EA003616B1 - Компоненты, улучшающие кожную проницаемость - Google Patents

Компоненты, улучшающие кожную проницаемость Download PDF

Info

Publication number
EA003616B1
EA003616B1 EA200000461A EA200000461A EA003616B1 EA 003616 B1 EA003616 B1 EA 003616B1 EA 200000461 A EA200000461 A EA 200000461A EA 200000461 A EA200000461 A EA 200000461A EA 003616 B1 EA003616 B1 EA 003616B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
acid
derivative
immunosuppressive macrolide
composition
macrolide
Prior art date
Application number
EA200000461A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200000461A1 (ru
Inventor
Энтони Дэвид Ормерод
Артур Винфилд
Original Assignee
Вайет
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Вайет filed Critical Вайет
Publication of EA200000461A1 publication Critical patent/EA200000461A1/ru
Publication of EA003616B1 publication Critical patent/EA003616B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/436—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having oxygen as a ring hetero atom, e.g. rapamycin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/12—Cyclic peptides, e.g. bacitracins; Polymyxins; Gramicidins S, C; Tyrocidins A, B or C
    • A61K38/13—Cyclosporins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Cosmetics (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к составу для локального нанесения для лечения дерматологического заболевания, который содержит иммунодепрессивный макролид или его фармакологически активный аналог, производное или пролекарство на их основе, отличающемуся тем, что он дополнительно содержит модулятор проницаемости, при этом модулятор проницаемости и макролид или фармакологически активный аналог, их производное или пролекарство на их основе присутствуют в таких относительных количествах, что при нанесении на кожу терапевтической дозы оказывается минимальное воздействие на общую систему организма. В качестве иммунодепрессивного макролида может использоваться сиролим.

Description

Настоящее изобретение относится к эффективному лечению псориаза и других дерматологических заболеваний с использованием локального нанесения иммунодепрессивного агента. Предпочтительный состав не позволяет агенту в существенном количестве проникать в кровеносную или иную циркуляционную систему.
Дерматологические заболевания могут вызывать у пациента дискомфорт и различные расстройства, поэтому требуют эффективного надежного лечения. Некоторые дерматологические заболевания, в частности псориаз, алопеция, красный плоский лишай, красная волчанка, гангренозная пиодермия, витилиго и заболевания типа трансплантант против хозяина, вызываются повышенной активностью иммунной системы. Причиной других заболеваний могут быть бактериальные или пустулезные кожные инфекции.
Дерматологические заболевания, вызываемые повышенной активностью иммунной системы, можно лечить с помощью таких иммунодепрессивных макролидов, как, например, сиролим (рапамицин), РК506 (такролим) или 8ΌΖ А8М 981. Заболевания, которые вызываются бактериями или представляют собой более глубокие кожные инфекции, в частности обыкновенные угри (аспе сЫдапз) и ЫбгашШ знррснгаΙίνα. можно лечить макролидными антибиотиками, например эритромицином, азитромицином и кларитромицином. Указанные препараты можно наносить локально в виде кремов и лосьонов или принимать перорально.
Псориаз поражает 2,4% населения, и современное понимание патогенеза этого заболевания говорит о том, что его инициатором являются иммуноциты. Вместе с кераноцитами они взаимно стимулируются и активируются, вырабатывая цитокины, ТОРа, 1Ь-6 и 1Ь-8 из лимфоцитов. Это приводит к гиперпрофилерации эпидермиса с быстрым 36-часовым циклом транзиторного усиливающегося отделения кераноцитов.
РК506 - макролидный антибиотик, который имеет частичную гомологию с сиролимом. Исследование на моделях показало, что он обладает некоторой эффективностью при локальной терапии контактного дерматита, атопического дерматита и в меньшей степени - псориаза. Циклоспорин также известен как эффективное средство для лечения широкого круга кожных заболеваний. Однако полезность этих препаратов ограничивают их потенциальные побочные эффекты, которые возникают в результате систематического приема.
Другие формы лечения дерматологических нарушений могут включать локальное применение стероидов, однако, они имеют нежелательные эффекты, в частности необратимую атрофию и пурпуру.
Один из факторов, которые рассматриваются при лечении организма человека и животных, заключается в том, чтобы медикамент оказывал максимально возможное воздействие только на пораженный участок. Хорошо известно, что содержание циркулирующих препаратов следует поддерживать как можно более низким, чтобы избежать нежелательных мутаций. Так, например, одна из проблем при локальном нанесении медикаментов на кожу состоит в том, что медикамент стремится проникнуть под кожу и обосноваться в системе циркуляции крови. Такой эффект является нежелательным при лечении дерматологических заболеваний.
Как описано, например, в ЕР-А-0533433, макроциклический лактоновый антибиотик рапамицин уже использовался локально для лечения таких кожных заболеваний, как псориаз и дерматит. Однако не было сделано ни одной попытки уменьшить количество рапамицина, проникающего сквозь кожу в общую систему организма. Не рассматривался также вопрос об уменьшении уровня циркулирующего рапамицина или иного макролидного препарата при обеспечении терапевтически эффективного лечения различных кожных заболеваний.
Мы установили, что этого можно достичь путем добавления к таким препаратам модулятора проницаемости. Усилители проницаемости широко известны как класс лекарственных препаратов, способствующих транслокации, однако, их задачей является увеличение потока препарата, проникающего сквозь кожу. В отличие от этого, модулятор проницаемости обладает способностью пропускать препарат сквозь кожу, в частности сквозь ороговевший слой, однако, без существенного прохождения сквозь эпидермис в общие системы (например, в кровеносную или лимфатическую систему).
Известно также, что иммунодепрессивные агенты при пероральном приеме и стероиды при локальном нанесении можно использовать для лечения дерматологических заболеваний, в частности псориаза или экземы. Однако их действие часто является неспецифическим, что приводит к нежелательным побочным эффектам. Поэтому представляется желательным разработать состав для локального введения иммунодепрессивного агента, который предпочтительно оказывает влияние только на пораженные участки и не подвергает существенному воздействию общие системы организма, снижая тем самым вредные побочные эффекты.
Сиролим - макроциклический лактоновый антибиотик, который вырабатывается микроорганизмом 81гер1отусез йудгозсоркш, известный высокой иммунодепрессивной активностью. Сиролим действует посредством специфического связывания семейства цитозольных иммунофилинов, которые называют связующими протеинами РК (РКВР). Комплекс сиролим-РКВР действует, по меньшей мере, в трех направлениях. Во-первых, путем блокирования активации фосфорилирования киназы р70 §6, фермента, действующего на рибосомальную подгруппу 408 белка §6, снижая при этом эффективность трансляции. Во-вторых, путем предотвращения активации специфических факторов удлинения, которые требуются для синтеза белка. В-третьих, он подавляет ферментную активность циклина в зависимости от комплекса киназы и сйК-циклина Е, образующего одну из плотных регуляций перехода 61/8 при делении клеток за счет подавления нормального катаболизма ингибитора р27 сйк. за которым следовала бы стимуляция 1Ь-2.
В-третьих, он подавляет ферментную активность циклина в зависимости от комплекса киназы и сйК-циклина Е, образующего одну из плотных регуляций перехода 61/8 при делении клеток за счет подавления нормального катаболизма ингибитора р27 сйк, за которым следовала бы стимуляция 1Ь-2. Сиролим имеет преимущество перед другими иммунодепрессивными агентами при лечении псориаза, поскольку он оказывает подавляющее воздействие на пролиферацию кераноцитов. Лабораторные эксперименты показали, что это подавляющее воздействие имеет место в диапазоне концентраций 3-10 мкг/мл.
Согласно одному аспекту изобретения предложен состав для местного лечения дерматологического заболевания, при этом указанный состав содержит иммунодепрессивный макролид или его фармакологически приемлемый аналог, производное или пролекарство на их основе и отличается тем, что содержит также модулятор проницаемости, при этом иммунодепрессивный макролид или фармакологически приемлемый аналог, их производное или пролекарство на их основе присутствуют в таких относительных количествах, что при нанесении на кожу терапевтической дозы оказывается минимальное воздействие на общую систему организма.
Под термином минимальное воздействие на общую систему организма понимается, что количество основного активного компонента, определяемое в потоке крови, предпочтительно меньше, чем 0,3 нг/мл в период от 4 до 24 ч после приема, более предпочтительно ниже 0,1 нг/мл в течение того же периода.
Согласно изобретению иммунодепрессивный макролид выбирают из группы, включающей сиролим, ЕК506 или 8ΌΖ А8М 981. Сиролим является предпочтительной основой, поскольку он представляет собой также эффективный антибиотик, который полезен для микробиологического предохранения состава. Микробиологические свойства сиролима также полезны для лечения псориаза скальпа и флексурального псориаза, себорейной экземы и вторичной атопической экземы.
В соответствии с изобретением модулятор проницаемости является алкановой или алкеновой кислотой, которая предпочтительно содержит от 6 до 20 атомов углерода, в частности каприновой кислотой, октановой кислотой, олеиновой кислотой или одной из кислот олеинового ряда или указанными кислотами с промежуточной длиной це пи. При этом если иммунодепрессивный макролид представляет собой ЕК506, то модулятор проницаемости не является олеиновой кислотой. Модулятор проницаемости способствует проникновению иммунодепрессивного макролида через ороговевший слой - основной барьер для проникновения лекарственных препаратов. Ороговевший слой представляет собой совокупность сгруппированных плоских каркасов клеток, заполненных кератином и распределенных в среде липидных однослойных структур и воды. Добавление к составу модулятора проницаемости приводит к частичному разрушению компонентов барьера, в частности липидных структур. При этом можно получить некоторый градиент распределения лекарственного препарата по толщине ороговевшего слоя, что способствует диффузии иммунодепрессивного макролида через ороговевший слой в живой эпидермис. Относительные концентрации макролида и модулятора проницаемости выбирают таким образом, чтобы получить лишь частичное проникновение через кожу; иммунодепрессивные макролиды достигают зон, которые требуют лечения, однако, существенного поглощения указанных препаратов в общую систему циркуляции не происходит, поэтому снижается вероятность побочных эффектов общей системы.
Обычно модулятор проницаемости используют в сочетании с системой растворителей, которая включает ароматический спирт, в частности фенилалканол или биологически допустимое производное бензола с примесью моноглицеридов и/или сложного эфира жирной кислоты (например, изопропилмиристат) или без указанной примеси. Другие применяемые растворители включают бензальдегид, бензилбензоацетат и ацетон. При этом сочетание растворителя и модулятора проницаемости оптимизирует прохождение иммунодепрессивного макролида через ороговевший слой.
Предпочтительная концентрация иммунодепрессивного макролида составляет не более 10% по массе состава. Более предпочтительная концентрация иммунодепрессивного макролида составляет либо от 0,5 до 5,9%, либо от 6 до 12% по массе. Еще более предпочтительная концентрация иммунодепрессивного макролида составляет либо от 1 до 5% либо от 6 до 8% по массе. Концентрация от 0,05 до 2% является самой предпочтительной для лечения экземы. Термин % по массе, используемый здесь, относится к % по массе конечного состава.
Предпочтительно иммунодепрессивный макролид, аналогичное производное или пролекарство в указанных выше диапазонах концентраций используют в составе агента, содержащего модулятор проницаемости, при этом концентрация модулятора проницаемости составляет от 0,1 до 60% по массе. Более предпочтительная концентрация модулятора проницаемости составляет либо от 0,1 до 39,9%, либо от 40 до 80% по массе. Еще более предпочтительная концентрация модулятора проницаемости составляет либо от 0,1 до 19,9%, либо от 20 до 39,9%, либо от 40 до 60%.
Предпочтительно иммунодепрессивный макролид и модулятор проницаемости используют в определенном составе в сочетании с системой растворителей, при этом концентрация системы растворителей составляет от 5 до 90% по массе. Более предпочтительная концентрация системы растворителей составляет либо от 0,1 до 49,9%, либо от 50 до 90% по массе. Еще более предпочтительная концентрация системы растворителей составляет либо от 0,1 до 19,9%, от 20 до 39,9%, от 40 до 69,9%, либо от 70 до 90% по массе.
В составе предпочтительно присутствует сгущающий агент. Если состав подлежит локальному применению, то он должен обладать соответствующей консистенцией. Для этой цели возможно добавление сгущающих агентов, в частности цетостеарилового спирта или поставляемого на рынок белого мягкого парафина медицинской чистоты. Они могут снизить проникновение иммунодепрессивного агента, однако, являются необходимыми для эффективности применения. Составы согласно изобретению особенно пригодны для лечения заболеваний скальпа.
Кроме жидких и твердых носителей, указанных выше, составы согласно изобретению могут дополнительно включать один из следующих компонентов: отдушки, смазывающие вещества, вещества, повышающие растворимость, суспендирующие агенты, наполнитель и вещества, повышающие скольжение.
Состав может быть также растворен или суспендирован в любом фармацевтически допустимом жидком носителе или связующем, в частности в воде или в фармацевтически допустимом масле или жире. Такой жидкий носитель или связующее может содержать другие фармацевтически допустимые добавки, в частности вещества, повышающие растворимость, эмульгаторы, буферы, консерванты, суспендирующие агенты, сгустители, красители, регуляторы вязкости, стабилизаторы или осморегуляторы.
Ниже дается описание изобретения со ссылками, приведенными только в качестве пояснения, на следующие примеры, таблицы и фигуры, прилагаемые к описанию.
Фиг. 1 - графическое представление зависимости потока (мкг/ч/см2) сиролима (у) через ороговевший слой от изменения соотношения каприновой кислоты и бензилового спирта, где х - процентное содержание каприновой кислоты в бензиловом спирте.
Фиг. 2 - графическое представление зависимости потока (мкг/ч/см2) сиролима (у) через ороговевший слой от изменения соотношения октановой кислоты и бензилового спирта, где х процентное содержание октановой кислоты в бензиловом спирте.
Фиг. 3 - графическое представление зависимости потока (мкг/ч/см2) сиролима (у) через ороговевший слой от изменения соотношения олеиновой кислоты и бензилового спирта, где х процентное содержание олеиновой кислоты в бензиловом спирте.
Фиг. 4 - графическое представление зависимости потока (мкг/ч/см2) сиролима (у) через ороговевший слой от изменения концентрации (мг/мл) (х) сиролима при постоянном соотношении каприновой кислоты и бензилового спирта.
Фиг. 5 - графическое представление результатов клинических показателей (у), полученных после применения состава, содержащего сиролим, на участках (!) и на контрольных участках (В) в примере 3.
Фиг. 6 - графическое представление разности клинических показателей после применения состава с сиролимом в примере 3, где у количество субъектов в каждой группе. Положительный показатель (х) указывает на улучшение в результате применении активного состава.
Фиг. 1-4 получены при лабораторных исследованиях. Результаты были использованы для оптимизации концентрации сиролима и соотношения между содержанием усилителя проницаемости и растворителя в составах, применявшихся в экспериментах на живых объектах.
Пример 1.
Приготовили состав, содержащий 8% сиролима и 92% наполнителя из каприновой кислоты (50%) и бензилового спирта (50%). Состав испытали в опытах с одинарным нанесением на четырех субъектах с нормальной кожей. Через 4, 7 и 24 ч после нанесения состава брали пробы венозной крови, при этом, используя методику МБОСМБ, которая позволяет определять содержание сиролима от 0,1 нг/мл, не обнаружили в пробах существенного уровня сиролима.
Параллельно через 7 ч субъектам сделали биопсию кожи. Образцы биопсии приклеили к предметному стеклу и последовательно рассекли горизонтально на 4 слоя толщиной 0,7 мм каждый и экстрагировали в ацетонитриле. Результаты приведены в табл. 1.
В табл. 1 показана концентрация сиролима в ткани через 7 ч после нанесения состава из каприновой кислоты и бензилового спирта (50:50), содержащего 8% сиролима. Каждое горизонтальное сечение кожи имело толщину 0,7 мм. В соответствии с этим, например, сечение кожи, обозначенное 2, представляло собой горизонтальный слой, удаленный от поверхности кожи на 0,7 -1,4 мм.
Сечение кожи 1=поверхность Конщентрация сиролима, мкг/мг
А В С Б
1 0,059 0,288 0,301 0,216
2 Не определяли 0,108 0,144 0,126
3 0,255 0,173 0,339 0,256
4 0,239 0,214 0,370 0,241
Пример 2.
Состав с сиролимом (2,2%) в наполнителе, содержащем 40% изопропилмиристата, 10% бензилового спирта и 50% каприновой кислоты, испытали в опытах с одинарным нанесением на трех субъектах с нормальной кожей. Через 4, 7 и 24 ч после нанесения состава брали пробы венозной крови, при этом, используя методику М8ССМ8, не обнаружили в пробах существенного уровня сиролима.
Через 7 ч двум субъектам сделали биопсию кожи. Образцы рассекли параллельно поверхности, получив верхнюю и нижнюю половину, примерно соответствующие эпидермису и дерме. Кожу гомогенизировали с ацетонитрилом и определили концентрацию сиролима методом жидкостной хроматографии высокого давления. Результаты представлены в табл. 2.
В табл. 2 показана концентрация сиролима в ткани через 7 ч после нанесения состава из каприновой кислоты, изопропилмиристата и бензилового спирта (50:40:10), содержащего 2,2% сиролима.
Уровень сегмента кожи Концентрация сиролима, мкг/мг
Субъект А Субъект Б
Верхний (1) 0 1,5
Нижний (2) 0,333 0,5
Пример 3.
Двойное слепое лево-правое сравнение влияния локального нанесения сиролима в составах, описанных в примерах 1 и 2, провели на 24 пациентах, страдающих хроническим (более 3 месяцев) пятнистым псориазом. (В конечном счете, опыты проводили на 22 из 24 пациентов). В течение первых 6 недель обрабатывали одинарное пятно, выбранное в качестве целевого объекта, составом с более низкой активностью из примера 2. Затем активность лечения увеличили с помощью состава из примера 1 с более высоким содержанием действующего компонента и продолжали лечение в течение 6 недель до получения однозначного улучшения с одной стороны объекта.
В исследовании участвовали взрослые пациенты со стабильным, четко разграниченным хроническим пятнистым псориазом, при этом были выбраны два хорошо соответствующих, контралатеральных сравнимых пятна площадью около 50 2 см , расположенные на противоположных сторонах тела. Все субъекты были старше 18 лет, могли наносить кремы и не имели существенных медицинских нарушений. Трансаминаза не более чем в 2 раза превышала верхний предел нормы, и среди выбранных субъектов, вероятно, не было таких, кто мог проводить длительное время при солнечной погоде на открытом воздухе в течение 6-12 недель эксперимента.
Перед началом эксперимента был двухнедельный период промывки, когда к пораженным целевым объектам прикладывали только успокоительные смягчающие вещества.
Лечение рандомизировали и проводили двойным слепым методом. Опытные составы наносили 2 раза в день, предварительно тщательно вымыв руки. На одно пятно постоянно наносили активный состав, в то время как на другое пятно с противоположной стороны тела постоянно наносили контрольный состав, содержащий только основу из наполнителей. В качестве целевых зон выбирали плечо или локоть, поскольку перекрестное загрязнение на этих участках менее вероятно.
Оценку результатов проводили на 0, 2, 4 и 6 неделе при лечении препаратом с низкой активностью и на 8, 10 и 12 неделе для состава с высокой дозой при условии отсутствия признаков или лабораторных подтверждений токсичности. Оценку клинических показателей производили при каждом посещении, при этом объектные участки отслеживали от начала до окончания лечения. По окончании или отмене лечения делали биопсию с активных и контрольных участков. В случае побочных эффектов, в частности появления реакции на нанесение составов, биопсию не делали, поскольку такие эффекты оказали бы влияние на результаты измерений.
Кроме того, пораженные участки субъективно оценивали по шкале 0-8 баллов с интервалом в 2 недели с точки зрения эритемы, уплотнения и шелушения. По окончании каждого периода лечения (составами с низкой и высокой активностью) проводили объективные измерения положительной динамики на обоих пораженных участках. Они включали измерение толщины пораженных участков методом импульсного ультразвукового сканирования А и измерение эритемы с помощью отражательного эритемометра, при этом оба измерения усредняли по пяти точкам для каждого участка, пораженного псориазом, и проверяли достоверность, используя предыдущее исследование, которое выполняли с помощью бетаметасомы, используемой в качестве эталона.
При каждом посещении делали полный анализ крови, биохимические исследования, в том числе мочевины, электролитов, ферментов печени, билирубина, кальция, магния, мочевой кислоты, глюкозы, амилазы, мышечных ферментов, липидов и холестерина. Содержание сиролима определяли во время терапевтического лечения через каждые 2 недели. Образцы, содержащие сиролим, хранили при -80°С и направляли в центральную исследовательскую лабораторию на анализ ЬС/М8/М§ по методике \Уус111 АусгЛ
В образцах биопсии измеряли толщину эпидермиса и делали иммуногистохимический анализ иммунопероксидазы с использованием следующих антител для определения количества клеток слепым образом.
Так, антитело Κί-67 использовали для измерения гиперпролиферации в эпидермисе, а вспомогательные лимфоциты С'.П4 использовали для измерения автоиммунной активности, которая вызывает псориаз.
Подсчет клеток в тканях производился автоматически с помощью компьютера, обеспечивающего анализ изображений (8еезсал). Полученные данные анализировали с помощью критерия Т Стьюдента для парных данных и критерия Уилкоксона.
Сравнение конечных показателей активного лечения по отношению к плацебо дало значимость 0,032 по критерию Т или 0,0457 по критерию Уилкоксона, см. табл. 3 и фиг. 5 и 6. Измерения эритемы и ультразвуковые кривые не имели существенного отличия. 3 из 22 пациентов имели контактную чувствительность к локальному нанесению препаратов, один - к бензиловому спирту, один - к сиролиму и один к обоим указанным компонентам.
Пробы с антителами Κί-67 показали значимое уменьшение количества пролиферирующих клеток от средней величины 83/мм3 на контрольных участках до 55/мм3 с сиролимом (рапамицин), что дает значимость Р-0,027 (критерий Т). При определении количества клеток с помощью СП4 полученные усредненные значения составляли 61/мм3 для контрольных участков и 32,7/мм3 для участков, подвергавшихся лечению рапамицином, что дает значимость Р0,026 (критерий Т). Критерий Т был непарным из-за отсутствия отдельных образцов.
В табл. 3 показана клиническая реакция на локальное нанесение сиролима. Клинический показатель измеряли по шкале 0 - 24, где более высокие значения указывали на лучшие результаты, ультразвуковую толщину измеряли в мм, а эритему - в произвольных единицах.
Сиролим Контрольные участки Значимость
Среднее 8.Ώ. Среднее 8.Ώ.
Клинический показатель 11,2 5,8 9,1 4,8 р=0,032
Ультразвуковая толщина 2,99 0,6 2,96 0,72 Не значимо
Измерение эритемы 34,5 7,9 33,1 7,7 Не значимо
Эти результаты показывают, что проникновение сиролима из описанного выше состава действительно имеет место. Предполагается, что через скальп будет происходить повышенное поглощение, что обеспечит эффективное лечение псориаза скальпа.

Claims (17)

1. Состав для локального нанесения для лечения дерматологического заболевания, содержащий иммунодепрессивный макролид, выбранный из группы, включающей сиролим, ΕΚ506 или 8ΌΖ А8М 981, или его фармакологически активный аналог, производное или пролекарство на их основе, модулятор проницаемости, выбранный из группы, включающей алкановую кислоту и алкеновую кислоту, при условии, что если иммунодепрессивный макролид представляет собой ΕΚ506, то модулятор проницаемости не является олеиновой кислотой, при этом модулятор проницаемости и макролид или фармакологически активный аналог, их производное или пролекарство присутствуют в таких относительных количествах, что при нанесении на кожу терапевтической дозы оказывается минимальное воздействие на общую систему организма.
2. Состав по п.1, отличающийся тем, что содержит не более 10% по массе иммунодепрессивного макролида или фармакологически активного аналога, производного или пролекарства, при этом модулятор проницаемости присутствует в количестве от 0,1 до 60% по массе.
3. Состав по п.1 или 2, отличающийся тем, что алкановая кислота или алкеновая кислота выбрана из группы, включающей каприновую кислоту, октановую кислоту, олеиновую кислоту или кислоты с промежуточной длиной цепи.
4. Состав по пп.1-3, отличающийся тем, что дерматологическое заболевание выбрано из группы, включающей псориаз, алопецию, экземный дерматит, красный плоский лишай, красную волчанку, гангренозную пиодермию, витилиго, заболевания типа трансплантант против хозяина, пустулезные кожные инфекции, бактериальные кожные инфекции или обыкновенные угри.
5. Состав по п.4, отличающийся тем, что дерматологическое заболевание представляет собой экземный дерматит, а концентрация иммунодепрессивного макролида или его аналога, производного или пролекарства составляет от 0,05 до 2% по массе.
6. Состав по любому из пп.1-5, отличающийся тем, что модулятор проницаемости применяют в сочетании с системой растворителей.
7. Состав по п.6, отличающийся тем, что система растворителей содержит ароматический спирт или биологически допустимое производное бензола с примесью моноглицеридов и/или сложного эфира жирной кислоты или без указанной примеси.
8. Состав по п.6 или 7, отличающийся тем, что модулятор проницаемости содержит каприновую кислоту, а система растворителей содержит бензиловый спирт.
9. Состав по любому из пп.6-8, отличающийся тем, что концентрация системы растворителей составляет от 5 до 90% по массе.
10. Состав по любому из пп.1-9, отличающийся тем, что содержит сгуститель.
11. Состав по п.10, отличающийся тем, что сгуститель выбирают из группы, включающей белый мягкий парафин, цетостеариловый спирт, желтый мягкий парафин, стериловый спирт, двухвалентные мыла карбоновой кислоты и карнаубский воск.
12. Состав по любому из пп.1-11, отличающийся тем, что иммунодепрессивный макролид представляет собой сиролим.
13. Применение иммунодепрессивного макролида, выбранного из группы, включающей сиролим, ЕК506 или 8ΌΖ ЛБМ 981, или его фармакологически активного аналога, производного или пролекарства в производстве состава для локального нанесения для лечения дерматологического заболевания, причем состав дополнительно включает модулятор проницаемости, выбранный из группы, включающей алкановую кислоту и алкеновую кислоту, при условии, что если иммунодепрессивный макролид представляет собой ЕК506, то модулятор проницаемости не является олеиновой кислотой, при этом модулятор проницаемости и иммунодепрессивный макролид или его фармакологически активный аналог, производное или пролекарство присутствуют в таких относительных количествах, что при нанесении на кожу терапевтической дозы оказывается минимальное воздействие на общую систему организма.
14. Применение по п.13, при котором иммунодепрессивный макролид пристутствует в количестве не более 10% от массы состава.
15. Применение иммунодепрессивного макролида или его фармакологически активного аналога, производного или пролекарства для получения состава для локального нанесения по любому из пп.1-12.
16. Способ лечения заболевания кожи или слизистой оболочки, включающий локальное нанесение состава, содержащего иммунодепрессивный макролид, выбранный из группы, включающей сиролим, ЕК506 или 8ΌΖ ЛБМ 981, или его фармакологически активный аналог, производное или пролекарство на их основе, причем состав дополнительно содержит модулятор проницаемости, выбранный из группы, включающей алкановую кислоту и алкеновую кислоту, при условии, что если иммунодепрессивный макролид представляет собой ЕК506, то модулятор проницаемости не является олеиновой кислотой, при этом модулятор проницаемости и иммунодепрессивный макролид или его фармакологически активный аналог, производное или пролекарство присутствуют в таких относительных количествах, что при нанесении на кожу терапевтической дозы оказывается минимальное воздействие на общую систему организма.
17. Способ по п.16, отличающийся тем, что иммунодепрессивный макролид присутствует в количестве не более 10% от массы состава.
EA200000461A 1997-11-07 1998-11-05 Компоненты, улучшающие кожную проницаемость EA003616B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9723669.9A GB9723669D0 (en) 1997-11-07 1997-11-07 Skin penetration enhancing components
PCT/GB1998/003317 WO1999024036A1 (en) 1997-11-07 1998-11-05 Skin penetration enhancing components

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200000461A1 EA200000461A1 (ru) 2000-10-30
EA003616B1 true EA003616B1 (ru) 2003-08-28

Family

ID=10821813

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200000461A EA003616B1 (ru) 1997-11-07 1998-11-05 Компоненты, улучшающие кожную проницаемость

Country Status (33)

Country Link
US (2) US6958153B1 (ru)
EP (2) EP1632231A3 (ru)
JP (1) JP2001522801A (ru)
KR (1) KR20010031741A (ru)
CN (1) CN1115148C (ru)
AR (1) AR014011A1 (ru)
AT (1) ATE332134T1 (ru)
AU (1) AU759326B2 (ru)
BG (1) BG104370A (ru)
BR (1) BR9815264A (ru)
CA (1) CA2309159C (ru)
CY (1) CY1105243T1 (ru)
DE (1) DE69835163T2 (ru)
DK (1) DK1028727T3 (ru)
EA (1) EA003616B1 (ru)
EE (1) EE04390B1 (ru)
ES (1) ES2268795T3 (ru)
GB (1) GB9723669D0 (ru)
GE (2) GEP20032884B (ru)
HR (1) HRP20000233A2 (ru)
HU (1) HUP0003675A3 (ru)
ID (1) ID24662A (ru)
IL (1) IL135978A0 (ru)
NO (1) NO20002078L (ru)
NZ (3) NZ530752A (ru)
PL (1) PL340710A1 (ru)
PT (1) PT1028727E (ru)
SK (1) SK6622000A3 (ru)
TR (1) TR200001238T2 (ru)
TW (1) TW557218B (ru)
UA (1) UA73274C2 (ru)
WO (1) WO1999024036A1 (ru)
ZA (1) ZA9810111B (ru)

Families Citing this family (64)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9826656D0 (en) 1998-12-03 1999-01-27 Novartis Ag Organic compounds
US20070032853A1 (en) 2002-03-27 2007-02-08 Hossainy Syed F 40-O-(2-hydroxy)ethyl-rapamycin coated stent
EP1133987A1 (en) * 2000-03-09 2001-09-19 Ian Whitcroft Treatment of inflammatory dermatoses with combinations of erythromycin or clarythromycin, metronidazole and a hydrogen pump inhibitor
WO2001066117A1 (en) * 2000-03-09 2001-09-13 Ian Andrew Whitcroft Treatment of inflammatory dermatoses comprising erythromycin or clarythromycin metronidazole and a gastrointestinal hydrogen pump inhibitor
ATE427948T1 (de) 2001-04-24 2009-04-15 Purdue Research Foundation Folat-mimetika und deren folatrezeptorbindende konjugate
HRP20010301A2 (en) * 2001-04-27 2001-12-31 Pliva D D New therapeutic indication for azithromycin in the treatment of non-infective inflammatory diseases
EP1455888B1 (en) 2001-08-29 2009-04-29 PharmaKodex Limited Topical administration device
CN1617709A (zh) * 2001-12-13 2005-05-18 兰贝克赛实验室有限公司 克拉霉素的稳定局部制剂
KR20040106547A (ko) * 2002-05-15 2004-12-17 엔도사이트, 인코포레이티드 비타민-마이토마이신 공액체
EP2517730A3 (en) 2003-01-27 2013-01-02 Endocyte, Inc. Vitamin receptor binding drug delivery conjugates
US20060115522A1 (en) * 2003-02-17 2006-06-01 Cipla Ltd Pharmaceutical composition
AR043504A1 (es) * 2003-03-17 2005-08-03 Novartis Ag Composiciones farmaceuticas que comprenden rapamicina para el tratamiento de enfermedades inflamatorias
GB0307865D0 (en) * 2003-04-04 2003-05-14 Novartis Ag Pharmaceutical composition
GB0307869D0 (en) * 2003-04-04 2003-05-14 Novartis Ag Pharmaceutical composition
US20050079228A1 (en) * 2003-05-30 2005-04-14 Ashish Jaiswal Clear, stable topical compositions of clarithromycin and processes for their preparation
US20050118344A1 (en) 2003-12-01 2005-06-02 Pacetti Stephen D. Temperature controlled crimping
US20070154966A1 (en) * 2003-12-29 2007-07-05 Ronit Sagi-Eisenberg Assay for the detection of rapamycin and rapamycin analogs
US8288557B2 (en) * 2004-07-23 2012-10-16 Endocyte, Inc. Bivalent linkers and conjugates thereof
MX2007002961A (es) * 2004-09-16 2008-03-13 Bayer Healthcare Ag Fromulaciones aplicables dermicamente para el tratamiento de enfermedades cutaneas en animales.
EP1858482B1 (en) 2005-03-10 2014-04-23 3M Innovative Properties Company Methods of reducing microbial contamination
US8044200B2 (en) * 2005-03-16 2011-10-25 Endocyte, Inc. Synthesis and purification of pteroic acid and conjugates thereof
ES2468240T3 (es) 2005-08-19 2014-06-16 Endocyte, Inc. Conjugados de ligando de múltiples fármacos
JP2009504783A (ja) * 2005-08-19 2009-02-05 エンドサイト，インコーポレイテッド ビンカアルカロイド、類似体および誘導体のリガンド結合体
US7704959B2 (en) * 2006-10-03 2010-04-27 Dow Pharmaceutical Sciences Azithromycin for the treatment of nodular acne
WO2008063563A2 (en) 2006-11-16 2008-05-29 Transderm, Inc. Methods of treating keratin hyperproliferation disorders using mtor inhibitors
US8998846B2 (en) 2006-11-20 2015-04-07 Lutonix, Inc. Drug releasing coatings for balloon catheters
US8414526B2 (en) 2006-11-20 2013-04-09 Lutonix, Inc. Medical device rapid drug releasing coatings comprising oils, fatty acids, and/or lipids
US8414909B2 (en) 2006-11-20 2013-04-09 Lutonix, Inc. Drug releasing coatings for medical devices
US8425459B2 (en) 2006-11-20 2013-04-23 Lutonix, Inc. Medical device rapid drug releasing coatings comprising a therapeutic agent and a contrast agent
US9700704B2 (en) 2006-11-20 2017-07-11 Lutonix, Inc. Drug releasing coatings for balloon catheters
US20080276935A1 (en) 2006-11-20 2008-11-13 Lixiao Wang Treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease with anti-proliferate and anti-inflammatory drugs
US9737640B2 (en) 2006-11-20 2017-08-22 Lutonix, Inc. Drug releasing coatings for medical devices
US8414525B2 (en) 2006-11-20 2013-04-09 Lutonix, Inc. Drug releasing coatings for medical devices
US8414910B2 (en) 2006-11-20 2013-04-09 Lutonix, Inc. Drug releasing coatings for medical devices
WO2008101231A2 (en) 2007-02-16 2008-08-21 Endocyte, Inc. Methods and compositions for treating and diagnosing kidney disease
EP2481427A1 (en) * 2007-03-14 2012-08-01 Endocyte, Inc. Folate-Tubulysin conjugates
US9877965B2 (en) 2007-06-25 2018-01-30 Endocyte, Inc. Vitamin receptor drug delivery conjugates for treating inflammation
CN101784565B (zh) 2007-06-25 2014-12-10 恩多塞特公司 含有亲水性间隔区接头的共轭物
US7919250B2 (en) 2007-07-31 2011-04-05 New York University Diagnostic and treatment methods for characterizing bacterial microbiota in skin conditions
CA2703491C (en) 2007-10-25 2017-06-13 Endocyte, Inc. Tubulysins and processes for preparing
WO2010024898A2 (en) 2008-08-29 2010-03-04 Lutonix, Inc. Methods and apparatuses for coating balloon catheters
US20100086581A1 (en) * 2008-10-07 2010-04-08 Ernest Bove Method for purpura reduction and prevention
EP2308468A1 (en) * 2009-10-08 2011-04-13 Novaliq GmbH Novel pharmaceutical composition comprising a macrolide immunosuppressant drug
US20110150856A1 (en) 2009-12-21 2011-06-23 Sarah Bacus Compositions and methods for treatment of vitiligo
WO2011079154A1 (en) * 2009-12-21 2011-06-30 Sarah Bacus Compositions and methods for treatment of vitiligo
US20120022095A1 (en) * 2010-06-24 2012-01-26 Teng Joyce M C Topical rapamycin for treatment of facial angiofibromas in tuberous sclerosis
AU2012211809A1 (en) * 2011-01-31 2013-09-05 Osaka University Externally-used drug for treating skin disorder and method for producing same
US20130102572A1 (en) * 2011-04-12 2013-04-25 Dow Pharmaceutical Sciences Methods of treating skin conditions exhibiting telangiectasia
CN102552253A (zh) * 2012-01-17 2012-07-11 唯美度科技（北京）有限公司 一种祛痘用皮肤外用剂
US10080805B2 (en) 2012-02-24 2018-09-25 Purdue Research Foundation Cholecystokinin B receptor targeting for imaging and therapy
US20140080175A1 (en) 2012-03-29 2014-03-20 Endocyte, Inc. Processes for preparing tubulysin derivatives and conjugates thereof
AU2013331440A1 (en) 2012-10-16 2015-04-30 Endocyte, Inc. Drug delivery conjugates containing unnatural amino acids and methods for using
ES2797376T3 (es) 2013-01-24 2020-12-02 Palvella Therapeutics Inc Composiciones para la administración transdérmica de inhibidores de mTOR
HUP1400075A2 (hu) 2014-02-14 2015-08-28 Druggability Technologies Ip Holdco Jersey Ltd Sirolimus és származékainak komplexei, elõállítása és gyógyszerészeti kompozíciói
EP3162380A1 (en) * 2014-06-26 2017-05-03 Osaka University Antiperspirant agent
EP3352755A4 (en) 2015-09-24 2019-04-03 Drexel University Novel Compositions and Methods for the Treatment and Prevention of Skin Diseases
FR3050206B1 (fr) 2016-04-15 2018-05-11 Engie Dispositif et procede d'hydrogenation pour produire du methanol et dispositif et procede de cogeneration de methanol et de methane de synthese
US20190167649A1 (en) 2016-08-10 2019-06-06 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Topical rapamycin therapy
JP7108631B2 (ja) 2017-01-06 2022-07-28 パルヴェラ セラピューティクス、インク． ｍＴＯＲ阻害剤の無水組成物およびその使用方法
JP2021530463A (ja) * 2018-07-02 2021-11-11 パルヴェラ セラピューティクス、インク． ｍＴＯＲ阻害剤の無水組成物および使用方法
MX2021010058A (es) 2019-02-20 2021-11-12 Ai Therapeutics Inc Formulaciones de rapamicina tópicas y su uso en el tratamiento de angiofibromas faciales y otros trastornos de la piel.
EP4114357A4 (en) 2020-03-02 2024-05-01 Shanghai Aucta Pharmaceuticals Co., Ltd. TOPICAL FORMULATIONS WITH MTOR INHIBITORS
FR3112537B1 (fr) 2020-07-14 2023-03-31 Engie Dispositif et procédé de production hybride de dihydrogène de synthèse et/ou de méthane de synthèse
AU2020277132B1 (en) * 2020-11-24 2021-11-04 Aft Pharmaceuticals Limited A Rapamycin Composition

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US31769A (en) * 1861-03-26 Water-elevator
US3376646A (en) * 1967-03-30 1968-04-09 Herman E. Radke Template tracer
US4335115A (en) 1976-11-01 1982-06-15 The Procter & Gamble Company Anti-acne composition
US4954487A (en) * 1979-01-08 1990-09-04 The Procter & Gamble Company Penetrating topical pharmaceutical compositions
US4299826A (en) * 1979-10-12 1981-11-10 The Procter & Gamble Company Anti-acne composition
CA1165240A (en) * 1980-07-09 1984-04-10 The Procter & Gamble Company Penetrating topical pharmaceutical compositions
AU618517B2 (en) * 1986-12-23 1992-01-02 Eugene J. Van Scott Additives enhancing topical actions of therapeutic agents
US5023085A (en) * 1989-11-29 1991-06-11 Pfizer Inc. Transdermal flux enhancers in combination with iontophoresis in topical administration of pharmaceuticals
CA2033725C (en) * 1990-01-24 2001-05-29 Folker Pittrof Pharmaceutical and cosmetic compositions containing a salt of cholanic acid
ES2099112T3 (es) * 1990-09-04 1997-05-16 Fujisawa Pharmaceutical Co Pomadas que contienen un compuesto triciclico.
DK0582239T3 (da) * 1992-08-04 1999-12-06 Rhone Poulenc Rorer Gmbh Farmaceutisk og/eller kosmetisk formulering
US5462746A (en) * 1992-11-02 1995-10-31 Lts Lohmann Therapie-Systeme Gmbh & Co. Kg Patch for transdermal administration of volatile pharmaceutically active ingredients of chemically basic nature and a process for preparation
FI90649C (fi) 1993-02-01 1994-03-10 Pauli Groenberg Menetelmä hevosen satulan sovittamiseksi hevosen selkään
CH686761A5 (de) * 1993-05-27 1996-06-28 Sandoz Ag Galenische Formulierungen.
JPH06345646A (ja) * 1993-06-08 1994-12-20 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd ローション剤
JPH08133979A (ja) 1994-09-16 1996-05-28 Sando Yakuhin Kk 局所適用薬剤組成物
KR100434682B1 (ko) * 1994-10-26 2004-08-18 노바티스 아게 약학조성물
US5648389A (en) * 1995-10-27 1997-07-15 Medicis Pharmaceutical, Inc. Compositions for the treatment of dermatological disorders and methods for their use

Also Published As

Publication number Publication date
HRP20000233A2 (en) 2001-02-28
UA73274C2 (en) 2005-07-15
HUP0003675A2 (hu) 2001-04-28
KR20010031741A (ko) 2001-04-16
PT1028727E (pt) 2006-11-30
JP2001522801A (ja) 2001-11-20
ID24662A (id) 2000-07-27
NO20002078L (no) 2000-07-06
GEP20043171B (en) 2004-02-25
IL135978A0 (en) 2001-05-20
DE69835163D1 (de) 2006-08-17
EA200000461A1 (ru) 2000-10-30
NO20002078D0 (no) 2000-04-19
EP1028727A1 (en) 2000-08-23
US6958153B1 (en) 2005-10-25
ES2268795T3 (es) 2007-03-16
EE200000279A (et) 2001-10-15
SK6622000A3 (en) 2001-01-18
CY1105243T1 (el) 2010-03-03
ZA9810111B (en) 1999-05-07
BG104370A (en) 2000-12-29
CN1115148C (zh) 2003-07-23
AU1040899A (en) 1999-05-31
GB9723669D0 (en) 1998-01-07
EP1632231A3 (en) 2008-01-23
NZ504076A (en) 2002-12-20
NZ530752A (en) 2005-05-27
HUP0003675A3 (en) 2001-05-28
CN1278173A (zh) 2000-12-27
DE69835163T2 (de) 2007-05-31
NZ520449A (en) 2004-04-30
DK1028727T3 (da) 2006-10-23
PL340710A1 (en) 2001-02-26
WO1999024036A1 (en) 1999-05-20
US20050239724A1 (en) 2005-10-27
TR200001238T2 (tr) 2001-01-22
CA2309159A1 (en) 1999-05-20
EP1632231A2 (en) 2006-03-08
AU759326B2 (en) 2003-04-10
EE04390B1 (et) 2004-12-15
ATE332134T1 (de) 2006-07-15
TW557218B (en) 2003-10-11
BR9815264A (pt) 2001-08-14
GEP20032884B (en) 2003-02-25
AR014011A1 (es) 2001-01-31
CA2309159C (en) 2009-03-17
EP1028727B1 (en) 2006-07-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA003616B1 (ru) Компоненты, улучшающие кожную проницаемость
Ellis et al. Cyclosporine improves psoriasis in a double-blind study
DE69526428T2 (de) Verfahren zur erhöhung der bioverfügbarkeit oraler arzneimittel
Nazzaro-Porro Azelaic acid
Stepkowski et al. Synergistic mechanisms by which sirolimus and cyclosporin inhibit rat heart and kidney allograft rejection
EP0544391A1 (en) Compositions for topical treatment of psoriasis and atopic dermatitis
US10016486B1 (en) Methods and compositions using AMPK activators for pharmacological prevention of chronic pain
US5336678A (en) Use of minoxidil for treating erectile impotence
Lakritz et al. Pharmacokinetics of erythromycin estolate and erythromycin phosphate after intragastric administration to healthy foals
WO1994021271A1 (en) Methods and compositions for inducing phase separation of epithelial lipid bilayers
US20060089406A1 (en) Inhibitors of the fatty acid oxidation for the prophylaxis and/or the treatment of chronic and/or atopic skin diseases
AU2003211175B2 (en) Skin penetration enhancing components
Shively et al. Hormone therapy effects on social behavior and activity levels of surgically postmenopausal cynomolgus monkeys
AU2006213973A1 (en) Skin penetration enhancing components
CZ20001662A3 (cs) Prostředek pro místní podání
MXPA00004340A (en) Skin penetration enhancing components
JPH06256182A (ja) 外用製剤
US9233085B1 (en) Topical application of AMPK activators for pharmacological prevention of chronic pain
Feturi Site Specific Immunosuppression for Promoting Vascularized Composite Allograft Survival and Reducing Systemic Immunosuppression Related Morbidity
US20060088556A1 (en) Topical formulation and use of buspirone
Lacour et al. Severe sclerodermalike manifestations of the eosinophilia-myalgia syndrome despite concomitant colchicine therapy
Fincher The effect of skin penetration enhancers on the permeation of dideoxynucleoside anti-HIV drugs in vitro and in vivo
EP0693932A1 (en) Methods and compositions for inducing phase separation of epithelial lipid bilayers

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU