TW572757B - Novel isoxazolinone antibacterial agents - Google Patents

Description

572757 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（1 ) 發明背景 1 ·發明領域 本發明係關於新穎異螺~唑啉酮、其使用方法及其製備 方法。本發明提供下式化合物 _

H τ

.L .或其藥學上可接受鹽，其中： R i是 a ) Η， b)C1 8烷基，其選擇性經〜或更多的 OH、Cl-8院氧基或Cl-8醯氧基取代， C ) C 3 - 6環垸基，或 • d ) C i - 8烷氧基； L是氧或硫； A是 %Λ7 \)/ a b

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572757 A7 B7 五、發明說明（2 ) c )具有選自S、N及0之1至3雜原子之5 —員雜 芳基，其中該5 -員雜芳基係藉由碳原子而被連接及另外 具有經稠合苯或萘基環，及~其中該雜芳基選擇性經1至3 個R 8取代， d )具有至少1氮原子之6 —員雜芳基，其中該雜芳 基係藉由碳原子而被連接及另外具有經稠合苯或萘基環， 及其中該雜芳基選擇性經1至3個R 9取代， e )經由6 -員環連接之/5 —咔啉一 3 —基或吲哚嗪 基（indolizinyl )，其選擇性經1至3個R 9取代， f)

g)

-------^---I--!— 訂·-------- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中R 2及R 3分別爲 a ) Η， b ) F， c ) C 1， d ) B r， e ) C i - 6 烷基， f ) N 〇 2， g ) I ， -5- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 572757 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 572757 A7 B7 五、發明說明（4) R 6及R 7分別是 a )拉電子基， b ) Η， _ c ) C F 3， d )選蘀性經1鹵基取代之C i - 3烷基， e )苯基’惟至少R_6及R7中之一者爲拉電子基， f ) Re和R7 —起爲下式之5 -，6 —或7 —員環， 〇 II // wCH2,r. > U是 a ) C Η 2， b )〇， c ) S，或 d ) N R i 6 ； R i 6是 a ) H， b ) C ! - 5 烷基， 其中R 8是 a )羧基， b )鹵基， c ) - C N， d)氫硫基， e )甲醯基， f ) C F 3 ， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

572757 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 A7 __B7_ 五、發明說明（5 ) g ) N 〇 2， h) Cl-6院氧基’ 烷氧羰基，~ j ) C i - 6烷硫基， k ) C 6 醯基， 1 ) — NR17R18，

NOH m ) —C-R87 ’其中R87是Η或C 1-6院基， η )選擇性經〇Η、胺磺醯基、C i - 5烷氧基、

Ci — 5醯基或—NR^R"取代之Ci-6烷基， 0 )選擇性經1或2個R i 9取代之C 2 - 8烷基， P )選擇性經1或2個R i 9取代之苯基， Q)具有選自s、N及〇之1至3雜原子之5 —或 6 -員飽和或未飽和雜環基，其選擇性經1或2個R i 9取 代，或

R 1 7及R 1 8分別是 a ) Η， b ) C i - 4 烷基， C ) C 5 - 6環烷基，或 d) R17及R18與氮原子一起爲5 —或6 —員飽和或 未飽和雜環基，其選擇性另外具有選自S、N、〇之1雜 原子，其選擇性經（包括在該另外的氮上）C i - 3烷基、 ~ 8 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

-I I ϋ ϋ ϋ 1 ϋ ϋ I ι__1 ^1 I

572757 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 _ 五、發明說明（6 ) 甲醯基、包含1_3個〇、N或S之5 —或6 —員雜芳基 0 、 -C-NR88R89 (其中ΐΓ8 8及R 8 9分別爲氫或C i — 6烷 基）、S〇2R9〇 (其中R9〇是11或（：1-6烷基）或者 C i - 3醯基〈其選擇性經1或更多F、C 1或Ο Η取代） 取代， R 1 9是 a )羧基， b )鹵基》 c ) - C N， d )氣硫基’ e )甲醯基， f ) C F 3， g ) N 〇 2， h ) C i - 6烷氧基， i ) C a - 6烷氧羰基， j ) C i ,- 6烷硫基， k ) C : — 6 醯基， 1 )選擇性經〇H、C i - 5烷氧基、C : - 5醯基或 —NRl7Rl8取代之Cl-6院基， m )苯基， π ) — C ( = Ο ) NR20R21， Ο) — Ν R 1 7 R 1 8 j p) — N (R20) (SO2R22)， -9 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -I ϋ ϋ I n 一so, ϋ ϋ ϋ I ϋ ϋ · 572757 A7 B7 五、發明說明（7) Q) — S〇2 — NR20R2I ，或 Γ ) — S ( == 0 ) i R 2 2 i R2Q及R21分別是 a ) Η， b ) C Γ- 6烷基，或 c )苯基； R 2 2是 a ) C 1 - 4院基，或 b )選擇性經C i - 4烷基取代之苯基； 其中R 9是 a )羧基， b )鹵基， c ) - C N， d )氫硫基， e )甲醯基， f ) C F 3， g ) N 〇 2，

V h ) C i - 6烷氧基， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 i ) C : - 6烷氧羰基， j ) Cl-6垸硫基’ k ) C i - 6 醯基， 1 ) — NR23R24， m )選擇性經〇H、C i - 5烷氧基、C x - 5醯基或 —NR23R24取代之Ci-6烷基， _-10- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 572757 A7 ___B7_ 五、發明說明（8 ) η )選擇性經1或2個R25取代之C2-8烯苯基， 〇 )選擇性經1或2個R 2 5取代之苯基， p)具有選自S、1^及1之1至3雜原子之5 -或 6 -員飽和或未飽和雜環基，其選擇性經1或2個R2 代，或 _ q ) R 2 3 a ) Η， b )甲醯基， C ) C 1 - 4 院基， d ) C i - 4 醯基， e )苯基， f ) C〗-4環烷基， g ) R23及R24與氮原子一起爲5 —或6 一員飽和或 未飽和雜環基，其選擇性另外具有選自S、N、0之1雜 原子，其選巧性經（包括在該另外的氮上）苯基、嘧啶基 、Ci-3烷基或Ci-3醯基取代； R 2 5是 a )羧基， b )鹵基， c ) - C N， d )氣硫基* e )甲醯基， _-11 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 請 〇

閱 讀 背 面 之 注 意 事 項 再 填 寫 本 頁 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 572757 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（9 ) f ) C F 3 > g ) N 0 2 J h ) C 1 - 6 院氧基， 一 i ) C 1 - 6 烷氧羰基， j ) C 1 - 6 院硫基^ k ) C 1 - 6 醯基， 1 ) 苯基， m ) 選擇性 :經〇Η、i i氮基 、C 1 - 5 烷氧 基' C 1 - 5 醯基、 r — -N R 3 2 R 3 3 ' — s R ； 3 4 、一 〇 一 S 〇2 R 3 5或 R35\ Λ—NH-CO-O- V 取代之c i -6 烷基， n ) —C ( =〇）N R 2 6 R 2 7 ， 〇 ) -NR 2 3 R 2 4 » P ) -N ( R 2 6 )( 一 s 〇 2 R 2 2 ) > q ) 一 S〇 2 — N R 2 6 R 2 7 ，或 r ) —s ( =〇）i R 2 2 ， s ) 一 C H =N — R 2 8 或 t ) 一 C，H (OH)- s 0 3 R 3 1 ; R 2 2如上所定義； R 2 6及R 2 7分別爲 a ) Η， b ) C 1 - 6 烷基， c ) 苯基， 或 d ) 甲苯基 9 -12- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） 572757 A7 _B7____ 五、發明說明（1Q) R 2 8是 a )〇 Η， b )苄氧基， ~ c) 一 NH—C( = 〇）— NH2， d) - HH— C ( = S) — NH2，或 e) - NH-C ( = NH) — NR29R30; R 2 9及R 3 Q分別爲 a ) H， b )選擇性經苯基或吡啶基取代之C x - 4烷基； R 3 1是 a ) Η，或 b )鈉離子； R32及R33分別是 a ) Η， b )甲醯基， C ) C 1 - 4 院基， d ) C 1 - 4 釀基， e ) 苯基， f ) C 3 - 6環烷基， g) R32與R33 —起爲具有選自S、N、0之1至3 雜原子之5 -或6 -員飽和雜環基，其選擇性經（包括在 氮上）苯基、嘧啶基、Ci-3烷基或Ci-3醯基取代 h) — P(〇）(0 R 3 7 ) ( 0 R 3 8 )，或 i ) 一 S〇2 — R39 ; -13- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 請 先 閱 讀 背 面 之 注 意 事 項 再 本 頁 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 572757

A7 B7 五、發明說明（11 ) R 3 4是

N—N N-N ν"Ά，Ο, ch3 R35是Cl-3院基； R 3 6是 a) Ci-6院氧鑛基，或 b )羧基； R 3 7及R 3 8分別是 a ) Η，或 b ) C 1 — 3 院基； R 3 9是 a )甲基， b )苯基，或 c )甲苯基； 其中K是 a )〇， b ) S，或 c) NR4〇，其中R4。是氫、甲醯基、Ci-4烷基、 〇1- 4醒基、苯基、〇3-6環垸基、一？（〇）(0 R 3 7 )(〇1^38)或一8〇2 — 1^39，其中1^37、1^38及 R 3 9係如上所定義；

RlQ、Rll、Rl2、Rl3、Rl4 及 Rl5 分別是 a ) Η， -14- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

T . -ϋ mmm§ 1_ Hi ^ · ϋ ϋ i·— n a··-· I I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 572757 A7 ___B7_ 五、發明說明（12 ) b )甲醯基， c )羧基， d) Ci-6烷氧羰基，〜 e ) C 1 - 8 院基， f ) C 2 \ 8 烯基， 其中取代基（e )及（f )可選擇性經〇Η、鹵基、 Cl-6院氧基、Cl-6醯基、Cl-6院硫基、或Cl-6院氧 羰基或苯基（選擇性經鹵基取代）取代， g) 選擇性經羧基、鹵基、一 CN、甲醯基、CF3、 N〇2、Cb 6烷基、Cb 6烷氧基、Ci-6醯基、Ci-6 烷硫基或（：1-6烷氧羰基取代之具有6至1 0碳原子之芳 基， h) — NR42R43， i )〇 R 4 4， j ) — S ( = Ο ) 1 R 4 5 » k) - SO2-N (R46) ( R 4 7 )，或 1 )下列之基團 -------^----I I i — — — — — — ^------I--4^^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

R 1 9係如上所定義； -15- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 572757 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（13) T是 a )〇， • b ) S，或 C ) S 〇 2 ; R 4 2及k 4 3分別是 a ) Η， b ) C 3 - 6環烷基， c )苯基， d ) C ! - 6 醯基， e )選擇性經Ο Η

有選自S

N (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

C 烷氧基（經Ο Η取代、具 〇之1至3雜原子之5 —或6 —員飽和雜

環基取代）、苯基（選擇性經〇Η、C F 鹵基 一 N〇2、Ci-4 烷氧基、一NR48R49 或 代）取代之C i - 8烷基， f) 0、 R5$-CH—，或 0C— g) V是 a )〇， b ) C Η 2，或 c ) N R 5 6 »

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 16 572757 A7 B7 五、發明說明（14) R 4 8及R 4 9分別是 a ) Η， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) b ) C 1 - 4 院基； R 5 4是 a )〇 Η， b ) C χ - 4烷氧基，或 C ) — NR57R58 ; R 5 5是 a ) H，或 b )選擇性經吲哚基、〇H、氫硫基、咪唑基、甲硫 基、胺基、苯基（其選擇性經〇Η、一 C (=〇）一 N Η 2 、一 C〇2H或—C ( = ΝΗ) — ΝΗ2取代）取代之 C i - 7烷基；

R 5 6是 a ) Η， b )苯基，或 c )選擇性經Ο Η取代之C i - 6烷基； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R 5 7及R 5 8分別是 a ) Η， b ) C ! - 5 烷基， C ) C i - 3環烷基，或 d )苯基； R 4 4是 a )選擇性經C i - 6烷氧基或C i - 6羥基、C 3 — 6環 -17- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） 572757 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 ___— B7____ 五、發明說明（15) 院基'6-員芳基（其選擇性經苯並稠合之具有1至3氮 原子之雜環基，其可經1或2個之一 n〇2、CF3、鹵基 、一CN、〇Η、（^_5院一基、（：卜5烷氧基或Ci-5醯 基交替取代）取代之Cl-8院基， b ) ^ Y^N—(CH2)t — 1 C )苯基，或 d )吡啶基； .R 4 5 是 a ) C 1 - 1 6 烷基， b ) C 2 - 1 6 烯基； 其中取代基（a )及（b )選擇性經C i - 6烷氧羰基 或5 —、6 —或7 —員雜芳基（其具有選自S、1^及〇之 1至3雜原子）取代， c )具有6至1 〇碳原子之芳基，或 d)具有選自S、N及〇之1至3雜原子之5—、 6 -或7 -員雜芳基，其中取代基（c)及（d)選擇性 經羧基、鹵基、一 CN、甲醯基、CF3、一N〇2、 C!-6烷基、Ci-6烷氧基、Cl — 6醯基、Ci-6烷硫基或 C i - 6烷氧羰基取代； R46及R47分別是 a ) Η， b )苯基， C ) C 1 - 6院基，或 __-18-_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 572757 A7 B7 五、發明說明（16) d )节基； R5。及Rsi分別是 a ) Η， “ b )〇 Η， c )選擇性經一N R 4 8 R 4 9取代之C i - 6烷基，其中 R 4 8及R 4 9如上所定義， d) R5〇及R51 —起爲=〇； R 5 2是 a) 具有6至10碳原子之芳基， b) 5-或6-員芳基，其選擇性苯並稠合至具有選 自S、N及〇之1至3雜原子之雜環基，其中取代基可選 擇性經1或3個選自一 N〇2、CF3、鹵基、一 CN、 〇H、苯基、Ci-5烷基、Ci-5烷氧基或（：1 — 5醯基交 替取代， c )嗎啉基， d )〇 Η， e) Ci - 6院氧基， f ) — NR48R49，其中R48及R49如上所定義， g) — C ( = 〇）一R59，或 h )

R 5 3是 a ) Η， b )甲醯基， -19- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） n I ϋ 1 ί ϋ I I _1 n I I in ϋ iai 一sor I ϋ ϋ ϋ ϋ I I · (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 572757 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7_ 五、發明說明（17) c ) C i - 4 烷基， d ) C 1 - 4 釀基， e )苯基， “ f ) C 3 - 6環烷基， g ) — P ( 0 ) ( 0 R 3 7 ) ( 0 R 3 8 )，或 h ) — S〇2R39，其中R37、R3 8及R39如上所 定義； R 5 9是 a )嗎啉基， b )〇Η，或 c ) C i — 6烷氧基， h是1、2或3 ; i是0、1或2 ; j是0或1 ; k是3、4或5 ; r 是 1、2、3、4、5 或 6; t 是 0、1、2、3、4、5 或 6 ; u是1或2 ;及 Q是 a )氫， b )鹵基， c ) N 〇 2， d ) N 3， e) Ci — C6院硫基， -20 ~ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

572757 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 ____ B7 五、發明說明（18) i? f ) C 1 一 c 6院基一s 一 0 ^ g ) C 1 一 c 6院基.~S— o ， h ) Cl -c 6烷基， i ) C i" 一 c 6烷氧基， j )甲醯基， 〇 k ) Ci — C6 院基—C—， 1 ) Ci — C6 院基一0-C一， m)—胺磺醯基（H2NS〇2—)， η ) - Ν Η 〇 Η， Ο ο ) C ι — C 6 院基一C-0— Ο Ρ )雜芳基一0一 ·，其中雜芳基是具有選自Ο、Ν或S 之1 一 3雜原子之5 -或6 -員雜芳基 、0 q ) C6H5~C—, r )胺基， S) Cl — C6院胺基， t)二（Ci — Ce烷基）胺基， Ο u) (Ci — C6)院基一c-nr60r61 ，其中 R 6 o 及 R6i分別爲氫或Ci — Ce烷基， _-21 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） ^ --------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 572757 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7___ 五、發明說明（19) v )〇 Η， w )氰基， X)經基（Ci— Ce院基）， 〇 y ) C χ — C 6 烷基一sj_， 0 z ) NC—(CH2)-C— ，其中 r 是 1 — 6 ，

O a a ) C6H5CH2-0—C— »

O b b ) C6H5-O-C—,

If0%4 CC) Ci — Ce院基一C— ，其中R 8 4是氫或 C i - 6烷基， o d d ) ResO-iCHsJ^g-C- ，其中 R85 是氫、Ci-8 烷基（選擇性經1或更多的F、C 1 、〇H、C i - 8烷氧 基或Ci-8醯氧基取代）、C3-6環烷基或（：1-8烷氧基 9 f〇R84 e e ) H—C — ，其中Rs4是氫或Ci — 6院基， i f )經取代或未經取代之C 6 - C i 〇芳基， g g )經取代或未經取代之具有選自〇、N或S之1 -22 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -I ml I I ϋ ϋ ϋ mma— ϋ · ϋ n 1 a^i I I I · mm— ϋ ϋ I I ϋ I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 572757 A7 -- B7 五、發明說明（20) - 3雜原子之單環或雙環、飽和或未飽和的雜環基，該環 經由碳或氮連結至苯基取代基， hh)具有選自〇、N-或s之1 一 3雜原子之單環或 雙環的經取代或未經取代的雜芳基，該環經由碳或氮連結 至苯基取代及其中雜芳基可另外具有經稠合苯或萘環 y p ' Q ' f f、gg及hh部分之取代基係選自下列 之一或二者： 1 )鹵基， 2 ) C 1 - 6 院基， 3 ) N 〇 2， 4 ) N 3， 〇 5) Ci- C6 院基一s—， 0 6 ) C i - C 6烷基一爸—

II 7 )甲醯基， ° 0 8 ) C【一C 6 烷基一C一， \ 0 9 ) C i — C 6 烷基一0-6-, 0 1 0 )雜芳基一δ—. ，其中雜芳基是具有選自〇、 Ν或S之1一3雜原子之5-或6-員芳族雜環基， _1231___ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

572757 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7_ 五、發明說明（21 ) 1 1 ) c6h5-c-, 7 一 0 12) — (Ci — c6)烷基一 0-NR60R6i ，其中 R 6 0及R61分別是氣或Cl 一 C6院基， _ 1 3 )〇 Η， 14) 羥基（Ci-Ce烷基）， 0 15) Ci - C6 院基一S-C—, > 0 1 6 ) N C — ( C Η 2 ) r 一〇-〇— ’其中 r 是 1 -6， 0 17) C0H5CH2—Ο-C一* 1 8 ) — CH2 — Reo，其中 Reo 是 a ) — OR32，其中R32如上所定義， b ) — SR32，其中R32如上所定義， C ) — NR32R33，其中R32及R33如上所定義， 或 d)包含1 — 4個〇、S或N之5 —或6 —員雜芳基 j^OR84 1 9 ) Cl— C6院基一C— ，其中R 8 4如上所 疋義， 2 0 )氰基， _-24- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

-ϋ i_i ϋ ϋ I 一50, ϋ ϋ I -^1 ϋ I 572757 A7 B7 五、發明說明（22 ) 2 1 )羧基， 2 2) C F a > 2 3) C 1 - c 一11 6烷基一c—o

C 2 4)^ c6H5^0-c- - C 6 )烷基取代， 2 5) NR60R6r^_ 其中苯基選擇性經鹵基或（ ’其中R6〇及R61如上所定 義 0 4 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 2 6) R91 一 0 或 R91 一 ΟΝΗ-

其中R 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 是具有1 一 3個0、ν或S之5 —或6 —員芳族雜環基， 2 7 ) C6H5(CH2)1d, 0 2 8) R85〇-(CH2)1e6-〇-5—，其中 R 8 5 如上所定義， 9 2 9 ) SiR99R100R101-〇CH2-C— ，其中 R 9 9、R 1 〇 0 及R 1 G 1分別爲C 1 - 6烷基；或者 Q與Ri及R2任一者一起形成一 〇一 c H2 —〇。 這些衍生物係用作抗菌劑，其可有效的對抗許多人類 及動物病原，包括革蘭氏陽氏菌，如多重抵抗葡萄球菌、 鏈球菌及腸球菌，如抗二甲氧基苯青黴素之金黃色葡萄球 菌或抗萬古黴素之屎腸球菌。 -25- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 572757 A7 ___ B7 五、發明說明（23) 2 ·先前技藝說明 文獻包含一些作爲初萌-除草劑之異噁唑啉酮。例如， UPS 4，065 ，463揭示2 —甲基一 4 一（三氟 甲基一間一申苯基）一 3 —異噁唑啉一 5 —酮及2 —甲基 一 4 一（氯一間一甲苯基）—3 —異噁唑啉_5 —酮作爲 抑制對於作物有害之雜草的生長。

usp 4，〇〇〇，155揭示相同用途之相關化 合物1 ，2 —二甲基一4 一 （三氟甲基一間一甲苯基）一 3—吡唑啉一5-酮。

本案申請人不知道有任何文獻揭示這些化合物作爲廣 範疇之抗菌劑。一不同的環系統揭示於WO 9 8/ 0 7 7 0 8，其討論使用異噁唑啉衍生物作爲抗菌劑，

其中W是經取代芳基或雜芳基系統，v是Η或Ci 一 C 4烷基（選擇性經F、C 1 、〇Η、C i 一 C 4烷氧基或 -26- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------,·---------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 572757 A7 B7 五、發明說明（24) 醯氧基取代）。 示於下之噁唑烷酮I I係已知口服活性抗菌劑。先前 技藝包含多種資料提及這些~化合物，其中Y及Z包括數種 取代基。特定經取代噁唑烷酮揭示於 USP 4;705，799及5，523，403(經 取代苯基2 —噁唑烷酮）、USP 4，948，801 、5，254，577 及 5，1 30，3 16 (芳基苯噁 唑烷基化合物）及EPA 0，697，412、 0，694，544、0，694，543 及 0，693，49 1 (5 -至9 —員經雜芳基取代之噁唑 烷酮）。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

另外，包含經取代呋喃酮環之某些化合物被報導具有 抗生素活性。WO 97/14690揭示

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中T是羥基或NHC (〇）Ci—C4烷基，Μ及L 分別是氫或氟基，G及Η分別是氫或甲基，K — J是C = -27- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 572757 A7 B7 五、發明說明（25) CH、CHCH2 或 C (〇H) CH2，I 是〇、S〇 S〇2或經取代氮，及Q - R是CH2 - CH2或.CH: C Η 2。其他經取代呋喃酮禱示於 USP 5，708，169、w〇 及W〇 9 7/10235。 97/43280 發明槪要 發現某些經取代異噁唑啉酮爲有效的抗菌劑。明確地 說，本發明涵蓋式I化合物： 〇

•Υ L

Ri 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 或其藥學上可接受鹽，其中 R :是 a ) Η， b ) C i - 8烷基，其選擇性經一或更多的F、e 〇H、Ci-8烷氧基或Ci-8醯氧基取代， c ) C 3 - 6環烷基，或 d ) C i — 8烷氧基； L是氧或硫； A是 ------：---------------訂---------線赢 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 28- 572757 A7 _________B7 五、發明說明（26) a)

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 c )具有選自S、N及0之1至3雜原子之5 —員雜 芳基，其中該5 -員雜芳基係藉由碳原子而被連接及另外 具有經稠合苯或萘基環，及其中該雜芳基選擇性經1至3 個R 8取代， d )具有至少1氮原子之6 —員雜芳基，其中該雜芳 基係藉由碳原子而被連接及另外具有經稠合苯或萘基環， 及其中該雜芳基選擇性經1至3個R 9取代， e )經由6 —員環連接之点一 carbolin — 3 —基或吲哚 嗪基（mdolizmyl )，其選擇性經1至3個R 9取代， f)

a ) Η， * 29 - _本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公f 572757 A7 ___B7_ 五、發明說明（27) b ) F， c ) C 1 ， d ) B r， 〜 e ) C i - 6 烷基， f ) N Ο 2， g ) I， h ) C x - 6烷氧基， i )〇 Η， .j )胺基， k )氰基，或 1 ) R2 和 R3 —起爲一〇（CH2) h — Ο ; 其中R 4是 a ) Η， b ) C ! - 2 烷基， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -ϋ ϋ 1 I ϋ ϋ ϋ 一·^· ϋ I ϋ ·ϋ I ϋ 或·’ ，Η F 〇 \1/ \1/ c d

R 是 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 abed

H 6

F 擇擇 c 選選 R 經經 ,一二 二二 ¾¾ R 和

Η(c h 1基 C 苯 之之 代代 取取 基基2 鹵鹵式 多多:τ 更更爲 或或® 基 烷 5 6 環 員 I 7 或 30- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 572757 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（28)

R 8 6是Η或C 或者 ~

其中D是S、0或NR 其中 烷基 g ) R5和R6 ~*起爲一（CH2) K — ’當R 7是拉電 子基； R 6及R 7分別是 a )拉電子基， b ) Η， c ) C F 3， d )選擇性經1鹵基取代之C x - 3烷基， e )苯基，惟至少R6及R7中之一者爲拉電子基， f ) Re和R7—起爲下式之5 -，6 —或7 —員環， 〇 WCH2,r. U是 a ) C Η 2， b )〇， c ) S，或 d ) N R 1 6 ； R 1 6是 a ) H， b ) C ! — 5烷基 -31 - ------；---------------訂---------線』 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 572757 A7 B7 五、發明說明（29) 其中R 8是 a )殘基， b )鹵基》 c ) - C N， d )氫硫基， e )甲醯基， f ) C F 3， g ) N 〇 2， h ) C i - 6烷氧基， i ) C i - 6烷氧羰基， j ) Cl-6院硫基， k ) C i - 6 醯基， 1 ) — NR17R18，

NOH 11 m ) 一 C-R87, ，其中 R87是 11或（：1-6 烷基， η )選擇性經0 Η、胺磺醯基、C i - 5烷氧基、 C15醯基或一 NR^R"取代之Ci-6烷基， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 0 )選擇性經1或2個R i 9取代之C 2 - 8烷基， P )選擇性經1或2個R 1 9取代之苯基， Q)具有選自s、N及〇之1至3雜原子之5 —或 6 -員飽和或未飽和雜環基，其選擇性經1或2個R19取 代，或

-32 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 572757 A7 B7 五、發明說明（3Q) R i 7及R i 8分別是 a )’ Η， b ) C i _ 4烷基， 〜 C ) C 5 - 6環烷基，或 d) Ri、及R18與氮原子一起爲5 一或6 -員飽和或 未飽和雜環基，其選擇性另外具有選自S、N、0之1雜 原子，其選擇性經（包括在該另外的氮上）Ci-3烷基、 甲醯基、包含1 一 3個0、N或S之5 —或6 —員雜芳基 0 、-c-nr88r89 (其中r88及r89分別爲氫或C 烷基）、S〇2R90 (其中R90是11或（：1-6烷基）或者 C i 3醯基（其選擇性經1或更多F、C 1或Ο Η取代） 取代， R 1 9是 a )羧基， b )齒某* c

-C N (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 d )氯硫基^ e )甲醯基， f ) C F 3， g ) N 〇 2， h) Cl-6院氧基， i ) C ! - 6烷氧羰基 j ) C 1 - 6院硫基， -33 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） 572757 A7 B7 五、發明說明（31) k ) C i - 6 醯基， 1 )選擇性經〇H、Cl-5院氧基、Cl-5醯基或 —NRhRh取代之烷基， ΓΏ ) 本某’ η ) — C ( = 〇）NR20R21， 0) — NR17R18， ρ) — N (R20) (SO2R22)， Q) — S〇2 — NR20R21 ，或 r ) — S ( = 0 ) i R 2 2 i R2Q及R21分別是 a ) Η， b ) C ! - 6烷基，或 c )苯基； R 2 2是 a) Ci-4院基，或 b )選擇性經C i - 4烷基取代之苯基； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中R 9,是 a )羧基， b )鹵基， c ) - C N， d )氫硫基， e )甲醯基， f ) C F 3， g ) N 〇 2， _-34- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 572757 A7 B7 五、發明說明（32) h) Cl-6院氧基， i ) Cl-6院氧鑛基’ j ) Cl-6院硫基’ k ) C i - 6 醯基， 1 ) — NR23R24 * m)選擇性經〇H、Cz — 5烷氧基、Ci — 5醯基或 一 NR23R24取代之Cl-6院基， η )選擇性經1或2個R 2 5取代之C 2 _ 8烯苯基， 〇 )選擇性經1或2個R 2 5取代之苯基， Ρ)具有選自S、Ν及〇之1至3雜原子之5 —或6 -員飽和或未飽和雜環基，其選擇性經1或2個R 2 5取代 ，或 〇

a ) Η， b )甲醯基， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) C ) C i - 4 烷基， d ) C : - 4 醯基， e )苯基， ί ) C i - 4環烷基， g) R23及R24與氮原子一起爲5 —或6 -員飽和或 未飽和雜環基，其選擇性另外具有選自S、N、〇之1雜 原子，其選擇性經（包括在該另外的氮上）苯基、嘧啶基 -35- __ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 572757 A7 B7 五、發明說明（33) 、C i - 3烷基或C R 2 5是 a )羧基， b )鹵基， c ) — C N ， 3醯基取代

d )氨硫基^ e )甲醯基， f ) C F 3， g ) N 〇 2， h ) C 1 - 6烷氧基， i ) C ! - 6烷氧羰基， j ) C i - 6烷硫基， k ) C i - 6 醯基， 1 )苯基， m )選擇性經Ο Η、疊氮基、C

釀基、—NR32R

S R 3 4 1 - 5院氧基、C 一〇一 S〇2 R : 或 丨丨—丨—丨 — 丨丨—— 丨 — 丨 — I — ·丨 11 — ·111 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

NH-CO-O- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 取代之C i - 6烷基， η ) - C ( = 〇）NR26R27， 0) — NR23R24， P ) — N ( R 2 6 ) ( — SO2R22) Q ) — S〇2 — NR26R27，或 r) — S (=〇）1 R 2 2 *

C H = N - R 2 8 或 36- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 572757 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7_ 五、發明說明（34) t)— CH(〇H) — S〇3R31; R 2 2如上所定義； R26及R27分別爲 a ) Η， b ) C 1 - 6 院基， c )苯基，或 d )甲苯基； R 2 8是 a )〇 Η， b )苄氧基， c) 一 NH— C ( = 〇）一 NH2， d) — NH— C ( = S) — NH2，或 e) - Ν Η - C ( = Ν Η ) - Ν R 2 9 R 3 〇 ； R29及R3Q分別爲 a ) Η， b )選擇性經苯基或吡啶基取代之C i - 4烷基； R 3 1 是、， \ a ) Η，或 b )鈉離子； R_32及R33分別是 a ) Η， b )甲醯基， C ) C 1 - 4 院基， d ) C i - 4 醯基， __:37：_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

572757 A7 ___B7_五、發明說明（35) e )苯基， f ) C 3 - 6環院基， g) R32與R33—起;i具有選自S、N、0之1至3 雜原子之5 —或6 -員飽和雜環基，其選擇性經（包括在 氮上）苯基/嘧啶基、Cl-3烷基或Ci-3醯基取代； h ) — P ( 0 ) ( 0 R 3 7 ) ( 0 R 3 8 )，或 i ) — S〇2 — R39 ; R 3 4是

N-N n"、 SNX ，(CH3)3C ch3

N一 N

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R35是Cl-3垸基； R 3 6是 3) Cl-6院氧鑛基 b )羧基； R37及R38分別是 a ) Η，或 b ) C i — 3 烷基； R 3 9是 a )甲基， b )苯基，或 c )甲苯基； 其中K是 a )〇， 或 -38 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本-I)

572757 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 ___B7 五、發明說明（36) b ) S， 或 C ) NR 4 0，其中R 4 〇是氫， 、甲醯基、 C 1 - 4院基、 C 1 - 4 醯 基、 苯基、C 3 - 6環院基 、-P ( 〇）(0 R 3 7 ) (〇 R 3 8 ) 或一 S〇2 _ -R 3 9 » 其中R 3 7 、R 3 8 及 R 3 9係如上戶斤 定義； R 1 ( 〕、R 1 1 ' R 1 2、 R 1 3、 R 1 4 及 R i 5分別是 a ) H， b ) 甲醯 基， c ) 羧基 ， d ) C 1 - 6烷氧羰基， e ) C 1 - 8烷基， f ) C 2 - 8烯基， 其中取代基（e )及（f )可選擇性經〇 Η、鹵基、 Ci-6烷氧基、Ci-6醯基、Ci-6烷硫基、或Ci-6烷氧 羰基或苯基（選擇性經鹵基取代）取代， g )選擇性經羧基、鹵基、_ C N、甲醯基、C F 3、 N〇2、Ci-6烷基、Ci-6烷氧基、Ci-6醯基、Ci_6 烷硫基或（：1-6烷氧羰基取代之具有6至1 0碳原子之芳 基， h) — NR42R43， i )〇 R 4 4， j ) 一 S ( = 0) 1 R 4 5 » k) 一 S〇2 — N(R46) ( R 4 7 )，或 1 )下列之基團 * 39 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

572757 A7 B7 五、發明說明（37)

R48^49N

、conh2

HN N- R52—(CH2)t-N N-W); R:h，或 R53 一^ R i 9係如上所定義； T是 a )〇， b ) S，或 c ) S 〇 2 ; R 4 2及R 4 3分別是 a ) H， b ) C 3 — 6環烷基， c )苯基， d ) C ! - 6 醯基， e )選擇性經〇H、

C 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 烷氧基（經〇H取代、具

有選自S

N 〇之1至3雜原子之5 —或6 —員飽和雜

環基取代）、苯基（選擇性經〇Η、C F

-NO

C 鹵基 院氧基、一 NR48R49或/〇 代）取代之C i — 8烷基 〇

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -40-

/^\ V N—(CH2)t— \_/ ； 572757 A7 B7 五、發明說明（3δ) f) g) V是 a )〇， b ) C Η 2，或 c ) N R 5 6 ; R 4 8及R 4 9分別是 a ) Η， b ) C 1 - 4 院基； R 5 4是 a )〇 Η， b ) C ! - 4烷氧基，或 C ) — NR57R58 i R 5 5是 a ) H，或 b )選擇性經吲哚基、〇 H、氫硫基、咪唑基、甲硫 基、胺基、苯基（其選擇性經0H、一 C ( = 〇）_NH2 、一 C〇2H或一C (=NH) — NH2取代）取代之 C丄-7烷基； R 5 6是 -41 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -------_·---------------訂---------線— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 572757 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7_ 五、發明說明（39) ♦ a ) Η， b )苯基，或 c )選擇性經〇Η取代乏C i - 6烷基； R 5 7及R 5 8分別是 a)H，_ b ) C ! - 5 烷基， C ) C i - 3環烷基，或 d )苯基； • R 4 4 是 a )選擇性經（：1-6烷氧基或！^ — 6羥基、C3-6環 烷基、6 -員芳基（其選擇性經苯並稠合之具有1至3氮 原子之雜環基，其可經1或2個之一N〇2、CF3、鹵基 、一 CN、〇H、Ci-5烷基、Ci-5烷氧基或！：！」醯 基交替取代）取代之Ci-8烷基， b ) V0N^(CH2)t_ 9 C )苯基，或 d )吼D定基； R 4 5是 B ) C 1 - 1 6 院基， b ) C 2 - i 6 烯基； 其中取代基（a )及（b )選擇性經C i - 6烷氧羰基 或5 -、6 —或7 —員雜芳基（其具有選自S、1^及〇之 1至3雜原子）取代， -42 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

572757 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 五、發明說明（40) c )具有6至1 〇碳原子之芳基，或 d)具有選自s、N及〇之1至3雜原子之5 -、6 —或7 -員雜芳基’其中故代基（c )及（d )選擇性經 殘基、鹵基、一CN、甲醯基、cf3、一 N〇2、Ci-6 烷基、Ci-6烷氧基、C 烷氧羰基取代； R 4 6及R 4 7分別是 a ) Η， b )苯基， C) Cl-6院基，或 d )苄基； R 5 0及R 5 1分別是 a ) Η， b )〇 Η， c )選擇性經一 N R 8及R 4 9如上所定義，

醯基、C

院硫基或C

R

4 8 R 4 9取代之C 烷基，其中 d) R5 0及R51 —起爲=〇； R 5 2是 a)具有6至10碳原子之芳基 b 5 -或6 -員芳基，其選擇性苯並稠合至具有選 自S、N及0之1至3雜原子之雜環基，其中取代基可選

擇性經1或3個選自一 N〇2、CF3、鹵基、一CN 〇Η、苯基、C 替取代，

烷基、C

烷氧基或C 醯基交 43 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 572757 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

572757 A7 B7 五、發明說明（42) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 k 是 3 4或 5 9 r 是 1 2、 3 、4、5 或 t 是 0 % 1、 2 、3、一4、 u 是 1 或 2 ； 及 Q 是 - a ) 氫 ， b ) 鹵 基 j c ) N 〇 2 5 d ) N 3 > e ) C 1 - -C 6 院 硫基， π f ) C 1 - ~ C 6 烷 基—s— ’ 〇 g ) C 1 - -C 6 院 基一爸一 0 1 h ) C 1 - - C 6 烷 基， i ) C 1 - - C 6 院 氧基， j ) 甲 醯 基， 〇 k ) C 1 - - C 6 烷 丨 f- · 基 一C一， 〇 1 ) C 1 - - C 6 院 基一 0-0-, m ) — 胺 磺醯: 基 (Η 2 N S C n ) — N Η〇 Η y π 0 ) C 1 - -C 6 院 II 基—C—0— -----II------ills — ^-----I--•線· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -45- 572757 A7 B7 五、發明說明（43 ) 0 P )雜芳基一ό一 其中雜芳基是具有選自〇 Ν或S之1 一 3雜原子之5 -或6 -員雜芳基 0 q ) C6H5- 0—， r )胺基， S ) Cl — C6院胺基， t) 二（Ci—Ce烷基）胺基， Ο u) (Cl — C6)院基 一 C_NR6〇R6i 及Rsi分別爲氫或Cl — C6院基， v )〇 H， W )氰基， X)經基（Cl 一 C6院基）， Ο y ) C l — C 6 院基一S-C —， o z ) NC—(CH2)厂C—，其中 r 是 1 — 6 ， 其中R 6 0 請 先 閱 讀 背 面 之 注 意 事 項 頁 經濟部智慧財產局員工消費合作社印5衣 〇 a a )c6h5ch2-o-c—, o b b ) C6H5-〇-C—, -46 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 572757 A7 B7 五、發明說明（Μ) N 84 C c ) c 1 一 c 6烷基一c— ，其中R 8 4是氫 或c i - 6烷基， _ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) o d d ) R85〇 - (CHdw - 0-，其中 k85 是氫、Cx-8 烷基 (選擇性經1或更多的F、C 1 、〇H、Ci-8烷氧基或

Ci- 8醯氧基取代）、C3-6環烷基或（：1 — 8烷氧基； fT〇R84 e e ) H—C — ，其中R84是氫或Ci-6院基， f f )經取代或未經取代之c 6 - C i 0芳基， g g )經取代或未經取代之具有選自Ο、Ν或S之1 - 3雜原子之單環或雙環、飽和或未飽和的雜環基，該環 經由碳或氮連結至苯基取代基， hh)具有選自Ο、N或S之1 一 3雜原子之單環或 雙環的經取代或未經取代的雜芳基，該環經由碳或氮連結 至苯基取代基，及其中雜芳基可另外具有經稠合苯或萘環 » 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Ρ、Q、ί f 、gg及hh部分之取代基係選自下列 之一或二者： 1 )齒基* 2 ) C 1 - 6 院基， 3 ) N 〇 2， 4 ) N 3， 〇 5) Ci — C6 院基 _S—， -47- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 572757 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（45: 0 6 ) C ! — C 6 烷基一S- 7 )甲醯基

0 J 0 8) Ci — C6 院基一C一 1 9 ) C 1 - 0 -0-C- 〇 1 0 )雜芳基一0一 ，其中雜芳基是具有選自0、N或 S之1 一 3雜原子之5 —或6 -員芳族雜環基， 0 1 ) C6H5-C—, 0 12) — (Ci — C6)院基一C-NR6〇R6i R61分別是氫或Ci — c6烷基， 1 3 )〇 Η， 14)羥基（C^ — C6烷基）， 0 5 ) C 1 — C 6 院基一S-C—， - 0 1 6 ) NC-(CH2)r—〇-c- 0 17) C6H5CH2-〇.c-, (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 其中R 6。及 其中r是1 — 6 -48

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 572757 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7_ 五、發明說明（46) 1 8 ) —CH2 — Reo，其中 Reo 是 a ) — OR32，其中R32如上所定義， b) — SR32，其中ΐΓ32如上所定義， C ) 一 NR32R33，其中R32及R33如上所定義， 或 _ d)包含1 一 4個〇、S或Ν之5 —或6 —員雜芳基 r tfOR84 19) Ci— Ce院基一C— ，其中R 8 4如上 所定義， 2 0 )氰基， 2 1 )羧基， 2 2 ) C F 3， 〇 2 3) Ci — C6 院基 一C 一0—， 0 2 4) C6H5-〇-C-，其中苯基選擇性經鹵基或（C上 一 C 6 )烷基取代， 0 2 5) NR60R6厂6— ，其中Re ◦及如上所定義， 0 〇 2 6) R91 -NH-ό— 或 R91—0-NH— ，其中 R 9 ι 是具有1 一 3個〇、N或S之5 —或6 —員芳族雜環基， _149J_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -1 ϋ a— ϋ ϋ ϋ 一-^J I _1 ϋ ϋ ϋ ϋ ·ϋ I · 572757 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（47) • 0 2 7) CeHsiCH^^o-c-, Ό 2 8 ) 85 ^(CH2)i-6~0-C-，其中 R 8 5 如上所定義， 0 2 9) SiR99Rio〇Ri〇i-〇-CH2-C-，其中 R99、R1()〇 及 riqi分別爲C: — 6烷基；或者 Q與111及112任一者一起形成一 〇 一 CH2 —〇。 本發明化合物係新穎的及代表一新種類的抗菌劑，其 與先前已報導的噁唑烷酮及異噁唑啉抗生素不同，因爲其 爲異噁唑啉酮環系統；其與先前技藝的異噁唑啉酮除草劑 不同，因爲其環系統必須經一醯胺取代，如上所定義般。 式I化合物係可用於治療人類及其他動物被多種細菌 (特別是抗二甲氧基苯青黴素之金黃色葡萄球菌或抗萬古 黴素之屎腸球菌）感染的抗菌劑。 本發明亦包括製備式I化合物及包含該化合物與藥學 上可接受載劑或稀釋劑之藥學組成物的方法。 定義 此處“藥學上可接受鹽”係指與無機酸或有機酸形成 之無毒酸加成鹽，如鹽酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽、順丁烯二 酸鹽、乙酸鹽、檸檬酸鹽、丁二酸鹽、苯甲酸鹽、反丁烯 二酸鹽、苯乙醇酸鹽、對甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、抗壞血 酸鹽、乳酸鹽、葡糖酸鹽、三氟乙酸鹽 '氫碘酸鹽、氫溴 -50· ^紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐) • emmt emme i mmmMr mmmKm I an i·· ϋ in ·ϋ i-i mm— an —^i 11 ϋ I i i^i ϋ I i^i ^1· I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 572757 A7 B7 五、發明說明（48) 酸鹽等，這些鹽可爲水合形式。 “鹵基”或“鹵素”包括氯基、溴基、氟基及碘基， 較佳爲氯基或氟基。 一 脂族“烷基”指具有指定數目碳原子之直鏈或含支鏈 者，如C i 一 C 6烷基的情況，係指含1至6碳原子之烷基 〇 同樣地，“ C 2, 一 C 8烯基”係指具有指定數目碳原子 之含有至少一雙鍵的烯基，“ C 2 — C 8炔基”係指具有指 定數目碳原子之含有至少一個三鍵的炔基，等等。 除非另外定義，“醯氧基”係指H3C一c 一0一類的基團 ，其中烷基具有指定數目碳原子，如Ci—C6烷氧基具有 1 一 6碳原子，若未指明，則碳長度爲1 一 6碳原子。 除非另外定義，“芳基”係指芳族碳環，如苯基及萘 基。 此處“雜芳基”係指具有選自〇、N、S之一或更多 雜原子的芳族雜環基，如吡啶基、噻吩基、呋喃基、嘧啶 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 基、2 —吡啶基、3 -吡啶基、4 一吡啶基、2 —嘧啶基 、4 一嘧啶基、5 -嘧啶基、3 —噠嗪基、4 一噠嗪基、 3 -吡嗪基、2 — d奎啉基、3 -曈啉基、1 一異喹啉基、 3 -異d奎啉基、2 -咪唑基、4 一咪唑基、3 —異噁唑基 、4 一異噁唑基、5 —異噁唑基、3 —吡唑基、4 一吡唑 基、5 —吡唑基、2 -噁唑基、4 一噁唑基、5 —噁唑基 、2 -噻唑基、4 -噻唑基、5 -噻嗤基、2 —吲哚基、 _ -51 -_ — 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 572757 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（49) 3 —吲哚基、3 —吲唑基、2 —苯並噁唑基、2 —苯並噻 唑基、2 -呋喃基、3 —呋喃基、2 —噻吩基、3 —噻吩 基、2 -吡咯基、3 —吡略〜基、1，2，4 一噁二唑一 3 一基、1 ，2 ’ 4 一 π惡二哩—5 —基、1 ’ 2 ’ 4 一嚷一 唑-3 -基：1 , 2，4 —噻二唑-5 —基、1 , 2 , 4 —噻唑一 3 -基、1 ,2，4 一噻唑—5 —基、1，2, 3，4 一四唑一 5 —基、5 -噁唑基、1—吡咯基、1一 吡唑基、1 ，2，3 —三唑—1 一基、1 ，2，4 —三唑 一 1 一基、1 一四唑基、1 —吲哚基、1 一吲唑基、2 — 異吲哚基、1 一嘌呤基、3 —異噻唑基、4 一異噻唑基及 5 -異噻唑基。 具有選自〇、N及S之1 一 3雜原子之飽和或未飽和 雜環基，如二氧戊環基、咪唑烷基、二硫戊環基、氧硫戊 環基、噁唑烷基、六氫吡啶基、哌嗪基、嗎啉基或硫代嗎 啉基，或者對應的未飽和雜環基。 這些雜環基上之氮及/或硫原子可被氧化，而此種 經氧化化合物係包含在式I化合物之範疇。 詳細說明 本發明較佳具體實例之式I化合物係其中A是

其中Ql、R2及R3如上所定義。 -52- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ----------------------訂---------線赢 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 572757 A7 五、發明說明（5〇) 本發明更佳具體實例係包含下式化合物 R2 0

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 或其藥學上可接受鹽，其中

Ri是Η、選擇性經一或更多F、C 1 、〇H、Ci-8 烷氧基或*：〃 8醯氧基取代之Ci-8烷基、C3-6環烷基 或C 1 - 8院氧基； R 2及R 3分別爲 a ) Η， b ) F， c ) ’C 1 ， d ) B r ， e ) C ! - 6 烷基， f ) N 〇 2， g ) I， h ) C i - 6烷氧基， i )〇 Η， j )胺基，或 k )氰基；及 Q是 a )氫， __ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 572757 A7 ___B7 五、發明說明（51 ) b )鹵基， c ) N 〇 2， d ) N 3， — e ) C ! — C 6烷硫基， 〇 f ) Cl 一 C6 院基—S-， 0 g ) C 1 — C 6 院基一S —，

II Ο h) Ci_C6 院基， i ) C i — C 6烷氧基， j )甲醯基， 0 k) Ci— C6 院基 一c一， Ο l) Ci— C6 院基 一0-C — 1 ο m ) C 1 — C 6 烷基一6-0—, ο η )雜芳基·一ΰ一 ，其中雜芳基是具有選自Ο、Ν 或S之1 一 3雜原子之5 -或6 -員芳族雜環基 0 〇 ) C6H5-C—, P )胺基， Q ) C ! — C 6烷胺基一， Γ ) 一（Cl 一 C6院基）胺基_， -54· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------；---------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 572757 A7 B7 五、發明說明（52) 0 s ) (Ci— Ce)院基·一芒-NRe〇R61l 及R61分別爲氨或C 1 一 C6院基* t )〇 Η， u )氰基， v )羥基（C i 一 C 6烷基），Ο w) Ci - C6 院基一S-C—，

其中R 請 先 閱 讀 背 面 之 注 意 事 項 頁 x 〇 NO(CH2)r-〇-C- 其中r是1 一 6 y 〇 C6H5CH2-〇-C- ’ Ο ζ ) C6H5-〇-0-、， ^or〇4 N 84 a a) Ci — C6 院基—C— 其中R 8 4是氫

或C 院基 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Ο

b b ) R85〇-(CH2)i«g—C一 烷基（選擇性經1或更多的F 基或Ci-8醯氧基取代）、C ’其中R85是氯、Cl-8 Cl'OH'Ci-8 烷氧 6環烷基或（：i-8烷氧基 n，OR84 c c ) Η—C— 其中R 8 4如上所定義 -55- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 572757 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐）

572757 A7 B7 五、發明說明（54 II) h°h mm) m/N々n ，N —L-γ * λ N 一 nn)

R92，其中R92是H或Ci-6院基 PP) qq) ,s、 N— N 4 II 丨丨丨！ _l! -· ! !丨-訂·！ ！丨 I - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) rr) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ss) tt) x 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 572757 A7 B7 五、發明說明（ 55 \ uu)

N W) WW) ♦ X , \ai

N

Γτ XX)yy)

X

zz) H2H2(c(c // 3 R6 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 a b c d 6 a b c d 6 a b c d 6 ,, s 基基基啉基 嗪嗪啉噁啶 二三D1D1萘 之之之之之 代代代代代 取取 取取取 YYYYY及及及及及 ί ί ί 經經經經經 •二一 ，二一L.二L二 Μΰ ¾¾性 擇擇擇擇擇 選選選選選 ffo

0)y 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -58- 572757 A7 B7 五、發明說明（56 ) ggg) hhh) iii)

(Οΰύζ \-Γ

Res' (〇)y ^(〇>y Ρ ,或 P)y (請先閱讀背面之注意事項再 I I . I I Θ寫本頁) 訂： B是具有一個氮原子及三個碳原子之未飽和4 一原子 連結基 Μ是 a ) Η ， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 b ) c ) d ) e ) Z是 a ) b ) c ) W是 a ) b ) C i - 8烷基， C 3 - 8環院基， —(CH2) m〇R66，或 一 (C Η 2 ) nNR67R68 \ 〇， s，或 N M ； C H， N ，或 線， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） -59 572757 A7 B7_ 五、發明說明（57 ) c)S或〇，當Z是NM時； X及Y分別是 a )氫， b ) _ 基》 c ) N 0 2， d ) Ν 3， e) Ci— C6院硫基* 〇 f ) Cl— C6 院基——S—， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 o g ) C 1 - C 6 烷基一择一，ο h ) C i _ C 6 烷基， i ) Ci_C6院氧基， j )甲醯基， Ο k ) C 〗一 C 6 烷基一ό一 ， Ο 1 ) C i、— C 6 烷基一ο-ό — ，ο m )雜芳基一ό一 ，其中雜芳基是具有選自〇 、1^或3之1 一 3雜原子之5 —或6 —員芳族雜環基， η ο

OHC 60 訂： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 572757 A7 B7 五、發明說明（58) p) Cl — C6院胺基， Q)二（Ci — Ce烷基）胺基， 0 Γ) — ( Ci — Ce)烷基-一己-NR6〇R61 ，其中 R 6 〇 及R61分別爲氫或Ci—Ce烷基， s )〇 Η， t) 羥基（Ci— C6烷基）， Ο u) Ci — C6 院基—S~C一 ·， . o v ) NC-(CH2)r —O-C— ，其中 r 是 1 — 6， 0 w ) C6H5CH2—O-C— » o X ) c6h5-o-c—， iT0Re4 y ) C l — C 6院基一C— ，其中R 8 4如上所定 義， z )氰基， a a )殘基’ b b ) C F 3， c c )氯硫基* -61 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ---------------------訂---------線I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 572757 e e ) C6H5-〇芒— ， Ci 一 C6垸基取代， Ο f f ) 〇6H5(CH2)i^-〇-C—, g g 2 ) ^85〇*"(CH2)-|.6一C— A7 B7 五、發明說明（59) 0 dd) Ci 〜C6 院基—C 一0—， 其中苯基係選擇性經鹵基或 ，其中R 8 5如上所定義 0 h h ) SiR99Rio〇Ri〇i一〇-CH2-0— ，其中 R 9 9、R 1 〇 〇 及R1Q1分別爲Ci-6烷基；或者 Q與Ri及R2任一者一起形成一〇一 CH2 —〇； R 6 2是 a ) Η， b )選擇性經一或更多鹵基取代iCi-s烷基，或 c )選擇性經一或更多〇 Η取代之C i - 8烷基， C 1 - 8院氧基； E是 a ) N R 6 9， b) — S ( = 〇）：，其中I是〇、1或2，或 c )〇； R 6 3是 a ) Η， -62- _ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -ϋ H ϋ ϋ I 1 ϋ I I ϋ I ϋ I · 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 572757 A7 B7 五、發明說明（6Q) b ) C i - 6 烷基， c) 一（CH2) - 芳基，或 d )鹵基； ~ R66是Η或Cl-4院基； R67及Res分別爲Η或C 1-4院基，或者 N R 6 7 R 6 8 —* 起爲一（CH2) m -； R 6 9是 a ) Η， b ) C 1 - 6 院基’ c) 一（CH2) q—芳基， d) - C〇2R81， e ) C 〇 R 8 2， f) 一 C ( = 〇）一（CH2) q— C ( = 〇） Rsi， g) — S( = 〇）z— Cl-6 院基， h) — 3(=〇）2—（〇112)0?-芳基，或 i) — (C = 〇）j — He t ，其中 j 是 〇 或 1 ; Z ^是' a ) - C H 2 -，或 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 b)-CH(R7〇) - CH2-; Z 2是 a )—〇 2 S —， b ) — 〇一, c ) — S —， d ) - S〇一，或 -63 _ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格(210 x 297公釐） 572757 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（61 e) - N (R71) —; Z 3是 a ) S， — b ) S 〇， c ) S 0 2，或 d )〇； A !是 Η 或 C H a ; A 2是 a ) Η， b )〇 Η -， c ) C Η 3 C Ο 2 -， d ) C Η 3 -， e ) C H 3 〇一， f ) R72O — CH2— C (〇）一NH —， g) R73〇一C(〇）一NH—， h) R73-C(〇）-NH-， i ) (Ci 一 C2)院基一〇一C(〇）一，或 j ) Η 〇一C Η 2 ;或 A 1及A 2 —起爲a) Ίν 或 b) 〇 =； R64 是 H 或 CH3 -； Μ是4或5 ; η 是 0、1、2、3、4或5 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

64 572757 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

A7 B7 五、發明說明（62 ) y是0或1 ; P 是 0、1、2、3、4或5; w是1、2或3 ; q 是 1、2、3 或 4 ; z是0或1 ; R 6 5是 a) R74OC (R75) (R76) — C(〇）一， b) R77〇C(〇）一， C)R78(〇）一， d ) R79— S〇2 —，或 6 ) R8〇 - NH— C (〇）—；

Rtq是H或（Ci— C3)院基； R 7 1是 a ) R 7 4 C R ( R 7 5 ) ( R 7 6 ) 一 C (〇）—’ b ) R 7 7 0 — C (〇）一’ c ) R 7 8 - C (〇）—， d) o e) 。破 f ) H 3 C - C (〇）一（CH2) 2 — C (〇）一， g ) R79— S〇2 —， - _ d 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格(210 X 297公釐） --------------------訂—------線 HP (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 572757 A7 ___^ 五、發明說明（63) h) 〇

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) i)R8〇 — NH - C(〇）一， R 7 2是 a ) Η， b ) C Η 3， c)苯基一CH2-，或 d ) C Η 3 C (〇）—； R73是（Ci—C3)烷基或苯基； R74 是 H、CH3、苯基一 CH2 — 或 CH3— C (〇 )一； R75及R76分別爲H或CH3，或者R75及R76 — 起爲—CH2CH2 —； R77是（Ci — C3)烷基或苯基； R78 是 H、（Ci— C4)烷基、芳基—（CH2)n 、C 1H2C、C 12HC、FH2C—、F2HC 或（c —C 6 )環烷基； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R79 是 CH3、-CH2C1、— ch2ch = ch 、芳基或—CH2CN ;

Re。是一（CH2) ni -芳基，其中η 1是0或1 ; R 8 1是 a ) Η， b )選擇性經一或更多〇Η、鹵基或C N取代之 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） -66 - 572757 A7 _ B7____五、發明說明（Μ) C i - 6烷基， c) 一（CH2) q —芳基，其中Q如上所定義，或 d) - (CH2) q — cTR83，其中Q如上所定義， R 8 2是 a )選擇性經一或更多〇H、鹵基或CN取代之 C i - 6烷基， b) -（CH2) q —芳基，其中q如上所定義，或 c) 一（CH2) q — 〇R83，其中q如上所定義， R 8 3是a ) Η， b ) C i - 6 烷基， c) _ (CH2) q -芳基，其中q如上所定義，或 d) — C ( = 〇）Ci-6烷基；及 芳基是苯基、吡啶基或萘基，該苯基、吡啶基或萘基 係選擇性經一或更多鹵基、一 C N、Ο Η、S Η、C 1 - 6 院氧基或C 1-6院硫基取代。 本發明另一較佳具體實例係包含下式化合物 尺2 〇 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --線」 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

V 〇 或其藥學上可接受鹽，其中 R1是H、選擇性經一或更多F、C 1 、〇H、Ci-8 烷氧基或<：1-8醯氧基取代之Ci-8烷基、C 或C 1 - 8烷氧基； -67- 環烷基 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 572757 A7 五、發明說明（65 ) R2及R3分別爲Η或F ;或者R2及R3 —起爲 〇、

Q是 a )氫， b )鹵基， c ) N 3， d ) N 〇 2 ， C 1 - -C 6院硫基’ 〇 C 1 - - C V-/ 6院基——S—， g ) C 1 -c 6院基一S— If 〇 h ) C 1 -c 6烷基， i ) C 1 —c 6院氧基， 0 k ) Ci— C6 院基一C—， j )甲醯基， 0 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1 ) Ci — C6 院基一 〇-C —-·， 0 m) Ci— C6 院基一 C-0 —， n) (Ci — C6 院氧基）2Ν —， 0)包含選自〇、Ν或S之1 一 3雜原子之5 —或 6 -員雜環基，該環經由碳或氮連結至苯基取代基，及該 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -68 - 572757 A7 B7 五、發明說明（66 環選擇性經R 9 6取代， /OH N p ) Ci— C6 院基—C^—， Q )選擇性經R 9 6取代之苯基， r )包贪選自〇、N或S之1_3雜原子之飽和或未 飽和5 -或6 -員雜環基，該環經由碳或氮連結至苯基取 代基，及該環選擇性經R 9 6取代，及 R 9 6是 a) Ci — C6 院基 _〇H’ b) C^-Ce 烷基一0*9一， Ο9 c) CH3-C- Crc6 烷基一c—， 7 己 . — — 5 d)氰基， e )甲醯基， f ) /OH N II H—C— —— — — — — — — — — II — — — — — — I— ^ — — — — —--II (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) «· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 〇 g ) Cl— C6 院基一〇一 C—， 〇 II h ) SiRggRlOoRlOl — 〇_CH2 - C — ，其中 R99、RlQO 及 R i。i分別爲C i - 6烷基， 0 〇 j) CH3—s— Ci-〇6 烷,一S—， 0 〇 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 572757 A7 B7_ 五、發明說明（67 ) 0 j) hc=cch2oc—, r 9_ ^ k ) ，其中苯基選擇性經鹵基取代， 〇

II 1 ) HO—CH「0—, m) (Ci - C6 院基）2N -， n) Ci - C6 院基一 NH -， 〇 )胺基， Ο ρ ) Ci— C6 院基—S—， Ο q ) c6h5ch2o6- · ,或 ο r ) ^98""^ 一其中R98是苯基、包含選自〇、N及 S之1 — 3雜原子之5 -或6 -員雜芳基（其藉由碳原子 連結至苯基取代基）或包含選自0、N及S之1 一 4雜原 子之5 -或6 -員飽和或未飽和雜環基（其藉由碳原子連 結至苯基取代基）。 本發明一些較佳具體實例示於下表。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -70- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 572757 A7

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-71 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 572757 A7

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） 丨丨丨丨丨！丨— !·丨！丨！丨訂！ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 572757 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

572757 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

(請先閲讀背面之注意事 1· 11 項再本頁) ;線： 572757 A7 B7 五、發明說明（72 ) 0

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請 先 閱 讀 背 之 注

I ί Η 頁I

572757 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

572757 A7 B7

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公髮）

572757 A7 B7 五、發明說明（75) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

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572757 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（76) A7 B7

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572757 A7

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） -«Π - 572757 A7 B7 五、發明說明（78 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 士 -丨線. 釐 公 97 2 X 10 2 /V 格 規 A4 S) N (C 準 標 家 國 國 中 用 適 度 尺 張 紙 本 572757 A7 _____B7___ 五、發明說明（79 :) 本發明化合物可用摘述於下文之方法加以製備。 習知此項技藝人士明瞭述於此處之製備程序在本質上 係具代表性的，替代的程序~亦爲可行的。 本發明異噁唑啉酮5較佳係經由述於流程圖1之程序 加以製備。旁基乙酸酯1可加以購得或者藉由述於化學文 獻中之多種已知方法（包括，但不限於述於流程圖2或3 之程序）加以製備。異噁唑啉酮3之製備方法係述於 Marchesini [J. Org· Chem. 1 984，49，ρ· 4287-4290]。1 與氫 化鈉及甲酸乙酯反應，製得2，其與羥胺反應生成3。在 適當溶劑（較佳二氯甲烷或N，N —二甲基甲醯胺）中用 弱鹼（較佳碳酸鉀）處理3，接著加入4 (其製備方法述 於 Barnes et al，USP 5,284,863)，製得異噁唑啉酮 5。 流程圖 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

NaH

Ar>^^^0〇2R 1

EtOCHO

Ar 丫 C02R H2N0H CHO 2 -·線： 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 K2C〇3 o

AcOCH2NHCOR· 4 NH 5 Ϊ 製備本發明芳基乙酸酯1之另外的方法述於流程圖2 。用 Buchwald [Tet· Lett·，1 997，38，ρ· 6363-6366〕所述方 式以Ν，Ν -二烷基胺處理三氟甲烷磺酸酯6 (用習知此 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -82 572757 A7 —.......B7 五、發明說明（8〇) 項技藝人士所知方法自4一羥苯基乙酸甲酯加以製備）， 製得酯7。流程圖2中，芳基一溴化物、一碘化物及一氯 化物係適合用於替代三氟f烷磺酸酯6。流程圖2中所用 N，N -二烷基胺可加以購得或者用文獻中所述程序加以 口成。文獻中很多製備N ’ N —二院基胺的方法已經由 Gadwood ( W 0 97/10223)詳述，而其他則爲熟 悉此項技藝人士已知的。 流程圖2 (請先閱讀背面之注意事項再 ___ 本頁)

6 C02Me

Pd° r2nh R2Nxx C02Me 訂· · 線. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 製備本發明芳基乙酸酯1之另外的方法述於流程圖3 。在適當溶劑（較佳乙腈或N，N -二甲基甲醯胺）及 2 5 °C至1 〇 〇 °C之溫度下用弱鹼（較佳碳酸鉀，及一級 或二級胺或硫醇鹽）處理8，製得9。化合物8係可購得 。化合物9。藉由Grave stock (世界專利9 7 / 14690)所述方法將化合物9轉變成11或12，此 程序係熟知此項技藝所知的W i 1 1 g e r 〇 d t反應。 1 1至1 2的轉變可用各種已知化學文獻中的方法（包括 ，但不限於熱醇中用酸處理）加以完成。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） 572757 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

572757 A7 B7 五、發明說明（82 ) 流程圖

〇

NH

-CPBA

nh 先 閱 讀 背 面 之 注 項 t 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

X

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 另一製備本發明化合物1 8的方法示於流程圖5。用 適當有機錫烷處理1 7，則製得1 8。此方法係熟悉此技 ^藝者所知之S t i 1 1 e交錯偶合反應。 流程圖 RSnBu3

Pd°

DMF

)rK 17 d 本發明2 1、22、23及24之製備述於流程圖6 。用三氟乙酸處理19製得單。用化學文獻中熟知之方法 ，於三乙基胺存在下以醯基氯、氯甲酸酯、磺醯鹵化物或 異氰酸酯處理化合物20，分別製得、22、23及 —86- 572757 A7 五、發明說明（83 ) 2 4 〇 流程圖6

TFA

RCOCI 0

R· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

ROCOCI 0

0 R 令 〇 --線：

RS02CI

Ο -ΝΗ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

RR'NCO

23 Ο R'RN

-R. 經取代三唑化合物2 7及2 8係用炔屬烴2 6使疊氮 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -86 - 572757 A7 ts/ 五、發明說明P4 ) 化物2 5形環化反應而製得（流程圖7 )。此標準3 + 2 環加成反應係淸楚述於化學文獻中。炔屬烴2 6可加以購 得或者用文獻方法加以製。例如，根據Murahashi [L Chem. Soc. Jap.. 1956, 77, 1689]製得氰基乙炔。環化反應經 常在適當溶劑（如DMF )於2 5°C及8 0°C間之溫度下 進行。其他適當溶劑包括，但不限於，DMSO、NMP 及DMA。環化加合物2 7及2 8之分離係使用製備 HP L C或以適當溶劑（如乙酸乙酯）碾製而達成，其他 適當溶劑包括，但不限於，甲醇、乙醇、二乙醚及丙酮。 (請先閱讀背面之注意事項再 --- 流程圖7 : 1 ，2，3 -三唑

N=N

1T R-

Y 0 R· 26

DMF, rt-80 °C

Y Ο --線： 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 =Ν

Η R· •Υ Ο 用化學文獻已知方法，包括，但不限於，在適當溶劑 (如2:1之乙酸乙酯及甲醇）中用氯化亞錫處理，則將 疊氮苯基異噁唑啉酮2 5還原成胺苯基異噁唑啉酮2 9。 在乙酸中用2，5 —二甲氧基四氫呋喃3 0處理胺苯基異 噁唑啉酮2 9，製得經吡咯取代之異噁唑啉酮3 1 (流程 圖8 )。吡咯（R = C Η〇）之轉化是可能的，例如，對 87- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 572757 A7 _____B7___五、發明說明（65 〇 應的肟可藉由用5 0%羥胺水溶液於甲醇中之溶液回流而 加以製得。 流程圖8 :吡咯

SnCI2_2H20

•Y， 0

乙酸，回流，0·5小時

丫 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

N -硫代乙酸酯3 3係藉由使用多種文獻已知方法從 對應N —乙酸酯3 2而加以製得，例如，使用Lawesson試 劑在苯中回流。其他溶劑，如甲苯及二甲苯亦適合。 流程圖9 :硫代乙酸酯

若上述反應所用取代基包含會產生不想要之副反應的 反應-敏感性官能基，則可用熟悉此項技藝者所知之習知 保護基加以保護。適當保護基及其之移除方法述於，例如 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公f -88 - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 572757 A7 B7 五、發明說明r ο ’ Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W. Greene (John Wiley & Sons, 1991 )。此種經保護中間物及 最終產物係包含於本發明揭$範疇及申請專利範圍。 一些預期之式I最終產物係包含胺，在這些情況下， 最終產物包含藥學上可接受酸加成鹽之形式，例如，藉由 加入適當酸（如HC1、HI或甲烷磺酸）至該胺中。 具有會產生光學異構物之取代基之產物亦在式I之範 疇內，本發明包含所有這些光學異構物及其差向異構物混 合物，如R —或S —或外消旋形式。 本發明化合物係有用的，因爲其在動物（包括特別是 哺乳動物，更特別是人類）中具有藥理活性。式I新穎異 噁唑啉酮衍生物或其藥學上可接受鹽或前藥爲對抗革蘭氏 陽性菌之有效抗生素。其可被用作，例如，動物飼料添加 劑或生長促進劑、食物防腐劑、工業用殺菌劑（例如用於 水性油漆及用於造紙廠之白水中以抑制有害細菌的生長） ，及作爲用於醫學及牙科儀器之消毒劑以破壞或抑制有害 細菌的生長，特別在用於治療人類或其他動物經由對新衍 生物敏感之革蘭氏陽性菌所引起之細菌感染。 本發明藥學上活性化合物可單獨使用或製成藥學組成 物（包含活性異噁唑啉酮成分及藥學上可接受載劑或稀釋 劑）使用。該化合物可用各種方式投服，例如，口服、局 部投服或非經腸投服（靜脈內或肌內注射）。該藥學組成 物可爲固體形式，如膠囊、錠劑、粉末等，或爲液態形式 ，如溶液、懸浮液或乳液。用於注射之組成物可爲安瓿形 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） · 89 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

572757 A7 ___B7_____ 五、發明說明（87 ) 式之單位劑量或多次劑量容器及可包含添加劑，如懸浮劑 、穩定劑及分散劑。該組成物可爲立即使用形式或在輸送 時用適當載劑（如消毒水）Ira以重組之粉末形式。

因此，本發明另一方面上提供治療細菌感染之方法， 其包括投服治療有效量化合物至宿主，特別是哺乳動物宿 主及更特別是人類。使用本發明化合物最爲藥劑及使用本 發明化合物於製備治療細菌感染之藥劑上。 投服劑量視所用化合物、所配製之特定組成物、投服 路徑、宿主本質及情況及特定位置及所治療個體而定。較 佳劑量及投服路徑係由醫生或獸醫加以決定。通常，該化 合物可經由非經腸投服或口服以約2 5毫克/天至約2克 /天而投服至哺乳動物宿主。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 吡唑經取代化合物之製備示於流程圖1 0。藉由多種 化學文獻習知方法，包括，但不限於，用亞硝酸鈉及氯化 亞錫處理化合物2 9，使之重氮化然後還原，形成肼鹽酸 鹽3 4。在碳酸氰鈉存在下於室溫下用乙氧羰基丙二醛、 氰基丙二醛〔其之製備根據Bertz，S.H.，Dabbagh，G.及 Cotte，P·，J, Org. Chem, 1 982, 47, ρ· 2216〕或丙二醛〔其之 製備根據 Martinez，A.M.，Cushmac，G.E·，Rocek，J.，J· Amer. Chem. Soc，1 975, 97, p. 6502〕處理 3 4，製得化合物 3 5 -90- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） 572757 A7 B7 五、發明說明（68—） 1 〇 :吡哩

NH(CO)Ra

NaN02, SnCI2.2H2〇 HCI

NH(CO)R*

R OHC人CHO

NaHC03

NH(CO)R' 35 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 活體外活件Τ10Λ®

7製身化合物樣品溶於水及以Nutrient 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 肉汁稀釋，經由試管稀釋測得對所示微生物之下列範圍的 最小抑制濃度（Μ I C )。根據 National Committee for Clinical Laboratory Standards ( N C C L S )推薦之 broth 微稀釋分析得到Μ I C s。使用Mueller-Hinton介質，但鏈 球菌在Todd Hewitt broth測試除外。最終細菌inoculate包 含約5 X 1 05c f u/^及該盤在3 5°C及空氣（鏈球菌 在5 % C 0 2 )中培養1 8小時。Μ I C係定義微抑制可 見生長之最低藥物濃度。 — — — — — — I— ^ 11111111 · 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -91 - 572757 A7 B7 五、發明說明f9 ) 微生物 MIC 値（ug/ml) S. pneumoniae A9585 ^ 8 屎腸球菌A20688 ^ 16 金黃色葡萄球菌A15090,青黴酵素陽性 反應 ^ 16 實例說明 下列實例係用以說明本發明，而非用以限制本發明。 實例中所用縮寫係習知此項技藝者所知之習知縮寫，一些 縮寫說明於下： h =小時 m ο 1 =莫耳 m m ο 1 =毫莫耳 g =克 m i η =分鐘 r t =室溫 THF=四氫呋喃 L =升 τη£ =毫升 Ε t 2〇=二乙醚

Et〇Ac=乙酸乙酯 M e〇Η =甲醇 DMF =二甲基甲醯胺 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -92 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 3填寫女 --線： 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 572757 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明严） 下列實例，所有溫度以°c表示。熔點以電熱儀器測定 ，且未加以校正。質子及碳一 1 3核磁共振（iH及 1 3 C NMR)光譜用 Bruker A Μ — 3 0 0 或 Varian Gemini 3 Ο 0光分計測量。除非另外說明，所有光譜於 CDC 1 3、DMS〇一d6、CD3〇D或D2〇中測定。 化學位移係以相對於四甲基矽烷（T M S )或參考溶劑譜 峰及單位6表示。分裂.型態表示如下：s ，單峰；d，雙 峰；t ，三峰；q，四峰；m，多峰，br ，寬峰；dd ，一對雙峰；dt.，一對三峰；app d，表觀雙峰等 。紅外線光譜在Perkin-Elmer 1 8 0 0 FT — 1R分光 計從4 0 0 0 c m — 1至4 0 0 c m _ 1加以測定，校準至 1 6 0 1 cm — 1聚苯乙烯膜之吸收及以cm — 1表示。質譜 係使用直接化學離子化（D C I ，異丁烯），快速原子轟 擊（F A B )或電子離子噴霧（E S I )，用Kratos M S - 5 0或Finnegan 4 5 0 0儀器測量。紫外線光譜 於所指定溶劑中用Hewlett Packard 8452兩極真空管 分光光度計測量。 薄膜層析（TL C )在預塗覆矽膠板（6 0 F — 2 5 4 )進行，用UV光、碘蒸氣及/或以磷鉬酸之甲醇 液藉由加熱而染色之使之顯現。管柱層析，亦稱爲快速層 析，係在玻璃管柱上使用微細分割之矽膠及在略高於室壓 用所指定溶劑而進行之。逆相薄膜層析在在預塗覆逆相板 進行及用U V光或碘蒸氣使之顯現。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -93 -

572757 A7 B7 五、發明說明i?1 ) 實例1 N —〔 〔4— (4 一甲硫苯基）一5 —酮基一 2 —異噻哗 基〕甲基〕乙醯胺 一

V 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A · 4 —甲硫苯基乙酸乙酯 將催化量之濃硫酸加至4 -甲硫苯基乙酸（1 · 〇 g ，5 · 48mmo 1 )於552乙醇中之溶液中。混合物 在室溫下攪拌整夜及在減壓下濃縮。殘餘物在二氯甲烷及 碳酸氫鈉中分配。有機層以鹽水淸洗，以硫酸鎂乾燥，加 以過濾及濃縮，製得1 · 1 g無色油（9 6 % )。 1 H NMR(300MHz，CDCls) (5 7 · 2 2 ( s，4 Η )， 4.15(q，J = 6Hz，2H)， 3.57(s，2H) ，2.47(s，3H)， 1.25(t，J = 6Hz，3H)。 B·4—甲硫基一α—甲醯基一苯基乙酸乙酯 於室溫下將 NaH (〇 · 84g，20 · 8mmo 1 )之懸浮液加至4 一甲硫苯基乙酸乙酯（1 · 1 g， 5 · 2mmo 1 )於甲酸乙酯（20m£)中之溶液。混合 物於室溫下攪拌1小時，然後緩慢地加入冷的0 · 5 N H C 1 ( 2 0 m£ )。粗反應物以乙醚萃取，有機層以碳酸 先 閱 讀 背 面 之 注 意 事 項

Η 頁I 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 94- 572757 A7 B7 五、發明說明严） 氫鈉、鹽水淸洗，以硫酸鎂乾燥，加以過濾及濃縮，製得 1 · 2g無色油之4 一甲硫基一 α —甲醯基一苯基乙酸乙 酯，其並未加以純化而直接為於下一步驟中。 C · 4 — (4 一甲硫基）一苯基異喔哇啉—5 -酮 將經胺鹽酸鹽（0 · 54g，7 · 8mmo 1)加至 4 一甲硫基一 α —甲醯基一苯基乙酸乙酯於2 〇m£甲醇及 1 W水中之溶液中。混合物加熱至回流1小時。將溶劑蒸 發，殘餘物以水硏磨，製得一沉澱物，將其進一步以乙醚 硏磨，製得0 · 48g (二步驟，44%)淡黃色固體。 1 H NMR (300MHz ，Me OH— d4) δ 8 · 7 4 ( s，1 Η )， 7.66(d，J=8Hz，2H)， 7.25(d，J = 8Hz，2H)， 2 · 4 6 ( s，3 H )。 D · Νχ〔 〔4 — (4 一甲硫苯基）一 5 —酮基一 2 -異噁唑啉基〕甲基〕乙醯胺 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 至4 一（4 一甲硫基）一苯基異π惡哗啉一 5 —酮（ 0 · 2g，0 · 97mmo 1)於1〇2二氯甲院中之溶 液加入碳酸鉀（0 · 67g，4 · 85mmo 1 )及N -(羥甲基）乙醯胺乙酸酯（0 · 64g，4 · 85 mmol)。混合物在室溫下攪拌1 8小時，然後將其倒 入10m£之IN HC 1中，及以氯仿萃取3次。有機層 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -95: 572757 Α7 _____Β7 五、發明說明（Ρ3、，） 以碳酸氫鈉、鹽水淸洗，以硫酸鎂乾燥，加以過濾及濃縮 ’製得一褐色固體，然後將其以己烷/氯仿再結晶，所得 固體進一步以乙醚硏磨純化乏，製得〇 · 1 8 6 g ( 69%)褐色固體。 1 Η NM R(300MHz，DMSO - d6)5 8 · 9 3 ( s，1 Η )， 7.72(d，J = 9Hz，2H)， 7.28(d，J = 9Hz，2H)， 5.02(d，J = 6Hz，2H)， 2.48(s，3H) ，1.84(s，3H) 〇 實例2 1— { i4— (3 —氟一 4 —氧離子基一 4 一嗎啉一 4 一 基苯基）—5 —酮基一 2 —氫異噁唑一 2 —基Ί田甚丨7, 醯胺 ΜΜΡΡ

γ 至Ν - { 〔4— (3 -氟一 4 一嗎啉一 4 —基苯基） 一 5 —酮基一 2 —氫異卩惡哇一 2 —基〕甲基}乙_胺（ 200mg，〇 · 60mmo 1 )於50m£甲醇中之溶液 加入單過氧酞酸鎂（300mg，0 · 60mm〇 。 於室溫下2小時後，過濾白色沉澱物，及濃縮濾液。剩j τ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再 · 11 本頁) ------訂---- I I λ

V-N, 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -96- 572757 A7 B7 五、發明說明f4 ) 的殘餘物以二氯甲烷將之推過鹼性氧化鋁之塞子。濃縮洗 提液，及自二氯甲烷/己烷再結晶，製得1 6 2mg ( 4 4%)棕色固體之標題化告物。

1 Η 9 · 9 · 8 · 7 · .5 . 4 · 4 . 0 3 . 2 . 8 1 . E S NMR (DMSO-de； 300ΜΗζ) δ 9 ( s 0 2 Η ) 6 · 6 2 - 8 · 5 5 ( m 8 2 - 7 . 7 5 ( m

Hz 2 H 2 H

H

2 H 09(d，J = 6.0Hz 4 4 ( a p p t，J = ll.lHz，2H 8 ( a p p t，J = 9.6Hz，2H)， 7 8 ( a p p d，J = ll.lHz，2H 9 ( a p p d，J = 10.5Hz，2H)， 8 6 ( s，3 H ); I (M + H)+=352。 請 先 閱 讀 背 面 之 注 意 事 項 再 填 寫 本 頁 實例3

N 一（_ {4 — 〔4_ (甲基亞磺醯—_基）苯某1 一円一酮某 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

一 2 —氫異噁唑一 2 —基丨甲某）乙醯I /S

m-CPBA

y 在0 °C下至N - { 〔4 一（4 一甲硫苯基）—5 —酮 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -97· 572757 A7 B7 五、發明說明严，） 基一 2 —氫異噁唑一 2 —基〕甲基}乙醯胺（1 · 〇g ’ 3 . 6 m m ο 1 )於5 0 氯仿中之溶液經由注射泵加入 m- CPBA (1 · ，3 . 6mmo 1)於 30m£ 氯仿中之溶液，歷時2小時。加入飽和碳酸氫鈉，劇烈攪 拌反應混合物1 0分鐘，同時間倒入飽和碳酸氫鈉及4 : 1氯仿：甲醇。有機層以鹽水淸洗’以硫酸鎂乾燥’加以 過濾及濃縮。殘餘物以乙醚硏磨，製得8 0 Omg ( 7 9 %)無色固體之標題化合物。 1 H NMR (DMSO-de 9 · 1 1 ( s，1 Η )， 8.96(t，J = 6.1Hz， 7.96(d，J = 6.6Hz， 7.67(d，J = 6.6Hz， 5.03(d，J = 6.1Hz， 2.73(s，3H) ，1·84 ESI (M + H)+=295o 3 0 0 Μ H z ) (5

1 H )， 2 H )， 2 H )， 2 H )， (s ，3 H (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例4 N — ( {4 —〔4 一（甲基磺醯某）苯基〕一 5 —酮基 2 —氫異噁唑一 2 —基丨甲某）乙醯胺

〇 m-CPBA

γ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） -98 - 572757 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明r ) 在0°C下至N - { 〔4一（4 一甲硫苯基）一 5 —酮 基一 2 —氫異噁唑一 2 —基〕甲基}乙醯胺（2 OOmg ，0 · 7 2mmo 1 )於2l3m£氯仿中之溶液加入m -CPBA (450mg，1 · 44mmo 1)於 5m£ 氯仿 中之溶液。3 0分鐘後，加入飽和碳酸氫鈉，反應混合物 以氯仿萃取。有機層以鹽水淸洗，以硫酸鎂乾燥，加以過 濾及濃縮。殘餘物自丙酮/ 1 : 1己烷：乙醚沉澱，製得 112mg (50%)無色固體之標題化合物。 1 H NMR (DMS〇一d6; 300MHz) 5 9.24(s，1H) ，9.01(s，1H)， 9.01(t，J = 6.1Hz，lH)， 8.02(d，J = 8.6Hz，2H)， 7.91(d，J = 8.6Hz，2H)， 5.11(d，J = 6.2Hz，2H)， 3.0 2(s，3H)，1.86(s，3H)； ESI (M + H)+=311。 奮例5 、 N - ( {4 -〔4 - (1 ， 2 -二嗣基（1，4 一 硫氮雜 環己垸-4 -基）-3 -氟苯基〕- 5 - _基-2 -氫異 噁唑一 2 —某丨甲某）乙醯胺 《· ϋ I H ·1 1 1· ·1 一：、· ϋ 1 ϋ ϋ ϋ 1 ·1 I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -99- 572757 A7 B7 五、發明說明P ')

OsOj NMO

r 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 至N — { 〔4— (3 -氟—4 一（1 ，4 一硫氮雜環 己烷一4一基）苯基）一5-酮基一2-氫異噁唑一2-基〕甲基}乙醯胺（lOOmg，〇 · 29nimo 1 )於 2m£水及8m£丙酮中之溶液加入N —甲基嗎啉N —氧化物 (98mg，0.85mmol)，接著加入四氧化餓（ 2.5wt%於異丙醇中；7μ1 ;0.07mmol)。 在室溫1 8小時後，加入飽和亞硫酸氫鈉，反應混合物以 4:1氯仿：甲醇萃取。濃縮有機層，製得85mg( 7 7%)無色固體之標題化合物。 1 H NMR (DMSO-de； 300ΜΗζ) δ 9 5 ( s，1 Η )， t，J = 6.2Hz，lH)， 62-7.51 (m，2H)， a p p t ，J = 9 · d，J = 6 · 2 H z， 52 — 3.48 (m，4H) 8 · 9 5 8 · 9 2 7 · 6 2 7 . 1 7 4 · 9 9 3 . 5 2

Hz H )

1 H — — — — — — — — — — I — ·1111111 ^ ·1111111 · (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 100 572757 A7 五、發明說明（98^) 3.27-1.82(

2 3 ( m，4 Η )， 3 Η ) ； E S I ( M

H 3 8 4 實例6 4 一 （ 3 氟 嗎啉 基

茱甚）一 2 —一LI_LA 酮乙某）胺基〕甲基} — 2 —氫異矓邮一 5 —醒·

，試劑 苯 回流

至N - { 〔4 — 3 -氟—4 一嗎啉苯基一 5 -酮基 -------------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2 -異噁唑啉基〕甲基}乙醯胺（0 · 25g ’ 〇 mmo 1)及 Lawes son 試劑（0 · 4g ’ m m ο 1 )於1 0 m«苯中之混合物加熱至回流3小 後在減壓下濃縮混合物。殘餘物係經由矽膠層析（ 甲烷及乙酸乙酯洗提）純化，製得無色固體（8 0 3 0%)。 1 H NMR(300MHz，CDC13)5 8 . 6 1 ( b r s，lH)， 8 · 4 9 ( s，1 H )， 7.50 (dd，J = 1.5 和 13.8Hz )，7.40(dd，J = 1.5 和 10.2Hz .7 5 1 . 〇 時。然 以二氯 mg ， 1 Η 1 Η 訂---------· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） 101 572757 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明f9 ο , )’7.12(t，J = l〇.2Hz，lH)， 5.56(d，J = 6.3Hz，2H)， 3.94(m，4H)'3.17(m，4H)， 2 · 5 7 ( s，3 H )。 Μΐχ 4 — (4 —乙醯苯基）一 Fi —酮基一 2 —氫異噁 一基〕甲基丨乙醯胺

0 至N — { 〔4 一苯基_5 —酮基一 2 —氫異噁唑一 2 一基〕甲基}乙醯胺（3 · Og ，12 · 9mmo 1)及 氯化鋁（III) (13.8g，l〇3.4mmol) 於1 5 0m£ 1 ，2 -二氯乙烷中之溶液逐滴加入乙醯氯 (7 . 3 m£ » 1 〇 3 . 4 m m ο 1 )，歷時 1〇 分鐘。所 得紅色混合物加熱至8 0 °C 3 · 5小時，冷卻至室溫，於 1 0分鐘期間倒入浸於冰浴中之2 〇 %甲醇/氯仿及1 N 鹽酸之快速攪拌混合物中。所得混合物倒入分離用之漏斗 中，則水層與有機層分離。水層以2 0%甲醇/氯仿萃取 2次，然後，混合的有機層依序以1 N氫氧化鈉、飽和碳 酸氫鈉及鹽水淸洗。之後，有機層以硫酸鎂乾燥，加以過 濾及濃縮，製得非晶性黃色固體，將其溶於2 0 %甲醇/ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐^ -102- r!_ 訂·_!—_ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 572757 A7 一 B7 五、發明說明》 氯仿。加入乙醚，所得混合物存放於〇 °C下1 8小時。過 濾所得沉澱物，製得2 · 4 8 g ( 7 0 % )淡粉紅色固體 之標題化合物。 ~

1 Η Ν Μ R ( D M SO — d e )9 3 0 0 Μ H z ) 5 9 · 1 8 ( s > 1 H )， 9 . 0 0 ( t J = 6 . 1 H z ，1 H )， 7 · 9 6 ( d J = 6 · 7 H z ，2 H )， 7 · 9 1 ( d J = 6 . 6 H z 、2 H )， 5 · 1 0 ( d J = 6 · 2 H Z 1 、2 H )， 2 · 5 6 ( s 3 H )， 1 • 8 ( 5( s ，3 H ); E S I ( Μ + H ) + =2 7 5 O 實例8 N二（{ 4 - 〔 4 一 ((羥亞胺基）乙基）苯基〕一 5 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -fl_i 1 ϋ Βϋ 1 1 · ϋ ϋ ai ϋ ϋ _

酮基-2 —氫異噁唑一 2 —基}甲基）乙醯胺

1 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 r 將N — { 〔4一（4 一乙醯苯基）一 5 —酮基一 2 — 氫異噁唑一 2 —基〕甲基}乙醯胺（2 · Og，7 · 3 mmo 1)及 50% 羥胺水溶液（1 · 〇m£，14 · 6 m m ο 1 )之混合物加熱至回流1 · 5小時，濃縮至幾乎 乾燥及再溶於2 0%甲醇/氯仿中。加入己烷至溶液變成 -103- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 572757 製得

1 Η 11 8 . 7 . 7 . 5 . 2 . E S 9 6 ( t，J = 6 7 8 ( d，J = 8 6 6 ( d，J = 8 0 4 ( d，J = 6 1 9 ( s，3 H ) I ( M + H ) + = A7 B7 五、發明說明ί01 ) ® '濁’將所得混合物存放於0 °c下3小時。過濾沉澱物’ 42g(67%)淡黃色固體之標題化合物。 NMR (DMSO-de； 30〇ΜΗζ) δ • 21(s，lH)，9.01(s，lH) • 2 H z，1 H )， • 6 H z，2 H )， .6 H z，2 H )， • 2 H z，2 H )， ，1 · 8 4 ( s，3 H ) 2 9 0 ° (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 使氮通過N - { 〔4 一（4 —碑苯基）一 5 —酮基一 2 —氫異噁唑一 2 —基〕甲基}乙醯胺（300mg , 0 · 84mmo 1)、2 -三丁基甲錫烷基呋喃（ 0 · 26m£，0 · 84mmo 1)、三（二亞苄基丙酮） 二鈀（0) (77mg，〇.〇8mmol)、三苯基胂 (51mg，0 · 17mmo 1)及氯化鋰（1〇6 mg，2 · 51mmo 1)於 5m£ DMF 中之混合物。 將反應混合物蓋上，在室溫下攪拌8小時，同時以2 〇 % 甲醇/氯仿稀釋，經由塞里塑料過濾及加以濃縮。殘餘物 懸浮於氯仿中，經由玻璃料裝至Biotage快速4 〇 i層析組 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -104 - 572757 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 ____B7_ 五、發明說明（102 ) 件（1 2M)中，以50%己烷/乙酸乙酯洗提，製得一 固體，將其以氯仿/乙醚硏磨，製得132mg (53% )無色固體之標題化合物。~ 1 H NMR (DMSO-de； 300ΜΗζ) δ 9 · 0 0 ( s，1 Η )， 8.94(t，J = 6.0Hz，lH)， 7.82(d，J = 8.4Hz，2H)， 7.74 — 7.70 (m，2H)， 6.95(d，J = 3.2Hz，lH)， 6·60 — 6.59 (m，lH)， 5.04(d，J = 6.1Hz，2H)， 1 · 8 5 ( s，3 H ); ESI (M + H)+=299。 實例1 0 N - { 〔5 —酮基_4 一（4 一（2 -噻吩基）苯基）一 2 —氫異噁唑一 2 —基〕甲基}乙醯胺 〇

使氮通過N — { 〔4 一（4 一碘苯基）_5 -酮基一 2 —氫異噁唑一 2 —基〕甲基}乙醯胺（300mg， 0·84mmo1)、 2—三丁基甲錫烷基噻吩（ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -105- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

572757 A7 B7____ 五、發明說明ί03·) 0 · 27m£，〇 · 84πιπίο 1 )、三（二亞卡基丙酮） 二鈀（0)(77mg，〇.〇8mmol)、三苯基胂 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (51mg，〇 · 17mmo 1)及氯化鋰（i〇6mg ，2 · 51mmo 1)於5m£ DMF中之混合物。將反 應混合物蓋上，在室溫下攪拌8小時，同時以2 0%甲醇 /氯仿稀釋，經由塞里塑料過濾及加以濃縮。殘餘物懸浮 於氯仿中，經由玻璃料裝至Biotage快速4 0 i層析組件（ 1 2M)中，以1 5%丙酮/氯仿洗提，製得一固體，將 其以氯仿/乙醚硏磨，製得165mg (63%)無色固 體之標題化合物。 1 H NMR (DMSO-de； 300ΜΗζ) δ 9 · 0 0 ( s，1 Η )， 8.95(t，J = 6.0Hz，lH)， 7.81(d，J=7.3Hz，2H)， 7.68(d，J = 7.4Hz，2H)， 7.54 — 7.52(m，2H)， 7.15 — 7.11 (m，lH)， 5.04(d，J=6.1Hz，2H)， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1 · 8 5 ( s，3 H )； ESI (M + H)+=315o 實例1 1 N — { 〔4 — (4 一（2H，3H—1 ，4-二氣雜環己 烯一 5 -基）苯某）一 5 —酮某一 2 -氫異噁唑一 2 -基 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -106 - 572757 A7 B7 五、發明說明P ) 甲基}乙醯胳

V5=-^t 'Ρ Η [ΝνΝγ Ο 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 使氮通過Ν - { 〔4 一（4 一确苯基）一 5 —酮基一 2 —氫異噁唑一 2 —基〕甲基}乙醯胺（300mg， 0.84mmol)、2 三丁基甲錫烷基）一 5，6 一二氫一〔1，4〕一二氧雜環己烯（346mg， 0.92111111〇1)、三（二亞苄基丙酮）二鈀（0)( 77mg，〇 · 〇8mmo 1)、三苯基胂（51mg， 0 · 17mmo 1)及氯化鋰（106mg，2 · 51 mmo 1 )於5m£ DMF中之混合物。將反應混合物蓋 上，在室溫下攪拌1 6小時，同時以2 0%甲醇/氯仿稀 釋，加入1 0 %氟化鉀水溶液，所得混合物快速攪拌1小 時。反應混合物經由塞里塑料過濾及加以濃縮。所得黑色 油溶於2 0%甲醇/氯仿，吸附於矽膠上及裝入Biotage快 速40 i層析組件S IM。層析之進行係使用1 2M矽膠 筒經由2 0%丙酮/氯仿洗提，製得一琥珀油，將其以乙 醚硏磨，製得11 5mg (44%)褐色固體之標題化合 物。 1 H NMR (DMSO-de； 300ΜΗζ) δ -107- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） 572757 A7 ___B7____ 五、發明說明 8.93-8.88(m，2H)， 7.70(d，J=8.5Hz，2H)， 7.41(d，J=8'4Hz，2H)， 6 · 9 6 ( s，1 Η )， 5.0i(d，J = 6.2Hz，2H)， 4.22 — 4.19(m，2H)， 4·10 — 4.07(m，2H)， 1 · 8 5 ( s，3 H )； ESI (M + H)+=317。 實例1 2 N — { 〔5 -酮基—4一（4 一吡嗪—2 —基苯基）2 — 氫異噁唑一 2 —基〕甲基}乙醯胺 ------^---------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣

使氮通過N — { 〔4 一（4 一碘苯基）一 5 -酮基一 2 -氫異噁唑—2 -基〕甲基}乙醯胺（300mg， 0.84mmol)、2 —（三丁基甲錫烷基）吡嗪（ 340mg，〇 · 92mmo 1)、三（二亞苄基丙酮） 二鈀（0) (77mg，〇.〇8mmol)、三苯基胂 (51mg，〇 · 17mmo 1)及氯化鋰（l〇6mg ，2 · 51mmol)於5m£ DMF中之混合物。將反 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -108- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 572757 A7 B7 五、發明說明iG6 ) 應混合物蓋上，在室溫下攪拌1 6小時，同時以2 0%甲 醇/氯仿稀釋，加入1 0 %氟化鉀水溶液，所得混合物快 速攪拌1小時。反應混合物'經由塞里塑料過濾及加以濃縮 。所得黑色油溶於2 0%甲醇/氯仿，吸附於矽膠上及裝 入B i 〇 t a g e快速40 i層析組件S IM。層析之進 行係使用1 矽膠筒經由2 0%丙酮/氯仿洗提’製得 一琥珀油，將其以乙醚硏磨，製得52mg (44%)無 色 固 體之標 題 化 合 物 o 1 Η N Μ R ( DM S〇 — d 6 • * 3 0 丨0 Μ Η ζ ) 5 9 · 2 8 ( d J = 1 . 4 H z ，1 Η )， 9 · 1 1 ( S 1 H )， 8 · 9 7 ( t > J = 6 . 1 H z ，2 Η )， 8 · 7 1 ( a P P t ， J = 1 .9 Η ζ，1 Η )， 8 · 5 9 ( d J = 2 . 5 H z ，1 Η )， 8 · 1 7 ( d > J = 8 · 5 H z ，2 Η )， 7 · 9 4 ( d J = 8 . 5 H z ，2 Η )， 5 · 0 7 ( d y J = 6 · 2 H z ，2 Η )， 1 · 8 6 ( s 3 H )； ESI ( Μ + H ) + =3 1 1 o 實 例 1 5 N 一 { 〔5 — 酮基 一 •4 - -(^ 4 - -i I 4 一 〔2 - ( 1 ，_1 2，2 —四甲基一 1 一矽丙氣基）乙醯基Ί哌嗪基}苯基 )一 2 —氫異噁唑一 2 —基〕甲基丨乙醯胺 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -109 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 572757 A7 B7 五、發明說明（107 )

至N — { 〔5 —酮基一 4 一（哌嗪苯基）—2 —氫異 噁唑一 2 —基〕甲基}乙醯胺三氟乙酸鹽（〇 · 43mg ，1 · Ommo 1 )於=甲基甲醯胺及l〇m£二氯甲 烷中之溶液加入三乙胺（0 · 7m£，〇 · 5mmo 1 )， 接著加入（第三丁二甲矽氧基）乙醯氯（1 · 〇g， 4 . 8 m m ο 1 )。所得混合物於二氯甲烷及水間分配前 在室溫下攪拌1 · 5小時。有機層以飽和碳酸氫鈉、鹽水 淸洗，以硫酸鎂乾燥，加以過濾及濃縮。殘餘物以乙醚硏 磨，製得0·24g (49%)標題化合物。 1 Η N M R ( methanol- d4； 300MHz) δ 8 · 4 9 ( s，1 Η )， 7.66(d，J = 8.8Hz，2H)， 7.0Q(d，J = 8.8Hz，2H)， 5.07(s，2H) ，4.42(s，2H)， 3.73(t，J=4.9Hz，4H)， 3.24(t，J=4.9，4H)， 1.94(s，3H) ，0.95(s，9H)； ESI (M + H)+=489o 實例1 4 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） -110 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

572757 A7 __ B7____ 五、發明說明ί08-) Ν —〔 （4 — {4 一〔4 一（2 —氣乙酿基）喊嗪基〕苯 基} 一 5 —酮基—2 —氫異卩惡哩一 2 —基）甲基〕乙醯胺 八

V 〇 至 N— { 〔5 —酮基一 4 一（4 — {4 一〔2 -（1 ，1 ，2，2 —四甲基一 1—矽丙氧基）乙醯基〕哌嗪基 }苯基）一 2 —氫異B惡嗤—2 —基〕甲基}乙_胺（ 0 · 3g，0 · 6mmo 1)於4m£二氯甲烷中之溶液加 入4m£三氟乙酸。1小時後，將反應濃縮，殘餘物於二氯 甲烷及碳酸氫鈉飽和溶液間分配。有機層以鹽水淸洗，以 硫酸鎂乾燥，加以過濾及濃縮。殘餘物以乙醚硏磨，製得 g m 2

H 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Z Η - f ， 9 9 9 ， Μ \ly \JX 1/ THX J1 THX tha THa Jl LI F Thx Thx TF ΤΓ ο 1 2 2 2 1 2 3 9 f f 9 f 9 z z z z z z 。deH Η Η Η Η H 物一 2 7 9 2 6 6 合 〇 · ， · ^S6)88655 題 M = H II II II II II ^ D J -IJJJJJ % R t s d d d t d ^^ /l\ /(\ /l\ /V xi\ OM 4n、7 4 3 7 5 4 3 0〇 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -111- 572757 A7 B7 五、發明說明β9ο 3 . 6 0 ( b r s，2H)， 3 . 4 8 ( b r s，2H)，

3 . 1 7 ( b r s「4H)，1.83(s，3H )；E S I (M + H)+=375。 實例1 5 N - { 〔4 一（4 一疊氮苯基）一 5 -酮基一 2 —氫異噁 唑一2 —基]甲基}乙醯胺 〇

根據流程圖1所示路徑自4 -疊氮苯基乙酸乙酯製備 ，起始物質之製備如下： 4 -疊氮苯基乙酸乙酯 0 II 0 h2n^ 人 NaN02, TFA, NaN3 —^^ OEt ---- 0°C ν3Ό -A)Et 根據 Marchesini(J. 〇rg. Chem. 49, ρ· 4287-4290, 1 984 ) 之一般製程，將亞硝酸鈉（38g，0 · 56mo 1)緩 慢地加至4 一胺苯基乙酸乙酯（25g，0 · 14mo 1 )於7 0 0 之T F A中的經攪拌及經冷卻混合物中。完 成加入後，反應在0 °C下另攪拌0 · 5小時，然後將疊氮 化鈉（2 7 g，0 · 4 2 m ο 1 )於0 · 5小時期間緩慢 地加入。混合物在0 °C下另攪拌2小時，然後用冰水驟冷 ，產物以E t〇A c萃取。有機層以水淸洗，以硫酸鎂乾 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

-i I ϋ ·ϋ ϋ ϋ I ϋ I I ϋ I I I J 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -112- 572757 A7 B7 五、發明說明（11〇) 燥，加以過濾及濃縮，製得2 6 · 5 g ( 9 0 % )之白色 固體的標題化合物。 1 H NMR (300MHz »DMS0-de) (5 7 · 3 1 ( d， J = 8 H z ，2 H )， 7 · 0 7 ( d， J = 7 H z ，2 H )， 4 · 0 Γ- 7 ( Q ， J = 7 H z ，2 H )， 3 · 6 6 ( s , 2 H ) 9 1 . 1 7 ( t ， J = 7 H z ,3 H )° 先 閱 讀 背 面 之 注 項 頁 實例1 N —〔（4— {4 —〔4—(羥甲基）（1，2，3 —三 唑基）〕苯基} 一 5 -酮基—2 —氫異噁唑一 2 —基）甲 基〕乙醯胺 〇

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 N — { 〔4 一（4_疊氮苯基）一 5 —酮基一 2 —氫 異噁唑—2 —基〕甲基}乙醯胺（80mg，〇 · 29 mmo 1)及炔丙醇（0 · lm£，1 · 71mmo 1)於 3 之D M F中的混合物在1 〇 〇 °C下加熱1 0小時。然 後將反應混合物在真空下濃縮及用快速層析（矽膠；用 E t OAc接著用1 0%Me〇H/E t〇Ac加以洗提 )純化，製得6 2mg黃色固體。1 H NMR光譜顯示粗 產物爲兩種三唑異構物之混合物，這些異構物藉由製備 _『113 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 572757 A7 ______B7_ 五、發明說明（111) HPLC (H2〇/MeOH)加以分離，製得l〇mg ( 10%)白色固體之標題化合物。 1 H NMR (300MHz ，DMS〇一d6) δ 9 · 1 1 ( s，1 Η )， 8.96(t，J = 6Hz，lH)， 8.69(s，lH) ，7.96(m，4H)， 5.07(d，J = 6Hz，2H)， 4.6 1(s，2H)，1.86(s，3H)。 實例1 7 (4 — { 2 —〔（乙醯胺基）甲基〕一 5 —酮基一 2 請 先 閱 讀 背 面 之 注 項 再ί 填( 寫 本 頁 一氫異噁唑—4 一基}苯基） 3 _三唑一 4 訂 羧酸甲酯 N=N h3co,

4 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） N - { 〔4 — (4 一叠氮苯基）—5 -酮基—2 -氫 異噁唑一2 —基〕甲基}乙醯胺（80mg，0 · 29 mmo 1 )及丙酸甲酯（〇 · 05m£，〇 · 58mmo 1 )於3 之D M F中的混合物在5 0 °C下加熱2 4小時。 然後將反應混合物在真空下濃縮及以E t 0 A c硏磨，製 得2 5mg (2 4%)黃色固體之標題化合物（另一較可 靠之程序包括在室溫下進行反應1 0天，然後如上所述般 —44A- 572757 A7 B7 五、發明說明（ 單離）。 1 H NMR (300MHz ，DMS〇 一 d6) 5 9.52(s，lH)'9.15(s，lH)， 9.86(t，J = 6Hz，lH)， 8 · 0 2 ( s，4 H )， 5.08(d，J = 6Hz，2H)， 3.90(s，3H)，1.87(s，3H)。 實例1 8 N— ( {4 —〔4 — (4 —乙醯基 2，3 —三唑基 請 先 閱 讀 背 面 之 注 意 事 項 再j 本 頁 ))苯基〕一 5 -酮基一 2 —氫異噁唑—2 —基}甲基）

異噁唑_2^基〕甲基}乙醯胺（lOOmg ，0 · 36 mmo 1)及 3- 丁炔—2—酮（0 · 035J， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 0 . 72mmo 1 )於3m£2DMF中的混合物在50°C 下加熱2 4小時。然後將反應混合物在真空下濃縮及以 EtOAc硏磨，製得60mg (49%)黃色固體之標 題化合物。 1 H NMR (300MHz ，DMS〇一d6) 5 9.47(s，lH) ，9.35( ’s，lH)， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 44€· 572757 A7 B7 五、發明說明（113) 8.98(t，J = 6Hz，lH)， 8 · 0 2 ( s，4 Η )， 5.08(d，J = 6—Hz，2H)， 3.32(s，3H)，1.85(s，3H)。 實例1 9 N— ( {4 —〔4— (4 一氰基（1 ，2，3 —三唑基） )苯基〕一 5 -酮基—2 —氫異噁唑一 2 —基}甲基）乙 醯胺 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 〇

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 N - { 〔4_ (4 —疊氮苯基）_5 -酮基—2 -氫 異噁唑一2 —基〕甲基}乙醯胺（500mg ，1 · 83 mmo l )及〇 · 8m«氰基乙炔〔製備方法係根據 Murahashi，S.; Takizawa, T.; Kurioka, S.; Maekawa, S.; L. Chem. Soc· Jap·，77, p. 1689，1965〕於 5m£ 之 DMF 中的混 合物在5 0 °C下加熱4 8小時。加以冷卻，過濾收集沉澱 固體，以DMF淸洗，製得375mg (63%)白色固 體之標題化合物。 1 H NMR (300MHz ，DMS〇一d6) ά 9.75(s，lH)，9.17(s，lH)， 9 · 0 0 ( t，J = 6 H z，1 H )， 8.05(d，J=9Hz，2H)， 得 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 572757 A7 B7 五、發明說明（11句 7.95(d，J = 9Hz，2H)， 5.10(d，J = 6Hz，2H)， 1 · 8 5 ( s 3 Η ) 。_ 實例2 Ο _ Ν - { 〔4 — (4 —胺苯基）—5 —酮基一 2 -氫異噁嗤_ 一 2 —基〕甲基}乙醯胺 請 先 閱 讀 背 之 注 意 事 項

至N — { 〔4 一（4 一疊氮苯基）—5 -酮基一 2 - 氫異噁唑一 2 —基〕甲基}乙醯胺（3g 0.98 I訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） mmol)於 40m£ Et〇Ac 及 2〇m£ Me〇H 中 的混合物加入S n C 1 2 · 2 Η 2〇（1 2 '· 5 g，5 4 . 9 mm ο 1 )。在所有固體溶解後，反應混合物在真空下濃 縮及以碳酸氫鈉飽和水溶液中和。混合物再次在真空下濃 縮，殘餘物溶於4 : 1 CHC l3/MeOH之混合物中 \ 。所得溶液經由塞里塑料過濾，丟棄不溶物質。然後在真 空下濃縮濾液，製得3mg ( 1 0 0%)黃色固體之標題 化合物。 1 H NMR (300MHz ，DMS〇 一 d6) δ 8.83(t，J = 6Hz，lH)， 8 · 5 5 ( s，1 Η )， 7.43(d，J = 9Hz，2H)， —W--- 572757 A7 B7 五、發明說明（11句 4 • 56(d，J = 9Hz，2H) ， • 2 1 ( broad s，2 Η )， • 91(d，J=6*Hz，2H)， • 8 2 ( s ，3 Η )。 實例2 N— ( {4 —〔4— (3 —甲醯吡咯基）苯基〕 -酮 基一2—氫異噁唑一2—基}甲基）乙醯胺

至N — { 〔4 — (4 —胺苯基）一 5 -酮基一 2 —氫 異噁唑—2 —基〕甲基}乙醯胺（200mg ，0 · 81 mmo 1)於3m«乙酸中的溶液加入2 ，5 —二甲氧基一 3 —四氫呋喃甲醛（184mg .2 7 m m ο 1 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將此混合物回流0 . 5小時，然後在真空下濃縮，製得粗 y 產物。經由矽膠層析純化（先後以E t〇A c及8 % Me〇H的Et〇Ac溶液洗提），製得24〇mg( 91%)黃色固體之標題化合物。 1 H NMR (30 0 MHz ，DMS〇 一 d6) 5 9.79(s，lH) ，9.08(s，lH)， 9.00(t，J=6Hz，lH)， 8 · 2 9 ( m，1 H )， —U8-

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 572757 A7 _________五、發明說明（116) 7.93(，J=9Hz，2H)， 7.74(d，J = 9Hz，2H)， 7.58(m，lH)'6.71 ( m，1 Η ) ’ 5.06(d，J = 6Hz，2H)， 1 · 8 6 ( s，3 Η )。 (請先閱讀背面之注意事 實例2 2 N - { 〔5 —酮基一 4 一（4 一 Dff晗茏甚、一 2 一氫異^ 唑一 2 —基〕甲基丨乙醯胺 〇

此化合物係用如上所述N —4 一〔 4 一（ 3 -甲 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 醯吡咯基）苯基〕一 5 -酮基一 2 -氫異噁唑一 2 一基} 甲基）乙醯胺之製備方法從N— { 〔4 一（4 一胺苯基） —5 —酮基一 2 —氫異噁唑—2 —基〕甲基丨乙醯胺加以 製備，除了用2，5 -二甲氧基一 3 -四氫卩夫喃取代 5—二甲氧基一3—四氫呋喃甲醛。 ’ 1 H NMR (300MHz >DMSO^d 、 〇 6 ) d 8 · 9 2 ( s，1 Η )， 8.94(t，J = 6Hz，lH)， 7.85(d，J = 9Hz，2H)， 7.62(d，J = 9Hz，2H)， 7.40(t，J = 2Hz，2H)， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 權 — — — — — — ^ 1111111 I I I n 本頁) 572757 A7 B7 五、發明說明（ 6.27(t，J = 2Hz，2H)， 5.04(d，J = 6Hz，2H)， 1 · 8 6 ( s ，3 H ) ' 實例2

N 〔（4 — {4 一〔3 —((羥亞胺基）甲基）吡咯基 ]苯基} _5 —酮基一 2 —氫異噁唑一 2 —基）甲基〕乙 醯胺

NOH

iiihi N - ( { 4 4 一（3 —甲醯吡咯基）苯基〕一 5 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 一酮基一 2 —氫異噁唑一2 —基}甲基）乙醯胺（1 00 mg，0 · 30mmo 1 )及 50%NH2〇H水溶液（ 4〇mg ，0 · 6〇mmo 1)於 3m£ Me 〇 Η 中的混 合物在回流下加熱2小時。然後反應混合物在真空下濃縮 ，殘餘物以乙醚硏磨，製得96mg (94%)黃色固體 之標題化合物。 1 H NMR (300MHz ，DMS〇一d6) (5 10.6(s，lH)，9.02(s，lH)， 8.95(t，J = 6Hz，lH)， 8 · 0 0 ( s，1 H )， 7.87(d，J = 9Hz，2H)， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 572757 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 —_ B7_____ 五、發明說明（118) 7 · 6 6 ( s，1 Η )， 7.63(d，J = 9Hz，2H)， 7.45(m，lH)'6.50(m，lH)， 5.04(d，J = 6Hz，2H)， 1 · 8 5 ( s，3 Η )。 實例2 4 1一（4一_{ 2二〔（乙醯胺基）甲基〕一5一酮甚一 9 二麗異卩惡嗤二4 一基}苯某）哌嗪羧酸第三丁酯

先後將N —（羥甲基）乙醯胺乙酸酯（2 · 9 g， 22.0mmol)及碳酸鉀（3.0g，22.0 mmo 1 )加至4 一〔4 一（5 —酮基一 2 -氫異噁唑一 4 —基）苯基〕哌嗪羧酸第三丁酯（1 · 5g，4 · 3 mm〇 1 )於3 5m£二甲基甲醯胺中之溶液。5小時後， 將反應混合物倒至冰水中。1 8小時後，將沉澱物過濾出 及在真空下乾燥，製得1·4g(77%)標題化合物。 1 Η N M R ( methanol - d4； 300MHz) δ 8 · 4 8 ( s，1 Η )， 7.66(d，J=8.8Hz，2H)， 7.01(d，J = 8.8Hz，2H)， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 4S4 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

572757

A7 B7___ 五、發明說明（119) 5.07(s，2H)， 3.58(t，J = 4.8Hz，4H)， 3.17(t，J=5'2Hz，4H)， 1.94(s，3H) ，1.50(s，9H)； ESI ( M + H ) + = 4 1 7 ° 起始物質之製備如下： 2 -（4 一 {4 —〔（第三丁）氧羰基〕哌嗪基}苯 基）乙酸甲酯 將裝有碳酸鉋（4 · 6 g，1 4 · Ommo 1 )、乙 酸鈀（II) (0.07g，0.3mmol)及（S) 一 B INAP (〇 · 28g，4 . 5mmo 1)之燒瓶抽 真空及以乾氮氣沖洗。經由注射器將2 L { 4 —〔（三氟 甲基）磺醯氧基〕苯基}乙酸甲酯（3 · Og ，10 · 0 mmo 1)及1 一哌嗪羧酸第三丁酯（2 · 3g， 1 2 · 0 m m ο 1 )於2 0 J甲苯中之溶液加入，所得混 合物在室溫下攪拌3 0分鐘及在8 0°C下攪拌1 6小時。 將反應混合物自加熱浴中移開，加以濃縮，及在矽膠上層 析（0至30%乙酸乙酯/己烷），製得1·7g ( 50%)標題化合物。 1 H NMR(300MHz，CDC13)(5 7.20(d，J = 8.5Hz，2H)， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

- ------訂----I----線I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 572757 A7 B7 五、發明說明（12P) 6 . 8 9 ( d 3 · 7 Ο ( s 3 · 5 9 ( t 3 . 5 7 ( s 3 . 1 2 ( t 1 . 5 0 ( s J = 8.4Hz，2H) 3 H )， J = 5.0Hz，4H) 2 H )， J = 5.2Hz，4H) 9 H )； ESI ( M + H ) 3 3 5 2 — (4 — {4 一〔（第三丁）氧羰基〕哌卩秦基}苯 基）一3—酮丙酸乙酯

Boc、 〇 :、〇 (請先閱讀背面之注意事項^寫本頁) I I .. ^寫本

NaH

CHO 訂--------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將氫化鈉（於礦物油中之6 0 %分散液）（0.32 g，8 · Ommo 1 )逐滴加入 2 -（4一 {4 一〔（第 三丁）氧羰基〕哌嗪基}苯基）乙酸甲酯（0 · 67g， 2·Ommo1)於8J甲酸乙酯中之溶液。1·5小時 後，反應混合物倒至碳酸氫鈉飽和水溶液，及以乙醚萃取 3次。混合的有機層以鹽水淸洗，以硫酸鎂乾燥，加以過 濾及濃縮。粗產物未進一步純化，直接用於下一步驟。 4 —〔4— (5 -酮基一 2 -氫異螺哩一 4 —基）苯 基〕哌嗪羧酸第三丁酯 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 43^ 572757 A7 B7 五、發明說明（121) h2noh

CH0

將羥胺（50%於水中，3. mmo 1 )加入2— (4 — {4 —〔（第三丁）氧羰基〕 哌嗪基}苯基）一 3 -酮丙酸乙酯（7 · 8g，20 · 7 mmo 1 )於1 402甲醇及40mJK水中之溶液。反應混 合物加熱至回流3小時，加以冷卻及濃縮。殘餘物以水硏 磨，將沉澱物過濾出，加以乾燥及以乙醚淸洗，製得 4 · 3 g標題化合物。水層溶液加以凍乾，另製得1 · 5 g標題化合物。 1 Η N M R ( methanol- d4» 300MHz) δ 8 7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

N 2 一

S E 51 2 例 基 ) » 8 4 = H d II II s + IX J J \)y ， r , ， r H s b d t b + /l\ r\ r\ '\M 5 8 6 8 o ' ( 3 5 9 5 1 1 \i/ ,H ;H )24 H , , 2 z z , Η H II 2 6 J · .

H o 5 s

H

基 酮I 4 3 基 苯 嗪 哌 唑I 噁 異 氫 I 2 酸I 乙 氟I 三 胺 醯 乙 XJ 基 甲 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 454 572757 A7 B7 五、發明說明（

Boch

Ο 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將2m£三氟乙酸加入4 — (4 一 {2 —〔（乙醯胺基 )甲基〕一 5 —酮基一 2 —氫異噁唑—4 一基}苯基）哌 嗪羧酸第三丁酯（0 · 3g，0 · 7mmo 1)於54二 氯甲烷中之溶液。3 0分鐘後，將反應混合物濃縮及以乙 醚硏磨，製得0 · 3g (97%)標題化合物。 1 Η N M R ( methanol - d4； 300MHz) δ 9.00(t，J = 6.0Hz，lH)， 8 · 2 3 ( s，1 H )， 7.70(d，J = 8.8Hz，2H)， 7.05(d，J = 8.7Hz，2H)， 5.08(d，J = 6.2Hz，2H)， 3.45 — 3.38(m，8H)， 1 · 9 5 ( s，3 H )； ESI (M + H)+=317。 實例2 6 4— (4 —丨2 —〔（乙醯胺基）甲基〕一 5 —酮基（2 一氫異噁唑一 4 —基）丨—2 —氟苯基）哌嗪羧酸第三丁 1L BocN^^ 〜 〇 . ..K2C-F AcOCH2NHAc

o 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項^寫本頁) 1111111_

572757 A7 B7 _ 五、發明說明（12$ 根據述於流程圖1、3及6中一般程序加以製備。起 始物質之製備如下： 2 — ( 4 — { 4 一〔 Γ第三丁）氧羰基〕哌嗪基} 一 3—氟苯基）乙酸

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 在0°C下將2 2mU農鹽酸加至4 —〔2 -氟一 4 一（ 2 —嗎啉一 4 一基一 2 —硫酮乙基）苯基〕哌嗪羧酸第三 丁酯（4 · 2g，lOmmo 1)。所得混合物加熱至回 流1 · 5小時，冷卻至0 °C，及加入1 0 N氫氧化鈉使 pH爲1 4。先後將5 02水及二碳酸二第三丁酯（ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 5 · 6g，26 · Ommo 1)於5J四氫呋喃中之溶液 加入。所得混合物在0 °C攪拌3 0分鐘，然後在室溫下攪 拌1小時，同時以2 0 0 4水稀釋。然後加入5 2氫氧化 鈉將P Η調至1 4，及反應混合物以乙醚萃取。水層藉由 小心地加入6 Ν鹽酸而酸化至ρ Η 3，然後用3部份乙酸 乙酯萃取之。有機層以鹽水淸洗，以硫酸鎂乾燥及加以濃 縮。所得殘餘物溶於二氯甲烷，加入己烷，製得沉澱物， 經由過濾收集沉澱物，製得3 · 0 g ( 8 9 % )標題化合 物。 1 H NMRCCDCla； 300ΜΗζ) δ 7.04-6 · 98 (m，2H)， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 572757

A7 _B7__ 五、發明說明（ 6.90(t，J = 8.3Hz，lH)， 3 · 6 0 ( m，6 Η )， 3.02(t，J=5'0Hz，4H)， 1 · 5 Ο ( s，3 Η )； ESI (Μ + Η)+=339ο 2 —（4 — {4 一〔（第三丁）氧羰基〕哌嗪基} 一 3 —氟苯基）乙酸甲酯

mmo 1)加至2 — (4 - {4 一〔（第三丁）氧羰基〕 哌嗪基} — 3 —氟苯基）乙酸（0 · 3g，1 · 0 mmo 1 )於2m£甲醇及74苯中之溶液中。在室溫下攪 拌1小時，將反應混合物濃縮，製得0 . 3 6 g ( 9 9 % )標題化合物。 1 H NMRCCDCls； 300MHz) 5 7 · 0 0 ( m，2 Η )， 6.90(t，J = 8.3Hz，lH)， 3 · 7 1 ( s，3 Η )， 3.61(t，J=4.9Hz，4H)， 3 · 5 7 ( s，2 H )， 3.02(t，J = 5.0Hz，4H)， -457- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 572757 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7__ 五、發明說明（129 1 · 5 0 ( S，9 Η ); ESI (Μ + Η)+=353ο 一 &^L2 7 〔4 一（4 —嗎啉苯基）一 5 -酮基一 2 —異噁唑 一甲基}乙醯胺 丫 根據述於流程圖1及2中一般程序加以製備。起始物 質之製備如下： 4 -（三氟甲基磺醯氧基）苯基乙酸甲酯

在0°C下於3 0分鐘期間將三氟甲烷黃酸酐（2 32 ’ 132mmol)逐滴加至4 一羥苯基乙酸甲酯（20 g，120mmo 1)及批陡（2〇m£，24〇mmo 1 )於1 0 0m«二氯甲烷中之溶液。於0°C下3 0分鐘接著 於室溫下3 0分鐘後，加入1 N鹽酸，反應混合物以二氯 甲烷萃取。有機層以1N鹽酸、碳酸氫鈉飽和水溶液、鹽 水淸洗，以硫酸鎂乾燥，加以過濾及濃縮，製得3 2 g ( 9 0%)黃色固體標題化合物。 1 H NMRCCDCls； 300MHz) 5 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ----1-----1—-------—訂------1—線 <請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) «. 42& 572757 A7 B7 五、發明說明（ 4 0 7.38(d，J = 8.4Hz，2H)， 7.24(d，J=8.5Hz，2H)， 3.72(s，3H)'3.66(s，2H) 4 一嗎啉苯基乙酸甲酯

Pd(OAc)2, BINAP cs2C03 嗎啉 〇

使氮氣通過4 一（三氟甲基磺醯氧基）苯基乙酸甲酯 • Og，3 · 35mmo 1 )、碳酸鉋（1 · 6g ’ 69mmol)、乙酸鈀（II)(22mg， lOmmol)、 （S) — BINAP(93mg， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 0.15mmol)及嗎啉（0·35τη«，4·02 m m ο 1 )於8 甲苯中之混合物，反應混合物加熱至 8 0 t 6小時。然後將反應冷卻，加入塞里塑料，及將混 合物濃縮。在Biotage快速4 0 I層析組件上藉由將經乾燥 塞里塑料裝入S I Μ及以2 0%乙酸乙酯/己烷（4 0 S 筒）洗提而層析之，製得25〇mg (37%)之黃色油 的標題化合物。 1 H NMR(CDC13；300MHz)5 7.19(d，J = 8.4Hz，2H)， 6.87(d，J = 8.3Hz，2H)，

• 89 — 3.85 (m，4H .6 9 ( s ，3 Η ) ，3 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐）

iOQ 572757 A7 B7 五、發明說明（ 3.17 - 3.13(m，4H)。 實例2 8 ^ N — { 〔4 一（4 一（1，4 —硫氮雜環己烷一 4 一基） 茏某）一 5 —酮基一 2 —氫異噁唑一 2、一基〕甲基}乙醯 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 根據流程圖1及3所示一般程序加以製備。起始物質 之製備如下： 4 -硫代嗎啉乙醯苯 "χχ. —COa 先後將碳酸鉀（39g，580mmo 1)及硫代嗎 啉（87m£，870mmo 1)加至4 一氟乙醯苯（ 20g，145mmol)於l〇〇m£二甲基甲醯胺中之 溶液。反應混合物加熱至回流，2 4小時後，冷卻至室溫 ，並在水及二氯甲烷間分配。製得31g (73%)黃橘 色固體之標題化合物。 1 H NMRCCDCla； 300MHz) 5 430-— 572757 A7 B7 五、發明說明（12今 7 . 2 1 ( d 6 . 8 6 ( d 4 · 3 5 ( t 4 . 2 7 ( s 7 4 ( t . 6 5 ( t 3 . 5 2 ( t 4 1 ( t 7 7-2 J = 8 J = 8 J = 4 2 H ) J = 4 J = 4 J = 5 J = 5 7 H z 1 H z 8 H z 8 H z 2 H z 1 H z 4 H z 2 H )， 2 H )， 2 H )， 2 H )， 2 H )， 4 H )， 2 H )， ------------¾ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4 一硫代嗎啉苯基乙酸乙酯 ο "ο 將4 一硫代嗎啉苯基硫代乙醯嗎啉（3 0 g， 93 · 2mmo 1)於70J 1 : 1乙醇：硫酸中之溶 液加熱至回流1 8小時，冷卻至室溫，及緩慢地加入碳酸 氫鈉至反應混合物直到P Η 7。用氯仿萃取反應混合物， 有機層以鹽水淸洗，以硫酸鎂乾燥，加以過濾，及濃縮成 黃色殘餘物。然後將該殘餘物溶於氯仿’加至Biotage快速 40 1層析組件（40M筒），及以10%乙酸乙酯/己 烷層析，製得12g(51%)黃色油之標題化合物。 1 H NMRCCDCls； 300MHz) (5 7.18(d，J = 8.7Hz，2H)， _-jm_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 訂---------線

572757 A7 __ __B7 五、發明說明（12$ 6.86(d，J=8.6Hz，2H)， 4.14(q，J = 7.2Hz，2H)， 3.54- 3·50( 一m，6H)， 2.76 — 2.73 (m，4H)， 1.25(t，J = 7.2Hz，3H)。 實例2 9 N — {〔4 — (3 -氟一 4 一甲硫苯基）一 5 -酮基—2 一氫異噁唑一 2 —基〕甲某丨乙醯胺

r 根據流程圖1及3所示一般程序加以製備。起始物質 之製備如下= (3—氟一4一甲硫基）乙醯苯

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 至 3，4 一二氟乙醯苯（30g，192mmo 1) 於2 Ο 0 二甲基亞碾中之溶液加入硫代甲氧化鈉（ 15g，211mmol)。將反應混合物加熱至150 °C 2小時，然後在乙酸乙酯及碳酸氫鈉中分配。有機層以 鹽水淸洗，以硫酸鎂乾燥，加以過濾及濃縮。殘餘物溶於 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 572757 A7 B7 五、發明說明（13〇 乙酸乙酯及以己烷沉澱之，經由過濾收集沉澱物，製得 25g (70%)黃色固體之標題化合物。 3 -氟一 4 一甲硫苯基被代乙醯基嗎啉 硫· 嗎啡 將3 —氟一 4 一甲硫基乙醯苯（9 · 0g，48 · 9 mmol)、嗎啉（5.7^，65.〇111111〇1)及硫 (2 · lg，65 · Ommo 1 )之混合物加熱至回流4 小時，冷卻至5 0 °C，及加入1 : 1己烷：乙酸乙酯。反 應混合物再次加熱至回流3 0分鐘，冷卻至室溫，所得橘 色沉澱物經由過濾收集。沉澱物以1 : 1己烷：乙醚淸洗 ，製得10 · lg (73%)黃橘色固體之標題化合物。 1 H NMR (DMSO— d6，300MHz) 5 7.36-7.29(m，lH)， 7.20 — 7.15(m，2H)， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4 4 3 3 3 2 3 7 2 3 5 7 7 2 2 7 6 4 4 氟 s t t t t s CSJ TJ TJ J TJ oo

H

H z z z z Η Η Η H 8 5 8 1 4 4 4 5 酸 乙 基 苯 硫 甲 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 572757 A7 B7 五、發明說明（13)

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 將500m£ 1 0%氫氧化鉀加入3 —氟一 4 一甲硫 苯基硫代乙醯嗎啉（2 · 6g，90 · 9mmo 1)。反 應混合物加熱至回流3小時，冷卻至室溫，及小心地加入 2 N鹽酸調至pH4。用二氯甲烷萃取水層，然後用 2 0 0 m£ 1 0 %氫氧化鉀萃取有機層。然後小心地將 2N鹽酸加至水層而調至pH4，及以二氯甲烷萃取。有 機層以硫酸鎂乾燥，加以過濾及濃縮，製得1 〇 . 0 g ( 55%)棕色油之標題化合物。 1 H NMR(CDC13，300MHz) (5 7.24-7.21 (m，lH)， 7.04-6.99 (m，2H)， 3.63(s，2H) ，2.46(s，3H)。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例3 0 N — { 〔4 一（3 —氟一 4 一甲氧苯基）一5 —酮基—2 一氫異噁唑一2—基]甲基}乙醯胺

根據流程圖1所示一般程序加以製備。起始物質之製 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 454 572757 A7 B7 五、發明說明（13$ 備如下： 3 —氟一 4 —甲氧基）苯基乙酸乙酯 ：mc K2C〇3 ch3i

至（3 —氟一 4 一羥基）苯基乙酸乙酯（2 g 8 · 9mmo 1 )於2 〇m£丙酮中之溶液加入碳酸鉀（ 3 · 4g，24 · 2mmo 1 )及碘甲烷（1 · 5m£， 2 4 · 2 m m ο 1 )。將反應混合物加熱至回流2小時， 加以冷卻，及在碳酸氫鈉飽和水溶液及乙醚中分配。有機 層以鹽水淸洗，以硫酸鎂乾燥，加以過濾及濃縮，製得 2 · 3g (88%)黃色油之標題化合物。 1 H NMR(CDC13，300MHz) 5 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Η 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 7.06 — 6.88(m 15(q，J = 7.2Hz，2H)， 88(s，3H) ，3.54(s，2H) 2 6(t，J = 7.2Hz，3H)。 實例3 N -（ {4 一〔4 一（3 -氰吡咯基）苯基]_5 —酮基 -2 —氫異噁唑一 2 —基丨甲某）乙醯胺

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 435- 572757 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（ 將經聚合物連結之三苯基膦（400mg，1 · 2 mmo 1 )加至 N -〔（4 一 {4一〔3 -（（經亞胺基 )甲基）吡咯基〕苯基}二5 —酮基一 2 —氫異噁唑一 2 一基）甲基〕乙醯胺（l〇〇mg，〇 · 29mmo 1) 於3m£ CH3CN及lm£ CC14中之混合物。所得混 合物在回流下加熱8小時，然後溶於乙酸乙酯，加以過濾 及濃縮，製得黃色固體。將此固體以乙醚硏磨，製得3 0 mg ( 3 2%)黃色固體之標題化合物。 1 H NMR (300MHz »DMS〇-de) δ 9 · 0 8 ( s，1 Η )， 8.97(t，J=6Hz，lH)， 8.28(s，lH)， * 7.92(d，J = 9Hz，2H)， 7.70(d，J=9Hz，2H)， 7.59 (m，lH)，6.74(m，lH)， 5.0 6(d，J = 6Hz，2H)， 1 · 8 6 ( s，3 H )。 \ 奮例3 2 N —〔（4 一 {4 一〔3 — ( (IE) 一 2 - 氮雜一 2 -甲氣乙烯基）吡咯基〕苯基} 一 5 —酮基一 2 —氫異噁唑 一？.一某}甲基）乙醯胺 —-«43& 本紙張尺度適用jt7國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） —— — — — — II ·11111!1· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) «· 572757 A7 B7 五、發明說明（134

V ch3 將N_ ( {4 —〔4 一（3 —甲醯吡咯基）苯基〕一 5 —酮基一2 —氫異螺哇_ 2 —基}甲基）乙醯胺（ lOOmg，〇 · 3mmo 1) 、HC1 ·ΝΗ2〇（：Η3 (31mg，〇 . 37mmo 1)及碳酸鈉（20mg， 0 · 19mmo 1)之混合物溶於3m£ MeOH及2m£ 水中。至此混合物中加入乙酸將P Η調至5。反應在回流 下加熱1小時。將反應冷卻至室溫，經由過濾收集黃色沉 澱物，製得4 Omg (3 6%)黃色固體之標題化合物。 (M + Η + ) = 3 5 5 。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 實例3 3 Ν - {〔4 一（4 一 {3 -〔 ( 1 Ε ) 一 2 -（乙釀胺基 )一 2 —氮雜乙烯基〕吡咯基}苯基）一 5 —酮基一 2 -氤異噁唑一 2 —基〕甲基}乙醯胺 〇 h3c

Ύ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 572757 A7 ____^B? 五、發明說明（1均 將N —（ {4 一〔4 一（3 —甲醯吡咯基）苯基〕一 5 —酮基一 2 —氫異噁唑一 2 —基}甲基）乙醯胺（ lOOmg，0 · 3mmo1)及乙醯肼（28mg， 0 · 38mmo 1)於3m£ Et〇Η中之混合物在回流 下加熱1小時。反應冷卻至室溫，經由過濾收集黃色沉殿 物，製得80mg(36%)標題化合物。（M + H + ) = 3 8 2° 實例3 4 1 一（4— {2 —〔（乙醯胺基）甲基〕一 5 —酮基一 2 一氤異噁唑一4一基}苯基）吡唑一4一羧酸乙酯 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將碳酸氫鈉（50mg，〇 · 6mmo 1)及乙氧羰 基丙二醛（75mg，〇 · 52mmo 1)加至 N — {〔 4 一（4 一肼苯基）一 5 -酮基一 2—氫異噪哗一 2 -基 〕甲基}乙醯胺鹽酸鹽（150mg，0 · 5mmo 1) 於3 甲醇中之混合物。所得混合物在室溫攪拌整夜。經 由過濾收集固體，然後以水淸洗，及乾燥，製得1 4 0 m g紫色固體。粗產物經由矽膠層析（先後以乙酸乙酯及 5%甲醇/乙酸乙酯洗提），製得123mg(66%) 黃色固體之標題化物。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --- 572757 A7 _ B7 五、發明說明（13$ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1 H NMR (30〇MHz »DMSO-de) δ 9.11(s，lH)，9.08(s，1H)， 8.96(t，J = 6“Hz，lH)， 8.15(s，lH)，7.95(m，4H), 5.〇6(d，J = 6Hz，2H)， 4.28(q，J = 7Hz，2H)， 1 · 8 6 ( s，3 H )， 1.31(t，J = 7Hz，3H)。 起始物質N - { 〔4 一（4 一肼苯基）—5 —酮基一 2 -氫異D惡嗤一 2 —基〕甲基}乙醯胺鹽酸鹽之製備如下 。在0°C下於5分鐘期間，將亞硝酸鈉（ii2mg， 1 · 6mmo 1 )於24水中之溶液加至N — { 〔4 一（ 4 一胺苯基）一 5 —酮基一 2 —氫異噁唑一 2 —基〕甲基 }乙醯胺（400mg，1 · 6mmo 1 )於濃鹽酸中溶 液。反應在0°C下攪拌1〇分鐘，然後加入SnC 12· 2H2〇（720mg，3 · 2mmo 1 )於 2mU農鹽酸中 \ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 之溶液。此混合物在室溫下攪拌3小時。然後過濾反應混 合物，收集黃色固體，此固體以3 2水淸洗，加以乾燥， 製得260mg (55%)標題化合物。 1 H NMR (300MHz ， DMSO — d6) 5 1 0 · 2 ( s，2 Η )， 8.94(t，J = 6Hz，lH)， 8.82(s，1H) ，8.35(s，1H)， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 572757 A7 B7 五、發明說明（13》 7.70(d，J = 9，2H)， 6.99(d，j = 9，2H)， 4.99(d，j = 6〜Hz，2H)， 1 · 8 4 ( s，3 Η )。 實例3 5 N - ( {4一〔4一（4 一氰吡唑基）苯某]一 5 -酮基 一 2二氫異噁唑一 2 —基丨甲基）乙醯胺

將20mg (〇 · 24mmo 1)碳酸氫鈉及氰丙二 @^(30mg ’ 〇 · 3mmo 1)加至 N — { 〔4 — (4 一肼苯基）一5 —酮基一 2 —氫異噁唑二2 —基〕甲基} 乙醯胺鹽酸鹽（5〇mg，〇 · 17mmo 1 )於22甲 醇中之混合物。所得混合物在室溫下攪拌整夜，然後濃縮 ，製得一固體，該固體先後以水及甲醇淸洗，製得4 2 mg (7 6%)黃色固體標題化合物。 1 H NMR (300MHz，DMSO - d6) 5 9.35(s，1H)，9.10(s，1H)， 8.98(t，J=6Hz，lH)， 8.37(s，1H)，7.93(m，4H)， 5.07(d，J = 6Hz，2H)， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

訂---------線I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 572757 A7 B7_____ 五、發明說明（13$ 1 · 8 6 ( s，3 Η ) 〇 氰丙二醛之製備。至經乾燥燒瓶加入氫化鈉（ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 0 · 82g，50%懸浮於礦物油中，17mmo 1 )。 用1 5m£乙醚淸洗氫化鈉3次，然後將1 5m£乙醚加入燒 瓶中。經冷都至0 °C後，加入甲酸乙酯（1 〇 · 4 g， 1 4 0 m m ο 1 )。於2小時期間，至此混合物加入3， 3 —二乙氧基丙腈（2g， 14mmo 1 )於1〇2乙 醚中之溶液（注射泵）。混合物在室溫下攪拌2 0小時， 然後倒至1 0 0冰水中。此溶液用乙醚萃取3次，然後到 掉乙醚萃取液。用濃H C 1將水相酸化至p Η 3，及以二 氯甲烷萃取。有機層經由Mg S 〇4乾燥，加以過濾及濃縮 ，製得0·3g黃色固體之氰丙二醛。另外產物係至pH 3水相中回收：將水相濃縮至乾燥，然後溶於5 甲醇中 ;經由過濾移除無機鹽，濃縮濾液，製得1 g氰丙二醛之 黃色固體。 1 H NMR (300MHz ，DMS〇一d6) δ 8 · 9 4 ( s，2 Η )， \ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4 . 9 5 ( b r s，lH)。 實例3 6 N - {〔5嗣基—4 一（4 一卩比哗本基）—2 -氨異π惡口坐 一 2 —基〕甲基丨乙醯胺 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 444 572757 A7 B7 五、發明說明（

〇 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 將碳酸氫鈉（28mg，0 · 33mmo 1)及丙二 醛（5〇mg，〇 · 35mmo 1)加至 N — { 〔4 -( 4 一肼苯基）一 5 —酮基一 2 -氫異π惡哩一 2 -基〕甲基 }乙醯胺鹽酸鹽（lOOmg，〇 .33mmo 1)於3 W甲醇中之混合物。所得混合物在室溫下攪拌整夜，然後 濃縮，製得1 2 Omg黃色油，藉由矽膠層析（用乙酸乙 酯洗提）純化此黃色油，製得30mg (30%)黃色固 體之標題化合物。 1 H NMR (300MHz » DMSO-de) δ 9 · 0 3 ( s，1 Η )， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 8.95(t，J = 6Hz，lH)， 8.52(s，lH) ，7.88(m，4H)， 7.7 5(s，lH) ，6.56(s，lH)， 5.05(d，J = 6Hz，2H)， 1 · 8 6 ( s，3 H ) 〇 下表示本發明代表性化合物之化學結構、特徵性質（ MS數據）及製備方法，包括實例1 一 3 6所示者。 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 442 572757 A7 B7 五、發明說明04G ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 - 結構 ， 數據；..‘ 經由所示流程 圖加以製備 1 丫 (M+H)+ = 279 ESI 1 2 0知' 0 (M+H)+ = 352 DCI 3,1 3 丫 (M+H)+ = 295 ESI 1,4 4 (M+H)+ = 311 ESI 1,4 5 々现r (M+H)+ = 384 ESI 3,1, 4 6 °^v ' s (M+H)+ = 352 ESI 3,1,9 7 (M+H)+ = 275 ESI 1 8 NOH (M+H)+ = 290 ESI 1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張义度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -143 - 572757 A7 B7 五 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 發明說明Ο41 ·>» . 結構: 數據V 經由所示流程 圖加以製備 9 丫 (M+H)+ = 299 ESI 1,5 10 (M+H). = 315 ESI 1,5 11 丫 (M+H)+ = 317 ESI 1,5 12 (M+H)+ = 311 ESI 1,5 13 0 · (M+H)+ = 489 ESI 2,1,6 14 \ /"Λ /=\ Ko 0 \ (M+H)+ = 375 ESI 2,1,6 15 竭H 丫 (M+H)+ = 274 DCI 1 16 丫 (M+H)+ = 330 ESI 1,7 ϋ ϋ ϋ ϋ ϋ ϋ ϋ ·ϋ ϋ ϋ · ϋ IHP (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

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•ϋ ϋ mmt I 本紙張义度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） -144 - 572757 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 A7 _ B7 五、發明說明（142〉 ^ 結構—. mm： 經由所示流程 圖加以製備 17 LN^Nn^ (Μ+Η)+ = 358 ESI 1,7 18 N=N 丫 (Μ+Η)+ = 342 DCI 1,7 19 丫 (Μ+Η)+ = 325 DCI 1,7 20 Η2Ν〇·"ώ Η τ (Μ+Η)+ = 248 DCI 1,8 21 V°O^h (Μ+Η)+ = 326 DCI 1,8 22 0ό^η (Μ+Η)+ = 298 ESI 1,8 23 [Νχ/Ν 丫 (Μ+Η)+ = 341 ESI 1,8 24 (Μ+Η)+ = 417 ESI 2,1,6 ------^---------------訂------—，•線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張义度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -145 - 572757 A7 B7 五、發明說明043 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印剩衣 . 結構 數據* 經由所示流程 圖加以製備 25 丫 (M+H)+ = 317 ESI 2,1,6 26 H；cV〇^O^^LVcHi HjC F if (M+H)+ = 435 ESI 3,1,6 27 〇ό^η 丫 (M+H)+ = 318 ESI 2,1 28 〇叫Η 丫 (M+H)+ = 334 ESI 3,1 29 /SPY>H (M+H)+ = 297 DCI 3,1 30 ' τ \ (M+H)+ = 281 ESI 3,1 31 -°P^H I丫 (M+H)+ = 295 ESI 3,1 32 (M+H)+ = 323 ESI 1,8 — — — — — — — — — — — — — — — — — I— ^- — — — 111 — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張又度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -146 - 572757 A7 B7 五、發明說明（144 9 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 - 結構·- · 數據「： 經由所示流程 圓加以製備 33 Η - (Μ+Η)+ = 324 DCI 1,8 34 丫 Η (Μ+Η)+ = 265 DCI 1 35 Ν^Νγ^α (Μ+Η)+ = 313 DCI 1 36 幾NV ο (Μ+Η)+ = 297 DCI 1 37 (Μ+Η)+ = 281 ESI 1 38 (Μ+Η)+ = 293 ESI 1 39 幾V 0 (Μ+Η)+ = 309 ESI 1 40 /0p^P Η Ν^ΝΥ^ 0 (Μ+Η)+ = 295 ESI 1 — — — — — — — — — — — --------^« — — — — — 1 — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張瓦度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -147 - 572757 A7 B7 五、發明說明（145 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 . 結構、 數據： 經由所示流程 圖加以製備 41 Η 一 0 (Μ+Η)+ = 369 DCI 1 42 >^Η . 0 (Μ+Η)+ = 276 ESI 1 43 Η 丫 (Μ+Η)+ = 299 ESI 1 44 (Μ+Η)+ = 233 ESI 1 45 (Μ+Η)+ = 309 ESI 1 46 丫 (Μ+Η)+ = 275 ESI 1 47 0 (Μ+Η)+ = 359 ESI 1 48 C〇^ Η (Μ+Η)+ = 277 ESI 1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------訂---------線| 本紙張&度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） _ 148 572757 A7 ___ _ B7 五、發明說明（146) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 - 結構^ 數據· ' 經由所示流程 圖加以製備 49 (Μ+Η)+ = 309 ESI 1 50 Η (Μ+Η)+ = 312 ESI 1 51 现γ (Μ+Η)+ = 268 ESI 1 52 α~Ό^ Η (Μ+Η)+ = 268 ESI 1 53 Η (Μ+Η)+ = 251 ESI 1 54 (Μ+Η)+ = 247 ESI 1 55 0 (Μ+Η)+ = 277 ESI 1 56 (Μ+Η)+ = 371 DCI 1,8 —φ^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ----訂---------線. 本紙張&度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） _ 149 - 572757 A7 B7 五、發明說明（147 ’) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 ^ 結構 數據—：_ 經由所示流程 圖加以製備 57 0 (M+H)+ = 395 ESI 2,1,6 58 /"Λ ^^ΝΛ>ν^γ-3 0 (M+H)+ = 359 ESI 2,1,6 59 HC多' ® (M+H)+ = 399 ESI 2,1,6 60 (M+H)+ = 455 ESI 2,1,6 61 ν厂 (M+H)+ = 445 ESI 2,1,6 62 °λ r~\ (M+H)+ = 437 ESI 2,1,6 63 二卜nCM3七j丫叫 0 (M+H)+ = 375 ESI 2,1,6 64 F (M+H)+ = 322 ESI 3,1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張义度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -150- 572757 A7 B7 五 發明ά明（148」 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 . 結構 •數據. 經由所示流程 圓加以製備 65 〇対， (Μ+Η)+ = 370 ESI 3,1 66 Un^nY^f (Μ+Η)+ = 354 ESI 3,1 67 Ο対H (Μ+Η)+ = 350 ESI 3,1 68 (Μ+Η)+ = 390 ESI 3,1 69 0Μγ (Μ+Η)+ = 354 ESI 3,1 70 0 (Μ+Η)+ = 370 ESI 3,1 71 0 (Μ+Η)+ = 302 ESI 3,1 72 °^Η (Μ+Η)+ = 316 ESI 3,1 ------：—I------------訂--------•線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張&度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 151 - 572757 經濟部智慧財產局員工消費合作社印剩衣 A7 ___B7 五、發明說明（149 ; - 結構， 數據' 經由所示流程 圖加以製備 73 0 (Μ+Η)+ = 304 ESI 3,1 74 (Μ+Η)+ = 336 ESI 3,1 75 °%r (Μ+Η)+ = 352 ESI 3,1 76 〜0綠. '~nn^Nv^ (Μ+Η)+ = 368 ESI 3,1,4 77 )対Η (Μ+Η)+ = 313 ESI 3,1,4 78 树Y (Μ+Η)+ = 329 ESI 3,1,4 79 (Μ+Η)+ = 350 ESI 3,1,4 80 》〇叫Η (Μ+Η)+ = 366 ESI 3,1,4 •丨 — 丨 I -丨·! ί !!訂·！ — I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 線 本紙張义度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -152 - 572757 A7 B7 五、發明說明（15〇J) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 . 結構. ScM * 經由所示流程 圖加以製備 81 (M+H)+ = 334 ESI 3,1,6 82 0 (M+H)+ = 377 ESI 3,1,6 83 0 (M+H)+ = 413 ESI 3,1,6 84 H,C/ 0 (M+H)+ = 463 ESI 3,1,6 85 f r τ (M+H)+ = 417 ESI 3,1,6 86 \ (M+H)+ = 449 ESI 3,1,6 87 \ ΓΛ /=\. Vo 广,v^i>viN d. F，' r (M+H)+ = 469 ESI 3,1,6 88 F i (M+H)+ = 407 ESI 3,1,6 -------------------訂-------：！線·! (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張又度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210x 297公釐） -153* 572757 A7 B7 五、發明說明（151·) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印別衣 - 結構.： 數據、 經由所示流程 圖加以製備 89 (M+H)+ = 393 ESI 3,1,6 90 (M+H)+ = 393 ESI 3,1.6 91 (M+H)+ = 429 ESI 3,1,6 92 ^Vph ^Ν^Νγ°Η3 0 (M+H)+ = 323 ESI 1,8 93 〜〇 H 丫 ch3 ο (M+H)+ = 355 ESI 1,8 94 0 …人κΆα 0 '-Nv^N CH, ' Ϊ (M+H)+ = 382 ESI 1,8 95 丫 CH3 0 (M+H)+ = 371 DCI 1,9 96 ^pH ^-n^n^ch, 0 (M+H)+ = 324 DCI 1,9 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) '本紙張&度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -154- 572757 A7 _____B7五、發明說明（152 /

- 結構〜 數據r- 經由所示流程 圓加以製備 97 °Ό ιλο _ (M+H)+ = 299 1,9 Ρ Η Ο ESI 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

本纸張瓦度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -155〜

Claims (1)

1. 572757 公告本 ^、申請專利範圍 附件1 (a): Α8 Β8 C8 D8

   第88 1 14208號專利申請案 中文申請專利範圍修正本 民國91年π月14日修正 一種下式化合物 請 先 閲 〇 A

   〇 μ， Η Ν、 Ν …Ri Υ L 項 再 填 寫 本 頁

   經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1 - 或其藥學上可接受鹽，其中 R 1爲氫、C 1 _ 8烷基；L爲氧或硫；Α爲 其中R2及R3分別爲H、F、C 1 、Br 氧基、胺基； Q爲氫、鹵素、N 3、C 1 - 6院硫基、一 S (=：〇）一 C 1-6院基、一S〇2— Ci-(3院基、Ci_6院氧基、 —C ( = 〇）一Ci-6 烷基、一C (二〇）—Cl — 6 烷基 一〇Η、— C ( = N〇Η ) — C i - 6烷基、經取代或未經 取代之具有〇、N、S之1至3個雜原子之5 一 6員雜環 或雜芳環，該環經由碳或氮連接至苯基（雜環或雜芳環部 分之取代基爲甲醯基、一 C (=〇）—c ! - 6烷基、 —C (=〇）一〇一C ! - 6烷基、羥基一 C ! - 6烷基、 院基、氨基） 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -1 -