TWI222886B - Seam soft capsule preparations containing dihydrobenzofuran derivative - Google Patents

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1222886 A7 -；______ B7 五、發明說明（1 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明係有關具有良好安定性及體內吸收性之5 -乙 醯氧基或羥基一（4，6 -二第3 -丁基一 2，3 -二氫 苯并呋喃衍生物之製劑，特別是B〇-6 5 3製劑者。 先行技術中，含有B〇一653 (4，6 —二第3 — 丁基一 2，2 —二—正一戊基一 5 -羥基一2 , 3 —二氫 苯并呋喃）一群之5 —乙醯氧基羥基4，6 —二第3 -丁 基- 2 ’ 3 -二氫苯并呋喃衍生物大致爲高粘性油狀之抗 氧化劑者’被期待具有治療動脈硬化症等之療效者（ W0 94/08930號公報）。一般，以該物質做爲 原藥之製劑化時，被要求具有高度安定性，體內吸收性等 者。 做爲天然抗氧化劑之做爲公知之防止維他命E等化合 物氧化之方法者，報告指出以溶於添加其他抗氧化劑之配 合液’或具有雙鍵不飽和高級脂肪酸等油脂中之配合液塡 充於軟膠囊之方法（分別如特開平7 - 2 5 8 0 8 2號公 報及特開平8 - 1 7 5 9 6 7號公報）。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 另外’做爲改善高脂溶性且難溶水性之藥物體內吸收 性之方法者，如：添加非離子性界面活性劑等之溶解補助 劑後提高水中之溶解性之方法者（特開平 7 - 2 4 2 5 3 5號公報）、中鏈脂肪酸三甘油或高級不 飽和脂肪酸等油脂中溶解藥物之方法者（分別如：特開平 8-92088號公報及特開平7-258082號公報 )等被提出。 惟，不同結構特徵之藥物其化學性、物理性以及/或 -4- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1222886 A7 ____ B7 五、發明說明（3 ) 6 5 3溶於油脂之配合液所塡充之具接縫軟膠囊製劑者。 〔發明之最佳實施形態〕 本發明所使用之主藥係如具有上述一般式（1 )所示 之二氫苯并呋喃結構之公知化合物（此等爲 W 0 94/08930號公報所載之化合物者。)以及 丙丁酚等之5 —乙醯氧基或羥基一 4，6 —二第3 —丁基 一 2，3 —二氫苯并呋喃衍生物，較佳者爲BO — 6 5 3 者。本發明中所謂BO — 6 5 3係指4，6 —二第3 —丁 基一 2 ’ 2 —二一正一戊基一 5 —經基—2，3 —二氣苯 并呋喃者謂之。1 一般式（1 )之化合物定義中，藉由Ri所示之醯基之 例如：乙醯基、甲醯基、丙醯基、苯甲醯基、苄氧碳基等 例： R 2所示之低級烷基係指碳數1〜6之直鏈或分枝狀之 烷基者，例如：甲基、乙基、正一丙基、異一丙基、正一 丁基、次一丁基、第3-丁基、等例。 又，R 3及R 4所示之烷基係指碳數1〜2 0之直鏈或 分枝狀烷基者，例如：甲基、乙基、正-丙基、異一丙基 、正一丁基、次一丁基、第3-丁基、戊基、己基、庚基 、辛基、壬基、癸基等例。 R3及R4所示之脂烯基係指碳數2〜2 0之直鏈或分 枝狀之脂烯基者，如：乙烯基、烯丙基、丁烯基、戊烯基 、搌牛兒基、法呢基等例。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -6 · (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------訂---------. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1222886 A7 ____ B7 五、發明說明（4 ) R3及R4所示之炔基係指碳數2〜2 0之直鏈或分枝 狀之炔基者，例如，乙炔基、丙炔基、丁炔基等例。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) R 3及R4所示之芳基係指由芳香族烴基去除1個氫原 子之1價取代基者，例如：苯基、甲苯基、二甲苯基、聯 苯基、萘基、蒽基、菲基等等。又，芳基之環狀碳原子亦 可被鹵原子、低級烷基、氫氧基、烷氧基、胺基、硝基、 三氟甲基等1種以上之基取代亦可。 此等R3及R4所示之烷基、脂烯基、炔基、以及芳基 之取代基例如：鹵原子、氫氧基、胺基、烷氧基、芳氧基 等例。 做爲本發明所使用之油脂者如：植物油、中鏈脂肪酸 三甘油酯（以下稱MCT。）、三辛酸甘油酯、油酸、亞 油酸、亞麻酸、卵磷脂、等例，其中又以植物油爲較佳。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中，做爲植物油之例者如：大豆油、紅花油、葵花 油、玉米油、棉子油、麻油、菜子油、花生油、橄欖油等 之以不飽和脂肪酸做爲主組成脂肪酸之植物油者佳，特別 以大豆油爲更佳。其中，所謂不飽和脂肪酸係指具有1個 以上雙鍵於脂肪酸分子中之脂肪酸者謂之，例如：油酸、 亞油酸、亞麻酸、等例。又，所謂主組成脂肪酸係指佔總 組成脂肪酸爲5 0 %以上之脂肪酸者。 油脂之配合量只要可成製劑化即可，無特別限定，一 般以1 0〜9 8重量％之量含於配合液中· 本發明中之軟膠囊係指於以明膠做爲主成份之被膜中 ，將油脂中溶解藥物之配合液密封於其中者稱之。又，所 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1222886 A7 __B7 五、發明說明（5 ) (請先閲讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 謂具接縫軟膠囊係指其製造方法藉由滾轉法被製造之軟膠 囊者。滾轉法係藉由明膠薄片（將明膠、可塑劑、精製水 等所成之配合液使呈薄片狀凝膠化者）之冲切後，製成軟 膠囊之方法者，亦稱冲切法（Stamping method )。 本軟膠囊具有接合明膠薄片時產生之接縫（Seam )。 本發明中具接縫軟膠囊之被膜成份係由各種明膠與可 塑劑等所組成，此等經配合後之組成者。各種明膠中，可 使用如：牛、豬等動物原由之明膠等者。其中所謂各種明 膠係含鹼處理明膠、酸處理明膠、化學修飾明膠等、各種 明膠可單獨或混合使用之。 鹼處理明膠係將明膠原料之膠原質、骨膠原等以石灰 液之鹼性物質水解後萃取之明膠者，酸處理明膠係將膠原 質以稀鹽酸、稀硫酸等酸性物質進行水解後之明膠者。做 爲化學修飾明膠者通常使明膠之胺基與琥珀酸、苯二甲酸 、醋酸等物質反應後所製造者，惟，並非儘限於此。又， 化學修飾明膠所使用之明膠可爲鹼處理明膠，亦可爲酸處 理明膠者。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 做爲可塑劑之例者如：濃甘油、山梨糖醇、麥芽糖、 葡萄糖、多糖、蔗糖、木糖醇、甘露糖醇、赤蘇醇、聚乙 二醇類（分子量400〜6000)等例。 本發明中具接縫軟膠囊以含有做爲被膜成份之明膠及 濃甘油者宜。 ’ 與使用可塑劑濃甘油時所配合明膠之比例以當1 0 0 重量份明膠時濃甘油爲1 5〜5 0重量份者宜，特別以濃 -8- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1222886 A7 _-_ B7 五、發明說明（6 .) 甘油爲2 0〜4 5重量份者爲最佳。 {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 又，做爲本發明具接縫軟膠囊之被膜成份者亦可含山 梨糖醇、麥芽糖、葡萄糖、多糖、蔗糖、木糖醇、甘露糖 醇、赤蘇醇等之可塑劑者。本發明中此等乃爲抑制被膜之 劣化（軟化、粘腻、崩散延滯等）而添加者，其中又以山 梨糖醇者爲較佳。其配合比例以當1 〇 〇重量份明膠時山 梨糖醇爲5〜1 5重量份者爲宜，特別以7〜1 0重量份 爲更佳。 具接縫軟膠囊被膜其被膜成形時之膜厚以2 8〜4 0 X 1 0 ~ 3 i n c h (71 〜100x10 —2mm)者宜， 30 〜35xl0_3inch (76 〜89xl0_2mm )者爲更佳。所謂被膜成形時之膜厚係指製造具接縫軟膠 囊時其明膠薄片之膜厚者謂之。以下「膜厚」稱被膜成形 時之膜厚者。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 做爲本發明之製劑者係使B 0 - 6 5 3溶於以不飽和 脂肪酸做爲主組成脂肪酸之油脂（如：以該成份做爲主組 成脂肪酸之植物油等例、大豆油爲較佳者）中之配合液所 塡充之具接縫軟膠囊製劑者，且，該軟膠囊含有做爲被膜 成份之明膠、濃甘油及山梨糖醇之製劑者宜。 本發明所使用之主藥可藉由公知之方法製造之。亦即 ，含BO - 6 5 3之一般式（1 )所示化合物可藉由例如 ：W Ο 9 4 / 0 8 9 3 0號公報所載之方法進行製造之 。又，丙丁酚。亦可藉由公知方法製造之。 配合主藥之油脂，具接縫軟膠囊之被膜成份明膠及前 -9 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1222886 A7 — B7 五、發明說明（7 ) 述之可塑劑均可於商業性取得' 本發明製劑可·藉由公知之方法製造之。亦即，本製劑 係經由塡充液之調製工程、明膠被膜之調製工程，具接縫 軟膠囊之形成工程、乾燥工程後被製造之。 塡充液之調製工程係配合藥物與油脂之工程者。膠囊 被膜之調製工程係配合明膠及可塑劑之工程者。' 接縫軟膠囊之形成工程係藉由旋轉法進行之。旋轉法 中係（1 ) 2條相向旋轉之形成滾輥間連續性通過明膠， 藉由滾輥由明膠薄片使膠囊成形體擠出；（2)塡充物同 時注入雙邊擠壓片之間，且，擠壓片之頂部藉由熱作用相 互熔接後，形成接縫軟膠囊。 乾燥工程係使膠囊於相對空氣濕度約5〜1 0 %之被 調整空氣中以約2 5 °C進行乾燥之工程者。 以下，以實施例進行本發明具體之說明，惟，本發明 並非僅限於此者。又，亦顯示本發明有效性所示之試驗結 果。 〔實施例〕 實施例1 : B 0 - 6 5 3之具接縫軟膠囊製劑之製造劑1 藉由上述製法，製造以下具接縫軟膠囊製劑①〜④。 製劑① 膠囊塡充液：於大豆油中配合10重量％之 B〇一653之溶液。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210x 297公釐） .1〇. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •I ϋ —β 1 ϋ ·1 ϋ 一-°J· ϋ ϋ H ϋ ϋ H ϋ I · 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1222886 A7 _ B7_ 五、發明說明（8 ) 膠囊被膜：於1 0 0重量％之鹼處理明膠中配合3 0 重量份之濃甘油。 製劑② 膠囊塡充液：於MCT中配合10重量％之 B〇一653之溶液。 膠囊被膜：於1 0 0重量份鹼處理明膠中配合3 0重 量份之濃甘油者。 製劑③ 膠囊塡充液：於大豆油中配合5 0重量％量之 B〇一6 5 3之溶液。 膠囊被膜：被膜示於表1。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -11 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1222886

7 7 A B 五、發明說明（9 ) 表1 膠囊 膜厚 濃甘油含量 No. X 10'3inch X 10'2mm (明膠100時之比例） 1 26 66 30.0 2 30 76 30.0 3 34 86 30.0 4 26 66 44.2 5 30 76 44.2 6 34 86 44.2 • 7 26 66 56.4 8 30 76 56.4 9 34 86 56.4 劑形：5橢圓型 明膠：鹼處理明膠 塡充液量：2 5 0 m g / capusle (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) H ϋ ϋ ϋ n I >i 一：口，· I ϋ ϋ ϋ I n I I » 製劑④ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 膠囊塡充液：於大豆中配合4: 40、80重量％量 之B 0 — 6 5 3之溶液。 膠囊被膜：被膜示於表2。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） -12 - 1222886 Α7Β7 五、發明說明（1〇 ) 表2 濃甘油含量 20(明膠100時之比例） 山梨糖醇含量 7(明膠100時之比例） 膜厚 30 X 10'3imch(76 X 10*2mm) 明膠：鹼處理明膠 試驗例1 : B 0 - 6 5 3於各種油脂中之安定性 影響B 0 - 6 5 3之分解之氧及各種油脂中安定性試 驗之進行。將7 〇mg之溶於各種油脂（大豆油、橄欖油 、MCT、三辛酸甘油酯、亞油酸）5 0重量％量之 B〇—6 5 3之溶液置入5 c c玻璃瓶之採樣與置入3 5 mg B〇一 653於5c c玻璃瓶之採樣調製之。將各 採樣瓶之head space以氫取代後密栓時與氬不取代密栓時於 80 °C下進行兩者之加速試驗1 7小時。使B0 — 6 5 3 含量藉由Η P L C法（分析條件如表3所示。）測定之後 ，求取Β0 — 6 5 3之殘存率。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 表3 Η P L C分析結果 柱體 DEVELOSIL ODS-HG-5,250mm X 4.6mm I.D.(野村化學） 移動相 乙醯腈· 2 —丙醇•水（800:120:80) 流速 1 m L / m i η 柱體溫度 室溫 檢出波長 3 0 0 η m 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210x 297公釐） -13- 1222886 A7B7 五、發明說明（11 ) 試驗結果如圖1所示者。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 當氬取代時（無氧存在下）任何單獨含BO - 6 5 3 之基劑中均未出現降低殘存率，B 0 - 6 5 3溶於任一油 脂均呈安定狀者。非氬取代時（氧存在下）其B〇-6 5 3之安定性於油脂間出現不同變化，使用大豆油時安 定性明顯提高。 試驗例2 :投與溶媒B 0 - 6 5 3對體內吸收性之影響 投與溶媒之B 0 - 6 5 3對體內吸收性明顯出現影響 ，因此，依表4所示以不同溶媒調製採樣後，進行下記之 試驗。 表4 採樣 採樣1 B〇一 6 5 3以2 5mg/mM容於大豆油中之溶液 採樣2 B〇一6 5 3以2 5mg/m£溶於MCT中之溶液 採樣3 B〇一 6 5 3以2 5mg/me溶於3%之阿拉伯膠 水溶液做成懸浮液 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將8週齡（270〜300g)之SD系雄性實驗鼠 分成每4隻爲1群，其實驗鼠中之BO — 6 5 3投與量爲 5 0 m g / k g將各採樣以胃探測器於絕食下進行經口投 服。經過一段時間後由尾靜脈進行採血，將血漿分離後， 使血漿中BO — 6 5 3濃度藉由HPLC法（分析條件示 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） -14- 1222886 A7 B7 五、發明說明（12 ) 於表5。）進行測定。 ^hpl c分析結果 柱體 TSK-gel ODS-80Ts, 2.0mm X 150mm (東曹） 移動相 甲醇•水（95:5) 流速 200 μ L/min 柱體溫度 室溫 檢出波長 300nm 試驗結果如表6及圖2所示者。 袠6 藥物動態補助變數（m e a n ± S D，η = 4 ) 採樣 C tn a X A U C 〇 - 4 8 h • β g/mL β g · h/mL 採樣1 6· 1 ± 3.5 44.6 ± 15.7 採樣2 2.1 ± 0.5 10.6 土 4.3 採樣3 2·2 ± 0·3 23·0 土 7.3 --------訂--------- ΜΨ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 表6所示之C m a χ係代表最高血中濃度， A V C。- 4 8 h係代表投與後〇〜4 8小時之血中濃度一時 間曲線下面積者。圖2中，「大豆油」係代表採樣1、 「 M C T」代表採樣2、 「3 %阿拉伯膠」代表採樣3。以 採樣1之大豆油使用時顯示其最高血中濃度推移，AUC 比採樣2約高出4倍，比採樣3高出約2倍之値者。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210x 297公釐） -15 - 1222886 A7 一·丨丨 _ B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（13 ) 試驗例3 : B〇一 6 5 3之具接縫軟膠囊製劑之安定性1 藉由以下條件·進行實施例1所取得之B 0 - 6 5 3軟 膠囊製劑①及0之安定性試驗。 條件1 將製劑①於1 0 0%氧氣下4 0°C下放置1個月。藉 由HPLC法（表3 )求取BO — 6 5 3之殘存率。 條件2 將製劑①於1 0 0 %氧氣下5 0 €下放置2週。藉由 HPLC法（表3)求取BO - 6 5 3之殘存率。 條件3 將製劑①於1 〇 〇%氧氣下5 0t下放置3週。藉由 HPL.C法.（表3 )求取BO - 6 5 3之殘存率。 又，做爲對照者，以1 0重量％比例之B〇一 6 5 3 溶於大豆油中之溶液來塡充於軟膠囊之狀態下，於1 0 〇 %氧氣，40°C下放置1個月。藉由HPLC法（表3) 求取BO - 6 5 3之殘存率。試驗結果如表7所示。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -16- 1222886 A7 B7 五、發明說明（14 ) $-1各種加涑試験徬夕 B〇一 653殘存率（％) ....................條件1 10 0.7 _ 對照 <0.2 ................. 條件2 9 9.6 _ 條件3 9 2.8 由與條件1對照比較後證明B 0 — 6 5 3塡充於軟膠 囊時明膠顯示極高度之安定性者。又，由條件2與條件3 之比較顯示軟膠囊中其B 0 - 6 5 3之安定性受其所配合 油脂之影響，以溶於大豆油時最爲安定者。 試驗例4 : B〇一 6 5 3之具軟膠囊製劑之安定性2 將實施例1所取得之製劑③於5 0 °C，1 〇 〇 %氧氣 下保存1個月。藉由HPLC法（表3)求取B〇一 6 5 3之殘存率後進行評定。其試驗結果示於表8。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) n ·1 n mmmmr ί I I 一όI，· ϋ n n 1 ϋ ϋ I · 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 i纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐）.17- 1222886 A7 B7 五、發明說明Ο5 ) 表8 50°C (100%氧氣下）1個月放置後之B0 — 6 5 3殘存率（％ ) 甘油 膜厚 含量 26 X 1 0*3inch 30 X 10 3inch 34 X 10*3inch (66 X 1 0'2mm) (76 x 10*2mm) (86 X 1 0'2mm) 30.0 99.4 99.9 99.7 44.2 98.8 100.0 100.8 56.4 一 * 1 97.0 98.8 μ被膜溶解故而未能評價 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本'!) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 膜厚爲 30 〜34xl0_3inch (76 〜86x 1 〇_2mm)者且濃甘油含量爲1 0 0明膠時含3 0〜 44 . 2之比例配合之被膜之軟膠囊者，Β〇ι6 5 3之 安定性特別明顯。3 0〜3 4 X 1 0 一 3 i n c h ( 7 6〜 8 6 x 1 〇-2mm)之膜厚者具良好防氧性，及良好崩散 性爲特別理想者。又，爲提昇防氧性因此，濃甘油之配合 量以1 0 0明膠時爲3 0者宜。此具接縫軟膠囊製劑③爲 具有良好安定性，且具有良好崩散性之製劑者。 試驗例5:BO—653之具接縫軟膠囊之安定性3 將實施例1取得之製劑④於表9所示各條件下進行保 存。藉由HPLC法（表3)求取BO - 6 5 3之殘存率 後進行評定。試驗結果如表9所示。 ϋ 1_· H ϋ —me ·_ϋ 一-°Ja n· an mm— 1· I · 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 18 1222886 A7B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明〇6 ) 表9 各種加速試驗後之B 0 - 6 5 3殘存率（％) 加速條件 塡充液中B〇一65 3含量 4重量％ 40重量％ 8 0重量％ 40 °C ,RH 75%-1M 99.0 100.1 99.8 50 °C，1〇〇%氧氣下-1M 100.0 100.7 101.0 白色光120萬lux · hrs照射 100.0 100.0 99.5 白色光120萬lux · hrs照射 98.0 99.7 99.8 後、紫外光400W · hrs/m2 各保存條件及B 0 - 6 5 3含量中此等製劑均顯示良 好安定性。且，未出現被膜之軟化、或粘腻。由此結果顯 示添加山梨糖醇做爲被膜成份，且，比該製劑③含甘油更 低之製劑④不但具良好安定性，更可抑制被膜之軟化、粘 腻、崩散延滯等優點，可謂最佳之接接縫軟膠囊製劑者。 〔產業上可利用性〕 本發明可提供一種安定性良好，由消化管吸收性亦佳 之B0—653製劑者。 〔圖面之簡單說明〕 圖1係代表比較B〇- 6 5 3於分解時氧之影響及各 種油脂中之安定性之比較結果。 圖2係代表比較各種投與溶媒使用時血漿中B〇一 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210x297公釐） -19 - i —訂--------- ΜΨ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1222886 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 ___B7 五、發明說明（17 ) 6 5 3濃度推移之比較結果。 ------rll·——--------訂—— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -20-

Claims (1)

1222886 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 第89 1 03082號專利申請案 中文申請專利範圍修正本 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 民國93年7月5日修正 1 · 一種具接縫軟膠囊製劑，其特徵係經溶解4 ’ 6 —一第3 — 丁基一 2 ’ 2 -二—正—戊基一 5 —經基—2 ，3 -二氫苯并呋喃於植物油所成配合液所塡之具接縫軟 膠囊製劑，該植物油爲，以該植物油中的脂肪酸殘基之總 量爲準，含有至少30%量的亞麻酸殘基及亞油酸殘基者。 2 .如申請專利範圍第1項之製劑，其中該植物油爲 以該植物油中的脂肪酸殘基之總量爲準，含有至少50%量 的亞麻酸殘基及亞油酸殘基者。 3 .如申請專利範圍第2項之製劑，其中該植物油爲 以該植物油中的脂肪酸殘基之總量爲準，含有至少60%量 的亞麻酸殘基及亞油酸殘基者。 4 .如申請專利範圍第1項之製劑，其中該植物油爲 大豆油者。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 5 ·如申請專利範圍第1項之製劑，其中該軟膠囊係 以含有明膠及濃甘油做爲該軟膠囊之被膜成份者。 6 .如申請專利範圍第1項之製劑，其中該軟膠囊係 以含有山梨糖醇做爲該軟膠囊之被膜成份者。 7 ·如申請專利範圍第5項之製劑，其中該軟膠囊更 以含有山梨糖醇做爲該軟膠囊之被膜成份者。 8 ·如申請專利範圍第7項之製劑，其中該軟膠囊含 有濃甘油爲當1 0 0重量份之明膠時爲1 5〜5 0重量份 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公嫠） -1 - 1222886 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 之比例做爲該軟膠囊之被膜成份者。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 9 ·如申請專利範圍第8項之製劑，其中該軟膠囊含 濃甘油爲1 0 0重量份明膠時爲2 0〜4 5重量份之比例 者。 1 〇 ·如申請專利範圍第7項之製劑，其中該軟膠囊 係以配合當1 0 0重量份明膠時爲5〜1 5重量份比例之 山梨糖醇者。 1 1 ·如申請專利範圍第1 0項之製劑，其中該軟膠 所配合之山梨糖醇爲當1 0 0重量份明膠時爲7〜1 0重 量份者。 1 2 ·如申請專利範圍第1項之製劑，其中該軟膠囊 之該軟膠囊被膜成形時之膜厚爲2 8〜4 0x1 inch (71 〜100x10— 2mm)之軟膠囊者。 1 3 ·如申請專利範圍第1 2項之製劑’其中該被膜 成形時之膜厚爲30〜35xl0_3inch (76〜 89xl0_2mm)者。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）