JP4290984B2 - Mcp−1機能のアンタゴニストおよびその使用方法 - Google Patents
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Description
血管から疾患組織への白血球の遊走は、免疫系へのある刺激または傷害に対する通常の炎症反応の開始において重要なプロセスである。しかし、このプロセスは、生命にかかわる炎症および自己免疫疾患の発症や進行にも関与する;したがって、これらの疾患状態における白血球の補充を遮断することは、効果的な治療方策でありうる。
白血球が血流を離れ、炎症部位で蓄積するメカニズムは、3つの異なるステップ:(1)ローリング、(2)停止および固着、次いで(3)経内皮遊走を含む[Springer、Nature 346:425−433(1990); LawrenceおよびSpringer、Cell 65:859−873(1991); Butcher、Cell 67:1033−1036(1991)]。第2のステップは、傷害または感染部位において炎症誘発細胞によって分泌される化学遊走物質サイトカインを結合する白血球の表面にある化学遊走物質受容体によって分子レベルで仲介される。受容体の結合は、白血球を活性化し、内皮へのそれらの付着性を増加し、患部組織へのそれらの遊出を促進し、そこで白血球は、内皮下マトリックスとして作動する炎症性および化学遊走物質サイトカインならびに分解性プロテアーゼを分泌し、傷害部位へのさらなる白血球の遊走を促進する。
ケモカインは、4つの保存されたシステイン残基の存在を特徴とし、2つのアミノ末端システインが、1つのアミノ酸によって分離されているか(CXCサブファミリー、α−ケモカインともいう)、あるいは互いに直接隣接しているか(CCファミリー、β−ケモカインともいう)に基いて、2つの主なサブファミリーに分類される[Baggioliniら、Adv Immunol 55:97−179(1994); Baggioliniら、Annu Rev Immunol 15:675−705(1997); Dengら、Nature 381:661−666(1996); Luster、New Engl J Med 338:436445(1998); SaundersおよびTarby、Drug Discovery Today 4:80−92(1999)]。
多くのサイトカインおよび成長因子のように、ケモカインは、最大限の生物活性を引き出すために、高および低親和性相互作用の両方を利用する。標識リガンドを用いて行われた研究により、500pM〜10nMの範囲において親和性をもつ好中球、単球、T細胞および好酸球の表面にあるケモカイン結合部位(受容体)が同定されている[Kelvinら、J Leukoc Biol 54:604−612(1993); Murphy、Annu Rev Immunol 12:593−633(1994); Raportら、J Leukoc Biol 59:18−23(1996); PremackおよびSchall、Nature Med 2:1174−1178(1996)]。これらの受容体のクローニングにより、細胞表面の高親和性ケモカイン受容体が7回膜貫通(蛇行)Gタンパク質共役型受容体(GPCR)スーパーファミリーに属することが明らかにされている。
これまでに多くのケモカインについて、受容体があることが、少なくとも2回報告されていることを考えれば、リガンドには高度の重複性があり、当然のことながら、大部分のケモカイン受容体がそれらの結合パートナーに関してかなり乱雑である。たとえば、MIP−1αとRANTESの両方が、CCR1およびCCR4受容体に結合するが、MCP−1はCCR2およびCCR4受容体に結合する。大部分のケモカイン受容体は、1つ以上のケモカインに結合するが、CC受容体は、CCケモカインのみを結合し、CXC受容体は、CXCケモカインのみを結合する。このリガンド−受容体限定は、CCおよびCXCケモカインの間の構造的差異に関連し、これらのケモカインは、類似した1次、2次および3次構造をもつが、4次構造は異なっている[Lodiら、Science 263:1762−1767(1994)]。
ケモカインは、アレルギー、炎症および自己免疫障害ならびに喘息、アテローム性動脈硬化症、糸球体腎炎、膵炎、再狭窄、慢性関節リウマチ、糖尿病性腎障害、肺線維症、および移植片拒絶反応などの疾患重要なメディエーターとして関与している。したがって、ケモカイン機能のアンタゴニストが、これらの障害および疾患の進行の逆転または停止を補助することができるということが推論されている。
特に、慢性関節リウマチ[Robinsonら、Clin Exp Immunol 101:398−407(1995); Hosakaら、ibid.97:451−457(1994); Kochら、J Clin Invest 90:772−779(1992); Villigerら、J Immunol 149:722−727(1992)]、喘息[Hsiehら、J Allergy Clin Immunol 98:580−587(1996); Alamら、Am J Respir Crit Care Med 153:1398−1404(1996); Kurashimaら、J Leukocyte Biol 59:313−316(1996); Sugiyamaら、Eur Respir J 8:1084−1090(1995)]およびアテローム性動脈硬化症[Yla−Herttualaら、ProcNatl Acad Sci USA 88:5252−5256(1991);Nelkenら、J Clin Invest 88:1121−1127(1991)]などの多くの慢性炎症性疾患[Proostら、Int J Clin Lab Res 26:211−223(1996); Taub、D.D.Cytokine Growth Factor Rev 7:355−376(1996)]において、MCP−1の発現の増加が観察されている。
MCP−1は、特発性肺線維症患者の肺の中に見出されており、単核食細胞の流入および間葉細胞を刺激し、続いて線維症を引き起こす成長因子の産生を招くと考えられる[Antoniadesら、Proc Natl Acad Sci USA 89:5371−5375(1992)]。さらに、MCP−1は、結核菌感染および悪性腫瘍に伴う胸水中の単球の蓄積にも関与している[Strieterら、J Lab Clin Med 123:183−197(1994)]。
特定部位のMCP−1の上昇を特徴とする他の炎症性疾患として、多発性硬化症(MS)、糸球体腎炎および卒中が挙げられる。
これらの知見から、MCP−1活性を遮断する化合物の発見が、炎症性疾患の治療において有益であることが示唆される。
これまでに報告されたほとんどのケモカインアンタゴニストは、特定のケモカインに対する中和抗体であるかまたは受容体−リガンドアンタゴニスト、すなわち、同族の蛇行受容体への結合について特定のケモカインと競合するが、そのケモカイン自体とは異なって、機能的応答を引き出す方向にこれらの受容体を活性化しない作用剤のいずれかである[Howardら、Trend Biotechnol 14:46−51(1996)]。
特異的抗ケモカイン抗体の使用が、多くの動物モデルにおいて炎症を縮減することが明らかにされている(たとえば、ブレオマイシン誘発肺線維症における抗MIP−1α[Smithら、Leukocyte Biol 57:782−787(1994)];再還流傷害における抗IL−8[Sekidoら、Nature 365:654−657(1995)]および糸球体腎炎のラットモデルにおける抗MCP−1[Wadaら、FASEB J 10:1418−1425(1996)])。MRL−lprマウス関節炎モデルにおいて、MCP−1アンタゴニストを投与すると、該疾患の早期開始後の全般的な組織病理学的スコアを有意に減少した[Gongら、J Exp Med 186:131−137(1997)]。
幾つかのケモカイン受容体機能の小分子アンタゴニストが、科学文献および特許文献に報告されている[White、J.Biol Chem 273:10095−10098(1998); Hesselgesser、J.Biol Chem 273:15687−15692(1998); Brightら、Bioorg Med Chem Lett 8:771−774(1998); Lapierre、26th Natl Med Chem Symposium、June 14−18、Richmond(VA)、USA(1998); Forbesら、Bioorg Med Chem Lett 10:1803−18064(2000); Katoら、WO Patent 97/24325; Shiotaら、国際公開 97/44329;Nayaら、国際公開 98/04554; Takeda Industries、JP Patent 0955572(1998); Schwenderら、国際公開 98/02151; Hagmannら、国際公開 98/27815; Connorら、国際公開 98/06703; Wellingtonら、US Patent 6,288,103 B1(2001)]。
標的ケモカイン機能に対する異なるアプローチには、ケモカイン−GAG相互作用を妨害する化合物の使用が関与する。潜在的な治療適用性をもつこのような作用剤の1つのクラスは、ケモカイン低親和性GAG結合ドメインに結合する小さい有機分子からなる。
このクラスの化合物は、ケモカインの高親和性受容体それ自体への結合を阻害することはできないが、細胞外マトリックス内でのケモカインの局在化を妨害し、組織内での方向性をもった白血球−走性に対する有効な遮断を提供する。この方策の利点は、ほとんどのCCおよびCXCケモカインが、GAG結合部位を決定する類似のC末端タンパク質折り畳みドメインをもち、したがってこのような化合物が、多数性の機能的重複性ケモカインによって誘発される炎症性疾患の治療にとってより有用であるという事実である[McFaddenおよびKelvin、Biochem Pharmacol 54:1271−1280(1997)]。
Zは、NまたはC−R8;
R1、R2、R3およびR8は独立して、水素または置換されてもよい低級アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル(低級アルキル)、置換されてもよいヘテロシクロアルキル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、置換されてもよいアリール(低級アルキル)、ハロ(低級アルキル)、−CF3、ハロゲン、ニトロ、−CN、−OR9、−SR9、−NR9R10、−NR9(カルボキシ(低級アルキル))、−C(=O)R9、−C(=O)OR9、−C(=O)NR9R10、−OC(=O)R9、−SO2R9、−OSO2R9、−SO2NR9R10、−NR9SO2R10または−NR9C(=O)R10(ここで、R9およびR10は独立して、水素、置換されてもよい低級アルキル、低級アルキル−N(C1−2アルキル)2、低級アルキル(置換されてもよいヘテロシクロアルキル)、アルケニル、アルキニル、置換されてもよいシクロアルキル、シクロアルキル(低級アルキル)、置換されてもよいヘテロシクロアルキル(低級アルキル)、アリール(低級アルキル)、置換されてもよいアリール、置換されてもよいアリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリール(低級アルキル)、またはR9およびR10は一緒になって、1つのO、S、NH、N−(アリール)、N−(アリール(低級アルキル))、N−(カルボキシ(低級アルキル)またはN−(置換されてもよいC1−2アルキル)基で中断されてもよい−(CH2)4−6−);
R7は、水素、置換されてもよい低級アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル(低級アルキル)、置換されてもよいヘテロシクロアルキル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、置換されてもよいアリール(低級アルキル)、−C(=O)R9、−C(=O)OR9、−C(=O)NR9R10、−SO2R9または−SO2NR9R10(ここで、R9およびR10は独立して、水素、置換されてもよい低級アルキル、低級アルキル−N(C1−2アルキル)2、低級アルキル(置換されてもよいヘテロシクロアルキル)、アルケニル、アルキニル、置換されてもよいシクロアルキル、シクロアルキル(低級アルキル)、置換されてもよいヘテロシクロアルキル(低級アルキル)、アリール(低級アルキル)、置換されてもよいアリール、置換されてもよいアリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリール(低級アルキル)、またはR9およびR10は一緒になって、1つのO、S、NH、N−(アリール)、N−(アリール(低級アルキル))、N−(カルボキシ(低級アルキル))またはN−(置換されてもよいC1−2アルキル)基で中断されてもよい−(CH2)4−6−);
R4およびR5は独立して、水素、低級アルキル 置換されてもよい低級アルキル、置換されてもよいアリールまたは置換されてもよいアリール(低級アルキル)、または一緒になって、−(CH2)2−4−;
R6は、水素、置換されてもよい低級アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル(低級アルキル)、置換されてもよいヘテロシクロアルキル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいアリール(低級アルキル)、置換されてもよいヘテロアリール、置換されてもよいヘテロアリール(低級アルキル)、−C(=O)R11、−C(=O)OR11、−C(=O)NR11R12、−SO2R11または−SO2NR11R12(ここで、R11およびR12は独立して、水素、置換されてもよい低級アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル(低級アルキル)、アリール、置換されてもよいアリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリール(低級アルキル)、またはR11およびR12は一緒になって、−(CH2)4−6−である)]
の化合物またはその医薬的に許容しうる塩を提供する。
Zは、NまたはC−R8;
R1、R2、R3、R4、R5、R7およびR8は、第1の態様と同意義;
R13は、水素、置換されてもよい低級アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル(低級アルキル)、ヘテロシクロアルキル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいアリール(低級アルキル)、置換されてもよいヘテロアリール、置換されてもよいヘテロアリール(低級アルキル)、ハロ(低級アルキル)、−CF3、ハロゲン、ニトロ、−CN、−OR15、−SR15、−NR15R16、−C(=O)R15、−C(=O)OR15、−C(=O)NR15R16、−OC(=O)R15、−SO2R15、−SO2NR15R16、−NR15SO2R16または−NR15C(=O)R16(ここで、R15およびR16は独立して、水素、置換されてもよい低級アルキル、アルケニル、アルキニル、−CF3、シクロアルキル、置換されてもよいヘテロシクロアルキル、シクロアルキル(低級アルキル)、置換されてもよいアリール、置換されてもよいアリールオキシ、置換されてもよいヘテロアリール、置換されてもよいヘテロアリール(低級アルキル)、または一緒になって、1つのO、S、NHまたはN−(C1−2アルキル)基で中断されてもよい−(CH2)4−6−);
各R14は独立して、置換されてもよい低級アルキル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、ヒドロキシ、ハロゲン、−CF3、−OR17、−NR17R18、−C(=O)R18、−C(=O)OR18、−C(=O)NR17R18から選ばれる(ここで、R17およびR18は独立して、水素、低級アルキル、アルケニル、アルキニル、−CF3、置換されてもよいヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキル(低級アルキル)、置換されてもよいアリール、置換されてもよいアリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリール(低級アルキル)、または一緒になって、1つのO、S、NHまたはN−(C1−2アルキル)基で中断されてもよい−(CH2)4−6−);および
nは、0〜4の整数である]
の化合物またはその医薬的に許容しうる塩を提供する。
本発明の第4の態様は、治療有効量の少なくとも1つの本発明化合物もしくはその医薬的に許容しうる塩または該化合物を含む医薬組成物を投与することを含む、治療を必要とする哺乳動物における慢性もしくは急性炎症または喘息、アテローム性動脈硬化症、糖尿病性腎障害、糸球体腎炎、炎症性腸疾患、クローン病、多発性硬化症、膵炎、肺線維症、乾癬、再狭窄、慢性関節リウマチもしくは移植片拒絶反応といったような自己免疫疾患の治療方法を提供する。
本発明の第5の態様は、慢性もしくは急性炎症または喘息、アテローム性動脈硬化症、糖尿病性腎障害、糸球体腎炎、炎症性腸疾患、クローン病、多発性硬化症、膵炎、肺線維症、乾癬、再狭窄、慢性関節リウマチもしくは移植片拒絶反応といったような自己免疫疾患の治療用医薬の製造における本発明化合物の使用を提供する。
本発明の第6の態様は、本発明化合物またはその医薬的に許容しうる塩の製造方法を提供する。
本発明化合物の説明に、以下の定義を適用する。
「アルキル」は、1〜20個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素基である。アルキル基の例は、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、プロピル、n−ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n−ペンチル、n−ヘキシル、ドデシルなどである。
「低級アルキル」、「低級アルコキシ」、「シクロアルキル(低級アルキル)」、「アリール(低級アルキル)」または「ヘテロアリール(低級アルキル)」における「低級アルキル」は、C1−10アルキル基を意味する。好ましい低級アルキル基は、炭素原子数1〜6個の基である。
「アルケニル」は、2〜20個の炭素原子および少なくとも1つの炭素−炭素二重結合を有する直鎖または分枝鎖炭化水素基である。アルケニル基の例は、ビニル、1−プロペニル、イソブテニルなどである。
「アルキニル」は、2〜20個の炭素原子および少なくとも1つの炭素−炭素三重結合を有する直鎖または分枝鎖炭化水素基である。アルキニル基の例は、プロパルギル、1−ブチニルなどである。
「置換シクロアルキル」は、3〜12個の炭素原子を有する、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、−CF3、ニトロ、−CN、−OR、−SR、−NRR’、−C(=O)R、−OC(=O)R、−C(=O)OR、−SO2OR、−OSO2R、−SO2NRR’、−NRSO2R’、−C(=O)NRR’、−NRC(=O)R’または−PO3HR(ここで、RおよびR’は独立して、水素、低級アルキル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、アリール(低級アルキル)、置換アリール(低級アルキル)、ヘテロアリールまたはヘテロアリール(低級アルキル))からそれぞれ独立して選ばれる1、2または3個の置換基で置換される一価の環式炭化水素基および3〜12個の炭素原子を有し、そのうちの1〜5個が独立して、N、OまたはSから選ばれるヘテロ原子である一価の環式炭化水素基であり、単環式、縮合ヘテロ環式および縮合炭素環式およびヘテロ環式環(たとえば、ピペリジル、4−モルホリル、4−ピペラジニル、ピロリジニル、ペルヒドロピロリジニル、1,4−ジアザペルヒドロエピニルなど)が含まれる。
「ヘテロシクロアルキル」は、3〜12個の炭素原子を有し、そのうちの1〜5個が独立して、N、OまたはSから選ばれるヘテロ原子である一価の環式炭化水素基であり、単環式、縮合ヘテロ環式および縮合炭素環式およびヘテロ環式環(たとえば、ピペリジル、4−モルホリル、4−ピペラジニル、ピロリジニル、ペルヒドロピロリジニル、1,4−ジアザペルヒドロエピニルなど)が含まれる。
「置換ヘテロシクロアルキル」は、3〜12個の炭素原子を有する、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、−CF3、ニトロ、−CN、−OR、−SR、−NRR’、−C(=O)R、−OC(=O)R、−C(=O)OR、−SO2OR、−OSO2R、−SO2NRR’、−NRSO2R’、−C(=O)NRR’、−NRC(=O)R’または−PO3HR(ここで、RおよびR’は独立して、水素、低級アルキル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、アリール(低級アルキル)、置換アリール(低級アルキル)、ヘテロアリールまたはヘテロアリール(低級アルキル))からそれぞれ独立して選ばれる1、2または3個の置換基で置換される一価の環式炭化水素基および3〜12個の炭素原子を有し、そのうちの1〜5個が独立して、N、OまたはSから選ばれるヘテロ原子である一価の環式炭化水素基であり、単環式、縮合ヘテロ環式および縮合炭素環式およびヘテロ環式環(たとえば、ピペリジル、4−モルホリル、4−ピペラジニル、ピロリジニル、ペルヒドロピロリジニル、1,4−ジアザペルヒドロエピニルなど)が含まれる。
「ハロ(低級アルキル)」は、少なくとも1つのハロゲン置換基を含む低級アルキルから誘導される基である。ハロ(低級アルキル)基の非限定的な例として、−CF3、C2F5などが挙げられる。
「アリール」、「アリールオキシ」および「アリール(低級アルキル)」における「アリール」は、単環(たとえば、フェニル)、または2またはそれ以上の縮合環、好ましくは2〜3個の縮合環(たとえば、ナフチル)、または単結合によって結合される2またはそれ以上の芳香環、好ましくは2〜3個の芳香環(たとえば、ビフェニル)を有する6〜16個の環炭素原子を含む芳香族炭化水素から誘導される基である。好ましいアリール基は、6〜14個の炭素原子を含む基である。
「置換アリールオキシ」は、Rが、単環(たとえば、フェニル)、または2またはそれ以上の縮合環、好ましくは2〜3個の縮合環(たとえば、ナフチル)、または単結合によって結合される2またはそれ以上の芳香環、好ましくは2〜3個の芳香環(たとえば、ビフェニル)を有する6〜16個の環炭素原子を含む芳香族炭化水素から誘導される基であり、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、−CF3、ニトロ、−CN、−OR、−SR、−NRR’、−C(=O)R、−OC(=O)R、−C(=O)OR、−SO2OR、−OSO2R、−SO2NRR’、−NRSO2R’、−C(=O)NRR’、−NRC(=O)R’または−PO3HR(ここで、RおよびR’は独立して、水素、低級アルキル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、アリール(低級アルキル)、置換アリール(低級アルキル)、ヘテロアリールまたはヘテロアリール(低級アルキル))からそれぞれ独立して選ばれる1、2または3個の置換基で置換される−OR基である。好ましいアリール基は、6〜14個の炭素原子を含む基である。
「置換アリール(低級アルキル)」は、基のアリールおよびアルキル部分のいずれかもしくは両方に1〜3個の置換基を有するアリール(低級アルキル)基である。
「ヘテロアリール(低級アルキル)」は、前記と同意義のヘテロアリールで置換される低級アルキル基である。
「置換ヘテロアリール(低級アルキル)」は、基のヘテロアリール部分またはアルキル部分もしくは両方に1〜3個の置換基を有するヘテロアリール(低級アルキル)基である。
「低級アルコキシ」は、Rが低級アルキルまたはシクロアルキルである−OR基である。
「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。
「分子内塩」または「両性イオン」は、アミノ基の窒素原子の孤立電子対において、カルボキシル基からプロトンが転移することによって形成しうる。
「互変異性体」は、σおよびπ結合の互換された位置によって互いに相異する異性体化合物である。該化合物は、互いに平衡状態にある。それらは、水素原子が結合する位置においても互いに相異する。
「医薬的に許容しうる賦形剤」は、一般的に安全で、毒性のない、望ましい医薬組成物の製造に有用な賦形剤を意味し、獣医学的使用ならびにヒトの医薬的使用に許容しうる賦形剤が含まれる。このような賦形剤は、固体、液体、半固体またはエアロゾル組成物の場合に気体であってよい。
(1)その疾患になりやすいが、まだその疾患を経験していないかまたはその疾患の症状が表れていない哺乳類において、その疾患の発生を阻止すること;
(2)その疾患を阻害すること、すなわち、その疾患の進行を制止すること;または
(3)その疾患を軽減すること、すなわち、その疾患の後退をもたらすこと。
Yが、OまたはN−R7であるのが好ましい。
R1が、水素、置換されてもよい低級アルキル、置換されてもよいヘテロシクロアルキル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、置換されてもよいアリール(低級アルキル)、ハロゲン、−OR9、−NR9R10、−C(=O)OR9、−C(=O)NR9R10、−SO2NR9R10または−NR9C(=O)R10(ここで、R9およびR10は独立して、水素、置換されてもよい低級アルキル、低級アルキル−N(C1−2アルキル)2、低級アルキル(置換されてもよいヘテロシクロアルキル)、アリール(低級アルキル)、置換されてもよいアリール、ヘテロアリールまたはヘテロアリール(低級アルキル))であるのが好ましい。
R6が、水素、置換されてもよい低級アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキル(低級アルキル)、置換されてもよいヘテロシクロアルキル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいアリール(低級アルキル)、置換されてもよいヘテロアリール、置換されてもよいヘテロアリール(低級アルキル)、−C(=O)R11、−C(=O)OR11、−C(=O)NR11R12、−SO2R11または−SO2NR11R12(ここで、R11およびR12は独立して、水素、置換されてもよい低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル(低級アルキル)、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリール(低級アルキル)、またはR11およびR12は一緒になって、−(CH2)4−6−)であるのが好ましい。
特に好ましい「置換アリール」は、R13で置換されたフェニル基であり、および4個までのR14で置換されてもよい(ここで、R13およびR14は、式(Ia)および(IIa)と同意義である)。
本発明の第1の態様のより好ましい形態は、
YがN−R7およびZがN;
R1が、低級アルキル;
R4およびR5が、水素;および
R6が、水素、置換されてもよい低級アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル(低級アルキル)、置換されてもよいヘテロシクロアルキル、置換されてもよいアリール、アリール(低級アルキル)、置換されてもよいヘテロアリール、置換されてもよいヘテロアリール(低級アルキル)、ハロ(低級アルキル)、−C(=O)R11、−C(=O)OR11、−C(=O)NR11R12、−SO2R11または−SO2NR11R12(ここで、R11およびR12は独立して、水素、置換されてもよい低級アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル(低級アルキル)、アリール、置換されてもよいアリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリール(低級アルキル)、またはR11およびR12は一緒になって、−(CH2)4−6−)である、
単一の立体異性体または立体異性体混合物の形態であってもよい化合物またはその医薬的に許容しうる塩である。
YがN−R7およびZがN;
R1およびR8が、低級アルキル;
R2が、−NR9R10;
R4およびR5が、水素;および
R6が水素、置換されてもよい低級アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル(低級アルキル)、置換されてもよいヘテロシクロアルキル、置換されてもよいアリール、アリール(低級アルキル)、置換されてもよいヘテロアリール、置換されてもよいヘテロアリール(低級アルキル)、ハロ(低級アルキル)、−C(=O)R11、−C(=O)OR11、−C(=O)NR11R12、−SO2R11または−SO2NR11R12(ここで、R11およびR12は独立して、水素、置換されてもよい低級アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル(低級アルキル)、アリール、置換されてもよいアリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリール(低級アルキル)、またはR11およびR12は一緒になって、−(CH2)4−6−)である、
単一の立体異性体または立体異性体混合物の形態であってもよい化合物またはその医薬的に許容しうる塩である。
Zは、NまたはC−R8;
R1、R2、R3、R4、R5、R7およびR8は、第1の態様と同意義;
R13は、水素、置換されてもよい低級アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル(低級アルキル)、ヘテロシクロアルキル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいアリール(低級アルキル)、置換されてもよいヘテロアリール、置換されてもよいヘテロアリール(低級アルキル)、ハロ(低級アルキル)、−CF3、ハロゲン、ニトロ、−CN、−OR15、−SR15、−NR15R16、−C(=O)R15、−C(=O)OR15、−C(=O)NR15R16、−OC(=O)R15、−SO2R15、−SO2NR15R16、−NR15SO2R16または−NR15C(=O)R16(ここで、R15およびR16は独立して、水素、置換されてもよい低級アルキル、アルケニル、アルキニル、−CF3、シクロアルキル、置換されてもよいヘテロシクロアルキル、シクロアルキル(低級アルキル)、置換されてもよいアリール、置換されてもよいアリールオキシ、置換されてもよいヘテロアリール、置換されてもよいヘテロアリール(低級アルキル)、または一緒になって、1つのO、S、NHまたはN−(C1−2アルキル)基で中断されてもよい−(CH2)4−6−);
各R14は独立して、置換されてもよい低級アルキル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、ヒドロキシ、ハロゲン、−CF3、−OR17、−NR17R18、−C(=O)R18、−C(=O)OR18、−C(=O)NR17R18から選ばれる(ここで、R17およびR18は独立して、水素、低級アルキル、アルケニル、アルキニル、−CF3、置換されてもよいヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキル(低級アルキル)、置換されてもよいアリール、置換されてもよいアリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリール(低級アルキル)、または一緒になって、1つのO、S、NHまたはN−(C1−2アルキル)基で中断されてもよい−(CH2)4−6−);および
nは、0〜4の整数である]
の化合物またはその医薬的に許容しうる塩を提供する。
R9およびR10が一緒になって、1つのO、S、NHまたはN−(C1−2アルキル)基で中断されてもよい−(CH2)4−6−である場合、たとえば、ピペラジニル、4−メチルピペラジニル、モルホリルおよびヘキサヒドロピリミジルが含まれる。
nは、0〜4の立体適合性整数である。用語「立体適合性」は、特に、置換基の空間要求条件にしたがって、有効原子価によって許容しうる置換基の数を限定する。
R13が水素でない場合、nが1〜2の整数であるのが好ましい。R13が水素でない場合、nが1であるのがより好ましい。
YがN−R7およびZがN;
R1が、低級アルキル;
R2が、−NR9R10(ここで、R9およびR10は独立して、水素、置換されてもよい低級アルキル、低級アルキル−N(C1−2アルキル)2、低級アルキル(置換されてもよいヘテロシクロアルキル)、アルケニル、アルキニル、置換されてもよいシクロアルキル、シクロアルキル(低級アルキル)、ベンジル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいアリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリール(低級アルキル)、またはR9およびR10は一緒になって、ピペラジニル、4−メチルピペラジニル、4−モルホリル、ヘキサヒドロピリミジルなどの1つのO、S、NH、N−(アリール)、N−(アリール(低級アルキル))、N−(カルボキシ(低級アルキル))またはN−(置換されてもよいC1−2アルキル)基で中断されてもよい−(CH2)4−6−;および
R13が、水素、置換されてもよい低級アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル(低級アルキル)、ヘテロシクロアルキル、置換されてもよいアリール、アリール(低級アルキル)、置換されてもよいヘテロアリール、置換されてもよいヘテロアリール(低級アルキル)、ハロ(低級アルキル)、−CF3、ハロゲン、ニトロ、−CN、−OR15、−SR15、−NR15R16、−C(=O)R15、−C(=O)OR15、−C(=O)NR15R16、−OC(=O)R15、−SO2R15、−SO2NR15R16、−NR15SO2R16または−NR15C(=O)R16(ここで、R15およびR16は独立して、水素、低級アルキル、アルケニル、アルキニル、−CF3、シクロアルキル、置換されてもよいヘテロシクロアルキル、シクロアルキル(低級アルキル)、置換されてもよいアリール、置換されてもよいアリールオキシ、置換されてもよいヘテロアリール、置換されてもよいヘテロアリール(低級アルキル)、またはR15およびR16は一緒になって、1つのO、S、NHまたはN−(C1−2アルキル)基で中断されてもよい−(CH2)4−6−)である。
R4およびR5が水素であるのがさらにより好ましい。
1.YがOおよびR1が低級アルキル。
2.YがN−R7、R7が水素または低級アルキルおよびR1が低級アルキル。
3.YがN−R7およびR7がメチル。
4.ZがN。
5.ZがC−R8およびR8が水素。
6.R2およびR3が独立して、水素、低級アルキル、ハロゲン、OR9、−NR9R10(ここで、R9およびR10は独立して、低級アルキル、置換低級アルキルまたは置換アリール、またはR9およびR10は一緒になって、1つのO、S、NH、N−(アリール)、N−(アリール(低級アルキル))、N−COOH、N−(カルボキシ(低級アルキル))またはN−(置換されてもよいC1−2アルキル)基で中断されてもよい−(CH2)4−6−)から選ばれる。
7.R13が独立して、ハロゲン、置換されてもよいアリール、−CF3、−CH3、−CN、−OR15、−C(=O)R15、−C(=O)OR15、−C(=O)NR15R16または−CO2Hから選ばれる。
8.R14が独立して、ハロゲン、置換されてもよい低級アルキル、−CF3、−OR17、アリール、ヘテロアリール、−NR17R18、−C(=O)R17、−C(=O)OR17、−C(=O)NR17R18または−CO2H(ここで、R17およびR18は独立して、低級アルキル、置換低級アルキルまたは置換アリール、または一緒になって、1つのO、S、NHまたはN−(C1−2アルキル)基で中断されてもよい−(CH2)4−6−)から選ばれる。
9.ZがN、R2が4−メチルピペラジニル、R13が3−CF3およびR14が4−F。
本発明のある特定の化合物は、1つまたはそれ以上のキラル中心を含んでいてもよく、したがって、個々の立体異性体または立体異性体の混合物として存在する。そのような場合、すべての立体異性体もまた本発明の範囲に含まれる。本発明化合物は、種々の互変異性体においても存在し、そのような場合、すべての互変異性体もまた本発明の範囲に含まれる。本発明の化合物には、個々に単離された立体異性体および互変異性体ならびにそのような立体異性体の混合物が含まれる。
式(I)および式(II)の化合物の医薬的に許容しうる塩基付加塩には、親化合物に存在する酸性プロトンが、無機または有機塩基と反応する能力がある場合に形成される塩が含まれる。典型的には、親化合物を、過剰のアルカリ試薬、たとえば、適当なカチオンを含む、水酸化物、カーボネートまたはアルコキシドなどで処理する。Na+、K+、Ca2+およびNH4+などのカチオンが、医薬的に許容しうる塩に存在するカチオンの例である。Na+塩が特に有用である。したがって、許容しうる無機塩基として、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウムおよび水酸化ナトリウムが挙げられる。塩は、コリン、ジシクロヘキシルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、プロカイン、N−メチルグルカミンなどの有機塩基を用いて調製することもできる[非排他的リストとして、Bergeら,「Pharmaceutical Salts,」 J.Pharma.Sci.66:1(1977)を参照]。従来の方法において、塩基付加塩を酸と接触させ、次いで、遊離酸を単離することによって、遊離酸体を再生することができる。遊離酸体は、極性溶媒への溶解度などの特定の物理的特性において、それぞれの塩体と幾らか異なることができる。
本発明化合物には、分子内塩または両性イオンを形成するものもある。
特定の本発明化合物は、水和物を含めて、非溶媒和物ならびに溶媒和物で存在することができ、本発明の範囲に含まれることを企図される。
特定の本発明化合物は、1つまたはそれ以上の固相または結晶相または多形体で存在することもでき、そのような多形体またはそのような多形体の混合物の変動する生物活性もまた、本発明の範囲に含まれる。
本発明の第3の態様は、医薬的に許容しうる賦形剤および治療有効量の少なくとも1つの本発明化合物を含む医薬組成物を提供する。
本発明化合物またはその誘導体の医薬組成物は、非経口投与用の溶液剤または凍結乾燥散剤として製剤化することができる。散剤は使用前に適当な希釈剤または他の医薬的に許容しうる担体を加えることによって再組成することができる。液状製剤は一般に、緩衝化された等張性水溶液である。適当な希釈剤の例は、正常等張性塩類溶液、5%デキストロース水溶液または緩衝化酢酸ナトリウムまたは酢酸アンモニウム溶液である。このような製剤は非経口投与用に特に適当であるが、経口投与用に用いることもできる。ポリビニルピロリジノン、ゼラチン、ヒドロキシセルロース、アカシア、ポリエチレングリコール、マンニトール、塩化ナトリウムまたはクエン酸ナトリウムを加えるのが望ましいこともある。
適当な医薬組成物の幾つかの特定の例を実施例27〜29に記載する。
典型的には、本発明の医薬組成物を、喘息、アテローム性動脈硬化症、糖尿病性腎障害、糸球体腎炎、炎症性腸疾患、クローン病、多発性硬化症、膵炎、肺線維症、乾癬、再狭窄、慢性関節リウマチおよび移植片拒絶反応などの疾患、または慢性もしくは急性炎症性障害、またはこれらの疾患状態のいあうれかの組合せの治療における医薬組成物の用途を示すラベルを有する容器内にパッケージングする。
本発明の第4の態様は、治療有効量の少なくとも1つの一般式(I)および式(II)またはその医薬的に許容しうる塩もしくはエステルを治療を必要とする哺乳動物に投与することを含む、そのような哺乳動物における喘息、アテローム性動脈硬化症、糖尿病性腎障害、糸球体腎炎、炎症性腸疾患、クローン病、多発性硬化症、膵炎、肺線維症、乾癬、再狭窄、慢性関節リウマチなどの慢性もしくは急性炎症性疾患、または慢性もしくは急性免疫障害、または移植片拒絶反応の治療方法を提供する。
幾つかの炎症動物モデルにおいて、本発明化合物が発症を防止するか、または症状を寛解させることが見出されている。たとえば、該化合物は、抗Thy−1誘発腎炎モデルにおいて、糸球体への単球の補充を阻害した;アジュバント関節炎のラットモデルにおいて、足膨潤を軽減化させた;再狭窄のラットモデルにおいて、バルーン傷害後の新生内膜過形成を阻害した;およびアテローム性動脈硬化症のアポE欠損マウスモデルにおいて、大動脈洞の損傷の量を減少させた。
併用療法による炎症および自己免疫疾患の治療のための本発明化合物の使用もまた、通例の抗炎症薬、サイトカインまたは免疫調節薬と組合せた哺乳動物への本発明化合物の投与を含む。
以下の一般的手順を用いて、本発明化合物を製造することができる。
これらの化合物を製造するのに用いる出発物質および試薬は、Aldrich Chemical Company(Milwaukee、WI)、Bachem(Torrance、CA)、Sigma(St.Louis、MO)などから市販品を入手するか、またはFieserおよびFieser's Reagents Organic Synthesis、vols.1−17、John Wiley and Sons、New York、NY、1991; Rodd's Chemistry of Carbon Compounds、vols.1−5およびsupps.、Elsevier Science Publishers、1989; Organic Reactions、vols.1−40、John Wiley and Sons、New York、NY、1991; March J.: Advanced Organic Chemistry、4th ed.、John Wiley and Sons、New York、NY;およびLarock: Comprehensive Organic Transformations、VCH Publishers、New York、1989などの参考文献記載の手順にしたがって、当業者に周知の方法によって製造する。
の化合物は、以下のとおり製造することができ、該方法は、
(a)R4およびR5の両方が水素である場合、式(I)または式(II)の化合物を製造するのに十分な条件下で、式(Ib)または式(IIb):
の化合物と接触させること;または
(b)式(I)または式(II)の化合物を製造するのに十分な条件下で、式(Ic)または式(IIc):
の化合物を式:R2−H
の化合物と接触させること;または
(c)R4が水素である場合、式(I)または式(II)の化合物を製造するのに十分な条件下で、式(Ib)または式(IIb):
(d)それ自体は周知の方法で、式(I)または式(II)の化合物の置換基を合成すること;または
(e)式(I)または式(II)の化合物の遊離塩基を酸と反応させて、医薬的に許容しうる付加塩を得ること;または
(f)式(I)または式(II)の化合物の酸付加塩を塩基と反応させて、対応する遊離塩基を形成すること;または
(g)式(I)または式(II)の化合物の塩を別の式(I)または式(II)の化合物の医薬的に許容しうる塩に変換すること;または
(h)式(I)または式(II)の化合物のいくらかの比率のラセミ混合物を分割して、その立体異性体を得ること、を含む。
上記ステップ(b)は、無機溶媒中、式:R2−Hの化合物の塩を用いて行うことができる。該塩は、リチウム、ナトリウムまたはカリウム塩であってもよい。
上記ステップ(c)は、高温にて、有機溶媒または溶媒混合物の存在下で行うことができる。ハロホルミル化試薬は、式:A−(CO)−B[ここで、AおよびBは独立して、ハロゲン、−COCl、−COBrなどの適当な脱離基]の化合物であってもよい。ステップ(c)で用いるハロホルミル化試薬および有機溶媒は、それぞれ、塩化オキサリルおよびTHFであってもよく、その次の反応は、50℃以上に加熱してもよい。
無水ジクロロメタン(5 mL)中の4−クロロ−1,3−ジメチルピラゾロ[5,4−b]ピリジン−5−カルボキサミド(0.41 g)の懸濁液に、塩化オキサリル(1.4 mL、2M ジクロロメタン溶液)を滴下する。混合物を15時間加熱還流し、室温まで冷却する。溶媒を減圧蒸発し、残渣を無水THF(6 mL)に溶解する。この溶液のアリコート(1.5 mL)を、無水THF(2 mL)中の4−クロロアニリン(57 mg)の氷冷溶液に滴下する。氷浴を除去し、混合物を室温にて1.5時間攪拌する。沈澱した固体を濾過により集め、ジクロロメタンおよびメタノールで洗浄し、減圧乾燥して、N−(4−クロロ−1,3−ジメチル−ピラゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル)−N−{[(4−クロロフェニル)アミノ]カルボニル}カルボキサミドを白色粉末で得る。
1HNMR(300 MHz、DMSO−d6)δ 2.68(s、3H)、4.02(s、3H)、7.42(d、2H、J=8.7 Hz)、7.64(d、2H、J=8.7 Hz)、8.69(s、1H)、10.47(s、1H)、11.37(s、1H)。MS(API−CI)m/z 340、342、344。
1HNMR(DMSO−d6)δ 2.56(s、3H)、4.02(s、3H)、7.56−7.63(m、2H)、8.03(d、J=2.2 Hz、1H)、8.99(d、J=2.0 Hz、1H)、9.08(d、J=2.0 Hz、1H)、10.92(s、1H)、11.28(s、1H)。MS(ESI)m/z 376、378、380。
1HNMR(DMSO−d6)δ 1.19−1.24(t、J=7.1 Hz、3H)、2.58(s、3H)、3.99(s、3H)、4.14−4.21(q、J=7.1 Hz、2H)、4.86(s、2H)、7.03(d、J=9.7 Hz、1H)、7.52−7.60(dd、J=2.4、8.8 Hz、1H)、8.09(d、J=2.4 Hz、1H)、8.75(d、J=1.6 Hz、1H)、9.22(d、J=1.6 Hz、1H)、12.12(s、1H)。MS(ESI)m/z 480。
1HNMR(DMSO−d6)δ 2.53(s、3H)、3.99(s、3H)、4.17(s、2H)、6.85(d、J=8.8 Hz、1H)、7.44−7.47(br d、J=8.8 Hz、1H)、8.03(d、J=2.1 Hz、1H)、8.52(s、1H)8.79(d、J=1.6 Hz、1H)、9.23(d、J=1.6 Hz、1H)、11.50(br s、1H)。MS(ESI)m/z 450。
1HNMR(DMSO−d6)δ 2.46(s、3H)、3.75(s、3H)、7.45(dd、J=9.9、9.9 Hz、1H)、7.81(m、1H)、8.11(dd、J=6.6、2.6 Hz、1H)、8.58(s、1H)、11.51(br s、1H)。MS(ESI)m/z 410。
1HNMR(DMSO−d6)δ 2.62(s、3H)、3.27(m、4H)、3.80(m、4H)、3.93(s、3H)、7.50(dd、J=9.9、9.9 Hz、1H)、7.92(m、1H)、8.13(dd、J=6.6、2.6 Hz、1H)、8.38(s、1H)、10.72(s、1H)、11.34(s、1H)。MS(ESI)m/z 479。
1HNMR(DMSO−d6)δ2.22(s、6H)、2.53(t、J=5.8 Hz、2H)、2.61(s、3H)、3.62(t、J=5.8 Hz、2H)、3.86(s、3H)、7.50(dd、J=10.3、9.5 Hz、1H)、7.76(br s、1H)、7.86(m、1H)、8.09(dd、J=6.6、2.6 Hz、1H)、8.40(s、1H)、10.74(s、1H)、10.97(br s、1H)。MS(ESI)m/z 480。
[4−(ジメチルアミノ)−1,3−ジメチルピラゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル]−N−({[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)カルボキサミド(44)。
1HNMR(DMSO−d6)δ 2.59(s、3H)、3.04(s、6H)、3.90(s、3H)、7.50(dd、J=9.9、9.9 Hz、1H)、7.90(m、1H)、8.11(dd、J=3.6、2.6 Hz、1H)、8.29(s、1H)、10.79(s、1H)、11.18(s、1H)。MS(ESI)m/z 437。
(4−{[2−(ジメチルアミノ)エチル]アミノ}−1,3−ジメチルピラゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル)−N−({[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)カルボキサミド・塩酸塩(46)。
1HNMR(DMSO−d6)δ 2.69(s、3H)、2.79(d、J=4.4 Hz、6H)、3.40(m、2H)、3.83(m、2H)、3.89(s、3H)、7.52(dd、J=9.9、9.9 Hz、1H)、7.65(br s、1H)、7.88(m、1H)、8.08(dd、J=6.6、2.6 Hz、1H)、8.47(s、1H)、10.67(br s、1H)、10.73(s、1H)、11.13(s、1H)。
(4−{[2−(ジメチルアミノ)エチル]メチルアミノ}−1,3−ジメチルピラゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル)−N−({[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)カルボキサミド(47)。
1HNMR(DMSO−d6)δ 2.01(s、6H)、2.53(t、J=5.8 Hz、2H)、2.59(s、3H)、3.04(s、3H)、3.63(t、J=5.8 Hz、2H)、3.92(s、3H)、7.50(dd、J=9.9、9.5 Hz、1H)、7.90(m、1H)、8.14(dd、J=3.6、2.6 Hz、1H)、8.38(s、1H)、10.99(s、1H)、11.99(s、1H)。MS(ESI)m/z 494。
(4−{[3−(ジメチルアミノ)プロピル]アミノ}−1,3−ジメチルピラゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル)−N−({[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)カルボキサミド(49)。
1HNMR(DMSO−d6)δ 1.77(m、2H)、2.14(s、6H)、2.36(t、J=6.6 Hz、2H)、2.59(s、3H)、3.45(t、J=6.6 Hz、2H)、3.86(s、3H)、7.50(dd、J=9.9、9.5 Hz、1H)、7.85(m、1H)、8.08(m、1H)、8.41(s、1H)、10.78(br s、1H)。MS(ESI)m/z 494。
{4−[ビス(2−ヒドロキシエチル)アミノ]−1,3−ジメチルピラゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル}−N−({[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)カルボキサミド(51)。
1HNMR(DMSO−d6)δ 2.59(s、3H)、3.52(m、4H)、3.62(m、4H)、3.92(s、3H)、5.12(br s、2H)、7.53(dd、J=9.9、8.9 Hz、1H)、7.90(m、1H)、8.20(dd、J=6.6、2.6 Hz、1H)、8.36(s、1H)、10.86(s、1H)、11.31(br s、1H)。MS(ESI)m/z 497。
{1,3−ジメチル−4−[メチル(1−メチルピロリジン−3−イル)アミノ]ピラゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル}−N−({[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)カルボキサミド(53)。
1HNMR(DMSO−d6)δ 1.97(m、2H)、2.22(s、3H)、2.28(m、1H)、2.54(m、1H)、2.58(s、3H)、2.60−2.80(m、2H)、2.90(s、3H)、3.93(s、3H)、4.24(m、1H)、7.50(dd、J=10.3、9.5 Hz、1H)、7.90(m、1H)、8.12(dd、J=6.6、2.6 Hz、1H)、8.41(s、1H)、10.7(br s、1H)、11.4(br s、1H)。MS(ESI)m/z 506。
{4−[(4−アミノシクロヘキシル)アミノ]−1,3−ジメチルピラゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル}−N−({[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)カルボキサミド(55)。
1HNMR(DMSO−d6)δ 1.64−1.83(m、8H)、2.63(s、3H)、3.18(m、1H)、3.88(s、3H)、4.08(m、1H)、7.52(m、1H)、7.88(m、1H)、8.10(m、1H)、8.57(s、1H)、10.6(br s、1H)、10.9(br s、1H)。MS(ESI)m/z 506。
{1,3−ジメチル−4−[(ペルヒドロピロリジン−7a−イルメチル)アミノ]ピラゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル}−N−({[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)カルボキサミド(57)。
1HNMR(DMSO−d6)δ 1.59−1.81(m、8H)、2.59(s、3H)、2.85−3.03(m、2H)、2.93(d、J=6.2 Hz、2H)、3.85(s、3H)、7.48(dd、J=9.9、9.5 Hz、1H)、7.59(br s、1H)、7.82(m、1H)、8.10(dd、J=6.2、2.6 Hz、1H)、8.50(s、1H)、10.9(br s、1H)。MS(ESI)m/z 532。
{1,3−ジメチル−4−[(2−ペルヒドロピロリジン−7a−イルエチル)アミノ]ピラゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル}−N−({[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)カルボキサミド(59)。
1HNMR(DMSO−d6)δ 1.57−1.78(m、10H)、2.57(m、2H)、2.60(s、3H)、2.90(m、2H)、3.33(t、J=6.2 Hz、2H)、3.84(s、3H)、7.50(dd、J=9.9、9.5 Hz、1H)、7.87(m、1H)、8.12(dd、J=6.2、2.6 Hz、1H)、8.28(s、1H)、10.82(br s、1H)、11.52(s、1H)。MS(ESI)m/z 546。
{1,3−ジメチル−4−[(2−ペルヒドロピロリジン−7a−イルエチル)アミノ]ピラゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル}−N−({[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)カルボキサミド・塩酸塩(60)。
1HNMR(DMSO−d6)δ 1.89−2.18(m、10H)、2.65(s、3H)、3.08(m、2H)、3.59(m、2H)、3.90(s、3H)、7.51(dd、J=9.9、9.5 Hz、1H)、7.87(m、1H)、8.01(br s、1H)、8.07(dd、J=6.6、2.6 Hz、1H)、8.50(s、1H)、10.58(br s、1H)、11.71(s、1H)、11.11(s、1H)。
(1,3−ジメチル−4−ピペリジルピラゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル)−N−({[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)カルボキサミド(64)。
1HNMR(DMSO−d6)δ 1.62(m、2H)、1.71(m、4H)、2.62(s、3H)、3.24(m、4H)、3.92(s、3H)、7.50(dd、J=9.9、9.5 Hz、1H)、7.92(m、1H)、8.12(dd、J=6.2、2.6 Hz、1H)、8.35(s、1H)、10.71(s、1H)、11.31(s、1H)。MS(ESI)m/z 477。
(1,3−ジメチル−4−ピペラジニルピラゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル)−N−({[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)カルボキサミド(66)。
1HNMR(DMSO−d6)δ 2.62(s、3H)、2.93(m、4H)、3.23(m、4H)、3.92(s、3H)、7.51(dd、J=9.5、9.5 Hz、1H)、7.90(m、1H)、8.12(dd、J=6.2、2.6 Hz、1H)、8.36(s、1H)、10.7(br s、1H)、11.3(br s、1H)。MS(ESI)m/z 478。
[1,3−ジメチル−4−(4−メチルピペラジニル)ピラゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル]−N−({[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)カルボキサミド(84)。
1HNMR(DMSO−d6)δ 2.32(s、3H)、2.55(m、4H)、2.62(s、3H)、3.29(m、4H)、3.93(s、3H)、7.51(dd、J=9.9、9.9 Hz、1H)、7.91(m、1H)、8.12(dd、J=6.2、2.6 Hz、1H)、8.37(s、1H)、10.71(s、1H)、11.32(s、1H)。MS(ESI)m/z 492。
[1,3−ジメチル−4−(4−メチルピペラジニル)ピラゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル]−N−({[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)カルボキサミド・塩酸塩(85)。
1HNMR(DMSO−d6)δ 2.65(s、3H)、2.86(d、J=4.4 Hz、3H)、3.31(m、2H)、3.51(m、6H)、3.95(s、3H)、7.52(dd、J=9.9、9.9 Hz、1H)、7.88(m、1H)、8.11(m、1H)、8.44(s、1H)、10.48(br s、1H)、10.74(s、1H)、11.38(s、1H)。
[4−(4−エチルピペラジニル)−1,3−ジメチルピラゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル]−N−({[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)カルボキサミド(99)。
1HNMR(DMSO−d6)δ 1.03(t、J=6.9 Hz、3H)、2.41(q、J=6.9 Hz、2H)、2.57(m、4H)、2.62(s、3H)、3.31(m、4H)、3.93(s、3H)、7.50(dd、J=9.9、9.9 Hz、1H)、7.91(m、1H)、8.13(dd、J=6.2、2.6 Hz、1H)、8.35(s、1H)、10.72(s、1H)、11.31(s、1H)。MS(ESI)m/z 506。
[4−(4−エチルピペラジニル)−1,3−ジメチルピラゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル]−N−({[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)カルボキサミド・塩酸塩(100)。
1HNMR(DMSO−d6)δ 1.28(d、J=7.3 Hz、3H)、2.65(s、3H)、3.17−3.35(m、4H)、3.45−3.61(m、6H)、3.95(s、3H)、7.52(dd、J=9.9、9.5 Hz、1H)、7.89(m、1H)、8.11(dd、J=6.2、2.6 Hz、1H)、8.44(s、1H)、10.29(br s、1H)、10.74(s、1H)、11.39(s、1H)。
N−({[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル){4−[4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジニル]−1,3−ジメチルピラゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル}カルボキサミド(101)。
1HNMR(DMSO−d6)δ 2.47(t、J=5.9Hz、2H)、2.62(s、3H)、2.63(m、4H)、3.28(m、4H)、3.53(m、2H)、3.92(s、3H)、4.38(br s、1H)、7.51(dd、J=9.9、9.5 Hz、1H)、7.92(m、1H)、8.13(dd、J=6.2、2.6 Hz、1H)、8.35(s、1H)、10.7(br s、1H)、11.3(br s、1H)。MS(ESI)m/z 522。
[1,3−ジメチル−4−(4−フェニルピペラジニル)ピラゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル]−N−({[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)カルボキサミド(103)。
1HNMR(DMSO−d6)δ 2.66(s、3H)、3.36(m、4H)、3.43(m、4H)、3.94(s、3H)、6.81(t、J=7.3 Hz、1H)、7.01(d、J=8.1 Hz、1H)、7.23(dd、J=8.1、7.3 Hz、1H)、7.49(dd、J=9.9、9.5 Hz、1H)、7.91(m、1H)、8.12(dd、J=6.3、2.6 Hz、1H)、8.40(s、1H)、10.72(s、1H)、11.38(br s、1H)。MS(ESI)m/z 554。
{1,3−ジメチル−4−[4−ベンジルピペラジニル]ピラゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル}−N−({[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)カルボキサミド(104)。
1HNMR(DMSO−d6)δ 2.59(m、3H)、2.61(s、4H)、3.29(m、4H)、3.55(s、2H)、3.92(s、3H)、7.24−7.33(m、5H)、7.50(dd、J=9.9、9.5 Hz、1H)、7.92(m、1H)、8.13(dd、J=6.2、2.6 Hz、1H)、8.35(s、1H)、10.69(s、1H)、11.29(s、1H)。MS(ESI)m/z 568。
4−アミノ−1−{5−[N−({[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)カルバモイル]−1,3−ジメチルピラゾロ[5,4−b]ピリジン−4−イル}ピリジニウムクロリド(106)。
1HNMR(DMSO−d6)δ 2.17(s、3H)、4.10(s、3H)、7.04(d、J=7.3 Hz、2H)、7.48(dd、J=9.9、9.5 Hz、1H)、7.82(m、1H)、8.01(dd、J=6.6、2.6 Hz、1H)、8.36(d、J=7.3 Hz、2H)、8.80(br s、2H)、9.06(s、1H)、10.4(br s、1H)、11.4(br s、1H)。MS(ESI)m/z 486。
[1,3−ジメチル−4−(4−メチル(1,4−ジアザペルヒドロエピニル))ピラゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル]−N−({[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)カルボキサミド(107)。
1HNMR(DMSO−d6)δ 1.92(m、2H)、2.30(s、3H)、2.63(s、3H)、2.70(m、4H)、3.54(m、4H)、3.91(s、3H)、7.50(dd、J=9.9、9.5 Hz、1H)、7.91(m、1H)、8.12(m、1H)、8.36(s、1H)、10.75(s、1H)、11.22(s、1H)。MS(ESI)m/z 506。
[1,3−ジメチル−4−(4−メチル(1,4−ジアザペルヒドロエピニル))ピラゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル]−N−({[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)カルボキサミド・塩酸塩(108)。
1HNMR(DMSO−d6)δ 2.15−2.32(m、2H)、2.65(s、3H)、2.83(d、J=4.8Hz、3H)、3.22−3.30(m、1H)、3.52−3.69(m、3H)、3.91−3.97(m、1H)、3.94(s、3H)、7.52(dd、J=9.9、9.5 Hz、1H)、7.92(m、1H)、8.13(dd、J=6.2、2.6 Hz、1H)、8.45(s、1H)、10.74(br s、1H)、10.76(s、1H)、11.30(s、1H)。
この物質の一部(2.18 g)をフェニルホスホン酸ジクロリド(10 mL)に溶解し、150℃にて17時間攪拌する。溶液を室温に冷却し、水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)する。溶媒を減圧蒸発して、白色固体を製造する。この物質(2.16 g)をテトラヒドロフラン(50 mL)に溶解し、室温にてジメチルアミノエチルメチルアミン(10.6 mL)を加え、混合物を20時間加熱還流する。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで抽出する。抽出物を乾燥(硫酸ナトリウム)し、減圧蒸発して、6−{[2−(ジメチルアミノ)エチル]メチルアミノ}−1,3−ジメチルピラゾロ[5,4−b]ピリジン−5−カルボニトリルを褐色油状物で得る。この物質(2.96 g)を濃硫酸(10 mL)に溶解する。混合物を60℃にて15時間攪拌する。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で中和し、ジクロロメタンで抽出する。抽出物をNaCl溶液で洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、減圧蒸発する。残渣を酢酸エチルおよびヘキサンの混合物から再結晶して、6−{[2−(ジメチルアミノ)エチル]メチルアミノ}−1,3−ジメチルピラゾロ[5,4−b]ピリジン−5−カルボキサミドを白色固体で得る。この物質の一部(0.150 g)を熱トルエン(20 mL)に溶解し、2時間共沸する。溶液を室温に冷却し、4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニルイソシアネート(0.180 g)と反応させる。混合物を2日間還流し、次いで、室温まで冷却する。溶媒を減圧蒸発する。残渣をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)にて精製して、アシルウレアを白色固体で得る。この物質の一部(52mg)をテトラヒドロフラン(1.0 mL)に溶解し、1N 塩酸溶液(1.0 mL)で処理する。この混合物を凍結乾燥して、(6−{[2−(ジメチルアミノ)エチル]メチルアミノ}−1,3−ジメチルピラゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル)−N−({[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)カルボキサミド・塩酸塩を白色固体で得る。
1HNMR(DMSO−d6)δ 2.17(s、6H)、2.41(s、3H)、2.53(t、J=6.4 Hz、2H)、2.98(s、3H)、3.64(t、J=6.4 Hz、2H)、3.82(s、3H)、7.49(m、1H)、7.87(m、1H)、8.10(m、1H)、8.26(s、1H)、10.82(br s、1H)。
1HNMR(DMSO−d6)δ 1.25(m、8H)、2.49(s、3H)、3.61(m、2H)、3.93(s、3H)、4.85(m、2H)、7.51(m、1H)、7.86(m、1H)、8.08(m、1H)、8.52(s、1H)、10.24(br s、1H)、10.80(d、J=4.0 Hz、2H)。MS(ESI)m/z 511(M+H)、509(M−H)。
N−({[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)(6−ヒドロキシ−1,3−ジメチルピラゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル)カルボキサミド(109)。
1HNMR(DMSO−d6)δ 2.33(s、3H)、3.69(s、3H)、7.69(t、J=10.0 Hz、1H)、7.81(m、1H)、8.10(m、1H)、8.50(s、1H)、11.27(s、1H)、14.60(br s、1H)。MS(ESI)m/z 412(M+H)、410(M−H)。
[1,3−ジメチル−6−(1−メチルエトキシ)ピラゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル]−N−({[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)カルボキサミド(110)。
1HNMR(DMSO−d6)δ 1.45(d、J=6.0 Hz、6H)、2.48(s、3H)、3.90(s、3H)、5.53(m、1H)、7.50(t、J=9.6 Hz、1H)、7.87(m、1H)、8.11(m、1H)、8.62(s、1H)、10.48(br s、1H)、10.75(br s、1H)。MS(ESI)m/z 454(M+H)、452(M−H)。
[1,3−ジメチル−6−(フェニルmエトキシ)ピラゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル]−N−({[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)カルボキサミド(111)。
1HNMR(DMSO−d6)δ 2.48(s、3H)、3.93(s、3H)、5.60(s、2H)、7.31−7.41(m、3H)、7.49(t、J=9.6 Hz、1H)、7.58(d、J=6.8 Hz、2H)、7.85(m、1H)、8.07(m、1H)、8.58(s、1H)、10.63(br s、1H)、10.71(br s、1H)。MS(ESI)m/z 502(M+H)、500(M−H)。
N−({[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)(6−mエトキシ−1,3−ジメチルピラゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル)カルボキサミド(112)。
1HNMR(DMSO−d6)δ 2.48(s、3H)、3.91(s、3H)、4.10(s、3H)、7.50(t、J=9.6 Hz、1H)、7.88(m、1H)、8.09(m、1H)、8.55(s、1H)、10.62(br s、1H)、10.75(br s、1H)。MS(ESI)m/z 426(M+H)、424(M−H)。
(1,3−ジメチル−6−モルホリン−4−イルピラゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル)−N−({[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)カルボキサミド(113)。
1HNMR(DMSO−d6)δ 2.45(s、3H)、3.34(m、4H)、3.75(m、4H)、3.87(s、3H)、7.50(t、J=9.6 Hz、1H)、7.87(m、1H)、8.10(m、1H)、8.39(s、1H)、10.69(br s、1H)、11.14(br s、1H)。MS(ESI)m/z 481(M+H)、479(M−H)。
[6−(ジメチルアミノ)−1,3−ジメチルピラゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル]−N−({[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)カルボキサミド(114)。
1HNMR(DMSO−d6)δ 2.40(s、3H)、3.03(s、6H)、3.82(m、4H)、2.98(s、3H)、3.64(t、J=6.4 Hz、2H)、3.82(s、3H)、7.49(t、J=9.6 Hz、1H)、7.87(m、1H)、8.10(m、1H)、8.22(s、1H)、10.76(br s、1H)、11.05(br s、1H)。MS(ESI)m/z 439(M+H)、437(M−H)。
[1,3−ジメチル−6−(4−メチルピペラジニル)ピラゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル]−N−({[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)カルボキサミド・塩酸塩(115)。
1HNMR(DMSO−d6)δ 2.45(s、3H)、2.80(m、3H)、3.12(m、2H)、3.48(t、J=11.2 Hz、1H)、3.89(s、3H)、7.51(t、J=9.6 Hz、1H)、7.87(m、1H)、8.09(m、1H)、8.41(s、1H)、10.74(br s、1H)、11.00(br s、1H)。
{6−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]−1,3−ジメチルピラゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル}−N−({[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)カルボキサミド・塩酸塩
(117)。
1HNMR(DMSO−d6)δ 2.49(s、3H)、2.88(s、6H)、3.60(m、2H)、3.93(s、3H)、4.86(m、2H)、7.51(t、J=9.6 Hz、1H)、7.87(m、1H)、8.10(m、1H)、8.55(s、1H)、10.42(br s、1H)、10.70(br s、1H)、10.78(br s、1H)。MS(ESI)m/z 483(M+H)、481(M−H)。
{6−[2−(ジメチルアミノ)−イソプロポキシ]−1,3−ジメチルピラゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル}−N−({[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)カルボキサミド・塩酸塩(118)。
1HNMR(DMSO−d6)δ 1.44(d、J=6.4 Hz、3H)、2.49(s、3H)、2.90(s、6H)、3.48−3.59(m、2H)、3.93(s、3H)、5.84(m、2H)、7.51(t、J=9.6 Hz、1H)、7.86(m、1H)、8.10(m、1H)、8.55(s、1H)、10.02(br s、1H)、10.65(s、1H)、10.73(s、1H)。MS(ESI)m/z 497(M+H)、495(M−H)。
{6−[3−(ジメチルアミノ)プロポキシ]−1,3−ジメチルピラゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル}−N−({[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)カルボキサミド・塩酸塩
(119)。
1HNMR(DMSO−d6)δ 2.24(m、2H)、2.49(s、3H)、2.73(s、1H)、2.78(s、5H)、3.48−3.59(m、2H)、3.92(s、3H)、4.58(t、J=5.0 Hz、2H)、7.51(t、J=9.6 Hz、1H)、7.89(m、1H)、8.10(m、1H)、8.55(s、1H)、10.11(br s、1H)、10.62(s、1H)、10.79(s、1H)。MS(ESI)m/z 497(M+H)、495(M−H)。
[1,3−ジメチル−6−(2−ピロリジニルエトキシ)ピラゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル]−N−({[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)カルボキサミド・塩酸塩(121)。
1HNMR(DMSO−d6)δ 1.88−2.05(m、4H)、2.49(s、3H)、3.12−3.18(m、2H)、3.68(m、4H)、3.93(s、3H)、4.85(t、J=4.8 Hz、2H)、7.51(t、J=9.6 Hz、1H)、7.86(m、1H)、8.09(m、1H)、8.53(s、1H)、10.63(br s、1H)、10.62(d、J=3.6 Hz、2H)。MS(ESI)m/z 509(M+H)、507(M−H)。
[1,3−ジメチル−6−(2−ピペリジルエトキシ)ピラゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル]−N−({[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)カルボキサミド・塩酸塩(122)。
1HNMR(DMSO−d6)δ 1.38(br s、1H)、1.67−1.78(m、5H)、2.49(s、3H)、3.04(br s、2H)、3.57(br s、4H)、3.93(s、3H)、4.87(br s、2H)、7.53(t、J=9.6 Hz、1H)、7.88(m、1H)、8.09(m、1H)、8.54(s、1H)、10.17(br s、1H)、10.78(s、1H)、10.82(s、1H)。MS(ESI)m/z 523(M+H)、521(M−H)。
固体を酢酸(20 mL)に溶解し、亜鉛(2.00g)と80℃にて60分間反応させる。亜鉛を濾過により除去し、濾液を減圧濃縮する。残渣をエタノール(30 mL)に溶解し、5N 水酸化ナトリウム溶液(30 mL)で処理する。混合物を6時間加熱還流し、、次いで、溶媒を減圧蒸発する。残渣に水(40 mL)を加え、濾過し、濾液を氷浴で冷却し、濃塩酸でpH 4に酸性化する。沈澱した固体を濾過により集め、水で洗浄し、減圧乾燥して、1−メチル−3−フェニルピラゾロ[5,4−b]ピリジン−5−カルボン酸を白色粉末で得る。酸をアルゴン雰囲気下、無水ジクロロメタン(50 mL)に懸濁し、塩化オキサリル(5.0 mL)、次いで、無水DMF(0.5 mL)を加える。混合物を室温にて6時間攪拌し、次いで、減圧濃縮する。残渣を氷浴温度に冷却し、残渣にテトラヒドロフラン(50 mL)中の飽和アンモニア溶液をゆっくりと加える。氷浴を除去し、反応混合物を室温にて6時間攪拌し、沈澱した固体を濾過する。固体を水で洗浄し、減圧乾燥して、1−メチル−3−フェニルピラゾロ[5,4−b]ピリジン−5−カルボキサミドを白色粉末で得る。
この物質の一部(50 mg)を熱トルエン(5.0 mL)に溶解し、6時間共沸する。溶液室温に冷却し、4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニルイソシアネート(45 mg)を加え、16時間還流する。反応混合物を室温に冷却し、沈澱した固体を濾過により集め、メタノールで洗浄し、減圧乾燥して、N−({[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)(1−メチル−3−フェニルピラゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル)カルボキサミドを白色粉末で得る(45mg)。
1HNMR(DMSO−d6)δ 4.17(s、3H)、7.49−7.62(m、4H)、7.93(m、1H)、8.12−8.15(m、3H)、9.15(d、J=2.2 Hz、1H)、9.27(d、J=2.2 Hz、1H)、10.98(s、1H)、11.49(s、1H)。MS(ESI)m/z 456(M−H)、458(M+H)。
N−({[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)(1−メチルピラゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル)カルボキサミド(124)。
1HNMR(DMSO−d6)δ 4.11(s、3H)、7.51(dd、J=9.9、9.9 Hz、1H)、7.91(m、1H)、8.12(dd、J=6.6、2.6 Hz、1H)、8.37(s、1H)、8.93(d、J=2.2 Hz、1H)、9.12(d、J=2.2 Hz、1H)、10.90(s、1H)、11.30(s、1H)。MS(ESI)m/z 380(M−H)、382(M+H)。
N−({[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)(3−メチル−1−フェニルピラゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル)カルボキサミド(125)。
1HNMR(DMSO−d6)δ 2.68(s、3H)、7.37(m、1H)、7.50−7.60(m、3H)、7.92(m、1H)、8.13(dd、J=6.6、2.6 Hz、1H)、8.25(dd、J=8.8、1.1 Hz、2H)、9.11(d、J=2.2 Hz、1H)、9.19(d、J=2.2 Hz、1H)、10.91(s、1H)、11.32(s、1H)。MS(ESI)m/z 456(M−H)、458(M+H)。
アルゴン雰囲気下、固体を無水ジクロロメタン(50 mL)に懸濁する。懸濁液に塩化オキサリル(5.0 mL)および無水DMF(0.5 mL)を加え、反応混合物を室温にて6時間攪拌する。塩化オキサリルを減圧除去し、残渣を氷浴で冷却し、テトラヒドロフラン(50 mL)中の飽和アンモニア溶液をゆっくりと加える。氷浴を除去し、懸濁液を室温にて6時間攪拌する。沈澱した固体を濾過により集め、水で洗浄し、減圧乾燥して、1,3−ジフェニルピラゾロ[5,4−b]ピリジン−5−カルボキサミドを白色粉末で得る。
この物質の一部(82 mg)を熱トルエン(8.0 mL)に溶解し、6時間共沸する。溶液を室温に冷却し、4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニルイソシアネート(49 mg)を加え、16時間加熱還流する。反応混合物を室温に冷却し、沈澱した固体を濾過し、メタノールで洗浄し、減圧乾燥して、N−({[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)[4−(4−メチルピペラジニル)−1,3−ジフェニルピラゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル]カルボキサミドを白色粉末で得る。
1HNMR(DMSO−d6)δ 1.91(m、4H)、2.01(s、3H)、3.10(m、4H)、7.37(m、1H)、7.48−7.60(m、6H)、7.68(m、2H)、7.91(m、1H)、8.12(m、1H)、8.18(dd、J=8.8、1.1 Hz、2H)、8.50(s、1H)、10.65(s、1H)、11.38(s、1H)。MS(ESI)m/z 616(M−H)、618(M+H)。
N−({[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)[4−(4−メチルピペラジニル)−1,3−ジフェニルピラゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル]カルボキサミド・塩酸塩(127)
MS(ESI)m/z 616(M−H)、618(M+H)。
N−({[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)[1−メチル−4−(4−メチルピペラジニル)−3−フェニルピラゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル]カルボキサミド(128)
1HNMR(DMSO−d6)δ 1.92(m、4H)、2.00(s、3H)、3.06(m、4H)、4.06(s、3H)、7.48−7.59(m、6H)、7.91(m、1H)、8.12(m、1H)、8.41(s、1H)、10.67(s、1H)、11.31(s、1H)。MS(ESI)m/z 554(M−H)、556(M+H)。
N−({[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)[1−メチル−4−(4−メチルピペラジニル)−3−フェニルピラゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル]カルボキサミド・塩酸塩(129)
MS(ESI)m/z 554(M−H)、556(M+H)。
固体をエタノール(5.0 mL)および5N 水酸化ナトリウム溶液(5.0 mL)の混合物に溶解し、溶液を6時間加熱還流し、次いで、減圧濃縮する。残渣に水(4 mL)を加え、不溶性固体を濾過により除去し、濾液を氷浴で冷却し、濃塩酸でpH 4に酸性化する。沈澱した固体を濾過により集め、水で洗浄し、高真空乾燥する。
アルゴン雰囲気下、固体を無水ジクロロメタン(5 mL)中に懸濁する。懸濁液に塩化オキサリル(0.5 mL)および無水DMF(0.05 mL)を加え、混合物を室温にて6時間攪拌する。反応混合物を減圧濃縮し、残渣を氷浴で冷却し、残渣にテトラヒドロフラン中の飽和アンモニア溶液(5 mL)をゆっくりと加える。氷浴を除去し、懸濁液を室温にて1時間攪拌する。沈澱した固体を濾過し、水で洗浄し、減圧乾燥して、1,3,6−トリメチルピラゾロ[5,4−b]ピリジン−5−カルボキサミドを白色粉末で得る。この物質の一部(50 mg)を熱トルエン(5.0 mL)に溶解し、6時間共沸する。溶液室温に冷却し、4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニルイソシアネート(55 mg)を加え、16時間還流する。反応混合物を室温に冷却し、沈澱した固体を濾過し、メタノールで洗浄し、減圧乾燥して、N−({[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)(1,3,6−トリメチルピラゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル)カルボキサミドを白色粉末で得る。
1HNMR(DMSO−d6)δ 2.51(s、3H)、2.73(s、3H)、3.97(s、3H)、7.51(dd、J=9.9、9.9 Hz、1H)、7.91(m、1H)、8.12(dd、J=6.2、2.6 Hz、1H)、8.49(s、1H)、10.75(s、1H)、11.16(s、1H)。MS(ESI)m/z 408(M−H)、410(M+H)。
1HNMR(DMSO−d6)δ 1.19(t、J=7.3 Hz、3H)、1.27(d、J=5.9 Hz、6H)、1.79(m、2H)、1.98(m、2H)、2.57(m、1H)、2.61(s、3H)、3.14(m、2H)、3.41(m、2H)、3.92(s、3H)、4.09(q、J=7.3 Hz、2H)、4.59(m、1H)、6.67(dd、J=8.1、1.1 Hz、1H)、7.05(dd、J=8.1、2.6 Hz、1H)、7.25(m、2H)、8.36(s、1H)、10.54(s、1H)、11.18(s、1H)。MS(ESI)m/z 521(M−H)、523(M+H)。
2−({1,3−ジメチル−5−[N−({[3−(1−メチルエトキシ)フェニル]アミノ}カルボニル)カルバモイル]ピラゾロ[5,4−b]ピリジン−4−イル}アミノ)カルボキサミドtert−ブチル(132)。
1HNMR(DMSO−d6)δ 1.28(d、J=6.2 Hz、3H)、1.42(s、9H)、2.63(s、3H)、3.87(s、3H)、4.21(d、J=5.9 Hz、2H)、4.59(m、1H)、6.67(dd、J=7.4、1.8 Hz、1H)、7.02(dd、J=7.7、2.6 Hz、1H)、7.24(m、2H)、7.99(br、1H)、8.44(s、1H)、10.57(s、1H)、10.91(s、1H)。MS(ESI)m/z 495(M−H)、497(M+H)。
2−({1,3−ジメチル−5−[N−({[3−(1−メチルエトキシ)フェニル]アミノ}カルボニル)カルバモイル]ピラゾロ[5,4−b]ピリジン−4−イル}メチルアミノ)酢酸tert−ブチル(133)。
1HNMR(DMSO−d6)δ 1.27(d、J=5.9 Hz、3H)、1.42(s、9H)、2.64(s、3H)、3.06(s、3H)、3.88(s、2H)、3.93(s、3H)、4.60(m、1H)、6.67(dd、J=8.0、1.8 Hz、1H)、7.06(dd、J=8.1、1.1 Hz、1H)、7.25(m、2H)、8.41(s、1H)、10.57(s、1H)、11.02(s、1H)。MS(ESI)m/z 509(M−H)、511(M+H)。
固体を塩化チオニル(50 ml)に懸濁し、50℃にて5時間加熱する。塩化チオニを減圧蒸発し、残渣をジクロロメタン(5 ml)に溶解し、室温にて1日間アンモニアガスと反応させる。反応混合物を減圧濃縮し、残渣を水で処理する。沈澱した固体を濾過し、水で洗浄し、減圧乾燥して、3−メチルイソキサゾロ[5,4−b]ピリジン−5−カルボキサミドを得る。このようなカルボキサミドをイソシアネートまたはアミンと反応させて、それぞれ上記手順AまたはBにしたがって、本発明アシルウレア化合物を製造する。
1HNMR(DMSO−d6)δ2.62(s、3H)、7.72(br.s、1H)、8.27(br.s、1H)、8.87(d、J=2.0Hz、1H)、9.11(d、J=2.0Hz、1H)。MS(ESI)m/z 176(M−H)。
この物質の一部(50 mg)をトルエン(5 ml)に溶解し、3時間共沸する。溶液を室温に冷却し、次いで、4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニルイソシアネート(0.031 ml)と反応させる。混合物を3時間還流し、次いで、室温まで冷却する。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をp−TLC(メタノール)にて精製して、N−({[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)[3−メチル−4−(4−メチルピペラジニル)イソキサゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル]カルボキサミド(134)を得る。
1HNMR(DMSO−d6)δ ppm: 2.23(s、3H)、2.64(s、3H)、3.16−3.51(m、8H)、7.45(t、J=9.7Hz、1H)、7.84(m、1H)、8.13(m、1H)、8.39(s、1H)。MS(ESI)m/z 481(M+H)、479(M−H)。
N−({[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)[3−メチル−4−(4−メチルピペラジニル)イソキサゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル]カルボキサミド・塩酸塩(135)。
1HNMR(DMSO−d6)δ2.50(m、3H)、2.69(s、3H)、3.25−3.42(m、8H)、7.53(t、J=9.8Hz、1H)、7.89(m、1H)、8.11(m、1H)、8.56(br.s、1H)、10.61(br.s、1H)、11.48(br.s、1H)。MS(ESI)m/z 481(M+H)、479(M−H)。
[4−(ジメチルアミノ)−3−メチルイソキサゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル]−N−({[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)カルボキサミド(136)。
1HNMR(DMSO−d6)δ2.64(s、3H)、3.10(s、6H)、7.53(t、J=9.9Hz、1H)、7.91(m、1H)、8.11(m、1H)、8.36(s、1H)、10.68(br.s、1H)、11.32(br.s、1H)。MS(ESI)m/z 426(M+H)、424(M−H)。
(4−{[2−(ジメチルアミノ)エチル]メチルアミノ}−3−メチルイソキサゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル)−N−({[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)カルボキサミド(137)。
1HNMR(DMSO−d6)δ2.50(s、6H)、2.65(s、3H)、3.08(s、3H)、3.35(m、2H)、3.58(m、2H)、7.52(t、J=9.7Hz、1H)、7.91(m、1H)、8.14(m、1H)、8.46(s、1H),10.80(br.s 1H)。MS(ESI)m/z 483(M+H)、481(M−H)。
(4−{[2−(ジメチルアミノ)エチル]メチルアミノ}−3−メチルイソキサゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル)−N−({[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)カルボキサミド・塩酸塩(138)。
1HNMR(DMSO−d6)δ2.69(s、3H)、2.75(br.d、J=4Hz、6H)、3.17(br.s、3H)、3.37(m、2H)、3.76(m、2H)、7.53(t、J=9.5Hz、1H)、7.88(m、1H)、8.10(m、1H)、8.52(s、1H),10.44(br.s、1H)、10.67(br.s、1H)、11.39(br.s、1H)。MS(ESI)m/z 483(M+H)、481(M−H)。
N−({[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)(3−メチル−4−モルホリン−4−イルイソキサゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル)カルボキサミド(139)。
1HNMR(DMSO−d6)δ2.66(s、3H)、3.79(m、4H)、7.52(t、J=9.7 Hz、1H)、7.91(1Hrs)、8.12(m、1H)、8.50(s、1H)、10.63(br.s、1H)、11.48(br.s、1H)。MS(ESI)m/z 468(M+H)、466(M−H)。
テーブル5
孔サイズ5 μm、PVP被覆ポリカーボネートフィルター膜を備えた96ウエルのマイクロ走化性チャンバー(Neuro Probe Inc.、Cabin John、MD)を用いて試験を行う。化合物は、DMSO中の10 mMストック溶液として調製する。THP−1細胞(2x106細胞/mL)を、0.1% F127を含む5 μM Calcein AM(Molecular Probe、Eugene、OR)で37℃にて30分間標識し、次いで、化合物で室温にてさらに30分間前処理する。下部チャンバーに12.5 nM hMCP−1を含む培地を充填する。フィルター膜を下部チャンバーにかぶせ、次いで、シリコンガスケットおよび上部チャンバーを置く。前処理したTHP−1細胞(4x105細胞/50μLのRPMI1640培地/ウエル)を上部チャンバーに加え、5% CO2中、37℃にて2時間インキュベートする。蛍光プレートリーダー(LJL BioSystems、Sunnyvale、CA)で遊走細胞を決定する。テーブル7は、数個の本発明化合物のIC50(対照と比較した場合に細胞の50%の遊走を阻害する化合物の濃度)を示す。
テーブル7:MCP−1誘発走化性における選択された化合物の効果
3% Brewer's チオグリコレートブロス(Difco、Detroit、MI)をICR雄性マウスの腹腔に注射し、次いで、試験化合物を皮下投与する。ブロス注射直後および3時間後に、同じ用量の試験化合物を再度投与する。72時間後、EPICS XL Beckman Coulterを用いて、腹腔内の全誘発細胞およびMOMA2-ポジティブ細胞の数を分析する。結果をテーブル8に示す。
テーブル8a:チオグリコレート誘発炎症モデルにおける化合物11の効果
3% Brewer's チオグリコレートブロス(Difco、Detroit、MI)をICR雄性マウスの腹腔に注射し、次いで、試験化合物を皮下投与する。ブロス注射直後および3時間後に、同じ用量の試験化合物を再度投与する。72時間後、EPICS XL Beckman Coulterを用いて、腹腔内の全誘発細胞およびMOMA2-ポジティブ細胞の数を分析する。結果をテーブル9に示す。
テーブル9a:チオグリコレート誘発炎症モデルにおける化合物11の効果
腎炎の動物モデルにおける本発明化合物の効能も評価する。このモデルは、ヒトのメサンギウム増殖性糸球体腎炎の状態を非常に詳しくシミュレートする。
抗Thy−1腎炎は、雄性ウィスターラットへの抗Thy−1抗体の静脈内注射によって誘発される。抗Thy−1抗体処置の2時間前、直後および5時間後、次いで、続く2週間の間、1日に2回試験化合物を皮下投与する。抗MCP−1抗体を3日間1日1回腹腔内注射する。抗Thy−1抗体処置の7日後、ラットを屠殺する。腎臓にホルムアルデヒドの10%PBS溶液を灌流し、外科的に切除し、10%ホルムアルデヒドに浸す。次いで、糸球体組織病理学のために腎臓をパラフィンに包埋するか、または30%スクロースに一夜浸漬した後、液体窒素中でOCT化合物(Miles Inc.、Elkhart、IN)に包埋する。マウス抗ラットED−1モノクローナル抗体で免疫組織化学的染色を行う。簡単に述べると、5μmの腎臓切片を調製し、0.3%過酸化水素で内在性ペルオキシダーゼをブロックする。次いで、切片をProtein Block(DAKO、Japan)で遮断し、抗ED−1抗体で5分間染色する。ペルオキシダーゼ標識抗マウスIgGおよびジアミノベンジジンによって、ED−1抗原を可視化する。DCタンパク質アッセイキット(Bio−Rad、Hercules、CA)で尿タンパク量を決定する。尿タンパク排出のレベルにおける代表的試験化合物の効果および糸球体へのED−1ポジティブ細胞の浸潤をテーブル10に示す。
テーブル10a:抗Thy−1抗体誘発腎炎における化合物11の効果
アポリポタンパク質(アポE)は、キロミクロン、VLDLおよびHDLなどの幾つかの血漿リポタンパク質の成分である。これらのリポタンパク質粒子の受容体媒介性異化は、アポEとhLDL受容体(LDLR)またはLDLR関連タンパク質(LRP)との相互作用を介して媒介される。アポE欠損マウスは、高コレステロール血症を示し、ヒトに見られるものと類似した複合的アテローム病変を発生させる。この動物モデルを用いても本発明化合物の効力を評価する。
雄性、4週齢のアポE欠損マウスに高脂肪飼料(脂肪15%、コレステロール1.25%)を給餌する。食物混合物として試験化合物を8週間投与する。12週齢において、マウスを4時間絶食させ、次いで、エーテル麻酔下で屠殺する。ヘパリンの存在下で血液を採集し、心臓をPBS(pH7.4)、次いで、4%パラホルムアルでヒトで5分間自然位灌流する。
切断面損傷領域を決定するために、心臓をOCT化合物に固定し、クライオスタットを用いて10μmに切断する。切片をオイルレッドOで染色する。光学顕微鏡に取り付けたRGBカメラからの画像を直接捕捉することによって、オイルレッドO染色について、大動脈弁の各切片を評価する;IPAP-WINソフトウェア(Sumika Tekuno、日本)を用いて画像分析を行う。各動物について5つの切片を検査し、損傷の総計を計算し、総断面壁領域に対するパーセントで現わす。Determiner assay kit(Kyowa medex、日本)を用いて、総コレステロールを決定する。
このアテローム性動脈硬化症の動物モデルにおける代表的試験化合物の硬化をテーブル11に示す。
テーブル11a:アテローム性動脈硬化症のアポE欠損マウスモデルにおける化合物11の効果
化合物11は、アテローム動脈硬化性損傷領域のパーセントを減少させ、この減少は統計的に有意である。血漿総コレステロールレベルと体重においては、対照群と試験化合物処置群の間に有意差はない(データは示さず)。
孔サイズ5 μm、PVP被覆ポリカーボネートフィルター膜を備えた96ウエルのマイクロ走化性チャンバー(Neuro Probe Inc.、Cabin John、MD)を用いて試験を行う。化合物は、DMSO中の10 mMストック溶液として調製する。
0.5% BSAおよび25 mM HEPES、pH 7を補足したRPMI1640培地でTHP−1細胞を洗浄し、4x106細胞/mLの密度で同培地に懸濁する。この懸濁液の150μLのアリコートを等体積の試験化合物溶液で処理し、混合物を37℃にて15分間インキュベートする。下部チャンバーにhMCP−1(PeproTech)の2.5 nM溶液2.6μLを充填する。フィルター膜を下部チャンバーにかぶせ、次いで、シリコンガスケットおよび上部チャンバーを置く。試験化合物を含むTHP−1細胞懸濁液の50μLのアリコートを上部チャンバーに加え、組み立て品を5% CO2雰囲気中、37℃にて2時間インキュベートする。次いで、チャンバーを分解し、フィルターの上部表面に残っている細胞をゴム製スクラッパーで廃棄する。フィルターをメタノールで固定し、Diff−Quik溶液で染色し、次いで、スライドガラスに乗せる。次いで、フィルターを通って下部表面に遊走した細胞を顕微鏡観察によって計数する。テーブル12は、数個の本発明化合物のIC50(対照と比較した場合に細胞の50%の遊走を阻害する化合物の濃度)を示す。
テーブル12:MCP−1誘発走化性における選択された化合物の効果
次のようにして、雄性Lewisラットにアジュバント関節炎を誘発する。完全フロイントアジュバント(CFA)をPBSと混合し、得られるエマルション0.1 mlを右後足の足パッドに皮下注射する(第0日)。第0日に試験化合物を経口投与し、次いで、26日間1日1回投与する。足パッドの厚さの増加によって、足の膨潤を測定する。テーブル13は、第0日のパッド厚さと比較した場合の膨潤パーセントとして表した足パッド浮腫における変化を示す。
テーブル13:アジュバント関節炎モデルにおける化合物85の効果
次のようにして、コラーゲン誘発関節炎を雌性Lewisラットに誘発する。II型ウシコラーゲンのエマルションを皮下注射し(第0日に3.3 mg/kgおよび第7日に1.67 mg/kg)、完全フロイントアジュバント(CFA)を第0日に尾の付け根に注射し、次いで、第7日にさらに免疫感作する。試験化合物を第0日に腹腔内投与し、次いで、18日間1日1回投与するか、または第0日に経口投与(メトトレキセート)し、次いで、第18日まで週3回投与する。プレチスモメーターを用い、足の体積の増加によって脚の膨潤を測定する。テーブル14は、第0日の脚の体積と比較した場合の膨潤パーセントとして表した膨潤における変化を示す。
テーブル14:コラーゲン誘発関節炎モデルにおける化合物の効果
次のようにして、コラーゲン誘発関節炎を雌性Lewisラットに誘発する。II型ウシコラーゲンのエマルションを皮下注射し(第0日に3.3 mg/kgおよび第7日に1.67 mg/kg)、完全フロイントアジュバント(CFA)を第0日に尾の付け根に注射し、次いで、第7日にさらに免疫感作する。試験化合物を第0日に経口投与し、次いで、21日間1日2回投与するか、または第21日まで週3回投与し、もう1つの群では第13〜21日まで経口投与する。プレチスモメーターを用い、足の体積の増加によって脚の膨潤を測定する。テーブル15は、第0日の脚の体積と比較した場合の膨潤パーセントとして表した膨潤における変化を示す。
テーブル15:コラーゲン誘発関節炎モデルにおける化合物の効果
ポジティブ対照としてメトトレキセートを使用する。
バルーンカテーテル外傷に対するラットの頚動脈応答におけるMCP−1アンタゴニストの効果。
雄性、8週齢スプラーグ−ドーリーラットをペントバルビタールナトリウムで麻酔する(50 mg/kg、i.p.)。左総頚動脈の内皮を膨張した2F Fogarty塞栓摘除カテーテルの3通過によって露出させる。バルーン外傷の前7日間、試験化合物を食物混合物として投与し、外傷後14日間継続する。外傷後2週間で、ラットをエーテル麻酔下で屠殺する。頚動脈を除去し、10%中性緩衝化ホルマリンで24時間固定する。断面損傷領域を決定するために、頚動脈をパラフィンに包埋し、4〜6μmに切断する。各動脈の4つの断面をエラスチック・ワン・ギーソンで染色する。コンピューターベース画像分析システム(IPAP−WIN、Sumica techos)によって、脈管内膜および中央領域を測定する。ラットMCP−1 ELISA キット(Cosmo bio)で血清MCP−1量を決定する。
テーブル16:バルーン外傷の14日後のラット頚動脈の脈管内膜および中央領域
抗Thy−1抗体を静脈内注射することによって、雄性ウィスターラットに抗Thy−1腎炎を誘発する。抗Thy−1抗体処置の2時間前、直後および5時間後に、試験化合物を経口投与し、次いで、次の2日間1日2回投与する。抗Thy−1抗体処置の7日後に、ラットを屠殺する。DCタンパク質アッセイキット(Bio−Rad、Hercules、CA)で尿タンパクの量を決定する。尿タンパク排出のレベルにおける代表的試験化合物の効果をテーブル17に示す。
テーブル17a:抗Thy−1抗体誘発腎炎における化合物の効果
経口投与用医薬組成物を以下の成分:
重量%
本発明化合物 10.0
ステアリン酸マグネシウム 0.5
デンプン 2.0
ヒドロキシプロピルメチルセルロース 1.0
微晶質セルロース 86.5
を調合することによって製造しうる。
混合物は錠剤に圧縮、または硬ゼラチンカプセルに充填することができる。錠剤はフィルム形成剤(たとえば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース)、色素(例えば、二酸化チタン)および可塑剤(たとえば、フタル酸ジエチル)の懸濁液を散布し、溶媒の蒸発によってフィルムを乾燥させることでコーティングすることができる。フィルムコーティングは錠剤重量の2.0%〜6.0%、好ましくは約3.0%であってよい。
経口投与に適する本発明化合物の医薬組成物を以下の成分:
重量%
本発明化合物 20%
ポリエチレングリコール400 80%
を調合することによっても製造しうる。
医薬成分は必要であれば増粘剤を含む液体担体中に分散または溶解する。製剤は適当な技術によって軟ゼラチンカプセル剤に封入する。
非経口投与用医薬組成物は以下の成分:
好ましいレベル(%)
本発明の化合物 1.0
生理食塩水 99.0
を調合することによって製造しうる。
溶液は滅菌し、滅菌容器に入れ密封する。
Claims (48)
- 単一の立体異性体または立体異性体混合物としての、式(I)または式(II):
[式中、
Yは、OまたはN-R7;
R1は、水素、C1-6アルキルまたはフェニル;
R2は、水素、ハロゲン、ヒドロキシまたは-NR9R10[ここで、R9は、水素、C1−6アルキル、C1-6アルキル-N(C1-2アルキル)2またはフェニル(C1-6アルキル)、またはアミノで必要に応じて置換されてもよいシクロヘキシル;およびR10は、水素またはC1-6アルキル;またはR9およびR10は一緒になって、1つのO、NH、N-フェニル、N-(フェニル(C1-6アルキル))、N-COO-(C1-6アルキル)またはN-(C1-2アルキル)基で必要に応じて中断されてもよい-(CH2)4-6-];
R3は、水素、ヒドロキシまたはC1-6アルキル、または-OR9または-NR9R10[ここで、R9は、水素、C1-6アルキル、フェニル(C1-6アルキル)、C1-6アルキル-N(C1-2アルキル)2、ピロリジニル(C1-6アルキル)またはピペリジニル(C1-6アルキル);およびR10は、水素またはC1-6アルキル;またはR9およびR1は一緒になって、1つのO、NHまたはN-(C1-2アルキル)基で必要に応じて中断されてもよい-(CH2)4-6-];
R4およびR5は独立して、水素またはC1-6アルキル;または一緒になって-(CH2)2-4-;
R6は、それぞれ、ハロゲン、シアノ、C1-6アルキル、ハロ(C1-6アルキル)、-CF3または-OR15、-C(=O)R15、-C(=O)OR15または-NR15R16[ここで、R15およびR16は独立して、水素、-C(=O)OHまたは-C(=O)O(C1-6アルキル)で必要に応じて置換されてもよいC1-6アルキル、C6-14アリール;またはR15およびR16は一緒になって、1つのO、S、NHまたはN-(C1-2アルキル)基で必要に応じて中断されてもよい-(CH2)4-6-]から選ばれる1〜3個の置換基で必要に応じて置換されてもよいC6-14アリールまたはC5-14ヘテロアリール;および
R7は、水素またはC1-6アルキルである]
の化合物またはその医薬的に許容しうる塩。 - 化合物が、単一の立体異性体または立体異性体混合物としての、式(I)の化合物またはその医薬的に許容しうる塩である請求項1に記載の化合物。
- 化合物が、単一の立体異性体または立体異性体混合物としての、式(II)の化合物またはその医薬的に許容しうる塩である請求項1に記載の化合物。
- R6が、必要に応じて置換されてもよいC6-14アリールである請求項1に記載の化合物。
- 単一の立体異性体または立体異性体混合物としての、式(Ia)または式(IIIa):
[式中、
Y、R1、R2、R3、R4およびR5は、請求項1と同意義;
R13は、水素、ハロゲン、シアノ、C1-6アルキル、ハロ(C1-6アルキル)、-CF3、フェニル、フェニル(C1-6アルキル)またはチアゾリル、または-OR15、-C(=O)R15、-C(=O)OR15または-NR15R16[ここで、R15およびR16は独立して、水素、-C(=O)OHまたは-C(=O)O(C1-6アルキル)で必要に応じて置換されてもよいC1-6アルキル;またはR15およびR16は一緒になって、1つのO、S、NHまたはN-(C1-2アルキル)基で必要に応じて中断されてもよい-(CH2)4-6-;
各R14は独立して、ハロゲン、シアノ、C1-6アルキル、ハロ(C1-6アルキル)、-CF3、フェニル、フェニル(C1-6アルキル)またはチアゾリル、または-OR17、-C(=O)R17、-C(=O)OR17または-NR17R18[ここで、R17およびR18は独立して、水素、-C(=O)OHまたは-C(=O)O(C1-6アルキル)で必要に応じて置換されてもよいC1-6アルキル;またはR17およびR18は一緒になって、1つのO、S、NHまたはN-(C1-2アルキル)基で必要に応じて中断されてもよい-(CH2)4-6-;および
nは、0〜2の整数である]
の化合物またはその医薬的に許容しうる塩である請求項1に記載の化合物。 - 化合物が、単一の立体異性体または立体異性体混合物としての、式(Ia)の化合物またはその医薬的に許容しうる塩である請求項5に記載の化合物。
- 化合物が、単一の立体異性体または立体異性体混合物としての、式(IIa)の化合物またはその医薬的に許容しうる塩である請求項5に記載の化合物。
- Yが、NR7である請求項5に記載の化合物。
- R1が、水素またはC1-6アルキルである請求項5に記載の化合物。
- R1が、C1-6アルキルである請求項5に記載の化合物。
- Yが、OおよびR1が、C1-6アルキルである請求項5に記載の化合物。
- Yが、N-R7およびR1が、C1-6アルキルである請求項5に記載の化合物。
- R1およびR7が、メチルである請求項12に記載の化合物。
- R2が、水素、ハロゲンまたはヒドロキシである請求項5に記載の化合物。
- R2が、水素である請求項5に記載の化合物。
- R3が、-OR9である請求項5に記載の化合物。
- R3が、-NR9R10である請求項5に記載の化合物。
- R3が、水素である請求項5に記載の化合物。
- R4およびR5が独立して、水素またはC1-6アルキルである請求項5に記載の化合物。
- R4およびR5が、水素である請求項19に記載の化合物。
- YがN-R7、R1がC1-6アルキル、およびR4およびR5が水素である請求項5に記載の化合物。
- R2が、-NR9R10である請求項21に記載の化合物。
- R13が、ハロゲン、シアノ、C1-6アルキル、ハロ(C1-6アルキル)、-CF3、フェニル、フェニル(C1-6アルキル)またはチアゾリル、または-OR15、-C(=O)R15、-C(=O)OR15または-NR15R16[ここで、R15およびR16は独立して、水素またはフェニル、または-C(=O)OHまたは-C(=O)O(C1-6アルキル)で必要に応じて置換されてもよいC1-6アルキル;またはR15およびR16は一緒になって、1つのO、S、NHまたはN-(C1-2アルキル)基で必要に応じて中断されてもよい-(CH2)4-6-である]である請求項5に記載の化合物。
- R13が、ハロゲン、シアノ、-CF3または-OR15、-C(=O)R15、-C(=O)OR15または-NR15R16である請求項23に記載の化合物。
- R13が、-OR15である請求項24に記載の化合物。
- nが、1〜2の整数である請求項5に記載の化合物。
- nが、1である請求項25に記載の化合物。
- 各R14が独立して、ハロゲンまたはハロ(C1-6アルキル)である請求項5に記載の化合物。
- (1,3-ジメチルピラゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル)-N-{[(4-フルオロフェニル)アミノ]カルボニル}カルボキサミド;
N-{[(3,4-ジクロロフェニル)アミノ]カルボニル}(1,3-ジメチルピラゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル)カルボキサミド;
(1,3-ジメチルピラゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル)-N-{[(3-クロロフェニル)アミノ]カルボニル}カルボキサミド;
N-{[(2,4-ジクロロフェニル)アミノ]カルボニル}(1,3-ジメチルピラゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル)カルボキサミド;
(1,3-ジメチルピラゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル)-N-{[(4-クロロフェニル)アミノ]カルボニル}カルボキサミド;
(1,3-ジメチルピラゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル)-N-{[(4-ヨードフェニル)アミノ]カルボニル}カルボキサミド;
(1,3-ジメチルピラゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル)-N-{[(3-シアノフェニル)アミノ]カルボニル}カルボキサミド;
(1,3-ジメチルピラゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル)-N-{[(3-ブロモフェニル)アミノ]カルボニル}カルボキサミド;
(1,3-ジメチルピラゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル)-N-{[(3-クロロ-4-ヒドロキシフェニル)アミノ]カルボニル}カルボキサミド;
(1,3-ジメチルピラゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル)-N-({[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)カルボキサミド;
(1,3-ジメチルピラゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル)-N-({[4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)カルボキサミド;
(1,3-ジメチルピラゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル)-N-({[3-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)カルボキサミド;
(1,3-ジメチルピラゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル)-N-({[4-ニトロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)カルボキサミド;
N-{[(2,3-ジクロロフェニル)アミノ]カルボニル}(1,3-ジメチルピラゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル)カルボキサミド;
N-{[(2,6-ジクロロフェニル)アミノ]カルボニル}(1,3-ジメチルピラゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル)カルボキサミド;
N-{[(2,5-ジクロロフェニル)アミノ]カルボニル}(1,3-ジメチルピラゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル)カルボキサミド;
N-{[(3,5-ジクロロフェニル)アミノ]カルボニル}(1,3-ジメチルピラゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル)カルボキサミド;
(1,3-ジメチルピラゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル)-N-({[2-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)カルボキサミド;
(1,3-ジメチルピラゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル)-N-({[4-クロロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)カルボキサミド;
(1,3-ジメチルピラゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル)-N-({[2-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)カルボキサミド;
(1,3-ジメチルピラゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル)-N-({[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)カルボキサミド;
(1,3-ジメチルピラゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル)-N-({[2,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)カルボキサミド;
(1,3-ジメチルピラゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル)-N-({[3,4-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)カルボキサミド;
(1,3-ジメチルピラゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル)-N-{[3-ヨードフェニル)アミノ]カルボニル}カルボキサミド;
2-[4-({[(1,3-ジメチルピラゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル)カルボニルアミノ]カルボニル}アミノ)2-クロロフェノキシ]酢酸;
(1,3-ジメチルピラゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル)-N-({[3-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)カルボキサミド;
(1,3-ジメチルピラゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル)-N-({[4-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)カルボキサミド;
(1,3-ジメチルピラゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル)-N-({[5-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)カルボキサミド;
3-({[(1,3-ジメチルピラゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル)カルボニルアミノ)カルボニル}アミノ)5-(トリフルオロメチル)安息香酸;
(1,3-ジメチルピラゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル)-N-({[3-(メチルエトキシ)フェニル]アミノ}カルボニル)カルボキサミド;
(1,3-ジメチルピラゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル)-N-{[(3-フェノキシフェニル)アミノ]カルボニル}カルボキサミド;
(1,3-ジメチルピラゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル)-N-{[(3-フェニルフェニル)アミノ]カルボニル}カルボキサミド;
4-({[(1,3-ジメチルピラゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル)カルボニルアミノ]カルボニル}アミノ)-2-(メチルエトキシ)安息香酸;
2-[4-({[(1,3-ジメチルピラゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル)カルボニルアミノ]カルボニル}アミノ)-2-(トリフルオロメチル)フェノキシ]酢酸エチル;
2-[4-({[(1,3-ジメチルピラゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル)カルボニルアミノ]カルボニル}アミノ)-2-(トリフルオロメチル)フェノキシ]酢酸;
(4-クロロ-1,3-ジメチルピラゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル)-N-{[(3-クロロフェニル)アミノ]カルボニル}カルボキサミド;
N-{[(3,4-ジクロロフェニル)アミノ]カルボニル}(4-クロロ-1,3-ジメチルピラゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル)カルボキサミド;
(4-クロロ-1,3-ジメチルピラゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル)-N-({[4-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)カルボキサミド;
(4-クロロ-1,3-ジメチルピラゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル)-N-{[(4-クロロフェニル)アミノ]カルボニル}カルボキサミド;
2-[4-({[(1,3-ジメチルピラゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル)カルボニルアミノ]カルボニル}アミノ)-2-クロロフェノキシ]酢酸ナトリウム;
4-({[(1,3-ジメチルピラゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル)カルボニルアミノ]カルボニル}アミノ)安息香酸;
(1,3-ジメチルピラゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル)-N-({[3-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)カルボキサミド;
N-({[4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)(4-ヒドロキシ-1,3-ジメチルピラゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル)カルボキサミド;
[4-(ジメチルアミノ)-1,3-ジメチルピラゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル]-N-({[4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)カルボキサミド;
(4-{[2-(ジメチルアミノ)エチル]アミノ}-1,3-ジメチルピラゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル)-N-({[4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)カルボキサミド;
(4-{[2-(ジメチルアミノ)エチル]メチルアミノ}-1,3-ジメチルピラゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル)-N-({[4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)カルボキサミド;
(4-{[3-(ジメチルアミノ)プロピル]アミノ}-1,3-ジメチルピラゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル)-N-({[4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)カルボキサミド;
{4-[ビス(2-ヒドロキシエチル)アミノ]-1,3-ジメチルピラゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル}-N-({[4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)カルボキサミド;
{1,3-ジメチル-4-[(2-モルホリン-4-イルエチル)アミノ]ピラゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル}-N-({[4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)カルボキサミド;
{1,3-ジメチル-4-[メチル(1-メチルピロリジン-3-イル)アミノ]ピラゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル}-N-({[4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)カルボキサミド;
{4-[(4-アミノシクロヘキシル)アミノ]-1,3-ジメチルピラゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル}-N-({[4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)カルボキサミド;
{1,3-ジメチル-4-[(ペルヒドロピロリジン-7a-イルメチル)アミノ]ピラゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル}-N-({[4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)カルボキサミド;
{1,3-ジメチル-4-[(2-ペルヒドロピロリジン-7a-イルエチル)アミノ]ピラゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル}-N-({[4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)カルボキサミド;
{1,3-ジメチル-4-[ベンジルアミノ]ピラゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル}-N-({[4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)カルボキサミド;
{4-[3-(ジメチルアミノ)ピロリジニル]-1,3-ジメチルピラゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル}-N-({[4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)カルボキサミド;
(1,3-ジメチル-4-ピペリジルピラゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル)-N-({[4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)カルボキサミド;
(1,3-ジメチル-4-モルホリン-4-イルピラゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル)-N-({[4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)カルボキサミド;
(1,3-ジメチル-4-ピペラジニルピラゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル)-N-({[4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)カルボキサミド;
[1,3-ジメチル-4-(4-メチルピペラジニル)ピラゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル]-N-{[(3-クロロフェニル)アミノ]カルボニル}カルボキサミド;
[1,3-ジメチル-4-(4-メチルピペラジニル)ピラゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル]-N-{[(3-ブロモフェニル)アミノ]カルボニル}カルボキサミド;
[1,3-ジメチル-4-(4-メチルピペラジニル)ピラゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル]-N-{[(4-クロロフェニル)アミノ]カルボニル}カルボキサミド;
N-{[(3,4-ジクロロフェニル)アミノ]カルボニル}[1,3-ジメチル-4-(4-メチルピペラジニル)ピラゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル]カルボキサミド;
[1,3-ジメチル-4-(4-メチルピペラジニル)ピラゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル]-N-({[3-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)カルボキサミド;
[1,3-ジメチル-4-(4-メチルピペラジニル)ピラゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル]-N-({[3-(メチルエチル)フェニル]アミノ}カルボニル)カルボキサミド;
[1,3-ジメチル-4-(4-メチルピペラジニル)ピラゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル]-N-({[3-(メチルエトキシ)フェニル]アミノ}カルボニル)カルボキサミド;
4-[({[1,3-ジメチル-4-(4-メチルピペラジニル)ピラゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル]カルボニルアミノ}カルボニル)アミノ]-2-(メチルエトキシ)安息香酸;
[1,3-ジメチル-4-(4-メチルピペラジニル)ピラゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル]-N-({[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]アミノ}カルボニル)カルボキサミド;
[1,3-ジメチル-4-(4-メチルピペラジニル)ピラゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル]-N-{[(3-(1,3-チアゾール-2-イル)フェニル)アミノ]カルボニル}カルボキサミド;
[1,3-ジメチル-4-(4-メチルピペラジニル)ピラゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル]-N-{[(3-フェニルフェニル)アミノ]カルボニル}カルボキサミド;
[1,3-ジメチル-4-(4-メチルピペラジニル)ピラゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル]-N-{[(3-フェノキシフェニル)アミノ]カルボニル}カルボキサミド;
[1,3-ジメチル-4-(4-メチルピペラジニル)ピラゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル]-N-({[4-メチル-3-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)カルボキサミド;
[1,3-ジメチル-4-(4-メチルピペラジニル)ピラゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル]-N-({[4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)カルボキサミド;
[1,3-ジメチル-4-(4-メチルピペラジニル)ピラゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル]-N-({[3-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)カルボキサミド;
[1,3-ジメチル-4-(4-メチルピペラジニル)ピラゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル]-N-({[4-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)カルボキサミド;
[1,3-ジメチル-4-(4-メチルピペラジニル)ピラゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル]-N-({[3-ヒドロキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)カルボキサミド;
[1,3-ジメチル-4-(4-メチルピペラジニル)ピラゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル]-N-({[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)カルボキサミド;
5-[({[1,3-ジメチル-4-(4-メチルピペラジニル)ピラゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル]カルボニルアミノ}カルボニル)アミノ]-2-クロロ安息香酸メチルエチル;
[1,3-ジメチル-4-(4-メチルピペラジニル)ピラゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル]-N-({[3-(フェニルカルボニル)フェニル]アミノ}カルボニル)カルボキサミド;
[1,3-ジメチル-4-(4-メチルピペラジニル)ピラゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル]-N-({[3-クロロ-4-(モルホリン-4-イルカルボニル)フェニル]アミノ}カルボニル)カルボキサミド;
[1,3-ジメチル-4-(4-メチルピペラジニル)ピラゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル]-N-({[4-クロロ-3-(モルホリン-4-イルカルボニル)フェニル]アミノ}カルボニル)カルボキサミド;
[1,3-ジメチル-4-(4-メチルピペラジニル)ピラゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル]-N-[({4-クロロ-3-[(4-メチルピペラジニル)カルボニル]フェニル}アミノ)カルボニル]カルボキサミド;
[1,3-ジメチル-4-(4-メチルピペラジニル)ピラゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル]-N-[({3-クロロ-4-[(4-メチルピペラジニル)カルボニル]フェニル}アミノ)カルボニル]カルボキサミド;
[4-(4-メチルピペラジニル)-1,3-ジメチルピラゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル]-N-({[4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)カルボキサミド;
[4-(4,4-ジメチルピペラジニル)-1,3-ジメチルピラゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル]-N-({[4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)カルボキサミド;
[4-(4-エチルピペラジニル)-1,3-ジメチルピラゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル]-N-({[4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)カルボキサミド;
N-({[4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル){4-[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジニル]-1,3-ジメチルピラゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル}カルボキサミド;
[1,3-ジメチル-4-(4-フェニルピペラジニル)ピラゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル]-N-({[4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)カルボキサミド;
{1,3-ジメチル-4-[4-ベンジルピペラジニル]ピラゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル}-N-({[4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)カルボキサミド;
4-アミノ-1-{5-[N-({[4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)カルバモイル]-1,3-ジメチルピラゾロ[5,4-b]ピリジン-4-イル}ピリジン;
[1,3-ジメチル-4-(4-メチル(1,4-ジアザペルヒドロエピニル))ピラゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル]-N-({[4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)カルボキサミド;
N-({[4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)-(6-ヒドロキシ-1,3-ジメチルピラゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル)カルボキサミド;
[1,3-ジメチル-6-(メチルエトキシ)ピラゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル]-N-({[4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)カルボキサミド;
[1,3-ジメチル-6-(フェニルメトキシ)ピラゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル]-N-({[4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)カルボキサミド;
N-({[4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)-(6-メトキシ-1,3-ジメチルピラゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル)カルボキサミド;
(1,3-ジメチル-6-モルホリン-4-イルピラゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル)-N-({[4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)カルボキサミド;
[6-(ジメチルアミノ)-1,3-ジメチルピラゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル]-N-({[4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)カルボキサミド;
[1,3-ジメチル-6-(4-メチルピペラジニル)ピラゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル]-N-({[4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)カルボキサミド;
(6-{[2-(ジメチルアミノ)エチル]メチルアミノ}-1,3-ジメチルピラゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル)-N-({[4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)カルボキサミド;
{6-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]-1,3-ジメチルピラゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル}-N-({[4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)カルボキサミド;
{6-[2-(ジメチルアミノ)-イソプロポキシ]-1,3-ジメチルピラゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル}-N-({[4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)カルボキサミド;
{6-[3-(ジメチルアミノ)プロポキシ]-1,3-ジメチルピラゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル}-N-({[4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)カルボキサミド;
{6-[2-(ジエチルアミノ)エトキシ]-1,3-ジメチルピラゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル}-N-({[4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)カルボキサミド;
[1,3-ジメチル-6-(2-ピロリジニルエトキシ)ピラゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル]-N-({[4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)カルボキサミド;
[1,3-ジメチル-6-(2-ピペリジルエトキシ)ピラゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル]-N-({[4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)カルボキサミド;
N-({[4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)-(1-メチル-3-フェニルピラゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル)カルボキサミド;
N-({[4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)-(1-メチルピラゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル)カルボキサミド;
N-({[4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)-(3-メチル-1-フェニルピラゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル)カルボキサミド;
N-({[4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)-[4-(4-メチルピペラジニル)-1,3-ジフェニルピラゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル]カルボキサミド;
N-({[4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)-[1-メチル-4-(4-メチルピペラジニル)-3-フェニルピラゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル]カルボキサミド;
N-({[4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)-(1,3,6-トリメチルピラゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル)カルボキサミド;
1-{1,3-ジメチル-5-[N-({[3-(メチルエトキシ)フェニル]アミノ}カルボニル)カルバモイル]ピラゾロ[5,4-b]ピリジン-4-イル}ピペリジン-4-カルボン酸エチル;
2-({1,3-ジメチル-5-[N-({[3-(メチルエトキシ)フェニル]アミノ}カルボニル)カルバモイル]ピラゾロ[5,4-b]ピリジン-4-イル}アミノ)酢酸tert-ブチルカルボキサミド;
2-({1,3-ジメチル-5-[N-({[3-(メチルエトキシ)フェニル]アミノ}カルボニル)カルバモイル]ピラゾロ[5,4-b]-ピリジン-4-イル}メチルアミノ)酢酸tert-ブチル;
N-({[4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)-[3-メチル-4-(4-メチルピペラジニル)イソキサゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル]カルボキサミド;
[4-(ジメチルアミノ)-3-メチルイソキサゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル]-N-({[4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)カルボキサミド;
(4-{[2-(ジメチルアミノ)エチル]メチルアミノ}-3-メチルイソキサゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル)-N-({[4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)カルボキサミド;
N-({[4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)-(3-メチル-4-モルホリン-4-イルイソキサゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル)カルボキサミド;
(6-{[2-(ジメチルアミノ)エチル]メチルアミノ}-1,3-ジメチルピラゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル)-N-({[3-(メチルエトキシ)フェニル]アミノ}カルボニル)カルボキサミド;
(1,3-ジメチルピラゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル)-N-({[3-クロロ-4-(モルホリン-4-イルカルボニル)フェニル]アミノ}カルボニル)カルボキサミド;および
(1,3-ジメチルピラゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル)-N-[({3-クロロ-4-[(4-メチルピペラジニル)カルボニル]フェニル}アミノ)カルボニル]カルボキサミド;
である化合物またはその医薬的に許容しうる塩である請求項1に記載の化合物。 - 単一の立体異性体または立体異性体混合物としての、式(Ia):
Yは、N-R7;
R1は、C1-6アルキル;
R2は、水素、ハロゲン、ヒドロキシまたは-NR9R10[ここで、R9は、水素、C1−6アルキル、C1-6アルキル-N(C1-2アルキル)2またはフェニル(C1-6アルキル)、またはアミノで必要に応じて置換されてもよいシクロヘキシル;およびR10は、水素またはC1-6アルキル;またはR9およびR10は一緒になって、1つのO、NH、N-フェニル、N-(フェニル(C1-6アルキル))、N-COO-(C1-6アルキル)またはN-(C1-2アルキル)基で必要に応じて中断されてもよい-(CH2)4-6-];
R3は、水素、ヒドロキシまたはC1-6アルキル、または-OR9または-NR9R10[ここで、R9は、水素、C1-6アルキル、フェニル(C1-6アルキル)、C1-6アルキル-N(C1-2アルキル)2、ピロリジニル(C1-6アルキル)またはピペリジニル(C1-6アルキル);およびR10は、水素またはC1-6アルキル;またはR9およびR1は一緒になって、1つのO、NHまたはN-(C1-2アルキル)基で必要に応じて中断されてもよい-(CH2)4-6-];
R4およびR5は、水素;
R7は、C1-6アルキル;
R13は、水素、ハロゲン、シアノ、C1-6アルキル、ハロ(C1-6アルキル)、-CF3、フェニル、フェニル(C1-6アルキル)またはチアゾリル、または-OR15、-C(=O)R15、-C(=O)OR15または-NR15R16[ここで、R15およびR16は独立して、水素、-C(=O)OHまたは-C(=O)O(C1-6アルキル)で必要に応じて置換されてもよいC1-6アルキル;またはR15およびR16は一緒になって、1つのO、S、NHまたはN-(C1-2アルキル)基で必要に応じて中断されてもよい-(CH2)4-6-;
各R14は独立して、ハロゲン、シアノ、C1-6アルキル、ハロ(C1-6アルキル)、-CF3、フェニル、フェニル(C1-6アルキル)またはチアゾリル、または-OR17、-C(=O)R17、-C(=O)OR17または-NR17R18[ここで、R17およびR18は独立して、水素、-C(=O)OHまたは-C(=O)O(C1-6アルキル)で必要に応じて置換されてもよいC1-6アルキル;またはR17およびR18は一緒になって、1つのO、S、NHまたはN-(C1-2アルキル)基で必要に応じて中断されてもよい-(CH2)4-6-;および
nは、0〜2の整数である]
の化合物またはその医薬的に許容しうる塩である請求項1に記載の化合物。 - (a)治療有効量の請求項30〜34のいずれか1つに記載の化合物;および
(b)医薬的に許容しうる賦形剤;を含む医薬組成物。 - アレルギー、炎症および自己免疫障害または疾患を治療するための請求項35に記載の医薬組成物。
- アレルギー、炎症および自己免疫障害または疾患が、喘息、アテローム性動脈硬化症、糸球体腎炎、膵炎、再狭窄、慢性関節リウマチ、糖尿病性腎障害、肺線維症、炎症性腸疾患、クローン病、移植片拒絶反応および多発性硬化症から選ばれる請求項36に記載の医薬組成物。
- アレルギー、炎症および自己免疫障害または疾患が、多発性硬化症である請求項37に記載の医薬組成物。
- アレルギー、炎症および自己免疫障害または疾患が、リンパ球および/または単球の蓄積に関連する疾患である請求項36に記載の医薬組成物。
- 白血球遊走を阻害するための請求項35に記載の医薬組成物。
- アレルギー、炎症および自己免疫障害または疾患の治療用医薬の製造における請求項30−34のいずれか1つに記載の化合物の使用。
- アレルギー、炎症および自己免疫障害または疾患が、喘息、アテローム性動脈硬化症、糸球体腎炎、膵炎、再狭窄、慢性関節リウマチ、糖尿病性腎障害、肺線維症、炎症性腸疾患、クローン病、移植片拒絶反応および多発性硬化症から選ばれる請求項41に記載の使用。
- アレルギー、炎症および自己免疫障害または疾患が、多発性硬化症である請求項42に記載の医薬組成物。
- アレルギー、炎症および自己免疫障害または疾患が、リンパ球および/または単球の蓄積に関連する疾患である請求項42に記載の使用。
- 白血球遊走の阻害用医薬の製造における請求項30〜34のいずれか1つに記載の化合物の使用。
- 式(I)または式(II):
[式中、Y、Z、R1−R3およびR6は、請求項1と同意義であり、R4およびR5の両方は、Hである]
の化合物の製造方法であって、
(a)式(I)または式(II)の化合物を製造するのに十分な条件下で、式(Ib)または式(IIb):
の化合物を式:R6-N=C=Oの化合物と接触させること;必要に応じて、
(b)式(I)または式(II)の化合物の遊離塩基を酸と反応させて、医薬的に許容しうる付加塩を得ること;または
(c)式(I)または式(II)の化合物の酸付加塩を塩基と反応させて、対応する遊離塩基を形成すること;または
(d)式(I)または式(II)の化合物の塩を別の式(I)または式(II)の化合物の医薬的に許容しうる塩に変換すること;または
(e)式(I)または式(II)の化合物のいくらかの比率のラセミ混合物を分割して、その立体異性体を得ること、を含む方法。 - 式(I)または式(II):
[式中、Y、Z、R1−R3、R5およびR6は、請求項1と同意義であり、R4は、Hである]
の化合物の製造方法であって、
(a)式(I)または式(II)の化合物を製造するのに十分な条件下で、式(Ib)または式(IIb):
の化合物をハロホルミル化試薬および式:
の化合物と接触させること;必要に応じて、
(b)式(I)または式(II)の化合物の遊離塩基を酸と反応させて、医薬的に許容しうる付加塩を得ること;または
(c)式(I)または式(II)の化合物の酸付加塩を塩基と反応させて、対応する遊離塩基を形成すること;または
(d)式(I)または式(II)の化合物の塩を別の式(I)または式(II)の化合物の医薬的に許容しうる塩に変換すること;または
(e)式(I)または式(II)の化合物のいくらかの比率のラセミ混合物を分割して、その立体異性体を得ること、を含む方法。 - 式(I)または式(II):
[式中、Y、ZおよびR1−R6は、請求項1と同意義である]
の化合物の製造方法であって、
(a)式(I)または式(II)の化合物を製造するのに十分な条件下で、式(Ic)または式(IIc):
[式中、Xは、ハロゲン、ニトロ、-CNまたは-OR9である]
の化合物を式:R2-Hの化合物と接触させること;必要に応じて、
(b)式(I)または式(II)の化合物の遊離塩基を酸と反応させて、医薬的に許容しうる付加塩を得ること;または
(c)式(I)または式(II)の化合物の酸付加塩を塩基と反応させて、対応する遊離塩基を形成すること;または
(d)式(I)または式(II)の化合物の塩を別の式(I)または式(II)の化合物の医薬的に許容しうる塩に変換すること;または
(e)式(I)または式(II)の化合物のいくらかの比率のラセミ混合物を分割して、その立体異性体を得ること、を含む方法。
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