SK6622000A3 - Skin penetration enhancing components - Google Patents

Skin penetration enhancing components Download PDF

Info

Publication number
SK6622000A3
SK6622000A3 SK662-2000A SK6622000A SK6622000A3 SK 6622000 A3 SK6622000 A3 SK 6622000A3 SK 6622000 A SK6622000 A SK 6622000A SK 6622000 A3 SK6622000 A3 SK 6622000A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
formulation
macrocyclic lactone
derivative
macrolide
immunosuppressive macrolide
Prior art date
Application number
SK662-2000A
Other languages
English (en)
Inventor
Anthony David Ormerod
Arthur Winfield
Original Assignee
Univ Aberdeen
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Univ Aberdeen filed Critical Univ Aberdeen
Publication of SK6622000A3 publication Critical patent/SK6622000A3/sk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/436—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having oxygen as a ring hetero atom, e.g. rapamycin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/12—Cyclic peptides, e.g. bacitracins; Polymyxins; Gramicidins S, C; Tyrocidins A, B or C
    • A61K38/13—Cyclosporins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Cosmetics (AREA)

Description

Oblasť techniky
Tento vynálezu sa týka účinnej liečby psoriázy a iných dermatologických stavov použitím lokálne aplikovaného imunosupresívneho agens. Preferovaná formulácia neumožňuje, aby sa agens vyskytoval v krvnom alebo inom obehovom systéme vo významnej hladine.
Doterajší stav techniky
Pre pacienta môžu byť dermatologické stavy nepríjemné a znepokojujúce, preto je požadovaná účinná a bezpečná liečba. Niektoré dermatologické stavy, ako napríklad psoriáza, alopécia, plochý lišaj, lupus erythematosus, pyodermia, vitiligo a ochorenie spojené s transplantáciou, sú zapríčinené hyperaktívnym iv munitným systémom. Ďalšie ochorenia môžu byť spôsobené bakteriálnymi alebo pľuzgierovitými kožnými infekciami.
Dermatologické stavy zapríčinené hyperaktívnym imunitným systémom sa môžu liečiť imunosupresívnymi makrolidmi, napríklad rapamycínom (sirolimus), FK-506 (tacrolimus) alebo SDZ ASM 981. Tie ochorenia, ktoré sú spôsobené bakteriálnymi alebo hlbšími kožnými infekciami, napríklad akné a hnisavá hidradentída sa taktiež môžu liečiť makrolidovými antibiotikami, ako sú napríklad erytromycín, azitromycín a klaritroinycín. Hore uvedené agens môžu byť aplikované pomocou lokálnych krémov a pleťových vôd alebo môžu byť aplikované orálne.
Psoriázou trpí 2,4 % populácie. V súčasnosti sa patogenéza ochorenia chápe tak, že spočiatku hnacou silou ochorenia sú imunocyty. Imunocyty a keratinocyty sú stimulované a aktivované prostredníctvom produkcie cytokínov a lymfocytov typu TGFa, IL-6 a IL-8. Toto vedie ku hyperproliferatívnej epiderme s rýchlym 36 hodinovým cyklovaním prechodne zosilneného kompartmentu keratinocytov.
FK506 je makrolidové antibiotikum, ktoré vykazuje čiastočnú homológiu so sirolimusom. Výskum na modeloch, by mal ukázať, že existuje určitá účinnosť pri lokálnej terapii kontaktnej dermatitídy, atopického ekzému a nízkeho stupňa psoriázy. Cyklosporín je taktiež známy ako účinný pri liečbe širokého spektra kožných ochorení. Avšak prospešnosť týchto liečiv je limitovaná ich potenciálnymi vedľajšími účinkami, ktoré sa prejavujú pri systematickom podávaní.
Iné spôsoby liečenia dermatologických stavov zahrnujú lokálne použitie steroidov, ale toto liečenie má nežiaduce účinky, napríklad nevratná atrofia a purpura.
Jedna z požiadaviek pri liečbe ľudí alebo živočíchov je, aby určitý liek pôsobil len na postihnuté miesto. Je dobre známe, že množstvo cirkulujúceho liečiva by malo byť čo najnižšie, aby sa vyhlo nežiaducim mutáciám. Problém s lokálnou aplikáciou liekov na pokožku spočíva napríklad v tom, že liek má sklon preniknúť kožou a etabluje sa v krvnom obehovom systéme, čo je nežiaduce pri liečbe dermatologických stavov.
Makrocyklický laktónový antibiotický rapamycín, ktorý je napríklad zahrnutý v EP-A-0533433 sa už používal na lokálne liečenie takých kožných porúch ako psoriáza a dermatitída. Avšak sa nepokúsilo redukovať množstvo rapamycínu prechádzajúceho cez kožu do celkového systému. Taktiež sa nediskutovala redukcia hladín cirkulujúceho rapamycínu alebo iných makrolidových liečiv v tom istom čase ako, prebiehalo terapeuticky účinné liečenie rôznych kožných porúch.
Zistili sme, že toto sa môže dosiahnuť prídavkom látok permeačného modulátora. Látky zvyšujúce permáciu sú dobre známe ako trieda látok uľahčujúcich translokáciu, ktorých funkciou je zvýšiť tok látky cez pokožku. Permeačný modulátor ľahko umožňuje látke penetrovať kožou a zvlášť stratum corneum bez významného prechádzania cez epidermu do obehových systémov (ako napríklad do krvného alebo lymfatického systému).
Taktiež je dobre známe, že imunosupresívne agens užívané orálne a steroidy aplikované lokálne sa môžu použiť na liečenie dermatologických stavov, takých ako psoriáza alebo ekzém. Avšak tieto agens sú často nešpecifické v ich pôsobení, čo vedie k nežiaducim vedľajším účinkom. Teda je žiaduci vývoj lokálnej formulácie pre imunosupresívne agens, ktorá prednostne lieči len postihnuté miesta a vyhýba sa významnému systémovému vystaveniu; tak aby sa redukovali škodlivé vedľajšie účinky.
Sirolimus je makrocyklické laktónové antibiotikum produkované organizmom Streptomyces hygroscopicus a je tiež známe, že má silné imunosupresívne účinky. Sirolimus pôsobí cez špecifické väzbové miesta rodiny cytosólových imunofílínov nazývaných FK väzbové proteíny (FKBP). Sirolimusový FKBP komplex pôsobí aspoň v troch miestach. V prvom blokuje fosforylačnú aktiváciu p70 s6 kinázy, enzým pôsobiaci na 40S ribozomálnej subjednotke s6 proteínu, čím sa redukuje účinnosť translácie. V druhom predchádza aktivácii špecifických elongačných faktorov potrebných na syntézu proteínu. V treťom inhibuje enzýmovú aktivitu cyklínového závislého kináza cdK-cyklín E komplexu, ktorý vytvára jednu zo stabilných kontrol prechodu Gl/S v bunkovom delení inhibíciou normálneho úbytku p27 cdk inhibítora, čím by mohla nasledovať IL-2 stimulácia. Sirolimus má výhodu oproti iným imunosupresívnym agens pri liečbe psoriázy v inhibičnom účinku na keratinocytovú proliferáciu. V in vitro experimentoch je ukázané, že tento inhibičný účinok sa prejavuje v koncentračnom intervale od 3 až 10 gg/ml. Môže byť použití širší interval napríklad 1 až 20 pg/ml ale najúčinnejší interval je 5 až 8 gg/ml.
Podstata vynálezu
V súlade s prvým aspektom vynálezu je poskytnutá lokálna formulácia na liečbu dermatologického stavu, ktorá sa skladá z makrocyklického laktónového antibiotika alebo imunosupresivného makrolidu alebo ich prekurzorov, vyznačujúca sa tým, že ďalej obsahuje permeačný modulátor a permeačný modulátor a makrocyklické laktónové antibiotikum, imunosupresívny makrolid alebo farmaceuticky účinný analóg, derivát alebo prekurzor, ktoré sú prítomné v relatívnych množstvách takých, že aplikovanie terapeutického množstvo na kožu je s minimálnym systémovým účinkom.
Termínom “minimálny systémový účinok” sa myslí to, že množstvo účinného lieku hlavne detegovaného v krvnom prúde je výhodne menej než 0,3 ng/ml počas 4 až 24 hodín po podaní, výhodnejšie pod 0,1 ng/ml počas tej istej periódy.
Makrocyklické laktónové antibiotikum je výhodne vybrané z erytromycínu, azitromycínu alebo klaritromycínu. Tieto makrocyklické laktónové antibiotiká sú účinné na liečenie pľuzgierovitých a bakteriálnych infekcii, takých ako akné.
Imunosupresívny makrolid je výhodne vybraný zo skupiny, ktorú tvorí si rolimus, FK-506 alebo SDZ ASM 981. Sirolimus je uprednostňovaná alternatíva, pretože je taktiež účinné antibiotiku, ktoré je užitočné pri mikrobiologickej kon zervácii formulácie. Mikrobiologické vlastnosti sirolimusu sú tiež nápomocné pri liečbe psoriázy na temene hlavy a flexurálnej psoriázy, seboroickej dermatitídy a druhotného atopického ekzému.
V preferovaných uskutočneniach permeačným modulátorom môže byť alkánová alebo alkénova kyselina, prednostne majúca 6 až 20 uhlíkových atómov, napríklad kaprínová kyselina, oktánová kyselina, olejová kyselina alebo kyseliny alebo také kyseliny strednej dĺžky reťazca. Permeačný modulátor napomáha penetrácii imunosupresívneho makrolidu alebo makrocyklického antibiotika cez stratum corneum, základnú bariéru pre penetráciu liečiva. Stratum corneum je zoskupenie usporiadaných, vyrovnaných skeletov buniek plnených keratínom, medzi ktoré sú začlenené lipidové monovrstvové štruktúry a voda. Prídavok permeačného modulátora ku formulácii spôsobuje čiastočné otvorenie bariérových zložiek, zvlášť lipidových štruktúr. Gradient liečiva je potom zabezpečený najmä cez stratum corneum, ktorý uľahčuje difúziu imunosupresívneho makrolidu alebo makrocyklického laktónového antibiotika cez stratum corneum do živej epidermy. Pomerné koncentrácie makrolidu alebo antibiotika a permeačného modulátora sú vybrané tak, že nastáva len čiastočná penetrácia kožou. Makrocyklické laktónové antibiotiká alebo imunosupresívne makrolidy zasahujú plochu, ktorá si vyžaduje liečbu, pričom sa vyhne významnej absorpcii uvedených liečiv do systémového obehu, teda sa znižuje pravdepodobnosť určitých systémových vedľajších účinkov.
Permeačný modulátor je výhodne použitý v spojení s rozpúšťadlom, ktoré zahrnuje aromatický alkohol, napríklad fenyl alkanol alebo biologicky prijateľný benzénový derivát s alebo bez prísady monoglyceridov a/alebo esteru mastnej kyseliny (ako napríklad izopropyl myristát). Iné použité rozpúšťadlá zahrnujú benzaldehyd, benzyl benzoát a acetón. Kombinácia rozpúšťadla a permeačného modulátora ďalej optimalizuje priechod imunosupresívneho makrolidu alebo makrocyklického laktónového antibiotika cez stratum corneum.
Výhodne je koncentrácia makrocyklického laktónového antibiotika alebo imunosupresivného makrolidu do 10 % hmotnostných formulácie. Výhodnejšie je koncentrácia makrocyklického laktónového antibiotika alebo imunosupresívneho makrolidu buď 0,5 % až 5,9 % alebo 6 % až 12 % hmotnostných. Najvýhodnejšia je koncentrácia makrocyklického antibiotika alebo imunosupresivného makrolidu buď 1 až 5 % alebo 6 až 8 % hmotnostných. Koncentrácia 0,05 % až 2 % hmotnostných je najvýhodnejšia pri liečbe ekzému. Termín “% hmotnostné” tu používaný znamená hmotnostné percentá konečnej formulácie.
Výhodne sú hore uvedené intervaly makrocyklického laktónového antibiotika alebo imunosupresívneho makrolidu alebo ich analogického derivátu alebo prekurzoru použité v agens obsahujúcom permeačný modulátor, kde koncentrácia permeačného modulátora je 0,1 % až 60 % hmotnostných. Výhodnejšie je koncentrácia permeačného modulátora buď 0,1 % až 39,9 % alebo 40 % až 80 % hmotnostných. Najvýhodnejšie je koncentrácia permeačného modulátora buď 0,1 % až 19,9 %, 20 % až 39,9 % alebo 40 % až 60 % hmotnostných.
Výhodne sú hore uvedené intervaly makrocyklického laktónového antibiotika alebo imunosupresíva a permeačného modulátora použité vo formulácii v spojení s rozpúšťadlom, kde koncentrácia rozpúšťadla je 5 % až 90 % hmotnostných. Výhodnejšia je koncentrácia rozpúšťadla buď 0,1 % až 49,9 % alebo 50 % až 90 % hmotnostných. Najvýhodnejšia koncentrácia rozpúšťadla je buď 0,1 % až 19,9 %, 20 % až 39,9 %, 40 % až 69,9 % alebo 70 % až 90 % hmotnostných.
Vo formulácii sú prítomné zahusťujúce agens. Ak je formulácia určená na lokálne použitie, mala by mať vhodnú konzistenciu. Môžu sa pridať zahusťujúce agens, napríklad cetostearyl alkohol alebo komerčne vhodný biely jemný parafín na lekárske účely. Tieto agens môžu redukovať penetráciu imunosupresívneho agens, ale sú požadované kvôli účinnej aplikácii. Formulácie vynálezu sú najmä vhodné na liečbu stavov na koži temena hlavy.
Ako prídavok ku kvapalným a tuhým pomocným látkam uvedených vyššie môžu formulácie podľa vynálezu dodatočne zahrnovať jedno z nasledujúcich: príchuťové agens, mazadlo, solubilizátory, suspenzačné agens, plnivá a mastivá.
Formulácia sa môže tiež rozpúšťať alebo suspendovať v akomkoľvek farmaceutický prijateľnom kvapalnom nosiči alebo pomocnej látke, napríklad vode alebo farmaceutický prijateľnom oleji alebo tuku. Takýto kvapalný nosič alebo pomocná látka môže obsahovať ďalšie farmaceutický prijateľné aditíva, napríklad solubilizátory, emulzifikátory, pufre, konzervačné látky, suspendačné agens, zahusťovacie agens, farbiace agens, regulátory viskozity, stabilizátory alebo osmoregulátory.
Prehľad obrázkov na výkresoch
Vynález bude teraz opísaný prostredníctvom obrázkov s odkazmi na nasledujúce príklady, tabuľky a obrázky sprevádzajúce opis.
Obrázok 1 je grafické znázornenie ovplyvňovania toku (pg/hod/cm2) sirolimusu (y) cez stratum corneum menením pomeru kyseliny kaprinovej a benzyl alkoholu, kde x je percento kyseliny kaprinovej v benzyl alkohole.
Obrázok 2 je grafické znázornenie ovplyvňovania toku (pg/hod/cm ) sirolimusu (y) cez stratum corneum menením pomeru kyseliny oktánovej a benzyl alkoholu, kde x je percento kyseliny oktánovej v benzyl alkohole.
Obrázok 3 je grafické znázornenie ovplyvňovania toku (gg/hod/cm2) sirolimusu (y) cez stratum corneum menením pomeru kyseliny olejovej a benzyi alkoholu, kde x je percento kyseliny olejovej v benzyi alkohole.
Obrázok 4 je grafické znázornenie ovplyvňovania toku (gg/hod/cm2) sirolimusu (y) cez stratum corneum menením koncentrácie (mg/ml) sirolimusu (x) do kým je pomer kyseliny kaprinovej ku kyseline benzylovej konštantný.
Obrázok 5 je grafické znázornenie výsledkov klinického skóre (y) určeného po aplikácii formulácie sirolimusu ( ) a kontroly (: : :) v príklade 3.
Obrázok 6 je grafické znázornenie rozdielu v klinickom skóre po aplikácii formulácie sirolimus v príklade 3, kde y je počet subjektov v každej skupiny. Pozitívne skóre (x) ukazuje zlepšenie pri použití účinnej formulácie.
Obrázky 1 až 4 boli získané in vitro experimentovaním. Výsledky boli použité na optimalizáciu koncentrácie sirolimusu a pomeru permeačného zlepšovača a rozpúšťadla použitého v in vivo experimentoch.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Formulácia bola vytvorená z 8 % sirolimusu a 92 % pomocnej látky z kyseliny kaprinovej (50 %) s benzyi alkoholu (50 %). Formulácia sa testovala v jednotlivých aplikačných experimentoch na štyroch jedincoch s normálnou pokožkou. Odobrali sa krvné vzorky zo žily po 4, 7 a 24 hodinách po aplikácii a použitím MSGCMS, ktorá je schopná detegovať hladiny sirolimusu pod 0,1 ng/ml neboli detegované významné hladiny sirolimusu
Súbežne boli vykonané biopsie na jednotlivcov po 7 hodinách, vzorky biopsie boli umiestnené na sklenené sklíčko a boli horizontálne narezané na 4 vrstvy s hrúbkou 0,7 mm a extrahované acetonitrilom. Výsledky sú uvedené v tabuľke
1.
Tabuľka 1 ukazuje koncentrácie sirolimusu v tkanive 7 hodín po aplikácii kyseliny kaprinovej : benzyl alkoholu (50 : 50) obsahujúcej sirolimus v 8 %. Horizontálne rezy kože boli každé 0,7 mm hrubé. Napríklad, rez kože označený 2 bol horizontálna vrstva kože 0,7 - 1,4 mm z povrchu kože.
Príklad 2
Formulácia sirolimusu (2,2 %) v pomocnej látke obsahujúcej izopropyl myristát 40 %, benzyl alkohol 10 % a kyselinu kaprinovú 50 % bola testovaná v jednotlivých aplikačných experimentoch na troch jednotlivcoch s normálnou kožou. Vzorky krvi boli odobraté zo žily po 4, 7 a 24 hodín po aplikácii a použitím MSGCMS neboli detegované podstatné hladiny sirolimusu.
Po 7 hodinách boli odobraté vzorky biopsie z dvoch jednotlivcov. Tieto boli rezané paralelne s povrchom na poskytnutie vrchnej a spodnej polovice, čo približne zodpovedá epiderme a derme. Pokožka bola homogenizovaná acetonitrilom a určila sa koncentrácia sirolimusu metódou HPLC. Výsledky sú uvedené v tabuľke 2
Tabuľka 2 znázorňuje koncentráciu sirolimusu v tkanive 7 hodín po aplikácii kyseliny kaprinovej : izopropylu myristátu : benzyl alkoholu (50 : 40 : 10) obsahujúcej sirolimus v 2,2 %.
Príklad 3
Dvojnásobne slepé, ľavo-pravé porovnanie účinku lokálne aplikovaného sirolimusu vo formuláciách ako sú opísané v príkladoch 1 a 2 sa vykonalo na 24 pacientoch s chronickou (nad tri mesiace) ohraničenou psoriázou (nakoniec bolo analyzovaných 22 pacientov z 24). Jednotlivá cieľová škvrna bola liečená počas prvých šiestich týždňov s formuláciou z príkladu 2 nižšej účinnosti. Po tejto účinnej liečbe nasledovala formulácia z príkladu 1 s vyššou účinnosťou počas 6 týždňov až do kým nenastalo jasné zlepšenie na jednej strane.
Štúdia zahrnuje dospelých so stabilnou, jednoznačne vymedzenou chronickou ohraničenou psoriázou s dvoma nesúrodými porovnateľnými škvrnami s plochou asi 50 cm2 na opačných stranách tela. Subjekty boli všetky vo veku nad 18 rokov, boli schopné aplikácie krémov a nemali iné podstatné lekárske problémy. Transaminázy neboli o moc vyššie než je dvojnásobný limit normálu a subjekty, ktoré boli vybraté sa vyhýbali slnečným lúčom počas 6 až 12 týždňov testovania.
Pred začatím testovania bola dvoj týždňová perióda bez umývania, v ktorej sa šetrne aplikovali len zmäkčovacie prostriedky na cieľové lézie.
Liečba bola náhodná a dvojnásobne slepá. Ruky boli dôkladne umyté medzi aplikáciou testovaných formulácii dvakrát denne. Účinná formulácia bola aplikovaná dôsledne na jednu škvrnu, zatiaľ čo kontrola obsahovala len pomocnú látku a bola aplikovaná dôsledne na škvrnu na opačnej strane tela. Ak bola mož10 nosť vybrali sa ako cieľové plochy ramená a lakte, pretože v týchto miestach je menej pravdepodobná krížová kontaminácia.
Vyhodnotenia boli vykonané po týždňoch 0, 2, 4 a 6 pri liečbe s nižšou účinnosťou a po 8, 10 a 12 pri vyššej dávke formulácie, bez príznakov alebo laboratórneho dôkazu toxicity. Klinické skóre bolo vykonané pri každom ošetrení a boli zakresľované plochy na začiatku a na konci liečby. Biopsie z aktívnych a kontrolných lézii boli vykonané na konci liečby alebo po ústupe ochorenia. Biopsie sa nerobili v tom prípade ak nastala nepriaznivá udalosť, napríklad reakcia na aplikáciu a posúdilo sa aký by mohla mať vplyv na rozsah stanovovania.
Lézie boli sledované v štrnásťdenných intervaloch so subjektívnym hodnotením na stupnici 0 až 8 pre hrubnutie a zväčšovanie a sčervenanie. Objektívne meranie zlepšenia bolo vykonané na obidvoch léziách na konci každej periódy liečenia (nízke a vysoké formulácie). Tieto merania zahrnujú pulzné A skenové ultrazvukové meranie hrúbky lézie a sčervenanie bolo merané na základe reflektancie. Výsledky boli priemerované z 5 plôch v každej psoriatickej lézie a boli validované použitím predchádzajúcej štúdie, ktorá bola vykonaná použitím betametazómu ako referencie.
Pri každej vizite bolo robené úplne vyšetrenie krvného obrazu, biochémie zahrnujúcej ureu, elektrolyty, enzýmy pečene, bilirubín, kalcium, magnézium, močovú kyselinu, glukózu, amylázu, svalové enzýmy, lipidy a cholesterol. Hladiny sirolimusu sa stanovovali každé dva týždne v priebehu terapie. Vzorky na stanovenie hladín sirolimusu boli skladované pri -80 °C a odosielané do centrálneho referenčného laboratória na analýzu pomocou LC/MS/MS Wyeth Ayerst Research.
V biopsiách sa stanovovala epidermálna hrúbka a imunohistochémia imunoperoxidázy sa realizovala použitím nasledujúcich protilátok na počet buniek v slepom tvare:
Teda, protilátky Ki-67 sa použili na určenie miery hyperproliferácie v epiderme a CD4 pomocné lymfocyty sa použili na určenie miery auto-imúnnej aktivity, ktorá spúšťa psoriázu.
Počítanie buniek v tkanivách bolo automatické s použitím počítačom podporovanej zobrazovacej analýzy (Seescan). Dáta sa analyzovali pomocou Študentovho T testu pre spárované dáta a Wilcoxonovho testu.
Porovnanie konečných skóre je ukázané v tabuľke 3 a na obrázku 5 a 6. Účinné vs placebo dosiahlo hladinu významnosti pri 0,032 v T teste alebo 0,0457 v Wilcoxonovom teste. Merania sčervenania a ultrazvukové záznamy neboli významne rozdielne. U troch z 22 pacientov sa objavila citlivosť pri kontakte s lokálnymi preparátmi. Jeden pacient bol citlivý na benzyl alkohol, jeden na sirolimus a jeden na benzyl alkohol a sirolimus.
Protilátkové testy s Ki-67 ukazujú významnú redukciu proliferujúcich buniek z priemeru 83/mm3 v kontrole na 55/mm3so Sirolimusom (rapamycínom), čo predstavuje hladinu významnosti P-0,027 (T test). Použitím CD4 buniek kontrolné hodnoty boli 61/mm3proti 32,7/mm3 stredným hodnotám po rapamycíne, čo predstavuje hladinu významnosti P-0,0026 (T-test). T-test bol nepárny, čo bolo spôsobené chýbajúcimi vzorkami.
Tabuľka 3 ukazuje klinickú odozvu na lokálny sirolimus. Klinické skóre je merané na stupnici 0 až 24, pričom vyššie hodnoty indikujú lepší výsledok, ultrazvuková hrúbka je v mm a meranie sčervenania je v ľubovoľných jednotkách
.aíWíšííS i ro iim Äyzriamnosť'
:··· ÄÄ-íSsiK. ·>> > í.
* ·· Λ - \·. ? WW0,032 - ,
M-rtWľrt¥íHiH HHt í 1*1 H Ή < ^2,99 τ Λ νχ^,τ < : ' ' í 0,6 :-; í φ % H-j:·.·. S-WNS
·:·.·.·:·.<φ<··' yš ··. Ά'·ίΓ·ϊΓ:·ΓΛ·’ < ’-Ä- ' s ÄÄí :: ·υ:::φ.•ϊ.’χτ λ ·..·
Tieto výsledky ukazujú, že nastala penetrácia sirolimusu z formulácie opísanej vyššie, čo je myslené tak, že zvýšenie adsorpcie by mohlo nastať cez kožu na temene hlavy na účinné liečenie psoriázy na temene hlavy.

Claims (22)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Lokálna formulácia na liečenie dermatologického stavu, ktorá obsahuje makrocyklické laktónové antibiotikum, imunosupresívny makrolid alebo ich farmaceutický účinný analóg, derivát alebo prekurzor, vyznačujúca sa tým, že ďalej obsahuje permeačný modulátor a permeačný modulátor a makrocyklické laktónové antibiotikum alebo makrolid alebo ich farmaceutický účinný analóg, derivát alebo prekurzor, ktoré sú prítomné v relatívnych množstvách takých, že terapeutické množstvo aplikované na kožu vyvoláva minimálny systémový účinok.
  2. 2. Formulácia podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že obsahuje do 10 % hmotnostných makrocyklického laktónového antibiotika alebo imunosupresívneho makrolidu alebo analógu, ich derivátu alebo prekurzora; permeačný modulátor je prítomný v 1 až 60 % hmotnostných.
  3. 3. Formulácia podľa nároku 1 alebo 2, vyznačujúca sa tým, že makrocyklické laktónové antibiotikum je vybrané z erytromycínu, azitromycínu alebo klaritromycínu.
  4. 4. Formulácia podľa nároku 1 alebo 2, vyznačujúca sa tým, že imunosupresívny makrolid je vybraný zo sirolimusu, FK506 alebo SDZ ASM 981.
  5. 5. Formulácia podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúca sa tým, že permeačný modulátor je kyselina alkánová alebo kyselina alkénová.
  6. 6. Formulácia podľa nároku 5, vyznačujúca sa tým, že alkánová kyselina alebo alkénová kyselina je vybraná z kyseliny kaprinovej, kyseliny oktánovej, takej kyseliny alebo kyselín olejových zo stredne dlhým reťazcom.
  7. 7. Formulácia podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúca sa tým, že dermatologický stav je vybraný zo psoriázy, alopécie, ekzému, plochého lišaju, lupus erythematosus, pyodermie, vitiligo a ochorenia spojeného s transplantáciou, pľuzgierovitých kožných infekcii, bakteriálnych kožných infekcií alebo akné.
  8. 8. Formulácia podľa nároku 7, vyznačujúca sa tým, že dermatologický stav je ekzém a koncentrácia makrocyklického laktónového antibiotika alebo imunosurpresívneho makrolidu je 0,05 % až 2 % hmotnostné.
  9. 9. Formulácia podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúca sa tým, že permeačný modulátor je použitý v spojení s rozpúšťadlom.
  10. 10. Formulácia podľa nároku 9, vyznačujúca sa tým, že rozpúšťadlo obsahuje aromatický alkohol alebo biologicky prijateľný derivát benzénu, s alebo bez prímesi monoglyceridov a/alebo esteru mastnej kyseliny.
  11. 1 1. Formulácia podľa nárokov 9 alebo 10, vyznačujúca sa tým, že permeačný modulátor obsahuje kyselinu kaprinovú a rozpúšťadlo obsahuje benzyl alkohol.
  12. 12. Formulácia podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov 8 až II, vyznačujúca sa tým, že koncentrácia rozpúšťadla je 5 % až 90 % hmotnostných.
  13. 13. Formulácia podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov ďalej obsahuje zahusťujúce agens.
  14. 14. Formulácia podľa nároku 13, vyznačujúca sa tým, že zahusťovacie agens je vybrané z bieleho jemného parafínu, cetostearyl alkoholu, žltého jemného parafínu, cetyl alkoholu, steryl alkoholu, mydiel divalentnej karboxylovej kyseliny a karnaubského vosku.
  15. 15. Lokálna formulácia na liečenie dermatologického stavu, ktorá obsahuje imunosupresívny makrolid alebo ich farmaceutický účinný analóg, derivát alebo prekurzor, vyznačujúca sa tým, že ďalej obsahuje permeačný modulátor; a permeačný modulátor a makrolid alebo ich farmaceutický účinný analóg, derivát alebo prekurzor, ktoré sú prítomné v relatívnych množstvách takých, že terapeutické množstvo je aplikované na kožu s minimálnym systémovým účinkom.
  16. 16. Formulácia podľa nároku 15, vyznačujúca sa tým, že imunosupresívny makrolid je vybraný zo sirolimusu, FK506 alebo SDZ ASM 981.
  17. 17. Formulácia podľa nároku 16, vyznačujúca sa tým, že imunosupresívny makrolid je sirolimus.
  18. 18.
  19. 19.
  20. 20.
  21. 21.
    Použitie vo výrobe lokálnej kompozície na liečenie dermatologického stavu makrocyklickým laktónovým antibiotikom alebo ich imunosupresívnym makrolidom alebo farmaceutický prijateľným analógom, derivátom alebo prekurzorom, ktorá ďalej obsahuje permeačný modulátor a permeačný modulátor; makrocyklické laktónové antibiotikum alebo imunosupresívny makrolid alebo ich farmaceutický prijateľný analóg, derivát alebo prekurzor sú prítomné v relatívnych množstvách takých, že aplikované terapeutické množstvo na kožu vyvoláva minimálny systémový účinok.
    Použitie podľa nároku 18, vyznačujúce sa tým, že makrocyklické laktónové antibiotikum alebo imunosupresívny makrolid je prítomný do 10 % hmotnostných kompozície.
    Použitie imunosupresívneho makrolidu, makrocyklického laktónového antibiotika alebo ich farmaceutického účinného analógu, derivátu alebo prekurzora v prípravku lokálnej formulácie podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 17.
    Spôsob liečenia ochorenia pokožky alebo mukózy, ktorý zahrnuje aplikovanie lokálnej kompozície obsahujúcej makrocyklické laktónové antibiotikum alebo imunosupresívny makrolid alebo ich farmaceutický prijateľný analóg, derivát alebo prekurzor, vyznačujúci sa tým, že ďalej obsahuje permeačný modulátor; a permeačný modulátor, makrocyklické laktónové antibiotikum alebo imunosupresívny makrolid alebo ich farmaceutický prijateľný analóg, derivát alebo prekurzor prítomný v relatívnych množstvách v takých, že terapeutické množstvo aplikované na kožu vyvoláva minimálny systémový účinok.
  22. 22. Spôsob podľa nároku 21, vyznačujúci sa tým, že makrocyklické laktónové antibiotikum alebo imunosupresívny makrolid je prítomný do 10 % hmotnostných kompozície.
    Spôsob podľa nároku 21 alebo 22, vyznačujúci sa tým, že je použitý imunosupresívny makrolid.
SK662-2000A 1997-11-07 1998-11-05 Skin penetration enhancing components SK6622000A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9723669.9A GB9723669D0 (en) 1997-11-07 1997-11-07 Skin penetration enhancing components
PCT/GB1998/003317 WO1999024036A1 (en) 1997-11-07 1998-11-05 Skin penetration enhancing components

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK6622000A3 true SK6622000A3 (en) 2001-01-18

Family

ID=10821813

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK662-2000A SK6622000A3 (en) 1997-11-07 1998-11-05 Skin penetration enhancing components

Country Status (33)

Country Link
US (2) US6958153B1 (sk)
EP (2) EP1632231A3 (sk)
JP (1) JP2001522801A (sk)
KR (1) KR20010031741A (sk)
CN (1) CN1115148C (sk)
AR (1) AR014011A1 (sk)
AT (1) ATE332134T1 (sk)
AU (1) AU759326B2 (sk)
BG (1) BG104370A (sk)
BR (1) BR9815264A (sk)
CA (1) CA2309159C (sk)
CY (1) CY1105243T1 (sk)
DE (1) DE69835163T2 (sk)
DK (1) DK1028727T3 (sk)
EA (1) EA003616B1 (sk)
EE (1) EE04390B1 (sk)
ES (1) ES2268795T3 (sk)
GB (1) GB9723669D0 (sk)
GE (2) GEP20032884B (sk)
HR (1) HRP20000233A2 (sk)
HU (1) HUP0003675A3 (sk)
ID (1) ID24662A (sk)
IL (1) IL135978A0 (sk)
NO (1) NO20002078L (sk)
NZ (3) NZ530752A (sk)
PL (1) PL340710A1 (sk)
PT (1) PT1028727E (sk)
SK (1) SK6622000A3 (sk)
TR (1) TR200001238T2 (sk)
TW (1) TW557218B (sk)
UA (1) UA73274C2 (sk)
WO (1) WO1999024036A1 (sk)
ZA (1) ZA9810111B (sk)

Families Citing this family (64)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9826656D0 (en) 1998-12-03 1999-01-27 Novartis Ag Organic compounds
US20070032853A1 (en) 2002-03-27 2007-02-08 Hossainy Syed F 40-O-(2-hydroxy)ethyl-rapamycin coated stent
EP1133987A1 (en) * 2000-03-09 2001-09-19 Ian Whitcroft Treatment of inflammatory dermatoses with combinations of erythromycin or clarythromycin, metronidazole and a hydrogen pump inhibitor
WO2001066117A1 (en) * 2000-03-09 2001-09-13 Ian Andrew Whitcroft Treatment of inflammatory dermatoses comprising erythromycin or clarythromycin metronidazole and a gastrointestinal hydrogen pump inhibitor
ATE427948T1 (de) 2001-04-24 2009-04-15 Purdue Research Foundation Folat-mimetika und deren folatrezeptorbindende konjugate
HRP20010301A2 (en) * 2001-04-27 2001-12-31 Pliva D D New therapeutic indication for azithromycin in the treatment of non-infective inflammatory diseases
EP1455888B1 (en) 2001-08-29 2009-04-29 PharmaKodex Limited Topical administration device
CN1617709A (zh) * 2001-12-13 2005-05-18 兰贝克赛实验室有限公司 克拉霉素的稳定局部制剂
KR20040106547A (ko) * 2002-05-15 2004-12-17 엔도사이트, 인코포레이티드 비타민-마이토마이신 공액체
EP2517730A3 (en) 2003-01-27 2013-01-02 Endocyte, Inc. Vitamin receptor binding drug delivery conjugates
US20060115522A1 (en) * 2003-02-17 2006-06-01 Cipla Ltd Pharmaceutical composition
AR043504A1 (es) * 2003-03-17 2005-08-03 Novartis Ag Composiciones farmaceuticas que comprenden rapamicina para el tratamiento de enfermedades inflamatorias
GB0307865D0 (en) * 2003-04-04 2003-05-14 Novartis Ag Pharmaceutical composition
GB0307869D0 (en) * 2003-04-04 2003-05-14 Novartis Ag Pharmaceutical composition
US20050079228A1 (en) * 2003-05-30 2005-04-14 Ashish Jaiswal Clear, stable topical compositions of clarithromycin and processes for their preparation
US20050118344A1 (en) 2003-12-01 2005-06-02 Pacetti Stephen D. Temperature controlled crimping
US20070154966A1 (en) * 2003-12-29 2007-07-05 Ronit Sagi-Eisenberg Assay for the detection of rapamycin and rapamycin analogs
US8288557B2 (en) * 2004-07-23 2012-10-16 Endocyte, Inc. Bivalent linkers and conjugates thereof
MX2007002961A (es) * 2004-09-16 2008-03-13 Bayer Healthcare Ag Fromulaciones aplicables dermicamente para el tratamiento de enfermedades cutaneas en animales.
EP1858482B1 (en) 2005-03-10 2014-04-23 3M Innovative Properties Company Methods of reducing microbial contamination
US8044200B2 (en) * 2005-03-16 2011-10-25 Endocyte, Inc. Synthesis and purification of pteroic acid and conjugates thereof
ES2468240T3 (es) 2005-08-19 2014-06-16 Endocyte, Inc. Conjugados de ligando de múltiples fármacos
JP2009504783A (ja) * 2005-08-19 2009-02-05 エンドサイト，インコーポレイテッド ビンカアルカロイド、類似体および誘導体のリガンド結合体
US7704959B2 (en) * 2006-10-03 2010-04-27 Dow Pharmaceutical Sciences Azithromycin for the treatment of nodular acne
WO2008063563A2 (en) 2006-11-16 2008-05-29 Transderm, Inc. Methods of treating keratin hyperproliferation disorders using mtor inhibitors
US8998846B2 (en) 2006-11-20 2015-04-07 Lutonix, Inc. Drug releasing coatings for balloon catheters
US8414526B2 (en) 2006-11-20 2013-04-09 Lutonix, Inc. Medical device rapid drug releasing coatings comprising oils, fatty acids, and/or lipids
US8414909B2 (en) 2006-11-20 2013-04-09 Lutonix, Inc. Drug releasing coatings for medical devices
US8425459B2 (en) 2006-11-20 2013-04-23 Lutonix, Inc. Medical device rapid drug releasing coatings comprising a therapeutic agent and a contrast agent
US9700704B2 (en) 2006-11-20 2017-07-11 Lutonix, Inc. Drug releasing coatings for balloon catheters
US20080276935A1 (en) 2006-11-20 2008-11-13 Lixiao Wang Treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease with anti-proliferate and anti-inflammatory drugs
US9737640B2 (en) 2006-11-20 2017-08-22 Lutonix, Inc. Drug releasing coatings for medical devices
US8414525B2 (en) 2006-11-20 2013-04-09 Lutonix, Inc. Drug releasing coatings for medical devices
US8414910B2 (en) 2006-11-20 2013-04-09 Lutonix, Inc. Drug releasing coatings for medical devices
WO2008101231A2 (en) 2007-02-16 2008-08-21 Endocyte, Inc. Methods and compositions for treating and diagnosing kidney disease
EP2481427A1 (en) * 2007-03-14 2012-08-01 Endocyte, Inc. Folate-Tubulysin conjugates
US9877965B2 (en) 2007-06-25 2018-01-30 Endocyte, Inc. Vitamin receptor drug delivery conjugates for treating inflammation
CN101784565B (zh) 2007-06-25 2014-12-10 恩多塞特公司 含有亲水性间隔区接头的共轭物
US7919250B2 (en) 2007-07-31 2011-04-05 New York University Diagnostic and treatment methods for characterizing bacterial microbiota in skin conditions
CA2703491C (en) 2007-10-25 2017-06-13 Endocyte, Inc. Tubulysins and processes for preparing
WO2010024898A2 (en) 2008-08-29 2010-03-04 Lutonix, Inc. Methods and apparatuses for coating balloon catheters
US20100086581A1 (en) * 2008-10-07 2010-04-08 Ernest Bove Method for purpura reduction and prevention
EP2308468A1 (en) * 2009-10-08 2011-04-13 Novaliq GmbH Novel pharmaceutical composition comprising a macrolide immunosuppressant drug
US20110150856A1 (en) 2009-12-21 2011-06-23 Sarah Bacus Compositions and methods for treatment of vitiligo
WO2011079154A1 (en) * 2009-12-21 2011-06-30 Sarah Bacus Compositions and methods for treatment of vitiligo
US20120022095A1 (en) * 2010-06-24 2012-01-26 Teng Joyce M C Topical rapamycin for treatment of facial angiofibromas in tuberous sclerosis
AU2012211809A1 (en) * 2011-01-31 2013-09-05 Osaka University Externally-used drug for treating skin disorder and method for producing same
US20130102572A1 (en) * 2011-04-12 2013-04-25 Dow Pharmaceutical Sciences Methods of treating skin conditions exhibiting telangiectasia
CN102552253A (zh) * 2012-01-17 2012-07-11 唯美度科技（北京）有限公司 一种祛痘用皮肤外用剂
US10080805B2 (en) 2012-02-24 2018-09-25 Purdue Research Foundation Cholecystokinin B receptor targeting for imaging and therapy
US20140080175A1 (en) 2012-03-29 2014-03-20 Endocyte, Inc. Processes for preparing tubulysin derivatives and conjugates thereof
AU2013331440A1 (en) 2012-10-16 2015-04-30 Endocyte, Inc. Drug delivery conjugates containing unnatural amino acids and methods for using
ES2797376T3 (es) 2013-01-24 2020-12-02 Palvella Therapeutics Inc Composiciones para la administración transdérmica de inhibidores de mTOR
HUP1400075A2 (hu) 2014-02-14 2015-08-28 Druggability Technologies Ip Holdco Jersey Ltd Sirolimus és származékainak komplexei, elõállítása és gyógyszerészeti kompozíciói
EP3162380A1 (en) * 2014-06-26 2017-05-03 Osaka University Antiperspirant agent
EP3352755A4 (en) 2015-09-24 2019-04-03 Drexel University Novel Compositions and Methods for the Treatment and Prevention of Skin Diseases
FR3050206B1 (fr) 2016-04-15 2018-05-11 Engie Dispositif et procede d'hydrogenation pour produire du methanol et dispositif et procede de cogeneration de methanol et de methane de synthese
US20190167649A1 (en) 2016-08-10 2019-06-06 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Topical rapamycin therapy
JP7108631B2 (ja) 2017-01-06 2022-07-28 パルヴェラ セラピューティクス、インク． ｍＴＯＲ阻害剤の無水組成物およびその使用方法
JP2021530463A (ja) * 2018-07-02 2021-11-11 パルヴェラ セラピューティクス、インク． ｍＴＯＲ阻害剤の無水組成物および使用方法
MX2021010058A (es) 2019-02-20 2021-11-12 Ai Therapeutics Inc Formulaciones de rapamicina tópicas y su uso en el tratamiento de angiofibromas faciales y otros trastornos de la piel.
EP4114357A4 (en) 2020-03-02 2024-05-01 Shanghai Aucta Pharmaceuticals Co., Ltd. TOPICAL FORMULATIONS WITH MTOR INHIBITORS
FR3112537B1 (fr) 2020-07-14 2023-03-31 Engie Dispositif et procédé de production hybride de dihydrogène de synthèse et/ou de méthane de synthèse
AU2020277132B1 (en) * 2020-11-24 2021-11-04 Aft Pharmaceuticals Limited A Rapamycin Composition

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US31769A (en) * 1861-03-26 Water-elevator
US3376646A (en) * 1967-03-30 1968-04-09 Herman E. Radke Template tracer
US4335115A (en) 1976-11-01 1982-06-15 The Procter & Gamble Company Anti-acne composition
US4954487A (en) * 1979-01-08 1990-09-04 The Procter & Gamble Company Penetrating topical pharmaceutical compositions
US4299826A (en) * 1979-10-12 1981-11-10 The Procter & Gamble Company Anti-acne composition
CA1165240A (en) * 1980-07-09 1984-04-10 The Procter & Gamble Company Penetrating topical pharmaceutical compositions
AU618517B2 (en) * 1986-12-23 1992-01-02 Eugene J. Van Scott Additives enhancing topical actions of therapeutic agents
US5023085A (en) * 1989-11-29 1991-06-11 Pfizer Inc. Transdermal flux enhancers in combination with iontophoresis in topical administration of pharmaceuticals
CA2033725C (en) * 1990-01-24 2001-05-29 Folker Pittrof Pharmaceutical and cosmetic compositions containing a salt of cholanic acid
ES2099112T3 (es) * 1990-09-04 1997-05-16 Fujisawa Pharmaceutical Co Pomadas que contienen un compuesto triciclico.
DK0582239T3 (da) * 1992-08-04 1999-12-06 Rhone Poulenc Rorer Gmbh Farmaceutisk og/eller kosmetisk formulering
US5462746A (en) * 1992-11-02 1995-10-31 Lts Lohmann Therapie-Systeme Gmbh & Co. Kg Patch for transdermal administration of volatile pharmaceutically active ingredients of chemically basic nature and a process for preparation
FI90649C (fi) 1993-02-01 1994-03-10 Pauli Groenberg Menetelmä hevosen satulan sovittamiseksi hevosen selkään
CH686761A5 (de) * 1993-05-27 1996-06-28 Sandoz Ag Galenische Formulierungen.
JPH06345646A (ja) * 1993-06-08 1994-12-20 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd ローション剤
JPH08133979A (ja) 1994-09-16 1996-05-28 Sando Yakuhin Kk 局所適用薬剤組成物
KR100434682B1 (ko) * 1994-10-26 2004-08-18 노바티스 아게 약학조성물
US5648389A (en) * 1995-10-27 1997-07-15 Medicis Pharmaceutical, Inc. Compositions for the treatment of dermatological disorders and methods for their use

Also Published As

Publication number Publication date
HRP20000233A2 (en) 2001-02-28
UA73274C2 (en) 2005-07-15
HUP0003675A2 (hu) 2001-04-28
KR20010031741A (ko) 2001-04-16
PT1028727E (pt) 2006-11-30
JP2001522801A (ja) 2001-11-20
ID24662A (id) 2000-07-27
NO20002078L (no) 2000-07-06
GEP20043171B (en) 2004-02-25
IL135978A0 (en) 2001-05-20
EA003616B1 (ru) 2003-08-28
DE69835163D1 (de) 2006-08-17
EA200000461A1 (ru) 2000-10-30
NO20002078D0 (no) 2000-04-19
EP1028727A1 (en) 2000-08-23
US6958153B1 (en) 2005-10-25
ES2268795T3 (es) 2007-03-16
EE200000279A (et) 2001-10-15
CY1105243T1 (el) 2010-03-03
ZA9810111B (en) 1999-05-07
BG104370A (en) 2000-12-29
CN1115148C (zh) 2003-07-23
AU1040899A (en) 1999-05-31
GB9723669D0 (en) 1998-01-07
EP1632231A3 (en) 2008-01-23
NZ504076A (en) 2002-12-20
NZ530752A (en) 2005-05-27
HUP0003675A3 (en) 2001-05-28
CN1278173A (zh) 2000-12-27
DE69835163T2 (de) 2007-05-31
NZ520449A (en) 2004-04-30
DK1028727T3 (da) 2006-10-23
PL340710A1 (en) 2001-02-26
WO1999024036A1 (en) 1999-05-20
US20050239724A1 (en) 2005-10-27
TR200001238T2 (tr) 2001-01-22
CA2309159A1 (en) 1999-05-20
EP1632231A2 (en) 2006-03-08
AU759326B2 (en) 2003-04-10
EE04390B1 (et) 2004-12-15
ATE332134T1 (de) 2006-07-15
TW557218B (en) 2003-10-11
BR9815264A (pt) 2001-08-14
GEP20032884B (en) 2003-02-25
AR014011A1 (es) 2001-01-31
CA2309159C (en) 2009-03-17
EP1028727B1 (en) 2006-07-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK6622000A3 (en) Skin penetration enhancing components
RU2724053C2 (ru) Фармацевтические составы для местного применения для лечения связанных с воспалением состояний
US6180666B1 (en) Use of gallic acid esters to increase bioavailability of orally administered pharmaceutical compounds
DE69526428T2 (de) Verfahren zur erhöhung der bioverfügbarkeit oraler arzneimittel
EP0544391A1 (en) Compositions for topical treatment of psoriasis and atopic dermatitis
Gatti et al. Comparative study of bioavailabilities and pharmacokinetics of clindamycin in healthy volunteers and patients with AIDS
Yamaguchi et al. Characterization of itch-associated responses of NC mice with mite-induced chronic dermatitis
Hermann et al. Topical ciclosporin for psoriasis: in vitro skin penetration and clinical study
JP2006522059A (ja) 皮膚疾患の処置にて使用するための免疫抑制剤を含んでなる医薬組成物
Lakritz et al. Pharmacokinetics of erythromycin estolate and erythromycin phosphate after intragastric administration to healthy foals
US20060089406A1 (en) Inhibitors of the fatty acid oxidation for the prophylaxis and/or the treatment of chronic and/or atopic skin diseases
Yogo et al. Effects of motilin and mitemcinal (GM-611) on gastrointestinal contractile activity in rhesus monkeys in vivo and in vitro
AU2003211175B2 (en) Skin penetration enhancing components
CN115697492A (zh) 一种含有三环杂芳基的化合物的用途
MXPA00004340A (en) Skin penetration enhancing components
AU2006213973A1 (en) Skin penetration enhancing components
CZ20001662A3 (cs) Prostředek pro místní podání
US20080132534A1 (en) Pharmaceutical composition comprising a macrolide immunomodulator
BG66299B1 (bg) Използване на противогъбични средства
Parsons et al. Effect of recumbency on erythromycin absorption
Pérez et al. Transplacental exchange of moxidectin after maternal or fetal intravenous administration in sheep
Bohlen Effects of ivermectin on antipyrine and erythromycin disposition in cattle
CA2519096A1 (en) Combination of a macrolide t-cell immunomodulator and a calciferol for the treatment of skin diseases or of inflammatory bowel disease