UA73274C2 - Components increasing skin permeability - Google Patents
Components increasing skin permeability Download PDFInfo
- Publication number
- UA73274C2 UA73274C2 UA2000063310A UA2000063310A UA73274C2 UA 73274 C2 UA73274 C2 UA 73274C2 UA 2000063310 A UA2000063310 A UA 2000063310A UA 2000063310 A UA2000063310 A UA 2000063310A UA 73274 C2 UA73274 C2 UA 73274C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- dosage form
- differs
- acid
- form according
- sirolimus
- Prior art date
Links
- 231100000245 skin permeability Toxicity 0.000 title abstract 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims abstract description 41
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 claims abstract description 27
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 claims abstract description 26
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 10
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims abstract description 10
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims abstract description 10
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 claims abstract description 7
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 claims abstract description 7
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 claims description 48
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 44
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 claims description 44
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- 230000035515 penetration Effects 0.000 claims description 29
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N decanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 15
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 15
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 13
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 11
- 239000005632 Capric acid (CAS 334-48-5) Substances 0.000 claims description 9
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 claims description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 9
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 claims description 6
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 claims description 6
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 claims description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 5
- 206010040872 skin infection Diseases 0.000 claims description 5
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 claims description 4
- -1 fatty acid esters Chemical class 0.000 claims description 4
- OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N alpha-ethylcaproic acid Natural products CCCCC(CC)C(O)=O OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 claims description 3
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 claims description 2
- 206010047642 Vitiligo Diseases 0.000 claims description 2
- 231100000360 alopecia Toxicity 0.000 claims description 2
- OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N batilol Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCCOCC(O)CO OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001555 benzenes Chemical class 0.000 claims description 2
- 229940082500 cetostearyl alcohol Drugs 0.000 claims description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 2
- 201000011486 lichen planus Diseases 0.000 claims description 2
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 claims description 2
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 2
- 208000009954 pyoderma gangrenosum Diseases 0.000 claims description 2
- OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N tetratriacontyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCO OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 241000252073 Anguilliformes Species 0.000 claims 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 claims 1
- 239000004203 carnauba wax Substances 0.000 claims 1
- 235000013869 carnauba wax Nutrition 0.000 claims 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 claims 1
- 239000000344 soap Substances 0.000 claims 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 7
- QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N Tacrolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1\C=C(/C)[C@@H]1[C@H](C)[C@@H](O)CC(=O)[C@H](CC=C)/C=C(C)/C[C@H](C)C[C@H](OC)[C@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)O[C@@]2(O)C(=O)C(=O)N2CCCC[C@H]2C(=O)O1 QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N 0.000 abstract description 3
- 229960001967 tacrolimus Drugs 0.000 abstract description 3
- QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N tacrolimus Natural products CO[C@H]1C[C@H](CC[C@@H]1O)C=C(C)[C@H]2OC(=O)[C@H]3CCCCN3C(=O)C(=O)[C@@]4(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]4C)OC)[C@@H](C[C@H](C)CC(=C[C@@H](CC=C)C(=O)C[C@H](O)[C@H]2C)C)OC QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N 0.000 abstract description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 abstract 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 abstract 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 abstract 1
- KASDHRXLYQOAKZ-XDSKOBMDSA-N pimecrolimus Chemical compound C/C([C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@]2(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)[C@@H](OC)C[C@@H](C)C/C(C)=C/[C@H](C(C[C@H](O)[C@H]1C)=O)CC)=C\[C@@H]1CC[C@H](Cl)[C@H](OC)C1 KASDHRXLYQOAKZ-XDSKOBMDSA-N 0.000 abstract 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 16
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 16
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 14
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 14
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 13
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 11
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 11
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 6
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 5
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 5
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 5
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 5
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 4
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 4
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 4
- 230000008859 change Effects 0.000 description 4
- 231100000321 erythema Toxicity 0.000 description 4
- 235000021313 oleic acid Nutrition 0.000 description 4
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 4
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 4
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 3
- MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N azithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)N(C)C[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 3
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 3
- 229940125721 immunosuppressive agent Drugs 0.000 description 3
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 210000002510 keratinocyte Anatomy 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 3
- 210000004761 scalp Anatomy 0.000 description 3
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 2
- BPYKTIZUTYGOLE-IFADSCNNSA-N Bilirubin Chemical compound N1C(=O)C(C)=C(C=C)\C1=C\C1=C(C)C(CCC(O)=O)=C(CC2=C(C(C)=C(\C=C/3C(=C(C=C)C(=O)N\3)C)N2)CCC(O)=O)N1 BPYKTIZUTYGOLE-IFADSCNNSA-N 0.000 description 2
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 2
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 2
- 201000009053 Neurodermatitis Diseases 0.000 description 2
- 238000001793 Wilcoxon signed-rank test Methods 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 229960004099 azithromycin Drugs 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 229960002626 clarithromycin Drugs 0.000 description 2
- AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N clarithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@](C)([C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)OC)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N 0.000 description 2
- 208000010247 contact dermatitis Diseases 0.000 description 2
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 2
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 238000002290 gas chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 2
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical group 0.000 description 2
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 239000012907 medicinal substance Substances 0.000 description 2
- 230000002906 microbiologic effect Effects 0.000 description 2
- 230000037311 normal skin Effects 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004382 Amylase Substances 0.000 description 1
- 102000013142 Amylases Human genes 0.000 description 1
- 108010065511 Amylases Proteins 0.000 description 1
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003909 Cyclin E Human genes 0.000 description 1
- 108090000257 Cyclin E Proteins 0.000 description 1
- 102000003903 Cyclin-dependent kinases Human genes 0.000 description 1
- 108090000266 Cyclin-dependent kinases Proteins 0.000 description 1
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 1
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 description 1
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 206010012442 Dermatitis contact Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 101001076386 Homo sapiens Interleukin-1 family member 10 Proteins 0.000 description 1
- 102000000521 Immunophilins Human genes 0.000 description 1
- 108010016648 Immunophilins Proteins 0.000 description 1
- 102100026015 Interleukin-1 family member 10 Human genes 0.000 description 1
- 102000011782 Keratins Human genes 0.000 description 1
- 108010076876 Keratins Proteins 0.000 description 1
- 241001484259 Lacuna Species 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- GFRROZIJVHUSKZ-FXGMSQOLSA-N OS I Natural products C[C@@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)CO)[C@@H]2NC(=O)C)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GFRROZIJVHUSKZ-FXGMSQOLSA-N 0.000 description 1
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 1
- 206010037549 Purpura Diseases 0.000 description 1
- 241001672981 Purpura Species 0.000 description 1
- 206010039793 Seborrhoeic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 102100030267 Serine/threonine-protein kinase PLK4 Human genes 0.000 description 1
- 206010040844 Skin exfoliation Diseases 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- 102000003929 Transaminases Human genes 0.000 description 1
- 108090000340 Transaminases Proteins 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N Uric Acid Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C2=C1NC(=O)N2 LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N Uric acid Natural products N1C(=O)NC(=O)C2NC(=O)NC21 TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 235000019418 amylase Nutrition 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000037444 atrophy Effects 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 102000023732 binding proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091008324 binding proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 1
- 230000001351 cycling effect Effects 0.000 description 1
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 1
- 230000021953 cytokinesis Effects 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000035618 desquamation Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 238000011496 digital image analysis Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 210000002443 helper t lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000003463 hyperproliferative effect Effects 0.000 description 1
- 238000003364 immunohistochemistry Methods 0.000 description 1
- 230000001861 immunosuppressant effect Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 239000013554 lipid monolayer Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 230000001050 lubricating effect Effects 0.000 description 1
- 210000004324 lymphatic system Anatomy 0.000 description 1
- 229940041033 macrolides Drugs 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000037368 penetrate the skin Effects 0.000 description 1
- 239000003961 penetration enhancing agent Substances 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 238000001243 protein synthesis Methods 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000001185 psoriatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 230000009712 regulation of translation Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 210000004708 ribosome subunit Anatomy 0.000 description 1
- 208000008742 seborrheic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000007390 skin biopsy Methods 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 1
- 230000005945 translocation Effects 0.000 description 1
- 229940116269 uric acid Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/436—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having oxygen as a ring hetero atom, e.g. rapamycin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/12—Cyclic peptides, e.g. bacitracins; Polymyxins; Gramicidins S, C; Tyrocidins A, B or C
- A61K38/13—Cyclosporins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/10—Anti-acne agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Immunology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Cosmetics (AREA)
Description
Опис винаходу
Даний винахід стосується ефективного способу лікування псоріазу і інших дерматологічних захворювань з 2 використанням іменодепресивного засобу для місцевого застосування. Переважна лікарська форма не дозволяє цьому засобу з'являтися в крові або іншій гілці серцево-судинної системи в яких-небудь значних кількостях.
Дерматологічні захворювання можуть викликати у хворого дискомфорт і ніяковість, тому потрібне їх ефективне і безпечне лікування. Деякі дерматологічні захворювання, наприклад, псоріаз, алопеція, червоний плоский лишай, червоний вовчак, гангренозна піодермія, вітиліго і гомологічная хвороба, можуть бути зумовлені 70 надактивною імунною системою. Інші можуть бути викликані бактерійними або гнійничковими шкіряними інфекціями.
Дерматологічні захворювання, викликані надактивною імунною системою, можуть лікуватися імунодепресивними макролідами, наприклад, сиролімом (рапаміцином), ЕК-506 (такролімом) або 507 АЗМ 981.
Ті з них, які викликані бактеріями або які є більш глибокими шкіряними інфекціями, наприклад, звичайні вугри 12. | гнійничковий гідрадерміт (Ппіагапіївз зиррсигайма), можуть лікуватися антибіотиками групи мікролідов, наприклад, еритроміцином, азитроміцином і кларитроміцином. Згадані вище засоби можуть застосовуватися у вигляді паст і лосьйонів для місцевого застосування або перорально.
Псоріаз торкається 2,495 населення, і сучасне розуміння патогенезу цього захворювання полягає в тому, що він спочатку викликається імуноцитами. Вони і кератиноцити взаємно стимулюються і активуються внаслідок продукування цитокінів, фактора росту Т-клітин, інтерлейкіну-б6 і інтерлейкіну-38 з лімфоцитів. Це веде до утворення гіперпроліферативного епідермісу з швидким Зб-годинним циклірованням проміжної посилюючої лакуни кератиноцитів.
ЕК-506 є антибіотиком групи мікролідів, який виявляє часткову гомологію з сиролімом. Дослідження на моделях показали, що він має деяку ефективність в терапії засобами для місцевого застосування контактного с дерматиту, дифузного нейродерматиту і, в меншій мірі, псоріазу. Як ефективний засіб для лікування широкого Ге) діапазону шкіряних захворювань застосовується також циклоспорин. Однак корисність цих лікарських засобів обмежена потенційними побічними ефектами, які є результатом системного застосування.
Інші форми лікування дерматологічних захворювань можуть включати використання стероїдов для місцевого застосування, однак останні мають небажані наслідки, такі як безповоротна атрофія і пурпура. З
При лікуванні тіла людини або тварини однією з обставин, яка повинна братися до уваги, є те, що будь-який ча лікарський засіб повинен, наскільки це можливо, впливати лише на уражену дільницю. Добре відомо, що кількості циркулюючих ліків повинні підтримуватися на самих, наскільки це можливо, низьких рівнях з тим, щоб сч уникнути небажаних мутацій. Проблемою, пов'язаною з місцевим застосуванням лікарських засобів, наприклад, со застосовно до шкіри, є те, що лікарський засіб прагне проникнути крізь шкіру і закріпитися в кровоносній системі. Це зовсім не те, що потрібно при лікуванні дерматологічних захворювань. в
Мікроциклічний лактонний антибіотик рапаміцин, як це розкрито наприклад, в ЕР-А-0533433, вже використовується для місцевого застосування при лікуванні таких шкіряних розладів, як псоріаз і дерматит.
Однак не було зроблено жодної спроби по зниженню кількості рапаміцину, що транслокується крізь шкіру в « загальну систему організму. Не порушувалося також і питання про зниження рівнів циркулюючого рапаміцину З 740 або іншого лікарського засобу групи макролідів під час проведення курсу терапевтично ефективного лікування с відносно широкого ряду шкіряних розладів. з» Нами було встановлено, що це може бути досягнуте шляхом додання в такі лікарські засоби модулятора проникнення. Підсилювачі проникнення добре відомі як клас засобів, сприяючих транслокації ліків, але їх призначенням є інтенсифікація проходження лікарського засобу через шкіру. Модулятор же проникнення має здатність дозволити лікарській речовині проникнути крізь шкіру, і зокрема, крізь рогівковий шар, без значного і проходження через епідерміс в загальні системи організму (наприклад, кровоносну або лімфатичну систему). оз Відомо також, що імунодепресивні засоби, що приймаються перорально, і стероїди для місцевого застосування можуть бути використані для лікування дерматологічних захворювань, таких як псоріаз або екзема. о Однак вони часто мають неспецифічну дію, що веде до побічних ефектів. Таким чином, було б бажаним -і 20 розробити лікарську форму для місцевої доставки імунодепресивного засобу, який лікує переважно уражені дільниці і уникає значної системної експозиції, завдяки чому знижується імовірність шкідливих побічних ефектів.
Т» Сиролім являє собою макроциклічний лактонний антибіотик, що продукується організмом Зігеріюотусез
Нуадгозсорісив: відомо, що він має сильну імунодепресивну дію. Сиролім діє через специфічний зв'язок сімейства цитозольних імунофілинів, що іменуються ЕК-зв'язуючими протеїнами (ЕКВР). Комплекс сиролім- ЕКВР діє 29 щонайменше на трьох направлених дільницях. По-перше, в напрямі блокування активації процесу
ГФ) фосфорилування р70 56 кінази, при цьому фермент впливає на 56 протеїн 405 рибосомної субодиниці, завдяки чому знижується ефективність трансляції. По-друге, в напрямі запобігання активації факторів специфічної о елонгації, необхідних для синтезу протеїну. По-третє, він інгібує ферментну активність комплексу циклін-залежна кіназа (сакК) - циклін Е, який є одним з механізмів жорсткої регуляції трансляції (1/5 в 60 цитокінезі шляхом інгібування нормального зниження активності р27 сак інгібітора, яке могло б статися внаслідок стимуляції інтерлейкіну-2. Сиролім має перевагу над іншими імунодепресивними засобами при лікуванні псоріазу, оскільки він виявляє інгібуючий ефект на проліферацію кератиноцитів. Експерименти іп міо показали, що інгібуючий ефект має місце при концентраціях, що коливаються в межах від З до 1Омкг/мл.
Може бути застосований і більш широкий діапазон, наприклад, від 1 до 20мкг/мл, однак більш ефективним є бо діапазон від 5 до 8мкг/мл.
Відповідно до першого аспекту даного винаходу запропонована лікарська форма для місцевого застосування, яка призначена для лікування дерматологічних захворювань і яка містить макроциклічний лактонний антибіотик або імунодепресивний макролід або їх фармакологічно активний аналог, похідне або Ппроліки, яка характеризуються тим, що вона додатково містить модулятор проникнення і що модулятор проникнення і макроциклічний лактонний антибіотик, імунодепресивний макролід або їх фармакологічно активний аналог, похідне або проліки присутні в таких відносних кількостях, при яких при нанесенні на шкіру терапевтичної кількості, має місце мінімальний системний ефект.
Під терміном "мінімальний системний ефект" мається на увазі, що кількість діючого начала, яку можна 7/0 Виявити В течії крові, складає переважно менше за 0,Знг/мл за період від 4 до 24 годин після введення, більш переважно менше за 0,нг/мл за такий же період.
Макроциклічний лактонний антибіотик переважно вибирається з еритроміцину, азитроміцину або кларитроміцину. Ці макроциклічні лактонні антибіотики ефективні при лікуванні гнійничкових і бактерійних шкіряних інфекцій, наприклад, звичайних вугрів.
Імунодепресивний макролід вибирається переважно з сироліму, ЕК-506 або 507 АБМ 981. Сиролім є переважним альтернативним варіантом, оскільки він є також ефективним антибіотиком, який корисний для мікробіологічного збереження лікарської форми. Мікробіологічні властивості сироліму корисні також при лікуванні псоріазу на волосистій частині шкіри голови і на складках шкіри, себорейної екземи і повторного дифузного нейродерматиту.
У переважних варіантах виконання як модулятор проникнення може служити алканова або алкенова кислота, що має переважно від 6 до 20 атомів вуглецю, наприклад, капринова, октанова, олеїнова кислота або кислоти або такі ж кислоти з проміжною довжиною ланцюга. Модулятор проникнення сприяє проникненню імунодепресивного макроліду або макроциклічного лактонного антибіотика крізь рогівковий шар - основна перешкода для проникнення лікарських засобів. Рогівковий шар являє собою сукупність безлічі шарів сч об бсплюснених скелетів наповнених кератином клітин, з вкрапленнями ліпідних одношарових структур і води.
Додання модулятора проникнення в лікарську форму приводить до часткового руйнування складових згаданої і) вище перешкоди, особливо ліпідних структур. У результаті саме в рогівковому шарі утворюється градієнт концентрації лікарської речовини, який полегшує дифузію імунодепресивного макроліду або макроциклічного лактонного антибіотика крізь рогівковий шар в живий епідерміс. Відносні концентрації імунодепресивного «г зо макроліду або макроциклічного лактонного антибіотика і модулятора проникнення підбираються таким чином, щоб забезпечити лише часткове проникнення через шкіру: макроциклічні лактонні антибіотики або - імунодепресивні мікроліди досягають дільниць, які вимагають лікування, однак значної абсорбції вказаних с лікарських засобів у велике коло кровообігу не відбувається, запобігаючи тим самим імовірності виникнення яких-небудь системних побічних ефектів. ме)
Модулятор проникнення використовується переважно в поєднанні з системою розчинників, яка містить ча ароматичний спирт, наприклад, фенілалканол або біологічно прийнятне похідне бензолу, з домішкою моногліцеридів і/або ефіру жирних кислот (наприклад, ізопропілміристату) або без неї. Комбінація розчинника і модулятора проникнення додатково оптимізує проходження імунодепресивного макроліду або макроциклічного лактонного антибіотика крізь рогівковий шар. «
Переважно, щоб концентрація макроциклічного лактонного антибіотика або імунодепресивного макроліду в с досягала 1095 від маси лікарської форми. Більш переважно, щоб концентрація макроциклічного лактонного . антибіотика або імунодепресивного макроліду знаходилася в межах або від 0,5 до 5,995 або від 6 до 1295 від и?» маси лікарської форми. І навіть ще більш переважно, щоб концентрація макроциклічного лактонного антибіотика або імунодепресивного макроліду знаходилася в межах або від 1 до 595 або від б до 895 від маси лікарської форми. При лікуванні екземи найбільш переважною концентрацією є та, що знаходиться в межах від 0,05 до 2965. -і Під терміном "95 від маси лікарської форми" тут потрібно розуміти як "95 від маси кінцевої лікарської форми".
Переважно, щоб згадані межі концентрацій макроциклічного лактонного антибіотика або імунодепресивного о макроліду або їх фармакологічно активного аналога, похідного або проліків використовувалися в агентові, що
ГІ містить модулятор проникнення, причому концентрація модулятора проникнення знаходилася б в межах від 0,1 до 6095 від маси лікарської форми. Більш переважно, щоб концентрація модулятора проникнення знаходилася в - межах або від 0,1 до 39,995 або від 40 до 8095 від маси лікарської форми. Навіть більш переважно, щоб ї» концентрація модулятора проникнення знаходилася в межах або від 0,1 до 19,995, від 20 до 39,995 або від 40 до 6095 від маси лікарської форми.
Переважно, щоб згадані вище концентрації макроциклічного лактонного антибіотика або імунодепресивного ов макроліду використовувалися в лікарській формі в поєднанні з системою розчинників, причому концентрація системи розчинників знаходилася б в межах від 5 до 9095 від маси лікарської форми. Більш переважно, щоб
Ф) концентрація системи розчинників знаходилася в межах або від 0,1 ка до 49,995 або від 50 до 9095 від маси лікарської форми. Навіть більш переважно, щоб концентрація системи розчинників знаходилася в межах або від 0,1 до 19,995, від 20 до 39,9905, від 40 до 69,995 або від 70 до 9095 від бо маси лікарської форми.
Переважно, щоб в лікарській формі був присутнім загусник. У лікарській формі, призначеній для місцевого застосування, загусник повинен мати відповідну консистенцію. Отже, можуть бути додані такі загусники, як цетостеариловий спирт або білий м'який парафін медичного класу чистоти, що промислово випускається. Вони можуть зменшити міру проникнення імунодепресивного засобу, однак вони потрібні для забезпечення 65 ефективності аплікації. Лікарські форми відповідно до винаходу особливо доцільно застосовувати для лікування захворювань волосистої частини шкіри голови.
Крім згаданих вище рідких і твердих носіїв, лікарські форми відповідно до винаходу можуть додатково містити один з наступних компонентів: ароматизатори, що мастять речовини, речовини, що підвищують розчинність, суспендуючі засоби, наповнювач і гліданти.
Лікарська форма може бути також розчинена або суспендована в будь-якому фармацевтично прийнятному рідкому носії, наприклад, воді, або в фармацевтично прийнятному маслі або жирі. Такий рідкий носій може містити інші фармацевтично прийнятні добавки, наприклад, речовини, що підвищують розчинність, емульгатори, буфери, консерванти, суспендуючі засоби, загусники, барвники, регулютори в'язкості, стабілізатори або осморегулятори. 70 Нижче слідує опис винаходу, що представлений в чисто ілюстративній формі і який ведеться з посиланнями на супроводжуючі його приклади, таблиці і креслення.
Фіг.1 - графічне зображення впливу на потік (мк/ч/см 2) сироліму (у) крізь рогівковий шар внаслідок зміни співвідношення між каприновою кислотою і бензиловим спиртом, де х - процентний вміст капринової кислоти в бензиловому спирті.
Фіг.2 - графічне зображення впливу на потік (мк/ч/см 7) сироліму (у) крізь рогівковий шар внаслідок зміни співвідношення між октановою кислотою і бензиловим спиртом, де х - процентний вміст октанової кислоти в бензиловому спирті.
Фіг.3 - графічне зображення впливу на потік (мк/ч/см 2) сироліму (у) крізь рогівковий шар внаслідок зміни співвідношення між олеїновою кислотою і бензиловим спиртом, де х - процентний вміст олеїнової кислоти в бензиловому спирті.
Фіг.4 - графічне зображення впливу на потік (мк/ч/см ) сироліму (у) крізь рогівковий шар внаслідок зміни концентрації сирулімів (мг/мл) (х) при підтримці співвідношення між каприновою кислотою і бензиловим спиртом на постійному рівні.
Фіг.5 - графічне зображення результатів клінічної оцінки (у), зробленої після застосування лікарської с форми на основі сироліму ( ) і контрольною групою (:::) в прикладі 3. о
Фіг.6 - графічне зображення різниці в клінічній оцінці після застосування лікарської форми на основі сироліму в прикладі 3, де у - число об'єктів в кожній групі. Позитивна оцінка (х) свідчить про поліпшення при використанні активної лікарської форми.
Дані, представлені на фіг. 1 - 4, були отримані внаслідок проведення експериментів іп міго. Результати « були використані з метою оптимізації концентрації сироліму і співвідношення між підсилювачем проникнення і їч- розчинником, що використовується в експериментах іп мімо.
Приклад 1 с
Лікарська форма була утворена з 895 сироліму і 92905 носія на основі капринової кислоти (5095) і бензилового со спирту (5095). Вона була піддана випробуванням в експериментах одноразового застосування на чотирьох пацієнтах з нормальною шкірою. Через 4, 7 і 24 години після застосування були взяті зразки венозної крові, і і - які-небудь значні рівні вмісту сироліму не були виявлені, при цьому застосовувався мас-спектрометр з використанням методу газово-хромато-мас-спектрометрії, який дозволяє виявити рівні вмісту сироліму до
О,МТнг/мл. «
Паралельно через 7 годин у цих осіб була зроблена шкіряна біопсія, при цьому зразки шкіри були наклеєні на предметне скло і послідовно розітнені по горизонталі на 4 шари, товщина кожного з яких становила 0,7 мм, і - с піддані екстракції ацетонітрилом. Результати представлені в таблиці 1. ч У таблиці 1 представлені концентрації сироліму в тканинах через 7 годин після застосування капринової ни кислоти: бензиловий спирт (50 : 50), містячий сиролім в кількості 895. Горизонтальні зрізи шкіри мали товщину 0,7мм. Отже, наприклад, зріз шкіри 2 являв собою горизонтальний шар, розташований на відстані 0,7 - 1,4мм від поверхні шкіри. -І
В ю зстовеюя А Ус о0 -14.50
І»
Приклад 2
Лікарська форма на основі сироліму (2,295) в носії, що містить 4095 ізопропілміристату, 10950 бензилового о спирту і 5095 капринової кислоти, була піддана випробуванням в експериментах одноразового застосування на іме) трьох пацієнтах з нормальною шкірою. Через 4, 7 і 24 години після застосування були взяті зразки венозної крові, і які-небудь значні рівні вмісту сироліму не були виявлені, при цьому застосовувався мас-спектрометр з бо використанням методу газово-хромато-мас-спектрометрії.
Через 7 годин у двох пацієнтів були взяті біоптати. Вони були піддані біопсії паралельно до поверхні з отриманням верхньої і нижньої половинок, грубо відповідних епідермісу і власне шкірі. Потім шкіра була піддана гомогенізації ацетонітрилом, а концентрація сироліму визначалася методом високоефективної рідинної хроматографії. Результати представлені в таблиці 2. 65 У таблиці 2 представлені концентрації сироліму в тканинах через 7 годин після застосування капринової кислоти: ізопропілміристат: бензиловий спирт (50: 40: 50), містячий сиролім в кількості 2,295.
Рівень сегмента шкіри Концентрація сироліму, мкг/мг й
Вей 00001065
Приклад З / | Було проведене подвійне контрольне порівняння з розділенням на ліву і праву сторони відносно ефекту місцевого застосування сироліму в лікарських формах, описаних в прикладах 1 і 2, 24 пацієнтам з хронічним (понад три місяці) бляшкоподібним псоріазом. (У результаті, з 24 пацієнтів були проаналізовані 22). Спочатку протягом перших 6 тижнів курсу лікування лікарською формою з більш низькою активністю, описаною в прикладі 2, була піддана одинична зона бляшок-мішеней. Після цього курс лікування, що проводився протягом 6 тижнів, 75 був посилений лікарською формою з більш високою активністю, описаною в прикладі 1, поки на одній стороні не наступило помітне поліпшення.
Дослідження проводилося на дорослих пацієнтах з стійким, ясно вираженим хронічним бляшкоподібним псоріазом і двома добре підібраними, контралатеральними, порівнянними зонами бляшок площею біля 50 см 2 на протилежних сторонах тіла. Всі пацієнти були старшими за 18 років, були здатні наносити пасти і не мали ніяких інших значних медичних проблем. Трансамінази не більш ніж в два рази перевищували верхню межу 720 нормального, а пацієнти вибиралися з урахуванням виключення тих, які могли б провести відпустку на сонці протягом 6-12 тижнів випробування.
Перед початком випробування був двохтижневий період промивки, під час якого на уражені дільниці-мішені наносилися тільки полегшуючі пом'якшувальні речовини.
Курс лікування проводився методом сліпого відбору і з подвійним контролем. Руки ретельно милися двічі в сч день перед застосуванням досліджуваних лікарських форм. Активна лікарська форма послідовно наносилася на Го) одну зону бляшок, в той час як на зону бляшок, розташовану на протилежній стороні, послідовно наносився контрольний лікарський засіб, що містить тільки основу носія. Там, де це було можливо, як дільниці-мішені вибиралися руки або лікті, оскільки на цих дільницях існує менша імовірність перехресного зараження. «
Оцінки проводилися через кожні 2, 4 і б тижнів починаючи з нульової для курсу лікування з низькою ефективністю лікарської форми і через 8, 10 і 12 тижнів при використанні вищої дози лікарської форми, якщо не /-їче було яких-небудь ознак або лабораторних доказів наявності токсичності. Клінічна оцінка дільниць, що сч відстежуються на початку і в кінці курсу лікування, проводилася при кожному відвідуванні пацієнта. Біопсія на активних і контрольних місцях ураження проводилася в кінці курсу лікування або його дострокового припинення. Ге)
Біопсія не проводилася, якщо мала місце несприятлива подія, наприклад, реакція на застосування, оскільки це м могло б вплинути на показники, що підлягають оцінці.
Оцінка місць ураження проводилася також через кожні двотижневі інтервали з суб'єктивним підрахунком по 8-бальній шкалі для еритеми, потовщення і злущення. Об'єктивні вимірювання поліпшення проводилися на обох дільницях ураження в кінці кожного періоду лікування (лікарські форми з низькою і високою ефективністю). Сюди « дю відносилося вимірювання товщини місця ураження, засноване на імпульсному скануванні вибраної дільниці за - допомогою ультразвуку, а еритема вимірювалася еретеморефлектометром, причому дані обох вимірювань с усереднювалися по 5 дільницях в кожному місці псоріатичного ураження і оцінювалися на основі результатів :з» попереднього дослідження, яке проводилося з використанням бетаметасоми як еталону.
При кожному відвідуванні пацієнта нами проводилися вимірювання відносно визначення повного числа форменних елементів крові, біохімічних показників, включаючи вміст сечовини, електролітів, ферментів печінки, - 395 білірубіну, кальцію, магнію, сечової кислоти, глюкози, амілази, м'язових ферментів, ліпідів і холестерину.
Під час курсу лікування кожні два тижні визначалися рівні вмісту сироліму. Проби на рівні вмісту сироліму (95) залишалися на зберігання при -80 С і направлялись в центральну довідкову лабораторію для аналізу
ГФ мас-спектрометром, що випускається фірмою МУуе(йй Ауегзі Кезеагсй з використанням методу 5р рідинно-хромато-масспектрометрії. -і При біопсії вимірювалася товщина епідермісу, а імуногістохімія імунопероксидази робилася з використанням
Т» наступних антитіл для підрахунку клітин сліпим методом.
Антитіло Кі-67 використовувалося для визначення гіперпроліферації в епідермісі а лімфоцити СО4 клітин-хелперів використовувалися для визначення аутоімунної активності, яка приводить до псоріазу.
Процес підрахунку клітин в тканинах був автоматизований з використанням комп'ютерного аналізу зображень (Зеезсап). Дані аналізувалися з використанням Т-тесту Стьюдента для спарених даних і тесту Уілкоксона. (Ф) Порівняння остаточних підрахунків - активне уз плацебо - досягло наступних значень: 0,032 при Т-тесті і г 0,0457 при тесті Уілкоксона (див. таблицю З і фіг.5 і 6). Вимірювання еритеми і ультразвукові записи не мали значних розходжень. У трьох з двадцяти двох пацієнтів розвинулася контактна чутливість до препаратів для во місцевого застосування: у одного до бензилового спирту, у одного до сироліму і у одного до обох цих субстанцій.
Результати тестів з використанням антитіл Кі-67 свідчили про істотне зменшення кількості проліферируючих клітин від середнього 83/мм? в контрольній групі до 55/мм з сиролімом (рапаміцином), що відповідала значенню
Р-0,027 (Т-тест). При використанні СБ4-клітин контрольні значення були на рівні 61/мм проти 32,7/мм? середніх значень, отриманих внаслідок застосування рапаміцину, що відповідало значенню Р-0,0026 (Т-тест). Через 65 Відсутність проб Т-тест був розпарений.
У таблиці З представлена клінічна реакція на сиролім для місцевого застосування. Клінічна оцінка проводилася по 24-бальній шкалі, причому більш високі значення відповідають кращим результатам, товщина, визначена за допомогою ультразвуку (УЗ--овщина), виражена в міліметрах, а виміри еритеми виражені в довільних одиницях. о Узловщеа 259 05 295 072 не уючнеко
Ці результати свідчать про те, що проникнення сироліму з описаної вище лікарської форми має місце. 72 Передбачається, що підвищена абсорбція могла б мати місце і через волосисту частину шкіри голови, що могло б забезпечити ефективне лікування цього різновиду псоріазу.
ФІГ
180 20 150 : 150 що й. с 25 що з о 0 710 20 30 ЩО 50 60 70 80 90 хо. .
ФІГ? - 30 35 - 30 с 25 І 20 со
У 15 35 10 о 5 0 00 20 30 50 50 60 70 80
Хх « 40 ФІГ. З - с с. ц 30 "» 15 20 45. У 10 5 2) 0 -5 ка 070 20 30 50 50 60 70 80 х - 50
ФІГ. 4 с» 180 160 : 29 160
Ф! у 120 100 о 80 60 0 50 0 150 х б5
ФІГ. 5 у пет 5 ПЕНІ 70 Мних б МН
ФІГ. 6 ь а
ЦІ | т щ й Й се ОС Я сч -5----23-і0 123 65 5 7 8 9 о
Claims (14)
1. Лікарська форма для місцевого застосування, яка призначена для лікування дерматологічного захворювання і яка містить - імунодепресивний макролід, вибраний з сироліму, ЕК-506, 507 АБМ 981 і фармакологічно прийнятних сі аналогів, похідних або проліків будь-якого з них; модулятор проникнення, вибраний з алканової кислоти або алкенової кислоти, за умови що, коли о імунодепресивний макролід являє собою ЕК-506, модулятор проникнення не є олеїновою кислотою; ч- де модулятор проникнення і макролід або їх фармакологічно прийнятний аналог, похідне або проліки присутні в таких відносних кількостях, що при нанесенні її на шкіру має місце мінімальний системний ефект.
2. Лікарська форма за п. 1, яка відрізняється тим, що вміст імунодепресивного макроліду або його аналога, « похідного або проліків досягає 10 мас.9о, причому вміст модулятора проникнення знаходиться в межах від 0,1 до 50 мас.9ю. -
с З. Лікарська форма за п. 1 або 2, яка відрізняється тим, що алканова кислота або алкенова кислота вибрана ц з капринової кислоти, октанової кислоти або олеїнової кислоти. "»
4. Лікарська форма за будь-яким з попередніх пунктів, яка відрізняється тим, що дерматологічне захворювання вибране з псоріазу, алопеції, екзематозного дерматиту, плоского лишаю, червоного вовчака, гангренозної піодермії, вітиліго, гомологічної хвороби, гнійничкових шкірних інфекцій, бактеріальних шкірних - інфекцій або звичайних вугрів.
5. Лікарська форма за п. 4, яка відрізняється тим, що дерматологічне захворювання являє собою о екзематозний дерматит, а вміст імунодепресивного макроліду або його аналога, похідного або проліків ко знаходиться в межах від 0,05 до 2 мас.9о від загальної маси лікарської форми.
6. Лікарська форма за будь-яким з попередніх пунктів, яка відрізняється тим, що модулятор проникнення використовується в поєднанні з системою розчинників. «з»
7. Лікарська форма за п. 6, яка відрізняється тим, що система розчинників містить ароматичний спирт або біологічно прийнятне похідне бензолу з домішкою моногліцеридів і/або ефіру жирних кислот або без неї.
8. Лікарська форма за п. 6 або 7, яка відрізняється тим, що модулятор проникнення містить капринову Кислоту, а система розчинників містить бензиловий спирт.
9. Лікарська форма за будь-яким з пп. 6-8, яка відрізняється тим, що вміст системи розчинників о знаходиться в межах від 5 до 90 мас.9о від загальної маси лікарської форми. ко
10. Лікарська форма за будь-яким з попередніх пунктів, яка відрізняється тим, що додатково містить загусник.
11. Лікарська форма за п. 10, яка відрізняється тим, що загусник вибраний з білого м'якого парафіну, бо Цетостеарилового спирту, жовтого м'якого парафіну, цетилового спирту, стерилового спирту, мил на основі двовалентних карбонових кислот і карнаубського воску.
12. Лікарська форма за будь-яким з попередніх пунктів, яка відрізняється тим, що імунодепресивний макролід являє собою сиролім.
13. Використання імунодепресивного макроліду, вибраного з сироліму, ЕК-506, 507 АБМ 981 і 65 фармакологічно прийнятних аналогів, похідних або проліків будь-якого з них, у приготуванні лікарської форми для місцевого застосування за будь-яким з пп. 1-12.
14. Спосіб лікування дерматологічного захворювання, що включає накладення на шкіру композиції, яка містить імунодепресивний макролід, вибраний з сироліму, ЕК-506, 507 АБМ 981 або їх фармакологічно прийнятного аналога, похідного або проліків, який відрізняється тим, що композиція додатково містить Модулятор проникнення, вибраний з алканової кислоти або алкенової кислоти, за умови що, коли імунодепресивний макролід являє собою ЕК-506, модулятор проникнення не є олеїновою кислотою; і що модулятор проникнення та імунодепресивний макролід або їх фармакологічно прийнятний аналог, похідне або проліки присутні в таких відносних кількостях, що при нанесенні її на шкіру має місце мінімальний системний ефект. 70 15. Спосіб за п. 14, яка відрізняється тим, що вміст імунодепресивного макроліду досягає 10 мас.95 від загальної маси композиції. Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2005, М 7, 15.07.2005. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і /5 Науки України. с щі 6) « у с (зе) і -
- . и? -і (95) іме) -і с» іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9723669.9A GB9723669D0 (en) | 1997-11-07 | 1997-11-07 | Skin penetration enhancing components |
| PCT/GB1998/003317 WO1999024036A1 (en) | 1997-11-07 | 1998-11-05 | Skin penetration enhancing components |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA73274C2 true UA73274C2 (en) | 2005-07-15 |
Family
ID=10821813
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA2000063310A UA73274C2 (en) | 1997-11-07 | 1998-05-11 | Components increasing skin permeability |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6958153B1 (uk) |
| EP (2) | EP1632231A3 (uk) |
| JP (1) | JP2001522801A (uk) |
| KR (1) | KR20010031741A (uk) |
| CN (1) | CN1115148C (uk) |
| AR (1) | AR014011A1 (uk) |
| AT (1) | ATE332134T1 (uk) |
| AU (1) | AU759326B2 (uk) |
| BG (1) | BG104370A (uk) |
| BR (1) | BR9815264A (uk) |
| CA (1) | CA2309159C (uk) |
| CY (1) | CY1105243T1 (uk) |
| DE (1) | DE69835163T2 (uk) |
| DK (1) | DK1028727T3 (uk) |
| EA (1) | EA003616B1 (uk) |
| EE (1) | EE04390B1 (uk) |
| ES (1) | ES2268795T3 (uk) |
| GB (1) | GB9723669D0 (uk) |
| GE (2) | GEP20032884B (uk) |
| HR (1) | HRP20000233A2 (uk) |
| HU (1) | HUP0003675A3 (uk) |
| ID (1) | ID24662A (uk) |
| IL (1) | IL135978A0 (uk) |
| NO (1) | NO20002078L (uk) |
| NZ (3) | NZ530752A (uk) |
| PL (1) | PL340710A1 (uk) |
| PT (1) | PT1028727E (uk) |
| SK (1) | SK6622000A3 (uk) |
| TR (1) | TR200001238T2 (uk) |
| TW (1) | TW557218B (uk) |
| UA (1) | UA73274C2 (uk) |
| WO (1) | WO1999024036A1 (uk) |
| ZA (1) | ZA9810111B (uk) |
Families Citing this family (64)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9826656D0 (en) | 1998-12-03 | 1999-01-27 | Novartis Ag | Organic compounds |
| US20070032853A1 (en) | 2002-03-27 | 2007-02-08 | Hossainy Syed F | 40-O-(2-hydroxy)ethyl-rapamycin coated stent |
| EP1133987A1 (en) * | 2000-03-09 | 2001-09-19 | Ian Whitcroft | Treatment of inflammatory dermatoses with combinations of erythromycin or clarythromycin, metronidazole and a hydrogen pump inhibitor |
| WO2001066117A1 (en) * | 2000-03-09 | 2001-09-13 | Ian Andrew Whitcroft | Treatment of inflammatory dermatoses comprising erythromycin or clarythromycin metronidazole and a gastrointestinal hydrogen pump inhibitor |
| ATE427948T1 (de) | 2001-04-24 | 2009-04-15 | Purdue Research Foundation | Folat-mimetika und deren folatrezeptorbindende konjugate |
| HRP20010301A2 (en) * | 2001-04-27 | 2001-12-31 | Pliva D D | New therapeutic indication for azithromycin in the treatment of non-infective inflammatory diseases |
| EP1455888B1 (en) | 2001-08-29 | 2009-04-29 | PharmaKodex Limited | Topical administration device |
| CN1617709A (zh) * | 2001-12-13 | 2005-05-18 | 兰贝克赛实验室有限公司 | 克拉霉素的稳定局部制剂 |
| KR20040106547A (ko) * | 2002-05-15 | 2004-12-17 | 엔도사이트, 인코포레이티드 | 비타민-마이토마이신 공액체 |
| EP2517730A3 (en) | 2003-01-27 | 2013-01-02 | Endocyte, Inc. | Vitamin receptor binding drug delivery conjugates |
| US20060115522A1 (en) * | 2003-02-17 | 2006-06-01 | Cipla Ltd | Pharmaceutical composition |
| AR043504A1 (es) * | 2003-03-17 | 2005-08-03 | Novartis Ag | Composiciones farmaceuticas que comprenden rapamicina para el tratamiento de enfermedades inflamatorias |
| GB0307865D0 (en) * | 2003-04-04 | 2003-05-14 | Novartis Ag | Pharmaceutical composition |
| GB0307869D0 (en) * | 2003-04-04 | 2003-05-14 | Novartis Ag | Pharmaceutical composition |
| US20050079228A1 (en) * | 2003-05-30 | 2005-04-14 | Ashish Jaiswal | Clear, stable topical compositions of clarithromycin and processes for their preparation |
| US20050118344A1 (en) | 2003-12-01 | 2005-06-02 | Pacetti Stephen D. | Temperature controlled crimping |
| US20070154966A1 (en) * | 2003-12-29 | 2007-07-05 | Ronit Sagi-Eisenberg | Assay for the detection of rapamycin and rapamycin analogs |
| US8288557B2 (en) * | 2004-07-23 | 2012-10-16 | Endocyte, Inc. | Bivalent linkers and conjugates thereof |
| MX2007002961A (es) * | 2004-09-16 | 2008-03-13 | Bayer Healthcare Ag | Fromulaciones aplicables dermicamente para el tratamiento de enfermedades cutaneas en animales. |
| EP1858482B1 (en) | 2005-03-10 | 2014-04-23 | 3M Innovative Properties Company | Methods of reducing microbial contamination |
| US8044200B2 (en) * | 2005-03-16 | 2011-10-25 | Endocyte, Inc. | Synthesis and purification of pteroic acid and conjugates thereof |
| ES2468240T3 (es) | 2005-08-19 | 2014-06-16 | Endocyte, Inc. | Conjugados de ligando de múltiples fármacos |
| JP2009504783A (ja) * | 2005-08-19 | 2009-02-05 | エンドサイト，インコーポレイテッド | ビンカアルカロイド、類似体および誘導体のリガンド結合体 |
| US7704959B2 (en) * | 2006-10-03 | 2010-04-27 | Dow Pharmaceutical Sciences | Azithromycin for the treatment of nodular acne |
| WO2008063563A2 (en) | 2006-11-16 | 2008-05-29 | Transderm, Inc. | Methods of treating keratin hyperproliferation disorders using mtor inhibitors |
| US8998846B2 (en) | 2006-11-20 | 2015-04-07 | Lutonix, Inc. | Drug releasing coatings for balloon catheters |
| US8414526B2 (en) | 2006-11-20 | 2013-04-09 | Lutonix, Inc. | Medical device rapid drug releasing coatings comprising oils, fatty acids, and/or lipids |
| US8414909B2 (en) | 2006-11-20 | 2013-04-09 | Lutonix, Inc. | Drug releasing coatings for medical devices |
| US8425459B2 (en) | 2006-11-20 | 2013-04-23 | Lutonix, Inc. | Medical device rapid drug releasing coatings comprising a therapeutic agent and a contrast agent |
| US9700704B2 (en) | 2006-11-20 | 2017-07-11 | Lutonix, Inc. | Drug releasing coatings for balloon catheters |
| US20080276935A1 (en) | 2006-11-20 | 2008-11-13 | Lixiao Wang | Treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease with anti-proliferate and anti-inflammatory drugs |
| US9737640B2 (en) | 2006-11-20 | 2017-08-22 | Lutonix, Inc. | Drug releasing coatings for medical devices |
| US8414525B2 (en) | 2006-11-20 | 2013-04-09 | Lutonix, Inc. | Drug releasing coatings for medical devices |
| US8414910B2 (en) | 2006-11-20 | 2013-04-09 | Lutonix, Inc. | Drug releasing coatings for medical devices |
| WO2008101231A2 (en) | 2007-02-16 | 2008-08-21 | Endocyte, Inc. | Methods and compositions for treating and diagnosing kidney disease |
| EP2481427A1 (en) * | 2007-03-14 | 2012-08-01 | Endocyte, Inc. | Folate-Tubulysin conjugates |
| US9877965B2 (en) | 2007-06-25 | 2018-01-30 | Endocyte, Inc. | Vitamin receptor drug delivery conjugates for treating inflammation |
| CN101784565B (zh) | 2007-06-25 | 2014-12-10 | 恩多塞特公司 | 含有亲水性间隔区接头的共轭物 |
| US7919250B2 (en) | 2007-07-31 | 2011-04-05 | New York University | Diagnostic and treatment methods for characterizing bacterial microbiota in skin conditions |
| CA2703491C (en) | 2007-10-25 | 2017-06-13 | Endocyte, Inc. | Tubulysins and processes for preparing |
| WO2010024898A2 (en) | 2008-08-29 | 2010-03-04 | Lutonix, Inc. | Methods and apparatuses for coating balloon catheters |
| US20100086581A1 (en) * | 2008-10-07 | 2010-04-08 | Ernest Bove | Method for purpura reduction and prevention |
| EP2308468A1 (en) * | 2009-10-08 | 2011-04-13 | Novaliq GmbH | Novel pharmaceutical composition comprising a macrolide immunosuppressant drug |
| US20110150856A1 (en) | 2009-12-21 | 2011-06-23 | Sarah Bacus | Compositions and methods for treatment of vitiligo |
| WO2011079154A1 (en) * | 2009-12-21 | 2011-06-30 | Sarah Bacus | Compositions and methods for treatment of vitiligo |
| US20120022095A1 (en) * | 2010-06-24 | 2012-01-26 | Teng Joyce M C | Topical rapamycin for treatment of facial angiofibromas in tuberous sclerosis |
| AU2012211809A1 (en) * | 2011-01-31 | 2013-09-05 | Osaka University | Externally-used drug for treating skin disorder and method for producing same |
| US20130102572A1 (en) * | 2011-04-12 | 2013-04-25 | Dow Pharmaceutical Sciences | Methods of treating skin conditions exhibiting telangiectasia |
| CN102552253A (zh) * | 2012-01-17 | 2012-07-11 | 唯美度科技（北京）有限公司 | 一种祛痘用皮肤外用剂 |
| US10080805B2 (en) | 2012-02-24 | 2018-09-25 | Purdue Research Foundation | Cholecystokinin B receptor targeting for imaging and therapy |
| US20140080175A1 (en) | 2012-03-29 | 2014-03-20 | Endocyte, Inc. | Processes for preparing tubulysin derivatives and conjugates thereof |
| AU2013331440A1 (en) | 2012-10-16 | 2015-04-30 | Endocyte, Inc. | Drug delivery conjugates containing unnatural amino acids and methods for using |
| ES2797376T3 (es) | 2013-01-24 | 2020-12-02 | Palvella Therapeutics Inc | Composiciones para la administración transdérmica de inhibidores de mTOR |
| HUP1400075A2 (hu) | 2014-02-14 | 2015-08-28 | Druggability Technologies Ip Holdco Jersey Ltd | Sirolimus és származékainak komplexei, elõállítása és gyógyszerészeti kompozíciói |
| EP3162380A1 (en) * | 2014-06-26 | 2017-05-03 | Osaka University | Antiperspirant agent |
| EP3352755A4 (en) | 2015-09-24 | 2019-04-03 | Drexel University | Novel Compositions and Methods for the Treatment and Prevention of Skin Diseases |
| FR3050206B1 (fr) | 2016-04-15 | 2018-05-11 | Engie | Dispositif et procede d'hydrogenation pour produire du methanol et dispositif et procede de cogeneration de methanol et de methane de synthese |
| US20190167649A1 (en) | 2016-08-10 | 2019-06-06 | The Board Of Regents Of The University Of Texas System | Topical rapamycin therapy |
| JP7108631B2 (ja) | 2017-01-06 | 2022-07-28 | パルヴェラ セラピューティクス、インク． | ｍＴＯＲ阻害剤の無水組成物およびその使用方法 |
| JP2021530463A (ja) * | 2018-07-02 | 2021-11-11 | パルヴェラ セラピューティクス、インク． | ｍＴＯＲ阻害剤の無水組成物および使用方法 |
| MX2021010058A (es) | 2019-02-20 | 2021-11-12 | Ai Therapeutics Inc | Formulaciones de rapamicina tópicas y su uso en el tratamiento de angiofibromas faciales y otros trastornos de la piel. |
| EP4114357A4 (en) | 2020-03-02 | 2024-05-01 | Shanghai Aucta Pharmaceuticals Co., Ltd. | TOPICAL FORMULATIONS WITH MTOR INHIBITORS |
| FR3112537B1 (fr) | 2020-07-14 | 2023-03-31 | Engie | Dispositif et procédé de production hybride de dihydrogène de synthèse et/ou de méthane de synthèse |
| AU2020277132B1 (en) * | 2020-11-24 | 2021-11-04 | Aft Pharmaceuticals Limited | A Rapamycin Composition |
Family Cites Families (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US31769A (en) * | 1861-03-26 | Water-elevator | ||
| US3376646A (en) * | 1967-03-30 | 1968-04-09 | Herman E. Radke | Template tracer |
| US4335115A (en) | 1976-11-01 | 1982-06-15 | The Procter & Gamble Company | Anti-acne composition |
| US4954487A (en) * | 1979-01-08 | 1990-09-04 | The Procter & Gamble Company | Penetrating topical pharmaceutical compositions |
| US4299826A (en) * | 1979-10-12 | 1981-11-10 | The Procter & Gamble Company | Anti-acne composition |
| CA1165240A (en) * | 1980-07-09 | 1984-04-10 | The Procter & Gamble Company | Penetrating topical pharmaceutical compositions |
| AU618517B2 (en) * | 1986-12-23 | 1992-01-02 | Eugene J. Van Scott | Additives enhancing topical actions of therapeutic agents |
| US5023085A (en) * | 1989-11-29 | 1991-06-11 | Pfizer Inc. | Transdermal flux enhancers in combination with iontophoresis in topical administration of pharmaceuticals |
| CA2033725C (en) * | 1990-01-24 | 2001-05-29 | Folker Pittrof | Pharmaceutical and cosmetic compositions containing a salt of cholanic acid |
| ES2099112T3 (es) * | 1990-09-04 | 1997-05-16 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Pomadas que contienen un compuesto triciclico. |
| DK0582239T3 (da) * | 1992-08-04 | 1999-12-06 | Rhone Poulenc Rorer Gmbh | Farmaceutisk og/eller kosmetisk formulering |
| US5462746A (en) * | 1992-11-02 | 1995-10-31 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Gmbh & Co. Kg | Patch for transdermal administration of volatile pharmaceutically active ingredients of chemically basic nature and a process for preparation |
| FI90649C (fi) | 1993-02-01 | 1994-03-10 | Pauli Groenberg | Menetelmä hevosen satulan sovittamiseksi hevosen selkään |
| CH686761A5 (de) * | 1993-05-27 | 1996-06-28 | Sandoz Ag | Galenische Formulierungen. |
| JPH06345646A (ja) * | 1993-06-08 | 1994-12-20 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | ローション剤 |
| JPH08133979A (ja) | 1994-09-16 | 1996-05-28 | Sando Yakuhin Kk | 局所適用薬剤組成物 |
| KR100434682B1 (ko) * | 1994-10-26 | 2004-08-18 | 노바티스 아게 | 약학조성물 |
| US5648389A (en) * | 1995-10-27 | 1997-07-15 | Medicis Pharmaceutical, Inc. | Compositions for the treatment of dermatological disorders and methods for their use |
-
1997
- 1997-11-07 GB GBGB9723669.9A patent/GB9723669D0/en not_active Ceased
-
1998
- 1998-05-11 UA UA2000063310A patent/UA73274C2/uk unknown
- 1998-10-23 TW TW087117554A patent/TW557218B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-11-04 AR ARP980105560A patent/AR014011A1/es unknown
- 1998-11-05 EE EEP200000279A patent/EE04390B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-11-05 TR TR2000/01238T patent/TR200001238T2/xx unknown
- 1998-11-05 NZ NZ530752A patent/NZ530752A/en unknown
- 1998-11-05 HU HU0003675A patent/HUP0003675A3/hu unknown
- 1998-11-05 GE GEAP19985335A patent/GEP20032884B/en unknown
- 1998-11-05 KR KR1020007004806A patent/KR20010031741A/ko not_active Application Discontinuation
- 1998-11-05 ID IDW20000846A patent/ID24662A/id unknown
- 1998-11-05 EP EP05007320A patent/EP1632231A3/en not_active Withdrawn
- 1998-11-05 SK SK662-2000A patent/SK6622000A3/sk unknown
- 1998-11-05 ZA ZA9810111A patent/ZA9810111B/xx unknown
- 1998-11-05 DK DK98952860T patent/DK1028727T3/da active
- 1998-11-05 NZ NZ520449A patent/NZ520449A/en unknown
- 1998-11-05 AT AT98952860T patent/ATE332134T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-11-05 CN CN98810780A patent/CN1115148C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-11-05 EA EA200000461A patent/EA003616B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-11-05 NZ NZ504076A patent/NZ504076A/xx unknown
- 1998-11-05 US US09/530,375 patent/US6958153B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-11-05 JP JP2000520128A patent/JP2001522801A/ja not_active Withdrawn
- 1998-11-05 ES ES98952860T patent/ES2268795T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-05 BR BR9815264-5A patent/BR9815264A/pt active Search and Examination
- 1998-11-05 AU AU10408/99A patent/AU759326B2/en not_active Ceased
- 1998-11-05 PT PT98952860T patent/PT1028727E/pt unknown
- 1998-11-05 CA CA002309159A patent/CA2309159C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-11-05 GE GEAP19986193A patent/GEP20043171B/en unknown
- 1998-11-05 WO PCT/GB1998/003317 patent/WO1999024036A1/en active IP Right Grant
- 1998-11-05 EP EP98952860A patent/EP1028727B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-05 PL PL98340710A patent/PL340710A1/xx unknown
- 1998-11-05 DE DE69835163T patent/DE69835163T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1998-11-05 IL IL13597898A patent/IL135978A0/xx unknown
-
2000
- 2000-04-19 NO NO20002078A patent/NO20002078L/no unknown
- 2000-04-20 HR HR20000233A patent/HRP20000233A2/xx not_active Application Discontinuation
- 2000-04-24 BG BG104370A patent/BG104370A/xx unknown
-
2005
- 2005-06-16 US US11/153,318 patent/US20050239724A1/en not_active Abandoned
-
2006
- 2006-09-20 CY CY20061101341T patent/CY1105243T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA73274C2 (en) | Components increasing skin permeability | |
| RU2724053C2 (ru) | Фармацевтические составы для местного применения для лечения связанных с воспалением состояний | |
| EP0544391A1 (en) | Compositions for topical treatment of psoriasis and atopic dermatitis | |
| JP2006522059A (ja) | 皮膚疾患の処置にて使用するための免疫抑制剤を含んでなる医薬組成物 | |
| US20220362148A1 (en) | Isotretinoin formulations and uses and methods thereof | |
| AU2003211175B2 (en) | Skin penetration enhancing components | |
| AU2006213973A1 (en) | Skin penetration enhancing components | |
| MXPA00004340A (en) | Skin penetration enhancing components | |
| CZ20001662A3 (cs) | Prostředek pro místní podání | |
| US20070021377A1 (en) | Pharmaceutical composition comprising a macrolide immunomodulator | |
| AU2004226820B2 (en) | Combination of a macrolide T-cell immunomodulator and a calciferol for the treatment of skin diseases or of inflammatory bowel disease | |
| AU2004226822B2 (en) | Pharmaceutical composition comprising a macrolide immunomodulator | |
| Fincher | The effect of skin penetration enhancers on the permeation of dideoxynucleoside anti-HIV drugs in vitro and in vivo |