TW557218B - A topical pharmaceutical composition for the treatment of a dermatological condition - Google Patents

Description

557218 A7 ___B7___ 五、發明說明（/ ) 本發明是關於一種有效的治療乾癣以及其他皮 膚病的狀況之方法，係利用一種局部施用的免疫抑 制劑；較佳地是其不會顯現出明顯的量於血液或是 其他循環系統。 皮膚病的狀況會使病人不舒服以及感到尷尬， 所以一種有效安全的治療方法是有需要的。有一些 皮膚病的狀況是起因於一種過度活躍的免疫系統， 舉例來說有乾癖，禿頭症，扁平乾癬，紅斑性狼瘡 ，壞疽性膿皮病，白斑病以及移植體對抗宿主疾病 。其他的狀況可能是起因於細菌的或是膿皰性的皮 膚感染。 起因於一種過度活躍的免疫系統之皮膚病的狀 況可以用免疫抑制的巨內酯來治療，舉例來說有喜 諾萊美（sirolimus)(雷帕黴素），FK-506 (塔庫萊美 )(tacrolimus )或是 SDZ ASM 981[(毗美莫司 Kpimecrolimus)，其商品名爲“伊萊得（Elidel)”]。 而那些起因於細菌或是深層的皮膚感染，例如尋常 痤瘡以及化膿性汗腺炎，可以用巨內酯的抗生素治 療，舉例來說有紅黴素（erythromycin )，亞治雄黴 素（azithromycin )，克立雄黴素（clarithromycin ) 。以上的藥劑可以用局部的面霜以及乳液或是口服 的方法來施用。 乾癖影響2.4%的人口，並且以現在了解的疾病 之致病是由於剛開始由免疫球所驅使。這些免疫球 ___3_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) !丨！丨-訂·ί 丨！—丨 557218 A7 _____Β7_ 五、發明說明（> ) 以及角質細胞被互相的刺激並且經由淋巴球所製造 的細胞激素，Τ細胞生長因子α，介白素6以及介 白素8而活化。這會導致一種表皮的過度增生，其 以快速的三十六小時循環迅速擴增角質細胞的部分 〇 FK506是一種巨內酯的抗生素，其顯示與喜諾 萊美（sirolimus)有部分相同性。模型中硏究顯示其有 一些效果於局部地治療接觸性皮膚炎，異位性溼疹 以及一種輕微程度的乾癬。環孢黴素也是被認爲可 有效地治療廣泛範圍的皮膚疾病。然而，使用這些 藥物有其限制，在於因全身性的施藥會引起它們潛 藏的副作用之影響。 以其他形式來治療皮膚病的狀況可包含施用局 部的類固醇，但是這些會產生不希望的影響像是不 可恢復的萎縮症以及紫斑病。 在治療人類或是動物的身體，有一種考量是任 何藥劑應該盡量只作用在令人不舒服的部分。眾所 週知的是循環藥劑的量應該盡量保持低量來預防不 希望的突變。局部施用藥劑於皮膚所產生的問題， 舉例來說，藥劑容易滲透皮膚以及使其存在於循環 的血液系統，這不是其所企圖治療的皮膚病狀況。 這巨環內酯抗生素雷帕黴素，舉例來說，如EP-A-0533433所揭示，已經被使用於局部地治療如乾 廯以及皮膚炎的這類皮膚疾病。然而還未有嘗試去 4 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線一 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 557218 A7 __B7__ 五、發明說明（> ) 減少移轉穿越皮膚進入全身性系統之雷帕黴素的量 。沒有任何的討論是關於減少循環的雷帕黴素或是 其他巨內酯藥物的量並同時提供各種皮膚疾病之有 療效的治療方法。 我們現在已發現添加滲透調節物到這類藥物是 可行的。滲透促進物已知是一群藥物移轉的輔助物 ，但是其目的是增加藥物的流動以滲透皮膚。無論 如何一種滲透調節物可協助讓藥物滲透皮膚，並且 特別是角質層，卻沒有明顯地穿過表皮進入全身性 的系統（例如血液或是淋巴系統）。 亦已知用口服的免疫抑制劑以及局部施用的類 固醇可被用來治療皮膚病的狀況，像是乾癬或是溼 疹。然而，它們的作用通常是非專一性的，導致了 不希望的副用。因此需要發展一種對一種免疫抑制 劑之局部的輸送配方，只優先治療疾病部位並且避 免明顯的全身性暴露；所以減輕了傷害性的副作用 Ο 喜諾萊美（sirolimus)是一種由微生物鏈黴菌種（ 所製造之巨環內酯抗生 素，已知具備有效的免疫抑制活性。喜諾萊美 (sirolimus)的作用是經由專一性的結合一群稱爲FK 結合蛋白（FKBP )的細胞質之免疫非林（ immunophilins )。喜諾萊美（sirolimus)與 FK 結合蛋 白複合物作用在至少三個位置。首先，藉由阻斷p70 5 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) I — I I I I I 訂-I I--II--· 557218 A7 ____B7___ 五、發明說明（if ) s 6激酶的磷酸化活化作用，其係一種酵素作用在 40S核糖體的次單元s6蛋白質上，因此降低了轉譯 的效率。第二點，藉由阻止合成蛋白質所需之專一 性延長因子的活化。第三點，抑制週期素依賴激酶 cdk-cyclin E複合物的酵素活性，其會形成一種緊密 的控制於細胞分裂時G1/S的轉變，其係藉由抑制平 常的降低p27週期素依賴激酶抑制物，此抑制物可 能在介白素2受到刺激後作用。在治療乾癣時喜諾 萊美（sirolimus)的優點勝於其他的免疫抑制劑，因爲 其對於角質細胞的增生具有一種抑制作用。於生物 體外實驗顯示這種抑制的效果發生在濃度範圍從3-1 〇微克/毫升。一種較寬廣的範圍可施用例如1至 20微克/毫升，但是較爲有效的範圍是5 - 8微克/毫 升。 依據本發明的第一方面，是提供了一種局部的 配方來治療一種皮膚病的狀況，其係包含有一種巨 環內酯抗生素或是免疫抑制巨內酯或是一種藥學活 性類似物，其衍生物或是其前趨藥物；其特點是在 於其還包含一種滲透調節物以及此滲‘透調節物和巨 環內酯抗生素，免疫抑制巨內酯或是藥學活性類似 物，其衍生物或是前趨藥物是以相對的量存在，以 使得當一種治療的量施用於皮膚上，會產生一種最 少的全身性影響。 所謂的”最少的全身性影響”一詞，是指施藥經 _ 6 一 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) I I I I I I I ·1111111 *5^ . 557218 A7 _B7 _ 五、發明說明（〇 過四至二十四小時，可於血流中被偵測到之主要活 性的量最好低於0.3毫微克/毫升，更佳是經過同樣 的時間且低於0.1毫微克/毫升。 較佳的巨環內酯抗生素是選擇自紅黴素（ erythromycin )，亞治雄黴素（azithromycin )或克 立雄黴素（clarithromycin )，這些巨環內酯抗生素 可有效治療膿皰的以及細菌的皮膚感染例如尋常痤 瘡。 較爲合宜地免疫抑制巨內酯是選擇自喜諾萊美 (sirolimus)，FK-506 或是 SDZ ASM 981。喜諾萊美 (sirolimus)是一種較佳的選擇，因爲其也是有效的抗 生素，是有效用於預防微生物的配方。喜諾萊美 (sirolimus)的微生物性質也有助於治療頭皮以及彎曲 的乾癖，皮脂漏的皮膚炎以及次要地異位性溼疹。 在較佳實施例，滲透調節物可爲一種鏈烷酸或 烯酸，較佳的是有六至二十碳原子像是癸酸，辛酸 ，油酸或是酸類或是這類中等鏈長度的酸類。這種 滲透調節物有助於免疫抑制巨內酯或是巨環抗生素 滲透過角質層，角質層是藥物滲透最主要的障壁。 角質層是一種其間散佈有脂質及單層結構及水之充 滿角質的細胞之堆積、扁平架構的集合體。添加滲 透調節物到配方中會導致部分破壞障壁的成分，特 別是脂質的結構，然後可產生一種特別的藥物梯度 通過角質層，有助於擴散免疫抑制的巨內酯或是巨 7 ____ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -------- 訂---------線 » 557218 A7 ___B7___ 五、發明說明（i ) 環內酯抗生素通過角質層進入活的表皮。巨內酯或 是抗生素以及滲透調節物的相對濃度係以只有發生 部分滲透皮膚而選擇的；巨環內酯抗生素或是免疫 抑制的巨內酯只到達需要治療之區域，但是避免明 顯的吸收該藥物進入全身性的循環，因此減少任何 全身性副作用的可能性。 合宜的滲透調節物係與一種溶劑系統一起使用 ，其係包含一種芳香族的醇類像是苯基烷醇或是一 種醫藥上可接受的苯衍生物，有或沒有混合單甘油 酯以及/或是一種脂肪酸酯（例如肉豆蔻酸異丙酯） 。其他使用的溶劑，包含苯甲醛、苯甲酸苯甲酯以 及丙酮。溶劑以及滲透調節物之結合會進一步使免 疫抑制劑的巨內酯或是巨環內酯抗生素通過角質層 達最佳程度。 較佳地是巨環內酯抗生素或是免疫抑制的巨內 酯濃度達配方重量的百分之十。更佳的巨環內酯抗 生素或是免疫抑制的巨內酯濃度是重量的0.5%至 5.9%或是6%至12%。更較佳的巨環內酯抗生素 或是免疫抑制的巨內酯濃度是重量的 1%至 5% 或是6%至8%。一種濃度爲0.05%至2%治療 濕疹最佳。所謂「重量百分比」在此所用是指佔「 最終配方重量的百分比」。 較佳的前述範圍的巨環內酯抗生素或是免疫抑 制的巨內酯或是類似物的衍生物或是其前驅藥物用 8__—_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線一 557218 A7 _____B7___ 五、發明說明（7 ) <請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 於一種包括一種滲透調節劑之藥劑；其中滲透調節 劑的濃度是重量的0.1%至60%。更佳的滲透調節 劑濃度是重量的0.1%至39.9%或是 40%至 80%。更較佳的滲透調節劑濃度是重量的〇. 1 %至 19.9%，20% 至 39.9% 或是 40% 至 60〇/〇。 較佳的前述範圍的巨環內酯抗生素或是免疫抑 制的巨內酯以及滲透調節劑係與一種溶劑系統一起 使用一配方中；其溶劑系統的濃度是重量的5%至 90%。較佳的溶劑系統濃度是重量的 0.1%至 49.9%或是50%至90%。更較佳的溶劑系統濃度 是重量的 0.1% 至 19.9%，20% 至 39.9%，40% 至69.9%或是70%至90%。 較佳地是有一種增稠劑存在於配方中。假如此 配方是使用於局部，則必須要有一種適當的稠度。 因此，增稠劑例如鯨蠟硬脂醇或是市面上可獲得的 醫藥等級的白色軟石蠘可被用來添加。這些會減弱 免疫抑制劑的滲透力，但是它們爲有效施藥所必須 。本發明的配方是特別地適合治療頭皮的狀況。 除了如前的液態與固態的賦型劑，本發明的配 方可額外包括下列的一種：芳香劑，潤滑劑，助溶 劑’懸浮劑，塡充劑以及滑行劑。 此配方也可以被溶解或是懸浮在任何符合藥物 的液態載體或是賦型劑例如水或是一種醫藥上可接 受的油或脂質。這類液態載體或是賦型劑可包括其 _______ 9 _ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 557218 A7 _B7____ 五、發明說明（g) 他醫藥上可接受的添加物例如助溶劑，乳化劑’緩 衝劑，防腐劑，懸浮劑，增稠劑，染劑，黏性調節 劑，安定劑或是滲透調節劑。 本發明現在將被描述，只用說明的方式佐以參 考下列附於說明書的實施例，表格以及圖示。 圖一是一個圖解描述喜諾萊美（sirolimus)滲透 角質層的流量（微克/小時/平方公分）（y)對應不 同比例的癸酸和苯甲醇之效果，X係指癸酸在苯甲醇 中的百分比。 圖二是一個圖解描述喜諾萊美（sirolimus)滲透角 質層的流量（微克/小時/平方公分）（y)對應不同 比例的辛酸和苯甲醇之效果，X係指辛酸在苯甲醇中 的百分比。 圖三是一個圖解描述喜諾萊美（sirolimus)滲透角 質層的流量（微克/小時/平方公分）（y)對應不同 比例的油酸和苯甲醇之效果，X係指油酸在苯甲醇中 的百分比。 圖四是一個圖解描述喜諾萊美（sirolimus)滲透角 質層的流量（微克/小時/平方公分）（y)對應不同 的喜諾萊美（sirolimus)濃度（毫克/¾升）（x)之 效果，在保持癸酸對苯基酸的比例一定的情況下。 圖五是一個圖解描述臨床的數據（y)是取決於 施用喜諾萊美（sirolimus)配方（）以及對照組（：： :)在實施例三中的結果。 __10____ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -# 557218 A7 ___B7 ____ 五、發明說明（^/ ) 圖六是一個圖解描述在實施例三中施用喜諾萊 美（sirolimus)配方後臨床數據的差異，當y是每一 群組的實驗體的數目。一個正的數値（X )顯示出因 使用活性配方的改善狀況。 圖一至圖四是利用生物體外實驗所獲得的。其 結果可被用來調整喜諾萊美（sirolimus)的濃度以及滲 透促進物和溶劑的比例以用於生物體內實驗。 實施例一 一種配方，其是以8%喜諾萊美（sirolimus)以及 佔92%的以（50%)的癸酸以及（50%)的苯甲醇所 製成的一種賦型劑所形成。以單一施用的實驗來測 試四個正常皮膚的個體。靜脈血液的採樣是採自於 施藥後四、七以及二十四小時，並且用MSGCMS檢 測喜諾萊美（sirolimus)並無明顯的量。MSGCMS可 偵測出低至〇. 1毫微克/毫升的喜諾萊美（sirolimus) 濃度。 平行進行地，七小時後皮膚切片採自於個體， 切片採樣被黏於玻璃載玻片並且連續地以以水平方 式切片切成四層，每層厚度爲〇·7毫米以及用乙腈 萃取。結果顯示於表一。 表一顯示於施用包含8%喜諾萊美（sirolimus)的 癸酸：苯甲醇（50 : 50 )七小時後，組織中喜諾萊 美（sirolimus)的濃度。每一水平的皮膚切片是0.7毫 米。因此，舉例來說，皮膚的切片稱爲2者是指從 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

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1L __11 __ 557218 A7 B7 五、發明說明（1 e 皮膚表面0.7-1.4毫米深的皮膚水平層 皮膚的切片 喜諾萊美（sirolimus)濃度微克/毫克 1=表面 A B C D 1 0.059 0.288 0.301 0.216 2 未做 0.108 0.144 0.126 3 0.255 0.173 0.339 0.256 4 0.239 0.214 0.370 0.241 實施例二 一種於賦型劑中喜諾萊美（sirolimus) (2.2%)的配方 ，其包含百分之四十的肉宣蔻酸異丙酯，百分之十的苯甲 醇以及百分之五十的癸酸，以單一施藥實驗來測試三個正 常皮膚的個體。靜脈血液採樣採自於施藥後四、七以及二 十四小時，並且沒有顯著之喜諾萊美（sirolimus)的量被 MSGCMS所偵測到。 七小時之後切片採樣取自於兩個個體。這些採樣從表 面被平行切分爲上層以及下層各一半，大約是相當於表皮 以及真皮。這皮膚用乙腈均質化，並且用高效能液相層析 術來測定喜諾萊美(sirolimus)的濃度。其結果顯示於表二。 表二顯示在施用包含2.2%的喜諾萊美(sirolimus)的癸 酸：肉豆蔻酸異丙酯：苯甲醇（50 : 40 : 10 )七小時後， 組織中喜諾萊美(sirolimus)的濃度。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -------- 訂---------線 皮膚切片的層 喜諾萊美（sirolimus)濃度微克/毫克 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 12 557218 A7 B7 五、發明說明（11 ) 1驗體A 實驗體B 上層（1 ) 0 1.5 下層（2) 0.333 0.5 (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 實施例三 以實施例一和二所描述的配方’局部施用喜諾萊美 (sirolimus)於二十四位有慢性（超過三個月）扁平乾癬的病 人，以一種雙盲，左-右對照來看其影響。（二十四位病人 中有22位最後被分析）。一種只針對扁平乾廯的治療，先 前六個星期是以較低效率的實施例二配方來治療，之後增 加活性的治療是以較佳效果之實施例一的配方持續六星期 ，除非在某一方面已有明顯的改善發生。 本硏究所針對的成人其具有穩定的，明顯地界定的， 慢性的扁平乾癖，以及兩個’完整配對的’兩側對稱的， 可比較的扁平乾癬，大約面積五十平方公分於身體的兩側 。實驗本體都是超過十八歲’可施用面霜以及沒有其他明 顯的醫學上的問題。轉胺酶不超過標準上限兩次，以及實 驗本體挑選時要避免那些於這六至十二週的試驗時，可能 有一個假期在陽光下者。 在這試驗開始前，有一個兩星期的空白期，於此間只 有無藥效的乳液施用於標的病害處。 治療是隨機的以及雙盲的。於每天兩次施用測試的配 方前徹底地洗手。有活性的配方持續地施用於一扁平乾癖 ，然而一控制組亦持續地施用只包含賦型劑爲主的藥劑於 對側的扁平乾癬。可能被選擇爲標的區域爲手臂或是肘部 13 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 557218 A7 ____— ___B7_ 五、發明說明（丨>) ，因爲在這些地方較不可能發生交叉感染。 在以〇, 2, 4,和6星期低效力的治療以及8，10和12 星期的較高劑量配方治療後做評估，顯示出沒有徵候或是 實驗室的證據說明其具有毒性。從治療的開始到結束在每 一個照料以及追蹤區域都有臨床的數據。於治療結束後或 是在退出時’採集活性的以及控制組的病害處切片。假如 一種不利的情況，像是一種施用時發生的反應會影響測量 的評估時，是不採取切片。 以兩星期的期間來評估病害處，主觀的分數區分爲〇-8級來說明紅斑，增厚，以及麟屑脫落程度。並客觀測量 兩面的病害處之改善情形於每一個治療時期結束後（低以 及高配方）。這些包括脈動A超音波掃描測量病害處的厚 度以及利用反射式紅斑儀來測量紅斑，於每一個乾癖病害 處兩者都是平均測量超過五個區域，並且利用之前的硏究 以betamethasome的表現當作參考來確認。 每一個訪視，係測量全部的血液數値、生化値，包括 尿素、電解質、肝臟酵素、膽紅素、鈣、鎂、尿酸、葡萄 糖、澱粉酶、肌肉酵素、脂質以及膽固醇。於治療時每兩 星期測量喜諾萊美（sirolimus)濃度。喜諾萊美（sirolimus)濃 度的採樣存放在-80t並且送至中央參考實驗室以 LC/MS/MS 及 Wyeth Ayerst 硏究來分析。 於切片中，測量表皮的厚度以及以免疫過氧化酶免疫 組織化學法處理，利用下列的抗體在看不見的情況來計算 細胞。 _____ 14 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公爱) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

— — — — — — — ^ ·1111111 I 557218 A7 B7 五、發明說明（|今） 因此，用Ki-67抗體來測量表皮過度增生，以及CD4 輔助淋巴球被用來測量導致乾癬的自體免疫活性。 計算組織中的細胞是自動化的，利用電腦輔助影像分 析（Seescan)。分析資料是利用Student’s T檢驗分析配對 的資料以及Wilcoxon’s檢驗。 比較最後的分數，活性物對比安慰劑得到顯著的結果 ，丁檢驗是0.032或是Wilcoxon’s檢驗是0.0457，可參考 表三以及圖五以及圖六。紅斑的測量以及超音波的測量沒 有顯著的差別。二十二位病人中的三位對於局部施藥發展 成接觸敏感，一位是對苯甲醇，一位是對喜諾萊美 (sirolimus)以及一位是對兩者都會。 利用Ki-67的抗體檢驗顯示出增生細胞有明顯的減少 ，從一平均83/mm3到控制到55/mm3，當使用喜諾萊美 (sirolimus)(雷帕黴素）時產生顯著的P値0.027 (T檢驗 )。利用CD4細胞控制的數値是61/mm3對32.7/mm3平均 値，而且雷帕黴素產生顯著的P値0.0026 (T檢驗）。由 於遺落的採樣故此T檢驗是未配對的。 表三顯示局部的喜諾萊美(sirolimus)的臨床反應。測 量臨床的數値是用0 - 24的等級，較高的數値是代表一 個較佳的結果，超音波測的厚度是以毫米計以及紅斑的測 量是以較隨意的單位。 <請先Μ讀背面之注意事項再填寫本頁) I I I I I I I ·111111! ^^^ · 喜諾 萊美 控制組 顯著性 (sirolimus) 平均値 標準差 平均値 標準差 15 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 557218 A7 B7 五、發明說明（丨it) 臨床數値 11.2 5.8 9.1 4.8 P = 0.032 超音波厚度 2.99 0.6 2.96 0.72 不顯著 紅斑測量 34.5 7.9 33.1 7.7 不顯著 這些結果顯示產生了上述的一種喜諾萊美（sirolimus) 配方的滲透。其被認爲會產生增加的吸收，並可經由頭皮 來有效地治療頭皮乾癖。 16 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) I I I I I I I 訂-----— 1!*^ ·

Claims (1)

1. 557218 B8 C8 D8 六、申請專利範園 1.一種治療皮膚病況的局部用醫藥組成物，該組成物 包括： (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 達10重量％之·· 一種巨環內酯抗生素，其係選自紅黴素（erythromydn )，亞治雄黴素（azithromycin)或是克立雄黴素 (clarithromycin)， 免疫抑制巨內酯，其係選自喜諾萊美（sirolimus)， FK506(塔庫萊美域SDZ ASM 981(吡美莫司）； 5至90重量％之： 一種溶劑系統，其包含一種芳香族醇或一種醫藥上可 接受的苯衍生物，其包含或不包含一種單甘油酯以及/或是 一種脂肪酸酯的混合物；以及 0.1至60重量％之： 一種滲透調節物，其係爲一鏈烷酸或烯酸，其選自癸 酸、辛酸、油酸或中長鏈的酸； 其中該巨環內酯抗生素或巨內酯係以相對的量存在， 以使得當一治療的量施用於皮膚上，會產生一種最少的全 身性影響。 2·根據申請專利範圍第1項之組成物，其進一步包括 一種增稠劑。 3·根據申請專利範圍第2項之組成物，其中該增稠劑 是選自白色軟石蠟，鯨蠟硬脂醇，黃色軟石蠟，鯨蠟醇， 硬脂醇，二價羧酸肥皂以及棕櫚蠟。 4·根據申請專利範圍第1至3項中任一項之組成物， 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 557218 A8 g D8 六、申請專利範圍 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 其中皮膚病狀況是選自乾癬，禿頭症，溼疹皮膚炎，扁平 乾癬，紅斑性狼瘡，壞疽性膿皮病，白斑病，移植物對抗 宿主疾病，膿皰性的皮膚感染，細菌性的皮膚感染或尋常 痤瘡。 5. 根據申請專利範圍第4項之組成物，其中該皮膚病 狀況是溼疹皮膚炎，且巨環內酯抗生素或是免疫抑制巨內 酯的濃度是〇.〇5到2重量％。 6. 根據申請專利範圍第1項之組成物，其中該滲透調 節物包括癸酸且該溶劑系統包括苯甲醇。 2 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐)