TW572757B - Novel isoxazolinone antibacterial agents - Google Patents
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Description
572757 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明(1 ) 發明背景 1 ·發明領域 本發明係關於新穎異螺~唑啉酮、其使用方法及其製備 方法。本發明提供下式化合物 _
H τ
.L .或其藥學上可接受鹽,其中: R i是 a ) Η, b)C1 8烷基,其選擇性經〜或更多的 OH、Cl-8院氧基或Cl-8醯氧基取代, C ) C 3 - 6環垸基,或 • d ) C i - 8烷氧基; L是氧或硫; A是 %Λ7 \)/ a b
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
572757 A7 B7 五、發明說明(2 ) c )具有選自S、N及0之1至3雜原子之5 —員雜 芳基,其中該5 -員雜芳基係藉由碳原子而被連接及另外 具有經稠合苯或萘基環,及~其中該雜芳基選擇性經1至3 個R 8取代, d )具有至少1氮原子之6 —員雜芳基,其中該雜芳 基係藉由碳原子而被連接及另外具有經稠合苯或萘基環, 及其中該雜芳基選擇性經1至3個R 9取代, e )經由6 -員環連接之/5 —咔啉一 3 —基或吲哚嗪 基(indolizinyl ),其選擇性經1至3個R 9取代, f)
g)
-------^---I--!— 訂·-------- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中R 2及R 3分別爲 a ) Η, b ) F, c ) C 1, d ) B r, e ) C i - 6 烷基, f ) N 〇 2, g ) I , -5- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 572757 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 572757 A7 B7 五、發明說明(4) R 6及R 7分別是 a )拉電子基, b ) Η, _ c ) C F 3, d )選蘀性經1鹵基取代之C i - 3烷基, e )苯基’惟至少R_6及R7中之一者爲拉電子基, f ) Re和R7 —起爲下式之5 -,6 —或7 —員環, 〇 II // wCH2,r. > U是 a ) C Η 2, b )〇, c ) S,或 d ) N R i 6 ; R i 6是 a ) H, b ) C ! - 5 烷基, 其中R 8是 a )羧基, b )鹵基, c ) - C N, d)氫硫基, e )甲醯基, f ) C F 3 , 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
572757 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 A7 __B7_ 五、發明說明(5 ) g ) N 〇 2, h) Cl-6院氧基’ 烷氧羰基,~ j ) C i - 6烷硫基, k ) C 6 醯基, 1 ) — NR17R18,
NOH m ) —C-R87 ’其中R87是Η或C 1-6院基, η )選擇性經〇Η、胺磺醯基、C i - 5烷氧基、
Ci — 5醯基或—NR^R"取代之Ci-6烷基, 0 )選擇性經1或2個R i 9取代之C 2 - 8烷基, P )選擇性經1或2個R i 9取代之苯基, Q)具有選自s、N及〇之1至3雜原子之5 —或 6 -員飽和或未飽和雜環基,其選擇性經1或2個R i 9取 代,或
R 1 7及R 1 8分別是 a ) Η, b ) C i - 4 烷基, C ) C 5 - 6環烷基,或 d) R17及R18與氮原子一起爲5 —或6 —員飽和或 未飽和雜環基,其選擇性另外具有選自S、N、〇之1雜 原子,其選擇性經(包括在該另外的氮上)C i - 3烷基、 ~ 8 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
-I I ϋ ϋ ϋ 1 ϋ ϋ I ι__1 ^1 I
572757 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 _ 五、發明說明(6 ) 甲醯基、包含1_3個〇、N或S之5 —或6 —員雜芳基 0 、 -C-NR88R89 (其中ΐΓ8 8及R 8 9分別爲氫或C i — 6烷 基)、S〇2R9〇 (其中R9〇是11或(:1-6烷基)或者 C i - 3醯基〈其選擇性經1或更多F、C 1或Ο Η取代) 取代, R 1 9是 a )羧基, b )鹵基》 c ) - C N, d )氣硫基’ e )甲醯基, f ) C F 3, g ) N 〇 2, h ) C i - 6烷氧基, i ) C a - 6烷氧羰基, j ) C i ,- 6烷硫基, k ) C : — 6 醯基, 1 )選擇性經〇H、C i - 5烷氧基、C : - 5醯基或 —NRl7Rl8取代之Cl-6院基, m )苯基, π ) — C ( = Ο ) NR20R21, Ο) — Ν R 1 7 R 1 8 j p) — N (R20) (SO2R22), -9 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 x 297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -I ϋ ϋ I n 一so, ϋ ϋ ϋ I ϋ ϋ · 572757 A7 B7 五、發明說明(7) Q) — S〇2 — NR20R2I ,或 Γ ) — S ( == 0 ) i R 2 2 i R2Q及R21分別是 a ) Η, b ) C Γ- 6烷基,或 c )苯基; R 2 2是 a ) C 1 - 4院基,或 b )選擇性經C i - 4烷基取代之苯基; 其中R 9是 a )羧基, b )鹵基, c ) - C N, d )氫硫基, e )甲醯基, f ) C F 3, g ) N 〇 2,
V h ) C i - 6烷氧基, 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 i ) C : - 6烷氧羰基, j ) Cl-6垸硫基’ k ) C i - 6 醯基, 1 ) — NR23R24, m )選擇性經〇H、C i - 5烷氧基、C x - 5醯基或 —NR23R24取代之Ci-6烷基, _-10- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 x 297公釐) 572757 A7 ___B7_ 五、發明說明(8 ) η )選擇性經1或2個R25取代之C2-8烯苯基, 〇 )選擇性經1或2個R 2 5取代之苯基, p)具有選自S、1^及1之1至3雜原子之5 -或 6 -員飽和或未飽和雜環基,其選擇性經1或2個R2 代,或 _ q ) R 2 3 a ) Η, b )甲醯基, C ) C 1 - 4 院基, d ) C i - 4 醯基, e )苯基, f ) C〗-4環烷基, g ) R23及R24與氮原子一起爲5 —或6 一員飽和或 未飽和雜環基,其選擇性另外具有選自S、N、0之1雜 原子,其選巧性經(包括在該另外的氮上)苯基、嘧啶基 、Ci-3烷基或Ci-3醯基取代; R 2 5是 a )羧基, b )鹵基, c ) - C N, d )氣硫基* e )甲醯基, _-11 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 請 〇
閱 讀 背 面 之 注 意 事 項 再 填 寫 本 頁 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 572757 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明(9 ) f ) C F 3 > g ) N 0 2 J h ) C 1 - 6 院氧基, 一 i ) C 1 - 6 烷氧羰基, j ) C 1 - 6 院硫基^ k ) C 1 - 6 醯基, 1 ) 苯基, m ) 選擇性 :經〇Η、i i氮基 、C 1 - 5 烷氧 基' C 1 - 5 醯基、 r — -N R 3 2 R 3 3 ' — s R ; 3 4 、一 〇 一 S 〇2 R 3 5或 R35\ Λ—NH-CO-O- V 取代之c i -6 烷基, n ) —C ( =〇)N R 2 6 R 2 7 , 〇 ) -NR 2 3 R 2 4 » P ) -N ( R 2 6 )( 一 s 〇 2 R 2 2 ) > q ) 一 S〇 2 — N R 2 6 R 2 7 ,或 r ) —s ( =〇)i R 2 2 , s ) 一 C H =N — R 2 8 或 t ) 一 C,H (OH)- s 0 3 R 3 1 ; R 2 2如上所定義; R 2 6及R 2 7分別爲 a ) Η, b ) C 1 - 6 烷基, c ) 苯基, 或 d ) 甲苯基 9 -12- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 χ 297公釐) 572757 A7 _B7____ 五、發明說明(1Q) R 2 8是 a )〇 Η, b )苄氧基, ~ c) 一 NH—C( = 〇)— NH2, d) - HH— C ( = S) — NH2,或 e) - NH-C ( = NH) — NR29R30; R 2 9及R 3 Q分別爲 a ) H, b )選擇性經苯基或吡啶基取代之C x - 4烷基; R 3 1是 a ) Η,或 b )鈉離子; R32及R33分別是 a ) Η, b )甲醯基, C ) C 1 - 4 院基, d ) C 1 - 4 釀基, e ) 苯基, f ) C 3 - 6環烷基, g) R32與R33 —起爲具有選自S、N、0之1至3 雜原子之5 -或6 -員飽和雜環基,其選擇性經(包括在 氮上)苯基、嘧啶基、Ci-3烷基或Ci-3醯基取代 h) — P(〇)(0 R 3 7 ) ( 0 R 3 8 ),或 i ) 一 S〇2 — R39 ; -13- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 x 297公釐) 請 先 閱 讀 背 面 之 注 意 事 項 再 本 頁 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 572757
A7 B7 五、發明說明(11 ) R 3 4是
N—N N-N ν"Ά,Ο, ch3 R35是Cl-3院基; R 3 6是 a) Ci-6院氧鑛基,或 b )羧基; R 3 7及R 3 8分別是 a ) Η,或 b ) C 1 — 3 院基; R 3 9是 a )甲基, b )苯基,或 c )甲苯基; 其中K是 a )〇, b ) S,或 c) NR4〇,其中R4。是氫、甲醯基、Ci-4烷基、 〇1- 4醒基、苯基、〇3-6環垸基、一?(〇)(0 R 3 7 )(〇1^38)或一8〇2 — 1^39,其中1^37、1^38及 R 3 9係如上所定義;
RlQ、Rll、Rl2、Rl3、Rl4 及 Rl5 分別是 a ) Η, -14- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 x 297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
T . -ϋ mmm§ 1_ Hi ^ · ϋ ϋ i·— n a··-· I I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 572757 A7 ___B7_ 五、發明說明(12 ) b )甲醯基, c )羧基, d) Ci-6烷氧羰基,〜 e ) C 1 - 8 院基, f ) C 2 \ 8 烯基, 其中取代基(e )及(f )可選擇性經〇Η、鹵基、 Cl-6院氧基、Cl-6醯基、Cl-6院硫基、或Cl-6院氧 羰基或苯基(選擇性經鹵基取代)取代, g) 選擇性經羧基、鹵基、一 CN、甲醯基、CF3、 N〇2、Cb 6烷基、Cb 6烷氧基、Ci-6醯基、Ci-6 烷硫基或(:1-6烷氧羰基取代之具有6至1 0碳原子之芳 基, h) — NR42R43, i )〇 R 4 4, j ) — S ( = Ο ) 1 R 4 5 » k) - SO2-N (R46) ( R 4 7 ),或 1 )下列之基團 -------^----I I i — — — — — — ^------I--4^^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
R 1 9係如上所定義; -15- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 572757 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明(13) T是 a )〇, • b ) S,或 C ) S 〇 2 ; R 4 2及k 4 3分別是 a ) Η, b ) C 3 - 6環烷基, c )苯基, d ) C ! - 6 醯基, e )選擇性經Ο Η
有選自S
N (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
C 烷氧基(經Ο Η取代、具 〇之1至3雜原子之5 —或6 —員飽和雜
環基取代)、苯基(選擇性經〇Η、C F 鹵基 一 N〇2、Ci-4 烷氧基、一NR48R49 或 代)取代之C i - 8烷基, f) 0、 R5$-CH—,或 0C— g) V是 a )〇, b ) C Η 2,或 c ) N R 5 6 »
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 x 297公釐) 16 572757 A7 B7 五、發明說明(14) R 4 8及R 4 9分別是 a ) Η, (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) b ) C 1 - 4 院基; R 5 4是 a )〇 Η, b ) C χ - 4烷氧基,或 C ) — NR57R58 ; R 5 5是 a ) H,或 b )選擇性經吲哚基、〇H、氫硫基、咪唑基、甲硫 基、胺基、苯基(其選擇性經〇Η、一 C (=〇)一 N Η 2 、一 C〇2H或—C ( = ΝΗ) — ΝΗ2取代)取代之 C i - 7烷基;
R 5 6是 a ) Η, b )苯基,或 c )選擇性經Ο Η取代之C i - 6烷基; 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R 5 7及R 5 8分別是 a ) Η, b ) C ! - 5 烷基, C ) C i - 3環烷基,或 d )苯基; R 4 4是 a )選擇性經C i - 6烷氧基或C i - 6羥基、C 3 — 6環 -17- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 χ 297公釐) 572757 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 ___— B7____ 五、發明說明(15) 院基'6-員芳基(其選擇性經苯並稠合之具有1至3氮 原子之雜環基,其可經1或2個之一 n〇2、CF3、鹵基 、一CN、〇Η、(^_5院一基、(:卜5烷氧基或Ci-5醯 基交替取代)取代之Cl-8院基, b ) ^ Y^N—(CH2)t — 1 C )苯基,或 d )吡啶基; .R 4 5 是 a ) C 1 - 1 6 烷基, b ) C 2 - 1 6 烯基; 其中取代基(a )及(b )選擇性經C i - 6烷氧羰基 或5 —、6 —或7 —員雜芳基(其具有選自S、1^及〇之 1至3雜原子)取代, c )具有6至1 〇碳原子之芳基,或 d)具有選自S、N及〇之1至3雜原子之5—、 6 -或7 -員雜芳基,其中取代基(c)及(d)選擇性 經羧基、鹵基、一 CN、甲醯基、CF3、一N〇2、 C!-6烷基、Ci-6烷氧基、Cl — 6醯基、Ci-6烷硫基或 C i - 6烷氧羰基取代; R46及R47分別是 a ) Η, b )苯基, C ) C 1 - 6院基,或 __-18-_ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 χ 297公釐) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 572757 A7 B7 五、發明說明(16) d )节基; R5。及Rsi分別是 a ) Η, “ b )〇 Η, c )選擇性經一N R 4 8 R 4 9取代之C i - 6烷基,其中 R 4 8及R 4 9如上所定義, d) R5〇及R51 —起爲=〇; R 5 2是 a) 具有6至10碳原子之芳基, b) 5-或6-員芳基,其選擇性苯並稠合至具有選 自S、N及〇之1至3雜原子之雜環基,其中取代基可選 擇性經1或3個選自一 N〇2、CF3、鹵基、一 CN、 〇H、苯基、Ci-5烷基、Ci-5烷氧基或(:1 — 5醯基交 替取代, c )嗎啉基, d )〇 Η, e) Ci - 6院氧基, f ) — NR48R49,其中R48及R49如上所定義, g) — C ( = 〇)一R59,或 h )
R 5 3是 a ) Η, b )甲醯基, -19- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) n I ϋ 1 ί ϋ I I _1 n I I in ϋ iai 一sor I ϋ ϋ ϋ ϋ I I · (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 572757 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7_ 五、發明說明(17) c ) C i - 4 烷基, d ) C 1 - 4 釀基, e )苯基, “ f ) C 3 - 6環烷基, g ) — P ( 0 ) ( 0 R 3 7 ) ( 0 R 3 8 ),或 h ) — S〇2R39,其中R37、R3 8及R39如上所 定義; R 5 9是 a )嗎啉基, b )〇Η,或 c ) C i — 6烷氧基, h是1、2或3 ; i是0、1或2 ; j是0或1 ; k是3、4或5 ; r 是 1、2、3、4、5 或 6; t 是 0、1、2、3、4、5 或 6 ; u是1或2 ;及 Q是 a )氫, b )鹵基, c ) N 〇 2, d ) N 3, e) Ci — C6院硫基, -20 ~ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
572757 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 ____ B7 五、發明說明(18) i? f ) C 1 一 c 6院基一s 一 0 ^ g ) C 1 一 c 6院基.~S— o , h ) Cl -c 6烷基, i ) C i" 一 c 6烷氧基, j )甲醯基, 〇 k ) Ci — C6 院基—C—, 1 ) Ci — C6 院基一0-C一, m)—胺磺醯基(H2NS〇2—), η ) - Ν Η 〇 Η, Ο ο ) C ι — C 6 院基一C-0— Ο Ρ )雜芳基一0一 ·,其中雜芳基是具有選自Ο、Ν或S 之1 一 3雜原子之5 -或6 -員雜芳基 、0 q ) C6H5~C—, r )胺基, S) Cl — C6院胺基, t)二(Ci — Ce烷基)胺基, Ο u) (Ci — C6)院基一c-nr60r61 ,其中 R 6 o 及 R6i分別爲氫或Ci — Ce烷基, _-21 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 χ 297公釐) ^ --------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 572757 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7___ 五、發明說明(19) v )〇 Η, w )氰基, X)經基(Ci— Ce院基), 〇 y ) C χ — C 6 烷基一sj_, 0 z ) NC—(CH2)-C— ,其中 r 是 1 — 6 ,
O a a ) C6H5CH2-0—C— »
O b b ) C6H5-O-C—,
If0%4 CC) Ci — Ce院基一C— ,其中R 8 4是氫或 C i - 6烷基, o d d ) ResO-iCHsJ^g-C- ,其中 R85 是氫、Ci-8 烷基(選擇性經1或更多的F、C 1 、〇H、C i - 8烷氧 基或Ci-8醯氧基取代)、C3-6環烷基或(:1-8烷氧基 9 f〇R84 e e ) H—C — ,其中Rs4是氫或Ci — 6院基, i f )經取代或未經取代之C 6 - C i 〇芳基, g g )經取代或未經取代之具有選自〇、N或S之1 -22 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) -I ml I I ϋ ϋ ϋ mma— ϋ · ϋ n 1 a^i I I I · mm— ϋ ϋ I I ϋ I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 572757 A7 -- B7 五、發明說明(20) - 3雜原子之單環或雙環、飽和或未飽和的雜環基,該環 經由碳或氮連結至苯基取代基, hh)具有選自〇、N-或s之1 一 3雜原子之單環或 雙環的經取代或未經取代的雜芳基,該環經由碳或氮連結 至苯基取代及其中雜芳基可另外具有經稠合苯或萘環 y p ' Q ' f f、gg及hh部分之取代基係選自下列 之一或二者: 1 )鹵基, 2 ) C 1 - 6 院基, 3 ) N 〇 2, 4 ) N 3, 〇 5) Ci- C6 院基一s—, 0 6 ) C i - C 6烷基一爸—
II 7 )甲醯基, ° 0 8 ) C【一C 6 烷基一C一, \ 0 9 ) C i — C 6 烷基一0-6-, 0 1 0 )雜芳基一δ—. ,其中雜芳基是具有選自〇、 Ν或S之1一3雜原子之5-或6-員芳族雜環基, _1231___ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
572757 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7_ 五、發明說明(21 ) 1 1 ) c6h5-c-, 7 一 0 12) — (Ci — c6)烷基一 0-NR60R6i ,其中 R 6 0及R61分別是氣或Cl 一 C6院基, _ 1 3 )〇 Η, 14) 羥基(Ci-Ce烷基), 0 15) Ci - C6 院基一S-C—, > 0 1 6 ) N C — ( C Η 2 ) r 一〇-〇— ’其中 r 是 1 -6, 0 17) C0H5CH2—Ο-C一* 1 8 ) — CH2 — Reo,其中 Reo 是 a ) — OR32,其中R32如上所定義, b ) — SR32,其中R32如上所定義, C ) — NR32R33,其中R32及R33如上所定義, 或 d)包含1 — 4個〇、S或N之5 —或6 —員雜芳基 j^OR84 1 9 ) Cl— C6院基一C— ,其中R 8 4如上所 疋義, 2 0 )氰基, _-24- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
-ϋ i_i ϋ ϋ I 一50, ϋ ϋ I -^1 ϋ I 572757 A7 B7 五、發明說明(22 ) 2 1 )羧基, 2 2) C F a > 2 3) C 1 - c 一11 6烷基一c—o
C 2 4)^ c6H5^0-c- - C 6 )烷基取代, 2 5) NR60R6r^_ 其中苯基選擇性經鹵基或( ’其中R6〇及R61如上所定 義 0 4 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 2 6) R91 一 0 或 R91 一 ΟΝΗ-
其中R 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 是具有1 一 3個0、ν或S之5 —或6 —員芳族雜環基, 2 7 ) C6H5(CH2)1d, 0 2 8) R85〇-(CH2)1e6-〇-5—,其中 R 8 5 如上所定義, 9 2 9 ) SiR99R100R101-〇CH2-C— ,其中 R 9 9、R 1 〇 0 及R 1 G 1分別爲C 1 - 6烷基;或者 Q與Ri及R2任一者一起形成一 〇一 c H2 —〇。 這些衍生物係用作抗菌劑,其可有效的對抗許多人類 及動物病原,包括革蘭氏陽氏菌,如多重抵抗葡萄球菌、 鏈球菌及腸球菌,如抗二甲氧基苯青黴素之金黃色葡萄球 菌或抗萬古黴素之屎腸球菌。 -25- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 572757 A7 ___ B7 五、發明說明(23) 2 ·先前技藝說明 文獻包含一些作爲初萌-除草劑之異噁唑啉酮。例如, UPS 4,065 ,463揭示2 —甲基一 4 一(三氟 甲基一間一申苯基)一 3 —異噁唑啉一 5 —酮及2 —甲基 一 4 一(氯一間一甲苯基)—3 —異噁唑啉_5 —酮作爲 抑制對於作物有害之雜草的生長。
usp 4,〇〇〇,155揭示相同用途之相關化 合物1 ,2 —二甲基一4 一 (三氟甲基一間一甲苯基)一 3—吡唑啉一5-酮。
本案申請人不知道有任何文獻揭示這些化合物作爲廣 範疇之抗菌劑。一不同的環系統揭示於WO 9 8/ 0 7 7 0 8,其討論使用異噁唑啉衍生物作爲抗菌劑,
其中W是經取代芳基或雜芳基系統,v是Η或Ci 一 C 4烷基(選擇性經F、C 1 、〇Η、C i 一 C 4烷氧基或 -26- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) ------,·---------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 572757 A7 B7 五、發明說明(24) 醯氧基取代)。 示於下之噁唑烷酮I I係已知口服活性抗菌劑。先前 技藝包含多種資料提及這些~化合物,其中Y及Z包括數種 取代基。特定經取代噁唑烷酮揭示於 USP 4;705,799及5,523,403(經 取代苯基2 —噁唑烷酮)、USP 4,948,801 、5,254,577 及 5,1 30,3 16 (芳基苯噁 唑烷基化合物)及EPA 0,697,412、 0,694,544、0,694,543 及 0,693,49 1 (5 -至9 —員經雜芳基取代之噁唑 烷酮)。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
另外,包含經取代呋喃酮環之某些化合物被報導具有 抗生素活性。WO 97/14690揭示
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中T是羥基或NHC (〇)Ci—C4烷基,Μ及L 分別是氫或氟基,G及Η分別是氫或甲基,K — J是C = -27- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 572757 A7 B7 五、發明說明(25) CH、CHCH2 或 C (〇H) CH2,I 是〇、S〇 S〇2或經取代氮,及Q - R是CH2 - CH2或.CH: C Η 2。其他經取代呋喃酮禱示於 USP 5,708,169、w〇 及W〇 9 7/10235。 97/43280 發明槪要 發現某些經取代異噁唑啉酮爲有效的抗菌劑。明確地 說,本發明涵蓋式I化合物: 〇
•Υ L
Ri 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 或其藥學上可接受鹽,其中 R :是 a ) Η, b ) C i - 8烷基,其選擇性經一或更多的F、e 〇H、Ci-8烷氧基或Ci-8醯氧基取代, c ) C 3 - 6環烷基,或 d ) C i — 8烷氧基; L是氧或硫; A是 ------:---------------訂---------線赢 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 28- 572757 A7 _________B7 五、發明說明(26) a)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 c )具有選自S、N及0之1至3雜原子之5 —員雜 芳基,其中該5 -員雜芳基係藉由碳原子而被連接及另外 具有經稠合苯或萘基環,及其中該雜芳基選擇性經1至3 個R 8取代, d )具有至少1氮原子之6 —員雜芳基,其中該雜芳 基係藉由碳原子而被連接及另外具有經稠合苯或萘基環, 及其中該雜芳基選擇性經1至3個R 9取代, e )經由6 —員環連接之点一 carbolin — 3 —基或吲哚 嗪基(mdolizmyl ),其選擇性經1至3個R 9取代, f)
a ) Η, * 29 - _本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 χ 297公f 572757 A7 ___B7_ 五、發明說明(27) b ) F, c ) C 1 , d ) B r, 〜 e ) C i - 6 烷基, f ) N Ο 2, g ) I, h ) C x - 6烷氧基, i )〇 Η, .j )胺基, k )氰基,或 1 ) R2 和 R3 —起爲一〇(CH2) h — Ο ; 其中R 4是 a ) Η, b ) C ! - 2 烷基, (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -ϋ ϋ 1 I ϋ ϋ ϋ 一·^· ϋ I ϋ ·ϋ I ϋ 或·’ ,Η F 〇 \1/ \1/ c d
R 是 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 abed
H 6
F 擇擇 c 選選 R 經經 ,一二 二二 ¾¾ R 和
Η(c h 1基 C 苯 之之 代代 取取 基基2 鹵鹵式 多多:τ 更更爲 或或® 基 烷 5 6 環 員 I 7 或 30- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 572757 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明(28)
R 8 6是Η或C 或者 ~
其中D是S、0或NR 其中 烷基 g ) R5和R6 ~*起爲一(CH2) K — ’當R 7是拉電 子基; R 6及R 7分別是 a )拉電子基, b ) Η, c ) C F 3, d )選擇性經1鹵基取代之C x - 3烷基, e )苯基,惟至少R6及R7中之一者爲拉電子基, f ) Re和R7—起爲下式之5 -,6 —或7 —員環, 〇 WCH2,r. U是 a ) C Η 2, b )〇, c ) S,或 d ) N R 1 6 ; R 1 6是 a ) H, b ) C ! — 5烷基 -31 - ------;---------------訂---------線』 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 572757 A7 B7 五、發明說明(29) 其中R 8是 a )殘基, b )鹵基》 c ) - C N, d )氫硫基, e )甲醯基, f ) C F 3, g ) N 〇 2, h ) C i - 6烷氧基, i ) C i - 6烷氧羰基, j ) Cl-6院硫基, k ) C i - 6 醯基, 1 ) — NR17R18,
NOH 11 m ) 一 C-R87, ,其中 R87是 11或(:1-6 烷基, η )選擇性經0 Η、胺磺醯基、C i - 5烷氧基、 C15醯基或一 NR^R"取代之Ci-6烷基, 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 0 )選擇性經1或2個R i 9取代之C 2 - 8烷基, P )選擇性經1或2個R 1 9取代之苯基, Q)具有選自s、N及〇之1至3雜原子之5 —或 6 -員飽和或未飽和雜環基,其選擇性經1或2個R19取 代,或
-32 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 572757 A7 B7 五、發明說明(3Q) R i 7及R i 8分別是 a )’ Η, b ) C i _ 4烷基, 〜 C ) C 5 - 6環烷基,或 d) Ri、及R18與氮原子一起爲5 一或6 -員飽和或 未飽和雜環基,其選擇性另外具有選自S、N、0之1雜 原子,其選擇性經(包括在該另外的氮上)Ci-3烷基、 甲醯基、包含1 一 3個0、N或S之5 —或6 —員雜芳基 0 、-c-nr88r89 (其中r88及r89分別爲氫或C 烷基)、S〇2R90 (其中R90是11或(:1-6烷基)或者 C i 3醯基(其選擇性經1或更多F、C 1或Ο Η取代) 取代, R 1 9是 a )羧基, b )齒某* c
-C N (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 d )氯硫基^ e )甲醯基, f ) C F 3, g ) N 〇 2, h) Cl-6院氧基, i ) C ! - 6烷氧羰基 j ) C 1 - 6院硫基, -33 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 χ 297公釐) 572757 A7 B7 五、發明說明(31) k ) C i - 6 醯基, 1 )選擇性經〇H、Cl-5院氧基、Cl-5醯基或 —NRhRh取代之烷基, ΓΏ ) 本某’ η ) — C ( = 〇)NR20R21, 0) — NR17R18, ρ) — N (R20) (SO2R22), Q) — S〇2 — NR20R21 ,或 r ) — S ( = 0 ) i R 2 2 i R2Q及R21分別是 a ) Η, b ) C ! - 6烷基,或 c )苯基; R 2 2是 a) Ci-4院基,或 b )選擇性經C i - 4烷基取代之苯基; 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中R 9,是 a )羧基, b )鹵基, c ) - C N, d )氫硫基, e )甲醯基, f ) C F 3, g ) N 〇 2, _-34- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 x 297公釐) 572757 A7 B7 五、發明說明(32) h) Cl-6院氧基, i ) Cl-6院氧鑛基’ j ) Cl-6院硫基’ k ) C i - 6 醯基, 1 ) — NR23R24 * m)選擇性經〇H、Cz — 5烷氧基、Ci — 5醯基或 一 NR23R24取代之Cl-6院基, η )選擇性經1或2個R 2 5取代之C 2 _ 8烯苯基, 〇 )選擇性經1或2個R 2 5取代之苯基, Ρ)具有選自S、Ν及〇之1至3雜原子之5 —或6 -員飽和或未飽和雜環基,其選擇性經1或2個R 2 5取代 ,或 〇
a ) Η, b )甲醯基, 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) C ) C i - 4 烷基, d ) C : - 4 醯基, e )苯基, ί ) C i - 4環烷基, g) R23及R24與氮原子一起爲5 —或6 -員飽和或 未飽和雜環基,其選擇性另外具有選自S、N、〇之1雜 原子,其選擇性經(包括在該另外的氮上)苯基、嘧啶基 -35- __ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 572757 A7 B7 五、發明說明(33) 、C i - 3烷基或C R 2 5是 a )羧基, b )鹵基, c ) — C N , 3醯基取代
d )氨硫基^ e )甲醯基, f ) C F 3, g ) N 〇 2, h ) C 1 - 6烷氧基, i ) C ! - 6烷氧羰基, j ) C i - 6烷硫基, k ) C i - 6 醯基, 1 )苯基, m )選擇性經Ο Η、疊氮基、C
釀基、—NR32R
S R 3 4 1 - 5院氧基、C 一〇一 S〇2 R : 或 丨丨—丨—丨 — 丨丨—— 丨 — 丨 — I — ·丨 11 — ·111 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
NH-CO-O- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 取代之C i - 6烷基, η ) - C ( = 〇)NR26R27, 0) — NR23R24, P ) — N ( R 2 6 ) ( — SO2R22) Q ) — S〇2 — NR26R27,或 r) — S (=〇)1 R 2 2 *
C H = N - R 2 8 或 36- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 x 297公釐) 572757 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7_ 五、發明說明(34) t)— CH(〇H) — S〇3R31; R 2 2如上所定義; R26及R27分別爲 a ) Η, b ) C 1 - 6 院基, c )苯基,或 d )甲苯基; R 2 8是 a )〇 Η, b )苄氧基, c) 一 NH— C ( = 〇)一 NH2, d) — NH— C ( = S) — NH2,或 e) - Ν Η - C ( = Ν Η ) - Ν R 2 9 R 3 〇 ; R29及R3Q分別爲 a ) Η, b )選擇性經苯基或吡啶基取代之C i - 4烷基; R 3 1 是、, \ a ) Η,或 b )鈉離子; R_32及R33分別是 a ) Η, b )甲醯基, C ) C 1 - 4 院基, d ) C i - 4 醯基, __:37:_ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
572757 A7 ___B7_五、發明說明(35) e )苯基, f ) C 3 - 6環院基, g) R32與R33—起;i具有選自S、N、0之1至3 雜原子之5 —或6 -員飽和雜環基,其選擇性經(包括在 氮上)苯基/嘧啶基、Cl-3烷基或Ci-3醯基取代; h ) — P ( 0 ) ( 0 R 3 7 ) ( 0 R 3 8 ),或 i ) — S〇2 — R39 ; R 3 4是
N-N n"、 SNX ,(CH3)3C ch3
N一 N
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R35是Cl-3垸基; R 3 6是 3) Cl-6院氧鑛基 b )羧基; R37及R38分別是 a ) Η,或 b ) C i — 3 烷基; R 3 9是 a )甲基, b )苯基,或 c )甲苯基; 其中K是 a )〇, 或 -38 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 χ 297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本-I)
572757 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 ___B7 五、發明說明(36) b ) S, 或 C ) NR 4 0,其中R 4 〇是氫, 、甲醯基、 C 1 - 4院基、 C 1 - 4 醯 基、 苯基、C 3 - 6環院基 、-P ( 〇)(0 R 3 7 ) (〇 R 3 8 ) 或一 S〇2 _ -R 3 9 » 其中R 3 7 、R 3 8 及 R 3 9係如上戶斤 定義; R 1 ( 〕、R 1 1 ' R 1 2、 R 1 3、 R 1 4 及 R i 5分別是 a ) H, b ) 甲醯 基, c ) 羧基 , d ) C 1 - 6烷氧羰基, e ) C 1 - 8烷基, f ) C 2 - 8烯基, 其中取代基(e )及(f )可選擇性經〇 Η、鹵基、 Ci-6烷氧基、Ci-6醯基、Ci-6烷硫基、或Ci-6烷氧 羰基或苯基(選擇性經鹵基取代)取代, g )選擇性經羧基、鹵基、_ C N、甲醯基、C F 3、 N〇2、Ci-6烷基、Ci-6烷氧基、Ci-6醯基、Ci_6 烷硫基或(:1-6烷氧羰基取代之具有6至1 0碳原子之芳 基, h) — NR42R43, i )〇 R 4 4, j ) 一 S ( = 0) 1 R 4 5 » k) 一 S〇2 — N(R46) ( R 4 7 ),或 1 )下列之基團 * 39 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 χ 297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
572757 A7 B7 五、發明說明(37)
R48^49N
、conh2
HN N- R52—(CH2)t-N N-W); R:h,或 R53 一^ R i 9係如上所定義; T是 a )〇, b ) S,或 c ) S 〇 2 ; R 4 2及R 4 3分別是 a ) H, b ) C 3 — 6環烷基, c )苯基, d ) C ! - 6 醯基, e )選擇性經〇H、
C 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 烷氧基(經〇H取代、具
有選自S
N 〇之1至3雜原子之5 —或6 —員飽和雜
環基取代)、苯基(選擇性經〇Η、C F
-NO
C 鹵基 院氧基、一 NR48R49或/〇 代)取代之C i — 8烷基 〇
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) -40-
/^\ V N—(CH2)t— \_/ ; 572757 A7 B7 五、發明說明(3δ) f) g) V是 a )〇, b ) C Η 2,或 c ) N R 5 6 ; R 4 8及R 4 9分別是 a ) Η, b ) C 1 - 4 院基; R 5 4是 a )〇 Η, b ) C ! - 4烷氧基,或 C ) — NR57R58 i R 5 5是 a ) H,或 b )選擇性經吲哚基、〇 H、氫硫基、咪唑基、甲硫 基、胺基、苯基(其選擇性經0H、一 C ( = 〇)_NH2 、一 C〇2H或一C (=NH) — NH2取代)取代之 C丄-7烷基; R 5 6是 -41 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) -------_·---------------訂---------線— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 572757 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7_ 五、發明說明(39) ♦ a ) Η, b )苯基,或 c )選擇性經〇Η取代乏C i - 6烷基; R 5 7及R 5 8分別是 a)H,_ b ) C ! - 5 烷基, C ) C i - 3環烷基,或 d )苯基; • R 4 4 是 a )選擇性經(:1-6烷氧基或!^ — 6羥基、C3-6環 烷基、6 -員芳基(其選擇性經苯並稠合之具有1至3氮 原子之雜環基,其可經1或2個之一N〇2、CF3、鹵基 、一 CN、〇H、Ci-5烷基、Ci-5烷氧基或!:!」醯 基交替取代)取代之Ci-8烷基, b ) V0N^(CH2)t_ 9 C )苯基,或 d )吼D定基; R 4 5是 B ) C 1 - 1 6 院基, b ) C 2 - i 6 烯基; 其中取代基(a )及(b )選擇性經C i - 6烷氧羰基 或5 -、6 —或7 —員雜芳基(其具有選自S、1^及〇之 1至3雜原子)取代, -42 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
572757 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 五、發明說明(40) c )具有6至1 〇碳原子之芳基,或 d)具有選自s、N及〇之1至3雜原子之5 -、6 —或7 -員雜芳基’其中故代基(c )及(d )選擇性經 殘基、鹵基、一CN、甲醯基、cf3、一 N〇2、Ci-6 烷基、Ci-6烷氧基、C 烷氧羰基取代; R 4 6及R 4 7分別是 a ) Η, b )苯基, C) Cl-6院基,或 d )苄基; R 5 0及R 5 1分別是 a ) Η, b )〇 Η, c )選擇性經一 N R 8及R 4 9如上所定義,
醯基、C
院硫基或C
R
4 8 R 4 9取代之C 烷基,其中 d) R5 0及R51 —起爲=〇; R 5 2是 a)具有6至10碳原子之芳基 b 5 -或6 -員芳基,其選擇性苯並稠合至具有選 自S、N及0之1至3雜原子之雜環基,其中取代基可選
擇性經1或3個選自一 N〇2、CF3、鹵基、一CN 〇Η、苯基、C 替取代,
烷基、C
烷氧基或C 醯基交 43 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 572757 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
572757 A7 B7 五、發明說明(42) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 k 是 3 4或 5 9 r 是 1 2、 3 、4、5 或 t 是 0 % 1、 2 、3、一4、 u 是 1 或 2 ; 及 Q 是 - a ) 氫 , b ) 鹵 基 j c ) N 〇 2 5 d ) N 3 > e ) C 1 - -C 6 院 硫基, π f ) C 1 - ~ C 6 烷 基—s— ’ 〇 g ) C 1 - -C 6 院 基一爸一 0 1 h ) C 1 - - C 6 烷 基, i ) C 1 - - C 6 院 氧基, j ) 甲 醯 基, 〇 k ) C 1 - - C 6 烷 丨 f- · 基 一C一, 〇 1 ) C 1 - - C 6 院 基一 0-0-, m ) — 胺 磺醯: 基 (Η 2 N S C n ) — N Η〇 Η y π 0 ) C 1 - -C 6 院 II 基—C—0— -----II------ills — ^-----I--•線· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) -45- 572757 A7 B7 五、發明說明(43 ) 0 P )雜芳基一ό一 其中雜芳基是具有選自〇 Ν或S之1 一 3雜原子之5 -或6 -員雜芳基 0 q ) C6H5- 0—, r )胺基, S ) Cl — C6院胺基, t) 二(Ci—Ce烷基)胺基, Ο u) (Cl — C6)院基 一 C_NR6〇R6i 及Rsi分別爲氫或Cl — C6院基, v )〇 H, W )氰基, X)經基(Cl 一 C6院基), Ο y ) C l — C 6 院基一S-C —, o z ) NC—(CH2)厂C—,其中 r 是 1 — 6 , 其中R 6 0 請 先 閱 讀 背 面 之 注 意 事 項 頁 經濟部智慧財產局員工消費合作社印5衣 〇 a a )c6h5ch2-o-c—, o b b ) C6H5-〇-C—, -46 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 572757 A7 B7 五、發明說明(Μ) N 84 C c ) c 1 一 c 6烷基一c— ,其中R 8 4是氫 或c i - 6烷基, _ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) o d d ) R85〇 - (CHdw - 0-,其中 k85 是氫、Cx-8 烷基 (選擇性經1或更多的F、C 1 、〇H、Ci-8烷氧基或
Ci- 8醯氧基取代)、C3-6環烷基或(:1 — 8烷氧基; fT〇R84 e e ) H—C — ,其中R84是氫或Ci-6院基, f f )經取代或未經取代之c 6 - C i 0芳基, g g )經取代或未經取代之具有選自Ο、Ν或S之1 - 3雜原子之單環或雙環、飽和或未飽和的雜環基,該環 經由碳或氮連結至苯基取代基, hh)具有選自Ο、N或S之1 一 3雜原子之單環或 雙環的經取代或未經取代的雜芳基,該環經由碳或氮連結 至苯基取代基,及其中雜芳基可另外具有經稠合苯或萘環 » 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Ρ、Q、ί f 、gg及hh部分之取代基係選自下列 之一或二者: 1 )齒基* 2 ) C 1 - 6 院基, 3 ) N 〇 2, 4 ) N 3, 〇 5) Ci — C6 院基 _S—, -47- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 572757 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明(45: 0 6 ) C ! — C 6 烷基一S- 7 )甲醯基
0 J 0 8) Ci — C6 院基一C一 1 9 ) C 1 - 0 -0-C- 〇 1 0 )雜芳基一0一 ,其中雜芳基是具有選自0、N或 S之1 一 3雜原子之5 —或6 -員芳族雜環基, 0 1 ) C6H5-C—, 0 12) — (Ci — C6)院基一C-NR6〇R6i R61分別是氫或Ci — c6烷基, 1 3 )〇 Η, 14)羥基(C^ — C6烷基), 0 5 ) C 1 — C 6 院基一S-C—, - 0 1 6 ) NC-(CH2)r—〇-c- 0 17) C6H5CH2-〇.c-, (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 其中R 6。及 其中r是1 — 6 -48
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 572757 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7_ 五、發明說明(46) 1 8 ) —CH2 — Reo,其中 Reo 是 a ) — OR32,其中R32如上所定義, b) — SR32,其中ΐΓ32如上所定義, C ) 一 NR32R33,其中R32及R33如上所定義, 或 _ d)包含1 一 4個〇、S或Ν之5 —或6 —員雜芳基 r tfOR84 19) Ci— Ce院基一C— ,其中R 8 4如上 所定義, 2 0 )氰基, 2 1 )羧基, 2 2 ) C F 3, 〇 2 3) Ci — C6 院基 一C 一0—, 0 2 4) C6H5-〇-C-,其中苯基選擇性經鹵基或(C上 一 C 6 )烷基取代, 0 2 5) NR60R6厂6— ,其中Re ◦及如上所定義, 0 〇 2 6) R91 -NH-ό— 或 R91—0-NH— ,其中 R 9 ι 是具有1 一 3個〇、N或S之5 —或6 —員芳族雜環基, _149J_ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -1 ϋ a— ϋ ϋ ϋ 一-^J I _1 ϋ ϋ ϋ ϋ ·ϋ I · 572757 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明(47) • 0 2 7) CeHsiCH^^o-c-, Ό 2 8 ) 85 ^(CH2)i-6~0-C-,其中 R 8 5 如上所定義, 0 2 9) SiR99Rio〇Ri〇i-〇-CH2-C-,其中 R99、R1()〇 及 riqi分別爲C: — 6烷基;或者 Q與111及112任一者一起形成一 〇 一 CH2 —〇。 本發明化合物係新穎的及代表一新種類的抗菌劑,其 與先前已報導的噁唑烷酮及異噁唑啉抗生素不同,因爲其 爲異噁唑啉酮環系統;其與先前技藝的異噁唑啉酮除草劑 不同,因爲其環系統必須經一醯胺取代,如上所定義般。 式I化合物係可用於治療人類及其他動物被多種細菌 (特別是抗二甲氧基苯青黴素之金黃色葡萄球菌或抗萬古 黴素之屎腸球菌)感染的抗菌劑。 本發明亦包括製備式I化合物及包含該化合物與藥學 上可接受載劑或稀釋劑之藥學組成物的方法。 定義 此處“藥學上可接受鹽”係指與無機酸或有機酸形成 之無毒酸加成鹽,如鹽酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽、順丁烯二 酸鹽、乙酸鹽、檸檬酸鹽、丁二酸鹽、苯甲酸鹽、反丁烯 二酸鹽、苯乙醇酸鹽、對甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、抗壞血 酸鹽、乳酸鹽、葡糖酸鹽、三氟乙酸鹽 '氫碘酸鹽、氫溴 -50· ^紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) • emmt emme i mmmMr mmmKm I an i·· ϋ in ·ϋ i-i mm— an —^i 11 ϋ I i i^i ϋ I i^i ^1· I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 572757 A7 B7 五、發明說明(48) 酸鹽等,這些鹽可爲水合形式。 “鹵基”或“鹵素”包括氯基、溴基、氟基及碘基, 較佳爲氯基或氟基。 一 脂族“烷基”指具有指定數目碳原子之直鏈或含支鏈 者,如C i 一 C 6烷基的情況,係指含1至6碳原子之烷基 〇 同樣地,“ C 2, 一 C 8烯基”係指具有指定數目碳原子 之含有至少一雙鍵的烯基,“ C 2 — C 8炔基”係指具有指 定數目碳原子之含有至少一個三鍵的炔基,等等。 除非另外定義,“醯氧基”係指H3C一c 一0一類的基團 ,其中烷基具有指定數目碳原子,如Ci—C6烷氧基具有 1 一 6碳原子,若未指明,則碳長度爲1 一 6碳原子。 除非另外定義,“芳基”係指芳族碳環,如苯基及萘 基。 此處“雜芳基”係指具有選自〇、N、S之一或更多 雜原子的芳族雜環基,如吡啶基、噻吩基、呋喃基、嘧啶 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 基、2 —吡啶基、3 -吡啶基、4 一吡啶基、2 —嘧啶基 、4 一嘧啶基、5 -嘧啶基、3 —噠嗪基、4 一噠嗪基、 3 -吡嗪基、2 — d奎啉基、3 -曈啉基、1 一異喹啉基、 3 -異d奎啉基、2 -咪唑基、4 一咪唑基、3 —異噁唑基 、4 一異噁唑基、5 —異噁唑基、3 —吡唑基、4 一吡唑 基、5 —吡唑基、2 -噁唑基、4 一噁唑基、5 —噁唑基 、2 -噻唑基、4 -噻唑基、5 -噻嗤基、2 —吲哚基、 _ -51 -_ — 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 572757 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明(49) 3 —吲哚基、3 —吲唑基、2 —苯並噁唑基、2 —苯並噻 唑基、2 -呋喃基、3 —呋喃基、2 —噻吩基、3 —噻吩 基、2 -吡咯基、3 —吡略〜基、1,2,4 一噁二唑一 3 一基、1 ,2 ’ 4 一 π惡二哩—5 —基、1 ’ 2 ’ 4 一嚷一 唑-3 -基:1 , 2,4 —噻二唑-5 —基、1 , 2 , 4 —噻唑一 3 -基、1 ,2,4 一噻唑—5 —基、1,2, 3,4 一四唑一 5 —基、5 -噁唑基、1—吡咯基、1一 吡唑基、1 ,2,3 —三唑—1 一基、1 ,2,4 —三唑 一 1 一基、1 一四唑基、1 —吲哚基、1 一吲唑基、2 — 異吲哚基、1 一嘌呤基、3 —異噻唑基、4 一異噻唑基及 5 -異噻唑基。 具有選自〇、N及S之1 一 3雜原子之飽和或未飽和 雜環基,如二氧戊環基、咪唑烷基、二硫戊環基、氧硫戊 環基、噁唑烷基、六氫吡啶基、哌嗪基、嗎啉基或硫代嗎 啉基,或者對應的未飽和雜環基。 這些雜環基上之氮及/或硫原子可被氧化,而此種 經氧化化合物係包含在式I化合物之範疇。 詳細說明 本發明較佳具體實例之式I化合物係其中A是
其中Ql、R2及R3如上所定義。 -52- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) ----------------------訂---------線赢 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 572757 A7 五、發明說明(5〇) 本發明更佳具體實例係包含下式化合物 R2 0
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 或其藥學上可接受鹽,其中
Ri是Η、選擇性經一或更多F、C 1 、〇H、Ci-8 烷氧基或*:〃 8醯氧基取代之Ci-8烷基、C3-6環烷基 或C 1 - 8院氧基; R 2及R 3分別爲 a ) Η, b ) F, c ) ’C 1 , d ) B r , e ) C ! - 6 烷基, f ) N 〇 2, g ) I, h ) C i - 6烷氧基, i )〇 Η, j )胺基,或 k )氰基;及 Q是 a )氫, __ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 χ 297公釐) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 572757 A7 ___B7 五、發明說明(51 ) b )鹵基, c ) N 〇 2, d ) N 3, — e ) C ! — C 6烷硫基, 〇 f ) Cl 一 C6 院基—S-, 0 g ) C 1 — C 6 院基一S —,
II Ο h) Ci_C6 院基, i ) C i — C 6烷氧基, j )甲醯基, 0 k) Ci— C6 院基 一c一, Ο l) Ci— C6 院基 一0-C — 1 ο m ) C 1 — C 6 烷基一6-0—, ο η )雜芳基·一ΰ一 ,其中雜芳基是具有選自Ο、Ν 或S之1 一 3雜原子之5 -或6 -員芳族雜環基 0 〇 ) C6H5-C—, P )胺基, Q ) C ! — C 6烷胺基一, Γ ) 一(Cl 一 C6院基)胺基_, -54· 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) ------;---------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 572757 A7 B7 五、發明說明(52) 0 s ) (Ci— Ce)院基·一芒-NRe〇R61l 及R61分別爲氨或C 1 一 C6院基* t )〇 Η, u )氰基, v )羥基(C i 一 C 6烷基),Ο w) Ci - C6 院基一S-C—,
其中R 請 先 閱 讀 背 面 之 注 意 事 項 頁 x 〇 NO(CH2)r-〇-C- 其中r是1 一 6 y 〇 C6H5CH2-〇-C- ’ Ο ζ ) C6H5-〇-0-、, ^or〇4 N 84 a a) Ci — C6 院基—C— 其中R 8 4是氫
或C 院基 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Ο
b b ) R85〇-(CH2)i«g—C一 烷基(選擇性經1或更多的F 基或Ci-8醯氧基取代)、C ’其中R85是氯、Cl-8 Cl'OH'Ci-8 烷氧 6環烷基或(:i-8烷氧基 n,OR84 c c ) Η—C— 其中R 8 4如上所定義 -55- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 572757 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 χ 297公釐)
572757 A7 B7 五、發明說明(54 II) h°h mm) m/N々n ,N —L-γ * λ N 一 nn)
R92,其中R92是H或Ci-6院基 PP) qq) ,s、 N— N 4 II 丨丨丨! _l! -· ! !丨-訂·! !丨 I - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) rr) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ss) tt) x 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 572757 A7 B7 五、發明說明( 55 \ uu)
N W) WW) ♦ X , \ai
N
Γτ XX)yy)
X
zz) H2H2(c(c // 3 R6 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 a b c d 6 a b c d 6 a b c d 6 ,, s 基基基啉基 嗪嗪啉噁啶 二三D1D1萘 之之之之之 代代代代代 取取 取取取 YYYYY及及及及及 ί ί ί 經經經經經 •二一 ,二一L.二L二 Μΰ ¾¾性 擇擇擇擇擇 選選選選選 ffo
0)y 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) -58- 572757 A7 B7 五、發明說明(56 ) ggg) hhh) iii)
(Οΰύζ \-Γ
Res' (〇)y ^(〇>y Ρ ,或 P)y (請先閱讀背面之注意事項再 I I . I I Θ寫本頁) 訂: B是具有一個氮原子及三個碳原子之未飽和4 一原子 連結基 Μ是 a ) Η , 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 b ) c ) d ) e ) Z是 a ) b ) c ) W是 a ) b ) C i - 8烷基, C 3 - 8環院基, —(CH2) m〇R66,或 一 (C Η 2 ) nNR67R68 \ 〇, s,或 N M ; C H, N ,或 線, 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 x 297公釐) -59 572757 A7 B7_ 五、發明說明(57 ) c)S或〇,當Z是NM時; X及Y分別是 a )氫, b ) _ 基》 c ) N 0 2, d ) Ν 3, e) Ci— C6院硫基* 〇 f ) Cl— C6 院基——S—, (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 o g ) C 1 - C 6 烷基一择一,ο h ) C i _ C 6 烷基, i ) Ci_C6院氧基, j )甲醯基, Ο k ) C 〗一 C 6 烷基一ό一 , Ο 1 ) C i、— C 6 烷基一ο-ό — ,ο m )雜芳基一ό一 ,其中雜芳基是具有選自〇 、1^或3之1 一 3雜原子之5 —或6 —員芳族雜環基, η ο
OHC 60 訂: 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 572757 A7 B7 五、發明說明(58) p) Cl — C6院胺基, Q)二(Ci — Ce烷基)胺基, 0 Γ) — ( Ci — Ce)烷基-一己-NR6〇R61 ,其中 R 6 〇 及R61分別爲氫或Ci—Ce烷基, s )〇 Η, t) 羥基(Ci— C6烷基), Ο u) Ci — C6 院基—S~C一 ·, . o v ) NC-(CH2)r —O-C— ,其中 r 是 1 — 6, 0 w ) C6H5CH2—O-C— » o X ) c6h5-o-c—, iT0Re4 y ) C l — C 6院基一C— ,其中R 8 4如上所定 義, z )氰基, a a )殘基’ b b ) C F 3, c c )氯硫基* -61 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) ---------------------訂---------線I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 572757 e e ) C6H5-〇芒— , Ci 一 C6垸基取代, Ο f f ) 〇6H5(CH2)i^-〇-C—, g g 2 ) ^85〇*"(CH2)-|.6一C— A7 B7 五、發明說明(59) 0 dd) Ci 〜C6 院基—C 一0—, 其中苯基係選擇性經鹵基或 ,其中R 8 5如上所定義 0 h h ) SiR99Rio〇Ri〇i一〇-CH2-0— ,其中 R 9 9、R 1 〇 〇 及R1Q1分別爲Ci-6烷基;或者 Q與Ri及R2任一者一起形成一〇一 CH2 —〇; R 6 2是 a ) Η, b )選擇性經一或更多鹵基取代iCi-s烷基,或 c )選擇性經一或更多〇 Η取代之C i - 8烷基, C 1 - 8院氧基; E是 a ) N R 6 9, b) — S ( = 〇):,其中I是〇、1或2,或 c )〇; R 6 3是 a ) Η, -62- _ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 x 297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -ϋ H ϋ ϋ I 1 ϋ I I ϋ I ϋ I · 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 572757 A7 B7 五、發明說明(6Q) b ) C i - 6 烷基, c) 一(CH2) - 芳基,或 d )鹵基; ~ R66是Η或Cl-4院基; R67及Res分別爲Η或C 1-4院基,或者 N R 6 7 R 6 8 —* 起爲一(CH2) m -; R 6 9是 a ) Η, b ) C 1 - 6 院基’ c) 一(CH2) q—芳基, d) - C〇2R81, e ) C 〇 R 8 2, f) 一 C ( = 〇)一(CH2) q— C ( = 〇) Rsi, g) — S( = 〇)z— Cl-6 院基, h) — 3(=〇)2—(〇112)0?-芳基,或 i) — (C = 〇)j — He t ,其中 j 是 〇 或 1 ; Z ^是' a ) - C H 2 -,或 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 b)-CH(R7〇) - CH2-; Z 2是 a )—〇 2 S —, b ) — 〇一, c ) — S —, d ) - S〇一,或 -63 _ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 x 297公釐) 572757 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明(61 e) - N (R71) —; Z 3是 a ) S, — b ) S 〇, c ) S 0 2,或 d )〇; A !是 Η 或 C H a ; A 2是 a ) Η, b )〇 Η -, c ) C Η 3 C Ο 2 -, d ) C Η 3 -, e ) C H 3 〇一, f ) R72O — CH2— C (〇)一NH —, g) R73〇一C(〇)一NH—, h) R73-C(〇)-NH-, i ) (Ci 一 C2)院基一〇一C(〇)一,或 j ) Η 〇一C Η 2 ;或 A 1及A 2 —起爲a) Ίν 或 b) 〇 =; R64 是 H 或 CH3 -; Μ是4或5 ; η 是 0、1、2、3、4或5 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
64 572757 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
A7 B7 五、發明說明(62 ) y是0或1 ; P 是 0、1、2、3、4或5; w是1、2或3 ; q 是 1、2、3 或 4 ; z是0或1 ; R 6 5是 a) R74OC (R75) (R76) — C(〇)一, b) R77〇C(〇)一, C)R78(〇)一, d ) R79— S〇2 —,或 6 ) R8〇 - NH— C (〇)—;
Rtq是H或(Ci— C3)院基; R 7 1是 a ) R 7 4 C R ( R 7 5 ) ( R 7 6 ) 一 C (〇)—’ b ) R 7 7 0 — C (〇)一’ c ) R 7 8 - C (〇)—, d) o e) 。破 f ) H 3 C - C (〇)一(CH2) 2 — C (〇)一, g ) R79— S〇2 —, - _ d 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) --------------------訂—------線 HP (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 572757 A7 ___^ 五、發明說明(63) h) 〇
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) i)R8〇 — NH - C(〇)一, R 7 2是 a ) Η, b ) C Η 3, c)苯基一CH2-,或 d ) C Η 3 C (〇)—; R73是(Ci—C3)烷基或苯基; R74 是 H、CH3、苯基一 CH2 — 或 CH3— C (〇 )一; R75及R76分別爲H或CH3,或者R75及R76 — 起爲—CH2CH2 —; R77是(Ci — C3)烷基或苯基; R78 是 H、(Ci— C4)烷基、芳基—(CH2)n 、C 1H2C、C 12HC、FH2C—、F2HC 或(c —C 6 )環烷基; 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R79 是 CH3、-CH2C1、— ch2ch = ch 、芳基或—CH2CN ;
Re。是一(CH2) ni -芳基,其中η 1是0或1 ; R 8 1是 a ) Η, b )選擇性經一或更多〇Η、鹵基或C N取代之 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 χ 297公釐) -66 - 572757 A7 _ B7____五、發明說明(Μ) C i - 6烷基, c) 一(CH2) q —芳基,其中Q如上所定義,或 d) - (CH2) q — cTR83,其中Q如上所定義, R 8 2是 a )選擇性經一或更多〇H、鹵基或CN取代之 C i - 6烷基, b) -(CH2) q —芳基,其中q如上所定義,或 c) 一(CH2) q — 〇R83,其中q如上所定義, R 8 3是a ) Η, b ) C i - 6 烷基, c) _ (CH2) q -芳基,其中q如上所定義,或 d) — C ( = 〇)Ci-6烷基;及 芳基是苯基、吡啶基或萘基,該苯基、吡啶基或萘基 係選擇性經一或更多鹵基、一 C N、Ο Η、S Η、C 1 - 6 院氧基或C 1-6院硫基取代。 本發明另一較佳具體實例係包含下式化合物 尺2 〇 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --線」 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
V 〇 或其藥學上可接受鹽,其中 R1是H、選擇性經一或更多F、C 1 、〇H、Ci-8 烷氧基或<:1-8醯氧基取代之Ci-8烷基、C 或C 1 - 8烷氧基; -67- 環烷基 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 572757 A7 五、發明說明(65 ) R2及R3分別爲Η或F ;或者R2及R3 —起爲 〇、
Q是 a )氫, b )鹵基, c ) N 3, d ) N 〇 2 , C 1 - -C 6院硫基’ 〇 C 1 - - C V-/ 6院基——S—, g ) C 1 -c 6院基一S— If 〇 h ) C 1 -c 6烷基, i ) C 1 —c 6院氧基, 0 k ) Ci— C6 院基一C—, j )甲醯基, 0 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1 ) Ci — C6 院基一 〇-C —-·, 0 m) Ci— C6 院基一 C-0 —, n) (Ci — C6 院氧基)2Ν —, 0)包含選自〇、Ν或S之1 一 3雜原子之5 —或 6 -員雜環基,該環經由碳或氮連結至苯基取代基,及該 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) -68 - 572757 A7 B7 五、發明說明(66 環選擇性經R 9 6取代, /OH N p ) Ci— C6 院基—C^—, Q )選擇性經R 9 6取代之苯基, r )包贪選自〇、N或S之1_3雜原子之飽和或未 飽和5 -或6 -員雜環基,該環經由碳或氮連結至苯基取 代基,及該環選擇性經R 9 6取代,及 R 9 6是 a) Ci — C6 院基 _〇H’ b) C^-Ce 烷基一0*9一, Ο9 c) CH3-C- Crc6 烷基一c—, 7 己 . — — 5 d)氰基, e )甲醯基, f ) /OH N II H—C— —— — — — — — — — — II — — — — — — I— ^ — — — — —--II (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) «· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 〇 g ) Cl— C6 院基一〇一 C—, 〇 II h ) SiRggRlOoRlOl — 〇_CH2 - C — ,其中 R99、RlQO 及 R i。i分別爲C i - 6烷基, 0 〇 j) CH3—s— Ci-〇6 烷,一S—, 0 〇 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 572757 A7 B7_ 五、發明說明(67 ) 0 j) hc=cch2oc—, r 9_ ^ k ) ,其中苯基選擇性經鹵基取代, 〇
II 1 ) HO—CH「0—, m) (Ci - C6 院基)2N -, n) Ci - C6 院基一 NH -, 〇 )胺基, Ο ρ ) Ci— C6 院基—S—, Ο q ) c6h5ch2o6- · ,或 ο r ) ^98""^ 一其中R98是苯基、包含選自〇、N及 S之1 — 3雜原子之5 -或6 -員雜芳基(其藉由碳原子 連結至苯基取代基)或包含選自0、N及S之1 一 4雜原 子之5 -或6 -員飽和或未飽和雜環基(其藉由碳原子連 結至苯基取代基)。 本發明一些較佳具體實例示於下表。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -70- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 572757 A7
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-71 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 572757 A7
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 χ 297公釐) 丨丨丨丨丨!丨— !·丨!丨!丨訂! (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 572757 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
572757 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
(請先閲讀背面之注意事 1· 11 項再本頁) ;線: 572757 A7 B7 五、發明說明(72 ) 0
0
請 先 閱 讀 背 之 注
I ί Η 頁I
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572757 A7 B7 五、發明說明(75) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
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572757 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明(76) A7 B7
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本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 χ 297公釐) -«Π - 572757 A7 B7 五、發明說明(78 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 士 -丨線. 釐 公 97 2 X 10 2 /V 格 規 A4 S) N (C 準 標 家 國 國 中 用 適 度 尺 張 紙 本 572757 A7 _____B7___ 五、發明說明(79 :) 本發明化合物可用摘述於下文之方法加以製備。 習知此項技藝人士明瞭述於此處之製備程序在本質上 係具代表性的,替代的程序~亦爲可行的。 本發明異噁唑啉酮5較佳係經由述於流程圖1之程序 加以製備。旁基乙酸酯1可加以購得或者藉由述於化學文 獻中之多種已知方法(包括,但不限於述於流程圖2或3 之程序)加以製備。異噁唑啉酮3之製備方法係述於 Marchesini [J. Org· Chem. 1 984,49,ρ· 4287-4290]。1 與氫 化鈉及甲酸乙酯反應,製得2,其與羥胺反應生成3。在 適當溶劑(較佳二氯甲烷或N,N —二甲基甲醯胺)中用 弱鹼(較佳碳酸鉀)處理3,接著加入4 (其製備方法述 於 Barnes et al,USP 5,284,863),製得異噁唑啉酮 5。 流程圖 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
NaH
Ar>^^^0〇2R 1
EtOCHO
Ar 丫 C02R H2N0H CHO 2 -·線: 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 K2C〇3 o
AcOCH2NHCOR· 4 NH 5 Ϊ 製備本發明芳基乙酸酯1之另外的方法述於流程圖2 。用 Buchwald [Tet· Lett·,1 997,38,ρ· 6363-6366〕所述方 式以Ν,Ν -二烷基胺處理三氟甲烷磺酸酯6 (用習知此 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) -82 572757 A7 —.......B7 五、發明說明(8〇) 項技藝人士所知方法自4一羥苯基乙酸甲酯加以製備), 製得酯7。流程圖2中,芳基一溴化物、一碘化物及一氯 化物係適合用於替代三氟f烷磺酸酯6。流程圖2中所用 N,N -二烷基胺可加以購得或者用文獻中所述程序加以 口成。文獻中很多製備N ’ N —二院基胺的方法已經由 Gadwood ( W 0 97/10223)詳述,而其他則爲熟 悉此項技藝人士已知的。 流程圖2 (請先閱讀背面之注意事項再 ___ 本頁)
6 C02Me
Pd° r2nh R2Nxx C02Me 訂· · 線. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 製備本發明芳基乙酸酯1之另外的方法述於流程圖3 。在適當溶劑(較佳乙腈或N,N -二甲基甲醯胺)及 2 5 °C至1 〇 〇 °C之溫度下用弱鹼(較佳碳酸鉀,及一級 或二級胺或硫醇鹽)處理8,製得9。化合物8係可購得 。化合物9。藉由Grave stock (世界專利9 7 / 14690)所述方法將化合物9轉變成11或12,此 程序係熟知此項技藝所知的W i 1 1 g e r 〇 d t反應。 1 1至1 2的轉變可用各種已知化學文獻中的方法(包括 ,但不限於熱醇中用酸處理)加以完成。 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 χ 297公釐) 572757 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
572757 A7 B7 五、發明說明(82 ) 流程圖
〇
NH
-CPBA
nh 先 閱 讀 背 面 之 注 項 t 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
X
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 另一製備本發明化合物1 8的方法示於流程圖5。用 適當有機錫烷處理1 7,則製得1 8。此方法係熟悉此技 ^藝者所知之S t i 1 1 e交錯偶合反應。 流程圖 RSnBu3
Pd°
DMF
)rK 17 d 本發明2 1、22、23及24之製備述於流程圖6 。用三氟乙酸處理19製得單。用化學文獻中熟知之方法 ,於三乙基胺存在下以醯基氯、氯甲酸酯、磺醯鹵化物或 異氰酸酯處理化合物20,分別製得、22、23及 —86- 572757 A7 五、發明說明(83 ) 2 4 〇 流程圖6
TFA
RCOCI 0
R· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
ROCOCI 0
0 R 令 〇 --線:
RS02CI
Ο -ΝΗ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
RR'NCO
23 Ο R'RN
-R. 經取代三唑化合物2 7及2 8係用炔屬烴2 6使疊氮 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) -86 - 572757 A7 ts/ 五、發明說明P4 ) 化物2 5形環化反應而製得(流程圖7 )。此標準3 + 2 環加成反應係淸楚述於化學文獻中。炔屬烴2 6可加以購 得或者用文獻方法加以製。例如,根據Murahashi [L Chem. Soc. Jap.. 1956, 77, 1689]製得氰基乙炔。環化反應經 常在適當溶劑(如DMF )於2 5°C及8 0°C間之溫度下 進行。其他適當溶劑包括,但不限於,DMSO、NMP 及DMA。環化加合物2 7及2 8之分離係使用製備 HP L C或以適當溶劑(如乙酸乙酯)碾製而達成,其他 適當溶劑包括,但不限於,甲醇、乙醇、二乙醚及丙酮。 (請先閱讀背面之注意事項再 --- 流程圖7 : 1 ,2,3 -三唑
N=N
1T R-
Y 0 R· 26
DMF, rt-80 °C
Y Ο --線: 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 =Ν
Η R· •Υ Ο 用化學文獻已知方法,包括,但不限於,在適當溶劑 (如2:1之乙酸乙酯及甲醇)中用氯化亞錫處理,則將 疊氮苯基異噁唑啉酮2 5還原成胺苯基異噁唑啉酮2 9。 在乙酸中用2,5 —二甲氧基四氫呋喃3 0處理胺苯基異 噁唑啉酮2 9,製得經吡咯取代之異噁唑啉酮3 1 (流程 圖8 )。吡咯(R = C Η〇)之轉化是可能的,例如,對 87- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 572757 A7 _____B7___五、發明說明(65 〇 應的肟可藉由用5 0%羥胺水溶液於甲醇中之溶液回流而 加以製得。 流程圖8 :吡咯
SnCI2_2H20
•Y, 0
乙酸,回流,0·5小時
丫 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
N -硫代乙酸酯3 3係藉由使用多種文獻已知方法從 對應N —乙酸酯3 2而加以製得,例如,使用Lawesson試 劑在苯中回流。其他溶劑,如甲苯及二甲苯亦適合。 流程圖9 :硫代乙酸酯
若上述反應所用取代基包含會產生不想要之副反應的 反應-敏感性官能基,則可用熟悉此項技藝者所知之習知 保護基加以保護。適當保護基及其之移除方法述於,例如 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公f -88 - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 572757 A7 B7 五、發明說明r ο ’ Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W. Greene (John Wiley & Sons, 1991 )。此種經保護中間物及 最終產物係包含於本發明揭$範疇及申請專利範圍。 一些預期之式I最終產物係包含胺,在這些情況下, 最終產物包含藥學上可接受酸加成鹽之形式,例如,藉由 加入適當酸(如HC1、HI或甲烷磺酸)至該胺中。 具有會產生光學異構物之取代基之產物亦在式I之範 疇內,本發明包含所有這些光學異構物及其差向異構物混 合物,如R —或S —或外消旋形式。 本發明化合物係有用的,因爲其在動物(包括特別是 哺乳動物,更特別是人類)中具有藥理活性。式I新穎異 噁唑啉酮衍生物或其藥學上可接受鹽或前藥爲對抗革蘭氏 陽性菌之有效抗生素。其可被用作,例如,動物飼料添加 劑或生長促進劑、食物防腐劑、工業用殺菌劑(例如用於 水性油漆及用於造紙廠之白水中以抑制有害細菌的生長) ,及作爲用於醫學及牙科儀器之消毒劑以破壞或抑制有害 細菌的生長,特別在用於治療人類或其他動物經由對新衍 生物敏感之革蘭氏陽性菌所引起之細菌感染。 本發明藥學上活性化合物可單獨使用或製成藥學組成 物(包含活性異噁唑啉酮成分及藥學上可接受載劑或稀釋 劑)使用。該化合物可用各種方式投服,例如,口服、局 部投服或非經腸投服(靜脈內或肌內注射)。該藥學組成 物可爲固體形式,如膠囊、錠劑、粉末等,或爲液態形式 ,如溶液、懸浮液或乳液。用於注射之組成物可爲安瓿形 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) · 89 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
572757 A7 ___B7_____ 五、發明說明(87 ) 式之單位劑量或多次劑量容器及可包含添加劑,如懸浮劑 、穩定劑及分散劑。該組成物可爲立即使用形式或在輸送 時用適當載劑(如消毒水)Ira以重組之粉末形式。
因此,本發明另一方面上提供治療細菌感染之方法, 其包括投服治療有效量化合物至宿主,特別是哺乳動物宿 主及更特別是人類。使用本發明化合物最爲藥劑及使用本 發明化合物於製備治療細菌感染之藥劑上。 投服劑量視所用化合物、所配製之特定組成物、投服 路徑、宿主本質及情況及特定位置及所治療個體而定。較 佳劑量及投服路徑係由醫生或獸醫加以決定。通常,該化 合物可經由非經腸投服或口服以約2 5毫克/天至約2克 /天而投服至哺乳動物宿主。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 吡唑經取代化合物之製備示於流程圖1 0。藉由多種 化學文獻習知方法,包括,但不限於,用亞硝酸鈉及氯化 亞錫處理化合物2 9,使之重氮化然後還原,形成肼鹽酸 鹽3 4。在碳酸氰鈉存在下於室溫下用乙氧羰基丙二醛、 氰基丙二醛〔其之製備根據Bertz,S.H.,Dabbagh,G.及 Cotte,P·,J, Org. Chem, 1 982, 47, ρ· 2216〕或丙二醛〔其之 製備根據 Martinez,A.M.,Cushmac,G.E·,Rocek,J.,J· Amer. Chem. Soc,1 975, 97, p. 6502〕處理 3 4,製得化合物 3 5 -90- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 χ 297公釐) 572757 A7 B7 五、發明說明(68—) 1 〇 :吡哩
NH(CO)Ra
NaN02, SnCI2.2H2〇 HCI
NH(CO)R*
R OHC人CHO
NaHC03
NH(CO)R' 35 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 活體外活件Τ10Λ®
7製身化合物樣品溶於水及以Nutrient 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 肉汁稀釋,經由試管稀釋測得對所示微生物之下列範圍的 最小抑制濃度(Μ I C )。根據 National Committee for Clinical Laboratory Standards ( N C C L S )推薦之 broth 微稀釋分析得到Μ I C s。使用Mueller-Hinton介質,但鏈 球菌在Todd Hewitt broth測試除外。最終細菌inoculate包 含約5 X 1 05c f u/^及該盤在3 5°C及空氣(鏈球菌 在5 % C 0 2 )中培養1 8小時。Μ I C係定義微抑制可 見生長之最低藥物濃度。 — — — — — — I— ^ 11111111 · 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) -91 - 572757 A7 B7 五、發明說明f9 ) 微生物 MIC 値(ug/ml) S. pneumoniae A9585 ^ 8 屎腸球菌A20688 ^ 16 金黃色葡萄球菌A15090,青黴酵素陽性 反應 ^ 16 實例說明 下列實例係用以說明本發明,而非用以限制本發明。 實例中所用縮寫係習知此項技藝者所知之習知縮寫,一些 縮寫說明於下: h =小時 m ο 1 =莫耳 m m ο 1 =毫莫耳 g =克 m i η =分鐘 r t =室溫 THF=四氫呋喃 L =升 τη£ =毫升 Ε t 2〇=二乙醚
Et〇Ac=乙酸乙酯 M e〇Η =甲醇 DMF =二甲基甲醯胺 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) -92 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 3填寫女 --線: 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 572757 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明严) 下列實例,所有溫度以°c表示。熔點以電熱儀器測定 ,且未加以校正。質子及碳一 1 3核磁共振(iH及 1 3 C NMR)光譜用 Bruker A Μ — 3 0 0 或 Varian Gemini 3 Ο 0光分計測量。除非另外說明,所有光譜於 CDC 1 3、DMS〇一d6、CD3〇D或D2〇中測定。 化學位移係以相對於四甲基矽烷(T M S )或參考溶劑譜 峰及單位6表示。分裂.型態表示如下:s ,單峰;d,雙 峰;t ,三峰;q,四峰;m,多峰,br ,寬峰;dd ,一對雙峰;dt.,一對三峰;app d,表觀雙峰等 。紅外線光譜在Perkin-Elmer 1 8 0 0 FT — 1R分光 計從4 0 0 0 c m — 1至4 0 0 c m _ 1加以測定,校準至 1 6 0 1 cm — 1聚苯乙烯膜之吸收及以cm — 1表示。質譜 係使用直接化學離子化(D C I ,異丁烯),快速原子轟 擊(F A B )或電子離子噴霧(E S I ),用Kratos M S - 5 0或Finnegan 4 5 0 0儀器測量。紫外線光譜 於所指定溶劑中用Hewlett Packard 8452兩極真空管 分光光度計測量。 薄膜層析(TL C )在預塗覆矽膠板(6 0 F — 2 5 4 )進行,用UV光、碘蒸氣及/或以磷鉬酸之甲醇 液藉由加熱而染色之使之顯現。管柱層析,亦稱爲快速層 析,係在玻璃管柱上使用微細分割之矽膠及在略高於室壓 用所指定溶劑而進行之。逆相薄膜層析在在預塗覆逆相板 進行及用U V光或碘蒸氣使之顯現。 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) -93 -
572757 A7 B7 五、發明說明i?1 ) 實例1 N —〔 〔4— (4 一甲硫苯基)一5 —酮基一 2 —異噻哗 基〕甲基〕乙醯胺 一
V 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A · 4 —甲硫苯基乙酸乙酯 將催化量之濃硫酸加至4 -甲硫苯基乙酸(1 · 〇 g ,5 · 48mmo 1 )於552乙醇中之溶液中。混合物 在室溫下攪拌整夜及在減壓下濃縮。殘餘物在二氯甲烷及 碳酸氫鈉中分配。有機層以鹽水淸洗,以硫酸鎂乾燥,加 以過濾及濃縮,製得1 · 1 g無色油(9 6 % )。 1 H NMR(300MHz,CDCls) (5 7 · 2 2 ( s,4 Η ), 4.15(q,J = 6Hz,2H), 3.57(s,2H) ,2.47(s,3H), 1.25(t,J = 6Hz,3H)。 B·4—甲硫基一α—甲醯基一苯基乙酸乙酯 於室溫下將 NaH (〇 · 84g,20 · 8mmo 1 )之懸浮液加至4 一甲硫苯基乙酸乙酯(1 · 1 g, 5 · 2mmo 1 )於甲酸乙酯(20m£)中之溶液。混合 物於室溫下攪拌1小時,然後緩慢地加入冷的0 · 5 N H C 1 ( 2 0 m£ )。粗反應物以乙醚萃取,有機層以碳酸 先 閱 讀 背 面 之 注 意 事 項
Η 頁I 訂 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 94- 572757 A7 B7 五、發明說明严) 氫鈉、鹽水淸洗,以硫酸鎂乾燥,加以過濾及濃縮,製得 1 · 2g無色油之4 一甲硫基一 α —甲醯基一苯基乙酸乙 酯,其並未加以純化而直接為於下一步驟中。 C · 4 — (4 一甲硫基)一苯基異喔哇啉—5 -酮 將經胺鹽酸鹽(0 · 54g,7 · 8mmo 1)加至 4 一甲硫基一 α —甲醯基一苯基乙酸乙酯於2 〇m£甲醇及 1 W水中之溶液中。混合物加熱至回流1小時。將溶劑蒸 發,殘餘物以水硏磨,製得一沉澱物,將其進一步以乙醚 硏磨,製得0 · 48g (二步驟,44%)淡黃色固體。 1 H NMR (300MHz ,Me OH— d4) δ 8 · 7 4 ( s,1 Η ), 7.66(d,J=8Hz,2H), 7.25(d,J = 8Hz,2H), 2 · 4 6 ( s,3 H )。 D · Νχ〔 〔4 — (4 一甲硫苯基)一 5 —酮基一 2 -異噁唑啉基〕甲基〕乙醯胺 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 至4 一(4 一甲硫基)一苯基異π惡哗啉一 5 —酮( 0 · 2g,0 · 97mmo 1)於1〇2二氯甲院中之溶 液加入碳酸鉀(0 · 67g,4 · 85mmo 1 )及N -(羥甲基)乙醯胺乙酸酯(0 · 64g,4 · 85 mmol)。混合物在室溫下攪拌1 8小時,然後將其倒 入10m£之IN HC 1中,及以氯仿萃取3次。有機層 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) -95: 572757 Α7 _____Β7 五、發明說明(Ρ3、,) 以碳酸氫鈉、鹽水淸洗,以硫酸鎂乾燥,加以過濾及濃縮 ’製得一褐色固體,然後將其以己烷/氯仿再結晶,所得 固體進一步以乙醚硏磨純化乏,製得〇 · 1 8 6 g ( 69%)褐色固體。 1 Η NM R(300MHz,DMSO - d6)5 8 · 9 3 ( s,1 Η ), 7.72(d,J = 9Hz,2H), 7.28(d,J = 9Hz,2H), 5.02(d,J = 6Hz,2H), 2.48(s,3H) ,1.84(s,3H) 〇 實例2 1— { i4— (3 —氟一 4 —氧離子基一 4 一嗎啉一 4 一 基苯基)—5 —酮基一 2 —氫異噁唑一 2 —基Ί田甚丨7, 醯胺 ΜΜΡΡ
γ 至Ν - { 〔4— (3 -氟一 4 一嗎啉一 4 —基苯基) 一 5 —酮基一 2 —氫異卩惡哇一 2 —基〕甲基}乙_胺( 200mg,〇 · 60mmo 1 )於50m£甲醇中之溶液 加入單過氧酞酸鎂(300mg,0 · 60mm〇 。 於室溫下2小時後,過濾白色沉澱物,及濃縮濾液。剩j τ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再 · 11 本頁) ------訂---- I I λ
V-N, 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -96- 572757 A7 B7 五、發明說明f4 ) 的殘餘物以二氯甲烷將之推過鹼性氧化鋁之塞子。濃縮洗 提液,及自二氯甲烷/己烷再結晶,製得1 6 2mg ( 4 4%)棕色固體之標題化告物。
1 Η 9 · 9 · 8 · 7 · .5 . 4 · 4 . 0 3 . 2 . 8 1 . E S NMR (DMSO-de; 300ΜΗζ) δ 9 ( s 0 2 Η ) 6 · 6 2 - 8 · 5 5 ( m 8 2 - 7 . 7 5 ( m
Hz 2 H 2 H
H
2 H 09(d,J = 6.0Hz 4 4 ( a p p t,J = ll.lHz,2H 8 ( a p p t,J = 9.6Hz,2H), 7 8 ( a p p d,J = ll.lHz,2H 9 ( a p p d,J = 10.5Hz,2H), 8 6 ( s,3 H ); I (M + H)+=352。 請 先 閱 讀 背 面 之 注 意 事 項 再 填 寫 本 頁 實例3
N 一(_ {4 — 〔4_ (甲基亞磺醯—_基)苯某1 一円一酮某 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
一 2 —氫異噁唑一 2 —基丨甲某)乙醯I /S
m-CPBA
y 在0 °C下至N - { 〔4 一(4 一甲硫苯基)—5 —酮 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) -97· 572757 A7 B7 五、發明說明严,) 基一 2 —氫異噁唑一 2 —基〕甲基}乙醯胺(1 · 〇g ’ 3 . 6 m m ο 1 )於5 0 氯仿中之溶液經由注射泵加入 m- CPBA (1 · ,3 . 6mmo 1)於 30m£ 氯仿中之溶液,歷時2小時。加入飽和碳酸氫鈉,劇烈攪 拌反應混合物1 0分鐘,同時間倒入飽和碳酸氫鈉及4 : 1氯仿:甲醇。有機層以鹽水淸洗’以硫酸鎂乾燥’加以 過濾及濃縮。殘餘物以乙醚硏磨,製得8 0 Omg ( 7 9 %)無色固體之標題化合物。 1 H NMR (DMSO-de 9 · 1 1 ( s,1 Η ), 8.96(t,J = 6.1Hz, 7.96(d,J = 6.6Hz, 7.67(d,J = 6.6Hz, 5.03(d,J = 6.1Hz, 2.73(s,3H) ,1·84 ESI (M + H)+=295o 3 0 0 Μ H z ) (5
1 H ), 2 H ), 2 H ), 2 H ), (s ,3 H (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例4 N — ( {4 —〔4 一(甲基磺醯某)苯基〕一 5 —酮基 2 —氫異噁唑一 2 —基丨甲某)乙醯胺
〇 m-CPBA
γ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 χ 297公釐) -98 - 572757 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明r ) 在0°C下至N - { 〔4一(4 一甲硫苯基)一 5 —酮 基一 2 —氫異噁唑一 2 —基〕甲基}乙醯胺(2 OOmg ,0 · 7 2mmo 1 )於2l3m£氯仿中之溶液加入m -CPBA (450mg,1 · 44mmo 1)於 5m£ 氯仿 中之溶液。3 0分鐘後,加入飽和碳酸氫鈉,反應混合物 以氯仿萃取。有機層以鹽水淸洗,以硫酸鎂乾燥,加以過 濾及濃縮。殘餘物自丙酮/ 1 : 1己烷:乙醚沉澱,製得 112mg (50%)無色固體之標題化合物。 1 H NMR (DMS〇一d6; 300MHz) 5 9.24(s,1H) ,9.01(s,1H), 9.01(t,J = 6.1Hz,lH), 8.02(d,J = 8.6Hz,2H), 7.91(d,J = 8.6Hz,2H), 5.11(d,J = 6.2Hz,2H), 3.0 2(s,3H),1.86(s,3H); ESI (M + H)+=311。 奮例5 、 N - ( {4 -〔4 - (1 , 2 -二嗣基(1,4 一 硫氮雜 環己垸-4 -基)-3 -氟苯基〕- 5 - _基-2 -氫異 噁唑一 2 —某丨甲某)乙醯胺 《· ϋ I H ·1 1 1· ·1 一:、· ϋ 1 ϋ ϋ ϋ 1 ·1 I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) -99- 572757 A7 B7 五、發明說明P ')
OsOj NMO
r 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 至N — { 〔4— (3 -氟—4 一(1 ,4 一硫氮雜環 己烷一4一基)苯基)一5-酮基一2-氫異噁唑一2-基〕甲基}乙醯胺(lOOmg,〇 · 29nimo 1 )於 2m£水及8m£丙酮中之溶液加入N —甲基嗎啉N —氧化物 (98mg,0.85mmol),接著加入四氧化餓( 2.5wt%於異丙醇中;7μ1 ;0.07mmol)。 在室溫1 8小時後,加入飽和亞硫酸氫鈉,反應混合物以 4:1氯仿:甲醇萃取。濃縮有機層,製得85mg( 7 7%)無色固體之標題化合物。 1 H NMR (DMSO-de; 300ΜΗζ) δ 9 5 ( s,1 Η ), t,J = 6.2Hz,lH), 62-7.51 (m,2H), a p p t ,J = 9 · d,J = 6 · 2 H z, 52 — 3.48 (m,4H) 8 · 9 5 8 · 9 2 7 · 6 2 7 . 1 7 4 · 9 9 3 . 5 2
Hz H )
1 H — — — — — — — — — — I — ·1111111 ^ ·1111111 · (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 x 297公釐) 100 572757 A7 五、發明說明(98^) 3.27-1.82(
2 3 ( m,4 Η ), 3 Η ) ; E S I ( M
H 3 8 4 實例6 4 一 ( 3 氟 嗎啉 基
茱甚)一 2 —一LI_LA 酮乙某)胺基〕甲基} — 2 —氫異矓邮一 5 —醒·
,試劑 苯 回流
至N - { 〔4 — 3 -氟—4 一嗎啉苯基一 5 -酮基 -------------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2 -異噁唑啉基〕甲基}乙醯胺(0 · 25g ’ 〇 mmo 1)及 Lawes son 試劑(0 · 4g ’ m m ο 1 )於1 0 m«苯中之混合物加熱至回流3小 後在減壓下濃縮混合物。殘餘物係經由矽膠層析( 甲烷及乙酸乙酯洗提)純化,製得無色固體(8 0 3 0%)。 1 H NMR(300MHz,CDC13)5 8 . 6 1 ( b r s,lH), 8 · 4 9 ( s,1 H ), 7.50 (dd,J = 1.5 和 13.8Hz ),7.40(dd,J = 1.5 和 10.2Hz .7 5 1 . 〇 時。然 以二氯 mg , 1 Η 1 Η 訂---------· 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 χ 297公釐) 101 572757 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明f9 ο , )’7.12(t,J = l〇.2Hz,lH), 5.56(d,J = 6.3Hz,2H), 3.94(m,4H)'3.17(m,4H), 2 · 5 7 ( s,3 H )。 Μΐχ 4 — (4 —乙醯苯基)一 Fi —酮基一 2 —氫異噁 一基〕甲基丨乙醯胺
0 至N — { 〔4 一苯基_5 —酮基一 2 —氫異噁唑一 2 一基〕甲基}乙醯胺(3 · Og ,12 · 9mmo 1)及 氯化鋁(III) (13.8g,l〇3.4mmol) 於1 5 0m£ 1 ,2 -二氯乙烷中之溶液逐滴加入乙醯氯 (7 . 3 m£ » 1 〇 3 . 4 m m ο 1 ),歷時 1〇 分鐘。所 得紅色混合物加熱至8 0 °C 3 · 5小時,冷卻至室溫,於 1 0分鐘期間倒入浸於冰浴中之2 〇 %甲醇/氯仿及1 N 鹽酸之快速攪拌混合物中。所得混合物倒入分離用之漏斗 中,則水層與有機層分離。水層以2 0%甲醇/氯仿萃取 2次,然後,混合的有機層依序以1 N氫氧化鈉、飽和碳 酸氫鈉及鹽水淸洗。之後,有機層以硫酸鎂乾燥,加以過 濾及濃縮,製得非晶性黃色固體,將其溶於2 0 %甲醇/ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐^ -102- r!_ 訂·_!—_ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 572757 A7 一 B7 五、發明說明》 氯仿。加入乙醚,所得混合物存放於〇 °C下1 8小時。過 濾所得沉澱物,製得2 · 4 8 g ( 7 0 % )淡粉紅色固體 之標題化合物。 ~
1 Η Ν Μ R ( D M SO — d e )9 3 0 0 Μ H z ) 5 9 · 1 8 ( s > 1 H ), 9 . 0 0 ( t J = 6 . 1 H z ,1 H ), 7 · 9 6 ( d J = 6 · 7 H z ,2 H ), 7 · 9 1 ( d J = 6 . 6 H z 、2 H ), 5 · 1 0 ( d J = 6 · 2 H Z 1 、2 H ), 2 · 5 6 ( s 3 H ), 1 • 8 ( 5( s ,3 H ); E S I ( Μ + H ) + =2 7 5 O 實例8 N二({ 4 - 〔 4 一 ((羥亞胺基)乙基)苯基〕一 5 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -fl_i 1 ϋ Βϋ 1 1 · ϋ ϋ ai ϋ ϋ _
酮基-2 —氫異噁唑一 2 —基}甲基)乙醯胺
1 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 r 將N — { 〔4一(4 一乙醯苯基)一 5 —酮基一 2 — 氫異噁唑一 2 —基〕甲基}乙醯胺(2 · Og,7 · 3 mmo 1)及 50% 羥胺水溶液(1 · 〇m£,14 · 6 m m ο 1 )之混合物加熱至回流1 · 5小時,濃縮至幾乎 乾燥及再溶於2 0%甲醇/氯仿中。加入己烷至溶液變成 -103- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 572757 製得
1 Η 11 8 . 7 . 7 . 5 . 2 . E S 9 6 ( t,J = 6 7 8 ( d,J = 8 6 6 ( d,J = 8 0 4 ( d,J = 6 1 9 ( s,3 H ) I ( M + H ) + = A7 B7 五、發明說明ί01 ) ® '濁’將所得混合物存放於0 °c下3小時。過濾沉澱物’ 42g(67%)淡黃色固體之標題化合物。 NMR (DMSO-de; 30〇ΜΗζ) δ • 21(s,lH),9.01(s,lH) • 2 H z,1 H ), • 6 H z,2 H ), .6 H z,2 H ), • 2 H z,2 H ), ,1 · 8 4 ( s,3 H ) 2 9 0 ° (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 使氮通過N - { 〔4 一(4 —碑苯基)一 5 —酮基一 2 —氫異噁唑一 2 —基〕甲基}乙醯胺(300mg , 0 · 84mmo 1)、2 -三丁基甲錫烷基呋喃( 0 · 26m£,0 · 84mmo 1)、三(二亞苄基丙酮) 二鈀(0) (77mg,〇.〇8mmol)、三苯基胂 (51mg,0 · 17mmo 1)及氯化鋰(1〇6 mg,2 · 51mmo 1)於 5m£ DMF 中之混合物。 將反應混合物蓋上,在室溫下攪拌8小時,同時以2 〇 % 甲醇/氯仿稀釋,經由塞里塑料過濾及加以濃縮。殘餘物 懸浮於氯仿中,經由玻璃料裝至Biotage快速4 〇 i層析組 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) -104 - 572757 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 ____B7_ 五、發明說明(102 ) 件(1 2M)中,以50%己烷/乙酸乙酯洗提,製得一 固體,將其以氯仿/乙醚硏磨,製得132mg (53% )無色固體之標題化合物。~ 1 H NMR (DMSO-de; 300ΜΗζ) δ 9 · 0 0 ( s,1 Η ), 8.94(t,J = 6.0Hz,lH), 7.82(d,J = 8.4Hz,2H), 7.74 — 7.70 (m,2H), 6.95(d,J = 3.2Hz,lH), 6·60 — 6.59 (m,lH), 5.04(d,J = 6.1Hz,2H), 1 · 8 5 ( s,3 H ); ESI (M + H)+=299。 實例1 0 N - { 〔5 —酮基_4 一(4 一(2 -噻吩基)苯基)一 2 —氫異噁唑一 2 —基〕甲基}乙醯胺 〇
使氮通過N — { 〔4 一(4 一碘苯基)_5 -酮基一 2 —氫異噁唑一 2 —基〕甲基}乙醯胺(300mg, 0·84mmo1)、 2—三丁基甲錫烷基噻吩( 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) -105- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
572757 A7 B7____ 五、發明說明ί03·) 0 · 27m£,〇 · 84πιπίο 1 )、三(二亞卡基丙酮) 二鈀(0)(77mg,〇.〇8mmol)、三苯基胂 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (51mg,〇 · 17mmo 1)及氯化鋰(i〇6mg ,2 · 51mmo 1)於5m£ DMF中之混合物。將反 應混合物蓋上,在室溫下攪拌8小時,同時以2 0%甲醇 /氯仿稀釋,經由塞里塑料過濾及加以濃縮。殘餘物懸浮 於氯仿中,經由玻璃料裝至Biotage快速4 0 i層析組件( 1 2M)中,以1 5%丙酮/氯仿洗提,製得一固體,將 其以氯仿/乙醚硏磨,製得165mg (63%)無色固 體之標題化合物。 1 H NMR (DMSO-de; 300ΜΗζ) δ 9 · 0 0 ( s,1 Η ), 8.95(t,J = 6.0Hz,lH), 7.81(d,J=7.3Hz,2H), 7.68(d,J = 7.4Hz,2H), 7.54 — 7.52(m,2H), 7.15 — 7.11 (m,lH), 5.04(d,J=6.1Hz,2H), 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1 · 8 5 ( s,3 H ); ESI (M + H)+=315o 實例1 1 N — { 〔4 — (4 一(2H,3H—1 ,4-二氣雜環己 烯一 5 -基)苯某)一 5 —酮某一 2 -氫異噁唑一 2 -基 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) -106 - 572757 A7 B7 五、發明說明P ) 甲基}乙醯胳
V5=-^t 'Ρ Η [ΝνΝγ Ο 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 使氮通過Ν - { 〔4 一(4 一确苯基)一 5 —酮基一 2 —氫異噁唑一 2 —基〕甲基}乙醯胺(300mg, 0.84mmol)、2 三丁基甲錫烷基)一 5,6 一二氫一〔1,4〕一二氧雜環己烯(346mg, 0.92111111〇1)、三(二亞苄基丙酮)二鈀(0)( 77mg,〇 · 〇8mmo 1)、三苯基胂(51mg, 0 · 17mmo 1)及氯化鋰(106mg,2 · 51 mmo 1 )於5m£ DMF中之混合物。將反應混合物蓋 上,在室溫下攪拌1 6小時,同時以2 0%甲醇/氯仿稀 釋,加入1 0 %氟化鉀水溶液,所得混合物快速攪拌1小 時。反應混合物經由塞里塑料過濾及加以濃縮。所得黑色 油溶於2 0%甲醇/氯仿,吸附於矽膠上及裝入Biotage快 速40 i層析組件S IM。層析之進行係使用1 2M矽膠 筒經由2 0%丙酮/氯仿洗提,製得一琥珀油,將其以乙 醚硏磨,製得11 5mg (44%)褐色固體之標題化合 物。 1 H NMR (DMSO-de; 300ΜΗζ) δ -107- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 χ 297公釐) 572757 A7 ___B7____ 五、發明說明 8.93-8.88(m,2H), 7.70(d,J=8.5Hz,2H), 7.41(d,J=8'4Hz,2H), 6 · 9 6 ( s,1 Η ), 5.0i(d,J = 6.2Hz,2H), 4.22 — 4.19(m,2H), 4·10 — 4.07(m,2H), 1 · 8 5 ( s,3 H ); ESI (M + H)+=317。 實例1 2 N — { 〔5 -酮基—4一(4 一吡嗪—2 —基苯基)2 — 氫異噁唑一 2 —基〕甲基}乙醯胺 ------^---------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣
使氮通過N — { 〔4 一(4 一碘苯基)一 5 -酮基一 2 -氫異噁唑—2 -基〕甲基}乙醯胺(300mg, 0.84mmol)、2 —(三丁基甲錫烷基)吡嗪( 340mg,〇 · 92mmo 1)、三(二亞苄基丙酮) 二鈀(0) (77mg,〇.〇8mmol)、三苯基胂 (51mg,〇 · 17mmo 1)及氯化鋰(l〇6mg ,2 · 51mmol)於5m£ DMF中之混合物。將反 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) -108- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 572757 A7 B7 五、發明說明iG6 ) 應混合物蓋上,在室溫下攪拌1 6小時,同時以2 0%甲 醇/氯仿稀釋,加入1 0 %氟化鉀水溶液,所得混合物快 速攪拌1小時。反應混合物'經由塞里塑料過濾及加以濃縮 。所得黑色油溶於2 0%甲醇/氯仿,吸附於矽膠上及裝 入B i 〇 t a g e快速40 i層析組件S IM。層析之進 行係使用1 矽膠筒經由2 0%丙酮/氯仿洗提’製得 一琥珀油,將其以乙醚硏磨,製得52mg (44%)無 色 固 體之標 題 化 合 物 o 1 Η N Μ R ( DM S〇 — d 6 • * 3 0 丨0 Μ Η ζ ) 5 9 · 2 8 ( d J = 1 . 4 H z ,1 Η ), 9 · 1 1 ( S 1 H ), 8 · 9 7 ( t > J = 6 . 1 H z ,2 Η ), 8 · 7 1 ( a P P t , J = 1 .9 Η ζ,1 Η ), 8 · 5 9 ( d J = 2 . 5 H z ,1 Η ), 8 · 1 7 ( d > J = 8 · 5 H z ,2 Η ), 7 · 9 4 ( d J = 8 . 5 H z ,2 Η ), 5 · 0 7 ( d y J = 6 · 2 H z ,2 Η ), 1 · 8 6 ( s 3 H ); ESI ( Μ + H ) + =3 1 1 o 實 例 1 5 N 一 { 〔5 — 酮基 一 •4 - -(^ 4 - -i I 4 一 〔2 - ( 1 ,_1 2,2 —四甲基一 1 一矽丙氣基)乙醯基Ί哌嗪基}苯基 )一 2 —氫異噁唑一 2 —基〕甲基丨乙醯胺 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) -109 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 572757 A7 B7 五、發明說明(107 )
至N — { 〔5 —酮基一 4 一(哌嗪苯基)—2 —氫異 噁唑一 2 —基〕甲基}乙醯胺三氟乙酸鹽(〇 · 43mg ,1 · Ommo 1 )於=甲基甲醯胺及l〇m£二氯甲 烷中之溶液加入三乙胺(0 · 7m£,〇 · 5mmo 1 ), 接著加入(第三丁二甲矽氧基)乙醯氯(1 · 〇g, 4 . 8 m m ο 1 )。所得混合物於二氯甲烷及水間分配前 在室溫下攪拌1 · 5小時。有機層以飽和碳酸氫鈉、鹽水 淸洗,以硫酸鎂乾燥,加以過濾及濃縮。殘餘物以乙醚硏 磨,製得0·24g (49%)標題化合物。 1 Η N M R ( methanol- d4; 300MHz) δ 8 · 4 9 ( s,1 Η ), 7.66(d,J = 8.8Hz,2H), 7.0Q(d,J = 8.8Hz,2H), 5.07(s,2H) ,4.42(s,2H), 3.73(t,J=4.9Hz,4H), 3.24(t,J=4.9,4H), 1.94(s,3H) ,0.95(s,9H); ESI (M + H)+=489o 實例1 4 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 x 297公釐) -110 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
572757 A7 __ B7____ 五、發明說明ί08-) Ν —〔 (4 — {4 一〔4 一(2 —氣乙酿基)喊嗪基〕苯 基} 一 5 —酮基—2 —氫異卩惡哩一 2 —基)甲基〕乙醯胺 八
V 〇 至 N— { 〔5 —酮基一 4 一(4 — {4 一〔2 -(1 ,1 ,2,2 —四甲基一 1—矽丙氧基)乙醯基〕哌嗪基 }苯基)一 2 —氫異B惡嗤—2 —基〕甲基}乙_胺( 0 · 3g,0 · 6mmo 1)於4m£二氯甲烷中之溶液加 入4m£三氟乙酸。1小時後,將反應濃縮,殘餘物於二氯 甲烷及碳酸氫鈉飽和溶液間分配。有機層以鹽水淸洗,以 硫酸鎂乾燥,加以過濾及濃縮。殘餘物以乙醚硏磨,製得 g m 2
H 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Z Η - f , 9 9 9 , Μ \ly \JX 1/ THX J1 THX tha THa Jl LI F Thx Thx TF ΤΓ ο 1 2 2 2 1 2 3 9 f f 9 f 9 z z z z z z 。deH Η Η Η Η H 物一 2 7 9 2 6 6 合 〇 · , · ^S6)88655 題 M = H II II II II II ^ D J -IJJJJJ % R t s d d d t d ^^ /l\ /(\ /l\ /V xi\ OM 4n、7 4 3 7 5 4 3 0〇 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) -111- 572757 A7 B7 五、發明說明β9ο 3 . 6 0 ( b r s,2H), 3 . 4 8 ( b r s,2H),
3 . 1 7 ( b r s「4H),1.83(s,3H );E S I (M + H)+=375。 實例1 5 N - { 〔4 一(4 一疊氮苯基)一 5 -酮基一 2 —氫異噁 唑一2 —基]甲基}乙醯胺 〇
根據流程圖1所示路徑自4 -疊氮苯基乙酸乙酯製備 ,起始物質之製備如下: 4 -疊氮苯基乙酸乙酯 0 II 0 h2n^ 人 NaN02, TFA, NaN3 —^^ OEt ---- 0°C ν3Ό -A)Et 根據 Marchesini(J. 〇rg. Chem. 49, ρ· 4287-4290, 1 984 ) 之一般製程,將亞硝酸鈉(38g,0 · 56mo 1)緩 慢地加至4 一胺苯基乙酸乙酯(25g,0 · 14mo 1 )於7 0 0 之T F A中的經攪拌及經冷卻混合物中。完 成加入後,反應在0 °C下另攪拌0 · 5小時,然後將疊氮 化鈉(2 7 g,0 · 4 2 m ο 1 )於0 · 5小時期間緩慢 地加入。混合物在0 °C下另攪拌2小時,然後用冰水驟冷 ,產物以E t〇A c萃取。有機層以水淸洗,以硫酸鎂乾 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
-i I ϋ ·ϋ ϋ ϋ I ϋ I I ϋ I I I J 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) -112- 572757 A7 B7 五、發明說明(11〇) 燥,加以過濾及濃縮,製得2 6 · 5 g ( 9 0 % )之白色 固體的標題化合物。 1 H NMR (300MHz »DMS0-de) (5 7 · 3 1 ( d, J = 8 H z ,2 H ), 7 · 0 7 ( d, J = 7 H z ,2 H ), 4 · 0 Γ- 7 ( Q , J = 7 H z ,2 H ), 3 · 6 6 ( s , 2 H ) 9 1 . 1 7 ( t , J = 7 H z ,3 H )° 先 閱 讀 背 面 之 注 項 頁 實例1 N —〔(4— {4 —〔4—(羥甲基)(1,2,3 —三 唑基)〕苯基} 一 5 -酮基—2 —氫異噁唑一 2 —基)甲 基〕乙醯胺 〇
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 N — { 〔4 一(4_疊氮苯基)一 5 —酮基一 2 —氫 異噁唑—2 —基〕甲基}乙醯胺(80mg,〇 · 29 mmo 1)及炔丙醇(0 · lm£,1 · 71mmo 1)於 3 之D M F中的混合物在1 〇 〇 °C下加熱1 0小時。然 後將反應混合物在真空下濃縮及用快速層析(矽膠;用 E t OAc接著用1 0%Me〇H/E t〇Ac加以洗提 )純化,製得6 2mg黃色固體。1 H NMR光譜顯示粗 產物爲兩種三唑異構物之混合物,這些異構物藉由製備 _『113 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 572757 A7 ______B7_ 五、發明說明(111) HPLC (H2〇/MeOH)加以分離,製得l〇mg ( 10%)白色固體之標題化合物。 1 H NMR (300MHz ,DMS〇一d6) δ 9 · 1 1 ( s,1 Η ), 8.96(t,J = 6Hz,lH), 8.69(s,lH) ,7.96(m,4H), 5.07(d,J = 6Hz,2H), 4.6 1(s,2H),1.86(s,3H)。 實例1 7 (4 — { 2 —〔(乙醯胺基)甲基〕一 5 —酮基一 2 請 先 閱 讀 背 面 之 注 項 再ί 填( 寫 本 頁 一氫異噁唑—4 一基}苯基) 3 _三唑一 4 訂 羧酸甲酯 N=N h3co,
4 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) N - { 〔4 — (4 一叠氮苯基)—5 -酮基—2 -氫 異噁唑一2 —基〕甲基}乙醯胺(80mg,0 · 29 mmo 1 )及丙酸甲酯(〇 · 05m£,〇 · 58mmo 1 )於3 之D M F中的混合物在5 0 °C下加熱2 4小時。 然後將反應混合物在真空下濃縮及以E t 0 A c硏磨,製 得2 5mg (2 4%)黃色固體之標題化合物(另一較可 靠之程序包括在室溫下進行反應1 0天,然後如上所述般 —44A- 572757 A7 B7 五、發明說明( 單離)。 1 H NMR (300MHz ,DMS〇 一 d6) 5 9.52(s,lH)'9.15(s,lH), 9.86(t,J = 6Hz,lH), 8 · 0 2 ( s,4 H ), 5.08(d,J = 6Hz,2H), 3.90(s,3H),1.87(s,3H)。 實例1 8 N— ( {4 —〔4 — (4 —乙醯基 2,3 —三唑基 請 先 閱 讀 背 面 之 注 意 事 項 再j 本 頁 ))苯基〕一 5 -酮基一 2 —氫異噁唑—2 —基}甲基)
異噁唑_2^基〕甲基}乙醯胺(lOOmg ,0 · 36 mmo 1)及 3- 丁炔—2—酮(0 · 035J, 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 0 . 72mmo 1 )於3m£2DMF中的混合物在50°C 下加熱2 4小時。然後將反應混合物在真空下濃縮及以 EtOAc硏磨,製得60mg (49%)黃色固體之標 題化合物。 1 H NMR (300MHz ,DMS〇一d6) 5 9.47(s,lH) ,9.35( ’s,lH), 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 44€· 572757 A7 B7 五、發明說明(113) 8.98(t,J = 6Hz,lH), 8 · 0 2 ( s,4 Η ), 5.08(d,J = 6—Hz,2H), 3.32(s,3H),1.85(s,3H)。 實例1 9 N— ( {4 —〔4— (4 一氰基(1 ,2,3 —三唑基) )苯基〕一 5 -酮基—2 —氫異噁唑一 2 —基}甲基)乙 醯胺 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 〇
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 N - { 〔4_ (4 —疊氮苯基)_5 -酮基—2 -氫 異噁唑一2 —基〕甲基}乙醯胺(500mg ,1 · 83 mmo l )及〇 · 8m«氰基乙炔〔製備方法係根據 Murahashi,S.; Takizawa, T.; Kurioka, S.; Maekawa, S.; L. Chem. Soc· Jap·,77, p. 1689,1965〕於 5m£ 之 DMF 中的混 合物在5 0 °C下加熱4 8小時。加以冷卻,過濾收集沉澱 固體,以DMF淸洗,製得375mg (63%)白色固 體之標題化合物。 1 H NMR (300MHz ,DMS〇一d6) ά 9.75(s,lH),9.17(s,lH), 9 · 0 0 ( t,J = 6 H z,1 H ), 8.05(d,J=9Hz,2H), 得 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 572757 A7 B7 五、發明說明(11句 7.95(d,J = 9Hz,2H), 5.10(d,J = 6Hz,2H), 1 · 8 5 ( s 3 Η ) 。_ 實例2 Ο _ Ν - { 〔4 — (4 —胺苯基)—5 —酮基一 2 -氫異噁嗤_ 一 2 —基〕甲基}乙醯胺 請 先 閱 讀 背 之 注 意 事 項
至N — { 〔4 一(4 一疊氮苯基)—5 -酮基一 2 - 氫異噁唑一 2 —基〕甲基}乙醯胺(3g 0.98 I訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) mmol)於 40m£ Et〇Ac 及 2〇m£ Me〇H 中 的混合物加入S n C 1 2 · 2 Η 2〇(1 2 '· 5 g,5 4 . 9 mm ο 1 )。在所有固體溶解後,反應混合物在真空下濃 縮及以碳酸氫鈉飽和水溶液中和。混合物再次在真空下濃 縮,殘餘物溶於4 : 1 CHC l3/MeOH之混合物中 \ 。所得溶液經由塞里塑料過濾,丟棄不溶物質。然後在真 空下濃縮濾液,製得3mg ( 1 0 0%)黃色固體之標題 化合物。 1 H NMR (300MHz ,DMS〇 一 d6) δ 8.83(t,J = 6Hz,lH), 8 · 5 5 ( s,1 Η ), 7.43(d,J = 9Hz,2H), —W--- 572757 A7 B7 五、發明說明(11句 4 • 56(d,J = 9Hz,2H) , • 2 1 ( broad s,2 Η ), • 91(d,J=6*Hz,2H), • 8 2 ( s ,3 Η )。 實例2 N— ( {4 —〔4— (3 —甲醯吡咯基)苯基〕 -酮 基一2—氫異噁唑一2—基}甲基)乙醯胺
至N — { 〔4 — (4 —胺苯基)一 5 -酮基一 2 —氫 異噁唑—2 —基〕甲基}乙醯胺(200mg ,0 · 81 mmo 1)於3m«乙酸中的溶液加入2 ,5 —二甲氧基一 3 —四氫呋喃甲醛(184mg .2 7 m m ο 1 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將此混合物回流0 . 5小時,然後在真空下濃縮,製得粗 y 產物。經由矽膠層析純化(先後以E t〇A c及8 % Me〇H的Et〇Ac溶液洗提),製得24〇mg( 91%)黃色固體之標題化合物。 1 H NMR (30 0 MHz ,DMS〇 一 d6) 5 9.79(s,lH) ,9.08(s,lH), 9.00(t,J=6Hz,lH), 8 · 2 9 ( m,1 H ), —U8-
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 x 297公釐) 572757 A7 _________五、發明說明(116) 7.93(,J=9Hz,2H), 7.74(d,J = 9Hz,2H), 7.58(m,lH)'6.71 ( m,1 Η ) ’ 5.06(d,J = 6Hz,2H), 1 · 8 6 ( s,3 Η )。 (請先閱讀背面之注意事 實例2 2 N - { 〔5 —酮基一 4 一(4 一 Dff晗茏甚、一 2 一氫異^ 唑一 2 —基〕甲基丨乙醯胺 〇
此化合物係用如上所述N —4 一〔 4 一( 3 -甲 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 醯吡咯基)苯基〕一 5 -酮基一 2 -氫異噁唑一 2 一基} 甲基)乙醯胺之製備方法從N— { 〔4 一(4 一胺苯基) —5 —酮基一 2 —氫異噁唑—2 —基〕甲基丨乙醯胺加以 製備,除了用2,5 -二甲氧基一 3 -四氫卩夫喃取代 5—二甲氧基一3—四氫呋喃甲醛。 ’ 1 H NMR (300MHz >DMSO^d 、 〇 6 ) d 8 · 9 2 ( s,1 Η ), 8.94(t,J = 6Hz,lH), 7.85(d,J = 9Hz,2H), 7.62(d,J = 9Hz,2H), 7.40(t,J = 2Hz,2H), 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 權 — — — — — — ^ 1111111 I I I n 本頁) 572757 A7 B7 五、發明說明( 6.27(t,J = 2Hz,2H), 5.04(d,J = 6Hz,2H), 1 · 8 6 ( s ,3 H ) ' 實例2
N 〔(4 — {4 一〔3 —((羥亞胺基)甲基)吡咯基 ]苯基} _5 —酮基一 2 —氫異噁唑一 2 —基)甲基〕乙 醯胺
NOH
iiihi N - ( { 4 4 一(3 —甲醯吡咯基)苯基〕一 5 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 一酮基一 2 —氫異噁唑一2 —基}甲基)乙醯胺(1 00 mg,0 · 30mmo 1 )及 50%NH2〇H水溶液( 4〇mg ,0 · 6〇mmo 1)於 3m£ Me 〇 Η 中的混 合物在回流下加熱2小時。然後反應混合物在真空下濃縮 ,殘餘物以乙醚硏磨,製得96mg (94%)黃色固體 之標題化合物。 1 H NMR (300MHz ,DMS〇一d6) (5 10.6(s,lH),9.02(s,lH), 8.95(t,J = 6Hz,lH), 8 · 0 0 ( s,1 H ), 7.87(d,J = 9Hz,2H), 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 572757 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 —_ B7_____ 五、發明說明(118) 7 · 6 6 ( s,1 Η ), 7.63(d,J = 9Hz,2H), 7.45(m,lH)'6.50(m,lH), 5.04(d,J = 6Hz,2H), 1 · 8 5 ( s,3 Η )。 實例2 4 1一(4一_{ 2二〔(乙醯胺基)甲基〕一5一酮甚一 9 二麗異卩惡嗤二4 一基}苯某)哌嗪羧酸第三丁酯
先後將N —(羥甲基)乙醯胺乙酸酯(2 · 9 g, 22.0mmol)及碳酸鉀(3.0g,22.0 mmo 1 )加至4 一〔4 一(5 —酮基一 2 -氫異噁唑一 4 —基)苯基〕哌嗪羧酸第三丁酯(1 · 5g,4 · 3 mm〇 1 )於3 5m£二甲基甲醯胺中之溶液。5小時後, 將反應混合物倒至冰水中。1 8小時後,將沉澱物過濾出 及在真空下乾燥,製得1·4g(77%)標題化合物。 1 Η N M R ( methanol - d4; 300MHz) δ 8 · 4 8 ( s,1 Η ), 7.66(d,J=8.8Hz,2H), 7.01(d,J = 8.8Hz,2H), 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 4S4 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
572757
A7 B7___ 五、發明說明(119) 5.07(s,2H), 3.58(t,J = 4.8Hz,4H), 3.17(t,J=5'2Hz,4H), 1.94(s,3H) ,1.50(s,9H); ESI ( M + H ) + = 4 1 7 ° 起始物質之製備如下: 2 -(4 一 {4 —〔(第三丁)氧羰基〕哌嗪基}苯 基)乙酸甲酯 將裝有碳酸鉋(4 · 6 g,1 4 · Ommo 1 )、乙 酸鈀(II) (0.07g,0.3mmol)及(S) 一 B INAP (〇 · 28g,4 . 5mmo 1)之燒瓶抽 真空及以乾氮氣沖洗。經由注射器將2 L { 4 —〔(三氟 甲基)磺醯氧基〕苯基}乙酸甲酯(3 · Og ,10 · 0 mmo 1)及1 一哌嗪羧酸第三丁酯(2 · 3g, 1 2 · 0 m m ο 1 )於2 0 J甲苯中之溶液加入,所得混 合物在室溫下攪拌3 0分鐘及在8 0°C下攪拌1 6小時。 將反應混合物自加熱浴中移開,加以濃縮,及在矽膠上層 析(0至30%乙酸乙酯/己烷),製得1·7g ( 50%)標題化合物。 1 H NMR(300MHz,CDC13)(5 7.20(d,J = 8.5Hz,2H), 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
- ------訂----I----線I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 572757 A7 B7 五、發明說明(12P) 6 . 8 9 ( d 3 · 7 Ο ( s 3 · 5 9 ( t 3 . 5 7 ( s 3 . 1 2 ( t 1 . 5 0 ( s J = 8.4Hz,2H) 3 H ), J = 5.0Hz,4H) 2 H ), J = 5.2Hz,4H) 9 H ); ESI ( M + H ) 3 3 5 2 — (4 — {4 一〔(第三丁)氧羰基〕哌卩秦基}苯 基)一3—酮丙酸乙酯
Boc、 〇 :、〇 (請先閱讀背面之注意事項^寫本頁) I I .. ^寫本
NaH
CHO 訂--------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將氫化鈉(於礦物油中之6 0 %分散液)(0.32 g,8 · Ommo 1 )逐滴加入 2 -(4一 {4 一〔(第 三丁)氧羰基〕哌嗪基}苯基)乙酸甲酯(0 · 67g, 2·Ommo1)於8J甲酸乙酯中之溶液。1·5小時 後,反應混合物倒至碳酸氫鈉飽和水溶液,及以乙醚萃取 3次。混合的有機層以鹽水淸洗,以硫酸鎂乾燥,加以過 濾及濃縮。粗產物未進一步純化,直接用於下一步驟。 4 —〔4— (5 -酮基一 2 -氫異螺哩一 4 —基)苯 基〕哌嗪羧酸第三丁酯 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 43^ 572757 A7 B7 五、發明說明(121) h2noh
CH0
將羥胺(50%於水中,3. mmo 1 )加入2— (4 — {4 —〔(第三丁)氧羰基〕 哌嗪基}苯基)一 3 -酮丙酸乙酯(7 · 8g,20 · 7 mmo 1 )於1 402甲醇及40mJK水中之溶液。反應混 合物加熱至回流3小時,加以冷卻及濃縮。殘餘物以水硏 磨,將沉澱物過濾出,加以乾燥及以乙醚淸洗,製得 4 · 3 g標題化合物。水層溶液加以凍乾,另製得1 · 5 g標題化合物。 1 Η N M R ( methanol- d4» 300MHz) δ 8 7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
N 2 一
S E 51 2 例 基 ) » 8 4 = H d II II s + IX J J \)y , r , , r H s b d t b + /l\ r\ r\ '\M 5 8 6 8 o ' ( 3 5 9 5 1 1 \i/ ,H ;H )24 H , , 2 z z , Η H II 2 6 J · .
H o 5 s
H
基 酮I 4 3 基 苯 嗪 哌 唑I 噁 異 氫 I 2 酸I 乙 氟I 三 胺 醯 乙 XJ 基 甲 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 454 572757 A7 B7 五、發明說明(
Boch
Ο 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將2m£三氟乙酸加入4 — (4 一 {2 —〔(乙醯胺基 )甲基〕一 5 —酮基一 2 —氫異噁唑—4 一基}苯基)哌 嗪羧酸第三丁酯(0 · 3g,0 · 7mmo 1)於54二 氯甲烷中之溶液。3 0分鐘後,將反應混合物濃縮及以乙 醚硏磨,製得0 · 3g (97%)標題化合物。 1 Η N M R ( methanol - d4; 300MHz) δ 9.00(t,J = 6.0Hz,lH), 8 · 2 3 ( s,1 H ), 7.70(d,J = 8.8Hz,2H), 7.05(d,J = 8.7Hz,2H), 5.08(d,J = 6.2Hz,2H), 3.45 — 3.38(m,8H), 1 · 9 5 ( s,3 H ); ESI (M + H)+=317。 實例2 6 4— (4 —丨2 —〔(乙醯胺基)甲基〕一 5 —酮基(2 一氫異噁唑一 4 —基)丨—2 —氟苯基)哌嗪羧酸第三丁 1L BocN^^ 〜 〇 . ..K2C-F AcOCH2NHAc
o 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 x 297公釐) (請先閱讀背面之注意事項^寫本頁) 1111111_
572757 A7 B7 _ 五、發明說明(12$ 根據述於流程圖1、3及6中一般程序加以製備。起 始物質之製備如下: 2 — ( 4 — { 4 一〔 Γ第三丁)氧羰基〕哌嗪基} 一 3—氟苯基)乙酸
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 在0°C下將2 2mU農鹽酸加至4 —〔2 -氟一 4 一( 2 —嗎啉一 4 一基一 2 —硫酮乙基)苯基〕哌嗪羧酸第三 丁酯(4 · 2g,lOmmo 1)。所得混合物加熱至回 流1 · 5小時,冷卻至0 °C,及加入1 0 N氫氧化鈉使 pH爲1 4。先後將5 02水及二碳酸二第三丁酯( 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 5 · 6g,26 · Ommo 1)於5J四氫呋喃中之溶液 加入。所得混合物在0 °C攪拌3 0分鐘,然後在室溫下攪 拌1小時,同時以2 0 0 4水稀釋。然後加入5 2氫氧化 鈉將P Η調至1 4,及反應混合物以乙醚萃取。水層藉由 小心地加入6 Ν鹽酸而酸化至ρ Η 3,然後用3部份乙酸 乙酯萃取之。有機層以鹽水淸洗,以硫酸鎂乾燥及加以濃 縮。所得殘餘物溶於二氯甲烷,加入己烷,製得沉澱物, 經由過濾收集沉澱物,製得3 · 0 g ( 8 9 % )標題化合 物。 1 H NMRCCDCla; 300ΜΗζ) δ 7.04-6 · 98 (m,2H), 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 572757
A7 _B7__ 五、發明說明( 6.90(t,J = 8.3Hz,lH), 3 · 6 0 ( m,6 Η ), 3.02(t,J=5'0Hz,4H), 1 · 5 Ο ( s,3 Η ); ESI (Μ + Η)+=339ο 2 —(4 — {4 一〔(第三丁)氧羰基〕哌嗪基} 一 3 —氟苯基)乙酸甲酯
mmo 1)加至2 — (4 - {4 一〔(第三丁)氧羰基〕 哌嗪基} — 3 —氟苯基)乙酸(0 · 3g,1 · 0 mmo 1 )於2m£甲醇及74苯中之溶液中。在室溫下攪 拌1小時,將反應混合物濃縮,製得0 . 3 6 g ( 9 9 % )標題化合物。 1 H NMRCCDCls; 300MHz) 5 7 · 0 0 ( m,2 Η ), 6.90(t,J = 8.3Hz,lH), 3 · 7 1 ( s,3 Η ), 3.61(t,J=4.9Hz,4H), 3 · 5 7 ( s,2 H ), 3.02(t,J = 5.0Hz,4H), -457- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 x 297公釐) --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 572757 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7__ 五、發明說明(129 1 · 5 0 ( S,9 Η ); ESI (Μ + Η)+=353ο 一 &^L2 7 〔4 一(4 —嗎啉苯基)一 5 -酮基一 2 —異噁唑 一甲基}乙醯胺 丫 根據述於流程圖1及2中一般程序加以製備。起始物 質之製備如下: 4 -(三氟甲基磺醯氧基)苯基乙酸甲酯
在0°C下於3 0分鐘期間將三氟甲烷黃酸酐(2 32 ’ 132mmol)逐滴加至4 一羥苯基乙酸甲酯(20 g,120mmo 1)及批陡(2〇m£,24〇mmo 1 )於1 0 0m«二氯甲烷中之溶液。於0°C下3 0分鐘接著 於室溫下3 0分鐘後,加入1 N鹽酸,反應混合物以二氯 甲烷萃取。有機層以1N鹽酸、碳酸氫鈉飽和水溶液、鹽 水淸洗,以硫酸鎂乾燥,加以過濾及濃縮,製得3 2 g ( 9 0%)黃色固體標題化合物。 1 H NMRCCDCls; 300MHz) 5 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) ----1-----1—-------—訂------1—線 <請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) «. 42& 572757 A7 B7 五、發明說明( 4 0 7.38(d,J = 8.4Hz,2H), 7.24(d,J=8.5Hz,2H), 3.72(s,3H)'3.66(s,2H) 4 一嗎啉苯基乙酸甲酯
Pd(OAc)2, BINAP cs2C03 嗎啉 〇
使氮氣通過4 一(三氟甲基磺醯氧基)苯基乙酸甲酯 • Og,3 · 35mmo 1 )、碳酸鉋(1 · 6g ’ 69mmol)、乙酸鈀(II)(22mg, lOmmol)、 (S) — BINAP(93mg, (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 0.15mmol)及嗎啉(0·35τη«,4·02 m m ο 1 )於8 甲苯中之混合物,反應混合物加熱至 8 0 t 6小時。然後將反應冷卻,加入塞里塑料,及將混 合物濃縮。在Biotage快速4 0 I層析組件上藉由將經乾燥 塞里塑料裝入S I Μ及以2 0%乙酸乙酯/己烷(4 0 S 筒)洗提而層析之,製得25〇mg (37%)之黃色油 的標題化合物。 1 H NMR(CDC13;300MHz)5 7.19(d,J = 8.4Hz,2H), 6.87(d,J = 8.3Hz,2H),
• 89 — 3.85 (m,4H .6 9 ( s ,3 Η ) ,3 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 x 297公釐)
iOQ 572757 A7 B7 五、發明說明( 3.17 - 3.13(m,4H)。 實例2 8 ^ N — { 〔4 一(4 一(1,4 —硫氮雜環己烷一 4 一基) 茏某)一 5 —酮基一 2 —氫異噁唑一 2、一基〕甲基}乙醯 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 根據流程圖1及3所示一般程序加以製備。起始物質 之製備如下: 4 -硫代嗎啉乙醯苯 "χχ. —COa 先後將碳酸鉀(39g,580mmo 1)及硫代嗎 啉(87m£,870mmo 1)加至4 一氟乙醯苯( 20g,145mmol)於l〇〇m£二甲基甲醯胺中之 溶液。反應混合物加熱至回流,2 4小時後,冷卻至室溫 ,並在水及二氯甲烷間分配。製得31g (73%)黃橘 色固體之標題化合物。 1 H NMRCCDCla; 300MHz) 5 430-— 572757 A7 B7 五、發明說明(12今 7 . 2 1 ( d 6 . 8 6 ( d 4 · 3 5 ( t 4 . 2 7 ( s 7 4 ( t . 6 5 ( t 3 . 5 2 ( t 4 1 ( t 7 7-2 J = 8 J = 8 J = 4 2 H ) J = 4 J = 4 J = 5 J = 5 7 H z 1 H z 8 H z 8 H z 2 H z 1 H z 4 H z 2 H ), 2 H ), 2 H ), 2 H ), 2 H ), 4 H ), 2 H ), ------------¾ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4 一硫代嗎啉苯基乙酸乙酯 ο "ο 將4 一硫代嗎啉苯基硫代乙醯嗎啉(3 0 g, 93 · 2mmo 1)於70J 1 : 1乙醇:硫酸中之溶 液加熱至回流1 8小時,冷卻至室溫,及緩慢地加入碳酸 氫鈉至反應混合物直到P Η 7。用氯仿萃取反應混合物, 有機層以鹽水淸洗,以硫酸鎂乾燥,加以過濾,及濃縮成 黃色殘餘物。然後將該殘餘物溶於氯仿’加至Biotage快速 40 1層析組件(40M筒),及以10%乙酸乙酯/己 烷層析,製得12g(51%)黃色油之標題化合物。 1 H NMRCCDCls; 300MHz) (5 7.18(d,J = 8.7Hz,2H), _-jm_ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 x 297公釐) 訂---------線
572757 A7 __ __B7 五、發明說明(12$ 6.86(d,J=8.6Hz,2H), 4.14(q,J = 7.2Hz,2H), 3.54- 3·50( 一m,6H), 2.76 — 2.73 (m,4H), 1.25(t,J = 7.2Hz,3H)。 實例2 9 N — {〔4 — (3 -氟一 4 一甲硫苯基)一 5 -酮基—2 一氫異噁唑一 2 —基〕甲某丨乙醯胺
r 根據流程圖1及3所示一般程序加以製備。起始物質 之製備如下= (3—氟一4一甲硫基)乙醯苯
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 至 3,4 一二氟乙醯苯(30g,192mmo 1) 於2 Ο 0 二甲基亞碾中之溶液加入硫代甲氧化鈉( 15g,211mmol)。將反應混合物加熱至150 °C 2小時,然後在乙酸乙酯及碳酸氫鈉中分配。有機層以 鹽水淸洗,以硫酸鎂乾燥,加以過濾及濃縮。殘餘物溶於 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 572757 A7 B7 五、發明說明(13〇 乙酸乙酯及以己烷沉澱之,經由過濾收集沉澱物,製得 25g (70%)黃色固體之標題化合物。 3 -氟一 4 一甲硫苯基被代乙醯基嗎啉 硫· 嗎啡 將3 —氟一 4 一甲硫基乙醯苯(9 · 0g,48 · 9 mmol)、嗎啉(5.7^,65.〇111111〇1)及硫 (2 · lg,65 · Ommo 1 )之混合物加熱至回流4 小時,冷卻至5 0 °C,及加入1 : 1己烷:乙酸乙酯。反 應混合物再次加熱至回流3 0分鐘,冷卻至室溫,所得橘 色沉澱物經由過濾收集。沉澱物以1 : 1己烷:乙醚淸洗 ,製得10 · lg (73%)黃橘色固體之標題化合物。 1 H NMR (DMSO— d6,300MHz) 5 7.36-7.29(m,lH), 7.20 — 7.15(m,2H), (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4 4 3 3 3 2 3 7 2 3 5 7 7 2 2 7 6 4 4 氟 s t t t t s CSJ TJ TJ J TJ oo
H
H z z z z Η Η Η H 8 5 8 1 4 4 4 5 酸 乙 基 苯 硫 甲 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 572757 A7 B7 五、發明說明(13)
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 將500m£ 1 0%氫氧化鉀加入3 —氟一 4 一甲硫 苯基硫代乙醯嗎啉(2 · 6g,90 · 9mmo 1)。反 應混合物加熱至回流3小時,冷卻至室溫,及小心地加入 2 N鹽酸調至pH4。用二氯甲烷萃取水層,然後用 2 0 0 m£ 1 0 %氫氧化鉀萃取有機層。然後小心地將 2N鹽酸加至水層而調至pH4,及以二氯甲烷萃取。有 機層以硫酸鎂乾燥,加以過濾及濃縮,製得1 〇 . 0 g ( 55%)棕色油之標題化合物。 1 H NMR(CDC13,300MHz) (5 7.24-7.21 (m,lH), 7.04-6.99 (m,2H), 3.63(s,2H) ,2.46(s,3H)。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例3 0 N — { 〔4 一(3 —氟一 4 一甲氧苯基)一5 —酮基—2 一氫異噁唑一2—基]甲基}乙醯胺
根據流程圖1所示一般程序加以製備。起始物質之製 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 454 572757 A7 B7 五、發明說明(13$ 備如下: 3 —氟一 4 —甲氧基)苯基乙酸乙酯 :mc K2C〇3 ch3i
至(3 —氟一 4 一羥基)苯基乙酸乙酯(2 g 8 · 9mmo 1 )於2 〇m£丙酮中之溶液加入碳酸鉀( 3 · 4g,24 · 2mmo 1 )及碘甲烷(1 · 5m£, 2 4 · 2 m m ο 1 )。將反應混合物加熱至回流2小時, 加以冷卻,及在碳酸氫鈉飽和水溶液及乙醚中分配。有機 層以鹽水淸洗,以硫酸鎂乾燥,加以過濾及濃縮,製得 2 · 3g (88%)黃色油之標題化合物。 1 H NMR(CDC13,300MHz) 5 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Η 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 7.06 — 6.88(m 15(q,J = 7.2Hz,2H), 88(s,3H) ,3.54(s,2H) 2 6(t,J = 7.2Hz,3H)。 實例3 N -( {4 一〔4 一(3 -氰吡咯基)苯基]_5 —酮基 -2 —氫異噁唑一 2 —基丨甲某)乙醯胺
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 435- 572757 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明( 將經聚合物連結之三苯基膦(400mg,1 · 2 mmo 1 )加至 N -〔(4 一 {4一〔3 -((經亞胺基 )甲基)吡咯基〕苯基}二5 —酮基一 2 —氫異噁唑一 2 一基)甲基〕乙醯胺(l〇〇mg,〇 · 29mmo 1) 於3m£ CH3CN及lm£ CC14中之混合物。所得混 合物在回流下加熱8小時,然後溶於乙酸乙酯,加以過濾 及濃縮,製得黃色固體。將此固體以乙醚硏磨,製得3 0 mg ( 3 2%)黃色固體之標題化合物。 1 H NMR (300MHz »DMS〇-de) δ 9 · 0 8 ( s,1 Η ), 8.97(t,J=6Hz,lH), 8.28(s,lH), * 7.92(d,J = 9Hz,2H), 7.70(d,J=9Hz,2H), 7.59 (m,lH),6.74(m,lH), 5.0 6(d,J = 6Hz,2H), 1 · 8 6 ( s,3 H )。 \ 奮例3 2 N —〔(4 一 {4 一〔3 — ( (IE) 一 2 - 氮雜一 2 -甲氣乙烯基)吡咯基〕苯基} 一 5 —酮基一 2 —氫異噁唑 一?.一某}甲基)乙醯胺 —-«43& 本紙張尺度適用jt7國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) —— — — — — II ·11111!1· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) «· 572757 A7 B7 五、發明說明(134
V ch3 將N_ ( {4 —〔4 一(3 —甲醯吡咯基)苯基〕一 5 —酮基一2 —氫異螺哇_ 2 —基}甲基)乙醯胺( lOOmg,〇 · 3mmo 1) 、HC1 ·ΝΗ2〇(:Η3 (31mg,〇 . 37mmo 1)及碳酸鈉(20mg, 0 · 19mmo 1)之混合物溶於3m£ MeOH及2m£ 水中。至此混合物中加入乙酸將P Η調至5。反應在回流 下加熱1小時。將反應冷卻至室溫,經由過濾收集黃色沉 澱物,製得4 Omg (3 6%)黃色固體之標題化合物。 (M + Η + ) = 3 5 5 。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 實例3 3 Ν - {〔4 一(4 一 {3 -〔 ( 1 Ε ) 一 2 -(乙釀胺基 )一 2 —氮雜乙烯基〕吡咯基}苯基)一 5 —酮基一 2 -氤異噁唑一 2 —基〕甲基}乙醯胺 〇 h3c
Ύ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 572757 A7 ____^B? 五、發明說明(1均 將N —( {4 一〔4 一(3 —甲醯吡咯基)苯基〕一 5 —酮基一 2 —氫異噁唑一 2 —基}甲基)乙醯胺( lOOmg,0 · 3mmo1)及乙醯肼(28mg, 0 · 38mmo 1)於3m£ Et〇Η中之混合物在回流 下加熱1小時。反應冷卻至室溫,經由過濾收集黃色沉殿 物,製得80mg(36%)標題化合物。(M + H + ) = 3 8 2° 實例3 4 1 一(4— {2 —〔(乙醯胺基)甲基〕一 5 —酮基一 2 一氤異噁唑一4一基}苯基)吡唑一4一羧酸乙酯 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將碳酸氫鈉(50mg,〇 · 6mmo 1)及乙氧羰 基丙二醛(75mg,〇 · 52mmo 1)加至 N — {〔 4 一(4 一肼苯基)一 5 -酮基一 2—氫異噪哗一 2 -基 〕甲基}乙醯胺鹽酸鹽(150mg,0 · 5mmo 1) 於3 甲醇中之混合物。所得混合物在室溫攪拌整夜。經 由過濾收集固體,然後以水淸洗,及乾燥,製得1 4 0 m g紫色固體。粗產物經由矽膠層析(先後以乙酸乙酯及 5%甲醇/乙酸乙酯洗提),製得123mg(66%) 黃色固體之標題化物。 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) --- 572757 A7 _ B7 五、發明說明(13$ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1 H NMR (30〇MHz »DMSO-de) δ 9.11(s,lH),9.08(s,1H), 8.96(t,J = 6“Hz,lH), 8.15(s,lH),7.95(m,4H), 5.〇6(d,J = 6Hz,2H), 4.28(q,J = 7Hz,2H), 1 · 8 6 ( s,3 H ), 1.31(t,J = 7Hz,3H)。 起始物質N - { 〔4 一(4 一肼苯基)—5 —酮基一 2 -氫異D惡嗤一 2 —基〕甲基}乙醯胺鹽酸鹽之製備如下 。在0°C下於5分鐘期間,將亞硝酸鈉(ii2mg, 1 · 6mmo 1 )於24水中之溶液加至N — { 〔4 一( 4 一胺苯基)一 5 —酮基一 2 —氫異噁唑一 2 —基〕甲基 }乙醯胺(400mg,1 · 6mmo 1 )於濃鹽酸中溶 液。反應在0°C下攪拌1〇分鐘,然後加入SnC 12· 2H2〇(720mg,3 · 2mmo 1 )於 2mU農鹽酸中 \ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 之溶液。此混合物在室溫下攪拌3小時。然後過濾反應混 合物,收集黃色固體,此固體以3 2水淸洗,加以乾燥, 製得260mg (55%)標題化合物。 1 H NMR (300MHz , DMSO — d6) 5 1 0 · 2 ( s,2 Η ), 8.94(t,J = 6Hz,lH), 8.82(s,1H) ,8.35(s,1H), 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 572757 A7 B7 五、發明說明(13》 7.70(d,J = 9,2H), 6.99(d,j = 9,2H), 4.99(d,j = 6〜Hz,2H), 1 · 8 4 ( s,3 Η )。 實例3 5 N - ( {4一〔4一(4 一氰吡唑基)苯某]一 5 -酮基 一 2二氫異噁唑一 2 —基丨甲基)乙醯胺
將20mg (〇 · 24mmo 1)碳酸氫鈉及氰丙二 @^(30mg ’ 〇 · 3mmo 1)加至 N — { 〔4 — (4 一肼苯基)一5 —酮基一 2 —氫異噁唑二2 —基〕甲基} 乙醯胺鹽酸鹽(5〇mg,〇 · 17mmo 1 )於22甲 醇中之混合物。所得混合物在室溫下攪拌整夜,然後濃縮 ,製得一固體,該固體先後以水及甲醇淸洗,製得4 2 mg (7 6%)黃色固體標題化合物。 1 H NMR (300MHz,DMSO - d6) 5 9.35(s,1H),9.10(s,1H), 8.98(t,J=6Hz,lH), 8.37(s,1H),7.93(m,4H), 5.07(d,J = 6Hz,2H), 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 x 297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
訂---------線I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 572757 A7 B7_____ 五、發明說明(13$ 1 · 8 6 ( s,3 Η ) 〇 氰丙二醛之製備。至經乾燥燒瓶加入氫化鈉( (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 0 · 82g,50%懸浮於礦物油中,17mmo 1 )。 用1 5m£乙醚淸洗氫化鈉3次,然後將1 5m£乙醚加入燒 瓶中。經冷都至0 °C後,加入甲酸乙酯(1 〇 · 4 g, 1 4 0 m m ο 1 )。於2小時期間,至此混合物加入3, 3 —二乙氧基丙腈(2g, 14mmo 1 )於1〇2乙 醚中之溶液(注射泵)。混合物在室溫下攪拌2 0小時, 然後倒至1 0 0冰水中。此溶液用乙醚萃取3次,然後到 掉乙醚萃取液。用濃H C 1將水相酸化至p Η 3,及以二 氯甲烷萃取。有機層經由Mg S 〇4乾燥,加以過濾及濃縮 ,製得0·3g黃色固體之氰丙二醛。另外產物係至pH 3水相中回收:將水相濃縮至乾燥,然後溶於5 甲醇中 ;經由過濾移除無機鹽,濃縮濾液,製得1 g氰丙二醛之 黃色固體。 1 H NMR (300MHz ,DMS〇一d6) δ 8 · 9 4 ( s,2 Η ), \ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4 . 9 5 ( b r s,lH)。 實例3 6 N - {〔5嗣基—4 一(4 一卩比哗本基)—2 -氨異π惡口坐 一 2 —基〕甲基丨乙醯胺 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 444 572757 A7 B7 五、發明說明(
〇 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 將碳酸氫鈉(28mg,0 · 33mmo 1)及丙二 醛(5〇mg,〇 · 35mmo 1)加至 N — { 〔4 -( 4 一肼苯基)一 5 —酮基一 2 -氫異π惡哩一 2 -基〕甲基 }乙醯胺鹽酸鹽(lOOmg,〇 .33mmo 1)於3 W甲醇中之混合物。所得混合物在室溫下攪拌整夜,然後 濃縮,製得1 2 Omg黃色油,藉由矽膠層析(用乙酸乙 酯洗提)純化此黃色油,製得30mg (30%)黃色固 體之標題化合物。 1 H NMR (300MHz » DMSO-de) δ 9 · 0 3 ( s,1 Η ), 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 8.95(t,J = 6Hz,lH), 8.52(s,lH) ,7.88(m,4H), 7.7 5(s,lH) ,6.56(s,lH), 5.05(d,J = 6Hz,2H), 1 · 8 6 ( s,3 H ) 〇 下表示本發明代表性化合物之化學結構、特徵性質( MS數據)及製備方法,包括實例1 一 3 6所示者。 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 442 572757 A7 B7 五、發明說明04G ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 - 結構 , 數據;..‘ 經由所示流程 圖加以製備 1 丫 (M+H)+ = 279 ESI 1 2 0知' 0 (M+H)+ = 352 DCI 3,1 3 丫 (M+H)+ = 295 ESI 1,4 4 (M+H)+ = 311 ESI 1,4 5 々现r (M+H)+ = 384 ESI 3,1, 4 6 °^v ' s (M+H)+ = 352 ESI 3,1,9 7 (M+H)+ = 275 ESI 1 8 NOH (M+H)+ = 290 ESI 1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張义度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) -143 - 572757 A7 B7 五 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 發明說明Ο41 ·>» . 結構: 數據V 經由所示流程 圖加以製備 9 丫 (M+H)+ = 299 ESI 1,5 10 (M+H). = 315 ESI 1,5 11 丫 (M+H)+ = 317 ESI 1,5 12 (M+H)+ = 311 ESI 1,5 13 0 · (M+H)+ = 489 ESI 2,1,6 14 \ /"Λ /=\ Ko 0 \ (M+H)+ = 375 ESI 2,1,6 15 竭H 丫 (M+H)+ = 274 DCI 1 16 丫 (M+H)+ = 330 ESI 1,7 ϋ ϋ ϋ ϋ ϋ ϋ ϋ ·ϋ ϋ ϋ · ϋ IHP (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
I I I I
•ϋ ϋ mmt I 本紙張义度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 x 297公釐) -144 - 572757 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 A7 _ B7 五、發明說明(142〉 ^ 結構—. mm: 經由所示流程 圖加以製備 17 LN^Nn^ (Μ+Η)+ = 358 ESI 1,7 18 N=N 丫 (Μ+Η)+ = 342 DCI 1,7 19 丫 (Μ+Η)+ = 325 DCI 1,7 20 Η2Ν〇·"ώ Η τ (Μ+Η)+ = 248 DCI 1,8 21 V°O^h (Μ+Η)+ = 326 DCI 1,8 22 0ό^η (Μ+Η)+ = 298 ESI 1,8 23 [Νχ/Ν 丫 (Μ+Η)+ = 341 ESI 1,8 24 (Μ+Η)+ = 417 ESI 2,1,6 ------^---------------訂------—,•線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張义度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) -145 - 572757 A7 B7 五、發明說明043 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印剩衣 . 結構 數據* 經由所示流程 圖加以製備 25 丫 (M+H)+ = 317 ESI 2,1,6 26 H;cV〇^O^^LVcHi HjC F if (M+H)+ = 435 ESI 3,1,6 27 〇ό^η 丫 (M+H)+ = 318 ESI 2,1 28 〇叫Η 丫 (M+H)+ = 334 ESI 3,1 29 /SPY>H (M+H)+ = 297 DCI 3,1 30 ' τ \ (M+H)+ = 281 ESI 3,1 31 -°P^H I丫 (M+H)+ = 295 ESI 3,1 32 (M+H)+ = 323 ESI 1,8 — — — — — — — — — — — — — — — — — I— ^- — — — 111 — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張又度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) -146 - 572757 A7 B7 五、發明說明(144 9 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 - 結構·- · 數據「: 經由所示流程 圓加以製備 33 Η - (Μ+Η)+ = 324 DCI 1,8 34 丫 Η (Μ+Η)+ = 265 DCI 1 35 Ν^Νγ^α (Μ+Η)+ = 313 DCI 1 36 幾NV ο (Μ+Η)+ = 297 DCI 1 37 (Μ+Η)+ = 281 ESI 1 38 (Μ+Η)+ = 293 ESI 1 39 幾V 0 (Μ+Η)+ = 309 ESI 1 40 /0p^P Η Ν^ΝΥ^ 0 (Μ+Η)+ = 295 ESI 1 — — — — — — — — — — — --------^« — — — — — 1 — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張瓦度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) -147 - 572757 A7 B7 五、發明說明(145 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 . 結構、 數據: 經由所示流程 圖加以製備 41 Η 一 0 (Μ+Η)+ = 369 DCI 1 42 >^Η . 0 (Μ+Η)+ = 276 ESI 1 43 Η 丫 (Μ+Η)+ = 299 ESI 1 44 (Μ+Η)+ = 233 ESI 1 45 (Μ+Η)+ = 309 ESI 1 46 丫 (Μ+Η)+ = 275 ESI 1 47 0 (Μ+Η)+ = 359 ESI 1 48 C〇^ Η (Μ+Η)+ = 277 ESI 1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------訂---------線| 本紙張&度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) _ 148 572757 A7 ___ _ B7 五、發明說明(146) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 - 結構^ 數據· ' 經由所示流程 圖加以製備 49 (Μ+Η)+ = 309 ESI 1 50 Η (Μ+Η)+ = 312 ESI 1 51 现γ (Μ+Η)+ = 268 ESI 1 52 α~Ό^ Η (Μ+Η)+ = 268 ESI 1 53 Η (Μ+Η)+ = 251 ESI 1 54 (Μ+Η)+ = 247 ESI 1 55 0 (Μ+Η)+ = 277 ESI 1 56 (Μ+Η)+ = 371 DCI 1,8 —φ^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ----訂---------線. 本紙張&度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) _ 149 - 572757 A7 B7 五、發明說明(147 ’) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 ^ 結構 數據—:_ 經由所示流程 圖加以製備 57 0 (M+H)+ = 395 ESI 2,1,6 58 /"Λ ^^ΝΛ>ν^γ-3 0 (M+H)+ = 359 ESI 2,1,6 59 HC多' ® (M+H)+ = 399 ESI 2,1,6 60 (M+H)+ = 455 ESI 2,1,6 61 ν厂 (M+H)+ = 445 ESI 2,1,6 62 °λ r~\ (M+H)+ = 437 ESI 2,1,6 63 二卜nCM3七j丫叫 0 (M+H)+ = 375 ESI 2,1,6 64 F (M+H)+ = 322 ESI 3,1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張义度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) -150- 572757 A7 B7 五 發明ά明(148」 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 . 結構 •數據. 經由所示流程 圓加以製備 65 〇対, (Μ+Η)+ = 370 ESI 3,1 66 Un^nY^f (Μ+Η)+ = 354 ESI 3,1 67 Ο対H (Μ+Η)+ = 350 ESI 3,1 68 (Μ+Η)+ = 390 ESI 3,1 69 0Μγ (Μ+Η)+ = 354 ESI 3,1 70 0 (Μ+Η)+ = 370 ESI 3,1 71 0 (Μ+Η)+ = 302 ESI 3,1 72 °^Η (Μ+Η)+ = 316 ESI 3,1 ------:—I------------訂--------•線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張&度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 x 297公釐) 151 - 572757 經濟部智慧財產局員工消費合作社印剩衣 A7 ___B7 五、發明說明(149 ; - 結構, 數據' 經由所示流程 圖加以製備 73 0 (Μ+Η)+ = 304 ESI 3,1 74 (Μ+Η)+ = 336 ESI 3,1 75 °%r (Μ+Η)+ = 352 ESI 3,1 76 〜0綠. '~nn^Nv^ (Μ+Η)+ = 368 ESI 3,1,4 77 )対Η (Μ+Η)+ = 313 ESI 3,1,4 78 树Y (Μ+Η)+ = 329 ESI 3,1,4 79 (Μ+Η)+ = 350 ESI 3,1,4 80 》〇叫Η (Μ+Η)+ = 366 ESI 3,1,4 •丨 — 丨 I -丨·! ί !!訂·! — I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 線 本紙張义度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) -152 - 572757 A7 B7 五、發明說明(15〇J) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 . 結構. ScM * 經由所示流程 圖加以製備 81 (M+H)+ = 334 ESI 3,1,6 82 0 (M+H)+ = 377 ESI 3,1,6 83 0 (M+H)+ = 413 ESI 3,1,6 84 H,C/ 0 (M+H)+ = 463 ESI 3,1,6 85 f r τ (M+H)+ = 417 ESI 3,1,6 86 \ (M+H)+ = 449 ESI 3,1,6 87 \ ΓΛ /=\. Vo 广,v^i>viN d. F,' r (M+H)+ = 469 ESI 3,1,6 88 F i (M+H)+ = 407 ESI 3,1,6 -------------------訂-------:!線·! (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張又度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210x 297公釐) -153* 572757 A7 B7 五、發明說明(151·) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印別衣 - 結構.: 數據、 經由所示流程 圖加以製備 89 (M+H)+ = 393 ESI 3,1,6 90 (M+H)+ = 393 ESI 3,1.6 91 (M+H)+ = 429 ESI 3,1,6 92 ^Vph ^Ν^Νγ°Η3 0 (M+H)+ = 323 ESI 1,8 93 〜〇 H 丫 ch3 ο (M+H)+ = 355 ESI 1,8 94 0 …人κΆα 0 '-Nv^N CH, ' Ϊ (M+H)+ = 382 ESI 1,8 95 丫 CH3 0 (M+H)+ = 371 DCI 1,9 96 ^pH ^-n^n^ch, 0 (M+H)+ = 324 DCI 1,9 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) '本紙張&度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) -154- 572757 A7 _____B7五、發明說明(152 /
- 結構〜 數據r- 經由所示流程 圓加以製備 97 °Ό ιλο _ (M+H)+ = 299 1,9 Ρ Η Ο ESI 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
本纸張瓦度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) -155〜
Claims (1)
- 572757 公告本 ^、申請專利範圍 附件1 (a): Α8 Β8 C8 D8第88 1 14208號專利申請案 中文申請專利範圍修正本 民國91年π月14日修正 一種下式化合物 請 先 閲 〇 A〇 μ, Η Ν、 Ν …Ri Υ L 項 再 填 寫 本 頁經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1 - 或其藥學上可接受鹽,其中 R 1爲氫、C 1 _ 8烷基;L爲氧或硫;Α爲 其中R2及R3分別爲H、F、C 1 、Br 氧基、胺基; Q爲氫、鹵素、N 3、C 1 - 6院硫基、一 S (=:〇)一 C 1-6院基、一S〇2— Ci-(3院基、Ci_6院氧基、 —C ( = 〇)一Ci-6 烷基、一C (二〇)—Cl — 6 烷基 一〇Η、— C ( = N〇Η ) — C i - 6烷基、經取代或未經 取代之具有〇、N、S之1至3個雜原子之5 一 6員雜環 或雜芳環,該環經由碳或氮連接至苯基(雜環或雜芳環部 分之取代基爲甲醯基、一 C (=〇)—c ! - 6烷基、 —C (=〇)一〇一C ! - 6烷基、羥基一 C ! - 6烷基、 院基、氨基) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) -1 -
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