KR20030079976A - Ｍｃｐ-1 기능의 길항 물질 및 그의 사용방법 - Google Patents

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아누스키에위쯔스티븐이
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마쯔모또유끼하루
가끼가미다꾸지
이나가끼히데아끼
조모리다까히또
마쯔시마고지
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Abstract

본 발명은 화학식 I 또는 II 의 화학적 화합물, 상기 화합물을 함유하는 약제학적 조성물, 상기 화합물 및 조성물의 용도, 상기 화합물 및 조성물을 사용하는 치료 방법, 및 상기 화합물들의 제조 방법에 관한 것이다:
[화학식 I]
[화학식 II]
(식 중, Y, Z 및 R1- R6는 상기에 정의되었다).
구체적으로는, 본 발명은 MCP-1 기능의 길항 물질이며, 만성 또는 급성 면역 또는 자가면역 질환의 예방 또는 치료에 유용한 신규한 화합물에 관한 것이다. 더욱 구체적으로는, 본 발명은 상기 화합물들을 함유하는 약제학적 조성물 및 상기 질환의 예방 또는 치료에서의 상기 화합물들 및 조성물의 용도에 관한 것이다.

Description

ＭＣＰ-1 기능의 길항 물질 및 그의 사용방법{ANTAGONISTS OF MCP-1 FUNCTION AND METHODS OF USE THEREOF}
케모카인 (Chemokine): 구조 및 기능
혈관으로부터 질환 조직으로의 백혈구의 이동은 면역계에 대한 특정 자극 또는 상해에 대한 정상적인 염증성 반응의 개시에서 중요한 과정이다. 그러나, 상기 과정은 또한 생명을 위협하는 염증성 및 자가면역성 질환의 개시 및 진행; 상기 질환 상태에서의 백혈구 인도 차단과도 연관이 있으므로, 효과적인 치료 전략일 수있다.
백혈구가 혈류를 이탈해 염증성 부위에 축적되는 메카니즘은 3 가지로 구분되는 단계를 포함한다: (1) 롤링 (rolling), (2) 정지 (arrest) 및 단단한 부착 (firm adhesion), 및 (3) 내피간 이동 [Springer, Nature 346: 425-433 (1990); Lawrence and Springer, Cell 65:859-873 (1991); Butcher, Cell 67:1033-1036 (1991)]. 제 2 단계는 손상 또는 감염 부위의 전염증성 세포에 의해 분비되는 화학주성물질 싸이토카인에 결합하는 백혈구의 표면 상의 화학주성물질 수용체에 의해 분자 수준에서 매개된다. 수용체 결합은 백혈구를 활성화시키고, 내피에 대한 그의 부착성을 증가시키며, 영향받은 조직으로 이들이 윤회되도록 촉진하여, 이들이 상처 부위로의 추가적인 백혈구의 이동을 촉진하고 염증성 및 화학주성물질 싸이토카인, 및 내피하층 매트릭스 상에 작용하는 분해성 프로테아제를 분비할 수 있게 된다.
집합적으로 "케모카인" 으로 공지된 화학주성물질성 싸이토카인은 지향 세포 이동을 자극하는 성능 ("주화성") 을 나누어 가진 저분자량 (8 내지 10 kD) 단백질의 큰 패밀리이다 [Schall, Cytokine 3: 165-183 (1991); Murphy, Rev Immun 12:593-633 (1994)].
케모카인은 4 개의 보존성 시스테인 잔기의 존재를 특징으로 하며, 2 개의 아미노 말단 시스테인이 하나의 아미노산에 의해 분리되는지(α-케모카인으로도 공지된 CXC 서브패밀리) 또는 서로 매우 근접해있는지 (β-케모카인으로도 공지된 CC 서브패밀리) 의 여부에 따라 2 개의 주요 서브패밀로 구분된다 [Baggiolini 등,Adv Immunol 55: 97-179 (1994); Baggiolini 등, Annu Rev Immunol 15: 675-705 (1997); Deng 등, Nature 381: 661-666 (1996); Luster, New Engl J. Med 338: 436445 (1998); Saunders and Tarby, Drug Discovery Today 4: 80-92 (1999)].
IL-8 로 나타내는 CXC 서브패밀리의 케모카인은 광범위한 세포에 의해 생성되며, 주로 급성 염증의 매개자로서 호중구 상에 작용한다. MCP-1, RANTES, MIP-1α및 MIP-1β를 포함하는 CC 케모카인도 다양한 세포에서 생성되나, 상기 분자들은 주로 만성 염증에서의 단구 및 림프구 상에서 작용한다.
다수의 싸이토카인 및 성장 인자처럼, 케모카인도 완전한 생물학적 활성을 달성하기 위해서는 고친화성 및 저친화성 상호작용을 모두 이용한다. 표지된 리간드를 이용해 수행된 연구로, 호중구, 단구, T 세포 및 호산구의 표면에서 500 pM 내지 10 nM 범위의 친화력으로 케모카인 결합 부위 ("수용체") 를 동정했다 [Kelvin 등, J. Leukoc Biol 54: 604-612 (1993); Murphy, Annu Rev Immunol 12: 593-633 (1994); Raport 등, J. Leukoc Biol 59: 18-23 (1996); Premack and Schall, Nature Med 2: 1174-1178 (1996)]. 상기 수용체의 클로닝으로 세포 표면 고친화성 케모카인 수용체가 7 개의 막통과성 ("세르펜틴(serpentine)") G 단백질 결합성 수용체 (GPCR) 수퍼패밀리에 속한다는 것을 밝혀냈다.
케모카인 수용체는 비백혈구성 세포를 포함하는 상이한 세포 유형 상에서 발현된다. 일부 수용체는 특정한 세포에 한정되는 한편 (예를 들어, CXCR1 수용체는 호중구에 우세하게 한정된다), 기타는 더욱 광범위하게 발현된다 (예를 들어, CCR2 수용체는 단구, T 세포, 자연살세포 (natural killer cell), 수지상 세포(dendritic cell) 및 호염구 상에 발현된다).
수용체의 2 배 이상의 케모카인이 데이타에 보고되어 있으며, 리간드에서의 여분 정도가 높고, 별로 놀랍지 않게 대부분의 케모카인 수용체는 오히려 그의 결합 파트너에 대해서는 무차별적이다. 예를 들어, MIP-1α 및 RANTES 는 모두 CCR1 및 CCR4 수용체에 결합하며, MCIP-1 은 CCR2 및 CCR4 수용체에 결합한다. 대부분의 케모카인 수용체가 하나 이상의 케모카인에 결합하지만, CC 수용체는 단지 CC 케모카인에만 결합하며, CXC 수용체는 단지 CXC 케모카인에만 결합한다. 상기 리간드-수용체 제한성은, 유사한 1 차, 2 차 및 3 차 구조를 갖지만, 상이한 4 차 구조를 갖는 CC 및 CXC 케모카인의 구조적 상이성과 연관된 것으로 추정된다 [Lodi 등, Science 263:1762-1767 (1994)].
케모카인의 그의 세르파틴 (serpentine) 수용체에 대한 결합은 cAMP 합성, 세포액 칼슘 유입의 자극, 부착 단백질의 업레귤레이션 또는 활성화, 수용체 탈감작 및 내재화 (internalization), 및 주화성을 유도하는 세포골격 재배열을 포함하는 다양한 생화학적 및 생리학적 변화로 변환된다 [Vaddi 등, J. Immunol 153: 4721-4732 (1994); Szabo 등, Eur J. Immunol 27: 1061-1068 (1997); Campbell 등, Science 279: 381-384 (1998); Aragay 등, Proc Natl. Acad. Sci. USA 95: 2985-2990 (1998); Franci 등, J. Immunol 157: 5606-5612 (1996); Aramori 등, EMBO J. 16: 4606-4616 (1997); Haribabu 등, J. Biol. Chem. 272: 28726-28731 (1997); Newton 등, Methods Enzymol 287: 174-186 (1997)]. 거식세포 및 호중구의 경우, 케모카인 결합은 또한 세포 활성화를 유발하여, 산화적 스트레스 야기(respiratory burst) 로부터의 리소좀 효소 방출 및 독성 생성물 생성을 야기한다 [Newton 등, Methods Enzymol 287: 174-186 (1997); Zachariae 등, J. Exp. Med. 171: 2177-2182 (1990); Vaddi 등, J. Leukocyte Biol 55: 756-762 (1994)]. 신호전달 과정 유도에 응답성인 케모카인 수용체 상호작용의 분자 수준의 상세한 사항, 뿐만 아니라 상기 언급된 생리학적 변화에 대한 결합을 연결시키는 특이적인 경로도 또한 설명된다. 상기 현상들의 복잡성에도 불구하고, MCP-1/CCR2 상호작용의 경우, MCP-1 의 특이적인 분자적 특징이 별도의 포스트-수용체 경로에 커플링된 CCR2 에서의 상이한 배치를 유도할 수 있는 것으로 나타났다 [Jarnagin 등, Biochemistry 38: 16167-16177 (1999)]. 따라서, 다른 시그날링 현상에 영향을 미치지 않고도 주화성을 저해하는 리간드를 동정하는 것이 가능해야 한다.
이들의 고친화성의 7 개의 막통과성 GPCR 에 더하여, 두 서브패밀리의 케모카인이, 나노몰 내지 밀리몰의 중간 범위의 친화성으로 각종 세포외 기질 단백질, 예컨대 글리코사미노글리칸 (GAGs) 헤파린, 콘드로이친 설페이트, 헤파란 설페이트 및 더마탄 설페이트에 결합한다. 상기 저친화성 케모카인-GAG 상호작용은 그의 고친화성 세르펜틴 수용체에 대한 리간드의 구조적 활성화 및 표시 뿐만 아니라, 햅토탁시스 (haptotaxis) (즉, 내피 세포의 표면 상에 고정되거나 또는 세포외 기질에 내입된 리간드 구배에 대한 응답에서의 특이적인 세포 서브타입의 이동) 를 자극하는 기능을 할 수 있는 안정한 케모카인 구배의 유도를 위해서도 중요한 것으로 여겨진다 [Witt and Lander, Curr Biol 4: 394-400 (1994); Rot, Eur J. Immunol 23: 303-306 (1993); Webb 등, Proc Natl Acad Sci USA 90: 7158-7162(1993); Tanaka 등, Nature 361: 79-82 (1993); Gilat 등, J. Immunol 153: 4899-4906 (1994)]. 유사한 리간드-GAG 상호작용이 FGF 패밀리의 각종 원, 간세포 성장인자, IL-3 및 IL-7, GM-CSF 및 VEGF 을 포함하는 각종 싸이토카인 및 성장 인자에 대해서 기재되어 왔다 [Roberts 등, Nature 332: 376-378 (1988); Gilat 등, Immunol Today 17: 16-20 (1996); Clarke 등, Cytokine 7: 325-330 (1995); Miao 등, J. Biol Chem 271: 4879-4886 (1996); Vlodavsky 등, Cancer Metastasis Rev 15: 177-186 (1996)].
MCP-11 및 질환
케모카인은 알러지성, 염증성 및 자가면역성 장애 및 질환, 예컨대 천식, 죽상경화증, 사구체신염, 췌장염, 재협착, 류마티스성 관절염, 당뇨병성 신병증, 폐섬유증, 및 이식 거부반응의 중요한 매개자로서 포함되었다. 따라서, 케모카인 기능의 길항 물질의 사용은 상기 장애 및 질환의 진행을 되돌리거나 또는 방해하는 것을 도울 수 있다.
특히, MCP-1 의 상승된 발현은 다수의 만성 염증성 질환에서 관찰되었으며 [Proost 등, Int J. Clin Lab Res 26: 211-223 (1996); Taub, D. D. Cytokine Growth Factor Rev 7: 355-376 (1996)], 상기 질환에 포함되는 류마티스성 관절염에서도 [Robinson 등, Clin Exp Immunol 101: 398-407 (1995); Hosaka 등, ibid. 97: 451-457 (1994); Koch 등, J. Clin Invest 90: 772-779 (1992); Villiger 등, J. Immunol 149: 722-727 (1992)], 천식에서도 [Hsieh 등, J. Allergy Clin Immunol 98: 580-587 (1996); Alam 등, Am J. Respir Crit Care Med 153: 1398-1404 (1996); Kurashima 등, J. Leukocyte Biol 59: 313-316 (1996); Sugiyama 등, Eur Respir J. 8: 1084-1090 (1995)], 죽상경화증에서도 관찰되었다 [Yla-Herttuala 등, Proc. Nat. Acad. Sci. USA 88: 5252-5256 (1991); Nelken 등, J. Clin Invest 88: 1121-1127 (1991)].
MCP-1 은, 비반 세포 (mast cell) 활성화 및 LTC4 의 기도로의 방출을 유도하여, AHR (기도 과민 반응) 를 직접 유도하는 능력 때문에 알러지성 반응의 초기 단계에서 중요한 역할을 하는 것으로 나타났다 [Campbell 등, J. Immunol 163:2160-2167 (1999)].
MCP-1 는 특발성 폐섬유증을 가진 환자의 폐에서 발견되며, 단핵구 식세포의 유입 및 중간엽 세포를 자극하는 성장 인자의 생성 및 속발적인 섬유증을 초래하는 것으로 여겨진다 [Antoniades 등, Proc Nat Acad Sci USA 89: 5371-5375 (1992)]. 또한, MCP-1 은 마이코박테리아성 (Mycobacterium) 결핵 감염증 및 악성 종양이 모두 연관된 흉수내 단구의 축적과도 관련있다 [Strieter 등, J. Lab Clin Med 123: 183-197 (1994)].
MCP-1 는 또한 류마티스성 관절염 환자로부터의 활액 섬유아세포에 의해 지속적으로 발현되는 것으로 나타났으며, 그의 농도는 정상 관절 또는 기타 관절염성 질환의 것에 비해 류마티스성 관절염 관절에서 더 높다 [Koch 등, J. Clin Invest 90: 772-779 (1992)]. MCP-1 의 상기 상승된 농도는 아마도 활액 분비 세포 조직으로의 단구 침투를 초래한다. 활액 분비 MIP-1α 및 RANTES 의 상승된 농도는 또한 류마티스성 관절염을 앓는 환자에게서 검출된다 [Kundel 등, J. LeukocyteBiol 59:6-12 (1996)].
MCP-1 는 또한 죽상동맥경화성 병소의 개시 및 발전에서 중요한 역할을 한다. MCP-1 은 거식세포 풍부 동맥내막의 면역조직화학 [Yla-Herttuala 등, Proc Natl Acad Sci USA 88: 5252-5256 (1991); Nelken 등, J. Clin Invest 88: 1121-1127 (1991)] 및 항 MCP-1 항체 탐지 [Takeya 등, Human Pathol 24: 534-539 (1993)] 에 의해 나타난 바와 같이 단구의 죽상동맥경화성 구역으로의 동원을 초래한다. LDL-수용체/MCP-1 결핍 및 apoB-트랜스제닉/MCP-1-결핍 마우스는 야생형 MCP-1 주에 비해 그의 대동맥 전체적으로 현저히 더 적은 지질 침전 및 거식세포 축적을 나타낸다 [Alcami 등, J. Immunol 160: 624-633 (1998); Gosling 등, J. Clin Invest 103: 773-778 (1999); Gu 등, Mol. Cell. 2: 275-281 (1998); Boring 등, Nature 394: 894-897 (1998)].
MCP-1 의 특이적인 부위 상승에 의해 표시되는 기타 염증성 질환에는 다발성 경화증 (MS), 사구체신염 및 뇌졸증이 포함된다.
상기 발견들은 MCP-1 작용을 차단하는 화합물의 발견이 염증성 질환 치료에서 유익할 것임을 시사한다.
케모카인 기능의 길항물질
지금까지 보고된 대부분의 케모카인 길항 물질은 특이적인 케모카인 또는 수용체-리간드 길항 물질에 대한 중화 항체들, 즉, 그의 같은 기원의 세르펜틴 수용체에 결합하기 위한 특이적인 케모카인과 경쟁하나, 케모카인 자체와는 달리, 기능적 응답을 도출해내는 상기 수용체를 활성화시키지 않는 약제이다 [Howard 등,Trend Biotechnol 14: 46-51 (1996)].
특이적인 항-케모카인 항체들의 사용은 다수의 동물 모델에서 염증을 감소시키는 것으로 나타났다 (예를 들어, 블레오마이신 유도성 폐섬유증에서의 항 MIP-1α [Smith 등, Leukocyte Biol 57:782-787 (1994)]; 재관류 손상에서 항 IL-8 [Sekido 등, Nature 365: 654-657 (1995)], 사구체신염의 래트 모델에서 항 MCP-1 [Wada 등, FASEB J. 10: 1418-1425 (1996)]). MCP-1 길항 물질이 투여된 MRL-/pr 마우스 관절염 모델은 질환의 초기 개시 후 전체적인 조직병리학적 스코어가 현저하게 감소했다 [Gong 등, J. Exp Med 186: 131-137 (1997)].
케모카인 기능을 길항시키기 위해 항체들을 사용하는 것과 연관된 주된 문제점은 이들이 만성 인간 질환에서 사용되기 전 인간화되어야 한다는 점이다. 더욱이, 단일 수용체에 결합하고 활성화시키기 위한 다중 케모카인의 성능은 병인적 조건을 완전히 차단 또는 예방하기 위한 다중 항체 전략 또는 교차반응성 항체들의 개발을 촉진한다.
케모카인 수용체 기능의 다수의 소분자 길항 물질이 과학 및 특허 문헌에 보고되었다 [White, J. Biol Chem 273: 10095-10098 (1998); Hesselgesser, J. Biol Chem 273: 15687-15692 (1998); Bright 등, Bioorg Med Chem Lett 8: 771-774 (1998); Lapierre, 26th Natl Med Chem Symposium, June 14-18, Richmond (VA), USA (1998); Forbes 등, Bioorg Med Chem Lett 10: 1803-18064 (2000); Kato 등, WO 특허 97/24325; Shiota 등, WO 특허 97/44329; Naya 등, WO 특허 98/04554; Takeda Industries, JP 특허 0955572 (1998); Schwender 등, WO 특허 98/02151;Hagmann 등, WO 특허 98/27815; Connor 등, WO 특허 98/06703; Wellington 등, US 특허 6,288,103 B1 (2001)].
그러나, 케모카인 수용체 길항 물질의 특이성은, 다중 또는 잉여의 케모카인 발현 프로파일을 특징으로 하는 염증성 장애가 상기 약제에 의한 치료에 대해 상대적으로 더욱 난치성임을 시사한다.
타겟 케모카인 기능에 대한 상이한 접근법은 케모카인-GAG 상호작용을 방해하는 화합물의 사용과 관련된다. 잠재적으로 치료에 이용가능한 상기 약제들 중 한 클래스는 케모카인 저친화성 GAG-결합성 도메인에 결합하는 작은 유기 분자로 구성될 것이다.
상기 클래스의 화합물은 자체로 케모카인의 그의 고친화성 수용체로의 결합을 저해하지 않으나, 세포외 기질 내의 케모카인 편재를 혼란시키고, 조직 내에 대상이 되는 백혈구 주성의 효과적인 차단을 제공할 것이다. 상기 전략의 장점은 대부분의 CC 및 CXC 케모카인이 GAG-결합성 부위를 정하는 유사한 C-말단 단백질 폴딩 도메인을 가지며, 따라서 상기 화합물이 다중의, 기능적으로 풍부한 케모카인에 의해 유도되는 염증성 장애의 치료에 더욱 유용하다는 점이다 [McFadden and Kelvin, Biochem Pharmacol 54: 1271-1280 (1997)].
싸이토카인 리간드에 결합하고, 세포외 GAG 와의 상호작용을 방해하는 소분자 약물의 사용은 FGF 의존성 혈관생성과 함께 보고되었다 [Folkman and Shing, Adv Exp Med Biol 313:355-364 (1992)]. 예를 들어, 헤파리노이드 수라민 및 펜토산 폴리설페이트는 모두 헤파린이 무효과성이거나 또는 심지어 자극성인 조건 하에 혈관생성을 저해한다 [Wellstein and Czubayko, Breast Cancer Res Treat 38: 109-119 (1996)]. 수라민의 경우, 약물의 항혈관생성 역량이 또한, FGF 처럼 케모카인의 것과 유사한 헤파린 결합 도메인을 갖는 VEGF 를 타겟으로 하는 것으로 나타났다 [Waltenberger 등, J. Mol Cell Cardiol 28: 1523-1529 (1996)]. 헤파린 또는 헤파린 설페이트는 또한 시험관 내에서 MIP-1β에 의해 매개되는 T-세포 부착에 중요한 GAG 상호작용에 대해 직접 경쟁을 하는 것으로 나타났다 [Tanaka 등, Nature 361: 79-82 (1993)].
발명의 개요
본 발명은 인간 단구성 세포의 MCP 유도 주화성을 시험관내 및 생체내에서 모두 저해하는 화합물에 관한 것이다. 상기 신규한 MCP-1 길항 물질은 염증성 질환, 특히 림프구 및/또는 단구 축적와 연관된 것, 예컨대 죽상경화증, 당뇨병성 신병증, 염증성 장질환, 크론씨 질환, 다발성 경화증, 신염, 췌장염, 폐섬유증, 건선, 재협착, 류마티스성 관절염, 및 기타 만성 또는 급성 자가면역성 장애의 치료에 유용하다. 또한, 상기 화합물들은 호염구 활성화 및 호산구 보충을 특징으로 하는 알러지성 과민성 장애, 예컨대 천식 및 알러지성 비염의 치료에 사용될 수 있다.
본 발명의 제 1 구현예에서는, 임의로는 단일한 입체이성질체 또는 그의 입체이성질체들의 혼합물의 형태인 화학식 I 또는 화학식 II 의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염을 제공한다:
[식 중,
Y 는 0, S 또는 N-R7이며,
Z 는 N 또는 C-R8이며,
R1, R2, R3및 R8은 독립적으로, 수소, 또는 임의치환된 저급 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알킬(저급 알킬), 임의치환된 헤테로시클로알킬, 임의치환된 아릴, 임의치환된 헤테로아릴, 임의치환된 아릴(저급 알킬), 할로(저급 알킬), -CF3, 할로겐, 니트로, -CN, -OR9, -SR9, -NR9R10, -NR9(카르복시(저급 알킬)), -C(=O)R9, -C(=O)OR9, -C(=O)NR9R10, -OC(=O)R9, -SO2R9, -OS02R9, -SO2NR9R10, -NR9SO2R10또는 -NR9C(=O)R10(식 중, R9및 R10은 독립적으로,수소, 임의치환된 저급알킬, 저급 알킬-N(C1-2알킬)2, 저급 알킬(임의치환된 헤테로시클로알킬), 알케닐, 알키닐, 임의치환된 시클로알킬, 시클로알킬(저급 알킬), 임의치환된 헤테로시클로알킬(저급 알킬), 아릴(저급 알킬), 임의치환된 아릴, 임의치환된 아릴옥시, 헤테로아릴, 헤테로아릴(저급 알킬) 이거나, 또는 R9및 R10은 함께 하나의 0, S, NH, N-(아릴), N-(아릴(저급 알킬)), N-(카르복시(저급 알킬)) 또는 N-(임의치환된 C1-2알킬) 기로 임의차단된 -(CH2)4-6- 이다) 이며,
R7은 수소, 임의치환된 저급 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알킬(저급 알킬), 임의치환된 헤테로시클로알킬, 임의치환된 아릴, 임의치환된 헤테로아릴, 임의치환된 아릴(저급 알킬), -C(=O)R9, -C(=O)OR9, -C(=O)NR9R10, -SO2R9또는 -SO2NR9R10(식 중, R9및 R10은 독립적으로, 수소, 임의치환된 저급 알킬, 저급 알킬-N(C1-2알킬)2, 저급 알킬(임의치환된 헤테로시클로알킬), 알케닐, 알키닐, 임의치환된 시클로알킬, 시클로알킬(저급 알킬), 임의치환된 헤테로시클로알킬(저급 알킬), 아릴(저급 알킬), 임의치환된 아릴, 임의치환된 아릴옥시, 헤테로아릴, 헤테로아릴(저급 알킬) 이거나, 또는 R9및 R10은 함께 하나의 0, S, NH, N-(아릴), N-(아릴(저급 알킬)), N-(카르복시(저급 알킬)) 또는 N-(임의치환된 C1-2알킬) 기로 임의차단된 -(CH2)4-6- 이다) 이며,
R4및 R5는 독립적으로, 수소, 저급 알킬, 임의치환된 저급 알킬, 임의치환된 아릴, 또는 임의치환된 아릴(저급 알킬) 이거나, 또는, 함께 -(CH2)2-4- 이며,
R6은 수소, 임의치환된 저급 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알킬(저급 알킬), 임의치환된 헤테로시클로알킬, 임의치환된 아릴, 임의치환된 아릴(저급 알킬), 임의치환된 헤테로아릴, 임의치환된 헤테로아릴(저급 알킬), -C(=O)R11, -C(=O)OR11, -C(=O)NR11R12, -SO2R11또는 -SO2NR11R12(식 중, R11및 R12는 독립적으로, 수소, 임의치환된 저급 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알킬(저급 알킬), 아릴, 임의치환된 아릴옥시, 헤테로아릴, 헤테로아릴(저급 알킬) 이거나, 또는 R11및 R12가 함께 -(CH2)4-6- 이다) 이다].
본 발명의 화합물은 하나 이상의 키랄 중심을 가질 수 있으며, 따라서, 출발 물질의 개별적인 입체이성질체 또는 입체이성질체들의 혼합물이 사용되는지의 여부에 따라 개별적인 입체이성질체 또는 입체이성질체들의 혼합물로서 제조될 수 있다. 또한, 본 발명의 일부 화합물은 추가로 약제학적으로 허용되는 염 및 에스테르를 형성할 수 있다. 본 발명의 화합물은 추가로 토토머 형태로 존재할 수 있으며, 따라서, 개별적인 토토머 형태 또는 토토머 형태의 혼합물로서 제조될 수 있다. 별도로 표시되지 않는 경우, 화합물 또는 화합물들의 군의 기재 또는 명명은 개별적인 이성질체 또는 입체이성질체 및 그의 토토머 형태의 혼합물 (라세미 또는기타) 을 모두 포함하는 것으로 해석된다. 입체화학의 결정 방법 및 입체이성질체의 분리 방법은 당 업자에게 공지되어 있다 [참고, March J.: Advanced Organic Chemistry, 제 4 판, John Wiley and Sons, New York, NY, 1992 의 제 4 장]. 모든 상기 입체이성질체 및 약제학적인 형태가 본 발명의 범주에 포함되는 것으로 해석된다.
본 발명의 제 2 구현예에서는 임의로는 단일한 입체이성질체 또는 입체이성질체들의 혼합물 형태인 화학식 Ia 또는 화학식 IIa 의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염이 제공된다:
[식 중,
Y 는 0, S 또는 N-R7이며,
Z 는 N 또는 C-R8이며,
R1, R2, R3, R4, R5, R7및 R8은 제 1 항에서 정의된 바와 같으며,
R13은 수소, 임의치환된 저급 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알킬(저급 알킬), 헤테로시클로알킬, 임의치환된 아릴, 임의치환된 아릴(저급 알킬), 임의치환된 헤테로아릴, 임의치환된 헤테로아릴(저급 알킬), 할로(저급 알킬), -CF3, 할로겐, 니트로, -CN, -OR15, -SR15, -NR15R16, -C(=O)R15, -C(=O)OR15, -C(=O)NR15R16, -OC(=O)R15, -SO2R15, -SO2NR15R16, -NR15SO2R16또는 -NR15C(=O)R16(식 중, R15및 R16는 독립적으로, 수소, 임의치환된 저급 알킬, 알케닐, 알키닐, -CF3, 시클로알킬, 임의치환된 헤테로시클로알킬, 시클로알킬(저급 알킬), 임의치환된 아릴, 임의치환된 아릴옥시, 임의치환된 헤테로아릴, 임의치환된 헤테로아릴(저급 알킬) 이거나, 또는 함께 하나의 0, S, NH 또는 N-(C1-2알킬) 기로 임의차단된 -(CH2)4-6- 이다) 이며,
각각의 R14는 독립적으로 임의치환된 저급 알킬, 임의치환된 아릴, 임의치환된 헤테로아릴, 히드록시, 할로겐, -CF3, -OR17, -NR17R18, -C(=O)R18, -C(=O)OR18, -C(=O)NR17R18(식 중, R17및 R18은 독립적으로, 수소, 저급 알킬, 알케닐, 알키닐, -CF3, 임의치환된 헤테로시클로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬(저급 알킬), 임의치환된 아릴, 임의치환된 아릴옥시, 헤테로아릴, 헤테로아릴(저급 알킬) 이거나, 또는 함께 하나의 0, S, NH 또는 N-(C1-2알킬) 기로 임의차단된 -(CH2)4-6- 이다) 로부터 선택되며,
n 은 0 내지 4 의 정수이다].
본 발명의 제 3 구현예에서는, 약제학적으로 허용되는 부형제 및 치료 유효량의 하나 이상의 본 발명의 화합물을 함유하는 약제학적 조성물이 제공된다.
본 발명의 제 4 구현예에서는, 급성 또는 만성 염증성 또는 자가면역성 질환, 예컨대 천식, 죽상경화증, 당뇨병성 신병증, 사구체신염, 염증성 장질환, 크론씨 질환, 다발성 경화증, 췌장염, 폐섬유증, 건선, 재협착, 류마티스성 관절염, 또는 이식 거부반응의 치료가 필요한 포유류에서의 상기 질환의 치료 방법으로서, 상기 포유류에게 치료 유효량의 본 발명의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염, 또는 상기를 함유하는 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다.
본 발명의 제 5 구현예에서는, 만성 또는 급성 염증성 또는 자가면역성 질환, 예컨대 천식, 죽상경화증, 당뇨병성 신병증, 사구체신염, 염증성 장질환, 크론씨 질환, 다발성 경화증, 췌장염, 폐섬유증, 건선, 재협착, 류마티스성 관절염, 또는 이식 거부반응의 치료를 위한 의약의 제제에서의 본 발명의 용도를 제공한다.
본 발명의 제 6 구현예에서는, 본 발명의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염의 제조 방법을 제공한다.
본 발명은 화학적 화합물, 상기 화합물을 함유하는 약제학적 조성물, 상기 화합물 및 조성물의 용도, 상기 화합물 및 조성물을 이용하는 치료 방법, 및 상기 화합물의 제조 방법에 관한 것이다. 구체적으로는, 본 발명은 MCP-1 기능의 길항 물질이며, 만성 또는 급성 염증성 또는 자가면역성 질환, 특히 비정상적 림프구 또는 단구 축적에 연관된 것, 예컨대 관절염, 천식, 죽상경화증, 당뇨병성 신병증, 염증성 장질환, 크론씨 질환, 다발성 경화증, 신염, 췌장염, 폐섬유증, 건선, 재협착 및 이식 거부반응의 예방 또는 치료에 유용한 신규한 화합물에 관한 것이다. 더 구체적으로는, 본 발명은 상기 화합물을 함유하는 약제학적 조성물 및 상기 질환의 예방 또는 치료에서의 상기 화합물 및 조성물의 용도에 관한 것이다.
정의 및 일반적인 기준
하기 정의는 본 발명의 화합물의 기재에 적용된다.
"알킬" 은 탄소수 1 내지 20 의 선형 또는 분지형 포화 탄화수소 라디칼이다. 알킬 라디칼의 예는: 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, n-헥실, 도데실 등이다.
"저급 알킬," "저급 알콕시," "시클로알킬(저급 알킬)," "아릴(저급 알킬)" 또는 "헤테로아릴(저급 알킬)" 에서와 같은 "저급 알킬" 은 C1-10알킬 라디칼을 의미한다. 바람직한 저급 알킬 라디칼은 탄소수 1 내지 6 의 것이다.
"알케닐" 은 탄소수 2 내지 20 의, 하나 이상의 탄소-탄소 2 중 결합을 가진 선형 또는 분지형 탄화수소 라디칼이다. 알케닐 라디칼의 예는: 비닐, 1-프로페닐, 이소부테닐 등이다.
"알키닐" 은 탄소수 2 내지 20 의, 하나 이상의 탄소-탄소 3 중 결합을 가진 선형 또는 분지형 탄화수소 라디칼이다. 알키닐 라디칼의 예는: 프로파르길, 1-부티닐 등이다.
"시클로알킬" 은 탄소수 3 내지 12 의 1 가 시클릭 탄화수소 라디칼이다. 시클로알킬 라디칼의 예는: 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 등이다.
"치환된 시클로알킬" 은, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 할로겐, -CF3, 니트로, -CN, -OR, -SR, -NRR', -C(=O)R, -OC(=O)R, -C(=O)OR, -SO2OR, -OS02R, -SO2NRR', -NRS02R', -C(=O)NRR', -NRC(=O)R' 또는 -PO3HR [식 중, R 및 R' 은 독립적으로, 수소, 저급 알킬, 시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴(저급 알킬), 치환된 아릴(저급 알킬), 헤테로아릴 또는 헤테로아릴(저급 알킬)이다] 로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나, 둘 또는 세 개의 치환기로 치환되며, 고리 원자가 3 내지 12 이며, 1 내지 5 개의 구성원이 N, 0 또는 S 로부터 독립적으로 선택되는 헤테로원자인, 탄소수 3 내지 12 의 1 가 시클릭 탄화수소 라디칼이며, 단환, 축합 복소환 및 축합 탄소환 및 복소환 고리 (예를 들어, 피페리딜, 4-모르폴릴, 4-피페라지닐, 피롤리디닐, 퍼히드로피롤리지닐, 1,4-디아자퍼히드로에피닐 등) 를 포함한다.
"시클로알킬(저급 알킬)" 은 상기 정의된 바와 같은 시클로알킬로 치환된 저급 알킬 라디칼이다. 시클로알킬(저급 알킬) 라디칼의 예는 시클로프로필메틸, 시클로부틸에틸, 시클로펜틸메틸, 시클로헥실메틸 등이다.
"헤테로시클로알킬" 은, 1 내지 5 개의 고리 원자가 N, 0 또는 S 로부터 독립적으로 선택되는 헤테로원자인 탄소수 3 내지 12 의 고리 원자를 가진 1 가 시클릭 탄화수소 라디칼이며, 단환, 축합 복소환 및 축합 탄소환 및 복소환 (예를 들어, 피페리딜, 4-모르폴릴, 4-피페라지닐, 피롤리디닐, 퍼히드로피롤리지닐, 1,4-디아자퍼히드로에피닐 등) 을 포함한다.
"치환된 헤테로시클로알킬" 은, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 할로겐, -CF3, 니트로, -CN, -OR, -SR, -NRR', -C(=O)R, -OC(=O)R, -C(=O)OR, -SO2OR, -OS02R, -SO2NRR', -NRS02R', -C(=O)NRR', -NRC(=O)R' 또는 -PO3HR [식 중, R 및 R' 은 독립적으로, 수소, 저급 알킬, 시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴(저급 알킬), 치환된 아릴(저급 알킬), 헤테로아릴 또는 헤테로아릴(저급 알킬)이다] 으로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나, 둘 또는 세 개의 치환기로 치환되며, 고리 원자가 3 내지 12 개이며, 1 내지 5 개의 고리 원자가 N, 0 또는 S 로부터 독립적으로 선택되는 헤테로원자인, 탄소수 3 내지 12 의 1 가 시클릭 탄화수소 라디칼이며, 단환, 축합 복소환 및 축합 탄소환 및 복소환 고리 (예를 들어, 피페리딜, 4-모르폴릴, 4-피페라지닐, 피롤리디닐, 퍼히드로피롤리지닐, 1,4-디아자퍼히드로에피닐 등) 를 포함한다.
"치환된 헤테로시클로알킬(저급 알킬)" 은, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 할로겐, -CF3, 니트로, -CN, -OR, -SR, -NRR', -C(=O)R, -OC(=O)R, -C(=O)OR, -SO2OR, -OS02R, -SO2NRR', -NRS02R', -C(=O)NRR', -NRC(=O)R' 또는 -PO3HR [식 중, R 및 R' 은 독립적으로, 수소, 저급 알킬, 시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴(저급 알킬), 치환된 아릴(저급 알킬), 헤테로아릴 또는 헤테로아릴(저급 알킬) 이다] 로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나, 둘 또는 세 개의 치환기로 치환된, 고리 원자수가 3 내지 12 이며, 1 내지 5 개의 고리 원자가 N, 0 또는 S 로부터 독립적으로 선택되는 헤테로원자인 탄소수 3 내지 12 의 1 가 시클릭 탄화수소 라디칼이며, 단환, 축합 복소환 및 축합 탄소환 및 복소환 고리 (예를 들어, 피페리딜, 4-모르폴릴, 4-피페라지닐, 피롤리디닐, 퍼히드로피롤리지닐, 1,4-디아자퍼히드로에피닐 등) 를 포함한다.
"치환된 알킬" 또는 "치환된 저급 알킬" 은 각각, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 할로겐, -CF3, 니트로, -CN, -OR, -SR, -NRR', -C(=O)R, -OC(=O)R, -C(=O)OR, -SO2OR, -OS02R, -SO2NRR', -NRS02R', -C(=O)NRR', -NRC(=O)R' 또는 -PO3HR [식 중, R 및 R' 은 독립적으로, 수소, 저급 알킬, 시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴(저급 알킬), 치환된 아릴(저급 알킬), 헤테로아릴 또는 헤테로아릴(저급 알킬)이다] 로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나, 둘 또는 세 개의 치환기로 치환된 알킬 또는 저급 알킬 라디칼이다.
"할로(저급 알킬)" 은 하나 이상의 할로겐 치환기를 가진 저급 알킬로부터 유도된 라디칼이다. 할로(저급 알킬) 라디칼의 비제한적 예에는: -CF3, C2F5등이 포함된다.
"아릴", "아릴옥시" 및 "아릴(저급 알킬)" 에서와 같은 "아릴" 은, 단일 고리 (예를 들어, 페닐) 또는 2 개 이상의 축합 고리, 바람직하게는 2 내지 3 개의 축합 고리 (예를 들어, 나프틸), 또는 2 개 이상의 방향족 고리, 바람직하게는 2 내지 3 개의 방향족 고리를 가진 6 내지 16 고리 탄소 원자를 가진 방향족 탄화수소로서 단일 결합으로 연결된 것 (예를 들어, 비페닐) 으로부터 유도된 라디칼이다. 바람직한 아릴 라디칼은 탄소수 6 내지 14 의 것이다.
"치환된 아릴" 은 각각 독립적으로 알킬, 치환된 알킬, 할로(저급 알킬), 할로겐, 니트로, -CN, -OR, -SR, -NRR', -C(=O)R, -OC(=O)R, -C(=O)OR, -SO20R, -OS02R, -SO2NRR-, -PO3H2, -NRS02R', -C(=O)NRR' 또는 -NRC(=O)R'[식 중, R 및 R' 은 독립적으로, 수소, 저급 알킬, 치환된 저급 알킬, 시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 임의치환된 아릴(저급 알킬), 헤테로아릴 또는 헤테로아릴(저급 알킬)이다] 로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나, 둘 또는 세 개의 치환기로 치환된 아릴 라디칼이다. 바람직한 치환된 아릴 라디칼은 각각 독립적으로 저급 알킬, 할로겐, -CF3, 니트로, -CN, -OR, -NRR', -C(=O)NRR', -SO20R, -SO2NRR', -PO3H2, -NRS02R' 또는 -NRC(=O)R' 로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나, 둘 또는 세 개의 치환기로 치환된 것이다.
"치환된 아릴옥시" 는 -OR 라디칼 [식 중, R 은 단일 고리 (예를 들어, 페닐), 또는 2 개 이상의 축합 고리, 바람직하게는 2 내지 3 개의 축합 고리 (예를 들어, 나프틸), 또는 2 개 이상의 방향족 고리, 바람직하게는 2 내지 3 개의 방향족 고리를 가진 것으로서 단일 결합으로 연결된 것 (예를 들어, 비페닐) 으로서, 6 내지 16 고리 탄소 원자를 함유한 방향족 탄화수소로부터 유도된 라디칼이다] 로서, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 할로겐, -CF3, 니트로, -CN, -OR, -SR, -NRR', -C(=O)R, -OC(=O)R, -C(=O)OR, -SO2OR, -OS02R, -SO2NRR', -NRS02R', -C(=O)NRR', -NRC(=O)R' 또는 -PO3HR [식 중, R 및 R' 은 독립적으로, 수소, 저급 알킬, 시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴(저급 알킬), 치환된 아릴(저급 알킬), 헤테로아릴 또는 헤테로아릴(저급 알킬)이다] 로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나, 둘 또는세 개의 치환기로 치환된 탄소수 6 내지 16 의 방향족 탄화수소로부터 유도된 라디칼이다. 바람직한 아릴 라디칼은 탄소수가 6 내지 14 개인 것이다.
"헤테로아릴" 및 "헤테로아릴(저급 알킬)" 에서와 같은 "헤테로아릴" 은 5 내지 14 개의 고리 원자를 함유하는 방향족 탄화수소로부터 유도된 라디칼로, 1 내지 5 개의 고리 원자가 독립적으로 N, 0 또는 S 로부터 선택되는 헤테로 원자이며, 단환, 축합 복소환 및 축합 탄소환 및 복소환 방향족 고리를 포함한다 (예를 들어, 티에닐, 푸릴, 피롤릴, 피리미디닐, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 인돌릴, 이소벤조푸라닐, 푸리닐, 이소퀴놀릴, 프테리디닐, 이미다졸릴, 피리딜, 피라졸릴, 피라지닐, 퀴놀릴 등).
"치환된 헤테로아릴" 은 알킬, 치환된 알킬, 헤테로아릴, 할로겐, -CF3, 니트로, -CN, -OR, -SR, -NRR', -C(=O)R, -OC(=O)R, -C(=O)OR, -SO2OR, -OS02R, -SO2NRR', -NRS02R', -C(=O)NRR', -NRC(=O)R' 또는 -PO3HR [식 중, R 및 R' 은 독립적으로, 수소, 저급 알킬, 시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴(저급 알킬), 치환된 아릴(저급 알킬), 헤테로아릴 또는 헤테로아릴(저급 알킬) 이다] 로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나, 둘 또는 세 개의 치환기로 치환된 헤테로아릴 라디칼이다. 치환된 헤테로아릴 부분 상의 특히 바람직한 치환기에는 저급 알킬, 치환된 저급 알킬, 할로(저급 알킬), 할로겐, 니트로, -CN, -OR, -SR 및 -NRR' 이 포함된다.
"아릴(저급 알킬)" 은 상기 정의된 아릴로 치환된 저급 알킬 라디칼이다.
"치환된 아릴(저급 알킬)" 은 라디칼의 아릴 및 알킬 부분 중 하나 또는 두개 모두에 1 내지 3 개의 치환기를 가진 아릴(저급 알킬) 라디칼이다.
"헤테로아릴(저급 알킬)" 은 상기 정의된 헤테로아릴로 치환된 저급 알킬 라디칼이다.
"치환된 헤테로아릴(저급 알킬)" 은 라디칼의 헤테로아릴 부분 또는 알킬 부분, 또는 두 곳에 모두 1 내지 3 개의 치환기를 가진 헤테로아릴(저급 알킬) 라디칼이다.
"저급 알콕시" 는 -OR 라디칼 [식 중, R 은 저급 알킬 또는 시클로알킬이다] 이다.
"할로겐" 은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 의미한다.
"입체이성질체" 는 동일한 배열의 공유결합을 가지며, 공간에서 그의 원자의 상대적 배치가 상이한 화합물이다.
"내염" 또는 "쯔비터이온" 은 아미노기의 질소 원자의 비공유전자쌍 상에 카르복실기로부터의 양자를 이동시킴으로써 형성될 수 있다.
"토토머" 는 σ및 π결합의 상호 교환에 의해 상이한 이성질체 화합물이다. 상기 화합물들은 서로 평형 상태이다. 이들은 또한 수소 원자가 결합된 위치에서 상이할 수 있다.
"약제학적으로 허용되는 부형제" 는 일반적으로 안전하며 비독성이고 바람직한 약제학적 조성물의 제조에 유용한 부형제를 의미하며, 수의학용 용도 뿐만 아니라 인간 약제학적 용도에서도 허용되는 부형제가 포함된다. 상기 부형제는 고체, 액체, 반고체이거나, 또는 에어로졸 조성물의 경우에서는 기체일 수 있다.
"약제학적으로 허용되는 염 및 에스테르" 는 약제학적으로 허용되는 임의의 염 및 에스테르를 의미하며, 요망되는 약제학적 특성을 갖는다. 상기 염에는, 아미노산을 포함하는 무기 또는 유기산, 또는 무기 또는 유기 염기로부터 유도될 수 있는 것이 포함되며, 어떤 방식으로든 독성이거나 바람직하지 않은 것이 아니다. 적합한 무기염에는 알칼리 금속, 예를 들어, 나트륨 및 칼륨, 마그네슘, 칼슘 및 알루미늄으로 향성된 것이 포함된다. 적합한 유기염에는 유기 염기, 예컨대 아민 염기, 예를 들어, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 트로메타민, N-메틸글루카민 등과 형성된 것이 포함된다. 상기 염에는 무기산 (예를 들어, 염산 또는 브롬산) 및 유기산 (예를 들어, 아세트산, 시트르산, 말레산 및 알칸 및 아렌-술폰산, 예컨대 메탄술폰산 및 벤젠술폰산) 과 형성된 산 부가염이 포함된다. 약제학적으로 허용되는 에스테르에는, 화합물에 존재하는 카르복시, 술포닐옥시 및 포스포녹시기로부터 형성된 에스테르, 예를 들어, C1-6알킬 에스테르가 포함된다. 2 개의 산성 기가 존재하는 경우, 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르는 1 가 산 1 가 염 또는 에스테르, 또는 2 가 염 또는 에스테르일 수 있으며; 유사하게, 2 개의 산성기가 존재하는 경우, 일부 이상의 상기 기들이 염화되거나 또는 에스테르화될 수 있다.
"치료적 유효량" 은 질환의 치료를 위해 투여되는 경우, 질환의 상기 치료에 유효하도록 충분한 양을 의미한다.
포유류에서의 질환의 "치료하기" 또는 "치료" 에는 하기가 포함된다.
(1) 질환에 걸리기 쉬울 수 있으나, 아직 상기 질환을 앓거나 또는 병후를 보이지 않는 포유류에게서 발생하는 질환의 예방;
(2) 질환의 저해, 즉, 질환 발생의 저지, 또는
(3) 질환의 회복, 즉 질환의 퇴화 초래.
"질환" 에는 특별히 각종 형태의 염증성 병 또는 질환, 예컨대 천식, 죽상경화증, 당뇨병성 신병증, 사구체신염, 염증성 장질환, 크론씨 질환, 다발성 경화증, 췌장염, 폐섬유증, 건선, 재협착, 류마티스성 관절염, 면역 장애, 및 이식 거부반응을 포함하는, 동물 (인간 및 비인간 포유류 포함) 의 건강하지 못한 임의의 상태가 포함된다.
화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염
본 발명의 제 1 구현예에서는 화학식 I 및 화학식 II 의 화합물이 제공된다:
[화학식 I]
[화학식 II]
[식 중, Y, Z 및 R1내지 R12는 상기 정의된 바와 같다].
R9및 R10가 함께 하나의 0, S, NH, N-(아릴), N-(아릴(저급 알킬)), N-(카르복시(저급 알킬)) 또는 N-(임의치환된 C1-2알킬)기로 임의차단된 -(CH2)4-6- 인 경우, 그의 예에는 피페라지닐, 4-메틸피페라지닐, 4-모르폴릴 및 헥사히드로피리미딜이 포함된다.
바람직하게는, Y 는 0 또는 N-R7이다.
바람직하게는, R1는 수소, 임의치환된 저급 알킬, 임의치환된 헤테로시클로알킬, 임의치환된 아릴, 임의치환된 헤테로아릴, 임의치환된 아릴(저급 알킬), 할로겐, -OR9, -NR9R10, -C(=O)OR9, -C(=O)NR9R10, -SO2NR9R10또는 -NR9C(=O)R10[식 중, R9및 R10는 독립적으로, 수소, 임의치환된 저급 알킬, 저급 알킬-N(C1-2알킬)2, 저급 알킬(임의치환된 헤테로시클로알킬), 아릴(저급 알킬), 임의치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴(저급 알킬)이다] 이다.
더욱 바람직하게는, R1은 임의치환된 저급 알킬, 임의치환된 헤테로시클로알킬, 임의치환된 아릴, 임의치환된 헤테로아릴, 임의치환된 아릴(저급 알킬), 할로겐, -OR9, -NR9R10, -C(=O)OR9, -C(=O)NR9R10, -SO2NR9R10또는 -NR9C(=O)R10[식 중, R9및 R10는 독립적으로, 수소, 임의치환된 저급 알킬, 저급 알킬-N(C1-2알킬)2, 저급 알킬(임의치환된 헤테로시클로알킬), 아릴(저급 알킬), 임의치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴(저급 알킬) 이다] 이다.
바람직하게는, R2는 수소, 임의치환된 저급 알킬, 시클로알킬, 임의치환된 헤테로시클로알킬, 임의치환된 아릴, 임의치환된 헤테로아릴, 임의치환된 아릴(저급 알킬), 할로겐, -OR9, -NR9(카르복시(저급 알킬)), -C(=O)OR9, -C(=O)NR9R10, -SO2NR9R10또는 -NR9C(=O)R10[식 중, R9및 R10는 독립적으로, 수소, 임의치환된 저급 알킬, 저급 알킬-N(C1-2알킬)2, 저급 알킬(임의치환된 헤테로시클로알킬), 임의치환된 시클로알킬, 시클로알킬(저급 알킬), 임의치환된 아릴, 임의치환된 아릴옥시, 헤테로아릴, 헤테로아릴(저급 알킬) 이거나, 또는 R9및 R10은 함께 하나의 0, S, NH, N-(아릴), N-(아릴(저급 알킬)), N-(카르복시(저급 알킬)) 또는 N-(임의치환된 C1-2알킬) 기로 임의차단된 -(CH2)4-6- 이다] 이다.
더욱 바람직하게는, R2는 임의치환된 저급 알킬, 시클로알킬, 임의치환된헤테로시클로알킬, 임의치환된 아릴, 임의치환된 헤테로아릴, 임의치환된 아릴(저급 알킬), 할로겐, -OR9, -NR9(카르복시(저급 알킬)), -C(=O)OR9, -C(=O)NR9R10, -SO2NR9R10또는 -NR9C(=O)R10[식 중, R9및 R10는 독립적으로, 수소, 임의치환된 저급 알킬, 저급 알킬-N(C1-2알킬)2, 저급 알킬(임의치환된 헤테로시클로알킬), 임의치환된 시클로알킬, 시클로알킬(저급 알킬), 임의치환된 아릴, 임의치환된 아릴옥시, 헤테로아릴, 헤테로아릴(저급 알킬) 이거나, 또는 R9및 R10이 함께 0, S, NH, N-(아릴), N-(아릴(저급 알킬)), N-(카르복시(저급 알킬)) 또는 N-(임의치환된 C1-2알킬) 기로 임의차단된 -(CH2)4-6- 이다] 이다.
바람직하게는, R3은 수소, 임의치환된 저급 알킬, 임의치환된 헤테로시클로알킬, 임의치환된 아릴, 임의치환된 헤테로아릴, 임의치환된 아릴(저급 알킬), 할로(저급 알킬), 할로겐, -OR9, -NR9R10, -C(=O)OR9또는 -C(=O)NR9R10[식 중, R9및 R10는 독립적으로, 수소, 임의치환된 저급 알킬, 저급 알킬-N(C1-2알킬)2, 저급 알킬(임의치환된 헤테로시클로알킬), 임의치환된 시클로알킬, 시클로알킬(저급 알킬), 임의치환된 아릴, 임의치환된 아릴옥시, 헤테로아릴, 헤테로아릴(저급 알킬) 이거나, 또는 R9및 R10이 함께 하나의 0, S, NH, N-(아릴), N-(아릴(저급 알킬)), N-(카르복시(저급 알킬)) 또는 N-(임의치환된 C1-2알킬) 기로 임의차단된 -(CH2)4-6- 이다]이다.
더욱 바람직하게는, R3은 임의치환된 저급 알킬, 임의치환된 헤테로시클로알킬, 임의치환된 아릴, 임의치환된 헤테로아릴, 임의치환된 아릴(저급 알킬), 할로(저급 알킬), 할로겐, -OR9, -NR9R10, -C(=O)OR9또는 -C(=O)NR9R10[식 중, R9및R10은 독립적으로, 수소, 임의치환된 저급 알킬, 저급 알킬-N(C1-2알킬)2, 저급 알킬(임의치환된 헤테로시클로알킬), 임의치환된 시클로알킬, 시클로알킬(저급 알킬), 임의치환된 아릴, 임의치환된 아릴옥시, 헤테로아릴, 헤테로아릴(저급 알킬) 이거나, 또는 R9및 R10이 함께 하나의 0, S, NH, N-(아릴), N-(아릴(저급 알킬)), N-(카르복시(저급 알킬)) 또는 N-(임의치환된 C1-2알킬)기로 임의차단된 -(CH2)4-6- 이다] 이다.
바람직하게는, R7은 수소, 임의치환된 저급 알킬, 임의치환된 헤테로시클로알킬, 임의치환된 아릴, 임의치환된 헤테로아릴, 임의치환된 아릴(저급 알킬), -C(=O)R9, -C(=O)OR9, -C(=O)NR9R10, -SO2R9또는 -SO2NR9R10[식 중, R9및 R10은 독립적으로, 수소, 임의치환된 저급 알킬, 저급 알킬-N(C1-2알킬)2, 알케닐, 알키닐, 임의치환된 시클로알킬, 시클로알킬(저급 알킬), 임의치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴(저급 알킬) 이다] 이다.
바람직하게는, R8은 수소, 임의치환된 저급 알킬, 임의치환된 헤테로시클로알킬, 임의치환된 아릴, 임의치환된 헤테로아릴, 임의치환된 아릴(저급 알킬), 할로(저급 알킬), -CF3, 할로겐, -OR9, -NR9R10, -C(=O)R9, -C(=O)OR9, -C(=O)NR9R10, -OC(=O)R9, -SO2R9, -SO2NR9R10, -NR9SO2R10또는 -NR9C(=O)R10[식 중, R9및 R10는 독립적으로, 수소, 임의치환된 저급 알킬, 저급 알킬-N(C1-2알킬)2, 임의치환된 시클로알킬, 시클로알킬(저급 알킬), 임의치환된 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴(저급 알킬) 이거나, 또는 R9및 R10은 함께 하나의 0, S, NH, N-(아릴), N-(아릴(저급 알킬)), N-(카르복시(저급 알킬)) 또는 N-(임의치환된 C1-2알킬)기로 임의차단된 -(CH2)4-6- 이다]이다.
바람직하게는, R4및 R5는 독립적으로, 수소 또는 저급 알킬이거나, 또는 함께 -(CH2)2-4- 이다. 더욱 바람직하게는, R4및 R5은 독립적으로, 수소 또는 저급 알킬이다.
바람직하게는, R6은 수소, 임의치환된 저급 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 시클로알킬(저급 알킬), 임의치환된 헤테로시클로알킬, 임의치환된 아릴, 임의치환된 아릴(저급 알킬), 임의치환된 헤테로아릴, 임의치환된 헤테로아릴(저급 알킬), -C(=O)R11, -C(=O)OR11, -C(=O)NR11R12, -SO2R11또는 -SO2NR11R12[식 중, R11및 R12는 독립적으로, 수소, 임의치환된 저급 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬(저급 알킬), 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴(저급 알킬) 이거나, 또는 R11및 R12가 함께 -(CH2)4-6-이다] 이다.
특히 바람직한 "치환된 아릴" 은 R13로 치환되고 4 개 이하의 R14로 임의치환된 [여기서, R13및 R14는 화학식 Ia 및 IIa 에서 정의되었다] 페닐기이다.
상기 열거된 바람직한 예는, 임의로는 하기의 화학식 Ia 및 IIa 의 화합물에 대해서도 동등하게 적용된다.
본 발명의 제 1 구현예의 더욱 바람직한 버전은,
Y 는 N-R7이며, Z 는 N 이며,
R1은 저급 알킬이며,
R4및 R5은 수소이며,
R6은 수소, 임의치환된 저급 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알킬(저급 알킬), 임의치환된 헤테로시클로알킬, 임의치환된 아릴, 아릴(저급 알킬), 임의치환된 헤테로아릴, 임의치환된 헤테로아릴(저급 알킬), 할로(저급 알킬), -C(=O)R11, -C(=O)OR11, -C(=O)NR11R12, -SO2R11또는 -SO2NR11R12[식 중, R11및 R12는 독립적으로, 수소, 임의치환된 저급 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알킬(저급 알킬), 아릴, 임의치환된 아릴옥시, 헤테로아릴, 헤테로아릴(저급 알킬) 이거나, 또는 R11및 R12가 함께 -(CH2)4-6- 이다] 이거나,
또는 임의로는 단일한 입체이성질체 또는 그의 입체이성질체들의 혼합물의 형태인 약제학적으로 허용되는 그의 염이다.
더욱 바람직하게는, R2는 -NR9R10[식 중, R9및 R10은 독립적으로, 수소, 임의치환된 저급 알킬, 저급 알킬-N(C1-2알킬)2, 저급 알킬(임의치환된 헤테로시클로알킬), 알케닐, 알키닐, 임의치환된 시클로알킬, 시클로알킬(저급 알킬), 벤질, 임의치환된 아릴, 임의치환된 아릴옥시, 헤테로아릴, 헤테로아릴(저급 알킬) 이거나, 또는 R9및 R10이 함께 하나의 0, S, NH, N-(아릴), N-(아릴(저급 알킬)), N-(카르복시(저급 알킬)) 또는 N-(임의치환된 C1-2알킬) 기로 임의차단된 -C(CH2)4-6- 이다] 이다.
본 발명의 제 1 구현예의 또다른 바람직한 버전은,
Y 는 N-R7이며, Z 은 N 이며,
R1및 R8은 저급 알킬이며,
R2는 -NR9R10이며,
R4및 R5은 수소이며,
R6는 수소, 임의치환된 저급 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알킬(저급 알킬), 임의치환된 헤테로시클로알킬, 임의치환된 아릴, 아릴(저급 알킬), 임의치환된 헤테로아릴, 임의치환된 헤테로아릴(저급 알킬), 할로(저급 알킬), -C(=O)R11, -C(=O)OR11, -C(=O)NR11R12, -SO2R11또는 -SO2NR11R12[식 중, R11및 R12는 독립적으로, 수소, 임의치환된 저급 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알킬(저급 알킬), 아릴, 임의치환된 아릴옥시, 헤테로아릴, 헤테로아릴(저급 알킬) 이거나, 또는 R11및 R12가 함께 -(CH2)4-6- 이다] 이거나,
또는 임의로는 단일한 입체이성질체 또는 그의 입체이성질체들의 혼합물의 형태인 약제학적으로 허용되는 그의 염이다.
본 발명의 제 2 구현예에서는 단일한 입체이성질체 또는 입체이성질체들의 혼합물 형태인 화학식 Ia 또는 화학식 IIa 의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염을 제공한다:
[화학식 Ia]
[화학식 IIa]
[식 중,
Y 는 0, S 또는 N-R7이며,
Z 는 N 또는 C-R8이며,
R1, R2, R3, R4, R5, R7및 R8은 제 1 항에서 정의된 바와 같으며,
R13은 수소, 임의치환된 저급 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알킬(저급 알킬), 헤테로시클로알킬, 임의치환된 아릴, 임의치환된 아릴(저급 알킬), 임의치환된 헤테로아릴, 임의치환된 헤테로아릴(저급 알킬), 할로(저급 알킬), -CF3, 할로겐, 니트로, -CN, -OR15, -SR15, -NR15R16, -SO2R15, -C(=O)R15, -C(=O)OR15, -C(=O)NR15R16, -OC(=O)R15, -SO2NR15R16, -NR15SO2R16또는 -NR15C(=O)R16(식 중, R15및 R16는 독립적으로, 수소, 임의치환된 저급 알킬, 알케닐, 알키닐, -CF3, 시클로알킬, 임의치환된 헤테로시클로알킬, 시클로알킬(저급 알킬), 임의치환된 아릴, 임의치환된 아릴옥시, 임의치환된 헤테로아릴, 임의치환된 헤테로아릴(저급 알킬) 이거나, 또는 함께 하나의 0, S, NH 또는 N-(C1-2알킬) 기로 임의차단된 -(CH2)4-6- 이다) 이며,
각각의 R14는 독립적으로 임의치환된 저급 알킬, 임의치환된 아릴, 임의치환된 헤테로아릴, 히드록시, 할로겐, -CF3, -OR17, -NR17R18, -C(=O)R18, -C(=O)OR17R18,-C(=O)NR17R18(식 중, R17및 R18은 독립적으로, 수소, 저급 알킬, 알케닐, 알키닐, -CF3, 임의치환된 헤테로시클로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬(저급 알킬), 임의치환된 아릴, 임의치환된 아릴옥시, 헤테로아릴, 헤테로아릴(저급 알킬) 이거나, 또는 함께 하나의 0, S, NH 또는 N-(C1-2알킬) 기로 임의차단된 -(CH2)4-6- 이다) 로부터 선택되며,
n 은 0 내지 4 의 정수이다].
R13이 OR15인 경우, R15는 임의로는 치환된 저급알킬이며, 예를 들어 -C(=O)OR19(식 중, R19는 수소 또는 저급 알킬이다) 로 임의치환될 수 있다.
R9및 R10이 함께 O, S, NH 또는 N-(C1-2알킬) 기인 경우, 그의 예에는 피페라지닐, 4-메틸피페라지닐, 모르폴릴 및 헥사히드로로피리미딜이 포함된다.
n 은 0 내지 4 의 입체호환성 정수이다. 용어 "입체호환성" 은 다른 것들 중 치환기의 공간 필요조건에 따라 가능한 원자가에 의해 허용되는 치환기의 갯수를 한정한다.
바람직하게는, R13은 수소, 임의치환된 저급 알킬, 알케닐, 헤테로시클로알킬, 임의치환된 아릴, 임의치환된 아릴(저급 알킬), 임의치환된 헤테로아릴, 임의치환된 헤테로아릴(저급 알킬), 할로(저급 알킬), -CF3, 할로겐, 니트로, -CN, -OR15, -SR15, -NR15R16, -C(=O)R15, -C(=O)OR15, -OC(=O)R15, -C(=O)NR15R16, -SO2R15, -SO2NR15R16또는 -NR15C(=O)R16[식 중, R15및 R16은 독립적으로, 수소, 임의치환된 저급 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 임의치환된 헤테로시클로알킬, 시클로알킬(저급 알킬), 임의치환된 아릴, 임의치환된 헤테로아릴, 임의치환된 헤테로아릴(저급 알킬)이거나, 함께 하나의 0, S, NH 또는 N-(C1-2알킬) 기로 임의차단된 -(CH2)4-6- 이다] 이다.
더욱 바람직하게는, R13은, 임의치환된 저급 알킬, 알케닐, 헤테로시클로알킬, 임의치환된 아릴, 임의치환된 아릴(저급 알킬), 임의치환된 헤테로아릴, 임의치환된 헤테로아릴(저급 알킬), 할로(저급 알킬), -CF3, 할로겐, 니트로, -CN, -OR , -SR15, -NR15R16, -C(=O)R15, -C(=O)OR15, -C(=O)NR15R16, -OC(=O)R15, -SO2R15, SO2NR15R16또는 -NR15C(=O)R16[식 중, R15및 R16은 독립적으로, 수소, 임의치환된 저급 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 임의치환된 헤테로시클로알킬, 시클로알킬(저급 알킬), 임의치환된 아릴, 임의치환된 헤테로아릴, 임의치환된 헤테로아릴(저급 알킬) 이거나, 또는 함께 하나의 0, S, NH 또는 N-(C1-2알킬) 기로 임의차단된 -(CH2)4-6- 이다] 이다.
바람직하게는, R14는 독립적으로 임의치환된 저급 알킬, 임의치환된 아릴, 임의치환된 헤테로아릴, 히드록시, 할로겐, -CF3, -OR17, -NR17R18, -C(=O)R18, -C(=O)OR18, -C(=O)NR17R18[식 중, R17및 R18은 독립적으로, 수소, 저급 알킬, 알케닐 또는 임의치환된 아릴이다] 로부터 선택된다.
바람직하게는, R13은 수소가 아니며, n 는 1 내지 2 의 정수이다. 더욱 바람직하게는, R13은 수소가 아니며, n 은 1 이다.
본 발명의 제 2 구현예의 또다른 바람직한 버전에서는,
Y 는 N-R7이며, Z 는 N 이며,
R1는 저급 알킬이며,
R2는 -NR9R10[식 중, R9및 R10는 독립적으로, 수소, 임의치환된 저급 알킬, 저급 알킬-N(C1-2알킬)2, 저급 알킬(임의치환된 헤테로시클로알킬), 알케닐, 알키닐, 임의치환된 시클로알킬, 시클로알킬(저급 알킬), 벤질, 임의치환된 아릴, 임의치환된 아릴옥시, 헤테로아릴, 헤테로아릴(저급 알킬)이거나, 또는 R9및 R10가 함께 하나의 0, S, NH, N-(아릴), N-(아릴(저급 알킬)), N-(카르복시(저급 알킬)) 또는 N-(임의치환된 C1-2알킬) 기로 임의차단된 -(CH2)4-6- 이다] 이며, 예컨대 피페라지닐, 4-메틸피페라지닐, 4-모르폴릴, 헥사히드로피리미디닐이며,
R13은 수소, 임의치환된 저급 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알킬(저급 알킬), 헤테로시클로알킬, 임의치환된 아릴, 아릴(저급 알킬), 임의치환된 헤테로아릴, 임의치환된 헤테로아릴(저급 알킬), 할로(저급 알킬), -C(=O)R15, -CF3, 할로겐, 니트로, -CN, -OR15, -SR15, -NR15R16, -C(=O)OR15, -C(=O)NR15R16, -OC(=O)R15, -SO2R15, -SO2NR15R16, -NR15SO2R16또는 -NR15C(=O)R16[식 중, R15및 R16are 독립적으로, 수소, 저급 알킬, 알케닐, 알키닐, -CF3, 시클로알킬, 임의치환된 헤테로시클로알킬, 시클로알킬(저급 알킬), 임의치환된 아릴, 임의치환된 아릴옥시, 임의치환된 헤테로아릴, 임의치환된 헤테로아릴(저급 알킬) 이거나, 또는 R15및 R16은 함께 하나의 0, S, NH 또는 N-(C1-2알킬) 기로 임의차단된 -(CH2)4-6- 이다] 이다.
더욱 바람직하게는, R4및 R5는 수소이다.
가장 바람직하게는, 독립적으로,
1. Y 는 0 이며, R1은 저급 알킬이다.
2. Y 은 N-R7이며, R7은 수소 또는 저급 알킬이며, R1은 저급 알킬이다.
3. Y 은 N-R7이며 R7은 메틸이다.
4. Z 는 N 이다.
5. Z 은 C-R8이며, R8은 수소이다.
6. R2및 R3은 독립적으로 수소, 저급 알킬, 할로겐, -OR9, -NR9R10[식 중, R9및 R10은 독립적으로 저급 알킬, 치환된 저급 알킬 또는 치환된 아릴이거나, 또는 R9및 R10이 함께 하나의 0, S, NH, N-(아릴), N-(아릴(저급 알킬)), N-COOH, N-(카르복시(저급 알킬)) 또는 N-(임의치환된 C1-2알킬) 기로 임의차단된 -(CH2)4-6- 이다] 로부터 선택된다.
7. R13은 독립적으로 할로겐, 임의치환된 아릴, -CF3, -CH3, -CN, -OR15, -C(=O)R15, -C(=O)OR15, -CO2H 또는 -C(=O)NR15R16로부터 선택된다.
8. R14은 독립적으로 할로겐, 임의치환 저급 알킬, -CF3, -OR17, 아릴, 헤테로아릴, -NR17R18, -C(=O)R17, -C(=O)OR17, -C(=O)NR17R18또는 -CO2H [식 중, R17및 R18은 독립적으로, 저급 알킬, 치환된 저급 알킬 또는 치환된 아릴이거나, 또는 함께 하나의 0, S, NH 또는 N-(C1-2알킬) 기로 임의차단된 -(CH2)4-6- 이다] 로부터 선택된다.
9. Z 는 N 이며, R2는 4-메틸피페라지닐이며, R13는 3-CF3이며, R14는 4-F 이다.
본 발명의 바람직한 화합물들을 하기 표 1-4 에 열거했다.
본 발명의 화합물들은 하나 이상의 키랄 중심을 가질 수 있으며, 따라서, 개별적인 입체이성질체로서 또는 입체이성질체들의 혼합물로서 존재할 수 있다. 상기의 경우, 모든 입체이성질체들은 또한 본 발명의 범주 내에 속한다. 본 발명의 화합물들은 또한 각종 토토머 형태로 존재할 수 있으며, 상기의 경우, 모든 토토머도 또한 본 발명의 범주 내에 속한다. 본 발명의 화합물에는 또한 개별적으로 단리된 입체이성질체 및 토토머 뿐만 아니라, 상기 입체이성질체들 및 그의 토토머의 혼합물도 포함된다.
화학식 I 및 화학식 II 의 일부 화합물은 약제학적으로 허용되는 염 및 에스테르을 추가로 형성할 수 있다. 모든 상기 형태들은 본 발명의 범주에 포함된다.
화학식 I 및 화학식 II 의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염기 부가염에는, 모(母) 화합물에 존재하는 산성 양성자가 무기성 또는 유기성 염기와 반응할 수 있는 경우 생성될 수 있는 염이 포함된다. 전형적으로는, 모 화합물은 적당한 양이온을 포함하는 과량의 알칼리성 시약, 예컨대 히드록시드, 카르보네이트 또는 알콕시드로 처리된다. 양이온들, 예컨대 Na+, K+, Ca2+및 NH4+는 약제학적으로 허용되는 염에 존재하는 양이온들의 예시이다. Na+염이 특별히 유용하다. 따라서, 허용되는 무기성 염기에는 수산화알루미늄, 수산화칼슘, 수산화칼륨, 탄산나트륨 및 수산화나트륨이 포함된다. 염들은 또한 유기성 염기, 예컨대 콜린, 디시클로헥실아민, 에틸렌디아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 프로케인, N-메틸글루카민 등 [여기 기재되지 않은 예에 대해서는, 예를 들어, Berge 등, "Pharmaceutical Salts" J. Pharma. Sci. 66:1 (1977) 를 참고] 을 사용하여 제조될 수 있다. 유리된 산 형태도 또한 통상적인 방법으로 염기 부가염을 산과 접촉시키고, 유리된 산을 단리하여 제조할 수 있다. 유리된 산 형태는, 그의 해당 염 형태와 특정한 물리적 특성, 예컨대 극성 용매에서의 용해도에서 약간 차이가 날 수 있다.
화학식 I 및 화학식 II 의 화합물의 약제학적으로 허용되는 산 부가염에는 모 화합물이 염기성 기를 포함하는 경우 형성될 수 있는 염들이 포함된다. 상기 화합물들의 산 부가염은 적합한 용매 중에서 모 화합물 및 과량의 무독성 무기산, 예컨대 염산, 브롬산, 황산 (설페이트 및 비스설페이트 염을 제공), 질산, 인산 등, 또는 무독성 유기산, 예컨대 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말산, 말론산, 숙신산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 살리실산, p-톨루엔술폰산, 헥산산, 헵탄산, 시클로펜탄프로피온산, 락트산, o-(4-히드록시-벤조일)벤조산, 1,2-에탄디술폰산, 2-히드록시에탄술폰산, 벤젠술폰산, p-클로로벤젠술폰산, 2-나프탈렌술폰산, 캄포르술폰산, 4-메틸-비시클로[2.2.2]옥트-2-엔-1-카르복실산, 글루코헵톤산, 글루콘산, 4,4'-메틸렌비스(3-히드록시-2-나프토)산, 3-페닐프로피온산, 트리메틸아세트산, tert-부틸아세트산, 라우릴황산, 글루쿠론산, 글루탐산, 3-히드록시-2-나프토산, 스테아르산, 뮤콘산 등으로부터 제조된다. 유리된 염기 형태는 통상적인 방법으로 산 부가염을 염기와 접촉시켜, 유리된 염기를 단리하여 제조할 수 있다. 유리된 염기 형태는 그의 해당 염과 특정한 물리성 특성, 예컨대 극성 용매 중에서의 용해도가 약간 차이날 수 있다.
본 발명의 구현예에는 또한 아미노산, 예컨데 아르기네이트 등, 글루코네이트, 및 갈락투로네이트의 염이 포함된다 [상기의 Berge (1977) 참조].
본 발명의 일부 화합물은 내염 또는 쯔비터 이온을 형성할 수 있다.
본 발명의 특정 화합물들은 비용매화된 형태 뿐만 아니라, 수화된 형태를 포함하는 용매화된 형태로 존재할 수 있으며, 본 발명의 범주에 속하는 것으로 해석된다.
본 발명의 특정 화합물들은 또한 하나 이상의 고체 또는 결정상 또는 다형질상으로 존재할 수 있으며, 상기 다형질상 또는 상기 다형질상의 혼합물의 각종 생물학적 작용은 본 발명의 범주에 포함된다.
약제학적 조성물
본 발명의 제 3 구현예에서는 약제학적으로 허용되는 부형제 및 치료 유효량의 하나 이상의 본 발명의 화합물을 함유하는 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 화합물 또는 그의 유도체의 약제학적 조성물은 비경구 투여용 용액 또는 동결건조 분말로서 제형화될 수 있다. 분말은 사용 전에 적합한 희석제 또는 기타 약제학적으로 허용되는 담체를 첨가하여 원래대로 될 수 있다. 액상제제는 일반적으로 완충화된 등장성 수용액이다. 적합한 희석제의 예에는 정상 등장화 식염수, 수중 5% 덱스트로오스 또는 완충화된 나트륨 또는 암모늄 아세테이트 용액이 포함된다. 상기 제제들은 특히 비경구 투여에 적합하나, 경구 투여에도 사용될 수 있다. 부형제, 예컨대 폴리비닐피롤리디논, 젤라틴, 히드록시셀룰로오스, 아카시아, 폴리에틸렌 글리콜, 만니톨, 염화나트륨, 또는 시트르산나트륨을 첨가하는 것이 바람직할 수 있다.
대안적으로는, 상기 화합물들은 경구 투여를 위해 캡슐화, 정제화 또는 에멀션이나 시럽으로 제조될 수 있다. 약제학적으로 허용되는 고체 또는 액상 담체는, 조성물을 강화 또는 안정화하거나 또는 조성물의 제조를 촉진시키기 위해 첨가될 수 있다. 액상 담체에는, 시럽, 땅콩 오일, 올리브유, 글리세린, 식염수, 알콜, 또는 물이 포함된다. 고형 담체에는 전분, 락토오스, 칼슘 설페이트, 디히드레이트, 테라 알바, 마그네슘 스테아레이트 또는 스테아르산, 탈크, 펙틴, 아카시아, 아가, 또는 젤라틴이 포함된다. 담체에는 또한 서방 물질, 예컨대 단독적이거나 또는 왁스와 병용되는 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트가 포함된다. 고형 담체의 양은 가변적이나, 바람직하게는, 투여량 단위 당 약 20 mg 내지 약 1 g 이다.
약제학적 제제는 정제 형태를 위해서는 밀링, 혼합, 과립화, 및 필요한 경우 가압; 경질 캡슐 형태를 위해서는 또는 밀링, 혼합, 및 충전을 포함하는 조제의 통상적인 기술에 따라 제조된다. 액상 담체가 사용되는 경우, 제제는 시럽, 엘릭서, 에멀션 또는 수성 또는 비수성 에멀션의 형태일 수 있다. 상기 액상 제제는직접 경구투여되거나 또는 연질 젤라틴 캡슐에 충전되어 투여된다.
적합한 약제학적 조성물의 일부 특별한 예는 실시예 27 -29 에 기재되어 있다.
전형적으로는, 본 발명의 약제학적 조성물은 질환, 예컨대 천식, 죽상경화증, 당뇨병성 신병증, 사구체신염, 염증성 장질환, 크론씨 질환, 다발성 경화증, 췌장염, 폐섬유증, 건선, 재협착, 류마티스성 관절염 및 이식 거부반응, 또는 만성 또는 급성 면역 장애, 또는 임의의 상기 질환 상태의 조합의 치료에서의 상기 약제학적 조성물의 용도가 표시된 라벨이 있는 용기에 포장된다.
사용 방법
본 발명의 제 4 구현예에서는, 만성 또는 급성 염증성 질환, 예컨대 천식, 죽상경화증, 당뇨병성 신병증, 사구체신염, 염증성 장질환, 크론씨 질환, 다발성 경화증, 췌장염, 폐섬유증, 건선, 재협착, 류마티스성 관절염 또는 만성 또는 급성 면역 장애, 또는 이식 거부반응의 치료가 필요한 포유류에서의 치료 방법으로서, 상기 포유류에게 유효량의 하나 이상의 화학식 I 또는 화학식 II 의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 및 에스테르를 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다.
본 발명의 화합물들은 시험관 내에서 인간 MCP-1 에 의해 유도된 인간 단구성 세포주 (THP-1 세포) 의 주화성을 저해한다. 상기 저해 효과는 또한 생체내에서도 관찰되었다. 한편, 본 발명의 화합물은 마우스의 티오글리콜레이트 유도 염증 모델에서 단구 침투를 감소시키는 것으로 나타났다.
본 발명의 화합물들은 염증에 대한 여러 동물 모델에서 병후의 발생을 예방하거나 또는 개선시키는 것으로 관찰되었다. 예를 들어, 본 발명의 화합물들은 신염의 항 Thy-1 항체 유도 모델에서 사구체로의 단구 보충을 저해하며; 아쥬반트 관절염의 래트 모델에서 발 부종을 감소시키며; 재협착의 래트 모델에서 벌룬 인저리 (balloon injury) 후 네오인티말 하이퍼플라시아 (neointimal hyperplasia) 를 저해하며, 죽상경화증의 아포 E-결핍 마우스 모델에서 대동맥동 병소의 양을 감소시킨다.
특이적인 예에서 나타낸 단구의 이동을 차단하며, 염증을 예방 또는 개선시키는, 본 발명의 화합물의 성능은 비정상적 백혈구 보충과 연관된 질환 상태의 치료 및 관리에서의 그의 유용성을 나타낸다.
병용 치료에 의한 염증성 및 자가면역성 질환의 치료를 위한 본 발명의 화합물의 용도는 또한 일반적인 항염증성 약물, 싸이토카인 또는 면역모듈레이터과 병용하여 포유류에게 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함할 수 있다.
따라서, 본 발명의 화합물은 상기 치료가 필요한 환자에서 백혈구 이동을 저해하기 위해 사용된다. 치료 방법에는, 치료적 유효량의 본 발명의 화합물로부터 선택되는 화합물을, 바람직하게는 약제학적 담체에 분산시켜 경구 또는 비경구 투여하는 것이 포함된다. 활성 성분의 투여량 단위는 일반적으로 0.01 내지 1000 mg/kg, 바람직하게는 0.01 내지 100 mg/kg, 더욱 바람직하게는 0.1 내지 50 mg/kg 의 범위에서 선택되나, 범위는 투여 경로, 환자의 연령 및 상태에 따라 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 상기 투여량 단위는 급성 또는 만성 질환에 대하여 1 내지 10 배로 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물을 본 발명에 따라 사용할 경우 허용되지 않는 독성학적 효과가 예상되지는 않는다.
본 발명의 화합물은 치료 대상 및 대상의 상태의 특성에 적합한 임의의 경로로 투여될 수 있다. 투여 경로에는, 이에 한정되지는 않지만, 정맥내, 복강내, 근육내, 경피내 주사를 포함하는 주사에 의한 투여, 국부 적용, 비강 스프레이, 좌제 등을 통한 경점막 또는 경피 전달에 의한 투여가 포함되며, 경구투여될 수도 있다. 제형물은 임의로는 리포솜 제형물, 에멀션, 점막을 경유해 약물을 투여하도록 고안된 제형물 또는 경피 제형물일 수 있다. 각각의 상기 투여 방법에 적한한 제형물은, 예를 들어 문헌 ["Remington: The Science and Practice of Pharmacy", A. Gennaro, 편저, 제 20 판, Lippincott, Williams & Wilkins, Philadelphia, PA] 에서 찾을 수 있다.
하기 실시예는 본 발명의 화합물의 상세한 제제, 특성 및 치료 응용을 상세히 설명한다. 본 실시예는 본 발명의 범위를 한정하려는 것이 아니며, 본 발명의 화합물의 제조 방법 및 사용 방법을 제시하려는 것이다.
본 발명의 화합물의 제조 방법: 일반적인 과정
하기의 일반적인 과정은 본 발명의 화합물의 제조에 이용될 수 있다.
상기 화합물의 제조에 사용되는 출발 물질 및 시약은 시판 공급업자 예컨대 Aldrich Chemical Company (Milwaukee, WI), Bachem (Torrance, CA), Sigma (St. Louis, MO) 로부터 구하거나, 또는 [Fieser and Fieser's Reagents for OrganicSynthesis, vols. 1-17, John Wiley and Sons, New York, NY, 1991; Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, vols. 1-5 and supps., Elsevier Science Publishers, 1989; Organic Reactions, vols. 1-40, John Wiley and Sons, New York, NY, 1991; March J.: Advanced Organic Chemistry, 제 4 판, John Wiley and Sons, New York, NY; and Larock: Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, New York, 1989] 과 같은 문헌에 기재된 과정에 따라 당업자에게 공지된 방법으로 제조된다.
일부의 경우, 보호기가 도입되고 최종적으로는 제거될 수 있다. 예를 들어, 아미노, 히드록시 및 카르복시기에 대한 적합한 보호기는 문헌 [Greene 등, Protective Groups in Organic Synthesis, 제 2 판, John Wiley and Sons, New York, 1991] 에 기재되어 있다. 카르복실산의 활성화는 또한 문헌 [Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, New York, 1989] 에 기재된 다수의 상이한 시약을 사용하여 달성될 수 있다.
본 발명의 출발 물질, 중간체, 및 화합물은, 침전, 여과, 증류, 결정화, 크로마토그래피 등을 포함하는 통상적인 기술을 사용하여 분리 및 정제될 수 있다. 화합물들은 물리적인 상수 및 분광학적 방법을 포함하는 통상적인 방법을 사용하여 특징화될 수 있다.
일반적으로, 화학식 I 또는 화학식 II 의 화합물은:
[화학식 I]
[화학식 II]
[식 중, Y, Z 및 R1- R6는 제 1 구현예에서 정의된 바와 같다];
하기 단계를 포함하는 방법으로 제조될 수 있다:
(a) 화학식 Ib 또는 화학식 IIb 의 화합물을:
하기의 화합물 R6-N=C=O 와, R4및 R5가 모두 H 인 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물을 생성하기에 충분한 조건 하에 접촉시키는 단계; 또는
(b) 화학식 Ic 또는 화학식 IIc 의 화합물을:
[식 중, X 는 할로겐, 니트로, -CN 또는 -OR9이다];
화합물 R2-H 와 화학식 I 또는 화학식 II 의 화합물을 생성하기에 충분한 조건 하에 접촉시키는 단계;
또는
(c) 화학식 Ib 또는 화학식 IIb 의 화합물을:
[화학식 Ib]
[화학식 IIb]
할로포르밀화제 및 하기 화학식의 화합물과, R4가 H 인 화학식 I 또는 화학식 II 의 화합물을 생성하기에 충분한 조건 하에 접촉시키는 단계:
또는
(d) 화학식 I 또는 화학식 II 의 화합물의 치환기를 자체로 공지된 방법으로 수식하는 단계; 또는
(e) 화학식 I 또는 화학식 II 의 화합물의 유리된 염기를 산과 반응시켜 약제학적으로 허용되는 부가염을 제조하는 단계; 또는
(f) 화학식 I 또는 화학식 II 의 화합물의 산 부가염을 염기와 반응시켜 상응하는 유리된 염기를 제조하는 단계; 또는
(g) 화학식 I 또는 화학식 II 의 화합물의 염을 화학식 I 또는 화학식 II 의 화합물의 또다른 약제학적으로 허용되는 염으로 변환시키는 단계; 또는
(h) 임의 비율의 화학식 I 또는 화학식 II 의 화합물의 라세미 혼합물을 분리시켜 그의 입체이성질체를 수득하는 단계.
상기 단계 (a) 는, 상승된 온도에서 유기 용매 또는 용매들의 혼합물의 존재 하에 수행될 수 있다. 상기 유기 용매는 톨루엔일 수 있으며, 반응은 환류 조건 하에 수행될 수 있다.
상기 단계 (b) 는, 유기 용매 중에서 화학식 R2-H 의 화합물의 염을 사용하여 수행될 수 있다. 상기 염은 리튬, 나트륨 또는 칼륨염일 수 있다.
상기 단계 (c) 는, 상승된 온도에서 유기 용매 또는 용매들의 혼합물 중에서 수행될 수 있다. 할로포르밀화제는 화학식 A-(CO)-B [식 중, A 및 B 는 독립적으로 적합한 이탈기, 예컨대 할로겐, -COCI, -COBr 등이다] 의 화합물일 수 있다. 단계 (c) 에서 사용되는 할로포르밀화제 및 유기 용매는 각각 옥살릴 클로라이드 및 THF 일 수 있으며, 후속적인 반응은 50℃ 이상 가열될 수 있다.
본 발명의 화합물은 하기 실시예에 나타낸 바와 같이 추가로 합성될 수 있다. 하기 실시예들은 단지 본 발명의 화합물이 합성될 수 있는 일부의 방법을 상술하며, 하기 실시예에 대한 다양한 변형이 가능하며, 하기 과정에 대해 당업자에 의해 제안될 것이다.
과정 A:
본 발명의 아실우레아 화합물은 아릴 카르복사미드 및 이소시아네이트로 출발하여 제조될 수 있다. 카르복사미드 및 이소시아네이트 출발 물질은 다양한 시판 원, 예컨대, 예를 들어 상기 언급된 Aldrich Chemical Company 로부터 구입하거나, 또는 상기 화합물들의 제조를 위해 공지된 표준 과정, 예컨대 상기 인용된 참고 문헌에 기재된 과정으로 제조될 수 있다. 이소시아네이트는 또한 하기 실시예에 기재된 과정에 따라 제조될 수도 있다. 전형적으로는, 아릴 카르복사미드를 유기 용매 또는 적합한 유기 용매의 혼합물 중에서 아릴 이소시아네이트로 처리한다. 바람직하게는, 유기 용매는 톨루엔이다. 카르복사미드 및 이소시아네이트는 선택된 용매 중의 화합물의 용해도에 따라 용액 또는 현탁액으로서 배합될 수 있다. 카르복사미드 및 이소시아네이트는 화학량론적 비율 (1:1) 로 혼합되거나 또는 약간 과량의 이소시아네이트, 예를 들어 1.01 배 내지 2 배 과량, 그러나 전형적으로는 약 1.01 내지 약 1.2 배 과량이 사용될 수 있다. 전형적으로는, 이소시아네이트를 톨루엔 중의 카르복사미드의 현탁액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 반응이 완결될 때까지 가열한다. 반응 혼합물은 약 10℃ 내지 약 150℃, 바람직하게는 약 40℃ 내지 약 120℃ 로 불활성 분위기, 예컨대 질소 하에 가열하거나, 또는 반응 혼합물을 혼합물의 환류 온도에서 유지시킬 수 있다. 반응이 약 10 분 내지 24 시간 내에 완결되도록 진행되도록 할 수 있다. 바람직하게는, 반응은 반응이 완결될 때까지 약 6 내지 24 시간 환류로 가열한다.
반응 혼합물 냉각시, 생성된 침전 아실우레아를 통상적인 기술로 분리한다. 전형적으로는, 생성물을 여과로 분리한다. 침전된 고체는 여과되어, 용매 또는 한 계열의 용매로 세척되며, 추가의 정제없이 분리될 수 있다. 바람직하게는, 침전 아실우레아는 톨루엔, 메탄올 및 이어서 에테르의 조합으로 세척될 수 있으며,생성물은 진공 하에 건조될 수 있다. 원하는 경우, 아실우레아는 통상적인 기술, 예컨대 당 분야에 공지된 통상적인 방법을 사용하는 결정화로 더 정제될 수 있다. 임의로는, 본 과정에 따라 제조된 아실우레아는 분리 및/또는 정제 전에, 또는 결정화 후에 해당하는 염으로 전환될 수 있다.
과정 B:
아실우레아는 또한 아릴 카르복사미드와 아민의 축합으로부터 제조될 수 있다. 카르복사미드는 해당하는 카르복실산으로부터 제조되거나 또는 시판 원으로부터 수득할 수 있다. 아민의 요망되는 치환기에 따라, 임의로는, 아민은, 하나의 치환기가, 원하는 경우 후속 단계에서 보호기가 제거되도록 치환될 수 있다. 제조 제 1 단계에서, 적합한 비양자성 용매 중의 카르복사미드 혼합물을 할로포르밀화제로 처리하여 해당하는 카르복사미드 카르보닐클로라이드 유도체를 제조한다. 전형적으로는, 비양자성 용매는 디클로로메탄, 톨루엔, 2-메틸테트라히드로푸란 또는 THF 이며, 할로포르밀화제는 옥살릴 클로라이드이다. 바람직하게는, 비양자성 용매는 THF 이다. 옥살릴 클로라이드가 바람직하게는 카르복사미드보다 과량, 예를 들어 1.1 내지 3.0 당량, 전형적으로는 약 1.5 당량으로 존재한다. 반응은 일반적으로 불활성 분위기 하에 혼합물이 50℃ 내지 175℃ 에서 15 분 내지 24 시간 동안 반응이 완결될 때까지 수행된다. 전형적으로는, 반응은 2 내지 16 시간에걸쳐 질소 하에 환류로 가열된 후, 실온으로 냉각된다. 용매는 회전증발 또는 증류로 진공에서 제거되며, 생성된 카르복사미드 카르보닐클로라이드는 이어서 1 차 또는 2 차 아민으로 축합된다. 아민을 사용한 축합은 비양자성 용매, 예컨대 THF 중의 아민의 용액을 불활성 분위기 하에 0℃ 내지 20℃, 바람직하게는 0℃ 내지 5℃ 의 온도에서 첨가하여 수행된다. 클로로포르밀화 및 후속적인 축합 반응이 동일한 용매에서 수행되는 경우, 용매 제거 단계는 생략될 수 있다. 바람직하게는, 반응은 0 ℃ 내지 5℃ 에서 1 내지 24 시간 동안, 반응이 완결될 때까지 수행된다. 용매는 감압 하 농축으로 제거되며, 아실우레아는 통상적인 기술, 예컨대 여과 및 용매를 사용한 미정제 생성물의 세척으로 분리될 수 있으며, 이어서 감압 하에 건조된다.
과정 C:
아실우레아의 제조는 또한 아민 또는 아닐린 유도체로 출발하여 포스겐 당량을 사용한 축합 반응에 이은 카르복사미드를 사용한 축합 반응을 통해 수행될 수 있다. 전형적으로는, 테트라클로로에탄 또는 기타 적합한 유기용매 중에 아닐린 또는 아닐린 유도체 및 트리포스겐의 용액이 배합되어, 25℃ 내지 80℃ 에서 불활성 분위기 하에 2 내지 12 시간 동안 반응이 완결될 때까지 교반된다. 용매는 감압 하에 제거되며, 잔사는 비양자성 용매, 예컨대 톨루엔 중에 용해되며, 생성된혼합물을 카르복사미드로 처리한다. 혼합물은 약 50℃ 내지 150℃, 바람직하게는 약 75℃ 내지 115℃ 로 가열된다. 바람직하게는, 반응 혼합물은 2 내지 24 시간 동안 반응이 완결될 때까지 환류로 가열되며, 실온으로 냉각되도록 한다. 침전된 고체는 통상적인 기술, 예컨대 여과로 분리한다. 여과된 고체는 이어서 적합한 용매 또는 용매들의 혼합물로 세척한다. 전형적으로는, 고체는 톨루엔, 메탄올 및 이어서 에테르로 세척되며, 세척된 생성물은 진공에서 건조시켜 해당하는 아실우레아를 수득한다.
과정 D:
본 발명의 아민 치환 아릴 아실 우레아는 해당하는 아릴 할라이드 아실 우레아로부터 출발하여 아릴 할라이드와 아민과의 반응으로 제조될 수 있다. 바람직하게는, 아릴 할라이드는 아릴 클로라이드로, 이는 하나 이상의 상기 기재된 과정으로부터 제조될 수 있거나, 또는 상기 화합물 제조에 대해 당 분야에 공지된 표준 과정으로 제조될 수 있다. 전형적으로는, 아실 우레아는 유기 용매 또는 적합한 유기 용매의 혼합물에 용해시킨다. 바람직하게는, 유기 용매는 테트라히드로푸란이다. 아실 우레아 및 아민은 선택된 용매 또는 용매 혼합물 중의 화합물의 용해도에 따라 용액 또는 현탁액으로서 조합될 수 있다. 아실 우레아 및 아민은 화학량론적 비 (1:1) 로 첨가되거나, 또는 약간 과량의 아민, 예를 들어, 1.01 배 내지 20 배 과량, 전형적으로는 약 1.01 내지 약 10 배 과량으로 사용될 수 있다. 전형적으로는, 아민은 테트라히드로푸란 중의 아실 우레아에 첨가되며, 생성된 혼합물은 약 0℃ 내지 용매의 환류 온도, 바람직하게는 약 10℃ 내지 약 50℃, 가장 바람직하게는 대략 실온으로 불활성 분위기 하에 예컨대 질소 하에 교반된다. 반응 혼합물은 반응이 완결될 때까지 반응 온도에서 유지된다. 반응은 약 10 분 내지 48 시간 동안 완결때까지 진행될 수 있도록 한다. 바람직하게는, 반응은 실온에서 약 5 시간 동안 교반된다. 반응이 완결된 것으로 간주될 때, 생성된 산물은 통상적인 기술로 분리된다. 전형적으로는, 용매 및 과량의 아민이 감압 하에 증발로써 제거되며, 잔사를 용매에 현탁시킨다. 바람직하게는, 용매가 물이다. 현탁액 또는 고체는 여과되어 물 또는 적합한 용매로 세척된 후, 통상적인 방법으로 분리되고 건조될 수 있다.
과정 E:
본 발명의 시클릭 아실 우레아는 당 분야에 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다. 한 가지 방법은 아실 우레아 질소를, 일반적으로 X-(CH2)2-4-Y [식 중, X 및 Y 는 이탈기이며, 상동이거나 또는 상이할 수 있다] 로 상기에 나타낸 알킬화제로 알킬화하는 것을 포함한다. 당분야에 공지된 이탈기에는 할라이드, 메탄술포네이트, 트리플루오로메탄술포네이트, p-톨루엔술포네이트, p-브로모톨루엔술포네이트, p-니트로벤젠술포네이트 등이 포함된다. 대표적인 알킬화제에는 1,2-디브로모에탄, 1,3-디브로모에탄, 1,3-디브로모프로판, 해당하는 술포네이트 및 혼합된 할로술포네이트가 포함된다. 전형적으로는, 아실 우레아를 유기 용매 또는 용매의 혼합물 중의 염기로 처리한다. 바람직하게는, 염기는 무기성 염기, 예컨대 수소화나트륨이거나, 또는 유기성 염기 예컨대 디메틸 술폭시드 및 수소화나트륨이다. 바람직하게는, 용매는 극성의 비양자성 용매, 예컨대 테트라히드로푸란, 디메틸포름아미드, 디메틸 술폭시드, 글리콜, 또는 상기 용매들의 혼합물이다. 전형적으로는, 아실 우레아의 용액 또는 현탁액을 유기 용매 중의 염기에 약 0℃ 내지 약25℃ 에서 서서히 첨가하며, 생성된 혼합물을 약 10 분 내지 약 5 시간, 바람직하게는 약 30 분 동안 교반한다. 알킬화제를 첨가하고, 혼합물을 반응이 완결된 것으로 간주될 때까지 교반한다. 두 우레아 질소의 알킬화는 단일 단계에서 수행되거나 또는 부분 알킬화 산물을 상동이거나 또는 상이한 염기에 노출시키는 2 개의 단계 과정으로 연속하여 수행할 수 있다. 이어서, 반응은 용매, 바람직하게는 물로 급냉시키고, 혼합물을 유기 용매를 사용하여 여러 번 추출한다. 바람직하게는, 추출 용매는 디클로로메탄이다. 조합된 유기 추출물을 물로 세척하고, 무수 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하여 생성물을 수득하여, 당 분야에 공지된 표준 방법을 사용하여 정제할 수 있다. 정제는 유기 용매, 예컨대 에틸 아세테이트 및 페트롤륨 에테르의 혼합물 중의 실리카 겔 크로마토그래피로 수행될 수 있다.
실시예 1: N-(4-클로로-1,3-디메틸피라졸로[5,4-b]피리딘-5-일)-N-{[(4-클로로페닐)아미노]카르보닐}카르복사미드 ( 39 ) 의 합성.
옥살릴 클로라이드 (디클로로메탄 중의 2M 용액 4.5 mL) 를 4-클로로-1,3-디메틸피라졸로 [5,4-b]피리딘 카르복실산 (0.98 g) 의 무수 디클로로메탄 (14 mL) 중 교반 현탁액에 적가한 후, 4 방울의 N,N-디메틸포름아미드 (DMF) 를 첨가했다. 기체 감소 후, 추가로 4 방울의 DMF 를 첨가하고, 상기 조작을 3 회 이상 반복했다. 혼합물을 실온에서 45 분 동안 교반한 후, 미량의 불용성 물질을 여과하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔사를 고압 진공에서 1 시간 동안 건조시키고, 빙용에서 냉각시키고, 수산화암모늄 (28% NH3수용액, 20 mL) (주의점! 발열반응임) 을 첨가했다. 혼합물을 0℃ 에서 30 분 동안, 실온에서 추가로 1 시간 동안 교반했다. 고체를 여과로서 수집하고, 물로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 카르복사미드를 백색 분말로서 수득했다.
옥살릴 클로라이드 (디클로로메탄 중의 2M 용액 1.4 mL) 를 4-클로로-1,3-디메틸피라졸로[5,4-b]피리딘-5-카르복사미드 (0.41 g) 의 무수 디클로로메탄 (5 mL) 중 현탁액에 적가했다. 혼합물을 15 시간 동안 환류 가열하고, 실온으로 냉각시켰다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔사를 무수 THF (6 mL) 에 용해시켰다. 상기 용액의 분취물 (1.5 mL) 을 4-클로로아닐린 (57 mg) 의 무수 THF (2 mL) 중의 빙냉 용액에 첨가했다. 빙조를 치우고, 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반했다. 침전된 고체를 여과로써 수집하고, 디클로로메탄 및 메탄올로 세척하고, 고압 진공에서 건조시켜, N-(4-클로로-1,3-디메틸-피라졸로[5,4-b]피리딘-5-일)-N-{[(4-클로로페닐) 아미노]카르보닐}카르복사미드를 백색 분말로서 수득했다.
실시예 2: N-{[(3,4-디클로로페닐)아미노]카르보닐}(1,3-디메틸피라졸로[5,4-b]피리딘-5-일) 카르복사미드 ( 2 ) 의 제조.
4-클로로-1,3-디메틸피라졸로[5,4-b]피리딘-5-카르복실산 (2.00 g) 및 아연 더스트 (1.74 g) 의 아세트산 (40 mL) 중 현탁액을 80℃ 에서 1.5 시간 동안 가열했다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 5N 수산화나트륨 (160 mL) 의 빙냉 용액에 서서히 붓고, 여과했다. 여과액을 빙조에서 냉각시키고, 진한 염산으로 pH 4 까지 산성화시켰다. 침전을 여과하고, 물로 세척하고, 고압 진공 하에 건조시켰다. 고체를 무수 디클로로메탄 (20 mL) 중에 재현탁하고, 옥살릴 클로라이드의 디클로로메탄 중 2M 용액 (3.6 mL) 으로 처리한 후, 무수 DMF (0.1 mL) 으로 처리했다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 여과하고, 여과액을 감압 하에 농축했다. 잔사를 빙조에서 냉각시키고, 28% 수산화암모늄 용액으로 서서히 처리했다. 현탁액을 빙조으로부터 치우고, 실온에서 1 시간 동안 교반하고 여과했다. 고체를 물로 세척하고, 고압 진공 하에 건조시켜, 1,3-디메틸피라졸로[5,4-b]피리딘-5-카르복사미드를 회백색 고체로서 수득했다. 상기 카르복사미드 (0.13 g) 의 무수 디클로로메탄 (5 mL) 중 현탁액을 옥살릴 클로라이드의 디클로로메탄 중 2M 용액 (0.5 mL) 에 첨가하고, 혼합물을 약한 환류에서 15 시간 동안 가열했다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔사를 무수 THF (1.2 mL) 에 용해시켰다. 상기 용액의 분취물 (0.4 mL) 을 3,4-디클로로아닐린 (36 mg) 의 무수 THF (0.7 mL) 중 빙냉 용액에 첨가했다. 빙조를 치우고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 침전된 고체를 여과로써 수집하고, 디클로로메탄 및 MeOH 으로 세척하고, 고압 진공 하에 건조시켜, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득했다.
실시예 3: 에틸 2-[4-({[(1,3-디메틸피라졸로[5,4-b]피리딘-5-일)카르보닐아미노]카르보닐}아미노)-2-(트리플루오로메틸)페녹시]아세테이트 ( 34 ).
1,3-디메틸피라졸로[5,4-b]피리딘-5-카르복사미드 (0.35 g) 를 무수 디클로로메탄 (10 mL) 에 현탁시키고, 옥살릴 클로라이드의 디클로로메탄 중 2M 용액 (1.8 mL) 으로 처리했다. 현탁액을 약한 환류에서 15 시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 용매를 감압 하에 제거했다. 잔사를 무수 THF (7 mL) 에 용해시켰다. 상기 용액의 분취물 (2 mL) 을 4-아미노-2-(트리플루오로메틸)페놀 (93 mg) 의 THF (0.5 mL) 중 빙냉 용액에 첨가했다. 빙조를 치우고, 반응 혼합물을 25℃ 에서 1 시간 동안 교반했다. 침전된 고체를 여과로 수집했으며, 디클로로메탄으로 세척하고, 고압 진공 하에 건조시켰다. 고체를 아세톤-DMF (8 mL:0.8 mL)에 재현탁시키고, 탄산칼륨 (0.18 g) 및 에틸 브로모아세테이트 (0.15 mL) 로 처리했다. 현탁액을 환류에서 2 시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축했다. 잔사를 물 (3 mL) 로 처리하고, 생성된 고체를 여과하고, 물 및 아세톤으로 세척하고, 고압 진공 하에 건조시켜, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득했다.
실시예 4: 나트륨 2-[4-({[(1,3-디메틸피라졸로[5,4-b]피리딘-5-일)카르보닐아미노]카르보닐}아미노)-2-(트리플루오로메틸)페녹시]아세테이트 ( 35 ).
에틸 2-[4-({[(1,3-디메틸피라졸로[5,4-b]피리딘-5-일)카르보닐아미노]카르보닐}아미노)-2-(트리플루오로메틸)페녹시]아세테이트 (0.11 g) 의 DMF (3 mL) 중 용액을 5N 수산화나트륨 용액 (1.6 mL) 으로 처리했다. 혼합물을 실온에서 1.25 시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축했다. 잔사를 물 (4 mL) 중에서 취해 여과시키고, 여과액을 빙조에서 냉각시키고, 진한 염산을 사용하여 pH 4 로 산성화시켰다.침전된 고체를 여과로 수집하고, 물로 세척하고 고압 진공 하에 건조시켰다. 일부의 상기 물질을 물 (5 mL) 에 현탁하고, 5N 수산화나트륨 용액 (27 ㎕) 으로 처리했다. 혼합물을 초음파분쇄하고, 여과하고 여과액을 동결건조하여 표제 화합물을 수득했다.
실시예 5: N-({[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}카르보닐)(4-히드록시-1,3- 디메틸피라졸로[5,4-b]피리딘-5-일)카르복사미드 ( 43 ).
(4-클로로-1,3-디메틸피라졸로[5,4-b]피리딘-5-일)-N-({[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}카르보닐)카르복사미드 (0.050 g) 의 THF (5 mL) 중 현탁액을 N,N-디이소프로필에틸아민 (DIPEA) 및 물 (4 mL) 의 1:3 혼합물에 용해시켰다. 용액을 실온에서 24 시간 동안 교반하고, 농축하고, 잔사를 3:1 EtOAc-MeOH 로 용출하는 실리카 겔 상의 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 백색 분말로 수득했다.
실시예 6: (1,3-디메틸-4-모르폴린-4-일피라졸로[5,4-b]피리딘-5-일)-N-({[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}카르보닐)카르복사미드 ( 65 ).
4-클로로-1,3-디메틸피라졸로[5,4-b]피리딘-5-카르복실산 (450 mg) 및 모르폴린 (870 mg) 의 DMF (15 mL) 중 용액을 실온에서 5 시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축했다. 잔사를 물 (10 mL) 로 처리하고, 생성된 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 고압 진공 하에 건조시켰다. 고체를 무수 디클로로메탄 (20 mL) 에 현탁시키고, 옥살릴 클로라이드 (1.0 mL) 및 무수 DMF (0.1 mL) 로 처리했다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 여과하여, 여과액을 감압 하에 농축했다. 잔사를 빙조에서 냉각시키고, 암모니아의 THF 중 포화 용액 (20 mL) 으로 서서히 처리했다. 현탁액을 빙조에서 치워, 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 여과했다. 고체를 물로 세척하고, 고압 진공 하에 건조시켜, 1,3-디메틸-4-모르폴린-4-일피라졸로[5,4-b]피리딘-5-카르복사미드를 백색 분말로서 수득했다. 일부의 상기 물질 (0.33 g) 을 뜨거운 톨루엔 (30 mL) 에 용해시켜, 1 시간 동안 공비반응시켰다. 용액을 실온으로 냉각시키고, 4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐이소시아네이트 (0.27 g) 로 처리했다. 혼합물을 16 시간 동안 환류시키고, 실온으로 냉각시켰다. 침전된 고체를 여과하고, 톨루엔으로 세척하고, 고압 진공 하에 건조시켜 표제 화합물을 백색 분말로서 수득했다.
실시예 7: (4-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-1,3-디메틸피라졸로[5,4-b]피리딘 -5-일)-N-({[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}카르보닐)카르복사미드 ( 45 ).
4-클로로-1,3-디메틸피라졸로[5,4-b]피리딘-5-카르복사미드 (0.10 g) 를 뜨거운 톨루엔 (30 mL) 에 용해시키고, 1 시간 동안 공비반응시켰다. 용액을 실온으로 냉각시키고, 4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐이소시아네이트 (0.10 g) 와 반응시켰다. 혼합물을 16 시간 동안 환류한 후, 실온으로 냉각시켰다. 침전된 고체를 여과하고, 메탄올로 세척하고, 고압 진공 하에 건조시켜, (4-클로로-1,3-디메틸피라졸로[5,4-b]피리딘-5-일)-N-({[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}카르보닐)카르복사미드를 백색 분말로서 수득했다. 일부의 상기 물질 (0.050 g) 을 THF (10 mL) 에 용해시키고, (2-아미노에틸)디메틸아민 (0.10 g) 과 반응시켰다. 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반한 후, 감압 하에 농축했다. 잔사를 물 (10 mL) 로 처리하고, 생성된 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 고압 진공 하에 건조시켰다. 일부의 상기 물질을 물 (5 mL) 에 현탁시키고, 1N 염산 용액 (100 ㎕) 으로 처리했다. 혼합물을 초음파분쇄하고, 여과하고, 여과액을 동결건조시켜, (4-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-1,3-디메틸피라졸로[5,4-b]피리딘-5-일)-N-({[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}카르보닐)카르복사미드 히드로클로라이드를 백색 분말로서 수득했다.
하기의 추가적인 화합물들은 상기 과정에 따라 제조되었다.
[4-(디메틸아미노)-1,3-디메틸피라졸로[5,4-b]피리딘-5-일]-N-({[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}카르보닐)카르복사미드 ( 44 ).
(4-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-1,3-디메틸피라졸로[5,4-b]피리딘-5-일)-N-({[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}카르보닐)카르복사미드 히드로클로라이드 ( 46 ).
(4-{[2-(디메틸아미노)에틸]메틸아미노}-1,3-디메틸피라졸로[5,4-b]피리딘-5-일)-N-({[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}카르보닐)카르복사미드( 47 ).
(4-{[3-(디메틸아미노)프로필]아미노}-1,3-디메틸피라졸로[5,4-b]피리딘-5-일)-N-({[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}카르보닐)카르복사미드 ( 49 ).
{4-[비스(2-히드록시에틸)아미노]-1,3-디메틸피라졸로[5,4-b]피리딘-5-일}-N-({[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}카르보닐)카르복사미드 ( 51 ).
{1,3-디메틸-4-[메틸(1-메틸피롤리딘-3-일)아미노]피라졸로[5,4-b]피리딘-5-일}-N-({[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}카르보닐)카르복사미드 ( 53 ).
{4-[(4-아미노시클로헥실)아미노]-1,3-디메틸피라졸로[5,4-b]피리딘-5-일}-N-({[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}카르보닐)카르복사미드 ( 55 ).
{1,3-디메틸-4-[(퍼히드로피롤리진-7a-일메틸)아미노]피라졸로[5,4-b]피리딘-5-일}-N-({[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}카르보닐)카르복사미드 ( 57 ).
{1,3-디메틸-4-[(2-퍼히드로피롤리진-7a-일에틸)아미노]피라졸로[5,4-b]피리딘-5-일}-N-({[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}카르보닐)카르복사미드 ( 59 ).
{1,3-디메틸-4-[(2-퍼히드로피롤리진-7a-일에틸)아미노]피라졸로[5,4-b]피리딘-5-일}-N-({[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}카르보닐)카르복사미드 히드로클로라이드 ( 60 ).
(1,3-디메틸-4-피페리딜피라졸로[5,4-b]피리딘-5-일)-N-({[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}카르보닐)카르복사미드 ( 64 ).
(1,3-디메틸-4-피페라지닐피라졸로[5,4-b]피리딘-5-일)-N-({[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}카르보닐)카르복사미드 ( 66 ).
[1,3-디메틸-4-(4-메틸피페라지닐)피라졸로[5,4-b]피리딘-5-일]-N-({[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}카르보닐)카르복사미드 ( 84 ).
[1,3-디메틸-4-(4-메틸피페라지닐)피라졸로[5,4-b]피리딘-5-일]-N-({[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}카르보닐)카르복사미드 히드로클로라이드( 85 ).
[4-(4-에틸피페라지닐)-1,3-디메틸피라졸로[5,4-b]피리딘-5-일]-N-({[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}카르보닐)카르복사미드 ( 99 ).
[4-(4-에틸피페라지닐)-1,3-디메틸피라졸로[5,4-b]피리딘-5-일]-N-({[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}카르보닐)카르복사미드히드로클로라이드 ( 100 ).
N-({[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}카르보닐){4-[4-(2-히드록시에틸)피페라지닐]-1,3-디메틸피라졸로[5,4-b]피리딘-5-일}카르복사미드 ( 101 ).
[1,3-디메틸-4-(4-페닐피페라지닐)피라졸로[5,4-b]피리딘-5-일]-N-({[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}카르보닐)카르복사미드 ( 103 ).
{1,3-디메틸-4-[4-벤질피페라지닐]피라졸로[5,4-b]피리딘-5-일}-N-({[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}카르보닐)카르복사미드 ( 104 ).
4-아미노-1-{5-[N-({[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}카르보닐)카르바모일]-1,3-디메틸피라졸로[5,4-b]피리딘-4-일}피리디늄 클로라이드 ( 106 ).
[1,3-디메틸-4-(4-메틸(1,4-디아자퍼히드로에피닐))피라졸로[5,4-b]피리딘-5-일]-N-({[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}카르보닐)카르복사미드 ( 107 ).
[1,3-디메틸-4-(4-메틸(1,4-디아자퍼히드로에피닐))피라졸로[5,4-b]피리딘-5-일]-N-({[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}카르보닐)카르복사미드히드로클로라이드 ( 108 ).
실시예 8: (6-{[2-(디메틸아미노)에틸]메틸아미노}-1,3-디메틸피라졸로[5,4-b]피리딘-5-일)-N-({[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}카르보닐)카르복사미드 히드로클로라이드 ( 116 ).
5-아미노-1,3-디메틸피라졸-4-카르브알데히드 (6.15 g) 의 에틸 시아노아세테이트 (1O mL) 중의 용액을 185℃ 에서 3 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 했다. 침전된 고체를 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하고, 고압 진공 하에 건조시켜, 6-히드록시-1,3-디메틸피라졸로[5,4-b]피리딘-5-카르보니트릴을 백색 분말로 수득했다.
일부의 상기 물질 (2.18 g) 을 페닐포스포닉 디클로라이드 (10 mL) 에 용해시키고, 150℃ 에서 17 시간 동안 교반했다. 용액을 실온으로 냉각시키고, 물에붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 포화 NaHCO3용액으로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시켰다. 감압 하의 용매 증발로 백색 고체를 수득했다. 상기 물질 (2.16 g) 을 테트라히드로푸란 (50 mL) 에 용해시키고, 디메틸아미노에틸메틸아민 (10.6 ml) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 환류하여 20 시간 동안 가열했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 Na2SO4상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켜, 6-{[2-(디메틸아미노)에틸]메틸아미노}-1,3-디메틸피라졸로 [5,4-b]피리딘-5-카르보니트릴을 갈색 오일로서 수득했다. 상기 물질 (2.96 g) 을 진한 H2SO4(10 mL) 에 용해시켰다. 혼합물을 60℃ 에서 15 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3용액으로 중화하고, 디클로로메탄으로 추출했다. 추출물을 NaCl 용액으로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트 및 헥산의 혼합물로부터 재결정하여 정제해 6-{[2-(디메틸아미노)에틸]메틸아미노}-1,3-디메틸피라졸로[5,4-b]피리딘-5-카르복사미드를 백색 고체로서 수득했다. 일부의 상기 물질 (0.150 g) 을 뜨거운 톨루엔 (20 mL) 에 용해시키고, 2 시간 동안 공비반응시켰다. 용액을 실온으로 냉각시키고, 4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐이소시아네이트 (0.180 g) 와 반응시켰다. 혼합물을 2 일 동안 환류시킨 후, 실온으로 냉각시켰다. 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트) 로 정제하여 아실우레아를 백색 고체로서 수득했다. 일부의 상기 물질 (52 mg) 을테트라히드로푸란 (1.0 mL) 에 용해시키고, 1N 염산 용액 (1.0 mL) 으로 처리했다. 상기 혼합물을 동결건조하여 (6-{[2-(디메틸아미노)에틸]메틸아미노}-1,3-디메틸피라졸로[5,4-b]피리딘-5-일)-N-({[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}카르보닐}카르복사미드 히드로클로라이드를 백색 고체로서 수득했다.
실시예 9: {6-[2-(디에틸아미노)에톡시]-1,3-디메틸피라졸로[5,4-b]피리딘 5-일}-N-({[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}카르보닐)카르복사미드 히드로클로라이드 ( 120 ).
6-히드록시-1,3-디메틸피라졸로[5,4-b]피리딘-5-카르보니트릴 (0.911 g) 을 진한 H2SO4(3.0 mL) 에 용해시켜, 40℃ 에서 24 시간 동안 교반했다. 용액을 빙수에 붓고, 침전된 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 고압 진공 하에 건조시켜, 6-히드록시-1,3-디메틸피라졸로[5,4-b]피리딘-5-카르복사미드를 백색 고체로서 수득했다. 일부의 상기 물질 (0.122 g) 을 DMF (2.0 mL) 에 용해했다. 2-클로로트리에틸아민 히드로클로라이드 (0.192 g) 및 탄산칼륨 (0.304 g) 을 용액에 첨가했다. 반응 혼합물을 60℃ 에서 18 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 포화 NaHCO3용액 및 식염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시켰다. 추출물을 감압 하에 증발시켜, 6-[2-(디에틸아미노)에톡시]-1,3-디메틸피라졸로[5,4-b]피리딘-5-카르복사미드를 백색 고체로서 수득했다. 일부의 상기 물질 (0.059 g) 을 뜨거운 톨루엔 (10 mL) 에 용해시키고, 2 시간 동안 공비반응시켰다. 용액을 실온으로 냉각시켰다. 4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐이소시아네이트 (0.098 g) 를 용액에 첨가했다. 혼합물을 환류에서 23 시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시켰다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔사를 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트) 로 정제했다. 일부의 상기 물질 (20 mg) 을 테트라히드로푸란 (1.0 mL) 에 용해시키고, 1N 염산 용액 (1.0 mL) 을 처리했다. 혼합물을 동결건조시켜 {6-[2-(디에틸아미노)에톡시]-1,3-디메틸피라졸로[5,4-b]피리딘-5-일}-N-({[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}카르보닐)카르복사미드 히드로클로라이드를 백색 고체로서 수득했다.
N-({[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}카르보닐)(6-히드록시-1,3-디메틸피라졸로[5,4-b]피리딘-5-일)카르복사미드 ( 109 ).
[1,3-디메틸-6-(1-메틸에톡시)피라졸로[5,4-b]피리딘-5-일]-N-({[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}카르보닐)카르복사미드 ( 110 ).
[1,3-디메틸-6-(페닐메톡시)피라졸로[5,4-b]피리딘-5-일]-N-({[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}카르보닐)카르복사미드 ( 111 ).
N-({[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}카르보닐)(6-메톡시-1,3-디메틸피라졸로[5,4-b]피리딘-5-일)카르복사미드 ( 112 ).
(1,3-디메틸-6-모르폴린-4-일피라졸로[5,4-b]피리딘-5-일)-N-({[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}카르보닐)카르복사미드 ( 113 ).
[6-(디메틸아미노)-1,3-디메틸피라졸로[5,4-b]피리딘-5-일]-N-({[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}카르보닐)카르복사미드 ( 114 ).
[1,3-디메틸-6-(4-메틸피페라지닐)피라졸로[5,4-b]피리딘-5-일]-N-({[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}카르보닐)카르복사미드히드로클로라이드( 115 ).
{6-[2-(디메틸아미노)에톡시]-1,3-디메틸피라졸로[5,4-b]피리딘-5-일}-N-({[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}카르보닐)카르복사미드 히드로클로라이드 ( 117 ).
{6-[2-(디메틸아미노)-이소프로폭시]-1,3-디메틸피라졸로[5,4-b]피리딘-5-일}-N-({[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}카르보닐)카르복사미드 히드로클로라이드 ( 118 ).
{6-[3-(디메틸아미노)프로폭시]-1,3-디메틸피라졸로[5,4-b]피리딘-5-일}-N-({[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}카르보닐)카르복사미드 히드로클로라이드 ( 119 ).
[1,3-디메틸-(2-피롤리디닐에톡시)피라졸로[5,4-b]피리딘-5-일]-N-({[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}카르보닐)카르복사미드 히드로클로라이드 ( 121 ).
[1,3-디메틸-6-(2-피페리딜에톡시)피라졸로[5,4-b]피리딘-5-일]-N-({[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}카르보닐)카르복사미드 히드로클로라이드( 122 ).
실시예 10: N-({[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}카르보닐)-1-메틸 -3-페닐피라졸로[5,4-b]피리딘-5-일)카르복사미드 ( 123 ).
1-메틸-3-페닐피라졸-5-일아민 (3.46 g) 및 디에틸 2-(에톡시메틸렌)프로판-1,3-디오에이트 (4.33 g) 의 혼합물을 120℃ 에서 3 시간 동안 교반하면서 가열한 후, 반응 중에 생성된 에탄올을 감압 하에 증발시켰다. 잔사를 헥산 (50 mL) 으로 처리하고, 침전된 고체를 여과하고, 헥산으로 세척하고, 고압 진공 하에 건조시켰다. 고체를 포스포러스 옥시클로라이드 (20 mL) 중에 용해시키고, 환류에서 14 시간 동안 가열하고, 반응 혼합물을 감압 하에 농축했다. 잔사를 물 (50 mL) 로 처리하고, 생성된 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 고압 진공 하에 건조시켜, 에틸 1-메틸-3-페닐-4-클로로-피라졸로[5,4-b]피리딘-5-카르복실레이트를 수득했다.
고체를 아세트산 (20 mL) 에 용해시키고, 아연 (2.00 g) 과 80 ℃ 에서 60 분 동안 반응시켰다. 아연을 여과로써 제거하고, 여과액을 감압 하에 농축했다.잔사를 에탄올 (30 mL) 에 용해시키고, 5N 수산화나트륨 용액 (30 mL) 을 처리했다. 혼합물을 환류에서 6 시간 동안 가열한 후, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔사에 물 (40 mL) 을 붓고, 여과하고, 여과액을 빙조에서 냉각시키고, 진한 염산을 사용하여 pH 4 로 산성화시켰다. 침전된 고체를 여과로써 수집하고, 물로 세척하고 고압 진공 하에 건조시켜, 1-메틸-3-페닐피라졸로[5,4-b]피리딘-5-카르복실산을 백색 분말로서 수득했다. 산을 무수 디클로로메탄 (50 mL) 중에 아르곤 대기 하에 현탁시키고, 옥살릴 클로라이드 (5.0 mL) 를 첨가한 후 무수 DMF (0.5 mL) 를 첨가했다. 혼합물을 실온에서 6 시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축했다. 잔사를 빙조 온도로 냉각시키고, 암모니아의 테트라히드로푸란 (50 mL) 중 포화 용액을 서서히 잔사에 첨가했다. 빙조를 치우고, 반응 혼합물을 실온에서 6 시간 동안 교반하고, 침전된 고체를 여과했다. 고체를 물로 세척하고, 고압 진공 하에 건조시켜, 1-메틸-3-페닐피라졸로[5,4-b]피리딘-5-카르복사미드를 백색 분말로서 수득했다.
일부의 상기 물질 (50 mg) 을 뜨거운 톨루엔 (5.0 mL) 에 용해시키고, 6 시간 동안 공비반응했다. 용액을 실온으로 냉각시키고, 4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐이소시아네이트 (45 mg) 를 첨가하고, 16 시간 동안 환류했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 침전된 고체를 여과로써 수집하고, 메탄올로 세척하고, 고압 진공 하에 건조시켜, N-({[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}카르보닐)(1-메틸-3-페닐피라졸로[5,4-b]피리딘-5-일)카르복사미드를 백색 분말로서 수득했다 (45 mg).
N-({[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}카르보닐)(1-메틸피라졸로[5,4-b]피리딘-5-일)카르복사미드 ( 124 ).
N-({[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}카르보닐)(3-메틸-1-페닐피라졸로[5,4-b]피리딘-5-일)카르복사미드 ( 125 ).
실시예 11: N-({[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}카르보닐) [4-(4-메틸피페라지닐)-1,3-디페닐피라졸로[5,4-b]피리딘-5-일]카르복사미드 ( 126 ).
에틸 4-클로로-1,3-디페닐피라졸로[5,4-b]피리딘-5-카르복실레이트 (900 mg) 및 메틸피페라진 (4.50 g) 을 테트라히드로푸란 (90 mL) 에 용해시키고 실온에서 6시간 동안 교반했다. 시약을 감압 하에 제거하고, 잔사를 에탄올 (27 mL) 및 5N 수산화나트륨 용액 (27 mL) 의 혼합물에 용해시키고, 6 시간 동안 환류 가열했다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔사를 물 (36 mL) 에 용해시키고, 불용성 고체를 여과로써 제거했다. 여과액을 빙조에서 냉각시키고, 진한 염산으로 pH 4 까지 산성화시켰다. 침전된 고체를 여과로써 수집하고, 물로 세척하고, 고압 진공 하에 건조시켰다.
고체를 무수 디클로로메탄 (50 mL) 중에 아르곤 대기 하에서 현탁시켰다. 옥살릴 클로라이드 (5.0 mL) 및 무수 DMF (0.5 mL) 를 현탁액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 6 시간 동안 교반했다. 옥살릴 클로라이드를 감압 하에 증발시키고, 빙조에서 냉각시키고, 암모니아의 테트라히드로푸란 (50 mL) 중 포화 용액을 서서히 첨가했다. 빙조를 치우고, 현탁액을 실온에서 6 시간 동안 교반했다. 침전된 고체를 여과로써 수집하고, 물로 세척하고, 고압 진공 하에 건조시켜, 1,3-디페닐피라졸로[5,4-b]피리딘 카르복사미드를 백색 분말로서 수득했다.
일부의 상기 물질 (82 mg) 을 뜨거운 톨루엔 (8.0 mL) 에 용해시키고, 6 시간 동안 공비반응시켰다. 용액을 실온으로 냉각시키고, 4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐이소시아네이트 (49 mg) 를 첨가하고, 16 시간 동안 환류가열했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 침전된 고체를 여과하고 메탄올로 세척해, 고압 진공 하에 건조시켜 N-({[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}카르보닐)[4-(4-메틸피페라지닐)-1,3-디페닐피라졸로[5,4-b]피리딘-5-일]카르복사미드를백색 분말로서 수득했다.
N-({[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}카르보닐)[4-(4-메틸피페라지닐)-1,3-디페닐피라졸로[5,4-b]피리딘-5-일]카르복사미드 히드로클로라이드 ( 127 )
MS(ESI) m/z 616 (M-H), 618 (M+H)
N-({[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}카르보닐)[1-메틸-4-(4-메틸피페라지닐)-3-페닐피라졸로[5,4-b]피리딘-5-일]카르복사미드 ( 128 )
N-({[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}카르보닐)[1-메틸-4-(4-메틸피페라지닐)-3-페닐피라졸로[5,4-b]피리딘-5-일]카르복사미드 히드로클로라이드 ( 129 )
MS (ESI) m/z 554 (M-H), 556 (M+H).
실시예 12: N-({[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}카르보닐)(1,3,6-트리메틸피라졸로[5,4-b]피리딘-5-일)카르복사미드 ( 130 ).
5-아미노-1,3-디메틸피라졸-4-카르브알데히드 (400 mg) 및 에틸 3-옥소부타노에이트 (600 mg) 의 피페리딘 (5 mL) 중 용액을 3 시간 동안 환류하고, 시약을 감압 하에 증발시키고, 잔사를 에테르 (5.0 mL) 로 세척하여 에틸 1,3,6-트리메틸피라졸로[5,4-b]피리딘-5-일)카르복실레이트를 백색 분말로서 수득했다.
고체를 에탄올 (5.0 mL) 및 5N 수산화나트륨 용액 (5.0 mL) 의 혼합물에 용해시키고, 용액을 6 시간 동안 환류가열한 후, 감압 하에 농축했다. 잔사에 물 (4 mL) 을 붓고, 불용성 고체를 여과로써 제거하고, 여과액을 빙조에서 냉각시키고, 진한 염산을 사용하여 pH 4 로 산성화시켰다. 침전된 고체를 여과로써 수집하고, 물로 세척하고, 고압 진공 하에 건조시켰다.
고체를 아르곤 대기 하에 무수 디클로로메탄 (5 mL) 에 현탁했다. 옥살릴 클로라이드 (0.5 mL) 및 무수 DMF (0.05 mL) 를 현탁액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 6 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 잔사를 빙조에서 냉각시키고, 잔사에 암모니아의 테트라히드로푸란 (5 mL) 중의 포화 용액을 서서히 첨가했다. 빙조를 치우고, 현탁액을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 침전된 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 고압 진공 하에 건조시켜 1,3,6-트리메틸피라졸로[5,4-b]피리딘-5-카르복사미드를 백색 분말로서 수득했다. 일부의 상기 물질 (50 mg) 을 뜨거운 톨루엔 (5.0 mL) 에 용해시키고, 6 시간 동안 공비반응시켰다. 용액을 실온으로 냉각시키고, 4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐이소시아네이트 (55 mg) 를 첨가하고 16 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 침전된 고체를 여과하고, 메탄올로 세척하여, 고압 진공 하에 건조시켜, N-({[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}카르보닐)(1,3,6-트리메틸피라졸로[5,4-b]피리딘-5-일)카르복사미드를 백색 분말로서 수득했다.
실시예 13: 에틸 1-{1,3-디메틸-5-[N-({[3-(1-메틸에톡시)페닐]아미노}카르보닐)카르바모일]피라졸로[5,4-b]피리딘-4-일}피페리딘-4-카르복실레이트 ( 131 ).
(4-클로로-1,3-디메틸피라졸로[5,4-b]피리딘-5-일)-N-({[3-(1-메틸에톡시)페닐]아미노}카르보닐)카르복사미드 (40 mg) 를 테트라히드로푸란 (5.0 mL) 에 용해시키고, 에틸 피페리딘-4-카르복실레이트 (160 mg) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반했다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔사를 물 (10 mL) 에 현탁시키고, 생성된 고체를 여과하고, 물로 세척하고 고압 진공 하에 건조시켜 에틸 1-{1,3-디메틸-5-[N-({[3-(1-메틸에톡시)페닐]아미노}카르보닐)카르바모일]피라졸로[5,4-b]피리딘-4-일}피페리딘-4-카르복실레이트를 백색 분말로서 수득했다.
tert-부틸 2-({1,3-디메틸-5-[N-({[3-(1-메틸에톡시)페닐]아미노}카르보닐)카르바모일]피라졸로[5,4-b]피리딘-4-일}아미노)아세테이트 카르복사미드 ( 132 ).
tert-부틸 2-({1,3-디메틸-5-[N-({[3-(1-메틸에톡시)페닐]아미노}카르보닐) 카르바모일]피라졸로[5,4-b]피리딘-4-일}메틸아미노)아세테이트 ( 133 ).
실시예 14: 3-메틸이속사졸로[5,4-b]피리딘 카르복사미드
5-아미노-3-메틸-이속사졸 (5.26 g) 및 디에틸 에톡시메틸렌말로네이트 (10.9 ml) 의 혼합물을 120℃ 에서 3 시간 동안 가열했다. 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 침전된 고체를 수집하고, n-헥산으로 세척하고, 고압 진공 하에 건조시켰다. 일부의 상기 고체 (11.37 g) 를 포스포릴 클로라이드 (55 ml) 에 용해시키고, 환류로 11 시간 동안 가열한 후, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔사를 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트: n-헥산 = 1: 9) 로 정제하여 에틸 3-메틸이속사졸로[5,4-b]피리딘-5-카르복실레이트를 백색 고체로서 수득했다. 아연 분말 (2.75 g) 을 일부 고체 (2.43 g) 의 아세트산 (24 ml) 중 용액에 첨가하고, 혼합물을 80℃ 에서 1.5 시간 동안 교반한 후, 여과했다. 여과액을 감압 하에 농축했다. 잔사를 5N NaOH (10 ml) 및 에탄올 (10 ml) 의 혼합물에 용해시키고, 용액을 1.5 시간 동안 환류시키고, 실온으로 냉각시키고, 진한 HCl 로 산성화시켰다. 침전된 고체를 여과로써 수집하고, 물로 세척하고 고압 진공 하에 건조시켰다.
고체를 티오닐 클로라이드 (50 ml) 에 현탁시키고, 50℃ 에서 5 시간 동안 가열했다. 티오닐 클로라이드를 감압 하에 증발시키고, 잔사를 디클로로메탄 (5 ml) 에 용해시키고, 실온에서 1 일 동안 암모니아 기체와 반응시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 잔사를 물로 처리했다. 침전된 고체를 여과하고, 물로 세척하고 고압 진공 하에 건조시켜, 3-메틸이속사졸로[5,4-b]피리딘-5-카르복사미드를 수득했다. 상기 카르복사미드를 이소시아네이트 또는 아민과 반응시켜 상기각각의 과정 A 또는 B 에 따른 본 발명의 아실우레아 화합물을 제조했다.
실시예 15: N-({[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}카르보닐)[3-메틸 -4-(4-메틸피페라지닐)이속사졸로[5,4-b]피리딘-5-일]카르복사미드 ( 134 ).
에틸 4-클로로-3-메틸이속사졸로[5,4-b]피리딘-5-카르복실레이트 (1.02 g) 및 1-메틸피페라진 (1.12 ml) 의 테트라히드로푸란 (10 ml) 중 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 감압 하에 농축했다. 잔사를 물로 처리하고, 침전된 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 고압 진공 하에 건조시켰다. 상기 고체를 에탄올 (11 ml) 에 현탁시키고, 5N NaOH (11 ml) 을 첨가하고 혼합물을 60℃ 에서 1 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 5N HCl 로 처리하고, ODS 칼럼 (VARIAN MEGABOND ELUT C18) 으로 정제하여 3-메틸-4-(4-메틸-피페라진-1-일)이속사졸로[5,4-b]피리딘-5-카르복실산을 무정형 고체로서 수득했다. 일부의 상기 무정형 고체 (417 mg) 를 티오닐 클로라이드 (40 ml) 에 용해시키고, 50℃ 에서 3.5 시간 동안 가열했다. 혼합물을 감압 하에 농축시켜, 잔사를 THF (20 ml) 중에 용해시키고, 실온에서 3 시간 동안 암모니아 기체와 반응시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔사를 물로 처리하고, 생성된 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 고압 진공 하에 건조시켜, 3-메틸-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-이속사졸로[5,4-b]피리딘-5-카르복실산 아미드를 수득했다.
일부의 상기 물질 (50 mg) 을 톨루엔 (5 ml) 에 용해시키고, 3 시간 동안 공비반응시켰다. 용액을 실온으로 냉각시킨 후 4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐 이소시아네이트 (0.031 ml) 와 반응시켰다. 혼합물을 3 시간 동안 환류한 후, 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여, 잔사를 p-TLC (메탄올) 로 정제하여 N-({[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}카르보닐)[3-메틸-4-(4-메틸피페라지닐)이속사졸로[5,4-b]피리딘-5-일]카르복사미드 ( 134 ) 를 수득했다.
N-({[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}카르보닐)[3-메틸-4-(4-메틸피페라지닐)이속사졸로[5,4-b]피리딘-5-일]카르복사미드 히드로클로라이드 ( 135 ).
[4-(디메틸아미노)-3-메틸이속사졸로[5,4-b]피리딘-5-일]-N-({[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}카르보닐)카르복사미드 ( 136 ).
(4-{[2-(디메틸아미노)에틸]메틸아미노}-3-메틸이속사졸로[5,4-b]피리딘-5-일)-N-({[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}카르보닐)카르복사미드 ( 137 ).
(4-{[2-(디메틸아미노)에틸]메틸아미노}-3-메틸이속사졸로[5,4-b]피리딘-5-일)-N-({[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}카르보닐)카르복사미드 히드로클로라이드 ( 138 ).
N-({[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}카르보닐)(3-메틸-4-모르폴린-4-일이속사졸로[5,4-b]피리딘-5-일)카르복사미드 ( 139 ).
화학식 III 내지 VI 의 화합물
표 1 내지 4 에 나타낸 화합물은 상기 기재된 과정 또는 당업자에게 익숙한 상기 과정의 변형으로 제조된다.
[표 1]
[표 2]
[표 3]
[표 4]
표 1 내지 3 에 나타낸 화합물의 명칭은 표 5 및 6 에 기재했다. 상기 명칭들은 ChemInnovation Software, Inc. (San Diego, CA) 로부터의 Chemistry 4-DDraWTM소프트웨어를 이용하여 제공되었다.
[표 5]
화합물 명칭
1 (1,3-디메틸피라졸로[5,4-b]피리딘-5-일)-N-{[(4-플루오로페닐)아미노]카르보닐}카르복사미드
2 N-{[(3,4-디클로로페닐)아미노]카르보닐}(1,3-디메틸피라졸로[5,4-b]피리딘-5-일)카르복사미드
3 (1,3-디메틸피라졸로[5,4-b]피리딘-5-일)-N-{[(3-클로로페닐)아미노]카르보닐}카르복사미드
4 N-{[(2,4-디클로로페닐)아미노]카르보닐}(1,3-디메틸피라졸로[5,4-b]피리딘-5-일)카르복사미드
5 (1,3-디메틸피라졸로[5,4-b]피리딘-5-일)-N-{[(4-클로로페닐)아미노]카르보닐}카르복사미드
6 (1,3-디메틸피라졸로[5,4-b]피리딘-5-일)-N-{[(4-요오도페닐)아미노]카르보닐}카르복사미드
7 (1,3-디메틸피라졸로[5,4-b]피리딘-5-일)-N-{[(3-시아노페닐)아미노]카르보닐}카르복사미드
8 (1,3-디메틸피라졸로[5,4-b]피리딘-5-일)-N-{[(3-브로모페닐)아미노]카르보닐}카르복사미드
9 (1,3-디메틸피라졸로[5,4-b]피리딘-5-일)-N-{[(3-클로로 히드록시페닐)아미노]카르보닐}카르복사미드
10 (1,3-디메틸피라졸로[5,4-b]피리딘-5-일)-N-({[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]아미노}카르보닐)카르복사미드
11 (1,3-디메틸피라졸로[5,4-b]피리딘-5-일)-N-({[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}카르보닐)카르복사미드
12 (1,3-디메틸피라졸로[5,4-b]피리딘-5-일)-N-({[3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}카르보닐)카르복사미드
13 (1,3-디메틸피라졸로[5,4-b]피리딘-5-일)-N-({[4-니트로-3-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}카르보닐)카르복사미드
14 N-{[(2,3-디클로로페닐)아미노]카르보닐}(1,3-디메틸피라졸로[5,4-b]피리딘-5-일)카르복사미드
15 N-{[(2,6-디클로로페닐)아미노]카르보닐}(1,3-디메틸피라졸로[5,4-b]피리딘-5-일)카르복사미드
16 N-{[(2,5-디클로로페닐)아미노]카르보닐}(1,3-디메틸피라졸로[5,4-b]피리딘-5-일)카르복사미드
17 N-{[(3,5-디클로로페닐)아미노]카르보닐}(1,3-디메틸피라졸로[5,4-b]피리딘-5-일) 카르복사미드
18 (1,3-디메틸피라졸로[5,4-b]피리딘-5-일)-N-({[2-클로로-5- (트리플루오로메틸)페닐]아미노}카르보닐)카르복사미드
19 (1,3-디메틸피라졸로[5,4-b]피리딘-5-일)-N-({[4-클로로-2-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}카르보닐)카르복사미드
화합물 명칭
20 (1,3-디메틸 피라졸로[5,4-b]피리딘-5-일)-N-({[2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}카르보닐)카르복사미드
21 (1,3-디메틸피라졸로[5,4-b]피리딘-5-일)-N-({[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}카르보닐)카르복사미드
22 (1,3-디메틸피라졸로[5,4-b]피리딘-5-일)-N-({[2,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]아미노}카르보닐)카르복사미드
23 (1,3-디메틸피라졸로[5,4-b]피리딘-5-일)-N-({[3,4-비스(트리플루오로메틸)페닐]아미노}카르보닐)카르복사미드
24 (1,3-디메틸피라졸로[5,4-b]피리딘-5-일)-N-{[3-요오도페닐)아미노]카르보닐}카르복사미드
25 2-[4-({[(1,3-디메틸피라졸로[5,4-b]피리딘-5-일)카르보닐아미노]카르보닐 아미노)-2-클로로페녹시]아세트산
26 (1,3-디메틸피라졸로[5,4-b]피리딘-5-일)-N-({[3-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}카르보닐)카르복사미드
27 (1,3-디메틸피라졸로[5,4-b]피리딘-5-일)-N-({[4-히드록시-3-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}카르보닐)카르복사미드
28 (1,3-디메틸피라졸로[5,4-b]피리딘-5-일)-N-({[5-히드록시-3-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}카르보닐)카르복사미드
29 3-({[(1,3-디메틸피라졸로[5,4-b]피리딘-5-일)카르보닐아미노)카르보닐}아미노)-5-(트리플루오로메틸)벤조산
30 (1,3-디메틸피라졸로[5,4-b]피리딘-5-일)-N-({[3-(1-메틸에톡시)페닐]아미노}카르보닐)카르복사미드
31 (1,3-디메틸피라졸로[5,4-b]피리딘-5-일)-N-[{(3-페녹시페닐)아미노]카르보닐}카르복사미드
32 (1,3-디메틸피라졸로[5,4-b]피리딘-5-일)-N-{[(3-페닐페닐)아미노]카르보닐}카르복사미드
33 4-({[(1,3-디메틸피라졸로[5,4-b]피리딘-5-일)카르보닐아미노]카르보닐}아미노)-2-(1-메틸에톡시)벤조산
34 에틸 2-[4-({[(1,3-디메틸피라졸로[5,4-b]피리딘-5-일)카르보닐아미노]카르보닐}아미노)-2-(트리플루오로메틸)페녹시]아세테이트
35 2-[4-({[(1,3-디메틸피라졸로[5,4-b]피리딘-5-일)카르보닐아미노]카르보닐}아미노)-2-(트리플루오로메틸)페녹시]아세트산
36 (4-클로로-1,3-디메틸피라졸로[5,4-b]피리딘-5-일)-N-{[(3-클로로페닐)아미노]카르보닐}카르복사미드
37 N-{[(3,4-디클로로페닐)아미노]카르보닐}(4-클로로-1,3-디메틸피라졸로[5,4-b]피리딘-5-일)카르복사미드
38 (4-클로로-1,3-디메틸피라졸로[5,4-b]피리딘-5-일)-N-({[4-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}카르보닐)카르복사미드
39 (4-클로로-1,3-디메틸피라졸로[5,4-b]피리딘-5-일)-N-[{(4-클로로페닐)아미노]카르보닐}카르복사미드
40 나트륨 2-[4-({[(1,3-디메틸피라졸로[5,4-b]피리딘-5-일)카르보닐아미노]카르보닐}아미노)-2-클로로페녹시]아세테이트
화합물 명칭
41 4-({[(1,3-디메틸피라졸로[5,4-b]피리딘-5-일)카르보닐아미노]카르보닐}아미노)벤조산
42 (1,3-디메틸피라졸로[5,4-b]피리딘-5-일)-N-({[3(트리플루오로메틸)페닐]아미노}카르보닐)카르복사미드
[표 6]
화합물 명칭
43 N-({[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}카르보닐)(4-히드록시-1,3-디메틸피라졸로[5,4-b]피리딘-5-일)카르복사미드
44 [4-(디메틸아미노)-1,3-디메틸피라졸로[5,4-b]피리딘-5-일]-N-({[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}카르보닐)카르복사미드
45 (4-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-1,3-디메틸피라졸로[5,4-b]피리딘-5-일)-N-({[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}카르보닐)카르복사미드
46 (4-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-1,3-디메틸피라졸로[5,4-b]피리딘-5-일)-N-({[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}카르보닐)카르복사미드 히드로클로라이드
47 (4-{[2-(디메틸아미노)에틸]메틸아미노}-1,3-디메틸피라졸로[5,4-b]피리딘-5-일)-N-({[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}카르보닐)카르복사미드
48 (4-{[2-(디메틸아미노)에틸]메틸아미노}-1,3-디메틸피라졸로[5,4-b]피리딘-5-일)-N-({[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}카르보닐)카르복사미드 히드로클로라이드
49 (4-{[3-(디메틸아미노)프로필]아미노}-1,3-디메틸피라졸로[5,4-b]피리딘-5-일)-N-({[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}카르보닐)카르복사미드
50 (4-{[3-(디메틸아미노)프로필]아미노}-1,3-디메틸피라졸로[5,4-b]피리딘-5-일)-N-({[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}카르보닐)카르복사미드 히드로클로라이드
51 {4-[비스(2-히드록시에틸)아미노]-1,3-디메틸피라졸로[5,4-b]피리딘-5-일}-N-({[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}카르보닐)카르복사미드
52 {1,3-디메틸-4-[(2-모르폴린-4-일에틸)아미노]피라졸로[5,4-b]피리딘-5-일}-N-({[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}카르보닐)카르복사미드
53 {1,3-디메틸-4-[메틸(1-메틸피롤리딘-3-일)아미노]피라졸로[5,4-b]피리딘-5-일}-N-({[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}카르보닐)카르복사미드
54 {1,3-디메틸-4-[메틸(1-메틸피롤리딘-3-일)아미노]피라졸로[5,4-b]피리딘-5-일}-N-({[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}카르보닐)카르복사미드 히드로클로라이드
55 {4-[(4-아미노시클로헥실)아미노]-1,3-디메틸피라졸로[5,4-b]피리딘-5-일}-N-({[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}카르보닐)카르복사미드
56 {4-[(4-아미노시클로헥실)아미노]-1,3-디메틸피라졸로[5,4-b]피리딘-5-일}-N-({[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}카르보닐)카르복사미드 히드로클로라이드
57 {1,3-디메틸-4-[(퍼히드로피롤리진-7a-일메틸)아미노]피라졸로[5,4-b]피리딘-5-일}-N-({[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}카르보닐)카르복사미드
58 {1,3-디메틸-4-[(퍼히드로피롤리진-7a-일메틸)아미노]피라졸로[5,4-b]피리딘-5-일}-N-({[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}카르보닐)카르복사미드 히드로클로라이드
59 {1,3-디메틸-4-[(2-퍼히드로피롤리진-7a-일에틸)아미노]피라졸로[5,4-b]피리딘-5-일}-N-({[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}카르보닐)카르복사미드
60 {1,3-디메틸-4-[(2-퍼히드로피롤리진-7a-일에틸)아미노]피라졸로[5,4-b]피리딘-5-일}-N-({[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}카르보닐)카르복사미드 히드로클로라이드
61 {1,3-디메틸-4-[벤질아미노]피라졸로[5,4-b]피리딘-5-일)-N-({[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}카르보닐)카르복사미드
62 {4-[3-(디메틸아미노)피롤리디닐]-1,3-디메틸피라졸로[5,4-b]피리딘-5-일}-N-({[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}카르보닐)카르복사미드
63 {4-[3-(디메틸아미노)피롤리디닐]-1,3-디메틸피라졸로[5,4-b]피리딘-5-일}-N-({[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}카르보닐)카르복사미드 히드로클로라이드
64 (1,3-디메틸-4-피페리딜피라졸로[5,4-b]피리딘-5-일)-N-({[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}카르보닐)카르복사미드
65 (1,3-디메틸-4-모르폴린-4-일피라졸로[5,4-b]피리딘-5-일)-N-({[4-플루오로 -3-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}카르보닐)카르복사미드
66 (1,3-디메틸-4- 피페라지닐피라졸로[5,4-b]피리딘-5-일)-N-({[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}카르보닐)카르복사미드
67 (1,3-디메틸-4-피페라지닐피라졸로[5,4-b]피리딘-5-일)-N-({[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}카르보닐)카르복사미드 히드로클로라이드
68 [1,3-디메틸-4-(4-메틸피페라지닐)피라졸로[5,4-b]피리딘-5-일]-N-{[(3-클로로페닐)아미노]카르보닐}카르복사미드 히드로클로라이드
69 [1,3-디메틸-4-(4-메틸피페라지닐)피라졸로[5,4-b]피리딘-5-일]-N-{[(3-브로모페닐)아미노]카르보닐}카르복사미드 히드로클로라이드
70 [1,3-디메틸-4-(4-메틸피페라지닐)피라졸로[5,4-b]피리딘-5-일]-N-{[(4-클로로페닐)아미노]카르보닐}카르복사미드
71 N-{[(3,4-디클로로페닐)아미노]카르보닐}[1,3-디메틸-4-(4-메틸피페라지닐)피라졸로[5,4-bl피리딘-5-일]카르복사미드
72 [1,3-디메틸-4-(4-메틸피페라지닐)피라졸로[5,4-b]피리딘-5-일]-N-({[3-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}카르보닐)카르복사미드
73 [1,3-디메틸-4-(4-메틸피페라지닐)피라졸로[5,4-b]피리딘-5-일]-N-({[3-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}카르보닐)카르복사미드 히드로클로라이드
74 [1,3-디메틸-4-(4-메틸피페라지닐)피라졸로[5,4-b]피리딘-5-일]-N-({[3-(메틸에틸)페닐]아미노}카르보닐)카르복사미드 히드로클로라이드
75 [1,3-디메틸-4-(4-메틸피페라지닐)피라졸로[5,4-b]피리딘-5-일]-N-({[3-(1-메틸에톡시)페닐]아미노}카르보닐)카르복사미드 히드로클로라이드
76 4-[({[1,3-디메틸-4-(4-메틸피페라지닐)피라졸로[5,4-b]피리딘-5-일]카르보닐아미노}카르보닐)아미노]-2-(1-메틸에톡시)벤조산
77 [1,3-디메틸-4-(4-메틸피페라지닐)피라졸로[5,4-b]피리딘-5-일]-N-({[3-(트리플루오로메톡시)페닐]아미노}카르보닐)카르복사미드 히드로클로라이드
78 [1,3-디메틸-4-(4-메틸피페라지닐)피라졸로[5,4-b]피리딘-5-일]-N-{[(3-(1,3-티아졸-2-일)페닐)아미노]카르보닐}카르복사미드
79 [1,3-디메틸-4-(4-메틸피페라지닐)피라졸로[5,4-b]피리딘-5-일]-N-{[(3-(1,3-티아졸-2-일)페닐)아미노]카르보닐}카르복사미드 히드로클로라이드
80 [1,3-디메틸-4-(4-메틸피페라지닐)피라졸로[5,4-b]피리딘-5-일]-N-{[(3-페닐페닐)아미노]카르보닐}카르복사미드
81 [1,3-디메틸-4-(4-메틸피페라지닐)피라졸로[5,4-b]피리딘-5-일]-N-{[(3-페닐페닐)아미노]카르보닐}카르복사미드 히드로클로라이드
82 [1,3-디메틸-4-(4-메틸피페라지닐)피라졸로[5,4-b]피리딘-5-일]-N-{[(3페녹시페닐)아미노]카르보닐}카르복사미드
83 [1,3-디메틸-4-(4-메틸피페라지닐)피라졸로[5,4-b]피리딘-5-일]-N-({[4-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}카르보닐)카르복사미드 히드로클로라이드
84 [1,3-디메틸-4-(4-메틸피페라지닐)피라졸로[5,4-b]피리딘-5-일]-N-({[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}카르보닐)카르복사미드
85 [1,3-디메틸-4-(4-메틸피페라지닐)피라졸로[5,4-b]피리딘-5-일]-N-({[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}카르보닐)카르복사미드 히드로클로라이드
86 [1,3-디메틸-4-(4-메틸피페라지닐)피라졸로[5,4-b]피리딘-5-일]-N-({[3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}카르보닐)카르복사미드
87 [1,3-디메틸-4-(4-메틸피페라지닐)피라졸로[5,4-b]피리딘-5-일]-N-({[4-히드록시-3-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}카르보닐)카르복사미드
88 [1,3-디메틸-4-(4-메틸피페라지닐)피라졸로[5,4-b]피리딘-5-일]-N-({[4-히드록시-3-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}카르보닐)카르복사미드 히드로클로라이드
89 [1,3-디메틸-4-(4-메틸피페라지닐)피라졸로[5,4-b]피리딘-5-일]-N-({[3-히드록시-5-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}카르보닐)카르복사미드
90 [1,3-디메틸-4-(4-메틸피페라지닐)피라졸로[5,4-b]피리딘-5-일]-N-({[3-히드록시-5-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}카르보닐)카르복사미드 히드로클로라이드
91 [1,3-디메틸-4-(4-메틸피페라지닐)피라졸로[5,4-b]피리딘-5-일]-N-({[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]아미노}카르보닐)카르복사미드 히드로클로라이드
92 메틸에틸 5-[({[1,3-디메틸-4-(4-메틸피페라지닐)피라졸로[5,4-b]피리딘-5-일]카르보닐아미노}카르보닐)아미노]-2-클로로벤조에이트 히드로클로라이드
93 [1,3-디메틸-4-(4-메틸피페라지닐)피라졸로[5,4-b]피리딘-5-일]-N-({[3-(페닐카르보닐)페닐]아미노}카르보닐)카르복사미드 히드로클로라이드
94 [1,3-디메틸-4-(4-메틸피페라지닐)피라졸로[5,4-b]피리딘-5-일]-N-({[3-클로로-4-(모르폴린-4-일카르보닐)페닐]아미노}카르보닐)카르복사미드
95 [1,3-디메틸-4-(4-메틸피페라지닐)피라졸로[5,4-b]피리딘-5-일]-N-({[4-클로로-3-(모르폴린-4-일카르보닐)페닐]아미노}카르보닐)카르복사미드 히드로클로라이드
96 [1,3-디메틸-4-(4-메틸피페라지닐)피라졸로[5,4-b]피리딘-5-일]-N-[{(4-클로로-3-[(4-메틸피페라지닐)카르보닐]페닐}아미노)카르보닐]카르복사미드
97 [1,3-디메틸-4-(4-메틸피페라지닐)피라졸로[5,4-b]피리딘-5-일]-N-[{(3-클로로-4-[(4-메틸피페라지닐)카르보닐]페닐}아미노)카르보닐]카르복사미드
98 [4-(4,4-디메틸피페라지닐)-1,3-디메틸피라졸로[5,4-b]피리딘-5-일]-N-({[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}카르보닐)카르복사미드 요오다이드
99 [4-(4-에틸피페라지닐)-1,3-디메틸피라졸로[5,4-b]피리딘-5-일]-N-({[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}카르보닐)카르복사미드
100 [4-(4-에틸피페라지닐)-1,3-디메틸피라졸로[5,4-b]피리딘-5-일]-N-({[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}카르보닐)카르복사미드 히드로클로라이드
101 N-({[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}카르보닐){4-[4-(2-히드록시에틸)피페라지닐]-1,3-디메틸피라졸로[5,4-b]피리딘-5-일}카르복사미드
102 N-({[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}카르보닐){4-[4-(2-히드록시에틸)피페라지닐]-1,3-디메틸피라졸로[5,4-b]피리딘-5-일}카르복사미드 히드로클로라이드
103 [1,3-디메틸-4-(4-페닐피페라지닐)피라졸로[5,4-b]피리딘-5-일]-N-({[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}카르보닐)카르복사미드
104 {1,3-디메틸-4-[4-벤질피페라지닐]피라졸로[5,4-b]피리딘-5-일)-N-({[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}카르보닐)카르복사미드
105 {1,3-디메틸-4-[4-벤질피페라지닐]피라졸로[5,4-b]피리딘-5-일}-N-({[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}카르보닐)카르복사미드 히드로클로라이드
106 4-아미노-1-{5-[N-({[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}카르보닐)카르바모일]-1,3-디메틸피라졸로[5,4-bl피리딘-4-일}피리디늄 클로라이드
107 [1,3-디메틸-4-(4-메틸(1,4-디아자퍼히드로에피닐))피라졸로[5,4-b]피리딘-5-일]-N-({[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}카르보닐)카르복사미드
108 [1,3-디메틸-4-(4-메틸(1,4-디아자퍼히드로에피닐))피라졸로[5,4-b]피리딘-5-일]-N-({[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}카르보닐)카르복사미드 히드로클로라이드
109 N-({[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}카르보닐)-(6-히드록시-1,3-디메틸피라졸로[5,4-b]피리딘-5-일)카르복사미드
110 [1,3-디메틸-6-(1-메틸에톡시)피라졸로[5,4-b]피리딘-5-일]-N-({[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}카르보닐)카르복사미드
111 [1,3-디메틸-6-(페닐메톡시)피라졸로[5,4-b]피리딘-5-일]-N-({[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}카르보닐)카르복사미드
112 N-({[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}카르보닐)(6-메톡시-1,3-디메틸피라졸로[5,4-b]피리딘-5-일)카르복사미드
113 (1,3-디메틸 -6-모르폴린-4-일피라졸로[5,4-b]피리딘-5-일)-N-({[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}카르보닐)카르복사미드
114 [6-(디메틸아미노)-1,3-디메틸피라졸로[5,4-b]피리딘-5-일]-N-({[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}카르보닐)카르복사미드
115 [1,3-디메틸-6-(4-메틸피페라지닐)피라졸로[5,4-b]피리딘-5-일]-N-({[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}카르보닐)카르복사미드 히드로클로라이드
116 (6-{[2-(디메틸아미노)에틸]메틸아미노}-1,3-디메틸피라졸로[5,4-b]피리딘-5-일)-N-({[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}카르보닐)카르복사미드 히드로클로라이드
117 {6-[2-(디메틸아미노)에톡시]-1,3-디메틸피라졸로[5,4-b]피리딘-5-일}-N-({[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}카르보닐)카르복사미드 히드로클로라이드
118 {6-[2-(디메틸아미노)-이소프로폭시]-1,3-디메틸피라졸로[5,4-b]피리딘-5-일}-N-({[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}카르보닐)카르복사미드 히드로클로라이드
119 {6-[3-(디메틸아미노)프로폭시]-1,3-디메틸피라졸로[5,4-b]피리딘-5-일}-N-({[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}카르보닐)카르복사미드 히드로클로라이드
120 {6-[2-(디에틸아미노)에톡시]-1,3-디메틸피라졸로[5,4-b]피리딘-5-일}-N-({[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}카르보닐)카르복사미드 히드로클로라이드
121 [1,3-디메틸-6-(2-피롤리디닐에톡시)피라졸로[5,4-b]피리딘-5-일]-N-({[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}카르보닐)카르복사미드 히드로클로라이드
122 [1,3-디메틸-6-(2-피페리딜에톡시)피라졸로[5,4-b]피리딘-5-일]-N-({[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}카르보닐)카르복사미드 히드로클로라이드
123 N-({[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}카르보닐)-(1-메틸-3-페닐피라졸로[5,4-b]피리딘-5-일)카르복사미드
124 N-({[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}카르보닐)-(1-메틸피라졸로[5,4-b]피리딘-5-일)카르복사미드
125 N-({[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}카르보닐)-(3-메틸-1-페닐피라졸로[5,4-b]피리딘-5-일)카르복사미드
126 N-({[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}카르보닐)-[4-(4-메틸피페라지닐)-1,3-디페닐피라졸로[5,4-b]피리딘-5-일]카르복사미드
127 N-({[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}카르보닐)-[4-(4-메틸피페라지닐)-1,3-디페닐피라졸로[5,4-b]피리딘-5-일]카르복사미드 히드로클로라이드
128 N-({[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}카르보닐)-[1-메틸-4-(4-메틸피페라지닐)-3-페닐피라졸로[5,4-b]피리딘-5-일]카르복사미드
129 N-({[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}카르보닐)-[1-메틸-4-(4-메틸피페라지닐)-3-페닐피라졸로[5,4-b]피리딘-5-일]카르복사미드 히드로클로라이드
130 N-({[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}카르보닐)-(1,3,6-트리메틸피라졸로[5,4-b]피리딘-5-일)카르복사미드
131 에틸 1-{1,3-디메틸-5-[N-({[3-(1-메틸에톡시)페닐]아미노}카르보닐)카르바모일]피라졸로[5,4-b]피리딘-4-일}피페리딘-4-카르복실레이트
132 tert-부틸 2-({1,3-디메틸-5-[N-({[3-(1-메틸에톡시)페닐]아미노}카르보닐)카르바모일]피라졸로[5,4-b]피리딘-4-일}아미노)아세테이트 카르복사미드
133 tert-부틸 2-({1,3-디메틸-5-[N-({[3-(1-메틸에톡시)페닐]아미노}카르보닐)카르바모일]-피라졸로[5,4-b]피리딘-4-일}메틸아미노)아세테이트
134 N-({[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}카르보닐)-[3-메틸-4-(4-메틸피페라지닐)이속사졸로[5,4-b]피리딘-5-일]카르복사미드
135 N-({[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}카르보닐)-[3-메틸-4-(4-메틸피페라지닐)이속사졸로[5,4-b]피리딘-5-일]카르복사미드 히드로클로라이드
136 [4-(디메틸아미노) -3-메틸이속사졸로[5,4-b]피리딘-5-일]-N-({[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}카르보닐)카르복사미드
137 (4-{[2-(디메틸아미노)에틸]메틸아미노}-3-메틸이속사졸로[5,4-b]피리딘-5-일)-N-({[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}카르보닐)카르복사미드
138 (4-{[2-(디메틸아미노)에틸]메틸아미노}-3-메틸이속사졸로[5,4-b]피리딘-5-일)-N-({[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}카르보닐)카르복사미드 히드로클로라이드
139 N-({[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}카르보닐)-(3-메틸-4-모르폴린-4-일이속사졸로[5,4-b]피리딘-5-일)카르복사미드
140 (6-{[2-(디메틸아미노)에틸]메틸아미노}-1,3-디메틸피라졸로[5,4-b]피리딘-5-일)-N-({[3-(1-메틸에톡시)페닐]아미노}카르보닐)카르복사미드
141 (1,3-디메틸피라졸로[5,4-b]피리딘-5-일)-N-({[3-클로로-4-(모르폴린-4-일카르보닐)페닐]아미노}카르보닐)카르복사미드
142 (1,3-디메틸피라졸로[5,4-b]피리딘-5-일)-N-[({3-클로로-4-[(4-메틸피페라지닐)카르보닐]페닐}아미노)카르보닐]카르복사미드
실시예 16: MCP-1 유도 주화성의 저해
공극 크기가 5 ㎛ 인 96 웰 마이크로케모탁시스 (microchemotaxis) 챔버, PVP 코팅 폴리카보네이트 필터 멤브레인 (Neuro Probe Inc., Cabin John, MD) 을 시험에 사용했다. 화합물을 DMSO 중에 10 mM 원액 용액으로서 제조했다. THP-1 세포 (2 ×106세포/mL) 를 0.1% F127 를 함유하는 5 μM Calcein AM (Molecular Probe, Eugene, OR) 로 37 ℃ 에서 30 분 동안 표지한 후, 실온에서 30 분 더 화합물로 예비처리했다. 하부 챔버는 12.5 nM hMCP-1 을 함유하는 배지로 채웠다. 필터 멤브레인을 하부 챔버 상에 위치시킨 후, 실리콘 가스켓 (silicon gasket) 은 상부 챔버에 위치시켰다. 예비처리된 THP-1 세포 (4 ×105세포/RPMI 1640 배지 50 ㎕/웰) 를 상부 챔버에 첨가하고, 5% C02중 37℃ 에서 2 시간 동안 인큐베이션했다. 이동한 세포는 형광 플레이트 리더 (fluoroscent plate reader, LJL BioSystems, Sunnyvale, CA) 로 측정했다. 표 7 은 본 발명의 여러 화합물에 대한 IC50(대조군에 비해 50% 로 이동을 방해하는 화합물의 농도) 을 나타낸다.
[표 7]
실시예 17: 티오글리콜레이트 유도 염증 모델
3% 브루어 (Brewer's) 티오글리콜레이트 배지 (Difco, Detroit, MI) 를 ICR 수컷 마우스의 복강에 주사한 후, 시험 화합물을 피하 투여했다. 배지 주사 직후 및 3 시간 후에 동일한 투여량의 시험 화합물을 다시 투여했다. 72 시간 후, 복강 내의 전체 유도된 세포 및 MOMA2 양성 세포의 갯수를 EPICS XIL Beckman Coulter 를 사용하여 분석했다. 결과를 표 8 에 나타냈다.
[표 8a]
실시예 18: 티오글리콜레이트 유도 염증 모델
3% 브루어 (Brewer's) 티오글리콜레이트 배지 (Difco, Detroit, MI) 를 ICR 수컷 마우스의 복강에 주사한 후, 시험 화합물을 피하 투여했다. 배지 주사 직후 및 3 시간 후에 동일한 투여량의 시험 화합물을 다시 투여했다. 72 시간 후, 복강 내의 전체 유도된 세포 및 MOMA2 양성 세포의 갯수를 EPICS XIL Beckman Coulter 를 사용하여 분석했다. 결과를 표 9 에 나타냈다.
[표 9a]
실시예 19: 항 Thy-1 항체 유도 신염 모델
본 발명의 화합물의 약효를 또한 신염의 동물 모델에서 평가했다. 상기 모델은 인간 혈관간세포 증식성 사구체신염에서 발견되는 조건을 매우 유사하게 가장한다.
항 Thy-1 신염은 항 Thy-1-항체를 수컷 위스터 (Wistar) 래트에게 정맥내 주사하여 유도했다. 본 시험 화합물을 항 Thy-1 항체 처리 2 시간 전, 직후, 및 5 시간 후, 및 이어서 이틀동안 1 일 2 회 피하투여했다. 항 MCP-1 항체를 3 일 동안 1 일 1 회 복강내 주사했다. 항 Thy-1 항체 처리 7 일 후, 래트를 희생시켰다. 신장을 PBS 중 10% 포름알데히드로 관류시키고, 외과적으로 제거하여, 10%포름알데히드에 침잠시켰다. 이어서, 신장을 30% 수크로오스에서 밤새 침잠시킨 후, 사구체 조직병리학 검사용 파라핀 또는 액체 질소 중의 OCT 화합물 (Miles Inc., Elkhart, IN) 에 내입시켰다. 면역조직화학적 염색은 마우스 항 래트 ED-1 모노클로날 항체로 수행했다. 간단하게, 5 ㎛ 신장 섹션을 준비하고, 내재성 퍼옥시다아제를 0.3% 과산화수소로 억제했다. 섹션을 Protein Block (DAKO, Japan) 으로 차단하고, 항 ED-1 항체로 45 분 동안 염색했다. ED-1 항체는 퍼옥시다아제 표지 항 마우스 IgG 및 디아미노벤지딘으로 가시화되었다. 뇨단백질의 양은 DC 단백질 검정 키트 (Bio-Rad, Hercules, CA) 로 측정했다. 대표적인 시험 화합물의, 뇨단백질 분비 및 ED-1 양성 세포의 사구체로의 침투에 대한 영향을 표 10 에 나타냈다.
[표 10a]
실시예 20: 아포리포단백질 E-결핍 마우스 모델
아포리포단백질 E (apoE) 는 킬로마이크론, VLDL 및 HDL 을 포함하는 각종 혈장 리포단백질의 구성원이다. 상기 리포단백질 입자들의 수용체 매개 이화작용은 apoE 과 LDL 수용체 (LDLR) 또는 LDLR 연관 단백질 (LRP) 의 상호작용을 통해 매개된다. ApoE 결핍 마우스는 고콜레스테롤혈증을 나타내며, 인간에서 관찰되는 것과 유사한 복합적인 죽상경화 병소가 발생한다. 본 발명의 화합물의 약효는 또한 상기 동물 모델을 사용하여 평가했다.
수컷의, 4 주령 apoE-결핍 마우스에 고지방 식이 (15% 지방, 1.25% 콜레스테롤) 를 수행했다. 시험 화합물을 사료 혼합물로서 8 주 동안 투여했다. 12 주령째에, 마우스를 4 시간 동안 굶긴 후, 에테르 마취 하에 희생시켰다. 혈액을 헤파린의 존재 하에 수집하고, 심장을 PBS (pH 7.4) 를 사용하여 그 자리에서 관류시킨 후, 4% 파라포름알데히드로 5 분 동안 관류시켰다.
단층 병소 면적을 측정하기 위해, 심장을 OCT 화합물에 내입시키고, 크라이어스탯 (cryostat) 을 사용하여 10 ㎛ 로 절단했다. 섹션을 오일 레드 0 로 염색했다. 각각의 대동맥 판막 섹션은 광학 현미경에 부착된 RGB 카메라로부터 직접 영상을 잡아 오일 레드 O 에 대해 평가했다; 영상 분석은 IPAP-WIN 소프트웨어 (Sumika Tekuno, Japan) 를 사용하여 수행했다. 각각의 동물에 대해 5 개의 섹션을 시험하고, 병소 면적의 합을 계산하고 전체 단층 벽 면적의 백분율로 나타냈다. 전체 콜레스테롤은 Determiner assay kit (Kyowa medex, Japan) 을 사용하여 측정했다.
죽상경화증의 본 동물 모델에서의 대표적인 시험 화합물의 효과를 표 11 에 나타냈다.
[표 11a]
화합물 11 은 죽상경화성 병소 면적의 백분율을 감소시키며, 상기 감소는 통계적으로 유의하다. 대조군과 시험 화합물 처리군 사이에 혈장 전체 콜리스테롤 농도 및 체중의 유의한 차이가 없었다 (데이타는 나타내지 않음).
실시예 21: MCP-1 유도 주화성의 저해
공극 크기가 5 ㎛ 인 48 웰 마이크로케모탁시스 챔버, PVP 코팅 폴리카르보네이트 필터 멤브레인 (Neuro Probe Inc., Cabin John, MD) 을 시험에 사용했다. 화합물은 DMSO 중의 10 mM 원액 용액으로 제조했다. THP-1 세포는 0.5% BSA 및 25 mM HEPES 를 보충한 RPMI 1640 배지 (pH 7.4) 로 세척하고, 동일한 배지에 4 ×106세포/mL 의 밀도로 현탁시켰다. 150 ㎕ 의 상기 현탁액 분취물을 동일한 부피의 시험 화합물 용액으로 처리하고, 혼합물을 37℃ 에서 15 분 동안 인큐베이션했다. 하부 챔버에 26 ㎕ 의, 배지 중 2.5 nM hMCP-1 (PeproTech) 용액을 넣었다. 필터 멤브레인을 하부 챔버 상에 위치시킨 후, 실리콘 고무 가스켓 및 상부 챔버를 위치시켰다. 시험 화합물을 함유하는 THP-1 세포 현탁액의 50 ㎕ 분취물을 상부 챔버에 넣고, 조립한 것을 5% C02대기 중에 37℃ 에서 2 시간 동안 인큐베이션했다. 이어서, 챔버를 분해해, 필터의 상부 표면에 잔존하는 세포를 고무 스크랩퍼로 긁어냈다. 필터를 메탄올로 고정시키고, Diff-Quik 용액으로 염색하고, 슬라이드 글래스에 놓았다. 이어서, 필터를 가로질러 하부 표면으로 이동한 세포를 현미경 관찰로 계수했다. 표 12 는 본 발명의 일부 화합물에 대한 IC50(대조군에 비해 50% 로 이동을 방해하는 화합물의 농도) 을 나타낸다.
[표 12]
실시예 22: 래트에서의 아쥬반트 관절염 모델
하기와 같이 아쥬반트 관절염을 수컷 루이스 (Lewis) 래트에서 유도했다. 완전 프로인트 (Freunt's) 아쥬반트 (CFA) 를 PBS 와 혼합하고, 0.1 ml 의 생성된에멀션을 오른쪽 뒷다리의 지두(指頭) 발에 피하투여했다 (일 수 = O). 시험 화합물을 0 일째에 경구투여한 후, 1 일 1 회 26 일 동안 투여했다. 지두 부종은 지두 발의 증가된 두께로 측정했다. 표 13 은 0 일째 지두 두께에 대한 백분율 부종으로 나타낸 지두 발 부종에서의 변화를 나타낸다.
[표 13]
실시예 23: 래트에서의 콜라겐 유도 관절염 모델
하기와 같이 콜라겐 유도 관절염을 암컷 루이스 래트에서 유도했다. 래트에 소 콜라겐 타입 II (0 일째에 3.3 mg/kg 및 7 일째에 1.67 mg/kg) 및 완전 프로인트 (Freund's) 아쥬반트 (CFA) 의 에멀션을, 꼬리의 뿌리에 0 일째에, 및 7 일째에 추가적으로 면역화시켜 피하주사했다. 시험 화합물을 0 일째에 복강내 투여하고 18 일 동안 1 일 1 회 투여하거나, 또는 0 일째에 경구투여 (메토트렉세이트) 하고 18 일째까지 1 주 3 회 투여했다. 발바닥 부종은 혈량계를 사용하여 다리의 증가된 부피로 측정했다. 표 14 는 0 일째 다리의 부피에 대한 부종의 백분율로 나타낸 부종의 변화를 나타낸다.
[표 14]
실시예 24: 래트에서의 콜라겐 유도 관절염 모델
하기와 같이 콜라겐 유도 관절염을 암컷 루이스 래트에서 유도했다.
래트에 소 콜라겐 타입 II (0 일째에 3.3 mg/kg 및 7 일째에 1.67 mg/kg) 및 완전 프로인트 (Freund's) 아쥬반트 (CFA) 의 에멀션을, 꼬리의 뿌리에 0 일째에, 및 7 일째에 추가적으로 면역화시켜 피하주사했다. 시험 화합물을 0 일째에 경구투여하고 21 일 동안 1 일 2 회 또는 21 일째까지 1 주 3 회 투여하고, 13 내지 21 일째에는 다른 군에서 경구투여했다. 발바닥 부종을 혈량계를 사용하여 다리의 증가된 부피로 측정했다. 표 15 는 0 일째 다리의 부피에 대한 부종의 백분율로 나타낸 부종의 변화를 나타낸다.
[표 15]
실시예 25: 래트에서의 재협착 모델
벌룬 카테터 인저리 (balloon catheter injury) 에 대한 래트 내경 동맥 반응 상에서의 MCP-1 길항 물질의 영향
수컷의 8 주령 스프라그 달리 (Sprague-Dawley) 래트를 나트륨 펜토바르비탈 (50 mg/kg, i.p.) 로 마취시켰다. 좌측 총경 동맥의 내피를 팽창된 2F Fogarty 색전절제술 카테터를 3 번 통과시켜 노출시켰다. 시험 화합물을 벌룬 인저리 7 일 전에 사료 혼합물로서 투여하고, 인저리 후 14 일 동안 지속했다. 인저리 후 2 주째에, 래트를 에테르 마취 하에 희생시켰다. 내경 동맥을 제거하고, 10% 중성 완충화 포르말린으로 24 시간동안 고정시켰다. 단층 병소 면적을 측정하기 위해, 내경 동맥을 파라핀에 내입시겨, 4 - 6 ㎛ 로 잘랐다. 각각의 동맥의 4 개의 단층 섹션을 elastic van Gieson 으로 염색했다. 내막 및 중막 면적은 컴퓨터 기재 영상 분석 시스템 (IPAP-WIN, Sumica techos) 으로 측정했다. 혈청 MCP-1 부피는 래트 MCP-1 ELISA 키트 (Cosmo bio) 로 측정했다.
[표 16]
실시예 26: 항 Thy-1 항체 유도 신염 모델
항 Thy-1 신염을, 항 Thy-1 항체를 수컷 위스터 래트에게 정맥주사하여 유도했다. 시험 화합물을 항 Thy-1 항체 처리 2 시간 전, 직후, 및 5 시간 후에 경구투여한 후, 이후 2 일에 대해서는 1 일 2 회 투여했다. 항 Thy-1 항체 처리 7 일 후, 래트를 희생시켰다. 뇨단백질의 양을 DC 단백질 검정 키트 (Bio-Rad, Hercules, CA) 를 사용하여 측정했다. 뇨단백질 분비 수준에 대한 대표적인 시험 화합물의 효과를 표 17 에 나타냈다.
[표 17]
실시예 27: 경구용 약제학적 조성물 - 고체 투여 제형
경구 투여용 약제학적 조성물은 하기의 배합으로 제조될 수 있다.
중량/중량 %
본 발명의 화합물 10.0
마그네슘 스테아레이트 0.5
전분 2.0
HPM 셀룰로오스 1.0
미세결정성 셀룰로오스 86.5
혼합물은 정제로 가압하거나, 또는 경질 젤라틴 캡슐에 충전할 수 있다. 정제는 막 형성제 (예를 들어, HPM 셀룰로오스), 안료 (예를 들어, 이산화티탄) 및 가소화제 (예를 들어, 디에틸 프탈레이트) 의 현탁액의 적용 및 용매 증발에 의한 막의 건조로 코팅될 수 있다. 막 코팅은 정제 중량의 2.0 중량% 내지 6.0 중량%, 바람직하게는 약 3.0% 일 수 있다.
실시예 28: 경구용 약제학적 조성물 제제 - 캡슐
경구투여용으로 적합한 본 발명의 약제학적 조성물은 또한 하기 배합으로 제조될 수 있다.
중량/중량%
본 발명의 화합물 20
폴리에틸렌 글리콜 400 80
의약 화합물은, 필요한 경우 점증제를 첨가해 액상 담체에 분산 또는 용해된다. 이어서, 제형물을 적합한 기술로 연질 젤라틴 캡슐에 넣는다.
실시예 29: 비경구 투여용 약제학적 조성물
비경구 투여용 약제학적 조성물은 하기를 배합하여 제조될 수 있다.
바람직한 수준 (%)
본 발명의 화합물 1.0
식염수 99.0
용액을 멸균하여 멸균 용기에 밀봉한다.
상기에 인용된 모든 참고문헌은 완전히 참고 문헌으로 포함된다. 본 발명의 범위 및 해석을 벗어나지 않는 본 발명의 각종 변형 및 변이가 가능하다는 것이 당업자에게는 자명할 것이다. 본 발명이 특이적인 바람직한 구현예와 연관되어 기재되어 있지만, 본 발명이 개시된 바와 같은 상기 특이적인 구현예에 한정되어서는 안된다는 것이 이해되어야 한다. 당업자에게 자명한 본 발명의 수행을 위해 기재된 양태의 각종 변형이 본 발명의 범위 내에 있다는 것으로 해석된다.

Claims (69)

  1. 임의로는 단일한 입체이성질체 또는 그의 입체이성질체들의 혼합물의 형태인 화학식 I 또는 화학식 II 의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염:
    [화학식 I]
    [화학식 II]
    [식 중,
    Y 는 0, S 또는 N-R7이며,
    Z 는 N 또는 C-R8이며,
    R1, R2, R3및 R8은 독립적으로, 수소, 또는 임의치환된 저급 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알킬(저급 알킬), 임의치환된 헤테로시클로알킬, 임의치환된 아릴, 임의치환된 헤테로아릴, 임의치환된 아릴(저급 알킬), 할로(저급 알킬), -CF3, 할로겐, 니트로, -CN, -OR9, -SR9, -NR9R10, -NR9(카르복시(저급 알킬)),-C(=O)R9, -C(=O)OR9, -C(=O)NR9R10, -OC(=O)R9, -SO2R9, -OS02R9, -SO2NR9R10, -NR9SO2R10또는 -NR9C(=O)R10(식 중, R9및 R10은 독립적으로,수소, 임의치환된 저급 알킬, 저급 알킬-N(C1-2알킬)2, 저급 알킬(임의치환된 헤테로시클로알킬), 알케닐, 알키닐, 임의치환된 시클로알킬, 시클로알킬(저급 알킬), 임의치환된 헤테로시클로알킬(저급 알킬), 아릴(저급 알킬), 임의치환된 아릴, 임의치환된 아릴옥시, 헤테로아릴, 헤테로아릴(저급 알킬) 이거나, 또는 R9및 R10은 함께 하나의 0, S, NH, N-(아릴), N-(아릴(저급 알킬)), N-(카르복시(저급 알킬)) 또는 N-(임의치환된 C1-2알킬) 기로 임의차단된 -(CH2)4-6- 이다) 이며,
    R7은 수소, 임의치환된 저급 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알킬(저급 알킬), 임의치환된 헤테로시클로알킬, 임의치환된 아릴, 임의치환된 헤테로아릴, 임의치환된 아릴(저급 알킬), -C(=O)R9, -C(=O)OR9, -C(=O)NR9R10, -SO2R9또는 -SO2NR9R10(식 중, R9및 R10은 독립적으로, 수소, 임의치환된 저급 알킬, 저급 알킬-N(C1-2알킬)2, 저급 알킬(임의치환된 헤테로시클로알킬), 알케닐, 알키닐, 임의치환된 시클로알킬, 시클로알킬(저급 알킬), 임의치환된 헤테로시클로알킬(저급 알킬), 아릴(저급 알킬), 임의치환된 아릴, 임의치환된 아릴옥시, 헤테로아릴, 헤테로아릴(저급 알킬) 이거나, 또는 R9및 R10은 함께 하나의 0, S, NH, N-(아릴), N-(아릴(저급 알킬)), N-(카르복시(저급 알킬)) 또는 N-(임의치환된 C1-2알킬) 기로 임의차단된 -(CH2)4-6- 이다) 이며,
    R4및 R5는 독립적으로, 수소, 저급 알킬, 임의치환된 저급 알킬, 임의치환된 아릴, 또는 임의치환된 아릴(저급 알킬) 이거나, 또는, 함께 -(CH2)2-4- 이며,
    R6은 수소, 임의치환된 저급 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알킬(저급 알킬), 임의치환된 헤테로시클로알킬, 임의치환된 아릴, 임의치환된 아릴(저급 알킬), 임의치환된 헤테로아릴, 임의치환된 헤테로아릴(저급 알킬), -C(=O)R11, -C(=O)OR11, -C(=O)NR11R12, -SO2R11또는 -SO2NR11R12(식 중, R11및 R12는 독립적으로, 수소, 임의치환된 저급 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알킬(저급 알킬), 아릴, 임의치환된 아릴옥시, 헤테로아릴, 헤테로아릴(저급 알킬) 이거나, 또는 R11및 R12가 함께 -(CH2)4-6- 이다) 이다].
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 화합물이 임의로는 단일한 입체이성질체 또는 그의 입체이성질체들의 혼합물의 형태인 화학식 I 의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염인 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서, 상기 화합물이 임의로는 단일한 입체이성질체 또는 그의 입체이성질체들의 혼합물의 형태인 화학식 II 의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염인 것을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서, 식 중 Y 가 0 또는 N-R7인 것을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제 1 항에 있어서, 식 중 R1이 수소, 임의치환된 저급 알킬, 임의치환된 헤테로시클로알킬, 임의치환된 아릴, 임의치환된 헤테로아릴, 임의치환된 아릴(저급 알킬), 할로겐, -OR9, -NR9R10, -C(=O)OR9, -C(=O)NR9R10, -SO2NR9R10또는 -NR9C(=O)R10(식 중, R9및 R10는 독립적으로, 수소, 임의치환된 저급 알킬, 저급 알킬-N(C1-2알킬)2, 저급 알킬(임의치환된 헤테로시클로알킬), 아릴(저급 알킬), 임의치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴(저급 알킬) 이다) 인 것을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제 5 항에 있어서, 식 중 R1이 임의치환된 저급 알킬, 임의치환된 헤테로시클로알킬, 임의치환된 아릴, 임의치환된 헤테로아릴, 임의치환된 아릴(저급 알킬),할로겐, -OR9, -NR9R10, -C(=O)OR9, -C(=O)NR9R10, -SO2NR9R10또는 -NR9C(=O)R10(식 중, R9및 R10는 독립적으로, 수소, 임의치환된 저급 알킬, 저급 알킬-N(C1-2알킬)2, 저급 알킬(임의치환된 헤테로시클로알킬), 아릴(저급 알킬), 임의치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴(저급 알킬) 이다) 인 것을 특징으로 하는 화합물.
  7. 제 1 항에 있어서, 식 중 R2는 수소, 임의치환된 저급 알킬, 시클로알킬, 임의치환된 헤테로시클로알킬, 임의치환된 아릴, 임의치환된 헤테로아릴, 임의치환된 아릴(저급 알킬), 할로겐, -OR9, -NR9(카르복시(저급 알킬)), -C(=O)OR9, -C(=O)NR9R10, -SO2NR9R10또는 -NR9C(=O)R10(식 중, R9및 R10는 독립적으로, 수소, 임의치환된 저급 알킬, 저급 알킬-N(C1-2알킬)2, 저급 알킬(임의치환된 헤테로시클로알킬), 임의치환된 시클로알킬, 시클로알킬(저급 알킬), 임의치환된 아릴, 임의치환된 아릴옥시, 헤테로아릴, 헤테로아릴(저급 알킬) 이거나, 또는 R9및 R10이 함께 하나의 0, S, NH, N-(아릴), N-(아릴(저급 알킬)), N-(카르복시(저급 알킬)) 또는 N-(임의치환된 C1-2알킬) 기로 임의차단된 -(CH2)4-6- 이다) 인 것을 특징으로 하는 화합물.
  8. 제 7 항에 있어서, 식 중 R2가 임의치환된 저급 알킬, 시클로알킬, 임의치환된 헤테로시클로알킬, 임의치환된 아릴, 임의치환된 헤테로아릴, 임의치환된 아릴(저급 알킬), 할로겐, -OR9, -NR9(카르복시(저급 알킬)), -C(=O)OR9, -C(=O)NR9R10, -SO2NR9R10또는 -NR9C(=O)R10(식 중, R9및 R10는 독립적으로, 수소, 임의치환된 저급 알킬, 저급 알킬-N(C1-2알킬)2, 저급 알킬(임의치환된 헤테로시클로알킬), 임의치환된 시클로알킬, 시클로알킬(저급 알킬), 임의치환된 아릴, 임의치환된 아릴옥시, 헤테로아릴, 헤테로아릴(저급 알킬) 이거나, 또는 R9및 R10이 함께 하나의 0, S, NH, N-(아릴), N-(아릴(저급 알킬)), N-(카르복시(저급 알킬)) 또는 N-(임의치환된 C1-2알킬) 기로 임의차단된 -(CH2)4-6- 이다) 인 것을 특징으로 하는 화합물.
  9. 제 1 항에 있어서, 식 중 R3이 수소, 임의치환된 저급 알킬, 임의치환된 헤테로시클로알킬, 임의치환된 아릴, 임의치환된 헤테로아릴, 임의치환된 아릴(저급 알킬), 할로(저급 알킬), 할로겐, -OR9, -NR9R10, -C(=O)OR9또는 -C(=O)NR9R10(식 중, R9및 R10는 독립적으로, 수소, 임의치환된 저급 알킬, 저급 알킬-N(C1-2알킬)2, 저급 알킬(임의치환된 헤테로시클로알킬), 임의치환된 시클로알킬, 시클로알킬(저급 알킬), 임의치환된 아릴, 임의치환된 아릴옥시, 헤테로아릴,헤테로아릴(저급 알킬) 이거나, 또는 R9및 R10이 함께 하나의 0, S, NH, N-(아릴), N-(아릴(저급 알킬)), N-(카르복시(저급 알킬)) 또는 N-(임의치환된 C1-2알킬) 기로 임의차단된 -(CH2)4-6- 이다) 인 것을 특징으로 하는 화합물.
  10. 제 9 항에 있어서, 식 중 R3이 임의치환된 저급 알킬, 임의치환된 헤테로시클로알킬, 임의치환된 아릴, 임의치환된 헤테로아릴, 임의치환된 아릴(저급 알킬), 할로(저급 알킬), 할로겐, -OR9, -NR9R10, -C(=O)OR9또는 -C(=O)NR9R10(식 중, R9및 R10는 독립적으로, 수소, 임의치환된 저급 알킬, 저급 알킬-N(C1-2알킬)2, 저급 알킬(임의치환된 헤테로시클로알킬), 임의치환된 시클로알킬, 시클로알킬(저급 알킬), 임의치환된 아릴, 임의치환된 아릴옥시, 헤테로아릴, 헤테로아릴(저급 알킬) 이거나, 또는 R9및 R10이 함께 하나의 0, S, NH, N-(아릴), N-(아릴(저급 알킬)), N-(카르복시(저급 알킬)) 또는 N-(임의치환된 C1-2알킬) 기로 임의차단된 -(CH2)4-6- 이다) 인 것을 특징으로 하는 화합물.
  11. 제 1 항에 있어서, 식 중 Y 가 N-R7이며, R7이 수소, 임의치환된 저급 알킬, 임의치환된 헤테로시클로알킬, 임의치환된 아릴, 임의치환된 헤테로아릴, 임의치환된 아릴(저급 알킬), -C(=O)R9, -C(=O)OR9, -C(=O)NR9R10, -SO2R9, 또는 -SO2NR9R10(식 중, R9및 R10는 독립적으로, 수소, 임의치환된 저급 알킬, 저급 알킬-N(C1-2알킬)2, 알케닐, 알키닐, 임의치환된 시클로알킬, 시클로알킬(저급 알킬), 임의치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴(저급 알킬) 이다) 인 것을 특징으로 하는 화합물.
  12. 제 1 항에 있어서, 식 중 Z 는 C-R8이며, R8은 수소, 임의치환된 저급 알킬, 임의치환된 헤테로시클로알킬, 임의치환된 아릴, 임의치환된 헤테로아릴, 임의치환된 아릴(저급 알킬), 할로(저급 알킬), -CF3, 할로겐, -OR9, -NR9R10, -C(=O)R9, -C(=O)OR9, -C(=O)NR9R10, -OC(=O)R9, -SO2R9, -SO2NR9R10, -NR9SO2R10또는 -NR9C(=O)R10(식 중, R9및 R10는 독립적으로, 수소, 임의치환된 저급 알킬, 저급 알킬-N(C1-2알킬)2, 임의치환된 시클로알킬, 시클로알킬(저급 알킬), 임의치환된 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴(저급 알킬) 이거나, 또는 R9및 R10이 함께 하나의 0, S, NH, N-(아릴), N-(아릴(저급 알킬)), N-(카르복시(저급 알킬)) 또는 N-(임의치환된 C1-2알킬) 기로 임의차단된 -(CH2)4-6- 이다) 인 것을 특징으로 하는 화합물.
  13. 제 1 항에 있어서, 식 중 R4및 R5이 독립적으로 수소 또는 저급 알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
  14. 제 1 항에 있어서, 식 중 R6이 수소, 임의치환된 저급 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 시클로알킬(저급 알킬), 임의치환된 헤테로시클로알킬, 임의치환된 아릴, 임의치환된 아릴(저급 알킬), 임의치환된 헤테로아릴, 임의치환된 헤테로아릴(저급 알킬), -C(=O)R11, -C(=O)OR11, -C(=O)NR11R12, -SO2R11또는 -SO2NR11R12(식 중, R11및 R12는 독립적으로, 수소, 임의치환된 저급 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬(저급 알킬), 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴(저급 알킬) 이거나, 또는 R11및 R12이 함께 -(CH2)4-6- 이다) 인 것을 특징으로 하는 화합물.
  15. 제 1 항에 있어서, 임의로는 단일한 입체이성질체 또는 입체이성질체들의 혼합물 형태인 화학식 Ia 또는 화학식 IIa 의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염인 것을 특징으로 하는 화합물:
    [화학식 Ia]
    [화학식 IIa]
    [식 중,
    Y 는 0, S 또는 N-R7이며,
    Z 는 N 또는 C-R8이며,
    R1, R2, R3, R4, R5, R7및 R8은 제 1 항에서 정의된 바와 같으며,
    R13은 수소, 임의치환된 저급 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알킬(저급 알킬), 헤테로시클로알킬, 임의치환된 아릴, 임의치환된 아릴(저급 알킬), 임의치환된 헤테로아릴, 임의치환된 헤테로아릴(저급 알킬), 할로(저급 알킬), -CF3, 할로겐, 니트로, -CN, -OR15, -SR15, -NR15R16, -C(=O)R15, -C(=O)OR15, -C(=O)NR15R16, -OC(=O)R15, -SO2R15, -SO2NR15R16, -NR15SO2R16또는 -NR15C(=O)R16(식 중,R15및 R16는 독립적으로, 수소, 임의치환된 저급 알킬, 알케닐, 알키닐, -CF3, 시클로알킬, 임의치환된 헤테로시클로알킬, 시클로알킬(저급 알킬), 임의치환된 아릴, 임의치환된 아릴옥시, 임의치환된 헤테로아릴, 임의치환된 헤테로아릴(저급 알킬) 이거나, 또는 함께 하나의 0, S, NH 또는 N-(C1-2알킬) 기로 임의차단된 -(CH2)4-6- 이다) 이며,
    각각의 R14는 독립적으로 임의치환된 저급 알킬, 임의치환된 아릴, 임의치환된 헤테로아릴, 히드록시, 할로겐, -CF3, -OR17, -NR17R18, -C(=O)R18, -C(=O)OR18, -C(=O)NR17R18(식 중, R17및 R18은 독립적으로, 수소, 저급 알킬, 알케닐, 알키닐, -CF3, 임의치환된 헤테로시클로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬(저급 알킬), 임의치환된 아릴, 임의치환된 아릴옥시, 헤테로아릴, 헤테로아릴(저급 알킬) 이거나, 또는 함께 하나의 0, S, NH 또는 N-(C1-2알킬) 기로 임의차단된 -(CH2)4-6- 이다) 로부터 선택되며,
    n 은 0 내지 4 의 정수이다].
  16. 제 15 항에 있어서, 상기 화합물이 임의로는 단일한 입체이성질체 또는 입체이성질체들의 혼합물의 형태인 화학식 Ia 의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염인 것을 특징으로 하는 화합물.
  17. 제 15 항에 있어서, 상기 화합물이 임의로는 단일한 입체이성질체 또는 입체이성질체들의 혼합물의 형태인 화학식 IIa 의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염인 것을 특징으로 하는 화합물.
  18. 제 15 항에 있어서, 식 중 R13이 -OR15이며, R15는 수소, -C(=O)OR19(식 중, R19는 수소 또는 저급 알킬, 알케닐, 알키닐, -CF3, 시클로알킬, 임의치환된 헤테로시클로알킬, 시클로알킬(저급 알킬), 임의치환된 아릴, 임의치환된 헤테로아릴 또는 임의치환된 헤테로아릴(저급 알킬) 이다) 로 임의치환된 저급 알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
  19. 제 15 항에 있어서, 식 중 R13이 수소, 임의치환된 저급 알킬, 알케닐, 헤테로시클로알킬, 임의치환된 아릴, 임의치환된 아릴(저급 알킬), 임의치환된 헤테로아릴, 임의치환된 헤테로아릴(저급 알킬), 할로(저급 알킬), -CF3, 할로겐, 니트로, -CN, -OR15, -SR15, -NR15R16, -C(=O)R15, -C(=O)OR15, -C(=O)NR15R16, -OC(=O)R15, -SO2R15, -SO2NR15R16또는 -NR15C(=O)R16(식 중, R15및 R16는 독립적으로, 수소, 임의치환된 저급 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 임의치환된 헤테로시클로알킬,시클로알킬(저급 알킬), 임의치환된 아릴, 임의치환된 헤테로아릴, 임의치환된 헤테로아릴(저급 알킬) 이거나, 또는 함께 하나의 0, S, NH 또는 N-(C1-2알킬) 기로 임의차단된 -(CH2)4-6- 이다) 인 것을 특징으로 하는 화합물.
  20. 제 19 항에 있어서, 식 중 R13이 임의치환된 저급 알킬, 알케닐, 헤테로시클로알킬, 임의치환된 아릴, 임의치환된 아릴(저급 알킬), 임의치환된 헤테로아릴, 임의치환된 헤테로아릴(저급 알킬), 할로(저급 알킬), -CF3, 할로겐, 니트로, -CN, -OR15, -SR15, -NR15R16, -C(=O)R15, -C(=O)OR15, -C(=O)NR15R16, -OC(=O)R15, -SO2R15, -SO2NR15R16또는 -NR15C(=O)R16(식 중, R15및 R16은 독립적으로, 수소, 임의치환된 저급 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 임의치환된 헤테로시클로알킬, 시클로알킬(저급 알킬), 임의치환된 아릴, 임의치환된 헤테로아릴, 임의치환된 헤테로아릴(저급 알킬) 이거나, 또는 함께 하나의 0, S, NH 또는 N-(C1-2알킬) 기로 임의차단된 -(CH2)4-6- 이다) 인 것을 특징으로 하는 화합물.
  21. 제 15 항에 있어서, 식 중 R14가 독립적으로 임의치환된 저급 알킬, 임의치환된 아릴, 임의치환된 헤테로아릴, 히드록시, 할로겐, -CF3, -OR17, -NR17R18, -C(=O)R18, -C(=O)OR18, -C(=O)NR17R18(식 중, R17및 R18은 독립적으로, 수소, 저급 알킬, 알케닐 또는 임의치환된 아릴이다) 로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  22. 제 20 항에 있어서, 식 중 n 이 1 내지 2 의 정수인 것을 특징으로 하는 화합물.
  23. 제 22 항에 있어서, 식 중 n 이 1 인 것을 특징으로 하는 화합물.
  24. 제 15 항에 있어서, 식 중 Y 가 O 이며, R1이 저급 알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
  25. 제 15 항에 있어서, 식 중 Y 가 N-R7이며, R7이 수소 또는 저급 알킬이며, R1이 저급 알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
  26. 제 15 항에 있어서, 식 중 R1이 메틸이며, Y 가 N-R7이며, R7이 메틸인 것을 특징으로 하는 화합물.
  27. 제 15 항에 있어서, 식 중 Z 가 N 인 것을 특징으로 하는 화합물.
  28. 제 15 항에 있어서, 식 중 Z 가 C-R8이며, R8가 수소인 것을 특징으로 하는 화합물.
  29. 제 15 항에 있어서, 식 중 R2및 R3이 독립적으로 수소, 저급 알킬, 할로겐, OR9, -NR9R10(식 중, R9및 R10이 독립적으로 저급 알킬, 치환된 저급 알킬 또는 치환된 아릴이거나, 또는 R9및 R10이 함께 하나의 0, S, NH, N-(아릴), N(아릴(저급 알킬)), N-(카르복시(저급 알킬)) 또는 N-(임의치환된 C1-2알킬) 기로 임의차단된 -(CH2)4-6- 이다) 로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  30. 제 20 항에 있어서, R13이 독립적으로 할로겐, 임의치환된 아릴, -CF3, -CH3, -CN, -OR15, -C(=O)R15, -C(=O)OR15, -C(=O)NR15R16또는 -CO2H 로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  31. 제 15 항에 있어서, 식 중 R14는 독립적으로 할로겐, 임의치환된 저급 알킬, -CF3, -OR17, 아릴, 헤테로아릴, -NR17R18, -C(=O)R17, -C(=O)OR17, -C(=O)NR17R18또는 -CO2H (식 중, R17및 R18은 독립적으로 저급 알킬, 치환된 저급 알킬 또는 치환된 아릴이거나, 또는 함께 하나의 0, S, NH 또는 N-(C1-2알킬) 기로 임의차단된 -(CH2)4-6- 이다) 로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  32. 제 15 항에 있어서, 식 중 Z 가 N 이며, R2가 4-메틸피페라지닐이며, R13이 3-CF3이며, R14가 4-F 인 것을 특징으로 하는 화합물.
  33. 제 14 항에 있어서, 식 중 Y 가 N-R7이며, Z 가 N 이며, R1이 저급 알킬이며, R4및 R5가 수소인 것을 특징으로 하는 화합물.
  34. 제 33 항에 있어서, 식 중 R2가 -NR9R10인 것을 특징으로 하는 화합물.
  35. 제 15 항에 있어서, 식 중
    Y 가 N-R7이며, Z 가 N 이며,
    R1이 저급 알킬이며,
    R2가 -NR9R10[식 중, R9및 R10가 독립적으로, 수소, 임의치환된 저급 알킬, 저급 알킬-N(C1-2알킬)2, 저급 알킬(임의치환된 헤테로시클로알킬), 알케닐, 알키닐, 임의치환된 시클로알킬, 시클로알킬(저급 알킬), 벤질, 임의치환된 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴(저급 알킬) 이거나, 또는 R9및 R10가 함께 하나의 0, S, NH, N-(아릴), N-(아릴(저급 알킬)), N-(카르복시(저급 알킬)) 또는 N-(임의치환된 C1-2알킬) 기로 임의차단된 -(CH2)4-6- 이다] 이며,
    R13가 수소, 임의치환된 저급 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알킬(저급 알킬), 헤테로시클로알킬, 임의치환된 아릴, 아릴(저급 알킬), 임의치환된 헤테로아릴, 임의치환된 헤테로아릴(저급 알킬), 할로(저급 알킬), -CF3, 할로겐, 니트로, -CN, -OR15, -SR15, -NR15R16, -C(=O)R15, -C(=O)OR15, -C(=O)NR15R16, -OC(=O)R15, -SO2R15, -SO2NR15R16, -NR15SO2R16또는 -NR15C(=O)R16(식 중, R15및 R16는 독립적으로, 수소, 임의치환된 저급 알킬, 알케닐, 알키닐, -CF3, 시클로알킬, 임의치환된 헤테로시클로알킬, 시클로알킬(저급 알킬), 임의치환된 아릴, 임의치환된 헤테로아릴, 임의치환된 헤테로아릴(저급 알킬) 이거나, 또는 함께 하나의 0, S, NH 또는 N-(C1-2알킬) 기로 임의차단된 -(CH2)4-6- 이다) 인 것을 특징으로 하는 화합물.
  36. 제 35 항에 있어서, 식 중 R4및 R5가 수소인 것을 특징으로 하는 화합물.
  37. 제 1 항에 있어서, 하기의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염인 것을 특징으로 하는 화합물:
  38. 제 1 항에 있어서, 하기의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염인 것을 특징으로 하는 화합물:
  39. 제 1 항에 있어서, 임의로는 단일한 입체이성질체 또는 그의 입체이성질체들의 혼합물의 형태인 하기의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염인 것을 특징으로 하는 화합물:
    (1,3-디메틸피라졸로[5,4-b]피리딘-5-일)-N-{[(4-플루오로페닐)아미노]카르보닐}카르복사미드;
    N-{[(3,4-디클로로페닐)아미노]카르보닐}(1,3-디메틸피라졸로[5,4-b]피리딘-5-일)카르복사미드;
    (1,3-디메틸피라졸로[5,4-b]피리딘-5-일)-N-{[(3-클로로페닐)아미노]카르보닐}카르복사미드;
    N-{[(2,4-디클로로페닐)아미노]카르보닐}(1,3-디메틸피라졸로[5,4-b]피리딘-5-일)카르복사미드;
    (1,3-디메틸피라졸로[5,4-b]피리딘-5-일)-N-{[(4-클로로페닐)아미노]카르보닐}카르복사미드;
    (1,3-디메틸피라졸로[5,4-b]피리딘-5-일)-N-{[(4-요오도페닐)아미노]카르보닐}카르복사미드;
    (1,3-디메틸피라졸로[5,4-b]피리딘-5-일)-N-{[(3-시아노페닐)아미노]카르보닐}카르복사미드;
    (1,3-디메틸피라졸로[5,4-b]피리딘-5-일)-N-{[(3-브로모페닐)아미노]카르보닐}카르복사미드;
    (1,3-디메틸피라졸로[5,4-b]피리딘-5-일)-N-{[(3-클로로-4-히드록시페닐)아미노]카르보닐}카르복사미드;
    (1,3-디메틸피라졸로[5,4-b]피리딘-5-일)-N-({[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]아미노}카르보닐)카르복사미드;
    (1,3-디메틸피라졸로[5,4-b]피리딘-5-일)-N-({[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}카르보닐)카르복사미드;
    (1,3-디메틸피라졸로[5,4-b]피리딘-5-일)-N-({[3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}카르보닐)카르복사미드;
    (1,3-디메틸피라졸로[5,4-b]피리딘-5-일)-N-({[4-니트로-3-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}카르보닐)카르복사미드;
    N-{[(2,3-디클로로페닐)아미노]카르보닐}(1,3-디메틸피라졸로[5,4-b]피리딘-5-일)카르복사미드;
    N-{[(2,6-디클로로페닐)아미노]카르보닐}(1,3-디메틸피라졸로[5,4-b]피리딘-5-일)카르복사미드;
    N-{[(2,5-디클로로페닐)아미노]카르보닐}(1,3-디메틸피라졸로[5,4-b]피리딘-5-일)카르복사미드;
    N-{[(3,5-디클로로페닐)아미노]카르보닐}(1,3-디메틸피라졸로[5,4-b]피리딘-5-일)카르복사미드;
    (1,3-디메틸피라졸로[5,4-b]피리딘-5-일)-N-({[2-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}카르보닐)카르복사미드;
    (1,3-디메틸피라졸로[5,4-b]피리딘-5-일)-N-({[4-클로로-2-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}카르보닐)카르복사미드;
    (1,3-디메틸피라졸로[5,4-b]피리딘-5-일)-N-({[2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}카르보닐)카르복사미드;
    (1,3-디메틸피라졸로[5,4-b]피리딘-5-일)-N-({[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}카르보닐)카르복사미드;
    (1,3-디메틸피라졸로[5,4-b]피리딘-5-일)-N-({[2,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]아미노}카르보닐)카르복사미드;
    (1,3-디메틸피라졸로[5,4-b]피리딘-5-일)-N-({[3,4-비스(트리플루오로메틸)페닐]아미노}카르보닐)카르복사미드;
    (1,3-디메틸피라졸로[5,4-b]피리딘-5-일)-N-{[3-요오도페닐)아미노]카르보닐}카르복사미드;
    2-[4-({[(1,3-디메틸피라졸로[5,4-b]피리딘-5-일)카르보닐아미노]카르보닐}아미노)-2-클로로페녹시]아세트산;
    (1,3-디메틸피라졸로[5,4-b]피리딘-5-일)-N-({[3-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}카르보닐)카르복사미드;
    (1,3-디메틸피라졸로[5,4-b]피리딘-5-일)-N-({[4-히드록시-3-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}카르보닐)카르복사미드;
    (1,3-디메틸피라졸로[5,4-b]피리딘-5-일)-N-({[5-히드록시-3-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}카르보닐)카르복사미드;
    3-({[(1,3-디메틸피라졸로[5,4-b]피리딘-5-일)카르보닐아미노)카르보닐}아미노)-5-(트리플루오로메틸)벤조산;
    (1,3-디메틸피라졸로[5,4-b]피리딘-5-일)-N-({[3-(1-메틸에톡시)페닐]아미노}-카르보닐)카르복사미드;
    (1,3-디메틸피라졸로[5,4-b]피리딘-5-일)-N-{[(3-페녹시페닐)아미노]카르보닐}카르복사미드;
    (1,3-디메틸피라졸로[5,4-b]피리딘-5-일)-N-{[(3-페닐페닐)아미노]카르보닐}카르복사미드;
    4-({[(1,3-디메틸피라졸로[5,4-b]피리딘-5-일)카르보닐아미노]카르보닐}아미노)-2-(1-메틸에톡시)벤조산;
    에틸 2-[4-({[(1,3-디메틸피라졸로[5,4-b]피리딘-5-일)카르보닐아미노]카르보닐}아미노)-2-(트리플루오로메틸)페녹시]아세테이트;
    2-[4-({[(1,3-디메틸피라졸로[5,4-b]피리딘-5-일)카르보닐아미노]카르보닐}아미노)-2-(트리플루오로메틸)페녹시]아세트산;
    (4-클로로-1,3-디메틸피라졸로[5,4-b]피리딘-5-일)-N-{[(3-클로로페닐)아미노]카르보닐}카르복사미드;
    N-{[(3,4-디클로로페닐)아미노]카르보닐}(4-클로로-1,3-디메틸피라졸로[5,4-b]피리딘-5-일)카르복사미드;
    (4-클로로-1,3-디메틸피라졸로[5,4-b]피리딘-5-일)-N-({[4-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}카르보닐)카르복사미드;
    (4-클로로-1,3-디메틸피라졸로[5,4-b]피리딘-5-일)-N-{[(4-클로로페닐)아미노]카르보닐}카르복사미드;
    2-[4-({[(1,3-디메틸피라졸로[5,4-b]피리딘-5-일)카르보닐아미노]카르보닐}아미노)-2-클로로페녹시]아세트산;
    4-({[(1,3-디메틸피라졸로[5,4-b]피리딘-5-일)카르보닐아미노]카르보닐}아미노)벤조산;
    (1,3-디메틸피라졸로[5,4-b]피리딘-5-일)-N-({[3-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}카르보닐)카르복사미드;
    N-({[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}카르보닐)(4-히드록시-1,3-디메틸피라졸로[5,4-b]피리딘-5-일)카르복사미드;
    [4-(디메틸아미노)-1,3-디메틸피라졸로[5,4-b]피리딘-5-일]-N-({[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}카르보닐)카르복사미드;
    (4-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-1,3-디메틸피라졸로[5,4-b]피리딘-5-일)-N-({[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}카르보닐)카르복사미드;
    (4-{[2-(디메틸아미노)에틸]메틸아미노}-1,3-디메틸피라졸로[5,4-b]피리딘-5-일)-N-({[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}카르보닐)카르복사미드;
    (4-{[3-(디메틸아미노)프로필]아미노}-1,3-디메틸피라졸로[5,4-b]피리딘-5-일)-N-({[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}카르보닐)카르복사미드;
    {4-[비스(2-히드록시에틸)아미노]-1,3-디메틸피라졸로[5,4-b]피리딘-5-일}-N-({[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}카르보닐)카르복사미드;
    {1,3-디메틸-4-[(2-모르폴린-4-일에틸)아미노]피라졸로[5,4-b]피리딘-5-일}-N-({[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}카르보닐)카르복사미드;
    {1,3-디메틸-4-[메틸(1-메틸피롤리딘-3-일)아미노]피라졸로[5,4-b]피리딘-5-일}-N-({[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}카르보닐)카르복사미드;
    {4-[(4-아미노시클로헥실)아미노]-1,3-디메틸피라졸로[5,4-b]피리딘-5-일}-N-({[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}카르보닐)카르복사미드;
    {1,3-디메틸-4-[(퍼히드로피롤리진-7a-일메틸)아미노]피라졸로[5,4-b]피리딘-5-일}-N-({[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}카르보닐)카르복사미드;
    {1,3-디메틸-4-[(2-퍼히드로피롤리진-7a-일에틸)아미노]피라졸로[5,4-b]피리딘-5-일}-N-({[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}카르보닐)카르복사미드;
    {1,3-디메틸-4-[벤질아미노]피라졸로[5,4-b]피리딘-5-일}-N-({([4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}카르보닐)카르복사미드;
    {4-[3-(디메틸아미노)피롤리디닐]-1,3-디메틸피라졸로[5,4-b]피리딘-5-일}-N-({[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}카르보닐)카르복사미드;
    (1,3-디메틸-4-피페리딜피라졸로[5,4-b]피리딘-5-일)-N-({[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}카르보닐)카르복사미드;
    (1,3-디메틸-4-모르폴린-4-일피라졸로[5,4-b]피리딘-5-일)-N-({[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}카르보닐)카르복사미드;
    (1,3-디메틸-4-피페라지닐피라졸로[5,4-b]피리딘-5-일)-N-({[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}카르보닐)카르복사미드;
    [1,3-디메틸-4-(4-메틸피페라지닐)피라졸로[5,4-b]피리딘-5-일]-N-{[(3-클로로페닐)아미노]카르보닐}카르복사미드;
    [1,3-디메틸-4-(4-메틸피페라지닐)피라졸로[5,4-b]피리딘-5-일]-N-{[(3-브로모페닐)아미노]카르보닐}카르복사미드;
    [1,3-디메틸-4-(4-메틸피페라지닐)피라졸로[5,4-b]피리딘-5-일]-N-{[(4-클로로페닐)아미노]카르보닐}카르복사미드;
    N-{[(3,4-디클로로페닐)아미노]카르보닐}[1,3-디메틸-4-(4-메틸피페라지닐)피라졸로[5,4-b]피리딘-5-일]카르복사미드;
    [1,3-디메틸-4-(4-메틸피페라지닐)피라졸로[5,4-b]피리딘-5-일]-N-({[3-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}카르보닐)카르복사미드;
    [1,3-디메틸-4-(4-메틸피페라지닐)피라졸로[5,4-b]피리딘-5-일]-N-({[3-(메틸에틸)페닐]아미노}카르보닐)카르복사미드;
    [1,3-디메틸-4-(4-메틸피페라지닐)피라졸로[5,4-b]피리딘-5-일]-N-({[3-(1-메틸에톡시)페닐]아미노}카르보닐)카르복사미드;
    4-[({[1,3-디메틸-4-(4-메틸피페라지닐)피라졸로[5,4-b]피리딘-5-일]카르보닐아미노}카르보닐)아미노]-2-(1-메틸에톡시)벤조산;
    [1,3-디메틸-4-(4-메틸피페라지닐)피라졸로[5,4-b]피리딘-5-일]-N-({[3-(트리플루오로메톡시)페닐]아미노}카르보닐)카르복사미드;
    [1,3-디메틸-4-(4-메틸피페라지닐)피라졸로[5,4-b]피리딘-5-일]-N-{[(3-(1, 3-티아졸-2-일)페닐)아미노]카르보닐}카르복사미드;
    [1,3-디메틸-4-(4-메틸피페라지닐)피라졸로[5,4-b]피리딘-5-일]-N-{[(3-페닐페닐)아미노]카르보닐}카르복사미드;
    [1,3-디메틸-4-(4-메틸피페라지닐)피라졸로[5,4-b]피리딘-5-일]-N-{[(3-페녹시페닐)아미노]카르보닐}카르복사미드;
    [1,3-디메틸-4-(4-메틸피페라지닐)피라졸로[5,4-b]피리딘-5-일]-N-({[4-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}카르보닐)카르복사미드;
    [1,3-디메틸-4-(4-메틸피페라지닐)피라졸로[5,4-b]피리딘-5-일]-N-({[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}카르보닐)카르복사미드;
    [1,3-디메틸-4-(4-메틸피페라지닐)피라졸로[5,4-b]피리딘-5-일]-N-({[3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}카르보닐)카르복사미드;
    [1,3-디메틸-4-(4-메틸피페라지닐)피라졸로[5,4-b]피리딘-5-일]-N-({[4-히드록시-3-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}카르보닐)카르복사미드;
    [1,3-디메틸-4-(4-메틸피페라지닐)피라졸로[5,4-b]피리딘-5-일]-N-({[3-히드록시-5-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}카르보닐)카르복사미드;
    [1,3-디메틸-4-(4-메틸피페라지닐)피라졸로[5,4-b]피리딘-5-일]-N-({[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]아미노}카르보닐)카르복사미드;
    메틸에틸-5-[({[1,3-디메틸-4-(4-메틸피페라지닐)피라졸로[5,4-b]피리딘-5-일]카르보닐아미노}카르보닐)아미노]-2-클로로벤조에이트;
    [1,3-디메틸-4-(4-메틸피페라지닐)피라졸로[5,4-b]피리딘-5-일]-N-({[3-(페닐카르보닐)페닐]아미노}카르보닐)카르복사미드;
    [1,3-디메틸-4-(4-메틸피페라지닐)피라졸로[5,4-b]피리딘-5-일]-N-({[3-클로로-4-(모르폴린-4-일카르보닐)페닐]아미노}카르보닐)카르복사미드;
    [1,3-디메틸-4-(4-메틸피페라지닐)피라졸로[5,4-b]피리딘-5-일]-N-({[4-클로로-3-(모르폴린-4-일카르보닐)페닐]아미노}카르보닐)카르복사미드;
    [1,3-디메틸-4-(4-메틸피페라지닐)피라졸로[5,4-b]피리딘-5-일]-N-[({4-클로로-3-[(4-메틸피페라지닐)카르보닐]페닐}아미노)카르보닐]카르복사미드;
    [1,3-디메틸-4-(4-메틸피페라지닐)피라졸로[5,4-b]피리딘-5-일]-N-[({3-클로로-4-[(4-메틸피페라지닐)카르보닐]페닐}아미노}카르보닐]카르복사미드;
    [4-(4-메틸피페라지닐)-1,3-디메틸피라졸로[5,4-b]피리딘-5-일]-N-({[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}카르보닐)카르복사미드;
    [4-(4,4-디메틸피페라지닐)-1,3-디메틸피라졸로[5,4-b]피리딘-5-일]-N-({[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}카르보닐)카르복사미드;
    [4-(4-에틸피페라지닐)-1,3-디메틸피라졸로[5,4-b]피리딘-5-일]-N-({[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}카르보닐)카르복사미드;
    N-({[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}카르보닐){4-[4-(2-히드록시에틸)피페라지닐]-1,3-디메틸피라졸로[5,4-b]피리딘-5-일}카르복사미드;
    [1,3-디메틸-4-(4-페닐피페라지닐)피라졸로[5,4-b]피리딘-5-일]-N-({[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}카르보닐)카르복사미드;
    {1,3-디메틸-4-[4-벤질피페라지닐]피라졸로[5,4-b]피리딘-5-일}-N-({[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}카르보닐)카르복사미드;
    4-아미노-1-{5-[N-({[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}카르보닐)카르바모일]-1,3-디메틸피라졸로[5,4-b]피리딘-4-일}피리딘;
    [1,3-디메틸-4-(4-메틸(1,4-디아자퍼히드로에피닐))피라졸로[5,4-b]피리딘-5-일]-N-({[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}카르보닐)카르복사미드;
    N-({[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}카르보닐)-(6-히드록시-1,3-디메틸피라졸로[5,4-b]피리딘-5-일)카르복사미드;
    [1,3-디메틸-6-(1-메틸에톡시)피라졸로[5,4-b]피리딘-5-일]-N-({[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}카르보닐)카르복사미드;
    [1,3-디메틸-6-(페닐메톡시)피라졸로[5,4-b]피리딘-5-일]-N-({[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}카르보닐)카르복사미드;
    N-({[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}카르보닐)-(6-메톡시-1,3-디메틸피라졸로[5,4-b]피리딘-5-일)카르복사미드;
    (1,3-디메틸-6-모르폴린-4-일피라졸로[5,4-b]피리딘-5-일)-N-({[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}카르보닐)카르복사미드;
    [6-(디메틸아미노)-1,3-디메틸피라졸로[5,4-b]피리딘-5-일]-N-({[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}카르보닐)카르복사미드;
    [1,3-디메틸-6-(4-메틸피페라지닐)피라졸로[5,4-b]피리딘-5-일]-N-({[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}카르보닐)카르복사미드;
    (6-{[2-(디메틸아미노)에틸]메틸아미노}-1,3-디메틸피라졸로[5,4-b]피리딘-5-일)-N-({[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}카르보닐)카르복사미드;
    {6-[2-(디메틸아미노)에톡시]-1,3-디메틸피라졸로[5,4-b]피리딘-5-일}-N-({[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}카르보닐)카르복사미드;
    {6-[2-(디메틸아미노)-이소프로폭시]-1,3-디메틸피라졸로[5,4-b]피리딘-5-일}-N({[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}카르보닐)카르복사미드;
    {6-[3-(디메틸아미노)프로폭시]-1,3-디메틸피라졸로[5,4-b]피리딘-5-일}-N- ({[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}카르보닐)카르복사미드;
    {6-[2-(디에틸아미노)에톡시]-1,3-디메틸피라졸로[5,4-b]피리딘-5-일}-N-({[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}카르보닐)카르복사미드;
    [1,3-디메틸-6-(2-피롤리디닐에톡시)피라졸로[5,4-b]피리딘-5-일]-N-({[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}카르보닐)카르복사미드;
    [1,3-디메틸-6-(2-피페리딜에톡시)피라졸로[5,4-b]피리딘-5-일]-N-({[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}카르보닐)카르복사미드;
    N-({[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}카르보닐)-(1-메틸-3-페닐피라졸로[5,4-b]피리딘-5-일)카르복사미드;
    N-({[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}카르보닐)-(1-메틸피라졸로[5,4-b]피리딘-5-일)카르복사미드;
    N-({[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}카르보닐)-(3-메틸-1-페닐피라졸로[5,4-b]피리딘-5-일)카르복사미드;
    N-({[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}카르보닐)-[4-(4-메틸피페라지닐)-1,3-디페닐피라졸로[5,4-b]피리딘-5-일]카르복사미드;
    N-({[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}카르보닐)-[1-메틸-4-(4-메틸피페라지닐)-3-페닐피라졸로[5,4-b]피리딘-5-일]카르복사미드;
    N-({[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}카르보닐)-(1,3,6-트리메틸피라졸로[5,4-b]피리딘-5-일)카르복사미드;
    에틸 1-{1,3-디메틸-5-[N-({[3-(1-메틸에톡시)페닐]아미노}카르보닐)카르바모일]-피라졸로[5,4-b]피리딘-4-일}피페리딘-4-카르복실레이트;
    tert-부틸 2-({1,3-디메틸-5-[N-({[3-(1-메틸에톡시)페닐]아미노}카르보닐)카르바모일]피라졸로[5,4-b]피리딘-4-일}아미노)아세테이트 카르복사미드;
    tert-부틸 2-({1,3-디메틸-5-[N-({[3-(1-메틸에톡시)페닐]아미노}카르보닐)카르바모일]피라졸로[5,4-b]피리딘-4-일}메틸아미노)아세테이트;
    N-({[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}카르보닐)-[3-메틸-4-(4-메틸피페라지닐)이속사졸로[5,4-b]피리딘-5-일]카르복사미드;
    [4-(디메틸아미노)-3-메틸이속사졸로[5,4-b]피리딘-5-일]-N-({[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}카르보닐)카르복사미드;
    (4-{[2-(디메틸아미노)에틸]메틸아미노}-3-메틸이속사졸로[5,4-b]피리딘-5-일)-N-({[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}카르보닐)카르복사미드;
    N-({[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}카르보닐)-(3-메틸-4-모르폴린-4-일이속사졸로[5,4-b]피리딘-5-일)카르복사미드;
    (6-{[2-(디메틸아미노)에틸]메틸아미노}-1,3-디메틸피라졸로[5,4-b]피리딘-5-일)-N-({[3-(1-메틸에톡시)페닐]아미노}카르보닐)카르복사미드;
    (1,3-디메틸피라졸로[5,4-b]피리딘-5-일)-N-({[3-클로로-4-(모르폴린-4-일카르보닐)페닐]아미노}카르보닐)카르복사미드; 및
    (1,3-디메틸피라졸로[5,4-b]피리딘-5-일)-N-[{(3-클로로-4-[(4-메틸피페라지닐)카르보닐]페닐}아미노)카르보닐]카르복사미드.
  40. 하기를 함유하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물:
    (a) 치료적 유효량의, 제 1 항 내지 제 39 항 중 어느 한 항의 화합물; 및
    (b) 약제학적으로 허용되는 부형제.
  41. 제 40 항에 있어서, 추가로 소염제, 싸이토카인 또는 면역모듈레이터 (immunomodulator) 를 함유하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  42. 제 40 항에 있어서, 알러지성, 염증성 또는 자가면역성 장애 또는 질환 치료를 위한 것임을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  43. 제 40 항 또는 제 42 항에 있어서, 알러지성, 염증성 또는 자가면역성 장애 또는 질환이 천식, 죽상경화증, 사구체신염, 췌장염, 재협착, 류마티스성 관절염, 당뇨병성 신병증, 폐섬유증, 염증성 장질환, 크론씨 (Crohn's) 질환, 및 이식 거부반응으로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  44. 제 43 항에 있어서, 알러지성, 염증성, 또는 자가면역성 장애 또는 질환이 천식인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  45. 제 43 항에 있어서, 알러지성, 염증성, 또는 자가면역성 장애 또는 질환이죽상경화증인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  46. 제 43 항에 있어서, 알러지성, 염증성, 또는 자가면역성 장애 또는 질환이 사구체신염인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  47. 제 43 항에 있어서, 알러지성, 염증성, 또는 자가면역성 장애 또는 질환이 췌장염인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  48. 제 43 항에 있어서, 알러지성, 염증성, 또는 자가면역성 장애 또는 질환이 재협착인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  49. 제 43 항에 있어서, 알러지성, 염증성, 또는 자가면역성 장애 또는 질환이 류마티스성 관절염인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  50. 제 43 항에 있어서, 알러지성, 염증성, 또는 자가면역성 장애 또는 질환이 당뇨병성 신병증인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  51. 제 43 항에 있어서, 알러지성, 염증성, 또는 자가면역성 장애 또는 질환이 폐섬유증인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  52. 제 43 항에 있어서, 알러지성, 염증성, 또는 자가면역성 장애 또는 질환이 염증성 장질환인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  53. 제 43 항에 있어서, 알러지성, 염증성, 또는 자가면역성 장애 또는 질환이 크론씨 질환인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  54. 제 43 항에 있어서, 알러지성, 염증성, 또는 자가면역성 장애 또는 질환이 이식 거부반응인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  55. 알러지성, 염증성, 또는 자가면역성 장애 또는 질환의 치료 방법으로서, 치료적 유효 투여량의, 하나 이상의 제 1 항 내지 제 39 항 중 어느 한 항의 화합물을 상기 치료가 필요한 포유류에게 투여하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  56. 제 55 항에 있어서, 화합물을 항염증성 약물, 싸이토카인 또는 면역모듈레이터와 배합하여 투여하는 것을 특징으로 하는 방법.
  57. 제 55 항에 있어서, 알러지성, 염증성, 또는 자가면역성 장애 또는 질환이 천식, 죽상경화증, 사구체신염, 췌장염, 재협착, 류마티스성 관절염, 당뇨병성 신병증, 폐섬유증, 염증성 장질환, 크론씨 질환 및 이식 거부반응으로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  58. 제 55 항에 있어서, 알러지성, 염증성, 또는 자가면역성 장애 또는 질환이 림프구 및/또는 단구 축적과 연관된 것을 특징으로 하는 방법.
  59. 백혈구 이동 저해 방법으로서, 치료적 유효 투여량의, 하나 이상의 제 1 항 내지 제 39 항 중 어느 한 항의 화합물을 상기 치료가 필요한 포유류에게 투여하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  60. 알러지성, 염증성, 또는 자가면역성 장애 또는 질환 치료용 약물 제조에서의, 제 1 항 내지 제 39 항 중 어느 한 항의 화합물의 용도.
  61. 제 60 항에 있어서, 알러지성, 염증성, 또는 자가면역성 장애 또는 질환이 천식, 죽상경화증, 사구체신염, 췌장염, 재협착, 류마티스성 관절염, 당뇨병성 신병증, 폐섬유증, 염증성 장질환, 크론씨 질환 및 이식 거부반응으로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 용도.
  62. 제 60 항에 있어서, 알러지성, 염증성, 또는 자가면역성 장애 또는 질환이 림프구 및/또는 단구 축적과 연관된 것을 특징으로 하는 용도.
  63. 화학식 I 또는 화학식 II 의 화합물의 제조 방법으로서:
    [화학식 I]
    [화학식 II]
    [식 중, Y, Z 및 R1- R6는 제 1 항에서 정의된 바와 같다];
    상기 방법은 하기 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법:
    (a) 화학식 Ib 또는 화학식 IIb 의 화합물을:
    [화학식 Ib]
    [화학식 IIb]
    화합물 R6-N=C=O 와, R4및 R5가 모두 H 인 화학식 I 또는 화학식 II 의 화합물을 생성하기에 충분한 조건 하에 접촉시키는 단계:
    또는
    (b) 화학식 Ic 또는 화학식 IIc 의 화합물을:
    [화학식 Ic]
    [화학식 IIc]
    [식 중, X 는 할로겐, 니트로, -CN 또는 -OR9이다];
    화합물 R2-H 와 화학식 I 또는 화학식 II 의 화합물을 생성하기에 충분한 조건 하에 접촉시키는 단계;
    또는
    (c) 화학식 Ib 또는 화학식 IIb 의 화합물을:
    [화학식 Ib]
    [화학식 IIb]
    할로포르밀화제 및 하기 화학식의 화합물과, R4가 H 인 화학식 I 또는 화학식 II 의 화합물을 생성하기에 충분한 조건 하에 접촉시키는 단계:
    또는
    (d) 화학식 I 또는 화학식 II 의 화합물의 치환기를 자체로 공지된 방법으로 수식하는 단계; 또는
    (e) 화학식 I 또는 화학식 II 의 화합물의 유리된 염기를 산과 반응시켜 약제학적으로 허용되는 부가염을 제조하는 단계; 또는
    (f) 화학식 I 또는 화학식 II 의 화합물의 산 부가염을 염기와 반응시켜 상응하는 유리된 염기를 제조하는 단계; 또는
    (g) 화학식 I 또는 화학식 II 의 화합물의 염을 화학식 I 또는 화학식 II 의화합물의 또다른 약제학적으로 허용되는 염으로 변환시키는 단계; 또는
    (h) 임의 비율의 화학식 I 또는 화학식 II 의 화합물의 라세미 혼합물을 분리하여 그의 입체이성질체를 수득하는 단계.
  64. 제 63 항에 있어서, 단계 (a) 를 상승된 온도에서 유기 용매 또는 용매들의 혼합물의 존재 하에 수행하는 것을 특징으로 하는 방법.
  65. 제 64 항에 있어서, 유기 용매가 톨루엔이며, 반응이 환류 조건 하에 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
  66. 제 63 항에 있어서, 단계 (b) 가 유기 용매 중에서 화학식 R2-H 의 화합물의 염을 사용하여 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
  67. 제 63 항에 있어서, 화학식 R2-H 의 화합물의 염이 리튬, 나트륨 또는 칼륨염인 것을 특징으로 하는 방법.
  68. 제 63 항에 있어서, 단계 (c) 가 상승된 온도에서 유기 용매 또는 용매들의 혼합물에서 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
  69. 제 63 항에 있어서, 단계 (c) 에서 할로포르밀화제가 옥살릴 클로라이드이며, 유기 용매가 THF 이며, 반응이 50℃ 초과로 가열되는 것을 특징으로 하는 방법.
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