DE60006693T2

DE60006693T2 - Glukosamin und hyperimmunes Ei zur Verminderung von Entzündungen

Info

Publication number: DE60006693T2
Application number: DE60006693T
Authority: DE
Inventors: Orn Adalsteinsson; G. Jeffrey HUNCHAR; Subramanian Iyer
Original assignee: Arkion Life Sciences LLC
Current assignee: Arkion Life Sciences LLC
Priority date: 1999-09-14
Filing date: 2000-09-07
Publication date: 2004-09-30
Anticipated expiration: 2020-09-08
Also published as: AU780511B2; AU7118800A; WO2001019374A2; EP1214080A1; ES2209973T3; EP1214080B1; WO2001019374A3; ATE254468T1; DE60006693D1

Description

HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Gebiet der Erfindung
Die Erfindung betrifft Mittel zur Verringerung von Entzündungen in Tieren. Insbesondere betrifft die Erfindung die Kombination eines Eierzeugnisses mit einem Glucosamin zur Erzeugung eines synergistischen Effekts bei der Verringerung von Entzündungen, insbesondere von Arthritis, bei Tieren.
Entzündung
Eine Entzündung ist entsprechend der Definition in Dorlands medizinischem Wörterbuch, eine „lokalisierte Schutzreaktion, die durch Verletzung oder Zerstörung von Geweben hervorgerufen wird und dazu dient, sowohl das schädliche Mittel als auch das verletzte Gewebe zu zerstören, verdünnen oder abzutrennen". Sie ist durch Fenestration des Mikrogefäßsystems, Abgang der Elemente des Blutes in die Interstitiumräume und Wanderung von Leukozyten in das entzündete Gewebe charakterisiert. Auf makroskopischem Niveau wird dies üblicherweise von den bekannten klinischen Anzeichen der Hautrötung, Ödem, Hyperalgesie (Empfindlichkeit) und Schmerz begleitet.
Während dieser komplexen Reaktion werden chemische Mediatoren, wie zum Beispiel Histamin, 5-Hydroxytryptamin, verschiedene chemotaktische Zusammensetzungen, Bradykinin, Leukotriene und Prostaglandine örtlich freigesetzt. Phagozytäre Zellen wandern in dieses Gebiet, und zelluläre lysosomale Membranen können unter Freisetzung lytischer Enzyme zerrissen werden. Alle dieser Ereignisse können zur Entzündungsreaktion beitragen.
Für den speziellen Fall rheumatischer Arthritis hat die resultierende Entzündung wahrscheinlich mit der Kombination eines Antigens mit einem Antikörperkomplement zu tun, wodurch die örtliche Freisetzung chemotaktischer und chemoaktivierender Zusammensetzungen, die Leukozyten anziehen, bewirkt wird. Die Leukozyten nehmen durch Phagozytose die Komplexe von Antigen-Antikörper und Komplement auf und setzen ebenfalls die vielen Enzyme frei, die in ihren Lysosomen enthalten sind. Diese lysosomalen Enzyme bewirken dann eine Verletzung an Knorpel- und anderen Geweben und dieses fördert den Grad der Entzündung. Prostaglandine, die intrazelluläre Schlüsselregulatoren mit Zellfunktion sind, werden ebenfalls während diesem Prozess freigesetzt.
Die Entzündungsreaktion ist jede Reaktion, die durch eine, wie vorstehend definierte Entzündung gekennzeichnet ist. Dem Fachmann in der Medizin ist gut bekannt, dass die Entzündungsreaktion einen Großteil des körperlichen Unbehagens (das heißt Schmerz und Funktionsverlust) bewirkt, das mit verschiedenen Krankheiten und Verletzungen in Zusammenhang steht.
Arthritis
Arthritis offenbart sich in einer Vielzahl von Formen. Einige der alltäglicheren Formen umfassen rheumatische Arthritis, Osteoarthrose und verallgemeinert Rheuma.
Rheumatische Arthritis ist eine Autoimmunkrankheit, die durch Schmerz, Schwellung und Steifheit in den Gelenken charakterisiert ist. Rheumatische Arthritis ist eine Krankheit, an der näherungsweise 3 % der Amerikaner und insbesondere Frauen leiden. Rheumatische Arthritis ist eine äußerst arbeitsunfähig machende Krankheit und trifft normalerweise Erwachsene im Alter zwischen 30 und 40 Jahren, während das Auftreten eines klinischen Krankheitsbildes am häufigsten unter den 40-60 jährigen ist. Obwohl eine Arzneimitteltherapie irgendwie wirksam ist, sind bis zu 7 % der an rheumatischer Arthritis Leidenden in einem gewissen Ausmaß schon nach 5 Jahren nach Ausbruch der Krankheit arbeitsunfähig und innerhalb von 10 Jahren sind dazu noch bis zu 50 % arbeitsunfähig.
Osteoarthrose erzeugt ähnliche Symptome wie rheumatische Arthritis. Obwohl Osteoarthrose als Degeneration spezieller Knorpel beginnt, wohingegen rheumatische Arthritis als Entzündung in der Synovialis beginnt, nähern sich mit fortschreitender Krankheit die beiden Prozesse aneinander an. In der Osteoarthritis entwickelt sich häufig eine reaktive Synovitis, da sich die Knorpel verschlechtern und die Gelenkübereinstimmung verändert wird.
So wie die rheumatische Arthritis Knorpel anfrisst, verändert umgekehrt die sekundäre Osteoarthrose Knochen und Knorpel entwickelt sich. In den Endstadien von sowohl Osteoarthrose als auch rheumatischer Arthritis erscheinen die betroffenen Ge-lenkte gleich.
Einige andere Formen von Arthritis umfassen ankylosierende seronegative Spondyloarthropathie (Spondylarthritis) und reaktive Arthritis. Diese Zustände werden häufig als die „B-27 assoziierten Krankheiten" bezeichnet und sind von der rheumatischen Arthritis schwer zu unterscheiden. In manchen Fällen ist die Spondylarthritis, Reiters Syndrom oder psoriatische Arthritis zusammen mit der rheumatischen Arthritis im selben Patienten vorhanden. In vielen Fällen werden diese Patienten mit denselben krankheitsmodifizierenden Arzneimitteln behandelt, wie diejenigen, die an fortgeschrittener rheumatischer Arthritis leiden.
Der Ausbruch der Arthritis tritt im allgemeinen bei Patienten im Alter von über 30 Jahren auf, die für eine solche Krankheit empfänglich sind. Einige Formen der Arthritis können jedoch durch verschiedene Ursachen, wie zum Beispiel langsame Virusinfektionen, ausgelöst werden. Da es eine große Überlappung gibt, betrachten viele Ärzte diese Formen als „verallgemeinerten Rheumatismus" und haben für diese Krankheiten die gleichen Herangehensweisen. Einige Krankheiten, die in diese Kategorie fallen, umfassen das chronische Müdigkeitssyndrom, Fibromyalgie (Fibrositis-Syndrom) und Gicht. Tatsächlich häufen sich bei manchen Patienten die Anzeichen für eine Überlagerung von rheumatischer Arthritis und Fibromyalgie.
Autoimmunkrankheiten
Wie vorstehend angegeben, ist die rheumatische Arthritis eine Autoimmunkrankheit und als solches ist ihre Ätiologie fast die gleiche, wie die Ätiologie vieler anderer Autoimmunkrankheiten. Normalerweise erkennt der Körper den Unterschied zwischen seinen eigenen Nebenprodukten und fremden Eindringlingen (das heißt Bakterien, Viren, Pilzen und Protozoen, um einige zu nennen). Reagiert eine Immunzelle (T- oder B-Lymphozyt) während ihrer Entwicklung zu einem „Selbstprotein", so wird diese Zelle als schadhaft betrachtet und üblicherweise zerstört oder inaktiviert. Manchmal jedoch entkommt eine „selbstreaktive" Immunzelle der Zerstörung. Zu einer bestimmten späteren Zeit kann diese Zelle aktiviert werden und eine Immunreaktion auslösen. Es wird angenommen, dass die Aktivierung nach Infektion mit einem alltäglichen Bakterium oder Virus stattfindet, das ein Polypeptid mit einem Stretch von Aminosäuren enthält, die mit einem Stretch auf dem schadhaften Selbstprotein übereinstimmen. Mehrere Bakterien, wie zum Beispiel Streptococcus, Mycoplasma und Borrelia, so wie auch bestimmte Viren, nämlich Retroviren, sind mit der Initiierung der Krankheit in Zusammenhang gebracht worden. Zusätzlich zur rheumatischen Arthritis rührt die Autoimmunität häufig zu solchen Krankheiten, wie infantiler Diabetes, multiple Sklerose, Graves-Krankheit, Meneris-Krankheit, Myasthenia gravis, Lupus erythematosus und Psoriasis. (Medical Sciences Bulletin, September, 1994).
Die Autoimmunität greift spezielle Organe an. Einige Autoimmunkrankheiten von Leber-Gallengängen und Nieren sind zum Beispiel: primäre Gallenzirrhose, nekrotisierende Glomerulonephritis, „idiopathische" semilunare Glomerulonephritis, Virusinduzierte Leber- und Nierenerkrankung, chronische Hepatitis, autoimmune und Arzneimittelinduzierte Hepatitis (Gershwin, Manns und Mackay 1992). Immunzerstörung der Langerhans-Inseln führt zur Diabetes mellitus (Hagopian und Lernmark 1992) und Insulin-Antikörper sind beschrieben worden (Palmer 1987).
Es gibt eine große Klasse von systemischen Gefäßwandentzündungserkrankungen, für die Autoimmunmechanismen als Ursache der Pathogenese vorgeschlagen worden sind. Einige der Krankheiten sind: leukozytoklastische Gefäßwandentzündung, nodöse Polyarthritis, Goodpasture-Syndrom, Kawasaki-Krankheit, Wegener-Granulomatose, Churg-Struass-Syndrom, Riesenzellen-Arthritis, Takayasu-Arthritis, Immun-Komplex-vermittelte, Lupus-, rheumatische und Kryoglobulinämie-Gefäßwandentzündung, Henoch-Schönlein-Purpura (Kallenberg, 1996; Jennette, Jones, Falk, 1992).
Es gibt ebenfalls eine Gruppe von Anzeichen, dass Autoimmunität in vielen Formen von Herzerkrankung eine Rolle spielen kann, einschließlich: Postperikardiotomie und postmyokardiale Infarktsyndrome, Myokarditis und idiopathische erweiterte Kardiomyopathie. Autoimmunität kann für das Fortschreiten einer akuten Herzmuskelerkrankung zur Degeneration verantwortlich sein (Rose, Neumann, Burek, Herskowitz 1992).
Die symptomatische Betroffenheit der Skelettmuskeln ist vielen Autoimmunkrankheiten, wie zum Beispiel Polymyositis oder entzündliche Myopathie (die rheumatische Arthritis, rheumatische Polymyalgie, Myasthenia gravis, myasthenische Myopathie, neurogene Atrophie, Motoneuron-Krankheit, Fibromyalgie, Fibrositis-Syndrom, Muskeldystrophie, endokrine, metabolische und karzinomatöse Myopathie umfassen kann) gemeinsam. (Hollingsworth, Dawkins, Thomas 1992).
Andere Krankheiten autoimmunen Ursprungs können Uveaentzündung, Vogt-Koyanagi-Harada-Syndrom, (Detrick und Hooks 1929) und Sjögren-Syndrom, Sclerodermia, ankylosierende Spondylose, Dermatomyositis, Psoriasis, psoriatische Arthritis, Reiters Syndrom (NIH 1994) sein.
Beweise für Autoantikörper sind ebenfalls bei der Alzheimer-Krankheit (Singh et al., 1992), komplexe Demenz (Mastroianni et al., 1991) und autistischen Kindern (Singh et al., 1993) gefunden worden.
Mehrere neurologische Krankheiten, wie zum Beispiel Sydenham-Chorea, chronische obsessiv-kompulsive Erkrankungen (OCD), Aufmerksamkeitsmangel-Hyperaktivitäts-Krankheit (ADHD), Tourette-Syndrom (TS) und eine Fälle von Schizophrenie können eine autoimmune Komponente aufweisen und können mit antineuronalen Antikörpern in Verbindung gebracht werden (Medical Sciences Bulletin, Sept. 1994).
Diese Zusammenfassung ist nicht vollumfassend und dem Fachmann sind andere Autoimmunkrankheiten geläufig, wie zum Beispiel das Guillain-Barré-Syndrom (idopathische Polyneuritis).
Behandlung
Zur Behandlung von Krankheiten, die eine Entzündung betreffen, ist es allgemeine medizinische Praxis, pharmakologische Mittel zu verabreichen, die das körperliche Unbehagen der Entzündungsreaktion verringern. Mittel, die diese Eigenschaften aufweisen, werden als entzündungshemmende Mittel klassifiziert. Entzündungshemmende Arzneimittel werden zur Behandlung eines breiten Erkrankungsspektrums verwendet und dieselben Arzneimittel werden häufig zur Behandlung verschiedener Krankheiten verwendet. Entzündungshemmenden Arzneimitteln behandeln nicht so sehr die Krankheit sondern am häufigsten das Symptom (das heißt, die Entzündung).
Die entzündungshemmenden, schmerzstillenden und fiebersenkenden Arzneimittel sind eine heterogene Gruppe von Verbindungen, oftmals in keinem chemischen Zusammenhang stehend, die nichtsdestoweniger gewisse therapeutische Wirkungen und Nebenwirkungen teilen. Corticosteroide stellen die am häufigsten verwendete Klasse von Verbindungen zur Behandlung von Entzündung dar. Proteolytische Enzyme stellen eine andere Klasse von Verbindungen dar, von denen angenommen wird, dass sie entzündungshemmende Wirkungen aufweisen. Hormone, die direkt oder indirekt die Nebennierenrinde zur Erzeugung und Absonderung von Steroiden veranlassen, stellen eine andere Klasse entzündungshemmender Verbindungen dar. Leider verursachen natürliche oder synthetische Corticosteroidpräparate eine Anzahl schwerer Nebenwirkungen, einschließlich einer Erhöhung des Blutdrucks, Salz- und Wassereinlagerung, Nierenschädigung und erhöhte Kalium- und Calciumausscheidung. Überdies können Corticosteroide Anzeichen einer Infektion verschleiern und die Verbreitung infektiöser Mikroorganismen steigern. Diese Hormone werden zur Verwendung in schwangeren Frauen als nicht sicher betrachtet und langfristige Corticosteroidbehandlung wurde mit Magenhyperaktivität und/oder Magengeschwüren verbunden. Eine Behandlung mit Corticosteroiden kann ebenfalls Diabetes mellitus verschlimmern, wodurch höhere Insulindosen erforderlich sind, und sie kann psycho itische Erkrankungen erzeugen. Hormonelle entzündungshemmende Mittel, die indirekt die Erzeugung endogener Corticosteroide erzeugen, weisen dasselbe Potential für nachteilige Nebenwirkungen auf.
Eine weitere allgemeine Behandlung für eine Entzündung und insbesondere für rheumatische Arthritis, andere Arthritis und andere Autoimmunkrankheiten ist eine Arzneimitteltherapie. Im allgemeinen werden Patienten anfänglich mit Arzneimittel der „ersten Reihe", üblicherweise nicht steroide entzündungshemmende Arzneimittel (NSAIDs) behandelt, die vor allem die Symptome lindern. Die Patienten werden später mit Mitteln aus der „zweiten Reihe" oder Krankheits-modifizierenden Mitteln (DMARDs), wie zum Beispiel Methotrexat, Goldverbindungen, Penicillamin, Sulfasalazin, und Antimalaria-Arzneimitteln behandelt. Alle der vorstehenden Arzneimittel weisen jedoch ernsthafte Nebenwirkungen auf, besonders wenn sie in erhöhten Dosen verabreicht werden. Zum Beispiel kann Aspirin, ein NSAID, eine Magenverstimmung und Magenschmerzen erzeugen, Phenylbutazon kann Magengeschwüre erzeugen und Phenacetin kann zu einer Nierenerkrankung führen. Methotrexat kann Oralulzeration und gastrointestinale (GI) Nebenwirkungen verursachen.
Falls ein natürliches Nahrungsmittel mit entzündungshemmenden Wirkungen erhalten werden könnte, würde es eine einfach zu verabreichende, einfach verfügbare und sichere therapeutische Zusammensetzung zur Behandlung von Arthritis, Autoimmunkrankheiten und allgemein von Entzündung zur Verfügung stellen.
Passive Immunisierung
Verschiedene Vogelgattungen, wie zum Beispiel Hühner (Gallus domesticus), Truthähne und Enten erzeugen im Blut und in Eiern Antikörper gegen Immunogene, die Vogelkrankheiten verursachen, sowie gegen andere Immunogene. Zum Beispiel haben LeBacq-Verheyden et al. (Immunology 27:683 (1974) und Leslie, G.A., et al. (J. Med. 130:1337 (1969) quantitativ Immunglobuline von Hühnern analysiert. Polson, A., et al. (Immunological Communications 9:495-514 (1980)) immunisierte Hennen gegen mehrere Proteine und natürliche Mischungen von Proteinen und wiesen IgY-Antikörper in den Eidottern nach. Fertel, R., et al. (Biochemical and Biophysical Research Communications 102:1028-1033 (1981)) immunisierte Hennen gegen Prostaglandine und wies in den Eidottern Antikörper nach. Jensenius et al. (Journal of Immunological Methods 46:63-68 (1981)) stellt ein Verfahren zur Isolierung von Eidotter-IgG zur Verwendung in der Immundiagnostik zur Verfügung. Polson et al. (Immunological Communications 9:475-493 (1980)) beschreibt Antikörper, die aus dem Eidotter von Hennen, die mit einer Vielzahl von Pflanzenviren immunisiert wurden, isoliert wurden.
Das U.S. Patent Nr. 4,357,272 offenbart die Isolierung von Antikörpern aus den Eidottern, die von hyperimmunisierten Hennen stammten. Die Hyperimmunisierung wurde durch wiederholte Injektionen von Immunogenen hervorgerufen, die von Pflanzenviren, menschlichem IgG, Tetanus-Antitoxin, Schlangen-Gegengiften und Serameba stammten. Das U.S. Patent Nr. 4,550,019 offenbart die Isolierung von Antikörpern aus Eidottern, die in Hennen durch Hyperimmunisierung mit Immunogenen mit einem Molekular- oder Teilchengewicht von mindestens 30000 erzeugt worden ind. Die zum Hyperimmunisieren der Hühner verwendeten Immunogene wurden von Pflanzenviren, menschlichen Immunglobulinen, Tetanustoxin und Schlangengiften ausgewählt.
Das U.S. Patent Nr. 4,748,018 offenbart ein Verfahren der passiven Immunisierung eines Säugetiers, das die parenterale Verabreichung eines gereinigten Antikörpers, der aus den Eiern eines Vogels erhalten wurde umfaßt, der gegen das entsprechende Antigen immunisiert worden ist, und wobei das Säugetier Immunität gegen die Eier erwarb.
Das von DCV-Biologics angemeldete U.S. Patent Nr. 5,772,999 offenbart ein Verfahren zum Verhüten, Entgegenwirken oder Verringern chronischer gastrointestinaler Erkrankungen oder von nicht steroiden entzündungshemmenden Arzneimitteln induzierte gastrointestinale Schädigung in einem Patienten durch Verabreichung von hyperimmunisiertem Ei und/oder Milch oder Fraktionen davon an den Patienten.
Die WO 00/43020 Offenlegungschrift offenbart das Vorkommen eines entzündungshemmenden Faktors, der im Ei eines hyperimmunisierten Vogels gefunden wurde.
Ein rimmunisiertes Ei ist ein Ei, das von einem Vogel stammt, der zum Beispiel mit einem spezifischen Antigen oder einer Mischung von Antigenen immunisiert worden ist. Ein hyperimmunisiertes Ei ist ein Ei, das von einem Vogel stammt, der zum Beispiel durch regelmäßige auffrischende Verabreichungen von Antigenen in einen spezifischen Immunisierungszustand gebracht wurde. Es wurde festgestellt, dass hyperimmunisierte Eier, unabhängig von der Art des Antigens, das dem die hyperimmunisierten Eier produzierenden Vogel verabreicht worden ist, verschiedene vorteilhafte Faktoren aufweisen, einschließlich, wie vorstehend erwähnt, die Behandlung chronischer gastrointestinaler Störungen, NSAID-induzierte gastrointestinale Schädigung (siehe WO 98/04273) und entzündungshemmende Wirkungen aufgrund des Vorhandenseins einer entzündungshemmenden Zusammensetzung (siehe WO 00/43020).
Glucosamin
Glucosamin ist ein Chondroschutzmittel, das bezüglich seiner potentiellen vorteilhaften Wirkungen in der Osteoarthrose untersucht worden ist. Chrondroschutzmittel sind diejenigen, die zusätzlich zur Linderung von Symptomen helfen, die Synthese und den Zerfall von Knorpelgewebe ins Gleichgewicht zu bringen. Seit mehreren Jahrzehnten ist Glucosamin Biologen als ein endogenes Aminomonosaccharid bekannt, das aus Glucose synthetisiert wird. Seine Bedeutung in Gelenkfunktionsstörungen bezieht sich auf seine physiologische Rolle in der Synthese von Proteoglykanen und Glycosaminoglykanen, die Knorpelkomponenten sind. Forschung über die letzten vier Jahrzehnte hinweg weist darauf hin, dass Glucosamin wirksam die Symptome von Gelenkfunktionsstörungen verringert und gut verträglich ist. Glucosamin verringert signifikant Schmerz und Empfindlichkeit und verbessert die Beweglichkeit.
Forscher haben für den mutmaßlichen Nutzen von Glucosamin bei der Gelenkheilung mehrere Mechanismen vorgeschlagen. In vitro Untersuchungen weisen darauf hin, dass Glucosamin den Knorpelmetabolismus beeinflusst. Eine solche Wirkung kann die Stimulierung der Proteoglykansynthese sein, wie mit SAMe beobachtet wurde. Eine andere Möglichkeit ist, dass Glucosamin die Genexpression des Chondrozyten verstärkt. Zusätzlich kann Glucosamin als entzündungshemmendes Mittel wirken, obwohl die Wirkung 50 bis 300 mal geringer als die von NSAIDs ist. NSAID übt jedoch seine entzündungshemmende Wirkungen über die Hemmung des Cyclooxygenase-Enzymsystems aus und stört dabei Prostaglandine, während Glucosamin das nicht macht. Die entzündungshemmende Wirkung kann das Ergebnis der Stimulierung der Proteoglykansynthese sein, die die Zellmembranen stabilisieren würde. Eine jüngste in vitro Untersuchung zeigte, dass Glucosamin die Chondrozytenhaftung an Fibronectin erhöht, wobei die abnormale Verringerung in der Haftung, die in der Gelenkdegeneration auftritt, wirksam umgekehrt wurde.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Die Erfindung basiert auf der Entdeckung der Erfinder, dass es eine entzündungshemmende Aktivität gibt, wenn ein hyperimmunes Ei oder Eierzeugnisse mit Glucosamin kombiniert werden und einem Versuchstier so verabreicht werden, dass die Verabreichung zur Verringerung einer Entzündung und Störungen, die mit einer Entzündung zusammenhängen, in diesem Versuchstier führt und diese manchmal sogar verhindert.
Insbesondere richtet sich die Erfindung auf eine Zusammensetzung, die Glucosamin und ein hyperimmunes Eierzeugnis umfaßt.
Die Erfindung ist in einem Verfahren zur Verringerung einer Entzündung in einem Patienten verwendbar, wobei das Verfahren das Verabreichen einer wirksamen Menge von Glucosamin und einem Eierzeugnis an einen Patienten umfaßt.
Die Erfindung ist weiterhin in einem Verfahren zur Verringerung der Serumfibrinogengehalte verwendbar, wobei das Verfahren das Verabreichen einer wirksamen Menge an Glucosamin und einem Eierzeugnis an einen Patienten umfaßt.
Die Erfindung ist weiterhin in einem Verfahren zur Verringerung oder Verhinderung des Ausbruchs von rheumatischer Arthritis verwendbar, wobei das Verfahren das Verabreichen einer wirksamen Menge von Glucosamin und einem Eierzeugnis an einen Patienten umfaßt.
Die Erfindung ist weiterhin in einem Verfahren zur Verringerung oder Verhinderung des Ausbruchs von Osteoarthrose verwendbar, wobei das Verfahren das Verabrei chen einer wirksamen Menge von Glucosamin und einem Eierzeugnis an einen Patienten umfaßt.
KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
1 ein ist ein Balkendiagramm, das die Wirkung von hyperimmunem Ei und Glucosamin in dem Rattenadjuvansarthritismodell darstellt.
2 ist ein Balkendiagramm, das die Plasmafibrinogengehalte in dem Rattenadjuvansarthritismodell darstellt.
BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Die Erfindung betrifft die Entdeckung, dass die Kombination eines hyperimmunen Eierzeugnisses mit Glucosamin synergistisch gegen Entzündung und Störungen, die mit einer Entzündung zusammenhängen, wirkt.
Es gelten durchwegs die folgenden Definitionen:
Definitionen
Der Ausdruck „Entzündung" wird in seinem fachlich anerkannten Sinne als eine lokalisierte Schutzreaktion verwendet, die durch Verletzung oder Zerstörung von Geweben hervorgerufen wird und dazu dient, sowohl das schädliche Mittel als auch das verletzte Gewebe zu zerstören, verdünnen oder abzutrennen, die durch eine unpassende unkontrollierte Form durch die klassische Folge von Schmerz, Hitze, Schwellung und Funktionsverlust gekennzeichnet ist und histologisch mit einer komplexen Reihe von Ereignissen verbunden ist, einschließlich der Erweiterung der Arteriolen, Kapillaren und Venolen mit erhöhter Durchlässigkeit und Blutstrom, Ausschwitzung von Flüssigkeiten einschließlich Plasmaproteinen und der Wanderung von Leukozyten zum Entzündungsherd.
Der Ausdruck „Arthritis" bedeutet eine beliebige Erkrankung aus einer Vielzahl von Erkrankungen, die durch Entzündung und Degeneration von Bindegewebsstrukturen, besonders Gelenke und damit zusammenhängende Strukturen, gekennzeichnet ist. Sie kann von Schmerz, Steifheit oder Bewegungseinschränkung dieser Teile begleitet sein. Manche Formen der Arthritis umfassen rheumatische Arthritis, Osteoarthrose, ankylosierende seronegative Spondyloarthropathie, reaktive Arthritis, chronisches Müdigkeitssyndrom, Fibromyalgie (Fibrositis-Syndrom) und Gicht.
Der Ausdruck „Autoimmunkrankheit" wird in der medizinischen Standarddefinition verwendet, wie sie in medizinischen Standardwörterbüchern, wie zum Beispiel von Dorland und Taber gefunden wird. Eine Beschreibung einer Vielzahl von Autoimmunkrankheiten kann im Abschnitt Stand der Technik dieses Dokuments gefunden werden.
Der Ausdruck „Hyperimmunisierung" bedeutet die Aussetzung gegenüber einem oder mehreren Antigen derart, dass eine erhöhte Autoimmunreaktion erzeugt wird und oberhalb des natürlichen, nicht ausgesetzten Zustands gehalten wird.
Der Ausdruck „Ei" oder „Eierzeugnis" bedeutet jeweils ein beliebiges hyperimmunisiertes Vollei oder ein beliebiges Erzeugnis oder davon abstammende Fraktion.
Der Ausdruck „Speiseei" oder „Speiseeierzeugnis" bedeutet jeweils ein Vollei oder ein beliebiges Erzeugnis oder davon abstammende Fraktion, die von Ei-erzeugenden Tieren erhalten werden, die nicht in einem hyperimmunen Zustanden gehalten werden.
Die Ausdrücke „hyperimmunes Ei" oder „hyperimmunes Eierzeugnis" bedeuten jeweils ein Vollei oder ein beliebiges Erzeugnis oder davon abstammende Fraktion, die von einem Ei-erzeugenden Tier erhalten werden, das in einem hyperimmunen Zustand gehalten wird und die entzündungshemmende Zusammensetzung enthält, wie in der WO 00/43020 beschrieben ist.
Der Ausdruck „supranormale Gehalte" bedeutet Gehalte, die über denjenigen liegen, die in Eiern von Ei-erzeugenden Tieren gefunden wurden, die nicht in einem hyperimmunen Zustand gehalten wurden.
Der Ausdruck „entzündungshemmende Zusammensetzung" bedeutet die in der WO 00/43020 und die hier offenbarte Zusammensetzung, die dem Entzündungsprozess entgegenwirkt oder ihn unterdrückt.
Der Ausdruck „ entzündungshemmende Zusammensetzung eines teilweisen reinen Eis" bedeutet eine entzündungshemmende Zusammensetzung, wie sie in der WO 00/43020 beschrieben ist.
Der Ausdruck „kombinatorisch abgeleitete Immunogene" bezieht sich auf ein Verfahren zur Erzeugung von molekularer Verschiedenheit unter Immunogenen mittels kombinatorischer Synthese.
Der Ausdruck „gentechnisch hergestellte Immunogene" bezieht sich auf Immunogene, die durch das Verfahren von Genklonierungstechnologien und Genmanipulation erhalten wurden, die die Insertion und Translation von Proteinen, die Antigeneigenschaften aufweisen, gestatten.
Der Ausdruck „genetischer Impfstoff" bezieht sich auf einen Nukleinsäureimpfstoff, der allgemein durch rekombinante Technologien hergestellt wird und der eine Immunreaktion hervorrufen kann.
Der Ausdruck „Behandlung" bedeutet, dass der Ausbruch der Symptome (einschließlich Schmerz) der Erkrankung und/oder der pathogenen Ursprung der Erkrankung verzögert oder vollständig verhindert wird, oder falls ein Ausbruch vorliegt, die Symptome verbessert oder vollständig beseitigt werden. Zum Beispiel behandelt das hyperimmune Ei plus Glucosaminerzeugnis Arthritis und/oder eine Autoimmunkrankheit nicht nur durch Unterdrücken der Symptome der Erkrankung in Menschen und anderen Säugetieren, sondern auch durch Wirken als Prophylaxemittel, um dem Vorhandensein der Erkrankung in dem Empfänger entgegenzuwirken.
Der Ausdruck „Verhinderung" bedeutet, dass das Fortschreiten der Krankheit verringert und/oder beseitigt wird, oder dass der Ausbruch der Krankheit beseitigt wird.
Der Ausdruck „verabreichen" bedeutet jedes Verfahren zur Versorgung eines Patienten mit einer Substanz, einschließlich oraler, intranasaler, parenteraler (intravenöser, intramuskulärer oder subkutaner), rektaler, topischer oder intraokularer Verabreichung.
Der Ausdruck „Tier" bedeutet die Definition des Tierreichs.
Der Ausdruck „Zieltier" bezieht sich auf ein Tier, das als das Eier- oder Eierzeugnisproduzierende Tier dient.
Der Ausdruck „Versuchstier" bezieht sich auf das Tier, dem das durch das Zieltier hergestellte Ei oder Eierzeugnis verabreicht wurde.
Der Ausdruck „Immunogen" bedeutet vielmehr eine Substanz, die in der Lage ist, einen humoralen Antikörper und/oder zellvermittelte Immunreaktion zu induzieren als immunologische Verträglichkeit. Der Ausdruck bedeutet die Fähigkeit zur Stimulierung einer Immunreaktion sowie zur Reaktion mit deren Produkten, zum Beispiel Antikörper.
DIE ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung umfaßt eine Kombination aus hyperimmunisiertem Eierzeugnis und Glucosamin. Gemäß den Prinzipien der Erfindung wird ein Patient, der eine Entzündungsreaktion erleidet, mit einer Kombination aus hyperimmunisiertem Eierzeugnis und Glucosamin in exogenen Mengen versehen, um die Entzündung zu verringern.
In einer bevorzugten Ausführungsform umfaßt die Erfindung ein hyperimmunes Ei oder Eierzeugnis in Kombination mit Glucosamin, das bei Verabreichung an ein Versuchstier wirksam bei der Verringerung der Entzündung und der Behandlung und Verhinderung von Arthritis und/oder einer Autoimmunkrankheit in diesem Versuchstier ist. Das hyperimmune Ei wird vorzugsweise von einem Ei-erzeugenden Tier und bevorzugter von einem Vogel erhalten, der mit mindestens einem Immunogen hyperimmunisiert worden ist. Das hyperimmune Ei plus Glucosaminerzeugnis ist eines, das dem Versuchstier vorzugsweise oral verabreicht wird. Das hyperimmune Ei oder Eierzeugnis und/oder Glucosamin kann weiterhin in wirksamere Fraktionen getrennt werden, die aufeinanderfolgend einem Versuchstier in einer Vielzahl von Formen verabreicht werden können. Es wird weiterhin erwogen, dass das Glucosamin und das Eierzeugnis getrennt, wenngleich bevorzugt gleichzeitig verabreicht werden können. Glucosamin und hyperimmunisiertes Eierzeugnis wirken synergistisch zur Verringerung der Entzündung, bei Verabreichung in Kombination an einen Patienten.
Glucosamin
Das Glucosamin stellt das primäre Substrat für sowohl die Collagen- als auch Proteoglykansynthese zur Verfügung. Verabreichung von Glucosamin an einen Patienten umgeht den geschwindigkeitsbestimmenden Schritt von Glucose zu Glucosamin in der natürlichen Herstellung von Collagen und Proteoglykanen im Patienten, weil die Herstellung zusätzlicher Mengen von Collagen und Proteoglykanen zur Verwendung durch die natürlichen Heilungsprozesse des Patienten zur Wiederherstellung des Bindegewebes verfügbar wird.
Das Glucosamin liegt vorzugsweise in Salzform vor, um seine Zuführung und Aufnahme vom Patienten zu erleichtern. Die bevorzugten Salzformen sind unter anderem Glucosaminhydrochlorid und Glucosaminsulfat. Es wird von vielen angenommen, dass die Verwendung des nicht in Salzform vorliegenden Glucosamins darin versagt, ein biologisch verfügbares Glucosamin zur Verfügung zu stellen, weil die Verbindung im gastrointestinalen Trakt nicht absorbiert wird. Es wird angemerkt, dass im Falle des Glucosaminsulfats das Sulfat zur späteren Verwendung in der Katalyse der Umwandlung von Glucosamin zu Glucosaminoglykanen verfügbar sein kann. Die nicht sulfatisierte Form ist zur Herstellung von Hyaluronsäure erwünscht.
Betrachtet man die Verabreichung von Glucosamin, so wird es schnell und beinahe vollständig von Menschen und anderen Tieren durch orale Verabreichung absorbiert und daher wird die orale Verabreichung besonders bevorzugt. Ein signifikanter Teil des aufgenommenen Glucosamins konzentriert sich in Knorpel- und Gelenkgeweben, wo es über lange Zeiträume hinweg bleibt. Dies weist darauf hin, dass die orale Verabreichung von Glucosamin Bindegewebe erreicht, in denen das Glucosamin in neu synthetisiertem Bindegewebe eingebaut wird.
Eierzeugnis
Das hyperimmune Eierzeugnis ist ein beliebiges Ei oder Fraktion eines Eis, die von einem Ei-erzeugenden hyperimmunen Tier erhalten wird. In einer bevorzugten Ausführungsform ist das Eierzeugnis der Erfindung ein Ei, das von einem Vogel erhalten wurde, der zum Beispiel durch Hyperimmunisierung manipuliert worden war, um unter andere Dingen supranormale Gehalte an einer entzündungshemmenden Zusammensetzung in dem Ei zu erzeugen (siehe die WO 00/4302).
Hyperimmunisierung des Ei-erzeugenden Tieres
Das hyperimmune Ei oder Eierzeugnis kann durch ein beliebiges Ei-erzeugendes Tier erzeugt werden. Es wird bevorzugt, dass das Tier ein Mitglied der Klasse der Vögel oder in anderen Worten ein Vogel ist. Innerhalb der Klasse der Vögel wird domestiziertes Geflügel bevorzugt, jedoch sind andere Mitglieder dieser Klasse, wie zum Beispiel Truthähne, Enten und Gänse eine geeignete Quelle des hyperimmunen Eierzeugnisses.
Wird ein solches Ei-erzeugendes Tier in einen spezifischen Immunisierungszustand, zum Beispiel mittels regelmäßig auffrischenden Verabreichungen von Immunogenen, gebracht, werden die Tiere Eier erzeugen, die bei Verzehr durch einen Patienten vorteilhafte Eigenschaften aufweisen werden, einschließlich supranormale Gehalte der entzündungshemmenden Zusammensetzung, die bei Verabreichung in Kombination mit Glucosamin in der Behandlung und Verhinderung von Krankheiten, die mit einer Entzündung zusammenhängen, sowie Autoimmunkrankheiten in diesem Patienten wirksam sind.
Die Induktion der Immunsensitivität ist allein zur Verursachung des Erscheinens supranormaler Gehalte der entzündungshemmenden Zusammensetzung in Eiern nicht ausreichend, wie durch die Tatsache gezeigt wird, dass Speiseeier diese supranormalen Gehalte nicht enthalten, obwohl die Vögel gegen verschiedenen Immunogene während der normalen Immunisierung gegen Vogelkrankheiten und während der normalen Aussetzung gegen Umgebungsfaktoren sensibilisiert worden sind. Nur in den spezifischen hyperimmunen Zuständen weisen die Eier die gewünschten supranormalen Gehalte der entzündungshemmenden Zusammensetzung auf.
Dieser spezielle Hyperimmunisierungszustand, in dem das Ei das Ei teilweise wirksam wird, weil es höhere Gehalte der entzündungshemmenden Zusammensetzung enthält, wird vorzugsweise durch Verabreichen einer Anfangsimmunisierung, gefolgt von regelmäßigen Auffrischungen mit ausreichend hohen Dosen an spezifischen Immunogenen oder Mischungen von Immunogenen erreicht. Die bevorzugte Dosierung einer Auffrischung sollte gleich oder mehr als 50 % der Dosierung betragen, die zur Erzeugung der Grundimmunisierung des Vogels notwendig ist. Daher gibt es eine Dosierungsschwelle der Auffrischung, unterhalb derer die Eigenschaften im Ei des Vogels nicht erzeugt werden, auch wenn der Vogel in einem Zustand ist, der normalerweise ein Immunzustand genannt werden würde. Mit Kenntnis der Erfordernis zur Entwicklung und Erhaltung eines hyperimmunen Zustands liegt es im Geschick des Fachmanns, die verabreichte Menge des Immunogens in Abhängigkeit von der Ei-erzeugenden Tiergattung und verwendetem Stamm zu variieren, um das Tier in dem hyperimmunen Zustand zu halten.
Der Hyperimmunzustand wird vorzugsweise durch ein beliebiges Immunogen oder eine Kombination von Immunogenen erzeugt. Hyperimmunisierung wird vorzugsweise durch mehrfache Aussetzungen gegenüber Mehrfachimmunogenen, mehrfache Aussetzung gegenüber Einzelimmunogenen oder Einzelaussetzungen gegenüber Bibliotheken von Immunogenen erreicht. Es kann nahezu jedes Immunogen zum Induzieren des Hyperimmunzustands verwendet werden, einschließlich, jedoch nicht beschränkt auf bakterielle, virale, Protozoen-, Allergen-, fungale oder Zellsubstanzen.
Unter Kenntnis des Erfordernisses zur Entwicklung und Erhaltung eines Hyperimmunzustands liegt es innerhalb des Könnens des Fachmanns, die verabreichte Menge des Immunogens in Abhängigkeit von den Ei-erzeugenden Tiergattungen und verwendetem Stamm zu variieren, um das Tier in dem Hyperimmunzustand zu halten.
Zusätzlich zu Immunisierungen mit natürlich vorkommenden Immunogenen kann die Immunisierung ebenfalls unter Verwendung von Immunogenen ausgeführt werden, die durch kombinatorische Chemie synthetisch abgeleitet wurden. Die grundlegende Strategie ist, mehrfache Kombinationen chemischer Baublöcke zur Herstellung einer Population von Molekülen mit Verschiedenartigkeit zusammenzusetzen. Mehrere Verfahren wurden jüngst zur kombinatorischen Synthese in Fest- und Lösungsphase von Bibliotheken von Oligomeren (Fodor, S. et al., Science 251:767 (1991); Houghton, R. et al., Nature 354:82 (1991)) sowie von kleinen organischen Molekülen (Bunin, B. & Ellman, J., J. Am. Chem. Soc. 114:10997 (1992)) entwickelt. Die schnelle Mehrfachpeptid- und Oligomersynthese kann als Quelle für kombinatorisch abgeleitete Immunogene dienen. Weiterhin würde eine alternative Strategie die Addition organischer Baublöcke in einer kombinatorischen Weise zu einem Gerüstmolekül für eine verbesserte Immunogenität erlauben.
Anstelle der immunogenen Impfstoffe können alternative Wege zur Hyperimmunisierung von Ei-erzeugenden Tieren verwendet werden und umfassen die Verwendung genetischer Impfstoffe. Insbesondere wird ein beliebiges DNA-Konstrukt (im allgemeinen bestehend aus einer Promotorregion und einer ein Antigen kodierenden Sequenz) eine Immunreaktion auslösen. Genetische Impfstoffe bestehen aus Antigenkodierenden Vektoren, Fragmenten nackter DNA, Plasmid-DNA, DNA-RNA-Antigenen, DNA-Proteinkonjugaten, DNA-Liposomkonjugaten, DNA-Genombänken und viraler und bakterieller DNA, die zur Erzeugung einer Immunreaktion zugeführt werden. Verfahren der DNA-Zuführung umfassen unter anderem Teilchenbeschuß, direkte Injektion, virale Vektoren, Liposomen und Düseninjektion. Werden diese Zuführungsverfahren angewandt, können viel kleinere Mengen notwendig sein und sie führen im allgemeinen zu einer anhaltenderen Immunogenerzeugung. Bei Verwendung solcher genetischer Prozesse ist das bevorzugte Verfahren zur Einführung einer DNA in Vögel die intramuskuläre Injektion der DNA in den Brustmuskel.
Verfahren der DNA-Zuführung umfassen, sind aber nicht beschränkt auf Teilchenbeschuß, direkte Injektion, Liposomen, Düseninjektion (Fynan, E.F. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90:11478-11482 (1993)). Die Nukleinsäuren, die für bekannte oder unbekannte Immunogene, Promotorregionen (vor allem CMV Blumenkohlmosaikvirus) und SV40 bakteriellen Ursprung kodieren, können in Bakterien zur Erzeugung von Plasmid-DNA für die Verwendung in DNA-Injektionen repliziert werden. Obwohl mehrere Wege der parenteralen Verabreichung der DNA in Hühnern wirksam sind, ist das bevorzugte Verfahren die intramuskuläre Injektion in den Brustmuskel. Impfstoffversuche wurden in eierlegenden Vögeln, vorzugsweise in Hühnern durchgeführt. Wiederholte Immunisierungen wurden in Zeitabständen von ein bis zwei Wochen während bis zu sechs Monaten verabreicht.
Es wird bevorzugt, dass die Mengen verwendeter DNA im allgemeinen in der Größenordnung von 50-300 μg DNA in Salzlösung zur direkten Injektion liegen. Bei Teilchenbeschuß werden 4-100 μg DNA, die auf Goldkügelchen durch Zugabe von 2,5 M CaCl₂ co-gefällt wurden, bevorzugt. Wiederholte Immunisierungen können durch dieses Verfahren der Beschleunigung von DNA-beschichteten Teilchen in das lebende Tier intradermal verabreicht werden.
Das Folgende ist eine genaue Beschreibung eines bevorzugten Verfahrens, das verwendet wird, um ein Ei-erzeugendes Tier in einen erhöhten Immunitätszustand zubringen, aus dem das resultierende hyperimmunisierte Ei oder Eierzeugnis einem Patienten verabreicht werden kann:

1. Auswählen von einem oder mehreren Immunogenen.
2. Hervorrufen einer Immunreaktion in dem Ei-erzeugenden Tier durch primäre Immunisierung.
3. Auffrischende Verabreichung von Impfstoffen von Immunogenen mit geeigneter Dosierung, um den Hyperimmunzustand zu induzieren und zu erhalten.
4. Prüfen der hyperimmunen Eier bezüglich Gehalten an entzündungshemmender Aktivität.
5. Sammeln und Verarbeiten der Eier.

Nachstehend findet sich eine genauere Beschreibung dieses Verfahrens.
Schritt 1
Jedes Immunogen oder jede Kombination von Immunogenen kann als Impfstoff verwendet werden. Die Immunogene können bakterielle, virale, Protozoen, fungale Zell- oder beliebige andere Substanzen sein, auf die das Immunsystem eines Eierzeugenden Tieres anspricht. Der entscheidende Punkt in diesem Schritt ist, dass das Immunogen (die Immunogene) in der Lage sein muss, Immun- und Hyperimmunzustände in dem Ei-erzeugenden Tier zu induzieren. Obwohl nur ein einzelnes Immunogen als Impfstoff für das Verfahren der Erfindung wirken kann, ist ein bevorzugter Impfstoff eine Mischung polyvalenter bakterieller und viraler Antigene, die aus den folgenden Antigenfamilien ausgewählt sind: die enterischen Bazilli und Bakterioiden, Pneumococci, Pseudomonas, Salmonella, Streptococci, Bazilli, Staphylococci, Neisseria, Clostridia, Mycobacteria, Actinomycetes chlamydiae und Mycoplasma. Virale Antigene sind vorzugsweise aus den folgenden Antigenfamilien ausgewählt: Adenoviren, Picornaviren und Herpesviren, obwohl andere virale Antigenfamilien funktionieren werden.
In einer bevorzugten Ausführungsform wird ein mit PL 100 bezeichneter polyvalenter Impfstoff verwendet. Die im PL-100-Impfstoff umfassten Bakterien sind in Tabelle 1 von Beispiel 1 aufgelistet. Dieser Impfstoff wurde früher in dem von DCV, Inc. angemeldetem U.S. Patent mit der Nummer 5,772,999 und der von DCV, Inc. angemeldeten U.S. Patentanmeldung mit der Anmeldenummer 09/233,379 beschrieben.
Schritt 2
Der Impfstoff kann entweder ein abgetöteter oder ein abgeschwächter Lebendimpfstoff sein und kann durch jedes Verfahren verabreicht werden, das eine Immunreaktion hervorruft. Es wird bevorzugt, dass die Immunisierung durch Verabreichung des Immunogens durch intramuskuläre Injektion ausgeführt wird. Der zur Injektion bevorzugte Muskel in einem Vogel ist der Brustmuskel. Die Dosierung beträgt vorzugsweise 0,05-5 Milligramm des immunogenen Impfstoffes. Andere Verabreichungsverfahren, die verwendet werden können, umfassen intravenöse Injektion, intraperitoneale Injektion, intradermale, rektale Zäpfchen, Spray, orale, topische oder Okulare Verabreichung. Werden DNA-Techniken für den Hyperimmunisierungsprozess verwendet, sind viel kleinere Mengen erforderlich, im allgemeinen 300 Mikrogramm.
Es kann durch eine Reihe von Verfahren, die dem Fachmann in der Immunologie bekannt sind, bestimmt werden, ob der Impfstoff eine Immunreaktion in dem Eierzeugenden Tier hervorgerufen hat. Beispiele von diesen umfassen Enzym gebundene Immunosorbensassays (ELISA), Tests für das Vorhandensein von Antikörpern gegen die stimulierenden Antigene und Tests, die zur Bewertung der Fähigkeit von Immunzellen von dem Wirt zur Reaktion auf das Antigen ausgelegt sind. Die minimale Antigendosierung, die zum Induzieren einer Immunreaktion notwendig ist, hängt von dem verwendeten Impfungsverfahren, einschließlich der Art der Adjuvantien und Formulierung des (der) verwendeten Antigens(e) sowie von der Art des als Wirt verwendeten Ei-erzeugenden Tiers ab.
Schritt 3
Der Hyperimmunzustand wird vorzugsweise in dem Zieltier durch wiederholte auffrischende Verabreichungen mit einer geeigneten Dosierung zu festgesetzten Zeitabständen induziert und erhalten. Die Zeitabstände sind vorzugsweise Abstände von 2-8 Wochen über eine Zeitdauer von 6-12 Monaten. Es ist jedoch unbedingt erforderlich, dass die auffrischenden Verabreichungen nicht zu einer Immuntoleranz führen. Solche Verfahren sind aus dem Stand der Technik gut bekannt.
Es ist möglich, andere Verfahren zur Erhaltung der Hyperimmunisierung oder eine Kombination von Verfahren zu verwenden, wie zum Beispiel eine intramuskuläre Injektion zur Grundimmunisierung und eine intravenöse Injektion für Auffrischungsinjektionen. Weitere Verfahren umfassen das simultane Verabreichen von in Mikrokapseln eingeschlossenem und flüssigem Antigen oder die intramuskuläre Injektion zur Grundimmunisierung und Auffrischungsdosierungen durch orale Verabreichung oder parenterale Verabreichung durch Mittel, die in Mikrokapseln eingeschlossen sind. Mehrere Kombinationen von Grund- und Hyperimmunisierung sind dem Fachmann bekannt.
Schritt 4
Geeigneterweise werden die Eier bezüglich entzündungshemmender Aktivitätsgehalte getestet. Dies kann durch jede klinische oder vorklinische Bewertung ausgeführt werden, die die Wirkungen von entweder dem hyperimmunen Ei oder von davon abgeleiteten Erzeugnissen auf Entzündung testet.
Schritt 5
Dieser Schritt betrifft die Sammlung und Verarbeitung des (der) hyperimmunisierten Eis (Eier). Das Ei kann durch herkömmliche Verfahren gesammelt werden. Die Verarbeitung des Eis kann auf eine Vielzahl von Wegen ausgeführt werden, die später in diesem Dokument beschrieben sind. Das Ei kann ebenfalls weiter verarbeitet werden, um die entzündungshemmenden Zusammensetzungen zu reinigen, wie es im U.S. Patent mit der Anmeldenummer 09/233,379 beschrieben ist.
Verarbeitung und Verabreichung
Es wird bevorzugt, dass die Eier oder Fraktionen davon, umfassend die teilweise gereinigte entzündungshemmende Zusammensetzung, gesammelt von hyperimmunisierten Tieren, verarbeitet wird, um ein hyperimmunes Eierzeugnis herzustellen, das dann nachfolgend an ein Versuchstier im Kombination mit Glucosamin zur Behandlung einer Entzündungserkrankung verabreicht werden kann.
Das Ei selbst oder Fraktionen davon, einschließlich die teilweise gereinigte entzündungshemmende Zusammensetzung werden einem Versuchstier in Kombination mit Glucosamin durch beliebige Mittel verabreicht, die eine Entzündung, einschließlich Arthritis und/oder Autoimmunkrankheit in dem Versuchstier behandeln oder verhindern. Es wird bevorzugt, dass die Verabreichung durch direkte Fütterung des Eis oder eines beliebigen Derivats des Eis in Kombination mit Glucosamin an das Versuchstier stattfindet. Es ist wichtig anzumerken, dass Vollei, Eidotter und Eiweiß natürliche Nahrungsbestandteile sind, die nicht toxisch und sicher sind.
In einer alternativen Ausführungsform werden Glucosamin und das Ei oder beliebige Fraktionen davon, einschließlich der teilweise gereinigten entzündungshemmenden Zusammensetzung, in einen Nahrungsmittelzusatz integriert. Besonders hinsichtlich des Eis betrifft ein bevorzugtes Verfahren zur Herstellung des in einen Nahrungsmittelzusatz eingebauten Eis oder einer beliebigen Fraktion davon, das Trocknen des Eis zu einem Eipulver. Obwohl verschiedene Verfahren zur Trocknung von Eiern bekannt sind, ist die Sprühtrocknung ein bevorzugtes Verfahren. Das Verfahren der Sprühtrocknung von Eiern ist aus dem Stand der Technik gut bekannt.
Ein solches getrocknetes Eipulver kann in Getränke in Form von zum Beispiel Proteinpulvern, Kraftaufbaugetränken, Proteinzusätzen und beliebigen anderen, mit Sportlern assoziierten Nahrungsprodukten eingeschlossen werden. Zusätzlich kann das Eipulver in Backmischungen, Kraftriegeln, Süßigkeiten, Keksen usw. verwendet werden. Andere Beispiele der Eiverarbeitung umfassen die Herstellung eines Omeletts, Herstellung weich- und hartgekochter Eier, Braten des Eis oder auf Wunsch kann das Ei roh oder als flüssiges Ei verarbeitet gegessen werden.
Die Erfinder halten fest, dass Glucosamin und Ei, obwohl sie vorzugsweise in Kombination verabreicht werden, nicht in derselben Form oder in einem Erzeugnis verabreicht werden müssen. Zum Beispiel könnte das Glucosamin in Tablettenform aufgenommen werden, während das Eierzeugnis als ein Getränk verabreicht wird.
Falls bevorzugt wird, dass die teilweise reine entzündungshemmende Zusammensetzung mit Glucosamin kombiniert wird, dann kann das Ei sogar weiter getrennt werden, um die teilweise gereinigte entzündungshemmende Zusammensetzung zu reinigen, wie vorstehend beschrieben ist, was andere Verabreichungswege gestattet, wie zum Beispiel die getrennte parenterale, subkutane, intravenöse, intramuskuläre, intraperitoneale, intranasale orale oder topische Verabreichung. Zusätzlich wird eine derartige weitere Trennung für die Fähigkeit sorgen, eingekapselte Produkte und pharmazeutische Zusammensetzungen mit dem Ei oder Fraktionen davon herzustellen.
Präparate der entzündungshemmenden Zusammensetzung zur parenteralen Verabreichung umfassen sterile wässrige oder nicht wässrige Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen. Beispiele nicht wässriger Lösungsmittel oder Vehikel sind Propylenglycol, Polyethylenglycol, pflanzliche Öle, wie zum Beispiel Olivenöl und injizierbare organische Ester, wie zum Beispiel Ethyloleat.
Besonders unter Bezugnahme auf die teilweise reine entzündungshemmende Zusammensetzung wird die orale Verabreichung vorzugsweise durch feste Dosierungsformen ausgeführt, die unter anderem Kapseln, Tabletten, Pillen, Pulver und Granulate umfassen. In festen Dosierungsformen wird die entzündungshemmende Zusammensetzung mindestens einem inertem Verdünnungsmittel, wie zum Beispiel Saccharose, Lactose oder Stärke beigemischt. Solche Dosierungsformen können ebenfalls, wie in der normalen Praxis, zusätzliche Substanzen, die andere als inerte Verdünnungsmittel sind, umfassen. Im Falle von Kapseln, Tabletten und Pillen kann die Dosierungsform ebenfalls Puffermittel, pH-Wert-empfindliche Polymere oder beliebige andere langsam abgegebene eingekapselte Mittel umfassen, die als eingekapselte Zusammensetzungen typischerweise in der Nahrungs- und Arzneimittelindustrie verwendet werden. Tabletten und Pillen können weiterhin mit einem enterischen Überzug hergestellt werden.
Flüssige Dosierungsformen der entzündungshemmenden Zusammensetzung zur oralen Verabreichung umfassen pharmazeutisch verträgliche Emulsionen, Lösungen, Suspensionen, Sirups und Elixiere, die inerte Verdünnungsmittel enthalten, die allgemein in der Pharmazeutik verwendet werden. Abgesehen von inerten Verdünnungsmitteln können die Zusammensetzungen ebenfalls Benetzungsmittel, Emulgatoren, Suspensionsmittel und Süßstoffe enthalten.
Kombination von Glucosamin und immunisiertem Eiprodukt
Glucosamin und immunisiertes Eierzeugnis wirken bei zusammenwirkender Verabreichung an einen Patienten synergistisch zur Verringerung der Entzündung in diesem Patienten.
Hinsichtlich der Verabreichung von sowohl Glucosamin und immunisiertem Eiprodukt wird in einer Ausführungsform eine wirksame Menge Glucosamin dem Patienten, unabhängig von einer wirksamen Menge an immunisiertem Eierzeugnis, verabreicht. In einer anderen Ausführungsform wird dem Patienten eine Zusammensetzung, umfassen eine wirksame Menge Glucosamin und immunisiertem Eierzeugnis verabreicht. Jedes der beiden Verabreichungsverfahren wird einen synergistischen Effekt bewirken.
Die Verabreichung an den Patienten sollte in einer Menge ausgeführt werden, die zur Behandlung oder Verhinderung einer Entzündung wirksam ist. Es wird bevorzugt, daß dem Patienten eine höhere Dosierung Glucosamin, gemischt mit einer geringeren Dosierung an immunisiertem Eierzeugnis verabreicht wird. Abhängig von der speziellen Erkrankung kann es bevorzugter sein oder umgekehrt, dass solche ungleichen Dosierungen zur Behandlung und Verhinderung geeignet sind und sie sollten in diesen Mengen verabreicht werden. Aufgrund des synergistischen Effekts dieser zwei Zusammensetzungen, kann eine entsprechende Anpassung der Verabreichung benötigt werden. Der Fachmann ist mit der Bestimmung von Dosierungsmengen vertraut, die die interessierende Entzündung am besten behandeln und verhindern.
Das Glucosamin und Eierzeugnis der vorliegenden Erfindung können durch beliebige Mittel verabreicht werden, die für eine entzündungshemmende Wirkung sorgen. Die Verabreichung kann zum Beispiel parenteral, subkutan, intravenös, intramuskulär, intraperitoneal, intranasal oder oral erfolgen.
Die orale Verabreichung wird vorzugsweise durch feste Dosierungsformen ausgeführt, die unter anderem Kapseln, Tabletten, Pillen, Pulver, Granulate umfassen. In festen Dosierungsformen ist dem Glucosamin und Eierzeugnis mindestens ein inertes Verdünnungsmittel, wie zum Beispiel Saccharose, Lactose oder Stärke beigemischt. Solche Dosierungsformen können ebenfalls, wie in der normalen Praxis, zusätzliche Substanzen, die andere als inerte Verdünnungsmittel sind, umfassen. Im Falle von Kapseln, Tabletten und Pillen kann die Dosierungsform ebenfalls Puffermittel, pH-Wert-empfindliche Polymere oder beliebige andere langsam abgegebene eingekapselte Mittel umfassen, die als eingekapselte Zusammensetzungen typischerweise in der Nahrungs- und Arzneimittelindustrie verwendet werden. Tabletten und Pillen können weiterhin mit einem enterischen Überzug hergestellt werden.
Flüssige Dosierungsformen der Kombination aus Glucosamin und Eierzeugnis zur oralen Verabreichung umfassen pharmazeutisch verträgliche Emulsionen, Lösungen, Suspensionen, Sirups und Elixiere, die inerte Verdünnungsmittel enthalten, die allgemein in der Pharmazeutik verwendet werden. Abgesehen von inerten Verdünnungsmitteln können die Zusammensetzungen ebenfalls Benetzungsmittel, Emulgatoren, Suspensionsmittel und Süßstoffe enthalten.
Präparate der Kombination aus Glucosamin und Eierzeugnis zur parenteralen Verabreichung umfassen steile wässrige und nicht wässrige Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen. Beispiele nicht wässriger Lösungsmittel oder Vehikel sind Propylenglycol, Polyethylenglycol, pflanzliche Öle, wie zum Beispiel Olivenöl und injizierbare organischer Ester, wie zum Beispiel Ethyloleat.
Die Dosierung der wirksamen Bestandteile kann variiert werden, es ist jedoch notwendig, dass die Menge des wirksamen Bestandteils so ist, dass eine geeignete Dosierungsform erhalten wird. Man wird eingestehen, dass die ausgewählte Dosierungsform von der gewünschten therapeutischen Wirkung, dem Weg der Verabreichung und der Dauer der Behandlung abhängt.
Die Dosierung und Häufigkeit der Verabreichung wird vom Alter und dem allgemeinen Gesundheitszustand des Patienten abhängen, wobei die Möglichkeit von Nebenwirkungen in Betracht gezogen wird. Die Verabreichung wird ebenfalls von der zusammenwirkenden Behandlung mit anderen Arzneimitteln und der Toleranz des Patienten bezüglich des verabreichten Arzneimittels abhängen.
Hinsichtlich der Verabreichung des hyperimmunisierten Eis oder Eierzeugnisses an einen Patienten wurde festgestellt, und ist in den folgenden Beispielen genau ausgeführt, dass der bevorzugte Dosisbereich von an einen Patienten zu verabreichendem hyperimmunisierten Ei oder Eierzeugnis zwischen 100 Milligramm bis 10 Gramm pro Kilogramm Gewicht des Patienten liegt.
Hinsichtlich der teilweise gereinigten und entzündungshemmenden Zusammensetzung selbst wurde festgestellt, dass der bevorzugte Dosisbereich der teilweise gereinigten Zusammensetzung, die von einem Vollei, Eidotter und Eiweiß eines hyperimmunisierten Eis gereinigt und isoliert wurde, zwischen 1 Mikrogramm und 400 Milligramm pro Kilogramm entzündungshemmender Zusammensetzung liegt.
Hinsichtlich der Verabreichung von Glucosamin an einen Patienten wurde festgestellt und ist in den folgenden Beispielen genau ausgeführt, dass der bevorzugte Dosisbereich von einem Patienten zu verabreichenden Glucosamin zwischen 10 Milligramm bis 5 Gramm pro Kilogramm Gewicht des Patienten liegt. Und bevorzugter zwischen 100 Milligramm bis 2,5 Gramm pro Kilogramm Gewicht des Patienten liegt.
In einer bevorzugten Ausführungsform soll einem an einer Entzündung leidenden Patienten mit 22,7 kg (50 lb) eine einzelne Tablette zweimal am Tag verabreicht werden, die 250 mg Glucosamin HCl, 750 mg hyperimmunisiertes Eierzeugnis und 320 mg Überzug Ester C umfaßt. Die Verabreichung wird solange fortgesetzt, wie zur Verringerung oder Verhinderung der Entzündung benötigt wird. Dauer und Intensität der Behandlung wird von dem speziellen Zustand und dem Fortschritt des Zustands des Patienten abhängen.
Beispiele von Entzündungszuständen, die durch Verabreichung des Glucosamins und Eierzeugnisses der vorliegenden Erfindung behandelt werden können, umfassen alle Formen der Arthritis, einschließlich, aber nicht beschränkt auf rheumatische Arthritis, Osteoarthrose, ankylosierende seronegative Spondyloarthropathie, reaktive Arthritis, chronisches Müdigkeitssyndrom, Fibromyalgie (Fibrositis-Syndrom) und Gicht. Das Eierzeugnis der vorliegenden Erfindung ist gleichwertig wirksam in der Behandlung von Autoimmunkrankheiten, wie zum Beispiel unter anderem rheumatische Arthritis, infantiler Diabetes, multiple Sklerose, Graves-Krankheit, Meneris-Krankheit, Myasthenia gravis, Lupus erythematosus, Psoriasis, systemische Sclerodermia, rheumatisches Fieber, Sjoren-Syndrom; akute und subakute Schleimbeutelentzündung, akute unspezifische Tendinitis, systemischer Lupus erythematosus, systemische Dermatomyositis, akute rheumatische Herzentzündung, Pemphigus, bullöse Dermatitis, Herpeteformis, schwere Erythema, multiforme exfoliative Dermatitis, Zirrhose, saisonbedingte wiederkehrende Rhinitis, Bronchialasthma, ektopische Dermatitis, Serumkrankheit, Keratitis, Opthalmicus iritis, diffuse Ureitis, Chorditis, Augennerventzündung, sympathische Ophthalmia, symptomatische Sarcoidosis, Loeffler-Syndrom, Berylliose, hämolytische Anämie, Mastitis, Mastoiditis, Kontaktdermatitis, allgergische Bindehautentzündung, psoriatische Arthritis, ankylosierende Spondylitis, akute gichtige Arthritis, Herpes zoster rheumatische Arthritis, Osteoarthrose, beliebige andere degenerative Gelenkkrankheiten und beliebige andere in Zusammenhang stehende Autoimmunkrankheiten. Die Kombination aus Glucosamin und Eierzeugnis kann weiterhin zur Behandlung von Personen verwendet werden, die potentiell entzündungshemmenden Mitteln, wie zum Beispiel Allergenen ausgesetzt sind.
Kommt es zur Behandlung und Verhinderung einer speziellen Erkrankung, ob sie nun allgemein eine Entzündung ist oder eine Form von Arthritis oder eine Autoimmunkrankheit, wird Glucosamin in Kombination mit dem hyperimmunen Eierzeugnis oder einer beliebigen wirksamen Fraktion davon, einschließlich der teilweise gereinigten entzündungshemmenden Zusammensetzung, vorzugsweise dem Patienten in einer Menge verabreicht, die in der Behandlung und Verhinderung der speziellen Erkrankung immunologisch wirksam ist. Dauer und Intensität der Behandlung wird von dem speziellen Zustand und, sofern eine Verbesserung des Zustands des Patienten vorhanden ist, von diesem abhängen. Glucosamin in Kombination mit dem hyperimmunen Eierzeugnis oder einer beliebigen wirksamen Fraktion davon, einschließlich der teilweise gereinigten entzündungshemmenden Zusammensetzung, wird ebenfalls in beliebiger Menge zur Verfügung gestellt, die den Zustand und die Symptome des Zustands behandeln und/oder verhindern. Zum Beispiel können in manchen Fällen tägliche Mengen im Bereich von weniger als eins bis zu mehreren ganzen hyperimmunen Eiern (oder hyperimmune Eierzeugnisse, die das Äquivalent von weniger als einem bis mehreren ganzen hyperimmunen Eiern enthalten) in Kombination mit einer wirksamen Dosis Glucosamin einem Patienten in Abhängigkeit von dem besonderen Umstand der Verfassung verabreicht werden. Mehrere potente Fraktionen können durch Verfahren, die hier beschrieben sind, sowie durch andere bekannte Verfahren aus dem Stand der Technik getrennt und konzentriert werden.
Die Dosierung der wirksamen Bestandteile kann variiert werden, es ist jedoch notwendig, dass die Menge des wirksamen Bestandteils derart ist, dass eine geeignete Dosierungsform erhalten wird. Man wird zugeben, dass die ausgewählte Dosierung von der gewünschten therapeutischen Wirkung, dem Weg der Verabreichung und der Dauer der Behandlung abhängt.
Die vorteilhaften Eigenschaften dieser Erfindung werden durch Bezugnahme auf die folgenden, die Erfindung erläuternden Beispiele, ersichtlich.
BEISPIELE
BEISPIEL 1
Herstellung des PL-100 Impfstoffs
Eine Bakterienkultur, die das in nachstehender Tabelle 1 gezeigte Spektrum an Bakterien enthielt, wie sie von der American Type Culture Collection erhalten wurde, wurde mit 15 ml Medien wiederhergestellt und über Nacht bei 37 °C inkubiert. Sobald gutes Wachstum erhalten wurde, wurde näherungsweise die Hälfte der bakteriellen Suspension zur Beimpfung von einem Liter Brühe verwendet, wobei das Inokulat bei 37 °C inkubiert wurde.
Nachdem in der Kultur gutes Wachstum sichtbar war, wurden die bakteriellen Zellen durch Zentrifugation der Suspension während 20 Minuten zur Entfernung der Medien geerntet. Das erhaltene Bakterienpellet wurde in steriler Salzlösung resuspendiert und die bakterielle Probe wurde dreimal zentrifugiert, um die Medien von den Zellen zu waschen. Nach dem dritten Waschen mit steriler Salzlösung wurde das bakterielle Pellet in einer kleinen Menge an doppelt destilliertem Wasser resuspendiert.
Die medienfreie bakterielle Suspension wurde abgetötet, indem die Suspension in einem Glaskolben in ein Wasserbad mit 80 °C über Nacht gesetzt wurde. Die Lebensfähigkeit der Kultur in der Brühe wurde mit einer kleinen Menge an abgetöteten Bakterien getestet, bei 37 °C während fünf Tagen inkubiert und täglich wurde das Wachstum kontrolliert, um zu bestätigen, dass die Bakterien abgetötet worden waren.
Die abgetöteten Bakterien wurden gefriergetrocknet, bis sie trocken waren. Die trockenen Bakterien wurden dann mit steriler Salzlösung auf eine Konzentration von 2,2 × 10⁸ bakterielle Zellen/ml Salzlösung (Messwert der optischen Dichte bei 660 nm von 1,0) gemischt. Die in dem PL-100-Impfstoff enthaltenen Bakterien sind in nachstehender Tabelle 1 aufgelistet.
TABELLE 1 PL-100 Bakterienliste
Immunisierungsverfahren für das hyperimmunisierte Eierzeugnis
Ein abgetötetes Präparat von Krankheitserregern wurde wie vorstehend beschrieben hergestellt. Für die erste Impfung wurden die Bakterien mit dem vollständigen Freundschen Adjuvans gemischt und 5,6 mg des bakteriellen Materials wurde in den Brustmuskel von Hühnern injiziert. Für die restlichen Impfungen wurde das bakterielle Präparat mit dem unvollständigen Freundschen Adjuvans gemischt und in Hühner in Abständen von zwei Wochen während sechs Monaten injiziert.
BEISPIEL 2
Ziel
Bewertung der synergistischen antiarthritischen Wirkung von Glucosaminhydrochlorid und dem DCV hyperimmunen Ei in der errichteten Rattenadjuvansarthritis, die ein chronisches Tiermodell der Entzündung ist.
Ergebnisse
Tabelle 1 zeigt die Pfotenödemdaten an den Tagen 14, 22 und 30 der Untersuchung. Die Ergebnisse weisen darauf hin, dass die PL-100 + Glucosamin HCl-Gruppe an den Tagen 14 und 30 der Krankheit den höchsten Prozentsatz an Entzündungshemmung zeigte. Das PL-100-Ei und Glucosaminhydrochlorid selbst zeigte Hemmwirkung an den Tagen 14 und 22 der Untersuchung, während sie beide keine Wirksamkeit am Tag 30 zeigten, als die Krankheit rasch zu einer schweren Polyarthritis fortgeschritten war.
Tabelle 2 zeigt alle Serumfibrinogengehalte an den Tagen 16, 23 und 30 der Untersuchung. Diese Ergebnisse weisen darauf hin, dass die Fibrinogengehalten anfangs am Tag 16 zunehmen, gefolgt von einem Abfall in den Gehalten am Tag 23 und 30. Die Zunahme der Gehalte am Tag 16 ist jedoch in der PL-100 + Glucosamin HCl-Gruppe im Vergleich zu nur PL-100 und nur Glucosamin HCl am geringsten und die Hemmung der Serumfibrinogengehalte ist ebenfalls in der PL-100 + Glucosamin HCl-Gruppe im Vergleich zu den einzelnen PL-100- und Glucosamin HCl-Gruppen am höchsten. Am Tag 30 ist ebenfalls die prozentuale Hemmung der Fibrinogengehalte in der PL-100 + Glucosamin HCl-Gruppe 32 % im Vergleich zu 46 % in der mit Indomethacin behandelten Gruppe.
Tabelle 3 zeigt die gesamten histomorphologischen Beobachtungen am Tag 22 und 30 der Untersuchung. Die Ergebnisse zeigen, dass die Entzündung von periartikulärem/weichem Gewebe (die die Infiltration mononuklearer und/oder polymorphnuklearer Entzündungszellen in die weichen Gewebe hinein, einschließlich synovialer Membranen um das Gelenk herum, anzeigt) in der PL-100 + Glucosamin-Gruppe sowohl am Tag 22 als auch 30 im Vergleich zu anderen Gruppen am wenigsten beeinflusst wurde.
Der Hyperostosezustand (der auf erhöhte und übermäßige Mengen an neuem Knochenwachstum, besonders in subperiostealen Gebieten hinweist) ist in der PL-100 + Glucosamin HCl-Gruppe im Vergleich zu anderen Gruppen am Tag 22 am niedrigsten und niedrig am Tag 30.
Die Knorpelerosion am Tag 22 und 30 ist in der PL-100 + Glucosamin HCl-Gruppe im Vergleich zu anderen Gruppen am geringsten.
Die Panniculus Cartilago (eine Anhäufung von Entzündungszellen, Exsudat, Fibrin oder fibröses Gewebe auf Gelenkoberflächen) ist in der mit PL-100 + Glucosamin HCl behandelten Gruppe im Vergleich mit anderen Gruppen am wenigsten am Tag 22 und 30 beeinflußt.
Die Ankylose (die vergrößerte und unbewegliche Gelenke, aufgrund der Bildung von fibrösen und entzündeten Geweben zwischen den Gelenkoberflächen, üblicherweise mit vollständigem Knorpelverlust und Ersetzung in diesem Gebiet durch fibröses Gewebe, das zu Adhäsionen und Gelenkhohlräumen führt, bezeichnet) ist in der PL-100 + Glucosamin HCl-Gruppe im Vergleich zu anderen Gruppen minimal.
Die Osteolyse (die auf die Nekrose und Lyse des Knochens hinweist) schließlich fehlt in der PL-100 + Glucosamin HCl behandelten Gruppe am Tag 22 im Vergleich zu anderen Gruppen, in denen ein gewisser Lysegrad vorhanden ist.
Tabelle 1 DCV Rattenadiuvans Wirkung der immunen Eipräparate, Glucosamin, einzeln und in Kombinationen und CAF in dem errichteten Rattenadjuvansarthritismodell
Tabelle 2 Wirkungen der immunen Eipräparate, Glucosamin, einzeln und in Kombinationen mit PL-100 und Chondroitin SO₄ und CAF in dem errichteten Rattenadjuvansarthritismodell
Tabelle 3 Auftreten histomorphologischer Beobachtungen

Claims

Zusammensetzung, welche Glukosamin und ein hyperimmunes Eierzeugnis umfaßt.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei das Glukosamin aus der Gruppe, welche Glukosamin-HCl und Glukosamin-Sulfat umfaßt, ausgewählt ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei das hyperimmune Eierzeugnis aus der Gruppe, bestehend aus ganzem Ei, Eigelb, Eiweiß und jedweder Fraktion davon, ausgewählt ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei das hyperimmune Eierzeugnis von einem Ei-erzeugenden Tier erhalten wird, welches mit einem Immunogenen oder genetischen Impfstoff hyperimmunisiert worden ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 4, wobei der immunogene Impfstoff mindestens ein Antigen, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus bakteriellen, viralen, Protozoen-, Pilz- und zellulären Immunogenen und Gemischen davon, umfaßt.
Zusammensetzung nach Anspruch 4, wobei der genetische Impfstoff mindestens ein Immunogen-kodierendes DNA-Konstrukt, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Fragmenten von nackter DNA, Plasmid-DNA, viraler DNA, bakterieller DNA, DNA-Genombänken, DNA-RNA-Immunogenen, DNA-Proteinkonjugaten und DNA-Liposomkonjugaten und Gemischen davon, umfaßt.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei das Eierzeugnis weiter eine entzündungshemmende Zusammensetzung umfaßt.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei die Menge des Eierzeugnisses zwischen ungefähr 100 mg und 10 g ganzes Ei pro Kilogramm Gewicht eines Patienten, welchem die Zusammensetzung verabreicht wird, oder das Äquivalent davon für eine Fraktion des ganzen Eis umfaßt.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei die Glukosaminmenge zwischen ungefähr 10 mg und 5 g umfaßt.
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 9 zur Verwendung bei der Verminderung einer Entzündung in einem Patienten.
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 9 zur Verminderung des Serumfibrinogenspiegels.
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 9 zur Verminderung oder Vorbeugung des Beginns von rheumatoider Arthritis.
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 9 zur Verminderung oder Vorbeugung des Beginns von Osteoarthrose.