TW553942B - S-oxide and s,s-dioxide tetrahydrothiopyran phenyloxazolidinones - Google Patents

S-oxide and s,s-dioxide tetrahydrothiopyran phenyloxazolidinones Download PDF

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Description

五 發明說明（l) 本發明係有關四氫嘎I明範圍 物，其中苯基噚唑啶_〜苯基噚唑啶鲷化合物之s—氧化 也有關測定噚唑啶酮7务經碳鍵與噻喃環連接。本發明 析法。 、類單胺氧化酶抑制活性的新穎分 噚唑啶酮抗細菌劑為一'明背景 人類和獸醫學中的病^類新穎合成抗微生物劑，對很多 樣耐藥性的葡萄 ’、具有強效活性，其中包括諸如多 t流感嗜血桿菌和氏陽性需氧細菌、諸 需氧細菌以及諸如多 '、三囷（卡他球菌）等革蘭氏陰性 體，諸如結核桿菌和^二，囷和梭狀芽胞桿菌等厭氧有機 道，-類化學化合物i:枝桿菌等耐酸有機體。也已知 該酶能阻止由内源性二， 高。因此，有需要麥路生胺路私所致的急性血壓升 噚唑啶嗣抗生辛，以2具有最小單⑯氧化酶抑制活性的 所致的用：：==的藥物-藥物相互作用 的締撰八祕味 ，田有興趣開發具有高度處.理能力 活性。、刀/’以測定嗜唾咬嗣抗生素的單胺氧化酶抑制 信息公佈 國際公告號世界專利97/09328 ;待批的美國專利申請書 ，系列號08/6 9 6, 3 1 3，公佈了具有4-δ員雜環的C — C鍵之^ 。坐咬綱，其通常包含本申請書的化合物。 ’ 國際公告號世界專利97/30995公佈了抗生素噚唑咬_的
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衍生物。 公佈附著於苯基噚唑啶酮的芳香雜環化合物之泉 包括歐洲專利公告號0352 78 1 A2、國際公告號世界獻 930 9 1 03-A1 和美國專利號5, 13〇,316、5,254,5 77 和 ^ 4, 948, 80 卜 普遍感興趣的其他參考文獻包括：Castagn〇H Jr•等， 卜甲基-1，2, 3, 四氫吡啶一 4 —基胺基曱酸酯的合成和 的單胺氧化酶B-抑制性質：（R)—和（s)—去甲甲炔胺的 潛力的藥物前體，”醫學化學雜誌”，39卷，4756一
476 1 頁（ 1 996 ) ; Wal ter Wey ler 和 J. I· Salach，π 人類胎 盤線粒體Α型單胺氧化酶的純化和性質””生物化學雜誌π °， 260 卷，24 期，1 3 1 99- 1 32 0 7 頁（ 1 98 5 )( 1 0/25/8 5 )。《1」· Salach和Walter Weyler，人類胎盤和牛肝内含黃素類芳 香胺氧化酶之製備，"酶學方法”，142卷，627- 623 ( 1 987 ) ;J〇seph J.P· Zhou等，π單胺氧化酶b的直接 持續熒光分析法”，”分析生物化學”，234卷，9-12頁 ( 1 9 96 ) ; Matthew J. Krueger 等，’’單胺氧化酶a 和 Β 放射 分析法可靠性的檢驗"，π分析生物化學"，2 1 4卷，
116-123 頁（ 1 9 9 3 ) ;Keith F· Tipton 等，’’評論一單胺氧 化酶活性的放射化學分法：問題和缺陷"，”生化藥理學 ”，46 卷，8 期，1311 -1316 頁（ 1 9 9 3 )。
553942 五、發明說明（3) 發明總結 一方面，本發明為式I化合物
或其醫藥上可接受的鹽，其中比為曱基、乙基、環丙基或 二氯曱基；R2與匕相同或不同，為氩或氟。本發明的式I包 括反式-和順式-異構體兩者。 在另一方面，本發明為式I I化合物
或其醫藥上可接受的鹽，其中匕和心與以上定義相同；r4 為乙基或二氣甲基。 較佳的是，在以上式I中，&為甲基或乙基。 較佳的是，在以上式11中，R4為乙基。 也較佳的是，式I和式I I化合物為單氟化合物。 本發明的較佳化合物為： a. [4(S) -順式]N-[[3-[3-氟-4-(四氫-1-氧橋-2H-
553942 五、發明說明（4) 噻喃-4-基）苯基]-2 -氧代-5 -噚唑啶基]甲基]乙醯胺， b. [4(S) -順式]-(-)-N-[ [3-[3-氟-4-(四氫-卜氧橋-2H-噻喃-4 -基）苯基]-2 -氧代-5-噚嗤唆基]曱基]丙酿胺， c. [4(3)-順式]-(-)_1^-[[3-[3-氟_4-(四氫-1_氧橋-211-噻喃-4-基）苯基]-2 -氧代-5 -噚唑啶基]曱基]環丙烷羰醯 胺， d. [4(S) -順式]-2，2 -二氯-N-[[3-[3-氟- 4- (四氫_1-氧 橋-2 H-噻喃-4 -基）苯基]-2 -氧代-5 -噚唑啶基]曱基]乙醯 胺，
6. (S)-(-)_N-[[3-[3-氣-4-(四氫-1，1-二氧橋- 2H-喧喃 -4-基）苯基]- 2-氧代-5 -噚唑啶基]曱基]丙醯胺， f . (S)-(-)-2，2 -二氯 _N_[[3-[3- (四氫-1，1-二氧 橋-2Η-嚷喃-4 -基）苯基]-2 -氧代-5-曙ϋ坐淀基]曱基]乙醯 胺， g. [4(S)_ 反式]-(_)-N-[[3-[3-氟- 4- (四氮-1-氧橋- 2H-噻喃-4 -基）苯基]-2 -氧代-5 -噚唑啶基]曱基]丙醯胺， h. [4(S) -反式]-(_)_N-[[3-[3- 4-(四氫-1-氧橋-2H-
噻喃-4-基）苯基]-2_氧代-5 -曙唑啶基]曱基]環戊烷羰醯 胺，或 i. [4(S)_ 反式]-2,2 -二氯-N-[[3-[3 -氟-4-(四氫-1-氧 橋-2H-噻喃-4 -基）苯基]-2 -氧代-5 -噚唑啶基]曱基]乙醯 胺。 更佳的是化合物[4(S) -順式]-(-)-N-[ [3-[3 -氟-4-(四 氫-1-氧橋- -噻喃-4 -基）苯基]-2 -氧代-5-卩琴哇基]曱基]
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乙醯胺。 還有在另一方面，本發 生素的單胺氧化酶抑制苦鈇供方法，以分析噚唑啶嗣抗 a) 在pH值從約7·〇至約f，該法包括以下步驟·· 單胺氧化酶一起保溫·、、的緩衝液内，將噚唑啶酮與 b) 添加1-甲基—4 —(卜甲 啶至該保溫液内；以及基〜2—吡咯基^，^卜四氫吡 測定㈣唾唆酮的單胺氧化酶抑制活性。
發明的詳細說明 本發明提供定義如上的—、 咬嗣之S-氧化物。這些化1和式11的四氫噻喃苯基嗜唾 上公佈的很多人類和獸醫：：為有用的抗微生物劑，對以 已經發現，儘管作為一：：：的2體“丈。特定言之， ，作乂單胺氧化酶β (MA0 B)的抑制劑 ，—匕物單胺氧化酶抑制活性出乎意料地微弱
況’因為強效抑制單胺氧化酶可導致在正常情 除率改^進仃分解代謝的其他化合物（包括—些藥物）之清
^明也提供新穎分光光度分析法，用於測定噚唑啶酮 人類單胺氧化酶的能力。單胺氧化酶Α和單胺氧化酶Β 釦立於線粒體外膜的膜結合黃素蛋白。在催化生物源性胺 σ生物異源性胺的氧化脫胺時，兩酶偏愛不同的作用物。 歷史上，單胺氧化酶用兩種不同作用物由放射性終點（不
第9頁 553942 五、發明說明（6) 連續）法分析。這些方法已受到批評，因為如通常實施時 那樣’在通行條件下，缺乏反應時間進程之直線性的證據 ° Ϊ在短日^·間内篩選大量化合物時，由於其不方便的性質 ’使用這些方法也並不合適。這些方法包括多個處理步驟 ，其中有反應產物的溶劑萃取。這些步驟導致所得數據的 不正確性。麥見：Matthew J· Krueger等，”單胺氧化酶A 和B放射化學分析法可靠性的檢驗,,·，，，分析生物化學，，， 2j4 卷/116 一123 頁（1 9 9 3 ) ;Keith F· Tipton 等，”評論— 單胺氧化酶活性放射化學分析法：問題和缺陷，，，" 理學，46 卷，8期，1311-1316 頁（1993)。 卞 ^者現已開發了一種連續的、明顯的、冑篩選能 胺氧化酶分光光度分析法，依據顯色作用物卜 刀、析法對單胺氧化酶A和單胺氧化酶b 感、σσ呈線性，並能耐受由溶解的和部 Α和單胺氧化酶Β所引起的低濁度水平 多小時，且兩酶的反應速度都為時間 ^此分析法已成功地改寫為微量滴 日』内提供有關成千受試曙唑啶酮化 微量滴定板篩選格式中，已經得到在 反應速度線性的準確信息。 此外，儘官評估噚唑啶酮化合物的 :、，、=分析法之最重要用途，但本發明 化酶的任何抑制劑。 I ί ^ 3, Β- .1, ^ ^ 同樣完好。此法敏 份純化的單胺氧化酶 。反應產物可穩定很 和酶濃度的線性函 定板格式’故可在短 合物的信息。甚至在 通行分析條件下有關 單胺氧化酶抑制活性 也可用於檢測單胺氧
第10頁 553942 五 、發明說明（7) 發明；=言，專門術語'，其醫藥上可接受的… 才曰的疋用於二自、化合物投藥的鹽，並包括鹽酸鹽二 漠酸鹽、=^:、碌酸鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、丙酸_氧 Ϊ酸：、檸檬酸鹽、2 鹽、11果酸鹽、號拍酸鹽、油 些鹽可以水合物形式存在。 卞 ^ ▲本發明t ::物：按照方案1和方案1 1以技藝熟練者所 知的方法學製備。簡言之，如 ， ^ .乙酿嚀吐^1，例如，提供胺2。在驗存在下以^生 氯化物或酸酐處理結槿9 ^ ± 夂14
_或2，R為定義如=供N—酿基曙唾咬酮3，其中 專利97/09328中公佈的=或&。按照在國際公告號世界 ^ Φ η ^ 1 ^ ^ 1 的v驟，可得到其中η為2的結構1 ; ’、為1的、，、°構1可如方案I I所示而製備。 可按照國際公告號.I ^ Λ。 經催化性氫化作用還 如途徑a中所诚。☆原成相應順式—和反式亞楓6和7， ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ 而合成，可在人 或可以〜馱〜碘化鈉系統還原6或7 酸等合適氧化：丨 中以諸如過碘酸納或間-氯過苯甲 述。6和^里^化，提供6和7,如方案11的途徑b中所 (的異構體混合物可以色譜法分開。
第11頁 553942
第12頁 553942 五 、發明說明（9)
方案π
這些化合物可經胃腸道外或口服投藥，用於人類和其他 溫血動物，治療微生物感染，其中包括眼科感3。
固以本發明的式1和式V化合物與 受的佐劑和賦形接叉的載體（和視需要與醫藥上可接 固體形式叙合物^)5併，可製備本發明的醫荜植人物。 膠囊和松劑；包括粉劑、片劑、分散：：二V Μ。固體載體可至少為一種2粒、扁形 裡物貝，也可作為稀釋
第13頁 553942 -—^— 五、發明說明（10) 劑、增香劑、 六 解劑和封膠劑而^功=滑，、懸浮劑、黏合劑、藥片崩 脂酸鎂、滑石靶。h性固體載體包括碳酸鎂、硬 料類物料、低炫點;:可；；等糊；、殿粉、明膠、纖 醇和水-聚乙二醇例如’可提供溶於水和水-丙二 要含有合適的常用菩、之本發明的化合物溶液，並視需 較佳的{，使用通A 增香劑、穩定劑和增稠劑。 成份（即，按照本發明有效量或合適量的活性 供醫藥組合物。 、式1或式π化合物）的單位劑型提 在醫藥組合物及其單位 明的式U式π化合物）的量可以變二即，按照本發 活性成二！ 合物的功效和所需濃度。-沪而士 活丨生成份量的範圍可在組 =般而5 ， 在溫血動物內，田私么I 5%至90%之間。 ，匕、f儿 用於〉口療或防止細菌感染的殺诼用、全* 上述化合物或其醫藥組合物 ：：的西療用途中 外投藥，其劑量為使在進行治療的動物或胃腸道 和維持有效抗菌濃度（即量，4血&+ /、活j成份得到 ::成份的這類有效抗菌劑量 ：：：， =解的是，劑量可以變動，取決於$的仟，體重二 解的是，可增加最初投藥劑量所：：=:物。也要瞭 達到所愛沾‘、六士 u τ η I上限，以便迅速 而的血液中水平’最初劑量或可小於最適劑量，在 第14頁 553942 五、發明說明（11)
治療過程中每天劑量可進行性地辩加，U 況。必要時，每天量也可分作多取決於特定情 至四次。 乍夕-人技樂1，例如’每天兩 按照本發明的式I和式11化合物A f , 經注射，例如，經靜脈注射他Ύ給藥的/即 用於胃腸道外投藥的醫藥組合物通當二=暹外投藥途徑 量的按照式ί或式II之化合物，該；有醫藥上可接受 加成鹽或鹼鹽），溶於醫藥上可=典二作為可溶性鹽（酸 例如，注射用水和緩衝劑，以提又人、奈之體載體，諸如， 液，例如，pH約為3. 5-6的。入適的131''的經緩衝的等張溶 L⑴-離胺酸和L⑴-精胺酸，僅給出少。 劑之名稱。按照式I或式丨丨的化入 代表性的緩衝 u提严醫藥上：接受的針的齊:v度物/圍吊其弁量 、.㈣〇笔克/笔升洛液。所得液體醫藥組合物可 '至 到上述有效抗菌劑量。按照本發明 又樂，以得 以固體和液體劑型有利地口服投藥。 式I I化合物可 t發明的曙唾咬綱抗菌劑對很多有機體 本：明的化合物之體外活性可以標準：活：。 準。品氣生長細菌的稀释抗微生物敏感性測試法 :，1 993年由國家臨床實驗室標準委員會出 二 瓦’負夕凡尼亞州’美國）中所述。本發明的化人隹拉-金黃色葡萄球菌和流感嗜血桿菌活性示於表】。。抗
553942 五、發明說明（12) 單胺氧化酶活性測定的連續性分光 性作用物卜甲基_4—(卜f基_2_ 0比略=依據顯色 化酶作用後的有色氧化產物。該產物於Ά 可穩疋很夕天。從單胺氧化酶與作用物混合的片刻恤I 用物轉變成氧化物即連續發生’並可直最S乍 應速度曲線。鮮雌至綠念# &立仏 、J到最初的反 微乎Κ綠色乳化產物㈣值吸光度在42!毫 以，在γο毫微米與44〇毫微米之間可測量到寬〗笔 为析可在取不尖端的分光光度設備上進行。作 ^ 色，且在分析條件下並不自發地轉二 背景速度。 欠取座物，故無干擾的 =分，法是敏感的，能在作用物濃度變化極低水 (jljh測定準確的速度。其敏感性可使測定在極低濃产 時不管酶是純的還是在組_中的又。 3- ^ ^ ^ ^ ,^21 〇_ 度= ; = =單胺氧化酶、作用物和物酮濃 二Hf 速度’並在任何作用物或酶濃度下在進 、^8士 Ϊ ϋ §部份内顯示線性反應速度。例如，在以下情 從：1 :Μ ί法都顯示線性反應速度：在噚唑啶酮最後濃度 〇 oH約1 ηΜ時，在於421毫微求足以產生〇. 0 0 0 5-物:農A V及先度改變的任何單胺氧化酶濃度時，在作用 時間"至約^㈣時。即使在低酶濃度時在長 使高卢進过直至90分鐘）後反應速度也是線性的。這些性質 又'的速度測定能作為作用物濃度、酶濃度或噚唑 第16頁 553942 五、發明說明（13) 啶酮抑制劑濃度的函數。 該分析法可在對反應無不利影響並提供約7 · 0至7. 5 pH 值範圍的緩衝液内進行。較佳緩衝液為磷酸鈉。分析法的 較佳pH值約為7 · 3。此外，該分析法以在約2 5 °C至約4 0 °C 的溫度下進行較佳。最佳分析溫度約為3 7 °C。
顯色作用物1-甲基-4-(1-曱基-2 -吡咯基）-1，2, 3, 6-四 氫吡啶可如N· Castagnol i Jr·等，，，醫學化學，1，39卷 ’4756-4761頁（1996)及其所引參考文獻所述製備。作用 物作為在50 mM磷酸鈉中的10-1 5 mM儲存液而製備。溶液 在冰上或冷凍保存，在典型情況下在分析時以5 〇 mM磷酸 納（ΡΗ = 7-7·5)稀釋1〇倍至1〇〇倍。 人類胎盤單胺氧化酶Α如Ν. Castagnol i Jr.等，π醫學 化學"，39 卷，4756-4 76 1 頁（ 1 9 9 6 )和 J. I · Sal ach 等，π 生 物化學雜誌、”，2 6 0卷，1 3 1 9 9頁（1 9 8 5 )中所述溶解和純 化/人類胎盤單胺氧化酶A作為濃縮液（每毫升5毫微莫耳） =得到。牛肝單胺氧化酶B如N· Castagnol i Jr·等，，，醫
學π ，39 卷，4756-476 1 頁（ 1 9 9 6 )和 J.I. Salach 等， 。酶學=法」，142卷，6 2 7- 6 2 3頁（ 1 987 )中所述純化 :牛=單胺氧化酶B作為濃縮液（每毫升8毫微莫耳）而得到 溶液的工作健存液由最初儲存液以5〇 m Μ磷酸鈉（並 田而要10%甘油）稀釋5〇倍而製備。溶液保存於冰上，直至 支稀釋進行分析。冷凍的單胺氧化酶可在使用前立即以
mM磷酸鈉緩衝液稀釋8 0 0-3 2 0 0倍。當篩選大量噚唑啶 5同時，此法是有用的。
第17頁 553942 五、發明說明（14) 噚唑啶酮在二甲亞碉中以5〇祕的 制 楓中對50 mM儲存液進杆一会 又衣備在一甲亞 達到最後的酶分析體積 酶與噚唑啶酮抑制劑在磷酸 通常在一至60分鐘間隔内收 至0.3 125 mM的額外儲存液，、妙稀釋，以形成範圍從20 mM 。在分析時儲存液稀二然後冷橋液，直至使用 在典型情況下，在分析; 鈉缓衝液内預保溫約丨5分鐘。 集初速度數據。 在分光光度計比色杯内評估 卩^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ =性時，“析法报好地發揮了功能。
:改成功，以在高處理能力的微量滴定板格式(即，也已 ,6, 384和1 536孔板讀數）中運作。成百個分析可同時進 仃。分析體積為250微彳，每孔的有效徑長為Q>75 。
:般而t，在微滴^板内分析的最後組合物包含q 墙酸納（PH-7.3)、嗜。坐咬綱濃度範圍達5〇〇 _、ι%二甲 亞楓、80#M作用物（單胺氧化酶八）或2〇〇 —作用物（單胺 氧化酶B)以及足以在421毫微米產生每分鐘從〇. 〇〇〇5至 0.0 5 0之吸光度變化的酶。反應在37t進行，通過在約 37 °C預保溫微滴定板和儲存液以使分析溶液迅速達到溫度 平衡狀悲。隨後在421耄微米記錄吸光度增值。42〇毫微米 處氧化產物的消光係數為25, 〇〇〇 M-!厘米-!。參見：Ν· Castagnol i Jr.等醫學化學"，39 卷，4756_4761 頁 (1 9 9 6 )。初速度於4 21毫微米處在〇 6 _ 〇 ·丨2吸光度變化範 圍内由進程曲線的直線迴歸測定。此範圍代表分析時約5 % 作用物之耗用。根據以下方程式測定噚唑啶酮的抑制百分
第18頁 553942 五、發明說明（15) 率 抑制百分率=100{1-[速度（1)—速度（陰性對昭）]/ [速度（陽性對照）—速度（陰性對照）]}
在上述方程式中，專門術語"陰性對照，，指的是以1%二 亞楓（但無單&氧化酶）進行的完全分析。4門術語"陽性 對照"指的是以1 %二曱亞楓（但無抑制劑）進行的完 。專門術語"速度（〇"指的是在完全分析條件下的反應= 度。專門術語"速度（陰性對照）"指的是在陰性對照條 的反應速度。I門術語"速度（陽性對照)„指的是陽 照條件下的反應速度。在微滴定板_選格式中評估 ^ ?啶酮的单胺氧化酶抑制活性之例子中，進行兩份陽： 照平行測定分析和兩份陰性對照平行工 均對照速度。在微量滴定板用於導出噴：抑;=平 制常數⑴）之例子中，每板包含無抑制劑（陽;^抑 =孔：度取平均值，得到該板的平均未抑 速度。母個抑制劑測試六至八個濃度。確定 ^ “V、
氧化酶之競爭性抑制:丨：百…由於噚。坐咬_為單胺 離常數·· 制劑’用以下方程式從初速度計算出解
第19頁 553942
五、發明說明C16) ϋ'1·;:广糾，”酶動力學"，957卷，105頁， (1975) 。 Wi1ey Interscience wv mv 指的是顯色作用物的濃度；[j ]的。此方程中’ [S] 濃度；以及Km(s)指的是單疋亏唾咬嗣抑制劑的 在貫踐中，來自抑制劑實驗的乾 吊數。 i回輮日、&人# 士 1 數據點根據非線性最小-乘 迴細疋適合該方程式的。用可 J ^ v · j士 ，士 ^〜方法估异Ki參數及盆椁 準誤。Ki值小表明受試抑制劑 "久具‘ 的能力，故糸％ 4 ^ J具有與早胺氧化酶緊密結合 扪此刀故為強效早胺虱化酶抑制劑。 本發明的化合物及其製杳丨盘
理解，這歧例子是音下貫例相聯繫時便可較好 因素。 疋」曰本务明轮圍的說明，而並非其限制 製：喃—4-基)苯基]_2_氧代_5,㈣基]甲基]乙醯=
"CH,
在40磅/英寸2氫氣下在曱醇（164毫升）中的 )-N—[[3-[3—氟—4 — (3,6 -二氫-2H-噻喃-4 -基）苯 =卜2-氧代—5—噚唑啶基]曱基]乙醯胺之^氧化物（4.5〇 …可按照在國際公告號世界專利97/〇9328中公佈的步驟 付到）和氧化翻（ 697毫克）混合物在帕爾儀器内搖動18小
553942
五、發明說明（π) 時。然後經賽力特硅藻土過濾去除催化劑，減壓濃縮璩 液，殘餘物在石圭膠（230-400篩目，350克）上行色譜術，以 甲醇/二氯曱烧（3/97-7/93)梯度洗脫。合併並以薄層色择 法（甲醇/氣仿’ 1 0 / 9 0 );辰度這些部份，&二〇 · 4 4，得到找’ 題化合物，mp 203-204 °C。 實例2 [4(s) —順式]N-[[3-[3 -氟-4-(四氫-1-氣橋 - 2H -噻喃_4_基）苯基]-2 -氧代—5-噚唑啶基]甲基]丙醯胺 之製備
第1步：[4(s)—順式]-3-[3-氟-4-(四氫-卜氧橋-2H-嘻 喃-4-基）苯基]-5-胺基甲基-2-噚唑啶酮之製備
在吡啶（30. 6毫升）和乙醇（3, 4毫升）中的[4(s)〜順式] N-[ [3_[3-氟-4-(四氫-卜氧橋-2H—噻喃_4-基）笨基 \〜氧代_5—曙唑啶基]曱基]乙醯胺（實例1，2· 50克）和藉 :鹽酸鹽(2· 36克）之混合物在螺旋蓋小瓶内於j 〇〇。。攪拌 2 :時並於室溫授拌16小時’在此 ί鹽(944毫克)和㈣毫升）。反應混合物然後滅壓濃. ^，以飽和，酸氫納水溶液（100毫升）和鹽水（5〇毫升）稀 (10/90，5xl00毫升）萃取。合併的有甲甲烧 製產物在硅膠（ 230-400篩目，1 50克）μ目減堅濃縮’粗 兄」上行色譜法，以甲丨
553942 五、發明說明（18) /二氯曱烷（6/94-10/90)梯度洗脫。合併並以薄層色譜法 (曱醇/氯仿，1 0 / 9 0 )濃縮這些部份，Rf = 〇. 1 4，得到標題 化合物，m p 1 5 9 -1 6 1 °C。 第2 步：[4(S) -順式]-(―)-N-[[3-[3-氟-4-(四氫-1-氧 橋-2H-噻喃-4-基）苯基]-2-氧代-5 -噚唑啶基]甲基]丙醯 胺之製備。 在一氧曱烧中的[4(S) -順式]-3 - [3-氟-4-（四氫-1-氧橋 - 2H-噻喃-4 -基）苯基]-5 -胺基甲基-2 -噚唑啶酮（實例2， 第1步，150毫克）、丙酸酐（62微升）和吡啶（75微升）溶液
於氮氣下攪拌66小時，在此期間添加額外的丙酸酐（1 2微 升）。反應混合物然後以水（1 5毫升）稀釋，並以二氯甲烷 (2X20毫升）萃取，合併的有機相以鹽水（1〇毫升）洗滌， 以無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，得到粗製產物，在硅膠 (230-400篩目，35克）上行色譜法，以曱醇/二氯曱烷 (3 / 9 7 - 5 / 9 5 )梯度洗脫。合併並以薄層色譜法（甲醇/氯 紛10/90)’辰這些部份’Rf = 〇·51，並從二氯曱烧/乙醚 ，結晶，得到標題化合物，mp 212_214。〇(分解）。 貫例3 [4(S) -順式]恥[[3-[3-氟-4-(四氫-卜氧橋
-2H-嚷喃-4-基）苯基]—2_氧代—曙唑啶基]甲基]環丙烷羰 醯胺之製備。
第22頁 553942 五、發明說明（19) 尸在二〆氧甲烷（3.1毫升）中的[4(s)—順式卜3一[3—氟一 4_(四 氫^1-氧橋-2H-噻喃-4-基）苯基]-5 —胺基甲基—2-噚唑啶酮 (實/列2，第1步，25 0毫克）和三乙胺（〇· 16毫升）溶液於〇 t f氮氣下以環丙烷碳醯氯（73微升）處理，並於〇它攪拌2小 ，。反應混合物然後以二氯甲烷（25毫升）稀釋，以水〇〇 和鹽水（10毫升）洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，並減壓 濃縮’得到粗製產物，在硅膠（23〇_4〇〇篩目，4〇克）上行 二色譜法，以甲醇/二氯甲烷（5/95)洗脫。合併並以薄層^ 邊法（甲醇/氯仿，1 〇 / 9 〇 )濃縮這些部份，& = 〇, 6 5
’隨後以二氯甲烷/乙醚（5〇/5〇)研磨並過濾，得到標題化 合物，mp 242-243 °C (分解）。 丁 實例4 [4(3)-順式]-2,2-二氯1-[[3-[3-氟-4-(四氫_] 虱橋-211-噻喃-4-基）苯基]-2-氧代-5-噚唑啶基]甲 疏w A 丞」乙
按照實例3的一般步驟，進行非關鍵性變動 題化合物，mp 1 98-20 0 °C(分解）。 但得到標
貝例5 (S)-(-）-N-[[3-[3-氟-4-(四氣—1 1 噻喃-4-基）苯基]-2-氧代-5-噚唑啶审’宜: 備。 」T基] 二氧橋〜 丙酸胺之製
第23頁 553942 五、發明說明（20)
〇 II X、 -CH-i 第1 步： （S)-(-)-3-[3-氟-4-(四氫-1，1-二氧橋-2H- 嗟 喃-4-基）苯基]-5-胺基曱基-2-噚唑啶酮之製備。 按照實例2第一步的一般步驟，進行非關鍵性變動，但 以（S)-(-)-N-[[3-[3-氟-4-(四氫-2H-嘻喃-4-基）苯基]
-2 -氧代-5 -噚唑啶基]曱基]乙醯胺S，S-二氧化物（可按照 在國際公告號世界專利97/0 9328中公佈的步驟而得到）取 代[4(S) -順式]-(-)-N-[[3-[3-氟-4_(四氫-1~氧橋-2H-喧 喃-4 -基）苯基]-2 -氧代-5 -曙唑啶基]曱基]乙醯胺，得到 標題化合物，mp 1 94 °C (分解）。
第2 步：（S)-(-)-N-[[3-[3-氟-4-(四氫-1，1-二氧橋 - 2H -噻喃-4 -基）苯基]-2 -氧化-5 -噚唑啶基]曱基]丙醯胺 按照實例2第2步的一般步驟，進行非關鍵性變動，但以 (S)-(-)_3-[3-氟-4-(四氫-1，1-二氧橋-2H-噻喃-4 -基）苯 基]-5-胺基曱基-2-噚唑啶酮（實例5，第1步）取代[4(S)_ 順式]_3-[3_氟-4-(四氫-1-氧橋- 2H -嗟喃-4 -基）苯基]-5-胺基曱基-2-噚唑啶酮，並使其有2小·時的反應時間，得到 標題化合物，mp 2 0 0 -2 0 1 °C。 實例6 (S)-(-)-2，2 -二氯- Ν- [[3-[3-氟-4-(四氫-1，I -二 氧橋- 2Η -嚷喃-4 -基）苯基]-2 -氧代-5-曙嗤咬基]曱基]乙
第24頁 553942 五、發明說明（21) 醯胺之製備。
;α ci
按照實例3的一般步驟，進行非關鍵性變動，但以二氯 乙醯氯取代環丙烷碳醯氯，並以（S)-(-)-3-[3-氟-4-(四 氫-1，1-二氧橋-2H-噻喃-4-基）苯基]-5-胺基曱基-2-Pf唑 唆酮（實例5，第1步）取代[4(S) -順式]-3-[3-氟-4-(四氫 -1-氧橋-2 H-噻喃-4 -基）苯基]-5 -胺基曱基-2 -噚唑啶酮， 以甲醇/氯仿（2/98)對粗製產物行色譜法，得到標題化合 物，mp 1 3 6- 1 37 °C (分解）。 實例7 [4(S) -反式]-(-)-N-[[3-[3-氟-4-(四氫-1-氧橋 - 2H -唾喃基）苯基]-2 -氧代-5-曙峻°定基]曱基]丙酸胺 之製備。
〇
II
第1 步··（S)-(-)-Ν-[[3-[3-氟- 4- (四氳- 2Η-噻喃-4 -基）苯 基]-2 -氧代-5 -曙唑啶基]甲基]乙醯胺之製備。 按照實例1的一般步驟，進行非關鍵性的變動，但合併 並以薄層色譜法（曱醇/氯仿，10/90)濃縮這些部份，
Rf 二 0.67，得到標題化合物，mp 2 0 2-2 0 5 °C °C17H21FN2 03 S 分
第25頁 553942
五、發明說明（22) 析計算：C，5 7.94 ;H，6.01，1， 7.95 ;S，9 10。制 得：C，57· 95 ; H，5· 98 ; N，7· 94 ; S，8· ”。· " 第2 步：[4(S)-反式]-(-N-[[3-[3-氟-4-( 橋-2H-噻喃-4 -基）苯基]-2 -氧代-5 -噚唑唆基] 胺之製備。 土 四氫-1-氫 曱基]乙醯 在二氯曱烧（35毫升）中的（S)-N-[[3-[3-氟一 4_(四筒 -2H-噻喃-4-基）苯基]-2-氧代-5-噚唑啶基]曱基 1 生料（實例7，第1步，2. 50克）於(TC在氮氣下以兩严 MCPBA(2.16 克，純度<85%，<1〇.64 毫莫耳）處理。^ 混合物加熱至室溫，攪拌20小時，在此期間添加額 " ^<85% 5 *77 4 ^ ^ ^ ^ :)一稀釋父毫升)稀釋’以餘和碳酸氫納水溶液(5。毫 升）稀釋，水相以曱醇/二氯甲烷（2><5〇毫升，5/9 取，合併的有機相以鹽水（25毫升）洗滌，u ^ 燥，並減壓濃縮。粗製反應混合物在硅膠⑵〇:4二乾 ? "f§i/"af^(3-5/9^ 5-5/95)# 度冼脫，。併亚以薄層色譜法（甲醇/氯仿，1〇/9〇)濃縮這 些部份Α = 0· 42，得到順式和反式亞楓產物的混合物。 以後經高效液相色譜法（(：}1丨1^1〇61〇1)柱，乙醇洗脫）純 化，隨後以二氣曱烷/乙醚（5 0 / 5 〇 )研磨，得到標題化合 物，mp 21卜212。。。 、 口 第3步· [4(S)〜反式]-(-）-3-[3-氟-4-(四氫—1-氧橋 -2H-噻喃-4-基）笨基]—5—胺基曱基]—2—噚唑啶酮之製備。 按照貫例2第1步的一般步驟，進行非關鍵性變動，但以
第26頁 553942 五、發明說明（23) [4(S) -反式_(_)_N-[[3-[3-氟-4-(四氫-1-氧橋-2H-喧喃 -4 -基）苯基]-2 -氧代-5-曙ϋ坐咬基]甲基]乙酸胺取代[4(S) -順式]-(-)-N-[ [3-[3-氟-4-(四氫-卜氧橋-2H-噻喃-4-基）苯基]-2 -氧代-5 -噚唑啶基]甲基]乙醯胺，得到標題化 合物，mp 為 138-140 °C。 第4 步：[4(S)_ 反式]-(-)-N-[[3-[3-氟-4-(四氫-1-氧 橋-2H-嘻喃-4 -基）苯基]-2 -氧代-5-曙嗤唆基]曱基]丙酸 胺之製備。
按照實例2第2步的一般步驟，進行非關鍵性變動，但以 [4(S) -反式]-(_)_3-[3- 四氫-1-氧橋-2H -嚷喃-4- 基）苯基]-5 -胺基甲基-2-曙嗤咬酮取代[4(S) -順 式]-(-)-3-[3 -氟-4-(四氫-1-氧橋-2H-噻喃-4 -基）苯基] -5-胺基曱基-2-曙唑啶酮，得到標題化合物， mp 2 0 0 - 2 0 2 °C (分解）。 實例8 [4(S) -反式]-(-)-N-[[3-[3-氟-4-(四氫-1-氧橋 -2H-噻喃-4 -基）苯基]-2 -氧代-5 -噚唑啶基]曱基]環丙烷 羰醯胺之製備。
按照實例3的一般步驟，進行非關鍵性變動，但以[4 ( S) 反式]3-[3-說-4-(四氫-1-氧橋- 2H -嚷喃-4 -基）苯
第27頁 553942
五、發明說明（24) 基]-5—胺基曱基〜2-噚唑啶酮取代[4(S)_順式]-3〜[3、 氣4 (四氮―1〜氧橋-2H-噻喃-4-基）苯基]-5-胺基曱基、2、 口等嗤唆嗣’得到標題化合物，mp 189-191 t。 實例9 [4(8)〜反式]—2,2—二氯1—[[3 — [3—氟_4-(四氫、1、 氧橋— 2H—嘻喃—4〜基）笨基]-2-氧代-5-噚唑啶基]曱基]乙 醯胺之製備。 〇·:
CI 〇
按照實例3的一般步驟，進行非關鍵性變動，但以二氣 乙醯氯取代環丙烷碳醯氯，並以[4(s)-反式]——3〜[3、〜 氟-4-(四氫-1-氧橋—2H—噻喃—4—基）苯基]—5_胺基甲基〜2 噚唑啶酮取代[4(S)_順式]——3_[3—氟—4 —(四氫—丨〜 -2H-噻喃-4-基）苯基]-5-胺基甲基—2—噚唑啶酮，得到標巧 題化合物，mp 206-208。(：（分解）。 ⑺ 貝例1 0卩琴唾淀酮對人類單胺氧化酶A抑制活性之評估人 類單胺氧化酶A的溶解和純化形式以及作用物得自美國維 吉尼亞州布萊克斯堡維吉尼亞技術大學化學系Dr· Neal Castagnoli Jr.實驗室。 緩衝液配製：配製磷酸鈉作為50 mM儲存液，於37T：時 ΡΗ = 7.3。配製受試化合物：受試化合物的儲存液（5〇 mM) 以二甲亞碾配製。以二甲亞碉連續稀釋5〇 mM儲存液，以 · 得到範圍從20 mM至〇. 3125 mM的額外儲存液。這些健存液 .
553942 五、發明說明（25) --- 然後冷/東直至品用時。在分析時，這些儲存液稀釋1〇〇倍 ’成為最後酶分析時的體積。顯色作用物的1 〇 mM儲存液 以50 mM磷酸鹽緩衝液製備，分裝成等份，然後冷凍，直 至應用時。 酶分析-初速分析在SPECTRAmax 250微滴定板分光光度 計（Molecular Devices Corp·，森尼韋爾，加利福尼亞州 ，美國）中進行。分析溶液的最後組合物包含0 · 0 5 Μ碟酸 鈉（ρΗ = 7. 3)、80 //Μ作用物、抑制劑濃度範圍直至 500 βΜ、1%二甲亞楓以及在421毫微米處產生0.0005〜 〇 · 0 0 5吸光度變化的足量酶。反應於3 7 °C進行。隨後記錄 在42 1毫微米處的吸光度增值。在啟動反應前，抑制劑與 單胺氧化酶A在反應混合物中預保溫1 5分鐘。使用以上方 裎式從初速數據測定K i值。 結果示於表1中。
553942 五、發明說明（26) 表1 體外抗金黃色葡萄球菌UC® No. 9213和革蘭氏陰性細菌流感嗜iii桿菌的活性 ，以从類單胺氧娜A的抑制活性數據
Example No. 最小抑制濃度 ([1 g/mL) S. aureus (UC 9213) 最小抑制濃度 (β g/mL)H. influenzae 30063 KK//M) 1 4 8 648 2 8 16 >3000 3 8 16 734 4 2 8 2570 5 4 8 3000 6 2 2 >3000 7 4 4 905 8 8 16 >3000 9 1 2 396
第30頁 i 553942 案號 87120185 Ά 丨月 曰 圖式簡單說明 ^11 • • ill O:\55\55959-920110.ptc 第31頁

Claims (1)

  1. 案號
    7务β月 曰 55394签 8· ο ί
    t、申請專利範圍 1 . 一種[四氫-1 -氧橋-噻喃-4 -基]笨基噚唑啶酮衍生物 之式I化合物 c
    或其醫藥上可接受的鹽，其中： R i為 a)甲基， b )乙基， c )環丙基，或 d)二氯甲基； R2和1^3相同或不同，為 a) 氫，或 b) 氟。 2 .根據申請專利範圍第1項之化合物，其中I為甲基。 3 .根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R2為氟；R3為 氫。 4.根據申請專利範圍第1項之式I化合物為
    O:\55\55959-920801.ptc 第32頁 553942 案號 87120185 修正 t年<?月 曰 六、申請專利範圍 5 .根據申請專利範圍第1項之式I化合物為
    6 .根據申請專利範圍第1項之化合物為 a . [4(S) -順式]-(-)-N-[[3-[3-氣-4-(四氫-1_ 氧橋-2H- 噻喃-4 -基）苯基]-2 -氧代-5 -噚唑啶基]甲基]乙醯胺， b . [4(S) -順式]N-[[3-[3-氟 _4-(四氫-I-氧橋-2H- 噻喃-4 -基）苯基]-2 -氧代-5 -噚唑啶基]曱基]丙醯胺， c . [4(S) -順式]_(-)-N-[[3_[3-氟-4-(四氫-1-氧橋- 2H- 噻喃-4 -基）苯基]-2 -氧代-5 -噚唑啶基]甲基]環丙烷羰醯 胺， d . [4(S) -順式]-2，2_ 二氯-N-[[3-[3 -氟- 4_(四氫-1-氧 橋-2H -噻喃-4 -基）苯基]-2 -氧代-5 -噚唑啶基]甲基]乙醯 胺， e. [4(S) -反式](-)-N-[[3-[3 -氟-4-(四氫-1-氧橋-2H-噻喃-4 -基）苯基]-2 -氧代-5 -噚唑啶基]甲基]丙醯胺， f. [4(S) -反式](-)-N~-[[3-[3 -氟-4-(四氮氧橋-2H-噻喃-4 -基）苯基]-2 -氧代-5 -噚唑啶基]甲基]環丙烷羰醯 胺， g . [4(S) -反式]-2，2 -二氣[[3-[3 -氟-4-(四氫-1-氧 橋-2H -噻喃-4 -基）苯基]-2 -氧代-5 -噚唑啶基]甲基]乙醯
    O:\55\55959-920801.ptc 第33頁 553942 _案號87120185 年及月 日 修正_ 六、申請專利範圍 胺。 7 · —種[四氫-1，1 -二氧橋-噻喃-4 -基]苯基噚唑啶酮衍 生物之式I I化合物
    II 或其醫藥上可接受的鹽，其中 R2和匕相同或不同，為 a) 氫，或 b) 氟； R4為 a)乙基，或 b )二氯曱基。 8 .根據申請專利範圍第7項之化合物，其中R2為氟；R3為 氫。 9 ·根據申請專利範圍第7項之化合物為 a. (S)-(-)-N-[[3-[3 -氟 _4-(四氫-1，1_ 二氧橋- 2H -噻喃 -4-基）苯基]-2 -氧代-5-噚唑啶基]甲基]丙醯胺，或 b. (S)-(-)-2，2 -二氯-N-[[3-[3 -氟-4-(四氫 -1，1-二氧 橋-2H -噻喃-4 -基）苯基]-2 -氧代-5 -噚唑啶基]曱基]乙醯 胺0
    0 \55\55959-920801.ptc 第34頁
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