MXPA03006850A - Antagonistas de funcion mcp-1 y metodo de uso del mismo. - Google Patents

Antagonistas de funcion mcp-1 y metodo de uso del mismo.

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Abstract

La presente invencion se refiera a compuestos quimicos de la Formula (I) o (II) (en donde Y, Z y R1-R6 se definen en la presente), comprendiendo las composiciones farmaceuticas dichos compuestos, usos de dichos compuestos y composiciones, metodos de tratamiento empleando dichos compuestos y composiciones, y procesos para preparar dichos compuestos. Especificamente, esta invencion se refiere a los compuestos nuevos que son antagonistas de la funcion MCP-1 y son utiles en la prevencion o tratamiento de enfermedades autoinmunes o inflamatorias agudas o cronicas. Mas especificamente, la Invencion se refiere a composiciones farmaceuticas que comprenden estos compuestos y el uso de estos compuestos y composiciones en la prevencion o tratamiento de tales enfermedades.

Description

ANTAGONISTAS DE FUNCIÓN MCP-1 Y MÉTODOS DE USO DEL MISMO La presente invención se refiere a compuestos químicos, composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos, usos de dichos compuestos y composiciones, métodos de tratamiento empleando dichos compuestos y composióiones, y procesos para preparar dichos compuestos. Específicamente, esta invención se refiere a nuevos compuestos que son antagonistas de la función MCP-1 y son útiles en la prevención o tratamiento de enfermedades autoinmunes o inflamatorias agudas o crónicas, especialmente aquellas asociadas con acumulación de monocitos o linfocitos aberrante tal como artritis, asma, ateroesclerosis, nefropatía diabética, enfermedad del intestino inflamatorio, enfermedad de Crohn, esclerosis múltiple, nefritis, pancreatitis, fibrosis pulmonar, psoriasis, restenosis, y rechazo de transplante. Más específicamente, la invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos y el uso de estos compuestos y composiciones en la prevención o tratamiento de tales enfermedades.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Quimioquinas: Estructura y Función La migración de leucocitos de los vasos sanguíneos hacia los tejidos enfermos es un proceso importante en la iniciación de respuestas inflamatorias normales a ciertos estímulos o insultos en el sistema inmune. Sin émbargo, este proceso también se incluye en el comienzo y avance de las enfermedades autoinmunes e inflamatorias que amenazan la vida; reclutamiento de leucocitos de bloqueo en estos estados de la enfermedad, por lo tanto, puede ser una estrategia terapéutica eficaz. El mecanismo mediante el cual los leucocitos dejan la corriente sanguínea y se acumulan en los sitios inflamatorios incluyen tres distintas etapas: (1 ) enrollamiento, (2) adhesión firme y de bloqueo, y (3) migración transendotelial [Springer, Nature 346:425-433 (1990); Lawrence and Springer, Ce// 65:859-873 (1991); Butcher, Cell 67:1033-1036 (1991 )]. La segunda etapa se media en el nivel molecular mediante receptores quimioatractivos sobre l superficie de leucocitos que unen las citoquínas quimioatractívas secretadas por las células proinflamaíorías en el sitio de daño p infección. La unión del receptor activa los leucocitos, aumenta su adhesión al endotelio, y promueve sg transmigración hacia el tejido afectado, en donde pueden secretar citoquínas quimioatractívas e inflamatorias y proteásas degradadas que actúan sobre el aglomerante subendotelial, facilitando la migración de leucocitos adicionales en el sitio de íesión. Las citoquínas quimioatractívas, coléctivamente conocidas como "quimioquinas", son una gran familia dé proteínas de peso molecular bajo (8 a 10 kD) que comparten la habilidad de estimular la migración de células directa ("quimiotaxis") [Schall, Cytokine 3:165-183 (1991 ); Murphy, Rev Immun 12:593-633 (1994)]. Las quimioquinas se caracterizan por la presencia de cuatro residuos de cisteíria conservada y se agrupan en dos principales subfamilias basándose en si las dos cisternas de terminal amino se separan por un aminoácido (subfamilia CXC, también conocida como a- quimioquinas) o inmediatamente adyacentes entre sí (subfamilia CC, también referida como ß-quimioquinas) [Baggiolini et al., Adv Immunol 55:97-179 (1594); Baggiolini et al., Annu Rev Immunol 15:675-705 (1997); Deng et al., Nature 381:661-666 (1996); Luster, New Engl J Med 338:436445 (1998); Saunders and Tarby, Drug Discovery Today 4:80-92 (1999)]. Las quimioquinas de la subfamilia CXC, representadas por IL-8, se producen por un amplio rango de células y actúan predominantemente sobre neutrófilos como mediadores de la inflamación aguda. Las quimioquinas CC, que incluyen MCP-1 , RANTES, MIP-1cc, y ??-1ß, también se producen por una variedad de células, pero estas moléculas actúan principalmente sobre los monocitos y linfocitos en inflamación crónica. Así como varias citoquinas y factores de crecimiento, las quimioquinas utilizan tanto interacciones de afinidad bajas como altas para producir actividad biológica completa. Los estudios realizados con ligantes marcados han identificado sitios dé unión de quimioquina ("receptores") sobre la superficie de néutrofilos, monocitos, células T, y eosinofilos con afinidades en los 500 pM en rango 10 nM [Kelvin et al., J Leukoc Biol. 54:604-612 (1993); Murphy, Annu Rev Immunol 12:593-633 (1994); Raport et al., J Leukoc Biol.59:18-23 (1996); Premack and Schall, Nature Med 2:1174-1178 (1996)}. La clonación de estos receptores ha revelado que los receptores de quimioquina de afinidad alta de superficie celular pertenecen a la súper familia de receptor (GPCR) acoplado por proteína G de transmembrana siete ("serpentina").
Los receptores de quimioquina se expresan sobre diferentes tipo de célula^ incluyendo las células no-leucocito. Algunos receptores se restringen a ciertas células (por ejemplo, el receptor CXCR1 se restringe predominantemente a neutrofilos), mientras que otros se expresan más ampliamente (por ejemplo, el receptor CCR2 se expresa sobre los monocitos, células T, células asesinas naturales, células dendríticas, y basofilos). Dado que al menos dos veces varias quimloquinas se han reportado a la fecha que existen receptores, existe un alto grado de redundancia en los ligantes y, no sorprendentemente, la mayoría de los receptores de quimioquina son de cierto modo promiscuos con respecto a sus parejas de unión. Por ejemplo, tanto MIP- oc como RANTES se unen a los receptores CCR4 y CCR1 , mientras que MCP-1 se une a los receptores CCR4 y CCR2. A pesar de que la mayoría de los receptores de quimioquinas unen más de una quimioquina, los receptores CC unen solamente quimioquinas CC, y los receptores CXC unen solamente quimioquinas CXC. Esta restricción de ligante-receptor puede relacionarse a las diferencias estructurales entre las quimioquinas CXC y CC, que tienen estructuras terciarias, secundarias y primarias similares, pero diferentes estructuras cuaternarias [Lodi et al. , Science 263: 1762-1767 (1994)]. La unión de quimioquinas a sus receptores serpentina sé transduce en una variedad de cambios fisiológicos y bioquímicos, incluyendo la inhibición de síntesis de cAMP, estimulación de influjo de calcio citosólico, regulación o activación de proteínas de adhesión, desensibilizacíón de receptor e incorporación, y reajustes citoesqueléticos que conducen a la quimiotaxis [Vaddí et al., J Immunol 153:4721 -4732 (1994); Szabo et al. , Eur J Immunol 27: 1061 -1068 (1997); Campbell et al. , Science 279:381 -384 (1998); Aragay et al. , Proc Nati Acad Sci USA 95:2985-2990 (1998); Franci et al. , J Immunol 157:5606-5612 (1996); Aramori et al. , EMBO J 16:4606-4616 (1997); Hanbabu er al. , J Biol. Che 272:28726-28731 (1997); Newton eí al. , Methods Enzymol 287: 174^186 (1997)]. En el caso de macrófagos y neutrófilos, la unión de quimioquina también provoca la activación celular, dando como resultado la liberación de enzima lisozomál y la generación de productos tóxicos del estallido respiratorio [newton et al., Methods Enzymol 287: 174-186(1997); Zachariae et al. , J Exp Med 171 :2177-2182 (1990); Vaddi eí al. , J Leukocyte Biol. 55:756-762 (1994)]. Todavía se aclaran los detalles moleculares de las interacciones de receptor de quimioquina responsables para inducir la transducción de señal, así como también las trayectorias específicas que ligán la unión á los cambios fisiológicos anteriormente mencionados. Sin embargo, la complejidad de estos casos, se ha mostrado en el caso de la interacción de MCP-1 /CCR2, las características moleculares específicas de MCP-1 pueden inducir diferentes cónformaciones en CCR2 que se acoplan para separar las trayectorias de post-receptor [Jarnagin et al. , Biochemistry 38:16167-16177 (1999)]. De esta manera, debería ser posible identificar los ligantes que inhiben la quimiotaxis sin afectar otros casos de señalamiento. Además de sus GPCRs de transmembrana siete de alta afinidad, las quimioquinas de ambas Subfamilias se unen a diversas proteínas de aglomerante extracelular tales como la heparina de glicosaminoglicanos (GAGs), sulfato de condroitina, sulfato de heparano, y sulfato de dermatano con afinidades en el rango medio nanomolar a milimolar. Estas interacciones de quimioquina-GAG de baja afinidad se cree que son críticas no solamente por la activación conformacional de los ligantes y la presentación a sus receptores serpentina de alta afinidad, sinó también por la inducción de gradientes de quimioquina estable que pueden funcionar para estimular la haptotaxis (es decir, la migración de subtipos de célula específica en respuesta a un gradiente de ligante que se adhiere en la superficie de células endoteliales o se incorpora dentro del aglomerante extracelular) [LJIT a nd Lander, Curr Biol. 4:394-400 (1 994); Rot, Eur J Immunol 23:303-306 (1993); Webb et al. , Proc Nati Acad Sci USA 90:71 58-71 62 (1 993); Tanaka ef al. , Nature 361 :79-82 (1 993) ; Gilat er al. , J Immunol 153:4899-4906 (1994)]. Las interacciones de GAG de ligante similares se han descrito pór una variedad de citoquinas y factores de crecimiento, incluyendo los diversos miembros de la familia FGF, factor de crécimiento de hepatocito, IL-3 e IL-7, GM-CSF, y VEGF [Roberts et al. , Nature 332:376-378 (1988); Gilat et al. r Immunol Today 17: 16-20 (1996); Clarke ef al. , Cytokine 7:325-330 (1995); Miao er al., J. Biol. Chem 271 :4879-4886 (1 996); Vlodavsky et al. , Cáncer Metástasis Rev 15: 1 77-1 86 (1 996)]. MCP-1 v Enfermedades Las quimioquinas se han implicado como mediadores importantes de enfermedades y desórdenes autoinmunes, inflamatorios y alérgicos, tales como asma, ateroesclerosis, glomerulonefritis, pancreatitiSi restenosis, artritis reumatoide, nefropatía diabética, fibrosis pulmonar, y rechazo dé tránsplante. De acuerdo con lo anterior, se ha postulado que el usó de antagonistas de función de quimioquina puede ayudar a revertir o claudicar el avance de estos desórdenes y enfermedades. En particular, la expresión elevada de MCP-1 se ha observado en un número de enfermedades inflamatorias crónicas [Proost eí al., Int J Clin Lab Res 26:211-223 (1996); Taub, D.D. Cytokine Growfh Factor Rev 7:355-376 (1996)] incluyendo la artritis reumatoide [Robinson eí al. , Clin Exp Immunol 101 :398-407 (1995); Hosaka eí al., ibid. 97:451 -457 (1994); Koch et al , J Clin Inv&st 90:772-779 (1992); Viiliger eí al., J Immunol 149:722-727 ( 992)3, asma [Hsieh et al., J Allergy Clin Immunol 98:580-587 '(1996); Alam eí al., Am J Respir Crit Cape Med 153:1398-1404 ( 996); Kurashima eí al., Leukocyte Biol 59:3 3-316 (1996); Sugiyama eí al. , Eur Respir J 8: 1084-1090 (1995)], y ateroesclerosis [Yla-Hettuala eí al. , Proc Nati Acad Sci USA 88:5252-5256 (1991 ); Neiken eí al., J Clin Invesf 88: 1 121 -1 127 (1991 )]. MCP-1 parece que juega un papel significante durante las etapas temerarias de respuestas alérgicas debido a su habilidad para inducir la activación de mastocitos y liberación de LTC4 en la ía aérea, que induce directamente AHR (hiper-sensibilidad de vías aéreas) [Campbell eí al. , J Immunol 163:2160-2167 (1999)]. Sé ha encontrado MCP-1 en los pulmones de pacientes con fibrosis pulmonar jdiopáticd y se piensa que es responsable por el influjo de fagocitos monónucleares y la producción de factores de crecimiento que estimulan las células mesenquimales y fibrosis subsecuente [Antoniades eí al. , Proc Nati Acad Sci USA 89:5371 -5375 (1992)]. Además, MCP-1 también se incluye en la acumulación de monocitos en efusiones pleurales, lo cual se asocia tanto con la infección de Mycobacteríum tuberculosis como malignidad [Srieter eí al. , J Lab Clin Meó 123: 183-197 (1994)]. También se ha mostrado que MCP-1 se expresa constitutivamente por fibroblastos sinoviales dé pacientes de artritis reumatoide, y sus niveles sort más altos en las articulaciones de artritis reumatoide en comparación a las articulaciones normales o aquellas de otras enfermedades artríticas [Koch eí a/. , J Clin Invest 90:772-779 (1992)]. Estos niveles elevados de MCP-1 son probablemente responsables para lá infiltración de monocitos en el tejido sinoviíil. Los niveles aumentados de ?1?-1 a sinovial y RANTES también se han detectado en pacientes con artritis reumatoide [ undel eí al., J Leukocyte 6/0/ 59:6-12 (1996)]. MCP-1 también juega un papel crítico en el inicio y desarrollo de lesiones ateroescleróticas. MCP-1 es responsable por el reclutamiento de monocitos en áreas ateroescleróticas, según se muestra por ¡nmunohistoquímica de la pared arterial rica en macrofagos [Yla-Herttuala eí al., Proc Nati Acad Sci USA 88:5252-5256 (1991 ); Nelken eí al. , J Clin Invest 88:1 121 -1 127 (1991 )] y detección de anticuerpo anti-MCP-1 [Takeya eí al. , Human Pathol 24:534-539 (1993)]. Los ratones deficientes por apoB-transgénico/MCP-1 y deficientes por receptor LDL/MCP-1 muestran significativamente menos deposición lípida y acumulación de macrofagos a lo largo de sus aortas en comparación con las cepas MCP-1 tipo silvestre [Alcami eí al., J Immunol 1 60.624-633 (1998); Gosling eí al. , J Clin Invest 1 03:773-778 {1 999); Gu ef al,, Mol. Cell. 2:275-281 (1 998); Boring et al. , Nature 394: 894-897 (1998) . Otras enfermedades inflamatorias marcadas por las elevaciones de sitio específico de MCP-1 incluyen esclerosis múltiple (MS), glomerulonefritis, y apoplejía. Estos encuentros sugieren que el descubrimiento de compuestos que bloquean la actividad MCP-1 podrían ser benéficos en el tratamiento de enfermedades inflamatorias. Antagonistas de Función de Quimioquina La mayoría de los antagonistas de quimioquina reportaron a la fecha que son ya sea anticuerpos neutralizadores a las quimioquinas específicas o antagonistas de ligante de receptor, es decir, agentes qué compiten con las quimioquinas específicas para unirse a sus receptores serpentina cognada pero, diferentes a las quimioquinas por sí mismas, no activan estos receptores hacia la producción de una respuesta funcional [Howard eí al., Trend Biotechnol 14:46-51 (1 996)] . El uso de anticuerpos de anti-quimioquina específica se ha mostrado para reducir la inflamación en un número de modelos de animal (por ejemplo, anti-MIP- 1 oc en fibrosis pulmonar inducida por bleomicina [Smith eí al. , Leukocyte Biol 57 : 782-787 ( 1 994)] ; anti-IL-8 en lesión de repérfusión [Sekido eí al. , Nature 365:654-657 ( 995)], y anti-MCP-1 en un modelo de rata de glómerulonefritis [Wada ef al. , FASEB J 1 0: 141 8-1425 (1 996)] . En el modelo de artritis de ratón dé MRL-lpr, la administración de un antagonista MCP-1 redujo significativamente el registro histopatológico global después del comienzo temprano de la enfermedad [Gong ef al., J Exp Med 186: 1 31 -137 (1997)]. Un principal problema asociado con el uso de anticuerpos para antagonizar la función de quimioquina es que deben humanizarse antes de utilizarse en enfermedades humanas crónicas. Además, la habilidad de múltiples quimioquinas para unir y activar un receptor único forza el desarrollo de una estrategia de anticuerpo múltiple o el uso de anticuerpos de reacción cruzada a fin de bloquear completamente o prevenir las condiciones patológicas. Diversos antagonistas de molécula pequeña de la función de receptor de quimioquina se han reportado en la materia de patentes y científica [White, J Biol Chem 273: 10095-10098 (1998); Hesselgesser, J, Biol Chem 273: 15687-15692 (1998); Bright et al., Bioorg Med Chem Lett 3;771 J774 (1998); Lapierre, 26th Nati Med Chem Symposium, Junió 14-18, Richmond (VA), USA (1998); Forbes et al., Bioorg Med Chem Lett 10; 1803-18064 (2000); Kato et al. , Patente WO 97/24325; Shiota et al. , Patente WO 97/44329; Naya et al. , Patente WO 98/04554; Takeda Industries, Patente JP 0955572 (1998); Schwender et al., Patente WO 98/02151 ; Hagmann et a/„ Pátenté WO 98/27815; Connor ef al. , Patente WO 98/06703; Wellington et al., Patente E.U. 6,288, 103 B1 (2001 )]. Sin embargo, la especificidad de los antagonistas de receptor dé quimioquina, sugiere que los desórdenes inflamatorios caracterizados por las configuraciones de expresión de quirnioquina redundante o múltiple serán relativamente más refractarios al tratamiento por estos agentes. Un diferente procedimiento para tener como objetivo la función de quimioquiná podría incluir el uso de compuestos que rompen la interacción de quimiqquina-GAG. Una clase de tales agentes con aplicación terapéutica potencial podría consistir de pequeñas moléculas orgánicas que se unen al dominio de unión por GÁG dé baja afinidad de quimioquiná. Los compuestos de esta clase podrían no inhibir la unión de la quimioquiná a su receptor de alta afinidad por sí misma, pero podría romper la ubicación de la quimioquiná dentro del aglomerante extracelular y proporcionar un bloqueo eficaz para la taxis de leucocito dirigida dentro de los tejidos. Una ventaja de esta estrategia es el hecho de que la mayoría de las quimioqüinas CXC y CC poseen dominios de pliegue de proteína de terminal C similares que definen el sitio de unión de GAG, y, de allí en adelante, tales compuestos podrían ser más útiles para el tratamiento de desórdenes inflamatorios inducidos por quimioqüinas funcionalmente redundantes, múltiples [ cFadden y Kelvin, Biochem Pharmacol 54: 1271-1280 (1997)]. El uso de fármacos de molécula pequeña para unir ios ligantes de citoquina y romper las interacciones con GAGs extracelulares se ha reportado con la angiogenesis dependiente dé FGF [Folkman y Shing, Adv Exp Med Biol 313:355-364 (1992)]. Por ejemplo, la suramina de heparinoides y el polisulfato de pentosano ambos inhiben la angiogenesis bajo condiciones en donde la heparina es ya sea ineficaz o aún estimuladora [Wellstein and Czubayko, Breast Cáncer Res Treat 38:109-1 19 (1996)]. En el caso de suramina, la capacidad anti-angiogénica del fármaco también se ha mostrado que se tiene como objetivo contra VEGF [Waltenberger ét al. , J Mol Cell Ca diol 28:1523-1529 (1996)] que, como FGF, posee dominios de Unión de heparina similares á aquellos de las quimioquinas. La heparina o sulfato de heparina también se ha mostrado que compite directamente por las interacciones de GAG críticas para la adhesión de célula T mediada por 1?-1 ß in vítro [Tanaka et al. , Nature 361 :79-82 (1993)].
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a compuestos que inhiben la quimiotaxis inducida por MGP-1 de células monocíticas humanas tanto ¡n vitro como in vivo. Estos nuevos antagonistas de MCP-1 son útiles para el tratamiento de enfermedades inflamatorias, especialmente aquellas asociadas con la acumulación de mqnocítos y/o linfocitos, tales como ateroesclerpsis, nefropatía diabética, enfermedad del intestino inflamatorio, . enfermedad dé Chron, esclerosis múltiple, nefritis, pancreatitis, fibrosis pulmonar, psoriasis, restenosis, artritis réumatoide, y otros desórdenes autoinmunes agudos o crónicos. Además, estos compuestos pueden utilizarse en el tratamiento de desórdenes de hipersenáibilidad alérgica, tal como asma y rinitis alérgica, caracterizados por la activación de basofilo y reclutamiento de eosinofilo. Una primer modalidad de la presente invención proporciona compuestos para la Fórmula (I) o Fórmula (II): en donde Y es O, S o N-R7, Z es N o C-R8, R1 , R2, R3, y R8 son independientemente, hidrogenól o alquilo inferior opoionalmente sustituido, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquil(alquilo inferior), heterocicloalquilo opoionalmente sustituido, arilo opoionalmente sustituido, heteroarilo opoionalmente sustituido, aril(alquilo inferior) opoionalmente sustituido, halo(alquilo inferior), -CF¾, halógeno, nitro, -CN, -OR9, -SR9, -NR9R10, -NR9(carboxi(alquilo inferior)), -C(=0)R9, -C(=0)OR9, -C(=0)NR9R10, -OC(=0)R9, -S02R9, -OS02R9, -S02NR9R10, -NR9S02R10 o -NR9C(=0)R10, en donde R9 y R10 son independientemente, hidrógeno, alquilo inferior opoionalmente sustituido, alquil-N(alquilo Ci-2)2 inferior, alquil(heterocicloalquilo opoionalmente sustituido) inferior, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquil(alquilo inferior), heterocicloalquil(alquilo inferior) opcionalmente sustituido, aril(alquilo inferior), arilo opcionalmente sustituido, ariloxi opcionalmente sustituido, heteroarilo, heteroaril(alquilo inferior), o R9 y R 0 juntos son -(CH2)4-6- opcionalmente interrumpido por un grupo O, S, NH, N-(arilo), N-(aril(alquilo inferior)), N-(Garboxi(alquilo inferior)) o N^(alquilo C1-2 opcionalmente sustituido), R7 es hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquil(alquilo inferior), heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, aril(alquilo inferior) opcionalmente sustituido, -C(=0)R9, -C(=0)OR9, -C(=0)NR9R10, -S02R9, o -S02NR9R10, en donde R9 y R"10 son independientemente, hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido, alquil-N(alquilo Ci-2)2 inferior, alquil(heterocicloalquilo opcionalmente sustituido) inferior, alquenilo, alq uinilo , cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquil(alquilo inferior) , heterocicloalquil(alquilo inferior) opcionalmente sustituido, ariI(alquilo inferior), arilo opcionalmente sustituido, ariloxi opcionalmente sustituido, heteroarilo, heteroaril(alquilo inferior), o R9 y R 0 juntos son -(CH2)4.6-opcionalmente interrumpido por un grupo O, S, NH, N-(arilo), N-(aril(alquilo inferior)), N-(carboxi(alquilo inferior)) o N-(alquilo Ci-2 opcionalmente sustituido), R4 y R5 son independientemente, hidrógeno, alquilo inferior, alquilo inferior opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, o aril(alquilo inferior) opcionalmente sustituido, o, juntos, son -(CH2)2-4-, R6 es hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido, alquenilo, alquinilo, cieloálquilo, cicloalquil(alquilo inferior), heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, ariI(alquilo inferior) opcionalmente sustituido, heteroarifo opcionalmente sustituido, heteroaril(alquilo inferior) opcionalmente sustituido, -C(=0)R11 , -C(=O^OR \ -C(=0)NR1 1R12, -S02R11, o -S02NR 1R12, en donde R11 y R12 son independientemente hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquil(alquilo inferior), arilo, ariloxi opcionalmente sustituido, Heteroarilo, heteroaril(alquilo inferior), o R11 y R12 juntos son -(Cl-b e-, o una. sal farmacéuticamente aceptable del mismo, opcionalmente én la forma de un estereoisómero único o mezcla de estereoisomeros del mismo. Los compuestos de esta invención pueden poseer uno o más centros quirales, y por lo tanto, pueden producirse como estereoisomeros individuales o como mezclas de estereoisomeros, dependiendo si se utilizan los estereoisomeros individuales o las mezclas de estereoisomeros de las materias primas. Además, algunos dé los compuestos de la invención son capaces de formar además sales y ésteres farmacéuticamente aceptables. Los compuéstos de esta invención pueden existir además en formas tautoméricas y por lo tanto, pueden producirse como formas tautoméricas o como mezclas de formas tautoméricas. Al menos que se indique de otra forma) la descripción o nombramiento de un compuesto o grupos de compuestos se pretende que incluya tanto los isómeros individuales como las mezclas (racémicas o de otra forma) de estereoisomeros y sus formas tautoméricas. Los métodos para la determinación de estereoquímica y la separación de estereoisomeros se conocen bien por un experto en la materia [ver la discusión en el Capítulo 4 de March J. : Advanced Organic Chemistry, 4th ed. John Wiley and Sons, Nueva York, NH, 1992]. Todos estos estereoisomeros y formas farmacéuticas se pretende que se incluyan dentro del alcance de ia presente invención. Una segunda modalidad de la presente invención proporciona compuestos de la Fórmula (la) o Fórmula (lia): en donde: Y es O, S o N-R-7, Z es N o C-R8, R1 , R2, R3, R4, R5, R7 y R8 son según se define en la primer modalidad, R13 es hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido, alquenilo, alqi inilo, cicloalquilo, cicloalquil(alquilo inferior), heterocicloalquíló, arilo opcionalmente sustituido, aril(alquilo inferior) opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroaril(alqui|o inferior) opcionalmente sustituido, alo(alquilo inferior), - CF3, halógeno, nitro, -CN, -OR15, -SR15, -NR 5R16, -C(=0)R15, -C(=0)OR15, -C(=0)NR15R^6, -OC(=0)R15, -S02R15, -S02NR1 BR16, -NR1SS02R16 o - NR 5C(=0)R16, en donde R15 y R16 son independientemente, hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido, alquenilo, alquinilo, -CF3, cicloalquilo, heterocicloalquíló opcionalmente sustituido, cicloalquil(alquilo inferior), arilo opcionalmente sustituido, ariloxi opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroariI(alquilo inferior) opcionalmente sustituido, o, juntos, son -(CH2) -6- opcionalmente interrumpido por un grupo O, S, NH o N-(alquilo C|-2), cada R14 se selécciona independientemente de alquilo inferior opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, hidroxi, halógeno, -CF3, -OR 7, -NR17R18, -C(=0)R18, -C(=0)OR1 8, -C(=0)NR17R18, en donde R17 y R 8 son independientemente, hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo, alquinilo, -CF3, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo, cicloalquil(alquilo inferior), arilo opcionalmente sustituido, ariloxi opcionalmente sustituido , heteroarilo, heteroaril(alquilo inferior), o, juntos, son -(CH2)4-6 opcionalmente interrumpido por un grupo O, S, NH o N-(alquilo C-1.2) , y en donde n es un entero de 0 a 4, o . una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como un estereoisómero o mezcla de estereoisómeros. Una tercer modalidad de la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden excipientes farmacéuticamente aceptables y una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de esta invención. Una cuarta modalidad de la presente invención proporciona métodos para tratar enfermedades autoinmunes o inflamatorias agudas o crónicas tales como asma, ateroesclerosis, nefropatía diabética, glomerulonefritis, enfermedad de intestino inflamatorio, enfermedad de Chron, esclerosis múltiple, pancreatitis, fibrosis pulmonar, psoriasis, restenosís, artritis reümatoide, o uri rechazo de transplante en mamíferos en necesidad de los mismos, comprendiendo la administración a tal mamífero de una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de esta invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o una oomposición farmacéutica que comprenda el mismo. Urja quinta modalidad de esta invención proporciona los usos de los compuestos de la invención en la preparación de medicamentos para el tratamiento de enfermedades autoinmunes o inflamatorias agudas o crónicas tales como asma, ateroesclerosis, nefropatía diabética, glomérulonefritis, enfermedad del intestino inflamatorio, enfermedad de Chron, esclerosis múltiple, pancreatitis, fibrosis pulmonar, psoriasis, restenosís, artritis reumatóide, o un rechazo de transplante. Una sexta modalidad de está invención proporciona un proceso para la preparación de los compuestos de la invención o sales farmacéuticamente aceptable de los mismos.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE L INVENCIÓN Definiciones y Parámetros Generales Las siguientes definiciones aplican a la descripción de los compuestos de la presente invención: "Alquilo" es un radical de hidrocarbono saturado ramificado o lineal que tiene de 1 a 20 átomos de carbono. Los ejemplos de radicales de alquilo son: metilo, etilo, n-propílo, ísopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, tert-butilo, n-pentilo, n-hexilo, dodeciló, etc. "Alquilo inferior", como en "alquilo inferior", "alcoxi inferior", "cicloalquil(alquilo inferior)", "aril(alquilo inferior)", o "heteroaril(alquilo ¡nferipr)", significa un radical de alquilo C1 -10. Los radicales de alquilo inferior preferidos son aquellos que tienen de 1 a 6 átomos de carbono. "Alquenilo" es un radical de hidrocarbono ramificado o lineal que tiene de 2 a 20 átomos de carbono y al menos un enlace doble de carbono-carbono. Los ejemplos de radicales de alquenilo son: vinilo, 1 -propenilo, isobutenilo, etc. "Alquinilo" es un radical de hidrocarbono ramificado o lineal que tiene de 2 a 20 átomos de carbono y al menos un enlace triple de carbono-carbono. Los ejemplos de radicales de alquinilo son: propargilo, 1 -butinilo, etc. "Cicloalquilo" es un radical de hidrocarbono cíclico monovalente que tiene de 3 a 1 2 átomos de carbono. Los ejemplos de radicales de cicloalquilo son: ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, etc. "Cicloalquilo sustituido" es un radical de hidrocarburo cíclico monovalente que tiene de 3 a 12 átomos de carbono, el cual se sustituye con uno, dos, o tres sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de arilo, arilq sustituido, heteroarilo, halógeno, -CF3, nitro, -CN, -OR, -SR, -NRR', -C(=0)R, -0C(=O)R, -C(=0)OR, -S02OR, -OS02R, -S02NRR\ -NRS02R', -C(=0)NRR\ -NRC(=0)R' o -POaHR, en donde R y R' son, independientemente, hidrógeno, alquilo inferior, cictoalquilo, arilo, arilo sustituido, aril(alquilo inferior), aril(alquilo inferior) sustituido, heteroarilo, o heteroaril(alquilo inferior), y que tiene 3 a 1 2 átomos de anillo, 1 a 5 de los cuales se seleccionan heteroátomos, independientemente, de N, O, o S, e incluye anillos monocíclicos, heterocíclicos condensados, y heterocíclicos y carbocíclicos condensados (por ejemplo, piperidilo, 4-morfolilo, 4-piperazipilo, pirrolidihilo, perhidropirroliz'milo, 1 ,4-diazaperhidroepinilo, etc.). "Cicloalquil(alquilo inferior)" es un radical de alquilo inferior que se sustituye con un cicloalquilo, según se define previamente. Los ejemplos de radicales de cicloalquil(alquilo inferior) son ciclopropiímetilo, ciclobutiletilo, cicíopentilmetilo, ciclohexilmetilo, etc. "Heterocicloalquilo" es un radical de hidrocarburo cíclico monovalente que tiene 3 a 12 átomos de anillo, 1 a 5 de los cuales se seleccionan heteroátomos, independientemente, de N, O o S, e incluye anillos monocíclicos, rreterocíclicos condensados, y heterocíclicos y carbocíclicos condensados (por ejemplo, piperidilo, 4-morfoliló, 4-piperazinilo, pirrolidinilo, perhidropirroiizinilo, 1 ,4-diazaperhidroepinilo, etc.). "Heterocicloalquilo sustituido" es un radical de hidrocarburo cíclico monovalente que tiene 3 a 12 átomos de carbono, el cual se sustituye con uno, dos, o tres sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de arilo, arilo sustituido, heteroárilo, halógeno, -CF3, nitro, -,CN, -OR, -SR, -NRR\ -C(=0)R, -OC(=0)R, -C(=0)OR, -SOzOR, -OS02R, -SOzNRR', ,NRS02R', -C(=0)NRR', -NRC(=0)R' o -P03HR, en donde R y R' son, independientemente, hidrógeno, alquilo inferior, cicloalquilo, arilo, ariló sustituido, aril(alquilo inferior), aril(alquilo inferior) sustituido, heteroárilo, o heteroaril(alquilo inferior), y que tiene 3 a 12 átomos de anillo, 1 a 5 de los cuales se seleccionan heteroátomos, independientemente, de N, O, o S, e incluye anillos monocíclicos, heterocíclicos condensados, y heterocíclicos y carbocíclícos condensados (por ejemplo, piperidilo, 4-morfolilo, 4-piperazinilo, pirrolidiniio, perhidropirrolizinilo, 1 ,4-diazaperhidroepinilo, etc.). "Heterocicloalquil(alquilo inferior) sustituido" es un radical de alquilo inferior que se sustituye con un radical de hidrocarburo cíclico monovalente que tiene 3 a 12 átomos de carbono, el cual se sustituye con uno, dos o tres sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de arilo, arilo sustituido, eteroarilo, halógeno, -CF3, nitro, -CN , -OR, -SR, -NRR' , -C(=0) R, -OC(=0)R, -C(=0)OR, .S026R, -OS02R, -S02N RRJ, -NRS02R', -C(=0)N RR\ -NRC(=0)R' o -P03H R, erí donde R y R' son, ihdependientémente, hidrógeno, alquilo inferior, cicloalquilo, arilo, arilo sustituido, aril(alquilo inferior), aril(alquilo inferior) sustituido, heteroarilo, o heteroaril(alquilo inferior), y que tiene 3 a 12 átomos de anillo, 1 a 5 de los cuales se seleccionan heteroátomos, independientemente, de N , O, o S, e incluye anillos monocíclicos, heterocíclicos condensados, y heterocíclicos y carbocíclícos condensados (por ejemplo, piperidilo, 4-morfolilo, 4-piperazinilo, pirrolidiniio, perhidropirrolizinilo^ 1 ,4-diazaperhidroepinilo, etc.). "Alquilo sustituido" o "alquilo inferior sustituido", es un radical de alquilo inferior o alquilo, respectivamente, el cüal se sustituye con uno, dos, o tres sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de arilo, arilo sustituido, heteroarilo, halógeno, nitro, -CF3, -CN , -OR, -SR, -NRR', -C(=0)R, -OC(=0)R, -C(=0)OR, -S02OR, -OS02R, -S02N RR\ -NRS02R', -C(=0) NRR', -N RC(=0)R', o -P03H R, en donde R y R' sori, independientemente, hidrógeno, alquilo inferior, cicloalquüo, arilo, arilo sustituido, aril(alquilo inferior), aril(alquilo inferior) sustituido, heteroarilo, o heteroaril(alquilo inferior). "Halo(alquilo inferior)" es un radical derivado de alquilo inferior que contiene al menos un sustituyenté de halógeno. Los ejemplos no limitantes de radicales de halo(alquilo inferior) incluyen: -CF3, C2F5, etc. "Arilo", es un "arilo", "ariloxi", y "aril(alquilo inferior)", es un radical derivado de un hidrocarburo aromático que contiene 6 a 16 átomos de carbono de anillo, que tiene un anillo único (por ejemplo, fenilo), o dos o más anillos condensados, preferentemente 2 a 3 anillos condensados (por ejemplo, naftilo), o dos o más anillos aromáticos, preferenteménte 2 a 3 anillos aromáticos, que se unen por un enlace único (por ejemplo, bifenilo). Los radicales de arilo preferidos son aquellos que contiene de 6 a 14 átomos de carbono. "Arilo sustituido" es un radical de arilo que se sustituye con uno, dos, o tres sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de alquilo, alquilo sustituido, halo(alquilo inferior), halógeno, nitro, -CN, -OR, -SR, -NRR\ -C(=0)R, -OC(=0)R, -C(=0)OR, -S02OR, -OS02R, -S02NRR', -P03H2) -NRSOzR', -C(=0)NRR' o -NRC(=0)R\ en donde R y R' son, independientemente, hidrógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido, cidoalquilo, arilo, arilo sustituido, aril(alquilo inferior) opcionalmente sustituido, heteroarilo, o heteroaril(alquilo inferior). Los radicales de arilo sustituido preferidos son aquellos sustituidos con uno, dos, o tres sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste de alquilo inferior, halógeno, nitro -CF3, -CN, -OR, - NRR', -C(=0)NRR', -S02OR, -$Q2NRR\ -P03H2, -NRSQ2R' o -NRC(=0)R'. "Ariloxi sustituido" es un radical de -OR en donde R es un radical derivado de un hidrocarburo aromático que contiene 6 a 16 átomos de carbono dé anillo, que tiene urt anillo único (por ejemplo, fenilo), o dos o más anillos condensados, preferentemente 2 a 3 anillos condensados (por ejemplo, naftilo), o dos o más anillos aromáticos, preferentemente 2 a 3 anillos aromáticps, que se unen por un enlace único (por ejemplo, bifenilo), y que se sustituye con uno, dos, o tres sustituyéntes cada uno seleccionado independientemente de arilo, arilq sustituido, heteroarilo, halógeno, -CF3, nitro, ^DN, -OR, -SR, -NRR', -C(=0)R, -OC(=0)R, -C(=Ó)OR, -S02OR, -OS02R, -S02NRR', -NRSOzR\ -C(=0)NRR', -NRC(=Ó)R' o -PO¾HR, en donde R y R? son, independientemente, hidrógeno, alquilo inferior, piqloalquiJo, arilo, arilo sustituido, aril(alquilo inferior), aril(alquiio inferior) sustituido, heteroarilo, o héteroaril(alquilo inferior). Los radicales de arilo preferidos son aquellos que contienen 6 a 14 átomos de carbono. "Heteroarilo", es un "heteroarilo" y iheteroaril(alquilo inferior)", es un radical derivado de un hidrocarburo aromático que contiene 5 a 14 átomos de anillo, 1 a 5 de los cuales se seleccionan heteroátomos, independientemente, de N, 0¡ o S, e incluye anillos monocíclicos, heterocíclicos Condensados, y aromáticos heterocíclicos y carbocíclicos condenéados (por ejemplo, tienilo, furilot pirrolilp, pifimidinilo, isoxazolilo, oxazolilo, indolilo, isobenzofuranilo, purinilo, isoquinolilo, pteridinilo, imidazolilo, pir'[dilo, pirazolilo, pirazinilo, quinolilo, etc.). "Heteroarilo sustituido" e¿ up radical de heteroarilo sustituido que se sustituye con uno, dos, o tres sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de alquilo, alquilo sustituido, halógeno, CF3, nitro, -CN, -OR, -SR, -NRR', -C(=0)R, OC(=0)R, -C(=0)OR, -S02OR, -OS02R, -SOzNRR', -NRS02R', -C(=0)NRR', o -NRC(=0)R', en donde R y R' son, independientemente, hidrógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido, cicloalquilo, ariío, arilo sustituido, aril(alquilo inferior), aril(alquilo inferior) sustituido, heteroarilo, o heteroaril(álquilo ihferior). Particularmente, los sustituyentes preferidos sobre la porción de heteroarilo sustituido incluyen alquilo inferior, alquilo inferior sustituido, hálo(alquilo inferior), halógeno, nitro, -CN, -OR, -SR, y -NRR'. "Aril(alq uiio inferior)" es un radical de alquilo inferior que se sustituye con un arilo, según se define previamente. "Aril(alquilp inferior) sustituido" es un radical de aril(alquilo inferior) que tiene uno a tres sustituyentes sobre cualquiera o tanto de la parte de alquilo coma de arilo del radical. "Heteroaril(alquiIo inferior)" es un radical de alquilo inferior que se sustituye con un heteroarilo, según se define previamente. "Heteroarilo(alquilo inferior) sustituido" es un radical de heteroarilo(alquilo inferior) que tiene de uno a tres sustituyentes sobre la parte de heteroarilo o la parte de alquilo del radical, o ambos. "Alcoxi inferior" es un radical de -OR, en donde R es un alquilo inferior o cicloalquilo. "Halógeno" significa fluoro, cloro, bromo, o yodo. "Estereoisómeros" son compuestos que tienen la misma secuencia de enlaces covalentes y difieren en la disposición relativa de sus átomos en el espacio. "Sales internas" o "Iones anfotéricos" pueden formarse al transferir un protón del grupo carboxilo hacia el único par de electrones del átomo de nitrógeno en el grupo amino. "Tautómeros" son Iqs compuestos isoméricos que difieren entre sí mediante posiciones intercambiadas de enlaces s y p. Los compuestos se encuehtran en equilibrio entre sí. También pueden diferir entre sí en la posición a la cual se une el átomo de hidrógeno. "Excipiente farmacéuticamente aceptable" significa un excipiente que es útil en la preparación de una pomposición farmacéutica que es generalmente segura, no tóxica, y deseable, e incluye excipientes que son aceptables para uso veterinario así cómo también para uso farmacéutico humano. Tales excipientes pueden ser sólidos, líquidos, semisólidos, o, en el caso de una composición de aerosol, gaseosos. "Sales y ésteres farmacéirticámente aceptables" significa cualquier sal y éster que es farmacéuticamente aceptable y tiene las propiedades farmacológicas deseadas. Tales sales incluyen sales que pueden derivarse de un ácido orgánico o inorgánico, o una base orgánica o inorgánica, incluyendo aminoácidos, el euaí no es tóxico o indeseable en cualquier manera. Las sales inorgánicas adecuadas incluyen aquellas formadas con los metales álcali, por ejemplo, sodio y potasio, magnesio, calcio, y aluminio. Las sales orgánicas adecuadas incluyen aquellas formadas con bases orgánicas tales cpmo las bases amina, por ejemplo, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, trometamina, N-metilglucamina, y lo similar. Tales sales también incluyen sales de adición ácidas formadas con ácidos inorgánicos (por ejemplo, ácidos hidrobrómicps e hidroclóricos) y ácidos orgánicos (por ejemplo, ácido acético, ácido cítrico, ácido maléico, y ácidos areno-sulfónicos y aléanos tales domp ácido metanosulfónico y ácido bencenosulfónico). Los ésteres farmacéuticamente aceptables incluyen ésteres formados de grupos carboxi, sulfoniloxi, y fosfonpxi presentes en los compuestos, por ejemplo, ésteres de alquilo d-e- Cuando existen dos grupos acídicos presentes, una sal o éáter farmacéuticamente aceptable puede ser una sal o éster mono-ácido-mono o una di-sal o éster; y de igual forma, cuando existen más de dos grupos acídicos presentes, algunos o todos los grupos pueden salificarse o esterificarse . "Cantidad terapéuticamente eficaz" significa aquella cantidad que, cuando se administra a un mamífero para tratar una enfermedad, es suficiente para efectuar tal tratamiento para la enfermedad. "Tratar" o "tratamiento" de una enfermedad en un mamífero incluye: (1 ) Prevenir la enfermedad de ocurrir en un mamífero que puede predisponerse a la enfermedad pero todavía no experimenta o muestra síntomas de la enfermedad; (2) Inhibir la enfermedad, es decir, disminuir su desarrollo, o (3) Aliviar la enfermedad, es decir, originar la regresión de la enfermedad. "Enfermedad" incluye cualquier condición no saludable de uh animal (que incluye mamíferos no humanos y humanos), incluyendo particularmente diversas formas de padecimientos 6 enfermedades inflamatorias, tales como asma, ateroesclerosis, nefropatía diabética, glomerulonefritis, enfermedad del hígado inflamatorio, enfermedad de Chron , esclerosis múltiple, pancreatitis, fibrosis pulmonar, psoriasis, restenosis, artritis reumatoide, desórdenes inmunes, y rechazo de transplante. Los Compuestos y Sus Sales Farmacéuticamente Aceptables La primer modalidad de la presente invención proporciona compuestos de la Fórmula (I) y Fórmula (I I): ( en donde Y, Z y R1 a R 2 son según se define anteriormente. En donde R9 y R10 juntos son -(CH2)4-6- opcionalmente interrumpido por un grupo O, S, NH , N-(aril), N-(aril(alquilo inferior)), N-(carboxi(alquilo inferior)) o N-(alquilo Ci-2 opcionalmente sustituido), los ejemplos incluyen piperazinilo, 4-metilpiperazinilo, 4-morfolilo, y hexahidropirimidilo. Preferentemente, Y es O o N-R7. Preferentemente, R1 es hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, aril(alquilo inferior) opcionalmente sustituido), halógeno, -<OR9, -NR9R10, -C(=0)OR9, - C(=0)NR9R10, -S02NR9R10, o -NR9C(=0)R10, en donde R9 y R10 son independientemente, hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido, alquil-N-(alquilo Ci.2)2 inferior, alquil(heterocicloalquilo opcionalmente sustituido) inferior, aril(alquilo inferior), arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo, o heteroaril(alquilo inferior), Más preferentemente, R1 es alquilo inferior opcionalmente sustituido, heterociclóalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, aril(alquilo inferior) opcionalmente sustituido, halógeno, -OR9, -NR9R10, -C(=0)OR9, -C(=0)NR9R10, -S02NR9R10, ó -NR9C(=0)R D, en donde R9 y R10 son independientemente, hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido, a!quil-N(alquilp Ci-2)2 inferior, alquil(heterocicIoalquilo opcionalmente sustituido) inferior, aril(alqüilo inferior), arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo, o heteroaril(alquilo inferior). Preferentemente, R2 es hidrógeno, alquilo inferior ópcionalmente sustituido, ciclc-alquilo, heterociclóalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, aril(alquilo inferior) opcionalmente sustituido, halógeno, -OR9, -NR9(carboxi(alquilo inferior)), -C(=0)OR9, -C(=0)NR9R1°, -S02NR9R °, o -NR9C(=0)R10, en donde R9 y R10 son independientemente, hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido, alquil-N-(alquilo Ci-2)2 inferior, alquil(heterocicloalquilo opcionalmente sustituido) inferior, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquil(alquilo inferior), arilo opcionalmente sustituido, ariloxi opcionalmente sustituido, heteroarilo, heteroaril(alquilo inferior), o R9 y R10 juntos son -(CH2)4-6- opcionalmente interrumpido por un grupo O, S, NH, -(arilo), N-(aril(alquilo inferior)), N-(carboxi(alquilo inferior)) o N-(alquilo C1-2 opcionálmente sustituido). Más preferentemente, R2 es alquilo inferior opcionálmente sustituido, cicloalquilo, heterócicloalquilo opcionálmente sustituido, arilo opcionálmente sustituido, heteroarilo opcionálmente sustituido, ari|(alquilo inferior) opcionálmente sustituido, halógeno, -ÓR9, -NR9(carboxJ(alquilo inferior)), -C(=0)OR9, -C(=?0)NR9R10, -S02NR9R1 Q, o -NR9C(=0)R10, en donde R9 y R10 son independientemente, hidrógeno, alquilo inferior opcionálmente sustituido, atquil-N-(alqui|o C -2)2 inferior, alquil(heterocicloalquílo opcionálmente sustituido inferior), cicloalquilo opcionálmente sustituido, cicloalquil(alquilo inferior), arilo opcionálmente sustituido, ariloxi opcionálmente sustituido, heteroarilo, heteroaril(alquilo inferior), o R9 y R10 juntos són f(CH2)4-6- opcionálmente interrumpido por un grupo O, S, NH, N-(arito), N-(aril_(alquilo inferior)), N-carboxi(alquilo inferior)) o N-(alquilo d-2 opcionálmente sustituido). Preferentemente, R3 es hidrógeno, alquilo inferior opcionálmente sustituido, heterocicloalquilo opcionálmente sustituido, arilo opcionálmente sustituido, heteroarilo opcionálmente sustituido, aril(afquilo inferior) opcionálmente sustituido), halo(alquilo inferior), halógeno, -OR9, -NR9R10, -C(=0)OR?, o -C(=0)NR9R1 Q, en donde R9 y R10 son independientemente, hidrógeno, alquilo inferior opcionálmente sustituido, alquil-N-(alquilo C-f-2)2 inferior, alqUil(heterocicloalquilo opcionálmente sustituido) inferior, cicloalquilo qpcionalménté sustituido, cicloalquil(alquilo inferior), arilo opcionálmente sustituido, ariloxi opcionálmente sustituido, heteroarilo, heteroaril(alquilo inferior), o R9 y R 0 juntos son -(CH2)4-6- opcionalmente interrumpido por un grupo O, S, JH, N-(aril), N-(aril(alquilo inferior)), N-(carboxi-(alquilo inferior)) o N-(aiquilo Ci-2 opcionalmente sustituido). Más preferentementej R3 és alquilo inferior opcionalmente sustituido, heterocicloalquiio opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, aril(alquilo inferior) opcionalmente sustituido), halo(alquilo inferior), halógéno, -OR9, -NR9R10, -(=0)OR9, o -C(=0)NR9R10, en donde R9 y R10 son independientemente, hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido, alqui-N(alquiló Ci-2)2 inferior, alquil(heterocicloálquilo opcionalmente sustituido) inferior, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquil(alquilo inferior), arilo opcionalmente sustituido, ariloxi opcionalmente sustituido, heteroarilo, heteroaril(alquilo inferior), o R9 y R10 juntos son ÷(CH2) .6- opcionalmente interrumpido por un grupo O, S, NH , N-(aril), N-(aril(alquilo inferior)), N-(carboxi(alquilo inferior)) o N-(alquilo Ci-2 opcionalmente sustituido). Preferentemente, R7 es hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido, heterocicloalquiio opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, aril(alquilo inferior) opcionalmente sustituido, -C(=0)R9, -C(=*0)OR9, -C(=0)NR9R10, -S02R9, o -S02NR9R1 0, en donde R9 y R10 son independientemente, hidrógeno, alquilo inferior opcionaimente sustituido, alquil-N-(alquilo Ci-2)2 inferior, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquil(alquilo inferior), arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo, o heteroaril(alquilo inferior). Preferentemente, R8 es hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo úpcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, héteroariío opcionalmente sustituido, aril(alquilo inferior) opcionalmente sustituido, halo(alquilo inferior), -CF3, halógeno, -OR9, -NR9R10, -C(=0)R9, -C(=Ó)0R9, -C<=0)NR9R1 p, -OC(=0)R9, -S02R9, -S02NR9R10, -NR9S02R10 o -NR9C(=0)R1°, en donde R9 y R10 son independientemente, hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido, alquil-N(alquilo Ci-2)2 inferior, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloaIquil(alquiio inferior), arilo opcionalmente sustituido, héteroariío, heteroaril(alquilo inferior); o R9 y R10 juntos son -(CH2)4-6- opcionalmente interrumpido por un grupo O, S, NH, N-(aril), N-(aril(álquilo inferior)), N-(carboxi(alquilo inferior)) o N-(alquilo C1 -2 opcionalmente sustituido). Preferentemente, R4 y R5 son independientemente, hidrógeno o alquilo inferior, o juntos son -(CH2)2,4-. Más preferentemente, R4 y R5 son independientemente, hidrógeno o alquilo inferior. Preferentemente, R6 es hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquil(alquilo inferior), heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, aril(alquilo inferior) opcionalmente sustituido, héteroariío opcionalmente sustituido, heteroaril(alquilO inferior) opcionalmente sustituido, -C(=0)R1\ -C(=0)OR11 , -C(=0)NR11 R12, -S02R11, o -S02NR 1R12, en donde R1 y R12 son independientemente, hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido, cicloalquilo, cicloalquil(alquílo inferior), arilo, héteroariío, heteroaril(alquilo inferior), o R1 y R12 juntos son -(CH2)4-6-- Un "arilo sustituido" preferido en particular, es un grupo fenilo sustituido con un 3 y opcionalmente sustituido con hasta cuatro R s, en donde R13 y R14 se definen con respecto a las Fórmulas la y lia. Las preferencias listadas arriba aplican igualmente para los compuestos de las Fórmulas la y lia, abajo. En una versión más preferida de la primera modalidad de la invención, Y es N-R7 y Z es N, R1 es alquilo inferior, R4 y R5 son hidrógeno, y R6 es hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido, alquenilo, aiquinilo, cicioalquilo, cicloaiquii(alquiIo inferior), heterocicloalquílo opcionalmente sustituido, arilú opcionalmente sustituido, aril(alquilo inferior), heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroaril(alquilo inferior) opcionalmente sustituido, halo(alquilo inferior), -C(=0)R11, -C(=0)OR11, -C(=0)NR11 R12, -S02R11 o -S02NR1 R12, en donde R11 y R12 son independientemente, hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido, alquenilo, aiquinilo, cicioalquilo, cicloalquil(alquilo inferior), arilo, ariloxi opcionalmente sustituido, heteróarilo, heteroaril(alqui(o inferior), o R 1 y R12 juntos son o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, opcionalmente en la forma de un estereoisómero único o mezcla de estereoisómeros del mismo. Todavía más preferentemente, R2 es -NR9R10, en donde R9 y R10 son independientemente^ hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido, alquil-N(alquilo C1-2)2 inferior, alquil(heterocicloalquiló opcionalmente sustituido) inferior, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquil(alquilo inferior), bencilo, arilo opcionalmente sustituido, ariloxi opcionalmente sustituido, heteroarilo, heteroaril(alquilo inferior), o R9 y R10 son juntos -(CH2)4-6- opcionalmente interrumpido por un grupo O, S, NH, N-(áril), N-{aril(alquilo inferior)), N-(carboxi(alquilo inferior)) o N-(alquilo C -2 opcionalmente sustituido). En otra versión más preferida de la primera modalidad de la invención, Y es N-R7 y Z es N, R1 y R6 son alquilo inferior, Rz es -NR9R10, R4 y R5 son hidrógeno, y RB es hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquil(alquilo inferior), heterocicioalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, aril(alquilo inferior), heteroarilo apcionalrhente sustituido, heteroaril(alquilo inferior) opcionalmente sustituido, halo(alquilo inferior), -C(=0)R11 , -C(=0)OR1 1, -C(=0)NR11R12, -S02R11, o -S02NR11R12, en donde R y R12 son independientemente, hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquil(alquilo inferior), arilo, ariloxi opcionalmente sustituido, heteroarilo, heteroaril(alquilo inferior), o R y R 2 juntos son -(CH2)4-6-, o . una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, opcionalmente en la forma de un estereoisómero único o mezcla de estereoisómerOs del mrsmo.
La segunda modalidad de la presente invención proporciona compuestos de la Fórmula (la) o Fórmula (lia): en donde: Y es O, S o N-R7, Z es N o C-R8, R1 , R2, R3, R4, R5, R7 y R8 son según se define en la primera modalidad, R 3 es hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido, aíquenilo, a|qu'milo, cicloalquilo, cicloaiquil(alquilo inferior), heterocicloalquilo, arilo opcionalmente sustituido, aril(alquilo inferior) opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroaril(alquilo inferior) opcionalmente sustituido, halo(alquilo inferior), -CF3, halógeno, nitro, -CN, -QR15, -SR15, -NR 5R10, -C(=0)R15, -C(=0)OR15, -C(=0)NR 5R16, -OC(=0)R15, -S02R15, -S02NR15Ri e, -NR15S02R16 o -NR15C(=*0)R1 S, en donde R 5 y R16 son independientemente, hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido, aíquenilo, alquinilo, -CF3, cicldalquilo, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquil(alquilo inferior), arilo opcionalmente sustituido, ariloxi opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroaril(alquilo inferior) opcionalmente sustituido, o, juntos, son -(CH2)4-6- opcionalmente interrumpido por un grupo O, S, NH o N-(alquilo C-2), cada R14 se selecciona independientemente de alquilo inferior opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, hidroxi, halógeno, -CF3, -OR 7, -NR17R18, -C(=Q)R18, -C(=0)OR1 8, -C(=0)NR17R1 8, en donde R17 y R18 son independientemente, hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo, alquinilo, -CF3, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo, cicloalquil(alquilo inferior), arilo opcionalmente sustituido, ariloxi opcionalmente sustituido, heteroarilo, heteroaril(alquilo inferior), o, juntos, son -(01-12) ,6- , opcionalmente interrumpido por un grupo O, S, NH o N-(alquilo C- 2), y en dónde n es un entero de 0 a 4, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como un estereoisómero único o mezcla de estereoisómeros. En donde R13 es -OR15, y R1 5 es alquilo inferior opcionalmente sustituido, puede, por ejemplo, sustituirse opcionalmente con -C(=0)OR19, en donde R 9 es hidrógeno o alquilo inferior. En donde R9 y R10 juntos son -(CH2)4-6- opcionalmente interrumpido por un grupo O, S, NH o N-(alquilo C1-2), los ejemplos incluyen piperazinilo, 4-metilpiperazinilo, morfolilo, y hexahidropirimidilo. N es un entero estereocompatible de 0 a 4. El término "estereocompátible" limita el número de sustituyentes permisibles para valencias disponibles de acuerdo con los requisitos de espacio de los sustituyentes, entre otras cosas.
Preferentemente, R 3 es hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido, aiqueniio, heterocicloalquilo, arilo opcionalmente sustituido, aril(alquilo inferior) opcionalmente sustituido, hetéroarilo opcionalmente sustituido, heteroaril(alquilo inferior) opcionalmente sustituido, halo(alquilo inferior), -CF3> halógeno, nitro, -CN, -OR 5, -SR15, -NR1 SR16, -C(=Ó)R15, C(-0)OR15, -C(=0)NR15R16, -OC(=0)R15, -S02R15, -S02NR15R16, o -NR15CC=0)R16, en donde1 R15 y R 6 son independientemente, hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido, aiqueniio, cicloalquilo, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloaiquil(alquilo inferior), arilo opcionalmente sustituido, hetéroarilo opcionalmente sustituido, heteroaril(alquilo inferior) opcionalmente sustituido o, juntos, son -(CH2)4-6- opcionalmente interrumpido por un grupo O, S, NH o N-(alqui|o C -2). Más preferentemente^ R13 es alquilo inferior opcionalmente sustituido, aiqueniio, heterocicloalquilo, arilo opcionalmente sustituido, aril(alquilo inferior) opcioaalmente sustituido, hetéroarilo opcionalmente sustituido, heteroaril(alquilo inferior) opcionalmente sustituido, halo(alqui|o inferior), -CF3) halógeno, nitro, -CN, -OR15, -SR15, -NR 5R16, -C(=0)R15, -C(=0)OR15, -C(=0)NR 5R16, -OC(=0)R15, -S02R16, -S02NR 5R16, o -NRt5C(=0)R16, en donde R 5 y R1¾ son independientemente, hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido, aiqueniio, cicloalquilo, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquil(alqu¡Io inferior), arilo opcionalmente sustituido, hetéroarilo opcionalmente sustituido, heteroaril(alquilo inferior) opcionalmente sustituido o, juntos, son -(CH2)4-6-opcionalmente interrumpido por un grupo O, £>, NH o N-(alquilo Ci-2).
Preferentemente, R14 se selecciona independientemente de alquilo inferior opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, hidroxi, halógeno, -CF3, -OR17, -NR 7R18, -C(=0)R18, -C(=0)OR18, -C(=0)NR17R18, en donde R17 y R18 son, independientemente, hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo, o arilo opcionalmente sustituido. Preferentemente, en donde R13 no es hidrógeno, n es un entero de 1 a 2. Más preferentemente, en donde R13 no es hidrógeno, n es 1 . En otra versión más preferida de la segunda modalidad de la invención, Y es N-R7 y Z es N, R1 es alquilo inferior, R2 es -NR9R10, en donde R9 y R10 son independientemente, hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido, alquil-N(alquilo Ci-2)2 inferior, alquil(heterocicloalquilo opcionalmente sustituido) inferior, aiquenil , alquinilo, cicioalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquil(alquiIo inferior), bencilo, arilo opcionalmente sustituido, ariloxi opcionalmente sustituido, heteroarilo, heteroaril(alquilo inferior), o R9 y R10 son juntos -(CH5)4-6- opcionalmente interrumpido por un grupo O, S, NH, N-(aril), N-(aril(alquilo inferior)), N-(carboxi(alquilo inferior)) o N-(alquifo C1-2 opcionalmente sustituido) tal como piperazinilo, 4-metilpiperazinilo, 4-rriorfolilo, hexahidropirimidilo, y R13 es hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido, alquenilo, alquinilo, cicioalquilo, cic!oalquil(alquÜQ inferior), heterocicloalquilo, arilo opcionalmente sustituido, aril(alquiló inferior), heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroaril(alqui!o inferior) opcionalmente sustituido, halo(alquilo inferior), -CF3) halógeno, nitro, -CN, -OR15, -SR15, -NR 5R16, -C(=0)R15, -C(=0)OR15, -C(=0)NR15R16, -OC(=0)R15, -S02R15, -¿02NR 5R16, -NR15S02R16 o -NR15C(=0)R16, en donde R15 y R16 son independientemente, hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo, alquinilo, -CF3, cicloalquilo, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquil(alquilo inferior), arilo opcionalmente sustituido, ariioxi opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroaril(alquilo inferior) opcionalmente sustituido o R15 y R16 juntos son -(CH2)4-e- opcionalmente interrumpido por un grupo O, S, NH o N-(alquMo Todavía más preferentemente, R4 y R5 son hidrógeno. Más preferentemente, independientemente, 1 . Y es O, y R1 es alquilo inferior. 2. Y es N-R7, R7 son hidrógeno o alquilo inferior, y R1 es alquilo inferior. 3. Y es N-R7, y R7 es metilo. 4. Z es N. 5. Z es C-R8, y R8 es hidrógeno. 6. R2 y R3 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo inferior, halógeno, OR9, -NR9R10, en donde R9 y R10 son independientemente alquilo infenor, alquilo inferior sustituido, o arilo sustituido, o R9 y R 0 juntos son -(CH2)4-6- opcionalmente interrumpido por un grupo O, S, NH, N-(aril), N-(aril(alquilo inferior)), N-COOH, N- (carboxi(alquilo inferior)) o N-(alquilo Ci-2 opcionalmente sustituido). 7. R13 se selecciona independientemente de halógeno, arilo opcionalmente sustituido, -CFá, -CH3, -CN, -OR15, -C(=0)R15, -C(=0)OR15, -C(=0)NR15R16, o -C02H. 8. R14 se selecciona independientemente de halógeno, alquilo inferior opcionalmente! sustituido, -CF3, -OR17, arilo, heteroarilo, -NR17R18, -C(=0)R17, -C(=0)OR17, -C(=0)NR17R18, o -C02H, en donde R17 y R18 son, Independientemente, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido, b arilo sustituido, o, juntos, son -(CH2)4-$- opcionalmente interrumpido por un grupo O, S, NH o N-(alquilo C -2). 9. Z es N, R2 es 4-metilpiperazinilo, R13 es 3-CF3, y R14 es 4-F. Los compuestos preferidos de la invención se enlistan en las Tablas 1 -4 de abajo. Los compuestos de esta invención pueden poseer uno o más centros quirales, y por lo tanto, pueden existir como estereoisómeros individuales o como mezclas de estereoisómeros. En tales casos, todos los estereoisómeros también caen dentro del alcance de esta invención. Los compuestos de esta invención también pueden existir en diversas formas tautoméricas, y en tales casos, todos los tautómeros también caen dentro del alcance de esta invención. Los compuestos de la invención incluyen los estereoisómeros individualmente aislados y tautómeros así como también las mezclas de tales estereoiéómeros y sus tautómeros. Algunos de los compuestos de la Fórmula (I) y la Fórmula (II) son capaces de forrnar además ésteres y sales farmacéuticamente aceptables. Todas estas formas se incluyen dentro del alcance de la presente invención. Las sales de adición de base farmacéuticamente aceptables de os compuestos de la Fórmula (I) y la Fórmula (II) incluyen sales que pueden formarse cuando los protones acídicos presentes en el compuesto principal soñ capaces de reaccionar con bases orgánicas o inorgánicas. Típicamente, el compuesto principal se trata con un exceso de un reactivo alcalino, tal como hidróxido, carbonato, o alcóxido, conteniendo un catión adecuado. Los cationes tales como Na+, K+, Ca2+, y NH4+ son ejemplos de cationes presentes en las sales farmacéuticamente aceptables. Las sales Na* son especialmente útiles. Por lo tanto, las bases inorgánicas aceptablés, incluyen hidróxido de aluminio, hidróxido de calcio, hidróxido de potasio, carbonato de sodio e hidróxido de sodio. Las sales también pueden prepararse utilizando bases orgánicas, tales como colina, diciclohexilamina, etilenodiamina, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, procaína, A/-m§tilglucamina, y lo similar [para una lista no exclusiva ver, por ejemplo, Berge et al. , "Pharmaceutical Salts", J. Pharma. Sci. 66:1 (1977)]. La forma de ácido libre puede regenerarse al contactar la sal de adición base con un ápido y aislar el ácido libre en la manera convencional. Las formas de ácido libre pueden diferir de sus formas de sal respectivas de cierto modo en ciertas propiedades físicas tales como solubilidad en solventes polares. Las sales de adición acidas farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la Fórmula (I) y la Fórmula (II) incluyen sales que pueden formarse cuando el compuesto principal contiene un grupo básico. Las sales de adición ácidas de los compuestos se preparan en un solvente adecuado del compuesto principal y un exceso dé un ácido inorgánico no tóxico, tal como ácido hidroclórico, ácido hidrobrómico, ábido sulfúrico (dando las sales de bisulfato y sulfato), ácido nítrico, ácídb fosfórico y lo similar, o un ácido orgánico no tóxico tal CQmo ácido acético, ácjdó propiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido fnálico, ácido maiónico, ácido succínico, ácido maléico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinnámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido salicílico, ácido p-toluenosulfónico, ácido hexanoico, ácido heptanoioo, ácido ciclopentanopropiónico, ácido láctico, ácido o-(4-hidroxi-benzoi!)benzoico, ácido 1 ,2-etanodisulfónico, ácido 2-hidrotfietanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido p-clorobencenosulfónico, ácido 2-naftalenosulfónico, acidó canforsulfónico, ácido 4÷metil-biciclo[2.2.2.]oct-2-eno-1 -ca'rboxílicQ, ácido glucoheptónico, ácido glü cónico, ácido 4,4'metilenobis(3-hidro,xi-2-naftoico), ácido 3-fenílpropiónico, ácido trimetilacético, ácido ferf-butilacético, ácido laurilsulfúrico, ácido glucurónico, ácido glutámíco, ácido 3-hidroxi-2-naftoico, ácido esteárico, ácido mucónico, y lo similar. La forma de base libre puede regénerarse ai contactar la sal de adición ácida con una base y aislar la base libre en la manera convencional. Las formas de base libre pueden diferir de sus fórmas de sal respectivas de cierto modo en ciertas propiedades físicas tales como solubilidad en solventes polares. También se incluye en la modalidad de la presente invención las sales de aminoácidos tales como arginato y lo similar, gluconato, y galacturnoáto [ver Berge, supra (1977)].
Algunos de los compuestos de la invención pueden formar sales inertes o Iones anfotéricos. Ciertos compuestos de la presente invención pueden existir en formas nó solvatadas así como también formas solvatadas, incluyendo formas hidratadas, y se pretende que se comprendan dentro del alcance de la presente invención. Ciertos compuestos de la presente invención también pueden existir en una o más fases cristalinas o sólidas o polimorfas, las actividades biológicas variables dé tales polimorfas o mezclas de tales polimorfas también se incluyen én el alcance de esta- invención. Composiciones Farmacéuticas Una tercera modalidad de la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas comprendiendo excipientes farmacéuticamente aceptables y una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de esta invención. Las composiciones farmacéuticas de los compuestos de esta invención, o derivados de los mismos, pueden formularse como soluciones o polvos liofilizados para la administración parenteral. Los polvos pueden reconstituirse por adición de un diluyente adecuado u otro vehículo farmacéuticamente aceptable antes de utilizarse. La formulación líquida generalmente es una solución acuosa, isotónica, regulada. Los ejemplos de diluyentes adecuados son solución salina isotónica normal, 5% de dextrosa en agua o sodio regulado o solución de acetato de amonio. Tales formulaciones son especialmente adecuadas para la administración parenteral pero también pueden utilizarse para la administración oral.
Puede ser deseable agregar excipientes tales como polivinilpirrolidihona, gelatina, hidroxicelulosa, acacia, glicol de polietíleno, manitol, cloruro de sodio, o citrato de sodio. Alternativamente, estos compuestos pueden encapsulares, entabletarse, o prepararse en una emulsión o jarabe para la administración oral. Los vehículos líquidos o sólidos farmacéuticamente aceptables pueden agregarse para mejorar o estabilizar la composición, o para facilitar la preparación de la composición. Los vehículos líquidos incluyen jarabe, aceite de maní, aceife de oliva, glicerina, salina, alcoholes, o agua. Los vehículos sólidos incluyen almidón, lactosa, sulfato de calcio, dihidrato, caolín, estearato de magnesio o ácido esteárico, talco, pectina, acacia, agar, p gelatina. El vehículo también puede incluir un material de liberación sostenida tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo, solo o con una cera. La cantidad de vehículo sólido varía pero, preferentemente, será entre aproximadamente 20 mg hasta aproximadamente 1 g por unidad de dosis. Las preparaciones farmacéuticas se elaboran siguiendo las técnicas convencionales de farmacia incluyendo la molturacion, mezcla, granulación, y compresión, cuando sea necesario, para las formas de tableta; o molturacion, mezcla, y relleno para las formas de cápsula ,de gelatina dura. Cuando se utiljza un vehículo líquido, la preparación será en la forma de un jarabe, elixir, emulsión, o una suspensión no acuosa o acuosa. Tal formulación líquida puede administrarse directamente p.o. o llenarse en una cápsula de gelatina suave. Algunos ejemplos específicos de las composiciones farmacéuticas adecuadas se describen en los Ejemplos 27-29. Típicamente, una composición farmacéutica de la presente invención se empaqueta en un contenedor con uná etiqueta que indica el uso de la composición farmacéutica en el tratamiento de una enfermedad tal como asma, ateroesclerosis, nefropatía diabética, glomerulonefritis, enfermedad del hígado inflamatorio, enfermedad de Crohn, esclerosis múltiple, pancreatitis, fibrosis pulmonar, psoriasis, restenosis, artritis reumatoide, y rechazo de transplante, o un desorden inmune agudo o crónico, o una combinación de cualquiera de estás condiciones de enfermedad. Métodos de Uso: Una cuarta modalidad de la presente invención proporciona un método para tratar una enfermedad inflamatoria aguda o crónica tal como asma, ateroesclerosis, nefropatía diabética^ glomerulonefritis, enfermedad del hígado ¡nflamátorio, enfermedad de Crohn, esclerosis múltiple, pancreatitis, fibrosis pulmonar, psoriasis, restenosis, artritis reumatoide, o un desorden inmune agudo o crónico, o un rechazo de transplante en mamíferos en necesidad del mismo, comprendiendo la administración a tal mamífero de una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuésto de la Fórmula general (I) y la Fórmula (II) o ésteres y sales farmacéuticamente aceptables del mismo. Los compuestos de la presente invención inhiben la quimiotaxis de uná estirpe de célula monocítica humana (células THP-1 ) inducida por W CP-1 humano in vitro. Este efecto inhibitorio también se ha observado in vivo. En realidad, se han mostrado los compuestos para reducir la infiltración de monocitos en un modelo de inflamación inducida por tioglicolato en ratones. Los compuestos de la presente invención se han encontrado por prevenir el comienzo o mejora de los síntomas en diversos modelos de animal de inflamación. Por ejemplo, los compuestos inhibieron el reclutamiento de monocitos hacia los glomérulos en un modelo inducido por anticuerpo anti-Thy-1 de nefritis; redujeron la inflamación de garra en un modelo de rata de artritis adyuvante; inhibieron la hiperplasia neoíntima después de la lesión de balón un modelo de rata de restenosis, y redujeron la cantidad de lesión del seno aórtico en un modelo de ratón deficiente por apoE de ateroesclerosis. La habilidad de los compuestos de esta invención para bloquear la migración de monocitos y prevenir o mejorar la inflamación, lo cual se demuestra en los ejemplos específicos, indica su utilidad en el tratamiento y manejo de los estados de enfermedad asociados con reclutamiento de leucocitos aberrante. El uso de los compuestos de la invención para tratar la enfermedad autoinmune e inflamatoria por terapia de combinación, también puede comprender la administración del compuesto de la invención a un mamífero en combinación con fármacos anti-inflamatorios comunes, citoquinas, o inmunomoduladores. Los compuestos de la invención se utilizan de esta manera para inhibir la migración de leucocitos en pacientes que requieren tal tratamiento. El método de tratamiento comprende la administración, oral o parenteralmente, de una cantidad eficaz del compuesto seleccionado de la invención, preferentemente disperso en un vehículo farmacéutico. Las dosis de unidad del ingrediente activo se seleccionan generalmente del rango de 0.01 a 1000 mg/kg, preferentemente 0.01 a 100 mg/kg, y más preferentemente 0.1 a 50 mg/kg, pero el rango se determinará fácilmente por un experto en la materia dependiendo de la vía de administración, edad, y condición del paciente. Estas unidades de dosis pueden administrarse una a diez veces diarias para la enfermedad crónica o aguda. No se esperan efectos toxicológicos inaceptables cuando los compuestos de la invención se utilizan de acuerdo con la presente invención. Los compuestos de la invención pueden administrarse por cualquier vía adecuada al sujeto a tratar y la naturaleza de la condición del sujeto. Las vías de administración incluyen , pero no se limitan a, la administración por inyección, incluyendo inyección intravenosa, intraperitoneal, intramuscular, y subcutánea, mediante suministro transdérmico o trafismucosal, a través de las aplicaciones locales, rocío nasal, supositorio y lo similar, o pueden administrarse oralmente. Las formulaciones pueden ser opcionalmenté formulaciones liposomales, emulsiones, formulaciones diseñadas para administrar el fármaco a través de membranas rinucosales o formulaciones transdérmicás. Las formulaciones adecuadas para cada uno de estos métodos de administración pueden encontrarse en, por ejemplo, "Remington: The Science y Practice of Pharmacy", Á. Gennaro, Ed- , edición 20, Lippincott, Williams & Wilkins, Filadelfia, PA. Ejempíós: Los siguientes Ejemplos sirven para ilustrar la preparación, propiedades, y aplicaciones terapéuticas de los compuestos de esta invención. No se pretende que estos Ejemplos no se pretende limiten el alcance de esta invención, más bien muestren cómo preparar y utilizar los compuestos de esta invención. Preparación de los Compuestos de la Invención: Procedimientos Generales Los siguientes procedimientos generales pueden emplearse para la preparación de lós compuestos de la presente invención. Las materias primas y reactivos utilizados en la preparación de estos compuestos se encuentran disponibles ya sea de administradores comerciales tales como Aldrich Chemical Company ( ilwaukee, Wl), Bachem (Torrance, CA), Sigma (St. Louis, O), o se preparan mediante métodos bien conocidos por un experto en la materia, siguiendo los procedimientos descritos en tales referencias como Fieser y Fieser's Reagents for Organic Synthesis, vols. 1 -17, John Wiley and Sons, Nueva York, NY, 1991 ; Rodd's Chemistry of Carbón Compounds, vols. 1 -5 y supps., Elsevier Science Publishers, 1989; Organic Reactions, vols. 1 -40, John Wiley and Sons, Nueva York, NY, 1991 ; March J. : Advanced Organic Chemistry, 4th ed. , John Wiley and Sons, Nueva York, NY; y Larock: Comprehensiva Organic Transformations, VCH Publishers, Nueva York, 1989. En algunos casos, los grupos protectores pueden introducirse y removerse finalmente. Por ejemplo, los grupos protectores adecuados para los grupos amino, hidroxi, y carboxi se describen en Green et al. , Protective Groups in Organic Synthesis, Second Editión, John Wiley and Sons, Nueva York, 1991. La activación de los ácidos carboxílicos puede lograrse al utilizar un número de diferentes reactivos según se describe eh Larock: Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Nueva York, 1989. Las materias primas, intermedios, y compuestos de esta invención pueden aislarse y purificarse utilizando técnicas convencionales, incluyendo la precipitación, filtración, destilación, cristalización, cromatografía, y lo similar. Los compuestos pueden caracterizarse utilizando métodos convencionales, incluyendo constantes físicas y métodos espectroscópicos. Generalmente, un compuesto de la Fórmula I o Fórmula II puede prepararse como (i) (li) sigue: en donde Y, Z y R - R6 son según se define en la primera modalidad, dicho proceso comprendiendo: (a) contactar un compuesto de la Fórmula Ib o llb (Ib) <llb) con un compuesto de la Fórmula R6— =C=0 bajo condiciones suficientes para producir un compuesto de la Fórmula I o Fórmula I I, en donde R4 y R5 son ambos H; o (b) contactar un compuesto de la Fórmula le o Fórmula lie en donde X es halógeno, nitro, -CN, o -OR , con un compuesto de la Fórmula R2-H, bajo condiciones suficientes para producir un compuesto dé la Fórmula I o Fórmula II; o (c) contactar un compuesto de la Fórmula Ib o Fórmula llb Fórmula bajo condiciones suficientes para producir un compuesto de la Fórmula I o Fórmula II, en jonde R4 es H; o (d) elaborar sustituyeles dé un compuesto de la Fórmula I o Fórmula II en una manera conocida por sí misma; o (e) reaccionar la base libre de un compuesto de la Fórmula í o Fórmula I I con un ácido para dar una sal de adición farmacéuticamente aceptable; o (f) reaccionar una sal de adición acida de un compuesto de la Fórmula I o Fórmula II con una basé para formar la base libre correspondiente; o (g) convertir una sal de un compuesto de la Fórmula I o Fórmula II en otra sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la Fórmula I o II; o (h) resolver una mezcla racémjca de cualquiera de las proporciones de un compuesto de la Fórmulá I o Fórmula II para producir un estereoisómero del mismo. La etapa (a), anterior, puede llevarse a cabo en lá presencia de un solvente orgánico o una mezcla de solventes a temperaturas elevadas. Dicho solvente orgánico puede ser tolueno, y la reacción puede llevarse a cabo bajo condiciones de reflujo. La etapa (b), anterior, puede llevarse a cabo utilizando la sal del compuesto de la Fórmula R2-H en un solvente inorgánico. Dicha sal puede ser sal de litio, sodio, o potasio. La etapa (c), anterior, puede llevarse a cabo en un solvente orgánico o una mezcla de solventes a temperaturas elevadas. El reactivo de haloformilación puede ser un compuesto de la Fórmula A-(CO)-B en donde A y B son, independientemente, grupos de salida adecuados tales como halógenos, -COCI, -COBr y lo similar. El agente de haloformilación y el solvente orgánico empleado en la etapa (c) puede ser cloruro de oxalilo y THF, respectivamente, y la reacción entrante puede calentarse a arriba de 50°C. Los compuestos de la invención puede además sintetizarse según se muestra en los siguientes ejemplos. Estos ejemplos son meramente ilustrativos de algunos métodos por los cuales los compuestos d esta invención pueden sintetizarse, y pueden hacerse diversas modificaciones a estos ejemplos y se sugerirán a un experto en la materia considerando esta descripción.
Procedimiento A: Los compuestos de acilurea de la presente invención pueden prepararse comenzando con una carboxamida de arilo y un isocianato. Las materias primas de isocianato y carboxamida pueden adquirirse de diversas fuentes comerciales, tales como, por ejemplo Aldrich Chemical Company, supfa, o pueden prepararse de procedimientos estándares conocidos en la materia para preparar estos compuestos, tales como los procedimientos descritos en las referencias anteriormente citadas. Los isocianatos también pueden prepararse de acuerdo a los procedimientos descritos en el ejemplo de abajo. Típicamente, una carboxamida de arilo se trata con un isocianato de arilo en un sólvente orgánico o mezclas de solventes orgánicos adecuados. Preferentemente, el solvente orgánico es tolueno. La carboxamida y el isocianato pueden combinarse como soluciones o suspensiones, dependiendo de las solubilidades de los compuestos en el solvente seleccionado. La carboxamida y el isocianato pueden agregarse en una proporción estequiométrica (1 : 1 ), o un exceso ligero del isocianato puede utilizarse, por ejemplo, entre 1 .01 pliegues y 2 pliegues en exceso, pero típicamente aproximadamente 1 .01 hasta aproximadamente 1.2 pliegues en exceso. Típicamente, el isocianato se agrega ¾ una suspensión de la carboxamida en tolueno, y la mezcla resultante sé calienta hasta que la reacción se determiria que está completa. La mezcla de reacción puede calentarse a aproximadamente 10°C hasta aproximadamente 1 50°C, preferentemente, a aproximadamente 40°C hasta aproximadamente 120°C bajo uña atmósfera inerte tal como nitrógeno, o la mezcla de reacción puede mantenerse a la temperatura de reflujo de la mezcla. La reacción puede permitirse para proceder a la consumación en aproximadamente 10 minutos a 24 horas. Preferentemente, la reacción se calienta para refluir hasta que la reacción se completa, durante aproximadamente 6 a 24 horas. En el enfriamiento de la mezcla de reacción, las acilureas precipitadas resultantes pueden aislarse mediante técnicas convericionales. Típicamente, el producto se aisla por filtración. El sólido precipitado puede filtrarse, lavarse con un solvente o una serie de solventes, y aislarse sin mayor purificación. Preferentemente, las acilureas precipitadas pueden lavarse con una combinación de tolueno, metano!, y después con éter, y el producto puede secarse bajo vacío. Si se desea, las acilureas pueden además purificarse utilizando las técnicas convencionales, tales como por cristalización utilizando los métodos convencionales conocidos en la materia. Opcionalménte, las acilureas preparadas de acuerdo a este procedimiento pueden convertirse en las sales correspondientes antes del aislamiento y/o purificación, o después de la cristalización.
Procedimiento B: Las acikireas también pueden prepararse de la condensación dé una carboxamida de afilo con una amina. La carboxamida puede prepararse del ácido carboxílicp correspondiente o puede obtenerse de fuentes comerciales. Dependiendo de la sustitución deseada de la amina, opcíonalníente, la amina puede sustituirse én donde un grupo sustituido es un grupo protector amina de tal forma que el grupo protector puede removerse en una etapa subsecuente si se desea. En la primer etapa del proceso, una mezcla de carboxamida en un solvente aprótico adecuado se trata con un reactivo de haloformilación para formar el derivado de carbonilcloruro de carboxamida correspondiente. Típicamente, el solvente arótico es diclorometano, tolueno, 2-metíltetrahidrofurano o THF, y el reactivo de haloformilación es cloruro de oxálilo. Preferentemente, el solvente aprótico es THF. El cloruro de oxálilo se presenta preferentemente en un exceso, por ejemplo, entre 1.1 a 3.0 equivalentes, típicamente aproximadamente 1 .5 equivalente sobre la carboxamida. La reacción generalmente se realizá bajo una atmósfera inerte en donde la mezcla se cálrenta a 50°C hasta 175°C por 15 minutos hasta 24 horas hasta que la reacción se considera completa. Típicamente, la reacción se calienta para refluir durante 2 a 16 horas bajo nitrógeno, y después se enfría a temperatura ambiente. El solvente se remueve in vacuo por rotoevaporación o destilación, y el carbonilcloruro de carbóxamida resultante se condensa así con una amina secundaria o primaria. La condensación con la amina puede realizarse por la adición de una solución de la amina en un solvente aprótico, tal como THF, bajo una atmósfera inerte, a una temperatura entre 0°C y 20°G, preferentemente, entre 0°C y 5°C. 5i la cloroformilación y la reacción de condensación subsecuente se realiza en el mismo solvente, la etapa de remoción de solvente puede eliminarse. Preferentemente, la reacción se realiza a 0°C hasta 5°C por 1 hasta 24 horas, hasta que la reacción se completa. El solvente se remueve por concentración bajo presión reducida, y la acilurea puede aislarse mediante técnicas convencionales tales como filtración y lavado del producto crudo con un solvente, seguido por secado bajo vacío. Procedimiento C: La preparación de las acilureas también puede realizarse comenzando con un derivado de anilina o amina a través de una reacción de condensación con un equivalente de fosgeno, seguido por una reacción de condensación con la carbóxamida. Típicamente, una solución de un derivado de anilina o amina y trifosgeno en tetracloroétano u otro solvente orgánico adeucado se combina y se agita a 25°C hasta 80°C bajo una atmósfera inerte por 2 hasta 12 horas hasta que la reacción se completa. El solvente se remueve bajo presión reducida y el residuo se disuelve en un solvente aprótico, tal como tolueno, y la mezcla resultante se trata con una carboxamida. La mezcla se calienta a aproximadamente 50°C hasta 150°C, preferentemente desde aproximadamente 75°C hasta 1 15°C. Preferentemente, la mezcla de reacción se calienta para refluir por 2 hasta 24 horas hasta que la reacción se completa, y se permite para enfriarse a temperatura ambiente. El sólido precipitado se aisla mediante las técnicas convencionales tales como la filtración. El sólido filtrado se lava así con un solvente adecuado o mezclas de solventes. Típicamente, el sólido se lava con tolueno, metanol y después éter, y el producto lavado se seca in vacuo para dar la acilurea correspondiente. Procedimiento D: Las acilureas de arilo sustituido de amina de la présente invención pueden prepararse comenzando desde las acilureas de haluro de arilo correspondiente por la reacción del haluro de arilo con una amina. Preferentemente, el haluro de arilo es un cloruro de arilo, que puede prepararse de uno o más de los procedimientos anteriormente descritos o de los procedimientos estándares conocidos en la materia para preparar estos compuestos. Típicamente, la acilurea se disuelve en un solvente orgánico o una mezcla de solventes orgánicos adecuados. Preferentemente, el solvente orgánico es tetráhidrofurano. La acilurea y la amina pueden combinarse como soluciones o suspensiones, dependiendo de las solubilidades de los compuestos en el solvente seleccionado o mezclas de solvente. La acilurea y la amina pueden agregarse en una proporción estequiométrica (1 : 1 ), o un exceso ligero de la amina puede utilizarse, por ejemplo, entre 1 .01 pliegues y 20 pliegues en exceso, pero típicamente aproximadamente 1 .01 a aproximadamente 10 pliegues en exceso. Típicamente, la amina se agrega a la acilurea en tetráhidrofurano y la mezcla resultante se agita a aproximadamente 0°C a temperaturas de reflujo del solvente, preferentemente, a aproximadamente 10°C a aproximadamente 50°C, más preferentemente a aproximadamente temperatura ambiente bajo una atmósfera inerte tal como nitrógeno. La mezcla de reacción se mantiene a las temperaturas de reacción hasta que la reacción procede a la consumación. La reacción puede permitirse para proceder a la corisumación en aproximadamente 10 minutos hasta 48 horas. Preferentemente, la reacción se agita a temperatura ambiente por aproximadamente 5 horas. Cuando la reacción se considera completa, el producto resultante puede aislarse mediante técnicas convencionales. Típicamente¡ el solvente y la amina en exceso pueden removerse por evaporación bajo presión reducida, y el residuo se suspende en un solvente. Preferentemente, el solvente es agua. La suspensión o sólido pueden filtrarse y se lavan con agua o un solventé adecuado, y después aislarse y secarse utilizando métodos convencionales. Procedimiento E: Las acilureas cíclicas de la presente invención pueden prepararse de acuerdo a los métodos conocidos én la materia. Un método comprende la alquilatación de los nitrógenos de acilurea con un agente de^ alquilatación generalmente representado arriba como X-(CH2)2-4-Y, en donde X y Y son grupos de salida, y p eden ser los mismos o diferentes. Los grupos de salida conocidos en la materia incluyen haluros, metanosulfonatos, trifludrométanosulfonatos, p-toluenosulfonatos, p-bromotoluenosulfonato, p-nitrobencenosulfonatos, y lo similar. Los agentes de alquilatación representativos incluyen 1 ,2-dibromoetano, 1 ,3-dibromoetano, 1 ,3-d¡bromopropano, y los sulfonatos correspondientes y halosulfoatos mezclados. Típicamente, la acilurea se trata con una base en un solvente orgánico o mezclas de solvente. Preferentemente, la base es una base inorgánica tal como hidruro de sodio, o una base orgánica tal como sulfóxido de dimetilo e hidruro de sodio. Preferentemente, el solvente es un solvente aprótico, polar, tal como tetrahidrofurano, dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo, glicoles, o mezclas de tales solventes. Típicamente, una solución o suspensión de la acilurea se agrega lentamente a la base en un solvente orgánico a aproximadamente 0°C hasta aproximadamente 25°C, y la mezcla resultante se agita por aproximadamente 10 minutos hasta aproximadamente 5 horas, preferentemente aproximadamente 30 minutos. El agente de alquilatación se agrega y la mezcla se agita hasta que la reacción se considera completa. La alquilatación de ambos nitrógenos de urea puede lograrse en una etapa única, o puede lograrse secuenciálmente en un procedimiento de dos etapas al exponer el producto parcialmente alquilatado con la misma o diferente base. La reacción se enfría rápidamente así con un solvente, preferentemente agua, y la mezcla se éxtrae múltiples veces con un solvente orgánico. Preferentemente, el solvente de extracción es diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se lavan con agua, se secan sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentran bajo presión reducida para lograr el próducto, que puede purificarse utilizando las condiciones estándares conocidas en la materia. La purificación puede realizarse mediante cromatografía de gel de sílice en una mezcla de solventes orgánicos, tales como acetato de etilo y éter de petróleo. Ejemplo 1 ; Síntesis de A(-(4-Cloro-1 ,3-dimetilpirazolo[5,4-b]piridin-5-il)-/V-{[(4-clorofenil)aminojcarboniI}carboxamida (39).
Se agregó cloruro de oxalilo (4.5 mL de una solución 2 en diclorometano) gota a gota a una suspensión agitada de ácido 4-cloro-1 ,3-dimetilpirazólo[5,4-b]piridina-5-carboxílico (0.98 g) en diclorometano anhidro (14 mL), seguido por 4 gotas de A/,A/-dimetilformamida (DMF). Después de la evolución de gas subsidiado, se agregaron 4 gotas más de DMF, y esta operación se repitió tres veces más. La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 45 min, se filtró para remover las cantidades de elemento de material insoluble, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se secó bajo alto vacío por 1 h, se enfrió en un baño de hielo, y se trató con hidróxido de amonio (28% de NH3 en agua, 20 mL) (Precaución! Reacción exotérmica). La mezcla se agitó a 0°C por 30 min, y a temperatura ambiente por un adicional de 1 h. El sólido se colectó por filtración, se lavó con agua, y se secó bajo vacío para dar la carboxamida como un polvo blanco. Se agregó cloruro de oxalilo (1 .4 mL de una solución 2M en diclorometano) gota a gota a una suspensión de 4-cloro-1 ,3-dimetilpirazolo[5,4-b]piridina-5jcarboxamida (0.41 g) en diclorometano anhidro (5 mL). La mezcla se calentó a reflujo por 15 h, y se enfrió a temperatura ambiente. El solvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo áe disolvió en THF anhidro (6 ml_). Una alícuota de esta solución (1 .5 ml_) se agregó gota a gota a una solución enfriada por hielo de 4-cloroaniliná (57 mg) en THF anhidro (2 mL). El baño frío se removió y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 1 .5 h. El sólido precipitado se colectó por filtración, se lavó con diclorometano y metanol, y se secó bajo alto vacío para lograr N-(4-Cloro-1 ,3-dimetil-pirazolo[5,4-b]piridin-5-i)-A/-{[(4-c)orofenil)amino]parbonjl}carbQxamida como un polvo blanco. 1H N R (300 MHZ, DMSO-d6) d 2.68 (s, 3H), 4.02 (s, 3H), 7,42 (d, 2H, J=8.7 Hz), 7.64 (d, 2H, J=8.7 Hz), 8.69 (s, 1 H), 10.47 (s, 1 H), 1 1.37 (s, 1 H). MS (API-Cl) m/z 340, 342, 344. Ejemplo 2: Preparación dé ?/-{[(3,4- Diclorofenil)amino]carboiiil}(1 ,3-dimetilpirazolo[5,4-b]piridin-5-il)carboxamida (2).
(!}Zn,AcOH CI Una suspensión de ácido 4-cloro-1 ,3-dimetilpirázolo[5,4-b]piridjna-5-carboxílico (2.00 g) y polvo de zinc (1 .74 g) en ácido acético (40 mL) se calentó a 80°C por 1 .5 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se vertió lentamente en una solución enfriada por hielo de 5N de hidróxido de sodio (160 mL) y se filtró. El filtrado se enfrió en un baño de hielo y sé acidificó a pH 4 con ácido hidroclórico concentrado. El precipitado se filtró, se lavó con agua, y se secó bajo alto vacío. El sólido se volvió a suspender en diclorometano anhidro (20 mL) y se trató con una solución 2M de cloruro de oxalilo en diclorometano (3.6 mL), seguido por DMF anhidro (0.1 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por I h, se filtró y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se enfrió en un baño de hielo y se trató lentamente con 28% de solución de hidróxido de amonio. La suspensión se removió del baño de hielo, se agitó a temperatura ambiente por 1 h, y se filtró. El sólido se lavó con agua y se secó bajo alto vacío para producir 1 ,3-dimetilpírazoIo[5,4-b]piridina-5-carboxamida como un sólido blanco mate. Una suspensión de esta carboxamida (0.13 g) en diclorometano anhidro (5 mL) se trató con una solución 2M de cloruro de oxalilo también en diclorometano (0.5 mL) y la mezcla se calentó a reflujo suave por 15 h. El solvente se removió bajo presión reducida y el residuo se disolvió en THF anhidro (1 .2 mL). Una alícuota de esta solución (0.4 mL) se agregó a una solución enfriada por hielo de 3,4-dicloroanilina (36 mg) en THF anhidro (0.7 mL). El baño de hielo se removió y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 1 h. El sólido precipitado se colectó por filtración, se lavó con diclorometano y MeOH, y se secó bajo alto vacío para dar el compuesto principal como un sólido blanco. H N (DMSO-d6) d 2.56 (s, 3H), 4.02 (s, 3H), 7.56-7.63 (m, 2H), 8.03 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 8.99 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 9.08 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 10.92 (s, 1 H), 1 1 .28 (s, 1 H). MS (ESI) m/z 376, 378, 380. Ejemplo 3: Etil 2-[4-({[(1 ,3-dimetilpirazolo[5,4-b]piridin-5-il)carboniIamino]carbonil}amino)-2-(trifluorometil)fenoxi]acetato (34).
(I) (COCI) j 1 ,3-Dimetilpirazolo[5,4-b]piridina-5-carboxamida (0.35 g) se suspendió en diclorometano anhidro (10 mL) y se trató con una solución 2M de cloruro de oxalilo en diclorometano (1 .8 mL). La suspensión se calentó a reflujo suave por 15 h, se enfrió a temperatura ambiente, y el solvente se removió bajo presión reducida! El residuo se disolvió en THF anhidro (7 mL). Una alícuota de esta solución (2 mL) se agregó a una solución enfriada por hielo de 4-amíno-2-(trifluorometil)fenol (93 mg) en THF (0.5 mL). El baño de hielo se removió y la mezcla de reacción se agitó a 25°C por 1 h. El sólido precipitado se colectó por filtración, se lavó con diclorometano y se secó bajo alto vacío. El sólido se volvió a suspender en ácetona-DMF (8 mL:0.8 mL) y se trató con carbonato de potasio (0.18 g) y bromoacetato de etilo (0.15 mL). La suspensión se calentó a reflujo por 2 h, se enfrió a temperatura ambiente, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se trató con agua (3 mL), y los sólidos resultantes se filtraron, se lavaron con agua y acetona, y se secaron bajo alto vacío para dar el compuesto principal como un sólido blanco. 1H N R (D SO-d6) d 1 .19-1 .24 (t, J=7.1 Hz, 3H), 2.58 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 4.14-4.21 (q, J=7.1 Hz, 2H), 4.86 (s, 2H), 7.03 (d, J=9.7 Hz, 1 H), 7.52-7.60 (dd, J=2.4, 8.8 Hz, 1 H), .8.09 (d, J=2.4 Hz, 1 H), 8.75 (d, J=1 .6 Hz, 1 H), 9,22 (d, J=1 .6 Hz, 1 H), 12.12 (s, 1 H). MS (ESI) m/z 480.
Ejemplo 4: Sodio 2-[4-({[(1 , 3-Dimetilpirazolo[5,4-b]piridin-5-il)carbonilamino]carbonil}camino)-2-(trifluorometil)fenoxi]acetato (35).
Una solución de etil 2-[4-({[(1 ,3-dimetilpirazolo[5,4-b]pir¡din-5-il)carbonilamino]carbonil}amino)-2-(tr¡fluorometil)fenoxi]acetato (0.1 1 g) en DMF (3 mL) se trató con 5N de solución de hidróxido de sodio (1 .6 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 1.25 h, y después se concentró bajo presión reducida. El residuo se tomó en agua (4 mL), se filtró, y el filtrado sé enfrió en un baño de hielo y se acidificó a pH 4 con ácido hidroclórico concentrado. El sólido precipitado se colectó por filtración , se lavó con agua, y se secó bajo alto vacío. Una parte de este material se suspendió en agua (5 mL) y se trató con 5N de solución de hidróxido de sodio (27 µ?). La mezcla se sonificó, se filtró, y el filtrado se liofilizó para producir el compuesto principal. 1 H NMR (DMSO-d6) d 2.53 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 4.1 7 (s, 2H), 6.85 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.44-7.47 (br d, J=8.8 Hz, *1 H), 8.03 (d, J=2.1 Hz, 1 H), 8.52 (s, 1 H), 8.79 (d, J=1 .6 Hz, 1 H), 9.23 (d , J=1 .6 Hz, 1 H), 1 1 .50 (br s, 1 H). MS (ES I) miz 450. Ejemplo 5: N-({[4-fluoro-3- (trifluorometil)fenil]aminó}carbonil)(4-hidroxi-1 ,3-dimetilpirazolo[5,4-b]piridin-5-il)carboxamida (43).
Una suspensión de (4-cloro-1 ,3-dimetilpirazolo[5,4-b]piridin-5-il)-N-({[4-fluoro-3-(triflurometil)fenil]amino}carbonil)carboxamida (0.050 g) en THF (5 mL) se disolvió en una mezcla 1 :3 de ?/,/V-diisopropiletilamina (DIPEA) y agua (4 mL). La solución se agitó a temperatura ambiente por 24 h , se concentró, y el residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice eluyéndose con 3: 1 EtOAc-MeOH para dar el compuesto principal como un polvo blanco. 1 H NMR (DMSO-d6) d 2.46 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 7.45 (dd, J=9.9, 9,9 Hz, 1 H), 7.81 (m, 1 H) , 8.1 1 (dd, J=6.6, 2.6 Hz, 1 H), 8.58 (s, 1 H), 1 .51 (br s, 1 H). MS (ESI) m/z 41 0, Ejemplo 6: (1 ,3-Dimetil-4-morfolin-4-ilpirazolo[5,4-b]piridin-5-il)-N-({[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]amino}carbonil)carboxamida (65).
Una solución de ácido 4-clon 1 ,3-dimetilpirazolo[5,4-b]piridina-5-carboxílico (450 mg) y morfolina (870 mg) en D F (1 5 mL) se agitó a temperatura ambiente por 5 h , y después se concentró bajo presión reducida. El residuo se trató con agua (1 0 mL), y el sólido resultante se - ee -filtró, se lavó cón agua, y se secó bajo alto vacío. El sólido se suspendió en diclorometano anhidro (20 mL) y se trató con cloruro de oxálilo (1 .0 mL) y DMF anhidro (0.1 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 1 h, se filtró, y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se enfrió én un baño de hielo y se trató lentamente con una solución saturada dé amonio en THF (20 mL). La suspensión se removió del baño de hielo, se agitó a temperatura ambiente por 1 h , y se filtró. El sólido se lavó con agua y se secó bajo alto vacío para dar 1 , 3-dimetil-4-morfolin-4-ilpirazolo[5,4-b]piridina-5-carboxamida como un polvo blanco. Una parte de este material (0.33 g) se disolvió en tolueno caliente (30 mL) y se azeotropeó por 1 h. La solución se enfrip a temperatura ambiente y se trató con 4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil¡socianato (0.27 g). La mezcla se refluyó por 16 h y después se enfrió a temperatura ambiente. El sólido precipitado se filtró, se lavó con tolueno, y se secó bajo alto vacío para dar el compuesto principal como un polvo blanco. 1H NMR (DMSO-d6) S 2.62 (s, 3H), 3.27 (m, 4H), 3.80 (m, 4H), 3.93 (s, 3H), 7.50 (dd , J=9.9, 9.9 Hz, 1 H), 7.92 (m, 1 H), 8.13 (dd, J=6.6, 2.6 Hz, 1 H), 8.38 (s, 1 H), 10.72 (s, 1 H) , 1 1 .34 (s, 1 H). MS (ESI) m/z 479. Ejemplo 7: (4-{[2-(Dimetilamino)etil]amino}-1 ,3-dimetilpirazolo[5,4-b]piridin-5-il)-N-({[4-fluoro-3- (trifluorometU)feniI]amino}carbonil)carboxamida (45). 4-Cloro-1 ,3-dimetilpirazolo[5,4-b]piridina-5-carboxam¡da (0.10 g) se disolvió en tolueno caliente (30 mL) y se azeotropeó por 1 h. La solución se enfrió a temperatura ambiente y reaccionó con 4-fluoro-3-(trifluorometil)fenilisocianato (0.10 g). La mezcla se refluyó por 16 h y después se enfrió a temperatura ambiente. El sólido precipitado se filtró, se lavó con metanol, y se secó bajo alto vacío para dar (4-cloro-1 ,3-dimetilpira?olo[5,4-b]piridin-5-il)-N-({[4-fluoro-3- (trifluorometil)fenil]amino}carbonil)carboXamida como un polvo blanco. Una parte de este material (0.050 g) se disolvió en THF (Í 0 mL) y reaccionó con (2-aminoetil)dimetilamina (0.10 g). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 5 h, ' y después se concentró bajo presión reducida. El residuo se trató con agua (10 mL), y el sólido resultante se filtró, se lavó con agua, y se secó bajo alto vacío. Una parte de e¾s¾e material se suspendió en agua (5 mL) y se trató con 1 N de solución deácido hidroclórico (100 µ?). La mezcla se sonificó, se filtró, y el filtrado se liofilizó para dar hidroctoruro (4-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-1 ,3-dimetilpirazolo[5,4-b]piridin-5-M)-N-({[4-fIuoro-3- (trif!uororrietil)fenil]amino}carbonil)carboxamida como un polvo blanco. 1 H NMR (D SO-de) d 2.22 (s, 6H), 2.53 (t, J=5.8 Hz, 2H), 2.61 (s, 3H), 3.62 (t, J=5.8 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 7.50 (dd, J=10.3, 9.5 Hz, 1 H), 7.76 (br s, 1H), 7.86 (m, 1H), 8.09 (dd, J=6.6, 2.6 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 10.74 (s, 1H), 10.97 (brs, 1H). MS (ESI) m/z 480. Los siguientes compuestos adicionales se prepararon por los procedimientos precedentes: [4-(Dimetilamino)-1 ,3-dimetilpirazolo[5,4-b]piridin-5-il]-N-({[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]am¡no}carboml)carboxamida (44). 1H NMR (DMSO-d6) d 2.59 (s, 3H), 3.04 (s, 6H), 3.90 (s, 3H), 7.50 (dd, J=9.9, 9.9 Hz, 1H), 7.90 (m, 1H), 8.11 (dd, J=3.6, 2.6 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 10.79 (s, 1H), 11.18 (s, 1H). MS (ESI) m/z 437. Hidrocloruro (4-{[2-(Dimetilam¡no)etil]amino}-1 ,3-d¡met¡l ¡razolo[5,4-b]piridin-5-il)-N-({[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]amino}carbonii)carboxamida (46). 1H NMR (DMSÚ-de) d 2.69 (s, 3H), 2.79 (d, J=4.4 Hz, 6H), 3.40 (m, 2H), 3.83 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 7.52 (dd, J=9.9, 9.9 Hz, 1H), 7.65 (br s, 1H), 7.88 (m, 1H), 8.08 (dd, J=6.6, 2.6 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 10.67 (br s, 1H), 10.73 (s, 1H), 11.13 (s, 1H). (4-{[2-(Dimetilamino)etil]metilamino}-1 ,3-dimetilpirazola[5,4-b]piridin-5-il)-N-({[4-fluoro-3- (trifluorometil)fenil]amino}carbonil)carboxamida (47). 1H NMR (DMSO-d6) d 2.01 (s, 6H), 2.53 (t, J=5.8 Hz, 2H), 2.59 (s, 3H), 3.04 (s, 3H), 3.63 (t, J=5.8 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 7.50 (dd, J^=9.9, 9.5 Hz, 1H), 7.90 (m, 1H), 8.14 (dd, J=3.6, 2.6 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 10.99 (s, 1H), 11.99 (s, H). MS (ESI) m/z 494. (4-{[3-(Dimetilamino)propil]amino}-1 ,3-dimetilpirazolo[5,4-b]piridin-5-il)-N.({[4-fluoro-3- (ltrifluorometil)feñil]am¡no}carbonil)carboxamida (49). 1H NMR (DMSO-de) d 1.77 (m, 2H), 2.14 (s, 6H), 2.36 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.59 (s, 3H), 3.45 (t, J=6.6 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 7.50 (dd, J=9.9, 9.5 Hz, 1H), 7.85 (m, 1H), 8.08 (m, 1H), 8.41 (s, 1H), 10.78 (br s, 1H). MS (ESI) m/z 494. {4-[Bis(2-hidroxietil)amino]-1 ,3-dimetilpirazolo[5,4-b]piridin-5-il}-N-({[4-fludro-3-(trifluorometil)fenilJamino}carbonil)carboxamida (51). 1H NMR (DMSO-d6) d 2.59 (s, 3H), 3.52 (m, 4H), 3.62 (m, 4H), 3.92 (s, 3H), 5.12 (br s, 2H), 7.53 (dd, J=9.9, 8.9 Hz, 1H), 7.90 (m, 1H), 8.20 (dd, J=6.6, 2.6 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 10.86 (s, 1H), 11.31 (br s, 1H). MS (ESI) m/z 497. {1 ,3-Dimetil-4-tmetn(1-metilpirrolidin-3-il)amino3pirazolo[5,4-b]piridin-5-il}-N-({[4-fluoro-3- (trifluorometil)fenil]amino}carbonil)carboxamida (53). 1H NMR (DMSO-de) d 1.97 (rn, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.28 (m, 1H), 2.54 (m, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.60-2.80 (m, 2H), 2.90 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 4.24 (m, 1H), 7.50 (dd, J=10.3, 9.5 Hz, 1H), 7.90 (m, 1H), 8.12 (dd, J=6.6, 2.6 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 10.7 (br' s, 1H), 11.4 (br s, 1H). MS (ESI) m/z 506, {4-[(4-Aminociclohex¡l)aminoJ-1 ,3-dímetilpirazolo[5,4-b]pirid¡n- 5-il}-N-({[4-fluoro-3-(trifluorornetil)fenil]amino}carbonil)carboxam¡da (55). 1H NMR (DMSO-dé) d 1.64-1.83 (m, 8H), 2.63 (5, 3H), 3.18 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 4.08 (m, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.88 (m, 1H), 8.10 (m, 1H), 8.57 (s, 1H), 10.6 (br s, 1H), 10.9 (br s, 1H). MS (ESI) m/z 506. {1 ,3-Dimetil-4-[(perhidropirrolizin-7a-ilmet¡l)amino]pirazolot5,4- b]piridin-5-il}-N-({[4-fluoro-3- (trifluorometil)fenil]amino}carbonil)carboxamida (57). 1H NMR (DMSO-de) d 1.59-1.81 (m, 8H), 2.59 (s, 3H), 2.85-3.03 (m, 2H), 2.93 (d, J=6.2 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 7.48 (dd, J=9.9, 9.5 Hz, 1H), 7.59 (br s, 1H), 7.82 (m, 1H), 8.10 (dd, J=6.2 , 2.6 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 10.9 (br s, 1H). MS (ESI) m/z 532. {1 ,3-Dimetil-4-[(2-perh'idropirrolizin-7a-iletil)amino]pirazolo[5,4-b]piridin-5-il}^N-({[4-fluoro-3- (trifluoromet¡l)fen¡l]amíno}carbon¡l)carboxamida (59). 1H NMR (DMSOd6) S 1.57-1.78 (m, 10H), 2.57 (m, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.90 (m, 2H), 3.33 (t, J=6.2 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 7.50 (dd, J=9.9, 9.5 Hz, 1H), 7.87 (m, 1H), 8.12 (dd, J=6.2, 2.6 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 10.82 (br s, 1 H), 11.52 (s, 1 H). MS (ESI) m/z 546. Hidrocloruro {1 ,3-Dimetil-4-[(2-perhidrop¡rrolizin-7a-¡letil)amiño]pirazolo[5,4-b]p¡r¡din-5-il}-N-({[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]amino}carbpnil)carboxamida (60). 1H NMR (DMSO-d6) d 1.89-2.18 (m, 10H), 2.65 (s, 3H), 3.08 (m, 2H), 3.59 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 7.51 (dd, J=9.9, 9.5 Hz, 1H), 7.87 (m, 1H), 8.01 (br s, 1H), 8.07 (dd, J=6.6, 2.6 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 10.58 (br s, 1H), 11.71 (s, 1H), 11.11 (s, TH). (1 ,3-Dimetil-4-piper¡dilpirazolo[5,4-b|p¡r¡d¡n-5-il)-N-({[4-fluoro-3-(trifIuorometil)feni|]am¡no}carbonil)carboxamida (64). 1H NMR (DMSO-de) d 1.62 (m, 2H), 1.71 (m, 4H), 2.62 (s, 3H), 3.24 (m, 4H), 3.92 (s, 3H), 7.50 (dd, J=9.9, 9.5 Hz, 1H), 7.92 (m, 1H), 8.12 (dd, J=6.2, 2,6 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 10.71 (s, 1H), 11.31 (s, 1H). MS (ESI) /z 477. (1,3-Dimet¡l-4-piperazin¡lpirazolo[5,4-b]piridin-4-il)-N-({[4-fluoro-3-(trifluprometil)fenil]aminp}carbonil)carboxamida (66). 1H NMR (DMSO-d6) d 2.62 (s, 3H), 2.93 (m, 4H),.3.23 (m, 4H), 3.92 (s, 3H), 7.51 (dd, J=9.5, 9.5 Hz, 1H), 7.90 (m, 1H), 8.12 (dd, J=6.2, 2.6 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 10.7 (br s, 1H), 11.3 (br s, 1H). MS (ESI) m/z 478. [1 ,3-Dimetil-4-(4-metilpiperazinil)pirazolo[5,4-b]p¡r¡d¡n-5-il]-N-({[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]amino}carbonil)carboxamida (84). 1H NMR (DMSO-ds) d 2.32 (s, 3H), 2.55 (m, 4H), 2.62 (s, 3H), 3.29 (m, 4H), 3.93 (s, 3H), 7.51 (dd, J=9.9, 9.9 Hz, 1H), 7.91 (m, 1H), 8.12 (dd, J=6.2, 2.6 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 10.71 (s, 1H), 11.32 (s, 1H). MS (ESI) m/z 492. Hidrocloruro [1 ,3-D¡metil-4-(4-metilp¡perazjnil)pirazolo[5,4-b]piridin-5-N]-N-({[4-fluoro-3- (trifluorometiI)fenil]amino}carbonil)carboxamida (85). H NMR (DMSO-ds) d 2.65 (s, 3H), 2.86 (d, J=4.4 Hz, 3H), 3.31 (m, 2H), 3.51 (m, 6H), 3.95 (s, 3H), 7.52 (dd, J=9.9r 9.9 Hz, 1H), 7.88 (m, 1H), 8.11 (m, 1H), 8.44 (s, 1H), 10.48 (br s, 1H), 10.74 (s, 1H), 11.38 (s, 1H). [4-(4-Etilpiperazinil)-1 ,3-dimetilpirazolo[5,4-b]pir¡din-5-¡l]-N-({[4-fluoro-3-(trifluorornetil)fenil]amino}carbortil)carboxamida (99). 1H NMR (DMSO-d6) d 1.03 (t, J=6.9 Hz, 3H), 2.41 (q, J=6.9 Hz, 2H), 2.57 (m, 4H), 2.62 (s, 3H), 3.31 (m, 4H), 3.93 (s, 3H), 7.50 (dd, J=9.9, 9.9 Hz, 1H), 7.91 (m, 1H), 8.13 (dd, J=6.2, 2.6 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 10.72 (s, 1H), 11.31 (s, 1H). S (ESI) m/z 506. Hidrocloruro [4-(4-Etilpiperazinil)-1 ,3-cTimetilpirazolo[5,4-b]piridin-5-il]-N-(([4-fluoro-3- (trifluorometil)fenil]amino}carbonil)carboxamida (100). 1H NMR (DMSO-de) d 1.28 (d, J=7.3 Hz, 3H), 2.65 (s, 3H), 3.17-3.35 (m, 4H), 3.45-3.61 (m, 6H), 3.95 (s, 3H), 7.52 (dd, J=9.9, 9.5 Hz, 1H), 7.89 (m, 1H), 8.11 (dd, J=6.2, 2.6 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 10.29 (br s, 1H), 10.74 (s, 1H), 11.39 (s, 1H). N-({[4-Fluoro-3-(trlfluorometii)fenil]amino}carbonil){4-[4-(2-hidroxietrl)piperaz'mil]-1 ,3-dimetí[pirazolo[5,4-b]pir¡dín-5-íl}carboxamida (101). 1H NMR (DMSO-ds) d 2.47 (t, J=5.9 Hz, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.63 (m, 4H), 3.28 (m, 4H), 3.53 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 4.38 (br s, 1H), 7.51 (dd, J=9.9, 9.5 Hz, 1H), 7.92 (m, 1H), 8.13 (dd, J-6.2, 2.6 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 10.7 (brs, 1H), 11.3 (br s, 1H). MS (ESI) m/z 522, [1 ,3-Dimetil-4-(4-f6nilpiperazinil)pirazolo[5,4-b]piridin-5-il]-N-({[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]amino}carbonil)carboxamida (103). 1H NMR (DMSO-de) d 2.66 (?, 3H), 3.36 (rti, 4H), 3.43 (m, 4H), 3.94 (s, 3H), 6.81 (t, J=7.3 Hz, 1H), 7.01 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.23 (dd, J 8.1, 7.3 Hz, 1H), 7.49 (dd, J=9.9, 9.5 Hz, 1H), 7.91 (m, 1H), 8.12 (dd, J=6.3, 2.6 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 10,72 (s, 1H), 11.38 (br s, 1H). MS (ESI) m/z 554. {1 ,3-Dimetil-4-[4-bencilpiperazinil]pirazoIo[5,4-bJpiridin-5-il}-N-({[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]amino}carbonH)carboxamida (104). 1H NMR (DMSO-de) d 2.59 (m, 3H), 2.6 ^s, 4H), 3.29 (m, 4H), 3.55 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 7.24-7.33 (m, 5H), 7.50 (dd, J=9.9, 9.5 Hz, 1H), 7.92 (m, 1H), 8.13 (dd, J=6.2, 2.6 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 10.69 (s, 1H), 11.29 (s, 1H). MS (ÉSI) m/z 568. Cloruro 4-Amino-l -{5-[N-({[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]amino}carbonil)carbamoil]-1 ,3-dimetilpirazolo[5,4-b]piridin-4-il}piridinio (106). 1H NMR (DMSO-d6) d 2.17 (s, 3H), 4.10 (s, 3H), 7.04 (d, J=7.3 Hz, 2H), 7.48 (dd, J=9.9, 9.5 Hz, 1H), 7.82 (m, 1H), 8.01 (dd, J=6.6, 2.6 Hz, 1H), 8.36 (d, J=7.3 Hz, 2H), 8.80 (br s, 2H), 9.06 (s, 1H), 10.4 (br s, 1H), 11.4 (br s, 1H). MS (ESI) m/z 486. [1 ,3-Dimetil-4-(4-metil(1 ,4-d iazaperhidroepi nil))pi razólo [5,4-b]piridin-5-il]-N-({[4-fluoro-3- (trifluorometil)fenil]amino}carbonil)carboxamida (107). 1H N R (DMSO-de) d 1.92 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 2.70 (m, 4H), 3.54 (m, 4H), 3.91 (s, 3H), 7.50 (dd, J=9.9, 9.5 Hz, 1H), 7.91 (m, 1H), 8.12 (m, 1H), 8.36 (s, 1H), 10.75 (s, 1H), 11.22 (s, 1H). MS (ESI) m/z 506. Hidrocloruro [1 ,3-Dimetil-4-(4-metil(1 ,4-diazaperhidroepinil))pirazolo[5,4-b]piridin-5-il]-N-({[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]amino}carbonil)carboxamida (108). 1H NMR (D SO-de) d 2,15-2.32 (m, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.83 (d, J=4.8 Hz, 3H), 3.22-3.30 (m, 1H), 3.52-3.69 (m, 3H), 3.91-3.97 (m, 1H), 3.94 (s, 3H),'7.52 (dd, J=9.9, 9.5 Hz, 1H), 7.92 (m, 1H), 8.13 (dd, J=6.2, 2.6 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 10.74 (br s, 1H), 10.76 (s, 1H), 1 .30 (s, H).
Ejemplo 8: Hidrocloruro (6-{[2-(Dimetilamino)etil]metilamino}-1 ,3-dimetilpirazolo[5,4-b]piridin-5-il)-N-({[4-fiuoro-3-(trifluorometil)fenil]amino}carbonil)cafboxarnida (116).
Una solución de 5-amino-1 ,3-dimetilpirazola-4-carbaldehído (6.15 g) en cianoacetato de etilo (1 0 mL) se agitó a 185°C por 3 hrs. La mezcla de reacción se permitió para enfriarse a temperatura ambiente. El sólido precipitado se filtró, se lavó con acetato de etilo, y se secó bajo alto vacío para dar 6-hidroxi-1 ,3-dimetilpiraz lo[5,4-b]piridin-5-carbonitriló como un polvo blanco. Una parte de este material (2.1 8 g) se disolvió en dicloruro fenilfosfónico (10 mL) y se agitó a 150°C por T7 hrs. La solución se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en agua, se extrajo con acetato de etilo, se lavó con solución NaHC03 saturado, y se secó sobre Na2S04. La evaporación del solvente bajo presión reducida produjo un sólido blanco. Este material (2.16 g) se disolvió en tétrahidrofurano (50 mL), dimetilaminoettlmetilamina (1 0.6 mL) se agregó a temperatura ambiente, y la mezcla se calentó a reflujo por 20 hrs. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se extrajo con acetato de etilo. El extracto se secó sobre Na2S04, y se evaporó bajo presión reducida para dar 6-{[2-(dimetilamino)etil]metilamino}-1 , 3-dimetilpirazolo[5,4-b]piridina-5-carbonitrilo como un aceite café. Este material (2.96 g) se disolvió en H2S04 concentrado (10 mL). La mezcla se agitó a 60°C por 1 5 hrs. La mezcla de reacción se neutralizó con solución de NaHC03 saturado y se extrajo con diclorometano. El extracto se lavó con solución NaCI, se secó sobre Na2S04, y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por la recristalización de la mezcla de acetato de etilo y hexano para dar 6-{[2-(dimetilamino)etil]metilamino)-1 ,3-dimetilpirazolo[5,4-b]piridina-5-carboxamida comp un sólido blanco. Una parte de este material (0.1 50 g) se disolvió en tolueno caliente (20 mL) y se azeotropeó por 2 hrs. La solución se enfrió a temperatura ambiente y reaccionó con 4-fIüoro-3-(trifluorometil)fenilisocianato (0.1 80 g). La mezcla se refluyó por 2 días y después se enfrió a temperatura ambiente. El solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó con la cromatografía de columna (acetato de etilo) para dar el acilurea como un sólido blanco. Una parte de este material (52 mg) se disolvió en tetrahidrofurano (1 .0 mL) y se trató con solución de ácido 1 N hidroclórico (i .O mL). Esta mezcla se liofilizó para dar hidrocloruro (6-{[2-(dimetilamino)etil]metilamino}-1 ,3-dimetilpirazolo[5,4-b]piridin-5-il)-N-({[4-fluoro- 3(trifluorometií)fenil]amino}carboni|)carboxamida como un sólido blanco. 1 H NMR (DMSO-de) d 2.17 (s, 6H), 2.41 (s, 3H), 2.53 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.98 (s, 3H), 3.64 (t, J=6.4 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 7.49 (m, 1 H), 7.87 (m, 1 H), 8.10 (m, 1 H), 8.26 (s, 1 H), 1 0.82 (br s, 1 H). Ejemplo 9: Hidrocloruro {6-[2-(Dietilamino)etoxi]-1 ,3- dimetilpirazolo[5,4-b]piridin-5-il}-N-({[4-fluoro-3-(trifluorometit)fenil]amino}carbon¡l)carboxamida (120 6-Hidroxi-1 ,3-dimetilpirazolo[5,4-b]piridina-5-carbonitrilo (0.91 1 g) se disolvió en H2SO4 concentrado (3.0 mL) y se agitó a 40°C por 24 hrs. La solución se vertió en agua fría y el sólido precipitado se filtró, se lavó con agua, y se secó bajo alto vacío para dar 6-hidroxi-1 ,3-dimetilpirazolo[5,4-b]piridin-5-carboxamida como un sólido blanco. Una parte de este material (0.122 g) se disolvió en DMF (2.0 mL). Se agregaron hidrocloruro 2-clorotrietilamina (0.192 g) y carbonato de potasio (0.304 g) a la solución. La mezcla de reacción se agitó a 60°C por 18 h. La mezcla de reacción se vertió en agua, se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con solución NáHC03 saturado y agua salada, y se secó sobre Na2S04. El extracto se evaporó bajo presión reducida para dar 6-[2-(dietilamino)etoxi]-1 ,3-dimetilpirazolo[5,4-b]piridina-5-carboxamida como un sólido blanco. Una parte de este material (Q.059 g) se disolvió en tolueno caliente (10 mL) y se azeotropeó por 2 hrs. La solución se enfrió a temperatura ambiente. Se agregó 4-fluoro-3-(trifluorometil)fenilisocianato (0.098 g) a la solución. La mezcla se calentó a reflujo por 23 hrs, y después, se enfrió a temperatura ambiente. El solvente se evaporó bajo presión reducida, y el residuo se purificó con la cromatografía de columna (acetato de etilo). Una parte de este material (200 mg) se disolvió en tetrahidrofurano (1.0 mL) y se trató con solución de ácido 1 hidroclórico (1.0 mL). La mezcla se liofilizó para dar hidrocloruro {6-[2-(dietilamino)etoxi]-1 ,3-dimetilpirazolo[5,4-b]p¡ridin-5-il}-N-({[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]amino}carbonil)carboxamida como un sólido blanco. 1H NMR (DMSO-d6) d 1.25 (rri, 8H), 2.49 (s, 3H), 3.61 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 4.85 (m, 2H), 7.51 (m, 1H), 7.86 (m, 1H), 8.08 (m, 1H), 8.52 (s, 1H), 10.24 (br s, 1H), 10.80 (d, J=4.0 Hz, 2H). MS (ESI) m/z 511 (M+H), 509 (M-H). N-({[4-Fluoro-3-(trifluorometil)fen¡l]amino}carbonil)(6-hidroxi-1 ,3-dimetilpirazolo[5,4-b]piridin-5-il)carboxamida (109). 1H NMR (DMSO-de) d 2.33 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 7.69 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 7.81 (m, 1H), 8.10 (m, 1H), 8.50 (s, 1H), 11.27 (s, 1H), 14.60 (br s, 1H). MS (ESI) m/z 412 (M+H), 410 (M-H). [1,3-Dimetil-6-(1-metiletoxi)pirazolo[5,4-b]piridin-5-il]-N-({[4-fluoró-3-(trifluororhetil)fenil]amino}carbonil)carboxamida (110). 1H NMR (DMSO-d6) d 1.45 (d, J=?6.0 Hz, 6H), 2.48 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 5.53 (m, 1H), 7.50 (t, J=9.6 Hz, 1H), 7.87 (m, 1H), 8.11 (m, 1H), 8.62 (s, 1H), 10.48 (br s, 1H), 10.75 (br s, 1H). MS (ESI) m/z 454 (M+H), 452 (M-H). [1 ,3-Dimetil-6-(fenilmetoxi)pirazolo[5,4-b]piridin-5-il]-N-({[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]amino}carboníl)carboxamida (111). H NMR (DMSO-de) d 2.48 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 5.60 (s, 2H), 7.31-7.41 (m, 3H), 7.49 (t, J=9.6 Hz, 1H), 7.58 (d, J=6.8 Hz, 2H), 7.85 (m, 1H), 8.07 (m, 1H), 8.58 (s, 1H), 10.63 (br s, 1H), 10.71 (br s, 1H). S (ESI) m/z 502 (M+H), 500 (M-H). N-({[4-Fluoro-3-(trifluorometil)fenil]aminb}carbonil)(6-metoxi-1 ,3-dimetilpirazolo[5,4-b]piridirv5-il)carboxamida (112). 1H NMR (DMSO-de) d 2.48 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 4.10 (s, 3H), 7.50 (t, J=ST.6 Hz, 1H), 7.88 (m, 1H), 8.09 (m, 1H), 8.55 (s, 1H), 10.62 (br s, 1H), 10.75 (br s, 1H). MS (ESl) m/z 426 (M+H), 424 (M-H). ( ,3-Dimetil-6-morfolin-4-ilpirazolo[5,4-b]piridin-5-il)-N-({[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]amino}carbonii)carboxamida (113). 1H NMR (DMSO-d6) d 2.45 (s, 3H), 3.34 (m, 4H), 3.75 (m, 4H), 3.87 (s, 3H), 7.50 (t, J=9.6 Hz, 1H), 7.87 (m, 1H), 8.10 (m, 1H), 8.39 (s, 1H), 10.69 (br s, 1H), 11.14 (br s, 1H). MS (ESI) iz 481 (M+H), 479 (M-H). [6-(Dimetilamino)-1,3-dimetilpirazolo[5,4-b]piridin-5-il]-N-({[4-fluoro-3-(tnfluorometil)fenil3amino}carbonil)carboxamida (114). 1H N R (DMSO-d6) d 2.40 (s, 3H), 3.03 (s, 6H), 3.82 (m, 4H), 2.98 (s, 3H), 3.64 (t, J=6.4 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 7.49 (t, J=9.6 Hz, 1H), 7.87 (m, 1H), 8.10 (m, 1H), 8.22 (s, 1H), 10.76 (br s, 1H), 11.05 (br s, 1H). MS (ESI) m/z 439 (M+H), 437 (M-H). Hidrocloruro [1 ,3-Dimetil-6-(4-metilpiperazinil)pirazolo[5,4-b]piridin-5-il]-N-({[4-fluoro-3- (trifluorpmetil)fenil]amino}carbo il)carboxamida (115). H NMR (DMSO-de) d 2.45 (s, 3H), 2.80 (m, 3H), 3.12 (m, 2H), 3.48 (t, J=11.2 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 7.51 (t, J=9.6 Hz, 1H), 7.87 (m, 1H), 8.09 (m, 1H), 8.41 (s, 1H), 10.74 (br s, 1H), 11.00 (br s, 1H).
Hidrocloruro {6-[2-(Dimetilamino)etox¡]-1 ,3-climetilpírazolo[5,4-b]piridin-5-ií}-N-({[4-fluoro-3-<trifluorometil)fenil]amino}carbonil)carboxarnida 1H NMR (DMSO-ds) d 2.49 (s, 3H), 2.88 (s, 6H), 3.60 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 4.86 (m, 2H), 7.51 (t, J=9.6 Hz, 1H), 7.87 (m, 1H), 8.10 (m, 1H), 8.55 (s, 1H), 10.42 (br s, 1H>, 10.70 (br s, 1H), 10.78 (br s, 1H}. S (ESI) m/z 483 (M+H), 481 (M-H). Hidrocloruro {6-[2-(Dimetilamino)-isopropoxi]-1 ,3-dímetilpirazolo[5,4-b]pirid¡n-5-il}-N-({[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]ámino}carboni|)carboxamida (118). 1H NMR (DMSO-de) d 1.44 (d, J=6.4 Hz, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.90 (s, 6H), 3.48-3.59 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 5.84 (m, 2?)( 7.51 (t, J=9.6 Hz, 1H), 7.86 (m, 1H), 8.10 (m, 1H), 8.55 (s, 1H), 10.02 (br s, 1H), 10.65 (s, 1H), 10.73 (s, 1H). MS (ESI) m/z 497 (M+H), 495 (M-H). Hidrocloruro {6-[3-(Dimetilamino)propoxi]-1 ,3-d¡metilpirazolo[5,4-b]piridip-5-il}-N-({[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)amino}carbonil)carboxamida (119). 1H NMR (DMSO-de) d 2.24 (m, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.73 (s, 1H), 2.78 (s, 5H), 3.48-3.59 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 4.58 (t, J=5.0 Hz, 2H), 7.51 (í, J=9.6 Hz, 1H), 7.89 (m, 1H), 8.10 (m, 1H), 8.55 (s, 1H), 10.11 (br s, 1H), 10.62 (s, 1H), 10.79 (s, 1H). MS (ESI) m/z 497 (M+H), 495 (M-H). Hidrocloruro [1 ,3-Dimetil-6-(2-pirrolidiníletoxi)pirazolo[5,4-b]piridin-5-il]-N-({[4-fluoro-3- (frifluorometrl)fenil]amino}cárbonil)carboxarriida (121). 1H NMR (DMSO-de) d 1.88-2.05 (m, 4H), 2.49 (s, 3H), 3.12-3.18 (m, 2H), 3.68 (m, 4H), 3.93 (s, 3H), 4.85 (t, J=4.8 Hz, 2H), 7.51 (t, J=9.6 Hz, 1 H), 7.86 (m, 1 H), 8.09 (m, 1 H), 8.53 (s, 1 H), 10.63 (br s, 1 H), 10.62 (d, J=3.6 Hz, 2H). MS (ESI) m/z 509 (M+H), 507 (M-H). Hidrocloruro [1 ,3-Dimetil-6-(2-piperidiletoxi)pirazolo[5,4-b]piridin-5-il]-N-({[4-fluoro-3- (trifluorometil)fenil]amino}carbonil)carboxamida (122). 1H NMR (DMSO-de) d 1 .38 (br s, 1 H), 1 .67-1 .78 (m, 5H), 2.49 (s, 3H), 3.04 (br s, 2H), 3.57 (br s, 4H), 3.93 (s, 3H), 4.87 (br s, 2H), 7.53 (t, J=9.6 Hz, 1 H), 7.88 (m, 1 H), 8.09 (m, 1 H), 8.54 (s, 1 ?); 10.17 (br s, 1 H), 10.78 (s, 1 H), 10.82 (s, 1 H). MS (ESI) m/z 523 (M+H), 521 (M-H). Ejemplo 1 0 ; N-({[4-Fluoro-3-(trifluorometil)fenil]amino}carbonil(1 -rnetil-3-fenilpirazolo[5,4-b]piridin-5-il)carboxamida (123).
Una mezcla de 1 -metil-3-fenilpirazol-5-ilam¡na (3.46 g) y dietil 2-(etoximetileno)propan-1 ,3-dioato (4.33 g) se calentó a 120°C por 3 hrs con agitación, y después el etanol formado en la reacción se evaporó bajo presión reducida. El residuo se trató con hexano (50 mL), y el sólido precipitado se filtró, se lavó con hexano, y se secó bajo alto vacío. El sólido se disolvió en oxicloruro de fósforo (20 mL), se calentó a reflujo por 14 hrs, y la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. El residuo se trató con agua (50 mL), y el sólido resultante se filtró, se lavó con agua, y se secó bajo alto vacío para dar etil 1-metil-3-fenil-4-cloro-pirazolo[5r4-b]piridin-5-carboxilato. El sólido se disolvió en ácido acético (20 mL), y reaccionó con zinc (2.00 g) a 80°C por 60 min. El zinc se removió por la filtración, y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en etanol (30 mL), y se trató con solución de hidróxido de sodio 5N (30 mL). La mezcla se calentó a reflujo por 6 hrs, y después el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se vertió en agua (40 mL), se filtró, y el filtrado se enfrió en un baño de hielo y se acidificó a pH 4 con ácido hidroclórico concentrado. El sólido precipitado se colectó por la filtración , se lavó con agua, y se secó bajo alto vacío para dar ácido 1 -metil-3-fenilpirazolo[5,4-b]piridina-5-carboxílico como un polvo blanco. El ácido se suspendió en diclorometano anhidro (50 mL) bajo un atmósfera de argón y se agregó cloruro de oxalilo (5.0 mL), seguido por DMF anhidro (0.5 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 6 hrs, y después se concentró bajo presión reducida. El residuo se enfrió a temperatura de baño frío y una solución saturada de amonio en tetrahidrofurano (50 mL) se agregó lentamente a temperatura ambiente por 6 hrs, y el sólido precipitado se filtró. El sólido se lavó con agua y se secó bajo alto vacío para dar 1 -metil-3-fenilpirazolo[5,4-b]piridina-5-carboxamida como un polvo blanco. Una parte de este material (50 mg) se disolvió en tolueno caliente (5.0 mL) y se azeótropeó por 6 hrs. La solución se enfrió a temperatura ambiente, se agregó 4-fluoro-3-(trifluorometil)fenilisocianato (45 mg), y se refluyó por 16 tirs. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y el sólido precipitado se colectó por la filtración, se lavó con metanol, y se secó bajo alto vacío para dar N-({[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]amino}carbonil)(1-metil-3-fenilpirazoJo[5J4-b]piridin-5-il)carboxamida como un polvo blanco (45 mg). 1H NMR (DMSO-de) d 4.17 (s, 3H), 4.49-7.62 (m, 4H), 7.93 (m, 1H), 8.12-8.15 (m, 3H), 9.15 (d, J=2.2 Hz, 1H), 9.27 (d, J=2.2 Hz, 1H), 10.98 (s, 1H), 11.49 (s, 1H). MS (ESI) m/z 456 (M-H), 458 (M+H). N-({[4-Fluoro-3-(trifluorometil)fenil]amino}carbonii)(1-metilpirazolo[5,4-b]pirrdin-5-il(carboxamida (124). 1H NMR (DMSO-de) d 4.11 (S, 3H), 7.51 (dd, J=9.9, 9.9 Hz, 1H), 7.91 (m, 1H), 8.12 (dd, J=6.6, 2.6 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.93 (d, J=2.2 Hz, 1H), 9.12 (d, J=2.2 Hz, 1H), 10.90 (s, 1H), 11.30 (s, 1H). MS (ESI) m/z 380 (M-H), 382 (M+H). N-<{[4-Fluoro-3-(trifluorometii)fenil]amino}carbonil)(3-métil-1-fenilpirazolo[5,4-b]piridin-5-il)carboxamida (125). 1H NMR (DMSO-de) d 2.68 (s, 3H), 7.37 (m, 1H), 7.50-7.60 (m, 3H), 7.92 (m, 1H), 8.13 (dd, J=6.6, 2.6 Hz, 1H), 8.25 (dd, J=8.8, 1.1 Hz, 2H), 9.11 (d, J=2.2 Hz, 1H)> 9.19 (d, J=2.2 Hz, 1H), 10.91 (s, 1H), 11.32 (s, 1H). MS (ESI) m/z 456 (M¿H), 458 (M+H). Ejemplo 11: N-({[4-Fluoro-3-(trifluorometil)fenil]am'rno}carbonil)Í4-(4-meti!piperazinil)-1 ,3-difenilpirazdlo[5,4-b]piridin-5-il]carboxamida (126).
Etil 4-cloro-1 ,3-difenilpirazolo[5,4-b]prridina-5-carboxilato (900 mg), y metilpiperazina (4.50 g) se disolvieron en tetrahidrofurano (90 mL) y se agitaron a temperatura ambiente por 6 hrs. Los reactivos se removieron bajo presión reducida, el residuo se disolvió y la mezcla de etanol (27 mL) y solución de hidróxido de sodio 5N (27 mL), y se calentó a reflujo por 6 horas. El solvente se evaporó bajo presión reducida, el residuo se disolvió eh ag ua (36 mL), los sólidos insolubles se removieron por filtración . El filtrado se enfrió en un baño de hielo y se acidificó a pH 4 con ácido hidroclórico concentrado. El sólido precipitado se colectó por la filtración, se lavó con agua, y se secó bajo alto vacío. El sólido se suspendió en diclorometano anhidro (50 mL) bajo una atmósfera de argón. El cloruro de oxalilo (5.0 mL) y D F anhidro (0.5 mL) se agregó a la suspensión, y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 6 hrs. El cloruro de oxalilo se evaporó bajo presión reducida, el residuo se enfrió en un baño de hielo, y se agregó lentamente una solución saturada de amonio en tetrahidrofurano (50 mL). El baño de hielo se removió, la suspensión se agitó a temperatura ambiente por 6 hrs. El sólido precipitado se colectó por la filtración, se lavó con agua, y se secó bajo alto vacío para dar 1 ,3-difenilpirazolo[5,4-b]piridina-5-carboxamida como un polvo blanco. Una parte de este material (82 mg) se disolvió en tolueno caliente (8.0 mL) y se azeotropeó por 6 hrs. La solución se enfrió a temperatura ambiente, se agregó 4-fluoro-3-(trifluorometil)fenilisocianato (49 mg), y se calentó a reflujo por 16 hrs. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, el sólido precipitado se filtró, se lavó con metanol, y se secó bajo alto vacío para dar N-({[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]amino}carbonil)[4-(4-metilpiperazinil)- ,3-difenilpirazolo[5,4-b]piridiri-5-il]carboxarnida como un polvo blanca. H NMR (DMSO-d6) d 1 .91 (m, 4H), 2.01 (s, 3H), 3.1 0 (m, 4H), 7.37 (m, 1 H), 7.48-7.60 (m, 6H), 7.68 (m, 2H), 7.91 (m, 1 H), 8.12 (m, 1 H), 8.18 (dd, J=8.8, 1 .1 Hz, 2H), 8.50 (s, 1 H), 10.65 (s, 1 H), 1 1 .38 (s, 1 H). MS (ES I) /z 616 ( -H), 6.18 ( +H). Hidrocloruro N-({[4-Fluoro-3-(trifluorometil)fenil]amino}carbonil)[4-(4-metilpiperazinil)-1 ,3-difenilpirazolo[5,4-b]piridin-5-il]carboxamida (127). MS (ES I) m/z 616 (M-H), 61 8 (M+ H). N-({[Fluoro-3-(trifluorometil)fenil]amino}carbonil)[1 -metil-4-(4-metilpiperazinil)-3-fenilpirazolo[5,4-b]piridin-5-il]carboxamida (128). 1H NMR (DMSO-de) d 1 .92 (m, 4H), 2.00 (s, 3H), 3,06 (m, 4H), 4.06 (s, 3H), 7.48-7.59 (m, 6H), 7.91 (m, 1 H), 8.1 2 (m, 1 H), 8.41 (s, 1 H), 10.67 (s, 1 H), 1 1 .31 (s, 1 H). MS (ESI) m/z 554 (M-H), 556 (M+H). Hidrocloruro N-({[4-Fluoro-3-(trifluorometil)fenil]amino}carbonil)[1 -metil-4-(4-metilpiperazinil)-3-fenilpirazolo[5,4-b]piridin-5-il]carboxamida (129). MS (ES I) m/z 554 (M-H), 556 (M+H). Ejemplo 12: N-({[4-Fluoro-3- (trifluorometil)fenil]amino}carbonil)(1 ,3,6-trimetilpirazolo[5,4-b]piridin-5-il)carboxamida (130).
Una solución de 5-amino-1 ,3-dimetilp¡razol-4-carbaldehído (400 mg) y etil 3-oxobutanoato (600 mg) en piperidina (5 mL) se refluyó por 3 hrs, los reactivos se evaporaron bajo presión reducida, y el residuo se lavó con éter (5.0 mL) para dar etil 1 ,3,6-trimetilpirazolo[5,4-b]piridin-5-il)carboxilato como un polvo blanco. El sólido se disolvió en la mezcla de etanol (5.0 mL) y solución de hidróxido de sodio 5N (5.0 mL), la solución se calentó a reflujo por 6 hrs, y después se concentró bajo presión reducida. El residuo se vertió en agua (4 mL), el sólido insoluble se removió por la filtración, el filtrado se enfrió en un baño de hielo, y se acidificó a pH 4 con ácido hidroclórico concentrado. El sólido precipitado se colectó por filtración , se lavó con agua, y se secó bajo alto vacío. El sólido se suspendió en diclorometano anhidro (5 mL) bajo una atmósfera de árgon. El cloruro de oxalilo (0.5 mL) y DMF anhidro (0.05 mL) se agregaron a la suspensión, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 6 hrs. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, el residuo se enfrió en un baño de hielo, y una solución saturada ele amonio en tetrahidrofurano (5 mL) se agregó lentamente en el residuo. El baño de hielo se removió y la suspensión se agitó a témpératura ambiente por 1 hr. El sólido precipitado se filtró, se lavó con agua, y se secó bajo alto vacío para dar 1 ,3,6-trimetilpirazolo[5,4-b]piridin-5-carboxamida como un polvo blanco. Una parte de este material (50 mg) se disolvió en tolueno caliente (5.0 mL) y se azeotropeó por 6 hrs. La solución se enfrió a temperatura ambiente, se agregó 4-fluoro-3-(trifluorometil)fenilisocianato (55 mg), y se refluyó por 16 hrs. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, el sólido precipitado se filtró, se lavó con metanol, y se secó bajo alto vacío para dar N-({[4-fluoro-3-(trifluorometll)fenil]amino}carbonil)( ,3,6-trimetilpirazolo[5,4-b]piridin-5-il)carboxamida como un polvo blanco. 1H NMR (DMSÓ-d6) d 2.51 (s, 3H), 2.73 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 7.51 (dd, J=9.9, 9.9 Hz, 1 H), 7.91 (m, 1 H), 8.12 (dd, J=6.2, 2.6 Hz, 1H), 8.49 (s, 1 H), 10.75 (s, 1 H), 1 1 .16 (s, 1 H). MS (ESI) m/z 408 (M-H), 410 (M+H). Ejemplo 13: Etil 1 -{1 ,3-dimetil-5-[N-({[3-(1 r metiletoxi)fenil]amino}carbo'nil)carbomoil]pirazolo[5,4-b]piridin-4-il}piperidina-4-carboxilato (131 ). (4-Cloro-1 ,3-dimetilpirázolo[5,4-b]piridin-5-il)-N-({[3-(1 - metiletoxi)fenil]amino}carbonil)carboxamida (40 mg) se disolvió en tetrahidrofurano (5.0 mL), se agregó etil piperidin-4-carboxilato (160 mg), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 5 hrs. El solvente se evaporó bajo presión reducida, el residuo se suspendió en agua (10 mL), el sólido resultante se filtró, se lavó con agua, y se secó bajo alto vacío para dar etil 1 -{1 ,3-dimetil-5-[N-({[3-(1 -metiletoxi)fenil]amino}carbonil)carbamo¡l]pirazolo[5,4-b]p¡ridin-4-il}piperídin-4-carboxilatü como un polvo blanco. 1H NMR (DMSO-de) d 1.19 (t, J=7.3 Hz, 3H), 1.27 (d, J=5.9 Hz, 6H), 1.79 (m, 2H), 1.98 (m, 2H), 2.57 (m, 1H), 2.61 (s, 3H), 3.14 (m, 2H), 3.41 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 4.09 (q, J=7.3 Hz, 2H), 4.59 (m, 1H), 6.67 (dd, J=8.1, 1.1 Hz, 1H), 7.05 (dd, J=8.1, 2.6 Hz, 1H)r 7.25 (m, 2H), 8.36 (s, 1H), 10.54 (s, 1H), 11.18 (s, 1H). MS (ESI) m/z 521 ( -H), 523 (M+H). tert-Butil 2-({1 ,3-dimetil-5-[N-({[3-(1 -metiletoxi)fenil]amino)carbonil)carbamoil]pirazolo[5,4-b]piridin-4-il}amino)acetato carboxamida (132). 1H NMR (DMSO-d6) d 1.28 (d, J=6.2 Hz, 3H), 1.42 (s, 9H), 2.63 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 4.21 (d, J=5.9 Hz, 2H), 4.59 (m, 1H), 6.67 (dd, J=7.4, 1.8 Hz, 1H), 7.02 (dd, J=7.7, 2.6 Hz, 1H), 7.24 (m, 2H), 7.99 (br, 1H), 8.44 (s, 1H), 10.57 (s, 1H), 10.91 (s, 1H). MS (ESI) m/z 495 (M-H), 497 (M+H). tert-Butil-2-({1,3-dimetil-5-[N-({t3-(1-metiletoxi)fenil]amino}carbonil)carbamoil]pirazolo[5,4-b]piridin-4-il}metilamino)ácetato (133). 1H NMR (DMSO-de) d 1.27 (d, J=5.9 Hz, 3H), 1.42 (s, 9H), 2.64 (s, 3H), 3.06 (s, 3H), 3.88 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 4.60 (m, 1H), 6.67 (dd, J=8.0, 1 .8 Hz, 1 H), 7.06 (dd, J=8.1 , 1 .1 Hz, 1 H), 7.25 (m , 2H), 8.41 (s, 1 H), 1 0.57 (s, 1 H), 1 .02 (s, 1 H). MS (ESI) m/z 509 (M-H), 51 1 (M+H). Ejemplo 14: 3-metilisoxazolo[5,4-b]piridina-5-carboxamida Una mezcla de 5-amino-3*metil-isoxazola (5.26 g) y etoximetilenomalonato de dietilo (10.9 mi) se calentó a 120°C por 3 hrs. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente. El sólido precipitado se colectó, se lavó con n-hexano y se secó bajo alto vacío. Una parte de este sólido (1 1 .37 g) se disolvió en cloruro de fosforílo (55 mL), se calentó a reflujo por 1 1 hrs, y después se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó con la cromatografía de columna (acetato de etilo: n-hexano = 1 :9) para dar etil 3-metilisoxazolo[5,4-b]piridina-5-carboxilato como un sólido blanco. El polvo de zinc (2.75 g) se agregó a una solución de una parte del sólido (2.43 g) en ácido acético (24 mi), la mezcla se agitó a 80°C por 1 .5 hrs, y después se filtró. El filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en una mezcla de NaOH 5N (10 m|) y etanol (10 mi), la solución se refluyó por 1 .5 hrs, se enfrió a temperatura ambiente, y se acidificó con HCI concentrado. El sólido precipitado se colectó por la filtración, se lavó con agua, y se secó bajo alto vacío.
El sólido se suspendió en cloruro de tionilo (50 mi) y se calentó a 50°C por 5 hrs. El cloruro de tionilo se evaporó bajo presión reducida,, el residuo se disolvió con diclorometano (5 mi), y reaccionó con gas amoníaco a temperátura ambiente por 1 día. La mezcla de reacción se concentró, bajo presión reducida, y el residuo se trató con agua. El sólido precipitado se filtró, se lavó con agua, y se secó bajo alto vacío para dar 3-metilisoxazold[5,4-b]piridina-5-carboxamida. Tal carboxamida puede reaccionarse con un isocianato o una amina para producir un compuesto de acilurea de la invención de acuerdo al Procedimiento A o B, respectivamente, anteriormente. 1 H NMR (D SO-de) d 2.62 (s, 3H), 7.72 (br.s, 1 H), 8.27 (br.s, 1 H), 8.87 d, J=2.0 Hz, 1 H), 9.11 (d, J=2.0 Hz, 1 H). MS (ESI) m/z 176 (M-H). Ejemplo 15: N-({[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]amino}carbonil)[3-metil-4-(4-metilpiperazinil)isoxazolo[5,4-b]piridin-5-il]carboxamida (134).
Una solución de etil 4-cloro-3"metilisoxazolo[5,4-b]piridin-5-carboxilato (1.02 g) y 1 -metilpiperazina (1 .12 mi) en tetrahidrofurano (10 mi) se agitó a temperatura ambienté por 1 hr y después se concentró bajo presión reducida. El residuo se trató con agua, el sólido precipitado se filtró, se lavó con agua, y se secó bajo alto vacío. Este sólido se suspendió en etanol (1 1 mi), se agregó NaOH 5N (1 1 mi), y la mezcla se agitó a 60°C por 1 hr. La mezcla de reacción se trató con HCI 5N y se purificó por columna ODS (VARIAN MEGABOND ELUT C18) para dar ácido 3-metil-4-(4-metil-piperazin-1 -il)isoxazolo[5,4-b]piridina-5-carboxílico como un sólido amorfo. Una parte de éste sólido amorfo (417 mg) se disolvió en cloruro de tionilo (40 mi) y se calentó a 50°C por 3.5 hrs. La mezcla se concentró bajo presión reducida, el residuo se disolvió en THF (20 mi), y reaccionó con gas amoníaco a temperatura ambiente por 3 hrs. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, el residuo se trató con agua, el sólido resultante se filtró, se lavó con agua, y se secó bajo alto vacío para dar la amida de ácido 3-metil-4-(4-mettl-piperazin-1 -il)-isoxazolo[5,4-b]piridina-5-carboxííico. Una parte de este material (50 mg) se disolvió en tolueno (5 mi) y e azeotropeó por 3 hrs. La solución se enfrió a temperatura ambiente y después reaccionó con isocianato 4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil (0.031 mi). La mezcla se refluyó por 3 hrs. y después se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuó se purificó con p-TLC (metanol) para dar N-({[4-fluóro-3-(trifluorometil)fenil]amino}carbonil)[3-metil-4-(4-metilpiperazinil)isoxazolo[5,4-b]piridin-5-iI]carboxamida (134). 1H NMR (DMSO-dé) d delta ppm: 2.23 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 3.16-3.51 (m, 8H), 7.45 (t, J=9.7 Hz, 1H), 7.84 (m, 1H), 8.13 (m, 1H), 8.39 (s, 1H). MS (ESI) m/z 481 (M+H), 479 (M-H). Hidrocloruro N-({[4-fluoro-3- (trifluorometil)feniI]amino}carbonil)[3-metil-4-(4-metilpiperazinrl)isoxazolo[5,4-b]pirídin-5-il]carboxamida (135). 1H NMR (DMSO-d6) d 2.50 (m, 3H), 2.69 (s, 3H), 3.25-3.42 (m, 8H), 7.53 (t, J=9.8 Hz, 1H), 7.89 (m, 1H), 8.11 (m, 1H), 8.56 (br.s, 1H), 10.61 (br.s, 1H), 11.48 (br.s, 1H). MS (ESI) m/z 481 (M+H), 479 (M-H). [4-(dimetilamino)-3-metilisoxazolo[5,4-b]piridin-5-¡l]-N-({[4-fluoro-3-(trifluorometrl)fenil]amino}carbonil)carboxamida (136). 1H NMR (DMSO-d6) d 2.64 (s, 3H), 3.10 (s, 6H), 7.53 (t, J=9.9 Hz, 1H), 7.91 (m, 1H), 8.11 (m, 1H), 8.36 (s, 1H), 10.68 (br.s, 1H), 11.32 (br.s, 1H). MS (ESI) m/z 426 (M+H), 424 (M-H). (4-{[2-(dimetilamino)etil]metilamino}-3-metilispxazólo[5,4-b]piridin-5-il)-N-({[4-fluoro-3- (trifluorometil)fenil]am'ino}carbonil)carboxamida (137). 1H NMR (DMSO-d6) d 2.50 (s, 6H), 2-65 (s, 3H), 3.08 (s, 3H), 3.35 (m, 2H)r 3.58 (m, 2H), 7.52 (t, J=9.7 Hz, 1H), 7.91 (m, 1H), 8.14 (m, 1H), 8.46 (s, 1H), 10.80 (br.s, H). MS (ESI) m/z 483 (M+H), 481 (M-H). Hidrocloruro (4-{[2-(dimetilamino)9til]met¡lamino}-3-metilisoxazolo[5,4-bJpiridin-5-il)-N-({[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]amino}carbon¡l)carboxamida (138). 1H NMR (DMSO-de) d 2.69 (s, 3H), 2.75 (br.d, J=4 Hz, 6H), 3.17 (br.s, 3H), 3.37 (m, 2H), 3.76 (m, 2H), 7.53 (t, J=9.5 Hz, 1H), 7.88 (m, 1 H), 8.10 (m, 1 H), 8.52 (s, 1 H), 10.44 (br.s, 1 H), 10.67 (br.s, 1 H), 1 1 .39 (br.s, H). MS (ESI) m/z 483 (M+H), 481 (M-H). N-( [4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]amino}carbonil)(3-metil-4-morfolin-4-ilisoxazolo[5,4-b]piridin-5-il)carboxamida (139). 1H NMR (D SO-de) d 2.66 (s, 3H), 3.79 (m, 4H), 7.52 (í, J=9.7 Hz, 1 H), 7.91 (1 Hrs), 8.12 (m, 1 H), 8.50 (s, 1 H), 10.63 (br.s, 1 H), 1 1 .48 (br.s, 1 H). MS (ESI) m/z 468 (M+H), 466 (M-H). Compuestos de las Fórmulas Generales III a VI: Los compuestos mostrados en las Tablas 1 a 4 se prepararon ya sea por los procedimientos anteriormente descritos o por las modificaciones de estos procedimientos familiares para los expertos en la materia.
III Tabla 1 Cmpt. R1 R2 Ra R4 MW MS (m/z) 1 Me Me H 4-fluorofenilo 327.32 326 376, 378, 2 Me Me H 3,4-diclorofenilo 378.22 380 3 Me Me H 3-clorofenilo 343.77 342, 344 Me Me H 4-cloro-3-(trifluorometil)fenilo 41 1 .77 410, 412 Me Me H 2,5-bis(tr¡fluorometil)fenilo 445.32 444 Me Me H 3,4-bis(trifluorometil)fenilo 445.32 444 Me Me H 3-yodofenilo 435.22 434 3-cloro-4- Me Me H 417.81 416 (carboximetilenoxi)fenilo Me Me H 3-(trifluorometi|)fenilo 377.33 376 4-hidroxi-3- Me Me H 393.32 392 (triflurometil)fenilo 5-hidroxi-3- Me Me H 393.32 392 (triflurometil)fenilo 5-carboxi-3- Me Me H 421 .33 420 (triflurometil)feniio Me Me H 3-isopropoxifeni!o 367.41 366 Me Me H 3-fenoxifenilo 401 .43 400 Me Me H 3-fenilfenilo 385.43 384 Me Me H 4-carboxi-3-¡sopropoxifenilo 41 .42 410 3-trifluorometil-4- Me Me H 479.41 480 (etoxicarbonilmetilenoxi)fenilo 3-tr¡fluorometil-4- Me Me H 451 .36 450 (carboximetileríoxi)fenilo 376, 378, Me Me Cl 3-clorofenilo 378.22 380 Me Me Cl 3,4-diclorofenilo 412.66 374, 376, 378 38 Me Me Cl 4-(trifluórometil)fenilo 41 1 .77 374 39 Me Me Cl 4-clorofenilo 378.22 340, 342 Sal de 3-cloro-4- 40 Me Me H 439.82 416 (carboximetilenoxi)fenilsodio 11 Me Me H 4-carboxifenilo 353.34 352 42 Me Me H 3-(trifluorométil)fenilo 377.32 376 IV Tabla 2 MS Cmpt R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 Sal MW (m/z) 43 OH H H CF3 F H H — 411.31 410 44 <¾N- H H CF3 F H H — 438.38 437 45 eaNCHaCHaNH- H H CF3 F H H — 481.45 480 46 M¾NCH2CH2NH- H H CF3 F H H HCI 517.91 ND Me2NCH2CH2N( e) 47 H H CF3 F H H -- 495.48 494 Me2NCH2CH2N(IVIe) 48 H H CF3 F H H HCI 531.94 ND 49 Me2N(GH2)3NH- H H CF3 F H H — 495.48 494 50 ¾?(??2)3??- H H CF3 F H H HCI 531.94 ND -N(CH2CH20H2)2 H H CF3 F H H — 498.44 497 2-(4÷ H H CF3 F H H — 523.49 522 morfolinil)etilamino metil Clin etilpirrolidin-3- H H CF3 F H H — 507.49 506 il)amino metil (1- metilpirrplidin-3- H H CF3 F H H HCI 543.95 ND il)amino (4-aminociclohexil)ami H H CF3 F H H — 507.49 506 no (4-aminocicIo exil)ami H H CF3 ' F H H HCI 543.95 ND no 2-perhidropirrolicin- H H CF3 F H H -- 533.53 532 7a-ilmetilamino ' 2-perhidropirrolicin- H H CF3 F H H HCI 569.99 ND 7a-ilmetilamino 2-perhidropirrolidn- H H CF3 F H H -- 547.56 546 7a-iletilamino 2-perhidrópirroIicin- H H CF3 F H H HCI 584.02 ND 7a-iletiIamino Bencilamino H H CF3 F H H — 500.46 499 3- (dimetilamino)pirrodi H H CF3 F H H — 507.49 506 nilo 3- (dimetilamino)pirrodi H H CF3 F H H HCI 543.95 ND nilo 64 piperidilo H H CF3 F H H — 478.45 477 65 4-morfolilo H H CF3 F H H — 480.43 479 66 4-piperacinilo H H CF3 F H H — 479.44 478 §1 4-piperaciniIo H H CF3 F H H HCI 515.90 ND 440, 68 4-metilpiperacinilo H H Cl H H H HCI 478.38 442 69 4-metilpiperacinilo H H Br H H H HCI 522.84 486 70 4-metilpiperacinilo H H H Cl H H — 441.92 440 474, 11 4-metilpiperacinilo H H Cl Cl H H -- 476.37 476 11 4-metilpiperacinilo H H CF3 H H H — 475.47 474 11 4-metilpiperacinilo H H CF3 H H H HCI 511.94 474 74 4-metilpiperacinilo H H i-Pr H H H HCi 486.02 448 75 4-metilpiperacinilo H H O-i-Pr H H H HCI 502.02 464 76 4-metilpiperacinilo H H O-i-Pr C02H H H — 509.57 508 77 4-metiIpiperaciniIo H H OCF3 H H H HCI 527.93 490 78 4-metiIpiperacinilo H H 1,3-Tiazol-2-il H H H — 490.59 489 79 4-metiIpiperaciniIo H ' H 1,3-Tiazol-2-il H H H HCI 527.05 ND 80 4-metilpipéracinilo H H Ph H H H — 483.58 482 8.1 4-metilpiperacinilo H H Ph H H H HCI 520.04 482 82 4-metilpiperacinilo H H Oph H H H — 499.57 498 83 4-metilpiperacinilo H H CF3 Me H H HCl 525.96, 488 84 4-metilpiperacinilo H H CF3 F H H — 493.46 492 85 4-metilpiperacinilo H H CF3 F H H HCI 529.93 ND 86 4-metilpiperacinilo H H F CF3 H H — 493.46 492 87 4-metilpiperacinilo H H CF3 OH H H — 491.47 490 88 4-metilpiperacinilo H H CF3 OH H H HCI 527.93 ND 89 4^metilpiperacinilo H H CF3 H OH H — 491.47 490 90 4-metilpiperacinilo H H CF3 H OH H HCI 527.93 ND 91 4-metilpiperacinilo H H CF3 H CF3 H HCl 579.93 542 92 4-metilpiperacinilo H H Co2i-Pr CI H H HCI 564.47 526 93 4-metilpiperacínilo H H PhC(=0)- H H H HCI 548.05 510 4- morfolinilcar 94 4-féniipiperazinilo H H Gl bonito H H 55.04 553 4- mórfoinilcarbo 555, 95 4-metilpiperacinilo H H nilo Ci H H HCI 592.51 557 4- metilpiperacin 96 4-metilp¡peracin¡(o H H ilcarbonilo Cl H H 568.08 566 4- metilpip^raci 97 4-metilpiperacinilo H H Cl nilóarbonilo H H _ 568.08 566 e- 98 4-metilpiperacinilo H H CF3 F H H I 635.40 508 99 4-etilpiperacinilo ' H H CF3 F H H — 507.49 506 00 4-etilpiperacinilo H H CF3 F H H HCI 543.95 ND 4-(2- hidroxietil)piperac¡nil 01 0 H H CF3 F H H . 523.49 522 ' 4-(2- hidroxietil)piperacinil 02 0 H H CF3 F H H HCI 559.95 ND 03 4-fenilpiperacinilo H H ' CF3 F H H — 555.54 554 04 4-bencilpiperacinilo H H CF3 F H H — 569.56 568 05 4-bencilpiperacinilo H H CF3 F H H HCI 606.02 ND 06 4-aminopiridinilo H H CF3 F H H HCI 523.88 486 4-meti-1,4-07 diazaperhidroepinilo H H CF3 F H H — 507.49 506 4-metil-1,4- 108 diazaperhidroepinilo H H CF3 F H H HCI 543.95 ND 140 H H H 0-¡Pr H H H HCI 4- morfolinilcar 141 H H H Cl bonilo H H 4- metilpiperazi 142 H H H Cl nilcárbofiilo. H H V Tabla 3 MS(M+H) S( +H) Cmpt. R IUIW (m/z) (m/z) 134 4-metilpiperazina 480.42 481 479 hidrocloruro 4- 135 metilpiperazina 516.88 481 479 136 dimetilamina 425.34 426 424 [2- 137 (dimetilamino)etil]metilamina 482.43 483 481 hidrocloruro [2- 138 dimetilamino)etil]metilamina 518.89 481 481 Tabla 4 MS MS Cmpt 1 R2 R3 R4 R5 MW (miz) (m/z) (M+H) (M+H) 4-fIuoro-3- 109 Me Me H OH 411.32 410 412 (trifluorometil)fenilo 4-fluoro-3- 110 Me Me H 1-metiietoxi 453.40 452 454 (trifluorometil)fenilo 4-fluoro-3- 111 Me Me H fenilmetoxi 501.44 500 502 (triflurometil)fenilo 4-fluoro-3- 112 Me Me H metoxi 425.35 424 426 (trifluorometil)fenilo 4-fluoro-3- 113 Me Me H morfolina 480.43 479 481 (trifluorometil)fenilo 4-fluoro-3- 114 Me Me H dimetilamina 438.39 437 439 (trifluorometil)fenilo hidrocloruro 4- 4-fluoro-3- 115 Me Me H 529.93 492 494 metilpiperazina (trifluorometil)fenilo hidrocloruro [2- 4-fluoro-3- 116 Me Me H 531.94 494 496 (dimetilamino)etil (trifluorometil)fenilo Jmetilamina hidrocloruro 2- 4-fluoro-3- 117 Me Me H (dimetilamino)eto 518.90 481 483 (trifluorometil)fenilo xi hidrocloruro 2- 4-fluoro-3- 118 Me Me H (dimetilamino)iso 532.93 495 497 (trifluorometil)fenilo propoxi hidrocloruro 3- 4-fluoro-3- 119 Me Me H (dimetilamino)pr 532.93 495 497 (triflüorometil)fenilo opoxi hidrocloruro 2- 4-fluoro-3- Me Me H 546.96 509 511 120 (dietilamino)etoxi (trifluorometil)fenilo etoxi 2- 4-fluoro-3- Me Me H 544.94 507 509 121 pirrolidinilo (trifluorometil)fenilo 4-fluoro-3- Me Me H etoxi 2-piperidilo 558.97 521 523 122 (trifluorometil)fenilo 4-fIuoro-3- Me Ph H H 457.39 456 458 123 (trifluorometil)fenilo 4-fluoro-3- Me H H- H 381.29 380 382 124 (trifluorometil)fenilo 4-fluoro-3- Ph Me H H 457.39 456 458 125 (trifluorometil)fenilo 4- 4-fluoro-3- Ph Ph H 617.61 616 618 126 metilpiperazina (trifluorometil)fenilo hidrocloruro 4- 4-fluoro-3- Ph Ph H 654.07 616 618 127 metilpiperazina (trifluorometil)fenilo 4- 4-fluoro-3- Me Ph H 555.54 554 556 128 metilpiperazina (trifluorometil)fenilo hidrocloruro 4- 4-fluoro-3- Me Ph H 592.00 554 556 129 metilpiperazina (trifluorometil)feni!o 4-fluoro-3- Me Me H Me 409.35 408 410 130 (trifluorometil)fenilo etil piperidina-4- 4-fIuoro-3- Me Me H 522.61 521 523 131 carboxilato (trifluorometil)fenilo acetato tert-butil 4-fluoro-3- Me Me H 496.57 495 497 132 2-amirto (trifluorometil)fenilo acetato tert-butil 4-fluoro-3- Me Me H 510.60 509 511 133 2-(metilamino) (trifluorometil)fenilo Los nombres de los compuestos mostrados en las Tablas 1 a 4 se darr en las Tablas 5 y 6. Estos nombres se generaron con el software Chemistry 4-D Draw™ de Chemlnnovation Software, Inc. (San Diego, CA). Tabla 5 Cmpt. Nombre (1 ,3-Dimetilpirázolo[5,4-b]piridin-5-il)-/V-({[(4- 1 fluorofenil)amino]carbonil}carboxamida N-{[(3-4-Diclorofenil)amino]carbonil}(1 ,3-dimetilpirazolo[5,4- 2 b]p¡ridin-5-il)carboxamida (1 ,3-D¡met¡lpírazolo[5,4-b]p¡ridin-5-il)-A/-{[(3- 3 clorofenil)amino]carbonil}carboxamida A -{[(2,4-Diclorofenil)amino]carbonil}(1 ,3-dimetilpirazolo[5,4- 4 b]piridin-5-il)carboxamida (1 ,3-Dimetilp¡razolo[5,4-b]piridin-5-¡l)-/ /-{[(4- 5 clorofenil)amino]carbonil}carboxamida (1 ,3-Dimetilpirazolo[5,4-b]piridin-5-il)-A/-{[(4- 6 yodofen¡l)amino]carbonil}carboxamida (1 ,3-Dimetilpirazolo[5,4-b]piridin-5-il)-/V-{[(3- 7 cianofen¡l)amino]carbbnil}carboxamida (1 ,3-Dimetilpirazolo[5,4-b]piridin-5-il)-/V-{[(3- 8 bromofeñil)amino]carbonil}carboxamida (1 ,3-Dimelilpirazolo[5,4-b]piridin-5-i!)-/V-{[(3-cloro-4- 9 hidroxifénil)amino]carbonil}carboxamida (1,3-Dimetilpirazblo[5,4-b]piridin-5-il)-/V-({[3,5-bis(trifluorometil) 10. fenil]amino}carbonil)carboxamida (1 ,3-Dimeíilpirazolo[5,4-b]piridin-5-il)- -({[4-fluoro-3- 11 (trifluorometn)fenil]amino}carbonil)carboxamida (1 ,3-Dimét¡lpirazoIo[5,4-b]piridin-5-il)-/V-({[3-4- 11 (trifluorornetil)fenil]aminó}carbonil)carboxamida (1 ,3-Dimetilpirazolo[5,4-b]piridin-5-il)-A -({[4-nitro-3- 11 (trifluorometil)fenil]amino}carbonil)carboxamida /V-{[(2,3-Diclorofenil)aminoJcarbonil}(1 ,3-dimetilpirazolo[5,4- 14 b]piridin-5-il)car'boxamida /V-{[(2,6-Diclorofenil)ámino]carboníl}(1 ,3-dimetilpirazolo[5,4- 15 b]piridin-5-il)carboxamida A/-{[(2,5-Diclorofenil)amino]carbonil}(1 ,3-dimetilpirazolo[5,4- 16 b]piridin-5-il)carboxamida V-{[(3,5-Diclorofenil)amino]carbonil}(1 ,3-dimetilpirazolo[5,4- 11 b]piridin-5-il)carboxamida (1 ,3-Dimetilpirazolo[5,4-b]piridin-5-il)-Ar-({[2-cloro-5- 18 (trifluorometil)fenil]amino}carbonil)carboxamida (1 ,3-Dimetilpirazolo[5,4-b]piridin-5-il)- V-({[4-cloro-2- 11 (trifluorometil)fenil]araino}carbonil)carboxam¡da (1 ,3-D¡metilpirazolo[5,4-b]piridin-5-¡l)-/V-({[2-cloro-4- 20 (trifluorometil)fenil]amino}carbonil)carboxam¡da (1 ,3-Dimetilpirazolo[5,4-b]piridin-5-il)-A/-({[4-cloro-3- 21 (trifluorometil)fenil]am¡no}carbon¡I)carboxam¡da (1 ,3-Dimetilpirazolo[5,4-b]p¡r¡dm-5-ÍI)-A/-({[2,5- 22 bis(trifluorometil)fenil]am¡no}carbonil)carboxamida (1 ,3-Dimetilpirazolo[5,4-b]piridin-5-¡l)-/V-({[3,4- 23 bis(trifIuorometil)fenil]amino}carbonil)carboxamida (1 ,3-Dimetilpirazolo[5,4-b]piridin-5-il)-/V-({[3- 24 yodofenil)amino]carbon¡l}carboxamida ácido 2-[4-({[(1 , 3-Dimetilpirazolo[5,4-b]p¡ridin-5- 25 il)carbonilamino]carbon¡I}amino)-2-clorofenoxi]acético (1 , 3-Dimet¡lpirazolo[5,4-b]piridin-5-ii)- V-({[3- 26 (trifluorometil)feniI]amino}carbon¡l)carboxamida (1 ,3-Dimetilpirazolo[5,4-b]piridin-5-il)-A/-({[4-hidroxi-3- 27 (trifluorometil)fenil]amino}carbonil)carboxamida (1 ,3-Dimetilpirazolo[5,4-b]piridin-5-il)-/\/-({[5-hidroxi-3- 28 (trifluorometil)fenil]am¡no}carbonil)carboxamida ácido 3-({[(1 ,3-Dimétilpirazolo[5,4-b]piridin-5- 29 il)carbonilamino)carbonil}amino)-5-(trifluorometil)benzoico (1 ,3-Dimetilpirazo!o[5,4-b]piridin-5-il)-A/-({[3-(1 - 30 metiletoxi)fenil]amino}carbonil)carboxamida Tabla 6 N-({[4-Fluoro-3-(tr¡fluorometil)fen¡l]amino}carbOnil)(4-hidroxi-1 ,3-dimetilpirazplo[5,4-b]p¡ridin-5-il)carboxamida [4-(Dimetilamino)-1 ,3-dimetilpirazolo[5,4-b]pirídin-5-il]-N-({[4-fluoro-3-(trifluorometil)fen¡l]amino}carbonil)carboxamida (4-{[2-(Dimetilamino)etil]amino}-1 ,3-dimetiipirazolo[5,4-b]piridin-5-il)-N-({[4-fluoro-3-(trifiuorometil)fenil}amino}carbonil)carboxam¡da hidrocloruro (4-{[2-(D¡metilamino)etil]amino}-1 ,3-dimetilpirazolo[5,4-b]piridín-5-il)-N-({[4-fluoro-3- (trifluorometil)fenil]amino}carbonil)carboxamida (4-{[2-(Dimetilarpino)etil]metilamino}-1 ,3-dimetilpirazolo[5,4-b]pir¡din-5-il)-N-({[4-fluoro-3- (trifluorometil)fenil]amino}carbonil)carboxamida hidrocloruro (4-{[2-(Dimetilamino)etil]metilamino}-1 ,3-dimetilpirazolo[5,4-b]piridin-5-il)-N-({[4-fluoro-3- (trifluorometíl)fenil]amino}carbonil)carboxamida (4-{[3-(Dimetilam¡no)propil]amino}-1 ,3-dimetilpirazolo[5,4-b]piridin-5-il)-N-({[4-fluoro-3- (triflüorometil)fenil]amino}carbonil)carboxamida hidrocloruro (4-{[3-(Dimetilamino)propil]amino}-1 ,3-dimetilpirazolo[5,4-b]piridin-5-il)-N-({[4-fluoro-3- (trifluoromet¡l)fenil]amino}carbonil)carboxamida {4-[bis(2-Hidroxietil)amino]-1 , 3-dimetilpirazolo[5,4-b]piridin-5-il)-N-({[4-fluoro-3-(trifluorometil)fen¡l]amino}carbonil)carboxamida {1 ,3-dimetil-4-[(2-morfolin-4-iletil)amino]pirazolo[5,4-b]piridin-5-il)-N-({[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]amino}carbonil)carboxamida {1 ,3-Dimetil-4-[metil(1 -metilpirrolidin-3-il)amino]pirazolo[5,4-b]piridin-5-il}-N-({[4-fluoro-3- (trifluorometil)fenil]amino}carbonil)carboxamida hidrocloruro {1 , 3-Dimetil-4-[metil(1 -metilpirrolidin-3-il)amino]pirazolo[5,4-b]pirjdin-5-il}-N-({[4-fluoro-3- (trifluorometil)fenil]amino}carbonil)carboxamida {4-[(4-Aminociclohexil)amino]-1 ,3-dimetilpirazolot5,4-b]piridin-5-il}-N-({[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]amino}carbonil)carboxamida h idrocloruro {4-[(4-Aminociclohexil)amino] 1 ,3-dimetilpirazolo[5,4-b]piridin-5-il}-N-({[4-fluoro-3- (trifluorometil)fenil]amino}carbonil)carboxamida {1 ,3-Dimetil-4-[(perhidropirrolizin-7a-ilmetil)amino]pirazolo[5,4-b]piridin-1 -il}-N-({[4-fluoro-3- (trifluorometil)fenil]amino}carbonil)carboxamida hidrocloruro {1 ,3-Dimetil-4-[(perhidropirrolizin-7a-ilmetil)amino]pirazolo[5,4-bJpindi-5-il)-N-}-N-({[4-fluoro-3- (trifluorometil)fenil]amino}carboni|)carboxamida {1 ,3-Pimetil-4-[(2-perhidropirrolizin-7a-iletil)amino]piraz0lo[5,4-b]piridi-5-il)-N-}-N-({[4-fluoro-3- (trifluorometil)fenil]amino}carbonil)carboxamida hidrocloruro {1 ,3-Dimetil-4-[(2-perhidropirrolizin-7a-iletii)amino]pirazolo[5,4-b]piridi-5-il)-N-}-N-({[4-fluoro-3- (trifluorometil)fen¡l]amino}carboml)carboxamida {1 ,3-Dimetil-4-[benG¡lamino]pirazolo[5,4-b]piridi-5-il)-N-}-N-({[4-fluoro-3-(trifluoromet¡I)fen¡l]amino}carbon¡l)carboxamida {4-[3-(Dimet¡lam¡no)pirrolidinil]-1 ,3-dimetilpirazolo[5,4-b]pirid¡-5-il)-N-}-N-({[4-fluoro-3- (trifluorometil)fenil]amino}carbonií)carboxamída hidrocloruro {4-[3-(D¡metilamino)pirrolidinil-1 ,3-dimetilpirazolo[5,4-b]piridi-5-il)-N-}-N-({[4-fluoro-3- (trifluoromet¡l)fenil]amino}carbonil)carboxamida (1 ,3-Dimetil-4-piperidilpirazolo[5,4-b]piridi-5-i|)-N-}-N-({[4-fluoro-3-Ctrifluorometil)fenil]amino}carbonil)carboxamida (1 ,3-Dirnetil-4-rnorfolin-4-ilpirazolo[5,4-b]piridi-5-il)-N-)-N-({[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]amino}carbonil)carboxamida (1 ,3-Dimetil-4-piperazinilpirazolo[5,4-b]piridi-5-¡l)-N-)-N-({[4-fluoro-3-(trifluorómet¡l)fenil]amino}carbonil)carboxamida (1 ,3-Dimetil-4-piperazinilpirazolo[5,4-b]piridi-5-il)-N-)-N-({[4-fluoro-3-(trifluoromet¡l)fenil]aminb}carbpnil)carboxamida hidrocloruro [1 ,3-Dimetil-4-(4-metilpipprazinil)pirazolo[5,4-b]piridi-5-il)-N-]-N-{[(3-clorofenil)am¡no]carbonil}carboxamida hidrocloruro [1 13-Dimetil-4-(4-meíilp¡perazinil)pirazolo[5,4-b]piridi-5-il)-N-]-N-{[(3-bromofenil)amino]carbonil}carboxamida )3-D¡met¡l-4-(4-metilp¡perazinil)pirazoio[5,4-b]piridi-5-il)-N-]-N-{[(4-clorofenil)amino]carbonil}carboxam¡da N-{[(3,'4-Diclorofenil)arfiino]carbonil}[1 ,3-dimetil-4-(4- met¡lpiperazin¡l)pi razolo[5,4-b]piridi-5-il)-N-]carboxamida [1 ,3-Dimetil-4-(4-metilpiperazinil)pirazolo[5,4-b]piridi-5-il)-N-]-N- Z ({[3-(trifluorometil)fenil]amino}carbonil)carboxamida hidrocloruro [1 ,3-Dimetil-4-(4-metilpiperaz¡n¡l)pirazolo[5,4-b]piridi- 73 5-il)-N-]-N-({[3-(trifluorometil)fenil]amino}carbonil)carboxarnida hidrocloruro [1 ,3-Dimetil-4-(4-metilpiperazinil)pirazolo[5,4-b]piridi- Zl 5-il)-N-]-N-({[3-(metiletil)fenil]amino}carbonil)carboxamida hidrocloruro [1 ,3-Dimetil-4-(4-metilpiperazinil)pirazolo[5,4-b]piridi- 75 5-il)-N-]-N-({[3-(1 -metiletoxi)fenil]amino}carbonil)carboxamida ácido 4-[({[1 ,3-Dimetil-4-(4-metilpiperazinil)pirazolo[5,4-b]piridi-5- 76 il)-N-]ca rboni la mino}carbonil)am i n o]-2-( 1 -metiletoxi) benzoico hidrocloruro [1 ,3-Dimetif-4-(4-meíilpiperazinil)pirazolo[5,4-b]piridi- ZI 5-il)-N-]-N-({[3-(trifluórometoxi)fenil]amino}carbonil)carboxamida [1 , 3-Dimetil-4-(4-metilpiperazinil)pirazolo[5,4-b]pirid¡n-5-il]-N-{[(3- 78 (1 ,3-tiazol-2-il)fenil)amino]carbonil}carboxamida hidrocloruro [1 ,3-Dimetil-4-(4-metilpiperazinil)pirazoio[5,4- b]piridin-5-il]-N-{[(3-(1 ,3-tiazol-2- 79 il)fenil)amino]carbonil}carboxamida [1 ,3-Dimetil-4-(4-metilpiperazinil)pirazolo[5,4-b]piridin-5-il]-N-{[(3- 80 fenilfenil)amino]carbonil}carboxamida hidrocloruro [1 ,3-Dimetil-4-(4-metilpiperazinil)pirazolo[5,4- 81 b]piridin-5-il]-N-{[(3-(fenilfenil)amino]carbonil}carboxamida [1 ,3-Dirnet'rl-4-(4-metilpiperazinil)pirazolo[5,4-b]piridin-5-il]-N-{[(3- 82 fenoxifenil)amino]carbonil}carboxamida hidrocloruro [1 , 3-Dirhetil-4-(4-metiIpiperazinil)pirazolo[5,4- b]piridin-5-il]-N-({[4-metil-3- 83 (tr¡fluorometil)fen¡llamino}carbonil)carboxamida [1 , 3-Dimetil-4-(4-met¡lpiperazinil)pirazolo[5,4-b]piridin-5-¡l]-N-({[4- §1 fluoro-3-(trif!uorometil)fenil]amino}carbonil)carboxamida hidrocloruro [1 , 3-Dimetil-4v(4-metilpiperazinil)p¡razolo[5,4- b]piridin-5-il]-N-({[4-fluoro-3- 85 (trifluorometil)fenil]amino}carbonil)carboxam¡da [1 l 3-Dimetil-4-(4-metiIpiperazinil)pirazolo[5,4-b]piridin-5-il]-N-({[3- 86 fluoro-3-4-(trifluorometil)fenil]amino}carbonil)carboxam¡da [1 , 3-Dirr1etil-4-(4-metilpiperazin rl)p¡raz:olo[5,4-b]piridin-5-il]-N-({[4- 87 hidroxi-3-(trifluoromet¡l)fenil]amino}carbonil)carboxam¡da hidrocloruro [1 , 3-Dimetil-4-(4-met¡Ipiperazinil)pirazolo[5,4- b]plridin-5-il]-N-({[4-hidroxi-3- 88 (trifluorometil)fenil]amino}carbonil)carboxamida [1 , 3-Dimetil-4-(4-metilpiperazinil)pirazolo[5,4-b]piridin-5-il]-N-({[3- 89 hidroxi-5-(trifluorometil)fenil]arriino}carbonil)carboxamida hidrocloruro [1 , 3-Dimetil-4-(4-metilpÍperazinil)pirazolo[5,4- b]piridin-5-il]-N-({[3-hidroxi-5- 90 (trifluorometil)fenil]am¡no}carbonil)carboxamida hidrocloruro [1 ,3-Dimetil-4-(4-metilpiperazinil)pirazolo[5,4- b]piridin-5-il]-N-({[3 , 5- 91 bis(trifluorometil)fenil3amino}carbonil)carboxamida 92 hidrocloruro metiletil 5-[({[1 ,3-dimetil-4-(4- metiIpiperazin¡l)pirazolo[5,4-b]piridin-5- il]carbonilamino}carbon¡l)amino]-2-clorobenzoato hidroclorurp [1 ,3-Dimetil-4-(4-metilpiperazinil)pirazolo[5,4- b]piridin-5-il]-N- 93 ({[3(fenilcarbonil)fenil]amino}carbonil)carboxamida [1 ,3-Dimetil-4-(4-metiIpiperazinil)pirazolo[5,4-b]piridin-5-iI]-N-({[3- 94 cloro-4-(morfolin-4-ilcarbonil) enil]amino}carbonil)carboxamida hidrocloruro [1 ,3-Dimetil-4-(4-metilpiperazinil)pirazolo[5,4- b]piridin-5-il]-N-({[4-cloro-3-(morfolin-4- 95 ilcarbonil)fenil]amino}carbonil)carboxamida [1 ,3-Dimetil-4-(4-metilpiperazinil)pirazolo[5,4-b]piridin-5-il]-N-[({4- cioro-3-[(4- 96 metilpiperazinil)carbonil]fenil}amino)carbonil]carboxamida 11 ,3-Dimetil-4-(4-metilpiperazinil)pirazolo[5,4-b]piridin-5-il]-N-[({3- cIoro-4-[(4- II metilpiperazinil)carbonil]fenil}amino)carbonil]carboxamida yoduro [4-(4,4-Dimetilpiperazinil)-1 ,3-dimetilpirazolo[5,4-b]piridin- 5-ilI-N-({[4-fluoro-3- 98 (trifluQrometil)fenil]amino}carbonil)carboxamida [4-(4-Etilpiperazinil)-1 ,3-dimetilpirazolo[5,4-b]piridin-5-il]-N-({[4- 99 fluoro-3-(trifluorometil)fenil]amino}carbonil)carboxamida hidrocloruro [4-(4-Etilpiperazinil)-1 ,3-dimeiilpirazolo[5,4-b]piridin- 5-il]-N-({[4-fluoro-3- 00 (trifluorometil)fenil]amino}carbonil)carboxamida N-({[4-Fluoro-3-(trifluorometil)fenil]amino}carbonil){4-[4-(2- hidroxietil)piperazinil-1 ,3-dimetilpirazolo[5,4-b]piridin-5- 101 il}carboxamida hidrocloruro N-({[4-Fluoro-3-(trifluorometil)fenil]amino}carbonil){4- [4-(2-hidr0xietil)piperazinil]-1 ,3-dimetiIpirazolo[5,4-b]piridin-5- 1 02 il}carboxamida 11 ,3-Dimetil-4-(4-fenilpiperazinil)pirazolo[5,4-b]piridin-5-il]-N-({[4- 1 03 fluoro-3-(trifluorometil)fenil]amino}carbonil)carboxamida {1 ,3-Dimetil-4-[4-bencilpiperazinil]pirazolo[5,4-b]piridin-5-il}-N- 104 ({[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]amino}carbonil)carboxamida hidrocloruro {1 ,3-Dimetil-4-[4-bencilpiperazinil]pirazolo[5,4- b]piridin-5-il}-N-({[4-fluoro-3- 105 (trifluorpmetil)fenil]amino}carbonil)carboxamida cloruro 4-Amino-1 -{5-[N-({[4-f luoro-3- (tnfluorometil)fenil)amino}carbonil)carbamoil]-1 ,3- 106 dimetilpirazolo[5,4-b]piridin-4-il}piridinio [1 , 3-Dimetil-4-(4-metil(1 ,4-diazaperhidroepinil))pirazol9[5,4- b]piridin-5-il]-N-({[4-fluoro-3- 107 (trifluorometil)fenil]amino}carbonil)carboxamida hidrocloruro [1 ,3-Dimetil-4-(4-metil(1 ,4- diazaperhidroepinil))pirazolo[5,4-b]piridin-5-il]-N-({[4-fluoro-3- 108 (trifluorometil)fenil]amino}carbonil)carboxamida N-({[4-Fluoro-3-(trifluorpmetil)fenil]amino}carbonil)-'(6-hidroxi-1 ,3- 109 dimetilpirazolo[5,4-b]piridin-5-ii)carboxamida [1 ,3-Dimetil-6-(i -raetiletoxi)pira2olo[5,4-b]piridin-5-il]-N-({[4- 110 fluoro-3-(trifluorornetil)fenil]amino}carbonil)carboxamida [1 ,3-Dimetil-6-(fenílmetoxí)pirazo1o[5,4-b]pirídin-5-il]-N-({[4-fluoro- 1 1 1 S-íítrifluroometilífeninaminolcarboni carboxamida N-({[4-Fluofo-3-(trifluorometil)fenil]amino}carboniI)-(6-metoxi-1 ,3- 1 12 dimetilpirazolo[5,4-b]piridin~5-il)carboxamida (1 ,3-Dimet¡l-6-morfolín-4-ilp¡razolo[5,4-b]plr¡d¡n-5-il)-N-({[4-fluoro- 1 1 3 3¿(tr¡fluorometil)fen¡l]amino}carbon¡l)carboxamida [6-(Dimetilamino)-1 ,3-dimet¡lpirazolo[5,4-b]piridin-5-il-N-({[4- 1 14 fluoro-3-(trifluorometil)^eniI]amino}carbonil)carboxamida idrocloruro [l ,3-Drmetil-6-(4-metilpiperazinil)pirazolo[5,4- b]piridin-5-il]-N-({[4-fluoro-3- 1 15 (trifluorometil)fen¡l]aminojcarboníl)carboxamida hidrocloruro (6-{[2-(Dimet¡lamino)etiI]metilamino}-1 ,3- dim€t¡lpirazolo[5,4-blpírid¡n-5-¡l)-N-({[4-fluoro-3- 1 1 6 (trifluoromet¡l)fenil]amirio}carbonil)carboxamicía hidrocloruro {6-[2-(Dimetilamino)etoxi]-1 ,3-dimetilpirazolo[5,4- b]piridin-5-il}-N-({[4-fluoro-3- 1 17 (trifluorometil)fenil]amino}carbonil)carboxamida hidrocloruro {6-[2-(Dimetilam¡no)-isopropoxi]-1 ,3- dimetilpirazolo[5,4-b]piridin-5-il}-N-({[4-fluoro-3- 1 18 (trifluorometil)fenil]amino}carbonil)carboxamida hidrocloruro {6-[3-(Dimetilamino)propoxí]-1 ,3-dimetilpirazolo[5,4- 119 b]piridin-5-il}-N-({[4-fluoro-3- (trifluorometif)fenil]amino}carbonil)carboxamida hidrocloruro {6-[2-(Dietilamino)etox¡]-1 ,3-dimetilpirazolo[5,4- b]piridin-5-il}-N-({[4-fluoro-3- 120 (trifluororrietil)fenil]am¡no}carbonil)carboxam¡da hidrocloruro [1 ,3-Dimetil-6-(2-pirrol¡diniletpxi)pirazolo[5,4- b]piridin-5-il]-N-({[4-fluoro-3- 121 (triflüorometil)fenil]amino}carbonil)carboxamida hidrocloruro [1 ,3-Dimetil-6-(2-piperidiletoxi)pirazolo[5,4-b]piridin- 5-il]-N-({[4-fluoro-3- 122 (trifluorometil)fenil]amino}carbonil)carboxamida N-({[4-Fluoro-3-(triflurometil)fenil]amino}carbonil)-(1 -metil-3- 123 fenilpirazolo[5,4-b]piridin-5^il)carboxamida N-({[4-Fluoro-3-(trifluorometil)fenil]amino}carbonil)-(1 - 124 metilpirazol [5,4-b]piridin-5-il)carboxamida N-({[4-Fluoro-3-(trifluorometil)fenil]amino}carbonil)-(3-metil-1 - 1 25 fenilpirazolo[5,4-b]piridin-5-íl)carboxamida N-({[4-Fluoro-3-(trifluorometil)fenil]amino}carbonil)-[4-(4- 126 metilpiperazinil)-1 , 3-difenilpirazolo[5,4-b]piridin-5-il]carboxamida hidrocloruro N-({[4-Fluoro-3-(trifluorometil)fenil]amino}carbonil)- [4-(4-metiIpiperazinil)-1 ,3-difenilpirazolo[5,4-b]piridin-5- 127 il]carboxamida N-({[4-Fluoro-3-(tr¡fluorometiI)fenil]am¡no}carboniI)-{1 -metil-4-(4- 128 metilpiperazinil)-3-fenilpirazolo[5,4-b]piridin-5-il]carboxamida 129 hidrocloruro N-({[4-Fluoro-3-(írifluorometil)fenil]amino}carbonil)- [1-metil-4-(4-met¡lpiperazinil)-3-fenilpirazolo[5,4-b]piridin-5- il]carboxamida N-({[4-Fluoro-3-(trifluoronietil)fenil]amino}carbonil)-(1 ,3,6- 130 trimetilpirazolo[5,4-b]piridin-5-il)carboxamida Etil 1 -{1 ,3-dimetil-5-[N-({[3-(1 - metiletoxi)fenil]amino}carbonil)carbamoil]-pirazolo[5,4-b]piridin-4- 131 ¡l}piper¡d¡na-4-carboxilato tert-Butil 2-({1 ,3-dimetil-5-[N-({[3-(1 - rnetiletoxi)fenil]amino}carbon¡l)-carbamoiI]p¡razolo[5,4-b]piridin-5- 132 il}amino)acetato carboxamida tert-Butil 2-({1 ,3-d¡met¡l-5-[N-({[3-(1 - metiletoxi)fenil]amino}carbonil)-carbamoil]pirazolo[5,4-b]piridin-4- 133 il}metilamino)acetato N-({[4-Fluoro-3-(trifluoromet¡l)fenil]amino}carbonil)-[3-metil-4-(4- 134 metilpiperazinil)isoxazolo[5,4-b]piridin-5-il]carboxamida hidfocloruro N-({[4-Fluoro-3-(trifluorometiI)fen¡laminoo}carbonil)j- [3-metil-4-(4-metilpiperaz¡n¡l)isoxazolo[5,4-b]piridin-5- 135 il]carboxamida [4-(Dimeti!amino)-3-met'ilisoxazolo[5>4-b]piridin-5-il]-N-({[4-fluoro- 136 3-(trjfluórometil)fenil]amino}carbonil)carboxam¡da (4-{[2-(Dimetilamino)etiI]rnetilamino}-3-metilisoxazolo[5,4- b]piridin-5-il)-N-({[4-fluoro-3- 137 (trifluorometil)fenil]amino}carbonil)carboxamida 38 hidrocloruro (4-{[2-(Dimetilamino)etil]metilamino}-3- Ejemplo 16: Inhibición de Quimiotaxis Inducida por MCP-1 Una cámara de microquimiotaxis de 96 cavidades con un támaño de poro de dµ??, membrana de filtro de pólicarbonato revestido por PVP (Neuro Probé Inc., Cabin John, MD) se utilizó para prueba. Los compuestos se prepararon como 10 mM. de solución concentrada en DMSO. Las células THP- (2x106 células/mL) se etiquetaron con 5 µ? de Calceína ÁM conteniendo 0.1 % de F127 (Probeta Molecular, Eugene, OR) a 37°C, por 30 min, y después se pretrató con el compuesto a temperatura ambiente por un adicional de 30 min. La cámara inferior se cargó con medio que contiene 12.5 nM de hMCP-1 . La membrana de filtro se colocó sobre la cámara inferior, seguida por una junta obturadora de silicio y la cámara superior. Las células THP-1 pretratadas (4.105 células/50 µL· de medio RPM1640 por cavidad) se agregaron a la cámara superior y se incubaron en 5% de C02 a 37°C por 2h. Las células migradas se determinaron con un lector de lámina fluorescente (LJL BioSystems, Sunnyvale, CA). La Tabla 7 muestra el IC5o (concentración de compuesto que inhibe la migración de 50% de las células en relación al control) por diversos compuestos de la presente invención. Tabla 7: Efecto de los Compuestos Seleccionados sobre la Quimiotaxis Inducida por CP-1 Ejemplo 17: Modelo de Inflamación Inducida por Tioglicoláto 3% de caldo de tioglicoláto de Brewer (Difco, Detroit, MI) se inyectó en la cavidad peritoneal de ratones macho ICR, seguido por la administración subcutánea del compuesto de prueba. La misma dosis de compuesto de prueba se administró nuevamente inmediatamente después de la inyección de caldo y 3 h después. Después de 72 h, el número de células producidas en total y células positivas MOMA2- en la cavidad peritoneaj se analizó utilizando un EPICS XL Beckman Coulter. Los resultados se muestran en la Tabla 8. Tabla 8a: Efecto del Compuesto J sobre un Modelo de Inflamación Inducido por Tiogficolato Ant¡-MCP-1 Ab se inyectó ¡ ntraperitonealmente. La diferencia significativa del grupo d control: *P<0.05, **P<0.01 (ANO VA) . Ejemplo 18: Modelo de Inflamación Inducida por Tíoglicolato 3% de caldo de tíoglicolato de Brewer (Difco, Detroit, MI) se inyectó en la cavidad peritoneai de ratones maGho ICR, seguido por la administración subcutánea del compuesto de prueba. La misma dosis úe compuesto de prueba" se administró nuevamente inmediatamente después de la inyección de caldo y 3h después. Después de 72 h, el número «de células producidas en total y células positivas MOMA-2 en la cavidad peritoneai se analizó utilizando un EPICS XL Beckman Coulter. Los resultados se muestran en la Tabla 9. Tabla 9a: Efecto de los Compuestos sobre un Modelo de Inflamación Inducida por Tíoglicolato Dosis Células Totales MOMA2-Células Compuesto (mg/kg) (x 106) Positiva (x106) Sin tratamiento - 1 .9 + 0.2** 0.9 + 0.1 ** Control - 9.6 + 0.7 7.8 + 0.6 142 10 7.5 + 1.2 5.5 + 0.4 140 10 7.3 + 1.1 5.2 + 0.6* 116 1 0 4.2 + 1.1 * 3.0 + 0.8** II 2 6.4 + 0.6 4.1 + 0.3** aDiferencia significativa de grupo de control: *P<0.05, **P<0.01 (Método de Diferencia Menos Significativa). Ejemplo 19: Modelo de Nefritis Inducida por Anticuerpo Anti-Thy-1 La eficacia de ios compuestos de la presente invención también se evaluó en un modelo animal de nefritis. Este modelo simula muy exactamente las condiciones encontradas en la glomerulonefritis proliferativa mesangial humana. La nefritis Anti-Thy-1 se indujo por inyección intravenosa de anticuerpo anti-Thy- a ratas Wistar macho. El compuesto de prueba se administró subcutáneamente 2 h antes, inmediatamente después, y 5 h después del tratamiento de anticuerpo anti-Thy-1 , y después dos veces al día por los siguientes 2 días. El anticuerpo Anti- CP-1 se inyectó intrapefitonealmente una vez al día por 3 días. Siete días después del tratamiento de anticuerpo anti-Thy-1 , las ratas se sacrificaron. Los ríñones se perfundieron cdn 10% de formaldehído en PBS, se removieron quirúrgicamente, y se sumergieron en 10% de formaldehído. Los ríñones se intercalaron en parafina para histopatología glomerular o en compuesto ÓCT (Miles Inc. , Elkhart, IN) en nitrógeno líquido después de la inmersión en 30% de sucrosa durante la noche. La coloración inmunohistoquímica se realizó con un anticuerpo monoclonal ED-1 anti-rata de ratón. En resumen, 5 µ?t? de secciones renales se prepararon y la peroxidasa endógeno se bloqueó cón 0.3% dé peróxido de hidrógeno. Las secciones se bloquearon así con Bloque de Protefna (DAKO, Japón) y se colorearon con anticuerpo anti-ED-1 por 45 min. El antígeno ED-1 se visualizó por IgG de anti-ratón etiquetado por peroxidasa y diaminpbencidina. La cantidad de proteína urinaria se determinó con el equipo de ensayo de proteína DC (Bio-Rad, Hercules, CA). El efecto de un compuesto de prueba representativo sobre el nivel de excreción de proteína urinaria y la infiltración de células positivas ED-1 en los glomérulos se muestra en la Tabla 10. Tabla 10a: Efecto del Compuesto 11 sobre Nefritis Inducida por Anticuerpo Anti-Thy-1 Compuesto Dosis Proteína Células Ong/kg) Urinaria (mg/día) Positivas ED- 1/Glomérulos (promedio + SE) Sin tratamiento - 20.5 + 3.4** 0.2 + 0.1 Control - 277.8 + 24.2 7.8 + 1 .1 11 0.1 182.2 + 28.0 5.3 + 0.7 11 2 1 17.4 + 26.3 2.3 + 0.6** Anti- CP-1 Ab 1 137.2 + 57.4** 6.2 + 0.9 ""Diferencia Significativa de grupo de control: **P<0.01 (ANOVA). Ejemplo 20: Modelo de Ratón Defipiente por Apolipoproteína E La apolipoproteína E (apoE) es un componente de diversas lipoproteínas de plasma, incluyendo quilomicrones, VLDL, y HDL. El catabolismo mediado pór receptor de estas partículas de lipoproteína se media a través de la interacción de apoE con el receptor LDL (LDLR) o con la proteína relacionada por LDLR (LRP). Los ratones deficientes por ApoE muestran hipercolesterolemia y desarrollan lesiones ateromatosas complejas similares a aquellas observadas en los humanos. La eficacia de los compuestós de la presente invención también se evaluó utilizando este modelo de animal. Los ratones deficientes por ApoE de 4 semanas de edad, machos, se alimentaron de dieta alta en grasas (15% de grasa, 1 .25% de colesterol). El compuesto cíe prueba se administró como mezcla de alimento por 8 semanas. A las 12 semanas de edad, los ratones se fueron más rápidos por 4 horas y después se sacrificaron bajo anestesias de éter. La sangre se colectó en la presencia de heparina, y los corazones se perfuhdieron in situ con PBS (pH 7.4), seguido por 4% de paraformaldehído por 5 min. Para determinar las áreas de lesión transversales, los corazones se intercalaron en compuesto OCT y se dividieron en 10 µ? utilizando criostato. Las . secciones se colorearon con aceite rojo O. Cada sección de la válvula aórtica sé evaluó por la coloracrón de aceite rojo O al capturar imágenes directamente de una cámara RGB unida a un microscopio dé luz; el análisis de imagen se realizó con el software IPAP- WIN (Sumika Tekuno, Japón). Cinco secciones se examinaron para cada animal, y la suma de las áreas de lesión se calculó y se expresó como el por ciento del área de pared transversal total, El total de colesterol se determinó con un equipo de Ensayo Determinador (Kyowa medex, Japón). El efecto de un compuesto de prueba representativo en este modelo de animal de ateroescleoris se muestra en la Tabla 1 1 . Tabla 1 1 a: Efecto del Compuesto 1J_ sobre el Modelo de Ratón Deficiente por ApoE de Ateroesclerosis Diferencia significativa de grupo e control: *P<0.05 (t-prueba). El compuesto 11_ redujo el por ciento de área de lesión ateroesclerótica y esta reducción fue estadísticamente significativa. No hubo diferencias significativas en el nivel total de colesterol de plasma y el peso en cuerpo entre el control y los grupos tratados pür el compuesto de prueba, (datos no mostrados). Ejemplo 21 : Inhibición de Quimiotaxis Inducida por MCP-1 Una cámara de microquimiotaxis de 48 cavidades con un tamaño de poro de 5 µ?t?, membrana de filtro de policarbonato revestido por PVP (Neuro Probé Inc. , Cabin John , MD) se utilizó para prueba. Los compuestos se prepararon como 10 mM de solución concentrada en DMSO. Las células THP-1 se lavaron con medio RPMI 1640 complementado con 0.5% de BSA y 25 mM de HEPES, pH 7.4, y se suspendió a una densidad de 4x106 células/mL en el mismo medio. Una alícuota de 150 ? de esta suspensión se trató con un volumen igual de solución de compuesto de prueba y la mezcla se incubó a 37°C por 1 5 min . La cámara inferior se cargó con 26 µL· de una solución de 2.5 nM de hMCP-1 (PeptroTech) en medio. La membrana de filtro se colocó sobre la cámara inferior, seguido por una junta obturadora de caucho de silicio y la cámara superior. Una alícuota de 50 µ? de la suspensión de célula THP-1 que contiene el compuesto de prueba se agregó a la cámara superior y la instalación se incubó en un 5% de atmósfera de C02 a 37°C por 2 hr. La cámara se desinstaló así y las células que permanecen sobre la superficie superior del filtro se desecharon con un raspador de caucho. El filtro se fijó con metano, se coloreó con solución Diff-Quik, y se instaló sobre un portaobjetos. Las células que habían migrado a través del filtro sobre la superficie inferior se contaron así mediante observación microscópica. La Tabla 12 muestra el IC50 (concentración de compuesto que inhibió la migración de 50% de las células en relación ai control) para diversos compuestos de la presente invención. Tabla 12: Efecto de los Compuestos Seleccionados sobre Quimiotaxis Inducida por MCP-1 Cmpt IC50 (µ?) Cmpt IC5p (µ?) Cmpt ICso (µ?) Cmpt IC50 (µ?) 43 7.7 64 2 77 0.7 92 2.1 44 8.2 65 10 78 0.9 94 1 .2 46 2 67 ' 1 .8 79 3 95 1 .9 48 2 68 4 80 4 97 . 1 .1 50 10 69 4 81 4 100 0.38 51 1 .6 70 4 83 4 102 2 54 0.4 71 4 85 0.09 103 2 56 0.4 72 3.6 87 4 105 2 58 10 73 1 .7 88 4 106 0.4 60 1 .2 74 4 89 4 108 2 61 20 75 0.7 90 4 63 1 .2 76 4 91 3 Ejemplo 22: Modelo de Artritis Adyuvante en Rata La artritis adyuvante se indujo en ratas Lewis macho como sigue. El adyuvante de Freunt completo (CFA) se mezcló con PBS y 0.1 mi de la emulsión resultante se inyectó subcutáneamente en, lo acolchado de la pata de la gar a posterior derecha (día=0). El compuesto de prueba* se administró p.o en el día 0 y después una vez al día por 26 días. La inflarriación de garra se midió por el espesor aumentado de lo acolchado de la pata. La Tabla 13 muestra el cambio en el edema de lo acolchado de lá pata expresado como por ciento de inflamación en relación af espesor de lo acolchado en el día 0. Tabla 43. Efecto del Compuesto 85 sobre el Modelo de Artritis Adyuvante Porcentaje de inflamación Dosis Compuesto Inmunización después de días (mg/kg) 1 1 14 17 21 22 26 in tratamiento - 8 12 9 12 10 8 J Control - 38 46 45 48 42 40 85 10 39 40 34 30 26 27 Ejemplo 23: Modelo de Artritis Inducida por Colágeno en Rata La artritis inducida por colágeno se indujo en ratas Lewis hembra como sigue. Las ratas se inyectaron subcutáneamente con la emulsión dé colágeno de bovino tipo II (3.3 mg/kg en el día 0 y 1 .67 mg/kg en el día. 7) y el adyuvante de Freund completo (CFA) en la base de la cola en el día 0 y se inmunizaron adicionalmente en el día 7. Los compuestos de prueba se administraron Lp. en el día 0 y después una vez al día por 1 8 días o p.o. (metotrexato) en el día 0 y después 3 veces a la semana hasta el día 18. La inflamación de garra se midió por el volumen aumentado de las piernas utilizando un pletismómetro. La Tabla 14 muestra el cambio en la inflamación expresado como por ciento de inflamación en relación al volumen de las piernas en el d ía 0. Tabla 14. Efecto de los Compuestos sobre ei Modelo de Artritis Inducida por Colágeno 5 Dosis Porcentaje de Inflamación Compuesto (mg/kg) Día 8 Sin tratamiento — 16.2 + 2.8 Control — 39.4 + 1 1 .7 141 1 0 12.3 + 1 .5* Metotrexato 1 8.9 + 1.2* aDiferencia significativa de grupo de control: *P<0.05, **P<0.01 (Método de Diferencia Menos Significativa). Ejemplo 24: Modelo de Artritis Inducida por Colágeno en Rata La artritis inducida por colágeno se indujo en ratas Lewis hembra como sigue. Las ratas se inyectaron subcutáneamente con la emulsión de colágeno de bovino tipo II (3.3 mg/kg en el día 0 y 1 .67 mg/kg en el día 7) y el adyuvante de Freund completo (CFA) en la base de la cola en el día 0 y se inmunizaron adicionalmente en el día 7. Los compuestos de prueba se administraron p.o. en el día Q y después dos veces al día por 21 días o 3 veces a la semana hasta el día 21 también se administró p.o desde el día 1 3 hasta el día 21 en otro grupo. La inflamación de garra se midió por el volumen aumentado de las piernas utilizando un pletismómetro. La Tabla 15 muestra el cambio en la inflamación expresado como por ciento de inflamación en relación al volumen de las piernas en el día 0. Tabla 15. Efecto de los Compuestos sobre el Modelo de Artritis Inducida por Colágeno Compuesto Dosis Por ciento de Por ciento de (mg/kg) Inflamación Inflamación Día 14 Día 21 Sin tratamiento — 8.1 + 1 .0** 6.7 + 1 .2** Control — 28.8 + 6.1 77.7 + 4.8 142 10 12.8 + 3.6* 61.2 + 9.1 * 140 2 14.2 + 3.3* 49.2 + 14.1 * 140 10 7.5 + 1 -0** 28.0 + 6.4* Metotrextato 1 -0.4 + 1.1 ** -0.7 + 1.0** 140 (día 13-) 10 10.1 + 1.6** 73.5 + 6.3 ""Diferencia significativa de grupo de control: *P<Ch05, **P<0.01 (Método de Diferencia Menos Significativa). Se utiliza metotrexato como un control positivo, Ejemplo 25; Modelo de éstenosis en Rata Efectos de los antagonistas CP-1 sobre las respuestas de arteria carótida de rata a la lesión de catéter por balón. Las ratas Sprague-Dawley de 8 semanas de edad, macho, se anestesiaron con pentobarbital de sodio (50 mg/kg, i.p.). El endotelio de la arteria de carótida común izquierda se denudó por 3 pasos de un catéter de embolectomía 2F Fogarty inflado. Los compuestos de prueba se administraron como mezcla de alimentos a 7 días antes de la lesión de balón y se continuó por 14 días después de la lesión. Dos semanas después de la lesión, las ratas se sacrificaron bajo anestesia de éter. Las arterias carótidas se removieron y se fijaron con 10% de formalina regulada neutral por 24 horas. Para determinar las áreas de lesión transversales, las arterias de carótida se intercalaron en parafina y se dividieron en 4-6 µG? . Cuatro secciones transversales de cada árteria se caiorearon con van Gieson elástico. Las áreas Medias e íntimas se midieron por un sistema analizador de imágenes a base de computadora (IPAP-WIN, Sumica techos). El volumen de suero MCP- se determinó con equipo ELISA de MCP-1 de rata (Cosmo bio). Tabla 16. Áreas Medias e íntimas de las arterias carótidas de la rata 14 días después de la lesión por globo Los datos se muestran como promedio + SE. *, ***: Significativamente diferentes del control en p<0.05 y p<0.001 , respectivamente. Ejemplo 26: Modelo de Nefritis Inducida por Anticuerpo Anti-Thy-1 La nefritis Anti-Thy-1 se indujo por inyección intravenosa de anticuerpo anti-Thy-1 a ratas Wistar macho. El compuesto de prueba se administró per os 2 h antes, inmediatamente después, y 5 h después del tratamiento de anticuerpo anti-Thy-1 , y después dos veces al día por los siguientes 2 días. Siete días después del tratamiento de anticuerpo anti-Thy-1 , las ratas sé sacrificaron. La cantidad de proteína urinaria se determinó con él equipo de ensayo de proteína DC (Bio-Rad, Hércules, CA). El efecto de un compuesto de prueba representativo sobre el nivel de excreción de proteína urinaria se muestra en la Tabla 1 7. Tabla 17a: Efecto del Compuesto sobre Nefritis Inducida por Anticuerpo Anti-Thy-1 Compuesto Dosis Proteína Urinaria (mg/kg) (mg/mg de creatinina) Sin tratamiento — 4.6 + 1.1 ** Control — 36.0 + 9.2 85 0.1 33.4 + 5.1 85 1 32.4 + 5.9 85 1 0 23.5 + 7.2 Ejemplo 27: Composición Farmacéutica Oral Formulación de Dosis Sólida Una composición farmacéutica para la administración oral puede prepararse al combinar lo siguiente: % p/p Compuesto de esta invención 10.0 Estearato de Magnesio 0.5 Almidón 2.0 Celulosa HPM 1 .0 Celulosa Microcristalina 86.5 La mezcla puede comprimirse en tabletas, o llenarse en cápsulas de gelatina dura. La tableta puede revestirse al aplicar una suspensión de formador de película (por ejemplo, celulosa HPM), pigmento (por ejempló, dióxido de titanio) y plastificante (por ejemplo, ftalato de dietilo) y secar la película por evaporación del solvente. El revestimiento de película puede comprender 2.0% a 6.0% del peso de tableta, preferentemente aproximadamente 3.0%.
Ejemplo 28: Preparación de composición farmacéutica oral - Cápsula Una composición fármacéutica de un compuesto de la invención adecuada para la administración oral también puede prepararse al combinar lo siguiente: % p/p Compuesto de esta invención 20 GIjcoI de Polietileno 80 El compuesto medicinal se dispersa o se disuelve en el vehículo líquido, con un agente espesante agregado, sí se requiere. La formulación se comprende así en Una cápsula de gelatina suave mediante tecnología adecuada. Ejemplo 29: Composición farmacéutica para la administración oral Una composición farmacéutica para la administración oral puede prepararse al combinar lo siguiente: % de Nivel Préferido Compuesto de esta invención 1 .0 Salina 99.0 La solución se esteriliza en contenedores estériles. Todas las referencias citadas anteriormente se incorporan en la presente en su totalidad para referencia. Diversas modificaciones y variaciones de la presente invención serán aparentes a aquellos expertos en la materia sin alejarse del espíritu y alcance de la invención. A pesar de que la invención se ha descrito en relación don las modalidades preferidas específicas, debería entenderse que la invención según se describe no deberá limitarse indebidamente a tales modalidades específicas. Diversas modificaciones dé los modos descritos para llevar a cabo la invención que son obvios para aquellos expertos en la materia, se pretende que se encuentren dentro del alcance de esta invención.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES 1 . Un compuesto de la Fórmula I o Fórmula II: en donde Y es O, S o N-R7, Z es N o C-R8, R\ R2, R3, y R8 son independientemente, hidrógéno, o alquilo inferior opcionalmente sustituido, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquil(alquilo inferior), heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, aril(alquilo inferior) opcionalmente sustituido, halo(alquilo inferior), -CF3, halógeno, nitro, -CN, -OR9 r -SR9, -NR9R10, -NR9(carboxi(alquilo inferior)), - C(=0)R9, -C(=0)OR9, -C(=0)NR9R10, -OC(=0)R9, -S02R9, -OS02R9, - S02NR9R10, -NR9S02R10 o -NRsC(=0)R10, en donde R9 y R10 son independientemente, hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido, alquil-N(alquilo Cli2)2 inferrpr, alquil(heterocicloalquiio opcionalmente sustituido) inferior, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicldalquil(alquilo inferior), heterocicloalquil(alquilo inferior) opcionalmente sustituido, aril(alquilo inferior), arilo opcionalmente sustituido, ariloxi opcionalmente sustituido, heteroarilo, heteroaril(alquilo inferior), o R9 y R10 juntos son -(CH2)4-6- opcionalmente interrumpido por un grupo O, S, NH, N-(arilo), N-(aril(alquilo inferior)), N-(carboxi(alquilo inferior)) o N-(alquilo Ci-2 opcionalmente sustituido), R7 es hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido, alquenilo, alquinilp, cicloalquilo, cicloalquil(alquilo inferior), heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, aril(alquilo inferior) opcionalmente sustituido, -C(=0)R9, -C(=0)OR9, -C(=0)NR9R10, -S02R9, o -S02NR9R10, en donde R9 y R10 son independientemente, hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido , alquil-N(alquilo 0?.?)? inferior, alquil(heterocic!oalquilo opcionalmente sustituido) inferior, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquil(atquilo inferior), heterocicloalquil(alquilo inferior) opcionalmente sustituido, aril(alquilo inferior), arilo opcionalmente sustituido, ariloxi opcionalmente sustituido, heteroarilo, heteroaril(alquilo inferior), o R9 y R10 juntos son -(CH2)4-6-opcionalmente interrumpido por un grupo O, S, NH, N-(arilo), N-(aril(alquilo inferior)), N-(carboxi(alquilo inferior)) o N-(alquilo Ci -2 opcionalmente sustituido), R4 y R5 son independientémente, hidrógeno, alquilo inferior, alquilo inferior opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, o aril(alquilo inferior) opcionalmente sustituido, o, juntos, son -(CH2)2-4-, R6 es hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquil(alquilo inferior), heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, aril(alquilo inferior) opcionalmente sustituido, heteróarilo opcionalmente sustituido, heteroaril(alquilo inferior) opcionalmente sustituido, -C(=0)R11 , -C(=0)OR11, -C(=0)NR1 1R12, -S02R1\ o -S02NR11R12, en donde R11 y R12 son independientemente hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquil(alquilo inferior), arilo, ariloxi opcionalmente sustituido, heteróarilo, heteroaril(alquilo inferior), o R11 y R12 juntos son -(CH2)4-6-, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, opcionalmente en la forma de un estereoisómero único o mezcla de estereoisómeros del mismo. 2. El compuesto según la reivindicación 1 , caracterizado porque dicho compuesto es un compuesto de la Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, opcionalmente en la forma de un estereoisómero único o mezcla de estereoisómeros del mismo. 3. El compuesto según la reivindicación 1 , caracterizado porque dicho compuesto es un compuesto de la Fórmula II o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, opcionalmente en la forma de un estereoisómero único o mezcla de estereoisómeros del mismo. 4. El compuesto según la reivindicación 1 , caracterizado porque Y es O o N-R7. 5. El compuesto según la reivindicación 1 , caracterizado porque R1 es hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteróarilo opcionalmente sustituido, aril(alquilo inferior) opcionalmente sustituido), halógeno, -OR9, -NR9R10, -C(=0)OR9, -C(=0)NR9R1°, - S02NR9R10, O -NR9C(=0)R10, en donde R9 y R10 son independientemente, hidrógeno, alquilo inferiqr opcionalmente sustituido, alquil-M(alquilo Ci-2)2 inferior, alquil(heterocicloalquilo opcionalmente sustituido) inferior, aril(alquilo inferior), arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo, o heteroaril(alquilo inferior). 6. El compuesto según la reivindicación 5, caracterizado porque R1 es alquilo inferior opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, aril(alquilo inferior) opcionalmente sustituido, halógeno, -OR9, -NR9R10, -C(=0)OR9, -C(=0)NR9R10, -S02NR9R10, o -NR9C(=0)R1 0, en donde R9 y R 0 son independientemente, hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido, alquil-N(alquilo Ci-2)2 inferior, alquil(heterocicloalquilo opcionalmente sustituido) inferior, aril(alquilo inferior), arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo, o heteroaril(alquilo inferior). 7. El compuesto según la reivindicación 1 , caracterizado porque R2 es hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido, cicloalquilo, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, ariJ(alquilo inferiqr) opcionalmente sustituido, halógeno, -OR9, -NR9(carboxi(alquilo inferior)), -C(=0)OR9, -C(=0)NR9R10, -S02NR9R °, o -NR9C(=0)R10, en donde R9 y R10 son independientemente hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido, aíquil-N(alquilo C1-2)2 inferior, alquil(heterociclqalquilo opcionalmente sustituido) inferior, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalqu¡l(alquilo inferior), arilo opcionalmente sustituido, ariloxi opcionalmente sustituido, heteroariio, heteroaril(alquilo inferior), o R9 y R10 juntos son -(CH2)4-6- opcionalmente interrumpido por un grupo O, S, NH, N-(árilo), N-(aril(alquilo inferior)), N-(carboxi(alquilo inferior)) o N-(alquilo d-2 opcionalmente sustituido). 8. El compuesto según la reivindicación 7, caracterizado porque R2 es alquilo inferior opcionalmente sustituido, cicioalquilo, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroariio opcionalmente sustituido, aril(alquilo inferior) opcionalmente sustituido, halógeno, -OR9, -NR9(carboxi(alquilo inferior)), -C(=0)OR9, -C(=0)NR9R10, -S02NR9R10, o -NR9C(=0)R10, en donde R9 y R10 son independientemente, hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido, alquil-N(alquilo C1-2)2 inferior, a|quil(hetérocic)oalquilo opcionalmente sustituido) inferior, cicioalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquil(alquilo inferior), arilo opcionalmente sustituido, ariloxi opcionalmente sustituido, heteroariio, heteroaril(alquilo inferior), o R9 y R10 juntos son -(CH2)4-6-opcionalmente interrumpido por un grupo O, S, NH, N-(arilo), N-(aril(alquilo inferior)), N-(carboxi(alquilo inferior)) o (N-alquilo Ci-2 opcionalmente sustituido). 9. El compuesto según la reivindicación 1, caracterizado porque R3 es hidrógeno, alquilo inferjor opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroariio opcionalmente sustituido, aril(alquilo inferior) opcionalmente sustituido, halo(alquilo inferior), halógeno, -OR9, -NR9Rio, -C(=0)OR9, o -C(=0)NR9R10, en donde R9 y R10 son independientemente, hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido, alquil-N(alquilo C -2)2 inferior, alquilo(heterocicloalquilo opcionalmente sustituido) inferior, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquil(alquilo inferior), arilo opcionalmente sustituido, ariloxi opcionalmente sustituido, heteroarilo, héteroaril(alquilo inferior), o R9 y R10 juntos son -(CH2)4-6- opcionalmente interrumpido por un grupo O, S , NH, N-(aril), N-(ar¡l(alquilo inferior)), N-(carboxi(alquílo inferior)) o N-(alquiío C1-2 opcionalmente sustituido). 1 0. El compuesto según la reivindicación 9, caracterizado porque R3 es alquilo inferior opcionalmente sustituido, heterocicloalquiio opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, aril(alquilo inferior) opcionalmente sustituido, halo(álquilo inferior), halógeno, -OR9, -NR9R10, -C(=0)OR9, o -C(-0)NR9R1 0, en donde R9 y R10 son independientemente, hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido, alquii-N(alquilo Ci-2)2 inferior, alquil(heterocicloa1quilo opcionalmente sustituido) inferior, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquil(alquilo inferior), arilo opciónalmente sustituido, ariloxi opcionalmente sustituido, heteroarilo, heteroaril(alquilo inferior), o R9 y R10 juntos son -(CH2)4.6- opcionalmente interrumpido por un grupo O, S, NH, N-(aril), N-(aril(alquilo inferior)), N-(carboxi(alquilo inferior)) o N-(alquilo Ci-2 opcionalmente sustituido). 1 1 . El compuesto según la reivindicación 1 , caracterizado porque Y es N-R7, y R7 es hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido, heterocicloalquiio opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, aril(alquilo inferior) opcionalmente sustituido, -C(=0)R9, -C(=0)OR9, -C(=G)NR9R10, -S02R9, o -SÓ2 R9 0^ en donde R9 y R10 son independientemente, hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido, alquil-N(alquilo C-i -2)2 inferior, alquenilo, alquinilo, cicloaiquiío opcionalmente sustituido, cicloalquil(alquilo inferior), arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo, o heteroaril(alquilo inferior). 12. El compuesto según la reivindicación 1 , caracterizado porque Z es C-R8, y R8 es hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido, heterocicioaiquiio opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, aril(alquilo inferior) opcionalmente sustituido, halo(alquilo inferior), -CF3, halógeno, -OR9, -NR9R10, -C(=0)R9, -C(=0)OR9, -C(=0)NR9R10, -OC(=0)R9, -S02R9, -S02NR9R1 ° o -NR9C(=0)R P, en donde R9 y R10 son independientemente, hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido, alquil-N(alquilo C1 -2)2 inferior, cicloaiquiío opcionalmente sustituido, cicloalquil(alquilo inferior), arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo, heteroaril(alquilo inferior), o R9 y R 0 juntos son -(CH2)4-6- opcionalmente interrumpido por un grupo O, S, NH, N-(arilo), N-(aril(alquilo inferior)), N-(carboxi(alquilo inferior)) o N-(alquilo C -2 opcionalmente sustituido). 13. El compuesto según la reivindicación 1 , caracterizado porque R4 y R5 son independientemente, hidrógeno o alquilo inferior. 14. El compuesto según la reivindicación 1 , caracterizado porque R6 es hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido, alquenilo, cicloaiquiío, cicJoalquil(alquilo inferior), heterocicioaiquiio opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, ar¡l(alquilo inferior) opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroaril(alquilo inferior) opcionalmente sustituido, -C(=0)R1 1 , C(=0)OR1 1 , -C(=0)NR1 R12, -S02R11, o -S02NR 1 R12, en donde R11 y R12 son independientemente, hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido, cicloalquilo, cicloalquil(alquilo inferior), arilo, heteroarilo, heteroaril(alquilo inferior), o R11 y R12 juntos son -(CH2)4-6- 15. El compuesto según la reivindicación 1 , que es un compuesto de la Fórmula la o Fórmula lia: en donde: Y es O, S o N-R-7, Z es N o C-R8, R\ R2, R3, R4, R5, R7 y R8 son según se define en la reivindicación 1 , R13 es hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicIoalqui|(alquilo inferior), heterocicloalquilo, arilo opcionalmente sustituido, aril(alquilo inferior) opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroaril(alquilo inferior) opcionalmente sustituido, halo(alquilo inferior), -CF3, halógeno, nitro, -CN, -OR15, -SR15, -NR15R16, -C(=0)R15, -C(=0)OR15, -C(=0)NR15R16, -OC(=0)R16, -S02R15, -S02NR15R S, -NR15S02R16 o -NR15C(=0)R16, en donde R 5 y R16 son independientemente, hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido, alquenilo, alquinilo, -CF3, cicloalquilo, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloaiquil(alquilo inferior), arilo opcionalmente sustituido, ariloxi opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroaril(alquilo inferior) opcionalmente sustituido, o, juntos, son -(CH2)4.6- opcionalmente interrumpido por un grupo O, S, NH o N-(alquilo Ci-2), cada R14 se selecciona independientemente de alquilo inferior opciqnalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, hidroxi, halógeno, -CF3, -OR 7, -NR17R18, -C(=0)R18, -C(=0)OR18, -C(=0)NR17R18, en donde R17 y R18 son independientemente, hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo, alquinilo, -CF3, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo, c¡cloalquil(alquilo inferior), arilo opcionalmente sustituido, ariloxi opcionalmente sustituido, heteroarilo, heteroaril(alquilo inferior), o, juntos, son -(CH2)4-6- , opcionalmente interrumpido por un grupo O, S, NH o N-(alquilo C1 -2), y en donde n es un entero de 0 a 4, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como un estereoisómero o mezcla de estereoisómeros. 16. El compuesto según la reivindicación 15, caracterizado porque dicho compuesto es un compuesto de la Fórmula la o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, opcionalmente en la forma de un estereoisómero único o mezcla de estereoisómeros. 17. El compuesto según la reivindicación 15, caracterizado porque dicho compuesto es un compuesto dé la Fórmula Ha o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, opcionalmente en la forma de un estereoisómero único o mezcla de estereoisómeros. 18. El compuesto según la reivindicación 15, caracterizado porque R13 es -OR15, y R 5 es hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido con -C(=0)OR1*, en donde R19 es hidrógeno o alquilo inferior, alquenilo, alquinilo, -CF3, cicloaiquilo, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloálquil(alquilo inferior), arilo opcionalmente sustituido, héteroarilo opcionalmente sustituido, o heteroaril(alquilo inferior) opcionalmente sustituido. 19. El compuesto según la reivindicación 15, caracterizado porque R13 es hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido, alquenilo, heterocicloalquilo, árilo opcionalmente sustituido, aril(alquilo inferior) opcionalmente sustituido, héteroarilo opcionalmente sustituido, heteroaril(alquilo inferior) opcionalmente sustituido, halo(alquilo inferior), -CF3, halógeno, nitro, -CNt -OR15, -SR15, -NR15R16, -C(=0)R15, -C(=0)OR15, -C(=0)NR1 SR16, -OC(=0)R^5, -S02R15, -S02NR15R16, o -NR1 SC(=0)R16, en donde R15 y R16 son independientemente hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido, alquenilo, cicloaiquilo, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquil(alquilo inferior), arilo opcionalmente sustituido, héteroarilo opcionalmente sustituido, heteroaril(alquilo inferior) opcionalmente sustituido o, juntos, son -(CH2)4-6- opcionalmente interrumpido por un grupo Ó, S, NH, o N-(alquilo Ci-2). 20. El compuesto según la reivindicación 19, caracterizado porque R13 es alquilo inferior opcionalmente sustituido, alquenilo, heterocicloalquilo, árilo opcionalmente sustituido, aril(alquilo inferior) opcionalrnente sustituido, héteroarilo opcionalmente sustituido, heteroaril(alquilo inferior) opcionalmente sustituido, halo(alquilo inferior), - CF3, halógeno, nitro, -CN, -OR15, -SR15, -NR 5R16, -C(=0)R15, -C(=0)OR1 5, -C(=0)NR15R16, -OC(=0)R15, -S02R15, -S02NR15R16, o -NR15C(=0)R16, en donde R15 y R 6 son independientemente, hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido, alquenilo, cicloaiquilo, heterpcicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquil(alquilo inferior), arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido,. heteroáril(alquilo inferior) opcionalmente sustituido o, juntos, son -(CH2) 4-6- opcionalmente interrumpido por un grupo O, S, NH o N-(alquilo C1-2) . 21 . El compuesto según la reivindicación 15, caracterizado porque R14 se selecciona independientemente de alquilo inferior opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, hidroxi, halógeno, -CF3, -OR17, -NR17R18, -C(=0)R18, -C(=0)OR18, -C(=0)NR17R18, en donde R17 y R18 son, independientemente hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo, o arilo opcionalmente sustituido. 22. El compuesto según la reivindicación 20, caracterizado porque n es un entero de 1 a 2. 23. El compuesto según la reivindicación 22, caracterizado porque n es 1 . 24. El compuesto según la reivindicación 15, caracterizado porque Y es O, y R1 es alquilo inferior. 25. El compuesto según la reivindicación 15, caracterizado porque Y es N-R7, R7 es hidrógeno o alquilo inferior, y R1 es alquilo inferior. 26. EÍ compuesto según la reivindicación 15, caracterizado porque R es metilo, Y es N-R7, y R7 es metilo. 27. El compuesto según la reivindicación 15, caracterizado porque Z es N. 28. El cómpuesto según la reivindicación 19, caracterizado porque Z es C-R8, y R8 es hidrógeno. 29. El compuesto según la reivindicación 15, caracterizado porque R2 y R3 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo inferior, halógeno, OR9, -NR9R10, en donde R9 y R 0 son independientemente alquilo inferior, alquilo inferior sustituido, o arilo sustituido, o R9 y R10 juntos son -(CH2)4-6- opcionalmente interrumpido por un grupo Q, S, NH, N-(aril), N-(aril(alquilo inferior)), N-(carboxi(alquilo inferior)), o N-(alquilo C1 -2 opcionalmente sustituido). 30. El compuesto según |a reivindicación 20, caracterizado porque R13 se selecciona independientemente de halógeno, arilo opcionalmente sustituido, -CF3, -CH3, -CN, -OR15, -C(=0)R15, -C(=0)OR15, -C(=0)NR 5R16, o -C02H. 31 . El compuesto según la reivindicación 15, caracterizado porque R14 se selecciona independientemente de halógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido, -CF3, -OR17, arilo, heteroarilo, -NR 7R18, -C(=0)R17, -C(=0)ÓR17, -C(=0)NR17R18, o -C02H, en donde R17 y R18 son independientemente, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido, o arilo sustituido, o juntos son, -(CH2)4-6- opcionalmente interrumpido por un grupo O, S, NH o N-(alquilo C1 -2). 32. El compuesto según la reivindicación 15, caracterizado porque Z es N, R2 es 4-metilpiperazinil, R13 es 3-CF3, y R14 es 4-F. 33. El compuesto según la reivindicación 14, caracterizado porque Y es N-R7 y Z es N, R1 es alquilo inferior, y R4 y R5 son hidrógeno. 34. El compuesto según la reivindicación 33, caracterizado porque R2 es -NR9R10. 35. El compuesto según la reivindicación 15, caracterizado porque Y es N-R7 y Z es N, R1 es alquilo inferior, R2 és -NR9R10, en donde R9 y R10 son independientemente, hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido, alquil-N(alquilo Ci_2)2 inferior, alquil(heterocicloalquilo opcionalmente sustituido), alquenilo, alquinilo, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquil(alquilo inferior), bencilo, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo, heteroaril(alquilo inferior), o R9 y R10 juntos son -(CH2)4-6- opcionalmente interrumpido por un grupó O, S, NH, N-(arilo), N-(aril(alquilo inferior)), N-(carboxi(alquiIo inferior)), o N-(alquilo Ci.2 opcionalmente sustituido), y R13 es hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquil(alquilo inferior), heterocicloalquilo, arilo opcionalmente sustituido, aril(alquilo inferior), heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroaril(alquilo inferior) opcionalmente sustituido, halo(alquilo inferior), -CF3, halógeno, nitro, -CN, -OR15, -SR15, -NR15R16, -C(=0)R15, -C(=0)OR15, -C(=0)NR15R16, -OC(=0)R15, -S02R15, -S02NR15R16, -NR15S02R16 o -NR15C(=0)R16, en donde R15 y R16 son independientemente hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido, alquenilo, alquinilo, -CF3, cicloalquilo, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloálquil(alquiIo inferior), arilo opcionalmenté sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroaril(alquilo inferior) opcionalmente sustituido o, juntos, son, -(CH2)4-6- opcionalmente interrumpido por un grupo O, S, NH o N-(alquilo Ci.2). 36. El compuesto según la reivindicación 35, caracterizado porque R4 y R5 son hidrógeno. 37. El compuesto según la reivindicación 1 que es: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 38. El compuesto según la reivindicación 1 , que es: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 39. Uri compuesto según la reivindicación 1 , que es: (1 ,3-Dimetilpirazolo[5,4-b]piridin-5-il)-W-{[(3-clorofenil)amino]carbonil}carboxamida N-{[(2,4-D¡clorofenil)amino]carbonil}(1 ,3-dimetilpirazdlo[5,4-b]piridin-5-ii)carboxamida (1 ,3-Dimetilpirazolo[5I4-b]p¡ridin-5-¡l)-/V-{[(4-clorofenil)amino]qarbonil}carboxamida (1 ,3-Dimetilpirazolo[5,4-b]piridin-5-il)-A -{[(4-yodofenil)amino]carboni|}carboxamida (1 ,3-Dimetilp¡razolo[5,4-b]p¡ridin-5-rl)-A/-{[(3-c¡anofenil)amino]carbonil}carboxamida (1 ,3-Dimetilpirazolo[5,4-b]p¡ridin-5-il)-/ /-{[(3-bromofenil)amino]carbonil}carbóxamida (1 ,3-Dimetilpirazolo[5,4-b]p¡r¡din-5-il)-A/-{[(3-cloro-4-hidroxifenil)aminoJcarbonil}carboxamida (1 ,3-Dimetilpirazolo[5,4-b]piridin-5-il)- -({[3,5-bis(trif[uoromet¡l) fenil]amino}carbonil)carboxamida (1 ,3-Dimetilpirazolo[5,4-b]p¡ridin-5-¡l)-/ /-({[4-fluoro-3- (trifluorometil)fenil]amino}carbonil)carboxamida (1 , 3-DimetiIpirazolo[5,4-b]p¡rid¡n-5-iI)-W-({[3-4- (trifIuorometil)fénil]amino}carbonil)carboxamida (1 ,3-Dimetilpirazolo[5,4-b]p¡ridin-5-il)-/V-({[4-nitro-3- (trifluorometil)fenil]aminp}carbonil)carboxamida /V-{[(2,3-DicIorofenil)amino]carbonil}(1 ,3-dimetilpirazolo[5,4-t>]piridin-5 il)carboxam¡da /V-{[(2,6-Diclorofenil>amino]carbonil}(1 ,3-dimetilpirazolo[5,4-b]piridin-5 il)carboxamida W-{[(2,5-Diclorofenil)amino]carbonil}(1 ,3-dimetilpirazolo[5,4-b]piridin-5 il)carboxamida /V-{[(3,5-Diclorofenil)amino]carbonil}(1 ,3-dimetilp¡razolo[5,4-b]piridin-5 il)carboxamida (1 ,3-Dimetilpirazolo[5,4-b]piridin-5-il)-/ -({[2-cloro-5- (trifluorometil)fenil]amino}carbonil)carboxamida (1 , 3-DimetiIpirazolo[5,4-b]piridin-5-il)-/\ -({[4-cloro-2-(trif|uorometil)fenil]amino}carbonil)carboxamida (1 ,3-Dimetilpirazolo[5,4-b]piridin-5-il)-A/-({[2-cloro-4- (trifluorometiI)fenil]amino}carbonil)carboxamida (1 ,3-DimetiIpirazolo[5,4-b]piridin-5-il)-/V-({[4-cloro-3- (trifluorometil)fenil]amino}carbonil)carboxamida (1 ,3-Dimetilpirazolo[5,4-b]piridin-5-il)-/V-({[2,5-bis(trifluorometil)fenil]amino}carbonil)carboxamida (1 ,3-DimetiIpirazolo[5,4-b]piridin-5-il)-/\/-({[3,4-bis(trifluorometil)fenil]amino}carbonil)carboxamida (1 , 3-Dimetilpirazolo[5,4-b]piridin-5-il)-A/-({[3-yodofenil)amino]carbonil}carboxamida ácido 2-[4-({[(1 ,3-Dimetilpirazolo[5,4-b]piridin-5 il)carbonilamino]carbonil}am¡no)-2-cIorofenoxi]acético (1 ,3-Dimetilpirazolo[5,4-b]piridin-5-il)-/V-({[3- (trifluorometil)fenil]amino}carbonil)carboxamida (1 .S-DimetilpirazoloIS^-bJpiridin-S-ilJ-W-^^-hidroxi-S- (trifluorometil)fenil]amino}carbonil)carboxamida (1 ,3-Dimetilpirazo!o[5,4-b]piridin-5-il)-/\/-({[5-hidroxi-3- (trifluorometil)fenil]amino}carbonil)carboxamida ácido ,3-Dimetilpirazolo[5,4-b]piridin-5 il)carbonilamino)carbonii}amino)-5-(trifluorometil)benzoico (1 ,3-Dimetilpirazolo[5,4-b]p¡r¡d¡n-5-il)-/\/-({[3-(1 -metiletoxi)fenil]amino}carbonil)carboxami _a (1 )3-Dimet'rlpirazolo[5,4-b]piridin-5-il)-/\/-{[(3-fenoxifenil)amino']carbonil}carboxamida (1 ,3-Dimetilpirazolo[5,4-b]pirid¡n-5-ii)-W-{[(3-fenilfenil)amino]carbonil}carboxamida ácido 4-({[(1 ,3-Dimetilpirazolo[5,4-b]piFidin-5 il)carbonilamino]carbonil}amino)-2-(1 -metiletox¡)benzoico etil 2-[4-({[( 1 ,3-dimetilpirazolo[5,4-b]piridin-5 il)carboniIamino]carbonil}amino)-2-(trifluorometil)fenoxi]acetato ácido 2-[4-({[(1 ,3-DimetiIpirazolo[5,4-b]piridin-5 il)carboniIamino]carbonil}amÍno)-2-(trifluorometil)fenoxi]acético (4-Cloro-1 , 3-Dimetilpirazolo[5,4-b]pir¡din-5-M)-A/-{[(3-clorofenil)amino]carbonil}carboxamida /V-{[(3,4-Diclorofenil)amino]carbonil}(4-cíorü-1 ,3-Dimetilpirazolo[5,4-b]piridin-5-il)carboxamida (4-CJoro-1 , 3-Dimetilpirazolo[5,4-b]pir¡dín-5-il)-A/-({[4-; (trifluorométiJ)fenil]amino}carboniI)carboxamida (4-Cloro-1 ,3-Dimet¡lpirazolo[5,4-b]pir¡din-5-il)J;/\ -{[(4-clorofeniI)amino]carbonil}carboxamida Sodio 2-[4-({[(1 ^-dimetilpirazoloIS^-bJpiridin-S il)carboniIamino]carbonil}amino)-2-clorofeínoxi]acetato ácido 4-({[(1 ,3-Dimetilpirazolo[5,4-b]piridin-5 il)carbonilamino}carbonil}amino)benzoico (1 ,3-Dimetilpirazoío[5,4-b]piridih-5-il)-N-({[3- (tnfluorometil)fenil]amino}carbonil)carboxamida N-({[4-Fluoro-3-(tr¡fluorometil)fenil]amino}carbonil)(4-hidro i- ,3-dimetilpirazolo[5,4-b]piridin-5-il)carboxamida [4-(DimetiIamino)-1 ,3-dimetilpirazolo[5,4-b]piridin-5-il]-N-({[4-fluoro-3-(trifluoromet¡l)fenil]amino}carbonil)carboxamidá (4-{[2-(Dimetilamino)etil]amino}-1 , 3-dimetilpirazolo[5,4-b]piridin-5-¡l)-N- ({[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]amino}carbonil)carboxamida (4-{[2-(Dimetilamino)etil]metiíamino}-1 ,3-dimetilpirazolo[5,4-b]píridin-5-il)- N-({[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]amino}carbon¡l)carboxamida (4-{[3-(Dimetilamino)propillamino}-1 ,3-dimetilpirazolo[5,4-b]p¡rid¡n-5-¡l)-N- ({[4-fIuoro-3-(trifluorofnetil)fenil]am¡no}carbonil)carboxamida {4-[bis(2-Hidroxieti!)amino]-1 ,3-dimetilpirazolo[5,4-b]piridin-5-il)-N-({[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]amino}carbonil)carboxamida {1 ,3-dimetil-4-[(2-morfolin-4-iletil)amíno]pirazolo[5,4-b]piridin-5-il)-N-({[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]amino}carbonil)carboxamída {1 ,3-Dimetil-4-[metil(1 -met¡lpirrolidin-3-il)amino]pirazolo[5,4-b]piridin-5-il}- N-({[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]amino}carbonil)carboxamida {4-[(4-Aminoc¡clohexiI)amino]-1 13-dimetilpirazolo[5,4-b]p¡ridin-5-il}-NT({[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]amino}carboniI)carboxamida {1 ,3-Dimetil-4-[(perhidropirrolizin-7a-ilmetil)aiTiino]pirazolo[5,4-b]piridin-1 -il}-N-({[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]amino}carbonil)carboxamida {1 ,3-Dimetii-4-[(2-perhidrop¡rrolizin-7a-iletil)amino]pirazolo[5,4-b]pir¡di-5-il)-N-}-N-({[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]amino}carbonil)carboxamida {1 ,3-DimetiI-4-[bencilamino]pirazolo[5,4-b]pirid¡-5-il)-N-}-N-({[4-fluoro-3- (trifluorometil)fenil]amino}carbon¡l)carboxamida {4-[3-(Dimetilamino)pirrolidinil]-1 ,3-dimetilpirazolo[5r4-b]piridi-5-il)-N-}-N-({[4-fluoro-3-(tr¡fluorometil)fenil]amino}carbon¡l)carboxamida (1 13-Dimeti[-4-piperidilpírazolo[5í4-b]pirWi-5-il)-N-}-N-({[4-fluorp-3-(trífluorometrl)fenil]amino}carbonil)carboxam¡da (1 ,3-Dimetil-4-morfoi¡n-4-ilpirazalo[5,4-b]p¡ridi-5-il)-N-)-N-({[4-fluoro-3-(trifluorometíl)fenil]amino}carbonil)carboxam¡da (1 ,3-Dimet¡l-4-piperazinilpirazolo[5,4-b]pir¡di-5-il)-N-)-N-({[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenillamino}carbonil)carboxam¡da [1 ,3-Dimetil-4-(4-me1-ilpiperazinil)pirazolo[5,4-b]piridi-5-il)-N-]-N-{[(3-clorofenil)amino]carbonil}carboxamida [1 ,3-DimetiI-4-(4-rnetílpipérazinil)pirazolo[5,4-b]piridi-5-il)-N-]-N-{t(3-bromofenil)amino]cárbonil}carboxamida [1 ,3-Dimetil-4-(4-metilpiperazin¡l)p¡razolo[5,4-b]piridi-5-il)-N-]-N-{{(4-clorofenil)amino]carbonil}carboxamida N-{[(3,4-Diclorofenil)amino]earbonil}[1 ,3-dimetil-4-(4-metilpiperáz¡nil)pifazoÍo[5,4-b]pir¡di-5-il)-N-]carboxamida [1 ,3-Dimetil-4-(4-metilpiperazinil)pirazolo[5,4-b]pirid¡-5-il)- -]-N-({[3- (trifluorjometil)fenil]amino}carbonil)Garboxamida [1 ,3-Dimetil-4-(4-metilpipérazinil)phrazolo[5,4-b]piridi-5-il)-N-]-N-({[3-(metÍletil)fenil]amino}cárboniI)carboxamida [l ,3-Dimetil-4-(4-metilpiperazinil)pirazolo[5,4-b]piridi-5-iI)-N-]-N-({[3-(1 -metiletoxi)fe il]amino}carbonrl)carboxamida ácido 4-[({[1 ,3-Dimetil-4-(4-metilpiperazinil)pirazolo[5,4-b]piridi-5-il)-Nr-3carbon¡lamino}carbonil)aminoÍ-2-(1 -metiletóxi)benzóico [1 I3-Dimetii-4-(4-nfretiIpiperazinil)pirazolo[5,4-b]piridi-5-il)-N-]-N-({[3- (trifluorometoxi)fenil]amino}carbonil)carboxamida [1 ,3-Dimetil-4-(4-metilpiperazrnil)pirazolo[5,4-b]piridin-5-il]-N-{[(3-(1 ,3-tiazol-2-il)fenil)amino]carbonil}carboxamida [1 ,3-Dimetil-4-(4-metilpiperazinil)pirazolo[5,4-'b]piridin-5-il]'-N-{[(3-fenilfenil)am¡no]carbonil}carboxarnida [1 ,3-Dimetil-4-(4-metilpiperaz¡n¡l)pirazolo[5,4-b]p¡ridin-5-il]-N-{[(3-fenoxifenil)amino]carbonil}carboxamida [1 ,3-Dimetil-4-(4-metilpiperazinil)pirazolo[5,4-b]piridin-5-lI]-N-({[4-metil-3-(trifluorometil)fenil]amino}carbonil)carboxamida [1 ,3-Dimetil-4-(4-metilpiperazinil)pirazolo[5,4-b]piridin-5-il]-N-({[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]amino}carbonil)carboxamida [1 ,3-DimetiÍ-4-(4-metilpiperazinil)pirazolo[5,4-b]piridin-5-il]-N-({[3-fluoro-3-4-(trifluorometil)fenil]amino}carbonil)carboxaíTi¡da [ ,3-Dimetil-4-(4-metilpiperazinil)pirazolo[5,4-b]piridin-5-il]-N-({[4-hidrox¡-3 (trifluorometil)fenil]amino}carbonil)carboxam¡da [1 ,3-Dimetil-4-(4-metilpiperazinil)pirazolo[5,4-b]piridin-5-il]-N-({[3-hidroxi-5 (trifluorometil)fenil]aminq}carbonil)carboxamida hidrocloruro [1 ,3-Dimetil-4-(4-metilpiperaz¡n¡l)pirazolo[5,4-b]piridin-5-il]-N ({[3,5-bis(trifluorometil)fenil]amino}carbon¡l)carboxamida hidrocloruro metiletil 5-[({[1 ,3-dimetil-4-(4-metilp¡perazinil)pirazolo[5,4 b]piridin-5-il]carbonilamino}carbonil)amino]-2-clorobenzoato [ ,3-Dimet¡l-4-(4-met¡lp¡peraziml)p¡razolo[5,4-b]piridin-5-¡l]-N-({[3(fenilcarbonil)fenil]amino}carbonil)carboxamida [1 ,3-Dimetil-4-(4-metilpiperazinil)pirazolo[5,4-b]pjridin-5-il]-N-({[3-cloro-4-(morfol¡n-4-ilcarboniI)fen¡l]amino}carbonil)carboxamida [1 ,3-Dimetil-4-(4-metilpiperazinil)pirazolo[5,4-b]piridin-5-il]-N-({[4-cloro-3-(morfolin-4-ilcarbonil)fenil3amino}carbúnil)carboxamida [1 ,3-Dimetil-4-(4-metilpiperazin¡l)pirazolo[5,4-b]piridin-5-il]-N-[({4-cloro-3-[(4-metilpiperazinil)carbonil]fenil}amino)carbonil]carboxamida [1 ,3-Dimetil-4-(4-metilpiperazinil)pirazolo[5,4-b]piridin-5-¡l]-N-[({3-cloro-4-[(4-met¡lpiperaz¡n¡l)carbonil]fen¡l}am¡no)carbonil]carboxamida [4-(4-metilpiperazinil)-1 ,3-dimetilpirazolo[5,4-b]piridin-5-il]-N-({[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]amino}carbonil)carboxamida [4-(4,4-0?G????????ßG3????)-? ,3-dimetilpirazolo[5,4-b]piridin-5-¡l]-N-({[4-fluoro-3-(trifluorometil)fen¡l]amino}carbonil)carboxamida t4-(4-Etilpiperazinii)-1 ,3-dimet¡lpirazolo[5,4-b]pirid¡n-5-il]-N-({[4-fluoro-3-(trifIuorometil)fenil]amino}carbonil)carboxam¡da N-({[4-Fluoro-3-(tr¡fluorometH)fenil]amino}carbonil){4-[4-(2-hidroxietil)piperazinil-1 ,3-dimet¡lpirazolo[5,4 b]piridin-5-il}carboxamida [1 ,3-Dimetil-4-(4-fenilpiperazinil)pirazolo[5,4-b]piridin-5-il]-N-({[4-fluoro-3-(trifIuorometil)fenil]amino}carbonil)carboxám¡da {1 ,3-Dimetíl-4-[4-benc¡lpiperazinil]pirazolo[5,4-b]piridin-5-il}-N-({[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]amino}carbonil)carboxamida cloruro 4-Am¡no-1 -{5-[N-({[4-fluoro-3-(trifluorometiI)fenil)amino}carbonil)carbamoil]-1 ,3-dimetilpirazolo[5,4-b]piridin-4-¡l}piridinio [1 ,3-Dimetil-4-(4-metil(1 ,4-diazaperhidroep¡nil))pirazolo[5,4-b]p¡r¡din-5-il]-N-({[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]amino}carbonil)carboxamida N-({[4-Fluoro-3-(trifluorometjl)feniI]amino}carboniI)-(6-hidroxi-1 ,3-dimetilpirazolo[5,4-b]piridin-5-il)carboxamida [I .S-Dimetil-e-íl -metiletoxiJpirazolofS^-bJpiridih-S-in-N-ÍÍH-fluoro-S-(trifluorometil)fenil]amino}carbonil)cárt oxannida [1 ,3-Dimetit-6-(fenilmetoxi)pirazolo[5,4-b]piridin-5-il]-N-({[4-fluoro-3-(trifIuropmetiI(feñil]amino}carbonil)carboxamida N-({[4-Fluoro-3-(trifluorometil)fenil]amino}carbonil)-(6-metox¡-1 ,3-dimet¡lp¡razolo[5,4-b]piridin-5-il)carboxamida (1 ,3-Dimetil-6-morfol¡n-4-¡lpirazolo[5,4-b]pir¡din-5-il)-N-({[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]amino}carbonil)carboxam¡da [6-(Dimétilamino)-1 ,3-dimetilpirazolo[5,4-b]piridin-5-iI-N-({[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]am¡no}carbonil)carboxam¡da hidrocloruro [1 ,3-Diraetil-6-(4-metilpiperaz¡n¡l)pirazolo[5,4-b]piridin-5-¡l]-N-({[4-fluoro-3-(trifluorómetil)fenil]amino}carbonil)carboxamidá (6-{[2-(Dimetilamino)etil]metilamino}-1 ,3-dimetiipirazolo[5,4-b]piridin-5-il)-N-({[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]amino}carbonil)carboxamida {6-[2-(Dimetilamino)etoxi]-1 ,3-dimetilpirazolo[5,4-b]pirid¡n-5-i|}-N-({[4-fIuoro-3-(trifluorometil)feníl]amino}carbohil)carboxamida {6-[2-(D¡metilamino)-isopropoxi]-1 ,3-dimetilpirazolo[5,4-b]p¡ridin-5-il}-N-({[4-fluoro-3-(trif)uQrometil)fenil]amino}carbonil)carboxamida {6-[3-(D¡metilamino)propoxi]-1 ,3-dimetilpirazolo[5,4-b]piridin-5-il}-N-({[4-fIuoro-3-(trifluorometil)fenil]amino}carboníl)carboxamida {6-[2-(DietilamLno)etoxi]-1 ,3-dimetilpfrazolo[5,4-b]piridin-5-il}-N-({[4-flüoro-3-(trifluoromet¡l)fenil]amjno}carbonil)carboxamida [1 ,3-Dimétil-6-(2-pirrolid1niletoxi)prrazolo[5,4-b]piridin-5-il]-N-({[4-fIuoro-3-(trifluorometil)fenil]amino}carbonil)carboxamida [1 ,3-D¡metil-6-(2-piper¡d¡letoxi)pirazolo[5,4-b]piridinT5-il]-N-({[4^fluoro-3- (trifluorometil)fenil]ámino}carbonil)carboxamida N-({[4^Fluoro-3-(triflurometil)fenil]amino}carbonil)-(1 -metil-3-fenilpirazolo[5,4-b]piridin-5-il)carboxám¡da N-({[4-Fiuoro-3-(trifluorometil)fenil]amino}carbonil)-(1-metilpirazolo[5,4-b]piridin-5-il)carboxamida N-({[4-F[uoro-3-(trifluorometil)fenil]amino}carbonil)-(3-met¡l-1 -fenilpirazolo[5,4-b]pirid¡n-5-il)carboxamida N-({[4-Fluoro-3-(trifluorometiI)fenil]amino}carbonil)-[4-(4-metilpiperaz¡nil)-1 ,3-difenilpirazolo[5,4-b]piridin-5-il]carboxam¡da N-({[4-Fluoro-3-(trifluoromet¡l)fenil]amino}carbonil)-[1 -metil-4-(4-metilpiperazinil)-3-fenilp¡razolo[5,4-b]piridin-5-il]carboxamida N-({[4-Fluoro-3-(trifluorometil)fenil]amino}carbonil)-(1 ,3,6-trimetilpirazolo[5,4-b]piridin-5-il)carboxamida Etil 1 -{1 ,3-dimetil-5-[N-({[3-(1 -metiletox¡)fenil]amino}carbonil)carbamoil] pirazolo[5,4-b]piridin-4-il}piper¡dina-4-carboxilato tert-Butil 2-({1 ,3-dimet¡l-5-[N-({[3-(1 -metiletoxi)fenil]amino}carbonil) carbamoil]p¡razolo[5t4-b]piridin-5-il}am¡no)acetato carboxamida tert-Butil 2-({1 ,3-dimetil-5-[N-({[3-(1 -metiletoxi)fenil]am¡no}carbonil) carbamo¡l]pirazolo[5,4-b]piridin-4-il}metilamino)acetato N-({[4-Fluoro-3-(trifluorometil)fenil]amino}carbonil)-[3-metil-4-(4-metilpiperazinil)isoxazolo[5,4-b]piridin-5-il]carboxamida [4-(Dimetilamino)-3-metilisoxazolo{5,4-b]piridin-5-il]-N-({[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]am¡no}carbonil)carboxamida (4-{[2-(Dimetilamino)etil]metilamino}-3-metilisoxazolo[5,4-b]piridin-5-il)-N-({[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]amino}carbonil)carboxamida N-({[4-Fluoro-3-(trifluorometil)fenil]aminó}carbonii)-(3-metil-4-morfolin-4-ilisoxazolo[5,4-b]piridin-5-il)carboxamida (6-{f2-(Dimetilamino)fetil]metilamino}-1 ,3-dimetilpirazolo[5,4-b]piridin-5-il)-N-({[3-(1 -metiletoxi)feniljamino}carbonil)carooxamida (1 ,3-Dimetilpirazolo[5,4-b]piridin-5-il>-N-({[3-cloro-4-(morfol¡n-4-¡lcarbonil)fenil]ámino}carbonil)carboxamida y (1 i3-dimetilpirazolo[5,4-b]pirid¡n-5-il)-N-[({3-cloro-4-[(4-metilpiperazinil)carbonil]fenil}a)mino)Carbonil]carboxárnida 40. Una composición farmacéutica que comprende: (a) una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 39; y (b) un excipiente farmacéuticamente aceptable. 41 . La composición farmacéutica según la reivindicación 40, comprendiendo además, un fármaco antiinflamatorio, citoquina, o inmunomodulador. 42. La composición farmacéutica según la reivindicación 40, para tratar una enfermedad o desorden aütoinmune, inflamatorio o alérgico. 43. . La composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 40 o 42, Caracterizada porque la enfermedad o desorden aütoinmune, inflamatorio o alérgico, se selecciona del grupo que consiste de asma, aterosclerosis, glomerulonefritis, pancreatitis, restenosis, artritis reumatoide, nefropatía diabética, fibrosis pulmonar, enfermedad d(§| hígado inflamatorio, enfermedad de Chron, y rechazo de transplante. 44. La composición farmacéutica según la reivindicación 43, caracterizada porque la enfermedad o desorden autoinmune, inflamatorio o alérgico es asma. 45. La composición farmacéutica según la reivindicación 43, caracterizada porque la enfermedad o desordén autoinmune, inflamatorio o alérgico es aterosclerosis. 46. La composición farmacéutica según la reivindicación 43, caracterizada porque la enfermedad o desorden autoinmune, inflamatorio o alérgico és glomerulonefritis. 47. La composición farmacéutica según la reivindicación 43, caracterizada porque la enfermedad o desorden autoinmune, inflamatorio o alérgico es pancreatitis, 48. La composición farmacéutica según la reivindicación 43, caracterizada porque la enfermedad o desorden autoinmune, inflamatorio o alérgico es restenosis. 49. La composición farmacéutica según la reivindicación 43, caracterizada porque la enfermedad o desorden autoinmune, inflamatorio o alérgico es artritis reumatóide. 50. La composición farmacéutica según la reivindicación 43, caracterizada porque la enfermedad o desorden autoinmune, inflamatorio o alérgico es nefropatía diabética. 51 . La composición farmacéutica según la reivindicación 43, caracterizada porque la enfermedad o desorden autoinmune, inflamatorio o alérgico es fibrosis pulmonar. 52. La composición farmacéutica según la reivindicación 43, caracterizada porque la enfermedad o desorden autoinmune, inflamatorio o alérgico es enfermedad del hígado inflamatorio. 53. La composición farmacéutica según la reivindicaciórr 43, caracterizada porque la enfermedad o desorden autoinmune, inflamatorio o alérgico es enfermedad de Qhron. 54. La composición farmacéutica según la reivindicación 43, caracterizada porque la enfermedad o desorden autoinmune, inflamatorio o alérgico es rechazo de transplante. 55. Un método para tratar una enfermedad o desorden autoinmune, inflamatorio o alérgico, comprendiendo administrar una dosis terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 39 a un mamífero en necesidad de tal tratamiento. 56. El método según la reivindicación 55, caracterizado porque el compuésto se administra en combinación con un fármaco anti-inflamatorio, citoquina, o inmunomodulador. 57. El método según la reivindicación 55, caracterizado porque la enfermedad o desorden autoinmune, inflamatorio o alérgico se selecciona del grupo que consiste de asma, aterosclerosis, glomerulonefritis, pancreatitis, restenosís, artritis reumatoide, nefropatía diabética, fibrosis pulmonar, enfermedad del hígado inflamatorio, enfermedad de Chron, y rechazo de transplante. 58. El método según la reivindicación 55, caracterizado porque la enfermedad o desorden autoinmune, inflamatorio o alérgico se asocia con la acumulación de monocitos y/o linfocitos. 59. Ün método para inhibir la migración de leucocitos, comprendiendo administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 39 a un mamífero en necesidad de tal tratamiento. 60. El uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 39 en la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o desorden autoinmune, inflamatorio o alérgico. 61 . El uso según la reivindicación 60, caracterizado porque la enfermedad o desorden autoinmune, inflamatorio o alérgico, se selecciona del grupo que consiste de asma, aterosclerosis, glomerulonefritis, pancreatitis, restenosis, artritis reumatoide, nefropatía diabética, fibrosis pulmonar, enfermedad del hígado inflamatorio, enfermedad de Chron , y rechazo de transplante, 62. El uso según la reivindicación 60, caracterizado porque la enfermedad o desorden autoinmune, inflamatorio o alérgico se asocia con ia acumulación de monocitos y/o linfocitos. 63. Un proceso para preparar un compuesto de la Fórmula I o Fórmula II (l) (ll) en donde Y, Z y R1 - R6 son según se define en la reivindicación 1 , dicho proceso comprendiendo: (a) contactar un compuesto de la Fórmula Ib (Ib) <llb) con un compuesto de la Fórmula R6_N=C=0 bajo condiciones suficientes para producir un compuesto de la^ Fórmula I o Fórmula I I, en donde R4 y R5 son ambos H; o (b) contactar un compuesto de la Fórmula le o Fórmula lie (le) (lie) en donde X es halógeno, nitro, -CN, o -OR , con un compuesto de la Fórmula R2-H , bajo condiciones suficientes para producir un compuesto de la Fórmula I o Fórmula II; o (c) contactar un compuesto de la Fórmula Ib o Fórmula llb (Ib) (llb) con un reactivo de haloformilación y un compuesto Fórmula bajo condiciones suficientes para producir un compuesto de la Fórmula I o Fórmula II, ©n donde R4 es H; o (d) elaborar sustituyentes de un compuesto de la Fórmula I o Fórmula II en una manera conocida por sí misma; o (e) reaccionar la base libre de un compuesto de la Fórmula I o Fórmula I I con un ácido para dar una sal de adición farmacéuticamente aceptable; o (f) reaccionar una sal de adición ácida de un compuesto de la Fórmula I o Fórmula II con una base para formar la base libre correspondiente; o (g) convertir una sal de un compuesto de la Fórmula I o Fórmula II en otra sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la Fórmula I o II; o (h) resolver una mezcla racémica de cualquiera de las proporciones de un compuesto dé la Fórmula I o Fórmula II para producir un estereoisómero del mismo. 64. El proceso según la reivindicación 63(a), caracterizado porque la etapa (a) se lleva a cabo en el presencia de un solvente orgánico o una mezcla de solventes a temperaturas elevadas. 65. El proceso según la reivindicación 64, en donde el solvente orgánico es tolueno y la reacción se lleva a cabo bajo condiciones de reflujo. 66. El proceso según la reivindicación 63(b), caracterizado porque la etapa (b) se lleva a cabo utilizando la sal del compuesto de la Fórmula R2-H en un solvente orgánico. 67. El proceso según la reivindicación 63(b), caracterizado porque la sal del compuesto de la Fórmula R2-H es la sal de potasio, sodio o litio. 68. El proceso según la reivindicación 63(b), caracterizado porque la etapa (c) se lleva a cabo en un solvente orgánico p una mezcla de solventes a temperaturas elevadas. 69. El proceso según la reivindicación 63(b), en donde el reactivo haloformilación es cloruro de oxalilo, el solvente orgánico es THF, y la reacción se calienta arriba de 50°C.
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Families Citing this family (46)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8124630B2 (en) 1999-01-13 2012-02-28 Bayer Healthcare Llc ω-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
ATE556713T1 (de) 1999-01-13 2012-05-15 Bayer Healthcare Llc Omega-carboxyarylsubstituierte-diphenyl- harnstoffe als p38-kinasehemmer
US6670364B2 (en) * 2001-01-31 2003-12-30 Telik, Inc. Antagonists of MCP-1 function and methods of use thereof
US6962926B2 (en) * 2001-01-31 2005-11-08 Telik, Inc. Antagonist of MCP-1 function, and compositions and methods of use thereof
DE10153259A1 (de) 2001-10-31 2003-05-22 Osram Opto Semiconductors Gmbh Optoelektronisches Bauelement
AU2003209116A1 (en) 2002-02-11 2003-09-04 Bayer Pharmaceuticals Corporation Aryl ureas with angiogenesis inhibiting activity
GB0230045D0 (en) 2002-12-23 2003-01-29 Glaxo Group Ltd Compounds
WO2004050024A2 (en) * 2002-11-27 2004-06-17 Incyte Corporation 3-aminopyrrolidine derivatives as modulators of chemokine receptors
US7732162B2 (en) * 2003-05-05 2010-06-08 Probiodrug Ag Inhibitors of glutaminyl cyclase for treating neurodegenerative diseases
PT1636585E (pt) 2003-05-20 2008-03-27 Bayer Pharmaceuticals Corp Diarilureias com actividade inibidora de cinase
JP4777887B2 (ja) 2003-07-23 2011-09-21 バイエル、ファーマシューテイカルズ、コーポレイション 病気および状態の処置および防止のためのフロロ置換オメガカルボキシアリールジフェニル尿素
WO2005048823A2 (en) * 2003-11-17 2005-06-02 Janssen Pharmaceutica N.V. Modeling of systemic inflammatory response to infection
WO2005058892A1 (en) * 2003-12-19 2005-06-30 Glaxo Group Limited Pyrazolo [3,4-b] pyridine compounds, and their use as phosphodiesterase inhibitors
EP1735314A1 (en) 2004-03-16 2006-12-27 Glaxo Group Limited Pyrazolo[3,4-b]pyridine compound, and its use as a pde4 inhibitor
WO2007031838A1 (en) 2005-09-16 2007-03-22 Ranbaxy Laboratories Limited Substituted pyrazolo [3,4-b] pyridines as phosphodiesterase inhibitors
MX2008009022A (es) 2006-01-13 2008-09-24 Wyeth Corp 1h-indoles sustituidos por sulfonilo como ligandos para los receptores 5-hidroxitriptamina.
TW200815438A (en) * 2006-06-13 2008-04-01 Bayer Schering Pharma Ag Substituted pyrazolopyridines and salts thereof, pharmaceutical compositions comprising same, methods of preparing same and uses of same
EP2041568A4 (en) * 2006-06-15 2009-08-12 CCR2 ANTAGONISTS FOR CHRONIC BREATHING REACTIONS IN ORGAN TRANSPLANTATIONS
US20080015465A1 (en) * 2006-06-15 2008-01-17 Scuderi Gaetano J Methods for diagnosing and treating pain in the spinal cord
US20080076120A1 (en) * 2006-09-14 2008-03-27 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Methods for the identification, evaluation and treatment of patients having CC-Chemokine receptor 2 (CCR-2) mediated disorders
JP2010505878A (ja) * 2006-10-05 2010-02-25 セントコア・オーソ・バイオテツク・インコーポレーテツド 線維症の処置のためのｃｃｒ２アンタゴニスト
WO2008055945A1 (en) 2006-11-09 2008-05-15 Probiodrug Ag 3-hydr0xy-1,5-dihydr0-pyrr0l-2-one derivatives as inhibitors of glutaminyl cyclase for the treatment of ulcer, cancer and other diseases
US9126987B2 (en) 2006-11-30 2015-09-08 Probiodrug Ag Inhibitors of glutaminyl cyclase
CN101668525A (zh) 2007-03-01 2010-03-10 前体生物药物股份公司 谷氨酰胺酰环化酶抑制剂的新用途
EP2142514B1 (en) 2007-04-18 2014-12-24 Probiodrug AG Thiourea derivatives as glutaminyl cyclase inhibitors
US7709215B2 (en) 2007-06-01 2010-05-04 Cytonics Corporation Method for diagnosing and treating acute joint injury
EP2170884A2 (en) * 2007-06-25 2010-04-07 Boehringer Ingelheim International GmbH Chemical compounds
KR20100050570A (ko) * 2007-10-01 2010-05-13 에프. 호프만-라 로슈 아게 Ｃｃｒ 수용체 길항제로서의 ｎ-헤테로사이클릭 바이아릴 카복스아마이드
WO2009100170A1 (en) * 2008-02-06 2009-08-13 Glaxo Group Limited Dual pharmacophores - pde4-muscarinic antagonistics
TW200946525A (en) * 2008-02-06 2009-11-16 Glaxo Group Ltd Dual pharmacophores-PDE4-muscarinic antagonistics
WO2009100169A1 (en) * 2008-02-06 2009-08-13 Glaxo Group Limited Dual pharmacophores - pde4-muscarinic antagonistics
CL2009000248A1 (es) * 2008-02-06 2009-09-11 Glaxo Group Ltd Compuestos derivados de pirazolo [3,4-b] piridin-5-il, inhibidores de la fosfodiesterasa de tipo iv (pde4) y antagonista de receptores muscarinicos de acetilcolina (machr); composicion farmaceutica que los comprende; y su uso en la preparacion de medicamentos utiles en el tratamiento de enferemedades respiratorias y alergicas
TW201000476A (en) 2008-02-06 2010-01-01 Glaxo Group Ltd Dual pharmacophores-PDE4-muscarinic antagonistics
SG178953A1 (en) 2009-09-11 2012-04-27 Probiodrug Ag Heterocylcic derivatives as inhibitors of glutaminyl cyclase
US8742106B2 (en) 2009-12-21 2014-06-03 Novartis Ag Disubstituted heteroaryl-fused pyridines
ES2586231T3 (es) 2010-03-03 2016-10-13 Probiodrug Ag Inhibidores de glutaminil ciclasa
DK2545047T3 (da) 2010-03-10 2014-07-28 Probiodrug Ag Heterocycliske inhibitorer af glutaminylcyclase (QC, EC 2.3.2.5)
WO2011131748A2 (en) 2010-04-21 2011-10-27 Probiodrug Ag Novel inhibitors
ES2570167T3 (es) 2011-03-16 2016-05-17 Probiodrug Ag Derivados de benzimidazol como inhibidores de glutaminil ciclasa
JP6463366B2 (ja) 2013-10-10 2019-01-30 イースタン バージニア メディカル スクール １２−リポキシゲナーゼ阻害物質としての４−（（２−ヒドロキシ−３−メトキシベンジル）アミノ）ベンゼンスルホンアミド誘導体
PL3461819T3 (pl) 2017-09-29 2020-11-30 Probiodrug Ag Inhibitory cyklazy glutaminylowej
CN108558876B (zh) * 2018-05-28 2020-08-04 中南大学 吡唑[3,4-b]并吡啶类衍生物及其制备方法和应用
CN112830897B (zh) * 2019-11-22 2022-09-09 石家庄以岭药业股份有限公司 含脲基苯并咪唑类衍生物及其制备方法和应用
BE1029769B1 (nl) * 2022-03-09 2023-04-12 Eurochem Antwerpen Gebruik van pyrazolo[3,4-b]pyridineverbindingen als nitrificatieremmer
WO2023169964A1 (en) * 2022-03-09 2023-09-14 Eurochem Antwerpen Use of pyrazolo[3,4-b]pyridine compounds as nitrification inhibitor
WO2024108386A1 (zh) * 2022-11-22 2024-05-30 中国科学院深圳先进技术研究院 抗mcp1中和抗体在制备治疗神经退行性疾病引起的系统性炎症药物中的应用

Family Cites Families (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IE32700B1 (en) 1968-02-03 1973-10-31 Beecham Group Ltd Penicillins
GB1250611A (es) 1968-02-03 1971-10-20
DE2131034A1 (de) 1971-06-23 1973-01-11 Hoechst Ag Acylharnstoffe und verfahren zu ihrer herstellung
DE2652004C3 (de) 1976-11-15 1979-09-13 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen l-Acyl-2-arylamino-2-imidazoline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
FR2672888B1 (fr) 1991-02-14 1994-02-04 Fabre Medicament Pierre Nouvelles urees et thiourees, leur preparation et leur application en therapeutique.
JP3964478B2 (ja) 1995-06-30 2007-08-22 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 ヘテロ環含有カルボン酸誘導体及びそれを含有する医薬
WO1997024325A1 (en) 1995-12-28 1997-07-10 Takeda Chemical Industries, Ltd. DIPHENYLMETHANE DERIVATIVES AS MIP-1α/RANTES RECEPTOR ANTAGONISTS
JPH09255572A (ja) 1996-03-26 1997-09-30 Takeda Chem Ind Ltd ケモカイン受容体拮抗剤
WO1997044329A1 (en) 1996-05-20 1997-11-27 Teijin Limited Diarylalkyl cyclic diamine derivatives as chemokine receptor antagonists
WO1998002151A2 (en) 1996-07-12 1998-01-22 Leukosite, Inc. Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor
AU3633997A (en) 1996-07-29 1998-02-20 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Chemokine receptor antagonists
EP0927167A1 (en) 1996-08-14 1999-07-07 Warner-Lambert Company 2-phenyl benzimidazole derivatives as mcp-1 antagonists
US6228869B1 (en) * 1996-10-16 2001-05-08 American Cyanamid Company Ortho-sulfonamido bicyclic hydroxamic acids as matrix metalloproteinase and TACE inhibitors
AU5812498A (en) 1996-12-20 1998-07-17 Merck & Co., Inc. Substituted aminoquinolines as modulators of chemokine receptor activity
GB9716656D0 (en) 1997-08-07 1997-10-15 Zeneca Ltd Chemical compounds
EP1060166A1 (de) 1998-02-03 2000-12-20 Boehringer Ingelheim Pharma KG 5-gliedrige benzokondensierte heterocyclen als antithrombotika
AU753360B2 (en) 1998-07-31 2002-10-17 Nippon Soda Co., Ltd. Phenylazole compounds, process for producing the same and drugs for hyperlipemia
US6326379B1 (en) * 1998-09-16 2001-12-04 Bristol-Myers Squibb Co. Fused pyridine inhibitors of cGMP phosphodiesterase
GB9902452D0 (en) 1999-02-05 1999-03-24 Zeneca Ltd Chemical compounds
US6316449B1 (en) 1999-07-08 2001-11-13 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Chemokine receptor antagonists
MXPA02004594A (es) 1999-11-16 2002-10-23 Boehringer Ingelheim Pharma Derivados de urea como agentes anti-inflamatorios.
AU2001234690A1 (en) 2000-02-01 2001-08-14 Cor Therapeutics, Inc. 2-(1h)-quinolone and 2-(1h)-quinoxalone inhibitors of factor xa
AU2001230537A1 (en) 2000-02-01 2001-08-14 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Pyridoxazine derivatives
EP1255743A1 (en) 2000-02-01 2002-11-13 Millenium Pharmaceuticals, Inc. 3,4-DIHYDRO-2H-BENZO[1,4]OXAZINE INHIBITORS OF FACTOR Xa
US6670364B2 (en) * 2001-01-31 2003-12-30 Telik, Inc. Antagonists of MCP-1 function and methods of use thereof

Also Published As

Publication number Publication date
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JP2004524301A (ja) 2004-08-12
AR035743A1 (es) 2004-07-07

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