TW591020B - 6-(aryl-amido or aryl-amidomethyl)-naphthalen-2-yloxy-acidic derivatives as inhibitors of plasminogen activator inhibitor type-1 (PAI-1) - Google Patents

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Description

591020 五、發明說明（1 ) 本發明係關於作爲血纖維蛋白溶酶原活化子抑制劑-1 (PAI-1)之抑制劑之6-(芳基-醯胺基或芳基-醯胺基甲基 )-萘-2 -基氧基-酸衍生物組成物及用途，及用於治療由分 解纖維蛋白失調（例如深靜脈栓塞及冠狀動脈心臟病及肺 纖維化）所產生之症狀的治療組成物。 發明背景 血纖維蛋白溶酶原活化子抑制劑-1 ( PAI - 1 )係爲主要 血纖維蛋白溶酶原-胞漿素系統之調控成分，PAI - 1爲組織 型血纖維蛋白溶酶原活化子（t-PA)及尿激素型血纖維蛋 白溶酶原活化子（u-PA )兩者之基本生理抑制劑。經由動 物實驗（Krishnamurti，Blood，69，798 ( 1987); Reilly, Arteriosclerosis and Thrombosis, 11, 1276 (1991) » Carmeliet, Journal of Clinical Investigation, 92，2756 ( 1 993 ))及臨床硏究（Rocha, Fibrinolysis, 8, 294, 1994； Aznar, Haemostasis 24, 24 3 ( 1994))已說明升高之PAI-l血漿程度與栓塞發生 之相關性。PAI -1活性之抗體中和導致促進內源性血栓溶 解及再灌注（Biemond，Circulation，91，1 1 75 ( 1 995 ) ；Levi, Circulation, 85, 305, ( 1992))。升高之 PA I - 1程度亦涉及女性疾病，例如多囊泡卵巢徵候群（ N 〇 r d t , Journal of clinical Endocrinology and Metabolism，85，4，1563， （2000))及動情激素不足 所引起之骨質喪失（Daci，Journal of Bone and 591020 五、發明說明（2) Mineral Research，15，8，1510 (2000))。因此，抑 制PAI - 1之藥劑可被運用於治療源自於分解纖維蛋白失調 (例如深靜脈栓塞、冠狀動脈心臟病、肺纖維化、多囊泡 卵巢徵候群等）所產生之症狀。 美國專利55300 1 9號描述以下通式之化合物： 〇
/Y-R2 其中R1爲選擇性經保護之羧基低烷基，R2爲Η、選擇性 經取代之芳基或羧基；X爲鍵、-Ο-、-ΝΗ-或環伸烷基，且 Υ爲可被氧原子、伸烯基或亞烯基阻斷之伸烷基，該化合 物備描述可用於睪固酮5 α -還原酶抑制劑，以用於治療例 如前列腺病性心理異常、前列腺肥大、前列腺鹽、脫毛症 、多毛症、雄性素脫毛症、粉刺及其他雄性素過多症。 發明說明 本發明包含下式之化合物：_
其中： A1：爲苯基、萘基、呋喃基、苯并呋喃基、吲哚基、吡唑
591020 五、發明說明（3) 基、噚唑基、莽基、苯基環烷，其環烷可爲環丙基、環丁 基、環物基或環己基，Ar可是可視情況經由選自烷基 、cv6烷氧基、羥基、苯基-(ch2)。.「、苯基-(cue·、 c3_6環烷基、-(ch2)-c3.6環烷基、鹵素、CV3過氟烷基及 G.3過氟烷氧基之1至3者所取代（其中苯基可經由選自 (^_6烷基、Ci.6烷氧基、苯基、鹵素、三氟甲基或三氟甲 氧基中1至3者所取代）； h爲氫、CV6烷基或苯基-(CHJn，其中苯基可以CV6 烷基、Ci.6烷氧基、鹵素、三氟甲基或三氟甲氧基取代； 1?2及R3各爲氫、Cu烷基、苯基-(CH2)〇_3 -、鹵素及cv3 過氟烷基，其中苯基可以烷基、C^6烷氧基、鹵素、 三氟甲基或三氟甲氧基取代； R4爲-CHR5C02H-、-CH2-四唑或擬酸或擬態者；其中r5 爲氫或選擇性經取代之苄基；及 n=0 或 1 ; 或其醫藥上可接受性鹽或酯類型式。 本發明之第一群化合物包括式1或2者：
⑴ (2) Ri爲氫、CV6烷基或苯基- (CH2)i.6-，其中苯基可以（：卜6 烷基、烷氧基、鹵素、三氟甲基或三氟甲氧基取代； 591020
五、發明說明（4) 1?2及1?3各爲氫、C1.6院基、苯基- (CH2)0_3-、鹵素及Ci.3 過氟院基，其中苯基可以院基、Ci.6院氧基、鹵素、 三氟甲基或三氟甲氧基取代； R4爲- CHR5C02H-或擬酸，例如四唑、-CH2 -四卩坐、S03H、 p〇3h2、特窻酸等； r5爲氫或苄基； R6選自Cl_6烷基、CV6烷氧基、羥基、苯基- (CH2)G.6-、 苯基-(CH2 )。.60-、c3.6環烷基、鹵素、Ci.3過氟烷基及Ci.3 過氟烷氧基；其中這些R6中之苯環可經由烷基、Ci_6 烷氧基、苯基- (CH2 )0.3-、鹵素、三氟甲基或三氟甲氧基 所取代； 或其醫藥上可接受性鹽或酯類型式。 本發明之第二群化合物包括下式者： 0 I
其中： Ar選自下列族群之部分 591020 五、發明說明（5)
Ri爲氫、（：丨_6烷基或苯基-(CH2)i-6- ’其中苯基可以C^6 烷基、Ci_6烷氧基、鹵素、三氟甲基或三氣甲氧基取代； R2及R3各爲氫、（：卜6烷基、苯基-(CH2)〇-3 -、鹵素及CV3 過氟烷基，其中苯基可以（^.6烷基、Ci.6垸氧基、鹵素、 三氟甲基或三氟甲氧基取代； R4爲-CHR5C02H-或擬酸，例如四唑、-CHr四卩坐、S〇3H、 P〇3H2、特窻酸等； R5爲氫或苄基； R7選自Ci_6烷基、Ci.6烷氧基、羥基、苯基- (CH2)0-6-、 苯基-(ch2：u.6〇-、C3.6環烷基、鹵素、G.3過氟院基及CV3 過氟烷氧基；其中這些r7中之苯環可經由C14院基、Ci.6 烷氧基、苯基、鹵素、三氟甲基或三氟甲氧基所取代； Rs及R9各獨1的選自H、Ci_6院基、C!.6丨兀氧基、苯基_ (CH2)Q_3-、鹵素、三氟甲基或三氟甲氧基； 或其醫藥上可接受性鹽或酯類型式。 本發明之第三次群化合物包括下式者： . 591020 五、發明說明（6) 〇
其中： Ri爲氫、CV6院基或苯基_(ch2)i.6-，其中苯基可以cv( 院基、Ci-6院氧基、鹵素、三氟甲基或三戴甲氧基取代； R2及R3各爲氫、Ci_6院基、苯基- (CH2)〇_3_、鹵素及Ci. 過氟烷基，其中苯基可以Cil烷基、1.6烷氧基、鹵素、 三氟甲基或三氟甲氧基取代； R4爲-CHR5C02H-或擬酸，例如四唑、-CH2-四唑、so3h、 po3h2、特窻酸等； 爲氯或爷基， R7运自C卜6$兀基、C卜6$兀氧基、經基、苯基- (CH2)0.6，、 苯基-(ch2)0_6〇-、C3·6環烷基、鹵素、C13過氟烷基及Ci.: 過氟烷氧基；其中這些R7中之苯環可經由Ci.6烷基、 烷氧基、苯基、鹵素、三氟甲基或三氟甲氧基所取代； Rs及R9各獨1的运自H、C^6院基、（^.6院氧基、苯基 、鹵素、二氟《甲基或二氣甲氧基； 或其醫藥上可接受性鹽或酯類型式。 本發明之第四次群化合物包括下式者： 591020 五、發明說明（7) η
其中 Ri爲氫、CV6烷基或苯基- (CHJn，其中苯基可以Ci_6 烷基、。_6烷氧基、鹵素、三氟甲基或三氟甲氧基取代； 尺2及1^3各爲氫、CV6烷基、苯基-(CH2)Q.3 -、鹵素及cv3 過氟院基，其中苯基可以院基、Ci.6院氧基、鹵素、 三氟甲基或三氟甲氧基取代； R4爲- CHR5C02H_或擬酸，例如四唑、-CH2 -四唑、S03H、 p〇3h2、特窻酸等； r5爲氫或苄基； Ri。選自Ci.6院基、Ci.6院氧基、經基、C3_6環院基、鹵 素、過氟院基及（^_3過氟院氧基； Ru各獨立的選自（：卜6烷基、苯基- (CH2)0.6-、C3.6環烷 基或-(ch2)-c3_6環烷基；其中這些r7*之苯環可經由h_6 烷基、Ci_6烷氧基、苯基、鹵素、三氟甲基或三氟甲氧基 所取代； 或其醫藥上可接受性鹽或酯類型式。 本發明之第五次群化合物包括下式者： 591020 五、發明說明（8) 〇
其中： 尺丨爲氫、CV6院基或苯基- (CHJn，其中苯基可以C!-6 烷基、Q.6烷氧基、鹵素、三氟甲基或三氟甲氧基取代； R2及R3各爲氫、（：卜6烷基、苯基-(CH2)0.3 -、鹵素及Ci.3 過氟烷基，其中苯基可以（^.6烷基、Ci_6烷氧基、鹵素、 三氟甲基或三氟甲氧基取代； R4爲-CHR5C02H-或擬酸，例如四唑、-CH2-四唑、so3h、 p〇3H2、特窻酸等； r5爲氫或苄基； 尺8及R9各獨立的選自H、CV6烷基、CV6烷氧基、苯基 、鹵素、三氟甲基或三氟甲氧基； 或其醫藥上可接受性鹽或酯類型式。 在此化合物較佳鹽之型式包括但不限於鈉鹽及鉀鹽，這 些化合物之其它有用之鹽類型式包括與習知技術上已知之 醫樂可接受性無機或有機鹼所形成者。使用無基驗製備之 鹽型式包括治療上可接受之鹼金屬或鹼土金屬（例如鈉、 鉀、鎂、鈣等）氫氧化物、碳酸鹽、或重碳酸鹽。可接受 之有機鹼包括胺，例如苄基胺、單、二及三烷基胺，較佳 -10- 591020 五、發明說明（9) 地爲具有（^_6烷基者，更佳地爲具有Ci. 3烷基者，例如甲 胺、二甲胺、三甲胺、乙胺、二乙胺、三乙胺、單、二及 三乙醇胺。亦爲有用者爲含至多6個碳原子之伸烷基二胺 ，例如六亞甲基二胺；含至多6個碳原子之環狀飽和或未 飽和鹼，包括吡咯啶、六氫吡啶、嗎啉、六氫吡畊及其N -烷基及N-羥烷基衍生物，例如N-甲基-嗎啉及N-( 2-羥乙 基）-六氫吡啶或吡啶。四價鹽類亦可形成，例如四烷基型 式（如四甲基型式）、烷基-醇形式（如甲基-三乙醇或三 甲基-單乙醇）及環狀銨鹽型式（如N-甲基吡啶鏺鹽、N_ 甲基- N- (2 -羥乙基）嗎啉鏺鹽、N，N-二甲基嗎啉鏺鹽、N_ 甲基-N-(2-羥乙基）嗎啉鐵鹽或N，N-二甲基-六氫吡啶鏺 鹽型式）。這些鹽類型式可使用式I酸性化合物及技術上 已知程序製備。 本發明化合物之酯類型式包括1_6直鏈烷基酯類及C3.6 支鏈烷基酯類，包括甲基、乙基、丙基、丁基、2 -甲基丙 基及1，1-二甲基乙基酯類。本發明有用之其它酯類包括 式-C00R5者，其中R5選自式： 〇An-Ri4 • \ R13 (2)
或
其中Rh、Rl2、Rl3、Rl4爲各自运自氣、Ci.i。{兀基、C6-12 芳基、C6_12芳烷基；雜芳基或經烷基鍵結於雜芳環之
-11- 591020 五、發明說明（1〇) 烷基雜芳基。 在此化合物之較佳酯類型式中包括（但不限於）q.6烷 基酯類、c3_6分支烷基酯類、苄酯類等。 擬酸或擬態者包括於本發明之酸族群中，如在上述A之 定義所提及，特別是包括以至技術中醫藥上所使用之擬羧 酸或擬態者，例如在 R. Silverman, The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action, Academic Pres s( 1 992 )中所述者，其內容在此一倂作爲參考。這些 擬酸之非限制實例包括如四唑、S03H、Ρ03Η2、特窻酸等， 或具有下式之族群：
其中R15爲Ci.6烷基、c2_6烯基、03_6環烷基、-CH2-(C3. 6環烷基）、c3.6環烯基、選擇性經取代之芳基或雜芳基， 或選擇性經取代之-(^_6烷基芳基或-1.6烷基雜芳基，芳 基及雜芳基及其選擇性取代基如下定義。 在此所使用者，“芳基”係屬於具有單環c6_14(如苯基） 或多縮合（稠合）環（如萘基或i基）之未飽和芳族碳環基， 較佳的芳基包括苯基、萘基等。在此所使用者，“雜芳基 -12- 591020 五、發明說明（11 ) 係屬匕具有碳原子或在至少一^環（如果多於〜環）中亘 有1至4個選自氧、氮及硫之雜原子之單環或雙環芳族基 ’例如吡啶基、吡咯基或呋喃基；或多縮合環，例如呵噪 基、吲晚啉基、苯并呋喃基或苯并噻吩基，較佳之雜芳基 包括壯D定基、ift略基及呋喃基。 除封於此處之方基或雜芳基另有定義之外，這些基可選 擇性地經選自芳氧基、羥基、ci. 6烷基、Ci. 6烷氧基、c2_ 6 烯基、C2.6炔基、經取代之烷基、經取代之烷氧基、經取 代之烯基、經取代之炔基、胺基、經一或二個Ci 6院基取 代之胺基、胺基芳基、芳基胺基、疊氮基、氰基、鹵素、 硝基、h.6硫基烷氧基、經取代之（^.6硫基烷氧基及三鹵 甲基中1至5個取代基取代，在上述烷基、烯基、炔基、 硫基院氧基及烷氧基上之取代基包括鹵素、CN、0H及胺基 。在此芳基上之較佳取代基包括烷基、烷氧基、鹵素、氰 基、硝基、三鹵甲基及硫基烷氧基。 本發明之化合物爲絲胺酸蛋白酶抑制劑PA I - 1之抑制劑 ，因此用於哺乳類（較佳的用於人類）之治療、抑制、避 免或預防，這些方法包括PAI - 1之製造及/或作用。因此 ，本發明之化合物用於治療或避免非胰島素依靠型糖尿病 ，及避免與冠狀動脈及腦血管疾病有關之栓塞結果。這些 化合物亦使用於包括抑制栓塞及凝血階段之疾病病程，包 括（但不限於）動脈粥狀硬化病灶、靜脈及動脈栓塞、心 肌局部貧血、心室纖維顚動、深層靜脈栓塞、凝血徵候群 -13- 591020 五、發明說明（12) 、肺臟纖維化、腦部栓塞、外科手術（例如關節更換）之 凝血倂發症及末梢動脈閉塞之形成。 本發明化合物亦可被使用於關於細胞外基質堆積疾病之 治療，包括（但不限於）慢性障礙性肺疾病、多囊泡卵巢 徵候群、再狹窄、腎血管疾病及器官移植排斥。 本發明化合物亦可被使用於包括保持血管通暢之下列方 法及病程之合倂，包括血管外科手術、血管接合及移植開 放、器官、組織及細胞植入及移植。 本發明化合物亦可被使用於治療炎症疾病、敗血性休克 及與感染有關之血管傷害。 本發明化合物使用於血液之治療、使用於透析之血液產 品、保存於液相之血液，特別是體內血小板凝集。 本發明化合物亦可與溶凝血劑、溶纖維劑及抗凝集劑合 倂被使用於。 本發明化合物亦可被使用於治療癌症，包括（但不限於 )乳癌及子宮頸癌，及作爲轉移性癌症之鑑定的顯影劑。 本發明化合物亦可被使用於阿茲海默症之治療，此方法 之特徵亦可藉由用PAI-1於經歷或遭受阿茲海默症之哺乳 類（特別是人類）作爲血纖維蛋白溶酶原活化劑之抑制。 此方法之特徵亦可爲增加或正常化人類（特別是經歷或遭 受阿茲海默症者）中胞漿素濃度之程度。 本發明化合物亦可被使用於治療具有骨髓細胞系化生之 骨髓纖維化，其係藉由調控基質細胞增生及增加細胞外基
• 14- 591020 五、發明說明（13 ) 質蛋白。 本發明化合物亦可被使用於糖尿病性腎病及關於腎病之 腎透析的治療。 本發明化合物亦可被使用於治療癌症、敗血症、肥胖、 胰島素抗性、增生性疾病，例如牛皮癬改善凝固作用之恆 常性、腦血管疾病、微血管疾病、高血壓、痴呆、骨質疏 鬆症、關節炎、氣喘、心衰竭、心律不整、心絞痛，及作 爲賀爾蒙替代劑、治療、預防或逆轉進行之動脈粥狀硬化 、阿茲海默症、骨質疏鬆症；降低炎症徵狀、降低c-反應 性蛋白或預防或治療低程度血管炎症、中風、痴呆、冠狀 動脈心臟病、心肌梗塞之初級或次級預防、穩定及不穩定 心絞痛、冠狀動脈血栓發生之初級預防、心血管疾病發生 之次級預防、末梢血管疾病、末梢動脈疾病、急性血管性 徵候群、降低心肌更新血管過程所忍受之風險、微血管性 疾病，例如腎病、神經疾病、視網膜疾病及腎病徵候群、 高血壓、第1及2型糖尿病及相關疾病、高血糖症、高胰 島素血症、惡性損害、惡性前損害、腸胃道瘤及上皮瘤、 增生性疾病，如牛皮癣，改善凝固作用之恆常性，及/或 改善內皮功能，及腦血官疾病之所有型式。 本發明化合物亦可被使用於傷口癒合之典型應用以避免 傷疤產生。 在此所例舉哺乳類之每個症狀或面性疾病之治療、抑制 、避免或預防方法爲本發明之一部分，每個方法包含給予 -15- 591020 五、發明說明（14) 哺乳類所需之醫藥上或治療上有效量的本發明化合物，或 其醫藥上可接受性鹽或酯型式。 本發明亦提供包含醫藥上或治療上有效量之本發明化合 物或其醫藥上可接受性鹽或酯類型式的醫藥組成物，單獨 或合倂一或多種醫藥上可接受性載體或賦型劑（即爲無藥 理作用之醫藥上可接受性物質）。必須了解的是在此之醫 藥上或治療上有效量之化合物係在於在哺乳類中有效地以 其所需足夠之範圍內抑制絲胺酸蛋白酶抑制劑PAI - 1，以 提供其所需改善之症狀或提供絲胺酸蛋白酶抑制劑PAI - 1 之有效抑制，以預防、抑制或限制產生疾病或症狀之生理 基礎。 發明之詳細說明 本發明化合物根據流程圖1、2及3所顯示之路徑連續 的製造。在實驗之一部分給予特殊實例，這些實例僅爲例 示之目的，並非用以任何方法限制本揭示內容’熟悉此項 技術之人將可以其它製備本發明化合物之方法獲得’起始 物質爲商業上可獲得者或根據標準實驗室製成加以製備° -16- 591020 五、發明說明（15) 流程1
R3=.H; Br 或苯基
1) XCHR5C02CH3
2) aq.NaOH 〇H MeOH 或 THE 鹼，溶劑
〜R3、0CHR5C02H 1) BrCH2CN Ar^ N ^ k2co3，dmT R3 2) NaN3
N-N NH4C1, dmf
-17- 591020 五、發明說明（16 流程2 〇 Η
〇 Β巧 Η 〇C$ HOAc
Br RM -► anh. MgSQ 004
NaBq H abs. EtOH
ArCOCl -►- OCIi 鹼 Br 溶劑 r Ar人 Ν' Ri R2 R3 、〇Cfi BBrq ch2ci2
1) XCHKsCC^CHa 鹼，溶劑 2) aq.NaOH MeOH 或 THE Θ ® ci h3n
Ar
1) BrC^CN K2C〇3, DMF 2) NaNj NHA DMF
流程
‘R3 ochr5co2ch3 1) ArCOCl
2) aq. NaOH MeOH 或 THE
OCHR5CO2H -18- 591020 五、發明說明（17) 本發明亦提供一種醫藥組成物，其含6 -(芳胺基或芳基-醯胺基甲基）-萘-2 -基氧基酸性衍生物單獨或合倂一或多 種賦形劑（即無藥物效果之醫藥上可接受性物質），這些 化合物用以治療由分解纖維蛋白失調（例如深靜脈栓塞及 冠狀動脈心臟病及肺纖維化）所產生之症狀。 所使用精確的劑量依據數個因素，包括宿主（獸醫用藥 或人醫用藥）、個體及治療徵狀之嚴格性、給藥模式及所 使用物質之特殊活性。化合物可藉由任何傳統路徑給予， 特別是腸道，較佳爲口服錠劑或膠囊之型式。所給予之化 合物可爲游離型式或醫藥可接受性鹽之型式較爲適當，以 作爲醫藥上，特別適用於預防或治療動脈粥狀硬化及倂發 症（心絞痛、心肌感染、心律不整、心衰竭、腎衰竭、中 風、末梢動脈栓塞及相關疾病狀況）。這些量測將顯示疾 病狀況進行的速率及協助身體在復原過程傾向自然方式。 任何技術上熟知之適當載體可被用以製備醫藥組成物， 在此種組成物中，載體可爲固體、液體、或固體與液體之 混合物，固體組成物包括粉劑、錠劑及膠囊，固體載體亦 可爲一或多種作爲佐劑、潤滑劑、助溶劑、懸浮劑、結合 劑或錠劑分解劑之物質。在粉劑中，載體爲細微的分離固 體，其可混合細微的分離或形成分。在錠劑中，活性成分 與具有以適當比例的必要集合性質之載體混合，並以所欲 之形裝及大小壓實。適當的固體載體爲碳酸鎂、硬酯酸鎂 、滑石、糖、乳糖、果膠、糊精、澱粉、動物膠、紫雲英 -19- 591020 五、發明說明（18) 樹膠、甲基纖維素、羥甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、低 熔點臘、可可奶油等。裝入膠囊之物質亦可與本發明化合 物一起使用，“化合物”一辭欲包括活性成份合倂裝入膠 囊之物質一起作爲處方，亦包含或不包含載體，膠囊亦可 用於本發明之抗動脈粥狀硬化藥物之傳遞物。 無菌液態組成物包括溶液、懸浮液、乳液、糖漿及香酒 。本發明化合物可溶於或懸浮於醫藥可接受性載體，例如 無菌水、無菌有機溶液或其混合物。較佳之液態載體爲適 合非經腸道注射者，其化合物爲充分地可溶性，其利用或 不用適當有機溶液（如丙二醇或聚乙二醇）而可直接溶於 一般食鹽水。如果需要，細微的分離化合物之分散可安排 於水性澱粉或羧甲基纖維素鈉溶液中，或在適當油中，如 花生油。爲無菌溶液或懸浮液之液態醫藥組成物可被用於 肌肉內、腹腔內或皮下注射，在許多實例中，液態組成物 型式可被用於替代優先的固體口服給藥方法。 較佳的爲製備標準給藥方法之化合物之單位劑量型式， 在此方法中，組成物可在醫師指示下輕易的被細分成少量 之劑量，例如單位劑量可以已包裝粉劑、藥水瓶或小玻璃 藥水瓶構成，且較佳爲膠囊或錠劑型式。存在於這些組成 物之單位劑量型式的活性化合物可根據病患特殊需要具有 約1至1 5克或更多之含量，以供每日一或多次給藥或性 化合物每日之劑量將依不同給藥途徑、大小、病患之年齢 及性別、疾病之嚴重度及反應，以經由血液分析及病患復 -20- 591020 五、發明說明（19) 原速率追蹤治療。以約丨克之哺乳類每日劑量開始治療方 法’ PAI-1之血液程度及病患症狀之減輕，以決定是否指 示要較大劑量，根據上述存在之資料，評估人醫及獸醫所 使用之每日劑量將約爲每日25至200毫克/公斤，更常約 爲每日50至100毫克/公斤。 本發明化合物之抑制血纖維蛋白溶酶原活化子抑制劑-1 之能力藉由下列實驗程序而建立： 對於PAI-1之初步篩選 將測試化合物溶於DMSO至最終濃度爲1 OmM，然後以生 理緩衝液稀釋1 00倍，抑制測試藉由開始於添加測試化合 物（1-100# m最終濃度，0.2%之最大DMSO濃度）於含 1 40 nM重組之人類血纖維蛋白溶酶原活化子抑制劑-1 ( PAI-1 ; Molcular Innovation， Royal Oak， ΜΙ)的 pH 6.65之緩衝液中，之後在室溫中培養1小時，添加70nM 之重組人類組織血纖維蛋白溶酶原活化子（tPA)，及將測 試化合物（PA 1-1及tPA)之組合另外培養30分鐘。第二 次培養之後，添加 Spectrozyme-tPA( American Diagnostica，Greenwich，CT) 、tPA 用之發色基質，並 再0及60分鐘時讀取40 5 nM之吸光度。在測試化合物及 PA I - 1之存在下，與PAI - 1有關之抑制等於剩餘t PA活性 。控制試驗包括使用tPA與PAI-1之莫耳分率爲2 : 1之 完全抑制，及對於單獨的tPA不存有任何測試化合物之效 果。
-21 - 591020 五、發明說明（2〇) 確定PAI-1抑制之IC5()分析 此分析係根據t PA與活性PA I - 1之間的非SDS可分離作 用，分析盤起初先以人類t PA ( 1 0 // g /毫升）覆蓋，將測 試化合物溶於DMS0中至10 mM，然後再以生理緩衝液 (p Η 7 . 5 )稀釋至最終濃度爲1 - 5 0 // Μ，測試化合物與 人類tPA ( 50 ng/毫升）於室溫培養15分鐘，以tPA塗覆 之盤以 0.05% Tween 20及0.1%BSA溶液淸洗，然後以 3%BSA溶液阻斷，以（測試化合物）/ ( PAI - 1溶液）之整數添 加至tPA塗覆之盤，於室溫下培養1小時並淸洗。結合至 盤上的活性PAI-1藉由添加1 : 1 000稀釋之抗人類PAI-1 之33B8單株抗體之整數加以評估，於室溫下培養1小時 (Molecular Innovation，Royal Oak，MI)，再次淸洗 盤，山羊抗鼠IgG鹼性磷酸酶溶液以1 : 50000稀釋添加 於山羊血淸中，盤於室溫下培養30分鐘，淸洗，及添加 鹼性磷酸酶基質溶液，盤於室溫下培養45分鐘，於 〇D4Q5nm決定顏色顯色。在不同濃度測試化合物中結合至 tPA之活性PAI-1的測定備用以決定IC5Q。使用對數最適 方程式（logarithmic best-fit equation)分析結果， 由範圍爲0-100 ng/毫升之標準曲線決定人類PA 1-1之分 析敏感度爲5 ng/毫升。 本發明之血纖維蛋白溶酶原活化子抑制劑-1之化合物簡 述於表1。 -22- 591020 五、發明說明（21 ) 表1 實例 IC5〇 (μΜ) 3 IC5〇 (μΜ)13 抑制％ 100 μΜ 25 μΜ 1 23 2 52 、 21 3 3.2 75 38 4 66 3 5 47 6 18.3 67 43 7 16.62 7.8 83 64 ^ 8 22.9 71 13 9 89 28 10 25.2 53 7 11 32 12 66 5 13 52 5 14 51 70 1 15 92 5 16 85 12 17 16.11 1.4 80
-23- 591020 五、發明說明（22 ) 實例 丨 c5〇_a IC5〇 (μΜ)6 抑制％ 100 μΜ 25 μΜ 18 15.72. 92 53 19 32 20 15.8 58. 26 21 5.08 • 54 36 · 22 70 12 23 * 48 24 . 16.82 9.94 72 25 . 25 .4:6 • 94 . 3 26 4.3 98 20 27 39 28 -20.2· 100 22 29 8.5 100 23 . 30 44.94 91 38 31 8.47 15.6 95 62 32 25.88 • 70 1 33 31.13 94 · 59 34 19.3 81 34 35 72 · 26 36 46 4 37 20.64 96 52 38 81 .47 39 69 24 40 96 60 41 91 49 .42 79 63 43 ' 71 47 44 . 45 17 46 88 58 47 90 59
-24- 591020 五、發明說明（23 ) 實例 丨。50_” IC5〇 (μΜ) b 抑制％ 100 μΜ 25 μΜ 48 17.51 20.9 85 48 49 6.92 72 .54 50 35.66 61 56 51 18.67 6.9 91 69 . 52 20.78 81 44 53 8.12 8.7 86 35 54 11.8 80 18 55 16.8 11.8 60 35 56 1.9 •100 84 57 、5·5 98 24 58 29 59 44 60 30 61 75 24 62 84 1 63 69 14 64 13.61 60 40 65 14.64 88 46 66 95 46 67 13.47 66 59 68 19.96 84 54 69 16.78 92 55 70 81 17 71 78 47 72 68 56 73 65 23 74 59 20 75 55 1 76 54 0 77 51 27
-25- 591020 五、發明說明（24 ) 實例 IC5〇 (μΜ) a lc50 (μΜ) b 抑制％ 100 μΜ 25 μΜ 78 51 24 79 50 19 80 48 81 36.5 78 12 82 68 9 83 45 84 34 85 34 86 . 33 87 32 a· IC5()以上述抗體分析決定。 b· IC5。以對於PAI-1之初步篩選之修決定。 本發明以下列非限制性實例進一步說明。 實例1 (6 -{[苯并呋喃-2-羰基-胺基卜甲基}-萘-2-基氧基）-乙 酸 步驟l:C-(6 -甲氧基-蔡-2-基）-甲胺 在氮氣、室溫下，於30分鐘間逐滴添加BH3-THF( 24 5mL 之1M溶液，245mmol)至含6-甲氧基-萘-2-腈（15.0g， 8 2mmol )之無水THF( 300mL)溶液。添加後反應回流22小時 ，藉由TLC而殘留起始物質，添加82mL(82mmol)之BH3-THF，並將反應回流3小時，緩慢添加1N HCL直到反應爲
-26- 591020 五、發明說明（25 ) 酸性，反應在減壓下濃縮以移除THF，藉由過濾移除存在 之固體，經由添加5%NaHC03將濾液鹼化，過濾收集沉澱之 固體，並於減壓下乾燥而獲得C-(6-甲氧基-萘-2-基卜甲 胺（11.35g， 74%)之白色固體，mp 115-122°C ， MS m/z 187 [M]+ 元素分析：C12H13NO + 0·66Η2〇 計算値：C, 72.38; Η, 7.25; N，7.03 發現値：C，65.88; Η，6.57; Ν，5.86 步驟2 : 6 -羥基-萘· 2 -基甲基-錶；溴化物 將含上一步驟所製備之C-(6-甲氧基-萘-2-基）-甲胺 (13.0g，69mmol)及 3 50M 48°/。HBr 之混合物回流 24 小時 ，在減壓下移除溶劑而獲得6 -羥基-萘-2 -基甲基-銨；溴 化物（18.5g，95% )之棕色固體，MS m/z 173 [Μ] + · 元素分析：CuUrNO + 1 ·55Η20 計算値：C，46.48; Η，5.40; Ν，4·97 發現値：C，42.96; Η, 4.31 ; Ν，4.50 步驟3:苯并呋喃-2-羰基氯 在氮氣、室溫下，將DMF( 75// L)添加至含苯并呋喃-2-羧酸（5.0g，30.8mmol)及草醯氯（13.3mL，154_〇1)之二 氯甲烷溶液（1 7 5mL )溶液中，添加後反應於室溫攪拌1 小時，在減壓下移除溶劑及過剩之草醯氯而獲得5 · 7 2g白 色固體，其不經純化而用於下一步驟。 步驟4 :苯并呋喃-2 -羧酸（6 -羥基-萘-2 -基甲基）-醯胺
-27- 591020 五、發明說明（26 ) 在冰浴之溫度下，於30分鐘間將含上一步驟所製備之 苯并呋喃-2-羰基氯（5 . 02g，27 . 8_〇1 )之無水THF ( lOOmL )逐滴添加至含步驟2所製備之6-羥基-萘-2-基甲基-銨 ;溴化物（7.06g，27.8mmol)及三乙胺（8.5mL，61.1_〇1) 之無水THF ( 400mL)。添加後反應於冰浴之溫度攪拌約1 小時，然後於室溫攪拌隔夜，過濾移除固體並在減壓下濃 縮濾液而獲得9 . 1 4g之棕色泡沫，移除殘餘量之三乙胺， 泡沬與水磨碎，將二氯甲烷（150 mL)添加至殘餘物中，過 濾收集不溶物質，並於減壓下乾燥而獲得苯并呋喃· 2 -羧 酸（6-羥基-萘-2-基甲基）-醯胺（1.44g，15% )之棕色固體 ，在冷卻之濾液上形成一固體，過濾收集固體並於減壓下 乾燥而獲得額外所欲之產物2.46g (26% )，mp 200 - 202°C 元素分析：C2QH15N03 + 0.23 CH2C12 計算値：C，72.13; H，4.63; N，4. 16 發現値：C, 69.30; H，4.58; N，3.93 步驟5“6-{[苯并呋喃-2-羰基卜胺基}-甲基）-萘-2-基 氧基）乙酸甲酯 將含上一步驟所製備之苯并呋喃-2 -羧酸（6 -羥基-萘-2 -基甲基）-醯胺（1 .5g，4.73_〇1)、溴乙酸甲酯（ 473 // L， mmol)及碳酸鉀（3.27g，23_6mmol)之 DMF(30mL)混合物 在是溫下攪拌隔夜，反應以二氯甲烷稀釋，以水萃取多次 ，乾燥（MgS04)並在減壓下移除溶劑而獲得1.66g之黃褐 色固體，由異丙醇中將固體再結晶而獲得（6 - {[苯并呋喃- -28- 591020 五、發明說明（27 ) 2_鑛基]-胺基}-甲基）-萘-2-基氧基）-乙酸甲酯（1.12g， )之黃褐色固體，mp 170-171 °C 元素分析：C23H19N05 計算値：C，70.94; H，4.92; N，3.60 發現値：C，70.01 ; H，5.23; N，3.47 步驟6: (6-{[苯并呋喃-2-羰基]-胺基卜甲基）-萘-2-基氧 基）-乙酸 將含上一步驟所製備之（6-{[苯并呋喃-2-羰基]-胺基}-甲基）-萘-2 -基氧基）-乙酸甲酯（ 947mg，2.43mmol)及 IN NaOH(2.7mL，2·67_ο1)之 THF(50mL)及水（25mL) 混合物於室溫攪拌2小時，反應在減壓下濃縮以移除THF ，白色固體存在於殘留之水層，此水相混合物以250mL之 沸水稀釋，過濾收集不溶之固體，並在減壓下乾燥而獲得 (6-{[苯并呋喃-2-羰基]-胺基卜甲基）-萘-2-基氧基）-乙 酸之鈉鹽（ 303mg，27% )之淡粉紅色固體，當濾液冷卻至 室溫而形成額外之固體，過濾收集固體並在減壓下乾燥而 獲得額外之鹽328mg(29% )。然後以IN HCI酸化濾液，固 體立刻沉澱，過濾收集固體並在減壓下乾燥而獲得標題化 合物（40mg，4% )棕色固體，mp 1 43 - 1 47°C; MS m/z 374 [Μ-ΗΓ 元素分析：C22H17N05 計算値：C，70.39; Η，4·56; N，3.73 發現値：C，66·37; Η，4.75; Ν，3·52 -29- 591020 五、發明說明（28 ) 實例2 苯并呋喃-2-羧酸[6-(2H-四唑-5-基甲氧基）-萘-2-基 甲基]-醯胺 步驟1.:苯并呋喃-2-羧酸（6 -氰基甲氧基-萘-2-基甲基）-醯胺 將含實例1步驟4所製備之苯并呋喃-2 -羧酸（6 -羥基-萘-2-基甲基）-醯胺（1.35g，4.27 mmol)、溴乙腈（326#L， 4.69 mmol)及碳酸鉀（2.9g，21.3 mmol)之 DMF(25 mL) 混合物於氮氣、室溫下攪拌隔夜，藉由TLC而殘留起始物 質，添加額外之594 //L(8.53 mmol)溴乙腈，且反應於 室溫下攪拌隔夜，反應以二氯甲烷稀釋，以水萃取多次， 乾燥（MgS04)並在減壓下移除溶劑而獲得1.27g之棕色固 體。使用含1%乙酸乙酯之二氯甲烷作爲洗析液，在90g KP-SIL 60 A Biotage管柱上純化固體，而獲得苯并呋喃 -2-羧酸（6-氰基甲氧基-萘-2-基甲基）-醯胺（ 420mg，28% ) 之白色固體，mp 1 38 - 1 39°C 元素分析：C22H16N203 計算値：C，74· 15; H，4.53; N，7.86 發現値：C，72.71 ; H，4·28; N，7.62 步驟2:苯并呋喃-2-羧酸[6-(2H-四唑-5-基甲氧基）-萘 -2 -基甲基]-釀月女 將含上一步驟所製備之苯并呋喃-2-羧酸（6 -氰基甲氧基 -萘-2-基甲基）-醯胺（2〇〇 mg，0.561 mmol)、疊氮化鈉 -30- 591020 五、發明說明（29 ) (109 mg，1.68 mmol)及氣化錢（90 mg，1.68 mmol)之 DMF (10 mL)混合物在氮氣下於1〇〇°C攪拌4小時，反應以 水稀釋，並經由添加IN NaOH鹼化，並以二氯甲烷過濾3 次，以過濾收集存在於水層之固體並乾燥，而獲得1 43 mg 物質，將固體於1 50 mL之沸水中處理並過濾，同時添加 IN HCI將溫熱之濾液酸化，以過濾收集所形成之固體並在 減壓下乾燥，而獲得標題化合物（1 10 mg，49% )之白色固 體，mp 212-213°C 元素分析：C22H17N503 + 0.40 H20 計算値：C，64.99; H，4.41 ; N，17.22 發現値：C，64.40; H，4.21 ; N，17.24 實例3 2-丁基-苯并呋喃-3-羧酸[6-( 2H -四唑-5-基甲氧基）-萘 -2 -基卜醯胺 步驟1 : 2 - 丁基-苯并呋喃-3 -羧酸 在氮氣下於室溫將含草醯氯（9.9 mL，113 mmol)之無水 二硫化碳（50 mL)添加至含氯化銨（18. 2g，136 mmol)之 無水二硫化碳（400 mL )之懸浮液中，添加後反應於室溫 攪拌1 5分鐘，然後在30分鐘間逐滴添加含2 - 丁基-苯并 呋喃（20.0 mL，113 mmol)之無水二硫化碳（50 mL)，添 加後反應回流2小時，冷卻至室溫之後，逐滴將50 mLIN HCI添加至反應中（放熱）。將二硫化碳由紫色泥狀沉澱 物中輕輕倒出，以二氯甲烷萃取泥狀沉澱物，合倂二硫化 -31 - 591020 五、發明說明（3〇) 碳溶液並在減壓下移除溶劑，將殘餘物分配於二氯甲烷及 水之間，分離有機層並將水層以二氯甲烷萃取2次，乾燥 (MgS04)合倂之萃取物並在減壓下移除溶劑。將殘餘物溶 於添加300 mL IN NaOH之300 mL THF，混合物並於室溫 攪拌1 6小時（隔夜），在減壓下移除THF並將殘餘物分配 於二氯甲烷及水之間，經由添加飽和NaCI分離所形成之 乳狀液，分離有機層之後，以二氯甲烷萃取水層2次，過 濾水層以移除一些沉澱之固體，然後以10% MeOH-CH2Cl2 分配及以IN HCI酸化，分離有機層並將水層以10% MeOH-CH2C12萃取2次，將合倂之萃取物乾燥（MgS04)並在減壓 下移除溶劑，而獲得2-丁基-苯并呋喃-3-羧酸（11. 50g， 47% )之深黃色固體，mp 106-110°C 元素分析：C13H1403 計算値：C，71 .54; H，6.47; N，0·00 發現値：C，70.79; H, 6.45; N，0.01 步驟2: 2 -丁基-苯并呋喃-3-羰基氯 在氮氣下於室溫中，將草醯氯（1〇.〇 mL，114.6 mmol) 添加至含上一步驟所製備之2 -丁基-苯并呋喃-3-羧酸 (5.00g，22.9 mmol)之二氯甲烷（ 200 mL)溶液，添加之 後，添加催化量之DMF( 100// L)並將反應於室溫攪拌1.5 小時。在減壓下移除溶劑而獲得棕色油狀物，將油狀物溶 於苯中並在減壓下移除溶劑而獲得2 - 丁基-苯并呋喃-3 -羰 基氯（5 . 46g，1 00 )之棕色油狀物，此物質不經另外之純化 -32- 591020 五、發明說明（31 ) 而立刻用於隨後之反應。 步驟3 : ( 6 -甲氧基-萘-2 -基）-胺甲酸第三丁酯 將含6 -甲氧基-萘-2-羧酸 （10.00g，49.5 mmol)、三 乙胺 （6 · 9 mL，49 · 5 mmo 1)及疊氮化二苯基磷醯基 (10.7 mL，49.6 mmol)之第三丁醇（ 200 mL)混合物在氮 氣下回流5 . 5小時，在減壓下移除第三丁醇，將殘餘物溶 於二氯甲烷並以IN HCI、IN NaOH萃取，並以乾燥（MgS04) 並在減壓下移除溶劑而獲得（6 -甲氧基-萘-2-基）-胺甲酸 第三丁酯（11.14g，82% )之非純白色固體，mp 124- 1 27 °C 元素分析：c16h19 no3 計算値·· C，70.31 ; H.7.01 ; N，5. 12 發現値：C，69·83; H，7.01 ; Ν，5·24 步驟4 : 6 -胺基-萘-2 -醇 將上一步驟所製備之（6-甲氧基-萘-2-基）-胺甲酸第二 丁酯（1 〇 . 〇5g , 36 . 8_〇 1 )懸浮於添加 48% HBr ( 200 mL ) 之冰醋酸（300mL )，並在氮氣下將掄混合物回流6小時 ，在減壓下移除冰醋酸及48% HBr ’殘餘物分配於二氯甲 烷及水之間，水層以添加NaHC03鹼化’過濾收集固體並在 .減壓下乾燥，而獲得6-胺基-萘-2-醇（5.72g，98% )之灰 色固體，MS m/z : 160 [M+ H] + 元素分析：C1QH9N0 計算値·· C，75·45; Η，5·70; Ν，8·80 發現値：C，65.71 ; Η，4.70; Ν，7.40 -33- 591020 五、發明說明（32 ) 步驟5: 2 -丁基-苯并呋喃-3-羧酸（6-羥基-萘-2-基）-醯胺 在氮氣下將含步驟2所製備之2-丁基-苯并呋喃-3-羰基 氯之無水THF ( 1 OOmL )，在冰浴溫度下以超過2小時逐滴 添加至上一步驟所製備之6 -胺基-萘-2 -醇（3 .02g， 19.0 mmol)及三乙胺（2.20 mL，15.8 mmol)之無水 THF( 300 mL)之懸浮液中，添加過後在冰浴溫度下攪拌1小時 ，移除冰浴並連續攪拌1 7小時（隔夜），過濾移除固體 ，在減壓下將濾液濃縮至乾燥而獲得6.70g之棕色泡沬狀 物，使用含1%至3°/。EtOAc之CH2CI2爲洗析液，將泡沬 狀物在600g之矽石上（ 230 - 400篩孔）純化，而獲得2-丁 基-苯并呋喃-3-羧酸（6-羥基-萘-2-基）-醯胺（4. 15g，73 % )之黃色固體，mp 1 62 - 1 64°C 元素分析：C23H21N03 計算値：C，76.86; H，5.89; N，3.90 發現値：C，75.90; H，5.84; N，3.73 步驟6: 2 -丁基-苯并呋喃-3-羧酸（6 -氰基甲氧基-萘-2-基 )-醯胺 將含上一步驟所製備之2 - 丁基-苯并呋喃-3 -羧酸（6 -羥 基-萘-2-基）-醯胺（l.OOg，2.79mmol)、溴乙腈（ 583 /z L， 8.37 mmol)及碳酸鉀（1.93g，13.97 mmol)之 DMF(25 mL )混合物在氮氣下於室溫攪拌23小時（隔夜），將反應分 配於二氯甲烷與水之間，分離有機層並以水淸洗4次、以 飽和NaCI淸洗1次，乾燥（MgS04)並在減壓下移除溶劑而 -34- 591020 五、發明說明（33 ) 獲得1 · 27g之棕色固體，使用二氯甲烷作爲洗析液，在 90g KP-SIL 60 A Biotage管柱上純化固體，而獲得2-丁 基-苯并呋喃-3-羧酸（6 -氰基甲氧基-萘-2-基）-醯胺 ( 778 mg，70% )之淡黃色固體，mp 1 22 - 1 24°C 元素分析：C23H22N203 計算値：C，7 5.36; Η，5·57; N，7.03 發現値：C，7 5 · 2 3 ; Η，5 . 6 1 ; N，6 · 9 5 步驟7: 2-丁基-苯并呋喃-3_羧酸[6-(211-四唑-5-基甲氧 基）-萘-2-基卜醯胺 將含上一步驟所製備之2 -丁基-苯并呋喃-3-羧酸（6 -氰 基甲氧基-萘-2-基）-醯胺 （301 mg，0.756 mmol)、疊氮 化鈉（147 mg，2.25 mmol)及氯化銨（121 mg, 2.27 mmol) 之DMF ( 15 mL)混合物在氮氣下於100 °C加熱4小時，以 水稀釋反應並以添加IN NaOH鹼化，及以乙酸乙酯萃取5 次，然後將水層以IN HCI酸化，過濾收集所形成之固體 ，以水淸洗及在減壓下乾燥而獲標題化合物（116mg，34% ) 之非純白色固體，mp 1 94- 1 98°C 元素分析：C25H23N503+ 0.1 7 C3H7NO 計算値：C，67.50; Η，5.37; N，15.95 發現値：C，66.57; H，5.27; N，15.88 實例4 (6-[(2 -丁基-苯并呋喃-3-羰基）-胺基]-萘-2-基氧基}-乙酸鈉鹽 -35- 591020 五、發明說明（34 ) 步驟1:{6-[(2 -丁基-苯并呋喃-3-羰基）-胺基]-萘-2-基氧 基卜乙酸甲酯 將含實例3步驟5所製備之2 - 丁基-苯并呋喃-3 -羧酸 (6-羥基-萘-2-基）醯胺（ 3 53 mg，0.983 mmol)、溴乙酸甲 酯（93//L，0.982 mmol)及碳酸鉀（ 676 mg，4.89 mmol) 之DMF ( 1 5 mL )在氮氣下於室溫攪拌1 9小時（隔夜），以 乙酸乙酯稀釋反應，以水萃取5次，乾燥（MgS04)並在減 壓下移除溶劑而獲得41 6mg之黃色固體，使用二氯甲烷作 爲洗析液，在90g KP-SIL 60 A Biotage管柱純化固體而 獲得{6-[(2 -丁基-苯并呋喃-3-羰基）-胺基]-萘-2-基氧 基卜乙酸甲酯之白色固體，mp 131-133 °C 元素分析：C26H25N05 計算値：C，72.37; H，5.84; N，3.25 發現値：C，72.32，H，5.83; N，3.21 步驟2 ··{ 6 - [( 2 - 丁基-苯并呋喃-3 -羰基）-胺基]-萘-2 -基氧基}-乙酸鈉鹽 將含上一步驟所製備之{6-[(2 -丁基-苯并呋喃-3-羰基 )-胺基]•萘-2-基氧基卜乙酸甲酯（1〇3 mg，0.239 mmol) 及 IN NaOH( 239 //L，0.239 mmol)之添加 5% 水（5 mL) 的THF ( 1 0 mL )在室溫攪拌2 1小時（隔夜），在減壓下移 除溶劑而獲得標題化合物（95 mg，87% )之黃色固體，MS m/z:416[M-H]· 元素分析：C25H22N05Na + 0.98 H2〇 -36- 591020 五、發明說明（3〇 計算値：C，65.69; H，5.28; N, 3.06 發現値：C，65.17; Η，5.30; N，2.91 實例5 2-丁基-苯并呋喃-3-羧酸[5-溴-6-(2Η-四唑-5-基甲氧 基）-奈-2-基]-醯胺 步驟1 : 2 - 丁基-苯并呋喃-3 -羧酸-(5 -溴-6 -羥基-萘-2 -基 )-醯胺 在氮氣下於室溫中，將含溴（ 287 //L，5.57 mmol)之冰 H〇Ac ( 50 mL)以超過3小時逐滴加至含實例3步驟5所 製備之2 -丁基-苯并呋喃-3-羧酸（6-羥基·萘-2-基）-醯胺 (2.00g，5.57 mmol)之冰 HOAc ( 100 mL)溶液中，添加過 後，反應於室溫攪拌2小時，過濾收集所形成之固體並於 減壓下乾燥而獲得1 . 7〇g之非純白色固體，將固體溶於 100 mL之2 0% MeOH-CH2Cl2，使用二氯甲烷作爲洗析液， 在7 50g之矽凝膠（230 - 400篩孔）上層析，而分離出2-丁 基-苯并呋喃-3 -羧酸（5 -溴-6 -羥基-萘-2 ·基）-醯胺 (91.28g，52% )之淡黃色固體，mp 1 95 - 1 97°C 元素分析：C23H2QBrN03 計算値：C，63.03; H，4.60; N，3.20 發現値：C，62.66; Η，4·39; Ν，3·10 步驟2·. 2 -丁基-苯并呋喃-3-羧酸（5 -溴-6-氰基甲氧基-萘 -2 -基）-醯胺 將含上一步驟所製備之2-丁基-苯并呋喃-3-羧酸（5-溴- -37- 591020 五、發明說明（36 ) 6-羥基-萘-2-基）-醯胺（351 mg，0.801 mmol)、溴乙腈 (67 #L， 0.962 mmol)及碳酸鉀（559 mg， 4.05 mmol)之 DMF(15 mL)混合物在氮氣下於室溫攪拌19小時（隔夜） ，將反應分配於乙酸乙酯及水之間，分離有機層，以水淸 洗5次，乾燥（MgSOJ並在減壓下移除溶劑，而獲得2-丁 基-苯并呋喃-3-羧酸（5 -溴-6-氰基甲氧基-萘-2-基）-醯胺 ( 364mg，95% )之黃色固體，mp 1 5 5 - 1 59°C 兀素分析：C25H2lBrN2〇3 計算値：C，62.90; H，4.43; N，5.87 發現値：C，62.72; H，4.40; N, 5.82 步驟3 : 2-丁基-苯并呋喃-3-羧酸[5-溴-6- (2H -四唑-5-基 甲氧基）-萘-2-基]-醯胺 將含上一步驟所製備之2-丁基-苯并呋喃-3-羧酸（5-溴-6-氰基甲氧基-萘-2-基）-醯胺（266 mg, 0.557 mmol)、疊 氮化鈉（110 mg, 1.69 _〇1)及氯化銨（90.2 mg, 1.69 mmol) 之DMF ( 15 ml )在氮氣下於於100°C攪拌5小時，反應以 水稀釋，以IN NaOH鹼化，並以乙酸乙酯萃取5次，乙酸 乙酯萃取物以INHCf酸化，過濾並在減壓下濃縮溶劑， 然後以水稀釋，過濾收集所存在之固體，以水淸洗並在減 壓下乾燥而獲得標題化合物（210 mg，72% )之非純白色固 體，mp 242-245°C 元素分析：C25H22BrN503 + 0.2 7 H20 計算値：C，5 7 · 1 7 ; Η，4 . 3 3 ; N，1 3 · 3 3 -38- 591020 五、發明說明（37 ) 發現値：C，56.58; Η，4.26; N，12.69 實例6 (1-溴- 6- [(2 -丁基-苯并呋喃-3-羰基）_胺基卜萘-2_基 氧基}-乙酸鈉鹽 步驟1:{1-溴- 6- [(2 -丁基-苯并呋喃-3-羰基）_胺基卜萘 -2 -基氧基}-乙酸甲酯
以實例1步驟5所述相同方法，並以實例5步驟1所製 備之2-丁基-苯并呋喃-3-羧酸（5 -溴-6-羥基-萘-2-基）-醯 胺置換苯并呋喃-2-羧酸（6 -羥基-萘-2-基甲基）-醯胺，而 分離獲得{1-溴- 6- [(2 -丁基-苯并呋喃-3-羰基）-胺基]-萘-2-基氧基卜乙酸甲酯（ 444 mg，76% )之白色固體，mp 179-181 °C 元素分析：C26H24BrN〇5 計算値：C，61.19; Η，4.74; N，2.7 4 發現値：C，60.81 ; Η，4.63; Ν，2.79 步驟2 : U -溴-6 - [( 2 - 丁基-苯并呋喃-3 -羰基）-胺基]-萘-2 -基氧基卜乙酸鈉鹽
以實例4驟2述相同方法，並以上一步驟所製備之{ 1 -溴- 6- [(2 -丁基-苯并呋喃-3-羰基）-胺基]-萘-2-基氧基}-乙酸甲酯置換{6-[(2 -丁基-苯并呋喃-3-羰基）-胺基]-萘-2-基氧基卜乙酸甲酯，而獲得標題化合物（ 289 mg，94% ) 之黃褐色固體，mp 284 - 287°C 元素分析：C25H21BrN05Na + 0.79 H20 -39- 591020 五、發明說明（38 ) 計算値：C，56.38; H，4.27; N，2.63 發現値：C，56 . 15 ; Η，4 . 16 ; N，2 · 54 實例7 2-{l -溴- 6- [(2 -丁基-苯并呋喃-3-羰基）-胺基]-萘- 2-基氧基}-3 -苯基-丙酸 步驟1 : 2 -羥基-3 -苯基-丙酸甲酯 在是溫下，將氯化氫於含2-羥基-3-苯基-丙酸（10.0g， 6 0 mmol )之甲醇（100 mL)中起泡15分鐘，將容器密封 然後於室溫攪拌隔夜，反應以添加5% NaHC03鹼化，然後 在減壓下濃縮以移除甲醇，殘餘物以水稀釋並以乙酸乙酯 萃取，有機層以飽和NaCI萃取，乾燥（MgS04)並在減壓下 移除溶劑而獲得2-羥基-3-苯基-丙酸甲酯（9.7g，90% )之 黃色油狀物，MS ιη/ζ 180 [M] + 元素分析：C1QH12〇3 計算値：C，66.65; H，6.71 ; N，0.00 發現値：C，66.52; H，6.86; N，0.29 步驟2 : 3 -苯基-2 -三氟甲烷磺醯氧基-丙酸甲酯 將三乙胺（93 lv L，6.68 mmol)在氮氣下於乾冰-丙酮溫 度下添加至含上一步驟所製備之含2 -羥基-3-苯基·丙酸甲 酯（l.OOg，5.57 _〇1)之氯仿（20 mL) (99.9% 無乙醇） 溶液中，然後以超過1 5分鐘逐滴添加三氟甲烷磺酸酐 (1 . 03mL，6 . 13顔〇1 )，移除冷卻浴並將反應於室溫攪拌隔 夜，反應以IN HCI、5% NaHC03萃取，乾燥（MgS04)並在減 -40- 591020 五、發明說明（39 ) 壓下移除溶劑，而獲得1.53g之棕色油狀物，使用3:1之 二氯甲烷-己烷作爲洗析液，將油狀物於1 〇〇g之矽凝膠 ( 230 - 400篩孔）上純化而或得3-苯基-2-三氟甲烷磺醯氧 基-丙酸甲酯（1.106 g，64% )之淸澈油狀物 元素分析：CIIHhFWsS 計算値：C，42.31; H，3.55; N，0.00 發現値：C，42. 15; H，3.35; Ν，0· 14 步驟3: 2-{1 -溴- 6- [(2 -丁基-苯并呋喃-3-羰基）胺基]萘 -2 -基氧基}-3 -苯基-丙酸甲酯
將含實例5步驟1所製備之2 - 丁基-苯并呋喃-3 -羧酸 (5-溴-6-羥基-萘-2-基）醯胺（ 20 3 mg，0.46 3 mmol)、上 一步驟所製備之3 -苯基-2-三氟甲烷磺醯氧基-丙酸甲酯 (218 mg，0.700 mmol)及碳酸絶（303 mg，0.929 mmol)之 丙酮（25 mL)混合物在氮氣下於室溫攪拌21小時（隔夜） ，在減壓下移除丙酮，將殘餘物分配於乙酸乙酯與水之間 ，分離有機層並以乙酸乙酯萃取水層2次，乾燥（MgSOJ 合倂之萃取物，並在減壓下移除溶劑而獲得3 37mg之黃色 油狀物，使用二氯甲烷作爲洗析液’在3 0 0 g矽凝膠（2 3 0 -400篩孔）上純化油狀物而獲得2-{1-溴-6-[(2-丁基-苯并 呋喃-3-羰基）-胺基]-萘-2-基氧基）-3 -苯基-丙酸甲酯 ( 233mg，84°/。）[Ρ6 1 54 - 76 - 1 ]之非純白色固體，mp 136-139°C 元素分析：C33H3QBi:N05 -41 - 591020 五、發明說明（4〇 ) 計算値：C，66.00; H，5.04; N，2.33 發現値：C，66.02; H，4.92; N，2.27 步驟4: 2-{1-溴- 6- [(2 -丁基-苯并呋喃-3-羰基）胺基]萘-2 -基氧基卜3 -苯基-丙酸 將含上一步驟所製備之2-{1-溴- 6- [(2 -丁基-苯并呋喃-3-¾基）-胺基]-奈-2-基氧基}-3 -苯基-丙酸甲酯（139 mg， 0.231 mmol)及 IN NaOH(231//L, 0.231 mmol)之甲醇 (75 mL)混合物回流4小時，藉由TLC而殘留起始物質 ，添加水（10 mL)及 IN NaOH(231//L，0.231 mmol)並將混 合物回流18小時（隔夜），過濾反應並添加2mL之IN HCL 至濾液中，在減壓下濃縮以移除甲醇，過濾收集所形成之 固體，以水淸洗並在減壓下乾燥而獲得標題化合物（lllmg， 81% )之白色固體，mp 191 - 195°C 元素分析：C32H28BrN05+ 0.19 H2〇 計算値：C，65. 16; Η, 4.85; N，2.37 發現値：C，65.36; H，4.59; N，2.36 實例8 2 -丁基-苯并呋喃-3-羧酸[6-(lH -四唑-5-基甲氧基）-萘-2 -基甲基卜醯胺鈉鹽 步驟1 : 6-胺基甲基-萘-2-醇 將含實例1步驟1所製備之C-( 6-甲氧基-萘-2-基卜甲 基胺（1 〇 . 78g，57 · 6 _〇1 )及 48% HBr ( 3 50 mL )混合物回 流3小時，在減壓下移除溶劑而獲得13 .48g深棕色固體 -42- 591020 五、發明說明（4〇 ，將固體溶於約500 mL之水’添加5% NaHC03鹼化並過濾 ，濾液以乙酸乙酯萃取多次’乾燥（MgS04)所合倂之有機 萃取物，並在減壓下移除溶劑而獲得6 -胺基甲基-萘-2 -醇 (3.4g，30% )之非純白色固體，mp 1 88 - 1 92°C 元素分析：ChHhNO 0.1 H2〇 + 0.05 EtOAc 計算値：C，74.98; Η，6·52; N，7.81 發現値：C，73.74; Η，6.44; Ν，7.50 步驟2: 2-丁基-苯并呋喃-3-羧酸（6-羥基-萘-2-基甲基）-醯胺 將含實例3步驟2所製備之2 - 丁基-苯并呋喃-3 -羰基氯 (1 · 54g，6 · 5 mmol )之無水THF ( 45 mL )，在氮氣下於室 溫以超過2小時逐滴添加至含上一步驟所製備之6-胺基甲 基-萘-2-醇（1.13g，6.5mmol)及三乙胺（ 906 //L，6.5mmol) 之無水THF ( 150 mL，添加過後，反應於室溫攪拌20小時 (隔夜），以過濾移除固體，並在減壓下濃縮濾液而獲得 2 . 50g棕色油狀物，使用3 : 1之己烷：乙酸乙酯作爲洗析液 ，將油狀物於90g KP-SIL 60 A Biotage管柱上純化，而 獲得2 -丁基-苯并呋喃-3-羧酸（6 -羥基-萘-2-基甲基）-醯 胺（1.88g，78% )之白色固體，mp 1 5 5 - 1 56°C 元素分析：C24H23N03 計算値：C，77.19; Η，6.21; N, 3.75 發現値：C，76.99; Η，6.07; Ν，3.76 步驟3: 2 -丁基-苯并呋喃-3-羧酸（6 -氰基甲氧基-萘-2-基 -43- 591020
五、發明說明（42 ) 甲基）-醯胺 將含上一步驟所製備之2 - 丁基-苯并呋喃-3 -羧酸（6 -羥 基-萘-2-基甲基）-醯胺（ 402 mg，〇.974mmol)、溴乙腈 (204//L，2.9mmol)及碳酸鉀（673 mg，4.87 mmol)之 DMF (10mL)混合物在氮氣下於室溫攪拌20小時（隔夜），反 應以一氯甲垸稀釋’並以水萃取多次，乾燥（MgS04)並在 減壓下移除溶劑，而獲得413 mg之非純白色固體，由異 丙醇中再結晶固體而獲得2 - 丁基-苯并呋喃· 3 -羧酸（6 -氰 基甲氧基-萘-2-基甲基）-醯胺（349 mg，87% )之白色固體 ，mp 142-143°C 元素分析：C26H24N203 計算値：C，75.71 ; Η, 5.86; N，6.79 發現値：C, 75.66; Η，5.87; Ν，6.84 步驟4: 2-丁基-苯并呋喃-3-羧酸[6-(1Η-四唑-5-基-甲氧 基）-萘-2-基甲基]-醯胺鈉鹽 將含上一步驟所製備之2 -丁基-苯并呋喃-3-羧酸（6 -氰 基甲氧基-萘-2-基甲基）-醯胺（200 mg，0.485 mmol)、疊 氮化鈉（94 mg, 1.45 mmol)及氯化銨（77 mg，1.45 mmol) 之DMF ( 10 mL)混合物在氮氣下於100°C攪拌5小時，反 應以水稀釋，並以添加1 N NaOH鹼化，及以乙酸乙酯萃取 2次，此時固體存在於水層，過濾收集固體並在減壓下乾 燥而獲得標題化合物（134mg，54% )之白色固體，mp 207 -210°C -44- 591020 五、發明說明（43 ) 元素分析：C26H24N503Na +1·87 H20 計算値：C，61.09; H，5.47; N，13.70 發現値：C，59.38; Η, 5.28; N，13.38 實例9 (6-{[(2-丁基-苯并呋喃-3-羰基）·胺基]_甲基卜萘- 2-基氧基）-乙酸鈉 步驟1: (6 -{[(2 -丁基-苯并呋喃-3-羰基卜胺基]-甲基}- 奈-2-基氧基）-乙酸甲酯 將含實例8步驟2所製備之2 - 丁基-苯并呋喃-3 -羧酸 (6-羥基-萘-2-基甲基卜醯胺（ 500 mg，1 · 34 _〇1 )、溴 乙酸甲酯（127//L，1.34 mmol)及碳酸鉀（ 926mg，6.7mm〇l) 之DMF ( 25 mL)混合物在氮氣下在室溫攪拌隔夜，反應以 乙酸乙酯稀釋，以水萃取多次，乾燥（MgS04)並在減壓下 移除溶劑而獲得573mg之褐色固體，由異丙醇再結晶固 體而獲得（6-{[(2 -丁基-苯并呋喃-3-羰基）-胺基]-甲基卜 萘-2-基氧基）-乙酸甲酯（411 mg，69% )之白色固體，mp 142-143°C 元素分析：C27H27N05 計算値：C，72.79; Η，6.11; N，3.14 發現値：C，72.61 ; Η，6. 13; Ν，3. 13 步驟2:(6-{[(2 -丁基-苯并呋喃-3-羰基）-胺基]-甲基卜萘 -2 -基氧基）-乙酸鈉 將IN NaOH( 449 //L，0.449 mmol)於室溫添加至含上一 -45- 591020 五、發明說明（44 ) 步驟所製備之（6-{[(2 -丁基-苯并呋喃-3-羰基）-胺基]-甲 基}-萘-2-基氧基）·乙酸甲酯（ 200 mg，0.449 mmol)之THF (30 mL)及15 mL之水之溶液，添加過後，反應於室溫 攪拌隔夜，在減壓下移除溶劑而獲得標題化合物（ 209 mg， 99% )之白色固體，mp >275°C，MS m/z 430 [Μ-ΗΓ 元素分析：C26H25N05Na + 1.2 H2〇 計算値：C，65.59; H，5.80; N，2.94 發現値：C，65.24; H，5.58; N, 2.91 實例10 [6-({[5-(4 -氯-苯基）-2 -甲基-呋喃-3-羰基]-胺基卜甲 基）-蔡-2-基氧基]-乙酸 步驟1:5-(4 -氯-苯基）-2 -甲基-呋喃-3-羧酸（6 -羥基-萘-2 -基甲基）-醯胺 將含5-(4-氯-苯基）-2-甲基-呋喃-3-羰基氯（ 73 7 mg， 2.89 mmol)之二氯甲烷（25 mL)，在氮氣下以超過30分 鐘逐滴添加至在冰浴溫度的含實例8步驟1所製備之6 -胺 基甲基-萘-2-醇（500 mg，2.89 mmol之無水口比Π定（25 mL )懸浮液中，添加過後，移除冰浴並於室溫攪拌隔夜，將 反應分配於二氯甲烷及1 N HC I之間，分離有機層並以二 氯甲烷萃取水層，乾燥（MgS04)合倂之萃取物，並在減壓 下移除溶劑而獲得1 · 04g之棕色固體，使用1 0%乙酸乙酯 -二氯甲烷作爲洗析液，將固體在500 g之矽凝膠（ 230 -400篩孔）上純化，而獲得5-(4-氯-苯基）-2-甲基-呋喃- -46 - 591020 五、發明說明（45 ) 3 -竣酸（6-羥基-萘-2-基甲基）-醯胺（507 mg，45% )之 褐色固體，mp202-204°C 元素分析：C23H18CIN03 計算値：C，70.50; Η，4.63; N，3.57 發現値：C，69.25; Η，4.67; Ν，3.49 步驟2: [6-({[5-(4 -氯-苯基）-2 -甲基-呋喃-3-壤基]-胺 基卜甲基）-萘-2-基氧基]-乙酸甲酯 將含上一步驟所製備之5-(4-氯-苯基）-2-甲基-呋喃 羧酸（6-羥基-萘-2-基甲基）-醯胺（ 405mg，1.03mm〇l)、漠 乙酸甲酯（98/zL，1.03mmol)及碳酸鉀（710mg，5.15 mmQl 之DMF ( 1 0 mL )混合物在氮氣下於室溫攪拌隔夜& 乙酸乙酯稀釋，以水萃取多次，以飽和NaCI萃取_ &， 乾燥（MgSOJ並在減壓下移除溶劑而獲得450 mg之黃 體，由異丙醇再結晶固體而獲得[6 - ({[ 5 - ( 4 -氯-苯基）-2-甲基-呋喃-3-羰基]-胺基卜甲基）-萘-2-基氧基μ竣酸甲 酯（ 280mg，58% )之非純白色固體，mp 1 68 - 1 69°C 元素分析：C26H22CIN05 計算値：C，67.32; H，4.78; N，3.02 發現値：C，66.86; H，4.69; N，2.98 步驟3: [6-({[5-(4 -氯-苯基）-2 -甲基-呋喃-3_鑛基]•胺 基）-甲基）-萘-2-基氧基]-乙酸 將IN NaOH(514//L，0.514mmol)在氮氣下添加至含上一 步驟所製備之[6-({[5-(4 -氯-苯基）-2 -甲基-呋喃_3 -羰基 -47- 591020 五、發明說明（46 ) ]-胺基卜甲基）-萘-2-基氧基]-乙酸甲酯（ 239 mg，0·514 _〇1·)之加15 mL水之THF ( 30 mL)溶液中’添加過後’ 反應於室溫攪拌20小時（隔夜）’添加IN HCI(1 mL)然後 將反應在減壓下濃縮以移除THF ’過濾移除所存在之固體 並在減壓下乾燥而獲得標題化合物（190 mg，83% )之黃褐 色固體，mp 177- 181°C 元素分析：C25H2()CIN〇5+ 0·34 H20 計算値：C，65.85; H，4.57; N，3.07 發現値：C，65.74; H，4.82; N，2.84 實例11 [6-({[5-(4 -氯-苯基）-2 -三氟甲基-呋喃-3-羰基胺基 }-甲基）-萘-2-基氧基]-乙酸 步驟1: 5-(4 -氯-苯基）-2-二氟甲基-呋喃-3_羧酸-羥基 -萘-2-基甲基）-醯胺 如實例1 0步驟1所述相同方法，並以5 - ( 4 -氯-苯基）- 2- 三氟甲基-呋喃-3-羰基氯換5_(扣氯-苯基卜2_甲基-呋 喃-3-羰基氯，而獲得5-(4 -氯·苯基）_2_三氟甲基-呋喃_ 3- 羧酸（6-羥基-奈-2-基甲基）_醯胺（69丨㈣，32% )之黃 褐色粉末，mp 189-191 °C 元素分析：C23H15CIF3NO3 + 0.39 CH2(：2 計算値：C，58.66; H，3.32; N，2 92 發現値：C，57,76; Η，3·〇9; N 2 79 步驟2: [6-({[5-(4-氯-苯基）_2_三氟甲基-咲喃_3_羰基
-48- 591020
五、發明說明（47 ) ]•胺基卜甲基）-萘-2-基氧基]-乙酸甲酯 將含上一步驟所製備之5-(4 -氯-苯基三氟甲基-呋 喃-3 -羧酸（6-羥基-萘_2~基-甲基醯胺（300 mg， 0.67 _〇1)、溴乙酸甲酯（64//L·，0.67 _〇1)及碳酸鉀 ( 465 mg，3.37 _〇1)之DMF(l〇 mL)混合物在氮氣下於 室溫攪拌隔夜，反應以乙酸乙酯稀釋’以水萃取多次’乾 燥（MgS04)並在減壓下移除溶劑而獲得284 m2之黃色固體 ，由異丙醇再結晶固體而獲得[6-({[5-(4 -氯-苯基）-2 -二 氟甲基-呋喃-3-羰基]-胺基卜甲基）-萘基氧基]-羧酸 甲酯（ 204 mg，59% )之白色固體，mp 1 82 - 1 83°C 元素分析：C26H19CIF3N05 計算値：C，60.30; H，3.70; N，2.70 發現値：C，60.09; H，3.52; N，2.69 步驟3: [6-({[5-(4 -氯-苯基）-2-三氟甲基-呋喃-3-羰基 卜胺基卜甲基）-萘-2-基氧基卜乙酸 將IN NaOH( 324 //L，0.32mniol在氮氣下於室溫添加至 含上一步驟所製備之[6-({[5-(4 -氯-苯基）-2 -三氟甲基-呋喃-3-羰基卜胺基卜甲基）-萘-2-基氧基]-乙酸甲酯 (140 mg，0.27 mmol)之加8mL水的THF之溶液，添加過 後，反應於室溫攪拌7小時，反應以IN HCI酸化，然後 在減壓下濃縮以移除THF，過濾收集所存在之固體並在減 壓下乾燥而獲得標題化合物（125 mg，91% )之非純白色固 體，mpl94-196°C -49· 591020 五、發明說明（48 ) 元素分析：C25H17CIF3N05 + 0.4 H2〇 計算値：C，58.75; H，3.51 ; N，2.74 發現値：C，58.83; Η，3.59; N，2.56 實例12 (6-{[(l-苯基-5-丙基-1M-吡唑-4-羰基）-胺基]-甲基卜 萘-2-基氧基）-乙酸 步驟1: 1-苯基·5·丙基-1H -吡唑-4-羧酸（6-羥基-萘-2-基 甲基）-醯胺 將含 1-苯基-5_丙基- -幾基氯（2.0 g， 8.0 mmol)之二氯甲院（20 mL)在氮氣下於室溫添加至含 實例8步驟1所製備之6-胺基甲基-萘-2-醇（1.63 g， 9 · 42 mmol )之無水吡啶（75 mL )，添加過後反應於室溫 攪拌17小時（隔夜），將反應分配於二氯甲烷及IN HCI之 間，分離有機層並以二氯甲烷萃取水層多次，乾燥（MgS04) 合倂之萃取物，並在減壓下移除溶劑而獲得1.9g之棕色 固體，由乙酸乙酯再結晶固體一次及異丙醇一次，而獲得 1-苯基-5-丙基-1H -吡唑-4-羧酸（6-羥基-萘-2-基甲基）-醯胺（ 767 mg，25% )之黃褐色固體，mp 1 89 - 1 90°C 元素分析：C24H23N302 計算値：C，74·78; H，6.01 ; N，10.90 發現値：C，73.64; Η，5.78; Ν，10.77 步驟2: (6-{[(1-苯基-5-丙基-1Η -吡唑-4-羰基）-胺基卜 甲基卜萘-2-基氧基）-乙酸甲酯 -50- 591020
五、發明說明（49 ) 將含上一步驟所製備之1-苯基-5 -丙基-1 Η -吡唑-4 -羧酸 (6 -經基·萘-2-基甲基）-醯胺（300 mg，0.778 mmol)、溴 乙酸甲酯（74 // L， 0.778 mmol)及碳酸鉀（ 540 mg， 3.89 mmol)之DMF ( 10 mL)在氮氣下於室溫攪拌18小時（ 隔夜），反應以乙酸乙酯稀釋，以水萃取多次及以飽和 NaCI萃取一次，乾燥（MgS04)並在減壓下移除溶劑而獲得 299 mg之非純白色固體，由異丙醇再結晶固體而獲得（6-{[(1-苯基-5-丙基-1H-吡唑-4-羰基）-胺基]-甲基}-萘- 2-基氧基）-乙酸甲酯（ 208 mg，57% )之白色固體，mp 145-146°C 元素分析：c27h27n3o4 計算値：C，70.88; H，5.95; N，9.18 發現値：C，70.73; Η，5·76; N，9.15 步驟3: (6-{[(1-苯基-5-丙基-1H -砒唑-4-羰基）-胺基]- 甲基}-萘-2-基氧基）-乙酸 將IN NaOH (431// L，0.431 mmol)在氮氣下於室溫添加 至含上一步驟所製備之（6-{[(1-苯基-5-丙基-1H-吡唑- 4-羰基）-胺基]-甲基卜萘-2-基氧基）-乙酸甲酯（170 mg， 0.359 _〇1)之加10 mL水之MeOH ( 25 mL)溶液中，添加 過後，反應於室溫攪拌18小時（隔夜），反應以IN HCI酸 化，然後在減壓下濃縮以移除MeOH，過濾收集所存在之固 體並在減壓下乾燥而獲得標題化合物（146 mg，92% )之非 純白色固體，mp 1 7 5 - 1 77°C -51 - 591020 五、發明說明（5〇) 元素分析：C26H25N3〇4 + 〇·25 H20 計算値：C，69.71; Η，5·74; Ν，9·38 發現値·· C，68.99; Η，5·73; Ν，9·20 實例13 [6-({11-(4-氯-苯基）-5-丙基-1Η-吡唑-4-羰基卜胺基 )-甲基卜萘-2-基氧基]-乙酸· 步驟1 : ( 6 -羥基-萘-2 -基甲基）-胺甲酸第三丁酯 將含二碳酸二第三丁酯（3.13g，14.36 mmol)之無水DMF 溶液，在氮氣下以超過30分鐘逐滴添加至含實例1步驟2 所製備之6 -羥基-萘-2 -基甲基-銨；溴化物（3. 65g， 14.36mmol)及三乙胺（2.0 mL，14.36 mmol)之無水 DMF( 7 5mL)混合物中，反應於室溫攪拌18小時（隔夜），反應 以乙酸乙酯稀釋並以IN HCI萃取二次及以水萃取四次， 乾燥（MgS04)有機層並在減壓下移除溶劑而獲得油狀棕色 固體，使用含3%乙酸乙酯之二氯甲烷作爲洗析液，將物 質於90g KP-SIL 60 A Biotage管柱上純化，而獲得（6-羥基-萘-2-基甲基）-胺甲酸第三丁酯（917 mg，23% )之黃 色固體，mp 1 73 - 1 74°C 元素分析：C16H19N03 計算値·· C，70 · 31 ; H，7 · 01 ; N，5 · 12 發現値：C, 69.36; H，7.08; N，5.08 步驟2:[6·第三丁氧基羰基胺基-甲基卜萘-2-基氧基]-乙 酸甲酯 -52- 591020 五、發明說明（51 ) 將含上一步驟所製備之（6 -羥基-萘-2-基甲基）-胺甲酸 第三丁酯（5. 127g，18.77 mmol)、溴乙酸甲酯（1.78 mL， 18.77 mmol)及碳酸鉀（13.0g，9 3.85_〇1)之 DMF(100mL )混合物在氮氣下於室溫攪拌1 7小時（隔夜），反應以乙 酸乙酯稀釋，以水萃取四次，乾燥（MgS04)並在減壓下移 除溶劑，而獲得黃色固體，由異丙醇再結晶固體而得[6 _ 第三丁氧基羰基胺基-甲基]-萘-2-基氧基]-乙酸甲酯 (1.8g，28% )之白色固體，mp 1 82 - 1 83°C 元素分析：C26H19CIF3N〇5 計算値：C，60.30; H，3.70; N，2.70 發現値：C，60.09; H，3.52; N，2.69 步驟3: 6-甲氧基羰基-甲氧基-萘-2-基甲基-銨；氯化物 將含飽和氯化氫氣體之乙酸乙酯（75 mL )在氮氣下添 加至上一步驟所製備之[6 -第三丁氧基羰基胺基-甲基]-萘 • 2-基氧基]-乙酸甲酯（l.Olg，2.924mmol)，在一分鐘內 由溶液沉澱固體，將反應攪拌1 8小時（隔夜），過濾收集 固體，以乙酸乙酯淸洗並在減壓下乾燥，而獲得6 -甲氧基 羰基-甲氧基·萘-2-基甲基-銨；氯化物（0.79g, 95.8% ) 之非純白色固體，mp 240-241 °C 元素分析：C14H16CIN03 + 0.02mol H20 計算値：C，59.61; H，5.73; N，4.79 發現値：C，59.04; H，5.72; N，4.82 步驟4: [6-({[l-(4 -氯-苯基）-5 -丙基-1H -吡唑-4-羰基]- -53- 591020 五、發明說明（52 ) 胺基卜甲基）-萘-2-基氧基]-乙酸甲酯 將三乙胺（ 300 // L，2.13 mmol)在氮氣下於室溫添加至 含上一步驟所製備之6 -甲氧基羰基-甲氧基-萘-2-基甲基_ 銨；氯化物（ 300 mg，1.06 mmol)及1-(4-氯-苯基）-5-丙 基-1H-吡唑-4-羰基氯（301 mg，1.06 mmol)之二氯甲烷（ 20 mL)之懸浮液中，添加過後，反應於室溫攪拌隔夜， 反應以二氯甲烷稀釋然後以水、5% NaHC03萃取，乾燥 (MgS04)並在減壓下移除溶劑而獲得480mg之非純白色固 體，由乙酸乙酯中再結晶固體而得[6-({[1-(4 -氯-苯基）-5 -丙基-1H -吡唑-4-羰基]-胺基卜甲基）-萘-2-基氧基]-乙酸甲酯（ 397 mg，76% )之白色固體，mp 139-140°C 元素分析：C27H26CIN3C4 計算値：C，65.92; H，5.33; N，8.54 發現値：C，65.74; H，5.14; N，8.51 步驟5: [6-({[1-(4-氯-苯基）-5-丙基-1H-吡唑-4-羰基]- 胺基卜甲基）-萘-2-基氧基]-乙酸 將IN NaOH( 3 3 5 //L，0.3 3 5 mmol)在氮氣下於室溫添加 至含上一步驟所製備之[6-(丨[1-(4 -氯-苯基）-5 -丙基-1H-吡唑-4-羰基]-胺基卜甲基）-萘-2-基氧基]-乙酸甲酯 (1 50 mg，0 · 305 mmo 1 )之加 1 〇 mL 水的 MeOH ( 25 mL )之 溶液中，添加過後，反應於室溫攪拌2 〇小時（隔夜）’反 應以添加IN HCI酸化，然後在減壓下濃縮以移除Me0H’ 過濾收集所存在之固體，並在減壓下乾燥而獲得標題化合
-54- 五、發明說明（53) 物（138 mg，94% )之粉紅色固體，mp 203 - 204°C 元素分析：C26H24N304C1 + 〇·22Η20 + 0.26 CH3〇H 計算値：C，64.34; H，5.24; N，8·57 發現値：C，64.03; H，4.94; N，8·51 實例14 [6-({ [1-(4-氯-苯基）-5-三氟甲基-1H -吡唑-4-羰基]-胺基卜甲基）-萘-2-基氧基]-乙酸 步驟1: [6-({[1-(4-氯-苯基）-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-羰 基]-胺基卜甲基）-萘-2-基氧基]-乙酸甲酯 將三乙胺（3〇〇# L，2.13 mmol)在氮氣下於室溫添加至 含實例13步驟3所製備之6-甲氧基羰基-甲氧基-萘-2-基 甲基-銨；氯化物（300 mg，1.06 mmol)及1-(4 -氯-苯基）-5_三氟甲基-1H-吡唑-4·羰基氯（ 330 mg，1.06 mmol)之二 氯甲烷（20 mL )之溶液中，添加過後，反應於室溫攪拌 隔夜，反應以二氯甲烷稀釋，然後以水、5% NaHC03萃取 ，乾燥（MgS04)並在減壓下移除溶劑而獲得518 mg之棕色 固體，由異丙醇再結晶固體而獲得[6 - ({[ 1 - ( 4 -氯-苯基）-5 -二氯甲基-1H -卩比卩坐-4-嫉基]-胺基}-甲基奈基執基 ]-乙酸甲酯（ 479 mg，87% )之黃褐色固體，mp 1 74 - 1 76°C 元素分析：C25H19CIF3N3〇4 計算値：C，57.98; H，3.70; N，8. 11 發現値：C，5 7 · 9 5 ; Η，3 · 6 6 ; N，8 · 1 5 步驟2: [6-(丨[1-(4 -氯-苯基）-5 -三氟甲基-1Η -吡唑-4-羰 -55- 591020 五、發明說明（54 ) 基]•胺基卜甲基）-萘-2-基氧基卜乙酸 將IN NaOH( 5 6 3 //L，0.563 mmol)在氮氣下於室溫添加 至含上一步驟所製備之[6-({[1-(4 -氯-苯基）-5 -三氟甲基 -1H -吡唑-4-羰基]-胺基}-甲基）-萘-2-基氧基]-乙酸甲酯 ( 243 mg，0.469 mmol)之加 25 mL 水的 MeOH ( 100mL)中 ，添加過後，反應於室溫攪拌隔夜，反應以添加IN HCI 酸化，然後在減壓下濃縮以移除MeOH，過濾收集所存在之 固體並在減壓下乾燥，而獲得標題化合物（210mg，89% ) 之粉紅色固體，mp 189-191°C 元素分析：C24H17C1F3N304 + 0.68 H20 計算値：C，55.85; H，3.59; N，8.14 發現値：C，5 5.52; H，3.23; N，8.05 實例15 (1 -溴-6 - {[ ( 1 -苯基-5 -丙基-1 Η -吡唑-4 -羰基）·胺基]-甲基卜萘-2-基氧基）-乙酸 步驟1 : ( 5 -溴-6 -羥基-萘· 2 -基甲基）-胺甲酸第三丁酯 將含苄三甲基銨；溴化物（1 . 7 5 5 g，4 . 5 mmol )之二氯甲 烷（50 mL)在氮氣下於室溫以超過2小時逐滴添加至含 實例1 3步驟1所製備之（6 -羥基-萘-2 -基甲基）-胺甲酸第 三丁酯（1.24g，4.5mmol 及碳酸鈣（1.35g，13.5mmol)之加 60mL甲醇的二氯甲烷（150mL)溶液中，將反應攪拌20小 時（隔夜），反應以水稀釋並以二氯甲烷萃取三次，合倂有 機萃取物，乾燥（MgS04)並在減壓下移除溶劑而獲得1.4g -56- 591020 五、發明說明（55 ) 之黃色固體，由15mL之異丙醇再結晶固體，過濾收集結 晶並於在減壓下乾燥，而獲得（5 -溴-6 -羥基-萘-2 -基甲基 )-胺甲酸第三丁酯（〇.95g，60% )之非純白色固體，mp 1 50 - 1 52°C 元素分析：C16H18BrN03 計算値：C，54,56; Η，5.15; N，3.98 發現値：C，54.22; Η，4.84; Ν，3.82 步驟2·· [1-溴-6-(第三丁氧基羰基胺基-甲基）-萘-2-基氧 基]-乙酸甲酯 將含上一步驟所製備之（5 -溴-6 -羥基-萘-2 -基甲基）-胺 曱酸第三丁酯（〇.89g， 2.5 mmol)、碳酸鉀（1.7g， 12·5 mmol)及溴乙酸甲酯（1.26 mL，2.75 mmol)之 DMF( 1 〇 mL )混合物在氮氣下攪拌1 8小時（隔夜），反應以乙酸 乙酯稀釋並以水萃取三次，乾燥（MgS04)有機層並在減壓 下移除溶劑，而獲得[1 -溴-6 -(第三丁氧基羰基胺基-甲基 )-萘-2-基氧基卜乙酸甲酯（l.〇16g，96% )之非純白色固 體，mp 96-100〇C 元素分析：C19H22BrN05 計算値：C，5 3.79; H，5.23; N，3.30 發現値：C，53.86; H，5.24; N，3.27 步驟3: 5-溴-6-甲氧基羰基甲氧基-萘-2-基甲基-銨；氯 化物 將以氯化氫氣體飽和之乙酸乙酯（7 5 mL )溶液在氮氣 -57- 591020 五、發明說明（56 ) 下於室溫添加至上一步驟所製備之[1-溴- 6- (第三丁氧基 羰基胺基-甲基）-萘-2 -基氧基]-乙酸甲酯（ 0.934g， 2.2mmol)中，沉澱物於1分鐘內形成，將反應攪拌17小 時（隔夜），過濾收集固體，以乙酸乙酯淸洗並於減壓下乾 燥而獲得5 -溴-6-甲氧基羰基甲氧基-萘-2-基甲基銨；氯 化物（ 0.696g，88% )之非純白色固體，mp 26 1 - 263°C 兀素分析：CMH14BrN03 + HCI 計算値：C，46.63; Η, 4.19; N，3.88 發現値：C，46.41; H，4.01; N，3.82 步驟4: (1-溴- 6- {[(l -苯基-5-丙基-1H -吡唑-4-羰基）-胺 基]-甲基}-萘-2-基氧基）-乙酸甲酯 將三乙胺（0.192 mL，1.38mmol)在氮氣下於室溫添加至 含上一步驟所製備之5 -溴-6-甲氧基羰基甲氧基-萘-2-基 甲基-銨；氯化物（0.25g，0.69 mmol)及1-苯基-5-丙基-1H-吡唑-4-羰基（0.17g，0.69 mmol)之二氯甲烷（20mL) 混合物中，反應在氮氣下攪拌1 7小時，反應以二氯甲烷 稀釋，以水萃取二次，以5 %碳酸氫鈉萃取二次，乾燥 (MgS04)並在減壓下移除溶劑而獲得（卜溴-6 -丨[(卜苯基-5 -丙基-1H -卩比嗤-4-鑛基）-胺基]••甲基卜萘-2-基氧基）-乙 酸甲酯（〇.347g，95% )之白色固體，mp 1 44 - 1 46°C 兀素分析·· C27H26BrN3〇4 計算値·· C，60·46; H，4.89; N，7.83 發現値：C，60.74; Η，4.60; Ν，7.80 -58- 591020 五、發明說明（57 ) 步驟5 : ( 1 -溴-6 - Π( 1 -苯基-5 -丙基-1 Η -吡唑-4 -羰基）-胺 基]-甲基萘-2-基氧基）-乙酸 將含上一步驟所製備之（1-溴-6-丨[(1-苯基-5-丙基-1Η-吡唑-4-羰基）-胺基]•甲基卜萘-2-基氧基）-乙酸甲酯 (0.20g, 0.373 mmol)' IN NaOH( 373 //L, 0.373 mmol)' 5mL之水及60mL之甲醇混合物於室溫攪拌20小時，藉由 TLC而殘留起始物質’添加額外之186 // L( 0 · 1 86 mmol ) 1N NaOH，並將反應於室溫攪拌1 8小時，過濾反應以移除少 量固體，並以1N HCI酸化至pH値爲1 (經由石蕊試紙） ，在減壓下移除甲醇’過濾收集所形成之固體並在減壓下 乾燥，而獲得標題化合物（〇.13g，67% )之非純白色固體 ，mp 1 40 - 1 450C 元素分析：C26H24BrN304 + 0·71 H20 計算値：C，58·35; H，4.79; N，7.85 發現値：C，58.05; H，4.58; N，7.63 實例16 [1-溴- 6- ({[l-(4 -氯-苯基）-5 -三氟甲基-1H -吡唑-4-羰 基]-胺基}-甲基）-萘-2-基氧基]•乙酸 步驟1 :[卜溴-6 - ({[ 1 - ( 4 -氯-苯基）-5 -三氟甲基-1Η -吡唑 -4 -羰基]•胺基卜甲基）-萘-2-基氧基卜乙酸甲酯 如實例1 5步驟4所述相同方法，分離[1 -溴-6 - ({[ 1 -(4·氯-苯基）-5 -三氟甲基-1Η -吡唑-4-羰基卜胺基卜甲基 卜萘-2-基氧基卜乙酸甲酯（〇.25g，61)之非純白色固體 -59- 591020 五、發明說明（58 ) J mp 206-207°C 元素分析：C25H18BrCIF3N304 計算値：C，50.32; H，3.04; N，7.04 發現値：C，50.30; H，2.76; N，6.74 步驟2: [1-溴- 6- ({[l-(4 -氯-苯基）-5 -三氟甲基-1H -吡唑 -4 -羰基]-胺基卜甲基）-萘-2-基氧基]-乙酸 將含上一步驟所製備之[1-溴- 6- ({[l-(4 -氯-苯基）-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-羰基]-胺基卜甲基）-萘-2-基氧基]-乙酸甲酯（〇.175g，0.29 mmol)、IN NaOH( 323 //L，0.323 mmo 1 )、2 mL之H20及100 mL甲醇之混合物加熱至所有固 體溶於溶液中，當冷卻反應時而固體沉澱，反應攪拌1 7 小時（隔夜）之後仍有固體存在’將162#L(0.162 mmol)之 其它IN NaOH加入，反應攪拌18小時，過濾反應以移除 少量固體，並以IN HCI酸化至PH爲1 (經由石蕊試紙） ，在減壓下移除甲醇，過濾收集所形成之固體並在減壓下 乾燥，而獲得標題化合物（〇· 14g，8. 3% )之白色固體，mp 245°C 元素分析：C24Hi6CIBrF3N304 + 〇·29ηιο1 H20 計算値：C，49.03; H，2.84; Ν，7·15 發現値：C，48·85; Η，2·48; Ν，7.23 實例1 7 2 -丁基-苯并呋喃-3-羧酸[5 -溴- 6- (1Η -四唑-5-基甲氧 g )-萘-2-基甲基醯胺鈉鹽 -60- 591020
五、發明說明（59 ) 步驟1: 2 -丁基-苯并呋喃-3-羧酸（5 -溴-6-羥基-萘-2-基 甲基）-醯胺 將含溴（210# L，4.02 mmol)之冰 HOAc ( 5 0mL)在氮氣 下於室溫以超過2小時逐滴添加至含實例8步驟2所製備 之2 -丁基-苯并呋喃-3-羧酸（6 -羥基-萘-2-基甲基）-醯胺 (1.5 g，4.02 mmol)之冰 HOAc ( 3 00 mL)溶液，添加過後 ，反應於室溫攪拌20小時（隔夜），過濾收集所形成之固 體並在減壓下乾燥，而獲得2 - 丁基-苯并呋喃-3 -羧酸（5 -溴-6 -羥基·萘-2 -基甲基）-醯胺（1 · 4 1 g，8 1 % )之淡灰色 固體，mp 1 92 - 1 93°C 元素分析：C24H22BrN03 計算値：C，63.73; H，4.90; N, 3. 10 發現値：C，62.59; H，4.74; N, 3.00 步驟2: 2 -丁基-苯并呋喃-3-羧酸（5 -溴-6-氰基甲氧基-萘 -2 -基甲基）-醯胺 將含上一步驟所製備之2 - 丁基-苯并呋喃-3 -羧酸（5 -溴-6-羥基-萘-2-基甲基）-醯胺（ 300 mg，0.66 mmol )、溴乙 腈（56# L，0.80 mmol)及碳酸紳（460 mg，3·32 mmol)之 DMF ( 1 5 mL )混合物在氮氣下於室溫攪拌1 8小時（隔夜） ，反應以乙酸乙酯稀釋，以水萃取多次，乾燥（MgS04)& 在減壓下移除溶劑，而獲得2 - 丁基-苯并呋喃-3 -羧酸（5 -溴-6-氰基甲氧基-萘-2-基甲基）-醯胺（ 324mg，99% )之非 純白色固體，mpl54-157°C -61 - 五、發明說明（6〇) 元素分析：C26H23BrN2〇3 計算値：C，63.5 5; Η，4·72; N，5.70 發現値：C，62.9 5; Η，4.57; Ν，5.86 步驟3: 2 -丁基-苯并呋喃-3-羧酸[5 -溴- 6- (1Η -四唑-5-基 甲氧基）-萘-2-基甲基]-醯胺鈉鹽 將含上一步驟所製備之2 - 丁基-苯并呋喃-3 -羧酸（5 -溴-6-氰基甲氧基-萘-2-基甲基）-醯胺（ 200 mg, 0.41 mmol) 、疊氮化鈉（80 mg，1.22 mmol)及氧化錢（65 mg，1.22 mmol)之DMF ( 10 mL)混合物在氮氣下於100°C攪拌4小 時，藉由TLC而殘留起始物質，添加額外之80mg疊氮化 鈉及65mg氯化銨，並將反應於l〇〇°C攪拌4小時，反應 以乙酸乙酯稀釋，添加IN NaOH鹼化並以水分配，分離有 機層並將水層以乙酸乙酯萃取3次，經由TLC，大多數之 物質在乙酸乙酯萃取物，萃取物以水淸洗多次，乾燥 (MgS04)並在減壓下移除溶劑，而獲的標題化合物（143 mg， 61°/。）之非純白色固體，mp 214-2-15°C 元素分析：C26H24BrN503Na + 0.52 H2〇 計算値：C，55.20; H，4.28; N，12.38 發現値：C，56.62; H，4.65; N，12.71 實例18 2-U -溴- 6- {[(2-丁基-苯并呋喃-3_羰基卜胺基卜甲基 卜萘-2-基氧基）-3 -苯基-丙酸 步驟1: 2-(1-溴-6_{[(2-丁基-苯并呋喃-3-羰基）_胺基卜 -62- 591020 五、發明說明（61 ) 甲基}-萘-2-基氧基）-3 -苯基-丙酸甲酯 將含實例7步驟1所製備之2 -羥基-3 -苯基-丙酸甲酯 (2 00 mg，1 · 1 mmol )之無水THF ( 5mL)在氮氣下於室溫添 加至含實例17步驟1所製備之2-丁基-苯并呋喃-3-羧酸 (5-溴-6-羥基-萘-2-基甲基）-醯胺（ 500 mg，1.1 mmol)之 無水THF ( 5 mL )溶液中，然後添加三苯膦（ 433mg， 1.65mmol)，將含偶氮二殘酸二乙酯（260/zL，1.65 mmmol) 之無水THF ( 5mL )在冰浴溫度以超過5分鐘逐滴添加至混 合物中，添加過後，反應在冰浴溫度攪拌1 5分鐘，然後 在室溫攪拌17小時，在減壓下移除溶劑，將殘餘物分配 於乙酸乙酯及水之間，分離有機層並以乙酸乙酯萃取水層 3次，乾燥（MgS04)合倂之萃取物，並在減壓下移除溶劑而 獲得1.36g之非純白色固體，使用二氯甲烷作爲洗析液， 經由在矽凝膠層析以純化固體，而獲得2 - ( 1 -溴-6 - { [ ( 2 -丁基-苯并呋喃-3-羰基）-胺基]-甲基卜萘-2-基氧基）-3-苯基-丙酸甲酯之白色固體，mp 110-112°C 元素分析：C34H32BrN05 計算値：C，66.45; Η，5.25; N，2.28 發現値：C，66.19; Η，5.01; Ν，2.19 步驟2 ·· 2 -(卜溴-6 - {[( 2 - 丁基-苯并呋喃-3 -羰基）-胺基]-· 甲基}-萘-2-基氧基）-3-苯基-丙酸 將1N氯化鈉（ 220 //L，0.22 mmol)在氮氣下於室溫添 加至含上一步驟所製備之2-(1-溴- 6- {[(2 -丁基-苯并呋喃 -63- 591020 五、發明說明（62 ) -3-羰基）-胺基]-甲基}-萘-2-基氧基）-3-苯基-丙酸甲酯 (107mg，0.17_〇1)之加10 mL水的甲醇（40 mL)溶液中 ，添加過後，反應於室溫攪拌隔夜，藉由TLC而殘留起始 物質，添加額外量之IN NaOH直至藉由TLC將反應完全 ，反應以添加1 N HCI酸化，之後在減壓下移除甲醇’過 濾收集所形成之固體並在減壓下乾燥，而獲得標題化合
物（61 mg，58% )之白色固體，mp 1 25 - 1 30°C 元素分析：C33H3〇BrN05 + 0.25 H2〇 計算値：C，65.51; H，5.08; N，2.32 發現値：C，65.51; Η，4.97; N，2.22 實例19 (1 -溴-6 - {[ ( 2 - 丁基-苯并呋喃-3 -羰基）-胺基]-甲基卜 萘-2-基氧基）-乙酸鈉 步驟1 : ( 1 -溴-6 - { 1 ( 2 - 丁基-苯并呋喃-3 -羰基）-胺基卜甲 基）-萘-2-基氧基）-乙酸甲酯
將含實例17步驟2所製備之2 -丁基-苯并呋喃-3-羧酸 (5-溴-6-羥基-萘-2-基甲基）-醯胺（ 450 mg，0.99 mmol) 、溴乙酸甲酯（90//L，0.99 mmol)及碳酸鉀（ 690 mg，5 mmo 1 )之DMF ( 1 〇 mL )混合物在氮氣下於室溫攪拌隔夜， 反應以乙酸乙酯稀釋，以水萃取多次，乾燥（MgS04)並在 減壓下移除溶劑，而獲得472 mg之黃色固體，由異丙醇 再結晶固體而得（1-漠- 6- {[(2-丁基-苯并咲喃-3-鑛基）_ 胺基]-甲基}-萘-2-基氧基）-乙酸甲酯（352 mg，68% )之 -64- 591020 五、發明說明（63) 非純白色固體，mp 140- 14TC 兀素分析：C27H26BrN〇5 計算値：C，61 .84; H，5.00; Ν，2·67 發現値：C，61 .34; Η，4.79; Ν，2.63 步驟2 : ( 1 -溴-6 - {[( 2 - 丁基-苯并呋喃-3 -羰基）-胺基]-甲 基卜萘-2-基氧基）-乙酸鈉 將IN NaOH( 477 //L，0.477 mmol)於室溫添加至含上 一步驟所製備之（1-溴- 6- {[(2 -丁基-苯并呋喃-3-羰基）-胺基]-甲基}-萘-2-基氧基）-乙酸甲酯（250 mg，0.477 mmol )之加15 mL水的THF ( 30 mL)溶液中，添加過後反 應於室溫攪拌隔夜，在減壓下移除溶劑而獲得標題化合物 (2 0 0 m g，7 5 % )之白色固體，m p 2 6 0。C 元素分析：C26H23BrN05Na + UhO 計算値：C，56.01 ; Η，4·66; N，2.51 發現値：C，55.63; N，4.66; N，2.47 實例20 2-甲基-苯并呋喃-3-殘酸[5_溴- -四卩坐-5_基-甲氧 基）-萘-2-基甲基]-醯胺 步驟1 : 2 -甲基-苯并呋喃-3 -竣酸 如實例3步驟1所述相同方法，分離2 _甲基-苯并呋喃-3-羧酸（4.24g，34)之黃色固體，抑 元素分析：C1QH803 計算値：C，68. 18; Η，4·5δ; N，〇.〇〇 45- 591020 五、發明說明（64 ) 發現値：C，67.50; H, 4.43; N，0.22 步驟2: 2 -甲基-苯并呋喃-3-羰基氯 如實例3步驟2所述相同方法，分離2 -甲基-苯并呋喃-3 -羰基氯之深棕色固體，不另外純化而立刻用於步驟3。 步驟3: 2 -甲基-苯并呋喃·3 -羧酸（6 -羥基-萘-2-基甲基）-醯胺 將含上一步驟所製備之2 -甲基-苯并呋喃-3-羰基氯之無 水THF ( 50 mL)在氮氣下於室溫以超過1.5小時逐滴添加 至含實例8步驟1所製備之6-胺基甲基-萘-2-醇（1 · 〇〇g， 5.79 mmol)及三乙胺（811//L，5.82 mmol)之無水 THF( 3 00 mL)溶液中，添加過後，反應於室溫攪拌19小時（隔 夜），在減壓下移除溶劑，將深棕色殘餘物分配於含20% MeOH之400 mL二氯甲烷及IN HCI之間，分離有機層之後 ，水層以含20% MeOH之二氯甲烷萃取3次，乾燥（MgS04) 合倂之萃取物，並在減壓下移除溶劑而獲得1.59g之棕色 固體，固體於50 mL沸騰之乙酸乙酯中處理，過濾，濃縮 至體積爲25 mL並以75 mL己烷稀釋，過濾收集所形成之 固體並在減壓下乾燥，而獲得2 -甲基-苯并呋喃-3 -羧酸 (6-羥基-萘-2-基甲基）-醯胺（ 606 mg, 32% )之棕色固體 ，mp 195-198°C 元素分析：C21H17N03 計算値：C，76.12; H，5.17; Ν，4·23 發現値：C，74.62; Η，4.95; Ν，3·84 -66- 591020 五、發明說明（65 ) 步驟4 : 2 -甲基-苯并呋喃-3 -羧酸（5 -溴-6 -羥基-萘-2 -基 甲基）-醯胺 將含溴（83 μ L , 1 . 61 mmol )之冰 HOAc ( 1 5 mL )在氮氣 下於室溫以超過3小時逐滴添加至含上一步驟所製備之2 -甲基-苯并呋喃-3-羧酸（6-羥基-萘-2-基甲基）-醯胺 ( 5 37 mg，1·62 mmol)之冰 HOAc ( 60 mL)，添加過後，反 應於室溫攪拌1小時，在減壓下移除溶劑並將殘餘物分配 於含20% MeOH之二氯甲烷及5% NaHC03，分離有機層之後 ，以含20% MeOH之二氯甲烷萃取水層3次，乾燥（MgS04) 合倂之萃取物並在減壓下移除溶劑，而獲得2 -甲基-苯并 呋喃-3-羧酸（5-溴-6-羥基·萘-2-基甲基）-醯胺（ 690 mg， 100°/。）之棕色固體，mp 179-18TC 元素分析：C21H16BrN03 計算値：C，61 .48; Η，3·93; N，3.41 發現値：C，57.06; H，3.78; N，3.07 步驟5: 2 -甲基-苯并呋喃-3-羧酸（5 -溴-6-氰基甲氧基-萘-2 -基甲基）-醯胺 將含上一步驟所製備之2 -甲基-苯并呋喃-3-羧酸（5 -溴-6-羥基-萘-2-基甲基）-醯胺（401 mg，0.98 mmol)、溴乙 腈（82//L，1.18 mmol)及碳酸鉀（ 674 mg，4.88 mmol)之 DMF(20 mL)混合物在氮氣下於室溫攪拌12小時（隔夜） ，將反應分配於乙酸乙酯及水之間’分離有機層’以水萃 取多次，乾燥（MgS04)並在減壓下移除溶劑’而獲得 -67- 591020 五、發明說明（66 ) 3 86 mg之棕色固體，使用含1%至4%乙酸乙酯之二氯甲 烷作爲洗析液，將固體於l〇〇g之矽凝膠.（ 230 -400篩網）上 純化，而獲得2 -甲基-苯并呋喃-3 ·羧酸（5 -溴-6 -氰基甲氧 基-萘-2-基甲基）-醯胺（ 330 mg，75% )之淡黃色固體’ mp 1 80 - 1 82°C 元素分析：C23H17Bi:N203 計算値：C，61 ·48; H，3.81 ; Ν，6·23 發現値：C，60.09; Η，3.63; Ν, 6·09 步驟6: 2 -甲基-苯并呋喃-3-羧酸[5 -溴- 6- (1Η -四唑-5-基 甲氧基）-萘-2-基甲基]-醯胺 將含上一步驟所製備之2-甲基-苯并呋喃-3-羧酸（5-溴-6-氰基甲氧基-萘-2-基甲基）-醯胺（ 233 mg，0.52 mmol) 、疊氮化鈉（101 mg， 1.56 mmol)及氯化銨（83 mg， 1 .55 mmol)之DMF ( 15 mL)在氮氣下於100°C攪拌8小時 ，反應以3 5 mL水稀釋，以添加3 mL之IN NaOH鹼化， 並以乙酸乙酯萃取5次，經由添加5 mL之1N HCI將水層 酸化，過濾收集沉澱之固體並在減壓下乾燥而獲得標題化 合物（216 mg，85% )之白色固體，mp 242 - 244°C 元素分析：C23H18BrN503 + 0·09Η20 計算値：C，55.93; Η，3.71; Ν，14.18 發現値：C，55·66; Η，3.54; Ν，13·99 實例21 2 -乙基-苯并呋喃-3-羧酸[5-溴- 6-(1Η-四唑-5-基-甲氧 -68- 591020
五、發明說明（67 ) 基）-萘-2-基甲基卜醯胺 步驟1 : 2 -乙基-苯并呋喃-3 -竣酉戔 如實例3步驟1所述相同方法，分離2 -乙基-苯并呋喃-3-羧酸（ll_69g，54% )之棕色固體，mp 1 02 - 1 06。(： 元素分析： 計算値：C，69.46; Η，5.30; N，0.00 發現値：C，69.20; Η，5.13; Ν，-0.16 步驟2: 2 -乙基-苯并呋喃-3-擬基氯 如實例3步驟2所述相同方法，分離2 _乙基-苯并呋喃-3 -羰基氯之棕色油狀物，不另外純化而立刻用於步驟3。 步驟3: 2 -乙基-苯并呋喃-3-羧酸（6_羥基-萘-2-基甲基）-醯胺 如實例2 0步驟3所述相同方法，分離2 -乙基-苯并呋喃 -3-羧酸（6-羥基-萘-2-基甲基）·醯胺（899 mg，45% )之淡 棕色固體，mp 203 - 205°C 元素分析：C22H19N03 計算値：C，76.50; H，5.54; N，4.06 發現値：C，75.83; Η，5·61; N，4.04 步驟4: 2 -乙基-苯并呋喃-3-羧酸（5 -溴-6-羥基-萘-2-基 甲基）-醯胺 如實例20所步驟4述相同方法，由乙酸乙酯再結晶之 後，分離2 -乙基·苯并咲喃-3-竣酸（5 -溴-6-經基-萘-2-基 甲基）-醯胺（ 3 65 mg，31% )之淡棕色固體，mp 1 88 - 1 90°C -69- 591020 五、發明說明（68 ) 元素分析：C22H18BrN〇3 計算値：C，62.28; H，4.28; H，3.30 發現値：C，61.75; H，3.91; N，3.25 步驟5: 2 -乙基-苯并呋喃-3-羧酸（5_溴-6-氰基甲氧基-萘 -2 -基甲基）-醯胺 如實例2 0步驟5所述相同方法，分離2 -乙基-苯并呋喃 -3-羧酸（5-溴-6-氰基甲氧基-萘-2_基甲基卜醯胺（ 328 mg， 100% )之黃褐色固體，mp 181-183°C 元素分析：C24H19BrN203 計算値：C，62.22; H，4· 13; N，6.05 發現値：C，61 .30; Η, 3·97; N，5.92 步驟6: 2-乙基-苯并呋喃-3-羧酸[5-溴-6_(1H_四唑-5_基 甲氧基）-萘-2-基甲基]-醯胺 如實例20步驟 所述相同方法，分離標題化合物之非 純白色固體，mp 23 5 - 238°C 元素分析：C24H2()Bi*N503 計算値：C, 56·85; H，3.99; n，13 81 發現値：C，56.45; H，3.74; n，13 73 實例22
1-苯基-5-丙基-1H-吡唑 基甲氧基）-萘-2-基甲基]-醯胺
步驟 甲基）-醯胺 -70- 591020 五、發明說明（69 ) 將含1-苯基-5-丙基-1H-吡唑-4-羰基氯（2.0g，8 _〇1) 之二氯甲烷（20mL)在氮氣下逐滴添加至含實例8步驟1 所製備之6-胺基甲基-萘-2-醇（1.63g，9.42mmol)之無水 吡啶（7 5mL )混合物中，反應於室溫攪拌1 7小時（隔夜） ，反應以二氯甲烷稀釋並以1 N H CI萃取，分離水層並以 二氯甲烷萃取，合倂有機萃取物，乾燥（MgS04)並在減壓 下移除溶劑而獲得棕色固體，由乙酸乙酯再結晶固體，然 後再由異丙醇結晶，過濾收集結晶並在減壓下乾燥，而獲 得1-苯基-5-丙基-1H-吡唑-4-羧酸（6-羥基-萘-2-基甲基 )-醯胺（ 0.767g，25% )之黃褐色固體，mp 1 89 - 1 90°C 元素分析：c24h23n3〇2 計算値：C，74.78; H，6.01 ; N，10.90 發現値：C，73.64; H，5.78; Ν，10·77 步驟2: 4-[(5 -溴-6-羥基-萘-2-基甲基）-羰基]-2 -苯基-3-丙基-2Η-吡唑-1-鏺鹽；溴化物 將含溴（0.05 mL，0.978 mmol)之冰醋酸（25m)在氮氣 下以超過2小時逐滴添加至含上一步驟所製備之1 ·苯基-5-丙基-1H -吡唑-4-羧酸（6-羥基-萘-2-基甲基）-醯胺 ( 0.3 77g，0.978 _〇1)之冰醋酸（100 mL)溶液中，將反 應攪拌1 7小時（隔夜），過濾收集由溶液所沉澱之橘色固 體，並以冰醋酸淸洗，在減壓下乾燥固體而獲得4-[(5-溴 -6-羥基-萘-2-基甲基）-羰基]-2-苯基-3-丙基-2H-吡唑-1-鐵鹽；溴化物（0.443 1 g，82% )之淡棕色固體，mp -71 - 591020 五、發明說明（7〇) 198-200°C 元素分析：C24H22BrN302 + HBr + 0.25 H2〇 計算値：C，52.43; Η，4.31; N，7.64 發現値：C，51 .61 ; H，4.04; N，7.42 步驟3 : 1 -苯基-5 -丙基-1 H -吡唑-4 -羧酸（5 -溴-6 -氰基甲 氧基-萘-2-基甲基）-醯胺 將含上一步驟所製備之4 - [( 5 -溴-6 -羥基-萘-2 -基甲基 )-羰基]-2-苯基-3-丙基-2H-吡唑-卜鏺鹽；溴化物（0.30g， 0.646 mmol)、溴乙腈（0.054mL，0.775 mmol)、碳酸鉀 ( 0.446 g，3.23 _〇1)及10 mL DMF之混合物在氮氣下於 室溫攪拌隔夜，反應以乙酸乙酯稀釋並以水及飽和氯化鈉 溶液萃取多次，分離有機層，乾燥（MgS04)並在減壓下移 除溶劑而獲得棕色油狀物，使用含1 5%乙酸乙酯之二氯甲 烷作爲洗析液，將油狀物於90g KP-SIL 60 A Biotage管 柱上層析，合倂含產物之所有濾份並在減壓下移除溶劑， 而獲得1-苯基-5-丙基-1H-吡唑-4-羧酸（5-溴-6-氰基甲氧 基-萘-2-基甲基）-醯胺（0.196g，60% )之淡黃色固體，mp 175-176°C 元素分析：C26H23BrN402 計算値：C，62.04; H，4.61 ; N，11 · 13 發現値：C，62.03; H，4.47; N，11 .00 步驟4: 1-苯基-5-丙基-1H -吡唑-4-羧酸[5 -溴- 6- (1Η -四 唑-5-基甲氧基）-萘-2-基甲基]-醯胺 -72- 591020 五、發明說明（71 ) 將含上一步驟所製備之1 -苯基-5 -丙基-1Η -吡唑-4 -羧酸 (5 -溴-6 -氰基甲氧基-萘-2 -基甲基）-醯胺（〇·15 g， 0. 3 mmo 1)、疊氮化鈉（0.059 g，0.9 _〇 1 )、氯化銨 ( 0.048 g，0.9 mmol)及 10 mLDMF 之混合物於 100°C 攪拌 1 . 5小時，藉由TLC而殘留起始物質，添加額外之疊氮化 鈉（0.059 g，0.9 mmol)及氯化錢（0.048 g，0.9 _〇、1)， 並將反應於100°C攪拌2小時，再次藉由TLC而殘留起始 物質，添加額外之疊氮化鈉（ 0.059g，0.9 mmol)及氯化銨 ( 0.0 48 g，0.9 mmol)，並將反應於100 °C攪拌5小時，反 應以水稀釋並以乙酸乙酯萃取4次，合倂有機層，並以約 3 mL IN HCI酸化，將混合物打漩1分鐘，然後乾燥 (MgS04)溶液並過濾，在減壓下移除溶劑並將所產生之殘 餘物於20mL水中處理，過濾收集所形成之固體並在減壓 下乾燥而獲得標題化合物（〇.l〇7g，65% )之黃褐色固體 ，mp 219-220oC 元素分析：C26H24BrN702 + 0·01Η2Ο 計算値：C，56.96; Η，4.45; Ν，17.88 發現値：C，57·12; Η，4·45; Ν，17.61 實例23 2 -丁基-苯并呋喃羧酸[6-(1Η -四唑-5-基甲氧基）-5-ρ -甲苯基-萘-2-基甲基]-醯胺 步驟1: 2 -丁基-苯并呋喃-3-羧酸（6 -羥基- 5- Ρ-甲苯基_ 萘-2 -基甲基）-醯胺 -73- 591020 五、發明說明（72 ) 將含實例1 7步驟1所製備之2 - 丁基-苯并呋喃-3 -羧酸 (5 -溴-6-羥基-萘-2-基甲基）-醯胺（759 mg，1.68 mmol) 、4 -甲基苯基砸酸（342 mg，2.52 mmol)及碳酸狎（471 mg， 3.40 mmol)之加10 mL水的二甲氧基乙烷（90 mL)混合 物加熱至50°C，同時以氮氣沖淨，30分鐘之後，添加二 氯[1，1’雙（二苯基膦）二（環戊二烯）亞鐵]鈀（II)二氯甲 烷（147 mg，0.18 mmol)並將反應加熱至70°C，起始物質 保持3小時之後，添加另外之349 mg(2.57 ιώπιο1)4·甲基 苯基硼酸及150 mg (0.18 mmol)二氯[1，1’雙（二苯基膦） 二（環戊二烯）亞鐵]鈀（II )二氯甲烷，且混合物於70°C攪 拌2小時，重複此步驟直至不再有起始物質保留，在減壓 下濃縮反應以移除二甲氧基乙烷，將殘餘物分配於二氯甲 烷及水之間，分離有機層，以水萃取多次，乾燥（MgS04) 並在減壓下移除溶劑而獲得1.297g之物質，使用二氯甲 烷作爲洗析液，將該物質於90g KP-SIL 60 A Biotage管 柱純化，而獲得2 - 丁基-苯并呋喃-3 -羧酸（6 -羥基-5 - p -甲 苯基-萘-2-基甲基）-醯胺（521 mg，67% )之白色固體，mp 103-105°C 元素分析：C31H29N03 計算値·· C，80.32; H，6_31 ; Ν，3·02 發現値：C，79.81 ; Η，6.09; Ν，2.88 步驟2: 2 -丁基-苯并呋喃-3-羧酸（6 -氰基甲氧基- 5- Ρ-甲 苯基-萘-2-基甲基）-醯胺
-74- 591020 五、發明說明（73 ) 將含上一步驟所製備之2 - 丁基-苯并呋喃-3 -殘酸（6 -羥 基-5-P-甲苯基-萘-2-基甲基）-醯胺（ 252 mg，0·54 _〇1) 、溴乙腈（55#L，0.81 _〇1)及碳酸鉀（378 mg，2.73 mmol) 之DMF ( 1 5 mL )混合物在氮氣下於室溫攪拌1 9小時（隔夜） ，反應以乙酸乙酯稀釋，以水萃取多次’乾燥（m2S04) ’ 並在減壓下移除溶劑而獲得2 - 丁基-苯并呋喃-3 -羧酸（6 -氰基甲氧基- 5-P -甲苯基-萘-2-基甲基）-醯胺（269 mg， 99% )之淡棕色固體，mp 114-117°C 元素分析：C33H3QN203 計算値：C，78.86; H，6.02; N，5.57 發現値：C，77.91 ; H，6.08; N，5.45 步驟3: 2-丁基-苯并呋喃-3-羧酸[6-(1Η-四唑-5-基甲氧 基）_5-p -甲苯基-萘-2-基甲基]-醯胺 將含上一步驟所製備之2 -丁基-苯并呋喃-3-羧酸（6 -氰 基甲氧基-5-P -甲苯基-萘-2 -基甲基）-醯胺（182 mg， 0.36 mmol)、疊氮化鈉（77.6 mg，1.19 mmol)及氯化錢 (102 mg，1.90 mmol)之DMF ( 10 mL)混合物在氮氣下於 100°C攪拌21小時（隔夜），若起始物質仍殘餘，則添加額 外之疊氮化鈉及氯化銨，於100°C連續攪拌直至反應完全 ，反應以水稀釋，藉由添加IN NaOH鹼化，並以乙酸乙酯 萃取多次，合倂乙酸乙酯萃取物，以1N HCI酸化然後在 在減壓下濃縮，過濾收集所存在之固體，並在減壓下乾燥 而獲得標題化合物（130 mg，66% )之白色固體，mp 162- -75- 591020 五、發明說明（74 ) 166°C 元素分析：C33H31N5〇3 + 0.03 H2〇 計算値：C，72.57; Η，5.73; N，12.82 發現値：C，72.19; H，5.66; Ν，12·54 實例2 4 2-丁基-苯并呋喃-3-羧酸[5-苯基-6-(1 Η-四唑-5-基甲 氧基）-萘-2-基甲基卜醯胺 步驟1: 2 -丁基-苯并呋喃-3-羧酸（6 -羥基-5-苯基-萘- 2-基甲基）-醯胺 如實例23步驟1所述相同方法，而獲得2-丁基-苯并呋 喃-3-羧酸（6-羥基-5-苯基-萘-2-基甲基）-醯胺（ 532 mg， 54% )之白色固體，mp 72 - 72°C 兀素分析：C3GH27NO3 計算値：C，80. 15; Η，6·05; N，3. 12 發現値：C，79.00; H，6.40; N，2.92 步驟2: 2 -丁基-苯并呋喃-3-羧酸（6 -氰基甲氧基-5-苯基-萘-2 -基甲基）-醯胺 將含上一步驟所製備之2-丁基-苯并呋喃-3-羧酸（6-羥 基-5-苯基-萘-2-基甲基）-醯胺（ 366 mg，0.813 mmol)、 溴乙腈（68//L，0.976 mmol)及碳酸鉀（ 562 mg，4.07 mmol) 之DMF ( 20 mL)混合物在氮氣下於室溫攪拌23小時（隔夜） ，反應以乙酸乙酯稀釋，以水萃取多次，乾燥（MgS04)& 在減壓下移除溶劑，而獲得棕色固體。使用己烷-乙酸乙 -76- 591020 五、發明說明（75 ) 酯作爲洗析液，在20g之矽凝膠（ 230 - 400篩孔）上純化固 體，而獲得2 -丁基-苯并呋喃-3-羧酸（6 -氰基甲氧基-5-苯 基-萘-2-基甲基）-醯胺（ 342 mg，86% )之淡棕色固體，mp 1 3 5 - 1 3 8°C 元素分析：C32H28N203 計算値：C，78.67; H，5.78; N，5.73 發現値：C，77.54; H，5.98; N，5.63 步驟3: 2 -丁基-苯并呋喃-3_羧酸[5 -苯基·6-(1Η -四唑- 5-基甲氧基）-萘-2-基甲基卜醯胺 如實例23步驟3所述相同方法，分離標題化合物 (124 mg，46% )之白色固體，mpl 92 - 1 96°C 元素分析：C32H29N5O3.01H2O 計算値：C，72.05; Η，5·52; N，13.13 發現値：C，71 .63; Η，5.54; Ν，12.76 實例25 2 -丁基-苯并呋喃-3-羧酸[5-(4 -甲氧基苯基）-6-(1Η -四 唑-5 -基甲氧基）-萘-2 -基甲基]-醯胺鈉鹽 步驟1: 2 -丁基-苯并呋喃-3-羧酸[6 -羥基- 5- (4 -甲氧基-苯基）-萘-2-基甲基]-醯胺 如實例2 3步驟1所述相同方法，而獲得2 - 丁基-苯并呋 喃-3-殘酸[6 -經基-5- (4-甲學<基-苯基）-奈-2-基甲基]-釀 胺（ 529 mg，50% )之白色固體，mpll8-122°C 元素分析：C31H29N04 -77- 591020 五、發明說明（76 ) 計算値：C, 77.64; H，6. 10; N，2.92 發現値：C，77 · 18 ; H，6 · 1 1 ; N，2 . 76 步驟2: 2 -丁基-苯并呋喃-3-羧酸[6 -氰基甲氧基- 5- (4 -甲 氧基-苯基）-萘-2-基甲基]-醯胺 將含上一步驟所製備之2 - 丁基-苯并呋喃-3 -羧酸[6 -羥 基- 5-(4 -甲氧基-苯基）-萘-2-基甲基]-醯胺（301 mg， 〇·63 mmol)、溴乙腈（52// L， 0.75 mmol)及碳酸紳 (434 mg，3.14 _〇1)之DMF(20 mL)混合物在氮氣下於 室溫攪拌21小時（隔夜），反應以乙酸乙酯稀釋，以水萃 取多次，乾燥（MgS04)，並在減壓下移除溶劑，而獲得2-丁基-苯并呋喃-3·羧酸[6 -氰基甲氧基- 5·(4_甲氧基-苯基 )-萘-2-基甲基卜醯胺（ 3 2 5 mg, 99% )之棕色固體，mp 1 39 - 1 42°C 元素分析：C33H3GN204 計算値：C，76.43; H，5.83; N，5.40 發現値：C，7 5.34; H，5·76; N，5.86 步驟3: 2 -丁基-苯并呋喃-3-羧酸[5-(4 -甲氧基苯基）-6-(1H -四唑-5-基甲氧基）_萘-2-基甲基]-醯胺鈉鹽 將含上一步驟所製備之2 -丁基-苯并呋喃-3-羧酸[6 -氰 基甲氧基-5-(4 -甲氧基-苯基）-萘-2 -基甲基]-醯胺 (207 mg，0.40 _〇1)、疊氮化鈉（81 mg, 1.25 mmol)及 氯化銨（63 · 5 mg，1 · 19麗〇1 )之DMF ( 10 mL )在氮氣下於 100°C攪拌6.5小時’若起始物質仍殘餘’則添加額外之 -78- 591020 五、發明說明（77 )
疊氮化鈉及氯化銨，於100°c連續攪拌直至反應完全，反 應以75 mL水稀釋，經由過濾收集所形成之固體，並在減 壓下乾燥而獲得標題化合物（116 mg，51% )之非純白色固 體，mp 147] 5 2 0C
元素分析：C33H31N504Na + 0.71 H20 計算値：C，66.46; H，5.31; Ν，11·74 發現値：C，67·86; Η，5.50; Ν，12.08 實例26 2-丁基-苯并呋喃-3-羧酸[5-(4-氯-苯基）-6-(1 Η -四哗 -5-基甲氧基）-萘-2-基甲基]-醯胺 步驟1: 2 -丁基-苯并呋喃-3-羧酸[5-(4 -氯-苯基經基 -萘-2-基甲基卜醯胺
如實例23步驟1所述相同方法，而獲得2-丁基-苯并呋 喃-3-羧酸[5-(4 -氯-苯基）-6 -羥基-萘-2-基甲基卜醯胺 ( 5 5 6 mg，52°/。）之白色固體，mp 1 22 - 1 24°C 元素分析：C3QH26CIN03 計算値：C，74.45; H，5.41 ; N，2.89 發現値：C，74.25; H，5.32; N，2.89 步驟2 : 2 - 丁基-苯并呋喃-3 -羧酸[5 - ( 4 -氯-苯基）-6 氨基 甲氧基-萘-2-基甲基]-醯胺 將含上一步驟所製備之2 - 丁基-苯并呋喃-3 -羧酸[5 - ( 4 -氯-苯基）-6-羥基-萘-2-基甲基]-醯胺（ 258 mg，〇·53 mmQl) 、溴乙腈（44//L，0.63 mmol)及碳酸鉀（ 362 mg，2·62 _〇1) -79- 591020 五、發明說明（78 ) 之DMF ( 20 mL)混合物在氮氣下於室溫攪拌48小時，藉 由TLC而殘留起始物質，添加額外之20 // L能整除之溴乙 腈直到反應完全，反應以乙酸乙酯稀釋，以水萃取多次， 乾燥（MgS04)並在減壓下移除溶劑，而獲得257 mg之棕色 固體，使用二氯甲烷作爲洗析液，在90g KP-SIL 60 A Biot age管柱上純化固體而產生固體物質，將其由異丙醇 中再結晶，而獲得2 - 丁基-苯并呋喃-3 -羧酸[5 - ( 4 -氯-苯 基）-6-氰基甲氧基-萘-2-基甲基卜醯胺（101 mg，36% )之 白色固體，mp 1 54 - 1 58°C 元素分析：C32H27CIN203 計算値：C，73.49; H，5.20; N，5.36 發現値：C，7 3.42; H，5.09; N，5.31 步驟3: 2· 丁基-苯并呋喃-3-羧酸[5-(4-氯·苯基）-6-(1Η-四唑-5-基甲氧基）-萘-2-基甲基]-醯胺 將含上一步驟所製備之2-丁基-苯并呋喃-3-羧酸[5-(4-氯-苯基）-6 -氰基甲氧基-萘-2-基甲基]•醯胺（152 mg， 0 · 29 mmol )、疊氮化鈉（59 mg，0 · 90 mmol )及氯化銨 (85 mg，1.58 mmol)之DMF(10 mL)混合物在氮氣下於 1 00°C攪拌24小時（隔夜），若起始物質仍殘餘，則添加額 外之疊氮化鈉及氯化銨，於l〇〇°C連續攪拌直至反應完全 ，反應以50 mL之水稀釋’經由添加IN NaOH鹼化，並以 乙酸乙酯萃取多次，將水層酸化，過濾收集所形成之固體 ，並在減壓下乾燥而獲得標題化合物（149 mg，91% )之白 -80- 591020 五、發明說明（79 )
色固體，mp 208 -21 l°C 兀素分析· C32H28CIN5O3 +0.19 H2〇 計算値：C，67·49; Η，5·〇2; N，12.30 發現値：C，67.90; Η，4.99; Ν，12.37 實例27 2-丁基-苯并呋喃-3-羧酸[5-(4 -第三丁基-苯基）-6-(1H -四唑-5-基甲氧基）-萘-2-基甲基]-醯胺 步驟1: 2 -丁基-苯并呋喃-3-羧酸[5-(4 -第三丁基-苯基）-6-羥基-萘-2-基甲基]-醯胺 如實例2 3步驟1所述相同方法，而獲得2 - 丁基-苯并呋 喃-3-羧酸[5-(4 -第三丁基-苯基卜6_羥基-萘-2-基甲基]_ 醯胺（ 525 mg，47% )之白色固體，mp 1 95 - 1 97。(： 元素分析：c34h35no3 計算値：C，80.76; H，6.98; N，2.77 發現値：C，80.26; H，7. 15; Ν，2·78 步驟2: 2-丁基-苯并呋喃-3-羧酸[5-(4-第三丁基-苯基）-6-氰基甲氧基-萘-2-基甲基卜醯胺 將含上一步驟所製備之2 - 丁基-苯并呋喃-3 -羧酸[5 - ( 4 -第三丁基-苯基）-6-羥基-萘-2-基甲基]-醯胺（ 400 mg， 0.7 9 mmol)、溴乙膪（66 // L, 0.95 mmol)及碳酸鉀 ( 547 mg，3·96 _〇1)之DMF(20 mL)混合物在氮氣下於 室溫攪拌1 9小時（隔夜），反應以乙酸乙酯稀釋’以水萃 取多次，乾燥（MgS04)並在減壓下移除溶劑，而獲得淡棕 -81 - 591020 五、發明說明（80) 色固體，在40g KP-SIL· 60 A Biotage管柱純化固體’而 獲得2 -丁基-苯并呋喃-3-竣酸[5-(4 -第二丁基-本基）-6-氰基甲氧基-萘-2-基甲基卜醯胺（262 m§，63 % )之白色固 體，mp 162-164〇C 元素分析：C36H36N203 計算値·· C，79.38; H，6,66; N，5· 14 發現値：C，78.69; H，6·72; N，5.09 步驟3: 2 -丁基-苯并呋喃-3-羧酸[5-(4_第三丁基-苯基）-6-(1Η -四唑-5-基甲氧基）-萘-2-基甲基]-醯胺 將含上一步驟所製備之2 -丁基-苯并呋喃-3-羧酸[5-(4-第三丁基-苯基）-6 -氰基甲氧基-萘-2-基甲基]-醯胺（207 mg，0.38 mmol)、疊氮化鈉（72.9 mg，1.12 mmol)及氯化 銨（58，7 mg，1 . 10 mmol )之DMF ( 10 mL )混合物在氮氣下 於100°C攪拌6小時，若起始物質仍殘餘，則添加額外之 疊氮化鈉及氯化銨直至經由TLC將反應完全，反應以水稀 釋，經由添加IN NaOH鹼化，並以乙酸乙酯萃取多次，合 倂之有機萃取物經由添加1 N HC I酸化，然後在減壓下濃 縮，殘餘物以水稀釋，過濾所形成之固體，並在減壓下乾 燥而獲得標題化合物（186 mg，84% )之白色固體，mp75-78°C 元素分析：C36H37N503 + 0.3 1 H20 計算値：C，72.88; Η. 6.39; N，11.80 發現値：C，71.52; Η，6.58; N，11.83 -82- 591020 五、發明說明（81 ) 實例28 (6-{[(2 -丁基-苯并呋喃-3-羰基）-胺基卜甲基卜1-苯基 -奈-2-基氧基）_乙酸 步驟1: (6-{[(2 -丁基-苯并呋喃-3-羰基）-胺基]-甲基}- 卜苯基-萘-2-基氧基）-乙酸 將含實例24步驟1所製備之2 · 丁基-苯并呋喃-3 -羧酸 (6-羥基-5-苯基-萘-2-基甲基）-醯胺（63 mg，0.14 mmol) 、溴乙酸甲酯（16// L，0.17 mmol)及碳酸紳（100 mg， 0·70 mmol)之DMF(3 mL)混合物在氮氣下於室溫攪拌18 小時（隔夜），反應以乙酸乙酯稀釋，以水萃取多次，以飽 和NaCI萃取1次，乾燥（MgS04)並在減壓下移除溶劑而獲 得81 mg之非純白色固體，使用2 : 1之己烷：乙酸乙酯作 爲洗析液，在100 g之矽凝膠（ 230 - 400篩孔）上純化固體 ，而獲得52mg之白色固體，將固體溶於加6 mL水之40 mL 甲醇中，添加IN NaOH( 100// L，0.1 mmol)，將混合物在 氮氣下於室溫攪拌18小時（隔夜），反應以添加IN HCI酸 化，然後在減壓下濃縮以移除甲醇，過濾收集所存在之固 體並在減壓下乾燥，而獲得標題化合物（30 mg，62% )之 白色固體，mpl 80 - 1 83 °C 元素分析：C32H29N05 計算値：C，75.72; H，5.76; N，2.76 發現値：C，7 5.23; H，5.61 ; Ν，2·68 實例29 -83- 五、發明說明（82 ) 2-[6-{[(2 -丁基-苯并呋喃-3-羰基）-胺基卜甲基}-1-(4-氯-苯基）_萘_2_基氧基]-3-苯基-丙酸 步驟1 ·· 2 - [ 6 - {[( 2 - 丁基-苯并呋喃-3 -羰基）-胺基卜甲基 )-1-(4-氯-苯基）-萘-2-基氧基]-3-苯基-丙酸甲酯 將含實例26步驟1所製備之2 - 丁基-苯并呋喃-3 -羧酸 [5-(4-氯-苯基）-6-羥基-萘-2-基甲基卜醯胺（248 mg， 〇 · 51 1 mmol )、實例7步驟2所製備之3-苯基·2-三氟甲烷 磺醯氧基-丙酸甲酯（ 299 mg，0.96 mmol)及碳酸鉋 ( 304 mg，0.93 mmol)之丙酮（30 mL)在氮氣下於室溫攪 拌20小時（隔夜），反應在減壓下濃縮以移除丙酮，將殘 餘物分配乙酸乙酯及水之間，分離有機層並以乙酸乙酯萃 取水層多次’乾燥（MgS04)合倂之有機萃取物，並在減壓 下移除溶劑而獲得43 6 mg之物質，使用6:1之己烷：乙酸 乙酯作爲洗析液，在40g KP-SIL 60 A Biotage管柱上純 化物質，而獲得2 - [ 6 - {[( 2 - 丁基-苯并呋喃-3 -羰基）-胺基 卜甲基}-1-(4 -氯-苯基）-萘-2-基氧基]-3 -苯基-丙酸甲酯 ( 263 mg，80% )之白色固體泡沬，mp 59 - 62°C 元素分析：c4Qh36cino5 計算値：C，74.35; Η，5.62; N，2.17 發現値：C，7 3.97; Η，5.62; Ν,2. 10 步驟2: 2-[6-丨[(2-丁基-苯并呋喃-3-羰基）-胺基卜甲基 }-1-(4 -氣-本基）-萘-2-基氧基]-3 -苯基-丙酸 將IN NaOH( 300 #L，0.30mmol)在氮氣下於室溫添加至 -84- 591020 五、發明說明（83 ) 含上一步驟所製備之2-[6-{[(2 -丁基-苯并呋喃-3-羰基）-胺基]-甲基丨-1-(4 -氯-苯基）-萘-2-基氧基]-3 -苯基-丙酸 甲酯（182 mg，0.28 mmol)之加 2.5 mL 水的甲醇（30 mL )溶液中，添加過後’反應於室溫攪拌隔夜，若起始物質 仍殘餘，則添加額外之IN NaOH直至反應完全，添加全部 900 # L之IN NaOH，反應以添加1 .6 mL之IN HCI酸化， 然後在減壓下濃縮，過濾收集所形成之固體並在減壓下乾 燥，而獲得標題化合物（166 mg，94% )之白色固體，mp 1 69 - 1 72°C 元素分析：C39H34C1N05 + 0·28 H20 計算値：C，73.51 ; H，5.47; N，2.20 發現値：C，72.82; H，5.37; N，2.14 實例30 2-[6-{[(2 -丁基-苯并呋喃-3-羰基）-胺基]-甲基卜1-(4 -甲氧基-苯基）-蔡-2-基氧基]-3 -苯基-丙酸鈉 步驟1: 2-[6-丨[(2 -丁基-苯并呋喃-3-羰基）-胺基]-甲基 )-1-(4-甲氧基-苯基）-萘-2-基氧基]-3-苯基-丙酸甲酯 如實例29步驟1所述相同方法，而獲得2-[ 6-{[( 2-丁 基-苯并呋喃-3-羰基）-胺基]-甲基丨-1-(4 -甲氧基-苯基）-萘-2-基氧基]-3-苯基-丙酸甲酯（109 mg，69% )之白色固 體，mp 103-105oC 元素分析：c41 h39n〇6 計算値：C，7 6 . 7 3 ; Η，6 . 1 3 ; N，2 . 1 8 -85- 591020 五、發明說明（84 ) 發現値：C，76.66; H，6.24; N，2. 16 步驟2: 2-[6-{[(2 -丁基-苯并呋喃-3-羰基）-胺基]-甲基 )-1-(4 -甲氧基-苯基）-萘-2-基氧基]-3 -苯基-丙酸鈉 將IN NaOH(200/zL，0.20 mmol)在氮氣下於室溫添加至 含上一步驟所製備之2-[6 -{[(2-丁基-苯并呋喃-3-羰基 )-胺基]-甲基丨-1-(4 -甲氧基-苯基）-萘-2-基氧基]-3 -苯 基-丙酸甲酯（70.8 1^，0.11〇1!1111〇1)之加11^水的厘6〇[1 (1 0 mL )中，於室溫數小時之後，TLC顯示起始物質殘留 ，添加額外之200 /z L(0.20 mmol)之IN NaOH並將反應於 室溫攪拌隔夜，添加額外之200 // L( 0.20 mmol)之1N Na〇H並將反應於室溫攪拌2小時，添加IN HCI( 650 //L， 0.6 5 mmol)，在減壓下濃縮反應以移除MeOH，過濾收集所 形成之固體，以水淸洗並在減壓下乾燥而獲得標題化合物 (67 mg，97% )之非純白色固體，mp 1 38 - 1 42°C 元素分析：C4QH37N06Na + 1.05 H20 計算値·· C，71 .85; H，5·74; N，2.09 發現値：C，71 .97; Η，5.64; Ν，2.05 實例31 2 -丁基-苯并呋喃-3-羧酸[5 -溴- 6- (1Η -四唑-5-基-甲氧 基）-萘-2-基甲基]-甲基-醯胺 步驟1: (6 -甲氧基-萘-2-基亞甲基）-甲基-胺 將含8.03Μ甲基胺之乙醇（67 mL，5 3 7 mmol)溶液與50 mL之二氯甲烷混合物在氮氣下逐滴添加至含6-甲氧基-萘 -86- 591020 五、發明說明（85 ) -2 -羰乙醛（20g，107.4_〇1)、硫酸鎂（20g)及二氯甲烷 (2 00 mL )之混合物中，混合物於室溫在氮氣下攪拌17 小時，過濾移除Mg S04，並在減壓下移除溶劑，而（6-甲氧 基-萘-2-基亞甲基卜甲基-胺（ 20.59g，96% )之黃色固體 ，mp 109- 1 10oC 元素分析：C13H13N〇 計算値：C，78.36; H，6.58; N，7.03 發現値：C，77.10; H，6.43; N，7.19 步驟2: (6 -甲氧基-萘-2-基甲基）-甲基-胺 將上一步驟所製備之（6 -甲氧基-萘-2-基亞甲基）-甲基-胺（20.0g，100 mmol)以加熱溶解於300 mL之絕對酒精中 ，於室溫，以批式添加硼氫化鈉（3. 783g，100 mmol)，反 應在氮氣下攪拌18小時，將IN HCI添加至反應中直至pH 爲1 (石蕊試紙），在減壓下移除溶劑，將所產生之殘餘物 分配於二氯甲烷及水之間，以1N NaOH將水層鹼化，將水 層分離並以二氯甲烷萃取，乾燥（MgS04)所合倂之有機萃 取物，並在減壓下移除溶劑而獲得（6 -甲氧基-萘-2 -基甲 基）-甲基-胺（18. 80g，93 · 5% )之非純白色固體，mp 96-104°C 元素分析：C13H15N〇 計算値：C，77.58; H，7.51; N，6.96 發現値：C，77.21 ; H, 7.38; N，6.84 步驟3 : ( 6 -羥基·萘-2 -基甲基）-甲基-銨；溴化物 -87- 591020 五、發明說明（86 ) 將上一步驟所製備之（6 -甲氧基-萘-2-基甲基）-甲基-胺 (18.48g, 91.8mmol)懸浮於 300 mL 之 48% HBr，並在氮氣 下將混合物回流1 8小時，在減壓下移除溶劑而獲得28 . 8g 微紅棕色固體，將固體於異丙醇中處理並攪拌1小時，過 濾收集固體並在減壓下乾燥，而獲得（6 -羥基-萘-2 -基甲 基）-甲基-銨；溴化物（5. 5g，22% )之微紅棕色固體， mpl82-184°C 元素分析：C12H14BrN〇 計算値：C，5 3.7 5; H，5.26; N，5.22 發現値：C，50.77; H，5.61 ; N，4.89 步驟4: 2 -丁基-苯并呋喃-3-羧酸（6 -羥基-萘-2-基甲基）-甲基-醯胺 將含實例3步驟2所製備之2 -丁基-苯并呋喃-3-羰基氯 之二氯甲烷（40mL)在氮氣下於冰浴溫度以超過1小時逐 滴添加至含上一步驟所製備之（6 -羥基-萘-2-基甲基）-甲 基-銨；溴化物（2.81 g，10.5 mmol)之無水吡啶（100 mL )溶液中，添加過後，移除冰浴溫度，且反應於室溫攪拌 1 δ小時（隔夜），反應以1 N HCI酸化並以二氯甲烷萃取三 次，合倂有機萃取物，乾燥（MgS04)並在減壓下移除溶劑 而獲得3 . 1 9g之棕色油狀物油狀物，使用含以氨飽和之5 %甲醇的二氯甲烷作爲洗析液，將油狀物在600g之矽凝 膠（ 230 - 400篩孔）上層析，使用含5-15%乙酸乙酯之二氯 甲烷作爲洗析液，將分離之物質在300g之矽凝膠（ 230 -
-88- 591020 五、發明說明（87 ) 400篩孔）上層析，分離所欲之成分而獲得2-丁基-苯并呋 喃-3-羧酸（6-羥基-萘-2-基甲基）-甲基-醯胺（0.588g， 14% )之黃色固體，mpll0-113°C 元素分析：C25H25N03 計算値：C，77.49; H，6.50; N，3.61 發現値：C，76.58; H，6.54; N，3.43 步驟5: 2 -丁基-苯并呋喃-3-羧酸（5 -溴-6-羥基-萘-2-基 甲基）-甲基-醯胺 將含溴之冰醋酸（40 mL)溶液在氮氣下以超過2.5小 時逐滴添加至含上一步驟所製備之2 -丁基-苯并呋喃-3-羧 酸（6-羥基-萘-2-基甲基）-甲基-醯胺（ 0.5364g， 1.3 58mmol)之冰醋酸（60 mL)溶液60 mL，將反應攪拌 20小時（隔夜），在減壓下移除溶劑，以二氯甲烷稀釋殘餘 物，並以5% NaHC03萃取，乾燥（MgS04)並在減壓下移除溶 劑，而獲得2 - 丁基-苯并呋喃-3 -羧酸（5 -溴-6 -羥基-萘-2 -基甲基）·甲基-醯胺（ 0.698 1 g，100% )之淡黃色泡沬，MS m/z: 466 [Μ+Η]+· 元素分析：C25H24BrN03 計算値：C，64.38; H，5.19; N，3.00 發現値：C，63·54; H，4.88; Ν，2·93 步驟6: 2 -丁基-苯并呋喃-3-羧酸（5 -溴-6-氰基甲氧基-萘 -2-基甲基）-甲基-醯胺 將含上一步驟所製備之2 - 丁基-苯并呋喃-3 -羧酸（5 -溴- -89- 591020 五、發明說明（88 ) 6-羥基-萘-2-基甲基）-甲基-醯胺（ 0.5587g，1.2 _〇1)、 溴乙腈（0.10 mL，1.44 mmol)及碳酸鉀（0.83g，6mmol)之 DMF ( 1 0 mL )混合物在氮氣下於室溫攪拌1 8小時（隔夜） ，反應以乙酸乙酯稀釋並以水萃取多次，乾燥以2304)有 機層並在減壓下移除溶劑，而獲得棕色油狀物，使用含5 %乙酸乙酯之二氯甲烷作爲洗析液，將油狀物在90g KP_ SIL 60 A Biotage管柱上層析，分離所欲之產物而獲得 2 -丁基-苯并呋喃-3-羧酸（5 -溴-6-氰基甲氧基-萘-2-基甲 基）-甲基-醯胺（〇.48g，79% )之淸澈油狀物，MS m/z: 505 [M+H]+ 元素分析：C27H25BrN203 計算値：C，64.16; H，4.99; N，5.54 發現値：C，64.08; H，5.08; N，5.34 步驟7: 2 -丁基-苯并呋喃-3-羧酸[5 -溴- 6- (lH -四唑-5-基 甲氧基）-萘-2-基甲基]-甲基-醯胺 將含上一步驟所製備之2-丁基-苯并呋喃-3-羧酸（5-溴-6 -氰基甲氧基-萘-2 -基甲基）-甲基-醯胺（0.3g，0.59 mmol)、疊氮化鈉（0.116g，1.78 mmol)及氯化錢（0.095g， 1.78 mmol)之DMF ( 12 mL)混合物在氮氣下於10 0 °C攪拌 6.5小時，反應以水稀釋，以IN NaOH鹼化，並以乙酸乙 酯萃取3次，合倂有機層並以IN HCI酸化，乾燥（MgS〇4) 並在減壓下移除溶劑而獲得油狀殘餘物，以水稀釋油狀物 ，並過濾收集所形成之固體，以水淸洗並在減壓下乾燥而 -90- 591020 五、發明說明（89 ) 獲得標題化合物（〇.20g，63% )之非純白色固體，mp 190-194°C 元素分析：C27H26BrN503 +0.1 2 H2〇 計算値：C，58.90; H，4.80; N，12.72 發現値：C，57.80; H，4.72; N，12.34 實例32 2 -乙基-苯并呋喃-3-羧酸[5-溴- -四唑-5-基甲氧 基）-萘-2-基甲基]-甲基-醯胺 步驟1 : 6 -甲基胺基甲基-萘-2 -醇 將實例3步驟3所製備之1 ( 6 -羥基-萘-2 -基甲基卜甲基 -銨；溴化物（9g，33.56_〇1)於300 mL之水中處理，並 以添加5%碳酸氫鈉鹼化，一些固體殘留於溶液中，經由 過濾移除將其移除，濾液以乙酸乙酯萃取多次，合倂有機 萃取物合倂有機萃取物，乾燥（MgS04)並在減壓下移除溶 劑，而獲得6-甲基胺基甲基-萘-2-醇（5g，80% )之黃褐色 固體，mpl 68 - 1 69°C 元素分析：c12h13n〇 計算値：C，76.98; H，7.00; N，7.48 發現値：C，75.70; Η，6·99; N，7. 16 步驟2 : 2 -乙基-苯并呋喃-3 -羧酸（6 -羥基-萘-2 -基甲基）-甲基-醯胺 將含實例2 1步驟2所製備之2 -乙基-苯并呋喃-3 -羰基 氯之無水THF ( 50mL)在氮氣下於室溫以超過1小時逐滴 -91 - 591020 五、發明說明（9〇) 添加至含上一步驟所製備之6 -甲基胺基甲基-萘-2-醇 (1 · 48g，7 . 9mmo 1 )及三乙胺（1 , imL，7 . 9mmo 1 )之無水 THF (1 50mL )懸浮液中，反應於室溫攪拌20小時（隔夜），過 濾移除存在之固體，在減壓下濃縮濾液而獲得棕色泡沬， 將泡沬溶於乙酸乙酯，並以IN HCI萃取，乾燥（MgS04)有 機層並在減壓下移除溶劑而獲得棕色油狀物，其以己烷處 理而固體化，將結晶拌以己院而磨成粉末，並在減壓下乾 燥而獲得2 -乙基·苯并呋喃-3-羧酸（6-羥基-萘-2-基甲基 )-甲基-醯胺（2.38g，84% )之黃褐色固體，mp 80- 90°C 元素分析：C23H21N〇3 計算値：C，76.86; H，5.89; N，3.90 發現値：C，74.31 ; H，5.90; N，3.48 步驟3: 2 -乙基-苯并呋喃-3-羧酸（5 -溴-6-羥基-萘-2-基 甲基）-甲基-醯胺 將含溴之冰醋酸（50mL)溶液在氮氣下於室溫以超過3 小時逐滴添加至含上一步驟所製備之2 -乙基-苯并呋喃-3 -羧酸（6-羥基-萘-2-基甲基）-甲基-醯胺（1.5g，4.17 mmol) 之冰醋酸（1 50 mL )，反應於室溫攪拌1 7小時（隔夜）， 在減壓下移除溶劑，將殘餘物溶於二氯甲烷，以5%碳酸 氫鈉萃取，乾燥（MgS04)並在減壓下移除溶劑，而獲得2-乙基-苯并呋喃-3-羧酸（5-溴-6-羥基-萘-2-基甲基）-甲基 -醯胺（1.74g，95% )之棕色固體，mp 1 76 - 1 78°C 元素分析：C23H2QBrN03 -92- 591020 五、發明說明（91 ) 計算値：C，63·03; H，4·60; N，3.20 發現値：C，62.70; H，4.75; N，2.87 步驟4: 2 -乙基-苯并呋喃-3-羧酸（5 -溴-6-氰基甲氧基-萘 -2-基甲基）-甲基-醯胺 將含上一步驟所製備之2 -乙基-苯并呋喃-3 -羧酸（5 -溴-6-羥基-萘-2-基甲基）-甲基·醯胺（0.5g，1.14_〇1)、溴 乙腈（95//L，1.36mmol)及碳酸鉀（0.79g，5.7mmol)之 DMF (20mL)混合物在氮氣下於室溫攪拌18小時（隔夜）’反 應以乙酸乙酯稀釋並以水萃取多次，乾燥（MgS04)有機層 並在減壓下移除溶劑而獲得棕色油狀物’使用含5 %乙酸 乙酯之二氯甲烷作爲洗析液’將油狀物在50g矽凝膠 (2 30 - 400篩孔）上層析，分離所欲之成分而獲得2-乙基-苯并呋喃-3-殘酸（5 -漠-6-氰基甲氧基-蔡-2-基甲基）-甲 基-醯胺（0.39g，72% )之淡黃色泡沬，MS m/z: 477 [M+H]+ 元素分析：C25H21BrN503 計算値：C，62.90; Η，4·43; Ν，5·87 發現値：C，62.92; H，4.44; N，5.80 步驟5: 2-乙基-苯并呋喃-3-羧酸[5-溴-6-(lH-四唑-5-基 甲氧基）-萘-2-基甲基]-甲基-醯胺 將含上一步驟所製備之2 -乙基-苯并呋喃-3 -羧酸（5 -溴-6 -氰基甲氧基-萘-2-基甲基）_甲基-醯胺（0.25§， 〇.5237mmol)、疊氮化鈉（〇.1〇2， i.Wmmol)及氯化銨 -93- 591020 五、發明說明（92 ) ( 0.084g，1.57_〇1)之 DMF ( 12mL)在氮氣下於 100°C 攪 拌5小時，反應以水稀釋，以IN NaOH鹼化，並以乙酸乙 酯萃取4次，以IN HCI酸化合倂之有機相，在減壓下移 除溶劑，以水稀釋所產生之殘餘物，過濾收集所形成之固 體泡沬，並在減壓下乾燥而獲得標題化合物（0.1 5g，56% ) 之黃褐色泡沬，MS m/z: 520 [M + H] + 元素分析：C25H22BrN503 + 1 .5 H20 計算値：C，57.40; H，4.30; Ν，Π.39 發現値：C，56.45; Η，4.51; N，13.36 實例33 1-苯基-5-丙基-1H -吡唑-4-羧酸[5 -溴- 6- (lH -四唑- 5-基甲氧基）-萘-2-基甲基]-甲基-醯胺 步驟1: 1-苯基-5-丙基-1H-吡唑-4-羧酸（6-羥基-萘-2 基甲基）-甲基-醯胺 將含 1-苯基-5 -丙基-1H -吡唑-4 -羰基氯（14.82g， 59.6mmol)之二氯甲烷（60mL)在氮氣下以超過10分鐘逐 滴添加至含實例3 1步驟3所製備之（6 -羥基-萘-2 -基甲 基）-甲基-銨；溴化物之無水吡啶（1 50 mL )溶液中，反 應於室溫攪拌1 7小時（隔夜），反應以二氯甲烷稀釋並以 IN HCI萃取，分離有機層且以二氯甲烷萃取水層2次，合 倂有機萃取物，乾燥（MgS04)，在減壓下移除溶劑而獲得 棕色油狀物，將此油狀物溶於3 50 mL之甲醇、100 mL之 水及130mL IN NaOH，並回流20小時（隔夜），在減壓下移
-94- 591020 五、發明說明（93 ) 除溶劑，將殘餘物溶於二氯甲烷，添加冰至混合物中，然 後緩慢添加130 mL之IN HCI，分離有機層且以二氯甲烷 萃取水層多次，合倂有機萃取物，乾燥（MgS04)並在減壓 下移除溶劑而獲得棕色油狀物（20 · 23g )。使用含以氨氣及 二氯甲烷飽和之甲醇作爲洗析液，將油狀物於1 Kg之矽凝 膠（ 230 - 400篩孔）上層析，分離所欲之成分而獲得丨-苯基 -5-丙基-1H -吡唑-4-羧酸（6 -羥基-萘-2基甲基）-甲基·醯 胺（10. 6g，8 9% )之棕色固體，由甲醇及二氯甲烷中結晶 物質而獲得黃色結晶，mp 138-14Γ0 元素分析：C25H25N302 計算値：C，75.16; Η，6.31; N，10.52 發現値：C，74.74; Η，6. 18; Ν，10.41 步驟2 :卜苯基-5 -丙基-1 Η -吡唑-4 -羧酸（5 -溴-6 -羥基-萘 -2-基甲基）-甲基-醯胺
將上一步驟所製備之1-苯基-5-丙基-1Η -吡唑-4-羧酸 (6-羥基-萘-2-基甲基）-甲基-醯胺（3.2g，8 mmol)溶於 3 00mL之冰醋酸（加溫）中，含溴（〇 . 41mL，8mmol )之冰醋酸 (5 0 mL )在氮氣下於室溫以超過2小時逐滴添加至反應 中，添加過後，將反應攪拌2天，在減壓下移除溶劑並將 殘餘物以二氯甲烷稀釋，有機層以5% NaHC03萃取2次， 乾燥（MgSOJ並在減壓下移除溶劑，而獲得1-苯基-5-丙基 -1H -吡唑-4-羧酸（5-溴-6-羥基-萘-2-基甲基卜甲基-醯胺 (3.77g，98.5% )粉紅色固體，mp 205 - 207°C -95- 591020 五、發明說明（94 ) 元素分析：計算値：C，62.77; Η，5·06; Ν，8·78 發現値：C，62.28; Η，4·88; Ν，8·65 步驟3 : 1 -苯基-5 -丙基-1 Η -壯ϋ坐-4 -羧酸（5 -溴-6 -氰基甲 氧基-萘-2-基甲基）-甲基-醯月安 將含上一步驟所製備之卜苯基丙基-1Η -吡唑-4-羧酸 (5-溴-6-羥基-萘-2-基甲基）_甲基-醯胺（0.5g， 1·045_〇1)、溴乙腈（〇.〇87mL， 1.25mmol)及碳酸鉀 (0 · 72g，5 · 23_〇1 )之DMF ( 10mL )混合物在氮氣下於室溫 攪拌2天（隔一週末），反應以乙酸乙酯稀釋並以水萃取多 次，乾燥（MgS04)有機層，並在減壓下移除溶劑而獲得棕 色油狀物（ 0.3 64g)，使用含15%乙酸乙酯之二氯甲烷作爲 洗析液，將油狀物於90g KP-SIL 60 A Biotage管柱上純 化而得1-本基-5-丙基-1H-P比哩-4-殘酸（5 -漠-6-氯基甲氧 基-萘-2-基甲基）-甲基-醯胺（〇.32g，59% )之非純白色固 體，mp 76-80oC 元素分析：C27H25BrN402 計算値：C，62.68; H，4.87; N，10.83 發現値：C, 62.44; H，4.83; N，10.69 步驟4: 1-苯基-5-丙基-1H_吡唑-4-羧酸[5-溴-6-(1Η-四 唑-5-基甲氧基）-萘-2-基甲基]-甲基-醯胺 將含上一步驟所製備之1 _苯基-5 _丙基_丨Η -吡唑-4 -羧酸 (5-溴-6-氰基甲氧基-萘-2_基甲基）_甲基-醯胺（0.3〇g， -96- 591020 五、發明說明（95 ) 0 · 58mmol )、疊氮化鈉（〇 · 1 13g， 1 · 74mmol )及氯化銨 ( 0.09 3g，1 .74_〇1 )之DMF ( 10mL )混合物在氮氣下於 100°C攪拌6小時，藉由TLC，反應並不完全，添加疊氮 化鈉（0·113g，1 . 74mmol )及氯化銨（0.093g，1. 74mmol ) 並將反應在氮氣下於10 0°C攪拌6.5小時，反應以水稀釋 ，以添加IN NaOH鹼化，以乙酸乙酯萃取5次，以IN HCI 將合倂之有機萃取物酸化，並在減壓下移除溶劑，殘餘物 以水稀釋並過濾收集所形成之固體，在減壓下乾燥而獲得 標題化合物（0· 108g，33% )之 褐色固體，mp75 - 85°C 元素分析：C27H26BrN702 + 0.5 EtOAc 計算値：C，57.62; H，5.00; N，16.22 發現値：C，57.21 ; H，4.97; N，16.22 實例34 1 -苄基-1H-吲哚-3-羧酸[5-溴-6- ( 1H -四唑-5-基甲氧基 )-奈-2-基甲基]-甲基-釀胺 步驟1: 1-辛基-1H -卩弓丨卩朵-3-鑛基氣 將含1-苄基-1H-吲哚-3-羧酸（3.36g，13.37_〇1)、草 醯氯（5 . 83mL，66 . 8 5_〇1 )、100mL二氯甲烷及催化量之 DMF混合物於室溫在氮氣下攪拌1 8小時（隔夜），在減壓下 移除溶劑，爲移除過剩之草醯氯’將苯加入並在減壓下移 除溶劑而獲得卜苄基-1Η -吲哚-3 -羰基氯之棕色油狀物 (1 3 . 37 mmo 1 )，其並經額外之純化而立即於步驟2中使用 -97- 591020 五、發明說明（96 ) 步驟2 : 1 -苄基-1 Η -吲哚-3 -羧酸（6 -羥基-萘-2 -基甲基）- 甲基-醯胺 將含上一步驟所製備之1-苄基-1Η-吲哚-3-羰基氯之無 水THF ( 5 0mL)在氮氣下於室溫以超過2小時逐滴添加至 含實例32步驟1中所製備之6-甲基胺基甲基-萘-2-醇 (2.5g，13.37mniol)及三乙胺（1 · 86 mL，1 3 · 3 7 mmo 1 )之 無水THF ( 3 00 mL )混合物中，將反應攪拌1 7 . 5小時（隔 夜），以過濾移除少量之固體，濾液在減壓下濃縮而獲得 棕色油狀物，以乙酸乙酯稀釋油狀物，以IN HCI萃取2 次，乾燥（MgS04)並在減壓下移除溶劑，而獲得卜苄基-1H-吲哚-3-羧酸（6-羥基-萘-2-基甲基）-甲基-醯胺（5.83g， 100% )之棕色泡沬，MS m/z: 421 [Μ + ΗΓ 元素分析：C28H24N202 計算値：C，79.98; H，5.75; N，6.66 發現値：C，78.46; H，5.95; H，6.31 步驟3: 1-苄基-1H-吲哚-3-羧酸（5-溴-6-羥基-萘-2-基甲 基）-甲基-醯胺 將含溴（〇.37mL，0.7134mmol)之冰醋酸（60 mL)在氮 氣下於室溫以超過2小時逐滴添加至含上一步驟所製備之 1-苄基-1H-吲哚-3-羧酸（6-羥基-萘-2-基甲基）-甲基-醯 胺（3 . 0g，0 · 713關〇1 )之冰醋酸（300 mL )溶液中，將反 應攪拌1 8小時（隔夜），在減壓下移除溶劑，以乙酸乙酯 稀釋所產生之殘餘物，並以5%碳酸氫鈉萃取，由有機層 -98- 591020 五、發明說明（97 ) 沉澱固體並以過濾收集，乾燥（MgS04)濾液並在減壓下濃 縮而獲得黃褐色固體，合倂二個固體並於乙酸乙酯與異丙 醇之混合物中處理，加熱時若干量之物質（1.〇2)並不溶解 ，以過濾移除，冷卻濾液直到冷卻結晶形成，過濾收集結 晶並在減壓下乾燥而，獲得1 -苄基-1Η -吲哚-3 -羧酸（5 -溴 -6-羥基-萘-2-基甲基）-甲基-醯胺（〇.766g，22% )之黃褐 色固體，mp 181 - 182°C 元素分析：C28H23BrN2〇2 計算値：C，67·34; H，4.64; N，5.61 發現値：C，66.59; H，4.88; N，5.34 步驟4 : 1 -苄基-1 Η -吲哚-3 -羧酸（5 -溴-6 -氰基甲氧基-萘- 2-基曱基）-甲基-醯胺 將含上一步驟所製備1 -苄基-1Η-吲哚-3-羧酸（5-溴- 6-羥基-萘-2-基甲基）-甲基-醯胺（ 1.589g，3.18mmol)、溴 乙腈（ 0.265mL，3.8mmol)及碳酸紳（2.2g，15.9 mmol)之 DMF ( 1 5 mL )混合物在氮氣下於室溫攪拌20小時（隔夜） ，反應以乙酸乙酯稀釋並以水萃取5次，乾燥（^^304)有 機層並在減壓下移除溶劑而獲得1.78g之棕色泡沬。使用 含乙酸乙酯之二氯甲烷作爲洗析液，將泡沬在500g矽凝 膠（ 230 -400篩孔）上層析，分離所欲之產物而獲得1-苄基 -1H-吲哚-3-羧酸（5-溴-6-氰基甲氧基-萘-2-基甲基）-甲 基-醯胺（ 0.834 mg，47% )之白色泡沬，MS m/z: 538 [M+H]+ -99 - 591020 五、發明說明（98 ) 元素分析：03()Η24Β]：Μ302 計算値：C，66.92; Η，4·49; Ν，7·80 發現値：C，66.31; Η，4·27; Ν，7.43 步驟5 : 1 -;基-1 Η -吲哚-3 -竣酸[5 -溴-6 - ( 1 Η -四哇-5 -基 甲氧基）-萘-2-基甲基卜甲基-醯胺 將含上一步驟所製備之1-苄基-1Η-吲哚-3-羧酸（5-溴· 6 -氰基甲氧基-萘-2_基甲基）-甲基-醯胺（0· 77252， 1.44 mmol)、疊氮化鈉（0.282，4·3 mm〇n及氯化銨 (0.23g，4.3mmol)之DMF ( 1 5mL )混合物在氮氣下於 10CTC攪拌4小時，反應以水稀釋’以IN NaOH鹼化並以 乙酸乙酯萃取5次，乙酸乙酯層以1N HCI酸化，在減壓 下移除溶劑而獲得〇 · 1 3 3 g所欲化合物之非純白色固體， 水層以1N HCI酸化，將溶液靜置於室溫1 8小時（隔夜）， 固體由溶液中沉澱，並以過濾收集，以水淸洗並在減壓下 乾燥，而獲得標題化合物（〇.4962g，60% )之非純白色固 體，mp 197-198°C 元素分析：C3()H25BrN602 計算値：C，61 .97; H，4.33; N，14.45 發現値：C，61 .26; H，4. 18; N，13.96 實例35 2 -丁基-苯并呋喃-3-羧酸甲基- [6·(1Η -四唑-5-基甲氧 基）-萘-2-基甲基卜甲基-醯胺 步驟1: 2 -丁基-苯并呋喃-3-羧酸（6 -氰基甲氧基-萘-2基 -100- 591020 五、發明說明（99 ) 甲基）-甲基-醯胺 將含實例3 1步驟4所製備之2 - 丁基-苯并呋喃-3 -羧酸 (6-羥基-萘-2-基甲基）-甲基·醯胺（〇.90g，2.32 mmol)、 溴乙腈（0.194mL， 2.79mmol)及碳酸紳（1.6g， 11.6mmol) 之DMF ( 10 mL)混合物在氮氣下於室溫攪拌24小時（隔夜） ，反應以乙酸乙酯稀釋並以水萃取5次，乾燥（^^304)有 機層且在減壓下移除溶劑，而獲得2 - 丁基-苯并呋喃-3 -羧 酸（6-氰基甲氧基-萘-2-基甲基）-甲基-醯胺（〇.94g，95% ) 之棕色油狀物，MS m/z: 427 [M + H] + 元素分析：C27H26N2〇3 計算値：C，76.03; Η，6.14; N，6.57 發現値：C，75.71; Η，5.93; N，6.50 步驟2: 2-丁基-苯并呋喃-3-羧酸甲基-[6-(lH-四唑-5-基 甲氧基）-萘-2-基甲基]-甲基-醯胺 將含上一步驟所製備之2 - 丁基-苯并呋喃-3 -羧酸（6 -氰 基甲氧基-萘-2基甲基）-甲基-醯胺（〇.8g，1.875mmol)、 疊氮化鈉（0.365g，5.6 mmol)及氯化錢（0.3 0g，5.6mmol) 之DMF ( 15mL)混合物在氮氣下於l〇〇°C攪拌4.5小時， 反應以水稀釋，經由添加IN NaOH鹼化並以乙酸乙酯萃取 5次’有機層以IN HCI酸化並在減壓下移除溶劑而獲得棕 色油狀物，水層以IN HCI酸化並在減壓下濃縮直至棕色 油狀物沉澱合倂二油狀物而獲得〇.79g之棕色油狀物，將 此油狀物溶於IN NaOH中並以IN HCr酸化直至固體沉澱 -101 - 591020 五、發明說明（1〇〇) ，過濾收集此固體並在減壓下乾燥，而獲得標題化合物 (〇.7652g，87% )之非純白色固體，mp 78-84°C，MS m/z: 470 [Μ + ΗΓ 元素分析：c27h27n5〇3 + 0.1 h2〇 計算値：C，68.80; H，5.82; N，14.86 發現値：C，67.90; H，5.57; N，14.50 實例36 2-丁基-1-甲基-1H-吲哚-3-羧酸[5-溴- 6-( 1H-四唑- 5-基甲氧基卜萘-2-基甲基]-甲基-醯胺 步驟1 : 2 - 丁基-卜甲基-1 Η -吲哚 將氫化鈉（60%油狀分散液；1.5 2g，38.0 mmol)在氮氣 下於室溫以超過5分鐘批式添加至含2 - 丁基-1Η -吲哚 (5 · 00g，28 · 9 mmo 1 )之無水DMF ( 1 5OmL )溶液中，添加過 後，反應於室溫攪拌1.25小時，然後添加甲基碘（3. 60mL， 5 7.8mmol)，且反應於於室溫攪拌3.5小時，添加IN HCI 至溶液中直至產氣終止，反應以乙酸乙酯稀釋，以水萃取 多次，乾燥（MgS04)並在減壓下移除溶劑而獲得2-丁基-1-甲基-1H -吲哚（5.70g，100% )之黃色油狀物，MS m/z: 188 [M+H]+
元素分析：C i 3 H i 7 N 計算値：C，83·37; H，9.15; N，7.48 發現値：C，83.41; H，9.58; N，6.82 步驟2 : 1 - ( 2 - 丁基-1 -甲基-1 H -吲哚-3 -基）-2，2，2 -三氯- -102- 591020 五、發明說明（1〇1 ) 乙酮 將含二氯乙釀基氯（7.26 mL，65.0 mmol)之一*氯甲丈兀（ 20 mL)在氮氣下於冰浴溫度以超過30分鐘逐滴添加至含 上一步驟所製備之2 - 丁基-1-甲基-1H -卩弓丨卩朵（4.87g， 26.0mmol)及三乙胺（9.06 mL，65.0 mmol)之二氯甲烷（
1 00 mL )溶液中，添加過後，反應於冰浴溫度攪拌5小時 ，移除冰浴並於室溫連續攪拌1 6小時（隔夜）’藉由TLC 而殘留起始物質，接著將三乙胺（3.62 mL，26.0 mmol)以 超過 15分鐘逐滴添加至含三氯乙醯基氯（2· 90mL，
2 . 60mmol )之二氯甲烷（1〇 mL)中，添加過後’反應於室 溫攪拌3小時，反應以IN HCI、5% NaHC03萃取，乾燥 (MgS04)並在減壓下移除溶劑而獲得16.46g之深棕色糊狀 固體。使用6:1之己烷：二氯甲烷至4:1之己烷：二氯甲烷 作爲洗析液，將固體在lKg之矽凝膠（230 -400篩孔）上純 化，而獲得1 - ( 2 - 丁基-卜甲基-1 Η -吲哚-3 -基）-2，2，2 -三 氯-乙酮（5.54g，64% )之掠色固體，mp 112-115°C 元素分析：C15H16C13NO 計算値：C，54. 16; H，4.85; N，4.21 發現値：C，54.50; H，4.88; Ν，4·14 步驟3: 2-丁基-1-甲基-1Η-吲哚-3-羧酸
將含上一步驟所製備之1 - (2-丁基-卜甲基-1Η-吲哚-3-基）-2,2,2-三氯-乙酮（4.87g， 14.7_〇1)及 IN NaOH (73.5mL，73.5_〇1)之THF( 3 50 mL)混合物在氮氣下回 -103- 591020 五、發明說明（1〇2) 流 2.25小時，冷卻至室溫之後，添加IN HCI(80mL， 8 0mmol )，然後在減壓下移除溶劑，將殘餘物分配於IN HCI及二氯甲烷之間，分離有機層並以二氯甲烷萃取水層 3次，乾燥（MgS04)合倂之萃取物並在減壓下移除溶劑，而 獲得2-丁基-1-甲基-1H-吲哚-3-羧酸（3.44g，100% )之棕 色固體，mp 1 63 - 1 65°C 元素分析：c14h17no2 計算値：C，72.70; Η，7·41 ; Ν，6·06 發現値：C，72.20; Η，7.45; Ν，5·93 步驟4 : 2 - 丁基-1 -甲基-1 Η -吲哚-3 -羰基氯 將草醯氯（5 . 89mL，66 . lmmol )在氮氣下於室溫添加至含 上一步驟所製備之2-丁基-1 -甲基-1H-吲哚-3-羧酸（3 .06g， 1 3 . 2mmo 1 )之二氯甲院（1 00 mL )溶液中，立刻有氣體產 生，添加之後，反應於室溫攪拌2小時，在減壓下移除溶 劑，爲移除過多之草醯氯，將殘餘物溶於苯中並在減壓下 移除溶劑，而獲得2-丁基-1-甲基-1H-吲哚-3-羰基氯之棕 色油狀物，此物質不經由額外之純化立即於下一步驟使用 〇 步驟5 : 5 -溴-6 -甲氧基-萘-2 -羰乙醛 將含溴（ 5 5 6 // L，10.8inL)之冰HOAc ( 10mL)在氮氣下於 室溫以超過1小時逐滴添加至含6 -甲氧基-萘· 2 -羰乙醛 (2.01g，10.8 mmol)之冰 HOAc ( 25 mL)溶液中，添加過 後，反應於室溫攪拌2小時，過濾收集固體，以冰HOAc -104- 591020 五、發明說明（1〇3 ) 淸洗並在減壓下乾燥，而獲得5 -溴-6 -甲氧基-萘-2 -羰乙 l^(2.27g，79% )之黃褐色固體，mp 148-150°C 元素分析：C12H9Br02 計算値：C，54.37; H，3.42; N，0.00 發現値：C，54.26; H，3.28; N，0.00 步驟6: (5 -溴-6-甲氧基-萘-2-基亞甲基）-甲基-胺
將含甲基胺（2.35 mL之8.03M乙醇溶液，18.8關〇1)之 二氯甲烷（5 mL )在氮氣下於室溫以超過5分鐘逐滴添加 至含上一步驟所製備之5 -溴-6-甲氧基-萘-2-羰乙醛 (1 · 00g，3 · 77mmol )及 3g 無水 MgS04 之二氯甲烷（20 mL) 混合物中，添加過後反應於室溫攪拌2 1小時（隔夜），過 濾反應並將濾液在減壓下濃縮而獲得（5 -溴-6 _甲氧基-萘-2-基亞甲基）-甲基-胺（1.05g，100% )之淡黃褐色固體， mp 105-107°C 元素分析：C13H12BrNO 計算値：C，56. 14; H，4.35; Ν，5·04 發現値：C，56. 12; Η，4.37; Ν，4.97 步驟7: (5 -溴-6-甲氧基-萘-2-基甲基）-甲基-胺 將硼氫化鈉（131 mg，3.47 mmol)在氮氣下添加至溫熱 的含上一步驟所製備之（5 -溴-6-甲氧基-萘-2-基亞甲基）-甲基-胺（950 mg，4.41 mmo 1 )之絕對酒精（30 mL )溶液 中，添加過後反應於室溫攪拌1 9小時（隔夜），逐滴添加 IN HCI直至反應pH〜1 (石蕊試紙），在減壓下移除溶劑並 -105- 591020 五、發明說明（1〇4) 將殘餘物分配於二氯甲烷及水之間，水層以添加1N Na0H 鹼化，分離有機層並將水層以二氯甲烷萃取3次，乾燥 (MgS04)合倂之萃取物並在減壓下移除溶劑而獲得（5-溴-6-甲氧基-萘-2-基甲基）-甲基-胺（ 900 mg，94% )之非純 白色固體，mp 41 -45°C 元素分析：C13H12BrNO 計算値·· C，55.73; H，5.04; N，5.00 發現値：C，55·04; H，4.80; N，4.70 步驟8: 2-丁基-1-甲基-1H-吲哚-3-羧酸（5-溴-6-甲氧基-萘-2-基甲基）-甲基-醯胺 將含步驟4所製備之2 - 丁基-1 -甲基-1 Η -吲哚-3 -羰基氯 (13.2 mmol)之二氯甲烷（50 mL)溶液在氮氣下於室溫以 超過30分鐘逐滴添加至上一步驟所製備之含（5-溴-6-甲 氧基-萘-2-基甲基）-甲基-胺（3.70g，13.2mmol)及三乙胺 (1 · 84 mL，13 · 2 mmol )之二氯甲烷（1〇〇 mL )溶液中，添 加過後，反應於室溫攪拌1 7小時（隔夜），反應以1 N HCI 萃取，將固體分懸浮於二層之間，過濾收集固體並在減壓 下乾燥而獲得219 mg (5-溴-6-甲氧基-萘-2-基甲基）·甲 基-胺之HCI鹽，將有機層之濾液與水層分離，並以二氯 甲烷萃取水層2次，乾燥（MgS04)合倂之萃取物並在減壓 下移除溶劑，而獲得2 - 丁基-1 -甲基-1 Η -吲哚-3 -羧酸（5 -溴-6·甲氧基-萘-2-基甲基）·甲基-醯胺（6.25g，96% )之 棕色泡沬，MS m/z : 493 [M + H]+ . -106- 591020 五、發明說明（1〇5) 元素分析：C27H29BrN2〇2 計算値：C，65.72; H，5.92; N，5.68 發現値：C，65.71 ; H，6. 13; Ν，5·48 步驟9 : 2 - 丁基-1 _甲基-1 Η -吲哚-3 -羧酸（5 ·溴-6 -羥基-萘 -2 -基甲基）-甲基-醯胺 三溴化硼（18.78 mL之1Μ二氯甲烷溶液，18.78mmol)之 二氯甲烷（20 mL)在氮氣下於乾冰-丙酮溫度，以超過15 分鐘逐滴添加至含上一步驟所製備之2-丁基-1-甲基-1H-吲哚-3 -羧酸（5 -溴· 6 -甲氧基-萘-2 -基甲基）-甲基-醯胺 (3 . 09g，6 · 26mmol )之二氯甲烷（125 mL )溶液中，添加 過後，乾冰-丙酮浴以冰浴置換並連續攪拌4小時，在冰 浴溫度添加水至反應中，分離有機層並以二氯甲烷萃取水 層3次，乾燥（MgS04)合倂之萃取物，並在減壓下移除溶 劑而獲得2-丁基-卜甲基-1H-吲哚-3-羧酸（5-溴-6-羥基· 萘-2-基甲基）-甲基-醯胺（3.22g，100% )之棕色固體泡沬 ，MS m/z: 479 [M+H]+ 元素分析：C26H27BrN202 計算値：C，65. 14; H，5.68; N，5.84 發現値：C，61 .87; H，5.47; N，5.24 步驟1 0 : 2 - 丁基-卜甲基· 1 Η -吲哚-3 -羧酸（5 -溴-6 -氰基甲 氧基-萘-2-基甲基广甲基-醯胺 將含上一步驟所製備之2 - 丁基-1 -甲基-1 Η -吲哚-3 -羧酸 (5-溴-6-羥基-萘-2-基甲基）-甲基-醯胺（2· 09g， -107- 591020 五、發明說明（1 〇6 ) 4 · 36mmol )、溴乙腈（ 364 // L，5 . 23mmol )及碳酸鉀（3 · Olg， 21 .8mmol)之DMF ( 50 mL)混合物在氮氣下於室溫攪拌16 小時（隔夜），將反應分配於乙酸乙酯及水之間，分離有機 層’以水萃取多次，乾燥（MgS〇4)&在減壓下移除溶劑而 獲得2-丁基-1-甲基-1H-吲哚-3-羧酸（5-溴-6-氰基甲氧基 •萘-2-基甲基）-甲基-醯胺（2.〇〇g，88% )之棕色固體泡沬 ，MSm/z: 518[M+H]+ 兀素分析：C28H28BrN3〇2 計算値：C，64.87; H，5.44; N，8. 10 發現値：C，64.71 ; H，5.54; N，8.01 步驟1 1 : 2 - 丁基-1 -甲基-1 Η -吲哚-3 -羧酸[5 -溴-6 - ( 1 Η -四 唑-5-基甲氧基）-萘-2-基甲基卜甲基-醯胺 將含上一步驟所製備之2-丁基-1-甲基-1Η-吲哚-3-羧酸 (5-溴-6-氰基甲氧基-萘-2-基甲基）-甲基-醯胺（1.79g， 3 · 45 mmol )、疊氮化鈉（ 67 3 mg，10 . 35 mmol )及氯化銨 ( 5 54 mg，10.36 mmol)之DMF ( 100mL)混合物在氮氣下於 l〇〇°C攪拌4.25小時，反應以水稀釋，以添加20 mL之 IN NaOH鹼化，並以乙酸乙酯萃取多次，水層以40 mL之 IN HCI酸化，分離棕色油狀物，將油狀物分配於水層及二 氯甲烷之間，分離有機層並以二氯甲烷萃取水層3次，乾 燥（MgS04)合倂之萃取物並在減壓下移除溶劑，將殘餘物 溶於20 mL之IN NaOH，然後以30mL IN HCI酸化，過濾 收集所形成之固體，以水淸洗並在減壓下乾燥，而獲得標 -108- 591020 五、發明說明（1〇7) 題化合物（1.75g，89% )之非純白色固體，mp 1 47 - 1 49°C 元素分析：C28H29BrN602 + 0.28 H20 計算値：C，59.36; H，5.26; N，14.83 發現値：C，5 5 · 1 8 ; Η，4 · 8 1 ; N，1 4 · 1 9 實例37 i -甲基·丨H -吲哚-3 -羧酸[5 -溴-6 - ( 1 Η -四唑-5 -基甲氧基 )_萘-2-基甲基]-甲基-醯胺 步驟1 :卜甲基-1 Η -吲哚-3 -羰基氯 將草醯氯（11.86mL，136mmol)逐滴添加至含1-甲基-1Η-吲哚-3-羧酸（4.76£，27111111〇1)之二氯甲烷（1〇〇11^)溶液 中，可見迅速的產生氣體，反應於室溫攪拌1 7小時（隔夜） ，在減壓下移除溶劑而獲得粉紅色固體’爲移除多餘之草 醯氯，將固體溶於苯中並在減壓下移除溶劑，而獲得1 -甲 基-1 Η -吲哚-3 -羰基氯，其不經額外之醇化而立即於步驟2 中使用。 步驟2 : 1 -甲基-1 Η -吲哚-3 -羧酸（5 -溴-6 -甲氧基-萘-2 -基 甲基）-甲基-醯胺 將含上一步驟所製備之卜甲基-1Η-吲哚-3-羰基氯（27 mmo 1 )之二氯甲烷（50 mL )在氮氣下於室溫，以超過1 . 5 小時逐滴添加至含實例3 6步驟7所製備之（5 -溴· 6 -甲氧 基-萘-2-基甲基）-甲基-醯胺（7.56g，27mmol)及三乙胺 (3 . 76mL，27mmol )之二氯甲烷（200mL )溶液，將溶液於 室溫攪拌22小時（隔夜），反應以IN HCI萃取，分離水層 -109- 591020
五、發明說明（108 ) 並以二氯甲烷另外萃取2次，合倂有機萃取物，乾燥 (MgS04)並在減壓下移除溶劑而獲得11.52g之非純白色固 體，由二氯甲烷-異丙醇再結晶固體，過濾收集非純白白 色結晶，並在減壓下乾燥而獲得1 -甲基-1 Η -吲哚-3 -羧酸 (5-溴-6-甲氧基-萘-2-基甲基）-甲基-醯胺（9.3389g，79 % )之非純白色固體，mp 1 68 - 1 69°C 元素分析：C23H21BrN202 計算値：C, 63. 17; H，4.84; Ν，6·41 發現値：C，62.81 ; Η，4.62; Ν，6.27 步驟3 : 1 -甲基-1 Η -吲哚-3 -羧酸（5 -溴-6 _羥基-萘-2 -基甲 基）-甲基-醯胺 將含1.0 Μ三溴化硼之二氯甲烷（55.0mL，54.9mmol)之 二氯甲烷（50mL)溶液在氮氣下於乾冰-丙酮溫度，以超 過1.5小時逐滴添加至含上一步驟所製備之1-甲基-1H-吲 哚-3 -羧酸（5-溴-6-甲氧基-萘-2-基甲基卜甲基-醯胺 (8.0§，18.3111111〇1)之二氯甲烷（30〇11^)溶液中，添加過 後，立即將乾冰-丙酮浴置換成冰浴，反應於冰浴溫度攪 拌2小時，在冰浴溫度，經由逐滴添加水以終止反應，將 反應分配於二氯甲烷及水之間，固體形成於有機層並以過 濾收集之，在減壓下乾燥固體而獲得1 -甲基-1H-吲哚-3 -羧酸（5-溴-6-羥基-萘-2-基甲基）-甲基-醯胺（ 6.5359g， 84% )之白色固體，mp 1 89 - 1 90°C 元素分析：（：22Η19Βι·Ν202
-110- 591020
五、發明說明（1〇9) 計算値：C，62.42; H，4.52; Ν，6·62 發現値：C，59.60; Η，4.18; Ν，6·19 步驟4 : 1-甲基-1Η -吲哚-3 -羧酸（5 -溴-6 -氰基甲氧基-萘- 2 -基甲基）-甲基-醯胺 將含上一步驟所製備之1 -甲基-1 Η -吲哚-3 -羧酸（5 -溴-6-羥基-萘-2-基甲基）-甲基-醯胺（2.0g，4.72mmol)、碳 酸鉀（3.26g，23.6mmol)及溴乙腈（0.39 mL，5.67 mmol) 之DMF ( 60 mL)混合物在氮氣下於室溫攪拌24小時（隔夜） ，將反應分配於乙酸乙酯及水之間，分離有機層，以水萃 取5次，乾燥（MgS04)並在減壓下移除溶劑而獲得1-甲基-1H-吲哚-3-羧酸（5-溴-6-氰基甲氧基-萘-2-基甲基）-甲基 -醯胺（2.06g，94.5% )之黃褐色固體，mp 1 48 - 1 50 °C 元素分析：C24H2〇BrN302 計算値：C，62.3 5; Η，4·36; N，9.09 · 發現値：C，62.03; H，4.28; N，8.98 步驟5: 1-甲基-1H-吲哚-3·羧酸[5-溴- 6-(1Η-四唑-5-基 甲氧基）_萘-2-基甲基卜甲基-醯胺 將含上一步驟所製備之卜甲基-1 Η -吲哚-3 -羧酸（5 -溴-6-氰基甲氧基-萘-2-基甲基）-甲基-醯胺（l.Og，2.0mmol ) 、疊氮化鈉（0.32g，6.0mmol)及氯化銨（〇.39g，6·0_〇1) 之DMF ( 15 mL)混合物在氮氣下於100°C攪拌6小時，將 反應分配於乙酸乙酯及水之間，經由添加1N NaOH將水層 鹼化，分離有機層並以乙酸乙酯萃取水層5次，然後以1N -111- 591020 五、發明說明（110) HCI將水層酸化，2小時之後’白色固體由溶液中沉澱’ 過濾收集固體並在減壓下乾燥’而獲得標題化合物 (0.8460g，84% )之非純白色固體’ mP 227-228°C 元素分析：C24H21BrN6〇2 +0.17 H2〇 計算値：C，56.70; Η，4.23; N，16.53 發現値：C，56.64; H，4·21 ; N，16.47 實例38 5_(3，5-二氯-苯氧基）-呋喃-2-羧酸[5-溴- 6-( 1H-四唑-5-基甲氧基）-萘-2-基甲基]-甲基-醯胺 步驟1: 5-(3,5 -二氯-苯氧基）-呋喃-2-羧酸（5 -溴-6-甲氧 基-萘-2-基甲基）-甲基-醯胺 如實例37步驟2所述相同方法，並由異丙醇再結晶粗 產物之後，分離5 - ( 3，5 -二氯-苯氧基）-呋喃-2 -羧酸（5 -溴 -6-甲氧基-萘-2-基甲基）-甲基-醯胺（ 4.27 57g，54% )之 黃褐色固體，mp 115-117°C 元素分析：C24H18BrCl2N04 計算値：C，5 3.84; H，3.39; N，2.62. 發現値：C，5 3.70; H，3.20; N，2.50 步驟2 : 5 - ( 3，5 -二氯-苯氧基）-呋喃-2 -羧酸（5 -溴-6 -羥基 -萘-2-基甲基）-甲基-醯胺 如實例37步驟3所述相同方法，除了將反應分配於二 氯甲烷及水之間，而無任何固體形成於二層內之外，分離 水層並以二氯甲烷萃取2次，合倂有機萃取物，乾燥 -1 12- 591020 五、發明說明（111 ) (MgS04)並在減壓下移除溶劑而獲得5 - ( 3，5 -二氯-苯氧基 )-呋喃-2 -羧酸（5 -溴-6 -羥基-萘-2 -基甲基）-甲基-醯胺 (3.45g，89% )之非純白色泡沬，MS m/z: 520 [Μ + ΗΓ. 元素分析：C23H16BrCl2N04 計算値：C，53.00; H，3.09; N，2.69 發現値：C，51 .86; Η，2·77; Ν，2·55 步驟3: 5-(3，5 -二氯-苯氧基）-呋喃-2-羧酸（5 -溴-6-氰 基甲氧基-萘-2-基甲基）-甲基-醯胺 如實例37步驟4所述相同方法製備，使用含0-5%乙酸 乙酯之二氯甲烷作爲洗析液，將粗製油狀物於200g矽凝 膠（ 230 - 400篩孔）上層析，分離所欲之物質而獲得5· (3, 5 -二氯-苯氧基）-呋喃-2-羧酸（5 -溴-6-氰基甲氧基-萘-2-基甲基）-甲基-醯胺（ 1.2365g，58% )之白色泡沬， MS m/z: 559 [M+H]+ 元素分析：C25H17BrCl2N204 計算値：C，53.60; Η，3·〇6; N，5.00 發現値：C，53.47; H，3.07; N，4.85 步驟4 : 5 - ( 3 , 5 -二氯-苯氧基）-呋喃-2 ·羧酸[5 -溴-6 - ( 1 Η -四唑-5-基甲氧基）-萘-2-基甲基卜甲基-醯胺 如實例37步驟5所述相同方法，分離標題化合物 ( 0.6573g，54% )之黃褐色泡沫，MS m/z: 602 [Μ + ΗΓ 元素分析：C25H18BrCl2N504 + o.u H20 計算値：C，49.57; H，3·〇4; N, 11.56
-113- 591020 五、發明說明（112) 發現値：C，49 · 31 ; Η，3 · 18 ; N，1 1 . 48 實例39 3 -丁基-苯并呋喃-2-羧酸[5 -溴- 6- (1Η -四唑-5-基甲氧 基）-萘-2-基甲基卜甲基-醯胺 步驟1: 3 -丁基-苯并呋喃-2-羰基氯 將草醯氯（3.8 6mL，44.2mmol)在氮氣下於室溫添加至含 3-丁基-苯并呋喃-2-羧酸（1.93g，8.84 mmol)之二氯甲烷 (60 mL)溶液中，添加過後，添加催化量之DMF(10 // L) ，並將反應於室溫攪拌2小時，在減壓下移除溶劑，爲移 除過剩之草醯氯，將殘餘物溶於苯中，並在減壓下移除溶 劑而獲得3 - 丁基-苯并呋喃-2 -羰基氯，其不經額外之純化 而立即於實例2中使用。 步驟2: 3 -丁基-苯并呋喃-2-羧酸（5 -溴-6-甲氧基-萘- 2-基甲基）-甲基-醯胺 將含上一步驟所製備之3 -丁基-苯并呋喃-2-羰基氯 (9.0mmol)之二氯甲烷（50 mL)溶液在氮氣下於室溫，以 超過2小時逐滴添加至含實例36步驟7所製備之（5-溴-6 -甲氧基-蔡-2-基甲基）-甲基-胺（2.52g，9.0inmol)及二 乙胺（1.26mmol，9.0mmol)之二氯甲院（ 250mL)溶液中， 添加過後反應於室溫攪拌隔夜，反應以IN HCI、5% NaHC03萃取，乾燥（MgS04)，並在減壓下移除溶劑而獲得 4 · 13g殘餘物，使用90%己烷-二氯甲烷至5% EtOAc -二氯 甲烷作爲洗析液，將殘餘物於500g之矽凝膠（ 230 - 400篩 -114- 591020 五、發明說明（113) 孔）上純化，而獲得3 - 丁基-苯并呋喃-2 -羧酸（5 -溴-6 -甲 氧基-萘-2-基甲基）-甲基-醯胺之淸澈油狀物，MS m/z: 480 [M+H]+ 元素分析：C26H26BrN03 計算値：C，65.01 ; H，5.46; N，2.92 發現値：C，64.23; H，5.30; N，2.90 步驟3 : 3 - 丁基-苯并呋喃-2 -羧酸（5 -溴-6 -羥基-萘-2 _基 甲基）-甲基-醯胺 如實例3 6步驟9所述相同方法，分離3 - 丁基-苯并呋喃 -2 -羧酸（5 -溴-6-羥基-萘-2-基甲基）-甲基-醯胺U.89g， 97% )之棕色固體，mp 5 3 - 56°C 元素分析：C25H24BrN03 計算値：C，64.38; H，5.19; N，3.00 發現値：C，63.69; H，5.08; N，2.87 步驟4: 3 -丁基-苯并呋喃-2-羧酸（5 -溴-6-氰基甲氧基-萘 -2 -基甲基）·甲基-醯胺 如實例36步驟1 0所述相同方法，分離3 - 丁基-苯并呋 喃-2-羧酸（5 -溴-6·氰基甲氧基-萘-2-基甲基）-甲基-醯胺 之棕色油狀物，MS m/z: 5 05 [M + H] + 元素分析：C27H25BrN203 計算値：C，64.16; H，4.99; N，5.54 發現値：C，63.19; H，5.02; Ν，5· 73 步驟5: 3-丁基-苯并呋喃-2-羧酸[5-溴-6-(1Η-四唑-5-基
115- 591020 五、發明說明（114) 甲氧基）-萘-2-基甲基]-甲基-醯胺 將含上一步驟所製備之3 - 丁基-苯并呋喃-2 -羧酸（5 -溴-6-氰基甲氧基-萘-2-基甲基）-甲基-醯胺（1.90g, 3.77_〇1)、疊氮化鈉（ 735mg， 11.3mmol)及氯化銨 (607mg，.11.3mmol)之 DMF(50mL)混合物在氮氣下於 1 00 °C攪拌5小時，藉由TLC而殘留起始物質，添加額外 732mg(11.3mmol)之疊氮化鈉，並於l〇〇°C連續攪拌2小 時，反應以50mL之水稀釋，經由添加IN NaOH鹼化，然 後以乙酸乙酯萃取3次，水層以1 N HCI酸化並過濾收集 所形成之固體，在減壓下乾燥而獲得標題化合物（1 . 1 7g， 57% )之淡棕色固體，mp 1 80 - 1 83°C 元素分析：C27H26BrN503 + 0·01 H20 計算値·· C，59. 11 ; Η，4·78; Ν，12·77 發現値：C，58.93; Η, 4·73; N，12·94 實例40 2_平基- 3- (1-溴- 6- (1(3 -丁基-苯并呋喃-2-簾基）-甲基 -胺基]-甲基卜萘-2-基氧基）-丙酸 步驟1: 2 -苄基- 3- U-溴- 6- {[(3 -丁基-苯并呋喃-2-羰基 )-甲基-胺基]-甲基卜萘基氧基）_丙酸甲酯 將含實例39步驟3所製備之3 - 丁基-苯并呋喃-2 -羧酸 (5-溴-6 -羥基-萘-2 -基甲基）_甲基-醯胺（1 .〇3g， 2.20mmol)、實例7步驟2所製備之3 -苯基-2-三氟甲院磺 醯氧基-丙酸甲酯（l.〇4g，3.32mmol)及碳酸絶（1.44g， -116- 591020
五、發明說明（115) 4.41 mmol)之丙酮（60 niL)混合物在氮氣下於室溫攪拌8 小時，在減壓下移除丙酮，並將殘餘物分配於乙酸乙酯及 水之間，分離水層，並以乙酸乙酯萃取3次，乾燥（MgS〇4) 合倂之有機萃取物，在減壓下移除溶劑而獲得1.63g之油 狀物。使用1 : 1之己烷-二氯甲烷作爲洗析液，將油狀物 於90g KP-SIL 60 A Biotage管柱上純化，而獲得2-苄 基- 3- (1-溴- 6- {[(3-丁基-苯并呋喃-2-羰基）-甲基-胺基 ]-甲基卜萘-2-基氧基）-丙酸甲酯（ 869mg，63% )之淸澈油 狀物，MS m/z : 628 [M + H] + 元素分析：C35H34BrN05 計算値：C，66.88; H，5.45; N，2.23 發現値：C，66.95; H，5.51 ; Ν，2·22 步驟2: 2 -苄基- 3- (1-溴- 6- {[(3 -丁基-苯并呋喃-2-羰基 )-甲基-胺基卜甲基}-萘-2-基氧基）-丙酸 將含IN NaOH(2.5 mL, 2.5 mmol)及上一步驟所製備之 2 -苄基- 3- (1-溴- 6- {[(3 -丁基-苯并呋喃-2-羰基）-甲基-胺基]-甲基）-萘-2-基氧基）-丙酸甲酯（ 769mg，1 . 22mmol ) 之加2mL水的甲醇（30 mL)混合物在氮氣下於室溫攪拌6 小時，藉由TLC而殘留起始物質，添加額外之2.5mL(2.5 mmol) IN NaOH，且於室溫連續攪拌隔夜，添加 IN HCI (5 .lmL, 5.1 mmol)，反應在減壓下濃縮以移除甲醇， 過濾收集所形成之固體並在減壓下乾燥，而獲得標題化合 物（318mg，42% )之白色固體，mp 64 - 68°C
-117- 591020 五、發明說明（116) 元素分析：C34H32BrN05 + 0.45 H20 計算値：C，65.59; Η，5·53; N，2.25 發現値：C，64.75; H，5.21; N，2.15 實例41 3 -甲基-苯并呋喃-2-竣酸[5_溴- 6- (1 H -四卩坐-5-基甲氧 基）-萘-2-基甲基卜甲基-醯胺 步驟1 : 3 -甲基-苯并呋喃-2 -羰基氯 如實例3 9步驟1所述相同方法，分離3 -甲基-苯并呋喃 -2 -羰基氯，並經由額外之純化而立即於步驟2中使用。 步驟2: 3 -甲基-苯并呋喃-2-羧酸（5 -溴-6-甲氧基-萘- 2-基甲基）-甲基-醯胺 如實例3 9步驟2所述相同方法，分離3 -甲基-苯并呋喃 -2 -殘酸（5 -漠-6-甲氧基-奈-2-基甲基）-甲基-釀胺（8. 17g， 92% )之白色固體，nipl 38 - 1 40°C 元素分析：C23H2()Bi:N03 計算値：C，63.03; H，4.60; N，3.20 發現値：C，62.68; H，4.21 ; N，3. 13 步驟3: 3 -甲基-苯并呋喃-2-羧酸（5 -溴-6-羥基-萘-2-基 甲基）-甲基-醯胺 如實例36步驟9所述相同方法，分離3 -甲基-苯并呋喃 -2 -羧酸（5 -溴-6 -羥基-萘-2 -基甲基）-甲基-醯胺（5 · 8 1 g， 100% )之棕色泡沬，MS m/z: 424 [M + H] + 元素分析：C22H18BrN03 -1 18-
591020 五、發明說明（彳17) 計算値：C，62.28; Η，4.28; N，3.30 發現値：C，60.03; Η，4.26; Ν，3.04 步驟4: 3 -甲基-苯并呋喃-2-羧酸（5_溴-6 -氰基-甲氧基-萘-2-基甲基）-甲基-醯胺 如實例3 6步驟1 0所述相同方法，分離3 -甲基-苯并呋 喃-2-羧酸（5 -溴-6_氰基甲氧基-萘-2_基甲基）_甲基-醯胺 (2.67g，98% )之棕色固體，mp 35-38°C 元素分析：C24H19Bi:N203 計算値：C，62.22; Η，4·13; N，6.05 發現値：C，61 ·78; Η，4.02; Ν，5·85 步驟5: 3 -甲基-苯并呋喃-2-羧酸[5 -溴- 6- (1Η -四唑-5-基 甲氧基）-萘-2-基甲基]-甲基-醯胺 將含上一步驟所製備之3 -甲基-苯并呋喃-2-羧酸（5 -溴-6 -氰基甲氧基-萘-2-基甲基）-甲基-醯胺（2.039g， 4.40mmol)、疊氮化鈉（846mg，13.0麗〇1)及氯化銨（695mg， 13·0ππώο1)之DMF(60mL)混合物在氮氣下於l〇〇°C攪拌6 小時，反應以水稀釋，經由添加IN NaOH鹼化並，以乙酸 乙酯萃取3次，水層以IN HCI酸化，而產生油狀物之沉 澱，緩慢將水層由油狀物倒出，將水添加至油狀物而將其 固體化，過濾收集固體，以水淸洗並在減壓下乾燥，而獲 得標題化合物之白色固體，mp 1 64 - 1 66°C 元素分析：C24H2QBrN503 計算値：C，56.93; Η，3.98; N，13.83 -119- 發明說明（118) 發現値：C，56.43; H，3·86; N，13.75 貫例42 +基- 3- (1-溴- 6- {[甲基- (3 -甲基-苯并呋喃-2-羰基 安基卜甲基卜萘-2-基氧基）-丙酸鈉 步驟1:2 -苄基- 3- (1-溴-6- {[甲基- (3 -甲基-苯并呋喃-幾基）-胺基卜甲基丨-萘_2_基氧基卜丙酸甲酯 如實例40步驟1所述相同方法，以實例41步驟3所製 備之3_甲基-苯并呋喃·2 -羧酸（5 -溴-6-羥基-萘-2-基甲基 )-甲基-醯胺置換3 -丁基-苯并呋喃-2-羧酸（5 -溴-6-羥基-萘-2-基甲基）_甲基-醯胺，分離2_苄基_3_(1_溴-6_丨[甲 基**(3 -甲基-苯并呋喃-2-羰基）-胺基]-甲基卜萘-2-基氧 基）-丙酸甲酯（3 . 3 1 g，97 % )之淸澈油狀物，MS m/z : 586 [M+H]+ 元素分析：C32H28BrN〇5 計算値：C，65.54; H，4.81 ; N，2.39 發現値：C，66.25; H，4.65; N，1 .67 步驟2: 2 -苄基- 3- (1-溴-6- {[甲基- (3 -甲基-苯并呋喃- 2-羰基）-胺基]-甲基}-萘-2-基氧基）-丙酸鈉 將含IN NaOH(12mL，12mmol)及上一步驟所製備之2-苄 基- 3- (卜溴-6- {[甲基- (3 -甲基-苯并呋喃-2_羰基）·胺基 卜甲基卜萘-2-基氧基）-丙酸甲酯（3.31g，5.80mmol)之加 15 mL水的甲醇（120 mL)混合物在氮氣下於室溫攪拌隔 夜，添加IN HCI(13mL，13mmol)，並將反應於在減壓下濃 •120- 591020 五、發明說明（119 ) 縮以移除甲醇，過濾收集所形成之固體，並在減壓下乾燥 而獲得標題化合物（2.16g，67之白色固體，mp 112-114°C 元素分析：C31H26BrN05Na +0.15 H20 計算値：C，62.35; H，4.27; N，2.35 發現値：C，63.31 ; H，4.47; N，2.30 實例43 . 3 -甲基-苯并呋喃-2-羧酸[5-溴- 6-(lH -四唑-5-基甲氧 基）-萘-2-基甲基]-醯胺 步驟1 : 5-溴-6-甲氧基-萘-2-腈 將含溴（7.0mL，0.137mol)之冰 HOAc ( 100 mL)在氮氣 下於室溫以超過4小時逐滴添加至含6 -甲氧基-萘-2 -腈 ( 2 5.02g，0.13 7mol)之冰 HOAc ( 7 00 mL)溶液，添加過後 ，反應於室溫攪拌隔夜，過濾收集所形成之固體，以冰 HOAc淸洗，並在減壓下乾燥而獲得5-溴-6-甲氧基-萘-2-膪（31.35g，88% )之白色固體，mp 1 77 - 1 78°C 元素分析：C12H8BrN〇 計算値：C，54.99; H，3.08; N，5.34 發現値：C，55· 16; H，2.92; Ν，5·43 步驟2: 5 -漠-6-甲氧基-奈-2-基甲基-錢；氯化物 將 BH3-THF( 286 mL 之 1 ·0 莫耳 THF 溶液；286 mmol )在 氮氣下於室溫，以超過45分鐘逐滴添加至含上一步驟所 製備之5 -溴-6-甲氧基-萘-2-腈（25.01g，95.4mmol)之無 水T H F ( 6 5 0 ιώ L )丨谷液’添加過後’將反應回流隔夜’反
-121 - 591020 五、發明說明（120) 應以逐滴添加60 mL之IN HCI終止，過濾收集所沉澱之 固體，在減壓下乾燥而獲得5 -溴-6 -甲氧基-萘-2 -基甲基-銨；氯化物（5.34g，21% )之白色固體，mp 274 - 276°C 元素分析：C12H12BrN0 + HCI + 0.71 H20 計算値：C，45.70; H，4.61; N，4.44 發現値：C，45.65; H，4.60; N，4.31 步驟3: 3 -甲基-苯并呋喃-2-羧酸（5 -溴-6-甲氧基-萘- 2-基甲基）-醯胺 將含實例4 1步驟1所製備之3 -甲基-苯并呋喃-2 -羰基 ;氯化物（1.23g，6.34mmol)之二氯甲烷（30 mL)在氮氣 下於室溫逐滴添加至含上一步驟所製備之5-溴-6-甲氧基-萘-2-基甲基-銨；氯化物（2.00g，6.34 mmol)之無水吡啶 (700 mL )懸浮液中，添加過後，反應於室溫攪拌隔夜， 反應在減壓下濃縮以移除過多之溶劑，將殘餘物分配於1N HCI及二氯甲烷之間，分離水層並以二氯甲烷萃取2次， 乾燥（MgS04)合倂之萃取物，並在減壓下移除溶劑而獲得 2.37g之殘餘物，藉由在矽凝膠上層析將殘餘物純化，而 獲得3 -甲基-苯并呋喃-2-羧酸（5 -溴-6-甲氧基-萘-2-基甲 基）-醯胺（1.60g，60% )之白色固體，mp 1 54 - 1 56°C 元素分析：C22H18BrN03 計算値：C，62.28; H，4.28; N, 3.30 發現値：C，62. 14; H, 4. 13; N，3,22 步驟4: 3 -甲基-苯并呋喃-2-羧酸（5 -溴-6-羥基-萘-2-基
-122- 591020 五、發明說明（121 ) 甲基）-酿胺 如實例3步驟3 7所述相同方法’分離3 -甲基-苯并呋喃 -2-羧酸（5-溴-6-羥基-萘-2-基甲基）-醯胺（1.34g, 91% ) 之白色固體，mp 1 94 - 1 97°C 兀素分析： 計算値：C，61 .48; H，3.93; Ν，3·41 發現値：C，61 .48; Η，3.90; Ν，3· 14 步驟5: 3 -甲基-苯并呋喃-2-羧酸（5 -溴-6·氰基甲氧基-萘 -2-基甲基）-醯胺 如實例3 6步驟1 0所述相同方法，分離3 -甲基-苯并呋 喃-2-羧酸（5 -溴-6-氰基甲氧基-萘-2-基甲基）-醯胺 (1.25g，96% )之黃色固體，mp 1 94 - 1 97°C 兀素分析：C2；jHi7BrN2〇3 計算値：C，61 .48; H，3.81 ; Ν，6·23 發現値：C，61 .69; Η，3.89; Ν，6·01 步驟6: 3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸[5-溴-6-UH-四唑-5-基 甲氧基）-萘-2-基甲基]-醯胺 將含上一步驟所製備之3 -甲基-苯并呋喃-2 羧酸（5 -溴-6-氰基甲氧基-萘-2-基甲基）-醯胺（1.14g，2.54mmol)、 疊氮化鈉（ 49 2mg，7,57mmol)及氯化銨（ 40 6mg，7.5 9mmol) 之DMF ( 50 mL)混合物在氮氣下於100°C攪拌5小時，藉 由TLC而殘留起始物質，添加額外之494mg(7.60 mmol)疊 氮化鈉，並於100°C連續攪拌2小時，反應以水稀釋，經 -123- 591020 五、發明說明（122)
由添加IN NaOH鹼化，並以乙酸乙酯萃取3次，水層以IN HCI酸化，藉由過濾收集沉澱之固體並在減壓下乾燥，而 獲得標題化合物（ 987 mg，79% )之淡棕色固體，mp 212-215°C
元素分析：C23H18BrN503 +0.18 H20 計算値：C，55.74; H，3·73; N，14. 13 發現値：C，55 · 86 ; Η，3 . 72 ; N，14 · 1 3 實例44 2-(卜溴- 6- {[(3 -甲基-苯并呋喃-2-羰基）-胺基]-甲基 }-萘-2-基氧基）-3-苯基-丙酸 步驟1 : 2 - ( 1 -溴-6 - {[( 3 -甲基-苯并呋喃-2 -羰基）-胺基 卜甲基卜萘-2-基氧基）-3-苯基-丙酸甲酯
如實例40步驟1所述相同方法，並以實例43步驟4所 製備之3 -甲基-苯并呋喃-2-羧酸（5-溴-6-羥基-萘-2-基甲 基）-醯胺置換3-丁基-苯并呋喃-2-羧酸（5-溴-6-羥基-萘-2 -基甲基）-甲基-醯胺，分離2-(1-溴_6-丨[(3 -甲基-苯并 呋喃-2-羰基）-胺基]-甲基}-萘-2-基氧基）-3-苯基-丙酸 甲酯（1.76g，100% )之非純白色固體，mp 1 29 - 1 3 3 °C 元素分析：C31H26BrN〇5 計算値·· C, 65.04; H，4.58; N，2.45 發現値：C，64.28: H, 4.70; N，2.25 步驟2 : 2 - ( 1 -溴-6 - {[( 3 -甲基-苯并呋喃-2 -羰基）-胺基]-甲基}-萘-2-基氧基）-3_苯基-丙酸 -124- 591020
五、發明說明（123 ) 將含lNNa0H(5mL，5mmol)及上一步驟所製備之2-(1-溴- 6-{[(3 -甲基-苯并呋喃-2-羰基）-胺基]-甲基卜萘- 2-基氧基卜3-苯基-丙酸甲酯（1.58g，2.76 mmol)之加5mL 水的甲醇（200 mL)混合物在氮氣下於室溫攪拌隔夜，然 後再 60°C 攪拌 6 小時，添加 IN HCI(6.2 mL，6.2 mmol) 並將反應於在減壓下濃縮以移除甲醇，藉由過濾收集沉澱 之固體並在減壓下乾燥，而獲得標題化合物之非純白色固 體，mp 110-113°C 元素分析：C3()H24BrN05 + 0.42 H20 計算値：C，63.66; Η, 4·42; N，2.47 發現値：C，63.47; H，4.30; N，2.40 實例45 3 -苯乙基-苯并呋喃-2-羧酸[5 -溴- 6- (lH -四唑-5-基甲 氧基）-萘-2-基甲基]-甲基-醯胺 步驟1 : 3 -苯乙基-苯并呋喃-2 -羧酸 將含3 -甲基-苯并呋喃-2-羧酸（9.99g，56. 7mmol )之無 水THF ( 150 mL )在氮氣下於-l〇°C逐滴添加至含二異丙 基醯胺鋰（60mL之含2.0M之庚烷/THF/乙基苯溶液； 12 0mmol )之無水THF ( 3 50mL )溶液中，添加過後’在-1 0。C攪拌約1 0分鐘以反應完全，之後逐滴添加苄基溴 (13.5mL, 113mmol)至反應中，添加過後’將反應溫熱至 室溫然後於於室溫攪拌2小時，反應以添加IN HCI酸化 ，然後在減壓下濃縮以移除THF ’將殘餘物分配於1 N HCI -125- 591020 五、發明說明（124 ) 及二氯甲烷之間，分離水層並以二氯甲烷萃取2次，乾燥 (MgS04)合倂之萃取物並在減壓下移除溶劑，由乙酸乙酯 結晶殘餘物而獲得3-苯乙基-苯并呋喃-2-羧酸（1.62g，11 % )之白色固體，mp 1 69 - 1 72°C 元素分析：C17H1403 計算値：C，76.68; H，5.30; N，0.00 發現値：C，76.18; Η，5·27; Ν，0·02 步驟2: 3 -苯乙基-苯并呋喃-2-羧基氯 如實例39步驟1所述相同方法，分離3-苯乙基-苯并呋 喃-2-羧基氯（1 . 65g，100)，並無額外之純化而立即於步 驟3中使用。 步驟3: 3 -苯基乙基·苯并呋喃-2-羧酸（5 -溴-6-甲氧基-萘 -2 -基甲基）-甲基-醯胺 將含上一步驟所製備之3 -苯乙基-苯并呋喃-2-羧基氯 (1.65g，5.80 mmol)之二氯甲院（60 mL)在氮氣下於室 溫添加至含實例36步驟7所製備之（5-溴-6-甲氧基-萘-2-基甲基）-甲基-胺（1.62g，5 .80mmol )及三乙胺（815 // L， 5 . 80mmol )之二氯甲烷（80 mL )混合物中，添加過後反應 於室溫攪拌隔夜，反應以IN HCI，5% NaHC03萃取，乾燥 (MgS04)並在減壓下移除溶劑，而獲得2.89g之淡棕色泡 沬，使用4:1之己烷：乙酸乙酯作爲洗析液，在12〇£1^-SIL60 A Bioitage管柱上純化泡沫，獲得3-苯基乙基-苯 并呋喃-2-羧酸（5 -溴-6-甲氧基-萘-2-基甲基）-甲基-醯胺 -126- 591020 五、發明說明（125) (2.72g，89% )之白色固體，mp 54 - 57 °C 元素分析：C3()H26Bi:N03 計算値：C，68.19; H，4.96; N，2.65 . 發現値：C, 67.96; H，4.85; N，2.51 步驟4: 3-苯基乙基-苯并呋喃-2-羧酸（5-溴-6-羥基-萘-2-基甲基）-甲基-醯胺 如實例37步驟3所述相同方法，分離3-苯基乙基-苯并 呋喃-2-羧酸（5-溴-6-羥基-萘-2-基甲基）-甲基-醯胺 (2.48g，97% )之棕色固體，mp 108-110°C 元素分析：C29H24BrN03 計算値：C, 67.71 ; Η，4·70; N，2.72 發現値：C，65.97; Η，4.36; N，2.55 步驟5: 3 -苯基乙基-苯并呋喃-2-羧酸（5 -溴-6-氰基甲氧 基-萘-2-基甲基）_甲基-醯胺 如實例3 6步驟1 〇所述相同方法’分離3 -苯基乙基-苯 并呋喃-2-羧酸（5 -溴-6-氰基甲氧基-萘-2-基甲基）-甲基_ 醯胺（2.54g，99% )之深綠色固體’ mp 51-55°C 元素分析：C3iH25BrN203 計算値：C，67.28; H，4.55; N，5.06 發現値：C，66.46; Η，4.48; N，5.52 步驟6: 3-苯乙基-苯并呋喃_2_羧酸[5-溴-6-(1Η-四唑-5- 基甲氧基）-蔡-2-基甲基]-甲基-酿胺 將含上一步驟所製備之3 -苯基乙基·苯并呋喃-2 -羧酸 -127- 591020 五、發明說明（126) (5-溴-6-氰基甲氧基-萘·2-基甲基）-甲基-醯胺（2.29g， 4.15mmol)、疊氮化鈉（808mg，12.4mmol)及氯化錢（668mg， 12.5mmol)之DMF ( 50 mL)混合物在氮氣下於100°C攪拌 5小時，藉由TLC而殘留起始物質，添加額外之801 mg (12.3mmol)疊氮化鈉並將反應於100°C攪拌隔夜，反應以 50mL之水稀釋，經由添加IN NaOH鹼化並以乙酸乙酯萃取 3次，水層以IN HCI酸化，有油狀物沉澱，將水層緩慢倒 出，並將油狀物分配於二氯甲烷及水之間，分離有機層， 乾燥（MgS04)並在減壓下移除溶劑，而獲得標題化合物之 淡棕色固體，mp 56 - 59°C 元素分析：C31H26BrN503 + 0.07 H20 計算値：C，62.29; Η，4·41 ; N，11 .72 發現値：C，61 ·47; H，4· 19; N，11 ·75 實例4 6 2-(卜溴- 6- {[甲基- (3 -苯乙基-苯并呋喃-2-羰基）-胺基 ]-甲基卜萘-2-基氧基）-3 -苯基-丙酸 步驟1 : 2 - ( 1 -溴-6 - {[甲基-(3 -苯乙基-苯并呋喃-2 -羰基 )_胺基]-甲基卜萘-2-基氧基卜3-苯基-丙酸甲酯 如實例40步驟1所述相同方法，以實例45步驟 4所製備之3 -苯基乙基-苯并呋喃-2-竣酸（5 -溴-6-經基_ 萘-2-基甲基）_甲基-醯胺置換％丁基-苯并呋喃-2-羧酸 (5 -溴-6 -羥基·萘-2 -基甲基）-甲基-醯胺，分離2 - ( 1 -溴-6-{[甲基- (3 -苯乙基·苯并呋喃-2-羰基）-胺基]•甲基卜萘 -128- 591020 五、發明說明（127) 基氧基）-3-苯基-丙酸甲酯（1.84g，93% )之白色固體 )nip 29-32 C 元素分析：C39H34Bi*N05 計算値：C，69.23; Η，5·06; N，2.07 發現値：C，69.10; H, 5.06; N，1.85 步驟2: 2-(1-溴-6- {[甲基- (3 -苯乙基-苯并呋喃-2-羰基 )-胺基]-甲基卜萘-2-基氧基）-3 -苯基-丙酸 將含lNNaOH(5mL，5mmol)及上一步驟所製備之2-(卜 溴-6- {[甲基- (3 -苯乙基-苯并呋喃-2-羰基）-胺基]-甲基 }-萘-2-基氧基）-3-苯基-丙酸甲酯（1.68g，2.49mmol)之 力口 5 mL水的甲醇（1 1 OmL )的混合物在氮氣下於室溫攪拌 隔夜，添加IN HCI(50mL，50mmol)並將反應在減壓下濃縮 以移除甲醇，過濾收集所形成之固體並在減壓下乾燥而獲 得標題化合物（1.20g，73% )之白色固體，mp 87 - 90°C 元素分析：C38H32BrN05 + 0.48 H2〇 計算値：C，68.00; Η, 4·95; N，2.09 發現値：C，68·39; H，4.67; N，2.03 實例47 (1-溴- 6- {[甲基- (3 -苯乙基-苯并呋喃-2-羰基）-胺基]-甲基卜萘-2-基氧基）-乙酸 步驟1: (1-溴-6- {[甲基- (3 -苯乙基·苯并呋喃-2-擬基 )-胺基]-甲基}-萘-2-基氧基）_乙酸甲酯 將含實例45步驟4所製備之3 -苯基乙基-苯并呋喃-2 - -129- 591020 五、發明說明（128 ) 羧酸（5-溴-6-羥基-萘-2-基甲基）-甲基-醯胺、溴乙酸甲 酯（260 // L，2.75mmol)及碳酸鉀（1.58g，11·96_ο1)之 DMF(25 mL)混合物在氮氣下於室溫攪拌16小時（隔夜） ，將反應分配於乙酸乙酯及水之間，分離有機層，以水萃 取多次，乾燥（MgS04)並在減壓下移除溶劑而獲得（卜溴-6-{[甲基- (3 -苯乙基-苯并呋喃-2-羰基）-胺基]-甲基卜萘 -2-基氧基）-乙酸甲酯（1 . 29g，96% )之淡棕色泡沬，MS m/z: 586 [M+H]+ 元素分析C32H28BrN05 計算値：C，65.54; H，4.81 ; N，2.39 發現値：C，64.38; H，4.68; N，2.27 步驟2: (1-溴-64[甲基-(3-苯乙基-苯并呋喃-2-羰基）-胺 基]-甲基卜萘-2-基氧基）-乙酸 將含IN NaOH (4mL，4mmol)及上一步驟所製備之（1-溴-6-{[甲基- (3 -苯乙基-苯并呋喃-2-羰基）-胺基]-甲基卜萘 -2-基氧基）-乙酸甲酯（1.19g，2.02關〇1)之加4mL水的甲 醇（100mL )混合物在氮氣下於室溫攪拌隔夜，添加1N HCI(4mL，4mmol)並將反應在減壓下濃縮以移除甲醇，過 濾收集所形成之固體並在減壓下乾燥，而獲得標題化合物 (l.llg，96% )之非純白色固體，mp 119-122°C 元素分析：C31H26BrN05Na + 0.51 H20 計算値：C，61 ·68·/Η，4.34; N，2.32 發現値：C，6 1 · 8 5 ; Η，4.2 1 ; N，2 . 3 3 -130- 591020 五、發明說明（129 ) 實例48 2 -丁基-苯并呋喃-3-羧酸苄基-[5 -溴- 6- (1Η -四唑-5-基 甲氧基）-萘-2-基甲基]-醯胺 步驟1:苄基- (6 -甲氧基-萘-2-基亞甲基）-胺 將含苄基胺（0.57mL，5.37mmol)之二氯甲烷（5mL)溶 液在氮氣下以超過5分鐘逐滴添加至含6-甲氧基-萘-2-羰 乙醛（l.Og, 5.37mmol)及無水MgS04(3g)之二氯甲烷（ 2〇mL)混合物中，反應在氮氣下攪拌24小時（隔夜），過 濾移除MgS04並在減壓下移除溶劑，而獲得苄基-(6-甲氧 基-萘-2-基亞甲基）-胺（ 1.455g，98% )之非純白色固體， mp 115-117°C 元素分析：c19h17n〇 計算値：C，82.88; H，6.22; N，5.09 發現値：C，83.26; H，6.22; N，5.04 步驟2:苄基- (6 -甲氧基-萘-2-基甲基）-胺 將硼氫化鈉（0 . 1 9g，5πηώο 1 )在氮氣下於室溫以批式添加 至含上一步驟所製備之苄基- (6 -甲氧基-萘-2-基亞甲基）-胺（1.38g，5mmol)之絕對酒精（150 mL)溶液，添加過後 反應於室溫攪拌20小時（隔夜），以30mL之IN HCI(pH2， 石蕊試紙）終止反應，在減壓下移除溶劑而獲得固體，將 固體分配於二氯甲烷及水之間，水層以IN NaOH鹼化，分 離水層並以二氯甲烷萃取2次，合倂有機萃取物，乾燥 (MgS04)並在減壓下移除溶劑而獲得苄基- (6 -甲氧基-萘- -131 - 591020 五、發明說明（1 3〇 ) 2-基甲基）-胺（1 · 38g , 100% )之非純白色.固體mp 45 - 53°C 元素分析：C19H19N〇 計算値：C，82.28; Η, 6.90; N，5.05 發現値：C，82.64; Η，6.91; Ν，4.97 步驟3 : 6 -(苄基胺基-甲基）-萘-2 -醇 將含上一步驟所製備之苄基- (6 -甲氧基-萘-2-基甲基）-胺（1 · 3g，4 · 7mmol )之 48% HBr ( 65mL)及冰醋酸（50mL) 混合物在氮氣下回流1 9小時（隔夜），在減壓下移除溶劑 而獲得紅色固體，將固體懸浮於250 mL之水並加熱至大 部分之固體溶解，過濾混合物，濾液以碳酸氫鈉鹼化並以 乙酸乙酯萃取3次，合倂有機萃取物，乾燥（MgS04)並在 減壓下移除溶劑，而獲得6 -(苄基胺基-甲基）-萘-2 -醇 (〇.76g，62% )之綠色固體，nip 1 20 - 1 22°C 元素分析：C18H17NO 計算値：C，82. 10; H，6.51 ; N，5.32 發現値：C，80.58; H，6.21 ; N，5.22 步驟4 : 2 - 丁基-苯并呋喃-3 -羧酸苄基-(6 -羥基-萘-2 -基 甲基）-醯胺 將含實例3步驟2所製備之2-丁基-苯并呋喃-3-羰基氯 (3mmo 1 )之無水THF ( 25mL )在氮氣下於室溫以超過1小時 逐滴加至含上一步驟所製備之6 -(苄基胺基-甲基）-萘-2 -醇（0.712，2.7_〇1)及三乙胺（〇.376〇^，2.7111111〇1)之無水 THF ( 7 5 mL )溶液’添加過後反應於室溫攪拌2 0小時（隔 -132- 591020 五、發明說明（131 ) 夜），過濾移除存在之固體並將濾液在減壓下濃縮而獲得 棕色油狀物，將油狀物溶於乙酸乙酯並以IN HCI萃取， 乾燥（MgS04)有機層並在減壓下移除溶劑，使用含0-5%乙 酸乙酯之二氯甲烷作爲洗析液，將粗製油狀物在200g矽 凝膠（ 230 - 400篩孔）上層析，而獲得2-丁基-苯并呋喃-3-羧酸苄基-(6-羥基-萘-2-基甲基）-醯胺（0.8164g，65% ) 之淡黃色固體，mp 1 60- 1 64°C 元素分析：C31H29N03 計算値：C，80.32; H，6.31 ; N，3.02 發現値：C，80.07; H，6.34; N，2.82 步驟5 : 2 - 丁基-苯并呋喃-3 -羧酸苄基-(5 -溴-6 -羥基-萘-2 -基甲基）-醯胺 如實例32步驟3所述相同方法製備，分離2 -丁基-苯并 呋喃-3 -羧酸苄基-(5 -溴-6 -羥基-萘-2 -基甲基）-醯胺 (0.60g，100% )之淡黃色泡沬，MS m/z: 542 [M + H] + 元素分析：C31H28BrN〇3 計算値：C，68.64; H，5.20; N，2.58 發現値：C，67.92; H，5.25; N，2.39 步驟6: 2-丁基-苯并呋喃-3-竣酸；基- (5 -溴-6-氰基甲氧 基-萘-2-基甲基）-醯胺 如實例32步驟4所述相同方法製備，使用含0-5%乙酸 乙酯之二氯甲烷作爲洗析液，將粗製物質於5〇g矽凝膠 ( 230 - 400篩孔）上層析，分離所欲之成分而獲得2_丁基_
-133- 591020 五、發明說明（132 ) 苯并呋喃-3-羧酸苄基- (5 -溴-6-氰基甲氧基-萘-2-基甲基 )-醯胺（〇.33g，81% )之黃褐色固體，_ i〇5_ii〇°c 元素分析：C33H29BrN2〇3 計算値：C，68.15; Η，5.03; n，4.82 發現値：C，67.95; H，4.82; n，4.79 步驟7: 2 -丁基-苯并呋喃-3-竣酸；基_[5 -溴- 6- (1Η -四口坐 -5 -基甲氧基）-萘-2-基甲基]-醯胺 如實例32步驟5所述相同方法，分離標題化合物之黃 褐色泡沬（0.18g，65% )，MS m/z: 624 [M + H] + 元素分析：C33H3〇BrN503 + 0.1 7 h2〇 計算値：C，63.16; H，4.87; N，11.16 發現値：C，61.88; H，5.26; N，11.10 實例49 2 -甲基-苯并呋喃-3-羧酸苄基-[5-溴- 四唑-5-基 甲氧基）-萘-2-基甲基]-醯胺 步驟1: 2 -甲基-苯并呋喃-3-羧酸苄基- (6-羥基-萘-2-基 甲基）-醯胺 如實例32步驟2所述相同方法製備，以實例20步驟2 所製備之2 -甲基-苯并呋喃-3-羰基氯置換2 -乙基-苯并呋 喃-3-羰基氯，及以實例48步驟3所製備之6-(苄基胺基-甲基）-萘-2-醇置換6 -甲基胺基甲基-萘-2-醇，使用含2-3 %乙酸乙酯之二氯甲烷作爲洗析液，將粗製油狀物於 400g矽凝膠（ 230 - 400篩孔）上層析，而獲得2-甲基-苯并 -134- 591020 五、發明說明（133) 呋喃-3-竣酸平基- (6 -經基-萘-2-基甲基）_醯胺（Q.yig， 30% )之黃色固體，mp 1 90 - 1 93°C 元素分析；C28H23N03 計算値：C，79 . 79 ; H，5 . 50 ; N，3 . 32 發現値：C，79. 14; H，5.65; N, 2.89 步驟2: 2 -甲基-苯并呋喃-3-羧酸苄基-(5_溴-6_經基_萘_ 2 -基甲基）-醯胺 如實例32步驟3所述相同方法製備，由己烷結晶粗製 油狀物’然後由異丙醇再結晶，過濾收集淡黃色結晶並在 減壓下乾燥，而獲得l.Og (69% )之2-甲基-苯幷呋喃_3-竣酸；基- (5-溴-6-經基-萘-2-基甲基卜醯胺，mp 184· 185°C 元素分析：C28H22BrN〇3 計算値：C，67.21 ; H，4.43; N，2.80 發現値：C，67.08; H.，4.39; N，2.71 步驟3: 2 -甲基-苯并呋喃-3-羧酸苄基_(5_溴_6_氰基甲氧 基-萘-2-基甲基）-醯胺 如實例3 2步驟4所述相同方法製備，以己烷及乙酸乙 酯結晶粗製油狀物並在減壓下乾燥，而獲得2 -甲基-苯并 呋喃-3-羧酸苄基- (5 -溴-6-氰基甲氧基-萘-2_基甲基）_醯 胺（ 0.423g，98% )之黃褐色固體，mp丨45_146。(： 元素分析：C3QH23BrN203 計算値：C，66.80; H，4.30; ν，5·19 -135- 591020 五、發明說明（13〇 發現値：C, 66.57; Η，4.48; N，5 23 步驟4: 2 -甲基-本并呋喃-3-殘酸；基_[5_溴_6-(11]-四喽 -5 -基甲氧基）-萘-2-基甲基]-酿胺 如實例31步驟7所述相同方法，分離標題化合物 (0.13g，48% )之黃褐色泡沬，MS m/z: 582 [Μ + Η] + 元素分析：C3〇H24BrN503 計算値：C，61 .65; H，4. 18; N，11 發現値：C，60.52; Η, 4·58; Ν，11，3δ 實例50 2 -乙基-本并咲喃-3-竣酸；基溴- 6- (1Η -四卩坐_5·基 甲氧基）-萘-2-基甲基）-醯胺 步驟1: 2 -乙基-苯并呋喃-3-羧酸苄基羥基-萘-2-基 甲基）-醯胺 如實例32步驟2所述相同方法製備，以實例48步驟3 所製備之6-(辛基0女基-甲基）-蔡-2-醇置換6 -甲基胺基甲 基-萘-2 -醇，使用含5%乙酸乙酯之二氯甲烷作爲洗析液 ’將粗製油狀物於500g矽凝膠（ 230 - 400篩孔）上層析純化 ’分離所欲之產物而獲得2 -乙基-苯并呋喃-3 -羧酸苄基-(6-羥基-萘-2-基甲基）-醯胺（1.9g，83% )之黃色油狀物 ，MS m/z: 436 [M+H]+ 元素分析：C29H25N03 + 0.6 5 C4H8〇2 計算値：C，77.02; H，6.18; N，2.84 發現値：C，76.88; H，5.99; N，2.82 -136- 591020 五、發明說明（135 ) 步驟2 : 2 -乙基-苯并呋喃-3 -羧酸苄基-(5 -溴-6 -羥基-萘-2 -基甲基）_醯胺
如實例3 2步驟3所述相同方法製備，以由少量乙酸乙 酯中再結晶將粗製黃色固體純化，過濾收集結晶並在減壓 下乾燥而獲得2 -乙基-苯并呋喃-3 -羧酸苄基-(5 -溴-6 -羥 基-萘-2-基甲基）-醯胺（l.lg，60% )之淡黃色結晶，mp 125-130°C
元素分析：C29H24BrN〇3 計算値：C，67.71 ; H，4.70; Ν，2·72 發現値：C，67.56; Η，4.77; Ν，2.61 步驟3:2 -乙基-苯并呋喃-3-羧酸苄基- (5 -溴-6-氰基甲氧 基-萘-2-基甲基）-醯胺
如實例32步驟4所述相同方法製備，粗產物在減壓下 乾燥而獲得2 -乙基-苯并呋喃-3-羧酸苄基- (5 -溴-6-氰基 甲氧基-萘-2-基甲基）-醯胺（ 0.394g，92% )之黃褐色固體 ，mp 92-100〇C 元素分析：C31H25BrN203 計算値：C，67.28; H，4.55; N，5.06 發現値：C，67.22; H，4.75; N，5.07 步驟4: 2 -乙基-苯并呋喃-3-羧酸苄基-[5 -溴- 6- (1Η·四唑 -5 -基甲氧基）-萘-2-基甲基）-醯胺 如實例3 1步驟7所述相同方法製備，分離標題化合物 之黃褐色泡沬（0.21g，78°/。），MS m/z: 596 [Μ + ΗΓ -137- 591020 五、發明說明（136 ) 元素分析：C31H26BrN503 + 0.08 H2〇 計算値：C，62.27; H，4.41 ; N，11 .71 發現値：C，6 1 . 3 2 ; Η，4 · 7 1 ; N，1 1 · 〇 5 實例51 2·丁基-苯并呋喃-3-羧酸[5-溴- 6-UH -四唑-5-基甲氧 基）-萘-2-基甲基]-丁基-醯胺 步驟1: 丁基- (6 -甲氧基-萘-2-基亞甲基）_胺 如實例48步驟1所述相同方法製備，以丁基胺置換苄 基胺，而獲得丁基- (6-甲氧基-萘-2-基亞甲基）-胺（12.lg， 93% )之黃色固體，MS m/z: 242 [M + H] + 元素分析：C16H19N〇 計算値：C，79.60; H，7_94; N，5.80 發現値：C，78.97; H，7.88; N，5.66 步驟2: 丁基- (6 -甲氧基-萘-2-基甲基）-胺 如實例48步驟2所述相同方法製備，分離丁基-(6-甲 氧基-萘-2-基甲基）-胺（10.65g，87.6% )之分純白色固體 ，mp 55-80oC 元素分析：C16H21NO 計算値：C, 78.97; Η，8·70; N，5.76 發現値：C，7 8 · 5 3 ; Η，8 · 7 3 ; Ν，5 . 5 3 步驟3: 6-丁基胺基甲基-萘-2-醇 將含上一步驟所製備之丁基- (6 -甲氧基-萘-2-基甲基）-胺（l〇.〇g，41.09mmol)之 48% HBr ( 300 mL)及 200 mL 冰 •138- 591020 五、發明說明（137)
醋酸之混合物在氮氣下回流1 9小時（隔夜），在減壓下移 除溶劑，將所產生之殘餘物分配於乙酸乙酯及5%碳酸氫 鈉之間，分離有機層，乾燥（MgS04)並在減壓下移除溶劑 ，而獲得6-丁基胺基甲基-萘-2-醇（7.54g，80% )之棕色 固體，nip 108-1 12°C
元素分析：C15H19NO
計算値：C，78.56; Η，8·35; N，6. 11 發現値：C，73.43; Η，7·76; Ν，5.56 步驟4: 2 -丁基-苯并呋喃-3-羧酸丁基- (6 -羥基-萘-2-基 甲基）-醯胺 如實例48步驟4所述相同方法製備，以上一步驟所製 備之6 -丁基胺基甲基-萘-2-醇置換6-(苄基胺基-甲基卜 萘-2-醇，而獲得2 -丁基-苯并呋喃-3-羧酸丁基- (6-羥基-萘·2·基甲基）-醯胺之棕色油狀物，MS m/Z: 430 [Μ + ΗΓ 元素分析：C28H31N〇3
計算値：C，78.29; H，7.27; N，3.26 發現値：C，77.45; H，7.15; Ν，2·63 步驟5: 2-丁基-苯并呋喃-3-羧酸（5 -溴-6-羥基-萘-2-基 甲基）-丁基-醯胺 將含溴（0.193mL，3.748mmol)之冰醋酸（5〇mL)溶液在 氮氣下於室溫逐滴添加至含上一步驟所製備之2_ 丁基-苯 并呋喃-3-羧酸丁基- (6 -羥基-萘-2-基甲基）_醯胺（1.61g， 3 · 748% mmo 1 )之冰醋酸（1 50 mL )溶液中，反應於室溫攪 -139- 591020 五、發明說明（彳38) 拌18小時，在減壓下移除溶劑，所產生之殘餘物以5% NaHC03鹼化並以乙酸乙酯萃取5次，乾燥（MgS04)有機層 並在減壓下移除溶劑而獲得1 . 83g之棕色泡沬，使用含0 -2%乙酸乙酯之二氯甲烷作爲洗析液，將泡沬於400g矽凝 膠（ 230 - 400篩孔）上層析，分離所欲之物質而獲得2-丁基 -苯并呋喃-3-羧酸（5 -溴-6-羥基-萘-2-基甲基）-丁基-醯 胺（ 0.9549g，50% )之黃褐色泡沫，MS πι/ζ: 508 [M+H] + 元素分析：C28H3()BrN03 計算値：C，66. 14; H，5.95; N，2.75 發現値：C，66.44; H，5.98; N，2.65 步驟6: 2 -丁基-苯并呋喃-3-羧酸（5 -溴-6-氰基甲氧基-萘 -2 -基甲基）-丁基-醯胺 如實例32步驟4所述相同方法，分離2 - 丁基-苯并呋喃 -3 -竣酸（5-漠-6-氨基甲氧基-蔡-2-基甲基）_ 丁基酸fee ( 0.5 30g，99% )之棕色泡沬，MS m/z: 547 [M + H] + 元素分析：C3GH31BrN203 計算値：C，65.01 ; H，5.71 ; N，5. 12 發現値：C，65·55; Η，5·80; N，5.22 步驟7 : 2 - 丁基-苯并呋喃-3 -羧酸[5 -溴-6 - ( 1 Η -四唑-5 -基 甲氧基）-萘-2-基甲基]-丁基-醢胺 將含上一步驟所製備之2 -丁基-苯并呋喃-3-羧酸（5 -溴-6 -氰基甲氧基-萘-2-基甲基）-丁基-醯胺（〇.285g， 0 . 52mmol )、疊氮化鈉（〇 . 101g， 1 · 56mmo 1 )及氯化銨
-140- 591020 五、發明說明（139 ) (〇.〇83g, 1 .56mmol)之無水DMF ( 10 mL)混合物在氮氣下 於100 °C攪拌5小時，藉由TLC而殘留起始物質，添加額 外量之疊氮化鈉（O.lOlg，1.56mmol)及氯化錢（0.083g， 1.56mmol)並將反應於100°C在氮氣下攪拌3小時，反應 以水稀釋，以IN NaOH鹼化並以乙酸乙酯萃取5次，分離 有機層並以IN HCI酸化，在減壓下移除溶劑並將殘餘物 以1 OmL之水稀釋，過濾收集所形成之固體泡沬並在減壓 下乾燥，而獲得標題化合物（ 0.2765g，90% )之黃褐色泡 沬，MS m/z : 588 [Μ-ΗΓ 元素分析：C3QH32BrN503 + 0.3 2 H2〇 計算値：C，60.43; H，5.52; N，11.75 發現値：C，60.44; Η，5·46; N，11 .41 實例52 2 -甲基-苯并呋喃-3-羧酸[5 -溴- 6- (1Η -四唑-5-基-甲氧 基）-萘-2-基甲基卜丁基-醯胺 步驟 1:2 -甲基-苯并呋喃-3-羧酸丁基- (6-羥基-萘- 2-基甲基）-醯胺 如實例48步驟4所述相同方法製備，以實例51步驟3 所製備之6 -丁基胺基甲基-萘-2-醇置換6-(苄基胺基-甲 基）-萘-2-醇，並以實例20步驟所製備之22-甲基-苯并 呋喃-3-羰基氯置換2 -丁基-苯并呋喃-3-羰基氯，使用含 2 5 - 3 3%乙酸乙酯之己烷作爲洗析液，將粗產物於300 g矽 凝膠（230 - 400篩孔）上純化，而獲得2-甲基-苯并呋喃-3- -141 - 591020 五、發明說明（14〇 ) 竣酸丁基-(6-羥基-萘-2-基甲基）-醯胺（i.〇3g，47% )之 褐色固體，mp 1 26 - 1 28°C 元素分析：C25H25N03 計算値：C，77.49; H，6.50; N，3.61 發現値：C，77.69; H，6.43; N，3.57 步驟2 : 2 -甲基-苯并呋喃-3 -羧酸（5 -溴-6 -羥基-萘-2 -基 甲基卜丁基-醯胺 如實例5 1步驟5所述相同方法分離2 -甲基·苯并呋喃-3-羧酸（5-溴-6-羥基-萘-2-基甲基）-丁基-醯胺（1 . 1 176g， 99% )之非純白色泡沬，MS m/z: 464 [Μ-ΗΓ 元素分析：C25H24BrN03 計算値：C，64.38; H，5. 19; N，3.00 發現値：C，63.99; H，5. 19; N，2.86 步驟3: 2 -甲基-苯并呋喃-3-羧酸（5 -溴-6-氰基-甲氧基-萘-2-基甲基）-丁基-醯胺 如實例32步驟4所述相同方法製備，使用含〇 - 2%乙酸 乙酯之二氯甲烷作爲洗析液，將粗製物質於200g之矽凝 膠（ 230 - 400篩孔）上層析，分離所欲之物質而獲得2-甲基 -苯并呋喃-3-羧酸（5 -溴-6 -氰基甲氧基-萘-2-基甲基）-丁 基-醯胺（〇.41g，76% )之白色泡沬，MS m/z: 505 [Μ + ΗΓ 元素分析：C27H25BrN203 計算値·· C，64.16; H，4.99; Ν，5·54 發現値：C，63.86; Η，4.86; Ν，5·35 -142- 591020 五、發明說明（141 ) 步驟4 : 2 -甲基-苯并呋喃-3 -羧酸[5 -溴-6 - ( 1 Η -四唑-5 -基 甲氧基）-萘-2-基甲基]-丁基-醯胺 如實例51步驟7所述相同方法，分離標題化合物 (0.22g，67% )之非純白色固體，mp 204-206°C 元素分析：C27H26BrN503 + 0.04 H2〇 計算値：C，59.05; H，4.79; N，12.75 發現値：C，58.73; H，4.86; N，12.47 實例53 2-[l -溴- 6- ({[5-(3,5 -二氯-苯氧基）·呋喃-2-羰基卜 胺基卜甲基）-萘-2-基氧基]-3 -苯基-丙酸 步驟1: (5-溴-6-羥基-萘-2-基甲基）-胺甲酸第三丁酯 將含；基三甲基錢；溴化物（1.755g，4.5mmol)之二氯 甲烷（50mL)溶液在氮氣下以超過2小時逐滴添加至含實 例1 3步驟1所製備之（6 -羥基-萘· 2 -基甲基）-胺甲酸第三 丁酯（1 · 24g，4 · 5mmol )及碳酸鈣（1 · 35g，1 3 . 5mmo 1 )之加 60mL甲醇的二氯甲烷（150mL)混合物中，將反應攪拌20 小時（隔夜），反應以水稀釋並以二氯甲烷萃取3次，合倂 有機萃取物，乾燥（MgS04)並在減壓下移除溶劑而獲得 1.4g之黃色固體，由異丙醇（15mL)結晶再固體，過濾收 集結晶並在減壓下乾燥，而獲得（5 -溴-6 -羥基-萘· 2 -基甲 基）-胺甲酸第三丁酯（0.95g，60% )之非純白色固體，mp 150-152°C 兀素分析：C16H18BrN03 -143- 591020 五、發明說明（142 ) 計算値：C，54,56; Η，5.15; N，3.98 發現値：C，54.22; Η，4.84; Ν，3.82 步驟2: 2-Π-溴-6-(第三丁氧基羰基胺基-甲基卜萘-基氧 基]-3 -苯基-丙酸甲酯 將含實例7步驟2所製備之3-苯基-2-三氟甲烷磺醯氧 基-丙酸甲酯（5.0g，16mmol)之丙酮（25mL)溶液在氮氣 下於室溫添加至含上一步驟所製備之（5 -溴-6 -羥基-萘-2 -基甲基）-胺甲酸第三丁酯（3.7g，10.5 mmol)及碳酸絶 (6.84g，21mmol)之丙酮（l〇〇mL)混合物中，將反應攪拌 1 7小時（隔夜），在減壓下移除溶劑並將殘餘物以水稀釋， 以乙酸乙酯萃取3次，合倂有機萃取物，乾燥（MgS04)& 在減壓下移除溶劑，而獲得6 g之黃色固體，使用含5 %乙 酸乙酯之二氯甲烷作爲洗析液，將固體於600g矽凝膠 ( 230 - 400篩孔）上層析，分離所欲之物質而獲得2-[1-溴-6-(第三丁氧基羰基胺基-甲基）_萘-基氧基]-3 -苯基-丙酸 甲酯（4.02g，74°/。）之白色固體。 元素分析：C26H28BrN05 計算値：C，60·71; Η，5·49; Ν，2·72 發現値：C，61·1〇; Η，5·55; Ν，2·50 步驟3: 5 -溴- 6- U-甲氧基鑛基-2-苯基-乙氧基）_萘·2_基 甲基-銨；氯化物 將以HCI氣體飽和之5〇mL乙酸乙酯溶液在氮氣下添加 至上一步驟所製備之2-[卜溴- 6- (第三丁氧基羰基胺基-甲 -144- 591020 五、發明說明（143) 基）-萘-基氧基]-3-苯基-丙酸甲酯（2.0g，3.888 mmol)中 ，沉澱於0 . 5小時內形成，將反應攪拌丨9小時（隔夜）， 過濾收集固體，以乙酸乙酯淸洗2次並在減壓下乾燥’而 獲得5 -溴- 6- (1-甲氧基羰基-2-苯基-乙氧基）-萘-2-基甲 基-銨；氯化物（1 . 3g，72% )之非純白色固體’ MS m/z : 414[M+H]+ 元素分析：C21H2〇BrN03 + HCI 計算値：C，55.96; Η, 4·70; N，3.11 發現値·· C，56· 18; H，4.66; N，3.08 步驟4: 2-[l -溴- 6- ({[5-(3,5 -二氯-苯氧基）-呋喃-2-羰 基]-胺基甲基）-萘-2-基氧基卜3 -苯基-丙酸甲酯 將 5-(3,5 -二氯-苯氧基）-呋喃-2 -羰基氯（0.194g， 0 . 66 5 5mmol )在氮氣下於室溫添加至含上一步驟所製備之 5 -溴- 6- (1-甲氧基羰基-2-苯基-乙氧基）-萘-2-基甲基-銨 ;氯化物（0.30g，0.66 5 5mmol)之二氯甲烷（20mL)懸浮 液中，之後添加三乙胺（〇.186mL，1.33mmol)至混合物， 反應於室溫攪拌1 8小時（隔夜），反應以二氯甲烷稀釋， 以IN HCI萃取1次，5% NaHC03萃取2次，分離有機層， 乾燥（MgS04)並在減壓下移除溶劑而獲得2 - [ 1 -溴-6 - ( { [ 5 -(3，5 -二氯-苯氧基）-呋喃-2-羰基]-胺基}-甲基）-萘- 2-基氧基]-3-苯基-丙酸甲酯（ 0.4079g，92% )之黃褐色油狀 物，MS m/z: 668[M+H]+ 元素分析：C32H24Bi*C12N〇6 -145- 591020 五、發明説明（144 ) 計算値：c，57·42; H，3·61 ; N，2·09 發現値：C，57·26; H，3·45; N，2_07 步驟5 : 2 - [ 1 -溴· 6 - ({[ 5 - ( 3，5 -二氯-苯氧基）-咲喃-2 -鑛 基卜胺基}-甲基）-萘-2-基氧基]-3·•苯基-丙酸
將含上一步驟所製備之2-[1-溴- 6- ({[5-(3,5 -二氯-苯 氧基）-咲喃-2-鑛基]-胺基）-甲基卜萘-2-基氧基]-3 -本基 -丙酸甲酯（〇.34g，〇.508mmol)、IN Na〇H(1.50mL，1.5mmol) 、5 mL水及50 mL甲醇之混合物在氮氣下於室溫攪拌18 小時（隔夜）’在減壓下移除甲醇’過濾收集所形成之固體 ，並確定爲2-[1-溴- 6- ({[5-(3,5 -二氯-苯氧基）-呋喃- 2-羰基]-胺基卜甲基）-萘-2-基氧基]-3-苯基·丙酸（0.153 7g， 46% )之鈉鹽，以IN HCI酸化澄淸之濾液，藉由過濾收集 沉澱之固體並在減壓下乾燥，而獲得標題化合物（ 0.0905g， 27% )之白色固體，mp 86-l〇〇°C 元素分析：C31H22N06Cl2Br + 0.32 H20 計算値：C，56.32; H，3.45; N，2.12 發現値：C，56.09; H，3.35; N，2.09 實例54 2-(1-溴- 6- {[(l -苯基丙基_1H-吡唑-4_羰基）_胺基 卜甲基丨-萘-2-基氧基）-3 -苯基_丙酸 如實例53所述相同方法，分離標題化合物之白色固體 J MS m/z: 612[M+H]+ 元素分析：C33H3QBrN3〇4 + 〇.49 h20 -146- 591020 五、發明說明（145 ) 計算値：C，63.79; Η, 5·03; N，6.76 發現値：C，63.82; Η，4·93; Ν，6.84 實例55 2-{卜溴-6-[4-環己基-苯甲醯基胺基）-甲基]-萘-2-基 氧基} - 3 -苯基-丙酸· 步驟1: 2-{卜溴- 6- [(4 -環己基-苯甲醯基胺基）-甲基]-萘-2-基氧基卜3-苯基-丙酸甲酯 將4-環己基-苯甲醯基氯（0.6 7mmol )在氮氣下於室溫添 加至含實例53步驟3所製備之5-溴-6-(卜甲氧基羰基-2-苯基-乙氧基）-萘-2 -基甲基-銨；氯化物（〇· 30g， 0.67mmol)之二氯甲院（20 mL)懸浮液中，然後添加二乙 胺（0 . 1 8 6 m L，1 . 3 3 m m ο 1 )至混合物中，添加過後，反應於 室溫攪拌1 8小時（隔夜），反應以二氯甲烷稀釋，以1N HCI萃取1次並以5% NaHC03萃取2次，分離有機層，乾 燥（^«2304)並在減壓下移除溶劑而獲得2-{卜溴-6-[(4-環 己基-苯甲醯基胺基）-甲基]-萘-2-基氧基卜3 -苯基-丙酸 甲酯（ 0.3 362g，84% )之非純白色固體，mp 160-161 °C 元素分析：C34H34BrN〇4 計算値：C，68.00; H，5.71; N，2.33 發現値：C , 6 7 · 6 7 ; Η，5 · 5 5 ; N，2 · 2 9 步驟2: 2-U-溴-6·[4-環己基-苯甲醯基胺基卜甲基卜萘_ 2 -基氧基-苯基-丙酸 將含上一步驟所製備之2-U -溴- 6- [(4 -環己基-苯甲醯 -147- 591020 五、發明說明（146 ) 基胺基）-甲基]-萘-2-基氧基卜3-苯基-丙酸甲酯（〇.2174g, 0.3 62mniol)、IN Na〇H(1.0mL，1·0_〇1)、5M1 H20 及 100 mL甲醇之混合物在氮氣下回流5小時，將反應冷卻至室溫 並以1 N HCI酸化，在減壓下移除甲醇，藉由過濾收集沉 澱之固體，以水淸洗2次並在減壓下乾燥，而獲得標題化 合物（ 0.1 506g，71% )之白色固體，mp 1 79 - 1 82°C 元素分析：C31H22N06Cl2Br + 0.32 H2〇 計算値：C，56.32; H，3.45; N，2.12 發現値：C，56.09; H，3.35; N，2.09 實例5 6 2-{l -溴- 6- [(3,5 -二-第三丁基-苯甲醯基胺基）-甲基]-奈-2·基氧基丨-3-苯基-丙酸 如實例55所述相同方法，分離標題化合物之白色固體 ’ mp 160-163oC 元素分析：C35H38BrN〇4+ 0.3 H2〇 計算値：C，67.59; Η，6.26; N，2.25 發現値：C，67.57; H，6.18; N，2.32 實例57 2-{l -溴- 6- [(3 -苯氧基-苯甲醯基胺基）_甲基卜萘-2-基 氧基} - 3 -苯基-丙酸 如實例5 5所述相同方法，分離標題化合物之白色固體 ，MS m/z: 596 [M+H]+ 兀素分析：C33H26BrN〇5 + Q.33 H2〇
-148- 591020 五、發明說明（147 ) 計算値：C，65.79; H，4.46; N，2.33 發現値：C，63.84; H，4.36; N，2.22 實例58 2-(1-溴- 6- {[(2 -乙基-苯并呋喃-3-羰基）-胺基]-甲基 卜萘-2-基氧基）-3 -苯基-丙酸 步驟1: 2-(1-溴- 6- {[(2 -乙基-苯并呋喃-3-羰基）-胺基]-甲基}_萘-2-基氧基）-3 -苯基-丙酸甲酯 將實例21步驟2所製備之2 -乙基-苯并呋喃-3-羰基氯 (0.444111111〇1)在氮氣下添加至含實例53步驟3所製備之5-溴- 6- (1-甲氧基羰基-2-苯基-乙氧基）-萘-2-基甲基-銨； 氯化物（ 0.200g，0.444mmol)之二氯甲烷（20mL)懸浮液 中，然後添加三乙胺（0.124mL，0.888mmol)至混合物中， 反應於室溫攪拌1 8小時（隔夜），反應以二氯甲烷稀釋， 以1N HCI萃取1次及以5%碳酸氫鈉萃取2次，分離有機 層，乾燥（MgS04)並在減壓下移除溶劑，而獲得2-(1-溴-6-{[(2 -乙基-苯并呋喃-3-羰基）-胺基]-甲基卜萘-2-基氧 基）-3-苯基-丙酸甲酯（〇 . 27g，100% )之黃褐色固體， mpl39-143°C 兀素分析：C32UrN05 計算値：C，6 5 · 5 4 ; Η , 4 · 8 1 ; N，2 · 3 9 發現値：C，64··94; Η，4.78; Ν，2.38 步驟2·· 2-(1-溴-6-{[(2-乙基-苯并呋喃-3-羰基）-胺基]-甲基丨-萘-2-基氧基）-3 -苯基-丙酸 -149- 591020 五、發明說明（148) 將含上一步驟所製備之2 - ( 1 -溴-6 - {[( 2 -乙基-苯并呋喃 • -3 -羰基）-胺基]-甲基卜萘-2-基氧基）-3 -苯基-丙酸甲酯 (0.200g， 0.341mmol) 、 IN Na〇H(1.02mL， 1.02mmol)、 lOmL水及lOOmL甲醇之混合物在在氮氣下於室溫攪拌20 小時（隔夜），反應以IN HCI酸化直至石蕊試紙測試爲酸 性，在減壓下移除甲醇，過濾收集所沉澱之固體並在減壓 下乾燥，而獲得標題化合物（〇.〇576g，29% )之白色固體 ，mp 162-1650C 元素分析：C31H26BrN〇5 + 0.15mol H2〇 計算値：C，64.74; H，4.61 ; N，2.44 發現値：C，64.73; H，4.40; N，2.37 實例59 2-[l -溴- 6- ({[l-4 -氯-苯基）-環戊烷羰基]-胺基甲基 )-萘-2-基氧基]-3 -苯基-丙酸 如實例58所述相同方法，分離標題化合物之白色固體 ，mp 207-208oC 元素分析：C32H29BrCIN04 + 0.06 H2〇 計算値·· C，63.21 ; H，4.83; N，2.30 發現値：C, 63.11;H，4.71; Ν，2·28 實例60 2 -漠- 6- ({[5-(3 -二氟(甲基-苯基）-咲喃-2-鑛基]-胺基 }-甲基）-萘-2-基氧基]-3-苯基-丙酸 如實例58所述相同方法，分離標題化合物之白色固體
-150- 591020 五、發明說明（彳49) ，MS m/z: 636 [M-H]-兀素分析：C32H23BrF3N05 + 0.22 H2〇 計算値：C，59.83; H，3.86; N，2.18 發現値：C，59.50; H，3.55; N，2.14 用於實例6 1至7 2之一般性實驗 胺A: (5 -溴-6-甲氧基-萘-2-基甲基）·甲基-胺 實例3 6步驟7所製備。 月女B:1^基- (5 -溴-6-甲氧基-萘-2-基甲基）-胺 如實例3 6所述相同方法製備，並以苄基胺取代甲基胺 〇 用於胺A及胺B之醯化的一般製程 醯基氯係爲商業上可獲得或以實例3步驟2所述方法製 備，在攪拌之含胺A或胺B(2mmol)及三乙胺（2.5mmol)之 CH2C12( 10mL)溶液中添加含醯基氯（2. lmmol )之 CH2Cl2(5mL) 溶液，將反應於室溫靜置6小時，添加NaHC03水溶液並將 混合物以CH2C12萃取（3X20 mL)，乾燥（Na2S04)合倂之有 機相，過濾並濃縮，產物不經進一步純化而於下一步驟中 使用。 實例6 1 2-(1-溴- 6- {[(4 -環己基-苯甲醯基）-甲基-胺基]-甲基 卜萘-2-基氧基）-3-苯基-丙酸 步驟1:Ν-(5 -溴-6-羥基-萘-2-基甲基）-4 -環己基-N-甲基-苯醯胺 -151 - 591020 五、發明說明（15〇) 在氬氣下於乾冰-丙酮溫度將三氯化硼（5.5mL之1M二 氯甲烷溶液；5.5mmol)添加至上述一般醯化製程所製備之 N-(5-溴-6-甲氧基-萘-2-基甲基）-4-環己基-N-甲基-苯醯 胺（860mg，1.8mmol)及碗化四丁錢（2.04g，5.5_〇1)之二 氯甲烷（10 mL )溶液，添加過後，將反應溫熱至室溫， 經由表示單一產物形成及起始醯胺消失之HPLC/TLC分析 後，認爲反應完成。將反應冷卻至冰浴溫度，之後添加水 ，分離有機層並將水層以二氯甲烷萃取3次，乾燥（Na2S04) 合倂之有機相，並在減壓下移除溶劑，殘餘物以管柱層析 法純化（含20 - 3 0%乙酸乙酯之己烷），而獲得N-( 5-溴-6-羥基-萘-2-基甲基）-4-環己基-N-甲基-苯醯胺（79 9mg，97 % )，LCMS(計算値：451.13;發現値：45 1.65 )。 步驟2: 2-(1-溴- 6- {[(4 -環己基-苯甲醯基）-甲基-胺基]-甲基卜萘-2-基氧基）-3-苯基·丙酸甲酯 將含上一步驟所製備之N - ( 5 -溴-6 -羥基-萘-2 ·基甲基）-4-環己基-N-甲基-苯醯胺（ 799mg，1 . 51mmol )、實例7步 驟2所製備之3 -苯基-2-三氟甲烷磺醯氧基-丙酸甲酯 (1 .66mmol)及碳酸鉋（985mg, 3.0mmol)之丙酮混合物於室 溫攪拌3小時，將反應分配於水及乙酸乙酯之間，分離水 層並以乙酸乙酯萃取3次，乾燥（Na2S04)合倂之有機萃取 物，並在減壓下移除溶劑，使用10 - 20%乙酸乙酯-己烷 作爲洗析液，殘餘物經由管柱層析純化而獲得2 - ( 1 -溴-6 -{[(4 -環己基-苯甲醯基）-甲基-胺基]-甲基卜萘-2-基氧基 -152- 591020 五、發明說明（151 ) )-3-苯基-丙酸甲酯（ 445mg，48% )，LCMS ES + (計算値： 6 1 3 . 2 ;發現値：6 1 4 · 3 )。 步驟3 : 2 - ( 1 -溴-6 - {[( 4 -環己基-苯甲醯基）-甲基-胺基]· 甲基卜萘-2-基氧基）-3-苯基-丙酸 將含上一步驟所製備之2-(1-溴- 6- {[(4 -環己基-苯甲醯 基）-甲基-胺基卜甲基}-萘-2-基氧基）-3 -苯基-丙酸甲酯 ( 445 mg，0.68 mmol)及 0.5mL 10% NaOH 水溶液之 THF 混 合物於室溫攪拌2.5小時，添加10% HCI水溶液直至成爲 酸性，並將反應以乙酸乙酯萃取3次，乾燥（Na2S04)合倂 之有機萃取物，並在減壓下移除溶劑，而獲得標題化合物 (419mg， 95% ) ， MS m/z: 600 [M+H]+ 元素分析：C34H34BrN〇4 計算値：C，68.00; H，5.71 ; N，2.33 發現値：C，67.24; H，5.93; N，2_2ό 實例62至72係如所實例6 1述相同方法製備。 實例62 2-(1-溴-6-{[(2-丁基-苯并呋喃羰基）_甲基-胺基]_ 甲基}萘-2-基氧基）-3 -苯基-丙酸 MS m / z : 614 [M + H]+ 元素分析：C34H32BrN〇5 計算値：C，66.45; H，5.25; N，2 發現値：C，59.64; H，5.10; N，i ,73 實例63 -153- 591020 五、發明說明（152 ) 2-(1-溴-6- {[甲基- (4’-丙基-雙苯基- 4-1 甲基丨-奈-2-基氣基）-3 -苯基-丙酸 MS m/z: 636 [M+H]+ 元素分析：C37H34BrN04 計算値：C, 69 · 81 ; H，5 . 38 ; N，2 . 20 發現値：C，68.77; Η，5.53; N，2.09 實例64 2-[l -溴- 6- ({[5-(3,5 -二氯-苯氧基）-呋喃 基-胺基}-甲基）-萘-2-基氧基]-3 -苯基-丙酉 MS m/z: 668 (M+H)+ 元素分析：C32H24BrCl2N06 計算値：C，57.42; H，3.61 ; N，2.09 發現値：C，57.06; H，3.62; N，1 .92 實例65 2-(1-溴- 6- {[(3, 5 -二-第三丁基-苯甲醯基 ]-甲基丨-奈-2-基氧基）-3 -苯基-丙酸 MS m/z: 630 [M+H]+ 元素分析：C36H4QBrN04 計算値：C，68.57; Η，6.39; N, 2.22 發現値：C, 65.77; Η，6.33; N, 1.93 實例66 2-(1-溴- 6- {[甲基- (1-苯基-5-丙基-1H -吡 胺基]-甲基卜萘-2-基氧基）-3-苯基-丙酸 基）-胺基]- -2 -鑛基]-甲 )-甲基-胺基 口坐-4 -鑛基）- -154- 591020 五、發明說明（153) MS m/z: 626 [Μ + ΗΓ 元素分析：C34H32BrN304 計算値：C, 65.18; Η, 5.15; N，6.71 發現値：C, 63.19; Η, 5.91; N,4.89 實例67 2-[6-(丨苄基- [5-(3,5 -二氯-苯氧基）-呋[ 基卜甲基）-1-溴-萘-2-基氧基]-3 -苯基-丙酉 MS m/z: 744 [M+H]+ 元素分析：C38H28BrCl2N06 計算値：C，61 .23;H，3.79;N，1 .88 發現値：C, 60.57; H，4.40; N，1 .74 實例ό8 2-(6-{[苄基- (2 -丁基-苯并呋喃-3-羰基 卜1_溴-萘-2-基氧基）-3-苯基-丙酸 MS m/z: 690 [M+H]+ 元素分析：C4QH36BrN05 計算値：C，69.57; H，5.25; N，2.03 . 發現値：C，6 5 · 5 5 ; Η，4 · 9 5 ; N , 1 . 5 8 實例69 2-(6-{[苄基-(3,5-二-第三丁基-苯甲醯 基卜1_溴-萘-2-基氧基）-3-苯基-丙酸 MS m/z: 706 [M+H]+ 元素分析：C42H44BrN04 -2 -鑛基]-胺 )-胺基]-甲基 基）-胺基]-甲 -155- 591020 五、發明說明（154) 計算値：C，71.38; Η，6.28; N，1.98 發現値：C，67.64; Η，6.01 ; Ν，1 .60 實例70 2-(6-([苄基- (4、丙基-雙苯基-4-羰基） 1-溴-萘-2-基氧基）-3 -苯基-丙酸 MS m/z: 712 [Μ + ΗΓ 元素分析：C43H38BrN04 計算値：C，72.47; H，5.37; N, 1 .97 發現値：C，71.53; Η，5.32; N，1.71 實例71 2-(6-{[苄基- (4 -環己基-苯甲醯基）-胺3 -萘-2-基氧基-3-苯基-丙酸 MS m/z: 676 [Μ + ΗΓ 元素分析：C4QH38BrN04 計算値：C，71 .00; H，5.66; N，2.07 發現値：C，66.13; Η，6.25; N，1.45 實例72 2 - ( 6 - {[苄基-(1 -苯基-5 ·丙基-1 Η -吡唑 ]-甲基}-1-溴-萘-2-基氧基）-3-苯基-丙酸 MS m/z: 702 [M+H]+ 元素分析：C4QH36Bi*N304 計算値：C，68.38; Η，5.16; N，5.98 發現値：C，62.07; H，5.52; N，3.80 -胺基]-甲基}- ]-甲基-漠 -4 -鑛基）-胺基 -156- 591020 五、發明說明（155 ) 用於實例7 3至87之一般性實驗 步驟1:將芳基酸（lmmol)裝於40M1之容器中，添加二 氯甲院（2idL)及草醯氯（131//L，1.5mmol)至容器，之後添 加DMF( 20// L)，將容器加蓋並於室溫靜置隔夜，在減壓下 移除溶劑，而獲得醯基氯，其並經另外之純化而使用。 步驟2: 6_甲氧基羰基-甲氧基-萘-2-基甲基-銨；氯化物 如實例1 3步驟3製備。 步驟3: 6-甲氧基羰基-甲氧基-萘-2-基·銨；氯化物 如步驟2所述相似方法製備。 實驗室製程： 備用溶液1 :將醯基氯（商業上獲得或如步驟1所述製備） 溶於無水THF(0.25M)。 備用溶液2:將6 -甲氧基羰基-甲氧基-萘-2-基甲基-錶 ;氯化物或6-甲氧基羰基-甲氧基-萘-2-基-銨；氯化物溶 於無水 THF(0.25M)。 備用溶液3 :三乙胺（0 . 5M)之無水THF溶液。 在2-dr am反應容器中添加備用溶液2 ( 3 00 // L)及備用溶 液3 ( 600 μ L)，之後添加備用溶液1 ( 310 // L)，將容器加 蓋並於室溫混合48小時，反應以二氯甲烷（lmL)稀釋並添 加水（1 mL)，移除有機相並以二氯甲烷（3 X 1 mL )萃取有機 相，將二氯甲烷相於乾淨之2-dr am反應容器中濃縮，將 殘餘物溶於MeOH:THF之（1: 1)並添加2N氫氧化鈉水溶液 ( 200 /z L)，將容器加蓋並於室溫靜置24小時，然後添加
-157- 591020 五、發明說明（156 ) IN HCI( 500 //L)水溶液，反應混合物以二氯甲烷（3ximL) 萃取’將合倂之有機相在塗有焦油之2-dram容器中濃縮 至乾燥，而獲得實例73至87之所欲化合物，將這些化合 物溶於一定濃度之DMSO(30mM)中，並移除能整除者（25//L) 以用於HLPC及MS分析。 實例7 3 (6-{[5-(2 -氯-苯基）-2 -三氟甲基-呋喃-3-羰基]-胺基} 萘-2-基氧基卜乙酸 HRMS 計算値：C24H15C1F3N05 [M-H]: 488.05 1 8 發現値： 488.05 1 63 實例7 4 (6-{[5-(3 -三氟甲基-苯基）-呋喃-2-羰基]-胺基}-萘-2-基氧基）-乙酸 HRMS 計算値：C24H16F3N05 [M-Η] : 454.09078 發現値： 454.09084 實例75 (6-{[1-(4 -氯-苯基）-環戊院幾基]-胺基}-萘-2-基氧基 )-乙酸 HRMS 計算値：C24H22CIN04 [M-H]: 422.1 1 646 發現値： 422 . 1 1 63 實例7 6
[6-(2-;氧基-苯甲醯基胺基）-萘基氧基]-乙酸 HRMS 計算値：C26H21N05 [M-H] : ND -158- 591020 五、發明說明（157) 實例7 7 [6-(3,5-二-第三丁基-苯甲醯基胺基）-萘-2-基氧基]- 乙酸 HRMS 計算値·· C27H31N04 [M-H]; 432.2 1 803 發現値： 432.21804 實例78 {6-[(5 -雙苯基-4-基-2-三氟甲基-呋喃-3-羰基）-胺基 ]-萘-2-基氧基卜乙酸 HRMS 計算値：C3()H2()F3N05 [Μ·Η]: 5 30.1 2208 發現値： 530.12186 實例79 (6-{[1-(4 -氯-苯基）-環己烷羰基]-胺基卜萘-2-基氧基 )-乙酸 HRMS 計算値：C25H24CIN04 [Μ-Η]: 436.1 32 1 1 發現値·· 436.13191 實例80 (6-{[1-(4 -氯-苯基）-環丁烷羰基]-胺基卜萘-2-基氧基 )-乙酸 HRMS 計算値：C23H2QCIN04 [M-H]: 408.1 008 1 發現値： 408 . 1 0064 實例81 [6_({[5-(2 -氯-苯基）-2 -三氟甲基-呋喃-3-羰基]-胺基 J -甲基）-萘-2-基氧基]-乙酸
-159- 591020 五、發明說明（158 ) HRMS 計算値：C25H17C1F3N05 [M-H]: 502.06745 發現値： 502 . 0673 5 實例82 [6-({[2 -三氟甲基- 5- (4 -三氟甲基-苯基）-呋喃-3-羰基 ]胺基}甲基）-蔡-2-基氧基]-乙酸 HRMS 計算値：C26H17F6N05 [M-H]: 5 3 6.09 3 8 1 發現値： 5 36 . 0938 1 實例83 {6-[(2 -苯乙基-苯甲醯基胺基）-甲基]-萘-2-基氧基}-乙酸 HRMS 計算値：C28H25N04 [M-H]: 438.1 7 1 08 發現値： 438 . 1 7083 實例84 [6-({[1-(4 -氯-苯基）-環戊烷羰基]-胺基卜甲基）-萘-2 -基氧基]·•乙酸 HRMS 計算値：C25H24CIN04 [M-H]: 436.1 32 1 1 發現値： 436.13193 實例85 [6-(丨[5-(3 -三氟甲基-苯基）-呋喃-2-羰基]-胺基}-甲 基）-萘-2-基氧基]-乙酸 HRMS 計算値：C25H18F3N05 [Μ·Η]: 468.1 0643 發現値： 468 . 1 0648 實例86 -160- 591020 五、發明說明（159) {6-[(3,5 -二-第三丁基-苯甲醯基胺基）-甲基]-萘-2-基 氧基}-乙酸 HRMS 計算値：C28H33N04 [M-H]: 446.23368 發現値： 446.23367 實例87 (6-{[(1-苯基-環戊烷羰基）-胺基]-甲基卜萘-2-基氧基 )-乙酸 HRMS 計算値：C25H25N04 [M-H]: 402.1 7 1 08 發現値： 402.17093 -161 -

Claims (1)

  1. 591020
    第9 1 1 1 2528號「作爲血纖維蛋白溶酶原活化子抑制劑型-1 (PAI -1 )之抑制劑之6 -(芳基-醯胺基或芳基-醯胺基甲基 )-萘-2 -基氧基-酸衍生物」專利案 （9 1年1 0月修正） 六申請專利範圍 1. 一種如下式之化合物，
    其中： A r爲苯基、萘基、呋喃基、苯并呋喃基、吲哚基、 吡唑基、噚唑基、苐基、苯基環烷，其環烷可爲環丙基 、環丁基、環物基或環己基，Ar可是可視情況經由選 自Ci_6院基、Ci.6院氧基、經基、苯基- (CH2)〇_6-、苯 基-(CH2)0.6〇-、C3-6 環烷基、-(CH2)-C3-6 環烷基、鹵素 、CV3過氟院基及Cu過贏院氧基之1至3者所取代（ 其中苯基可經由選自Cl6烷基、C16烷氧基、苯基、鹵 素、三氟甲基或三氟甲氧基中1至3者所取代）； Ri爲氫、CV6烷基或苯基- (CH2)丨·6_，其中苯基可以 G·6烷基、C!·6烷氧基、鹵素、三氟甲基或三氟甲氧基 取代； R2及R3各爲氫、（V6烷基、苯基- (CH2)G.3 -、鹵素及 h·3過氣丨兀基’其中苯基可以C^.6院基、C1-6院氧基、
    591020 、申請專利範圍 鹵素、三氟甲基或三氟甲氧基取代； R4爲-CHR5C02H-或- CH2 -四唑，其中R5爲氫或苄基； 及 n=0 或 1 ; 或其醫藥上可接受性鹽或酯類型式。 2.如申請專利範圍第1項之化合物，其爲式1或2之化合 物··
    h爲氫、CV6烷基或苯基jCIMn，其中苯基可以 烷基、烷氧基、鹵素、三氟甲基或三氟甲氧基 取代； R2及R3各爲氫、cv6烷基、苯基-(CH2)Q_3 -、鹵素及 過氟烷基，其中苯基可以Ci.6烷基、Ci.6烷氧基、 鹵素、三氟甲基或三氟甲氧基取代； R4 爲-CHR5C02H-或-CH2-四唑； R 5爲氣或午基； R6選自C^.6院基、Ci.6院氧基、經基、苯基- (CH2)〇.6-、 苯基-(邙2)。_6〇-、c3_6環烷基、鹵素、cv3過氟烷基及 1_3過氟烷氧基；其中這些1中之苯環可經由Ci.6烷基 591020 六、申請專利範圍 、C^6烷氧基、苯基- (CH2)Q.3-、鹵素、三氟甲基或三 氟甲氧基所取代； 或其醫藥上可接受性鹽或酯類型式。 3.如申請專利範圍第1項之化合物，其爲下式之化合物：
    其中： A I*選自下列族群之部分
    L爲氫、CV6烷基或苯基- (CHdn，其中苯基可以 (^_6烷基、（^_6烷氧基、鹵素、三氟甲基或三氟甲氧基 取代； 591020 六、申請專利範圍 1^2及R3各爲氫、CV6烷基、苯基- (CH2)()_3-、鹵素及 1.3過氟烷基，其中苯基可以Ci_6烷基、1.6烷氧基、 鹵素、三氟甲基或三氟甲氧基取代； R4 爲-CHR5C02H-或-CH2-四唑； r5爲氫或苄基； r7選自Cn院基、cv6院氧基、經基、苯基- (CH2)〇-6-、苯基- (ch2)q.6o-、c3.6環烷基、鹵素、cv3過氟烷 基及CU3過氟烷氧基；其中這些！^7中之苯環可經由Cl_ 6院基、c^6烷氧基、苯基、鹵素、三氟甲基或三氟甲 氧基所取代； R8及I各獨立的選自Η、CV6烷基、CV6烷氧基、苯 基-(CH2 )g_3-、鹵素、三氟甲基或三氟甲氧基； $ g β藥上可接受性鹽或酯類型式。 4·如申請專利範圍第1項之化合物，其爲下式之化合物：
    其中： R丨爲氫、Ci 6烷基或苯基_(CH2)h，其中苯基可以 Cn k基、Ci 6烷氧基、鹵素、三氟甲基或三氟甲氧基 591020 六、申請專利範圍 取代； R2及R3各爲氫、CV6烷基、苯基- (CH2)Q_3 -、鹵素及 Ch3過氟烷基，其中苯基可以Ci_6烷基、（^_6烷氧基、 鹵素、三氟甲基或三氟甲氧基取代； 心爲-⑶:^⑶^-或-CH2-四唑； R5爲氫或苄基； R7選自Ci.6烷基、（V6烷氧基、羥基、苯基- (ch2)0_ 6-、苯基- (CH2)q_60-、C3_6環烷基、鹵素、Cm過氟烷 基及Ci_3過氟烷氧基；其中這些心中之苯環可經由Cr 6烷基、Ci_6烷氧基、苯基、鹵素、三氟甲基或三氟甲 氧基所取代； 1^8及R9各獨立的選自H、Ci.6烷基、（V6烷氧基、苯 基、鹵素、三氟甲基或三氟甲氧基； 或其醫藥上可接受性鹽或酯類型式。 5.如申請專利範圍第1項之化合物，其爲下式之化合物：
    其中 Ri爲氫、CV6烷基或苯基- (CHJn，其中苯基可以
    '、'申請專利範圍 烷基、Ci 院氧基、鹵素、三氟甲基或三氟甲氧基 R2及R3各爲氫、院基、苯基_(CH2)y、鹵素及 Ci-3過氟烷基，其中苯基可以Ci.6院基、Cl_6院氧基、 幽素、三氟甲基或三氟甲氧基取代； R4 爲-CHR5C02H-或-CH2-四唑； R5爲氫或苄基；
    R 1 0選自C 1 _ 6院基、C i . 6院氧基、經基、c 3 _ 6環院基、 鹵素、1_3過氟烷基及G.3過氟烷氧基； Ru各獨立的選自cv6烷基、苯基 烷基或-(CH2)-C3_6環烷基；其中這些R?中之苯環可經 由C!.6院基、Cn院氧基、苯基、鹵素、三戴甲基或三 氟甲氧基所取代； 或其醫藥上可接受性鹽或酯類型式。 6·如申請專利範圍第i項之化合物，其爲下式之化合物：
    其中： h爲氫、Cm烷基或苯基-(CHJn，其中苯基可以 Ci·6烷基、Ci·6烷氧基、鹵素、三氟甲基或三氟甲氧基
    591020 六、申請專利範圍 取代； r2及r3各爲氫、cv6烷基、苯基- (ch2)〇-3 -、鹵素及 Ci.3過氟烷基，其中苯基可以烷基、Ci_6烷氧基、 鹵素、三氟甲基或三氟甲氧基取代； R4 爲-CHR5C02H-或-CH2-四唑； R5爲氫或苄基； 1^8及R9各獨立的選自H、cv6烷基、CV6烷氧基、苯 基、鹵素、三氟甲基或三氟甲氧基； 或其醫藥上可接受性鹽或酯類型式。 7. 如申請專利範圍第1項之化合物，其選自下列之族群： (6-{[苯并呋喃-2-羰基-胺基]-甲基卜萘·2_基氧基）-乙酸； 苯并呋喃-2-羧酸[6-(2Η·四唑-5-基甲氧基）-萘-2-基 甲基]-醯胺； 2-丁基-苯并呋喃-3-羧酸[6-(2Η -四唑-5-基甲氧基）-萘-2 -基卜醯胺； {6-[(2 -丁基-苯并呋喃-3-羰基）-胺基]-萘-2-基氧基 }-乙酸；或 2-丁基-苯并呋喃-3-羧酸[5-溴- 6-( 2Η-四唑-5-基甲 氧基）-萘-2-基]-醯胺；或其醫藥上可接受性鹽或酯類 型式。 8. 如申請專利範圍第1項之化合物，其選自下列之族群： {1-溴- 6- [(2 -丁基-苯并呋喃-3-鎖基）-胺基]-萘-2-
    591020 六、申請專利範圍 基氧基}-乙酸； 2-U -溴- 6- [(2 -丁基-苯并呋喃-3-羰基）-胺基]-萘-2 -基氧基}-3-苯基-丙酸； 2 -丁基-苯并呋喃-3-羧酸[6-(1Η -四唑-5-基甲氧基）-萘-2 -基甲基]-醯胺； (6-{[(2 -丁基·苯并呋喃-3-羰基）-胺基]-甲基卜萘-2-基氧基）-乙酸； [6-({[5-(4 -氯-苯基）-2 -甲基-呋喃-3-羰基]-胺基卜 甲基）-萘-2-基氧基]-乙酸；或 [6-({[5-(4 -氯-苯基）-2 -三氟甲基-呋喃-3-羰基]-胺 基}-甲基）-萘-2-基氧基]-乙酸；或其醫藥上可接受性 鹽或酯類型式。 9.如申請專利範圍第1項之化合物，其選自下列之族群： (6-{[(1-苯基-5·丙基-1H -吡唑-4-羰基）-胺基]-甲基 卜萘-2-基氧基）-乙酸； [6-({11-(4 -氯-苯基）-5-丙基-1H -吡唑-4-羰基卜胺 基）-甲基]-萘-2-基氧基]-乙酸； [6-({[1-(4 -氯-苯基）-5 -三氟甲基-1H -吡唑-4-羰基 ]-胺基}-甲基）-蔡-2-基氧基]-乙酸； (1 -溴-6 - {[( 1 -苯基-5 -丙基-1 Η -吡唑-4 -羰基）-胺基 卜甲基卜萘-2-基氧基）-乙酸；或 [1-溴- 6- ({[1-(4 -氯-苯基）-5 -三氟甲基-1Η -吡唑- 4-羰基]-胺基}-甲基）-萘-2-基氧基]-乙酸；或其醫藥上 591020 六、申請專利範圍 可接受性鹽或酯類型式。 10. 如申請專利範圍第1項之化合物，其選自下列之族群： 2 -丁基-苯并呋喃-3-羧酸[5 -溴- 6- (1Η -四唑-5-基甲 氧基）-萘-2-基甲基]-醯胺； 2-(1-溴- 6- {[(2 -丁基-苯并呋喃-3-羰基）-胺基]-甲 基卜萘-2-基氧基）-3-苯基-丙酸； (1-溴- 6- {[(2 -丁基-苯并呋喃-3-羰基）-胺基]•曱基 卜萘-2-基氧基）-乙酸； 2 -甲基-苯并呋喃-3-羧酸[5 -溴- 6- (1Η -四唑-5-基-甲 氧基）-萘-2-基甲基]-醯胺；或 2 -乙基-苯并呋喃-3-羧酸[5-溴- 6- (1Η -四唑-5-基-甲 氧基）-萘-2 -基甲基]-醯胺；或其醫藥上可接受性鹽 或酯類型式。 11. 如申請專利範圍第1項之化合物，其選自下列之族群z 1-苯基-5-丙基-1H -吡唑-4·羧酸 [5 -溴- 6- (1Η -四唑 -5-基甲氧基）-萘-2-基甲基]-醯胺； 2 -丁基-苯并呋喃-3-羧酸[6-(1Η -四唑-5_基甲氧基）_ 5-p -甲苯基-萘-2·基甲基]-醯胺； 2 -丁基·苯并呋喃-3-羧酸[5 -苯基- 6- (1 H -四唑-5-基 甲氧基）-萘-2-基甲基]-醯胺； 2 -丁基-苯并呋喃-3-羧酸[5-(4·甲氧基苯基）-6-(1Η-四唑-5-基甲氧基）-萘-2-基甲基]-醯胺；或 2 -丁基-苯并呋喃-3-羧酸[5-(4 -氯-苯基）-6-(1 H -四 591020 六、申請專利範圍 唑-5-基甲氧基）-萘-2-基甲基]-醯胺；或其醫藥上可接 受性鹽或酯類型式。 12·如申請專利範圍第丨項之化合物，其選自下列之族群 2 -丁基-苯并呋喃-3-羧酸[5-(4 -第三丁基-苯基）-6-(1H -四唑-5-基甲氧基）-萘-2-基甲基]-醯胺； (6_{[(2 -丁基-苯并呋喃-3-羰基）-胺基]-甲基}·卜苯 基-奈-2-基氧基）-乙酸； 2-[6-{[(2· 丁基-苯并呋喃-3-羰基）-胺基]-甲基卜1-(4-氯-苯基）-萘-2-基氧基]-3·苯基-丙酸； 2-[6-{[(2 -丁基-苯并呋喃-3-羰基）-胺基]-甲基卜卜 (4-甲氧基-苯基）-萘-2-基氧基卜3-苯基-丙酸鹽；或 2 -丁基-苯并呋喃-3-羧酸[5-溴- 6·(1Η·四唑-5-基-甲 氧基）-萘-2-基甲基]-甲基-醯胺；或其醫藥上可接受性 鹽或酯類型式。 13·如申請專利範圍第1項之化合物，其選自下列之族群： 2 -乙基-苯并呋喃-3-羧酸[5-溴- 6·(1Η -四唑-5-基甲 氧基）-萘-2-基甲基]-甲基-醯胺； 1- 苯基-5-丙基-1Η-吡唑-4-羧酸[5-溴- 6-(1Η-四唑-5 -基甲氧基）-萘-2-基甲基]-甲基-醯胺； 1 -苄基-1 Η -吲哚-3 -羧酸[5 -溴-6 - ( 1 Η -四唑-5 -基甲氧 基）-萘-2-基甲基]-甲基-醯胺； 2- 丁基-苯并呋喃-3-羧酸甲基-[6-(1Η·四唑-5-基甲 -10- 591020
    六、申請專利範圍 氧基）-萘-2-基甲基]-甲基-酸胺；或 2 _ 丁基-卜甲基-1 Η -吲哚-3 -羧酸[5 -溴-6 - ( 1Η -四唑-5_基甲氧基）-萘-2-基甲基]-甲基-醯胺；或其醫藥上可 接受性鹽或酯類型式。 14•如申請專利範圍第1項之化合物，其選自下列之族群 卜甲基-1Η-吲哚-3-羧酸[5-溴- 6-(1Η-四唑-5-基甲氧 基）-萘-2-基甲基]-甲基-醯胺； 5_(3,5-二氯-苯氧基）-呋喃_2·羧酸[5-溴- 6-(1Η-四 唑-5-基甲氧基）_萘-2-基甲基]-甲基-醯胺； 3-丁基-苯并呋喃-2-羧酸[5-溴·6-( 1Η -四唑-5-基甲 氧基）-萘-2-基甲基]-甲基-醯胺； 2-;基- 3- (1-溴- 6- {1(3 -丁基-苯并呋喃-2-幾基）-甲 基-胺基]-甲基卜萘-2-基氧基）-丙酸；或 3 -甲基-苯并呋喃-2-羧酸[5-溴- 6-( 1Η -四唑-5-基甲 氧基）-萘-2-基甲基]-甲基-醯胺；或其醫藥上可接受性 鹽或酯類型式。 15.如申請專利範圍第1項之化合物，其選自下列之族群： 2 -韦基- 3- (1-漠-6- {[甲基- (3 -甲基-苯并咲喃-2-幾 基）-胺基]-甲基}-萘-2-基氧基）-丙酸鈉； 3 -甲基-苯并呋喃-2-羧酸[5-溴-6-( 1H -四唑-5-基甲 氧基）-萘-2-基甲基]-醯胺； 2-(1-漠- 6- {[(3 -甲基-苯并咲喃-2-鑛基）-Η女基]-甲 -11- 591020 六、申請專利範圍 基卜萘-2-基氧基）-3 -苯基-丙酸； 3-苯乙基-苯并呋喃-2-羧酸[5-溴- 6-(1Η-四唑-5-基 甲氧基）-萘-2-基甲基卜甲基-醯胺；或 2-(1-溴-6- {[甲基- (3 -苯乙基-苯并呋喃-2-羰基）-胺 基]-甲基卜萘-2-基氧基卜3-苯基-丙酸；或其醫藥上可 接受性鹽或酯類型式。 16. 如申請專利範圍第1項之化合物，其選自下列之族群： (卜溴-6- {[甲基- (3 -苯乙基-苯并呋喃-2-羰基）-胺基 ]-甲基}-萘-2-基氧基）-乙酸’ 2 -丁基-苯并呋喃-3-羧酸苄基- [5 -溴- 6- (1Η -四嗤- 5-基甲氧基）-萘-2-基甲基]-醯胺； 2 -甲基-苯并呋喃-3 -羧酸苄基-[5 -溴-6 - ( 1Η -四哩-5 - 基甲氧基）-萘-2·基甲基]-醯胺； 2-乙基-苯并呋喃-3-羧酸；基-[5-溴- 6-(1Η-四哇- 5- 基甲氧基）-萘-2-基甲基）_醯胺；或 2-丁基-苯并呋喃-3-羧酸[5-溴- 6-( 1Η-四嗤-5-基甲 氧基）-萘-2-基甲基]-丁基-醯胺；或其醫藥上可接受性 鹽或酯類型式。 17. 如申請專利範圍第1項之化合物，其選自下列之族群· 2-甲基-苯并呋喃-3-羧酸[5_溴-6-( 1H-四唑-5-基-甲 氧基）-萘-2-基甲基卜丁基-釀胺； 2-[1-溴-6- ({[5-(3,5 —^氯-苯氧基）-咲喃-2-鎖基 卜胺基卜甲基）-萘-2-基氧基]-3 -苯基-丙酸；
    -12- 591020 六、申請專利範圍 2 - ( 1 -溴-6 - {[( 1 -苯基-5 -丙基-1Η -吡唑-4 -羰基卜胺 基]-甲基蔡-2-基氧基）-3 -苯基-丙酸； 溴- 6- [4 -環己基-苯甲醯基胺基）-甲基]-萘- 2-基氧基卜3-苯基-丙酸；或 2-{1-溴- 6- [(3,5 -二-第三丁基-苯甲醯基胺基）·甲基 ]-萘-2-基氧基卜3 -苯基-丙酸；或其醫藥上可接受性鹽 或酯類型式。 18. 如申請專利範圍第1項之化合物，其選自下列之族群： 2-{1-溴- 6- [(3 -苯氧基-苯甲醯基胺基）-甲基]-萘- 2-基氧基卜3-苯基-丙酸； 2-(1-溴- 6- {[(2 -乙基-苯并呋喃-3-羰基）-胺基]-甲 基卜萘-2-基氧基卜3-苯基-丙酸； 2-[1-溴- 6- ΠΠ-4 -氯-苯基）-環戊烷羰基]-胺基卜甲 基）-萘-2-基氧基]-3-苯基-丙酸；或 2 -溴- 6- ({[5-(3 -三氟甲基-苯基）-呋喃-2-羰基]-胺 基卜甲基）-萘-2-基氧基]-3 -苯基-丙酸；或其醫藥上可 接受性鹽或酯類型式。 19. 如申請專利範圍第1項之化合物，其選自下列之族群： 2 - ( 1 -溴-6 - {[( 4 -環己基-苯甲醯基）-甲基-胺基]-甲 基}-蔡-2-基氧基）-3 -苯基-丙酸； 2-(1-溴- 6- {[(2-丁基-苯并呋喃-3-羰基）-甲基-胺基 ]-甲基}萘-2-基氧基）-3-苯基-丙酸； 2-(1-溴-6- {[甲基- (4’-丙基-雙苯基-4-羰基）-胺基 -13- 591020 六、申請專利範圍 ]-甲基卜萘-2-基氧基）-3-苯基-丙酸； 2-[1-溴- 6- ({[5-(3,5 -二氯-苯氧基）-呋喃-2-羰基]-甲基-胺基}-甲基）-蔡-2-基氧基]-3-苯基-丙酸；或 2-(1-溴·6-{[(3,5 -二-第三丁基-苯甲醯基）-甲基-胺 基]-甲基卜萘-2-基氧基）-3-苯基-丙酸；或其醫藥上可 接受性鹽或酯類型式。 20. 如申請專利範圍第1項之化合物，其選自下列之族群： 2-(1-溴-6- {[甲基- (1-苯基-5-丙基-1H -吡唑-4-羰基 )-胺基]甲基}-蔡-2-基氧基）-3 -苯基-丙酸； 2-[6-({苄基-[5-(3,5 -二氯-苯氧基）-呋喃-2-羰基]-胺基}-甲基）-1-漠-蔡-2-基氧基]-3 -苯基-丙酸； 2-(6-{[苄基- (2-丁基-苯并呋喃-3-羰基）-胺基卜甲 基卜1-溴-萘-2-基氧基）-3-苯基·丙酸； 2-(6-([苄基- (3, 5 -二-第三丁基-苯甲醯基卜胺基卜 甲基卜1-溴-萘-2-基氧基）-3 -苯基-丙酸；或 2-(6-{[苄基- (4’-丙基-雙苯基-4-羰基）-胺基卜甲基 }-1-漠-蔡-2-基氧基）-3 -苯基-丙酸；或其醫藥上可接 受性鹽或酯類型式。 21. 如申請專利範圍第1項之化合物，其選自下列之族群： 2-(6-{[苄基- (4 -環己基-苯甲醯基）-胺基]•甲基 溴-萘-2 -基氧基-3 -苯基-丙酸； 2-(6-{[苄基- (1-苯基-5-丙基-1H-吡唑-4-羰基）-胺 基]-甲基}-1_漠-奈-2-基氧基）-3 -苯基-丙酸； -14- 591020 六、申請專利範圍 (6-{[5-(2 -氯-苯基）-2 -三氟甲基-呋喃-3-羰基]-胺 基}萘-2-基氧基）-乙酸； (6-{[5-(3 -三氟甲基-苯基）-呋喃-2-羰基]-胺基卜萘 -2 -基氧基）-乙酸；或 (6-{[1-(4 -氯-苯基）-環戊烷羰基]-胺基卜萘-2-基氧 基）-乙酸；或其醫藥上可接受性鹽或酯類型式。 22. 如申請專利範圍第1項之化合物，其選自下列之族群： [6-(2 -苄氧基-苯甲醯基胺基）-萘-2-基氧基]-乙酸； [6-(3,5 -二-第三丁基-苯甲醯基胺基）-萘-2-基氧基 ]-乙酸； {6-[(5 -雙苯基-4-基-2-三氟甲基-呋喃-3-羰基）-胺 基]-萘-2-基氧基卜乙酸； (6-{[1-(4 -氯-苯基）-環己烷羰基]-胺基}-萘-2-基氧 基）-乙酸；或 (6-{[1-(4 -氯-苯基）-環丁烷羰基]-胺基卜萘-2-基氧 基）-乙酸；或其醫藥上可接受性鹽或酯類型式。 23. 如申請專利範圍第1項之化合物，其選自下列之族群： [6-(丨[5-(2-氯-苯基）-2 -三氟甲基-呋喃-3-羰基]-胺 基卜甲基）-萘-2-基氧基]-乙酸； [6-({[2 -三氟甲基- 5- (4 -三氟甲基-苯基）-呋喃-3-羰 基]-胺基}甲基）-奈-2-基氧基]-乙酸； {6-[(2 -苯乙基-苯甲醯基胺基）-甲基]-萘-2-基氧基 卜乙酸； 591020 六、申請專利範圍 [6-({[1-(4 -氯-苯基）-環戊院鑛基]-胺基}_甲基）_蔡 -2 -基氧基]-乙酸； [6-({[5-(3 -三氟甲基-苯基）-呋喃-2-羰基]-胺基}-甲基）-萘-2-基氧基]-乙酸； {6·[(3,5-二-第三丁基-苯甲醯基胺基）-甲基]-萘- 2-基氧基}-乙酸；或 (6-{[(1-苯基-環戊院鑛基）-胺基]-甲基}_萘-2-基氧 基）-乙酸；或其醫藥上可接受性鹽或酯類型式。 24. —種用於治療哺乳類非胰島素依靠型糖尿病之醫藥組成 物，其包含以醫藥上有效量之申請專利範圍第1項之化 合物或其醫藥上可接受性鹽類或酯類形式作爲活性成分 ，以及醫藥上可接受性載體或賦形劑。 25. —種用於治療或預防哺乳類栓塞前或栓塞狀態或結果之 醫藥組成物，其包含以醫藥上有效量之申請專利範圍第 1項之化合物或其醫藥上可接受性鹽類或酯類形式作爲 活性成分，以及醫藥上可接受性載體或賦形劑。 26如申請專利範圍第25項之醫藥組成物，其中栓塞前或 栓塞狀態或結果與冠狀動脈或腦血管性疾病有關。 27.如申請專利範圍第25項之醫藥組成物，其中栓塞或栓 塞狀態或結果與動脈粥狀硬化病灶、靜脈及動脈栓塞、 心肌局部貧血、心室纖維顫動、深層靜脈栓塞、凝血徵 候群、肺臟纖維化、腦部栓塞、外科手術之凝血倂發症 及末梢動脈閉塞之形成有關。 -16-
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