KR20010032782A - Ｓ-옥시드 및 ｓ,ｓ-디옥시드 테트라히드로티오피란페닐옥사졸리디논 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 항균제로 유용한 화학식 (I) 및 화학식 (II) (여기서, R1이 메틸, 에틸, 시클로프로필, 또는 디클로로메틸이고, R2및 R3가 독립적으로 수소 또는 플루오로이며, R4가 에틸 또는 디클로로메틸임)의 화합물을 제공한다. 또한 본 발명은 인간 모노아민 산화효소에 대하여 옥사졸리디논의 억제 활성을 측정하는 신규한 분석 방법에 관한 것이다.
Description
옥사졸리디논 항균제는 다중-내성 포도상구균 (multiply-resistant staphylcocci) 및 연쇄상구균 (steptococci)와 같은 그람 양성의 호기성 박테리아, 에이취. 인플루엔자 (H. influenzae) 및 엠. 카타랄리스 (M. catarrahlis)와 같은 그람 음성의 호기성 박테리아 뿐만 아니라 박테로이드 (bacteroides) 및 클로스트리듐 (clostridia) 종과 같은 혐기성 유기체, 마이코박테륨 튜버쿨로시스 (Mycobacterium tuberculosis) 및 마이코박테륨 아븀 (Mycobacterium avium)과 같은 산-내성 유기체를 포함하는 수많은 인간 및 수의학적 병원체에 대하여 강력한 활성을 갖는 신규한 합성항균제이다. 화합물 종류로서 옥사졸리디논은 내인성 및 식이성 아민인 티라민에 의해서 급성 혈압 상승을 차단하는 역할을 하는 모노아민 산화효소 (MAO)를 억제한다는 것은 또한 공지되어 있다. 따라서, 잠재적 약물-약물 상호 작용과 관계된 부작용을 제거하기 위하여 최소 MAO 억제 활성을 가지는 옥사졸리디논 항생 물질을 발견하고자 하는 요구가 있다. 또한 최근에 옥사졸리디논 항생 물질의 MAO 억제 활성을 측정하기 위한 높은 처리량의 선별 분석을 발달시키는데 관심이 있다.
정보 공개
계류중인 미국 특허 출원 제08/696,313호인 국제 공개 제97/09328호에 4 내지 8 원 헤테로시클릭 고리인 탄소-탄소 결합을 가지는 페닐옥사졸리디논을 개시하였으며, 이는 일반적으로 본원의 화합물을 나타낸다.
국제 공개 제97/09328호는 항생 물질 옥사졸리디논 유도체들을 개시하였다.
페닐옥사졸리디논이 부착된 방향족 헤테로사이클을 개시한 기타 문헌은 유럽 특허 공개 제0 352 781 A2호, 국제 공개 제9309103-A1 및 미국 특허 제5,130,316호, 동 제5,254,577호 및 동 제4,948,801호를 포함한다.
일반적으로 중요한 부가적인 참고문헌은 하기와 같다.
Castagnoli Jr. et al., Synthesis and Elective Monoamine Oxidase B-Inhibiting Properties of 1-Methyl-1,2,3,6-Tetrahydropyrid-4-yl Carbamate Derivatives: Potential Prodrugs of (R)-and (S)-Nordeprenyl, J.Med Chem., Vol. 39, pp. 4756-4761 (1996); Walter Weyler and J.I.Salach, "Purification and Properties of Mitochondrial Monoamine Oxidase Type A from Human Placenta", J. of Bio. Chem., Vol.260, No.24, pp.13199-13207 (1985) (10/25/85). J.I.Salach and Walter Weyler, Preparation of the Flavin-Containing Aromatic Amine Oxidases of Human Placenta and Beef Liver, Methods Enzymol., Vol.142, pp 627-623 (1987); Joseph J.P.Zhou, et al., "Direct Continuous Fluorometric Assay for Monoamine Oxidases B", Analytical Biochemistry, Vol.234, pp.9-12 (1996); Mattew J.Krueger, et al., "An Examination of the Reliability of the Radiochemial Assay for Monoamine Oxidases A and B", Analytical Biochemistry, Vol.214, pp.116-123 (1993); Keith F.Tipton, et al., "Commentary-The Radiochemical Assay for Monoamine Oxidase Activity-Problems and Pitfalls", Biochemical Pharmacology, Vol.46, No.8, pp.1311-1316 (1993).
발명의 요약
한 측면에 있어서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
식중에서, R1은 메틸, 에틸, 시클로프로필, 또는 디클로로메틸이고, R2및 R3는 동일하거나 상이하며 수소 또는 불소이다.
본 발명의 화학식 I은 트랜스 및 시스 이성질체 모두를 포함한다.
다른 측면에 있어서, 본 발명은 하기 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
식중에서, R2및 R3는 상기 정의한 바와 동일하며, R4는 에틸 또는 디클로로메틸이다.
바람직하게는, 상기 화학식 I에서 R1은 메틸 또는 에틸이다.
바람직하게는, 상기 화학식 II에서 R4는 에틸이다.
또한 바람직하게는 화학식 I 및 II의 화합물은 모노-플루오로 화합물이다.
본 발명의 바람직한 화합물은
a. [4(S)-시스]-(-)-N-[[3-[3-플루오로-4-(테트라히드로-1-옥시도-2H-티오피란-4-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드,
b. [4(S)-시스]-(-)-N-[[3-[3-플루오로-4-(테트라히드로-1-옥시도-2H-티오피란-4-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]프로피온아미드,
c. [4(S)-시스]-(-)-N-[[3-[3-플루오로-4-(테트라히드로-1-옥시도-2H-티오피란-4-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]시클로프로판카르복스아미드,
d. [4(S)-시스]-2,2-디클로로-N-[[3-[3-플루오로-4-(테트라히드로-1-옥시도-2H-티오피란-4-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드,
e. (S)-(-)-N-[[3-[3-플루오로-4-(테트라히드로-1,1-디옥시도-2H-티오피란-4-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]프로피온아미드,
f. (S)-(-)-2,2-디클로로-N-[[3-[3-플루오로-4-(테트라히드로-1,1-디옥시도-2H-티오피란-4-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드,
g. [4(S)-트랜스]-(-)-N-[[3-[3-플루오로-4-(테트라히드로-1-옥시도-2H-티오피란-4-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]프로피온아미드,
h. [4(S)-트랜스]-(-)-N-[[3-[3-플루오로-4-(테트라히드로-1-옥시도-2H-티오피란-4-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]시클로프로판카르복스아미드, 또는
i. [4(S)-트랜스]-2,2-디클로로-N-[[3-[3-플루오로-4-(테트라히드로-1-옥시도-2H-티오피란-4-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드이다.
더욱 바람직하게는 화합물 [4(S)-시스]-(-)-N-[[3-[3-플루오로-4-(테트라히드로-1-옥시도-2H-티오피란-4-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은
a) 옥사졸리디논을 모노아민 산화효소와 약 7.0 내지 약 7.5의 pH 값을 가지는 완충액 중에서 반응시키고,
b) 1-메틸-4-(1-메틸-2-피릴)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘을 상기 반응 용액에 첨가하고,
c) 상기 옥사졸리디논의 모노아민 산화효소 억제 활성을 측정하는 단계를 포함하는 옥사졸리디논 항생 물질의 MAO 억제 활성을 분석하는 방법을 제공한다.
본 발명은 페닐옥사졸리디논 성분이 탄소-탄소 결합을 통하여 티오피란 고리와 연결된 황 산화된 테트라히드로티오피란 N-페닐옥사졸리디논 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 인간 모노아민 산화효소에 대한 옥사졸리디논의 억제 활성을 측정하는 신규한 분석 방법에 관한 것이다.
본 발명은 상기 정의된 화학식 I 및 화학식 II의 황 산화된 테트라히드로티오피란 페닐옥사졸리디논을 제공한다. 상기 화합물은 상기 개시된 바대로 수많은 인간 및 수의학적 병원체에 대해 효과적인 유용한 항균제이다. 특히, 화합물 종으로서 옥사졸리디논은 인간 모노아민 산화효소 A (MAO A) 및 모노아민 산화효소 B (MAO B)의 억제제인 반면 본 발명의 화합물은 예기치않은 약한 MAO 억제 활성을 가지며 이는 모노아민 산화효소의 강한 억제는 임의의 제약을 포함하여 그로인해 정상적으로 대사되는 기타 화합물에 대한 제거율의 변경을 초래할 수 있기 때문에, 이 화합물이 잠재적인 약물-약물 상호 작용을 감소시키거나 제거시키는 능력이 있음을 가리킨다.
또한 본 발명은 인간 모노아민 산화효소를 억제하는 옥사졸리디논의 능력을 측정하기 위한 신규한 분광학적 분석법을 제공한다. MAO A 및 MAO B는 미토콘드리아의 외막에 위치한 막 결합 플라보단백질이다. 두 효소는 생물성 및 생체이물성 아민의 산화적 탈아민화를 촉매하는데 있어서, 서로 상이한 기질을 선호한다. 역사적으로, MAO 효소들을 두 가지의 상이한 기질을 사용한 방사성 말단점 (radioactive end point) (불연속) 방법으로 분석해 왔다. 통상 이들 방법들은 지배적인 분석 조건하에서 반응 시간의 선형성에 대한 증거가 부족하기 때문에 이러한 방법들은 반박을 받았다. 이들 방법의 복잡함 때문에 이러한 방법들의 사용은 또한 짧은 시간내에 수많은 화합물을 검사하는 경우 부적절하다. 상기 방법들은 반응 생성물의 용매 추출을 포함하는 다단계 반응을 포함한다. 이러한 단계들은 결과 데이터의 부정확성을 초래한다. 문헌 [Mattew J. Krueger, et al., "Am Examination of the Reliability of the Radiochemical Assay for Monoamine Oxidasses A and B", Analytical Biochemistry, Vol.214,pp. 116-123 (1993); Keith F.Tipton, et al.,"Commentary-The Radiochemical Assay for Monoamine Oxidase Activity- Problems and Pitfalls", Biochemical Pharmacology, Vol.46,No.8,pp. 1311-1316 (1993)] 참조.
이제 색원성 기질인 1-메틸-4-(1-메틸-2-피릴)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘을 산화시킨 유색 생성물을 기준으로 한 MAO의 연속적이고 가시적이고 높은 처리량 선별의 분광학적 분석법을 개발했다. 분석은 MAO-A 및 MAO-B에 동일하게 작업된다. 이는 용해되고, 부분적으로 정제된 MAO A 및 MAO B에 의해 도입된 낮은 혼탁 수준에 대하여 민감하고 선형이며, 견딜 수 있다. 반응 생성물은 수 시간 동안 안정하고, 두 효소 모두에 대한 반응 속도는 시간과 효소 농도의 선형 함수이다. 분석은 마이크로플레이트 형식에 성공적으로 적용되며, 따라서 단 시간에 수 천의 시험된 옥사졸리디논 화합물에 대한 정보를 제공할 수 있다. 마이크로플레이트 선별 형식에서도, 지배적인 분석 조건하에서 반응 속도의 선형성에 관한 정확한 정보를 수득했다.
더욱이, 옥사졸리디논 화합물의 MAO 억제 활성의 평가는 이러한 분석의 가장 중요한 유용성이며, 본 발명은 MAO 효소의 임의의 억제제를 검출하는데 사용될 수 있다.
본 발명의 목적에서, 용어 "제약상 허용되는 염"은 본 발명의 화합물을 투여하는 데 유용한 염을 말하며, 염화수소, 브롬화수소, 요오드화수소, 황산염, 인산염, 아세트산염, 프로피온산염, 락트산염, 메실산염, 말레산염, 말산염, 숙신산염, 타르타르산염, 시트르산염, 2-히드록시에틸 술폰산염, 퓨마르산염 및 기타 염이다. 이러한 염들은 수소화된 형태일 수 있다.
본 발명의 화합물은 당업계의 숙련자들에게 공지된 방법에 따른 반응식 I 및 II에 따라서 제조될 수 있다. 요약하면, 예를 들어 반응식 I에 나타낸 바대로 N-아세틸 옥사졸리디논 1과 히드록실아민 히드로클로리드의 가수분해로 아민 2를 제조한다. 화합물 2를 염기의 존재하에서 염소산 또는 무수물로 처리하면 N-아실 옥사졸리디논 3 (여기서 n은 1 또는 2이며, R은 상기 정의된 바대로 R1또는 R4임)을 얻을 수 있다. n이 2인 화합물 1은 국제 공개 제97/09328호에 개시된 방법에 따라서 수득될 수 있으며, n이 1인 화합물 1은 반응식 II에서 나타낸 대로 제조될 수 있다.
국제 공개 제97/09328호에서 개시된 방법에 따라 수득될 수 있는 반응식 II의 화합물 4는 경로 a로 표현된 대로 적합한 촉매와 적절한 용매의 존재하에서 촉매 수소화에 의해 시스- 및 트랜스-술폭시드 6 및 7로 환원될 수 있다. 이외에, 경로 a로 나타낸 환원 반응에서의 부산물로서 단리될 수 있거나 6 또는 7과 술폰산-나트륨 요오다이드 계의 환원 반응으로 합성될 수 있는 술피드 5는 반응식 II의 경로 b로 표현된 대로 적합한 용매에서 NaIO4또는 메타-클로로퍼록시벤조산과 같은 적합한 산화제로 산화되어 6 또는 7을 제조할 수 있다. 6 및 7의 이성질체 혼합물은 크로마토그래피로 분리할 수 있다.
이러한 화합물은 인간 및 기타 온혈 동물에 있어서 비경구 및 경구 투여로 안과성 감염을 포함하는 미생물 감염의 치료에 유용하다.
본 발명의 제약 조성물은 표준인 종래의 기술을 사용하여 본 발명의 화학식 I 및 II의 화합물을 고형 또는 액상의 제약상 허용되는 담체 및, 선택적으로 제약상 허용되는 보강제 및 부형제와 배합하여 제조될 수 있다. 고형 조성물에는 분말, 정제, 분산 과립, 캡슐, 카세제 및 좌약이 있다. 고형 담체는 희석제, 향미제, 용해화제, 윤활제, 현탁화제, 결합제, 정제 붕괴제, 및 캡슐화제로서 또한 기능할 수 있는 1종 이상의 물질일 수 있다. 불활성 고형 담체는 탄산 마그네슘, 스테아르산 마그네슘, 활석, 슈가, 락토즈, 펙틴, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 셀룰로오스성 물질, 저융점 왁스, 코코아 버터, 및 기타 등등이 있다. 액상 조성물에는 용액, 현탁액 및 유제가 있다. 예를 들어, 임의적으로 적절한 종래의 착색제, 향미제, 안정화제 및 증점제를 포함하는 물 및 물-프로필렌 글리콜 및 물-폴리에틸렌 글리콜 계에 용해된 본 발명의 화합물의 용액이 제공될 수 있다.
바람직하게는, 제약 조성물은 효능이 있거나 적합한 양의 활성 성분, 즉, 본 발명에 따른 화학식 I 또는 II의 화합물을 포함하는 단위 투여량 형태로 종래의 기술을 사용하여 제공될 수 있다.
제약 조성물 및 그의 단일 투여 형태에서 활성 성분, 즉, 본 발명에 따른 화학식 I 또는 II의 화합물의 양은 다양화되거나 특정한 용도, 특정 화합물의 효능 및 바람직한 농도에 따라 폭넓게 조절될 수 있다. 일반적으로, 활성 성분의 양은 조성물의 0.5 중량% 내지 90 중량% 범위이다.
온혈 동물의 세균성 감염을 치료하거나 박멸하기 위한 치료 용도에 있어서, 상기 화합물 또는 그의 제약 조성물은 치료를 받는 동물에서 항균적으로 효과가 있는 농도, 즉 활성 성분의 양 또는 혈액 수준을 수득하고 유지하기 위한 투여량으로 경구, 국소, 경피적, 및(또는) 비경구적으로 투여될 것이다. 일반적으로, 이러한 항균적으로 효능이 있는 활성 성분의 투여량은 매일 체중에 대하여 약 0.1 내지 약 100 mg/kg, 보다 바람직하게는 약 3.0 내지 약 50 mg/kg 범위일 것이다. 투여량은 환자의 요건, 치료하는 세균 감염의 심각도, 및 사용되는 화합물의 특성에 따라 변할 수 있는 것으로 이해된다. 또한, 투여되는 초기 투여량은 원하는 혈액-수준을 신속하게 달성하기 위하여 상한치를 초과하여 증가되거나 초기 투여량은 최적 조건보다 더 적을 수 있으며, 일일 투여량은 특별한 경우에 따라서 치료 기간 동안에 점진적으로 증가할 수 있다. 바람직하다면 일일 투여량은 또한 여러번 나눠서 예를 들면, 일일 2 내지 4 차례로 투여될 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 I 및 II의 화합물은 비경구적으로 예를 들어 주사로 예를 들어, 혈관내 주사 또는 기타 비경구적 경로로 투여된다. 비경구적 투여용 제약 조성물은 일반적으로 제약상 허용되는 액상 담체, 예를 들어, 주사용 물 및 예를 들어 약 3.5 내지 6의 pH를 가지는 적합하게 완충시킨 등장 용액을 제공하는 완충액에 용해시킨 가용성 염 (산 부가 염 또는 염기 염)으로서 제약상 허용되는 양의 화학식 I 또는 II에 따른 화합물을 포함할 것이다. 적합한 완충제는 대표적인 완충제로서 예를 들어, 트리나트륨 오르토포스페이트, 중탄산 나트륨, 시트르산 나트륨, N-메틸글루카민, L(+)-리신 및 L(+)-아르기닌을 포함한다. 화학식 I 또는 II에 따른 화합물은 용액의 약 1 mg/mL 내지 약 400 mg/mL 범위의 제약상 허용되는 주사용 농도를 제공하기에 충분한 양으로 담체에 용해될 것이다. 생성된 액상 제약 조성물은 상기 언급된 항균적 유효량의 투여량이 수득되도록 투여될 것이다. 본 발명에 따른 화학식 I 및 II의 화합물은 고형 및 액상 투여 형태로 경구적으로 투여될 것이다.
본 발명의 옥사졸리디논 항세균제는 다양한 유기체에 대하여 유용한 활성을 가진다. 본 발명의 화합물의 생체외 활성은 문헌 ["Approved Standard. Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria That Grow Aerobically", 3rd. ed., published 1993 by the National Committee for Clinical Laboratory Standards, Villanova, Pennsylvania, USA]에 기재된 대로 한천 희석에 의해서 최소 억제 농도 (MIC)의 측정과 같은 표준 시험 방법에 따라서 평가될 수 있다. 황색포도상구균 및 에이취. 인플루엔자에 대한 본 발명의 화합물의 활성은 표 1에 나타냈다.
MAO 활성을 측정하기 위한 연속적인 분광학적 분석은 MAO 효소에 의하여 색원성 기질인 1-메틸-4-(1-메틸-2-피릴)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘의 착색 산화 생성물을 기준으로 한다. 생성물은 실온에서 수일 동안 안정하다. 산화 생성물로의 기질의 전환은 MAO 효소를 기질과 혼합하는 순간으로부터 연속적으로 일어나며, 초기 반응 속도 커브는 직접 관찰할 수 있다. 밝은 노란색-녹색 산화 생성물은 390 nm 내지 440 nm에서 측정할 수 있는 넓은 밴드로 421 nm에서 흡광도 피크를 가진다. 따라서, 분석은 정교한 분광학 장비에서 수행될 수 있다. 기질 자체는 무색이며, 분석 조건하에서 자연적으로 생성물로 전환되지 않으며, 따라서 방해하는 배경값도 없다.
분석은 기질 농도의 매우 낮은 수준의 변화 (〈1%) 정확한 속도 측정이 가능할 정도로 민감하다. 분석의 민감도는 MAO 효소의 매우 낮은 농도, 순수하거나 조직 균질물에서도 측정이 가능하도록 한다. 분석은 약 210 내지 350 nm에서 흡수되는 모든 생물학적 유래 물질로부터의 배경 간섭에 민감하지 않다.
분석은 MAO 효소, 기질, 및 옥사졸리디논 농도의 넓은 범위 및 임의의 기질 또는 효소 농도에서 진행 커브의 상당한 부분에 대하여 선형 반응 속도를 나타낸다. 예를 들어, 분석은 약 1 mM 내지 약 1 nM의 최종 옥사졸리디논의 농도, 421 nm에서 분당 0.0005 내지 0.05의 흡광도 변화를 나타내기에 충분한 효소의 임의의 농도에서, 및 약 10 μM 내지 10 mM의 기질 농도에서 선형 반응 속도를 나타낸다. 반응 속도는 또한 낮은 효소 농도에서도 오랜 시간 (90 분 정도) 동안 선형이다. 이러한 특성으로 기질 농도, 효소 농도 또는 옥사졸리디논 억제제 농도의 함수로서 아주 정확한 속도를 측정할 수 있다.
분석은 반응에 불리한 영향을 미치지 않으며, 약 7.0 내지 7.5의 pH 값을 가지는 완충액에서 수행될 수 있다. 바람직한 완충액은 인산 나트륨이다. 분석에 바람직한 pH 값은 약 7.3이다. 더욱이 분석은 바람직하게는 약 25℃ 내지 약 40℃의 온도에서 수행된다. 가장 바람직한 분석 온도는 약 37℃이다.
색원성 기질 1-메틸-4-(1-메틸-2-피릴)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘은 문헌 [N. Castagnoli Jr.et al., J.Med Chem., Vol. 39, pp. 4756-4761 (1996)]에 기재된 대로 제조할 수 있으며, 참고 문헌으로 인용하였다. 기질은 50 mM의 인산 나트륨 중의 10 내지 15 mM의 스톡 용액으로 제조하였다. 용액을 얼음에 보관하거나 냉동시키고, 분석시 전형적으로 50 mM의 인산 나트륨 (pH=7 내지 7.5)으로 1/10 내지 1/100으로 희석시킨다.
인간 태반 MAO A를 문헌 [N. Castagnoli Jr. et al., J. Med Chem. Vol. 39, pp. 4756-4761 (1996)] 및 문헌 [J. I. Salach et al., J. of Bio. Chem., Vol. 260, p. 13199 (1985)]에 기재된 대로 용해시키고 정제하였다. 인간 태반 MAO A를 농축 용액 (mL 당 5 nmol)으로 수득하였다. 소 간 MAO B를 문헌[N. Castagnoli Jr. et al., J. Med Chem. Vol. 39, pp. 4756-4761 (1996)] 및 문헌 [J.I.Salach et al., Methods Enzymol., Vol. 142, pp 627-623 (1987)]에 기재된 대로 정제하였다. 소 간 MAO B는 농축 용액 (mL 당 8 nmol)으로 수득하였다. 효소 용액의 작업 스톡 용액은 초기 스톡 용액을 50 mM의 인산 나트륨 및 선택적으로 10% 글리세롤에 1/50 희석시켜서 제조하였다. 용액을 분석에서 최종 희석할 때까지 얼음에 보관하였다. 이외에, 냉동시킨 MAO 효소는 사용하기 직전에 50 mM의 인산 나트륨 완충액으로 800 내지 3200배 희석시킬 수 있다. 이러한 방법은 수많은 옥사졸리디논을 검사할 때 유용하다.
옥사졸리디논은 50 mM의 농도로 DMSO로 제조된다. 50 mM의 스톡 용액을 DMSO에서 연속 희석하여 20 mM 내지 0.3125 mM 범위의 부가 스톡 용액을 제조한다. 이후 스톡 용액은 사용하기 전까지 냉동시킨다. 스톡 용액은 분석시 최종 효소 분석 부피로 1/100으로 희석된다.
전형적으로, 옥사졸리디논 억제제에 따라서 효소는 분석에 앞서 인산 나트륨 완충액으로 약 15 분 동안 예비반응시킨다. 반응은 기질의 첨가로 시작된다. 초기 속도는 일반적으로 1/60분의 간격으로 측정된다.
분석은 단일 옥사졸리디논의 MAO 억제 활성을 평가하기 위한 분광기 큐브에서 작용할 수 있다. 분석은 또한 고 처리량 마이크로플레이트 형식 (예를 들어, 96, 384 및 1536 웰 플레이트 판독기)에서 작업할 수 있도록 성공적으로 조정된다. 수 백의 분석을 동시에 시행할 수 있다. 분석 부피는 250 μL이고, 웰은 0.75 cm의 유효 경로 길이를 가진다. 일반적으로, 마이크로플레이트에서의 분석을 위한 최종 조성물은 0.05 mM의 인산 나트륨 (pH=7.3), 500 μM 이하 농도의 옥사졸리디논, 1% DMSO, 기질 (MAO A) 80 μM 또는 기질 (MAO B) 200 μM, 및 421 nm에서 분 당 0.0005 내지 0.050의 흡광도 변화를 나타내는데 충분한 효소를 포함한다. 반응은 37℃에서 수행하며, 분석 용액의 빠른 온도 평형은 약 37℃에서 플레이트와 스톡 용액을 예비반응시킴으로써 달성한다. 반응후에, 421 nm에서 흡광도의 증가를 기록하였다. 산화 생성물은 420에서 25,000 M-1의 흡광 상수를 가진다. 문헌[N. Castagnoli Jr.et al., J.Med Chem., Vol. 39, pp. 4756-4761 (1996)] 참조. 초기 속도는 421 nm에서 0.06 내지 0.12의 흡광도 변화에 대한 진행 곡선의 선형 회귀에 의해서 측정하였다. 이 범위는 분석에서 대략 5%의 기질 소비를 나타낸다. 옥사졸리디논의 퍼센트 억제는 하기 방정식으로부터 계산하였다.
%억제=100{1-[속도(I)-속도(음성 대조군)]/[속도(양성 대조군)-속도(음성 대조군)]}
상기 식에서, 용어 "음성 대조군"은 MAO 효소 없이 DMSO 1%로 분석을 완결시킨 것을 의미한다. 용어 "양성 대조군"은 억제제 없이 DMSO 1%로 분석을 완결시킨 것을 의미한다. 용어 "속도(I)"은 완전한 분석 조건하에서 반응 속도를 말한다. 용어 "속도(음성 대조군)"은 음성 대조군 조건하에서 반응 속도를 말한다. 용어 "속도(양성 대조군)"은 양성 대조군 조건하에서 반응 속도를 말한다. 단일 옥사졸리디논의 MAO 억제 활성을 마이크로플레이트 선별 형식으로 평가되는 경우에, 양성 대조군 분석 및 음성 대조군 분석을 중복 수행하여 평균 대조군 속도를 구한다. 옥사졸리디논 억제제에 대하여 억제 상수 (Ki)를 유도하기 위하여 마이크로플레이트 형식을 사용할 경우에, 각 플레이트는 억제제 없이 (양성 대조군) 4 내지 8의 웰을 함유한다. 이러한 속도를 평균하여 플레이트에 대한 평균 억제되지 않은 대조군 속도를 구한다. 각각의 억제제는 6 내지 8개의 농도에서 시험된다. 각각의 농도에서 억제 퍼센트는 억제되지 않은 대조군 속도에 비교하여 확립된다. 옥사졸리디논은 MAO 효소의 경쟁적인 억제제이기 때문에, 붕괴 상수 Ki는 하기 식을 사용하여 초기 속도 데이타로부터 계산한다.
%억제=100[I]/([I]+Ki(1+[S]/Km(s))
문헌 [I. H.Segel, Enzyme Kinetics., Vol. 957, p.105, (1975). Wiley Interscience. NY, NY] 참조. 이 방정식에서, [S]는 색원성 기질의 농도를 말하며, [I]는 옥사졸리디논 억제제의 농도를 말하며, Km(s)는 MAO 효소에 대한 기질의 붕괴 상수를 말한다. 실제적으로, 억제제 실험으로부터의 데이타 점은 비선형 최소 자승 회귀 분석에 의해서 방정식에 적용한다. Ki 파라미터 및 그의 표준 오차는 회귀 방법으로 평가된다. 낮은 Ki 값은 시험한 억제제가 MAO 효소에 대한 긴밀한 결합능을 가지며, 이는 강한 MAO 억제제라는 것을 가리킨다.
본 발명의 화합물 및 그의 제조는 다음 실시예들로 더 잘 이해될 수 있으며, 이는 본 발명을 설명하기 위한 것으로서 본 발명의 범위를 제한하려는 의도는 없다.
〈실시예 1〉
[4(S)-시스]-(-)-N-[[3-[3-플루오로-4-(테트라히드로-1-옥시도-2H-티오피란-4-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드의 제조
(S)-(-)-N-[[3-[3-플루오로-4-(3,6-디히드로-2H-티오피란-4-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드 S-옥시드 (4.50 g, 국제 공개 제97/09328호에 개시된 방법에 따라 수득될 수 있음) 및 메탄올 (164 mL)중의 산화 백금 (697 mg) 혼합물을 수소 분위기하에서 18 시간 동안 40 psi에서 파르 기구 상에서 진탕하였다. 이후 촉매는 셀라이트를 통한 여과법으로 제거하고, 여과물은 감압하에서 농축시켰으며, 잔류물은 메탄올/메틸렌 클로리드 (3/97-7/93)의 구배로 용출시키는 실리카겔 (230-400 메시, 350 g)상에서 크로마토그래피하였다. TLC (메탄올/클로로포름, 10/90)에 의해 Rf=0.44로 분획을 모으고, 농축하여 표제 화합물을 수득하였다. 융점 203 내지 204℃.
〈실시예 2〉
[4(S)-시스]-(-)-N-[[3-[3-플루오로-4-(테트라히드로-1-옥시도-2H-티오피란-4-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]프로피온아미드의 제조
단계 1: [4(S)-시스]-3-[3-플루오로-4-(테트라히드로-1-옥시도-2H-티오피란-4-일)페닐]-5-아미노메틸-2-옥사졸리디논의 제조.
[4(S)-시스]-(-)-N-[[3-[3-플루오로-4-(테트라히드로-1-옥시도-2H-티오피란-4-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드 (실시예 1, 2.50 g) 및 피리딘 (30.6 ml) 및 에탄올 (3.4 ml)중의 히드록실아민 히드로클로리드 (2.36 g)의 혼합물을 100℃에서 22 시간 동안, 부가적인 히드록시아민 히드로클로리드 (944 mg) 및 피리딘 (4 ml)를 첨가하는 동안에는 상온에서 16 시간 동안 스크류-캡 바이알에서 교반하였다. 이후 반응 혼합물을 감압하에서 농축하고, 중탄산 나트륨 포화 수용액 (100 ml) 및 식염수 (50 mL)로 희석하고, 고형 탄산 나트륨으로 pH 11로 조정하고, 메탄올/메틸렌 클로리드 (10/90, 5×100 mL)로 추출하였다. 유기상을 모아 감압하에서 농축하고, 조제 생성물을 메탄올/메틸렌 클로리드 (6/94-10/90)의 구배로 용출시키는 실리카겔 (230-400 메시, 150 g)상에서 크로마토그래피하였다. TLC (메탄올/클로로포름, 10/90)에 의해 Rf=0.14로 분획들을 모으고 농축하여 표제 화합물을 수득하였다. 융점 159 내지 161℃.
단계 2: [4(S)-시스]-(-)-N-[[3-[3-플루오로-4-(테트라히드로-1-옥시도-2H-티오피란-4-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디논]메틸]프로피온아미드의 제조.
[4(S)-시스]-3-[3-플루오로-4-(테트라히드로-1-옥시도-2H-티오피란-4-일)페닐]-5-아미노메틸-2-옥사졸리디논 (실시예 2, 단계 1, 150 mg), 프로피온 무수물 (62 μL) 및 피리딘 (75 μL)의 메탄올 클로리드 중의 혼합물을 질소 분위기하에서 66 시간 동안 교반하면서 부가적인 프로피온 무수물 (12 μL)을 첨가하였다. 이후 반응 혼합물을 물 (15 mL)으로 희석하고, 메틸렌 클로리드 (2×20 mL)로 추출하고, 유기 상을 모아 식염수 (10 mL)로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 메탄올/메틸렌 클로리드 (3/97-5/95)의 구배로 용출시키는 실리카겔 (230-400 메시, 35 g)상에서 크로마토그래피한 조제 생성물을 수득하기 위하여 감압하에서 농축시켰다. TLC (메탄올/클로로포름, 10/90)에 의해 Rf=0.51로 분획을 모으고 농축하고 메틸렌 클로리드/디에틸 에테르로부터의 재결정하여 표제 화합물을 수득하였다. 융점 212 내지 214℃.
〈실시예 3〉
[4(S)-시스]-(-)-N-[[3-[3-플루오로-4-(테트라히드로-1-옥시도-2H-티오피란-4-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]시클로프로판카르복스아미드의 제조
[4(S)-시스]-3-[3-플루오로-4-(테트라히드로-1-옥시도-2H-티오피란-4-일)페닐]-5-아미노메틸-2-옥사졸리디논 (실시예 2, 단계 1, 250 mg)의 용액 및 메틸렌 (3.1 mL)중의 트리에틸아민 (0.16 mL)을 질소 분위기하에서 0℃에서 시클로프로판카르보닐 클로리드 (73 μL)로 처리하고, 0℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 이후 반응 혼합물을 메틸렌 클로리드 (25 mL)로 희석하고, 물 (10 mL) 및 식염수 (10 mL)로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 메탄올/메틸렌 클로리드 (5/95)의 구배로 용출시키는 실리카겔 (230-400 메시, 40 g)상에서 크로마토그래피한 조제 생성물을 수득하기 위하여 감압하에서 농축시켰다. 메틸렌 클로리드/디에틸 에테르 (50/50)으로 분쇄시킨 TLC (메탄올/클로로포름, 10/90)에 의해 Rf=0.65로 분획을 모으고 농축하고 여과하여 표제 화합물을 수득하였다. 융점 242 내지 243℃(dec.).
〈실시예 4〉
[4(S)-시스]-2,2-디클로로-N-[[3-[3-플루오로-4-(테트라히드로-1-옥시도-2H-티오피란-4-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드의 제조
디클로로아세틸 클로리드를 시클로프로판카르보닐 클로리드로 치환하는 것을 제외하고는 중요한 변형없이 실시예 3의 일반적인 방법에 따라서 표제 화합물을 수득하였다. 융점 198 내지 200℃(dec.).
〈실시예 5〉
(S)-(-)-N-[[3-[3-플루오로-4-(테트라히드로-1,1-디옥시도-2H-티오피란-4-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]프로피온아미드의 제조
단계 1: (S)-(-)-3-[3-플루오로-4-(테트라히드로-1,1-디옥시도-2H-티오피란-4-일)페닐]-5-아미노메틸-2-옥사졸리디논의 제조.
(S)-(-)-N-[[3-[3-플루오로-4-(테트라히드로-2H-티오피란-4-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드 S,S-디옥시드 (국제 공개 제97/09328호에 개시된 방법에 따라서 수득될 수 있음)를 [4(S)-시스]-(-)-N-[[3-[3-플루오로-4-(테트라히드로-1-옥시도-2H-티오피란-4-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드로 치환하는 것을 제외하고는 중요한 변형없이 실시예 2, 단계 1의 일반적인 방법에 따라서 표제 화합물을 수득하였다, 융점 194℃(dec.).
단계 2: (S)-(-)-N-[[3-[3-플루오로-4-(테트라히드로-1,1-디옥시도-2H-티오피란-4-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디논]메틸]프로피온아미드의 제조.
(S)-(-)-3-[3-플루오로-4-(테트라히드로-1,1-디옥시도-2H-티오피란-4-일)페닐]-5-아미노메틸-2-옥사졸리디논 (실시예 5, 단계 1)을 [4(S)-시스]-3-[3-플루오로-4-(테트라히드로-1-옥시도-2H-티오피란-4-일)페닐]-5-아미노메틸-2-옥사졸리디논으로 치환하고 2 시간의 반응 시간을 갖는 것을 제외하고는 중요한 변형없이 실시예 2, 단계 2의 일반적인 방법에 따라서 표제 화합물을 수득하였다. 융점 200 내지 201℃.
〈실시예 6〉
(S)-(-)-2,2-디클로로-N-[[3-[3-플루오로-4-(테트라히드로-1,1-디옥시도-2H-티오피란-4-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드의 제조
디클로로아세틸 클로리드를 시클로프로판카르보닐 클로리드 및 (S)-(-)-3-[3-플루오로-4-(테트라히드로-1,1-디옥시도-2H-티오피란-4-일)페닐]-5-아미노메틸-2-옥사졸리디논 (실시예 5, 단계 1)을 [4(S)-시스]-3-[3-플루오로-4-(테트라히드로-1-옥시도-2H-티오피란-4-일)페닐]-5-아미노메틸-2-옥사졸리디논으로 치환하고, 메탄올/클로로포름 (2/98)으로 조제 생성물을 크로마토그래피하는 것을 제외하고는 중요한 변형없이 실시예 3의 일반적인 방법에 따라서 표제 화합물을 수득하였다. 융점 136 내지 137℃.
〈실시예 7〉
[4(S)-트랜스]-(-)-N-[[3-[3-플루오로-4-(테트라히드로-1-옥시도-2H-티오피란-4-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]프로피온아미드의 제조
단계 1: (S)-(-)-N-[[3-[3-플루오로-4-(테트라히드로-2H-티오피란-4-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드의 제조.
TLC (메탄올/클로로포름, 10/90)에 의해 Rf=0.67의 크로마코그래피로 분획을 모으고 농축하는 것을 제외하고는 중요한 변형없이 실시예 1의 일반적인 방법에 따라서 표제 화합물을 수득하였다. 융점 202 내지 205℃. C17H21FN2O3S의 이론치: C 57.94; H 6.01; N 7.95; S 9.10. 실측치: C 57.95; H 5.98; N 7.94; S 8.97.
단계 2: [4(S)-트랜스]-(-)-N-[[3-[3-플루오로-4-(테트라히드로-1-옥시도-2H-티오피란-4-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드의 제조.
(S)-N-[[3-[3-플루오로-4-(테트라히드로-2H-티오피란-4-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드 (실시예 7, 단계 1, 2.50 g)의 슬러리를 메틸렌 클로리드 (35 mL)중에서 0℃의 질소 분위기하에서 MCPBA (2.16 g 〈85% 순수, 〈10.64 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 상온으로 가온하고, 20 시간 동안 교반하면서 부가적인 MCPBA (360 mg, 〈85% 순수, 〈1.77 mmol)를 첨가하였다. 이후 반응을 메틸렌 클로리드 (50 mL)로 희석하고, 포화된 중탄산 나트륨 수용액 (50 mL)으로 세척하고, 수용액 층을 메탄올/메틸렌 클로리드 (2×50 mL, 5/95)로 재추출하고, 유기 상을 모아 식염수 (25 mL)로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고 감압하에서 농축시켰다. 조제 반응 혼합물을 메탄올/메틸렌 클로리드 (3.5/96.5 내지 5/95)의 구배로 용출시키는 실리카겔 (230-400 메시, 350 g)상에서 크로마토그래피하고, TLC (메탄올/클로로포름, 10/90)에 의해 Rf=0.42로 분획을 모으고, 시스 및 트랜스 술폭시드 생성물의 혼합물을 수득하기 위하여 농축시켰다. 메틸렌 클로리드/디에틸 에테르 (50/50)으로 분쇄시킨 HPLC (Chiralcel OD column, 에탄올 용출액)로 후속적으로 정제로 표제 화합물을 수득하였다. 융점 211 내지 212℃.
단계 3: [4(S)-트랜스]-(-)-3-[3-플루오로-4-(테트라히드로-1-옥시도-2H-티오피란 -4-일)페닐]-5-아미노메틸-2-옥사졸리디논의 제조.
[4(S)-트랜스]-(-)-N-[[3-[3-플루오로-4-(테트라히드로-1-옥시도-2H-티오피란-4-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드를 [4(S)-시스]-(-)-N-[[3-[3-플루오로-4-(테트라히드로-1-옥시도-2H-티오피란-4-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드로 치환하는 것을 제외하고는 중요한 변형없이 실시예 2, 단계 1의 일반적인 방법에 따라서 표제 화합물을 수득하였다. 융점 138 내지 140℃.
단계 4: [4(S)-트랜스]-(-)-N-[[3-[3-플루오로-4-(테트라히드로-1-옥시도-2H-티오피란-4-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]프로피온아미드의 제조.
[4(S)-트랜스]-(-)-3-[3-플루오로-4-(테트라히드로-1-옥시도-2H-티오피란-4-일)페닐]-5-아미노메틸-2-옥사졸리디논을 [4(S)-시스]-(-)-3-[3-플루오로-4-(테트라히드로-1-옥시도-2H-티오피란-4-일)페닐]-5-아미노메틸-2-옥사졸리디논으로 치환하는 것을 제외하고는 중요한 변형없이 실시예 2, 단계 2의 일반적인 방법에 따라서 표제 화합물을 수득하였다. 융점 200 내지 202℃(dec).
〈실시예 8〉
[4(S)-트랜스]-(-)-N-[[3-[3-플루오로-4-(테트라히드로-1-옥시도-2H-티오피란-4-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]시클로프로판-카르복스아미드의 제조
[4(S)-트랜스]-(-)-3-[3-플루오로-4-(테트라히드로-1-옥시도-2H-티오피란-4-일)페닐]-5-아미노메틸-2-옥사졸리디논을 [4(S)-시스]-(-)-3-[3-플루오로-4-(테트라히드로-1-옥시도-2H-티오피란-4-일)페닐]-5-아미노메틸-2-옥사졸리디논으로 치환하는 것을 제외하고는 중요한 변형없이 실시예 3의 일반적인 방법에 따라서 표제 화합물을 수득하였다. 융점 189 내지 191℃.
〈실시예 9〉
[4(S)-트랜스]-2,2-디클로로-N-[[3-[3-플루오로-4-(테트라히드로-1-옥시도-2H-티오피란-4-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드의 제조
디클로로아세틸 클로리드를 시클로프로판카르보닐 클로리드 및 [4(S)-트랜스]-(-)-3-[3-플루오로-4-(테트라히드로-1-옥시도-2H-티오피란-4-일)페닐]-5-아미노메틸-2-옥사졸리디논을 [4(S)-시스]-(-)-3-[3-플루오로-4-(테트라히드로-1-옥시도-2H-티오피란-4-일)페닐]-5-아미노메틸-2-옥사졸리디논으로 치환하는 것을 제외하고는 중요한 변형없이 실시예 3의 일반적인 방법에 따라서 표제 화합물을 수득하였다. 융점 206 내지 208℃.
〈실시예 10〉
인간 MAO-A에 대한 옥사졸리디논의 억제 활성 평가.
용해되고 정제된 형태의 인간 MAO-A 및 기질을 버지니아 블랙스버그 버지니아 공대 화학부의 닐 카스타그놀리 쥬니어 (Neal Castagnoli Jr)박사의 연구실에서 얻었다.
완충 용액의 제조: 인산 나트륨을 37℃에서 pH=7.3인 50 mM 스톡 용액으로 제조하였다. 시험용 화합물의 제조: 시험용 화합물의 스톡 용액 (50 mM)을 DMSO로 제조하였다. 50 mM의 스톡 용액을 DMSO로 연속 희석하여 20 mM 내지 0.3125 mM 범위의 부가적인 스톡 용액을 제조하였다. 이후 이러한 스톡 용액들을 필요할 때까지 냉동시켰다. 스톡 용액들을 분석시 최종 효소 분석 부피로 1/100으로 희석시켰다. 색원성 기질의 10 mM 스톡 용액 50 mM의 인산염 완충액으로 제조하고, 분취하고, 이후 사용시까지 냉동시켰다.
효소 분석-초기 속도 분석을 SPECTRAmax 250 마이크로플레이트 분광기 (Molecular Devices Corp., Sunnyvale, CA.)로 시행하였다. 분석 용액의 최종 조성은 인산 나트륨 0.05 M (pH=7.3), 기질 80 μM, 500 μM 범위의 억제제 농도, 1% DMSO, 및 분당 0.0005 내지 0.005의 421 nm에서 흡광도 변화를 나타내는데 충분한 효소를 포함한다. 반응은 37℃에서 수행하였다. 반응에 이어 421 nm에서 흡광도의 증가를 기록하였다. 억제제는 반응을 시작하기에 앞서 15 분 동안 반응 혼합물에서 MAO A와 예비반응시켰다. Ki 값은 상기 방정식을 사용하여 초기 속도 데이타로부터 결정하였다.
또한 결과를 표 1에 나타냈다.
| 실시예 번호 | MIC(㎍/mL)황색포도상구균 (US 9213) | MIC(㎍/mL)에이취.인플루엔자 30063 | Ki(μM) |
| 1 | 4 | 8 | 648 |
| 2 | 8 | 16 | 〉3000 |
| 3 | 8 | 16 | 734 |
| 4 | 2 | 8 | 2570 |
| 5 | 4 | 8 | 3000 |
| 6 | 2 | 2 | 〉3000 |
| 7 | 4 | 4 | 905 |
| 8 | 8 | 16 | 〉3000 |
| 9 | 1 | 2 | 396 |
Claims (27)
- 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.〈화학식 I〉식중에서R1은a) 메틸,b) 에틸,c) 시클로프로필, 또는d) 디클로로메틸이고,R2및 R3는 동일하거나 상이하며,a) 수소, 또는a) 플루오로이다.
- 제1항에 있어서, R1이 메틸인 화합물.
- 제1항에 있어서, R2가 플루오로이고, R3이 수소인 화합물.
- 제1항에 있어서, 하기식의 화합물.
- 제1항에 있어서, 하기식의 화합물.
- 제1항에 있어서,a. [4(S)-시스]-(-)-N-[[3-[3-플루오로-4-(테트라히드로-1-옥시도-2H-티오피란-4-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드,b. [4(S)-시스]-(-)-N-[[3-[3-플루오로-4-(테트라히드로-1-옥시도-2H-티오피란-4-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]프로피온아미드,c. [4(S)-시스]-(-)-N-[[3-[3-플루오로-4-(테트라히드로-1-옥시도-2H-티오피란-4-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]시클로프로판카르복스아미드,d. [4(S)-시스]-2,2-디클로로-N-[[3-[3-플루오로-4-(테트라히드로-1-옥시도-2H-티오피란-4-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드,e. [4(S)-트랜스]-(-)-N-[[3-[3-플루오로-4-(테트라히드로-1-옥시도-2H-티오피란-4-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]프로피온아미드,f. [4(S)-트랜스]-(-)-N-[[3-[3-플루오로-4-(테트라히드로-1-옥시도-2H-티오피란-4-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]시클로프로판카르복스아미드,g. [4(S)-트랜스]-2,2-디클로로-N-[[3-[3-플루오로-4-(테트라히드로-1-옥시도-2H-티오피란-4-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드인 화합물.
- 하기 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.〈화학식 II〉식중에서,R2및 R3은 동일하거나 상이하며,a) 수소, 또는b) 플루오로이고,R4는a) 에틸, 또는b) 디클로로메틸이다.
- 제7항에 있어서, R2가 플루오로이고, R3가 수소인 화합물.
- 제7항에 있어서,a) (S)-(-)-N-[[3-[3-플루오로-4-(테트라히드로-1,1-디옥시도-2H-티오피란-4-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]프로피온아미드, 또는b) (S)-(-)-2,2-디클로로-N-[[3-[3-플루오로-4-(테트라히드로-1,1-디옥시도-2H-티오피란-4-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드인 화합물.
- 제1항에 따른 화학식 I의 화합물의 유효량을 그를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 항균성 감염을 치료하기 위한 의약을 제조하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도.
- 제7항에 따른 화학식 II의 화합물의 유효량을 그를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 항균성 감염을 치료하기 위한 의약을 제조하기 위한 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도.
- 제10항에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물이 제약 조성물로 경구, 비경구, 경피, 또는 국소적으로 투여되는 것인 용도.
- 제11항에 있어서, 상기 화학식 II의 화합물이 제약 조성물로 경구, 비경구, 경피, 또는 국소적으로 투여되는 것인 용도.
- 제10항에 있어서, 상기 화합물이 일일 체중 kg 당 약 0.1 mg 내지 100 mg의 양으로 투여되는 것인 용도.
- 제11항에 있어서, 상기 화합물이 일일 체중 kg 당 약 0.1 mg 내지 100 mg의 양으로 투여되는 것인 용도.
- a) 잠재적인 억제제를 약 pH 7.0 내지 7.5의 완충 용액 중에서 모노아민 산화 효소와 반응시키는 단계,b) 1-메틸-4-(1-메틸-2-피릴)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘을 상기 반응 용액에 첨가하는 단계,c) 상기 옥사졸리디논의 모노아민 산화효소 억제 활성을 측정하는 단계를 포함하는 모노아민 산화효소 억제 활성을 가질 수 있는 화합물의 분석 방법.
- 제16항에 있어서, 상기 억제제가 옥사졸리디논 항생물질인 방법.
- 제16항에 있어서, 상기 완충용액이 인산염 용액인 방법.
- 제16항에 있어서, 상기 완충용액의 pH 값이 약 7.3인 방법.
- 제16항에 있어서, 반응 시간이 약 15분인 방법.
- 제16항에 있어서, 상기 모노아민 산화효소가 모노아민 산화효소 A인 방법.
- 제16항에 있어서, 상기 모노아민 산화효소가 모노아민 산화효소 B인 방법.
- 제16항에 있어서, 상기 옥사졸리디논의 최종 농도가 약 1 mM 내지 약 1 nM인 방법.
- 제16항에 있어서, 상기 MAO 효소가 421 nM에서 분 당 0.0005 내지 0.05의 흡광도 변화를 나타내기에 충분한 것인 방법.
- 제16항에 있어서, 상기 기질의 농도가 약 50 μM 내지 약 500 μM인 방법.
- 제16항에 있어서, 상기 분석이 분광기로 수행되는 방법.
- 제16항에 있어서, 분석이 마이크로플레이트 분광기로 수행되는 방법.
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