CZ20001662A3 - Prostředek pro místní podání - Google Patents

Description

Prostředek pro místní podání

Oblast techniky

Vynález se týká prostředku pro místní podání pro léčení chorobných stavů pokožky, zejména lupe^Znky.

Dosavadní stav techniky

Chorobné stavy pokožky jsou velmi nepříjemné a většinou působí také nepříznivě na psychický stav nemocného, takže by bylo zapotřebí tyto stavy účinně a bezpečně léčit. Některé z těchto stavů jsou vyvolány příliš aktivním imunitním systémem. Jako příklad je možno uvést lupenku, vypadávání vlasů, lichen planus, lupus erythematosus, pyoderma gangrenosum, vitiligo a odmítnutí štěpu hostitelem. Některé další tyto stavy mohou být vyvolány bakteriální infekcí, zejména hnisavými infekcemi pokožky.

Chorobné stavy pokožky, vyvolané příliš aktivním imunitním systémem, je možno léčit podáváním makrolidů, které potlačují imunitní systém, jako je sirolimus (rapamycin), FK-506 (tacrolimus) nebo SDZ ASM 981. Stavy, které jsou vyvolány bakteriemi nebo hrubšími infekcemi, jako akné nebo hidranitis suppurativa je možno léčit makrolidovými antibiotiky, jako jsou erythromycin, azithromycin a clarithromycin. Tyto účinné látky se většinou podávají ve formě krémů a emulzí místně nebo je možno je podávat peroráíně.

Lupenka postihuje 2,4 % populace a je patrně na počátku vyvolána immunocyty. Tyto buňky společně s keratinocyty jsou vzájemně stimulovány a aktivovány produkcí cytokinů, TGFa, IL-6 a • · · · · · • ·

IL-8 z lymfocytů. Tímto mechanismem dochází k hyperproliferaci epidermis při rychlém, pouze 36 hodin trvajícím cyklu množení keratinocytů.

FK506 je makrolidové antibiotikum s částečnou homologii se sloučeninou sirolimus. Výzkumy na modelech prokázaly, že tato látka má určitou účinnost při místním styku se zanícenou pokožkou, u alergického ekzému a v malém stupni i u lupínky. O cyklosporinu je rovněž známo, že je možno jej použít k léčení široké škály kožních onemocnění. Použití uvedených látek je však omezené vzhledem k možným vedlejším účinkům, k nímž dochází při systemickém podávání těchto látek.

Další možností léčení chorobných stavů pokožky je místní použití steroidních látek, tyto látky však rovněž mají nežádoucí účinky, z nichž nejzávažnějšími jsou irreverzibilní atrofie a purpura.

Při léčení lidského i živočišného organismu by se mělo postupovat tak, že zvolený lék by pokud možno měl ovlivnit pouze chorobnou část organismu. Je známé, že množství látek v oběhu by mělo být udržováno na co nejnižší koncentraci, aby nedocházelo k nežádoucím mutacím. Problémem, který vzniká při místním podávání léčivých látek na pokožku je skutečnost, že účinná látka může pronikat pokožkou a dostávat se tak do oběhového systému. To je však při léčení kožních onemocnění nežádoucí.

Makrocyklický lakton, antibiotikum rapamycin bylo popsáno v EP 533433. Tato látka již byla použita místně k léčení některých kožních onemocnění jako lupenka a kožní záněty. Nebyly však vyvíjeny žádné snahy omezit množství rapamycinu, pronikající pokožkou do celého organismu. Nebyla ani diskutována možnost ·

• · · · · ·· 0 0 0 0 0

0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 ······ · · · · · ·· snížení obíhajícího rapamycinu nebo jiné makrolidové látky, užívané pro léčení kožních poruch.

Nyní bylo zjištěno, že omezení průniku je možno dosáhnout tak, že se k uvedeným látkám přidá sloučenina, která mění průnik účinných látek pokožkou. V oboru jsou již známé látky, které tento průnik podporují, účelem těchto látek je zvýšit průnik účinných látek pokožkou. I když tyto látky proniknou pokožkou do stratům corneum, neměly by však procházet až do krevního řečiště nebo do lymfatického systému.

Je rovněž známo, že imunosupresivní látky, podávané perorálně a steroidy, podávané místně je možno využít k léčení kožních onemocnění, jako jsou lupenka a ekzémy. Účinnost těchto látek je však často nespecifická a mimo to může docházet k nežádoucím vedlejším účinkům. Bylo by proto žádoucí navrhnout prostředky pro místní podání s obsahem imunosupresivních látek, kterými by bylo možno přednostně léčit pouze chorobné oblasti pokožky, aniž by při tom došlo ve větší míře ke vstřebávání do krevního oběhu. Tímto způsobem by bylo možno vyloučit nežádoucí účinky, spojené s používáním těchto látek.

Sirolimus je makrocyklické laktonové antibiotikum, produkované mikroorganismem Streptomyces hygroscopicus. Je známo, že tato látka má vysoký imunosupresivní účinek. Sirolimus působí specifickou vazbou na skupinu cytosolických imunofilinů, označovanou jako bílkoviny, schopné se vázat na FK, jinak označované také FKBP. Komplex sirolimus - FKBP působí nejméně na třech místech. Především blokuje fosforylační aktivaci kinázy p70 s6, jde o enzym, působící na 40S ribosomální podjednotce bílkoviny s6, čímž dochází ke snížení účinnosti translace. Dále působí tato látka prevenci aktivace specifických elongačních faktorů, nezbytných pro syntézu • · • ·

··· · · · ···· ······ · · · ·· · · bílkovin. Mimo to ještě působí tato látka inhibici enzymatické účinnosti kinázy komplexu cdK-cyklin E, závislé na cyklinu, která řídí přechod G1/S při dělení buněk inhibici normálního poklesu inhibitoru p27 cdk, při němž by došlo ke stimulaci IL-2. Sirolimus má oproti jiným imunosupresivním látkám při léčení lupenky tu výhodu, že má inhibiční účinek na proliferaci keratinocytů. Při pokusech in vitro bylo prokázáno, že k tomuto inhibičnímu účinku dochází při koncentraci v rozmezí 3 až mikrogramů/ml. Je možno použít i širší rozmezí, např. 1 až 20 mikrogramů/ml, avšak účinnější rozmezí je 5 až 8 mikrogramů/ml.

Podstata vynálezu

Podstatu vynálezu tvoří prostředek pro místní podání pro léčení chorobných kožních stavů, který obsahuje makrocyklické laktonové antibiotikum, nebo imunosupresivní makroli«ní látku nebo její farmakologicky účinný analog, derivát nebo prekurzor, přičemž mimo to prostředek obsahuje modulátor průniku pokožkou a tento modulátor, makrocyklické laktonové antibiotikum, imunosupresivní makrolidová látka nebo její farmakologicky účinný analog, derivát nebo prekurzor jsou přítomny v takovém relativním množství, že v případě nanesení prostředku na pokožku dochází pouze k minimálnímu systemickému účinku.

Pod pojmem „minimální systemický účinek“ se rozumí, že množství účinné látky, prokazatelné v oběhu je s výhodou nižší než 0,3 ng/ml v průběhu 4 až 24 hodin po podání, s výhodou jde o koncentraci 0,1 ng/ml.

Makrocyklické laktonové antibiotikum se s výhodou volí ze skupiny erythromycin, azithromycin nebo clarithromycin. Tato • · • · · · • · · · • · 9 · 9 1 9 9*9*

111 19 1 9 9 11

111 111 1111

111111 19 1 11 11 makrocyklická laktonová antibiotika jsou účinná při léčení hnisavých a bakteriálních kožních infekcí, jako je acne vulgaris.

Imunosupresivní makrolidová látka se volí obvykle ze skupiny sirolimus, FK-506 nebo SDZ ASM 981. Sirolimus je velmi vhodnou látkou vzhledem k tomu, že je také účinným antibiotikem, takže brání mikrobiální infekci prostředku. Mikrobiologické vlastnosti této látky jsou rovněž výhodné v případě léčení lupeYiky vlasové části hlavy, kožních zánětů, zejména v oblasti výskytu mazových žlázek a v případě sekundárně infikovaného alergického ekzému.

Ve výhodném provedení je modulátorem průniku pokožkou látka ze skupiny alkankyselin nebo alkenkyselin, s výhodou o 6 až 20 atomech uhlíku. Může jít o kyselinu kaprinovou, oktanovou, olejovou o kyseliny se střední délkou řetězce. Modulátor průniku napomáhá průniku imunosupresivní makrolidové látky nebo makrocyklického antibiotika přes stratům corneum, které je hlavní bariérou pro průnik účinných látek. Stratům corneum obsahuje shluky keratinových buněk, mezi nimiž se nachází vrstvy lipidů a voda. Přidáním modulátoru průniku k farmaceutickému prostředku, dochází k částečnému rozrušení této bariéry, zejména lipidových struktur. Pak je možno vytvořit gradient účinné látky, pronikající stratům corneum, což usnadní difúzi imunosupresivní makrolidové látky nebo makrocyklického laktonového antibiotika přes stratům corneum do živé epidermis. Relativní koncentrace makrolidu nebo antibiotika a modulátoru průniku se volí tak, aby došlo pouze k částečnému průniku pokožky. Tímto způsobem je možno přivést makrocyklické laktonové antibiotikum nebo imunosupresivní makrolidovou látku až do míst, kde má být vyvíjen jejich léčebný účinek, avšak nedochází ke značnějšímu vstřebávání do systemického oběhu, takže nedochází k systemickým nežádoucím vedlejším účinkům.

Je vhodné použít látku, upravující průnik spolu se systémem rozpouštědel, který zahrnuje aromatický alkohol, jako fenylalkanol nebo biologicky přijatelný benzenový derivát, popř. ve směsi s monoglyceridy a/nebo s estery mastných kyselin, např. isopropylmyristátem. Z dalších použitelných rozpouštědel je možno uvést benzaldehyd, benzylbenzolát a acetol. Kombinace rozpouštědla a modulátoru průniku optimalizuje průchod imunosupresivního makrolidu nebo makrocyklického laktonového antibiotika přes stratům corneum.

Koncentrace makrocyklického laktonového antibiotika nebo imunosupresivního makrolidu je s výhodou až 10 % hmotnostních, vztaženo na hmotnost prostředku. Výhodné rozmezí koncentrace makrocyklického laktonového antibiotika nebo imunosupresivního makrolidu je 0,5 až 5,9 % nebo 6 až 12 % hmotnostních. Ještě výhodnější rozmezí koncentrace makrocyklického antibiotika nebo imunosupresivního makrolidu je 1 až 5 nebo 6 až 8 % hmotnostních. Koncentrace 0,5 až 2 % hmotnostní je nejvýhodnější pro léčení ekzému. Pojem „procento hmotnostní“ je vždy vztažen na hmotnost výsledného prostředku.

Svrchu uvedené rozmezí množství makrocyklického laktonového antibiotika nebo imunosupresivního makrolidu nebo jeho analogu nebo prekurzoru se s výhodou užije v prostředku, který současně obsahuje také modulátor průniku. Koncentrace tohoto modulátoru je 0,1 až 60 % hmotnostních, s výhodou 0,1 až 39,9 % nebo 40 až 80 % hmotnostních, velmi výhodné rozmezí je 0,1 až 19,9 %, 20 až 39,9 % nebo 40 až 60 % hmotnostních.

Svrchu uvedené rozmezí množství makrocyklického laktonového antibiotika nebo imunosupresivní látky a modulátor průniku se s výhodou užije v prostředku ve spojení se systémem rozpouštědel, φφφφ φ · • φ φ φ φ · φφφ φφφ φφφφ φφφφφφ φφ · φ» φφ tento systém rozpouštědel je obsažen v koncentrace 5 až 90 % hmotnostních. Výhodné rozmezí koncentrace systému rozpouštědel je 0,1 až 49,9 nebo 50 až 90 % hmotnostních. Velmi výhodné koncentrační rozmezí systému rozpouštědel je 0,1 až 19,9, 20 až 39,9, 40 až 69,9 nebo 70 až 90 % hmotnostních.

Prostředek s výhodou obsahuje také zahušťovadlo. V případě, že jde o prostředek pro místní podání, měl by tento prostředek mít příslušnou konzistenci. Z tohoto důvodu je vhodné zařadit zahušťovadlo, jako cetostearylalkohol nebo bílý měkký parafin, vhodný pro tento účel. Tímto způsobem může dojít ke snížení průniku imunosupresivní látky, přesto je zahušťovadlo vhodné pro účinnou aplikaci. Prostředky tohoto typu jsou zvláště vhodné pro použití ve vlasové části hlavy.

Kromě kapalného a pevného nosného prostředí, tak jak bylo uvedeno svrchu, může prostředek podle vynálezu dále obsahovat ještě vonné látky, kluzné látky, látky, napomáhající rozpouštění nebo vzniku suspenze a také plniva.

Prostředek může také být rozpuštěn nebo uveden do suspenze v jakémkoliv farmaceuticky přijatelném kapalném nosiči, jako je voda nebo farmaceuticky přijatelný olej nebo tuk. Kapalný nosič tohoto typu může obsahovat další farmaceuticky vhodné přísady, jako pomocná rozpouštědla, emulgátory, pufry, konzervační prostředky, suspenzní činidla, zahušťovadla, barviva, regulátory viskozity, stabilizátory nebo látky pro úpravu osmotického tlaku.

Vynález bude dále popsán v souvislosti s přiloženými výkresy.

Přehled obrázků na výkresech • » · · « · • · * • · ·

Na obr. 1 je grafické znázornění účinku obsahu kyseliny kaprinové a benzylalkoholu v měnícím se poměru na průtok sloučeniny sirolimus (osa y) v mikrogramech/h/cm², na ose x je naneseno procentuální množství kyseliny kaprinové v benzylalkoholu.

Na obr. 2 je grafické znázornění účinku obsahu kyseliny oktanové a benzylalkoholu při měnícím se poměru těchto látek na průtok sloučeniny sirolimus (osa y) přes stratům corneum, x znamená procentuální množství oktanové kyseliny v benzylalkoholu.

Na obr. 3 je grafické znázornění účinku obsahu kyseliny olejové a benzylalkoholu v měnícím se poměru na průnik sloučeniny sirolimus v mikrogramech/h/cm² přes stratům corneum, x znamená procentuální množství kyseliny olejové v benzylalkoholu.

Na obr. 4 je grafické znázornění vlivu koncentračních změn sloučeniny sirolimus v mg/ml (osa y) na průnik této látky v mikrogramech/h/cm² přes stratům corneum, koncentrace této látky je nanesena na ose x, poměr kyseliny kaprinové a benzylalkoholu zůstává v tomto případě konstantní.

Na obr. 5 je grafické znázornění výsledků klinických pokusů (osa y) po aplikaci prostředku s obsahem sloučeniny sirolimus (prázdný sloupec) a po aplikaci placeba (tečkovaný sloupec) podle příkladu 3.

Na obr. 6 je grafické znázornění rozdílu ve výsledcích klinických pokusů po podání prostředku s obsahem sloučeniny sirolimus z příkladu 3. Na ose y je uveden počet osob v každé skupině. Je zřejmé, že kladné výsledky, znázorněné na ose x se zlepšují při použití prostředku s obsahem účinné látky.

9999

9 9 9 9 «

9 9 9 9

9 9 9

Na obr. 1 až 4 jsou znázorněny výsledky pokusů in vitro. Tyto výsledky byly využity k optimalizaci koncentrace sloučeniny sirolimus a také k optimalizaci poměru množství látky, modifikující průnik a rozpouštědla v prostředku, který byl pak použit ke klinickým zkouškám in vivo.

Praktické provedení vynálezu bude osvětleno následujícími příklady, které však nemají sloužit k omezení rozsahu vynálezu.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Byl připraven prostředek, obsahující 8 % sloučeniny sirolimus a 92 % nosného prostředí, tvořeného 50 % kyseliny kaprinové a 50 % benzylalkoholu. Tento prostředek byl podroben zkouškám na 4 dobrovolnících se zdravou pokožkou. Byla užita jediná aplikace. Po této aplikaci byly po 4, 7 a 24 hodinách odebrány vzorky žilní krve, v nichž nebylo možno prokázat významnější koncentrace účinné látky při použití MSGCMS, jímž je možno prokázat koncentrace uvedené látky až do 0,1 ng/ml.

Po sedmi hodinách byly rovněž odebrány vzorky pokožky, které byly uloženy na skleněné podložní sklíčko a pak byly vytvořeny horizontální sériové řezy za vzniku 4 vrstev s tloušťkou 0,7 mm, tyto řezy byly extrahovány acetonitrilem. Výsledky jsou uvedeny v následující tabulce 1. V této tabulce jsou uvedeny koncentrace účinné látky ve tkáni sedm hodin po podání směsi kyseliny kaprinové a benzylalkoholu v poměru 50:50 s obsahem 8 % sloučeniny sirolimus. Tloušťka horizontálních kožních řezů byla 0,7 mm. Tzn., že např. řez 2 pokožkou je horizontální vrstva pokožky ve vzdálenosti 0,7 až 1,4 mm od povrchu pokožky.

•· tttt tt« ···· ♦ · 99 • « « · tt « · · · * · »·· ·· 9 ···· • · · · · · · tt· tttt · • tttt |»tt· ···· • tttttttt· tttt · tttt ··

Tabulka 1

Řez	Koncentrace	sirolimus	pg/mg
pokožkou	A	B	C	D
1	0,059	0,288	0,301	0,216
2	NP	0,108	0,144	0,126
3	0,255	0,173	0,339	0,256
4	0,239	0,214	0,370	0,241

NP = nebylo provedeno řez 1 = povrch pokožky

Příklad 2

Prostředek, obsahující 2,2 % sirolimus v prostředí, tvořeném 40.% isopropylmyristatu, 10 % benzylalkoholu a 50 % kyseliny kaprinové byl podroben zkouškám jedinou aplikací u 3 jednotlivců se zdravou pokožkou. Po 4, 7 a 24 hodinách po aplikaci byly odebrány vzorky žilní krve, v nichž nebylo možno při použití MSGCMS prokázat sirolimus.

Po 7 hodinách byly od dvou z těchto dobrovolníků odebrány vzorky pokožky. Tyto vzorky byly rozděleny na 2 řezy paralelně s povrchem pokožky, čímž byla získána horní a spodní polovina vzorku, vpodstatě odpovídající vrstvě epidermis a dermis. Tyto vzorky byly homogenizovány v acetonitrilu a koncentrace účinné látky byla stanovena pomocí HPLC. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 2, jde o koncentrace sirolimus 7 hodin po jeho podání v prostředku, který obsahoval 2,2 % sirolimus ve směsi kyseliny kaprinové, isopropylmyristátu a benzylalkoholu v poměru 50:40:10.

·· ♦ ·· · ·· to· ··«· * « · · « · · ·· · · • •to · · to ···· ·· ·· ·

Tabulka 2

Kožní segment	Koncentrace sirolimus	pg/mg
	Subjekt A	Subjekt B
Horní (1)	0	1,5
Spodní (2)	0,333	0,5

Příklad 3

Byla provedena dvojitá slepá zkouška srovnání účinku sirolimus v prostředku z příkladu 1 a 2 při místním podání na pravou a levou stranu těla. Zkouška byla provedena na 24 nemocných, trpících déle než 3 měsíce lupénkou. Jednotlivé plaky byly léčeny prvních šest týdnů prostředkem z příkladu 2 s nižším obsahem účinné látky. Po této době byl k léčení použit prostředek z příkladu 1 s vyšším obsahem účinné látky, který byl podáván 6 týdnů nebo až do té doby, kdy došlo ke zřetelnému zlepšení na jedné straně.

Do zkoušky byly zařazeni dospělí nemocní s jasně ohraničenými chronickými lupínkovými plaky tak, aby bylo možno nalézt na každé straně alespoň jeden srovnatelný plak s velikostí přibližně 50 cm². Všichni nemocní byli starší než 18 let, byli schopni sami nanášet krém a netrpěli žádnou další zjevnou chorobou. Koncentrace transamináz u těchto nemocných byla nejvýš dvojnásobná ve srovnání s normální hodnotou a do zkoušky byli zařazeni nemocní, kteří neplánovali v průběhu 6 až 12 týdnů pokusu dovolenou nebo období slunění.

/

Před začátkem pokusu nebyla lupenka u těchto nemocných léčena a byly nanášeny pouze změkčovací krémy bez jakýchkoliv účinných látek.

·· 499 ·

44

9 4 · 44

4 4 4 9

9 9 9 ♦ 9

4949 44 49 4

44 • 4 4 *

4 9 · • <· · · • · · ·

Pak byla provedena dvojitá slepá zkouška, rozdělení do skupin bylo náhodné. Prostředky byly nanášeny dvakrát denně čistě umytýma rukama. Prostředek s obsahem účinné látky byl trvale nanášen na plak na jedné straně těla, na druhou stranu těla bylo nanášeno pouze nosné prostředí bez obsahu účinné látky. Jako místo aplikace byly pokud možno vybrány lokty nebo paže vzhledem k tomu, že tyto části těla nebývají zkříženě kontaminovány.

Výsledky byly vyhodnoceny v týdnech 0, 2, 4 a 6 při aplikaci prostředku s nižší koncentrací účinné látky a v týdnech 8, 10 a 12 pří aplikaci prostředku s vyšší koncentrací účinné látky za předpokladu, že nedošlo k žádným příznakům ani k laboratornímu průkazu toxicity. Na konci léčení nebo při přerušení testu byly odebrány vzorky z testovaného i kontrolního plaku. Tyto vzorky nebyly odebrány v případě, že došlo k nežádoucí reakci na aplikaci prostředku vzhledem k tomu, že tyto případy byly vyřazeny ze zkoušky.

Vyhodnocení plaků bylo provedeno jednou za 14 dnů při použití stupnice 0 až 8 od zčervenání kůže přes její ztluštění až do olupování. Objektivní zlepšení bylo sledováno na zkušebním plaku i na kontrolním plaku na konci použití každého prostředku s nižší nebo vyšší koncentrací účinné látky. V těchto případech byla tloušťka plaků měřena pomocí ultrazvuku a zčervenání bylo měřeno odrazem světla při použití příslušného zařízení, každý plak byl analyzován na pěti místech a z výsledků byl vypočítán průměr. Získané výsledky byly srovnávány s výsledky, dosaženými po aplikaci prostředku s obsahem betamethasonu.

Při každé kontrole byl také určen počet všech krvinek, byly provedeny biochemické zkoušky včetně stanovení koncentrace močoviny, elektrolytů, jaterních enzymů, bilirubinu, vápníku, hořčíku, kyseliny močové, glukózy, amylázy, svalových enzymů, lipidů a φφ φφφ»

ΦΦ φφφφ * · φφφ φ φ φ · φφφ · φφφ φ φ φφφφ φφ φφ φφ ♦ 9

Φ • Φ

Φ Φ • 9 cholesterolu. Koncentrace sirolimus byly stanoveny každé dva týdny v průběhu léčení. Vzorky byly uloženy při teplotě -80 °C a zaslány do centrální referenční laboratoře pro analýzu LC/MS/MS (Wyeth Ayerst Research).

Ve vzorcích pokožky byla měřena tloušťka pokožky a imunohistochemicky byl stanoven obsah imunoperoxidázy při použití následujících protilátek.

Protilátka Ki-67 byla použita pro stanovení hyperproliferace v epidermis, lymfocyty CD4 byly použity ke stanovení autoimunitní aktivity, která lupínku vyvolává.

Počítání buněk ve tkáních byla prováděna automaticky při použití analýzy obrazu pomocí počítače (Seescan). Údaje byly analyzovány Studentovým t-testem pro párové údaje a Wilcoxonovým testem.

Při srovnání konečných výsledků pro účinnou látku a placebo byla zjištěna statistická významnost při 0,032 pro t-test nebo pro 0,0457 pro Wilcoxonův test, jak je uvedeno v tabulce 3 a na obr. 5 a 6. Měření zarudnutí a tloušťky pomocí ultrazvuku se statisticky významně neodlišovalo. U tří nemocných došlo v průběhu léčení ke vzniku citlivosti na použité místní prostředky. U jednoho z nich šlo o citlivost k benzylalkoholu, u druhého o citlivost k sirolimus a u třetího o citlivost k oběma těmto látkám.

Při zkouškách s protilátkou Ki-67 bylo možno prokázat statisticky významné snížení proliferace buněk od průměrné hodnoty 83/mm³ u kontrol na 55/mm³ při použití sirolimus, výsledek byl statisticky významný pro p = 0,027 (t-test). Při použití buněk CD4 byly kontrolní *« 99

9 9 9

9 · ·· 9·«·

9 9

9999 99

9 9

9 9

9 9

9 9 ·

·· ♦ 9 9 9

9 9 ·

9 9 * • 9 9 9

99 hodnoty 61/mm³, po podání rapamycinu bylo dosaženo hodnoty 32,7/mm³, což znamená statistickou významnost při p = 0,0026 (t-test). Tento test byl nepárový vzhledem k chybějícím vzorkům.

V následující tabulce 3 jsou uvedeny výsledky klinických zkoušek po místním podání sirolimus. Bylo použito stupnice 0 až 24, přičemž vyšší hodnoty znamenají lepší výsledek, dále byla stanovena tloušťka v mm pomocí ultrazvuku, zarudnutí bylo hodnoceno odhadem.

Tabulka 3

	Sirolimus		Kontrola		Významnost
	Průměr	S.D.	Průměr	S.D.
Klinický výsledek	11,2	5,8	9,1	4,8	p = 0,032
Tloušťka pokožky	2,99	0,6	2,96	0,72	NS
Zarudnutí	34,5	7,9	33,1	7,7	NS

Výsledky prokazují, že dochází k průniku sirolimus z prostředku podle vynálezu. Je pravděpodobné, že zejména v případě aplikace na vlasovou část hlavy bude možno při použití tohoto prostředku účinněji léčit lupenku v této lokalizaci.

Zastupuje:

Claims (23)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Prostředek pro místní podání pro léčení chorobných kožních stavů, který obsahuje makrocyklické laktonové antibiotikum, nebo imunosupresivní makroliřiní látku nebo její farmakologicky účinný analog, derivát nebo prekurzor, vyznačující se tím, že mimo to prostředek obsahuje modulátor průniku pokožkou a tento modulátor, makrocyklické laktonové antibiotikum, imunosupresivní makrolidová látka nebo její farmakologicky účinný analog, derivát nebo prekurzor jsou přítomny v takovém relativním množství, že v případě nanesení prostředku na pokožku dochází pouze k minimálnímu systemickému účinku.
2. 2. Prostředek podle nároku 1,vyznačující se tím, že obsahuje až 10 % hmotnostních makrocyklického laktonového antibiotika nebo imunosupresivního makrolidů nebo jeho analogu, derivátu nebo prekurzoru.a 1 až 60 % modulátoru průniku.
3. 3. Prostředek podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se t í m, že se jako makrocyklické laktonové antibiotikum užije erythromycin, azithromycin nebo clarithromycin.
4. 4. Prostředek podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se t í m, že se jako imunosupresivní makrolid užije sirolimus, FK506 nebo SDZ ASM 981.
5. 5. Prostředek podle některého z nároku 1 až 4, vyznačující se t í m, že jako modulátor průniku obsahuje alkankyselinu nebo alkenkyselinu.

   • to ·· to · to toto · *· toto • ••to to to to · · · · • toto · · · · · · ♦ • to · · · ·· ♦· to· ·
6. 6. Prostředek podle nároku 5, vyznačující se tím, že jako alkankyselinu nebo alkenkyselinu obsahuje kyselinu kaprinovou, oktanovou, olejovou nebo podobné kyseliny se střední délkou řetězce.
7. 7. Prostředek podle některého z nároků 1 až 6, vyznačující se t í m, že je určen k léčení lupénky, plešatosti, ekzematické dermatitidy, lichen planus, lupus erythematosus, pyoderma gangrenosum, vitiligo, odmítnutí štěpu hostitele, hnisavých zánětů pokožky, bakteriálních infekcí pokožky nebo acne vulgaris.
8. 8. Prostředek podle nároku 7, vyznačující se tím, že je určen k léčení ekzematické dermatitidy, přičemž obsahuje 0,05 až 2 % hmotnostní makrocyklického laktonového antibiotika nebo imunosupresivního makrolidu.
9. 9. Prostředek podle některého z nároku 1 až 8, vyznačující se t í m, že modulátor průniku je obsažen ve spojení se systémem rozpouštědel.
10. 10. Prostředek podle nároku 9, v y z n a č u j í c í se t í m, že obsažený systém rozpouštědel je tvořen aromatickým alkoholem nebo biologicky přijatelným benzenovým derivátem, popř. spolu s monoglyceridy a/nebo estery mastných kyselin.
11. 11. Prostředek podle nároku 9 nebo 10, vyznačující se t í m, že modulátor průniku obsahuje kyselinu kaprinovou a systém rozpouštědel obsahuje benzylalkohol.
12. 12. Prostředek podle některého z nároků 8 až 11,vyznačující se t í m, že obsahuje 5 až 90 % hmotnostních systému rozpouštědel.

    ···· ·· »4 *·

    4 0 4· ·· 4 «

    0 4 4 4 4 * 9

    0 0 · 4 · 44 » · · f · d 7 4 4» 4·· 4 4 4 4

    I / 0444 ·· 4« < 94 94
13. 13. Prostředek podle některého z nároků 1 až 12, vyznačující se t í m, že dále obsahuje zahušťovadlo.
14. 14. Prostředek podle nároku 13, vyznačující se tím, že zahušťovadlo se volí ze skupiny bílý měkký parafin, cetostearylalkohol, žlutý měkký parafin, cetylalkohol, stearylalkohol, mýdla dvojvazných karboxylových kyselin a karnaubový vosk.
15. 15. Prostředek pro místní podání pro léčení kožních onemocnění, obsahující imunosupresivní makrolid nebo jeho farmakologicky účinný analog, derivát nebo prekurzor, vyznačující se t i m, že dále obsahuje modulátor průniku, přičemž tento modulátor průniku a makrolid nebo jeho farmakologicky účinný analog, derivát nebo prekurzor jsou obsaženy v takovém relativním množství, že po aplikaci na pokožku dochází k minimálnímu systemickému účinku.
16. 16. Prostředek podle nároku 15, vyznačující se tím, že jako imunosupresivní makrolid obsahuje sirolimus, FK506 nebo SDZ ASM 981.
17. 17. Prostředek podle nároku 16, v y z n a č u j i c i se t i m, že jako imunosupresivní makrolid obsahuje sirolimus.
18. 18. Použití makrocyklického laktanového antibiotika nebo imunosupresivního makrolidu nebo jeho farmakologicky přijatelného analogu, derivátu nebo prekurzoru pro výrobu prostředku pro místní podání pro léčení kožních onemocnění, při němž prostředek obsahuje ještě modulátor průniku a tento modulátor, makrocyklické laktonové antibiotikum nebo imunosupresivní makrolid nebo jeho farmakologicky přijatelný analog, derivát nebo prekurzor jsou přítomny v takovém relativním množství, že po aplikaci prostředku na pokožku dochází pouze k minimálnímu systemickému účinku.

    • · ♦ ♦ • « · · · » « · · · · • · · » · ·

    9 9 9 · · ···« ·· 99 <*· ··· · • 9 9 · ·

    9 9 9 9 «

    9 9 9 9 9 9

    9 9 9 9 9

    9 99 99
19. 19. Použití podle nároku 18, při němž tvoří makrocyklické laktonové antibiotikum nebo imunosupresivní makrolid až 10 % hmotnostních prostředku.
20. 20. Použití imunosupresivního makrolidu, makrocyklického laktonového antibiotika nebo jeho farmakologicky přijatelného analogu, derivátu nebo prekurzoru pro výrobu prostředku pro místní podání podle některého z nároků 1 až 17.
21. 21. Způsob léčení chorob pokožky nebo sliznic, při němž se na pokožku nebo sliznici nanáší prostředek na místní podání, obsahující makrocyklické laktonové antibiotikum nebo imunosupresivní makrolid nebo jeho farmakologicky přijatelný analog, derivát nebo prekurzor, vyznačující se tím, že použitý prostředek dále obsahuje modulátor průniku a jednotlivé složky prostředku jsou přítomny v takovém relativním množství, že po jeho aplikaci na pokožku dochází jen k minimálnímu systemickému účinku.
22. 22. Způsob podle nároku 21,vyznačující se tím, že makrocyklické laktonové antibiotikum nebo imunosupresivní makrolid tvoří až 10 % hmotnostních prostředku.
23. 23. Způsob podle nároku 21 nebo 22, vyznačující se tím, že nanesený prostředek obsahuje imunosupresivní makrolid.