TW575427B - Pharmaceutical composition for prevention or amelioration of Varicella or Zoster - Google Patents
Pharmaceutical composition for prevention or amelioration of Varicella or Zoster Download PDFInfo
- Publication number
- TW575427B TW575427B TW086102043A TW86102043A TW575427B TW 575427 B TW575427 B TW 575427B TW 086102043 A TW086102043 A TW 086102043A TW 86102043 A TW86102043 A TW 86102043A TW 575427 B TW575427 B TW 575427B
- Authority
- TW
- Taiwan
- Prior art keywords
- pharmaceutical composition
- protein
- vzv
- patent application
- scope
- Prior art date
Links
- 208000007514 Herpes zoster Diseases 0.000 title claims abstract description 16
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 10
- 230000002265 prevention Effects 0.000 title abstract description 5
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims abstract description 52
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims abstract description 43
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims description 21
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 claims description 21
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 claims description 21
- 241000700605 Viruses Species 0.000 claims description 15
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 10
- 201000006082 Chickenpox Diseases 0.000 claims description 9
- 206010046980 Varicella Diseases 0.000 claims description 9
- 230000004044 response Effects 0.000 claims description 8
- 101710176004 Major viral transcription factor ICP4 homolog Proteins 0.000 claims description 7
- 239000007764 o/w emulsion Substances 0.000 claims description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 239000012830 cancer therapeutic Substances 0.000 claims 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 claims 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 claims 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 claims 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 1
- 241000701085 Human alphaherpesvirus 3 Species 0.000 abstract description 34
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 17
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 abstract description 10
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 22
- 210000000609 ganglia Anatomy 0.000 description 22
- 101710134694 Transcriptional regulator ICP22 homolog Proteins 0.000 description 17
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 17
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 12
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 10
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 10
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 10
- 230000002079 cooperative effect Effects 0.000 description 9
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 7
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 6
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 6
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 6
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 5
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 5
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 description 5
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 description 5
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 5
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 5
- YYGNTYWPHWGJRM-UHFFFAOYSA-N (6E,10E,14E,18E)-2,6,10,15,19,23-hexamethyltetracosa-2,6,10,14,18,22-hexaene Chemical compound CC(C)=CCCC(C)=CCCC(C)=CCCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)C YYGNTYWPHWGJRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000003098 Ganglion Cysts Diseases 0.000 description 4
- 208000005400 Synovial Cyst Diseases 0.000 description 4
- BHEOSNUKNHRBNM-UHFFFAOYSA-N Tetramethylsqualene Natural products CC(=C)C(C)CCC(=C)C(C)CCC(C)=CCCC=C(C)CCC(C)C(=C)CCC(C)C(C)=C BHEOSNUKNHRBNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 4
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N d-alpha-tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000034994 death Effects 0.000 description 4
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 4
- PRAKJMSDJKAYCZ-UHFFFAOYSA-N dodecahydrosqualene Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C PRAKJMSDJKAYCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 description 4
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 4
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 4
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 229940031439 squalene Drugs 0.000 description 4
- TUHBEKDERLKLEC-UHFFFAOYSA-N squalene Natural products CC(=CCCC(=CCCC(=CCCC=C(/C)CCC=C(/C)CC=C(C)C)C)C)C TUHBEKDERLKLEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000000115 thoracic cavity Anatomy 0.000 description 4
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 4
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 3
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 3
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 3
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 3
- 230000036755 cellular response Effects 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 3
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 3
- 229940035032 monophosphoryl lipid a Drugs 0.000 description 3
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 3
- 230000007420 reactivation Effects 0.000 description 3
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 description 3
- 235000010384 tocopherol Nutrition 0.000 description 3
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 3
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 description 3
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 description 3
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 2
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 2
- PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N Sorbitan trioleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N 0.000 description 2
- 101900116756 Varicella-zoster virus Transcriptional regulator ICP22 homolog Proteins 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 2
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- GZQKNULLWNGMCW-PWQABINMSA-N lipid A (E. coli) Chemical compound O1[C@H](CO)[C@@H](OP(O)(O)=O)[C@H](OC(=O)C[C@@H](CCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCC)[C@@H](NC(=O)C[C@@H](CCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCC)[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](OC(=O)C[C@H](O)CCCCCCCCCCC)[C@@H](NC(=O)C[C@H](O)CCCCCCCCCCC)[C@@H](OP(O)(O)=O)O1 GZQKNULLWNGMCW-PWQABINMSA-N 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 2
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- 239000001397 quillaja saponaria molina bark Substances 0.000 description 2
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 2
- 210000000427 trigeminal ganglion Anatomy 0.000 description 2
- 210000003901 trigeminal nerve Anatomy 0.000 description 2
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 2
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- 102000007469 Actins Human genes 0.000 description 1
- 108010085238 Actins Proteins 0.000 description 1
- 241000710929 Alphavirus Species 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 235000001808 Ceanothus spinosus Nutrition 0.000 description 1
- 241001264786 Ceanothus spinosus Species 0.000 description 1
- 241000238366 Cephalopoda Species 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 description 1
- 235000001815 DL-alpha-tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011627 DL-alpha-tocopherol Substances 0.000 description 1
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 208000010201 Exanthema Diseases 0.000 description 1
- 102000006395 Globulins Human genes 0.000 description 1
- 108010044091 Globulins Proteins 0.000 description 1
- 102000005720 Glutathione transferase Human genes 0.000 description 1
- 108010070675 Glutathione transferase Proteins 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000029433 Herpesviridae infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 208000032420 Latent Infection Diseases 0.000 description 1
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000018697 Membrane Proteins Human genes 0.000 description 1
- 241001092142 Molina Species 0.000 description 1
- 108700001237 Nucleic Acid-Based Vaccines Proteins 0.000 description 1
- 108700026244 Open Reading Frames Proteins 0.000 description 1
- 238000012408 PCR amplification Methods 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 241000061184 Phyllobacteriaceae bacterium Species 0.000 description 1
- 241001454523 Quillaja saponaria Species 0.000 description 1
- 235000009001 Quillaja saponaria Nutrition 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101710172711 Structural protein Proteins 0.000 description 1
- 230000006052 T cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000005867 T cell response Effects 0.000 description 1
- 108010022394 Threonine synthase Proteins 0.000 description 1
- 108020005202 Viral DNA Proteins 0.000 description 1
- 108700005077 Viral Genes Proteins 0.000 description 1
- 108010067390 Viral Proteins Proteins 0.000 description 1
- UZQJVUCHXGYFLQ-AYDHOLPZSA-N [(2s,3r,4s,5r,6r)-4-[(2s,3r,4s,5r,6r)-4-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-4-[(2s,3r,4s,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxyoxan-2-yl]oxy-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-3,5-dihydroxy-6-(hy Chemical compound O([C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]([C@@H]1O)O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]([C@@H]1O)O[C@H]1CC[C@]2(C)[C@H]3CC=C4[C@@]([C@@]3(CC[C@H]2[C@@]1(C=O)C)C)(C)CC(O)[C@]1(CCC(CC14)(C)C)C(=O)O[C@H]1[C@@H]([C@@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O[C@H]4[C@@H]([C@@H](O[C@H]5[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O5)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O4)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O3)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O UZQJVUCHXGYFLQ-AYDHOLPZSA-N 0.000 description 1
- 238000001042 affinity chromatography Methods 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 238000004873 anchoring Methods 0.000 description 1
- 230000005875 antibody response Effects 0.000 description 1
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 238000011888 autopsy Methods 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 210000002421 cell wall Anatomy 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 210000001151 cytotoxic T lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 238000002716 delivery method Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 102000004419 dihydrofolate reductase Human genes 0.000 description 1
- 208000037771 disease arising from reactivation of latent virus Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000003090 exacerbative effect Effects 0.000 description 1
- 201000005884 exanthem Diseases 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 1
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 238000010562 histological examination Methods 0.000 description 1
- 230000028996 humoral immune response Effects 0.000 description 1
- 230000008348 humoral response Effects 0.000 description 1
- 230000001096 hypoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007654 immersion Methods 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 1
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 1
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 1
- 230000000984 immunochemical effect Effects 0.000 description 1
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 1
- 230000002055 immunohistochemical effect Effects 0.000 description 1
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 210000003000 inclusion body Anatomy 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 230000000366 juvenile effect Effects 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 210000004088 microvessel Anatomy 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 229940023146 nucleic acid vaccine Drugs 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000002706 plastid Anatomy 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 230000002797 proteolythic effect Effects 0.000 description 1
- 206010037844 rash Diseases 0.000 description 1
- 230000001177 retroviral effect Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 229930182490 saponin Natural products 0.000 description 1
- 150000007949 saponins Chemical class 0.000 description 1
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 1
- 235000015170 shellfish Nutrition 0.000 description 1
- 239000000344 soap Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 229960000814 tetanus toxoid Drugs 0.000 description 1
- 229960000984 tocofersolan Drugs 0.000 description 1
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 206010045458 umbilical hernia Diseases 0.000 description 1
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 description 1
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 description 1
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 1
- 230000007419 viral reactivation Effects 0.000 description 1
- 239000013603 viral vector Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/005—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/12—Viral antigens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/12—Viral antigens
- A61K39/245—Herpetoviridae, e.g. herpes simplex virus
- A61K39/25—Varicella-zoster virus
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
- A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2710/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA dsDNA viruses
- C12N2710/00011—Details
- C12N2710/16011—Herpesviridae
- C12N2710/16711—Varicellovirus, e.g. human herpesvirus 3, Varicella Zoster, pseudorabies
- C12N2710/16722—New viral proteins or individual genes, new structural or functional aspects of known viral proteins or genes
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2710/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA dsDNA viruses
- C12N2710/00011—Details
- C12N2710/16011—Herpesviridae
- C12N2710/16711—Varicellovirus, e.g. human herpesvirus 3, Varicella Zoster, pseudorabies
- C12N2710/16734—Use of virus or viral component as vaccine, e.g. live-attenuated or inactivated virus, VLP, viral protein
Description
575427 A7 B7 五、發明説明(!) 本發明關於用於治療或預防,個體受水痘帶狀疱疹病毒 (VZV)感染,引起之帶狀疱珍(Zoster),及關於預防與治療 水痘感染症。本發明之組合物包含由VZV基因63所編碼 之蛋白質,或其免疫學上具活性之衍生物。本發明進一步 關於含有對應於VZV基因63之DNA或RNA的組合物。 水痘病毒係一種人類阿伐(α)病毒,其引起兩種人類疾 病:於初次感染時,VZV引起幼時水痘(Varicella),其後 該病毒變爲潛伏性,且往往再活化(通常於數十年後)而產 生帶狀疱疹(Zoster)。於幼時水痘期間,該病毒穿入周園神 經系統,其在此持續潛伏直到再活化成痛的帶狀疱疹形 式。當病毒爲潛伏性時,大部分病毒基因的表現被壓抑。 據相信’細胞主導型免疫性在控制潛伏期上,扮演重要的 角色,因爲成爲Zoster(或帶狀疱疹)之再活化作用,常出現 於較年長或經免疫損傷之個體。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) VZV感染之特徵爲存在最少游離的病毒。於潛伏期與再 活化期間,病毒主要存在細胞中。因此,甚至藉由高濃度 中和用抗體’仍無法預防再發之疾病,且病毒控制決定於 細胞主導型免疫性。爲獲得藉由疫苗接種所成之保護作 用’於是希望不僅謗發抗體反應,亦希望有CTL反應。有 效之疫苗應引發能夠儘可能,於潛伏性病毒之再活化徵狀 出現時,即可作用之CTL。 由於抗原受細胞毒性T淋巴細胞CTL辨識之機制,包含 使天然抗原分解成胜肽,將蛋白分解片段與MHC分子結 合’以及將該複合物輸送至細胞表面,故由病毒編碼之多 本紙張尺度適财關家標Μ規格( 575427 A7 B7五、發明説明(2 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 肽不僅成爲類似糖蛋白之整合型胞膜蛋白,且可爲τ細胞 主導反應之標的物。然而因爲VZV基因組除了編碼外在糖 蛋白外,尚編碼數種非結構蛋白質,與内源性病毒顆粒蛋 白質,此產生大量可能的CTL標的物,而且不知何種蛋白 質爲最相關。 VZ病毒之基因組係由71個編碼68種蛋白質之開放讀框 組成。病毒DNA之序列爲已知(J· Gen Virol位1759-1861)。水痘帶狀疱瘆病毒基因63編碼一種,具有預期分 子量爲30.5 kDa之中間型早期蛋白質(迪布斯(Debrus)等人, 病毒學期刊69(5),11995 p 3240)。該基因開始於110581 (起始密碼)直到111414(中止密碼)爲止。該基因於逆方向 之樣模,係發現於驗基119316至118483之間。較不尋常 地,在大鼠模式中已顯示IE 63蛋白質於潛伏期間,係經 表現於神經元中。該蛋白質已於大腸桿菌中,經表現呈一 種融合型蛋白質(迪布斯(Debrus)等人)。 現已發現’ VZVffi63蛋白質係獨特地於經潛伏感染之 人類三叉神經節與胸神經節的細胞質中偵測到。此爲於人 類神經系統中,首先鑑定得於潛伏期間經表現之阿伐·疱疹 病毒蛋白質。 而且,本發明已發現,此蛋白質對免疫系統而言很重要, 尤其是其爲T細胞反應之標的,因此可用於預防及治療 VZV感染_。尤其,用於預防已受vzv感染之病患發生 帶狀疱疹。 於是,本發明提供一種醫藥組合物,其包含水痘帶狀疱 ^ ·ϋ.^— ^^^1 11 ϋ· mu —ι_ϋ ϋ— ·1_11 —ϋ I i (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
-V _5_ 石氏張國國家標準(CNS ) A4規格 575427 五、發明説明(3) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 珍病毒正63蛋白質,或其免疫學上 及醫藥上可接受之_。 ’ Μ 種醫藥用途,因而本發明提供 藥上之用途。、,其免轉上具功能之姆物用於醫 本發明另-方面提供-飾絲患或受νζν =方法’其包含投藥-妓全对崎之轉树明组 合物。 各疫苗劑量中蛋白質含量,係選擇能謗發免疫保護反 應,而無典型疫苗之_,有害副作用之量。此量將是所 使用之特別免疫原,及其所表現之形態而變化。通常,預 期各劑量將包含1-1000微克蛋白質,較佳爲2_1〇〇微克, 最佳爲4·40微克。對於特定疫苗之最適量,可藉由包含觀 察個體中適當免疫反應,之標準研究而確定得。接著最初 之疫苗接種後,個體可於適當之間隔接受一或數次加強免 疫接種。 除了罹患VZV感染症病患之疫苗接種外,本發明醫藥組 合物亦可用於治療(免疫治療上)罹患VZV感染症的病 患’以爲預防或明顯地減低,帶狀癌療偶發事件之再發性 疾病,頻率,嚴重性或持續時間。 於本發明之疫苗中,可直接使用VZVIE 63蛋白質之水 溶液。另外可將VZV ΙΕ 63蛋白質(預先經或未經冷凍乾燥 共同混合,或與任一種已知佐劑混合。此類佐劑包括,但 不限定於,氫氧化鋁,胞壁醯二肽與皂甞類如Quil A,尤 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X 297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
575427 五、發明説明(4 ) A7 B7 其是QS21或3去醯基化之單磷醯基脂質a(3D-MPL)。以 能優先謗發TH1反應之佐劑或佐劑系統爲較佳。能夠優先 刺激TH1細胞之佐劑,係經描述於國際專利申請案w〇 94/00153 及 W0 95/17209 中。 特別較佳之佐劑包含QS21,其爲一種衍生自石驗樹 (Quillaja Saponaria Molina)樹皮之經HPLC純化得無毒性流 份,與3 De-O-醯基化之單嶙醯基脂質A (3D-MPL),適需 要與水包油型乳液共同使用。 3 De-O-醯基化之單磷醯基脂質a係由GB 2220211 (RiBi)得知。化學上,其爲一種3De-0_醯基化之單嶙醯基 脂質A與4,5或6經醯化鏈之混合物,且其由瑞比免疫化 學公司(Ribi Immunochem Montana)製造。3 De-O-醯基化 之單磷醯基脂質A之較佳形式係揭示於國際專利申請案 92/16556 中。 QS21爲一種自南美喬木石鹼樹(Quillaja Sap〇naria Molina)樹皮’經HPLC純化得之無毒性皂苷流份,且其(呈 QA21)製造方法係揭示於美國專利案5,〇57 54〇中。 較佳之水包油型乳液包含可消化油類,例如角鯊烯,仪 生育酚及吐溫80。此外,該水包油型乳液亦可包含司盤 85與/或卵磷脂。 QS21 : 3D_MPL之比例將代表性地爲1 ·· 1〇至1〇 : 1 ;較佳地爲1,· 5至5 : 1且通常實質上爲i : !。對 於最適注射之較佳範圍係2.5 : 1至1 : i3x>MPL :
必21。代表性地對於人類之施藥而言,QS21#3D播L (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 本紙張尺度適用中國國家檩準 (CNS ) A4規格(210X297公釐) 575427 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明(5 ) 將以每劑量含1微克-100微克,較佳地10微克-50微克之 範圍存在疫苗中。代表性地該水包油型乳液包含2至10〇/〇 角鯊烯,2至10%汉生育酚及〇 3至3〇/〇吐溫8〇。較佳地, 角鯊晞:沒生育酚之比例爲相等或小於1,此提供更安定 之乳液。司盤85亦可以1〇/0之濃度存在。於某些個案中, 本發明之疫苗可有利地另含有安定劑。 做爲另一項替代範例,可將蛋白質包封於爲顆粒,如微 脂粒中。於另一項替代範例中,可將VZVIE 63蛋白質與 免疫刺激性分子,例如經殺死之包特菌屬或破傷風類毒素 共耗結合。 疫苗製備通常敘述於疫苗之新趨勢與發展,渥勒(v〇Uer) 等人編著,大學公園出版,巴爾的摩,馬利蘭,1978中。 於微脂粒之包封作用係由富勒頓(Fullert〇n),美國專利 4,235,877所述。蛋白質與巨分子之共軛作用係由,例如, 里海特(Likhite),美國專利4,372,954與愛默(Απη〇Γ)等人, 美國專利4,474,757所述。Quii a之用途係由達斯加 (Dalsgaard)等人,Acta Vet Sc^id, 18:349 (1977)揭示。 3D-MPL可購自瑞比免疫化學公司,USA,且經揭示於英 國專利申請案2220211與美國專利4912094中。QS21係 揭示於美國專利5057540中。 本發明多肽於遺傳致敏作用上之用途,將較佳地使用適 宜遞送方法,例如直接將質體DNA注射入肌肉中(伍爾夫 等人,Hum Mol Genet 1992, !:363,曼拓普等人,Hum Gene Ther· 1963:4,419),與特別蛋白質載體複合之DNA的遞送 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
n-^i ϋϋ m mi 11^1 - - - - - - ^ϋ>— —.n ml •8_
575427 五、發明説明(6 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 (吳等人,J Biol Chem 1989: 264, 1985),將 DNA 與磷酸鈣 共沈澱(班維尼斯提與瑞契夫(Benvenisty & Reshef),PNAS, 1986:83, 9551),或以其他輔助劑使DNA包封於各形微脂 粒中(卡奈達(Kaneda)等人,科學1989:243,375),顆粒撞擊 (譚(Tang)等人,自然1992, 356:152,愛森布勞恩 (Eisenbraun)等人,DNA Cell Biol 1993, 12:791)以及使用經 選殖之逆轉錄病毒載體(希加爾(Seegar)等人,PNAS 1984:81,5849)或非感染性,重組型病毒載體,例如珊利基 佛斯特(Semliki Forest)輔助病毒2系統(Berglund等人, Bio/Technology 1993,11:916-920)之活體内感染作用。適用 於肌肉轉感染作用之啓動子包括CMV,RSV,Sra,肌 動蛋白,MCK,從球蛋白,腺病毒及二氫葉酸酯還原酶。 遞送本發明聚核甞酸之較佳方法係使用藉由基因槍之方式 遞送的金粒子 US 5100792,US 5036006,與 US 4945050 〇 本發明之聚核甞酸組合物,可使用描述於W0 9CV11092 中之施藥劑量與途徑投藥。然而明顯地,確切之劑量將視 諸如體重,性別,投藥形式,病患之一般健康狀態及受治 療之病況等因素而定。雖然如此,對於肌肉内注射所使用 劑量將代表性地介於0.05微克/公斤至約50微克/公斤,更 具代表性地從0.1至10微克/公斤之範圍内。以皮下,表皮, 皮内或黏膜投藥爲較有利,因爲其能夠謗發高度之CTL。 本發明之疫苗可額外含有其他抗原性組成,例如VZV 即1,gpll,即III,即IV或gpV或其經截斷衍生物,或 -9- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X 297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
575427 I五 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 發明説明(7) 含有其他巾間早期蛋自質如蛋白質。_是如揭示於 開歐洲專利申請案0405867中之經截斷,即灯或 於本發明之較佳具體實施例中,提供一種包含無錨即工 與IE 63或IE 63衍生物組合之疫苗組合物。 播錨意指,缺乏實質上全部C-末端錨區域,且令其當於 哺乳動物細胞表現時,可分泌於表面上之vzv糖蛋白衍生 物。此類蛋白質經描述於Ep_A-0405867中。 於另一項具體實施例中,提供一種含有包含表現ffi63 或衍生物之胺基酸序列,與表現gpZ,gpn,gpni,gpjv 或即v或其衍生物,或其他中間早期蛋白質如IE62蛋白 質其中一者,之胺基酸序列的融合型蛋白質之疫苗組合 物0 於另一項具體實施例中,可直接使用能夠表現IE 63或 衍生物之聚核答酸,而呈核酸疫苗。較佳地,該聚核答酸 爲DNA。於此等個案中,該聚核甞酸將受控於適宜之啓 動子下。 亦可使用RNA致敏作用。於此等個案中之RNA,可根 據W0 92/10578之方法製備得。 實施例1 :包含VZVIE63蛋白質之疫苗調合物 製得兩種各包含下列水包油型乳液組成之佐劑調合物。 SB 62 : 5%角鯊烯,5%生育酚及2.0%吐溫80 ;顆粒 大小爲180毫微米 -10- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X 297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
575427 五、發明説明(8 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 1(a)乳液SB 62 (2倍濃縮物)之製備 將吐溫80溶解於經磷酸鹽緩衝之食鹽水(PBS)中,而得 2%存於PBS之溶液。爲得到1〇〇毫升兩倍濃縮乳液,將5 克DL α生育酚與5克角鯊烯,劇烈渦旋以充分混合。將 90毫升PBS/吐溫溶液加入病充分混合。然後將所成之乳液 通過注射器,且最後以使用M110S微流體化機微流體化。 所形成之油小滴大小約180毫微米。 1(b)根據迪布斯(Debrns)等人(前述)之方法,製備得抗原。 1(c) IE63蛋白質QS21/3DMPL水包油型調合物之製備。 將等體積經兩倍濃縮之抗原(20微克或100微克)加至i a) 之乳液中,並混合之。將此與50微克/毫升3D-MPL及20 微克/毫升QS21組合,而得到最終調合物。緩衝液係根據 鹽含量與pH値。 實施例2 ·· IEP63之免疫學特徵 2.1材料 血液採自十一位健康供者,其中一位已接受疫苗接種。 所有供者皆爲成人,且於孩童時期具有水痘病史。各別採 收30毫升血液於經肝素處理之管中,及5毫升靜置使之凝 塊以採收血清。 2·2體液免疫反應 使用完整VZV與對煦組抗原,完成酵素連結免疫吸附測 定,以彳貞測血液樣本中之抗-VZVIgGs :所有受測試之供 者(除一者以外)皆含有,可偵測量之抗VZV抗體,因此提 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
-11- 575427 A7 B7
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 供於孩童期曾發生水痘之證據。 吾人藉由西方點潰分析抗_IE63抗體之存在,其中係使用 經選殖於PGEX5X中,且於大腸桿菌表現呈融合型蛋白質 (GST-IE63)並以親合性層析術純化得之IE63(迪布斯 (Debrus)等人,病毒學期刊69, 3240-3245)。使用以相同方 法表現及純化得之GST蛋白質做爲陰性對照組。於所有受 測試血液樣本中,皆能辨識IE63融合蛋白質,指示於血清 中存在有抗-IE63抗體。對照組蛋白質不受抗體辨識。 23細胞免疫反應 T淋巴細胞刺激作用係藉由刺激經菲可海帕克 (Ficolihypaque)離心,分離之PBMC(周邊血液單核細胞)而 測定。 所有分析重複三次,以PHA(植物凝集素)刺激3 X 1〇5 PBMC,以決定非特異性刺激指數,完整VZV與對照組抗 原(藉由將經感染或未經感染之黑色素瘤細胞超音波震皇 製備得)及經純化之融合型蛋白質(GST-IE63或僅GTS)。於 第6天,將細胞以3h-胸甞脈衝16小時,然後採收。刺激 作用指數(SI)經計算爲經蛋白質刺激之槽内CPM相對於對 照組槽之比例,且若> 2則認爲呈陽性。 2·4 T細胞增殖之結果: 以先前所決定得之參數,完成10項增殖分析。 結果列不於表1中。 於以完整VZV抗原或以IE63刺激後,所得之S.I.已綠 製於如圖1之圖中。 -12- 標準(C_NS ) A4規格(210X297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁〕
575427
、發明説明(10) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 從此等數據,吾人可結論: 多數人(6/10)具有對VZV IE63之記憶τ細胞反應。 兩名供者以完整抗原及經純化融合型蛋白質,具有非常 低的SI,且可認爲其成陰性(SI < 2)。然而,此等其中一 位具有非常低的抗體力價,無任何水痘病史之明顯證據, 且因此可能爲陰性供者。另一者,其抗體力價高,當以 MBP-IE63完成分析時,具有較佳的SI(SI=3 4),指出, 於某些個案中,融合型蛋白質之其中一者被丁細胞較佳辨 識,且該二蛋白質之比較可用於SI爲非常低之情形中,其 具有高標準偏差。 ' 另兩位供者對IE63表現陰性反應,而已完整抗原之SI 爲高,但刺激作用僅有以GST融合型蛋白質完成。 實施例3 :細胞之反應 於上述實驗之延展中,對採自19位健康成人之PBMC 分析關於以VZV抗原或GST-IE63經純化蛋白質刺激之τ 細胞增殖。以VZV抗原之平均S.I·爲15.5 ± 3.3 SE値介 於2·1與52。此平均S.I·於以GST-IE63刺激後,爲3.4 士 0.48 SE値介於L8與8。此等SJ·數據明顯較從非免疫病 患所觀察得高,其對於VZV抗原之S.I·爲1.95±〇.48SE, 而對IE63之S.I.爲1·3 土 0·1 SE。於VZV刺激後將S.I.繪 圖並與以GST-IE63刺激後之S.L比較,則二位非免疫病患 以該二種抗原製劑刺激,表現明顯的陰性(SX< 2.0)(圖 2)。所有17名免疫供者所具有對VZV抗原之S.;[.皆高於 -13- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210 X297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 偵測得的γ-IFN量,顯著地4 受低: 供者 對 GST-IE63 之 丁_細胞增殖(S.I·) INF-γ (微微克/毫升) IL4 (微微克/聲升、 1 2,9 750 0 2 2,2 1400 0 〜 2.0。於此等陽性供者中,3名(17〇/〇)(其中一位具有多發 性帶狀疱疹病史)對VZV抗原表現非常強的反應,而以 GST-IE63之S.I·低於2·0。四名供者具有對於GST4E63之 S.I·爲2.0,及對VZV抗原之s.l.範圍從5.4至u。然而, 所有此等具有以GST_IE63之S.I.S 2之供者,皆具有對單 獨GST之非常重要反應(數據未示),其使欲解釋結果變得 困難。所有其他自然免疫個體(59%)對GST也63表現非常 強的反應,其S.I·介於2.3至8。但是,以VZV抗原及以 該融合型蛋白質之刺激作用間,未發現相關性。 實施例4:細胞因子分析 由PBMC經IE63刺激之細胞因子製造作用,係對7項 標的進行評估:將PBMC經GST或GST-IE63刺激,且於 第2,4或6天以ELISA摘測IL.2,IL.4與g-FN。結果 以於經GST-IE63或單獨GST刺激後,所偵測得之細胞因 子濃度差値表示。IL.2與IL.4未被偵測得,而經;[E63刺 激之T-細胞製造顯著量之Y-IFN(175至1400微微克/毫 升),其於第4天達最高產量。於無刺激作用之培養物中户斤 575427 五、發明説明(12)
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 實施例5:細胞毒性分析 压62及IE63-特異性CTL反應,係於得自1〇名vzv免 疫供者獲得之T細胞鱗限稀釋精巾侧得。此等分析 係以未經雜或經賴減苗,ffi62•疫苗或脳_疫苗感 染之自身標的物完成。由對照組標的物產生之背景,表示 各供體間存在廣泛之差異性,但是僅在病毒特異性標的物 之溶解,咼於以對照組標的物(未經感染或經對照組疫苗感 染者)至少10%時,結果才認爲有效。 當使用以T-Lymphokwik回收之τ細胞族群時,表現VZV 蛋白質之標的物的溶解現象,顯著地較由未經感染或對照 組標的物於一次分析證明所觀察得者高(圖3)。以表現IE62 之標的物所觀察得之分解,與以表現IE63之標的物所觀察 得之分解並無顯著差異。對於4項以完整τ細胞族群完成 之分析得到相似之結果:對於IE62觀察得25至48%之特 異性溶解,而對於IE63則爲27至43%。對於辨識正62或 IE63之T細胞地平均前驅物頻率,分別爲44500 土 22500 SE及31000 ± 16000 SE,但於統計上無顯著差異性(p =0.8)。 •15- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
575427 A7 B7 五、發明説明(13) 有限稀釋培養物亦使用經純化之CD4+與CD8+淋巴細 胞族群,做爲效應物而製備得。該二族群皆分解IE62及 IE63_標的物。辨識IE62或IE63之CD8+細胞的RCF分別 爲 28500 土 10100 SE 及 30500 土 13700 SE,其於統計上 無差異性(p =0.9),指出該二種病毒蛋白質受CD8+細胞辨 識之效應相同(圖4)。於該二效應細胞族群中,溶解IE63 標的物之細胞數目亦相同··平均CD4+效應卸胞爲31450 土 7500SE,其與CD8+細胞之頻率相同(p = 〇.97)。然而, 對於IE62辨識作用之CD4+細胞頻率計算,則不被電腦化 分析受理。 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 實施例6 : VZVIE63於潛伏期之表現 爲分析VZV於經潛伏性感染之神經節中的表現,自9 位成人及3位嬰兒,於死後24小時之内採得三叉神經節與 複胸神經節。該等個體於死亡前皆未受免疫損害,且於屍 體剖驗中,無最近曾受疱疹病毒感染之皮膚徵狀。酵素免 疫分析顯示,所有成人之血清中,皆有對VZV之抗體存 在。從3位嬰兒得之可用血清中,僅其中一位的不含對VZV 之抹體。使用VZV-特異性引子之液體PCR放大作用(馬哈 林漢(Mahalingham) R 等人 Engl· J. Med 323 627-631)顯 示,於從小部分各神經節萃取得之DNA中,所有成人神 經節中皆有VZVDNA,但於任何嬰兒神鏗節中則無。將 各神經節之剩餘部分,進行使用兔子抗30.5-kD-VZVIE63 蛋白質,其爲於大腸桿菌中表現之呈谷胱甘肽_轉移酶融合 16- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 訂--
575427 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明(14) '~~ - 型蛋白質且如所述純化得(連布斯等人,前述),之抗體的 免疫組義學純。分別轉vzv祕及未經咸染之 BSC-1 (非洲猴腎臟)細胞做爲陽性與陰性對辑組: 於經VZV感染之BSC_1細胞巾,查見兩處具代表性vzv 細胞病理學含有VZVIE63蛋白質之焦點區域。於未喊 染細胞或於經服-感染之BSCM細胞中,貝,!未偵測得;; 何訊號◊於從-位46歲死於動脈粥樣硬化症之男子,於死 後17小時取得之神經節中,獨特地於3個神經元細胞質中 顯現特徵紅色心VZVIE63蛋白質。當以正常兔子血清施 用於相同神經節之鄰近切片時,則未偵測得任何訊號。於 同一個體不同胸神經節之鄰近切片内的神經元細胞質中, 個到顏的紅色染色。較淡之紅色亦常見於經潛伏性咸 ,之神經節的多數神經元中,暗示有較擴大,可能較低g 虽性之感染。紅色之VZVIE63蛋白質-特異性染色未見於 神經節中的衛星(囊)細胞,微血管,結缔組織,神經束中, 或從未供根據的浸入神經節中。當以對抗V2V IE63蛋白 質之抗血清施用於,死於併發先天性及肺發育不全臍赫尼 亞之敗血病的2_個月大嬰兒神經節時,未偵測得任何訊 號。總體而言,VZVIE63蛋白質係發現於得自2位成人 之5個神經卸(4個胸神經節1個三叉神經節)中。此等成人 其中一者’其10個得自5個胸神經節中4者的切片,皆偵 測到VZVIE63蛋白質。於第二個成人中,係於所有4種 得自三叉神經之切片中,偵測到VZVIE63蛋白質。於陽 性切片中’係於2_4個神經元之細胞質中,偵測到V2VIE63 -17- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
訂
575427 A7 -------------B7五、發明説明(i5) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 蛋白質。於任何4種自其他7位成人各16個神經節製備得 之切片,或任何4種得自3位嬰兒各9個神經節之切片中, 未偵測得VZVIE63蛋白質。 偵測幾乎所有神經節中之VZVDNA,但僅偵測某些經 潛伏性感染神經節中之VZViE63蛋白質,可能反映出取 樣,亦即,分析每個含有編碼VZVIE63蛋白質之VZV DNA 的各神經節切片,可能顯示額外的陽性神經節。此外,病 母表現可说於不同神經節中具差異,例如,於經潛伏 性感染之神經節中,含有HSVDNA之神經元數目,遠大 於顯現潛伏期-相關轉錄物者。 最後,可能已發生病毒再活化作用,雖然此似乎與其神 經節含有VZVIE63蛋白質之個體不一樣,因爲其於死亡 前並無帶狀疱疹形皮疹之臨床證據,無可能先發生皮疹之 長期神經痛(前疱疹性神經痛)之病史,無出疹性之 deermatomal分佈疼痛(正弦帶狀疱疹)之病史,以及無暗示 低程度神經節炎之癌疹後神經痛之病史。而且,神經節之 組織學檢驗顯示,無喔神經細胞作用,包涵體或發炎反應。 結論 從此等實驗,吾人可結論,VZVIE63謗發完整的免疫 反應: *抗-IE63抗體可藉由西方點潰分析法,於大多數具有水 痘病史之供者血清中铺測得; • T細胞可於以IE63 (呈GST-融合型蛋白質純化得)活體 •18- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
訂 575427 A7 B7 五、發明説明( CS; 以完整Ag之S.I. | Ab情況 :4 4.1 EIA: >1024 :16 6,4 :64 5.7 PHA 11.5 以 GST-JDE63 之 S.l. 5ug 1.9 2,5ug 1.5 1.25ug 3.2 0.6ug 11.6 S.l. Ab情況 :4 7.5 ΕΙΑ: >1024 :16 11.9 :64 5.9 PHA 8.1 S.l. 5ug , 1·1· 2.5ug 2.7 1.25ug 3.2 0.6ug 2.5
VD S.l. Ab情況 :4 4.3 EIA: >1024 :16 4.5 :64 5.5 PHA 12.6 S.L 5ug 2.9 2.5ug 1.3 1.25ug , 1.5 0.6ug 1.1
JM S.l. Ab情況 :4 1.5 EIA: >1024 :16 2.1 :64 2.0 PHA 7.1 S.l. 5ug 1.7 2.5ug 1.4 1.25ug 2.2 0.6ug 0.9
CD S.l. Ab情況 :4 4.0 EIA: >1024 :16 20.1 :64 8.6 PHA 25,8 S.L 5ug 4.3 2.5ug 2.8 1.25ug 7.4 0.6ug 4.4
CL 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
Ab情況 ΕΙΑ: 256 S.l. :4 7.0 :16 7.0 :64 9.0 PHA 22.0 S.l. 5ug 1.0 2.5ug 2.0 1.25ug 2.0 费 r 0.6ug 2.0 ^ S.l. Ab.情況 :4 7.0 EIA: 256 :16 7.0 :64 9.0 PHA 22.0 S.L 5ug 1.0 2.5ug 2.0 1.25ug 2.0 0.6ug 2.0 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210X 297公釐) 575427 A7 丨 B7 五、發明説明(is) S.l, Ab status :4 6.5 ΕΙΑ: >1024 :16 2.1 :64 5.1 PHA 24.0 S.l. 5ug nd 2.5ug nd 1.25ug nd 0.6ug nd S.l. Ab情況 :4 1.4 El A: 16 :16 2.1 WB:? :64 0.4 PHA 23.4 S.l. 5ug 0.8 2.5ug 1.2 * 1.25ug • 1.5 0.6ug 1.9 LZ: S.l. Ab情此 :4 15.0 EIA: >1024 :16 14.0 :64 11.0 PHA 38.0 ,S.l. 5ug 4.0 2.5ug 8.0 1.25ug 8.0 0.6ug 8.0 R: S.l. 人b情況 :4 13.0 非可用 :16 23.4 非可用 :64 5.2 PHA 30.9 S.l. 5ug 3.6 2.5yg 3.4 1.25ug 2.6 0.6ug 3.8 S.l. V: Ab情泥, :4 0.9 非可用.: :16 # 1.1 非可用i :64 0.7 PHA 23.5 S.l. 5ug 0.6 2.5ug 1.1 1.25ug ??? 0.6ug 0.7 E: 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 G: S.l. Ab情況 :4 28.2 EIA:>1024 :16 9,1 :64 52.6 PHA 46.7 S.l. Ab锖況 :4 2.4 EIA:<16 :16 2.3 :64 1.3 PHA 70.9 -21- S.L 5ug 0.7 2.5ug 1.8 1.25ug 1.2 0.6ug 0.6 S.l. 5ug 1.2 2.5ug 0.9 y 1.25ug 1.4 0.6ug 1.4 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X 297公釐) 575427 A7 B7 五、發明説明( S.I. Ab情沉 :4 6.1 EIA:>1〇24 :16 23.4 :64 29.6 PHA 79.5 S.I. 5ug 2.7 2.5ug 3.2 ^ 1.25ug 2.3 0.6ug 4.6 C: S.L Ab情沉 :4 0.8 EIA:<16 :16 1.6 :64 1.4 PHA 113.6 S:I. —Ί 5ug 0.5 2,5ug 0.9 1.25ug 1.0 0.6ug 1.2 Z: S.L Ab情沁 :4 1.5 EIA:<16 :16 0.7 :64 0.7 PHA 9.3 表1 :對應VZV之體液及細胞反應p S.I·係於以完整抗原(已稀釋4,16或 S.L ^ 5ug 0.9 2.5ug 1.2 1.25ug 0.6 0.6ug ??? 64倍之經超音波 振盪的,受感染或模擬受感染黑色瘤細胞)或以IE63融令 型蛋白質(GST或GST-IE63)刺激後測量得。 體液免疫性狀態已藉由使用完整抗原(經表現呈其〇.D 爲> 0.2,50之稀釋液)的ELISA,或藉由使用IE63之西方 點潰分析法進行評估。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
-22,
Claims (1)
- 575427 月案衫 青 t 2 申(9 利本 毛換 號鲁 3圍 204m 10冲 6專 08請 第申 A BCD六、申請專利範圍 1. 一種用於預防或改善水痘或帶狀疱疹之醫藥組合物,其 包含水痘帶狀疮疹病毒1£ 63蛋白質,以及醫藥上可接 受之賦形劑。 2 · 一種用於預防或改善水痘或帶狀疱疹之醫藥組合物,其 包含編碼IE 63之核酸。 3 .根據申請專利範圍第1項之醫藥組合物,其另又包含其 他VZV抗原。 4 ·根據申請專利範圍第3項之醫藥組合物,其中該第二種 水癌γ狀癌療蛋白質係選自, 或gpV或IE62或其免疫學上具功能之衍生物。 5 ·根據申請專利範圍第1,2,3或4項之醫藥組合物,其另 又包含一種佐劑。 6 .根據申請專利範圍第5項之醫藥組合物,其中該佐劑優 先誘發ΤΗ 1反應。 7 ’根據申請專利範圍第6項之醫藥組合物,其中該抗原係 與QS21及3D-MPL共同表現呈水包油型乳液。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GBGB9602617.4A GB9602617D0 (en) | 1996-02-09 | 1996-02-09 | Vaccines |
GBGB9626882.6A GB9626882D0 (en) | 1996-12-24 | 1996-12-24 | Vaccines |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
TW575427B true TW575427B (en) | 2004-02-11 |
Family
ID=26308641
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
TW086102043A TW575427B (en) | 1996-02-09 | 1997-06-25 | Pharmaceutical composition for prevention or amelioration of Varicella or Zoster |
Country Status (20)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0879060B1 (zh) |
JP (1) | JP2002504080A (zh) |
KR (1) | KR100365986B1 (zh) |
CN (1) | CN1210470A (zh) |
AR (1) | AR005750A1 (zh) |
AT (1) | ATE390146T1 (zh) |
AU (1) | AU723555B2 (zh) |
BR (1) | BR9707400A (zh) |
CA (1) | CA2245545C (zh) |
CZ (1) | CZ289971B6 (zh) |
DE (1) | DE69738597T2 (zh) |
ES (1) | ES2301175T3 (zh) |
HU (1) | HUP0001991A3 (zh) |
IL (1) | IL125440A (zh) |
NO (1) | NO983617L (zh) |
NZ (1) | NZ331164A (zh) |
PL (1) | PL188457B1 (zh) |
TR (1) | TR199801531T2 (zh) |
TW (1) | TW575427B (zh) |
WO (1) | WO1997028820A1 (zh) |
Families Citing this family (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1999011241A1 (en) * | 1997-09-05 | 1999-03-11 | Smithkline Beecham Biologicals S.A. | Oil in water emulsions containing saponins |
ES2273482T3 (es) * | 1998-03-09 | 2007-05-01 | Glaxosmithkline Biologicals S.A. | Composiciones de vacunas combinadas. |
GB9901254D0 (en) * | 1999-01-20 | 1999-03-10 | Smithkline Beecham Biolog | Vaccines |
GB9921146D0 (en) * | 1999-09-07 | 1999-11-10 | Smithkline Beecham Biolog | Novel composition |
EP1227840B1 (en) * | 1999-11-03 | 2007-10-03 | Powderject Vaccines, Inc. | Adjuvanted genetic vaccines |
CA2400842C (en) | 2000-02-23 | 2013-01-15 | Smithkline Beecham Biologicals S.A. | Novel compounds |
EA020617B1 (ru) | 2009-05-27 | 2014-12-30 | Глаксосмитклайн Байолоджикалс С.А. | Конструкции casb7439 |
KR101723605B1 (ko) * | 2014-10-21 | 2017-04-07 | 진원생명과학 주식회사 | 대상포진 예방 및 치료용 dna 백신 조성물 및 이를 이용한 vzv 항원에 대한 t세포 활성화 방법 |
CN114891830B (zh) * | 2022-04-02 | 2024-03-01 | 武汉博沃生物科技有限公司 | 基于水痘-带状疱疹病毒的重组表达载体、重组病毒及用途 |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4952674A (en) * | 1986-05-02 | 1990-08-28 | Merck & Co., Inc. | Vaccine against varicella-zoster virus |
ATE119939T1 (de) * | 1989-06-27 | 1995-04-15 | Smithkline Beecham Biolog | Verbindungen. |
-
1997
- 1997-02-04 IL IL12544097A patent/IL125440A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-02-04 ES ES97902334T patent/ES2301175T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-02-04 JP JP52814197A patent/JP2002504080A/ja active Pending
- 1997-02-04 WO PCT/EP1997/000520 patent/WO1997028820A1/en active IP Right Grant
- 1997-02-04 CZ CZ19982486A patent/CZ289971B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-02-04 BR BR9707400-4A patent/BR9707400A/pt not_active Application Discontinuation
- 1997-02-04 CA CA002245545A patent/CA2245545C/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-02-04 HU HU0001991A patent/HUP0001991A3/hu not_active Application Discontinuation
- 1997-02-04 TR TR1998/01531T patent/TR199801531T2/xx unknown
- 1997-02-04 KR KR10-1998-0706090A patent/KR100365986B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-02-04 AU AU16012/97A patent/AU723555B2/en not_active Ceased
- 1997-02-04 EP EP97902334A patent/EP0879060B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-02-04 PL PL97328414A patent/PL188457B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1997-02-04 CN CN97192099A patent/CN1210470A/zh active Pending
- 1997-02-04 NZ NZ331164A patent/NZ331164A/en unknown
- 1997-02-04 DE DE69738597T patent/DE69738597T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1997-02-04 AT AT97902334T patent/ATE390146T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-02-07 AR ARP970100494A patent/AR005750A1/es not_active Application Discontinuation
- 1997-06-25 TW TW086102043A patent/TW575427B/zh not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-08-06 NO NO983617A patent/NO983617L/no unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CA2245545C (en) | 2008-12-30 |
KR19990082360A (ko) | 1999-11-25 |
NO983617L (no) | 1998-10-02 |
DE69738597T2 (de) | 2008-07-24 |
IL125440A (en) | 2002-02-10 |
CN1210470A (zh) | 1999-03-10 |
DE69738597D1 (de) | 2008-05-08 |
ATE390146T1 (de) | 2008-04-15 |
CA2245545A1 (en) | 1997-08-14 |
NO983617D0 (no) | 1998-08-06 |
WO1997028820A1 (en) | 1997-08-14 |
NZ331164A (en) | 2000-02-28 |
EP0879060B1 (en) | 2008-03-26 |
PL188457B1 (pl) | 2005-02-28 |
TR199801531T2 (xx) | 1998-10-21 |
CZ289971B6 (cs) | 2002-05-15 |
PL328414A1 (en) | 1999-01-18 |
HUP0001991A2 (hu) | 2000-10-28 |
BR9707400A (pt) | 2000-01-04 |
AR005750A1 (es) | 1999-07-14 |
ES2301175T3 (es) | 2008-06-16 |
AU723555B2 (en) | 2000-08-31 |
EP0879060A1 (en) | 1998-11-25 |
JP2002504080A (ja) | 2002-02-05 |
CZ248698A3 (cs) | 1998-12-16 |
HUP0001991A3 (en) | 2003-08-28 |
IL125440A0 (en) | 1999-03-12 |
KR100365986B1 (ko) | 2003-02-20 |
AU1601297A (en) | 1997-08-28 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
ES2373055T3 (es) | Péptido antígeno de rechazo de cáncer derivado de glipican-3 (gpc3) para uso en pacientes positivos a la hla-a2 y producto farmacéutico que comprende el antígeno. | |
US20210290759A1 (en) | Immune composition, preparation method therefor, and application thereof | |
CN110035772B (zh) | 水痘带状疱疹病毒疫苗 | |
Siddiqui et al. | Enhancement of Sm-p80 (large subunit of calpain) induced protective immunity against Schistosoma mansoni through co-delivery of interleukin-2 and interleukin-12 in a DNA vaccine formulation | |
WO1999030733A1 (en) | Method to enhance an immune response of nucleic acid vaccination | |
TW202142555A (zh) | 冠狀病毒疫苗配製品 | |
Chen et al. | Coimmunization of Agaricus blazei Murill extract with hepatitis B virus core protein through DNA vaccine enhances cellular and humoral immune responses | |
CA3145228A1 (en) | African swine fever vaccine | |
TW575427B (en) | Pharmaceutical composition for prevention or amelioration of Varicella or Zoster | |
KR20150084060A (ko) | 암의 예방 및 치료용 msi-특이적 프레임쉬프트 펩티드(fsp) | |
Bolhassani et al. | Leishmania major: Protective capacity of DNA vaccine using amastin fused to HSV-1 VP22 and EGFP in BALB/c mice model | |
CN116655748A (zh) | 一种截短型水痘-带状疱疹病毒gE蛋白及其应用 | |
EA005821B1 (ru) | Иммуномодулирующие пептиды, полученные из белков теплового шока, и их применение | |
ES2546301T3 (es) | Composición que contiene Leishmania Lip2a | |
JP5890769B2 (ja) | がんの予防及び治療のためのmsi特異的なフレームシフトペプチド(fsp) | |
US7112331B2 (en) | Vaccines against varicella zoster virus gene 63 product | |
JP2003528614A (ja) | 肝炎ウイルスのorf2のn末端領域に由来するプロセシング成分および抗原性ポリペプチドをコードする核酸構築物 | |
CN101602793B (zh) | 用于预防和/或治疗类风湿性关节炎的免疫调节多肽及其应用 | |
CN117285652A (zh) | 一种包括水痘带状疱疹病毒gE的融合蛋白、其制备方法与应用 | |
WO2024100583A1 (en) | Stabilized vaccines | |
MXPA98006411A (es) | Vacunas contra producto del gen 63 de virus zoster de varicela | |
CN114641315A (zh) | 癌症免疫疗法中的asc斑点 | |
CN116212012A (zh) | 复合佐剂以及包含它的疫苗制剂 | |
KR20230153047A (ko) | 톡소포자충의 항원 rop4를 포함하는 재조합 백시니아 바이러스 백신 | |
KR20230115528A (ko) | 톡소포자충의 항원 rop4를 포함하는 재조합 베큘로바이러스 백신 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | Annulment or lapse of patent due to non-payment of fees |