TW592689B - Pharmaceutical composition of preventing, countering or reducing chronic gastrointestinal disorders or NSAID-induced gastrointestinal damage - Google Patents

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tjg領域 、(請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明是有關處理胃腸損傷之方法。較特別地，本發明 是有關預防’對抗或還少慢性胃腸不適之方法，以及由非 類固醇抗炎等-引致之胃腸損傷之方法，方法中使用天然的 食品° tgg背景 4 非類固醇〈抗炎等，通常稱爲NSAIDs ，有強的抗炎， 2燒及鎮痛特性，且可有效治療發炎疾病，如類風濕性關 節炎，骨關節炎，關節黏連性脊椎炎，黏液囊炎及腱炎。 此一大類藥物如：消炎痛（indomethacin)，阿司匹靈（aspirin) ，甲氧莕丙酸（naproxen)，異丁苯丙酸（ibupr〇fen)，及雙氯 滅痛（diclofenac)。所有這些化合物可在美國提供5〇百萬罹 患發炎疾病之個體極大的舒緩。除了其可有效拮抗與關節 有關之發炎疾病，NSAIDs f預防或減低與發炎有關之其 他疾病之危險性，如多發性硬化，阿滋海默爾氏病及巴金 森氏病。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 然而，以NS AIDs長期治療之患者常經驗到嚴重的副作 用。接受傳統NSAIDs治療劑量的病人中，高達50 %經驗 到胃腸不適，且約有2 0 %由於這些副作用必需要停藥。這 些副作用包括厭食，噁心及腹痛，此在一般之劑量下。在 較高劑量下，副作用包括上胃腸道之單一或交重潰瘍，其 可造成出血。在某些病例中，如當發生穿孔時，這些副作 用是致死的。在美國，每年有6,000死之例被認爲是由 NSAID-相關之胃腸損害所引起的。 -4- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 592689 AT B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（2 ) 因此，醫師對其病人處方以非類固醇抗炎等時，要面對 嚴重的左右兩難。其可使用NSAIDs來減低關節疼痛，並 增加病人（如在關節炎中）之移動力，但由於此種藥物治療 ^•式病人有發展細潰瘍之危險性。由NS AID造成之腸潰 瘍病因是多重因素的。例如，由於藥物在體内循環之方式 ，其常會濃縮集中於胆中。胆中高的NSAIDs濃度會造成 直接的接觸性刺激，且因此造成腸黏膜表面之損傷。同時 ，改變黏膜及腸管腔中之發炎介質，改變血流且涉及细 生長。 △關於抑制NSAID-謗生之胃勝損害之治療法包括制酸劑（ 酸中和作用），及曱腈咪胺（cimetidine)，電尼咪腈（ranitidiM) 及費蒙咪腈（famotidine)(酸分泌之抑制作用）。雖然高劑量 的類固醇及抗生素對於腸黏膜之NSAID損害已提供某程度 之保護作用，目前對於避免jsTSAI.D誘生之腸炎並無首選2 藥物。 某些非NSAID-謗生之胃腸不適包括慢性疾病，如發炎性 腸疾。發炎性腸疾爲一種嚴重的，進行性狀況，其可影響 胃腸道且造成生命品質嚴重的減短。此狀況出現在克隆^ 病及結肪>貝癌中。症狀有吸收不良，下痛j，腹痛，貧血 失重及腸壁損傷。這些疾病也會造成瘻管的形成（腸或2門 之深部潰瘍）及腸阻塞。單就美國，這些疾病每年侵犯約 500,000 至 1，0005000 人。 、” 少有藥物或其他治療型式可用來有效地治療或預防慢性 胃腸不適。目前，發炎性腸疾及相關狀況之醫學處置包括 -5- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) it • J, · 592689 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 ~A7 B7 五'發明説明（3 ) 廣政的抗生素’類固醇及免疫調控治療，如濃胞靈。此外 了使用藥物’如胺基水楊酸醋類（如mesalamine及 olsalazine)，但NSAIDs是禁忌徵候的，因爲可加劇惡化發 炎性腸疾患者之胃腸發炎。無法反映藥物治療之病人，將 是手術介入之候選者。然而，手術畢竟是危險的步驟，其 會k成重大不適’花費大且通常會延長住院期。再者，手 術常涉及死亡率之危險性。不幸的是，對許多患者而言， 醫藥處置無法完全消除其慢性胃腸不適。 因此在此需要一種單純有效的療法，可舒緩及預防由 NS AID-謗生之胃腸損害及慢性胃腸不適，而無副作用之複 雜化。 發明要點 本發明是有關於個體中預防，拮抗或減低慢性胃腸不適 或NS AID·诱生之胃腸損害之方法，此方法包括： A ·超免疫產蛋動物或產乳動物；及 B ·對個體投予有效劑量之經超免疫化之蛋製品，經免疫 化之乳製品，或其組合。 在另一具體實例中，本發明是預防，拮抗或減少個體發 炎之方法，此方法包括對個體同時投予有效劑量之nsaid 及有效劑量之選自下列之產物，包括：經超免疫之蛋製品 ，經超免疫之乳製品及其組合。 又再一具體實例中，本發明是預防，拮抗或減少個體慢 性胃腸不適或NS AID-謗生之胃腸損害之方法，此方法包括 對個體分別地投予有效劑量之經超免疫之蛋製品及經超免 -6 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉A4規格（2丨〇X 29*7公釐） (請先Μ讀背面之注意事項再填寫本頁)

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—AT ----____B7 ___ 五、發明説明（4 ) 疫化之乳製品。 本發明是有關顯著減少或預防胃腸道中潰瘍形成之方法 ’其中採用天然的食品，即經超免疫之蛋及/或乳品。全文 中使用以下定義： 所謂”經超免疫之蛋製品，，表示衍生或得自維持在超免 疫狀況下之產蛋動物之全蛋或產品。 所明經超兄疫之乳製品表示衍生或得自維持在超免 疫狀況下之產乳動物之乳品或產物。 所謂”經處理之超免疫蛋製品，，表示經超免疫之蛋製品 ’其呈可投予至個體之可被接受型式。 所謂”經處理之超免疫乳製品，，表示經超免疫之乳製品 ’其呈可投予至個體之可被屢受型式。 所謂”發炎”表示涉及複雜的事件學列，其中包括血管 之擴張加上滲透性增加及血流增加，流體之溢出包括血聚 蛋白質，細胞介質水平之變化，及白血球移動至發炎病灶 。腸之發炎與黏膜之瘡痂，潰瘍及穿孔有關。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ·(請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁} -4 所謂”慢性”表示長期，不斷的，固定的，延長的或拖 延0 所謂”胃腸不適”表示胃腸學均衡或正常的身體功能之 混亂或擾亂。某些實例包括克降氏病及結腸溃癌。 所謂”胃腸損傷”表示胃腸學均衡或正常的身體功能或 生命力之受損或傷害’某些實例包括單或交重潰癌，傷害 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 592689 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 五、發明説明（5 >5^ 流 jfe 〇 所謂” to孩” 仅头 表示對個體提供物質之任何方法，包括口 月良，、經鼻dh 、、 ’腸（靜脈内，肌内或皮下）或經肛門。 所謂 個Μ，，+ ^ 表示有胃腸學的任何活的動物，且有胃腸 不適及/或損害，包括人類及其他動物。 万去中特別是有關經超免疫蛋或超免疫乳品 均爲天銶今η 八 、、^叩。如此，雖然常有過敏反應之危險性，這此 天然含〇 〜二 #、乂 °口 1用來治療慢性胃腸不適以及NSAID-謗生之冒 腸失^周^ 〜3 Ρ從’而勿需懼怕副作用。基於本發明目的，治療包 括預防，拮抗或減低。 ' 田^本發明方法可治療之慢性胃腸不適及NS AID-謗生之 胃^損"的某些症狀有：發炎性病灶，潰瘍，流血及穿孔。 IDs通$用來治療和關節有關之發炎疾病，如類風濕 性關節炎，骨關節炎，黏連植脊椎炎，黏液囊炎，及腱炎 、且可用於有效地治療和發炎有關之其他疾病，如阿滋海 默爾氏病，多發性硬化及巴金森氏病。 ， 本發明方法可加強罹患此發炎疾病者使用NSAIDs之能 力，且減少此類藥物損害亨腸之副作用。若個體在NSAm 處理療程中，在以NSAIDs處理前某時期可先以本發明方 法預先處理。再者，本發明方法可與NSAID處理法共同進 行，以預防，拮抗，或減少此治療法胃腸損害之副作用。 採用此方法的隔加益處爲使用經超免疫之蛋及/或乳製 品者，可投予以較高劑量之NSAIDs，以產生更大的抗炎 作用。 、(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

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一 AT ----~------ B7_______ 五、發明説明（6 ) " ' ' — 罹患NS AID-誘生的及其他的胃腸不適及損害之個體，可 以下列步驟中任一者處置之··單獨投予超免疫之蛋製品； 單獨投予超免疫之乳製品；或投予以上二者至個體。 超免疫之蛋製品可由產蛋之動物所產生。較好動物屬於 鳥類中成員’在此鳥類中，尤以雞爲較佳，但此類之其他 成員，如火難，鴨及鵝，均爲超免疫蛋製品之適合來源。 當此產蛋動物利用如：抗原之定期追加投予，使達免疫 <特殊狀態，動物將可產生一種一旦爲個體消耗時在治療 NS AID-誘生之損害及慢性胃腸不適上有益處之蛋。 有ϋ的蛋特性，並不爲所有單純免疫之產蛋動物所產生 。單獨謗生免疫敏感性（如雞免疫之以拮抗家禽疾病）並不 足以在蛋中產生上述之益處。僅有在超免疫狀況下，的產 生的蛋才與欲求作用。此特碟狀況較好由足夠高劑量抗原 對產量動物之定期追加投藥來達成。較佳之劑量範圍應等 於或大於造成產蛋動物初次免疫反應所必要劑量之〇/。 。既已知發展及維持超免疫狀態之先決條件，變化抗原之 劑量是在技藝之技術範圍内的，依所應用之產蛋動物種類 及ΡΡ學而疋’以將動物維持在超免疫狀態。

超免疫產蛋動物的另一模式可用來替代，抗原疫苗，且包 括使用遗傳疫苗。特言之，任何的DINA構體（通常含有啓 動子區域及抗原編碼序列）可啓動抗體之釋出。遺傳疫苗包 括編碼抗原之載體，裸露DNA片段，質體DNA，DNA-RNA 抗原’ DNA-蛋白質共軛物，DNA-脂質體共轭物，DNA -9 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇χ；297公楚) ' ---·---^----«^----/、v------Φ 乂請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁) 592689 五、發明説明（7 ) 表現庫，及病毒及細菌DNA，诚、、，^

、择.....7 4 A遞迗以產生免疫反應。DNA 遞迗足万法包括粒子撞擊， 、 及噴射注射。當應用這此遞$古、& 月豆 、一遴迗万法時，需較小的劑量且通 吊造成較持績又抗原產製。冬 ^

, 田使用此遺傳過程時，將DNA 引入鳥類的幸父佳万法是將DNa經肌内注射至胸部肌肉中。 以下局將產蛋動物常列加強之免疫力狀況之步驟，及將 經超免疫之蛋製品投予至個體之實例： 、 1 ·選擇一種以上的抗原。 2. 經初次免疫接種在產蛋動物中誘生免疫反應。 3. 投予適當劑量之追加的抗原疫苗以誘生 疫狀態。 4·收集及處理修飾’以自在超免疫狀況中之產蛋動物中 產生經超免疫之蛋產品。 5·對個體投予經超免疫之杳製品。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 、(請先«讀背面之注意事項再填寫本頁) 免任何抗原或抗原組合均可應用。抗原可以是細菌 ，病毒，原生動物，眞菌，細胞或其他任何產量動物之免 疫學統可反應之物質。此步驟中之關鑑性是在於抗原必需 可謗生產蛋動物處在免疫及超免疫狀況。較佳的疫苗之一 是多漠細菌抗原之混合物，稱爲學例100 (s_100)疫苗。包 括於S-100疫苗内之細菌列於實例1之表丨中。此疫苗先前 前述於美國專利案5，106,618及5,215,746中，二者均屬於 Stolle Research and Development Corporation。可供使用的 另一轉徑疫苗爲EB-100E疫苗，其也詳述於實例i中。 步聲…2 ··疫苗可以是被殺死的或活的減毒疫苗。且可由可 -10- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐） 592689 一 A7 B7 五、發明説明（8 ) 謗生免疫反應之任何方法投予。較好是經由肌内注射達成 投藥免疫接種。鳥類可供注射之較佳肌肉爲胸部肌肉。劑 I較好是0.5-5耄克的抗原疫苗。其他可使用之投藥方法包 括靜脈内注射，腹膜内注射，經肛門栓劑，或口服。當使 用DNA技術行超免疫過程時，需較小劑量，通常是卜丨㈧ 微克。 經由精於免疫學技藝人士熟知之許多方法，可決定出疫 苗是否已在產蛋動物中謗生免疫反應。這些實例包括酵素_ 鏈結之免疫吸附分析法（ELISA)，測試刺激性抗原之抗體是 否存在，及設計試驗法以評估來自宿主之免疫細胞反應抗 原之能力。一般而言，經疫苗免疫接種後蛋抗體之出現可 爲免疫反應之指徵。謗生免疫反應所必要之抗原最小劑量 ，依所使用之免疫接種步驟而定，包括的使用之抗原型式 及充作宿主之產蛋動物之型式-。. 童-碌3 :超免疫狀態較好是由在固定時間間隔下，適當劑 量之重覆追加投藥來謗生及維持。時間間隔較好是2週間 隔，並持續達6個月。然而，追加投予不可造成免疫耐性 是必然的。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 也可採用其他的超免疫接種維持步驟，或步驟之組合， 如於初次免疫接種爲肌内注射，追加時爲靜脈内注射。進 一步的步驟包括同時投予經微包膠及液體抗原，或初次免 疫接種爲肌内注射，且追加劑量採口服或以微包膠方式之 腸外投藥方式。初次及超免疫接種的許多組合爲精藝者熟 -11 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公瘦） 處理之，以各種方式投予至- ，及將經超免疫之=製品本身(如膠囊劑)之治療性投業 二、兄反又蛋製品納入食品中。 較好是將蛋製品納入舍σ 成I拾缺Λ Α 食π中較佳方法之一是將蛋乾燥 成蛋為納入食品中，乾 耸乾知 燥爲較佳方法。較好# ^ 料許多，但以噴麗乾 幄士 使用低於140 F (60。〇之溫度。在- Μ過私中追踪樣品中 在乾 最終產物m1 以得到有欲求之密度之 飲料，蛋白質二2 #末可以如蛋白質粉末，粉末構成 中，粉末棒，糖果，餅乾等。^可應用於供培混合物 製成煎蛋捲，半或全熟' 里他貫例包括 :後’通常技藝中已知蛋黃及/或蛋白部份含有上；： ΠΠΓ特性之祕。精藝者應明白地了解到 進一步的分離可提供更強力部份。 慢性胃腸不適之例子中，經超免疫之蛋製 乂在免疫學上是以治療特殊失調症之劑量投予至個 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 當個體服用或準備服用NSAIDS以_療發炎時， 是不同的。對於Μ開始NSAID療程者’個體較好以复超 免疫 < 蛋製品預先處理6_8坶。經尽超免疫之蛋製品預先 處理後，個體應配合NSAID之投予繼續给予經超免：接種 之蛋製品以治療發炎。以每天劑量爲較佳’。 對於服用NSAIDs者而言，前處理以或同時投予經超免 -12- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 592689 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ' A7 一 -------------B7___ 五、發明説" ~~ --〜 疫< 蛋製品可減低胃腸損害之發生率。如此，可投予較高 劑量< NSAIDs，而勿需害怕胃腸損害的副作用。 處理期及其強度依特殊狀況及個體狀況之進展而定。可 投予任何劑量之經超免疫蛋製品，以治療或預防Nsaid_ 謗生的或慢性胃腸損害及不適。例如，在某些例子中，可 依據胃腸損害或不適之特殊狀況而定，對個體投予一個以 上儿整且超免疫的蛋（每天劑量），或含有相當於一個以上 完整且超免疫量之蛋製品。 以某種抗原超免疫鳥類所產生的超免疫蛋製品，可有效 地治療慢性胃腸不適以及由NSAID-謗生之胃腸損害。注^ 鳥類之較佳抗原混合物不含有已知會造成胃腸傷害的特殊 抗原。因此，令人驚訝地是以得自經免疫接種以拮抗混合 抗原疫苗之鳥類之蛋製品來治療，可有效地降低及預防^ 性及NSAID-謗生之胃腸損害' . ’、又 鏗超免疫之乳制品 乳品的來源包括任何產乳動物。於一個較佳具體實例中 ，可使用任何牛科動物。以乳牛爲較佳，但可產生可商品 化劑量之乳品之任何牛科動物均可行，如山羊，錦羊，水 牛或駱馬。 此經超免疫的乳製品可用以預防，拮抗或減低慢性及 NSAID-謗生之胃腸不適。當此產乳動物利用抗原之定期追 加投藥使達特殊的免疫接種狀況時，則產乳動物可產生— 旦投予至個體對其慢性及NSAID-謗生之胃腸損害有益之 乳製品。 -13- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐） ~~~ ------ 請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁〕 •Φ裝· 4 592689 AT B7 五、發明説明（11 在產乳動物中爲產生經超免疫之乳品及對個體投予超免 疫乳品’可利用所有的免疫接種及投藥方式及不同方式。 以下爲將產乳動物帶至免疫力狀況及對個體投予超免疫 乳製品之步驟實例： 1 ·選擇一種以上的抗原。 2·利用初次免疫接種在產乳動物中謗生免疫反應， 3 ·投予適合劑量之抗原追加疫苗，以謗生及維持超免疫 狀態。 4·收集及處理修飾乳品，以且維持在超免疫狀況下之產 乳動物中產生經超免疫之乳製品。 5·對個體投予經超免疫之乳品。 免此步驟之進行，如上文中超免疫蛋之相同方式。 相異處僅在於抗原或抗原混合物必需可在產乳動物中謗生 反應。 · 童疫苗可爲殺死的或活的減毒疫苗。且可以任何謗 生免疫反應之方法投藥。方法之一是將由丨χ 1〇6至！ χ 1〇20·，較好是1〇8至101G，更好是2 Χ 1〇8殺死的細菌細胞 所衍生之抗原所組成之疫苗採肌内注射方式投予。然而， 其他方法也可使用，如靜脈内注射，腹膜内注射，肛門栓 劑，或口服。 於其中使用DNA技術爲超免疫接種過程之例子中，需較 少的劑量，較好是1-100微克。 經由精於免疫學技藝人士熟知之許多方法，可在產乳動 物中決定疫苗是否可謗生免疫反應。實例包括酵素鏈^之 -14- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公楚 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ·裝‘ 經濟*邵中央標準局員工消費合作社印製 592689 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（12 ) 免疫吸附分析法（ELISA)，測試刺激性，及Γ試驗以評估來自宿主之免疫細胞反 生==種後出現之乳抗體可爲免疫反應 二曰徵#生免疫反應的必要之最小抗原劑量依所使用之 兄疫接種步驟而定，包括的使用之抗原型式，以 主之產乳動物型式。 乍值 免隻^較好以在固定時間間隔下重覆追加投予 來謗生及維持超免疫狀態。時間間隔較好是2週間隔，共 歷6個月。追加投藥不會造成免疫耐性是必定的。 ’、 於一個較佳具體實例中，由單一投予經微包膠之疫苗可 達成產乳動物之超免疫接種，其如美國專利^ 5,352,462所述地製備。超免疫接種之控制釋出型之優點在 於固定地與抗原曝露可確保動物維持在超免疫狀綠下。 也有可能使用其他的超免瘦維持步驟，或步驟之組人， 如初次免疫接種以肌内注射及追加注射採靜脈内注射。 進一步歩驟包括同時投予經微包膠的及液體抗原Y或肌 内注射爲初次免疫接種，追加劑量則採口服或微包勝方气 之腸外投藥。初次及超免疫接種的許多組合爲精藝者所熟 知的。 ±M^ :可以傳統方法收集經超免疫之乳品，再糊化之。 在糊化之後’以標準步驟除去脂質，且乳品以傳統的嘴麗 乾燥步驟使喷灑乾燥。流體乳品也可呈濃縮乳品或乳品_ 部分型式被使用，如具有益特性之酸乳漿部份。 脱脂乳可納入任何的食品中。如以經超免疫之乳品可製 15- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） —^ϋ In ml 丨丨- ^ 裝— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 4 592689 —A7 ~~~~__51 五、發明説明（13 ) 丁或優格。此外，當脱脂乳在約室溫下以酸處理時（ 使礼品之PH値達約4.2_4.6)，並在沈殺後分㈣蛋白，酸 礼漿上清液部份也可加玉糖衆，冰洪淋混合物，糖果，飲 料，牛飼料等中。 於治療慢性胃腸不適中，超免疫之乳品應以免疫 學上可有效治療病人失調症之劑量投予至個體。 當個體服用3戈準備服用說⑴以㈣發炎時，其步驟是 不同的:對尚未開始以NSAID治療者而言，個體較好以經 超免疫t乳製品先預處理6_8週。經超免疫乳品預處理後 ，個體應繼續投予超免疫乳品加上NSAID以治療發炎。以 每天劑量爲較佳。 對服用NSAIDs者而言，預處理或同時投予超免疫乳品 可減低胃腸損害乏發生率。如此可投予較高劑量之nsaid 而勿需害怕胃腸損害之副作用*。. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 、(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 治療期及其強度依個體之特殊狀況及病況之進展而定。 可提供任何劑量之超免疫乳品，以治療或預防nsaid_謗生 的或性胃腸損害及不適。例如於某些例子中，以流體乳 爲基準的1毫升至10升的每天劑量可投予至個體，此依胃 腸損害或不適之特殊狀況而定。 超免疫蛋及超免疫乳品二者 在另一具體實例中，超免疫蛋製品及超免疫乳製品之組 合可投予至個體。 超免疫蛋製品及超免疫乳品可以上述方法製備。特言之 ，各產物依上列之方法處理成可供投藥之適當型式。 -16- 本紙張又度適用中國國家標準（〇奶）八4規格（210/297公釐） ^ --- 592689 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（14 ) 關於超免疫蛋製品及超免疫乳製品之投予，於一個具體 實例中，.超免疫蛋製品及乳製品可分別投予至個體。於另 一具體實例中，個體可投予含有有效劑量超免疫蛋製品及 乳製品之組成物。 個體投予之劑量應是可有效治療慢性胃腸不適或 NS AID-謗生之胃腸損害。較好是投予經處理修飾之蛋製品 ’或於投藥前混合以等量的超免疫乳製品。然而，當個體 投予較南劑量之超免疫蛋製品，或混合以較低劑量之超免 疫乳製品，或反之亦然，則可觀察到更佳的治療及預防。 此外，咸信在組合的超免疫量及乳製品中可能有協同作用 如此’投藥應可因此而1周整之。精藝者應熟知決定可最 佳治療及預防不適或損害之劑量。超免疫的蛋製品及超免 疫乳製品各自可處理修飾成任何型式，如上述，以投予至 個體。 ·. 才又予超免疫蛋及乳製品可以任何可治療或預防NSAID_ 謗生的或忮性胃腸損害或不適之劑量進行。治療性投藥如 上述單獨的超免疫蛋製品及單獨的超免疫乳製品。治療之 期間及強度依特殊的狀況及個體病況之進展而定。 參考以下實例可觀察到本發明之有益特性，而實例係用 以説明本發明。 實例 實例1 此實例説明超免疫蛋在由NSAID_ind〇methacin誘生之胃 腸損害上之細胞保護作用。 -17- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ^裝. - ---- I j -I · 592689 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 —μ' Β7 五、發明説明（15 ) S-100疫苗之製備 含有表1所示細菌檢品之細菌培養物，得自美國標準菌 種收集的（ATCC)，以15毫升培養基重組並在37 °C下培育 一夜。一旦得到良好的生長，應用約一半的細菌懸.液來接 種1升肉汁，並在37 °C下培育。 一旦在培養中可見良好的生長後，懸浮液離心2〇分鐘於 去培養基以回收細菌細胞。所得之細菌團塊再懸浮於無菌 的食鹽水溶液中，且將細菌樣品離心3次以洗去細胞中之 培養基。經第三次無菌食鹽水洗滌後，細菌團塊再懸浮於 少量的二次蒸餾水中。 無培養基之細菌懸液，其中將懸浮液置於燒瓶中再於80 C水浴下歷一夜以殺死細菌。測試肉汁培養物中之存活率 ，若只有少量細菌被殺死則在3 7 °C下再培育5天，並每天 檢查生長情況以確定細菌已被·殺死。 將殺纪的細菌於冷凍乾燥。乾細菌再混合以無菌食鹽水 溶液至2 · 2 X 1 〇8細菌細胞/毫升食鹽水之濃度（在6 6 0毫微 米下有1.0光密度讀値）。含於S-100疫苗内之細菌列於下 表1中。 表1 S-100細菌表列 大腸埃希氏菌(E. coli) 大腸埃希氏箇(產氣菌） 肺又克运伯氏南(K· pneumoniae) 銅綠假單胞菌(P. aeruginosa) 鼠傷寒沙門氏菌(S· typhimurium) 痢疾沙門氏菌(S· dysenteriae) 腸炎沙門氏菌(S· enteriditis) 上皮沙門氏菌(S. epidermis) -18- 尽、為張尺度通用宁國國家榡準（CNS ) Α4_ (21〇χ297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 钉 d. 592689

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（16 ) 釀腺鍵球菌，1型 釀膿鏈球菌，5型 釀膿鏈球菌，12型 辕腺鍵球菌，18型 普通假單胞菌(P. vulgaris) 緩症鏈球菌(S. mitis) 唾液鏈球菌(S· salavarius) 肺炎鏈球菌(S· pneumoniae) 流感嗜血菌(H. influenzae) EB-100E 疫苗 EB-IOOE疫苗有商品名 Scourmune®-CRT，由 USA.New Jersey，Kenilworth 之 Schering-Plough Animal Health 出品 。疫苗中包括產氣莢膜梭菌C型，大腸桿菌，豬輪狀病毒 及可傳染的胃腸炎。 · 產iAJi製品之免疫接種步驟 如上述製備病原體經殺死之製劑。於第一次免疫接種時 ’細囷混合以完全的Freund’s佐劑，再將5.6毫克細菌物質 注入難的胸肌内。關於其餘的疫苗，細菌製劑混合以不完 全Freund’s佐劑，並以2週間隔注入難内歷6個月。 是之免疫步駿 於本貫例中的使用之超免疫乳品可得自Stolle Research & Development Corporation (Stolle), Cincinnati, Ohio, USA，批號247A5及289A5。Stolle以下列之免疫步驟製 備超免疫乳品。 -19- 仿擬沙門氏菌(S· simulans) 釀膿鏈球菌，3型(S. pyogenes) 釀膿鏈球菌，8型 釀膿鏈球菌，14型 釀膿鏈球菌，22型 無乳鏈球菌(S. agalactiae) 突變鏈球菌(S. mutans) 血鍵球囷（S. sanguis) 瘡症丙酸桿菌(P · acnes) (請先閔讀背面之注意事項再填寫本頁) 釘 it 本紙張尺度適用中關家標準（CNS ) M規格（別心?公釐） 592689

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經濟部中央標準局員工消費合作社印製 以上述之方式製備病原體之經殺死的製劑。所得之多價 抗原樣品（S-100)以傳統的相分離法微包膠之製成本有多 價抗原之微粒子產物。一般而言，含有抗原之成型基質材 料由可生物相容之材質聚合物形成，較好是可生物&解的 或可生物侵蝕的材料，較好是多乳酸，多羥乙酸，乳酸及 羥乙酸之共聚物，聚己内酯，共聚單酸酯，蛋白質如膠原 蛋白，甘油之脂肪酸酯及纖維素酯。這些聚合物爲技藝中 已知的。所應用之聚合基質材料爲可生物降解之丙交二一 乙交酯共聚物。 經殺死之病原體包膠於此基質中，較好是呈1-5〇〇微米 車從之械球’較好疋1 0 - 2 5 0微米。包膠過程是傳統的且包 括相分離方法，界面反應及物理方法。可應用許多基質之 組合及所分類抗原的终多濃度’使細菌抗原由微粒子釋出 至宿主有最佳之比例。這些纟i合可由精藝者在無不當實驗 下來決定。 於實例中之微粒子直徑少於250微米。含有22 % (16.5 毫克）多價抗原的約750毫克微粒子再懸浮於約3毫升溶媒 中（1 wt. % Tween® 20 and 2 wt %羥甲基纖維素於水中）。 自一大群牛中透出一小群。這些任意選擇之牛中，取5 隻爲對照組。4隻肌内注射以含有多價抗原之微粒子。微 粒子樣品以2 · 0毫雷的γ射線滅菌。得自己接種牛之牛乳樣 品及對照牛乳樣品，定期決定抗體（gG)效價水平。 對個體投予超免疫蛋及超免疫乳製品 每組6隻雌的albino大鼠共7組，各重約200克1，以各 -20- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 592689 A7 B7 五、發明説明（18 ) 種合物餵食約7週。食物如下： 弟1組-對照組一合格餐之基礎飲食（Certified Rodent Chow 5001 ，由 Purina Mills 出品） 第2組-10 %超免疫蛋（S-100疫苗）·呈粉末型式，按飼料 重量計。 第3組-10 %超免疫蛋（EB-100E疫苗）-呈粉末型式，按飼 料重量計。 第4組-10 %超免疫乳品（S-1 〇〇疫苗）_呈粉末型式，按飼 料重量計。 第5組-10 %超免疫蛋（S-100疫苗）+ 1〇 0/。超免疫乳品 100疫苗）-呈粉末型式，按飼料重量計。 第6組-1 0 %超免疫蛋（EB-1 00E疫苗）+ 1 〇 〇/。超免疫乳品 (S-100疫苗）-呈粉末型式，按飼料重量計。 令大氣自由取用合物及飲采，並維持在這些飲食下約7 週。殺死前48小時，所有大鼠給予15毫克/公斤 indomethacin之灌食，製成在甲基纖維素溶液中之i％ w/v懸浮液。一旦殺死，取出小腸，並計致傷處（表2)。a表2 _____才貝害處之計分法 、(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 分數 0 3 腸之外觀 無損傷，正常外觀 U清楚的傷處；腸壁無穿孔 清楚的傷處；腸壁或穿孔 _!〇個凊楚的傷處；腸壁無或穿孔 21 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 592689 五、發明説明（19 4 表3傷處之計分 並平均成平均傷害數値。這些平均値示於千估，

• ------ *變數之Duncan's多範圍試驗分析 HIE =超免疫蛋製品 HIM=超免疫乳製品 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

It 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 以上分數僅以傷害之定量本質爲準。傷害計分説明大鼠 在給予indomethacin前投予超免疫|愈〗。、 贫ITO〈細胞保護作用 及對細胞破壞作用之舒緩。這些數據顯示，以超免疫蛋製 品，超免疫乳製品或二者之組合預處理，可顯著地減少腸 由於NSAID-謗生之損害。數據中暗示，需以nSAID治療 -22- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210χ297公釐） "---- •Λ---1 . 592689 五、發明説明（2〇 f又性發炎狀況之患者，如關節炎，可使用超免疫蛋製品， 起免疫乳製品或一者，配合NS AID之一般劑量，並可經驗 到典型的NS AID-謗生之胃腸副作用之減少現象。另外，使 用超免疫蛋及乳製品，配合NSAID可增加所處方之nsaid 劑量，由是加強其治療作用而無有害副作用增加之危險性。 實例2 此實例説明及檢查由indomethacin所謗生之傷堂之嚴重 性，及如實例丨所製備之超免疫蛋及乳製品之細二作 用。所使用之策略如同實你j丨，）了大鼠給予各種^ 約10週後再給予indomethacin，之後犧牲之 ？ 出腸並如下表4所示般計數傷處。表4傷處之計分^ 一分數 旙之外觀 旦殺死取 2 3 4 無損傷，正常的外觀 -2個清楚的環狀傷處 3-5個清楚的環狀傷處 1 0個清楚的傷處；腸壁無穿孔 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 6 7 8 9 10 一個以上直線出血傷害5毫米 一個以上直線出血傷害5毫米 1個以上黏附_ 1個以上穿孔 11-1 5個清楚的環狀傷處 16-20個清楚的環狀傷處 20個清楚的環狀傷處

‘ ^----------it------9 (請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁) -23- 592689

大鼠的這些分數示於表5。平均傷害値爲各組之平均分 〇 表5 傷害分數 組另U 食物 ~~—----一 潰瘍計分 P (平均傷害信、 /rL· 1 合格餐(對照組） 値* 2 HIE 10 %(S-l〇〇) HIE 10 %(EB 100E) —— <0 .05 3 _ 2.8 f\ /Λ 4 HIM 10 % —。 7 9 <0 .05 <0 .05 HIE 10 %(S-100)+ HIM 10 % ---—------ 5 ^ f\ A C 6 HIE 10 %(EB 100E)+ HIM 10 〇/〇 3.0 <0 .05 ^C\ η c * 士 11 η Λ* Ο r-ι · Ο 々 4：^·㈤二人·\ \ ^ .U5 變數之Duncan’s多重範圍試驗分析 HIE=超免疫蛋製品 HIM=超免疫乳製品 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 二請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 以上分數以較上實例1更詳細之計分學統爲準。應用定 量及定性變數（即傷害之外觀及嚴重度）。實例2與實例工 比較顯示，以經超免疫之蛋製品預處理在實例2可提供較 實例1更高水平之保護作用。 分數説明細胞保護作用及對細胞破壞之舒緩作用，此係 給予indomethacin前先投予超免疫蛋製品給大鼠。特士之 ，當使用超免疫蛋及超免疫乳品之組合時，對傷害之形成 可有最大的保護作用。此外，EB-1〇〇e疫苗似乎在減低 -24- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 592689 一 kl - ----- —_B7 五、發明説明^ —~ -- indomethacin之細胞破壞作用上較s l〇〇疫苗有更強之作 用。 實例2證實，長期服用超免疫之蛋及/或超免疫之乳品， 可保護拮抗由indomethacin謗生之腸潰瘍。研究中支持以 下概念，即超免疫的蛋及乳品有可減少NSAID-謗生之胃腸 有害作用足細胞保護作用。附隨地，使用超免疫的蛋製品 ，礼製品或二者之組合，使更高劑量NSAIDs之治療性應 用更可行。 〜 H· ^ϋ· n.^— in mi Hal i In (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} Ί I 計 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -25- ----- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 申請曰期 —---- 86. 7.30. 案 號 —--- 086110876 ^(Κ ^[/〇〇 _^_以上各攔由本局填註) A4 C4 592689 中文說明書替換頁(93年4月） 、f !名稱 中 發I專利説明書 文 預防、對抗或降低慢性胃腸不適或NSAHD引致之胃腸損傷的 醫藥組合物 英 姓 名 國 籍 PHARMACEUTICAL COMPOSITION OF PREVENTING, COUNTERING OR REDUCING CHRONIC GASTROINTESTINAL DISORDERS OR NSAHMNDUCED GASTROINTESTINAL DAMAGE 1.海倫查亞格林布烈特 2·大衛亞彳余布魯迪 3. 歐恩艾達斯坦森 4. 珊卓拉G·費茲派翠克-麥克立蓋特 均美國 二、勰人 住、居所 1 ·美國達拉威州威明頓市佛古森大道21 〇9號 2·美國紐澤西州東溫索市艾迪森大道5 8 5號 3·美國賓州肯尼特廣場市佛西爾路23號 4.美國賓州羅斯谷市長點巷27號 π 姓 名 (名稱） 國 籍 美商DCV生物公司 美國 線 申請人 美國德拉瓦州威靈頓市希維爾賽得路3 521號 歐瑞愛達斯泰森 本紙張尺度適财賴家^準((：卿A4規格公酱）

Claims (1)

1. 592689 第080110876號專利申請案 六、申請專利範圍 種用方、個ω中預防或減少NSAID-誘生之胃腸損害之 、、且口物，其包括有效量之由超免疫產乳動物所產製之超 免疫乳製品。 一種用杰個體中預防或減少NSAID-謗生之胃腸損害之 、’且口物’其包括有效量之由超免疫產蛋動物所產製之超 免疫蛋製品。 3·根據申請專利範圍第1項之組合物，其係用於與有效量 之根據申请專利範圍第2項之組合物分開投予個體。 4. 一種用於個體中預防或減少NSAID_謗生之胃腸損害之 組合物’其包括有效量之由超免疫產蛋動物所產製之超 免疫蛋製品及由超免疫產乳動物所產製之超免疫乳製 品 ° 5·根據申請專利範圍第丨項之組合物，其中產乳動物以抗 原或遺傳疫苗超免疫之。 6 ’根據申請專利範圍第2項之組合物，其中產蛋動物以抗 原或遺傳疫苗超免疫之。 7 ·根據申請專利範圍第5項之組合物，其中抗原性疫苗含 有至少一種抗原，其係選自由細菌，病毒，原生動物， 真菌及細胞抗原及其組合所組成之群。 8·根據申請專利範圍第6項之組合物，其中抗原性疫苗含 有土少一種抗原，其係選自由細菌，病毒，原生動物， 真菌及細胞抗原及其組合所組成之群。 9·根據申請專利範圍第5項之組合物，其中的抗原疫苗含 有細菌抗原之混合物，該混合物含有選自以下菌株各自 -1 - 本紙張尺度家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 一 一 '

   592689 圍範利 專請 中

   足至少一種抗原： 大腸埃希氏菌；大腸埃希氏菌（產氣菌）；肺炎克雷伯 氏菌；銅綠假單胞菌；鼠傷寒沙門氏菌.；痢疾沙門氏菌· 腸炎沙門氏菌；上皮沙門氏菌；仿擬沙門氏菌；釀膿鍵 球菌1型；釀膿鏈球菌3型；釀膿鏈球菌5型；釀膳鍵 球菌8型；釀膿鏈球菌12型；釀膿鏈球菌14型 ;釀膿鏈球菌丨8型；釀膿鏈球菌22型；普通假單胞菌土 無乳鏈球菌；緩症鏈球菌；突變鏈球菌；唾液鏈球菌· 血鏈球菌；肺炎鏈球菌；痊症丙酸桿菌及流感嗜血菌。 10·根據申請專利範圍第6項之組合物，其中的抗原疫苗本 有細菌抗原之混合物，該混合物含有選自以下菌株各自 之至少一種抗原： 大腸埃希氏菌；大腸埃希氏菌（產氣菌）；肺炎克雷伯 氏菌；銅綠假單胞菌；鼠傷寒沙門氏菌；痢疾沙門氏菌； 腸炎沙門氏菌；上皮沙門氏菌；仿擬沙門氏菌；釀膿鏈 球菌1型；釀膿鏈球菌3型；釀膿鏈球菌5型；釀膿鏈 球菌8型；釀膿鏈球菌12型；釀膿鏈球菌14型 :釀膿鏈球菌18型；釀膿鏈球菌22型；普通假單胞菌； 無乳鏈球菌；緩症鏈球菌；突變鏈球菌；唾液鏈球菌； 血鏈球菌；肺炎鏈球菌；瘡疤丙酸桿菌及流感嗜血菌。 11.根據申請專利範圍第5項之組合物，其中的抗原疫苗含 有抗原之混合物，該混合物包括由下列各自之至少一種 抗原： 產氣荚膜梭菌C型，大腸埃希氏菌，豬輪狀病毒；及 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 可傳染的胃腸炎。 據申請專利範圍第6項之組合物，其中的抗原疫苗本 有柷原之混合物，該混合物包括由下列各自之至 抗原： ^ 產氣荚膜梭菌C型，大腸埃希氏菌，豬輪狀病毒；及 可傳染的胃腸炎。 13.根據申請專利範圍第5項之組合物，其中的遣傳疫苗包 括至少一種編碼選自下列之DNA構體之抗原：包括裸露 DNA之片段，質體DNA，病毒DNA，細菌dna， 表現庫，DNA -RNA抗原，DNA_蛋白質共輛物及dna 脂質體共軛物，及其組合。 14·根據申請專利範圍第6項之組合物，其中的遺傳疫苗包 括至少一種編碼選自下列之DNA構體之抗原：包括裸露 DNA之片段，質體〇ΝΑ，病毒DNA，細菌DNA，DNA 表現庫，DNA -RNA抗原，DNA-蛋白質共軛物及dna 脂質體共輛物，及其組合。 1 5·根據申請專利範圍第2項之組合物，其中的產蛋動物為 鳥類中的一成員。 1 6 ·根據申請專利範圍第1 5項之組合物，其中的產蛋動物係 選自由雞，火難，鴨及鵝所組成之群。 1 7 ·根據申請專利範圍第1項之組合物，其中的產乳動物為 牛科中的一成員。 18·根據申請專利範圍第π項之組合物，其中的產乳動物係 選自由牛，山羊，绵羊，水牛及路馬所組成之群。 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 .根據申凊專利範圍第5項之組合物，其中的抗原性疫苗 是經殺死的疫苗。 .根據申請專利範圍第6項之組合物，其中的抗原性疫苗 是經殺死的疫苗。 根據申請專利範圍第5項之組合物，其中的抗原性疫苗 疋活的減毒疫苗。 根據申請專利範圍第6項之組合物，其中的抗原性疫苗 是活的減毒疫苗。 .一種用於個體中預防、拮抗或減少發炎之組合物，其包 括NSAID及有效量由超免疫產乳動物所產製之超免疫 乳製品。 •一種用於個體中預防、拮抗或減少發炎之組合物，其包 括NSAID及有效量由超免疫產蛋動物所產製之超免疫 蛋製品。 •根據申請專利範圍第2 3項之組合物，其係用於與有效量 之根據申請專利範圍第24項之組合物分開投予個體。 .一種用於個體中預防、拮抗或減少發炎之組合物，其包 括NSAID ，有效量由超免疫產蛋動物所產製之超免疫 蛋製品及由超免疫產乳動物所產製之超免疫乳製品。 .根據申請專利範圍第2 3項之組合物，其中發炎係由黏液 囊炎，腱炎，類風濕性關節炎，骨關節炎，黏連性脊椎 炎，阿滋海默爾氏病，多發硬化或巴金森氏病所引起的。 根據申請專利範圍第24項之組合物，其中發炎係由黏液 囊炎，腱炎，類風濕性關節炎，骨關節炎，黏連性脊椎 592689 A B c D 六、申請專利範圍 炎’阿滋海默爾氏病，多發硬化或巴金森氏病所引起的。 29·根據申請專利範圍第23項之組合物，其中ns AID選自 由消炎痛（indomethacin)，阿司匹靈（aspirin)，甲氧莕丙 酸（naproxen) ’異丁苯丙酸（ibuprofen)，及雙氯滅痛 (diCl〇fenac)及其組合所組成之群。 3 〇.根據申凊專利範圍第24項之組合物，其中NS AID選自 由消炎痛（indomethacin)，阿司匹靈（aspirin)，甲氧莕丙 酸（naproxen) ’異丁苯丙酸（ibUprofen)，及雙氯滅痛 (diclofenac)及其組合所組成之群。 3 1·—種用於個體中預防、拮抗或減少發炎之組合物，其包 括NSAID及有效量由超免疫產乳動物所產製之超免疫 乳製品’其中該超免疫乳製品係用於歷預定時間投予個 月豆’及之後同時投予有效量之NSAID。 3 2.種用於個體中預防、拮抗或減少發炎之組合物，其包 括NSAID及有效量由超免疫產蛋動物所產製之超免疫 蛋製品’其中該超免疫蛋製品係用於歷預定時間投予個 體’及之後同時投予有效量之N S AID。 33·—種用於個體中預防、拮抗或減少發炎之組合物，其包 括NSAID，有效量由超免疫產蛋動物所產製之超免疫蛋 製品及由超免疫產乳動物所產製之超免疫乳製品，其中 該免疫蛋製品及免疫乳製品係用於歷預定時間投予個 體’及之後同時投予有效量之NSAID。 3 4.根據申請專利範圍第3 1項之組合物，其中發炎係由黏液 囊炎’腱炎，類風濕性關節炎，骨關節炎，黏連性脊椎 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 圍 、申請專利範 炎’阿滋海默爾氏病，多菸 35.根據申請專利範圍第32項、，巴金森氏病所引起的。 囊炎，腱炎，類風濕性關節^组合兵物’其中發炎係由黏液 炎，阿滋海默爾氏病，多發^’月關節炎’黏連性脊椎 36·根據申請專利範圍第31 :頁、&巴金森氏病所引起的。 由消炎痛，阿司匹靈，甲氧1 組/物，其巾NSAID選自 及其組合及其混合物所組成之群。 請專利範圍第32,之組合物，其中NS·選自 、占、炎痛P可司匹1 ’甲氧茶丙酸，異丁苯丙酸及雙氯 減痛，及其组合及其混合物所組成之群。 -6 -本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)