TW572757B - Novel isoxazolinone antibacterial agents - Google Patents

Novel isoxazolinone antibacterial agents Download PDF

Info

Publication number
TW572757B
TW572757B TW88114208A TW88114208A TW572757B TW 572757 B TW572757 B TW 572757B TW 88114208 A TW88114208 A TW 88114208A TW 88114208 A TW88114208 A TW 88114208A TW 572757 B TW572757 B TW 572757B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
alkyl
ministry
cns
printed
intellectual property
Prior art date
Application number
TW88114208A
Other languages
English (en)
Inventor
Lawrence B Snyder
Zhizhen Zheng
Original Assignee
Bristol Myers Squibb Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol Myers Squibb Co filed Critical Bristol Myers Squibb Co
Application granted granted Critical
Publication of TW572757B publication Critical patent/TW572757B/zh

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04Antibacterial agents
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D261/12Oxygen atoms
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

572757 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明(1 ) 發明背景 1 ·發明領域 本發明係關於新穎異螺~唑啉酮、其使用方法及其製備 方法。本發明提供下式化合物 _
H τ
.L .或其藥學上可接受鹽,其中: R i是 a ) Η, b)C1 8烷基,其選擇性經〜或更多的 OH、Cl-8院氧基或Cl-8醯氧基取代, C ) C 3 - 6環垸基,或 • d ) C i - 8烷氧基; L是氧或硫; A是 %Λ7 \)/ a b
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
572757 A7 B7 五、發明說明(2 ) c )具有選自S、N及0之1至3雜原子之5 —員雜 芳基,其中該5 -員雜芳基係藉由碳原子而被連接及另外 具有經稠合苯或萘基環,及~其中該雜芳基選擇性經1至3 個R 8取代, d )具有至少1氮原子之6 —員雜芳基,其中該雜芳 基係藉由碳原子而被連接及另外具有經稠合苯或萘基環, 及其中該雜芳基選擇性經1至3個R 9取代, e )經由6 -員環連接之/5 —咔啉一 3 —基或吲哚嗪 基(indolizinyl ),其選擇性經1至3個R 9取代, f)
g)
-------^---I--!— 訂·-------- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中R 2及R 3分別爲 a ) Η, b ) F, c ) C 1, d ) B r, e ) C i - 6 烷基, f ) N 〇 2, g ) I , -5- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 572757 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 572757 A7 B7 五、發明說明(4) R 6及R 7分別是 a )拉電子基, b ) Η, _ c ) C F 3, d )選蘀性經1鹵基取代之C i - 3烷基, e )苯基’惟至少R_6及R7中之一者爲拉電子基, f ) Re和R7 —起爲下式之5 -,6 —或7 —員環, 〇 II // wCH2,r. > U是 a ) C Η 2, b )〇, c ) S,或 d ) N R i 6 ; R i 6是 a ) H, b ) C ! - 5 烷基, 其中R 8是 a )羧基, b )鹵基, c ) - C N, d)氫硫基, e )甲醯基, f ) C F 3 , 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
572757 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 A7 __B7_ 五、發明說明(5 ) g ) N 〇 2, h) Cl-6院氧基’ 烷氧羰基,~ j ) C i - 6烷硫基, k ) C 6 醯基, 1 ) — NR17R18,
NOH m ) —C-R87 ’其中R87是Η或C 1-6院基, η )選擇性經〇Η、胺磺醯基、C i - 5烷氧基、
Ci — 5醯基或—NR^R"取代之Ci-6烷基, 0 )選擇性經1或2個R i 9取代之C 2 - 8烷基, P )選擇性經1或2個R i 9取代之苯基, Q)具有選自s、N及〇之1至3雜原子之5 —或 6 -員飽和或未飽和雜環基,其選擇性經1或2個R i 9取 代,或
R 1 7及R 1 8分別是 a ) Η, b ) C i - 4 烷基, C ) C 5 - 6環烷基,或 d) R17及R18與氮原子一起爲5 —或6 —員飽和或 未飽和雜環基,其選擇性另外具有選自S、N、〇之1雜 原子,其選擇性經(包括在該另外的氮上)C i - 3烷基、 ~ 8 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
-I I ϋ ϋ ϋ 1 ϋ ϋ I ι__1 ^1 I
572757 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 _ 五、發明說明(6 ) 甲醯基、包含1_3個〇、N或S之5 —或6 —員雜芳基 0 、 -C-NR88R89 (其中ΐΓ8 8及R 8 9分別爲氫或C i — 6烷 基)、S〇2R9〇 (其中R9〇是11或(:1-6烷基)或者 C i - 3醯基〈其選擇性經1或更多F、C 1或Ο Η取代) 取代, R 1 9是 a )羧基, b )鹵基》 c ) - C N, d )氣硫基’ e )甲醯基, f ) C F 3, g ) N 〇 2, h ) C i - 6烷氧基, i ) C a - 6烷氧羰基, j ) C i ,- 6烷硫基, k ) C : — 6 醯基, 1 )選擇性經〇H、C i - 5烷氧基、C : - 5醯基或 —NRl7Rl8取代之Cl-6院基, m )苯基, π ) — C ( = Ο ) NR20R21, Ο) — Ν R 1 7 R 1 8 j p) — N (R20) (SO2R22), -9 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 x 297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -I ϋ ϋ I n 一so, ϋ ϋ ϋ I ϋ ϋ · 572757 A7 B7 五、發明說明(7) Q) — S〇2 — NR20R2I ,或 Γ ) — S ( == 0 ) i R 2 2 i R2Q及R21分別是 a ) Η, b ) C Γ- 6烷基,或 c )苯基; R 2 2是 a ) C 1 - 4院基,或 b )選擇性經C i - 4烷基取代之苯基; 其中R 9是 a )羧基, b )鹵基, c ) - C N, d )氫硫基, e )甲醯基, f ) C F 3, g ) N 〇 2,
V h ) C i - 6烷氧基, 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 i ) C : - 6烷氧羰基, j ) Cl-6垸硫基’ k ) C i - 6 醯基, 1 ) — NR23R24, m )選擇性經〇H、C i - 5烷氧基、C x - 5醯基或 —NR23R24取代之Ci-6烷基, _-10- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 x 297公釐) 572757 A7 ___B7_ 五、發明說明(8 ) η )選擇性經1或2個R25取代之C2-8烯苯基, 〇 )選擇性經1或2個R 2 5取代之苯基, p)具有選自S、1^及1之1至3雜原子之5 -或 6 -員飽和或未飽和雜環基,其選擇性經1或2個R2 代,或 _ q ) R 2 3 a ) Η, b )甲醯基, C ) C 1 - 4 院基, d ) C i - 4 醯基, e )苯基, f ) C〗-4環烷基, g ) R23及R24與氮原子一起爲5 —或6 一員飽和或 未飽和雜環基,其選擇性另外具有選自S、N、0之1雜 原子,其選巧性經(包括在該另外的氮上)苯基、嘧啶基 、Ci-3烷基或Ci-3醯基取代; R 2 5是 a )羧基, b )鹵基, c ) - C N, d )氣硫基* e )甲醯基, _-11 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 請 〇
閱 讀 背 面 之 注 意 事 項 再 填 寫 本 頁 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 572757 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明(9 ) f ) C F 3 > g ) N 0 2 J h ) C 1 - 6 院氧基, 一 i ) C 1 - 6 烷氧羰基, j ) C 1 - 6 院硫基^ k ) C 1 - 6 醯基, 1 ) 苯基, m ) 選擇性 :經〇Η、i i氮基 、C 1 - 5 烷氧 基' C 1 - 5 醯基、 r — -N R 3 2 R 3 3 ' — s R ; 3 4 、一 〇 一 S 〇2 R 3 5或 R35\ Λ—NH-CO-O- V 取代之c i -6 烷基, n ) —C ( =〇)N R 2 6 R 2 7 , 〇 ) -NR 2 3 R 2 4 » P ) -N ( R 2 6 )( 一 s 〇 2 R 2 2 ) > q ) 一 S〇 2 — N R 2 6 R 2 7 ,或 r ) —s ( =〇)i R 2 2 , s ) 一 C H =N — R 2 8 或 t ) 一 C,H (OH)- s 0 3 R 3 1 ; R 2 2如上所定義; R 2 6及R 2 7分別爲 a ) Η, b ) C 1 - 6 烷基, c ) 苯基, 或 d ) 甲苯基 9 -12- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 χ 297公釐) 572757 A7 _B7____ 五、發明說明(1Q) R 2 8是 a )〇 Η, b )苄氧基, ~ c) 一 NH—C( = 〇)— NH2, d) - HH— C ( = S) — NH2,或 e) - NH-C ( = NH) — NR29R30; R 2 9及R 3 Q分別爲 a ) H, b )選擇性經苯基或吡啶基取代之C x - 4烷基; R 3 1是 a ) Η,或 b )鈉離子; R32及R33分別是 a ) Η, b )甲醯基, C ) C 1 - 4 院基, d ) C 1 - 4 釀基, e ) 苯基, f ) C 3 - 6環烷基, g) R32與R33 —起爲具有選自S、N、0之1至3 雜原子之5 -或6 -員飽和雜環基,其選擇性經(包括在 氮上)苯基、嘧啶基、Ci-3烷基或Ci-3醯基取代 h) — P(〇)(0 R 3 7 ) ( 0 R 3 8 ),或 i ) 一 S〇2 — R39 ; -13- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 x 297公釐) 請 先 閱 讀 背 面 之 注 意 事 項 再 本 頁 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 572757
A7 B7 五、發明說明(11 ) R 3 4是
N—N N-N ν"Ά,Ο, ch3 R35是Cl-3院基; R 3 6是 a) Ci-6院氧鑛基,或 b )羧基; R 3 7及R 3 8分別是 a ) Η,或 b ) C 1 — 3 院基; R 3 9是 a )甲基, b )苯基,或 c )甲苯基; 其中K是 a )〇, b ) S,或 c) NR4〇,其中R4。是氫、甲醯基、Ci-4烷基、 〇1- 4醒基、苯基、〇3-6環垸基、一?(〇)(0 R 3 7 )(〇1^38)或一8〇2 — 1^39,其中1^37、1^38及 R 3 9係如上所定義;
RlQ、Rll、Rl2、Rl3、Rl4 及 Rl5 分別是 a ) Η, -14- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 x 297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
T . -ϋ mmm§ 1_ Hi ^ · ϋ ϋ i·— n a··-· I I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 572757 A7 ___B7_ 五、發明說明(12 ) b )甲醯基, c )羧基, d) Ci-6烷氧羰基,〜 e ) C 1 - 8 院基, f ) C 2 \ 8 烯基, 其中取代基(e )及(f )可選擇性經〇Η、鹵基、 Cl-6院氧基、Cl-6醯基、Cl-6院硫基、或Cl-6院氧 羰基或苯基(選擇性經鹵基取代)取代, g) 選擇性經羧基、鹵基、一 CN、甲醯基、CF3、 N〇2、Cb 6烷基、Cb 6烷氧基、Ci-6醯基、Ci-6 烷硫基或(:1-6烷氧羰基取代之具有6至1 0碳原子之芳 基, h) — NR42R43, i )〇 R 4 4, j ) — S ( = Ο ) 1 R 4 5 » k) - SO2-N (R46) ( R 4 7 ),或 1 )下列之基團 -------^----I I i — — — — — — ^------I--4^^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
R 1 9係如上所定義; -15- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 572757 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明(13) T是 a )〇, • b ) S,或 C ) S 〇 2 ; R 4 2及k 4 3分別是 a ) Η, b ) C 3 - 6環烷基, c )苯基, d ) C ! - 6 醯基, e )選擇性經Ο Η
有選自S
N (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
C 烷氧基(經Ο Η取代、具 〇之1至3雜原子之5 —或6 —員飽和雜
環基取代)、苯基(選擇性經〇Η、C F 鹵基 一 N〇2、Ci-4 烷氧基、一NR48R49 或 代)取代之C i - 8烷基, f) 0、 R5$-CH—,或 0C— g) V是 a )〇, b ) C Η 2,或 c ) N R 5 6 »
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 x 297公釐) 16 572757 A7 B7 五、發明說明(14) R 4 8及R 4 9分別是 a ) Η, (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) b ) C 1 - 4 院基; R 5 4是 a )〇 Η, b ) C χ - 4烷氧基,或 C ) — NR57R58 ; R 5 5是 a ) H,或 b )選擇性經吲哚基、〇H、氫硫基、咪唑基、甲硫 基、胺基、苯基(其選擇性經〇Η、一 C (=〇)一 N Η 2 、一 C〇2H或—C ( = ΝΗ) — ΝΗ2取代)取代之 C i - 7烷基;
R 5 6是 a ) Η, b )苯基,或 c )選擇性經Ο Η取代之C i - 6烷基; 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R 5 7及R 5 8分別是 a ) Η, b ) C ! - 5 烷基, C ) C i - 3環烷基,或 d )苯基; R 4 4是 a )選擇性經C i - 6烷氧基或C i - 6羥基、C 3 — 6環 -17- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 χ 297公釐) 572757 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 ___— B7____ 五、發明說明(15) 院基'6-員芳基(其選擇性經苯並稠合之具有1至3氮 原子之雜環基,其可經1或2個之一 n〇2、CF3、鹵基 、一CN、〇Η、(^_5院一基、(:卜5烷氧基或Ci-5醯 基交替取代)取代之Cl-8院基, b ) ^ Y^N—(CH2)t — 1 C )苯基,或 d )吡啶基; .R 4 5 是 a ) C 1 - 1 6 烷基, b ) C 2 - 1 6 烯基; 其中取代基(a )及(b )選擇性經C i - 6烷氧羰基 或5 —、6 —或7 —員雜芳基(其具有選自S、1^及〇之 1至3雜原子)取代, c )具有6至1 〇碳原子之芳基,或 d)具有選自S、N及〇之1至3雜原子之5—、 6 -或7 -員雜芳基,其中取代基(c)及(d)選擇性 經羧基、鹵基、一 CN、甲醯基、CF3、一N〇2、 C!-6烷基、Ci-6烷氧基、Cl — 6醯基、Ci-6烷硫基或 C i - 6烷氧羰基取代; R46及R47分別是 a ) Η, b )苯基, C ) C 1 - 6院基,或 __-18-_ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 χ 297公釐) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 572757 A7 B7 五、發明說明(16) d )节基; R5。及Rsi分別是 a ) Η, “ b )〇 Η, c )選擇性經一N R 4 8 R 4 9取代之C i - 6烷基,其中 R 4 8及R 4 9如上所定義, d) R5〇及R51 —起爲=〇; R 5 2是 a) 具有6至10碳原子之芳基, b) 5-或6-員芳基,其選擇性苯並稠合至具有選 自S、N及〇之1至3雜原子之雜環基,其中取代基可選 擇性經1或3個選自一 N〇2、CF3、鹵基、一 CN、 〇H、苯基、Ci-5烷基、Ci-5烷氧基或(:1 — 5醯基交 替取代, c )嗎啉基, d )〇 Η, e) Ci - 6院氧基, f ) — NR48R49,其中R48及R49如上所定義, g) — C ( = 〇)一R59,或 h )
R 5 3是 a ) Η, b )甲醯基, -19- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) n I ϋ 1 ί ϋ I I _1 n I I in ϋ iai 一sor I ϋ ϋ ϋ ϋ I I · (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 572757 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7_ 五、發明說明(17) c ) C i - 4 烷基, d ) C 1 - 4 釀基, e )苯基, “ f ) C 3 - 6環烷基, g ) — P ( 0 ) ( 0 R 3 7 ) ( 0 R 3 8 ),或 h ) — S〇2R39,其中R37、R3 8及R39如上所 定義; R 5 9是 a )嗎啉基, b )〇Η,或 c ) C i — 6烷氧基, h是1、2或3 ; i是0、1或2 ; j是0或1 ; k是3、4或5 ; r 是 1、2、3、4、5 或 6; t 是 0、1、2、3、4、5 或 6 ; u是1或2 ;及 Q是 a )氫, b )鹵基, c ) N 〇 2, d ) N 3, e) Ci — C6院硫基, -20 ~ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
572757 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 ____ B7 五、發明說明(18) i? f ) C 1 一 c 6院基一s 一 0 ^ g ) C 1 一 c 6院基.~S— o , h ) Cl -c 6烷基, i ) C i" 一 c 6烷氧基, j )甲醯基, 〇 k ) Ci — C6 院基—C—, 1 ) Ci — C6 院基一0-C一, m)—胺磺醯基(H2NS〇2—), η ) - Ν Η 〇 Η, Ο ο ) C ι — C 6 院基一C-0— Ο Ρ )雜芳基一0一 ·,其中雜芳基是具有選自Ο、Ν或S 之1 一 3雜原子之5 -或6 -員雜芳基 、0 q ) C6H5~C—, r )胺基, S) Cl — C6院胺基, t)二(Ci — Ce烷基)胺基, Ο u) (Ci — C6)院基一c-nr60r61 ,其中 R 6 o 及 R6i分別爲氫或Ci — Ce烷基, _-21 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 χ 297公釐) ^ --------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 572757 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7___ 五、發明說明(19) v )〇 Η, w )氰基, X)經基(Ci— Ce院基), 〇 y ) C χ — C 6 烷基一sj_, 0 z ) NC—(CH2)-C— ,其中 r 是 1 — 6 ,
O a a ) C6H5CH2-0—C— »
O b b ) C6H5-O-C—,
If0%4 CC) Ci — Ce院基一C— ,其中R 8 4是氫或 C i - 6烷基, o d d ) ResO-iCHsJ^g-C- ,其中 R85 是氫、Ci-8 烷基(選擇性經1或更多的F、C 1 、〇H、C i - 8烷氧 基或Ci-8醯氧基取代)、C3-6環烷基或(:1-8烷氧基 9 f〇R84 e e ) H—C — ,其中Rs4是氫或Ci — 6院基, i f )經取代或未經取代之C 6 - C i 〇芳基, g g )經取代或未經取代之具有選自〇、N或S之1 -22 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) -I ml I I ϋ ϋ ϋ mma— ϋ · ϋ n 1 a^i I I I · mm— ϋ ϋ I I ϋ I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 572757 A7 -- B7 五、發明說明(20) - 3雜原子之單環或雙環、飽和或未飽和的雜環基,該環 經由碳或氮連結至苯基取代基, hh)具有選自〇、N-或s之1 一 3雜原子之單環或 雙環的經取代或未經取代的雜芳基,該環經由碳或氮連結 至苯基取代及其中雜芳基可另外具有經稠合苯或萘環 y p ' Q ' f f、gg及hh部分之取代基係選自下列 之一或二者: 1 )鹵基, 2 ) C 1 - 6 院基, 3 ) N 〇 2, 4 ) N 3, 〇 5) Ci- C6 院基一s—, 0 6 ) C i - C 6烷基一爸—
II 7 )甲醯基, ° 0 8 ) C【一C 6 烷基一C一, \ 0 9 ) C i — C 6 烷基一0-6-, 0 1 0 )雜芳基一δ—. ,其中雜芳基是具有選自〇、 Ν或S之1一3雜原子之5-或6-員芳族雜環基, _1231___ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
572757 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7_ 五、發明說明(21 ) 1 1 ) c6h5-c-, 7 一 0 12) — (Ci — c6)烷基一 0-NR60R6i ,其中 R 6 0及R61分別是氣或Cl 一 C6院基, _ 1 3 )〇 Η, 14) 羥基(Ci-Ce烷基), 0 15) Ci - C6 院基一S-C—, > 0 1 6 ) N C — ( C Η 2 ) r 一〇-〇— ’其中 r 是 1 -6, 0 17) C0H5CH2—Ο-C一* 1 8 ) — CH2 — Reo,其中 Reo 是 a ) — OR32,其中R32如上所定義, b ) — SR32,其中R32如上所定義, C ) — NR32R33,其中R32及R33如上所定義, 或 d)包含1 — 4個〇、S或N之5 —或6 —員雜芳基 j^OR84 1 9 ) Cl— C6院基一C— ,其中R 8 4如上所 疋義, 2 0 )氰基, _-24- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
-ϋ i_i ϋ ϋ I 一50, ϋ ϋ I -^1 ϋ I 572757 A7 B7 五、發明說明(22 ) 2 1 )羧基, 2 2) C F a > 2 3) C 1 - c 一11 6烷基一c—o
C 2 4)^ c6H5^0-c- - C 6 )烷基取代, 2 5) NR60R6r^_ 其中苯基選擇性經鹵基或( ’其中R6〇及R61如上所定 義 0 4 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 2 6) R91 一 0 或 R91 一 ΟΝΗ-
其中R 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 是具有1 一 3個0、ν或S之5 —或6 —員芳族雜環基, 2 7 ) C6H5(CH2)1d, 0 2 8) R85〇-(CH2)1e6-〇-5—,其中 R 8 5 如上所定義, 9 2 9 ) SiR99R100R101-〇CH2-C— ,其中 R 9 9、R 1 〇 0 及R 1 G 1分別爲C 1 - 6烷基;或者 Q與Ri及R2任一者一起形成一 〇一 c H2 —〇。 這些衍生物係用作抗菌劑,其可有效的對抗許多人類 及動物病原,包括革蘭氏陽氏菌,如多重抵抗葡萄球菌、 鏈球菌及腸球菌,如抗二甲氧基苯青黴素之金黃色葡萄球 菌或抗萬古黴素之屎腸球菌。 -25- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 572757 A7 ___ B7 五、發明說明(23) 2 ·先前技藝說明 文獻包含一些作爲初萌-除草劑之異噁唑啉酮。例如, UPS 4,065 ,463揭示2 —甲基一 4 一(三氟 甲基一間一申苯基)一 3 —異噁唑啉一 5 —酮及2 —甲基 一 4 一(氯一間一甲苯基)—3 —異噁唑啉_5 —酮作爲 抑制對於作物有害之雜草的生長。
usp 4,〇〇〇,155揭示相同用途之相關化 合物1 ,2 —二甲基一4 一 (三氟甲基一間一甲苯基)一 3—吡唑啉一5-酮。
本案申請人不知道有任何文獻揭示這些化合物作爲廣 範疇之抗菌劑。一不同的環系統揭示於WO 9 8/ 0 7 7 0 8,其討論使用異噁唑啉衍生物作爲抗菌劑,
其中W是經取代芳基或雜芳基系統,v是Η或Ci 一 C 4烷基(選擇性經F、C 1 、〇Η、C i 一 C 4烷氧基或 -26- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) ------,·---------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 572757 A7 B7 五、發明說明(24) 醯氧基取代)。 示於下之噁唑烷酮I I係已知口服活性抗菌劑。先前 技藝包含多種資料提及這些~化合物,其中Y及Z包括數種 取代基。特定經取代噁唑烷酮揭示於 USP 4;705,799及5,523,403(經 取代苯基2 —噁唑烷酮)、USP 4,948,801 、5,254,577 及 5,1 30,3 16 (芳基苯噁 唑烷基化合物)及EPA 0,697,412、 0,694,544、0,694,543 及 0,693,49 1 (5 -至9 —員經雜芳基取代之噁唑 烷酮)。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
另外,包含經取代呋喃酮環之某些化合物被報導具有 抗生素活性。WO 97/14690揭示
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中T是羥基或NHC (〇)Ci—C4烷基,Μ及L 分別是氫或氟基,G及Η分別是氫或甲基,K — J是C = -27- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 572757 A7 B7 五、發明說明(25) CH、CHCH2 或 C (〇H) CH2,I 是〇、S〇 S〇2或經取代氮,及Q - R是CH2 - CH2或.CH: C Η 2。其他經取代呋喃酮禱示於 USP 5,708,169、w〇 及W〇 9 7/10235。 97/43280 發明槪要 發現某些經取代異噁唑啉酮爲有效的抗菌劑。明確地 說,本發明涵蓋式I化合物: 〇
•Υ L
Ri 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 或其藥學上可接受鹽,其中 R :是 a ) Η, b ) C i - 8烷基,其選擇性經一或更多的F、e 〇H、Ci-8烷氧基或Ci-8醯氧基取代, c ) C 3 - 6環烷基,或 d ) C i — 8烷氧基; L是氧或硫; A是 ------:---------------訂---------線赢 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 28- 572757 A7 _________B7 五、發明說明(26) a)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 c )具有選自S、N及0之1至3雜原子之5 —員雜 芳基,其中該5 -員雜芳基係藉由碳原子而被連接及另外 具有經稠合苯或萘基環,及其中該雜芳基選擇性經1至3 個R 8取代, d )具有至少1氮原子之6 —員雜芳基,其中該雜芳 基係藉由碳原子而被連接及另外具有經稠合苯或萘基環, 及其中該雜芳基選擇性經1至3個R 9取代, e )經由6 —員環連接之点一 carbolin — 3 —基或吲哚 嗪基(mdolizmyl ),其選擇性經1至3個R 9取代, f)
a ) Η, * 29 - _本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 χ 297公f 572757 A7 ___B7_ 五、發明說明(27) b ) F, c ) C 1 , d ) B r, 〜 e ) C i - 6 烷基, f ) N Ο 2, g ) I, h ) C x - 6烷氧基, i )〇 Η, .j )胺基, k )氰基,或 1 ) R2 和 R3 —起爲一〇(CH2) h — Ο ; 其中R 4是 a ) Η, b ) C ! - 2 烷基, (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -ϋ ϋ 1 I ϋ ϋ ϋ 一·^· ϋ I ϋ ·ϋ I ϋ 或·’ ,Η F 〇 \1/ \1/ c d
R 是 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 abed
H 6
F 擇擇 c 選選 R 經經 ,一二 二二 ¾¾ R 和
Η(c h 1基 C 苯 之之 代代 取取 基基2 鹵鹵式 多多:τ 更更爲 或或® 基 烷 5 6 環 員 I 7 或 30- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 572757 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明(28)
R 8 6是Η或C 或者 ~
其中D是S、0或NR 其中 烷基 g ) R5和R6 ~*起爲一(CH2) K — ’當R 7是拉電 子基; R 6及R 7分別是 a )拉電子基, b ) Η, c ) C F 3, d )選擇性經1鹵基取代之C x - 3烷基, e )苯基,惟至少R6及R7中之一者爲拉電子基, f ) Re和R7—起爲下式之5 -,6 —或7 —員環, 〇 WCH2,r. U是 a ) C Η 2, b )〇, c ) S,或 d ) N R 1 6 ; R 1 6是 a ) H, b ) C ! — 5烷基 -31 - ------;---------------訂---------線』 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 572757 A7 B7 五、發明說明(29) 其中R 8是 a )殘基, b )鹵基》 c ) - C N, d )氫硫基, e )甲醯基, f ) C F 3, g ) N 〇 2, h ) C i - 6烷氧基, i ) C i - 6烷氧羰基, j ) Cl-6院硫基, k ) C i - 6 醯基, 1 ) — NR17R18,
NOH 11 m ) 一 C-R87, ,其中 R87是 11或(:1-6 烷基, η )選擇性經0 Η、胺磺醯基、C i - 5烷氧基、 C15醯基或一 NR^R"取代之Ci-6烷基, 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 0 )選擇性經1或2個R i 9取代之C 2 - 8烷基, P )選擇性經1或2個R 1 9取代之苯基, Q)具有選自s、N及〇之1至3雜原子之5 —或 6 -員飽和或未飽和雜環基,其選擇性經1或2個R19取 代,或
-32 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 572757 A7 B7 五、發明說明(3Q) R i 7及R i 8分別是 a )’ Η, b ) C i _ 4烷基, 〜 C ) C 5 - 6環烷基,或 d) Ri、及R18與氮原子一起爲5 一或6 -員飽和或 未飽和雜環基,其選擇性另外具有選自S、N、0之1雜 原子,其選擇性經(包括在該另外的氮上)Ci-3烷基、 甲醯基、包含1 一 3個0、N或S之5 —或6 —員雜芳基 0 、-c-nr88r89 (其中r88及r89分別爲氫或C 烷基)、S〇2R90 (其中R90是11或(:1-6烷基)或者 C i 3醯基(其選擇性經1或更多F、C 1或Ο Η取代) 取代, R 1 9是 a )羧基, b )齒某* c
-C N (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 d )氯硫基^ e )甲醯基, f ) C F 3, g ) N 〇 2, h) Cl-6院氧基, i ) C ! - 6烷氧羰基 j ) C 1 - 6院硫基, -33 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 χ 297公釐) 572757 A7 B7 五、發明說明(31) k ) C i - 6 醯基, 1 )選擇性經〇H、Cl-5院氧基、Cl-5醯基或 —NRhRh取代之烷基, ΓΏ ) 本某’ η ) — C ( = 〇)NR20R21, 0) — NR17R18, ρ) — N (R20) (SO2R22), Q) — S〇2 — NR20R21 ,或 r ) — S ( = 0 ) i R 2 2 i R2Q及R21分別是 a ) Η, b ) C ! - 6烷基,或 c )苯基; R 2 2是 a) Ci-4院基,或 b )選擇性經C i - 4烷基取代之苯基; 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中R 9,是 a )羧基, b )鹵基, c ) - C N, d )氫硫基, e )甲醯基, f ) C F 3, g ) N 〇 2, _-34- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 x 297公釐) 572757 A7 B7 五、發明說明(32) h) Cl-6院氧基, i ) Cl-6院氧鑛基’ j ) Cl-6院硫基’ k ) C i - 6 醯基, 1 ) — NR23R24 * m)選擇性經〇H、Cz — 5烷氧基、Ci — 5醯基或 一 NR23R24取代之Cl-6院基, η )選擇性經1或2個R 2 5取代之C 2 _ 8烯苯基, 〇 )選擇性經1或2個R 2 5取代之苯基, Ρ)具有選自S、Ν及〇之1至3雜原子之5 —或6 -員飽和或未飽和雜環基,其選擇性經1或2個R 2 5取代 ,或 〇
a ) Η, b )甲醯基, 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) C ) C i - 4 烷基, d ) C : - 4 醯基, e )苯基, ί ) C i - 4環烷基, g) R23及R24與氮原子一起爲5 —或6 -員飽和或 未飽和雜環基,其選擇性另外具有選自S、N、〇之1雜 原子,其選擇性經(包括在該另外的氮上)苯基、嘧啶基 -35- __ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 572757 A7 B7 五、發明說明(33) 、C i - 3烷基或C R 2 5是 a )羧基, b )鹵基, c ) — C N , 3醯基取代
d )氨硫基^ e )甲醯基, f ) C F 3, g ) N 〇 2, h ) C 1 - 6烷氧基, i ) C ! - 6烷氧羰基, j ) C i - 6烷硫基, k ) C i - 6 醯基, 1 )苯基, m )選擇性經Ο Η、疊氮基、C
釀基、—NR32R
S R 3 4 1 - 5院氧基、C 一〇一 S〇2 R : 或 丨丨—丨—丨 — 丨丨—— 丨 — 丨 — I — ·丨 11 — ·111 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
NH-CO-O- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 取代之C i - 6烷基, η ) - C ( = 〇)NR26R27, 0) — NR23R24, P ) — N ( R 2 6 ) ( — SO2R22) Q ) — S〇2 — NR26R27,或 r) — S (=〇)1 R 2 2 *
C H = N - R 2 8 或 36- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 x 297公釐) 572757 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7_ 五、發明說明(34) t)— CH(〇H) — S〇3R31; R 2 2如上所定義; R26及R27分別爲 a ) Η, b ) C 1 - 6 院基, c )苯基,或 d )甲苯基; R 2 8是 a )〇 Η, b )苄氧基, c) 一 NH— C ( = 〇)一 NH2, d) — NH— C ( = S) — NH2,或 e) - Ν Η - C ( = Ν Η ) - Ν R 2 9 R 3 〇 ; R29及R3Q分別爲 a ) Η, b )選擇性經苯基或吡啶基取代之C i - 4烷基; R 3 1 是、, \ a ) Η,或 b )鈉離子; R_32及R33分別是 a ) Η, b )甲醯基, C ) C 1 - 4 院基, d ) C i - 4 醯基, __:37:_ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
572757 A7 ___B7_五、發明說明(35) e )苯基, f ) C 3 - 6環院基, g) R32與R33—起;i具有選自S、N、0之1至3 雜原子之5 —或6 -員飽和雜環基,其選擇性經(包括在 氮上)苯基/嘧啶基、Cl-3烷基或Ci-3醯基取代; h ) — P ( 0 ) ( 0 R 3 7 ) ( 0 R 3 8 ),或 i ) — S〇2 — R39 ; R 3 4是
N-N n"、 SNX ,(CH3)3C ch3
N一 N
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R35是Cl-3垸基; R 3 6是 3) Cl-6院氧鑛基 b )羧基; R37及R38分別是 a ) Η,或 b ) C i — 3 烷基; R 3 9是 a )甲基, b )苯基,或 c )甲苯基; 其中K是 a )〇, 或 -38 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 χ 297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本-I)
572757 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 ___B7 五、發明說明(36) b ) S, 或 C ) NR 4 0,其中R 4 〇是氫, 、甲醯基、 C 1 - 4院基、 C 1 - 4 醯 基、 苯基、C 3 - 6環院基 、-P ( 〇)(0 R 3 7 ) (〇 R 3 8 ) 或一 S〇2 _ -R 3 9 » 其中R 3 7 、R 3 8 及 R 3 9係如上戶斤 定義; R 1 ( 〕、R 1 1 ' R 1 2、 R 1 3、 R 1 4 及 R i 5分別是 a ) H, b ) 甲醯 基, c ) 羧基 , d ) C 1 - 6烷氧羰基, e ) C 1 - 8烷基, f ) C 2 - 8烯基, 其中取代基(e )及(f )可選擇性經〇 Η、鹵基、 Ci-6烷氧基、Ci-6醯基、Ci-6烷硫基、或Ci-6烷氧 羰基或苯基(選擇性經鹵基取代)取代, g )選擇性經羧基、鹵基、_ C N、甲醯基、C F 3、 N〇2、Ci-6烷基、Ci-6烷氧基、Ci-6醯基、Ci_6 烷硫基或(:1-6烷氧羰基取代之具有6至1 0碳原子之芳 基, h) — NR42R43, i )〇 R 4 4, j ) 一 S ( = 0) 1 R 4 5 » k) 一 S〇2 — N(R46) ( R 4 7 ),或 1 )下列之基團 * 39 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 χ 297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
572757 A7 B7 五、發明說明(37)
R48^49N
、conh2
HN N- R52—(CH2)t-N N-W); R:h,或 R53 一^ R i 9係如上所定義; T是 a )〇, b ) S,或 c ) S 〇 2 ; R 4 2及R 4 3分別是 a ) H, b ) C 3 — 6環烷基, c )苯基, d ) C ! - 6 醯基, e )選擇性經〇H、
C 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 烷氧基(經〇H取代、具
有選自S
N 〇之1至3雜原子之5 —或6 —員飽和雜
環基取代)、苯基(選擇性經〇Η、C F
-NO
C 鹵基 院氧基、一 NR48R49或/〇 代)取代之C i — 8烷基 〇
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) -40-
/^\ V N—(CH2)t— \_/ ; 572757 A7 B7 五、發明說明(3δ) f) g) V是 a )〇, b ) C Η 2,或 c ) N R 5 6 ; R 4 8及R 4 9分別是 a ) Η, b ) C 1 - 4 院基; R 5 4是 a )〇 Η, b ) C ! - 4烷氧基,或 C ) — NR57R58 i R 5 5是 a ) H,或 b )選擇性經吲哚基、〇 H、氫硫基、咪唑基、甲硫 基、胺基、苯基(其選擇性經0H、一 C ( = 〇)_NH2 、一 C〇2H或一C (=NH) — NH2取代)取代之 C丄-7烷基; R 5 6是 -41 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) -------_·---------------訂---------線— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 572757 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7_ 五、發明說明(39) ♦ a ) Η, b )苯基,或 c )選擇性經〇Η取代乏C i - 6烷基; R 5 7及R 5 8分別是 a)H,_ b ) C ! - 5 烷基, C ) C i - 3環烷基,或 d )苯基; • R 4 4 是 a )選擇性經(:1-6烷氧基或!^ — 6羥基、C3-6環 烷基、6 -員芳基(其選擇性經苯並稠合之具有1至3氮 原子之雜環基,其可經1或2個之一N〇2、CF3、鹵基 、一 CN、〇H、Ci-5烷基、Ci-5烷氧基或!:!」醯 基交替取代)取代之Ci-8烷基, b ) V0N^(CH2)t_ 9 C )苯基,或 d )吼D定基; R 4 5是 B ) C 1 - 1 6 院基, b ) C 2 - i 6 烯基; 其中取代基(a )及(b )選擇性經C i - 6烷氧羰基 或5 -、6 —或7 —員雜芳基(其具有選自S、1^及〇之 1至3雜原子)取代, -42 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
572757 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 五、發明說明(40) c )具有6至1 〇碳原子之芳基,或 d)具有選自s、N及〇之1至3雜原子之5 -、6 —或7 -員雜芳基’其中故代基(c )及(d )選擇性經 殘基、鹵基、一CN、甲醯基、cf3、一 N〇2、Ci-6 烷基、Ci-6烷氧基、C 烷氧羰基取代; R 4 6及R 4 7分別是 a ) Η, b )苯基, C) Cl-6院基,或 d )苄基; R 5 0及R 5 1分別是 a ) Η, b )〇 Η, c )選擇性經一 N R 8及R 4 9如上所定義,
醯基、C
院硫基或C
R
4 8 R 4 9取代之C 烷基,其中 d) R5 0及R51 —起爲=〇; R 5 2是 a)具有6至10碳原子之芳基 b 5 -或6 -員芳基,其選擇性苯並稠合至具有選 自S、N及0之1至3雜原子之雜環基,其中取代基可選
擇性經1或3個選自一 N〇2、CF3、鹵基、一CN 〇Η、苯基、C 替取代,
烷基、C
烷氧基或C 醯基交 43 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 572757 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
572757 A7 B7 五、發明說明(42) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 k 是 3 4或 5 9 r 是 1 2、 3 、4、5 或 t 是 0 % 1、 2 、3、一4、 u 是 1 或 2 ; 及 Q 是 - a ) 氫 , b ) 鹵 基 j c ) N 〇 2 5 d ) N 3 > e ) C 1 - -C 6 院 硫基, π f ) C 1 - ~ C 6 烷 基—s— ’ 〇 g ) C 1 - -C 6 院 基一爸一 0 1 h ) C 1 - - C 6 烷 基, i ) C 1 - - C 6 院 氧基, j ) 甲 醯 基, 〇 k ) C 1 - - C 6 烷 丨 f- · 基 一C一, 〇 1 ) C 1 - - C 6 院 基一 0-0-, m ) — 胺 磺醯: 基 (Η 2 N S C n ) — N Η〇 Η y π 0 ) C 1 - -C 6 院 II 基—C—0— -----II------ills — ^-----I--•線· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) -45- 572757 A7 B7 五、發明說明(43 ) 0 P )雜芳基一ό一 其中雜芳基是具有選自〇 Ν或S之1 一 3雜原子之5 -或6 -員雜芳基 0 q ) C6H5- 0—, r )胺基, S ) Cl — C6院胺基, t) 二(Ci—Ce烷基)胺基, Ο u) (Cl — C6)院基 一 C_NR6〇R6i 及Rsi分別爲氫或Cl — C6院基, v )〇 H, W )氰基, X)經基(Cl 一 C6院基), Ο y ) C l — C 6 院基一S-C —, o z ) NC—(CH2)厂C—,其中 r 是 1 — 6 , 其中R 6 0 請 先 閱 讀 背 面 之 注 意 事 項 頁 經濟部智慧財產局員工消費合作社印5衣 〇 a a )c6h5ch2-o-c—, o b b ) C6H5-〇-C—, -46 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 572757 A7 B7 五、發明說明(Μ) N 84 C c ) c 1 一 c 6烷基一c— ,其中R 8 4是氫 或c i - 6烷基, _ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) o d d ) R85〇 - (CHdw - 0-,其中 k85 是氫、Cx-8 烷基 (選擇性經1或更多的F、C 1 、〇H、Ci-8烷氧基或
Ci- 8醯氧基取代)、C3-6環烷基或(:1 — 8烷氧基; fT〇R84 e e ) H—C — ,其中R84是氫或Ci-6院基, f f )經取代或未經取代之c 6 - C i 0芳基, g g )經取代或未經取代之具有選自Ο、Ν或S之1 - 3雜原子之單環或雙環、飽和或未飽和的雜環基,該環 經由碳或氮連結至苯基取代基, hh)具有選自Ο、N或S之1 一 3雜原子之單環或 雙環的經取代或未經取代的雜芳基,該環經由碳或氮連結 至苯基取代基,及其中雜芳基可另外具有經稠合苯或萘環 » 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Ρ、Q、ί f 、gg及hh部分之取代基係選自下列 之一或二者: 1 )齒基* 2 ) C 1 - 6 院基, 3 ) N 〇 2, 4 ) N 3, 〇 5) Ci — C6 院基 _S—, -47- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 572757 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明(45: 0 6 ) C ! — C 6 烷基一S- 7 )甲醯基
0 J 0 8) Ci — C6 院基一C一 1 9 ) C 1 - 0 -0-C- 〇 1 0 )雜芳基一0一 ,其中雜芳基是具有選自0、N或 S之1 一 3雜原子之5 —或6 -員芳族雜環基, 0 1 ) C6H5-C—, 0 12) — (Ci — C6)院基一C-NR6〇R6i R61分別是氫或Ci — c6烷基, 1 3 )〇 Η, 14)羥基(C^ — C6烷基), 0 5 ) C 1 — C 6 院基一S-C—, - 0 1 6 ) NC-(CH2)r—〇-c- 0 17) C6H5CH2-〇.c-, (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 其中R 6。及 其中r是1 — 6 -48
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 572757 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7_ 五、發明說明(46) 1 8 ) —CH2 — Reo,其中 Reo 是 a ) — OR32,其中R32如上所定義, b) — SR32,其中ΐΓ32如上所定義, C ) 一 NR32R33,其中R32及R33如上所定義, 或 _ d)包含1 一 4個〇、S或Ν之5 —或6 —員雜芳基 r tfOR84 19) Ci— Ce院基一C— ,其中R 8 4如上 所定義, 2 0 )氰基, 2 1 )羧基, 2 2 ) C F 3, 〇 2 3) Ci — C6 院基 一C 一0—, 0 2 4) C6H5-〇-C-,其中苯基選擇性經鹵基或(C上 一 C 6 )烷基取代, 0 2 5) NR60R6厂6— ,其中Re ◦及如上所定義, 0 〇 2 6) R91 -NH-ό— 或 R91—0-NH— ,其中 R 9 ι 是具有1 一 3個〇、N或S之5 —或6 —員芳族雜環基, _149J_ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -1 ϋ a— ϋ ϋ ϋ 一-^J I _1 ϋ ϋ ϋ ϋ ·ϋ I · 572757 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明(47) • 0 2 7) CeHsiCH^^o-c-, Ό 2 8 ) 85 ^(CH2)i-6~0-C-,其中 R 8 5 如上所定義, 0 2 9) SiR99Rio〇Ri〇i-〇-CH2-C-,其中 R99、R1()〇 及 riqi分別爲C: — 6烷基;或者 Q與111及112任一者一起形成一 〇 一 CH2 —〇。 本發明化合物係新穎的及代表一新種類的抗菌劑,其 與先前已報導的噁唑烷酮及異噁唑啉抗生素不同,因爲其 爲異噁唑啉酮環系統;其與先前技藝的異噁唑啉酮除草劑 不同,因爲其環系統必須經一醯胺取代,如上所定義般。 式I化合物係可用於治療人類及其他動物被多種細菌 (特別是抗二甲氧基苯青黴素之金黃色葡萄球菌或抗萬古 黴素之屎腸球菌)感染的抗菌劑。 本發明亦包括製備式I化合物及包含該化合物與藥學 上可接受載劑或稀釋劑之藥學組成物的方法。 定義 此處“藥學上可接受鹽”係指與無機酸或有機酸形成 之無毒酸加成鹽,如鹽酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽、順丁烯二 酸鹽、乙酸鹽、檸檬酸鹽、丁二酸鹽、苯甲酸鹽、反丁烯 二酸鹽、苯乙醇酸鹽、對甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、抗壞血 酸鹽、乳酸鹽、葡糖酸鹽、三氟乙酸鹽 '氫碘酸鹽、氫溴 -50· ^紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) • emmt emme i mmmMr mmmKm I an i·· ϋ in ·ϋ i-i mm— an —^i 11 ϋ I i i^i ϋ I i^i ^1· I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 572757 A7 B7 五、發明說明(48) 酸鹽等,這些鹽可爲水合形式。 “鹵基”或“鹵素”包括氯基、溴基、氟基及碘基, 較佳爲氯基或氟基。 一 脂族“烷基”指具有指定數目碳原子之直鏈或含支鏈 者,如C i 一 C 6烷基的情況,係指含1至6碳原子之烷基 〇 同樣地,“ C 2, 一 C 8烯基”係指具有指定數目碳原子 之含有至少一雙鍵的烯基,“ C 2 — C 8炔基”係指具有指 定數目碳原子之含有至少一個三鍵的炔基,等等。 除非另外定義,“醯氧基”係指H3C一c 一0一類的基團 ,其中烷基具有指定數目碳原子,如Ci—C6烷氧基具有 1 一 6碳原子,若未指明,則碳長度爲1 一 6碳原子。 除非另外定義,“芳基”係指芳族碳環,如苯基及萘 基。 此處“雜芳基”係指具有選自〇、N、S之一或更多 雜原子的芳族雜環基,如吡啶基、噻吩基、呋喃基、嘧啶 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 基、2 —吡啶基、3 -吡啶基、4 一吡啶基、2 —嘧啶基 、4 一嘧啶基、5 -嘧啶基、3 —噠嗪基、4 一噠嗪基、 3 -吡嗪基、2 — d奎啉基、3 -曈啉基、1 一異喹啉基、 3 -異d奎啉基、2 -咪唑基、4 一咪唑基、3 —異噁唑基 、4 一異噁唑基、5 —異噁唑基、3 —吡唑基、4 一吡唑 基、5 —吡唑基、2 -噁唑基、4 一噁唑基、5 —噁唑基 、2 -噻唑基、4 -噻唑基、5 -噻嗤基、2 —吲哚基、 _ -51 -_ — 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 572757 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明(49) 3 —吲哚基、3 —吲唑基、2 —苯並噁唑基、2 —苯並噻 唑基、2 -呋喃基、3 —呋喃基、2 —噻吩基、3 —噻吩 基、2 -吡咯基、3 —吡略〜基、1,2,4 一噁二唑一 3 一基、1 ,2 ’ 4 一 π惡二哩—5 —基、1 ’ 2 ’ 4 一嚷一 唑-3 -基:1 , 2,4 —噻二唑-5 —基、1 , 2 , 4 —噻唑一 3 -基、1 ,2,4 一噻唑—5 —基、1,2, 3,4 一四唑一 5 —基、5 -噁唑基、1—吡咯基、1一 吡唑基、1 ,2,3 —三唑—1 一基、1 ,2,4 —三唑 一 1 一基、1 一四唑基、1 —吲哚基、1 一吲唑基、2 — 異吲哚基、1 一嘌呤基、3 —異噻唑基、4 一異噻唑基及 5 -異噻唑基。 具有選自〇、N及S之1 一 3雜原子之飽和或未飽和 雜環基,如二氧戊環基、咪唑烷基、二硫戊環基、氧硫戊 環基、噁唑烷基、六氫吡啶基、哌嗪基、嗎啉基或硫代嗎 啉基,或者對應的未飽和雜環基。 這些雜環基上之氮及/或硫原子可被氧化,而此種 經氧化化合物係包含在式I化合物之範疇。 詳細說明 本發明較佳具體實例之式I化合物係其中A是
其中Ql、R2及R3如上所定義。 -52- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) ----------------------訂---------線赢 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 572757 A7 五、發明說明(5〇) 本發明更佳具體實例係包含下式化合物 R2 0
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 或其藥學上可接受鹽,其中
Ri是Η、選擇性經一或更多F、C 1 、〇H、Ci-8 烷氧基或*:〃 8醯氧基取代之Ci-8烷基、C3-6環烷基 或C 1 - 8院氧基; R 2及R 3分別爲 a ) Η, b ) F, c ) ’C 1 , d ) B r , e ) C ! - 6 烷基, f ) N 〇 2, g ) I, h ) C i - 6烷氧基, i )〇 Η, j )胺基,或 k )氰基;及 Q是 a )氫, __ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 χ 297公釐) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 572757 A7 ___B7 五、發明說明(51 ) b )鹵基, c ) N 〇 2, d ) N 3, — e ) C ! — C 6烷硫基, 〇 f ) Cl 一 C6 院基—S-, 0 g ) C 1 — C 6 院基一S —,
II Ο h) Ci_C6 院基, i ) C i — C 6烷氧基, j )甲醯基, 0 k) Ci— C6 院基 一c一, Ο l) Ci— C6 院基 一0-C — 1 ο m ) C 1 — C 6 烷基一6-0—, ο η )雜芳基·一ΰ一 ,其中雜芳基是具有選自Ο、Ν 或S之1 一 3雜原子之5 -或6 -員芳族雜環基 0 〇 ) C6H5-C—, P )胺基, Q ) C ! — C 6烷胺基一, Γ ) 一(Cl 一 C6院基)胺基_, -54· 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) ------;---------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 572757 A7 B7 五、發明說明(52) 0 s ) (Ci— Ce)院基·一芒-NRe〇R61l 及R61分別爲氨或C 1 一 C6院基* t )〇 Η, u )氰基, v )羥基(C i 一 C 6烷基),Ο w) Ci - C6 院基一S-C—,
其中R 請 先 閱 讀 背 面 之 注 意 事 項 頁 x 〇 NO(CH2)r-〇-C- 其中r是1 一 6 y 〇 C6H5CH2-〇-C- ’ Ο ζ ) C6H5-〇-0-、, ^or〇4 N 84 a a) Ci — C6 院基—C— 其中R 8 4是氫
或C 院基 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Ο
b b ) R85〇-(CH2)i«g—C一 烷基(選擇性經1或更多的F 基或Ci-8醯氧基取代)、C ’其中R85是氯、Cl-8 Cl'OH'Ci-8 烷氧 6環烷基或(:i-8烷氧基 n,OR84 c c ) Η—C— 其中R 8 4如上所定義 -55- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 572757 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 χ 297公釐)
572757 A7 B7 五、發明說明(54 II) h°h mm) m/N々n ,N —L-γ * λ N 一 nn)
R92,其中R92是H或Ci-6院基 PP) qq) ,s、 N— N 4 II 丨丨丨! _l! -· ! !丨-訂·! !丨 I - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) rr) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ss) tt) x 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 572757 A7 B7 五、發明說明( 55 \ uu)
N W) WW) ♦ X , \ai
N
Γτ XX)yy)
X
zz) H2H2(c(c // 3 R6 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 a b c d 6 a b c d 6 a b c d 6 ,, s 基基基啉基 嗪嗪啉噁啶 二三D1D1萘 之之之之之 代代代代代 取取 取取取 YYYYY及及及及及 ί ί ί 經經經經經 •二一 ,二一L.二L二 Μΰ ¾¾性 擇擇擇擇擇 選選選選選 ffo
0)y 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) -58- 572757 A7 B7 五、發明說明(56 ) ggg) hhh) iii)
(Οΰύζ \-Γ
Res' (〇)y ^(〇>y Ρ ,或 P)y (請先閱讀背面之注意事項再 I I . I I Θ寫本頁) 訂: B是具有一個氮原子及三個碳原子之未飽和4 一原子 連結基 Μ是 a ) Η , 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 b ) c ) d ) e ) Z是 a ) b ) c ) W是 a ) b ) C i - 8烷基, C 3 - 8環院基, —(CH2) m〇R66,或 一 (C Η 2 ) nNR67R68 \ 〇, s,或 N M ; C H, N ,或 線, 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 x 297公釐) -59 572757 A7 B7_ 五、發明說明(57 ) c)S或〇,當Z是NM時; X及Y分別是 a )氫, b ) _ 基》 c ) N 0 2, d ) Ν 3, e) Ci— C6院硫基* 〇 f ) Cl— C6 院基——S—, (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 o g ) C 1 - C 6 烷基一择一,ο h ) C i _ C 6 烷基, i ) Ci_C6院氧基, j )甲醯基, Ο k ) C 〗一 C 6 烷基一ό一 , Ο 1 ) C i、— C 6 烷基一ο-ό — ,ο m )雜芳基一ό一 ,其中雜芳基是具有選自〇 、1^或3之1 一 3雜原子之5 —或6 —員芳族雜環基, η ο
OHC 60 訂: 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 572757 A7 B7 五、發明說明(58) p) Cl — C6院胺基, Q)二(Ci — Ce烷基)胺基, 0 Γ) — ( Ci — Ce)烷基-一己-NR6〇R61 ,其中 R 6 〇 及R61分別爲氫或Ci—Ce烷基, s )〇 Η, t) 羥基(Ci— C6烷基), Ο u) Ci — C6 院基—S~C一 ·, . o v ) NC-(CH2)r —O-C— ,其中 r 是 1 — 6, 0 w ) C6H5CH2—O-C— » o X ) c6h5-o-c—, iT0Re4 y ) C l — C 6院基一C— ,其中R 8 4如上所定 義, z )氰基, a a )殘基’ b b ) C F 3, c c )氯硫基* -61 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) ---------------------訂---------線I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 572757 e e ) C6H5-〇芒— , Ci 一 C6垸基取代, Ο f f ) 〇6H5(CH2)i^-〇-C—, g g 2 ) ^85〇*"(CH2)-|.6一C— A7 B7 五、發明說明(59) 0 dd) Ci 〜C6 院基—C 一0—, 其中苯基係選擇性經鹵基或 ,其中R 8 5如上所定義 0 h h ) SiR99Rio〇Ri〇i一〇-CH2-0— ,其中 R 9 9、R 1 〇 〇 及R1Q1分別爲Ci-6烷基;或者 Q與Ri及R2任一者一起形成一〇一 CH2 —〇; R 6 2是 a ) Η, b )選擇性經一或更多鹵基取代iCi-s烷基,或 c )選擇性經一或更多〇 Η取代之C i - 8烷基, C 1 - 8院氧基; E是 a ) N R 6 9, b) — S ( = 〇):,其中I是〇、1或2,或 c )〇; R 6 3是 a ) Η, -62- _ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 x 297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -ϋ H ϋ ϋ I 1 ϋ I I ϋ I ϋ I · 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 572757 A7 B7 五、發明說明(6Q) b ) C i - 6 烷基, c) 一(CH2) - 芳基,或 d )鹵基; ~ R66是Η或Cl-4院基; R67及Res分別爲Η或C 1-4院基,或者 N R 6 7 R 6 8 —* 起爲一(CH2) m -; R 6 9是 a ) Η, b ) C 1 - 6 院基’ c) 一(CH2) q—芳基, d) - C〇2R81, e ) C 〇 R 8 2, f) 一 C ( = 〇)一(CH2) q— C ( = 〇) Rsi, g) — S( = 〇)z— Cl-6 院基, h) — 3(=〇)2—(〇112)0?-芳基,或 i) — (C = 〇)j — He t ,其中 j 是 〇 或 1 ; Z ^是' a ) - C H 2 -,或 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 b)-CH(R7〇) - CH2-; Z 2是 a )—〇 2 S —, b ) — 〇一, c ) — S —, d ) - S〇一,或 -63 _ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 x 297公釐) 572757 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明(61 e) - N (R71) —; Z 3是 a ) S, — b ) S 〇, c ) S 0 2,或 d )〇; A !是 Η 或 C H a ; A 2是 a ) Η, b )〇 Η -, c ) C Η 3 C Ο 2 -, d ) C Η 3 -, e ) C H 3 〇一, f ) R72O — CH2— C (〇)一NH —, g) R73〇一C(〇)一NH—, h) R73-C(〇)-NH-, i ) (Ci 一 C2)院基一〇一C(〇)一,或 j ) Η 〇一C Η 2 ;或 A 1及A 2 —起爲a) Ίν 或 b) 〇 =; R64 是 H 或 CH3 -; Μ是4或5 ; η 是 0、1、2、3、4或5 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
64 572757 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
A7 B7 五、發明說明(62 ) y是0或1 ; P 是 0、1、2、3、4或5; w是1、2或3 ; q 是 1、2、3 或 4 ; z是0或1 ; R 6 5是 a) R74OC (R75) (R76) — C(〇)一, b) R77〇C(〇)一, C)R78(〇)一, d ) R79— S〇2 —,或 6 ) R8〇 - NH— C (〇)—;
Rtq是H或(Ci— C3)院基; R 7 1是 a ) R 7 4 C R ( R 7 5 ) ( R 7 6 ) 一 C (〇)—’ b ) R 7 7 0 — C (〇)一’ c ) R 7 8 - C (〇)—, d) o e) 。破 f ) H 3 C - C (〇)一(CH2) 2 — C (〇)一, g ) R79— S〇2 —, - _ d 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) --------------------訂—------線 HP (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 572757 A7 ___^ 五、發明說明(63) h) 〇
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) i)R8〇 — NH - C(〇)一, R 7 2是 a ) Η, b ) C Η 3, c)苯基一CH2-,或 d ) C Η 3 C (〇)—; R73是(Ci—C3)烷基或苯基; R74 是 H、CH3、苯基一 CH2 — 或 CH3— C (〇 )一; R75及R76分別爲H或CH3,或者R75及R76 — 起爲—CH2CH2 —; R77是(Ci — C3)烷基或苯基; R78 是 H、(Ci— C4)烷基、芳基—(CH2)n 、C 1H2C、C 12HC、FH2C—、F2HC 或(c —C 6 )環烷基; 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R79 是 CH3、-CH2C1、— ch2ch = ch 、芳基或—CH2CN ;
Re。是一(CH2) ni -芳基,其中η 1是0或1 ; R 8 1是 a ) Η, b )選擇性經一或更多〇Η、鹵基或C N取代之 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 χ 297公釐) -66 - 572757 A7 _ B7____五、發明說明(Μ) C i - 6烷基, c) 一(CH2) q —芳基,其中Q如上所定義,或 d) - (CH2) q — cTR83,其中Q如上所定義, R 8 2是 a )選擇性經一或更多〇H、鹵基或CN取代之 C i - 6烷基, b) -(CH2) q —芳基,其中q如上所定義,或 c) 一(CH2) q — 〇R83,其中q如上所定義, R 8 3是a ) Η, b ) C i - 6 烷基, c) _ (CH2) q -芳基,其中q如上所定義,或 d) — C ( = 〇)Ci-6烷基;及 芳基是苯基、吡啶基或萘基,該苯基、吡啶基或萘基 係選擇性經一或更多鹵基、一 C N、Ο Η、S Η、C 1 - 6 院氧基或C 1-6院硫基取代。 本發明另一較佳具體實例係包含下式化合物 尺2 〇 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --線」 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
V 〇 或其藥學上可接受鹽,其中 R1是H、選擇性經一或更多F、C 1 、〇H、Ci-8 烷氧基或<:1-8醯氧基取代之Ci-8烷基、C 或C 1 - 8烷氧基; -67- 環烷基 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 572757 A7 五、發明說明(65 ) R2及R3分別爲Η或F ;或者R2及R3 —起爲 〇、
Q是 a )氫, b )鹵基, c ) N 3, d ) N 〇 2 , C 1 - -C 6院硫基’ 〇 C 1 - - C V-/ 6院基——S—, g ) C 1 -c 6院基一S— If 〇 h ) C 1 -c 6烷基, i ) C 1 —c 6院氧基, 0 k ) Ci— C6 院基一C—, j )甲醯基, 0 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1 ) Ci — C6 院基一 〇-C —-·, 0 m) Ci— C6 院基一 C-0 —, n) (Ci — C6 院氧基)2Ν —, 0)包含選自〇、Ν或S之1 一 3雜原子之5 —或 6 -員雜環基,該環經由碳或氮連結至苯基取代基,及該 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) -68 - 572757 A7 B7 五、發明說明(66 環選擇性經R 9 6取代, /OH N p ) Ci— C6 院基—C^—, Q )選擇性經R 9 6取代之苯基, r )包贪選自〇、N或S之1_3雜原子之飽和或未 飽和5 -或6 -員雜環基,該環經由碳或氮連結至苯基取 代基,及該環選擇性經R 9 6取代,及 R 9 6是 a) Ci — C6 院基 _〇H’ b) C^-Ce 烷基一0*9一, Ο9 c) CH3-C- Crc6 烷基一c—, 7 己 . — — 5 d)氰基, e )甲醯基, f ) /OH N II H—C— —— — — — — — — — — II — — — — — — I— ^ — — — — —--II (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) «· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 〇 g ) Cl— C6 院基一〇一 C—, 〇 II h ) SiRggRlOoRlOl — 〇_CH2 - C — ,其中 R99、RlQO 及 R i。i分別爲C i - 6烷基, 0 〇 j) CH3—s— Ci-〇6 烷,一S—, 0 〇 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 572757 A7 B7_ 五、發明說明(67 ) 0 j) hc=cch2oc—, r 9_ ^ k ) ,其中苯基選擇性經鹵基取代, 〇
II 1 ) HO—CH「0—, m) (Ci - C6 院基)2N -, n) Ci - C6 院基一 NH -, 〇 )胺基, Ο ρ ) Ci— C6 院基—S—, Ο q ) c6h5ch2o6- · ,或 ο r ) ^98""^ 一其中R98是苯基、包含選自〇、N及 S之1 — 3雜原子之5 -或6 -員雜芳基(其藉由碳原子 連結至苯基取代基)或包含選自0、N及S之1 一 4雜原 子之5 -或6 -員飽和或未飽和雜環基(其藉由碳原子連 結至苯基取代基)。 本發明一些較佳具體實例示於下表。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -70- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 572757 A7
ΰ ο
ro
ro ο:
ro
ο ο
rs (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --線」 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
r ΗΝ
-71 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 572757 A7
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 χ 297公釐) 丨丨丨丨丨!丨— !·丨!丨!丨訂! (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 572757 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
572757 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
(請先閲讀背面之注意事 1· 11 項再本頁) ;線: 572757 A7 B7 五、發明說明(72 ) 0
0
請 先 閱 讀 背 之 注
I ί Η 頁I
572757 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
572757 A7 B7
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 χ 297公髮)
572757 A7 B7 五、發明說明(75) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) za
572757 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明(76) A7 B7
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 χ 297公爱)
572757 A7
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 χ 297公釐) -«Π - 572757 A7 B7 五、發明說明(78 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 士 -丨線. 釐 公 97 2 X 10 2 /V 格 規 A4 S) N (C 準 標 家 國 國 中 用 適 度 尺 張 紙 本 572757 A7 _____B7___ 五、發明說明(79 :) 本發明化合物可用摘述於下文之方法加以製備。 習知此項技藝人士明瞭述於此處之製備程序在本質上 係具代表性的,替代的程序~亦爲可行的。 本發明異噁唑啉酮5較佳係經由述於流程圖1之程序 加以製備。旁基乙酸酯1可加以購得或者藉由述於化學文 獻中之多種已知方法(包括,但不限於述於流程圖2或3 之程序)加以製備。異噁唑啉酮3之製備方法係述於 Marchesini [J. Org· Chem. 1 984,49,ρ· 4287-4290]。1 與氫 化鈉及甲酸乙酯反應,製得2,其與羥胺反應生成3。在 適當溶劑(較佳二氯甲烷或N,N —二甲基甲醯胺)中用 弱鹼(較佳碳酸鉀)處理3,接著加入4 (其製備方法述 於 Barnes et al,USP 5,284,863),製得異噁唑啉酮 5。 流程圖 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
NaH
Ar>^^^0〇2R 1
EtOCHO
Ar 丫 C02R H2N0H CHO 2 -·線: 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 K2C〇3 o
AcOCH2NHCOR· 4 NH 5 Ϊ 製備本發明芳基乙酸酯1之另外的方法述於流程圖2 。用 Buchwald [Tet· Lett·,1 997,38,ρ· 6363-6366〕所述方 式以Ν,Ν -二烷基胺處理三氟甲烷磺酸酯6 (用習知此 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) -82 572757 A7 —.......B7 五、發明說明(8〇) 項技藝人士所知方法自4一羥苯基乙酸甲酯加以製備), 製得酯7。流程圖2中,芳基一溴化物、一碘化物及一氯 化物係適合用於替代三氟f烷磺酸酯6。流程圖2中所用 N,N -二烷基胺可加以購得或者用文獻中所述程序加以 口成。文獻中很多製備N ’ N —二院基胺的方法已經由 Gadwood ( W 0 97/10223)詳述,而其他則爲熟 悉此項技藝人士已知的。 流程圖2 (請先閱讀背面之注意事項再 ___ 本頁)
6 C02Me
Pd° r2nh R2Nxx C02Me 訂· · 線. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 製備本發明芳基乙酸酯1之另外的方法述於流程圖3 。在適當溶劑(較佳乙腈或N,N -二甲基甲醯胺)及 2 5 °C至1 〇 〇 °C之溫度下用弱鹼(較佳碳酸鉀,及一級 或二級胺或硫醇鹽)處理8,製得9。化合物8係可購得 。化合物9。藉由Grave stock (世界專利9 7 / 14690)所述方法將化合物9轉變成11或12,此 程序係熟知此項技藝所知的W i 1 1 g e r 〇 d t反應。 1 1至1 2的轉變可用各種已知化學文獻中的方法(包括 ,但不限於熱醇中用酸處理)加以完成。 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 χ 297公釐) 572757 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
572757 A7 B7 五、發明說明(82 ) 流程圖
NH
-CPBA
nh 先 閱 讀 背 面 之 注 項 t 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
X
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 另一製備本發明化合物1 8的方法示於流程圖5。用 適當有機錫烷處理1 7,則製得1 8。此方法係熟悉此技 ^藝者所知之S t i 1 1 e交錯偶合反應。 流程圖 RSnBu3
Pd°
DMF
)rK 17 d 本發明2 1、22、23及24之製備述於流程圖6 。用三氟乙酸處理19製得單。用化學文獻中熟知之方法 ,於三乙基胺存在下以醯基氯、氯甲酸酯、磺醯鹵化物或 異氰酸酯處理化合物20,分別製得、22、23及 —86- 572757 A7 五、發明說明(83 ) 2 4 〇 流程圖6
TFA
RCOCI 0
R· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
ROCOCI 0
0 R 令 〇 --線:
RS02CI
Ο -ΝΗ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
RR'NCO
23 Ο R'RN
-R. 經取代三唑化合物2 7及2 8係用炔屬烴2 6使疊氮 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) -86 - 572757 A7 ts/ 五、發明說明P4 ) 化物2 5形環化反應而製得(流程圖7 )。此標準3 + 2 環加成反應係淸楚述於化學文獻中。炔屬烴2 6可加以購 得或者用文獻方法加以製。例如,根據Murahashi [L Chem. Soc. Jap.. 1956, 77, 1689]製得氰基乙炔。環化反應經 常在適當溶劑(如DMF )於2 5°C及8 0°C間之溫度下 進行。其他適當溶劑包括,但不限於,DMSO、NMP 及DMA。環化加合物2 7及2 8之分離係使用製備 HP L C或以適當溶劑(如乙酸乙酯)碾製而達成,其他 適當溶劑包括,但不限於,甲醇、乙醇、二乙醚及丙酮。 (請先閱讀背面之注意事項再 --- 流程圖7 : 1 ,2,3 -三唑
N=N
1T R-
Y 0 R· 26
DMF, rt-80 °C
Y Ο --線: 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 =Ν
Η R· •Υ Ο 用化學文獻已知方法,包括,但不限於,在適當溶劑 (如2:1之乙酸乙酯及甲醇)中用氯化亞錫處理,則將 疊氮苯基異噁唑啉酮2 5還原成胺苯基異噁唑啉酮2 9。 在乙酸中用2,5 —二甲氧基四氫呋喃3 0處理胺苯基異 噁唑啉酮2 9,製得經吡咯取代之異噁唑啉酮3 1 (流程 圖8 )。吡咯(R = C Η〇)之轉化是可能的,例如,對 87- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 572757 A7 _____B7___五、發明說明(65 〇 應的肟可藉由用5 0%羥胺水溶液於甲醇中之溶液回流而 加以製得。 流程圖8 :吡咯
SnCI2_2H20
•Y, 0
乙酸,回流,0·5小時
丫 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
N -硫代乙酸酯3 3係藉由使用多種文獻已知方法從 對應N —乙酸酯3 2而加以製得,例如,使用Lawesson試 劑在苯中回流。其他溶劑,如甲苯及二甲苯亦適合。 流程圖9 :硫代乙酸酯
若上述反應所用取代基包含會產生不想要之副反應的 反應-敏感性官能基,則可用熟悉此項技藝者所知之習知 保護基加以保護。適當保護基及其之移除方法述於,例如 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公f -88 - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 572757 A7 B7 五、發明說明r ο ’ Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W. Greene (John Wiley & Sons, 1991 )。此種經保護中間物及 最終產物係包含於本發明揭$範疇及申請專利範圍。 一些預期之式I最終產物係包含胺,在這些情況下, 最終產物包含藥學上可接受酸加成鹽之形式,例如,藉由 加入適當酸(如HC1、HI或甲烷磺酸)至該胺中。 具有會產生光學異構物之取代基之產物亦在式I之範 疇內,本發明包含所有這些光學異構物及其差向異構物混 合物,如R —或S —或外消旋形式。 本發明化合物係有用的,因爲其在動物(包括特別是 哺乳動物,更特別是人類)中具有藥理活性。式I新穎異 噁唑啉酮衍生物或其藥學上可接受鹽或前藥爲對抗革蘭氏 陽性菌之有效抗生素。其可被用作,例如,動物飼料添加 劑或生長促進劑、食物防腐劑、工業用殺菌劑(例如用於 水性油漆及用於造紙廠之白水中以抑制有害細菌的生長) ,及作爲用於醫學及牙科儀器之消毒劑以破壞或抑制有害 細菌的生長,特別在用於治療人類或其他動物經由對新衍 生物敏感之革蘭氏陽性菌所引起之細菌感染。 本發明藥學上活性化合物可單獨使用或製成藥學組成 物(包含活性異噁唑啉酮成分及藥學上可接受載劑或稀釋 劑)使用。該化合物可用各種方式投服,例如,口服、局 部投服或非經腸投服(靜脈內或肌內注射)。該藥學組成 物可爲固體形式,如膠囊、錠劑、粉末等,或爲液態形式 ,如溶液、懸浮液或乳液。用於注射之組成物可爲安瓿形 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) · 89 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
572757 A7 ___B7_____ 五、發明說明(87 ) 式之單位劑量或多次劑量容器及可包含添加劑,如懸浮劑 、穩定劑及分散劑。該組成物可爲立即使用形式或在輸送 時用適當載劑(如消毒水)Ira以重組之粉末形式。
因此,本發明另一方面上提供治療細菌感染之方法, 其包括投服治療有效量化合物至宿主,特別是哺乳動物宿 主及更特別是人類。使用本發明化合物最爲藥劑及使用本 發明化合物於製備治療細菌感染之藥劑上。 投服劑量視所用化合物、所配製之特定組成物、投服 路徑、宿主本質及情況及特定位置及所治療個體而定。較 佳劑量及投服路徑係由醫生或獸醫加以決定。通常,該化 合物可經由非經腸投服或口服以約2 5毫克/天至約2克 /天而投服至哺乳動物宿主。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 吡唑經取代化合物之製備示於流程圖1 0。藉由多種 化學文獻習知方法,包括,但不限於,用亞硝酸鈉及氯化 亞錫處理化合物2 9,使之重氮化然後還原,形成肼鹽酸 鹽3 4。在碳酸氰鈉存在下於室溫下用乙氧羰基丙二醛、 氰基丙二醛〔其之製備根據Bertz,S.H.,Dabbagh,G.及 Cotte,P·,J, Org. Chem, 1 982, 47, ρ· 2216〕或丙二醛〔其之 製備根據 Martinez,A.M.,Cushmac,G.E·,Rocek,J.,J· Amer. Chem. Soc,1 975, 97, p. 6502〕處理 3 4,製得化合物 3 5 -90- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 χ 297公釐) 572757 A7 B7 五、發明說明(68—) 1 〇 :吡哩
NH(CO)Ra
NaN02, SnCI2.2H2〇 HCI
NH(CO)R*
R OHC人CHO
NaHC03
NH(CO)R' 35 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 活體外活件Τ10Λ®
7製身化合物樣品溶於水及以Nutrient 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 肉汁稀釋,經由試管稀釋測得對所示微生物之下列範圍的 最小抑制濃度(Μ I C )。根據 National Committee for Clinical Laboratory Standards ( N C C L S )推薦之 broth 微稀釋分析得到Μ I C s。使用Mueller-Hinton介質,但鏈 球菌在Todd Hewitt broth測試除外。最終細菌inoculate包 含約5 X 1 05c f u/^及該盤在3 5°C及空氣(鏈球菌 在5 % C 0 2 )中培養1 8小時。Μ I C係定義微抑制可 見生長之最低藥物濃度。 — — — — — — I— ^ 11111111 · 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) -91 - 572757 A7 B7 五、發明說明f9 ) 微生物 MIC 値(ug/ml) S. pneumoniae A9585 ^ 8 屎腸球菌A20688 ^ 16 金黃色葡萄球菌A15090,青黴酵素陽性 反應 ^ 16 實例說明 下列實例係用以說明本發明,而非用以限制本發明。 實例中所用縮寫係習知此項技藝者所知之習知縮寫,一些 縮寫說明於下: h =小時 m ο 1 =莫耳 m m ο 1 =毫莫耳 g =克 m i η =分鐘 r t =室溫 THF=四氫呋喃 L =升 τη£ =毫升 Ε t 2〇=二乙醚
Et〇Ac=乙酸乙酯 M e〇Η =甲醇 DMF =二甲基甲醯胺 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) -92 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 3填寫女 --線: 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 572757 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明严) 下列實例,所有溫度以°c表示。熔點以電熱儀器測定 ,且未加以校正。質子及碳一 1 3核磁共振(iH及 1 3 C NMR)光譜用 Bruker A Μ — 3 0 0 或 Varian Gemini 3 Ο 0光分計測量。除非另外說明,所有光譜於 CDC 1 3、DMS〇一d6、CD3〇D或D2〇中測定。 化學位移係以相對於四甲基矽烷(T M S )或參考溶劑譜 峰及單位6表示。分裂.型態表示如下:s ,單峰;d,雙 峰;t ,三峰;q,四峰;m,多峰,br ,寬峰;dd ,一對雙峰;dt.,一對三峰;app d,表觀雙峰等 。紅外線光譜在Perkin-Elmer 1 8 0 0 FT — 1R分光 計從4 0 0 0 c m — 1至4 0 0 c m _ 1加以測定,校準至 1 6 0 1 cm — 1聚苯乙烯膜之吸收及以cm — 1表示。質譜 係使用直接化學離子化(D C I ,異丁烯),快速原子轟 擊(F A B )或電子離子噴霧(E S I ),用Kratos M S - 5 0或Finnegan 4 5 0 0儀器測量。紫外線光譜 於所指定溶劑中用Hewlett Packard 8452兩極真空管 分光光度計測量。 薄膜層析(TL C )在預塗覆矽膠板(6 0 F — 2 5 4 )進行,用UV光、碘蒸氣及/或以磷鉬酸之甲醇 液藉由加熱而染色之使之顯現。管柱層析,亦稱爲快速層 析,係在玻璃管柱上使用微細分割之矽膠及在略高於室壓 用所指定溶劑而進行之。逆相薄膜層析在在預塗覆逆相板 進行及用U V光或碘蒸氣使之顯現。 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) -93 -
572757 A7 B7 五、發明說明i?1 ) 實例1 N —〔 〔4— (4 一甲硫苯基)一5 —酮基一 2 —異噻哗 基〕甲基〕乙醯胺 一
V 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A · 4 —甲硫苯基乙酸乙酯 將催化量之濃硫酸加至4 -甲硫苯基乙酸(1 · 〇 g ,5 · 48mmo 1 )於552乙醇中之溶液中。混合物 在室溫下攪拌整夜及在減壓下濃縮。殘餘物在二氯甲烷及 碳酸氫鈉中分配。有機層以鹽水淸洗,以硫酸鎂乾燥,加 以過濾及濃縮,製得1 · 1 g無色油(9 6 % )。 1 H NMR(300MHz,CDCls) (5 7 · 2 2 ( s,4 Η ), 4.15(q,J = 6Hz,2H), 3.57(s,2H) ,2.47(s,3H), 1.25(t,J = 6Hz,3H)。 B·4—甲硫基一α—甲醯基一苯基乙酸乙酯 於室溫下將 NaH (〇 · 84g,20 · 8mmo 1 )之懸浮液加至4 一甲硫苯基乙酸乙酯(1 · 1 g, 5 · 2mmo 1 )於甲酸乙酯(20m£)中之溶液。混合 物於室溫下攪拌1小時,然後緩慢地加入冷的0 · 5 N H C 1 ( 2 0 m£ )。粗反應物以乙醚萃取,有機層以碳酸 先 閱 讀 背 面 之 注 意 事 項
Η 頁I 訂 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 94- 572757 A7 B7 五、發明說明严) 氫鈉、鹽水淸洗,以硫酸鎂乾燥,加以過濾及濃縮,製得 1 · 2g無色油之4 一甲硫基一 α —甲醯基一苯基乙酸乙 酯,其並未加以純化而直接為於下一步驟中。 C · 4 — (4 一甲硫基)一苯基異喔哇啉—5 -酮 將經胺鹽酸鹽(0 · 54g,7 · 8mmo 1)加至 4 一甲硫基一 α —甲醯基一苯基乙酸乙酯於2 〇m£甲醇及 1 W水中之溶液中。混合物加熱至回流1小時。將溶劑蒸 發,殘餘物以水硏磨,製得一沉澱物,將其進一步以乙醚 硏磨,製得0 · 48g (二步驟,44%)淡黃色固體。 1 H NMR (300MHz ,Me OH— d4) δ 8 · 7 4 ( s,1 Η ), 7.66(d,J=8Hz,2H), 7.25(d,J = 8Hz,2H), 2 · 4 6 ( s,3 H )。 D · Νχ〔 〔4 — (4 一甲硫苯基)一 5 —酮基一 2 -異噁唑啉基〕甲基〕乙醯胺 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 至4 一(4 一甲硫基)一苯基異π惡哗啉一 5 —酮( 0 · 2g,0 · 97mmo 1)於1〇2二氯甲院中之溶 液加入碳酸鉀(0 · 67g,4 · 85mmo 1 )及N -(羥甲基)乙醯胺乙酸酯(0 · 64g,4 · 85 mmol)。混合物在室溫下攪拌1 8小時,然後將其倒 入10m£之IN HC 1中,及以氯仿萃取3次。有機層 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) -95: 572757 Α7 _____Β7 五、發明說明(Ρ3、,) 以碳酸氫鈉、鹽水淸洗,以硫酸鎂乾燥,加以過濾及濃縮 ’製得一褐色固體,然後將其以己烷/氯仿再結晶,所得 固體進一步以乙醚硏磨純化乏,製得〇 · 1 8 6 g ( 69%)褐色固體。 1 Η NM R(300MHz,DMSO - d6)5 8 · 9 3 ( s,1 Η ), 7.72(d,J = 9Hz,2H), 7.28(d,J = 9Hz,2H), 5.02(d,J = 6Hz,2H), 2.48(s,3H) ,1.84(s,3H) 〇 實例2 1— { i4— (3 —氟一 4 —氧離子基一 4 一嗎啉一 4 一 基苯基)—5 —酮基一 2 —氫異噁唑一 2 —基Ί田甚丨7, 醯胺 ΜΜΡΡ
γ 至Ν - { 〔4— (3 -氟一 4 一嗎啉一 4 —基苯基) 一 5 —酮基一 2 —氫異卩惡哇一 2 —基〕甲基}乙_胺( 200mg,〇 · 60mmo 1 )於50m£甲醇中之溶液 加入單過氧酞酸鎂(300mg,0 · 60mm〇 。 於室溫下2小時後,過濾白色沉澱物,及濃縮濾液。剩j τ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再 · 11 本頁) ------訂---- I I λ
V-N, 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -96- 572757 A7 B7 五、發明說明f4 ) 的殘餘物以二氯甲烷將之推過鹼性氧化鋁之塞子。濃縮洗 提液,及自二氯甲烷/己烷再結晶,製得1 6 2mg ( 4 4%)棕色固體之標題化告物。
1 Η 9 · 9 · 8 · 7 · .5 . 4 · 4 . 0 3 . 2 . 8 1 . E S NMR (DMSO-de; 300ΜΗζ) δ 9 ( s 0 2 Η ) 6 · 6 2 - 8 · 5 5 ( m 8 2 - 7 . 7 5 ( m
Hz 2 H 2 H
H
2 H 09(d,J = 6.0Hz 4 4 ( a p p t,J = ll.lHz,2H 8 ( a p p t,J = 9.6Hz,2H), 7 8 ( a p p d,J = ll.lHz,2H 9 ( a p p d,J = 10.5Hz,2H), 8 6 ( s,3 H ); I (M + H)+=352。 請 先 閱 讀 背 面 之 注 意 事 項 再 填 寫 本 頁 實例3
N 一(_ {4 — 〔4_ (甲基亞磺醯—_基)苯某1 一円一酮某 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
一 2 —氫異噁唑一 2 —基丨甲某)乙醯I /S
m-CPBA
y 在0 °C下至N - { 〔4 一(4 一甲硫苯基)—5 —酮 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) -97· 572757 A7 B7 五、發明說明严,) 基一 2 —氫異噁唑一 2 —基〕甲基}乙醯胺(1 · 〇g ’ 3 . 6 m m ο 1 )於5 0 氯仿中之溶液經由注射泵加入 m- CPBA (1 · ,3 . 6mmo 1)於 30m£ 氯仿中之溶液,歷時2小時。加入飽和碳酸氫鈉,劇烈攪 拌反應混合物1 0分鐘,同時間倒入飽和碳酸氫鈉及4 : 1氯仿:甲醇。有機層以鹽水淸洗’以硫酸鎂乾燥’加以 過濾及濃縮。殘餘物以乙醚硏磨,製得8 0 Omg ( 7 9 %)無色固體之標題化合物。 1 H NMR (DMSO-de 9 · 1 1 ( s,1 Η ), 8.96(t,J = 6.1Hz, 7.96(d,J = 6.6Hz, 7.67(d,J = 6.6Hz, 5.03(d,J = 6.1Hz, 2.73(s,3H) ,1·84 ESI (M + H)+=295o 3 0 0 Μ H z ) (5
1 H ), 2 H ), 2 H ), 2 H ), (s ,3 H (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例4 N — ( {4 —〔4 一(甲基磺醯某)苯基〕一 5 —酮基 2 —氫異噁唑一 2 —基丨甲某)乙醯胺
〇 m-CPBA
γ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 χ 297公釐) -98 - 572757 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明r ) 在0°C下至N - { 〔4一(4 一甲硫苯基)一 5 —酮 基一 2 —氫異噁唑一 2 —基〕甲基}乙醯胺(2 OOmg ,0 · 7 2mmo 1 )於2l3m£氯仿中之溶液加入m -CPBA (450mg,1 · 44mmo 1)於 5m£ 氯仿 中之溶液。3 0分鐘後,加入飽和碳酸氫鈉,反應混合物 以氯仿萃取。有機層以鹽水淸洗,以硫酸鎂乾燥,加以過 濾及濃縮。殘餘物自丙酮/ 1 : 1己烷:乙醚沉澱,製得 112mg (50%)無色固體之標題化合物。 1 H NMR (DMS〇一d6; 300MHz) 5 9.24(s,1H) ,9.01(s,1H), 9.01(t,J = 6.1Hz,lH), 8.02(d,J = 8.6Hz,2H), 7.91(d,J = 8.6Hz,2H), 5.11(d,J = 6.2Hz,2H), 3.0 2(s,3H),1.86(s,3H); ESI (M + H)+=311。 奮例5 、 N - ( {4 -〔4 - (1 , 2 -二嗣基(1,4 一 硫氮雜 環己垸-4 -基)-3 -氟苯基〕- 5 - _基-2 -氫異 噁唑一 2 —某丨甲某)乙醯胺 《· ϋ I H ·1 1 1· ·1 一:、· ϋ 1 ϋ ϋ ϋ 1 ·1 I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) -99- 572757 A7 B7 五、發明說明P ')
OsOj NMO
r 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 至N — { 〔4— (3 -氟—4 一(1 ,4 一硫氮雜環 己烷一4一基)苯基)一5-酮基一2-氫異噁唑一2-基〕甲基}乙醯胺(lOOmg,〇 · 29nimo 1 )於 2m£水及8m£丙酮中之溶液加入N —甲基嗎啉N —氧化物 (98mg,0.85mmol),接著加入四氧化餓( 2.5wt%於異丙醇中;7μ1 ;0.07mmol)。 在室溫1 8小時後,加入飽和亞硫酸氫鈉,反應混合物以 4:1氯仿:甲醇萃取。濃縮有機層,製得85mg( 7 7%)無色固體之標題化合物。 1 H NMR (DMSO-de; 300ΜΗζ) δ 9 5 ( s,1 Η ), t,J = 6.2Hz,lH), 62-7.51 (m,2H), a p p t ,J = 9 · d,J = 6 · 2 H z, 52 — 3.48 (m,4H) 8 · 9 5 8 · 9 2 7 · 6 2 7 . 1 7 4 · 9 9 3 . 5 2
Hz H )
1 H — — — — — — — — — — I — ·1111111 ^ ·1111111 · (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 x 297公釐) 100 572757 A7 五、發明說明(98^) 3.27-1.82(
2 3 ( m,4 Η ), 3 Η ) ; E S I ( M
H 3 8 4 實例6 4 一 ( 3 氟 嗎啉 基
茱甚)一 2 —一LI_LA 酮乙某)胺基〕甲基} — 2 —氫異矓邮一 5 —醒·
,試劑 苯 回流
至N - { 〔4 — 3 -氟—4 一嗎啉苯基一 5 -酮基 -------------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2 -異噁唑啉基〕甲基}乙醯胺(0 · 25g ’ 〇 mmo 1)及 Lawes son 試劑(0 · 4g ’ m m ο 1 )於1 0 m«苯中之混合物加熱至回流3小 後在減壓下濃縮混合物。殘餘物係經由矽膠層析( 甲烷及乙酸乙酯洗提)純化,製得無色固體(8 0 3 0%)。 1 H NMR(300MHz,CDC13)5 8 . 6 1 ( b r s,lH), 8 · 4 9 ( s,1 H ), 7.50 (dd,J = 1.5 和 13.8Hz ),7.40(dd,J = 1.5 和 10.2Hz .7 5 1 . 〇 時。然 以二氯 mg , 1 Η 1 Η 訂---------· 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 χ 297公釐) 101 572757 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明f9 ο , )’7.12(t,J = l〇.2Hz,lH), 5.56(d,J = 6.3Hz,2H), 3.94(m,4H)'3.17(m,4H), 2 · 5 7 ( s,3 H )。 Μΐχ 4 — (4 —乙醯苯基)一 Fi —酮基一 2 —氫異噁 一基〕甲基丨乙醯胺
0 至N — { 〔4 一苯基_5 —酮基一 2 —氫異噁唑一 2 一基〕甲基}乙醯胺(3 · Og ,12 · 9mmo 1)及 氯化鋁(III) (13.8g,l〇3.4mmol) 於1 5 0m£ 1 ,2 -二氯乙烷中之溶液逐滴加入乙醯氯 (7 . 3 m£ » 1 〇 3 . 4 m m ο 1 ),歷時 1〇 分鐘。所 得紅色混合物加熱至8 0 °C 3 · 5小時,冷卻至室溫,於 1 0分鐘期間倒入浸於冰浴中之2 〇 %甲醇/氯仿及1 N 鹽酸之快速攪拌混合物中。所得混合物倒入分離用之漏斗 中,則水層與有機層分離。水層以2 0%甲醇/氯仿萃取 2次,然後,混合的有機層依序以1 N氫氧化鈉、飽和碳 酸氫鈉及鹽水淸洗。之後,有機層以硫酸鎂乾燥,加以過 濾及濃縮,製得非晶性黃色固體,將其溶於2 0 %甲醇/ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐^ -102- r!_ 訂·_!—_ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 572757 A7 一 B7 五、發明說明》 氯仿。加入乙醚,所得混合物存放於〇 °C下1 8小時。過 濾所得沉澱物,製得2 · 4 8 g ( 7 0 % )淡粉紅色固體 之標題化合物。 ~
1 Η Ν Μ R ( D M SO — d e )9 3 0 0 Μ H z ) 5 9 · 1 8 ( s > 1 H ), 9 . 0 0 ( t J = 6 . 1 H z ,1 H ), 7 · 9 6 ( d J = 6 · 7 H z ,2 H ), 7 · 9 1 ( d J = 6 . 6 H z 、2 H ), 5 · 1 0 ( d J = 6 · 2 H Z 1 、2 H ), 2 · 5 6 ( s 3 H ), 1 • 8 ( 5( s ,3 H ); E S I ( Μ + H ) + =2 7 5 O 實例8 N二({ 4 - 〔 4 一 ((羥亞胺基)乙基)苯基〕一 5 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -fl_i 1 ϋ Βϋ 1 1 · ϋ ϋ ai ϋ ϋ _
酮基-2 —氫異噁唑一 2 —基}甲基)乙醯胺
1 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 r 將N — { 〔4一(4 一乙醯苯基)一 5 —酮基一 2 — 氫異噁唑一 2 —基〕甲基}乙醯胺(2 · Og,7 · 3 mmo 1)及 50% 羥胺水溶液(1 · 〇m£,14 · 6 m m ο 1 )之混合物加熱至回流1 · 5小時,濃縮至幾乎 乾燥及再溶於2 0%甲醇/氯仿中。加入己烷至溶液變成 -103- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 572757 製得
1 Η 11 8 . 7 . 7 . 5 . 2 . E S 9 6 ( t,J = 6 7 8 ( d,J = 8 6 6 ( d,J = 8 0 4 ( d,J = 6 1 9 ( s,3 H ) I ( M + H ) + = A7 B7 五、發明說明ί01 ) ® '濁’將所得混合物存放於0 °c下3小時。過濾沉澱物’ 42g(67%)淡黃色固體之標題化合物。 NMR (DMSO-de; 30〇ΜΗζ) δ • 21(s,lH),9.01(s,lH) • 2 H z,1 H ), • 6 H z,2 H ), .6 H z,2 H ), • 2 H z,2 H ), ,1 · 8 4 ( s,3 H ) 2 9 0 ° (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 使氮通過N - { 〔4 一(4 —碑苯基)一 5 —酮基一 2 —氫異噁唑一 2 —基〕甲基}乙醯胺(300mg , 0 · 84mmo 1)、2 -三丁基甲錫烷基呋喃( 0 · 26m£,0 · 84mmo 1)、三(二亞苄基丙酮) 二鈀(0) (77mg,〇.〇8mmol)、三苯基胂 (51mg,0 · 17mmo 1)及氯化鋰(1〇6 mg,2 · 51mmo 1)於 5m£ DMF 中之混合物。 將反應混合物蓋上,在室溫下攪拌8小時,同時以2 〇 % 甲醇/氯仿稀釋,經由塞里塑料過濾及加以濃縮。殘餘物 懸浮於氯仿中,經由玻璃料裝至Biotage快速4 〇 i層析組 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) -104 - 572757 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 ____B7_ 五、發明說明(102 ) 件(1 2M)中,以50%己烷/乙酸乙酯洗提,製得一 固體,將其以氯仿/乙醚硏磨,製得132mg (53% )無色固體之標題化合物。~ 1 H NMR (DMSO-de; 300ΜΗζ) δ 9 · 0 0 ( s,1 Η ), 8.94(t,J = 6.0Hz,lH), 7.82(d,J = 8.4Hz,2H), 7.74 — 7.70 (m,2H), 6.95(d,J = 3.2Hz,lH), 6·60 — 6.59 (m,lH), 5.04(d,J = 6.1Hz,2H), 1 · 8 5 ( s,3 H ); ESI (M + H)+=299。 實例1 0 N - { 〔5 —酮基_4 一(4 一(2 -噻吩基)苯基)一 2 —氫異噁唑一 2 —基〕甲基}乙醯胺 〇
使氮通過N — { 〔4 一(4 一碘苯基)_5 -酮基一 2 —氫異噁唑一 2 —基〕甲基}乙醯胺(300mg, 0·84mmo1)、 2—三丁基甲錫烷基噻吩( 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) -105- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
572757 A7 B7____ 五、發明說明ί03·) 0 · 27m£,〇 · 84πιπίο 1 )、三(二亞卡基丙酮) 二鈀(0)(77mg,〇.〇8mmol)、三苯基胂 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (51mg,〇 · 17mmo 1)及氯化鋰(i〇6mg ,2 · 51mmo 1)於5m£ DMF中之混合物。將反 應混合物蓋上,在室溫下攪拌8小時,同時以2 0%甲醇 /氯仿稀釋,經由塞里塑料過濾及加以濃縮。殘餘物懸浮 於氯仿中,經由玻璃料裝至Biotage快速4 0 i層析組件( 1 2M)中,以1 5%丙酮/氯仿洗提,製得一固體,將 其以氯仿/乙醚硏磨,製得165mg (63%)無色固 體之標題化合物。 1 H NMR (DMSO-de; 300ΜΗζ) δ 9 · 0 0 ( s,1 Η ), 8.95(t,J = 6.0Hz,lH), 7.81(d,J=7.3Hz,2H), 7.68(d,J = 7.4Hz,2H), 7.54 — 7.52(m,2H), 7.15 — 7.11 (m,lH), 5.04(d,J=6.1Hz,2H), 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1 · 8 5 ( s,3 H ); ESI (M + H)+=315o 實例1 1 N — { 〔4 — (4 一(2H,3H—1 ,4-二氣雜環己 烯一 5 -基)苯某)一 5 —酮某一 2 -氫異噁唑一 2 -基 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) -106 - 572757 A7 B7 五、發明說明P ) 甲基}乙醯胳
V5=-^t 'Ρ Η [ΝνΝγ Ο 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 使氮通過Ν - { 〔4 一(4 一确苯基)一 5 —酮基一 2 —氫異噁唑一 2 —基〕甲基}乙醯胺(300mg, 0.84mmol)、2 三丁基甲錫烷基)一 5,6 一二氫一〔1,4〕一二氧雜環己烯(346mg, 0.92111111〇1)、三(二亞苄基丙酮)二鈀(0)( 77mg,〇 · 〇8mmo 1)、三苯基胂(51mg, 0 · 17mmo 1)及氯化鋰(106mg,2 · 51 mmo 1 )於5m£ DMF中之混合物。將反應混合物蓋 上,在室溫下攪拌1 6小時,同時以2 0%甲醇/氯仿稀 釋,加入1 0 %氟化鉀水溶液,所得混合物快速攪拌1小 時。反應混合物經由塞里塑料過濾及加以濃縮。所得黑色 油溶於2 0%甲醇/氯仿,吸附於矽膠上及裝入Biotage快 速40 i層析組件S IM。層析之進行係使用1 2M矽膠 筒經由2 0%丙酮/氯仿洗提,製得一琥珀油,將其以乙 醚硏磨,製得11 5mg (44%)褐色固體之標題化合 物。 1 H NMR (DMSO-de; 300ΜΗζ) δ -107- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 χ 297公釐) 572757 A7 ___B7____ 五、發明說明 8.93-8.88(m,2H), 7.70(d,J=8.5Hz,2H), 7.41(d,J=8'4Hz,2H), 6 · 9 6 ( s,1 Η ), 5.0i(d,J = 6.2Hz,2H), 4.22 — 4.19(m,2H), 4·10 — 4.07(m,2H), 1 · 8 5 ( s,3 H ); ESI (M + H)+=317。 實例1 2 N — { 〔5 -酮基—4一(4 一吡嗪—2 —基苯基)2 — 氫異噁唑一 2 —基〕甲基}乙醯胺 ------^---------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣
使氮通過N — { 〔4 一(4 一碘苯基)一 5 -酮基一 2 -氫異噁唑—2 -基〕甲基}乙醯胺(300mg, 0.84mmol)、2 —(三丁基甲錫烷基)吡嗪( 340mg,〇 · 92mmo 1)、三(二亞苄基丙酮) 二鈀(0) (77mg,〇.〇8mmol)、三苯基胂 (51mg,〇 · 17mmo 1)及氯化鋰(l〇6mg ,2 · 51mmol)於5m£ DMF中之混合物。將反 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) -108- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 572757 A7 B7 五、發明說明iG6 ) 應混合物蓋上,在室溫下攪拌1 6小時,同時以2 0%甲 醇/氯仿稀釋,加入1 0 %氟化鉀水溶液,所得混合物快 速攪拌1小時。反應混合物'經由塞里塑料過濾及加以濃縮 。所得黑色油溶於2 0%甲醇/氯仿,吸附於矽膠上及裝 入B i 〇 t a g e快速40 i層析組件S IM。層析之進 行係使用1 矽膠筒經由2 0%丙酮/氯仿洗提’製得 一琥珀油,將其以乙醚硏磨,製得52mg (44%)無 色 固 體之標 題 化 合 物 o 1 Η N Μ R ( DM S〇 — d 6 • * 3 0 丨0 Μ Η ζ ) 5 9 · 2 8 ( d J = 1 . 4 H z ,1 Η ), 9 · 1 1 ( S 1 H ), 8 · 9 7 ( t > J = 6 . 1 H z ,2 Η ), 8 · 7 1 ( a P P t , J = 1 .9 Η ζ,1 Η ), 8 · 5 9 ( d J = 2 . 5 H z ,1 Η ), 8 · 1 7 ( d > J = 8 · 5 H z ,2 Η ), 7 · 9 4 ( d J = 8 . 5 H z ,2 Η ), 5 · 0 7 ( d y J = 6 · 2 H z ,2 Η ), 1 · 8 6 ( s 3 H ); ESI ( Μ + H ) + =3 1 1 o 實 例 1 5 N 一 { 〔5 — 酮基 一 •4 - -(^ 4 - -i I 4 一 〔2 - ( 1 ,_1 2,2 —四甲基一 1 一矽丙氣基)乙醯基Ί哌嗪基}苯基 )一 2 —氫異噁唑一 2 —基〕甲基丨乙醯胺 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) -109 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 572757 A7 B7 五、發明說明(107 )
至N — { 〔5 —酮基一 4 一(哌嗪苯基)—2 —氫異 噁唑一 2 —基〕甲基}乙醯胺三氟乙酸鹽(〇 · 43mg ,1 · Ommo 1 )於=甲基甲醯胺及l〇m£二氯甲 烷中之溶液加入三乙胺(0 · 7m£,〇 · 5mmo 1 ), 接著加入(第三丁二甲矽氧基)乙醯氯(1 · 〇g, 4 . 8 m m ο 1 )。所得混合物於二氯甲烷及水間分配前 在室溫下攪拌1 · 5小時。有機層以飽和碳酸氫鈉、鹽水 淸洗,以硫酸鎂乾燥,加以過濾及濃縮。殘餘物以乙醚硏 磨,製得0·24g (49%)標題化合物。 1 Η N M R ( methanol- d4; 300MHz) δ 8 · 4 9 ( s,1 Η ), 7.66(d,J = 8.8Hz,2H), 7.0Q(d,J = 8.8Hz,2H), 5.07(s,2H) ,4.42(s,2H), 3.73(t,J=4.9Hz,4H), 3.24(t,J=4.9,4H), 1.94(s,3H) ,0.95(s,9H); ESI (M + H)+=489o 實例1 4 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 x 297公釐) -110 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
572757 A7 __ B7____ 五、發明說明ί08-) Ν —〔 (4 — {4 一〔4 一(2 —氣乙酿基)喊嗪基〕苯 基} 一 5 —酮基—2 —氫異卩惡哩一 2 —基)甲基〕乙醯胺 八
V 〇 至 N— { 〔5 —酮基一 4 一(4 — {4 一〔2 -(1 ,1 ,2,2 —四甲基一 1—矽丙氧基)乙醯基〕哌嗪基 }苯基)一 2 —氫異B惡嗤—2 —基〕甲基}乙_胺( 0 · 3g,0 · 6mmo 1)於4m£二氯甲烷中之溶液加 入4m£三氟乙酸。1小時後,將反應濃縮,殘餘物於二氯 甲烷及碳酸氫鈉飽和溶液間分配。有機層以鹽水淸洗,以 硫酸鎂乾燥,加以過濾及濃縮。殘餘物以乙醚硏磨,製得 g m 2
H 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Z Η - f , 9 9 9 , Μ \ly \JX 1/ THX J1 THX tha THa Jl LI F Thx Thx TF ΤΓ ο 1 2 2 2 1 2 3 9 f f 9 f 9 z z z z z z 。deH Η Η Η Η H 物一 2 7 9 2 6 6 合 〇 · , · ^S6)88655 題 M = H II II II II II ^ D J -IJJJJJ % R t s d d d t d ^^ /l\ /(\ /l\ /V xi\ OM 4n、7 4 3 7 5 4 3 0〇 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) -111- 572757 A7 B7 五、發明說明β9ο 3 . 6 0 ( b r s,2H), 3 . 4 8 ( b r s,2H),
3 . 1 7 ( b r s「4H),1.83(s,3H );E S I (M + H)+=375。 實例1 5 N - { 〔4 一(4 一疊氮苯基)一 5 -酮基一 2 —氫異噁 唑一2 —基]甲基}乙醯胺 〇
根據流程圖1所示路徑自4 -疊氮苯基乙酸乙酯製備 ,起始物質之製備如下: 4 -疊氮苯基乙酸乙酯 0 II 0 h2n^ 人 NaN02, TFA, NaN3 —^^ OEt ---- 0°C ν3Ό -A)Et 根據 Marchesini(J. 〇rg. Chem. 49, ρ· 4287-4290, 1 984 ) 之一般製程,將亞硝酸鈉(38g,0 · 56mo 1)緩 慢地加至4 一胺苯基乙酸乙酯(25g,0 · 14mo 1 )於7 0 0 之T F A中的經攪拌及經冷卻混合物中。完 成加入後,反應在0 °C下另攪拌0 · 5小時,然後將疊氮 化鈉(2 7 g,0 · 4 2 m ο 1 )於0 · 5小時期間緩慢 地加入。混合物在0 °C下另攪拌2小時,然後用冰水驟冷 ,產物以E t〇A c萃取。有機層以水淸洗,以硫酸鎂乾 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
-i I ϋ ·ϋ ϋ ϋ I ϋ I I ϋ I I I J 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) -112- 572757 A7 B7 五、發明說明(11〇) 燥,加以過濾及濃縮,製得2 6 · 5 g ( 9 0 % )之白色 固體的標題化合物。 1 H NMR (300MHz »DMS0-de) (5 7 · 3 1 ( d, J = 8 H z ,2 H ), 7 · 0 7 ( d, J = 7 H z ,2 H ), 4 · 0 Γ- 7 ( Q , J = 7 H z ,2 H ), 3 · 6 6 ( s , 2 H ) 9 1 . 1 7 ( t , J = 7 H z ,3 H )° 先 閱 讀 背 面 之 注 項 頁 實例1 N —〔(4— {4 —〔4—(羥甲基)(1,2,3 —三 唑基)〕苯基} 一 5 -酮基—2 —氫異噁唑一 2 —基)甲 基〕乙醯胺 〇
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 N — { 〔4 一(4_疊氮苯基)一 5 —酮基一 2 —氫 異噁唑—2 —基〕甲基}乙醯胺(80mg,〇 · 29 mmo 1)及炔丙醇(0 · lm£,1 · 71mmo 1)於 3 之D M F中的混合物在1 〇 〇 °C下加熱1 0小時。然 後將反應混合物在真空下濃縮及用快速層析(矽膠;用 E t OAc接著用1 0%Me〇H/E t〇Ac加以洗提 )純化,製得6 2mg黃色固體。1 H NMR光譜顯示粗 產物爲兩種三唑異構物之混合物,這些異構物藉由製備 _『113 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 572757 A7 ______B7_ 五、發明說明(111) HPLC (H2〇/MeOH)加以分離,製得l〇mg ( 10%)白色固體之標題化合物。 1 H NMR (300MHz ,DMS〇一d6) δ 9 · 1 1 ( s,1 Η ), 8.96(t,J = 6Hz,lH), 8.69(s,lH) ,7.96(m,4H), 5.07(d,J = 6Hz,2H), 4.6 1(s,2H),1.86(s,3H)。 實例1 7 (4 — { 2 —〔(乙醯胺基)甲基〕一 5 —酮基一 2 請 先 閱 讀 背 面 之 注 項 再ί 填( 寫 本 頁 一氫異噁唑—4 一基}苯基) 3 _三唑一 4 訂 羧酸甲酯 N=N h3co,
4 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) N - { 〔4 — (4 一叠氮苯基)—5 -酮基—2 -氫 異噁唑一2 —基〕甲基}乙醯胺(80mg,0 · 29 mmo 1 )及丙酸甲酯(〇 · 05m£,〇 · 58mmo 1 )於3 之D M F中的混合物在5 0 °C下加熱2 4小時。 然後將反應混合物在真空下濃縮及以E t 0 A c硏磨,製 得2 5mg (2 4%)黃色固體之標題化合物(另一較可 靠之程序包括在室溫下進行反應1 0天,然後如上所述般 —44A- 572757 A7 B7 五、發明說明( 單離)。 1 H NMR (300MHz ,DMS〇 一 d6) 5 9.52(s,lH)'9.15(s,lH), 9.86(t,J = 6Hz,lH), 8 · 0 2 ( s,4 H ), 5.08(d,J = 6Hz,2H), 3.90(s,3H),1.87(s,3H)。 實例1 8 N— ( {4 —〔4 — (4 —乙醯基 2,3 —三唑基 請 先 閱 讀 背 面 之 注 意 事 項 再j 本 頁 ))苯基〕一 5 -酮基一 2 —氫異噁唑—2 —基}甲基)
異噁唑_2^基〕甲基}乙醯胺(lOOmg ,0 · 36 mmo 1)及 3- 丁炔—2—酮(0 · 035J, 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 0 . 72mmo 1 )於3m£2DMF中的混合物在50°C 下加熱2 4小時。然後將反應混合物在真空下濃縮及以 EtOAc硏磨,製得60mg (49%)黃色固體之標 題化合物。 1 H NMR (300MHz ,DMS〇一d6) 5 9.47(s,lH) ,9.35( ’s,lH), 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 44€· 572757 A7 B7 五、發明說明(113) 8.98(t,J = 6Hz,lH), 8 · 0 2 ( s,4 Η ), 5.08(d,J = 6—Hz,2H), 3.32(s,3H),1.85(s,3H)。 實例1 9 N— ( {4 —〔4— (4 一氰基(1 ,2,3 —三唑基) )苯基〕一 5 -酮基—2 —氫異噁唑一 2 —基}甲基)乙 醯胺 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 〇
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 N - { 〔4_ (4 —疊氮苯基)_5 -酮基—2 -氫 異噁唑一2 —基〕甲基}乙醯胺(500mg ,1 · 83 mmo l )及〇 · 8m«氰基乙炔〔製備方法係根據 Murahashi,S.; Takizawa, T.; Kurioka, S.; Maekawa, S.; L. Chem. Soc· Jap·,77, p. 1689,1965〕於 5m£ 之 DMF 中的混 合物在5 0 °C下加熱4 8小時。加以冷卻,過濾收集沉澱 固體,以DMF淸洗,製得375mg (63%)白色固 體之標題化合物。 1 H NMR (300MHz ,DMS〇一d6) ά 9.75(s,lH),9.17(s,lH), 9 · 0 0 ( t,J = 6 H z,1 H ), 8.05(d,J=9Hz,2H), 得 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 572757 A7 B7 五、發明說明(11句 7.95(d,J = 9Hz,2H), 5.10(d,J = 6Hz,2H), 1 · 8 5 ( s 3 Η ) 。_ 實例2 Ο _ Ν - { 〔4 — (4 —胺苯基)—5 —酮基一 2 -氫異噁嗤_ 一 2 —基〕甲基}乙醯胺 請 先 閱 讀 背 之 注 意 事 項
至N — { 〔4 一(4 一疊氮苯基)—5 -酮基一 2 - 氫異噁唑一 2 —基〕甲基}乙醯胺(3g 0.98 I訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) mmol)於 40m£ Et〇Ac 及 2〇m£ Me〇H 中 的混合物加入S n C 1 2 · 2 Η 2〇(1 2 '· 5 g,5 4 . 9 mm ο 1 )。在所有固體溶解後,反應混合物在真空下濃 縮及以碳酸氫鈉飽和水溶液中和。混合物再次在真空下濃 縮,殘餘物溶於4 : 1 CHC l3/MeOH之混合物中 \ 。所得溶液經由塞里塑料過濾,丟棄不溶物質。然後在真 空下濃縮濾液,製得3mg ( 1 0 0%)黃色固體之標題 化合物。 1 H NMR (300MHz ,DMS〇 一 d6) δ 8.83(t,J = 6Hz,lH), 8 · 5 5 ( s,1 Η ), 7.43(d,J = 9Hz,2H), —W--- 572757 A7 B7 五、發明說明(11句 4 • 56(d,J = 9Hz,2H) , • 2 1 ( broad s,2 Η ), • 91(d,J=6*Hz,2H), • 8 2 ( s ,3 Η )。 實例2 N— ( {4 —〔4— (3 —甲醯吡咯基)苯基〕 -酮 基一2—氫異噁唑一2—基}甲基)乙醯胺
至N — { 〔4 — (4 —胺苯基)一 5 -酮基一 2 —氫 異噁唑—2 —基〕甲基}乙醯胺(200mg ,0 · 81 mmo 1)於3m«乙酸中的溶液加入2 ,5 —二甲氧基一 3 —四氫呋喃甲醛(184mg .2 7 m m ο 1 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將此混合物回流0 . 5小時,然後在真空下濃縮,製得粗 y 產物。經由矽膠層析純化(先後以E t〇A c及8 % Me〇H的Et〇Ac溶液洗提),製得24〇mg( 91%)黃色固體之標題化合物。 1 H NMR (30 0 MHz ,DMS〇 一 d6) 5 9.79(s,lH) ,9.08(s,lH), 9.00(t,J=6Hz,lH), 8 · 2 9 ( m,1 H ), —U8-
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 x 297公釐) 572757 A7 _________五、發明說明(116) 7.93(,J=9Hz,2H), 7.74(d,J = 9Hz,2H), 7.58(m,lH)'6.71 ( m,1 Η ) ’ 5.06(d,J = 6Hz,2H), 1 · 8 6 ( s,3 Η )。 (請先閱讀背面之注意事 實例2 2 N - { 〔5 —酮基一 4 一(4 一 Dff晗茏甚、一 2 一氫異^ 唑一 2 —基〕甲基丨乙醯胺 〇
此化合物係用如上所述N —4 一〔 4 一( 3 -甲 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 醯吡咯基)苯基〕一 5 -酮基一 2 -氫異噁唑一 2 一基} 甲基)乙醯胺之製備方法從N— { 〔4 一(4 一胺苯基) —5 —酮基一 2 —氫異噁唑—2 —基〕甲基丨乙醯胺加以 製備,除了用2,5 -二甲氧基一 3 -四氫卩夫喃取代 5—二甲氧基一3—四氫呋喃甲醛。 ’ 1 H NMR (300MHz >DMSO^d 、 〇 6 ) d 8 · 9 2 ( s,1 Η ), 8.94(t,J = 6Hz,lH), 7.85(d,J = 9Hz,2H), 7.62(d,J = 9Hz,2H), 7.40(t,J = 2Hz,2H), 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 權 — — — — — — ^ 1111111 I I I n 本頁) 572757 A7 B7 五、發明說明( 6.27(t,J = 2Hz,2H), 5.04(d,J = 6Hz,2H), 1 · 8 6 ( s ,3 H ) ' 實例2
N 〔(4 — {4 一〔3 —((羥亞胺基)甲基)吡咯基 ]苯基} _5 —酮基一 2 —氫異噁唑一 2 —基)甲基〕乙 醯胺
NOH
iiihi N - ( { 4 4 一(3 —甲醯吡咯基)苯基〕一 5 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 一酮基一 2 —氫異噁唑一2 —基}甲基)乙醯胺(1 00 mg,0 · 30mmo 1 )及 50%NH2〇H水溶液( 4〇mg ,0 · 6〇mmo 1)於 3m£ Me 〇 Η 中的混 合物在回流下加熱2小時。然後反應混合物在真空下濃縮 ,殘餘物以乙醚硏磨,製得96mg (94%)黃色固體 之標題化合物。 1 H NMR (300MHz ,DMS〇一d6) (5 10.6(s,lH),9.02(s,lH), 8.95(t,J = 6Hz,lH), 8 · 0 0 ( s,1 H ), 7.87(d,J = 9Hz,2H), 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 572757 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 —_ B7_____ 五、發明說明(118) 7 · 6 6 ( s,1 Η ), 7.63(d,J = 9Hz,2H), 7.45(m,lH)'6.50(m,lH), 5.04(d,J = 6Hz,2H), 1 · 8 5 ( s,3 Η )。 實例2 4 1一(4一_{ 2二〔(乙醯胺基)甲基〕一5一酮甚一 9 二麗異卩惡嗤二4 一基}苯某)哌嗪羧酸第三丁酯
先後將N —(羥甲基)乙醯胺乙酸酯(2 · 9 g, 22.0mmol)及碳酸鉀(3.0g,22.0 mmo 1 )加至4 一〔4 一(5 —酮基一 2 -氫異噁唑一 4 —基)苯基〕哌嗪羧酸第三丁酯(1 · 5g,4 · 3 mm〇 1 )於3 5m£二甲基甲醯胺中之溶液。5小時後, 將反應混合物倒至冰水中。1 8小時後,將沉澱物過濾出 及在真空下乾燥,製得1·4g(77%)標題化合物。 1 Η N M R ( methanol - d4; 300MHz) δ 8 · 4 8 ( s,1 Η ), 7.66(d,J=8.8Hz,2H), 7.01(d,J = 8.8Hz,2H), 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 4S4 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
572757
A7 B7___ 五、發明說明(119) 5.07(s,2H), 3.58(t,J = 4.8Hz,4H), 3.17(t,J=5'2Hz,4H), 1.94(s,3H) ,1.50(s,9H); ESI ( M + H ) + = 4 1 7 ° 起始物質之製備如下: 2 -(4 一 {4 —〔(第三丁)氧羰基〕哌嗪基}苯 基)乙酸甲酯 將裝有碳酸鉋(4 · 6 g,1 4 · Ommo 1 )、乙 酸鈀(II) (0.07g,0.3mmol)及(S) 一 B INAP (〇 · 28g,4 . 5mmo 1)之燒瓶抽 真空及以乾氮氣沖洗。經由注射器將2 L { 4 —〔(三氟 甲基)磺醯氧基〕苯基}乙酸甲酯(3 · Og ,10 · 0 mmo 1)及1 一哌嗪羧酸第三丁酯(2 · 3g, 1 2 · 0 m m ο 1 )於2 0 J甲苯中之溶液加入,所得混 合物在室溫下攪拌3 0分鐘及在8 0°C下攪拌1 6小時。 將反應混合物自加熱浴中移開,加以濃縮,及在矽膠上層 析(0至30%乙酸乙酯/己烷),製得1·7g ( 50%)標題化合物。 1 H NMR(300MHz,CDC13)(5 7.20(d,J = 8.5Hz,2H), 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
- ------訂----I----線I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 572757 A7 B7 五、發明說明(12P) 6 . 8 9 ( d 3 · 7 Ο ( s 3 · 5 9 ( t 3 . 5 7 ( s 3 . 1 2 ( t 1 . 5 0 ( s J = 8.4Hz,2H) 3 H ), J = 5.0Hz,4H) 2 H ), J = 5.2Hz,4H) 9 H ); ESI ( M + H ) 3 3 5 2 — (4 — {4 一〔(第三丁)氧羰基〕哌卩秦基}苯 基)一3—酮丙酸乙酯
Boc、 〇 :、〇 (請先閱讀背面之注意事項^寫本頁) I I .. ^寫本
NaH
CHO 訂--------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將氫化鈉(於礦物油中之6 0 %分散液)(0.32 g,8 · Ommo 1 )逐滴加入 2 -(4一 {4 一〔(第 三丁)氧羰基〕哌嗪基}苯基)乙酸甲酯(0 · 67g, 2·Ommo1)於8J甲酸乙酯中之溶液。1·5小時 後,反應混合物倒至碳酸氫鈉飽和水溶液,及以乙醚萃取 3次。混合的有機層以鹽水淸洗,以硫酸鎂乾燥,加以過 濾及濃縮。粗產物未進一步純化,直接用於下一步驟。 4 —〔4— (5 -酮基一 2 -氫異螺哩一 4 —基)苯 基〕哌嗪羧酸第三丁酯 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 43^ 572757 A7 B7 五、發明說明(121) h2noh
CH0
將羥胺(50%於水中,3. mmo 1 )加入2— (4 — {4 —〔(第三丁)氧羰基〕 哌嗪基}苯基)一 3 -酮丙酸乙酯(7 · 8g,20 · 7 mmo 1 )於1 402甲醇及40mJK水中之溶液。反應混 合物加熱至回流3小時,加以冷卻及濃縮。殘餘物以水硏 磨,將沉澱物過濾出,加以乾燥及以乙醚淸洗,製得 4 · 3 g標題化合物。水層溶液加以凍乾,另製得1 · 5 g標題化合物。 1 Η N M R ( methanol- d4» 300MHz) δ 8 7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
N 2 一
S E 51 2 例 基 ) » 8 4 = H d II II s + IX J J \)y , r , , r H s b d t b + /l\ r\ r\ '\M 5 8 6 8 o ' ( 3 5 9 5 1 1 \i/ ,H ;H )24 H , , 2 z z , Η H II 2 6 J · .
H o 5 s
H
基 酮I 4 3 基 苯 嗪 哌 唑I 噁 異 氫 I 2 酸I 乙 氟I 三 胺 醯 乙 XJ 基 甲 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 454 572757 A7 B7 五、發明說明(
Boch
Ο 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將2m£三氟乙酸加入4 — (4 一 {2 —〔(乙醯胺基 )甲基〕一 5 —酮基一 2 —氫異噁唑—4 一基}苯基)哌 嗪羧酸第三丁酯(0 · 3g,0 · 7mmo 1)於54二 氯甲烷中之溶液。3 0分鐘後,將反應混合物濃縮及以乙 醚硏磨,製得0 · 3g (97%)標題化合物。 1 Η N M R ( methanol - d4; 300MHz) δ 9.00(t,J = 6.0Hz,lH), 8 · 2 3 ( s,1 H ), 7.70(d,J = 8.8Hz,2H), 7.05(d,J = 8.7Hz,2H), 5.08(d,J = 6.2Hz,2H), 3.45 — 3.38(m,8H), 1 · 9 5 ( s,3 H ); ESI (M + H)+=317。 實例2 6 4— (4 —丨2 —〔(乙醯胺基)甲基〕一 5 —酮基(2 一氫異噁唑一 4 —基)丨—2 —氟苯基)哌嗪羧酸第三丁 1L BocN^^ 〜 〇 . ..K2C-F AcOCH2NHAc
o 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 x 297公釐) (請先閱讀背面之注意事項^寫本頁) 1111111_
572757 A7 B7 _ 五、發明說明(12$ 根據述於流程圖1、3及6中一般程序加以製備。起 始物質之製備如下: 2 — ( 4 — { 4 一〔 Γ第三丁)氧羰基〕哌嗪基} 一 3—氟苯基)乙酸
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 在0°C下將2 2mU農鹽酸加至4 —〔2 -氟一 4 一( 2 —嗎啉一 4 一基一 2 —硫酮乙基)苯基〕哌嗪羧酸第三 丁酯(4 · 2g,lOmmo 1)。所得混合物加熱至回 流1 · 5小時,冷卻至0 °C,及加入1 0 N氫氧化鈉使 pH爲1 4。先後將5 02水及二碳酸二第三丁酯( 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 5 · 6g,26 · Ommo 1)於5J四氫呋喃中之溶液 加入。所得混合物在0 °C攪拌3 0分鐘,然後在室溫下攪 拌1小時,同時以2 0 0 4水稀釋。然後加入5 2氫氧化 鈉將P Η調至1 4,及反應混合物以乙醚萃取。水層藉由 小心地加入6 Ν鹽酸而酸化至ρ Η 3,然後用3部份乙酸 乙酯萃取之。有機層以鹽水淸洗,以硫酸鎂乾燥及加以濃 縮。所得殘餘物溶於二氯甲烷,加入己烷,製得沉澱物, 經由過濾收集沉澱物,製得3 · 0 g ( 8 9 % )標題化合 物。 1 H NMRCCDCla; 300ΜΗζ) δ 7.04-6 · 98 (m,2H), 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 572757
A7 _B7__ 五、發明說明( 6.90(t,J = 8.3Hz,lH), 3 · 6 0 ( m,6 Η ), 3.02(t,J=5'0Hz,4H), 1 · 5 Ο ( s,3 Η ); ESI (Μ + Η)+=339ο 2 —(4 — {4 一〔(第三丁)氧羰基〕哌嗪基} 一 3 —氟苯基)乙酸甲酯
mmo 1)加至2 — (4 - {4 一〔(第三丁)氧羰基〕 哌嗪基} — 3 —氟苯基)乙酸(0 · 3g,1 · 0 mmo 1 )於2m£甲醇及74苯中之溶液中。在室溫下攪 拌1小時,將反應混合物濃縮,製得0 . 3 6 g ( 9 9 % )標題化合物。 1 H NMRCCDCls; 300MHz) 5 7 · 0 0 ( m,2 Η ), 6.90(t,J = 8.3Hz,lH), 3 · 7 1 ( s,3 Η ), 3.61(t,J=4.9Hz,4H), 3 · 5 7 ( s,2 H ), 3.02(t,J = 5.0Hz,4H), -457- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 x 297公釐) --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 572757 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7__ 五、發明說明(129 1 · 5 0 ( S,9 Η ); ESI (Μ + Η)+=353ο 一 &^L2 7 〔4 一(4 —嗎啉苯基)一 5 -酮基一 2 —異噁唑 一甲基}乙醯胺 丫 根據述於流程圖1及2中一般程序加以製備。起始物 質之製備如下: 4 -(三氟甲基磺醯氧基)苯基乙酸甲酯
在0°C下於3 0分鐘期間將三氟甲烷黃酸酐(2 32 ’ 132mmol)逐滴加至4 一羥苯基乙酸甲酯(20 g,120mmo 1)及批陡(2〇m£,24〇mmo 1 )於1 0 0m«二氯甲烷中之溶液。於0°C下3 0分鐘接著 於室溫下3 0分鐘後,加入1 N鹽酸,反應混合物以二氯 甲烷萃取。有機層以1N鹽酸、碳酸氫鈉飽和水溶液、鹽 水淸洗,以硫酸鎂乾燥,加以過濾及濃縮,製得3 2 g ( 9 0%)黃色固體標題化合物。 1 H NMRCCDCls; 300MHz) 5 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) ----1-----1—-------—訂------1—線 <請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) «. 42& 572757 A7 B7 五、發明說明( 4 0 7.38(d,J = 8.4Hz,2H), 7.24(d,J=8.5Hz,2H), 3.72(s,3H)'3.66(s,2H) 4 一嗎啉苯基乙酸甲酯
Pd(OAc)2, BINAP cs2C03 嗎啉 〇
使氮氣通過4 一(三氟甲基磺醯氧基)苯基乙酸甲酯 • Og,3 · 35mmo 1 )、碳酸鉋(1 · 6g ’ 69mmol)、乙酸鈀(II)(22mg, lOmmol)、 (S) — BINAP(93mg, (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 0.15mmol)及嗎啉(0·35τη«,4·02 m m ο 1 )於8 甲苯中之混合物,反應混合物加熱至 8 0 t 6小時。然後將反應冷卻,加入塞里塑料,及將混 合物濃縮。在Biotage快速4 0 I層析組件上藉由將經乾燥 塞里塑料裝入S I Μ及以2 0%乙酸乙酯/己烷(4 0 S 筒)洗提而層析之,製得25〇mg (37%)之黃色油 的標題化合物。 1 H NMR(CDC13;300MHz)5 7.19(d,J = 8.4Hz,2H), 6.87(d,J = 8.3Hz,2H),
• 89 — 3.85 (m,4H .6 9 ( s ,3 Η ) ,3 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 x 297公釐)
iOQ 572757 A7 B7 五、發明說明( 3.17 - 3.13(m,4H)。 實例2 8 ^ N — { 〔4 一(4 一(1,4 —硫氮雜環己烷一 4 一基) 茏某)一 5 —酮基一 2 —氫異噁唑一 2、一基〕甲基}乙醯 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 根據流程圖1及3所示一般程序加以製備。起始物質 之製備如下: 4 -硫代嗎啉乙醯苯 "χχ. —COa 先後將碳酸鉀(39g,580mmo 1)及硫代嗎 啉(87m£,870mmo 1)加至4 一氟乙醯苯( 20g,145mmol)於l〇〇m£二甲基甲醯胺中之 溶液。反應混合物加熱至回流,2 4小時後,冷卻至室溫 ,並在水及二氯甲烷間分配。製得31g (73%)黃橘 色固體之標題化合物。 1 H NMRCCDCla; 300MHz) 5 430-— 572757 A7 B7 五、發明說明(12今 7 . 2 1 ( d 6 . 8 6 ( d 4 · 3 5 ( t 4 . 2 7 ( s 7 4 ( t . 6 5 ( t 3 . 5 2 ( t 4 1 ( t 7 7-2 J = 8 J = 8 J = 4 2 H ) J = 4 J = 4 J = 5 J = 5 7 H z 1 H z 8 H z 8 H z 2 H z 1 H z 4 H z 2 H ), 2 H ), 2 H ), 2 H ), 2 H ), 4 H ), 2 H ), ------------¾ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4 一硫代嗎啉苯基乙酸乙酯 ο "ο 將4 一硫代嗎啉苯基硫代乙醯嗎啉(3 0 g, 93 · 2mmo 1)於70J 1 : 1乙醇:硫酸中之溶 液加熱至回流1 8小時,冷卻至室溫,及緩慢地加入碳酸 氫鈉至反應混合物直到P Η 7。用氯仿萃取反應混合物, 有機層以鹽水淸洗,以硫酸鎂乾燥,加以過濾,及濃縮成 黃色殘餘物。然後將該殘餘物溶於氯仿’加至Biotage快速 40 1層析組件(40M筒),及以10%乙酸乙酯/己 烷層析,製得12g(51%)黃色油之標題化合物。 1 H NMRCCDCls; 300MHz) (5 7.18(d,J = 8.7Hz,2H), _-jm_ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 x 297公釐) 訂---------線
572757 A7 __ __B7 五、發明說明(12$ 6.86(d,J=8.6Hz,2H), 4.14(q,J = 7.2Hz,2H), 3.54- 3·50( 一m,6H), 2.76 — 2.73 (m,4H), 1.25(t,J = 7.2Hz,3H)。 實例2 9 N — {〔4 — (3 -氟一 4 一甲硫苯基)一 5 -酮基—2 一氫異噁唑一 2 —基〕甲某丨乙醯胺
r 根據流程圖1及3所示一般程序加以製備。起始物質 之製備如下= (3—氟一4一甲硫基)乙醯苯
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 至 3,4 一二氟乙醯苯(30g,192mmo 1) 於2 Ο 0 二甲基亞碾中之溶液加入硫代甲氧化鈉( 15g,211mmol)。將反應混合物加熱至150 °C 2小時,然後在乙酸乙酯及碳酸氫鈉中分配。有機層以 鹽水淸洗,以硫酸鎂乾燥,加以過濾及濃縮。殘餘物溶於 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 572757 A7 B7 五、發明說明(13〇 乙酸乙酯及以己烷沉澱之,經由過濾收集沉澱物,製得 25g (70%)黃色固體之標題化合物。 3 -氟一 4 一甲硫苯基被代乙醯基嗎啉 硫· 嗎啡 將3 —氟一 4 一甲硫基乙醯苯(9 · 0g,48 · 9 mmol)、嗎啉(5.7^,65.〇111111〇1)及硫 (2 · lg,65 · Ommo 1 )之混合物加熱至回流4 小時,冷卻至5 0 °C,及加入1 : 1己烷:乙酸乙酯。反 應混合物再次加熱至回流3 0分鐘,冷卻至室溫,所得橘 色沉澱物經由過濾收集。沉澱物以1 : 1己烷:乙醚淸洗 ,製得10 · lg (73%)黃橘色固體之標題化合物。 1 H NMR (DMSO— d6,300MHz) 5 7.36-7.29(m,lH), 7.20 — 7.15(m,2H), (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4 4 3 3 3 2 3 7 2 3 5 7 7 2 2 7 6 4 4 氟 s t t t t s CSJ TJ TJ J TJ oo
H
H z z z z Η Η Η H 8 5 8 1 4 4 4 5 酸 乙 基 苯 硫 甲 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 572757 A7 B7 五、發明說明(13)
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 將500m£ 1 0%氫氧化鉀加入3 —氟一 4 一甲硫 苯基硫代乙醯嗎啉(2 · 6g,90 · 9mmo 1)。反 應混合物加熱至回流3小時,冷卻至室溫,及小心地加入 2 N鹽酸調至pH4。用二氯甲烷萃取水層,然後用 2 0 0 m£ 1 0 %氫氧化鉀萃取有機層。然後小心地將 2N鹽酸加至水層而調至pH4,及以二氯甲烷萃取。有 機層以硫酸鎂乾燥,加以過濾及濃縮,製得1 〇 . 0 g ( 55%)棕色油之標題化合物。 1 H NMR(CDC13,300MHz) (5 7.24-7.21 (m,lH), 7.04-6.99 (m,2H), 3.63(s,2H) ,2.46(s,3H)。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例3 0 N — { 〔4 一(3 —氟一 4 一甲氧苯基)一5 —酮基—2 一氫異噁唑一2—基]甲基}乙醯胺
根據流程圖1所示一般程序加以製備。起始物質之製 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 454 572757 A7 B7 五、發明說明(13$ 備如下: 3 —氟一 4 —甲氧基)苯基乙酸乙酯 :mc K2C〇3 ch3i
至(3 —氟一 4 一羥基)苯基乙酸乙酯(2 g 8 · 9mmo 1 )於2 〇m£丙酮中之溶液加入碳酸鉀( 3 · 4g,24 · 2mmo 1 )及碘甲烷(1 · 5m£, 2 4 · 2 m m ο 1 )。將反應混合物加熱至回流2小時, 加以冷卻,及在碳酸氫鈉飽和水溶液及乙醚中分配。有機 層以鹽水淸洗,以硫酸鎂乾燥,加以過濾及濃縮,製得 2 · 3g (88%)黃色油之標題化合物。 1 H NMR(CDC13,300MHz) 5 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Η 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 7.06 — 6.88(m 15(q,J = 7.2Hz,2H), 88(s,3H) ,3.54(s,2H) 2 6(t,J = 7.2Hz,3H)。 實例3 N -( {4 一〔4 一(3 -氰吡咯基)苯基]_5 —酮基 -2 —氫異噁唑一 2 —基丨甲某)乙醯胺
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 435- 572757 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明( 將經聚合物連結之三苯基膦(400mg,1 · 2 mmo 1 )加至 N -〔(4 一 {4一〔3 -((經亞胺基 )甲基)吡咯基〕苯基}二5 —酮基一 2 —氫異噁唑一 2 一基)甲基〕乙醯胺(l〇〇mg,〇 · 29mmo 1) 於3m£ CH3CN及lm£ CC14中之混合物。所得混 合物在回流下加熱8小時,然後溶於乙酸乙酯,加以過濾 及濃縮,製得黃色固體。將此固體以乙醚硏磨,製得3 0 mg ( 3 2%)黃色固體之標題化合物。 1 H NMR (300MHz »DMS〇-de) δ 9 · 0 8 ( s,1 Η ), 8.97(t,J=6Hz,lH), 8.28(s,lH), * 7.92(d,J = 9Hz,2H), 7.70(d,J=9Hz,2H), 7.59 (m,lH),6.74(m,lH), 5.0 6(d,J = 6Hz,2H), 1 · 8 6 ( s,3 H )。 \ 奮例3 2 N —〔(4 一 {4 一〔3 — ( (IE) 一 2 - 氮雜一 2 -甲氣乙烯基)吡咯基〕苯基} 一 5 —酮基一 2 —氫異噁唑 一?.一某}甲基)乙醯胺 —-«43& 本紙張尺度適用jt7國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) —— — — — — II ·11111!1· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) «· 572757 A7 B7 五、發明說明(134
V ch3 將N_ ( {4 —〔4 一(3 —甲醯吡咯基)苯基〕一 5 —酮基一2 —氫異螺哇_ 2 —基}甲基)乙醯胺( lOOmg,〇 · 3mmo 1) 、HC1 ·ΝΗ2〇(:Η3 (31mg,〇 . 37mmo 1)及碳酸鈉(20mg, 0 · 19mmo 1)之混合物溶於3m£ MeOH及2m£ 水中。至此混合物中加入乙酸將P Η調至5。反應在回流 下加熱1小時。將反應冷卻至室溫,經由過濾收集黃色沉 澱物,製得4 Omg (3 6%)黃色固體之標題化合物。 (M + Η + ) = 3 5 5 。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 實例3 3 Ν - {〔4 一(4 一 {3 -〔 ( 1 Ε ) 一 2 -(乙釀胺基 )一 2 —氮雜乙烯基〕吡咯基}苯基)一 5 —酮基一 2 -氤異噁唑一 2 —基〕甲基}乙醯胺 〇 h3c
Ύ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 572757 A7 ____^B? 五、發明說明(1均 將N —( {4 一〔4 一(3 —甲醯吡咯基)苯基〕一 5 —酮基一 2 —氫異噁唑一 2 —基}甲基)乙醯胺( lOOmg,0 · 3mmo1)及乙醯肼(28mg, 0 · 38mmo 1)於3m£ Et〇Η中之混合物在回流 下加熱1小時。反應冷卻至室溫,經由過濾收集黃色沉殿 物,製得80mg(36%)標題化合物。(M + H + ) = 3 8 2° 實例3 4 1 一(4— {2 —〔(乙醯胺基)甲基〕一 5 —酮基一 2 一氤異噁唑一4一基}苯基)吡唑一4一羧酸乙酯 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將碳酸氫鈉(50mg,〇 · 6mmo 1)及乙氧羰 基丙二醛(75mg,〇 · 52mmo 1)加至 N — {〔 4 一(4 一肼苯基)一 5 -酮基一 2—氫異噪哗一 2 -基 〕甲基}乙醯胺鹽酸鹽(150mg,0 · 5mmo 1) 於3 甲醇中之混合物。所得混合物在室溫攪拌整夜。經 由過濾收集固體,然後以水淸洗,及乾燥,製得1 4 0 m g紫色固體。粗產物經由矽膠層析(先後以乙酸乙酯及 5%甲醇/乙酸乙酯洗提),製得123mg(66%) 黃色固體之標題化物。 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) --- 572757 A7 _ B7 五、發明說明(13$ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1 H NMR (30〇MHz »DMSO-de) δ 9.11(s,lH),9.08(s,1H), 8.96(t,J = 6“Hz,lH), 8.15(s,lH),7.95(m,4H), 5.〇6(d,J = 6Hz,2H), 4.28(q,J = 7Hz,2H), 1 · 8 6 ( s,3 H ), 1.31(t,J = 7Hz,3H)。 起始物質N - { 〔4 一(4 一肼苯基)—5 —酮基一 2 -氫異D惡嗤一 2 —基〕甲基}乙醯胺鹽酸鹽之製備如下 。在0°C下於5分鐘期間,將亞硝酸鈉(ii2mg, 1 · 6mmo 1 )於24水中之溶液加至N — { 〔4 一( 4 一胺苯基)一 5 —酮基一 2 —氫異噁唑一 2 —基〕甲基 }乙醯胺(400mg,1 · 6mmo 1 )於濃鹽酸中溶 液。反應在0°C下攪拌1〇分鐘,然後加入SnC 12· 2H2〇(720mg,3 · 2mmo 1 )於 2mU農鹽酸中 \ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 之溶液。此混合物在室溫下攪拌3小時。然後過濾反應混 合物,收集黃色固體,此固體以3 2水淸洗,加以乾燥, 製得260mg (55%)標題化合物。 1 H NMR (300MHz , DMSO — d6) 5 1 0 · 2 ( s,2 Η ), 8.94(t,J = 6Hz,lH), 8.82(s,1H) ,8.35(s,1H), 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 572757 A7 B7 五、發明說明(13》 7.70(d,J = 9,2H), 6.99(d,j = 9,2H), 4.99(d,j = 6〜Hz,2H), 1 · 8 4 ( s,3 Η )。 實例3 5 N - ( {4一〔4一(4 一氰吡唑基)苯某]一 5 -酮基 一 2二氫異噁唑一 2 —基丨甲基)乙醯胺
將20mg (〇 · 24mmo 1)碳酸氫鈉及氰丙二 @^(30mg ’ 〇 · 3mmo 1)加至 N — { 〔4 — (4 一肼苯基)一5 —酮基一 2 —氫異噁唑二2 —基〕甲基} 乙醯胺鹽酸鹽(5〇mg,〇 · 17mmo 1 )於22甲 醇中之混合物。所得混合物在室溫下攪拌整夜,然後濃縮 ,製得一固體,該固體先後以水及甲醇淸洗,製得4 2 mg (7 6%)黃色固體標題化合物。 1 H NMR (300MHz,DMSO - d6) 5 9.35(s,1H),9.10(s,1H), 8.98(t,J=6Hz,lH), 8.37(s,1H),7.93(m,4H), 5.07(d,J = 6Hz,2H), 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 x 297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
訂---------線I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 572757 A7 B7_____ 五、發明說明(13$ 1 · 8 6 ( s,3 Η ) 〇 氰丙二醛之製備。至經乾燥燒瓶加入氫化鈉( (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 0 · 82g,50%懸浮於礦物油中,17mmo 1 )。 用1 5m£乙醚淸洗氫化鈉3次,然後將1 5m£乙醚加入燒 瓶中。經冷都至0 °C後,加入甲酸乙酯(1 〇 · 4 g, 1 4 0 m m ο 1 )。於2小時期間,至此混合物加入3, 3 —二乙氧基丙腈(2g, 14mmo 1 )於1〇2乙 醚中之溶液(注射泵)。混合物在室溫下攪拌2 0小時, 然後倒至1 0 0冰水中。此溶液用乙醚萃取3次,然後到 掉乙醚萃取液。用濃H C 1將水相酸化至p Η 3,及以二 氯甲烷萃取。有機層經由Mg S 〇4乾燥,加以過濾及濃縮 ,製得0·3g黃色固體之氰丙二醛。另外產物係至pH 3水相中回收:將水相濃縮至乾燥,然後溶於5 甲醇中 ;經由過濾移除無機鹽,濃縮濾液,製得1 g氰丙二醛之 黃色固體。 1 H NMR (300MHz ,DMS〇一d6) δ 8 · 9 4 ( s,2 Η ), \ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4 . 9 5 ( b r s,lH)。 實例3 6 N - {〔5嗣基—4 一(4 一卩比哗本基)—2 -氨異π惡口坐 一 2 —基〕甲基丨乙醯胺 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 444 572757 A7 B7 五、發明說明(
〇 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 將碳酸氫鈉(28mg,0 · 33mmo 1)及丙二 醛(5〇mg,〇 · 35mmo 1)加至 N — { 〔4 -( 4 一肼苯基)一 5 —酮基一 2 -氫異π惡哩一 2 -基〕甲基 }乙醯胺鹽酸鹽(lOOmg,〇 .33mmo 1)於3 W甲醇中之混合物。所得混合物在室溫下攪拌整夜,然後 濃縮,製得1 2 Omg黃色油,藉由矽膠層析(用乙酸乙 酯洗提)純化此黃色油,製得30mg (30%)黃色固 體之標題化合物。 1 H NMR (300MHz » DMSO-de) δ 9 · 0 3 ( s,1 Η ), 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 8.95(t,J = 6Hz,lH), 8.52(s,lH) ,7.88(m,4H), 7.7 5(s,lH) ,6.56(s,lH), 5.05(d,J = 6Hz,2H), 1 · 8 6 ( s,3 H ) 〇 下表示本發明代表性化合物之化學結構、特徵性質( MS數據)及製備方法,包括實例1 一 3 6所示者。 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 442 572757 A7 B7 五、發明說明04G ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 - 結構 , 數據;..‘ 經由所示流程 圖加以製備 1 丫 (M+H)+ = 279 ESI 1 2 0知' 0 (M+H)+ = 352 DCI 3,1 3 丫 (M+H)+ = 295 ESI 1,4 4 (M+H)+ = 311 ESI 1,4 5 々现r (M+H)+ = 384 ESI 3,1, 4 6 °^v ' s (M+H)+ = 352 ESI 3,1,9 7 (M+H)+ = 275 ESI 1 8 NOH (M+H)+ = 290 ESI 1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張义度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) -143 - 572757 A7 B7 五 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 發明說明Ο41 ·>» . 結構: 數據V 經由所示流程 圖加以製備 9 丫 (M+H)+ = 299 ESI 1,5 10 (M+H). = 315 ESI 1,5 11 丫 (M+H)+ = 317 ESI 1,5 12 (M+H)+ = 311 ESI 1,5 13 0 · (M+H)+ = 489 ESI 2,1,6 14 \ /"Λ /=\ Ko 0 \ (M+H)+ = 375 ESI 2,1,6 15 竭H 丫 (M+H)+ = 274 DCI 1 16 丫 (M+H)+ = 330 ESI 1,7 ϋ ϋ ϋ ϋ ϋ ϋ ϋ ·ϋ ϋ ϋ · ϋ IHP (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
I I I I
•ϋ ϋ mmt I 本紙張义度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 x 297公釐) -144 - 572757 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 A7 _ B7 五、發明說明(142〉 ^ 結構—. mm: 經由所示流程 圖加以製備 17 LN^Nn^ (Μ+Η)+ = 358 ESI 1,7 18 N=N 丫 (Μ+Η)+ = 342 DCI 1,7 19 丫 (Μ+Η)+ = 325 DCI 1,7 20 Η2Ν〇·"ώ Η τ (Μ+Η)+ = 248 DCI 1,8 21 V°O^h (Μ+Η)+ = 326 DCI 1,8 22 0ό^η (Μ+Η)+ = 298 ESI 1,8 23 [Νχ/Ν 丫 (Μ+Η)+ = 341 ESI 1,8 24 (Μ+Η)+ = 417 ESI 2,1,6 ------^---------------訂------—,•線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張义度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) -145 - 572757 A7 B7 五、發明說明043 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印剩衣 . 結構 數據* 經由所示流程 圖加以製備 25 丫 (M+H)+ = 317 ESI 2,1,6 26 H;cV〇^O^^LVcHi HjC F if (M+H)+ = 435 ESI 3,1,6 27 〇ό^η 丫 (M+H)+ = 318 ESI 2,1 28 〇叫Η 丫 (M+H)+ = 334 ESI 3,1 29 /SPY>H (M+H)+ = 297 DCI 3,1 30 ' τ \ (M+H)+ = 281 ESI 3,1 31 -°P^H I丫 (M+H)+ = 295 ESI 3,1 32 (M+H)+ = 323 ESI 1,8 — — — — — — — — — — — — — — — — — I— ^- — — — 111 — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張又度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) -146 - 572757 A7 B7 五、發明說明(144 9 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 - 結構·- · 數據「: 經由所示流程 圓加以製備 33 Η - (Μ+Η)+ = 324 DCI 1,8 34 丫 Η (Μ+Η)+ = 265 DCI 1 35 Ν^Νγ^α (Μ+Η)+ = 313 DCI 1 36 幾NV ο (Μ+Η)+ = 297 DCI 1 37 (Μ+Η)+ = 281 ESI 1 38 (Μ+Η)+ = 293 ESI 1 39 幾V 0 (Μ+Η)+ = 309 ESI 1 40 /0p^P Η Ν^ΝΥ^ 0 (Μ+Η)+ = 295 ESI 1 — — — — — — — — — — — --------^« — — — — — 1 — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張瓦度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) -147 - 572757 A7 B7 五、發明說明(145 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 . 結構、 數據: 經由所示流程 圖加以製備 41 Η 一 0 (Μ+Η)+ = 369 DCI 1 42 >^Η . 0 (Μ+Η)+ = 276 ESI 1 43 Η 丫 (Μ+Η)+ = 299 ESI 1 44 (Μ+Η)+ = 233 ESI 1 45 (Μ+Η)+ = 309 ESI 1 46 丫 (Μ+Η)+ = 275 ESI 1 47 0 (Μ+Η)+ = 359 ESI 1 48 C〇^ Η (Μ+Η)+ = 277 ESI 1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------訂---------線| 本紙張&度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) _ 148 572757 A7 ___ _ B7 五、發明說明(146) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 - 結構^ 數據· ' 經由所示流程 圖加以製備 49 (Μ+Η)+ = 309 ESI 1 50 Η (Μ+Η)+ = 312 ESI 1 51 现γ (Μ+Η)+ = 268 ESI 1 52 α~Ό^ Η (Μ+Η)+ = 268 ESI 1 53 Η (Μ+Η)+ = 251 ESI 1 54 (Μ+Η)+ = 247 ESI 1 55 0 (Μ+Η)+ = 277 ESI 1 56 (Μ+Η)+ = 371 DCI 1,8 —φ^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ----訂---------線. 本紙張&度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) _ 149 - 572757 A7 B7 五、發明說明(147 ’) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 ^ 結構 數據—:_ 經由所示流程 圖加以製備 57 0 (M+H)+ = 395 ESI 2,1,6 58 /"Λ ^^ΝΛ>ν^γ-3 0 (M+H)+ = 359 ESI 2,1,6 59 HC多' ® (M+H)+ = 399 ESI 2,1,6 60 (M+H)+ = 455 ESI 2,1,6 61 ν厂 (M+H)+ = 445 ESI 2,1,6 62 °λ r~\ (M+H)+ = 437 ESI 2,1,6 63 二卜nCM3七j丫叫 0 (M+H)+ = 375 ESI 2,1,6 64 F (M+H)+ = 322 ESI 3,1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張义度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) -150- 572757 A7 B7 五 發明ά明(148」 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 . 結構 •數據. 經由所示流程 圓加以製備 65 〇対, (Μ+Η)+ = 370 ESI 3,1 66 Un^nY^f (Μ+Η)+ = 354 ESI 3,1 67 Ο対H (Μ+Η)+ = 350 ESI 3,1 68 (Μ+Η)+ = 390 ESI 3,1 69 0Μγ (Μ+Η)+ = 354 ESI 3,1 70 0 (Μ+Η)+ = 370 ESI 3,1 71 0 (Μ+Η)+ = 302 ESI 3,1 72 °^Η (Μ+Η)+ = 316 ESI 3,1 ------:—I------------訂--------•線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張&度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 x 297公釐) 151 - 572757 經濟部智慧財產局員工消費合作社印剩衣 A7 ___B7 五、發明說明(149 ; - 結構, 數據' 經由所示流程 圖加以製備 73 0 (Μ+Η)+ = 304 ESI 3,1 74 (Μ+Η)+ = 336 ESI 3,1 75 °%r (Μ+Η)+ = 352 ESI 3,1 76 〜0綠. '~nn^Nv^ (Μ+Η)+ = 368 ESI 3,1,4 77 )対Η (Μ+Η)+ = 313 ESI 3,1,4 78 树Y (Μ+Η)+ = 329 ESI 3,1,4 79 (Μ+Η)+ = 350 ESI 3,1,4 80 》〇叫Η (Μ+Η)+ = 366 ESI 3,1,4 •丨 — 丨 I -丨·! ί !!訂·! — I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 線 本紙張义度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) -152 - 572757 A7 B7 五、發明說明(15〇J) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 . 結構. ScM * 經由所示流程 圖加以製備 81 (M+H)+ = 334 ESI 3,1,6 82 0 (M+H)+ = 377 ESI 3,1,6 83 0 (M+H)+ = 413 ESI 3,1,6 84 H,C/ 0 (M+H)+ = 463 ESI 3,1,6 85 f r τ (M+H)+ = 417 ESI 3,1,6 86 \ (M+H)+ = 449 ESI 3,1,6 87 \ ΓΛ /=\. Vo 广,v^i>viN d. F,' r (M+H)+ = 469 ESI 3,1,6 88 F i (M+H)+ = 407 ESI 3,1,6 -------------------訂-------:!線·! (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張又度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210x 297公釐) -153* 572757 A7 B7 五、發明說明(151·) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印別衣 - 結構.: 數據、 經由所示流程 圖加以製備 89 (M+H)+ = 393 ESI 3,1,6 90 (M+H)+ = 393 ESI 3,1.6 91 (M+H)+ = 429 ESI 3,1,6 92 ^Vph ^Ν^Νγ°Η3 0 (M+H)+ = 323 ESI 1,8 93 〜〇 H 丫 ch3 ο (M+H)+ = 355 ESI 1,8 94 0 …人κΆα 0 '-Nv^N CH, ' Ϊ (M+H)+ = 382 ESI 1,8 95 丫 CH3 0 (M+H)+ = 371 DCI 1,9 96 ^pH ^-n^n^ch, 0 (M+H)+ = 324 DCI 1,9 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) '本紙張&度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) -154- 572757 A7 _____B7五、發明說明(152 /
- 結構〜 數據r- 經由所示流程 圓加以製備 97 °Ό ιλο _ (M+H)+ = 299 1,9 Ρ Η Ο ESI 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
本纸張瓦度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) -155〜

Claims (1)

  1. 572757 公告本 ^、申請專利範圍 附件1 (a): Α8 Β8 C8 D8
    第88 1 14208號專利申請案 中文申請專利範圍修正本 民國91年π月14日修正 一種下式化合物 請 先 閲 〇 A
    〇 μ, Η Ν、 Ν …Ri Υ L 項 再 填 寫 本 頁
    經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1 - 或其藥學上可接受鹽,其中 R 1爲氫、C 1 _ 8烷基;L爲氧或硫;Α爲 其中R2及R3分別爲H、F、C 1 、Br 氧基、胺基; Q爲氫、鹵素、N 3、C 1 - 6院硫基、一 S (=:〇)一 C 1-6院基、一S〇2— Ci-(3院基、Ci_6院氧基、 —C ( = 〇)一Ci-6 烷基、一C (二〇)—Cl — 6 烷基 一〇Η、— C ( = N〇Η ) — C i - 6烷基、經取代或未經 取代之具有〇、N、S之1至3個雜原子之5 一 6員雜環 或雜芳環,該環經由碳或氮連接至苯基(雜環或雜芳環部 分之取代基爲甲醯基、一 C (=〇)—c ! - 6烷基、 —C (=〇)一〇一C ! - 6烷基、羥基一 C ! - 6烷基、 院基、氨基) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) -1 -
TW88114208A 1998-08-24 1999-08-19 Novel isoxazolinone antibacterial agents TW572757B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US9757498P 1998-08-24 1998-08-24

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW572757B true TW572757B (en) 2004-01-21

Family

ID=22264103

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW88114208A TW572757B (en) 1998-08-24 1999-08-19 Novel isoxazolinone antibacterial agents

Country Status (22)

Country Link
EP (1) EP1107756A4 (zh)
JP (1) JP2002523369A (zh)
KR (1) KR20010072945A (zh)
CN (1) CN1314813A (zh)
AR (1) AR020250A1 (zh)
AU (1) AU748750B2 (zh)
BR (1) BR9913225A (zh)
CA (1) CA2341271A1 (zh)
CO (1) CO5160266A1 (zh)
CZ (1) CZ2001669A3 (zh)
HU (1) HUP0103433A3 (zh)
ID (1) ID27690A (zh)
IL (1) IL141542A0 (zh)
NO (1) NO20010916L (zh)
NZ (1) NZ509867A (zh)
PE (1) PE20001063A1 (zh)
PL (1) PL346267A1 (zh)
TR (1) TR200100672T2 (zh)
TW (1) TW572757B (zh)
UY (1) UY25677A1 (zh)
WO (1) WO2000010566A1 (zh)
ZA (1) ZA200101505B (zh)

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6465456B2 (en) 2000-06-29 2002-10-15 Bristol-Myers Squibb Company Isoxazolinone antibacterial agents
JP2002020366A (ja) * 2000-07-05 2002-01-23 Sumitomo Seika Chem Co Ltd アルキルチオフェニル酢酸類の製造方法
PE20020689A1 (es) 2000-11-17 2002-08-03 Upjohn Co Oxazolidinonas con un heterociclo de 6 o 7 miembros unidos con enlace anular al benceno
PE20030044A1 (es) * 2000-11-17 2003-02-09 Upjohn Co Isoxazolinonas biciclicas de formula i
US6861433B2 (en) 2000-12-15 2005-03-01 Pharmacia & Upjohn Company Oxazolidinone photoaffinity probes
WO2002059116A2 (en) 2000-12-21 2002-08-01 Pharmacia & Upjohn Company Antimicrobial quinolone derivatives and use of the same to treat bacterial infections
ES2180456B1 (es) * 2001-07-20 2004-05-01 Laboratorios S.A.L.V.A.T., S.A. Isoxazoles sustituidos y su utilizacion como antibioticos.
WO2003031443A1 (en) 2001-10-04 2003-04-17 Morphochem Aktiengesellschaft für kombinatorische Chemie Dual actions antibiotics comprising a oxazoldinone and a quinolone or naphthyridinone moiety
US7022705B2 (en) 2001-10-25 2006-04-04 Astrazeneca Ab Isoxazoline derivatives useful as antimicrobials
US6875784B2 (en) 2002-10-09 2005-04-05 Pharmacia & Upjohn Company Antimibicrobial [3.1.0.] bicyclic oxazolidinone derivatives
AU2003265090A1 (en) 2002-10-10 2004-05-04 Pharmacia & Upjohn Comapny LLC Antimicrobial 1-aryl dihydropyridone compounds
EP1594865A2 (en) * 2003-02-07 2005-11-16 Warner-Lambert Company LLC Antibacterial agents
WO2004096221A1 (en) 2003-04-30 2004-11-11 Morphochem Aktiengesellschaft für kombinatorische Chemie Use of oxazolidinone-quinoline hybrid antibiotics for the treatment of anthrax and other infections
US8324398B2 (en) 2003-06-03 2012-12-04 Rib-X Pharmaceuticals, Inc. Process for the synthesis of biaryl oxazolidinones
EP1646617A2 (en) * 2003-06-03 2006-04-19 Rib-X Pharmaceuticals, Inc. Sulfonamide compounds and methods of making and using the same
PT1656370E (pt) 2003-06-03 2012-11-29 Rib X Pharmaceuticals Inc Compostos biaril-heterocíclicos e métodos de os produzir e de os utilizar
US20070197541A1 (en) * 2003-07-29 2007-08-23 Oyelere Adegboyega K Biaryl heterocyclic amines,amides, and sulfur-containing compounds and methods of making and using the same
DE10340485B4 (de) 2003-09-03 2015-05-13 Morphochem AG Aktiengesellschaft für kombinatorische Chemie Verfahren zur Herstellung von Oxazolidinon-Chinolon Hybriden
US7304050B2 (en) * 2003-09-16 2007-12-04 Pfizer Inc. Antibacterial agents
TW200526649A (en) 2003-12-17 2005-08-16 Rib X Pharmaceuticals Inc Halogenated biaryl heterocyclic compounds and methods of making and using the same
US8158797B2 (en) 2003-12-18 2012-04-17 Morphochem Aktiengesellschaft Fur Kombinatorische Chemie Oxazolidinone-quinolone hybrid antibiotics
EP1709044B2 (en) 2003-12-18 2013-11-20 Morphochem Aktiengesellschaft Für Kombinatorische Chemie Oxazolidinone-quinolone hybrid antibiotics
WO2005082900A2 (en) * 2004-01-28 2005-09-09 Pharmacia & Upjohn Company Llc Oxazolidinone amidoximes as antibacterial agents
ATE496914T1 (de) 2005-06-08 2011-02-15 Rib X Pharmaceuticals Inc Verfahren zur synthese von triazolen
AT503354B1 (de) * 2006-02-22 2008-07-15 Dsm Fine Chem Austria Gmbh Verfahren zur herstellung von 3,4-disubstituierten phenylessigsäuren, sowie neue zwischenverbindungen
JP4518066B2 (ja) * 2006-10-25 2010-08-04 宇部興産株式会社 ジアルコキシニトリル誘導体及びその製法
CN110423610B (zh) * 2019-08-29 2023-05-12 浙江理工大学 一种检测双光子汞离子荧光探针及其制备方法与使用方法

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2045049A1 (de) * 1970-09-11 1972-03-23 Dr Karl Thomae GmbH, 7950 Biberach Neue Nitrofurandenvate und Ver fahren zu ihrer Herstellung
US4000155A (en) * 1975-12-11 1976-12-28 Eli Lilly And Company Herbicidal 2-methyl-4-phenyl-5-pyrazolinones[and isoxazolinones]
ATE161833T1 (de) * 1992-12-08 1998-01-15 Upjohn Co Durch eine tropon gruppe substituierte phenyloxazolidinone-derivate als antibakterielles mittel
DK0863890T3 (da) * 1995-09-15 2003-03-24 Upjohn Co 5-amidomethyl alfa, beta-mættede og -umættede 3-aryl-butyrolacetone antibakterielle midler
GB9521508D0 (en) * 1995-10-20 1995-12-20 Zeneca Ltd Chemical compounds
DE69716925T2 (de) * 1996-08-21 2003-09-11 Pharmacia & Upjohn Co., Kalamazoo Isoxazoline derivate und ihre verwendung als antimikroben

Also Published As

Publication number Publication date
AR020250A1 (es) 2002-05-02
CZ2001669A3 (cs) 2001-08-15
BR9913225A (pt) 2001-05-22
EP1107756A4 (en) 2003-02-26
NZ509867A (en) 2003-08-29
EP1107756A1 (en) 2001-06-20
CA2341271A1 (en) 2000-03-02
AU748750B2 (en) 2002-06-13
NO20010916L (no) 2001-04-10
CO5160266A1 (es) 2002-05-30
UY25677A1 (es) 2001-08-27
HUP0103433A3 (en) 2002-08-28
ZA200101505B (en) 2002-02-22
PE20001063A1 (es) 2000-12-24
HUP0103433A2 (hu) 2002-01-28
PL346267A1 (en) 2002-01-28
TR200100672T2 (tr) 2001-07-23
KR20010072945A (ko) 2001-07-31
NO20010916D0 (no) 2001-02-23
WO2000010566A1 (en) 2000-03-02
JP2002523369A (ja) 2002-07-30
AU5783399A (en) 2000-03-14
ID27690A (id) 2001-04-19
CN1314813A (zh) 2001-09-26
IL141542A0 (en) 2002-03-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TW572757B (en) Novel isoxazolinone antibacterial agents
KR100882377B1 (ko) 치환된 이속사졸 및 항생제로서의 이들의 용도
DE69736642T2 (de) Heterocyclische Verbindungen, ihre Herstellung und Verwendung
CA2791914C (en) Nuclear transport modulators and uses thereof
Phillips et al. Synthesis and antibacterial activity of novel 5-(4-methyl-1H-1, 2, 3-triazole) methyl oxazolidinones
WO1999041244A1 (en) Substituted aminophenyl isoxazoline derivatives useful as antimicrobials
JP5640002B2 (ja) 抗腫瘍活性を有する、hsp90調節性5−フェニル−イソオキサゾール−3−カルボキシアミド
DE60210654T2 (de) Aryl substituierte oxazolidinone mit antibacterieller activität
NZ531621A (en) Oxazolidinone and/or isoxazoline as antibacterial agents
WO2005090328A1 (ja) 複素環化合物およびその用途
WO2018216822A1 (en) Novel imidazole derivatives
CA3144506A1 (en) Substituted amino heteroaryl derivatives and compositions thereof usefule as antifibrotic compounds
KR20060123739A (ko) 나트륨 채널 차단제로서의 치환된 트리아졸
CA2463794A1 (en) Cyclopropyl hexane containing oxazolidinone antibiotics and derivatives thereof
KR100872059B1 (ko) 아미독심 또는 하이드록사마이드 기를 가지는 신규한옥사졸리디논 유도체 및 이를 함유하는 의약 조성물
WO2002002555A1 (en) Novel isoxazolinone antibacterial agents
US5846986A (en) Therapeutic phenoxyalkylazoles and phenoxyalkylazines
CA3162388A1 (en) 4-phenyl-n-(phenyl)thiazol-2-amine derivatives and related compounds as aryl hydrocarbon receptor (ahr) agonists for the treatment of e.g. angiogenesis implicated or inflammatory disorder
JP4056589B2 (ja) 複素環化合物、その製造法および用途
US6420349B1 (en) Isoxazolinone antibacterial agents
KR20120109667A (ko) 열쇼크 단백질의 활성을 저해하는 신규 화합물
AU2002362028B2 (en) Cyclopropyl hexane containing oxazolidinone antibiotics and derivatives thereof
NZ613656A (en) Il17 and ifn-gamma inhibition for the treatment of autoimmune inflammation

Legal Events

Date Code Title Description
GD4A Issue of patent certificate for granted invention patent