KR20040063512A - 항생활성을 갖는 신규한 아미노아실 아데닐레이트 유사체및 이 화합물을 함유하는 약학조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 아미노아실-tRNA 신테타아제 저해제인 신규한 아미노아실 아데닐레이트 유사체 화합물 및 이 화합물을 함유한 약학조성물에 관한 것으로서, 류실-tRNA 신테타아제 및 이소류실-tRNA 신테타아제의 활성을 억제하여 균의 생장을 저해함으로써, 기존 항생제에 내성을 갖는 균에 의한 감염성 및 염증성 질환의 치료에 유용한 약학조성물을 제공한다.

Description

항생활성을 갖는 신규한 아미노아실 아데닐레이트 유사체 및 이 화합물을 함유하는 약학조성물{Aminoacyl adenylate mimics having antimicrobial and antiparasitic activity and the pharmaceutical composition comprising the same}
본 발명은 새로운 항생제에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 아미노아실-tRNA 신테타아제 억제제인 신규한 화학구조를 갖는 아미노아실 아데닐레이트 유사체 및 이 화합물을 함유하는 약학조성물에 관한 것이다.
아미노아실-tRNA 신테타아제 (ARS)는 모든 생물학적 세포 내에 존재하는 중요한 효소군으로, 단백질 합성의 정확성(fidelity)을 유지하는데 있어서 중요한 요소들 중의 하나이다. 그것들은 특별히 tRNA의 아미노아실래이션을 두 단계 과정을 통하여 반응을 촉진시킨다.
아미노산 + ATP → 아미노산-AMP + PPi
아미노산-AMP + tRNA → tRNA-아미노산 + AMP
이 효소는 파이로포스페이트(PPi)를 동시에 유리시키면서, ATP와 아미노아실 아데닐레이트 중간체 (AA-AMP)의 형성을 촉진시키는 특별한 아미노산과 결합한다. 두 번째 단계에서는, 아미노산이 tRNA의 2' 또는 3' 말단으로 이동되면서 tRNA와 아데노신모노포스페이트(AMP)가 전하를 띄게 한다. 이렇게 전하를 띄게 된 tRNA는 아미노산을 리보좀 위의 폴리펩타이드사슬에 끼워 넣는다.
대부분의 생물에서의 이 효소군에는 20개 정도의 중요한 효소들이 있으며, 단백질 합성에 필수효소인 아미노아실-tRNA 신테타아제의 어느 하나를 저해함으로써 단백질로의 번역을 못하게 하여 결과적으로 생장을 억제할 수 있으며, 나아가 다른 숙주로의 감염을 억제, 차단할 수 있다. 항생제(antibacterial agent) 슈도모닉산 A(pseudomonic acid A)는 치료제로 널리 사용되고 있으며, 이것은 아미노아실-tRNA 신테타아제 억제제가 유용한 약물로 사용될 수 있음을 증명해준다. 슈도모닉산 A는 이소류실-tRNA 신테타아제에 결합하여 스타필로코커스 아우레우스(Staphylococcus aureus)와 같은 몇몇의 그람양성 박테리아 병원체에서 이소류실 아데닐레이트 형성을 방해하고, 이로 인해 단백질 합성이 억제되어 결과적으로 성장이 억제된다.
종래기술은 아미노아실-tRNA 신테타아제의 기작과 결합부위를 밝히는 화합물을 고안하는데 초점이 맞추어져 있었다. 이 연구를 하기 위하여 원래의 불안정한 아미노아실 아데닐레이트 중간체를 대신할 좀더 안정한 아미노아실 아데닐레이트 유사체를 제조하게 되었다. 이러한 화합물들은 아미노아실아데닐레이트 중간체와비슷하지만 리보오스환의 5' 위치에 구조적인 변형을 가하여 제조되었다. 이러한 변형의 예는 아미노산 카보닐기를 메틸렌그룹으로 치환된 화합물을 포함하며, 인산 부위(phosphate moiety)는 포스포네이트(phosphonate), 포스포아마이드 (phosphoamide) 또는 설폰아마이드 부위(sulfonamide moiety)로 치환된 구조를 포함한다. 포유류의 치료를 위한 또는 유기체에 대한 전체적 세포활성을 나타내는 안정한 아미노아실 아데닐레이트 유사체에 대한 기존의 문헌은 아직 존재하지 않는다.
분자의 AMP 부분이 효소의 결합부위에 아데닐레이트가 결합하는 것이 중요하다고 알려졌기 때문에(Cassio,et al.,Biochemistry,6(3), pp827-836, 1967), 아미노아실아데닐레이트 중간체에서의 아데닌부위의 변형을 초점으로 한 연구는 많이 이루어지지 않았다. 최근에 아데닌고리가 나프탈렌으로 치환되어 있는 티로시닐아데닐레이트는 아미노아실-tRNA 신테타아제의 효과적인 억제제가 아니기 때문에, 아데닌고리는 관련화합물이 아미노아실-tRNA 신테타아제에 결합하는 데 중요하다고 보고되었다(Brownet al., poster presented at the 16th International tRNA workshop, Madison, Wis., May. 27 to Jun. 1 , 1995).
아미노아실-tRNA 신테타아제를 타겟으로 하는 새로운 합성 화합물은 약물내성을 억제하는 유용한 치료제로서의 확실한 잇점을 제공한다.
약물내성은 병원균이 현재 사용되는 치료제에 반복적으로 노출이 될 때, 이런 약물에 저항성을 갖는 돌연변이 변종이 선택이 되고, 이 병원균은 항생제에 의한 생화학적 붕괴상황을 피해나갈 수 있게 된다.
그러므로, 새로운 합성 항생제는 병원균이 새로운 항생제에 노출이 된 적이 없으므로 약물내성 병원균을 치료하는데 매우 유용할 것이라 예상된다. 하나 이상의 아미노아실-tRNA 신테타아제를 타겟으로 하는 화합물 또는 화합물의 조합의 개발도 역시 유익할 것이다. 이에 따라 하나 이상의 효소를 억제하는 것은 병원균에 있어서 다수의 돌연변이가 필요하게 되며, 통계적으로 드물기 때문에, 약물내성 발생률을 최소화할 수 있을 것이다.
이에 본 발명자는 류실-tRNA 신테타아제 및 이소류실-tRNA 신테타아제의 활성을 억제하여, 병원균의 성장, 감염을 억제하거나 차단하는데 효과적이며, 기존의 항생제에 내성을 가진 감염균을 치료하는데 효과적인 아미노아실 아데닐레이트 유사체 화합물들을 개발함으로써 본 발명을 완성하였다.
단백질 합성에 필수적인 류실-tRNA 신테타아제 및 이소류실-tRNA 신테타아제 효소의 작용을 저해하고, 약제 내성 발생확률을 최소화한, 항생활성을 갖는 아미노아실 아데닐레이트 유사체 화합물을 제공하고자 한다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 아미노아실아데닐레이트 유사체로서, 하기 일반식(Ⅰ)로 표기되는 화합물, 이들의 약학적으로 허용가능한 염 또는 그 이성질체를 제공한다.
(Ⅰ)
상기의 식에서,
A는 하나이상의 시클로알킬, 아릴알킬 또는 융합되거나 비융합된 복소환; 이들로 치환된 탄소수 1 내지 10의 알킬, 알킬아미노, 알케닐, 알키닐기이고, R1및 R2는 수소 또는 저급알킬기이며, 단 R1및 R2가 동시에 동일한 치환기는 아니다.
또한, 본 발명은 하기 일반식(Ⅱ)로 표기되는 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이성질체를 제공한다.
(Ⅱ)
상기의 식에서,
A1는 R3로 치환된 페닐환, 벤질기, 페녹시벤질기; 이 치환기들로 치환된 탄소수 1 내지 10의 알킬기, 알케닐, 알키닐, 알킬아미노, 아민기 또는 이들의 조합으로 구성되는 치환기이고, R3는 하나 이상의 니트로기, 아미노기, 할라이드기 또는 저급알킬기 및 이들의 조합으로 구성되는 치환기로서, 바람직하게는
3-(4-니트로-페닐)-아크릴산 2-{5-[(2-아미노-3-메틸-펜타노일)설파모일옥시메틸]-3,4-디히드록시-테트라히드로퓨란-2-일}-에틸에스테르,
3-니트로-벤조산 2-{5-[(2-아미노-3-메틸-펜타노일)설파모일옥시메틸]-3,4-디히드록시-테트라히드로퓨란-2-일}-에틸에스테르,
3-니트로 벤조산 2-{5-[(2-아미노-4-메틸-펜타노일)설파모일옥시메틸]-3,4-디히드록시-테트라히드로퓨란-2-일}-에틸에스테르,
(4-브로모-페닐)-아세트산 2-{5-[(2-아미노-3-메틸-펜타노일)설파모일옥시메틸]-3,4-디히드록시-테트라히드로퓨란-2-일}-에틸에스테르,
(4-브로모-페닐)-아세트산 2-{5-[(2-아미노-4-메틸-펜타노일)설파모일메틸]-3,4-디히드록시-테트라히드로퓨란-2-일}-에틸에스테르,
4-브로모 벤조산 2-{5-[(2-아미노-3-메틸-펜타노일)설파모일옥시메틸]-3,4-디히드록시-테트라히드로퓨란-2-일}-에틸에스테르,
4-브로모 벤조산 2-{5-[(2-아미노-4-메틸-펜타노일)설파모일옥시메틸]-3,4-디히드록시-테트라히드로퓨란-2-일}-에틸에스테르,
4-클로로-3-니트로-벤조산 2-{5-[(2-아미노-3-메틸-펜타노일)설파모일옥시메틸]-3,4-디히드록시-테트라히드로퓨란-2-일}-에틸에스테르,
4-클로로-3-니트로-벤조산 2-{5-[(2-아미노-4-메틸-펜타노일)설파모일옥시메틸]-3,4-디히드록시-테트라히드로퓨란-2-일}-에틸에스테르,
5-페닐-펜타-2,4-디에노익산 2-{5-[(2-아미노-3-메틸-펜타노일)설파모일옥시메틸]-3,4-디히드록시-테트라히드로퓨란-2-일}-에틸에스테르,
5-페닐-펜타-2,4-디에노익산 2-{5-[(2-아미노-4-메틸-펜타노일)설파모일옥시메틸]-3,4-디히드록시-테트라히드로퓨란-2-일}-에틸에스테르,
3-(3,4-디클로로-페닐)-아크릴산 2-{5-[(2-아미노-3-메틸-펜타노일)설파모일옥시메틸]-3,4-디히드록시-테트라히드로퓨란-2-일}-에틸에스테르,
3-(3,4-디클로로-페닐)-아크릴산 2-{5-[(2-아미노-4-메틸-펜타노일)설파모일옥시메틸]-3,4-디히드록시-테트라히드로퓨란-2-일}-에틸에스테르,
(4-클로로-페닐)-아세트산 2-{5-[(2-아미노-3-메틸-펜타노일)설파모일옥시메틸]-3,4-디히드록시-테트라히드로퓨란-2-일}-에틸에스테르,
(4-클로로-페닐)-아세트산 2-{5-[(2-아미노-4-메틸-펜타노일)설파모일옥시메틸]-3,4-디히드록시-테트라히드로퓨란-2-일}-에틸에스테르,
4-플루오로-벤조산 2-{5-[(2-아미노-4-메틸-펜타노일)설파모일옥시메틸]-3,4-디히드록시-테트라히드로퓨란-2-일}-에틸에스테르,
페닐-카바믹산 2-{5-[(2-아미노-4-메틸-펜타노일)설파모일옥시메틸]-3,4-디히드록시-테트라히드로퓨란-2-일}-에틸에스테르,
펜에틸-카바믹산 2-{5-[(2-아미노-4-메틸-펜타노일)설파모일옥시메틸]-3,4-디히드록시-테트라히드로퓨란-2-일}-에틸에스테르를 포함한다.
또한, 본 발명은 하기 일반식(Ⅲ)으로 표기되는 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이성질체를 제공한다.
(Ⅲ)
상기의 식에서,
A2는 R3로 치환된 5 내지 6원 복소환; 이 복소환으로 치환된 탄소수 1 내지 10의 알킬기, 알케닐, 알키닐, 알킬아미노 또는 아민기이고, 상기의 A2의 바람직한5원 복소환 화합물군은 R3로 치환된 퓨라닐, 티에닐, 피롤환 또는 이들 환으로 치환된 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 알케닐, 알키닐, 알킬아미노 또는 아민기 화합물들이고, 상기의 A2의 바람직한 6원 복소환 화합물군은 R3로 치환된 티라닐, 피리딘 또는 이들 환으로 치환된 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 알케닐, 알키닐, 알킬아미노 또는 아민기 화합물들로서 R3는 일반식 (Ⅱ)에서 정의한 바와 동일하고, 바람직하게는
5-니트로-퓨란-2-카르복실산 2-{5-[(2-아미노-3-메틸-펜타노일)설파모일옥시메틸]-3,4-디히드록시-테트라히드로퓨란-2-일}-에틸에스테르,
5-니트로-퓨란-2-카르복실산 2-{5-[(2-아미노-4-메틸-펜타노일)설파모일옥시메틸]-3,4-디히드록시-테트라히드로퓨란-2-일}-에틸에스테르,
5-브로모-퓨란-2-카르복실산 2-{5-[(2-아미노-3-메틸-펜타노일)설파모일옥시메틸]-3,4-디히드록시-테트라히드로퓨란-2-일}-에틸에스테르,
5-브로모-퓨란-2-카르복시산 2-{5-[(2-아미노-4-메틸-펜타노일)설파모일옥시메틸]-3,4-디히드록시-테트라히드로퓨란-2-일}-에틸에스테르,
3-(5-니트로-티오펜-2-일)-아크릴산 2-{5-[(2-아미노-3-메틸-펜타노일)설파모일옥시메틸]-3,4-디히드록시-테트라히드로퓨란-2-일}-에틸에스테르,
3-(5-니트로-티오펜-2-일)-아크릴산 2-{5-[(2-아미노-4-메틸-펜타노일)설파모일옥시메틸]-3,4-디히드록시-테트라히드로퓨란-2-일}-에틸에스테르,
3-(5-니트로-퓨란-2-일)-아크릴산 2-{5-[(2-아미노-3-메틸-펜타노일)설파모일옥시메틸]-3,4-디히드록시-테트라히드로퓨란-2-일}-에틸에스테르,
3-(5-니트로-퓨란-2-일)-아크릴산 2-{5-[(2-아미노-4-메틸-펜타노일)설파모일옥시메틸]-3,4-디히드록시-테트라히드로퓨란-2-일}-에틸에스테르,
피리딘-2-카르복실산 2-{5-[(2-아미노-3-에틸-펜타노일)설파모일옥시메틸]-3,4-디히드록시-테트라히드로퓨란-2-일}-에틸에스테르,
3-피리딘-2-일-아크릴산 2-{5-[(2-아미노-3-에틸-펜타노일)설파모일옥시메틸]-3,4-디히드록시-테트라히드로퓨란-2-일}-에틸에스테르,
3-피리딘-2-일-아크릴산 2-{5-[(2-아미노-4-메틸-펜타노일)설파모일옥시메틸]-3,4-디히드록시-테트라히드로퓨란-2-일}-에틸에스테르를 포함한다.
또한, 본 발명은 하기 일반식(Ⅳ)로 표기되는 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이성질체를 제공한다.
(Ⅳ)
상기의 식에서,
A3는 R3로 치환된 융합된 복소환; 이 복소환으로 치환된 탄소수 1 내지 10의알킬기, 알케닐, 알키닐, 알킬아미노 또는 아민기로부터 선택된 치환기로서 R3는 일반식(Ⅱ)에서 정의한 바와 동일하고, 바람직하게는
3-벤조[1,3]디옥솔-5-일-아크릴산 2-{5-[(2-아미노-3-메틸-펜타노일) 설파모일옥시메틸]-3,4-디히드록시-테트라히드로퓨란-2-일}-에틸에스테르,
3-벤조[1,3]디옥솔-5-일-아크릴산 2-{5-[(2-아미노-4-메틸-펜타노일)설파모일옥시메틸]-3,4-디히드록시-테트라히드로퓨란-2-일}-에틸에스테르,
7-브로모-2-옥소-2H-크로멘-3-카르복실산 2-{5-[(2-아미노-3-메틸-펜타노일)설파모일옥시메틸]-3,4-디히드록시-테트라히드로퓨란-2-일}-에틸에스테르,
7-브로모-2-옥소-2H-크로멘-3-카르복실산 2-{5-[(2-아미노-4-메틸-펜타노일)설파모일옥시메틸]-3,4-디히드록시-테트라히드로퓨란-2-일}-에틸에스테르,
1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-2-카르복실산 2-{5-[(2-아미노-3-메틸-펜타노일)설파모일옥시메틸]-3,4-디히드록시-테트라히드로퓨란-2-일}-에틸에스테르,
1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-2-카르복실산 2-{5-[(2-아미노-4-메틸-펜타노일)설파모일옥시메틸]-3,4-디히드록시-테트라히드로퓨란-2-일}-에틸에스테르를 포함한다.
또한, 본 발명은 하기 일반식(Ⅴ)로 표기되는 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이성질체를 제공한다.
(Ⅴ)
상기의 식에서,
A4는 R3로 치환된 2개 이상의 복소환, 시클로알킬, 아릴기가 단일결합, 이중결합, 삼중결합 또는 N, O, S 로부터 선택된 이종원자로 상호 연결된 치환기로 치환된 탄소수 1 내지 10의 알킬기, 알케닐, 알키닐, 알킬아미노 또는 아민기이고 R3는 일반식 (Ⅱ)에서 정의한 바와 동일하고, 바람직하게는
4-페녹시-벤조산 2-{5-[(2-아미노-3-메틸-펜타노일)설파모일옥시메틸]-3,4-디히드록시-테트라히드로퓨란-2-일}-에틸에스테르,
4-페녹시-벤조산 2-{5-[(2-아미노-4-메틸-펜타노일)설파모일옥시메틸]-3,4-디히드록시-테트라히드로퓨란-2-일}-에틸에스테르,
3-비페닐-4-일-아크릴산 2-{5-[(2-아미노-3-메틸-펜타노일)설파모일옥시메틸]-3,4-디히드록시-테트라히드로퓨란-2-일}-에틸에스테르,
3-비페닐-4-일-아크릴산 2-{5-[(2-아미노-4-메틸-펜타노일)설파모일옥시메틸]-3,4-디히드록시-테트라히드로퓨란-2-일}-에틸에스테르,
5-(4-니트로-페닐에티닐)-퓨란-2-카르복실산 2-{5-[(2-아미노-3-메틸-펜타노일)설파모일옥시메틸]-3,4-디히드록시-테트라히드로퓨란-2-일}-에틸에스테르,
5-(4-니트로-페닐에티닐)-퓨란-2-카르복실산 2-{5-[(2-아미노-4-메틸-펜타노일)설파모일옥시메틸]-3,4-디히드록시-테트라히드로퓨란-2-일}-에틸에스테르,
(4-페녹시-페닐)-카바믹산 2-{5-[(2-아미노-4-메틸-펜타노일)설파모일옥시메틸]-3,4-디히드록시-테트라히드로퓨란-2-일}-에틸에스테르를 포함한다.
본 발명의 다른 목적은 상기 일반식 (Ⅰ), (Ⅱ),(Ⅲ),(Ⅳ) 또는 (Ⅴ) 화합물의 제조방법을 제공하는 것으로, 하기의 반응식 1 에 도시된 방법에 의해 화학적으로 합성될 수 있지만, 이들 예로만 한정되는 것은 아니다. 하기의 반응식들은 본 발명의 대표적인 화합물들의 제조방법을 제조 단계별로 나타내는 것으로 다른 화합물들은 당업자들에 의해 숙지된 시약 및 출발물질의 적당한 변화에 의해 제조될 수 있다.
상기 반응식 1에서와 같이, 퓨로 디올솔 화합물2는 디-리보오스1에 진한 황산과 같은 강산을 산 촉매로 하여 무수 아세톤과 같은 유기용매를 시약 겸 용매로 사용하여 반응시켜 얻어질 수 있으며, 이 반응은 산 촉매로 진한 황산 이외에 황산, 염산, 무기산, 유기산 등이 사용가능하며, 황산이 바람직하다. 합성된 퓨로 디올솔 화합물2는 일라이드 및 무수 아세토니트릴과 같은 반응용매하에서 반응시켜 아세트산 에틸에스테르체3을 수득할 수 있고, 생성된 아세트산 에틸에스테르체3을t-부틸디메틸실일 클로라이드(TBSCl)과 같은 TBS화제, 이미다졸 및 유기용매상에서 반응시켜 TBS화체4를 수득할 수 있다. TBS화체4와 리튬알루미늄 히드라이드(LAH)와 같은 환원제를 테트라히드로퓨란(THF) 불활성용매 존재하에 반응시켜 에탄올체5를 수득할 수 있다. 이어서, 에탄올체5를 벤조일클로라이드와같은 벤조일화제에 트리에틸아민(TEA), 디메틸아미노피리딘과 같은 아민용매를 반응시켜 벤조일체6을 수득할 수 있다. 생성된 벤조일체6을 무수 테트라히드로퓨란 및 테트라부틸암모늄플로라이드와 같은 탈TBS화제로 반응시켜 탈TBS화체7을 수득할 수 있다. 이어서 탈TBS화체7을 무수클로로메탄, N-Cbz-설파모일옥시메틸클로라이드와 같은 설파모일화제를 염기 존재 하에 반응시켜 설파모일화체8을 수득할 수 있다. 생성된 설파모일화체8을 팔라듐/활성탄(Pd/C)과 같은 환원제를 수소가스 존재 하에 아민을 환원시켜 탈 Cbz된 환원체9를 수득할 수 있다. 이어서, 탈 Cbz된 환원체9에 2-t-부톡시카보닐아미노-3-메틸-펜타노익산 또는 2-t-부톡시카보닐아미노-4-메틸-펜타노익산과 같은 펜타노익산 유도체10을 디메틸아미노피리딘용매하에 반응시켜 아미드화하여 아미드체11및34를 수득할 수 있다. 생성된 아미드체11및34를 수산화리튬과 같은 탈수소화제와 불활성용매하에서 반응시켜 알콜체12및35를 수득할 수 있다. 생성된 알콜체12및35에 다양한 치환기를 갖는 반응기 A를 에스테르화시켜 다양한 치환기 A를 갖는 퓨로 디옥솔체13및36을 제조한 후, 이를 트리플로로아세트산(TFA), 트리클로로아세트산(TCA)과 같은 강산 존재하에 반응시키고 생성된 산용액을 염기로 중화시켜 다양한 A 치환기를 갖는 탈보호화된 3,4-디히드록시 퓨란체14 ~ 33, 37 ~ 56및58 ~ 60을 얻을 수 있다.
상기의 제조방법은 당 업계에 알려진 공지의 제조방법 및 문헌에 기재된 제법(Organic Chemistry, Willard Grant Press, 1982; Modern Synthetic Reactions, The Benzamin/Cummings Publishing Company,1972)에 의하여 변형이 또한 가능하다.
본 발명에 개시된 화합물들은 부제탄소를 갖고 있으므로 상기 일반식 (Ⅰ), (Ⅱ), (Ⅲ), (Ⅳ) 또는 (Ⅴ)의 라세미 혼합물 및 R 또는 S형 입체이성질체들도 본 발명의 범위에 포함되며, 본 발명은 약제학적으로 허용가능한 염의 형태의 화합물들도 포함한다.
상기의 일반식 (Ⅰ), (Ⅱ), (Ⅲ), (Ⅳ) 또는 (Ⅴ)의 약학적으로 허용가능한 염은, 달리 지시되지 않는 한, 일반식 (Ⅰ), (Ⅱ), (Ⅲ), (Ⅳ) 또는 (Ⅴ)의 화합물에 존재할 수 있는 산성 또는 염기성의 염을 포함한다. 예를 들면, 약학적으로 허용가능한 염으로는 히드록시기의 나트륨, 칼슘 및 칼륨염이 포함되며, 아미노기의 기타 약학적으로 허용가능한 염으로는 하이드로브로마이드, 황산염, 수소황산염, 인산염, 수소인산염, 이수소인산염, 아세테이트, 숙시네이트, 시트레이트, 타르트레이트, 락테이트, 만델레이트, 메탄설포네이트(메실레이트) 및p-톨루엔설포네이트(토실레이트)염이 있으며, 당업계에서 알려진 염의 제조방법이나 제조과정을 통하여 제조될 수 있다.
상기의 일반식 (Ⅰ), (Ⅱ), (Ⅲ), (Ⅳ) 또는 (Ⅴ)의 화합물은 비대칭중심을 가지므로 상이한 거울상 이성질체형태로 존재할 수 있으며, 일반식 (Ⅰ), (Ⅱ), (Ⅲ), (Ⅳ) 또는 (Ⅴ)의 화합물의 모든 광학이성질체 및 입체 이성질체 및 이들의 혼합물도 본 발명의 범주내에 포함되는 것으로 한다. 본 발명은 라세미체, 하나 이상의 거울상이성질체 형태, 하나 이상의 부분 입체 이성질체 형태 또는 이들의 혼합물의 용도를 포함하며, 당업계에서 알려진 이성질체의 분리방법이나 제조과정을 포함한다.
본 발명의 또 다른 목적은 감염성 또는 염증성 질환을 치료하는데 유효한 양의 상기 일반식 (Ⅰ), (Ⅱ), (Ⅲ), (Ⅳ) 또는 (Ⅴ) 화합물과 약제학적으로 허용가능한 담체, 보조제 또는 희석액을 함께 함유하는 아미노아실-tRNA 신테타아제 효소 억제 활성을 갖는 약학조성물을 제공하는 것이다.
상기 아미노아실-tRNA 신테타아제 효소는 류실-tRNA 신테타아제(leucyl-tRNA synthetase, LRS) 또는 이소류실-tRNA 신테타아제(isoleucyl-tRNA synthetase)를 의미한다.
또한, 본 발명은 상기 일반식(Ⅰ), (Ⅱ), (Ⅲ), (Ⅳ) 또는 (Ⅴ) 화합물을 유효성분으로 하고, 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 감염성 또는 염증성 질환의 치료용 조성물을 제공한다.
상기의 감염성 질환은 폐렴, 결핵, 장티푸스, 수술시 창상감염, 요로감염, 임균성 임질, 매독 등을 포함한다.
상기의 염증은 변질성 염증, 삼출성 염증, 화농성 염증, 출혈성 염증 또는 증식성 염증 등의 급성 및 만성 염증 질환을 포함하며, 염증성 질환으로 중이염, 부비동염, 기관지염, 패혈증, 욕창, 피부각질화, 여드름 등을 포함한다.
예를 들면, 본 발명의 화합물은 주사용액의 제조에 통상적으로 사용되는 오일, 프로펜글리콜 또는 다른 용매에 용해시킬 수 있다. 적당한 담체로는 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면, 생리식염수, 폴리에틸렌글리콜, 에탄올, 식물성오일 및 이소프로필미리스테이트 등이 있다. 국소 적용을 위해서는 본 발명의 화합물을 연고나 크림으로 제형화 할 수 있다.
이하, 제형방법 및 부형제를 설명하지만, 이들 예로만 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 화합물의 약제학적 투여형태는 이들의 약제학적 허용가능한 염의 형태로도 사용될 수 있고, 또한 단독으로 또는 다른 약제학적 활성 화합물과 결합 뿐만아니라 적당한 집합으로 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 일반적인 식염수, 5% 덱스트로스와 같은 수용성 용매 또는 식물성 오일, 합성 지방산 글리세라이드, 고급 지방산 에스테르 또느 프로필렌글리콜과 같은 비수용성 용매에 화합물을 용해시키거나, 현탁시키거나 또는 유화시켜 주사제로 제형화될 수 있다. 본 발명의 제형은 용해제, 등장화제(isotonic agents), 현탁화제, 유화제, 안정화제 및 방부제와 같은 종래의 첨가제를 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물의 바람직한 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물 형태, 투여경로 및 기간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 그러나, 바람직하게는, 본 발명의 화합물을 1일 0.01 ~ 100㎎/체중㎏으로, 보다 바람직하게는 0.01 ~ 30㎎/체중㎏으로 투여한다. 투여는 하루에 한번 투여할 수도 있고, 여러번 나누어 투여할 수 있다. 조성물에서 본 발명의 화합물은 전체 조성물 총 중량에 대하여 0.0001 ~ 10 중량%, 바람직하게는 0.001 ~ 1 중량%의 양으로 존재하여야 한다.
본 발명의 약제학적 조성물은 쥐, 생쥐, 가축, 인간 등의 포유동물에 다양한 경로로 투여될 수 있다. 투여의 모든 방식은 예상될 수 있는데, 예를 들면, 경구,직장 또는 정맥, 근육, 피하, 자궁내 경막 또는 뇌혈관(intracerebroventricular) 주사에 의해 투여될 수 있다.
이하 본 발명을 실시예 및 실험예에 의해 상세하게 설명한다.
단, 하기 실시예 및 실험예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.
실시예 1: 6-히드록시메틸-2,2-디메틸-테트라히드로퓨로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-올 제조 (2)
디-리보오스 25g(166.5 mmol)을 함유하는 500 ㎖ 둥근바닥 플라스크에 마그네틱 스핀바아를 장착하고, 무수 아세톤 250㎖을 채웠다. 이 현탁액에 촉매량의 황산 (0.625㎖)을 실온에서 적가하였다. 30분 후에 현탁액은 무색 투명한 용액이 된 후, 그 상태에서 1시간 동안 더 교반시켰다. 반응물을 수산화칼슘을 이용하여 pH 7로 맞추어 준 다음 부산물로 생긴 고체를 셀라이트 패드를 통해 여과하고 농축하여 끈적이는 오일 상태로 표제 화합물 31g 을 수득하였다.
실시예 2: (6-히드록시메틸-2,2-디메틸-테트라히드로퓨로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일)-아세트산 에틸에스테르 제조 (3)
마그네틱 스핀바아 및 환류 컨덴서가 장착된 500㎖ 둥근바닥 플라스크에 상기 실시예 1의 6-히드록시메틸-2,2-디메틸-테트라히드로퓨로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-올 31g (166mmol), 일라이드 58g (166mmol), 무수 아세토니트릴 250㎖을 채웠다.백색 현탁액을 가열하면 아세토니트릴의 끓는점에서 맑은 용액이 되며, 이 상태에서 가열하면서 4시간 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고 농축한 다음 디에틸 에테르(60㎖)를 첨가한 후, 부산물로 생성된 백색고체인 트리페닐포스핀 옥사이드를 셀라이트 패드를 통해 여과하고 농축하였다. 농축액을 실리카겔 상에서 에틸아세테이트/헥산(10/90)으로 용리하고 TLC (에틸아세테이트/헥산, 50/50)에 의해 Rf가 0.5인 분획을 고이게 하고 감압하에서 농축하여 밝은 노란색 시럽상의 표제 화합물 42.1 g(97.7%)을 수득하였다.
1H-NMR:ppm(CDCl3) 4.75(1H, dd, J=4Hz, J=3.5Hz), 4.56(1H, dd, J=5Hz, J=4.5Hz), 4.27(1H, q, J=5Hz), 4.18(2H, q, J1=7Hz), 4.1(1H, q, J=3Hz), 3.81(1H, t, J=4Hz), 3.67(1H, m), 2.74(1H, dd, J=5Hz, J=5.5Hz), 2.62(1H, dd, J=6.5Hz, J=7Hz), 1.55(3H, s), 1.4(3H, s), 1.28(3H, t, J=7.5Hz)
실시예 3: [6-( t -부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-2,2-디메틸-테트라히드로퓨로[3, 4-d][1,3]디옥솔-4-일]-아세트산 에틸에스테르 제조 (4)
상기 실시예 2의 (6-히드록시메틸-2,2-디메틸-테트라히드로퓨로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일)-아세트산 에틸에스테르 43g (165.8 mmol)을 함유하는 1ℓ 둥근바닥 플라스크에 마그네틱 스핀바아를 장착하고 이미다졸 11.3g (165.8 mmol), 테트라히드로퓨란 (막 증류시킨 것) 500㎖를 채웠다. 이어서t-부틸디케틸실일 클로라이드 25g (165.8 mmol)을 테트라하이드로퓨란 100㎖에 녹인 용액을 서서히 가하였다. 반응이 진행되면서 이미다졸 염이 석출되었으며, 이 현탁액을 실온에서 8시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고 디클로로메탄으로 희석한 다음 물, 염수로 각각 1회 세척하고 Na2SO4상에서 건조, 여과, 농축하여 무색 투명한 시럽으로 56g (90.3%)을 수득하였다.
1H-NMR:ppm(CDCl3) 4.66(1H, dd, J=3Hz, J=6.5Hz), 4.43(1H, dd, J=4.5Hz, J=6.5Hz), 4.33(1H, m), 4.15(2H, m), 4.07(1H, m), 3.69(2H, d, J=3.5Hz), 2.62(2H, t, J=6.5Hz), 1.53(3H, s), 1.34(3H, s), 1.25(3H, t, J=5Hz), 0.9(9H, s), 0.6(6H, s)
실시예 4: 2-[6-( t -부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-2,2-디메틸-테트라히드로퓨로 [3,4-d][1,3]디옥솔-4-일]-에탄올 제조 (5)
상기 실시예 3의 [6-(t-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-2,2-디메틸-테트라히드로퓨로[3, 4-d][1,3]디옥솔-4-일]-아세트산 에틸에스테르 59g (161.3 mmol)을 테트라히드로퓨란 600㎖ 로 희석하고 0℃ 까지 냉각한 다음, 조금씩 리튬 알루미늄 히드라이드 6.1g (161.3 mmol)를 적가하였다. 서서히 실온으로 온도를 올리면서 1시간 동안 교반하였다. 0℃로 냉각한 다음 물 59㎖, 15% 수산화나트륨 수용액 59㎖, 물 177㎖을 차례로 사용하여 반응을 종결시켰다. 백색 현탁액을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 농축하여 화합물을 수득하였다. 농축액을 실리카겔 상에서 에틸아세테이트/헥산(20/80)으로 용리하고 TLC (에틸아세테이트/헥산(50/50)에 의해 Rf가0.4인 분획을 고이게 하고 감압하에서 농축하여 무색 투명한 시럽으로 표제 화합물 42.1g (83.3%)을 수득하였다.
1H-NMR:ppm(CDCl3) 4.65(1H, dd,J=4Hz, J=6.5Hz), 4.38(1H, dd, J=5Hz, J=6.5Hz), 4.03(2H, m), 3.79(2H, q, J=6Hz, J=11.5Hz), 3.73(2H, dd, J=1.5Hz, J=3.5Hz), 1.88(2H, m), 1.54(3H, s), 1.35(3H, s), 0.9(9H, s), 0.07(6H, d, J=2Hz)
실시예 5: 벤조산 2-[6-( t -부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-2,2-디메틸-테트라히드로퓨로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일]-에틸에스테르 제조 (6)
아르곤 하에서 디클로로메탄 400㎖ 중의 상기 실시예 4의 2-[6-(t-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-2,2-디메틸-테트라히드로퓨로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일]-에탄올 41.43g (124.7mmol) 및 트리에틸아민 25㎖ (187mmol), 촉매량의 디메틸아미노피리딘을 교반시켰다. 교반 용액을 0 ℃ 까지 냉각한 다음 벤조일클로라이드 15.1㎖ (130mmol)을 10분 동안 적가하고 서서히 실온으로 온도를 올린 다음, 18시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 디클로로메탄으로 희석한 후, 물, 염수로 각각 1회 세척하고 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 농축액을 실리카겔 상에서 에틸아세테이트/헥산 (10/90)로 용리하고, TLC (에틸아세테이트/헥산, 10/90)에 의해 Rf가 0.6인 분획을 고이게 하고 감압하에서 농축하여 무색 투명한 시럽으로 52g(95.5%)을 수득하였다.
1H-NMR:ppm(CDCl3) 8.05(2H, m), 7.55(1H, m), 7.42(2H, m), 4.67(1H, dd, J=3.5Hz J=6.5Hz), 4.46(1H, m), 4.40(2H, m), 4.09(1H, m), 4.03(1H, q, J=3.8, J=7.3), 3.72(2H, d, J=3.5Hz), 2.06(2H, m), 1.54(3H, s), 1.35(3H, s), 0.9(9H, s), 0.06(6H, d, J=3.2Hz)
실시예 6: 벤조산 2-(6-히드록시메틸-2,2-디메틸-테트라히드로퓨로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일)-에틸에스테르 제조 (7)
마그네틱 스핀바아가 장착된 1ℓ 둥근바닥 플라스크에 상기 실시예 5의 벤조산 2-[6-(t-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-2,2-디메틸-테트라히드로퓨로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일]-에틸에스테르 54g (125 mmol), 무수 테트라히드로퓨란 50㎖을 채우고 이어서 1 M 테트라부틸암모늄플로라이드 테트라히드로퓨란용액 125㎖를 적가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후 농축하였다. 디클로로메탄으로 희석한 다음 1N 염산, 물로 각각 1회 세척한 후 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔사물을 실리카겔 상에서 에틸아세테이트/헥산 (30/70)으로 용리하고, TLC (에틸아세테이트/헥산 50/50)에 의해 Rf가 0.55인 분획을 고이게 한 다음, 감압하에서 농축하여 노란색 투명한 시럽으로 화합물을 수득하였다.
1H-NMR:ppm(CDCl3) 8.00(2H, m), 7.45(1H, m), 7.36(2H, t, J=7.3Hz), 4.58(1H, dd, J=4.7Hz J=7.0Hz), 4.43(1H, m), 4.35(2H, m), 4.00(1H, m),3.95(1H, q, J=3.8Hz, J=9.0), 3.74(1H, m), 3.62(1H, dd, J=4.5Hz, J=12Hz), 3.07(1H, Br), 2.06(2H, m), 1.46(3H, s), 1.26(3H, s)
실시예 7: N-Cbz-벤조산 2-(2,2-디메틸-6-설파모일옥시메틸-테트라히드로퓨로 [3,4-d][1,3]디옥솔-4-일)-에틸에스테르 제조 (8)
아르곤하의 0℃에서 400㎖의 무수 디클로로메탄 중의 상기 실시예 6의 벤조산 2-(6-히드록시메틸-2,2-디메틸-테트라히드로퓨로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일)-에틸에스테르 (31g, 96.2mmol) 용액에 트리에틸아민(48.7g, 481mmol)을 적가한 후, 동일 온도에서 50㎖의 무수 디클로로메탄 중의 N-Cbz-설파모일옥시메틸 클로라이드 (33g, 132.5mmol)를 서서히 적가한 후 이 반응액을 실온에서 18시간 교반하여 반응이 일어나게 하였다. 이 혼합물을 물, 염수로 각각 1회 세척하고 디클로로메탄으로 추출하여 황산 나트륨으로 건조시킨 후에 진공 상태에서 용매를 증발시키고 얻은 화합물을 실리카겔 상에서 에틸아세테이트/헥산 (30/70)으로 용리하고, TLC (에틸아세테이트/헥산, 50/50)에 의해 Rf가 0.45인 분획을 고이게 하고 감압하에서 농축하여 노란색 투명한 시럽으로 41g(80%)을 수득하였다.
실시예 8: 벤조산 2-(2,2-디메틸-6-설파모일옥시메틸-테트라히드로퓨로[3,4-d] [1,3]디옥솔-4-일)-에틸에스테르 제조 (9)
무수 메탄올 350㎖에 상기 실시예 7의 N-Cbz-벤조산 2-(2,2-디메틸-6-설파모일옥시메틸-테트라히드로퓨로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일)-에틸에스테르 41g (77mmol)을 녹이고 10% 팔라듐/카본 시약 3g을 넣고 파르 장치에서 17시간 동안 수소화반응을 시켰다(60-65psi, H2, 실온). 이어서 반응 혼합물을 셀라이트를 통해서 여과하고(메탄올 세척을 반복) 진공 상태에서 용매를 증발시키고 얻은 화합물을 실리카겔 상에서 에틸아세테이트/헥산 (50/50)으로 용리하고, TLC (디클로로메탄/메탄올, 90/10)에 의해 Rf가 0.5인 분획을 고이게 하고 감압하에서 농축하여 노란색 투명한 시럽으로 19.5g(63%)을 수득하였다.
1H-NMR:ppm(CDCl3) 8.05(2H, m), 7.55(1H, m), 7.43(2H, t, J=7.7Hz), 4.64(1H, dd, J=4Hz J=6.5Hz), 4.51(2H, m), 4.41(1H, m), 4.32(2H, m), 4.2(1H, q, J=3.8Hz, J=7.6 Hz), 4.13(1H, m), 2.1(2H, m), 1.53(3H, s), 1.33(3H, s)
실시예 9: 벤조산 2-{6-[(2- t -부톡시카보닐아미노-3-메틸-펜타노일)설파모일옥시메틸]-2,2-디메틸-테트라히드로퓨로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일}-에틸에스테르 제조 (11)
아르곤하의 실온에서 25㎖의 무수 디클로로메탄 중의 상기 실시예 8의 벤조산 2-(2,2-디메틸-6-설파모일옥시메틸-테트라히드로퓨로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일)-에틸에스테르 (4g, 9.97m- mol), 2-t-부톡시카보닐아미노-3-메틸-펜탄산(2.49g, 9.97mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 히드로클로라이드(1.9g, 9.97mmol), 디메틸아미노피리딘(1.2g, 9.97mmol) 용액을 12시간 교반하였다. 이 혼합물을 1몰 염산과 1몰 수산화나트륨 처리하고 디클로로메탄으로 추출하여 황산 나트륨으로 건조시킨 후에 진공 상태에서 용매를 증발시키고 얻은 화합물을 실리카겔 상에서 디클로로메탄/메탄올 (95/5)로 용리하고, TLC (디클로로메탄/메탄올, 90/10)에 의해 Rf가 0.8인 분획을 고이게 하고 감압하에서 농축하여 흰색 거품형태로 4.3g(70%)을 수득하였다.
1H-NMR:ppm(CDCl3) 8.05(2H, m), 7.55(1H, m), 7.43(2H, m), 4.64(1H, m), 4.54(1H, m), 4.47(2H, m), 4.40(2H, m),4.26(1H, m), 4.17(1H, m), 4.11(2H, m), 2.1(2H, m), 1.9(1H, m), 1.53(3H, s), 1.44(9H, d, J=5.8Hz), 1.33(3H, s), 1.0(3H, d, J=7Hz), 0.95(3H, t, J=7.5Hz)
실시예 10: {1-[6-(2-히드록시-에틸)-2,2-디메틸-테트라히드로퓨로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일메톡시설포닐아미노카보닐]-2-메틸-부틸}-카바믹산 t -부틸 에스테르 제조 (12)
실온에서 25㎖의 테트라히드로퓨란 중의 상기 실시예 9의 벤조산 2-{6-[(2-t-부톡시카보닐아미노-3-메틸-펜타노일)설파모일옥시메틸]-2,2-디메틸-테트라히드로퓨로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일}-에틸에스테르 (4.3g, 7mmol) 용액에 1몰 수산화리튬 25㎖ 용액을 서서히 적가한 후 12시간 교반하였다. 진공 상태에서 테트라히드로퓨란을 제거한 후 에테르로 추출하여 불순물을 제거한 후 혼합물을 1몰 염산으로 pH 3 내지 4로 산성화 하였다. 이 혼합물을 에틸아세테이트로 추출하여 황산나트륨으로 건조시킨 후에 진공 상태에서 용매를 증발시킨 화합물을 실리카겔 상에서 디클로로메탄/메탄올 (95/5)로 용리하고, TLC (디클로로메탄/메탄올, 90/10)에 의해 Rf가 0.5인 분획을 고이게 하고 감압하에서 농축하여 노란색 투명한 시럽으로 3g(82%)을 수득하였다.
1H-NMR:ppm(CDCl3) 4.65(1H, m), 4.45(2H, m), 4.22(1H, m), 4.05(1H, m), 3.96(1H, m), 3.83(2H, m), 1.95(3H, m), 1.53(3H, s), 1.44(9H, d, J=5.8Hz), 1.33(3H, s), 1.25(1H, m), 1.0(3H, d, J=7Hz), 0.95(3H, t, J=7.5Hz)
실시예 11: 3-(4-니트로-페닐)-아크릴산 2-{6-[(2- t -부톡시카보닐아미노-3-메틸-펜타노일)설파모일옥시메틸]-2,2-디메틸-테트라히드로퓨로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일}-에틸에스테르 제조 (13)
아르곤하의 실온에서 4㎖의 무수 디클로로메탄 중의 상기 실시예 10의 {1-[6-(2-히드록시-에틸)-2,2-디메틸-테트라히드로퓨로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일메톡시설포닐아미노카보닐]-2-메틸-부틸}-카바믹산t-부틸 에스테르 (100mg, 0.23mmol), 3-(4-니트로-페닐)-아크릴산 (44mg, 0.23mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 히드로클로라이드(43mg, 0.23mmol), 디메틸아미노피리딘 (27mg, 0.21mmol) 용액을 12시간 교반하였다. 이 혼합물을 1몰 염산과 1몰 수산화나트륨 처리하고 디클로로메탄으로 추출하여 황산 나트륨으로 건조시킨 후에 진공 상태에서 용매를 증발시키고 얻은 화합물을 실리카겔 상에서 디클로로메탄/메탄올 (95/5)로 용리하고, TLC (디클로로메탄/메탄올, 90/10)에 의해 Rf가 0.55인 분획을 고이게 하고 감압하에서 농축하여 흰색의 고체로 100mg(83%)을 수득하였다
실시예 12: 3-(4-니트로-페닐)-아크릴산 2-{5-[(2-아미노-3-메틸-펜타노일)설파모일옥시메틸]-3,4-디히드록시-테트라히드로퓨란-2-일}-에틸에스테르 제조 (14)
실온에서 2㎖의 무수 디클로로메탄 중의 상기 실시예 11의 3-(4-니트로-페닐)-아크릴산 2-{6-[(2-t-부톡시카보닐아미노-3-메틸-펜타노일)설파모일옥시메틸]-2,2-디메틸-테트라히드로퓨로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일}-에틸에스테르 (100mg, 0.16mmol) 용액에 트리플로로아세트산 2㎖를 서서히 적가하였다. 이 혼합물에 촉매량의 물을 첨가한 후 실온에서 12시간 교반하여 반응이 일어나게 하였다. 진공상태에서 용매를 증발시키고 얻은 생성물을 메틸알콜로 녹인 후 중탄산나트륨으로 염기성화시키고 여과한 후 진공 상태에서 여액을 증발시키고 얻은 화합물을 실리카겔 상에서 디클로로메탄/메탄올 (90/10)로 용리하고, TLC (디클로로메탄/메탄올, 90/10)에 의해 Rf가 0.1인 분획을 고이게 하고 감압하에서 농축하여 흰색의 고체로 40mg(53%)을 수득하였다.
1H-NMR:ppm(CD3OD), 8.24(2H, d, J=8.5Hz), 8.02(2H, d, J=8.5Hz), 7.77(1H, d, J=16.5Hz), 6.87(1H, d, J=16.5Hz), 4.4(2H, m), 4.1(2H, dd, J1=7.5Hz, J2=3.5Hz) 4.0(1H, t, J=5.5Hz), 3.9(1H, q, J=4.5Hz), 3.85(1H, m), 3.8(1H, t, J=5.5Hz), 3.5(1H, d, J=4Hz), 2.1(1H, m), 1.98(1H, m), 1.9(1H, m) 1.6(1H, m),1.25(1H, m), 1.0(3H, d, J=7Hz), 0.95(3H, t, J=7.5Hz)
실시예 13: 3-니트로-벤조산 2-{5-[(2-아미노-3-메틸-펜타노일)설파모일옥시메틸] -3,4-디히드록시-테트라히드로퓨란-2-일}-에틸에스테르 제조 (15)
상기 실시예 12에서 3-(4-니트로-페닐)-아크릴산 2-{6-[(2-t-부톡시카보닐아미노-3-메틸-펜타노일)설파모일옥시메틸]-2,2-디메틸-테트라-히드로퓨로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일}-에틸에스테르를 3-니트로-벤조산 2-{6-[(2-t-부톡시카보닐아미노-3-메틸-펜타노일)설파모일옥시메틸]-2,2-디메틸-테트라히드로퓨로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일}-에틸에스테르로 대체하는 것을 제외하고는 상기 실시예 12의 일반적인 절차에 따라 경미한 변형을 가하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR:ppm(CD3OD), 8.73(1H, s), 8.4(1H, d, J=8.5Hz), 8.34(1H, d, J=8.5Hz), 7.7(1H, t, J=8Hz), 4.4(2H, m), 4.1(2H, dd, J1=7.5Hz, J2=3.5Hz) 4.0(1H, t, J=5.5Hz), 3.9(1H, q, J=4.5Hz), 3.85(1H, m), 3.8(1H, t, J=5.5Hz), 3.5(1H, d, J=4Hz), 2.1(1H, m), 1.98(1H, m), 1.9(1H, m) 1.6(1H, m), 1.25(1H, m), 1.0(3H, d, J=7Hz), 0.95(3H, t, J=7.5Hz)
실시예 14: 피리딘-2-카르복실산 2-{5-[(2-아미노-3-메틸-펜타노일)설파모일옥시메틸]-3,4-디히드록시-테트라히드로퓨란-2-일}-에틸에스테르 제조 (16)
상기 실시예 12에서 3-(4-니트로-페닐)-아크릴산 2-{6-[(2-t-부톡시카보닐아미노-3-메틸-펜타노일)설파모일옥시메틸]-2,2-디메틸-테트라-히드로퓨로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일}-에틸에스테르를 피리딘-2-카르복실산2-{6-[(2-t-부톡시카보닐아미노-3-메틸-펜타노일)설파모일옥시메틸]-2,2-디메틸-테트라히드로퓨로-[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일}-에틸에스테르로 대체하는 것을 제외하고는 상기 실시예 12의 일반적인 절차에 따라 경미한 변형을 가하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR:ppm(CD3OD), 8.73(1H, d, J=4Hz), 8.07(1H, d, J=7.5Hz), 8.0(1H, t, J=7.5Hz), 7.65(1H, t, J=6Hz), 4.4(2H, m), 4.1(2H, dd, J1=7.5Hz, J2=3.5Hz) 4.0(1H, t, J=5.5Hz), 3.9(1H, q, J=4.5Hz), 3.85(1H, m), 3.8(1H, t, J=5.5Hz), 3.5(1H, d, J=4Hz), 2.1(1H, m), 1.98(1H, m), 1.9(1H, m) 1.6(1H, m), 1.25(1H, m), 1.0(3H, d, J=7Hz), 0.95(3H, t, J=7.5Hz)
실시예 15: 5-브로모-퓨란-2-카르복실산 2-{5-[(2-아미노-3-메틸-펜타노일)설파모일옥시메틸]-3,4-디히드록시-테트라히드로퓨란-2-일}-에틸에스테르 제조 (17)
상기 실시예 12에서 3-(4-니트로-페닐)-아크릴산 2-{6-[(2-t-부톡시카보닐아미노-3-메틸-펜타노일)설파모일옥시메틸]-2,2-디메틸-테트라-히드로퓨로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일}-에틸에스테르를 5-브로모-퓨란-2-카르복실산 2-{6-[(2-t-부톡시카보닐아미노-3-메틸-펜타노일)설파모일옥시메틸]-2,2-디메틸-테트라히드로퓨로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일}-에틸에스테르로 대체하는 것을 제외하고는 상기 실시예 12의 일반적인 절차에 따라 경미한 변형을 가하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR:ppm(CD3OD), 7.22(1H, d, J=4.5Hz), 6.6(1H, d, J=4.5Hz), 4.4(2H, m), 4.1(2H, dd, J1=7.5Hz, J2=3.5Hz), 4.0(1H, t, J=5.5Hz), 3.9(1H, q, J=4.5Hz), 3.85(1H, m), 3.8(1H, t, J=5.5Hz), 3.5(1H, d, J=4Hz), 2.1(1H, m), 1.98(1H, m), 1.9(1H, m), 1.6(1H, m), 1.25(1H, m), 1.0(3H, d, J=7Hz), 0.95(3H, t, J=7.5Hz)
실시예 16: (4-브로모-페닐)-아세트산 2-{5-[(2-아미노-3-메틸-펜타노일)설파모일옥시메틸]-3,4-디히드록시-테트라히드로퓨란-2-일}-에틸에스테르 제조(18)
상기 실시예 12에서 3-(4-니트로-페닐)-아크릴산 2-{6-[(2-t-부톡시카보닐아미노-3-메틸-펜타노일)설파모일옥시메틸]-2,2-디메틸테트라-히드로퓨로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일}-에틸에스테르를 (4-브로모-페닐)-아세트산 2-{6-[(2-t-부톡시카보닐아미노-3-메틸-펜타노일)설파모일옥시메틸]-2,2-디메틸-테트라히드로퓨로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일-에틸에스테르로 대체하는 것을 제외하고는 상기 실시예 12의 일반적인 절차에 따라 경미한 변형을 가하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR:ppm(CD3OD), 7.45(2H, d, J=7.5Hz), 7.2(2H, d, J=7.5Hz), 4.4(2H, m), 4.1(2H, dd, J1=7.5Hz, J2=3.5Hz), 4.0(1H, t, J=5.5Hz), 3.9(1H, q, J=4.5Hz), 3.85(1H, m), 3.8(1H, t, J=5.5Hz), 3.64(2H, s), 3.5(1H, d, J=4Hz), 2.1(1H, m), 1.98(1H, m), 1.9(1H, m) 1.6(1H, m), 1.25(1H, m), 1.0(3H, d,J=7Hz), 0.95(3H, t, J=7.5Hz)
실시예 17: 4-브로모 벤조산 2-{5-[(2-아미노-3-메틸-펜타노일)설파모일옥시 메틸]-3,4-디히드록시-테트라히드로퓨란-2-일}-에틸에스테르 제조 (19)
상기 실시예 12에서 3-(4-니트로-페닐)-아크릴산 2-{6-[(2-t-부톡시카보닐아미노-3-메틸-펜타노일)설파모일옥시메틸]-2,2-디메틸테트라-히드로퓨로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일}-에틸에스테르를 4-브로모-벤조산 2-{6-[(2-t-부톡시카보닐아미노-3-메틸-펜타노일)설파모일옥시메틸]-2,2-디메틸-테트라히드로퓨로[3,4-d][1,3]디옥솔l-4-일}-에틸에스테르로 대체하는 것을 제외하고는 상기 실시예 12의 일반적인 절차에 따라 경미한 변형을 가하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR:ppm(CD3OD), 7.91(2H, d, J=8.5 Hz), 7.64(2H, d, J=8.5Hz), 4.4(2H, m), 4.1(2H, dd, J1=7.5Hz, J2=3.5Hz), 4.0(1H, t, J=5.5Hz), 3.9(1H, q, J=4.5Hz), 3.85(1H, m), 3.8(1H, t, J=5.5Hz), 3.5(1H, d, J=4Hz), 2.1(1H, m), 1.98(1H, m), 1.9(1H, m), 1.6(1H, m), 1.25(1H, m), 1.0(3H, d, J=7Hz), 0.95(3H, t, J=7.5Hz)
실시예 18: 4-페녹시-벤조산 2-{5-[(2-아미노-3-메틸-펜타노일)설파모일옥시메틸] -3,4-디히드록시-테트라히드로퓨란-2-일}-에틸에스테르 제조 (20)
상기 실시예 12에서 3-(4-니트로-페닐)-아크릴산 2-{6-[(2-t-부톡시카보닐아미노-3-메틸-펜타노일)설파모일옥시메틸]-2,2-디메틸테트라-히드로퓨로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일}-에틸에스테르를 4-페녹시-벤조산 2-{6-[(2-t-부톡시카보닐아미노-3-메틸-펜타노일)설파모일옥시메틸]-2,2-디메틸-테트라히드로퓨로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일}-에틸에스테르로 대체하는 것을 제외하고는 상기 실시예 12의 일반적인 절차에 따라 경미한 변형을 가하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR:ppm(CD3OD), 8.0(2H, d, J=9Hz), 7.4(2H, t, J=9Hz), 7.2(1H, t, J=8Hz), 7.06(2H, d, J=9Hz), 7.0(2H, d, J=9Hz), 4.4(2H, m), 4.1(2H, dd, J1=7.5Hz, J2=3.5Hz) 4.0(1H, t, J=5.5Hz), 3.9(1H, q, J=4.5Hz), 3.85(1H, m) 3.8(1H, t, J=5.5Hz), 3.5(1H, d, J=4Hz), 2.1(1H, m), 1.98(1H, m), 1.9(1H, m) 1.6(1H, m), 1.25(1H, m), 1.0(3H, d, J=7Hz), 0.95(3H, t, J=7.5Hz)
실시예 19: 5-니트로-퓨란-2-카르복실산 2-{5-[(2-아미노-3-메틸-펜타노일)설파모일옥시메틸]-3,4-디히드록시-테트라히드로퓨란-2-일}-에틸에스테르 제조 (21)
상기 실시예 12에서 3-(4-니트로-페닐)-아크릴산 2-{6-[(2-t-부톡시카보닐아미노-3-메틸-펜타노일)설파모일옥시메틸]-2,2-디메틸테트라-히드로퓨로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일}-에틸에스테르를 5-니트로-퓨란-2-카르복실산 2-{6-[(2-t-부톡시카보닐아미노-3-메틸-펜타노일)설파모일옥시메틸]-2,2-디메틸-테트라히드로퓨로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일}-에틸에스테르로 대체하는 것을 제외하고는 상기 실시예 12의 일반적인 절차에 따라 경미한 변형을 가하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR:ppm(CD3OD), 7.51(2H, d, J=3.8Hz), 7.45(2H, d, J=3.5Hz), 4.4(2H, m), 4.1(2H, dd, J1=7.5Hz, J2=3.5Hz), 4.0(1H, t, J=5.5Hz), 3.9(1H, q, J=4.5Hz), 3.85(1H, m), 3.8(1H, t, J=5.5Hz), 3.5(1H, d, J=4Hz), 2.1(1H, m), 1.98(1H, m), 1.9(1H, m), 1.6(1H, m), 1.25(1H, m), 1.0(3H, d, J=7Hz), 0.95(3H, t, J=7.5Hz)
실시예 20: 4-클로로-3-니트로-벤조산 2-{5-[(2-아미노-3-메틸-펜타노일)설파모일옥시메틸]-3,4-디히드록시-테트라히드로퓨란-2-일}-에틸에스테르 제조 (22)
상기 실시예 12에서 3-(4-니트로-페닐)-아크릴산 2-{6-[(2-t-부톡시카보닐아미노-3-메틸-펜타노일)설파모일옥시메틸]-2,2-디메틸테트라-히드로퓨로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일}-에틸에스테르를 4-클로로-3-니트로-벤조산 2-{6-[(2-t-부톡시카보닐아미노-3-메틸-펜타노일)설파모일옥시메틸]-2,2-디메틸-테트라히드로퓨로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일}-에틸에스테르로 대체하는 것을 제외하고는 상기 실시예 12의 일반적인 절차에 따라 경미한 변형을 가하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR:ppm(CD3OD), 8.45(1H, d, J=2Hz), 8.2(1H, dd, J1=8.5Hz, J2=2Hz), 7.77(1H, d, J=8.5Hz), 4.4(2H, m), 4.1(2H, dd, J1=7.5Hz, J2=3.5Hz), 4.0(1H, t, J=5.5Hz), 3.9(1H, q, J=4.5Hz),3.85(1H, m), 3.8(1H, t, J=5.5Hz), 3.5(1H, d, J=4Hz), 2.1(1H, m), 1.98(1H, m), 1.9(1H, m), 1.6(1H, m), 1.25(1H, m), 1.0(3H,d, J=7Hz), 0.95(3H, t, J=7.5Hz)
실시예 21: 3-(5-니트로-티오펜-2-일)-아크릴산 2-{5-[(2-아미노-3-메틸-펜타노일)설파모일옥시메틸]-3,4-디히드록시-테트라히드로퓨란-2-일}-에틸에스테르 제조 (23)
상기 실시예 12에서 3-(4-니트로-페닐)-아크릴산 2-{6-[(2-t-부톡시카보닐아미노-3-메틸-펜타노일)설파모일옥시메틸]-2,2-디메틸테트라-히드로퓨로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일}-에틸에스테르를 3-(5-니트로-티오펜-2-일)-아크릴산 2-{6-[(2-t-부톡시카보닐아미노-3-메틸-펜타노일)설파모일옥시메틸]-2,2-디메틸-테트라히드로퓨로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일}-에틸에스테르로 대체하는 것을 제외하고는 상기 실시예 12의 일반적인 절차에 따라 경미한 변형을 가하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR:ppm(CD3OD), 7.9(1H, d, J=4.5Hz), 7.7(1H, d, J=15.5Hz), 7.4(1H, d, J=4.5Hz), 6.5(1H, d, J=15.5Hz), 4.4(2H, m), 4.1(2H, dd, J1=7.5Hz, J2=3.5Hz), 4.0(1H, t, J=5.5Hz), 3.9(1H, q, J=4.5Hz), 3.85(1H, m), 3.8(1H, t, J=5.5Hz), 3.5(1H, d, J=4Hz), 2.1(1H, m), 1.98(1H, m), 1.9(1H, m), 1.6(1H, m), 1.25(1H, m), 1.0(3H, d, J=7Hz), 0.95(3H, t, J=7.5Hz)
실시예 22: 3-(5-니트로-퓨란-2-일)-아크릴산 2-{5-[(2-아미노-3-메틸-펜타노일)설파모일옥시메틸]-3,4-디히드록시-테트라히드로퓨란-2-일}-에틸에스테르 제조 (24)
상기 실시예 12에서 3-(4-니트로-페닐)-아크릴산 2-{6-[(2-t-부톡시카보닐아미노-3-메틸-펜타노일)설파모일옥시메틸]-2,2-디메틸테트라-히드로퓨로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일}-에틸에스테르를 3-(5-니트로-퓨란-2-일)-아크릴산 2-{6-[(2-t-부톡시-카보닐아미노-3-메틸-펜타노일)설파모일옥시메틸]-2,2-디메틸-테트라히드로퓨로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일}-에틸에스테르로 대체하는 것을 제외하고는 상기 실시예 12의 일반적인 절차에 따라 경미한 변형을 가하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR:ppm(CD3OD), 7.52(1H, d, J=16Hz), 7.5(1H, d, J=4.5Hz), 7.06(1H, d, J=4.5Hz), 6.62(1H, d, J=16Hz), 4.4(2H, m), 4.1(2H, dd, J1=7.5Hz, J2=3.5Hz), 4.0(1H, t, J=5.5Hz), 3.9(1H, q, J=4.5Hz), 3.85(1H, m), 3.8(1H, t, J=5.5Hz), 3.5(1H, d, J=4Hz), 2.1(1H, m), 1.98(1H, m), 1.9(1H, m), 1.6(1H, m), 1.25(1H, m), 1.0(3H, d, J=7Hz), 0.95(3H, t, J=7.5Hz)
실시예 23: 5-페닐-펜타-2,4-디에노익산 2-{5-[(2-아미노-3-메틸-펜타노일)설파모일옥시메틸]-3,4-디히드록시-테트라히드로퓨란-2-일}-에틸에스테르 제조 (25)
상기 실시예 12에서 3-(4-니트로-페닐)-아크릴산 2-{6-[(2-t-부톡시카보닐아미노-3-메틸-펜타노일)설파모일옥시메틸]-2,2-디메틸테트라-히드로퓨로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일}-에틸에스테르를 5-페닐-펜타-2,4-디에노익산 2-{6-[(2-t-부톡시카보닐아미노-3-메틸-펜타노일)설파모일옥시메틸]-2,2-디메틸-테트라히드로퓨로[3,4-d][1,3]디옥소-4-일}-에틸에스테르로 대체하는 것을 제외하고는 상기 실시예 12의 일반적인 절차에 따라 경미한 변형을 가하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR:ppm(CD3OD), 7.52(2H, d, J=8.5Hz), 7.47(1H, m), 7.35(2H, t, J=7Hz), 7.30(1H, d, J=7Hz), 7.0(2H, d, J=9Hz), 6.05(1H, d, J=16.5Hz), 4.4(2H, m), 4.1(2H, dd, J1=7.5Hz, J2=3.5Hz), 4.0(1H, t, J=5.5Hz), 3.9(1H, q, J=4.5Hz), 3.85(1H, m), 3.8(1H, t, J=5.5Hz), 3.5(1H, d, J=4Hz), 2.1(1H, m), 1.98(1H, m), 1.9(1H, m), 1.6(1H, m), 1.25(1H, m), 1.0(3H, d, J=7Hz), 0.95(3H, t, J=7.5Hz)
실시예 24: 3-벤조[1,3]디옥솔-5-일-아크릴산 2-{5-[(2-아미노-3-메틸-펜타노일)설파모일옥시메틸]-3,4-디히드록시-테트라히드로퓨란-2-일}-에틸에스테르 제조 (26)
상기 실시예 12에서 3-(4-니트로-페닐)-아크릴산 2-{6-[(2-t-부톡시카보닐아미노-3-메틸-펜타노일)설파모일옥시메틸]-2,2-디메틸테트라-히드로퓨로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일}-에틸에스테르를 3-벤조[1,3]디옥솔-5-일-아크릴산 2-{6-[(2-t-부톡시카보닐아미노-3-메틸-펜타노일)설파모일옥시메틸]-2,2-디메틸-테트라히드로퓨로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일}-에틸에스테르로 대체하는 것을 제외하고는 상기 실시예 12의 일반적인 절차에 따라 경미한 변형을 가하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR:ppm(CD3OD), 7.6(1H, d, J=17Hz),7.15(1H, s), 7.07(1H, d, J=8Hz), 6.83(1H, d, J=8Hz), 6.35(1H, d, J=17Hz), 6.0(2H, s), 4.4(2H, m), 4.1(2H, dd, J1=7.5Hz, J2=3.5Hz), 4.0(1H, t, J=5.5Hz), 3.9(1H, q, J=4.5Hz), 3.85(1H, m), 3.8(1H, t, J=5.5Hz), 3.5(1H, d, J=4Hz), 2.1(1H, m), 1.98(1H, m), 1.9(1H, m), 1.6(1H, m), 1.25(1H, m), 1.0(3H, d, J=7Hz), 0.95(3H, t, J=7.5Hz)
실시예 25:3-피리딘-2-일-아크릴산 2-{5-[(2-아미노-3-메틸-펜타노일)설파모일옥시메틸]-3,4-디히드록시-테트라히드로퓨란-2-일}-에틸에스테르 제조 (27)
상기 실시예 12에서 3-(4-니트로-페닐)-아크릴산 2-{6-[(2-t-부톡시카보닐아미노-3-메틸-펜타노일)설파모일옥시메틸]-2,2-디메틸테트라-히드로퓨로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일}-에틸에스테르를 3-피리딘-2-일-아크릴산 2-{6-[(2-t-부톡시카보닐아미노-3-메틸-펜타노일)설파모일옥시메틸]-2,2-디메틸-테트라히드로퓨로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일}-에틸에스테르로 대체하는 것을 제외하고는 상기 실시예 12의 일반적인 절차에 따라 경미한 변형을 가하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR:ppm(CD3OD), 8.73(1H, d, J=2Hz), 8.53(1H, dd, J1=7Hz, J2=2Hz), 8.12(1H, d, J=5Hz), 7.7(1H, d, J=17Hz), 7.47(1H, dd, J1=7Hz, J2=5Hz), 6.7(1H, d, J=17Hz), 4.4(2H, m), 4.1(2H, dd, J1=7.5Hz, J2=3.5Hz), 4.0(1H, t, J=5.5Hz),3.9(1H, q, J=4.5Hz), 3.85(1H, m), 3.8(1H, t, J=5.5Hz), 3.5(1H, d, J=4Hz), 2.1(1H, m), 1.98(1H, m), 1.9(1H, m), 1.6(1H, m), 1.25(1H, m), 1.0(3H, d, J=7Hz), 0.95(3H, t, J=7.5Hz)
실시예 26: 3-(3,4-디클로로-페닐)-아크릴산 2-{5-[(2-아미노-3-메틸-펜타노일)설파모일옥시메틸]-3,4-디히드록시-테트라히드로퓨란-2-일}-에틸에스테르 제조 (28)
상기 실시예 12에서 3-(4-니트로-페닐)-아크릴산 2-{6-[(2-t-부톡시카보닐아미노-3-메틸-펜타노일)설파모일옥시메틸]-2,2-디메틸테트라-히드로퓨로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일}-에틸에스테르를 3-(3,4-디클로로-페닐)-아크릴산 2-{6-[(2-t-부톡시카보닐아미노-3-메틸-펜타노일)설파모일옥시메틸]-2,2-디메틸-테트라히드로퓨로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일}-에틸에스테르로 대체하는 것을 제외하고는 상기 실시예 12의 일반적인 절차에 따라 경미한 변형을 가하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR:ppm(CD3OD), 7.7(1H, s), 7.6(1H, d, J=16Hz), 7.53(2H, s), 6.7(1H, d, J=16Hz), 4.4(2H, m), 4.1(2H, dd, J1=7.5Hz, J2=3.5Hz), 4.0(1H, t, J=5.5Hz), 3.9(1H, q, J=4.5Hz), 3.85(1H, m), 3.8(1H, t, J=5.5Hz), 3.5(1H, d, J=4Hz), 2.1(1H, m), 1.98(1H, m), 1.9(1H, m), 1.6(1H, m), 1.25(1H, m), 1.0(3H, d, J=7Hz), 0.95(3H, t, J=7.5Hz)
실시예 27: 1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-2-카르복실산 2-{5-[(2-아미노-3-메틸-펜타노일)설파모일옥시메틸]-3,4-디히드록시-테트라히드로퓨란-2-일}-에틸에스테르 제조 (29)
상기 실시예 12에서 3-(4-니트로-페닐)-아크릴산 2-{6-[(2-t-부톡시카보닐아미노-3-메틸-펜타노일)설파모일옥시메틸]-2,2-디메틸테트라-히드로퓨로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일}-에틸에스테르를 1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-2-카르복실산 2-{6-[(2-t-부톡시카보닐아미노-3-메틸-펜타노일)설파모일옥시메틸]-2,2-디메틸-테트라히드로퓨로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일}-에틸에스테르로 대체하는 것을 제외하고는 상기 실시예 12의 일반적인 절차에 따라 경미한 변형을 가하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR:ppm(CD3OD), 7.13(3H, m), 7.06(1H, m), 4.35(1H, m), 6.7(1H, d, J=16Hz), 4.4(2H, m), 4.1(2H, dd, J1=7.5Hz, J2=3.5Hz), 4.0(1H, t, J=5.5Hz), 3.9(1H, q, J=4.5Hz), 3.85(1H, m), 3.8(1H, t, J=5.5Hz), 3.77(2H, s), 3.5(1H, d, J=4Hz), 3.12(1H, dd, J1=16.5Hz, J2=5.5Hz), 3.0(1H, m), 2.1(1H, m), 1.98(1H, m), 1.9(1H, m), 1.6(1H, m), 1.25(1H, m), 1.0(3H, d, J=7Hz), 0.95(3H, t, J=7.5Hz)
실시예 28: 7-브로모-2-옥소-2H-크로멘-3-카르복실산 2-{5-[(2-아미노-3-메틸-펜타노일)설파모일옥시메틸]-3,4-디히드록시-테트라히드로퓨란-2-일}-에틸에스테르 제조 (30)
상기 실시예 12에서 3-(4-니트로-페닐)-아크릴산 2-{6-[(2-t-부톡시카보닐아미노-3-메틸-펜타노일)설파모일옥시메틸]-2,2-디메틸테트라-히드로퓨로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일}-에틸에스테르를 7-브로모-2-옥소-2H-크로멘-3-카르복실산 2-{6-[(2-t-부톡시카보닐아미노-3-메틸-펜타노일)설파모일옥시메틸]-2,2-디메틸-테트라히드로퓨로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일}-에틸에스테르로 대체하는 것을 제외하고는 상기 실시예 12의 일반적인 절차에 따라 경미한 변형을 가하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR:ppm(CD3OD), 8.7(1H, d, J=24Hz), 8.0(1H, dd, J1=19.5Hz, J2=2Hz), 7.8(1H, m), 7.31(1H, dd, J1=9Hz, J2=2Hz), 4.4(2H, m), 4.1(2H, dd, J1=7.5Hz, J2=3.5Hz), 4.0(1H, t, J=5.5Hz), 3.9(1H, q, J=4.5Hz), 3.85(1H, m), 3.8(1H, t, J=5.5Hz), 3.5(1H, d, J=4Hz), 2.1(1H, m), 1.98(1H, m), 1.9(1H, m), 1.6(1H, m), 1.25(1H, m), 1.0(3H, d, J=7Hz), 0.95(3H, t, J=7.5Hz)
실시예 29: 3-비페닐-4-일-아크릴산 2-{5-[(2-아미노-3-메틸-펜타노일)설파모일옥시메틸]-3,4-디히드록시-테트라히드로퓨란-2-일}-에틸에스테르 제조 (31)
상기 실시예 12에서 3-(4-니트로-페닐)-아크릴산 2-{6-[(2-t-부톡시카보닐아미노-3-메틸-펜타노일)설파모일옥시메틸]-2,2-디메틸테트라-히드로퓨로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일}-에틸에스테르를 3-비페닐-4-일-아크릴산 2-{6-[(2-t-부톡시카보닐아미노-3-메틸-펜타노일)설파모일옥시메틸]-2,2-디메틸-테트라히드로퓨로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일}-에틸에스테르로 대체하는 것을 제외하고는 상기 실시예 12의 일반적인 절차에 따라 경미한 변형을 가하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR:ppm(CD3OD), 7.72(1H, d, J=18Hz), 7.7(5H, s), 7.6(2H, d, J=8.5Hz), 7.4(2H, t, J=7Hz), 7.34(1H, t, J=8Hz), 6.55(1H, d, J=18Hz) 4.4(2H, m), 4.1(2H, dd, J1=7.5Hz, J2=3.5Hz), 4.0(1H, t, J=5.5Hz), 3.9(1H, q, J=4.5Hz), 3.85(1H, m), 3.8(1H, t, J=5.5Hz), 3.5(1H, d, J=4Hz), 2.1(1H, m), 1.98(1H,m), 1.9(1H, m), 1.6(1H, m), 1.25(1H, m), 1.0(3H, d, J=7Hz), 0.95(3H, t, J=7.5Hz)
실시예 30: (4-클로로-페닐)-아세트산 2-{5-[(2-아미노-3-메틸-펜타노일) 설파모일옥시메틸]-3,4-디히드록시-테트라히드로퓨란-2-일}-에틸에스테르 제조 (32)
상기 실시예 12에서 3-(4-니트로-페닐)-아크릴산 2-{6-[(2-t-부톡시카보닐아미노-3-메틸-펜타노일)설파모일옥시메틸]-2,2-디메틸테트라-히드로퓨로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일}-에틸에스테르를 (4-클로로-페닐)-아세트산 2-{6-[(2-t-부톡시카보닐아미노-3-메틸-펜타노일)설파모일옥시메틸]-2,2-디메틸-테트라히드로퓨로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일}-에틸에스테르로 대체하는 것을 제외하고는 상기 실시예 12의 일반적인 절차에 따라 경미한 변형을 가하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR:ppm(CD3OD), 7.3(2H, d, J=8.5Hz), 7.26(2H, d, J=8.5Hz), 4.4(2H, m), 4.1(2H, dd, J1=7.5Hz, J2=3.5Hz), 4.0(1H, t, J=5.5Hz), 3.9(1H, q, J=4.5Hz), 3.85(1H, m), 3.8(1H, t, J=5.5Hz), 3.65(2H, s), 3.5(1H, d, J=4Hz), 2.1(1H, m), 1.98(1H, m), 1.9(1H, m) 1.6(1H, m), 1.25(1H, m), 1.0(3H, d, J=7Hz), 0.95(3H, t, J=7.5Hz)
실시예 31: 5-(4-니트로-페닐에티닐)-퓨란-2-카르복실산 2-{5-[(2-아미노-3-메틸-펜타노일)설파모일옥시메틸]-3,4-디히드록시-테트라히드로퓨란-2-일}-에틸에스테르 제조 (33)
상기 실시예 12에서 3-(4-니트로-페닐)-아크릴산 2-{6-[(2-t-부톡시카보닐아미노-3-메틸-펜타노일)설파모일옥시메틸]-2,2-디메틸테트라-히드로퓨로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일}-에틸에스테르를 5-(4-니트로-페닐에티닐)-퓨란-2-카르복실산 2-{6-[(2-t-부톡시카보닐아미노-4-메틸-펜타노일)설파모일옥시메틸]-2,2-디메틸-테트라히드로퓨로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일}-에틸에스테르로 대체하는 것을 제외하고는 상기 실시예 12의 일반적인 절차에 따라 경미한 변형을 가하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR:ppm(CD3OD), 8.06(2H, d, J=8.5Hz), 7.95(1H, d, J=4.5Hz), 7.65(2H,d, J=8.5Hz), 7.4(1H, d, J=4.5Hz), 4.4(2H, m), 4.1(2H, dd, J1=7.5Hz, J2=3.5Hz), 4.0(1H, t, J=5.5Hz), 3.9(1H, q, J=4.5Hz), 3.85(1H, m), 3.8(1H, t, J=5.5Hz), 3.5(1H, d, J=4Hz), 2.1(1H, m), 1.98(1H, m), 1.9(1H, m), 1.6(1H, m), 1.25(1H, m), 1.0(3H, d, J=7Hz), 0.95(3H, t, J=7.5Hz)
실시예 32: 벤조산 2-{6-[(2- t -부톡시카보닐아미노-4-메틸-펜타노일)설파모일옥시메틸]-2,2-디메틸-테트라히드로퓨로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일}-에틸에스테르 제조 (34)
아르곤하의 실온에서 25㎖ 무수 디클로로메탄 중의 상기 실시예 8의벤조산 2-(2,2-디메틸-6-설파모일옥시메틸-테트라히드로퓨로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일)-에틸에스테르 (4g, 9.97m- mol)와 2-t-부톡시카보닐아미노-4-메틸-펜타노익산(2.49g, 9.97mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 히드로클로라이드(1.9g, 9.97mmol), 디메틸아미노피리딘(1.2g, 9.97mmol) 용액을 12시간 교반하였다. 이 혼합물을 1몰 염산과 1몰 수산화나트륨 처리하고 디클로로메탄으로 추출하여 황산나트륨으로 건조시킨 후에 진공 상태에서 용매를 증발시키고 얻은 화합물을 실리카겔 상에서 디클로로메탄/메탄올 (95/5)로 용리하고, TLC (디클로로메탄/메탄올, 90/10)에 의해 Rf가 0.8인 분획을 고이게 하고 감압하에서 농축하여 흰색 거품형태로 4.3g(70%)을 수득하였다.
1H-NMR:ppm(CDCl3) 8.05(2H, m), 7.55(1H, m), 7.43(2H, m), 4.64(1H, m),4.54(1H, m), 4.47(2H, m), 4.40(2H, m),4.26(1H, m), 4.17(1H, m), 4.11(2H, m), 2.1(2H, m), 1.71(2H, m), 1.62(1H, m), 1.53(3H, s), 1.44(9H, d, J=5.8Hz), 1.33(3H, s), 0.93(6H, dd, J=6.5Hz, J=14Hz)
실시예 33: {1-[6-(2-히드록시-에틸)-2,2-디메틸-테트라히드로퓨로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일 메톡시설포닐아미노카보닐]-3-메틸-부틸}-카바믹산 t -부틸 에스테르 제조 (35)
실온에서 25㎖의 테트라히드로퓨란 중의 상기 실시예 32의 벤조산 2-{6-[(2-t-부톡시카보닐아미노-4-메틸-펜타노일)설파모일옥시메틸]-2,2-디메틸-테트라히드로퓨로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일}-에틸에스테르 (4.3g, 7mmol) 용액에 1몰 수산화리튬용액 25㎖을 서서히 적가한 후 12시간 교반하였다. 진공 상태에서 테트라히드로퓨란을 제거한 후 에테르로 추출하여 불순물을 제거한 후 혼합물을 1몰 염산으로 pH 3 내지 4로 산성화하였다. 이 혼합물을 에틸아세테이트로 추출하여 황산나트륨으로 건조시킨 후에 진공 상태에서 용매를 증발시킨 화합물을 실리카겔 상에서 디클로로메탄/메탄올(95/5)로 용리하고, TLC (디클로로메탄/메탄올, 90/10)에 의해 Rf가 0.5인 분획을 고이게 하고 감압하에서 농축하여 노란색 투명한 시럽으로 3g(82%)을 수득하였다.
1H-NMR:ppm(CDCl3) 4.64(1H, m), 4.45(1H, m), 4.23(2H, m), 4.1(2H, m), 3.8(2H, m), 1.95(2H, m), 1.88(1H, m), 1.73(2H, m), 1.53 (3H, s), 1.44(9H, d,J=5.8Hz), 1.33(3H, s), 0.93(6H, dd, J=6.5Hz, J=14Hz)
실시예 34:4-플루오로-벤조산 2-{6-[(2- t -부톡시카보닐아미노-4-메틸펜타노일)설파모일옥시메틸]-2,2-디메틸-테트라하이드로-퓨로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일}-에틸에스테르 제조 (36)
아르곤하의 실온에서 4㎖의 무수 디클로로메탄 중의 상기 실시예 33의 {1-[6-(2-히드록시-에틸)-2,2-디메틸-테트라히드로퓨로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일 메톡시설포닐아미노카보닐]-3-메틸-부틸}-카바믹산t-부틸 에스테르 (100mg, 0.23mmol), 4-플루오로-벤조산 (32mg, 0.23mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 히드로클로라이드(43mg, 0.23mmol),디메틸아미노피리딘 (27mg, 0.21mmol) 용액을 12시간 교반하였다. 이 혼합물을 1몰 염산과 1몰 수산화나트륨 처리하고 디클로로메탄으로 추출하여 황산 나트륨으로 건조시킨 후에 진공 상태에서 용매를 증발시키고 얻은 화합물을 실리카겔 상에서 디클로로메탄/메탄올 (95/5)로 용리하고, TLC (디클로로메탄/메탄올, 90/10)에 의해 Rf가 0.55인 분획을 고이게 하고 감압하에서 농축하여 흰색의 고체로 100mg(83%)을 수득하였다
실시예 35: 4-플루오로-벤조산 2-{5-[(2-아미노-4-메틸-펜타노일)설파모일옥시메틸]-3,4-디히드록시-테트라히드로퓨란-2-일}-에틸에스테르 (37)
실온에서 2㎖의 무수 디클로로메탄 중의 상기 실시예 34의 4-플루오로 벤조산 2-{6-[(2-t-부톡시카보닐아미노-4-메틸펜타노일)설파모일옥시메틸]-2,2-디메틸-테트라히드로퓨로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일}-에틸에스테르 (100mg, 0.16mmol) 용액에 트리플로로아세트산 2㎖를 서서히 적가하였다. 이 혼합물에 촉매량의 물을 첨가한 후 실온에서 12시간 교반하여 반응이 일어나게 하였다. 진공상태에서 용매를 증발시키고 얻은 생성물을 메틸알콜로 녹인 후 중탄산나트륨으로 염기성화 시키고 여과한 후 진공 상태에서 여액을 증발시키고 얻은 화합물을 실리카겔 상에서 디클로로메탄/메탄올 (90/10)로 용리하고, TLC (디클로로메탄/메탄올, 90/10)에 의해 Rf가 0.1인 분획을 고이게 하고 감압하에서 농축하여 흰색의 고체로 40mg(53%)을 수득하였다.
1H-NMR:ppm(CD3OD) 8.08 (m, 2H), 7.20 (t, 2H, J=9 Hz), 4.44 (m, 2H), 4.16(m, 2H), 4.09 (t, 1H, J=5 Hz), 3.99 (m, 1H), 3.94 (m, 1H), 3.84 (t, 1H, J=6 Hz), 3.61 (dd, 1H, J1=8.5 Hz, J2=5 Hz), 2.12 (m, 1H), 1.95 (m, 1H) 1.80 (m, 2H), 1.61 (m, 1H), 0.98 (dd, 6H, J1=11 Hz, J2=6 Hz)
실시예 36:3-니트로 벤조산 2-{5-[(2-아미노-4-메틸-펜타노일)설파모일옥시메틸]-3,4-디히드록시-테트라히드로퓨란-2-일}-에틸에스테르 제조 (38)
상기 실시예 35의 4-플루오로-벤조산 2-{6-[(2-t-부톡시카보닐아미노-4-메틸-펜타노일)설파모일옥시메틸]-2,2-디메틸-테트라히드로퓨로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일}-에틸에스테르를 3-니트로-벤조산 2-{6-[(2-t-부톡시카보닐아미노-4-메틸-펜타노일)설파모일옥시메틸]-2,2-디메틸-테트라히드로퓨로[3,4-d][1,3]-디옥솔-4-일}-에틸에스테르로 대체하는 것을 제외하고는 상기 실시예 35의 일반적인 절차에 따라 경미한 변형을 가하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR:ppm(CD3OD) 8.72(s, 1H), 8.38(dd, 1H, J1=2 Hz, J2=1 Hz), 8.33(d, 1H, J=7.5 Hz), 7.69(t, 1H, J=3.5 Hz), 4.44 (m, 2H), 4.16(m, 2H), 4.09 (t, 1H, J=5 Hz), 3.99 (m, 1H), 3.94 (m, 1H), 3.84 (t, 1H, J=6 Hz), 3.61 (dd, 1H, J1=8.5 Hz, J2=5 Hz), 2.12 (m, 1H), 1.95 (m, 1H) 1.80 (m, 2H), 1.61 (m, 1H), 0.98 (dd, 6H, J1=11 Hz, J2=6 Hz)
실시예 37: 5-니트로-퓨란-2-카르복실산 2-{5-[(2-아미노-4-메틸-펜타노일)설파모일옥시메틸]-3,4-디히드록시-테트라히드로퓨란-2-일}-에틸에스테르 제조 (39)
상기 실시예 35의 4-플루오로-벤조산 2-{6-[(2-t-부톡시카보닐아미노-4-메틸-펜타노일)설파모일옥시메틸]-2,2-디메틸-테트라히드로퓨로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일}-에틸에스테르를 5-니트로-퓨란-2-카르복실산 2-{6-[(2-t-부톡시카보닐-아미노-4-메틸펜타노일)설파모일옥시메틸]-2,2-디메틸테트라히드로퓨로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일}-에틸에스테르로 대체하는 것을 제외하고는 상기 실시예 35의 일반적인 절차에 따라 경미한 변형을 가하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR:ppm(CD3OD) 7.51 (d, 2H, J=3.5 Hz), 7.42 (d, 2H, J=3.5 Hz), 4.44(m, 2H), 4.16(m, 2H), 4.09 (t, 1H, J=5 Hz), 3.99 (m, 1H), 3.94 (m, 1H), 3.84 (t, 1H, J=6 Hz), 3.61 (dd, 1H, J1=8.5 Hz, J2=5 Hz), 2.12 (m, 1H), 1.95 (m, 1H) 1.80 (m, 2H), 1.61 (m, 1H), 0.98 (dd, 6H, J1=11 Hz, J2=6 Hz)
실시예 38: 3-피리딘-2-일-아크릴산 2-{5-[(2-아미노-4-메틸-펜타노일)설파모일옥시메틸]-3,4-디히드록시-테트라히드로퓨란-2-일}-에틸에스테르 제조(40)
상기 실시예 35의 4-플루오로-벤조산 2-{6-[(2-t-부톡시카보닐아미노-4-메틸-펜타노일)설파모일옥시메틸]-2,2-디메틸-테트라히드로퓨로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일}-에틸에스테르를 3-피리딘-2-일-아크릴산 2-{6-[(2-t-부톡시카보닐-아미노-4-메틸펜타노일)설파모일옥시메틸]-2,2-디메틸-테트라히드로퓨로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일}-에틸에스테르로 대체하는 것을 제외하고는 상기 실시예 35의 일반적인 절차에 따라 경미한 변형을 가하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR:ppm(CD3OD) 8.71 (s, 1H), 8.52 (d, 1H, J=5 Hz), 8.10 (d, 1H, J=8,5 Hz), 7.69 (d, 1H, J=15 Hz), 7.45 (dd, 1H, J1=7 Hz, J2=5.5 Hz), 6.66 (d, 1H, J=15 Hz), 4.44 (m, 2H), 4.16(m, 2H), 4.09 (t, 1H, J=5 Hz), 3.99 (m, 1H), 3.94 (m, 1H), 3.84 (t, 1H, J=6 Hz), 3.61 (dd, 1H, J1=8.5 Hz, J2=5 Hz), 2.12 (m, 1H), 1.95 (m, 1H) 1.80 (m, 2H), 1.61 (m, 1H), 0.98 (dd, 6H, J1=11 Hz, J2=6 Hz)
실시예 39: (4-브로모-페닐)-아세트산 2-{5-[(2-아미노-4-메틸-펜타노일)-설파모일옥시메틸]-3,4-디히드록시-테트라히드로퓨란-2-일}-에틸에스테르 제조(41)
상기 실시예 35의 4-플루오로-벤조산 2-{6-[(2-t-부톡시카보닐아미노-4-메틸-펜타노일)설파모일옥시메틸]-2,2-디메틸-테트라히드로퓨로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일}-에틸에스테르를 (4-브로모-페닐)-아세트산 2-{6-[(2-t-부톡시카보닐아미노-4-메틸펜타노일)설파모일옥시메틸]-2,2-디메틸-테트라히드로퓨로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일}-에틸에스테르로 대체하는 것을 제외하고는 상기 실시예 35의 일반적인 절차에 따라 경미한 변형을 가하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR:ppm(CD3OD) 7.42 (d, 2H, J=8 Hz), 7.17 (d, 2H, J=8 Hz), 4.44 (m, 2H), 4.16(m, 2H), 4.09 (t, 1H, J=5 Hz), 3.99 (m, 1H), 3.94 (m, 1H), 3.84 (t, 1H, J=6 Hz), 3.61 (dd, 1H, J1=8.5 Hz, J2=5 Hz), 3.60 (s, 2H), 2.12 (m, 1H), 1.95 (m, 1H) 1.80 (m, 2H), 1.61 (m, 1H), 0.98 (dd, 6H, J1=11 Hz, J2=6 Hz)
실시예 40: 4-브로모-벤조산 2-{5-[(2-아미노-4-메틸-펜타노일)설파모일옥시메틸] -3,4-디히드록시-테트라히드로퓨란-2-일}-에틸에스테르 제조 (42)
상기 실시예 35의 4-플루오로-벤조산 2-{6-[(2-t-부톡시카보닐아미노-4-메틸-펜타노일)설파모일옥시메틸]-2,2-디메틸-테트라히드로퓨로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일}-에틸에스테르를 4-브로모-벤조산 2-{6-[(2-t-부톡시카보닐아미노-4-메틸-펜타노일)설파모일옥시메틸]-2,2-디메틸-테트라히드로퓨로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일}-에틸에스테르로 대체하는 것을 제외하고는 상기 실시예 35의 일반적인 절차에 따라 경미한 변형을 가하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR:ppm(CD3OD) 7.87 (d, 2H, J=8.5 Hz), 7.59 (d, 2H, J=8.5 Hz), 4.44 (m, 2H), 4.16(m, 2H), 4.09 (t, 1H, J=5 Hz), 3.99 (m, 1H), 3.94 (m, 1H), 3.84 (t, 1H, J=6 Hz), 3.61 (dd, 1H, J1=8.5 Hz, J2=5 Hz), 2.12 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 1.80 (m, 2H), 1.61 (m, 1H), 0.98 (dd, 6H, J1=11 Hz, J2=6 Hz)
실시예 41: 4-페녹시-벤조산 2-{5-[(2-아미노-4-메틸-펜타노일) 설파모일옥시메틸]-3,4-디히드록시-테트라히드로퓨란-2-일}-에틸에스테르 제조 (43)
상기 실시예 35의 4-플루오로-벤조산 2-{6-[(2-t-부톡시카보닐아미노-4-메틸-펜타노일)설파모일옥시메틸]-2,2-디메틸-테트라히드로퓨로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일}-에틸에스테르를 4-페녹시-벤조산 2-{6-[(2-t-부톡시카보닐아미노-4-메틸-펜타노일)설파모일옥시메틸]-2,2-디메틸-테트라히드로퓨로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일}-에틸에스테르로 대체하는 것을 제외하고는 상기 실시예 35의 일반적인 절차에 따라 경미한 변형을 가하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR:ppm(CD3OD) (d, 2H, J=8.5 Hz), 7.41 (t, 2H, J=8 Hz), 7.22 (t, 1H, J=7.5 Hz), 7.05 (d, 2H, J=8 Hz), 6.96(d, 2H, J=8.5 Hz), 4.44 (m, 2H), 4.16(m, 2H), 4.09 (t, 1H, J=5 Hz), 3.99 (m, 1H), 3.94 (m, 1H), 3.84 (t, 1H, J=6 Hz),3.61 (dd, 1H, J1=8.5 Hz, J2=5 Hz), 2.12 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 1.80 (m, 2H), 1.61 (m, 1H), 0.98 (dd, 6H, J1=11 Hz, J2=6 Hz)
실시예 42: 3-벤조[1,3]디옥솔-5-일-아크릴산 2-{5-[(2-아미노-4-메틸-펜타노일)설파모일옥시메틸]-3,4-디히드록시-테트라히드로퓨란-2-일}-에틸에스테르 제조 (44)
상기 실시예 35의 4-플루오로-벤조산 2-{6-[(2-t-부톡시카보닐아미노-4-메틸-펜타노일)설파모일옥시메틸]-2,2-디메틸-테트라히드로퓨로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일}-에틸에스테르를 3-벤조[1,3]디옥솔-5-일-아크릴산 2-{6-[(2-t-부톡시카보닐아미노-4-메틸-펜타노일)설파모일옥시메틸]-2,2-메틸-테트라히드로퓨로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일}-에틸에스테르로 대체하는 것을 제외하고는 상기 실시예 35의 일반적인 절차에 따라 경미한 변형을 가하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR:ppm(CD3OD) 7.59 (d, 1H, J=16 Hz), 7.14 (s, 1H), 7.07 (d, 1H, J=7.5 Hz), 6.83 (d, 1H, J=7.5 Hz), 6.34 (d, 1H, J=16 Hz), 5.99(s, 2H), 4.44 (m, 2H), 4.16(m, 2H), 4.09 (t, 1H, J=5 Hz), 3.99 (m, 1H), 3.94 (m, 1H), 3.84 (t, 1H, J=6 Hz), 3.61 (dd, 1H, J1=8.5 Hz, J2=5 Hz), 2.12 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 1.80 (m, 2H), 1.61 (m, 1H), 0.98 (dd, 6H, J1=11 Hz, J2=6 Hz)
실시예 43: 3-(5-니트로-퓨란-2-일)-아크릴산 2-{5-[(2-아미노-4-메틸-펜타노일)설파모일옥시메틸]-3,4-디히드록시-테트라히드로퓨란-2-일}-에틸에스테르 제조 (45)
상기 실시예 35의 4-플루오로-벤조산 2-{6-[(2-t-부톡시카보닐아미노-4-메틸-펜타노일)설파모일옥시메틸]-2,2-디메틸-테트라히드로퓨로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일}-에틸에스테르를 3-(5-니트로-퓨란-2-일)-아크릴산 2-{6-[(2-t-부톡시카보닐아미노-4-메틸-펜타노일)설파모일옥시메틸]-2,2-디메틸-테트라히드로퓨로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일}-에틸에스테르로 대체하는 것을 제외하고는 상기 실시예 35의 일반적인 절차에 따라 경미한 변형을 가하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR:ppm(CD3OD) 7.50 (d, 1H, J=16 Hz), 7.49 (d, 1H, J=4 Hz), 7.05 (d, 1H, J=4 Hz), 6.60 (d, 1H, J=16 Hz), 4.44 (m, 2H), 4.16(m, 2H), 4.09 (t, 1H, J=5 Hz), 3.99 (m, 1H), 3.94 (m, 1H), 3.84 (t, 1H, J=6 Hz), 3.61 (dd, 1H, J1=8.5 Hz, J2=5 Hz), 2.12 (m, 1H), 1.95 (m, 1H) 1.80 (m, 2H), 1.61 (m, 1H), 0.98 (dd, 6H, J1=11 Hz, J2=6 Hz)
실시예 44: 5-브로모-퓨란-2-카르복시산 2-{5-[(2-아미노-4-메틸-펜타노일)설파모일옥시메틸]-3,4-디히드록시-테트라히드로퓨란-2-일}-에틸에스테르 제조 (46)
상기 실시예 35의 4-플루오로-벤조산 2-{6-[(2-t-부톡시카보닐아미노-4-메틸-펜타노일)설파모일옥시메틸]-2,2-디메틸-테트라히드로퓨로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일}-에틸에스테르를 5-브로모-퓨란-2-카르복실산 2-{6-[(2-t-부톡시카보닐아미노-4-메틸-펜타노일)설파모일옥시메틸]-2,2-디메틸-테트라히드로퓨로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일}-에틸에스테르로 대체하는 것을 제외하고는 상기 실시예 35의 일반적인 절차에 따라 경미한 변형을 가하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR:ppm(CD3OD) 7.23 (d, 2H, J=3.5 Hz), 6.61 (d, 2H, J=3.5 Hz), 4.44 (m, 2H), 4.16(m, 2H), 4.09 (t, 1H, J=5 Hz), 3.99 (m, 1H), 3.94 (m, 1H), 3.84 (t, 1H, J=6 Hz), 3.61 (dd, 1H, J1=8.5 Hz, J2=5 Hz), 2.12 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 1.80 (m, 2H), 1.61 (m, 1H), 0.98 (dd, 6H, J1=11 Hz, J2=6 Hz)
실시예 45: 3-(5-니트로-티오펜-2-일)-아크릴산 2-{5-[(2-아미노-4-메틸-펜타노일)설파모일옥시메틸]-3,4-디히드록시-테트라히드로퓨란-2-일}-에틸에스테르 제조 (47)
상기 실시예 35의 4-플루오로-벤조산 2-{6-[(2-t-부톡시카보닐아미노-4-메틸-펜타노일)설파모일옥시메틸]-2,2-디메틸-테트라히드로퓨로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일}-에틸에스테르를 3-(5-니트로-티오펜-2-일)-아크릴산 2-{6-[(2-t-부톡시카보닐아미노-4-메틸-펜타노일)설파모일옥시메틸]-2,2-디메틸-테트라히드로퓨로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일}-에틸에스테르로 대체하는 것을 제외하고는 상기 실시예 35의 일반적인 절차에 따라 경미한 변형을 가하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR:ppm(CD3OD) 7.92(d, 2H, J=4.5 Hz), 7.73 (d, 1H, J=16 Hz), 7.40(d, 2H, J=4.5 Hz), 6.52 (d, 1H, J=16 Hz), 4.44 (m, 2H), 4.16(m, 2H), 4.09 (t, 1H, J=5 Hz), 3.99(m, 1H), 3.94 (m, 1H), 3.84 (t, 1H, J=6 Hz), 3.61 (dd, 1H, J1=8.5 Hz, J2=5 Hz), 2.12 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 1.80 (m, 2H), 1.61 (m,1H),0.98 (dd, 6H, J1=11 Hz, J2=6 Hz)
실시예 46:5-페닐-펜타-2,4-디에노익산 2-{5-[(2-아미노-4-메틸-펜타노일)설파모일옥시메틸]-3,4-디히드록시-테트라히드로퓨란-2-일}-에틸에스테르 제조 (48)
상기 실시예 35의 4-플루오로-벤조산 2-{6-[(2-t-부톡시카보닐아미노-4-메틸-펜타노일)설파모일옥시메틸]-2,2-디메틸-테트라히드로퓨로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일}-에틸에스테르를 5-페닐-펜타-2,4-디에노익산 2-{6-[(2-t-부톡시카보닐-아미노-4-메틸-펜타노일)설파모일옥시메틸]-2,2-디메틸-테트라히드로퓨로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일}-에틸에스테르로 대체하는 것을 제외하고는 상기 실시예 35의 일반적인 절차에 따라 경미한 변형을 가하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR:ppm(CD3OD) 7.49(m, 3H), 7.32 (m, 3H), 6.98 (d, 2H, J=4.5 Hz), 6.02 (d, 1H, J=16 Hz), 4.44 (m, 2H), 4.16(m, 2H), 4.09 (t, 1H, J=5 Hz), 3.99 (m, 1H), 3.94 (m, 1H), 3.84 (t, 1H, J=6 Hz), 3.61 (dd, 1H, J1=8.5 Hz, J2=5 Hz), 2.12 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 1.80 (m, 2H), 1.61 (m,1H),0.98 (dd, 6H, J1=11 Hz, J2=6 Hz)
실시예 47: 4-클로로-3-니트로-벤조산 2-{5-[(2-아미노-4-메틸-펜타노일)설파모일옥시메틸]-3,4-디히드록시-테트라히드로퓨란-2-일}-에틸에스테르 제조 (49)
상기 실시예 35의 4-플루오로-벤조산 2-{6-[(2-t-부톡시카보닐아미노-4-메틸-펜타노일)설파모일옥시메틸]-2,2-디메틸-테트라히드로퓨로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일}-에틸에스테르를 4-클로로-3-니트로-벤조산 2-{6-[(2-t-부톡시카보닐-아미노-4-메틸-펜타노일)설파모일옥시메틸]-2,2-디메틸-테트라히드로퓨로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일}-에틸에스테르로 대체하는 것을 제외하고는 상기 실시예 35의 일반적인 절차에 따라 경미한 변형을 가하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR:ppm(CD3OD) 8.45(1H, d, J=2Hz), 8.2(1H, dd, J1=8.5Hz, J2=2Hz), 7.77(1H, d, J=8.5Hz), 4.4(2H, m), 4.1(2H, dd, J1=7.5Hz, J2=3.5Hz), 4.0(1H, t, J=5.5Hz), 3.9(1H 4.44 (m, 2H), 4.16(m, 2H), 4.09 (t, 1H, J=5), 3.99 (m, 1H), 3.94 (m, 1H), 3.84 (t, 1H, J=6 Hz), 3.61 (dd, 1H, J1=8.5 Hz, J2=5 Hz), 2.12 (m, 1H), 1.95 (m, 1H) 1.80 (m, 2H), 1.61 (m, 1H), 0.98 (dd, 6H, J1=11 Hz, J2=6 Hz)
실시예 48: 7-브로모-2-옥소-2H-크로멘-3-카르복실산 2-{5-[(2-아미노-4-메틸-펜타노일)설파모일옥시메틸]-3,4-디히드록시-테트라히드로퓨란-2-일}-에틸에스테르 제조 (50)
상기 실시예 35의 4-플루오로-벤조산 2-{6-[(2-t-부톡시카보닐아미노-4-메틸-펜타노일)설파모일옥시메틸]-2,2-디메틸-테트라히드로퓨로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일}-에틸에스테르를 7-브로모-2-옥소-2H-크로멘-3-카르복실산 2-{6-[(2-t-부톡시카보닐아미노-4-메틸-펜타노일)설파모일옥시메닐]-2,2-디메틸-테트라히드로퓨로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일}-에틸에스테르로 대체하는 것을 제외하고는 상기 실시예 35의 일반적인 절차에 따라 경미한 변형을 가하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR:ppm(CD3OD) 8.71 (1H, d, J=24Hz), 8.01(1H, dd, J1=19.5Hz, J2=2Hz), 7.82(1H, m), 7.31(1H, dd, J1=9Hz, J2=2Hz), 4.4(2H, m), 4.1(2H, dd, J1=7.5Hz, J2=3.5Hz), 4.0(1H, t, J=5.5Hz), 3.9(1H 4.44 (m, 2H), 4.16(m, 2H),4.09 (t, 1H, J=5 Hz), 3.99 (m, 1H), 3.94 (m, 1H), 3.84 (t, 1H, J=6 Hz), 3.61 (dd, 1H, J1=8.5 Hz, J2=5 Hz), 2.12 (m, 1H), 1.95 (m, 1H) 1.80 (m, 2H), 1.61 (m, 1H), 0.98 (dd, 6H, J1=11 Hz, J2=6 Hz)
실시예 49:1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-2-카르복실산 2-{5-[(2-아미노-4-메틸-펜타노일)설파모일옥시메틸]-3,4-디히드록시-테트라히드로퓨란-2-일}-에틸에스테르 제조 (51)
상기 실시예 35의 4-플루오로-벤조산 2-{6-[(2-t-부톡시카보닐아미노-4-메틸-펜타노일)설파모일옥시메틸]-2,2-디메틸-테트라히드로퓨로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일}-에틸에스테르를 1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-2-카르복실산 2-{6-[(2-t-부톡시카보닐아미노-4-메틸-펜타노일)설파모일옥시메틸]-2,2-디메틸-테트라히드로퓨로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일}-에틸에스테르로 대체하는 것을 제외하고는 상기 실시예 35의 일반적인 절차에 따라 경미한 변형을 가하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR:ppm(CD3OD) 7.13(m, 3H), 7.06(m, 1H), 4.4(2H, m), 4.32(S, 2H), 4.22(m, 1H), 4.1(2H, dd, J1=7.5Hz, J2=3.5Hz), 4.0(1H, t, J=5.5Hz), 3.9(1H 4.44 (m, 2H), 4.16(m, 2H), 4.09 (t, 1H, J=5 Hz), 3.09(dd, 1H, J1=16 Hz, J2=4.5 Hz),2.95 (dd, 1H, J1=16 Hz, J2=10 Hz), 3.94 (m, 1H), 3.84 (t, 1H, J=6 Hz), 3.61 (dd, 1H, J1=8.5 Hz, J2=5 Hz), 2.12 (m, 1H), 1.95 (m, 1H) 1.80 (m, 2H), 1.61 (m, 1H), 0.98 (dd, 6H, J1=11 Hz, J2=6 Hz)
실시예 50: 3-(3,4-디클로로-페닐)-아크릴산 2-{5-[(2-아미노-4-메틸-펜타노일)설파모일옥시메틸]-3,4-디히드록시-테트라히드로퓨란-2-일}-에틸에스테르 제조 (52)
상기 실시예 35의 4-플루오로-벤조산 2-{6-[(2-t-부톡시카보닐아미노-4-메틸-펜타노일)설파모일옥시메틸]-2,2-디메틸-테트라히드로퓨로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일}-에틸에스테르를 3-(3,4-디클로로-페닐)-아크릴산 2-{6-[(2-t-부톡시카보닐아미노-4-메틸-펜타노일)설파모일옥시메틸]-2,2-디메틸-테트라히드로퓨로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일}-에틸에스테르로 대체하는 것을 제외하고는 상기 실시예 35의 일반적인 절차에 따라 경미한 변형을 가하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR:ppm(CD3OD) 7.75(1H, s), 7.57(1H, d, J=16 Hz), 7.50(2H, s),6.64(1H, d, J=16 Hz), 4.4(2H, m), 4.1(2H, dd, J1=7.5Hz, J2=3.5Hz), 4.0(1H, t, J=5.5Hz), 3.9(1H 4.44 (m, 2H), 4.16(m, 2H), 4.09 (t, 1H, J=5 Hz), 3.99 (m, 1H), 3.94 (m, 1H), 3.84 (t, 1H, J=6 Hz), 3.61 (dd, 1H, J1=8.5 Hz, J2=5 Hz), 2.12 (m, 1H), 1.95 (m, 1H) 1.80 (m, 2H), 1.61 (m, 1H), 0.98 (dd, 6H, J1=11 Hz, J2=6 Hz)
실시예 51:3-비페닐-4-일-아크릴산 2-{5-[(2-아미노-4-메틸-펜타노일)설파모일옥시메틸]-3,4-디히드록시-테트라히드로퓨란-2-일}-에틸에스테르 제조 (53)
상기 실시예 35의 4-플루오로-벤조산 2-{6-[(2-t-부톡시카보닐아미노-4-메틸-펜타노일)설파모일옥시메틸]-2,2-디메틸-테트라히드로퓨로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일}-에틸에스테르를 3-비페닐-4-일-아크릴산 2-{6-[(2-t-부톡시카보닐아미노-4-메틸-펜타노일)설파모일옥시메틸]-2,2-디메틸-테트라히드로퓨로[3,4-d][1,3] 디옥솔-4-일}-에틸에스테르로 대체하는 것을 제외하고는 상기 실시예 35의 일반적인 절차에 따라 경미한 변형을 가하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR:ppm(CD3OD) 7.75(d, 1H, J=16 Hz), 7.7(s 4H,), 7.64(d, 2H, J=7.5 Hz), 7.45(t, 2H, J=7.5 Hz), 7.37(t, 1H, J=7.5 Hz), 6.57(d, 1H, J=16 Hz) 4.44 (m, 2H), 4.16(m, 2H), 4.09 (t, 1H, J=5 Hz), 3.99 (m, 1H), 3.94 (m, 1H), 3.84 (t, 1H, J=6 Hz), 3.61 (dd, 1H, J1=8.5 Hz, J2=5 Hz), 3.25(t, 2H, J=8 Hz), 2.70(t, 2H, J=8 Hz) 2.12 (m, 1H), 1.95 (m, 1H) 1.80 (m, 2H), 1.61 (m, 1H),0.98 (dd, 6H, J1=11 Hz, J2=6 Hz)
실시예 52: (4-클로로-페닐)-아세트산 2-{5-[(2-아미노-4-메틸-펜타노일)설파모일옥시메틸]-3,4-디히드록시-테트라히드로퓨란-2-일}-에틸에스테르 제조 (54)
상기 실시예 35의 4-플루오로-벤조산 2-{6-[(2-t-부톡시카보닐아미노-4-메틸-펜타노일)설파모일옥시메틸]-2,2-디메틸-테트라히드로퓨로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일}-에틸에스테르를 (4-클로로-페닐)-아세트산 2-{6-[(2-t-부톡시카보닐아미노-4-메틸-펜타노일)설파모일옥시메틸]-2,2-디메틸-테트라히드로퓨로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일}-에틸에스테르로 대체하는 것을 제외하고는 상기 실시예 35의 일반적인 절차에 따라 경미한 변형을 가하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR:ppm(CD3OD) 7.31(d, 2H, J=8 Hz), 7.27(d, 2H, J=8 Hz), 4.44 (m, 2H), 4.16(m, 2H), 4.09 (t, 1H, J=5 Hz), 3.99 (m, 1H), 3.94 (m, 1H), 3.84 (t, 1H, J=6 Hz), 3.66(s, 2H), 3.61 (dd, 1H, J1=8.5 Hz, J2=5 Hz), 3.25(t, 2H, J=8 Hz), 2.70(t, 2H, J=8 Hz) 2.12 (m, 1H), 1.95 (m, 1H) 1.80 (m, 2H), 1.61 (m, 1H), 0.98 (dd, 6H, J1=11 Hz, J2=6 Hz)
실시예 53: 5-(4-니트로-페닐에티닐)-퓨란-2-카르복실산 2-{5-[(2-아미노-4-메틸-펜타노일)설파모일옥시메틸]-3,4-디히드록시-테트라히드로퓨란-2-일}-에틸에스테르 제조 (55)
상기 실시예 35의 4-플루오로-벤조산 2-{6-[(2-t-부톡시카보닐아미노-4-메틸-펜타노일)설파모일옥시메틸]-2,2-디메틸-테트라히드로퓨로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일}-에틸에스테르를 5-(4-니트로-페닐에티닐)-퓨란-2-카르복실산 2-{6-[(2-t-부톡시카보닐아미노-4-메틸-펜타노일)설파모일옥시메틸]-2,2-디메틸-테트라히드로퓨로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일}-에틸에스테르로 대체하는 것을 제외하고는 상기 실시예 35의 일반적인 절차에 따라 경미한 변형을 가하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR:ppm(CD3OD) 8.08(d, 2H, J=8 Hz), 7.95(d, 1H, J=3 Hz), 7.68(d, 2H, J=8 Hz), 7.37(d, 1H, J=3 Hz), 4.44 (m, 2H), 4.16(m, 2H), 4.09 (t, 1H, J=5 Hz), 3.99 (m, 1H), 3.94 (m, 1H), 3.84 (t, 1H, J=6 Hz), 3.61 (dd, 1H, J1=8.5 Hz, J2=5 Hz), 3.25(t, 2H, J=8 Hz), 2.70(t, 2H, J=8 Hz) 2.12 (m, 1H), 1.95 (m, 1H) 1.80 (m, 2H), 1.61 (m, 1H), 0.98 (dd, 6H, J1=11 Hz, J2=6 Hz)
실시예 54:5-페닐-펜트-2-엔-4-이노익산 2-{5-[(2-아미노-4-메틸-펜타노일)설파모일옥시메틸]-3,4-디히드록시-테트라히드로퓨란-2-일}-에틸에스테르 제조 (56)
상기 실시예 35의 4-플루오로-벤조산 2-{6-[(2-t-부톡시카보닐아미노-4-메틸-펜타노일)설파모일옥시메틸]-2,2-디메틸-테트라히드로퓨로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일}-에틸에스테르를 5-페닐-펜트-2-엔-4-이노익산 2-{6-[(2-t-부톡시카보닐-아미노-4-메틸-펜타노일)설파모일옥시메틸]-2,2-디메틸-테트라히드로퓨로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일}-에틸에스테르로 대체하는 것을 제외하고는 상기 실시예 35의 일반적인 절차에 따라 경미한 변형을 가하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR:ppm(CD3OD) 8.2(3H, m), 7.67(2H, d, J=9 Hz), 6.97(1H, d, J=16 Hz), 6.39(1H, d, J=16 Hz), 4.4(2H, m), 4.1(2H, dd, J1=7.5Hz, J2=3.5Hz), 4.0(1H, t, J=5.5Hz), 3.9(1H 4.44 (m, 2H), 4.16(m, 2H), 4.09 (t, 1H, J=5 Hz), 3.99 (m, 1H), 3.94 (m, 1H), 3.84 (t, 1H, J=6 Hz), 3.61 (dd, 1H, J1=8.5 Hz, J2=5 Hz), 2.12 (m, 1H), 1.95 (m, 1H) 1.80 (m, 2H), 1.61 (m, 1H), 0.98 (dd, 6H, J1=11 Hz, J2=6 Hz)
실시예 55: 페닐-카바믹산 2-{6-[(2- t -부톡시카보닐아미노-4-메틸-펜타노일)설파모일옥시메틸]-2,2-디메틸-테트라히드로퓨로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일}-에틸에스테르 제조 (57)
아르곤하의 실온에서 무수 디클로로메탄 4㎖ 중의 {1-[6-(2-히드록시-에틸)-2,2-디메틸-테트라히드로퓨로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일메톡시설포닐아미노카보닐]-3-메틸-부틸}-카바믹산t-부틸 에스테르 (100mg, 0.23mmol), 페닐이소시아네이트 (38mg, 0.23mmol) 용액에 촉매량의 1,8-디아자바이시클로[5,4,0]언덱-7-엔(DBU) 한 방울을 넣어주고 30분 동안 교반하였다. 진공 상태에서 용매를 증발시키고 얻은 화합물을 실리카겔 상에서 디클로로메탄/메탄올 (95/5)로 용리하고, TLC (디클로로메탄/메탄올, 90/10)에 의해 Rf가 0.55인 분획을 고이게 하고 감압하에서 농축하여 흰색의 고체로 100mg(83%)을 수득하였다
실시예 56: 페닐-카바믹산 2-{5-[(2-아미노-4-메틸-펜타노일)설파모일옥시메틸]-3,4-디히드록시-테트라히드로퓨란-2-일}-에틸에스테르 제조 (58)
상기 실시예 35의 4-플루오로-벤조산 2-{6-[(2-t-부톡시카보닐아미노-4-메틸-펜타노일)설파모일옥시메틸]-2,2-디메틸-테트라히드로퓨로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일}-에틸에스테르를 페닐-카바믹산 2-{6-[(2-t-부톡시카보닐아미노-4-메틸-펜타노일)설파모일옥시메틸]-2,2-디메틸-테트라히드로퓨로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일}-에틸에스테르로 대체하는 것을 제외하고는 상기 실시예 35의 일반적인 절차에 따라 경미한 변형을 가하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR:ppm(CD3OD) 7.35(2H, d, J=8 Hz), 7.20(2H, t, J=7.5 Hz), 6.94(1H, t, J=7.5 Hz), 4.4(2H, m), 4.1(2H, dd, J1=7.5Hz, J2=3.5Hz), 4.0(1H, t, J=5.5Hz), 3.9(1H 4.44 (m, 2H), 4.16(m, 2H), 4.09 (t, 1H, J=5 Hz), 3.99 (m, 1H), 3.94 (m, 1H), 3.84 (t, 1H, J=6 Hz), 3.61 (dd, 1H, J1=8.5 Hz, J2=5 Hz), 2.12 (m, 1H), 1.95 (m, 1H) 1.80 (m, 2H), 1.61 (m, 1H), 0.98 (dd, 6H, J1=11 Hz, J2=6 Hz)
실시예 57: 펜에틸-카바믹산 2-{5-[(2-아미노-4-메틸-펜타노일)설파모일옥시메틸] -3,4-디히드록시-테트라히드로퓨란-2-일}-에틸에스테르 제조 (59)
상기 실시예 35의 4-플루오로-벤조산 2-{6-[(2-t-부톡시카보닐아미노-4-메틸-펜타노일)설파모일옥시메틸]-2,2-디메틸-테트라히드로퓨로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일}-에틸에스테르를 {1-[2,2-디메틸-6-(2-펜에틸카바모일옥시에틸)-테트라히드로퓨로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일메톡시설포닐아미노카보닐]-3-메틸-부틸}-카바믹산t-부틸 에스테르로 대체하는 것을 제외하고는 상기 실시예 35의 일반적인 절차에 따라 경미한 변형을 가하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR:ppm(CD3OD) 7.18(t, 2H, J=8 Hz), 7.12(d, 2H, J=8 Hz), 4.4(2H, m), 4.1(2H, dd, J1=7.5Hz, J2=3.5Hz), 4.0(1H, t, J=5.5Hz), 3.9(1H 4.44 (m, 2H), 4.16(m, 2H), 4.09 (t, 1H, J=5 Hz), 3.99 (m, 1H), 3.94 (m, 1H), 3.84 (t, 1H, J=6 Hz), 3.61 (dd, 1H, J1=8.5 Hz, J2=5 Hz), 3.25(t, 2H, J=8 Hz), 2.70(t, 2H, J=8 Hz) 2.12 (m, 1H), 1.95 (m, 1H) 1.80 (m, 2H), 1.61 (m, 1H), 0.98 (dd, 6H, J1=11 Hz, J2=6 Hz)
실시예 58:(4-페녹시-페닐)-카바믹산 2-{5-[(2-아미노-4-메틸-펜타노일)설파모일옥시메틸]-3,4-디히드록시-테트라히드로퓨란-2-일}-에틸에스테르 제조 (60)
상기 실시예 35의 4-플루오로-벤조산 2-{6-[(2-t-부톡시카보닐아미노-4-메틸-펜타노일)설파모일옥시메틸]-2,2-디메틸-테트라히드로퓨로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일}-에틸에스테르를 (4-페녹시-페닐)-카바믹산 2-{6-[(2-t-부톡시카보닐아미노-4-메틸-펜타노일)설파모일옥시메틸]-2,2-디메틸-테트라히드로퓨로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일}-에틸에스테르로 대체하는 것을 제외하고는 상기 실시예 35의 일반적인 절차에 따라 경미한 변형을 가하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR:ppm(CD3OD) 7.35(2H, d, J=8 Hz), 7.25(2H, t, J=7.5 Hz), 7.00(1H, t, J=7.5 Hz), 6.85(4H, m), 4.4(2H, m), 4.1(2H, dd, J1=7.5Hz, J2=3.5Hz), 4.0(1H, t, J=5.5Hz), 3.9(1H 4.44 (m, 2H), 4.16(m, 2H), 4.09 (t, 1H, J=5 Hz), 3.99 (m, 1H), 3.94 (m, 1H), 3.84 (t, 1H, J=6 Hz), 3.61 (dd, 1H, J1=8.5 Hz, J2=5 Hz), 2.12 (m, 1H), 1.95 (m, 1H) 1.80 (m, 2H), 1.61 (m, 1H), 0.98 (dd, 6H, J1=11 Hz, J2=6 Hz)
실험예 1. 효소활성측정
본 발명의 화합물들의 항생 활성은 화합물에 의한 류실 또는 이소류실-tRNA 신테타아제 효소의 활성억제정도로 측정하였다(Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters,11, pp961-964, 2001).
류실 또는 이소류실-tRNA 신테타아제의 아미노아실래이션 억제정도를 [3H]이소류신이 일반식Ⅰ의 화합물의 존재하에 트리클로로아세트산으로 침전가능한 tRNA에 삽입되는 정도를 측정함으로써 평가되었다.
1-1. LRS (Leucyl-tRNA synthetase) 효소반응 저해능 검색
반응은 최종 50㎕ 단위로 진행하였으며 반응은 0.1 ㎎/㎖ BSA(bovine serum albumin), 20 mM 염화칼륨, 10 mM 염화마그네슘, 20 mM 2-머캅토에탄올, 4 mM ATP, 0.4 ㎎/㎖ tRNA, 0.2 μM [3H] 류신(leucine)으로 이루어진 반응용액에서 진행하였으며 96 웰 플레이트를 반응용기로 사용하여, 실온에서 15분간 반응을 진행하였다.
반응 시작은 반응액 25 ㎕에 DMSO에 용해된 본 발명의 화합물을 5 ㎕(최종농도 1nM~20μM)씩 첨가한 후, 희석된 재조합 대장균 류실-tRNA 신테타아제 (leucyl-tRNA synthetase, 대장균으로부터 재조합단백질을 생산, 정제하여 사용) 효소액 20㎕ (최종농도 5 nM)을 첨가하여 시작하였다. 반응 종료는 일정시간 동안 10% TCA(trichloroacetic acid)에 미리 적셔놓은 원형거름종이 (2.3 cm Whatman 3MM Pad, Thomas)에 10㎕의 반응용액을 떨어뜨려 RNA가 거름종이 상에 불용성 침전을 형성하도록 하였다. 반응이 모두 종료된 후 거름종이들을 5% TCA 용액으로 30분 간격으로 3번씩 세척한 다음 95% 에탄올에 15분간 방치한 후 건조시켜 신틸레이션 바이알(scintillation vial)에 넣고 5 ㎖의 액체섬광계수액(Optiphase'SuperMix', 제조사:Wallac)을 첨가하여 액체섬광계수기(Beckman, LS6500)로 동위원소로 라벨된 아미노산과 중합된 tRNA의 값을 측정하였다.
저해제 활성은 IC50값, 즉 효소활성을 50% 정도로 억제하는데 필요한 저해제의 농도로 표시되었고, 본 발명의 상기 화합물들의 류실-tRNA 신테타아제에 대한 IC50값은 표 1에 나타내었다.
화합물번호 IC50(nM) 화합물번호 IC50(nM) 화합물번호 IC50(nM)
14 10 29 97 46 62
15 89 30 27 47 24
16 83 31 15 48
17 106 32 37 49 119
18 27 33 94 50 108
19 30 51 158
20 7 37 62 52 105
21 160 38 102 53 62
22 24 39 26 54 105
23 22 40 50 55 41
24 104 41 140 56 102
25 26 42 25
26 32 43 113 58 33
27 85 44 27 59 47
28 14 45 87 60 15
최소 저해농도(minimum inhibitory concentration, MIC)를 측정하기 위하여, 2배로 더 희석한 본 발명의 화합물들을 약 5×104개의 박테리아가 들어있는 100㎕ 배지를 담은 마이크로플레이트에 첨가하여, 30 내지 37℃에서 밤새 배양한 후, 박테리아의 생장률을 흡광도로 측정하였다. MIC 값은 시험 생물체의 생장을 저해하는 최소한의 화합물 농도로 정의되며, 본 발명의 상기 화합물들의 MIC 값은 모두 128㎍/㎖ 이상 이었다.
1-2. IRS (isoleucyl-tRNA synthetase) 효소반응 저해능 검색
반응은 최종 50㎕ 단위로 진행하였으며 반응은 0.1 ㎎/㎖ BSA, 20 mM 염화칼륨, 10 mM 염화마그네슘, 20 mM 2-머캅토에탄올, 4 mM ATP, 0.4 ㎎/㎖ tRNA, 0.2 μM [3H]이소류신(isoleucine)으로 이루어진 반응용액에서 진행하였으며 96 웰 플레이트를 반응용기로 사용하여, 실온에서 15분간 반응을 진행하였다.
반응시작은 반응액 25 ㎕에 DMSO에 용해된 저해제를 5 ㎕를 첨가한 후 희석된 재조합 대장균 이소류실-tRNA 신테타아제 (isoleucyl-tRNA synthetase)효소액 20㎕ (최종농도 5 nM)을 첨가하여 시작하였다. 반응 종료는 일정시간 동안 10% TCA에 미리 적셔놓은 원형거름종이 (2.3 cm Whatman 3MM Pad, Thomas)에 10㎕의 반응용액을 떨어뜨려 RNA가 거름종이 상에 불용성 침전을 형성하도록 하였다. 반응이 모두 종료된 후 거름종이들을 5% TCA 용액으로 30분 간격으로 3번씩 세척한 다음 95% 에탄올에 15분간 방치한 후 건조시켜 신틸레이션 바이알(scintillation vial)에 넣고 5 ㎖의 액체섬광계수액을 첨가하여 액체섬광계수기로 동위원소로 라벨된 아미노산과 중합된 tRNA의 값을 측정하였다.
저해제 활성은 IC50값, 즉 효소활성을 50% 정도로 억제하는데 필요한 저해제의 농도로 표시되었고, 본 발명의 상기 화합물들의 이소류실-tRNA 신테타아제에 대한 IC50값은 표 2에 나타내었다.
화합물번호 IC50(nM) 화합물번호 IC50(nM) 화합물번호 IC50(nM)
14 10 29 97 46 62
15 89 30 27 47 24
16 83 31 15 48 108
17 106 32 37 49 119
18 27 33 94 50 108
19 30 51 158
20 7 37 62 52 105
21 160 38 102 53 62
22 24 39 26 54 105
23 22 40 50 55 41
24 104 41 140 56 102
25 26 42 25 57 47
26 32 43 113 58 33
27 85 44 27 59 47
28 14 45 87 60 15
본 발명의 아미노아실 아데닐레이트 유사체 화학식 Ⅰ, Ⅱ, Ⅲ, Ⅳ 의 화합물은 단백질 합성에 필수적인 류실-tRNA 신테타아제및 이소류실-tRNA 신테타아제 효소의 활성을 저해하여 생장이 억제되므로, 기존 항생제에 내성이 있는 병원균에 대한 치료제 및 약제 내성 발생확률을 최소화한 항생제로 사용될 수 있다.

Claims (15)

  1. 하기 일반식(Ⅰ)로 표기되는 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 이성질체:
    (Ⅰ)
    상기의 식에서,
    A는 하나이상의 시클로알킬, 아릴알킬, 융합되거나 비융합된 복소환; 이들로 치환된 탄소수 1 내지 10의 알킬, 알킬아미노, 알케닐, 알키닐기이고;
    R1및 R2는 수소 또는 저급알킬기이며, 단 R1및 R2가 동시에 동일한 치환기는 아니다.
  2. 하기 일반식(Ⅱ)로 표기되는 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 이성질체:
    (Ⅱ)
    상기의 식에서,
    A1는 R3로 치환된 페닐환, 벤질기, 페녹시벤질기; 이 치환기들로 치환된 탄소수 1 내지 10의 알킬기, 알케닐, 알키닐, 알킬아미노, 아민기 또는 이들의 조합으로 구성되는 치환기이고;
    R1및 R2는 수소 또는 저급알킬기이며, 단 R1및 R2가 동시에 동일한 치환기는 아니며;
    R3는 하나이상의 니트로기, 아미노기, 할라이드기 또는 저급알킬기 및 이들의 조합으로 구성되는 치환기이다.
  3. 제 2항에 있어서,
    3-(4-니트로-페닐)-아크릴산 2-{5-[(2-아미노-3-메틸-펜타노일)설파모일옥시메틸]-3,4-디히드록시-테트라히드로퓨란-2-일}-에틸에스테르,
    3-니트로-벤조산 2-{5-[(2-아미노-3-메틸-펜타노일)설파모일옥시메틸]-3,4-디히드록시-테트라히드로퓨란-2-일}-에틸에스테르,
    3-니트로 벤조산 2-{5-[(2-아미노-4-메틸-펜타노일)설파모일옥시메틸]-3,4-디히드록시-테트라히드로퓨란-2-일}-에틸에스테르,
    (4-브로모-페닐)-아세트산 2-{5-[(2-아미노-3-메틸-펜타노일)설파모일옥시메틸]-3,4-디히드록시-테트라히드로퓨란-2-일}-에틸에스테르,
    (4-브로모-페닐)-아세트산 2-{5-[(2-아미노-4-메틸-펜타노일)-설파모일메틸]-3,4-디히드록시-테트라히드로퓨란-2-일}-에틸에스테르,
    4-브로모 벤조산 2-{5-[(2-아미노-3-메틸-펜타노일)설파모일옥시 메틸]-3,4-디히드록시-테트라히드로퓨란-2-일}-에틸에스테르,
    4-브로모 벤조산 2-{5-[(2-아미노-4-메틸-펜타노일)설파모일옥시메틸]-3,4-디히드록시-테트라히드로퓨란-2-일}-에틸에스테르,
    4-클로로-3-니트로-벤조산 2-{5-[(2-아미노-3-메틸-펜타노일)설파모일옥시메틸]-3,4-디히드록시-테트라히드로퓨란-2-일}-에틸에스테르,
    4-클로로-3-니트로-벤조산 2-{5-[(2-아미노-4-메틸-펜타노일)설파모일옥시메틸]-3,4-디히드록시-테트라히드로퓨란-2-일}-에틸에스테르,
    5-페닐-펜타-2,4-디에노익산 2-{5-[(2-아미노-3-메틸-펜타노일)설파모일옥시메틸]-3,4-디히드록시-테트라히드로퓨란-2-일}-에틸에스테르,
    5-페닐-펜타-2,4-디에노익산 2-{5-[(2-아미노-4-메틸-펜타노일)설파모일옥시메틸]-3,4-디히드록시-테트라히드로퓨란-2-일}-에틸에스테르,
    3-(3,4-디클로로-페닐)-아크릴산 2-{5-[(2-아미노-3-메틸-펜타노일)설파모일옥시메틸]-3,4-디히드록시-테트라히드로퓨란-2-일}-에틸에스테르,
    3-(3,4-디클로로-페닐)-아크릴산 2-{5-[(2-아미노-4-메틸-펜타노일)설파모일옥시메틸]-3,4-디히드록시-테트라히드로퓨란-2-일}-에틸에스테르,
    (4-클로로-페닐)-아세트산 2-{5-[(2-아미노-3-메틸-펜타노일) 설파모일옥시메틸]-3,4-디히드록시-테트라히드로퓨란-2-일}-에틸에스테르,
    (4-클로로-페닐)-아세트산 2-{5-[(2-아미노-4-메틸-펜타노일) 설파모일옥시메틸]-3,4-디히드록시-테트라히드로퓨란-2-일}-에틸에스테르,
    4-플루오로-벤조산 2-{5-[(2-아미노-4-메틸-펜타노일)설파모일옥시메틸]-3,4-디히드록시-테트라히드로퓨란-2-일}-에틸에스테르,
    페닐-카바믹산 2-{5-[(2-아미노-4-메틸-펜타노일)설파모일옥시메틸]-3,4-디히드록시-테트라히드로퓨란-2-일}-에틸에스테르,
    펜에틸-카바믹산 2-{5-[(2-아미노-4-메틸-펜타노일)설파모일옥시메틸]-3,4-디히드록시-테트라히드로퓨란-2-일}-에틸에스테르인 화합물.
  4. 하기 일반식(Ⅲ)으로 표기되는 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 이성질체:
    (Ⅲ)
    상기의 식에서,
    A2는 R3로 치환된 5 내지 6원 복소환; 이 복소환으로 치환된 탄소수 1 내지 10의 알킬기, 알케닐, 알키닐, 알킬아미노 또는 아민기이고;
    R1및 R2는 수소 또는 저급알킬기이며, 단 R1및 R2가 동시에 동일한 치환기는 아니며;
    R3는 하나이상의 니트로기, 아미노기, 할라이드기 또는 저급알킬기 및 이들의 조합으로 구성되는 치환기이다.
  5. 제 4항에 있어서, 5원 복소환 화합물군은 R3로 치환된 퓨라닐, 티에닐, 피롤환 또는 이들환으로 치환된 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 알케닐, 알키닐, 알킬아미노 또는 아민기 화합물들인 화합물.
  6. 제 5항에 있어서,
    5-니트로-퓨란-2-카르복실산 2-{5-[(2-아미노-3-메틸-펜타노일) 설파모일옥시메틸]-3,4-디히드록시-테트라히드로퓨란-2-일}-에틸에스테르,
    5-니트로-퓨란-2-카르복실산 2-{5-[(2-아미노-4-메틸-펜타노일)설파모일옥시메틸]-3,4-디히드록시-테트라히드로퓨란-2-일}-에틸에스테르,
    5-브로모-퓨란-2-카르복실산 2-{5-[(2-아미노-3-메틸-펜타노일)설파모일옥시메틸]-3,4-디히드록시-테트라히드로퓨란-2-일}-에틸에스테르,
    5-브로모-퓨란-2-카르복시산 2-{5-[(2-아미노-4-메틸-펜타노일)설파모일옥시메틸]-3,4-디히드록시-테트라히드로퓨란-2-일}-에틸에스테르,
    3-(5-니트로-티오펜-2-일)-아크릴산 2-{5-[(2-아미노-3-메틸-펜타노일)설파모일옥시메틸]-3,4-디히드록시-테트라히드로퓨란-2-일}-에틸에스테르,
    3-(5-니트로-티오펜-2-일)-아크릴산 2-{5-[(2-아미노-4-메틸-펜타노일)설파모일옥시메틸]-3,4-디히드록시-테트라히드로퓨란-2-일}-에틸에스테르
    3-(5-니트로-퓨란-2-일)-아크릴산 2-{5-[(2-아미노-3-메틸-펜타노일)설파모일옥시메틸]-3,4-디히드록시-테트라히드로퓨란-2-일}-에틸에스테르,
    3-(5-니트로-퓨란-2-일)-아크릴산 2-{5-[(2-아미노-4-메틸-펜타노일)설파모일옥시메틸]-3,4-디히드록시-테트라히드로퓨란-2-일}-에틸에스테르인 화합물.
  7. 제 4항에 있어서, 6원 복소환 화합물군은 R3로 치환된 티라닐, 피리딘 또는 이들 환으로 치환된 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 알케닐, 알키닐, 알킬아미노 또는 아민기 화합물들인 화합물.
  8. 제 7항에 있어서,
    피리딘-2-카르복실산 2-{5-[(2-아미노-3-에틸-펜타노일)설파모일옥시메틸]-3,4-디히드록시-테트라히드로퓨란-2-일}-에틸에스테르,
    3-피리딘-2-일-아크릴산 2-{5-[(2-아미노-3-에틸-펜타노일)설파모일옥시메틸]-3,4-디히드록시-테트라히드로퓨란-2-일}-에틸에스테르,
    3-피리딘-2-일-아크릴산 2-{5-[(2-아미노-4-메틸-펜타노일)설파모일옥시메틸]-3,4-디히드록시-테트라히드로퓨란-2-일}-에틸에스테르인 화합물.
  9. 하기 일반식(Ⅳ)로 표기되는 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 이성질체:
    (Ⅳ)
    상기의 식에서,
    A3는 R3로 치환된 융합된 복소환; 이 복소환으로 치환된 탄소수 1 내지 10의 알킬기, 알케닐, 알키닐, 알킬아미노 또는 아민기이고;
    R1및 R2는 수소 또는 저급알킬기이며, 단 R1및 R2가 동시에 동일한 치환기는 아니며;
    R3는 하나이상의 니트로기, 아미노기, 할라이드기 또는 저급알킬기 및 이들의 조합으로 구성되는 치환기이다.
  10. 제 9항에 있어서,
    3-벤조[1,3]디옥솔-5-일-아크릴산 2-{5-[(2-아미노-3-메틸-펜타노일) 설파모일옥시메틸]-3,4-디히드록시-테트라히드로퓨란-2-일}-에틸에스테르,
    3-벤조[1,3]디옥솔-5-일-아크릴산 2-{5-[(2-아미노-4-메틸-펜타노일)설파모일옥시메틸]-3,4-디히드록시-테트라히드로퓨란-2-일}-에틸에스테르,
    7-브로모-2-옥소-2H-크로멘-3-카르복실산 2-{5-[(2-아미노-3-메틸-펜타노일)설파모일옥시메틸]-3,4-디히드록시-테트라히드로퓨란-2-일}-에틸에스테르,
    7-브로모-2-옥소-2H-크로멘-3-카르복실산 2-{5-[(2-아미노-4-메틸-펜타노일)설파모일옥시메틸]-3,4-디히드록시-테트라히드로퓨란-2-일}-에틸에스테르,
    1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-2-카르복실산 2-{5-[(2-아미노-3-메틸-펜타노일)설파모일옥시메틸]-3,4-디히드록시-테트라히드로퓨란-2-일}-에틸에스테르,
    1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-2-카르복실산 2-{5-[(2-아미노-4-메틸-펜타노일)설파모일옥시메틸]-3,4-디히드록시-테트라히드로퓨란-2-일}-에틸에스테르인 화합물.
  11. 하기 일반식(Ⅴ)로 표기되는 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 이성질체:
    (Ⅴ)
    상기의 식에서,
    A4는 R3로 치환된 2개 이상의 복소환, 시클로알킬, 아릴기 또는 단일결합, 이중결합, 삼중결합 또는 N, O, S 로부터 선택된 이중원자로 연결된 이들기로 치환된 탄소수 1 내지 10의 알킬기, 알케닐, 알키닐, 알킬아미노 또는 아민기이고,
    R1및 R2는 수소 또는 저급알킬기이며, 단 R1및 R2가 동시에 동일한 치환기는 아니며;
    R3는 하나이상의 니트로기, 아미노기, 할라이드기 또는 저급알킬기 및 이들의 조합으로 구성되는 치환기이다.
  12. 제 11항에 있어서,
    4-페녹시-벤조산 2-{5-[(2-아미노-3-메틸-펜타노일)설파모일옥시메틸]-3,4-디히드록시-테트라히드로퓨란-2-일}-에틸에스테르,
    4-페녹시-벤조산 2-{5-[(2-아미노-4-메틸-펜타노일)설파모일옥시메틸]-3,4-디히드록시-테트라히드로퓨란-2-일}-에틸에스테르,
    3-비페닐-4-일-아크릴산 2-{5-[(2-아미노-3-메틸-펜타노일)설파모일옥시메틸]-3,4-디히드록시-테트라히드로퓨란-2-일}-에틸에스테르,
    3-비페닐-4-일-아크릴산 2-{5-[(2-아미노-4-메틸-펜타노일)설파모일옥시메틸]-3,4-디히드록시-테트라히드로퓨란-2-일}-에틸에스테르,
    5-(4-니트로-페닐에티닐)-퓨란-2-카르복실산 2-{5-[(2-아미노-3-메틸-펜타노일)설파모일옥시메틸]-3,4-디히드록시-테트라히드로퓨란-2-일}-에틸에스테르,
    5-(4-니트로-페닐에티닐)-퓨란-2-카르복실산 2-{5-[(2-아미노-4-메틸-펜타노일)설파모일옥시메틸]-3,4-디히드록시-테트라히드로퓨란-2-일}-에틸에스테르,
    (4-페녹시-페닐)-카바믹산 2-{5-[(2-아미노-4-메틸-펜타노일)설파모일옥시메틸]-3,4-디히드록시-테트라히드로퓨란-2-일}-에틸에스테르인 화합물.
  13. 제 1항 내지 제 12항 중 어느 한 항의 일반식 (Ⅰ), (Ⅱ),(Ⅲ),(Ⅳ) 또는 (Ⅴ) 화합물을 유효성분으로 하고, 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 아미노아실-tRNA 신테타아제 효소 억제 활성을 갖는 약학조성물.
  14. 제 13항에 있어서, 아미노아실-tRNA 신테타아제 효소 억제 활성에 의한 감염성 또는 염증성 질환의 치료용 약학조성물.
  15. 제 14항에 있어서, 상기 감염성 및 염증성 질환은 폐렴, 결핵, 장티푸스, 창상감염, 요로감염, 임균성 임질, 매독, 중이염, 부비동염, 기관지염, 패혈증, 욕창, 피부각질화, 여드름인 약학조성물.
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