TW544446B - N-(4-carbamimido-phenyl)-phenylglycinamid derivatives - Google Patents

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TW544446B
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Katrin Groebke
Yu-Hua Ji
Sabine Wallbaum
Lutz Weber
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Hoffmann La Roche
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544446 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（2 ) 1^至Rd個別係爲Η、OH、N02、二烷胺基、鹵素、烷基、烷 氧基、芳氧基、芳燒氧基、雜芳基燒氧基、雜環燒氧 基、COOH、C00-烷基、nh-so2-烷基、nhso2-芳 基、NHCO-烷基、NHCO -芳基、NHCOO-烷基、 NHCO-烷基-NH2、NHCO-烷基-NH-G、芳烷基-CONH、 烷基-0-烷基-CONH、芳基-0-烷基- CONH、烷基-C00H、烷基-C00-烷基、0-烷基-C00H或0-烷基-C00-烷基，或 1^至Rd兩相鄰基團一起形成烷二氧基， 其中基團Ra至Rd中具有相同定義之基團不多於三個，而X1 非CC00H或CC00-烷基， G 係爲胺基保護基而 基團G1及G2中之一係爲氫，而另一基團係爲氫、烷基、 0H、烷氧基、芳醯基、烷醯基-0CH2、芳醯基-〇ch24 基團C00-Rg，或0C0-Rg，Rg係爲選擇性經鹵素-、0H-、 烷氧基-、C00H·或C00-烷基取代之烷基， 及其水合物或溶劑化物及生理上可接受之鹽。 此外，本發明有關一種製備前述化合物之方法、一種包含 該化合物之藥學製劑、及此等化合物於製備藥學製劑之用 途0 此等式I化合物生理上可接受之鹽的實例係爲與生理上可 接受之無機酸諸如鹽酸、硫酸、亞硫酸或磷酸所形成之 鹽；或與有機酸諸如曱磺酸、對甲苯磺酸、乙酸、三氟乙 酸、檸檬酸反丁晞二酸、順丁烯二酸、酒石酸、琥珀酸或 -5- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項本頁) •裝·
、1T 線· 544446 Α7 Β7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（3 ) 水楊酸所形成之鹽。 式I化合物可經溶劑化，尤其是水合。水合可於製備過程 中進行，或因原始無水之式I化合物的吸溼性而緩慢地進 行0 式I化合物含有至少一個不對稱之碳原子，因此可存有鏡 像異構物混合物形式或爲具有光學純度之化合物的形式。 於本發明中，單獨或組合使用諸如C00-烷基、烷氧基、 二烷胺基、芳烷氧基、雜芳基烷氧基、雜環烷氧基、 NHS02-：t完基、NHCO-烷基、芳烷基-CONH、烷基-0-烷基-C0NH、烷基-C00H、CC00-烷基、烷醯基等基團中之”烷 基”意指含有高達6個（以高達4個爲佳）之碳原子之直鏈或分 枝鏈。實例包括甲基、乙基及丁基。單獨或組合使用諸如 芳氧基、芳烷基、NHS02-芳基、NHC0-芳基、芳烷基-C0NH、芳基-0-烷基-C0NH、芳醯基等基團中之”芳基”意 指基團諸如苯基或柰基，其可經以下基團取代，例如鹵 素，諸如溴、氟或氯；烷氧基，諸如甲氧基、乙氧基或丙 氧基；烷二氧基，諸如甲二氧基；羥基、硝基、胺基、脒 基、胺磺醯基、苯基、苯氧基、C00H或C00-烷基，諸如 C00CH3或COOC2H5。芳基之實例包括苯基及脒基苯基，芳 烷基之實例包括：芊基、苯乙基、柰甲基、單-或二甲氧芊 基、胺芊基或硝芊基，芳氧基之實例：苯氧基或甲氧羰基 苯氧基，芳烷氧基之實例：苄氧基、硝基苄氧基、溴苄氧 基、二氯芊氧基、甲氧基芊氧基、苯氧基苄氧基、苯乙氧 基或聯苯基甲氧基。π環烷基烷基”意指經由烷基键結而具 -6- (請先閲讀背面之注意事項 本頁) -裝· 、1Τ 線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 544446 Α7 Β7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（4 ) 有3至7個碳原子之飽和基團。一實例爲環丙基甲基。單獨 使用或於”雜芳基烷氧基"中之，，雜芳基烷基，，意指個別經由 烷基及烷氧基鍵結之5-至1〇_員芳族基團，其係由一或兩個 環所組成，而含有一或多個氮原子。實例個別有脒唑基乙 基及吲哚基乙基及吡啶基甲氧基、吲哚基甲氧基、喹啉基 甲氧基或異喹啉基甲氧基。，，雜環烷氧基”表示5-至ίο-員飽 和或不飽和非芳族基，其係經由烷氧基鍵結，包含一或多 個壤’而含有一或多個雜原子N、〇及/或S。其實例有嗎淋 基乙氧基、硫嗎啉基乙氧基及四氫喳啉基甲氧基。基團 coo-烷基、NHS〇2_烷基及NHS(V芳基之實例個別有 COOCH3、NHS〇2CH3及丽SOAH5。烷一氧基之實例有甲二 氧基。 一 較佳之式I化合物係爲其中R1係爲芳基，尤其是苯基或脒 基苯基；芳烷基，尤其是苄基、苯乙基、柰甲基、單-或二 甲氧基基、胺基芊基或硝基苄基；二苯甲基；環烷基烷 基’尤其是環丙基甲基；或雜芳基烷基，尤其是脒唑基乙 基或吲嗓基乙基。 其他較佳化合物有 其中Q係爲氫或甲基，且/或 其中R係爲芳基，諸如苯基、脒基苯基或羧基苯基，或 其中R係爲經R1、R2及R3取代之烷基，其中Ri係爲基團 COOH或COO-烷基，R2係爲芳基或η，而R3係爲芳基、Η、 胺基或經保護之胺基，或 其中R1係爲Η，R2係爲芳基或雜芳基，而R3係爲η或ΟΗ。 (請先閱讀背面之注意事項 本頁) -裝. 訂 線· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4祝格（210X297公釐） 544446 A7 B7 五、發明説明（5 較佳之經R1-、R2-及R3_取代之烷基R係爲甲基、乙基、丙 基及異丙基。 車父佳芳基R、R1、R2*r3係爲苯基，其係經c〇〇H或coo· 烷基諸如 COOCH3或 C00C2H5 ; N02、NH2、S02NH2或一或兩 個基團OH或烷氧基諸如〇ch^OC2H5所取代。 較佳之環烷基R或R2係爲選擇性經C00H-或c〇〇-烷基所 取代之環戊基。 較佳之雜芳基R2係爲脒唑基、吲哚基及吡啶基。 較佳之C00-烷基R1係爲c〇〇CH3及COOC2H5。 較佳之經保護胺基R3係爲nh_b〇c(第三丁氧羰基胺基）。 較佳之式I化合物另有其中基團G1或G2中之一爲基團〇H* C00-垸基諸如 c〇〇CH3或 COOC2H5。 其他較佳式I化合物有 其中X1係爲基團C(Ra)，其中Ra係爲H、〇H、N〇2、齒素尤其 是氟；烷氧基尤其是甲氧基；nhso2-烷基或NHS02芳基尤 其是甲磺醯胺基或苯基磺醯胺基且/或 其中X2係爲C(Rb)，其中Rb係爲H、〇H、N〇2、烷基尤其是甲 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 I--；--,-----裝-- (請先閱讀背面之注意事項本頁)
、1T f二烷氧基尤其是甲氧基、乙氧基或丁氧基；芳氧基尤其 是苯氧基；芳烷氧基尤其是芊氧基，且/或 其中X3係爲基團C(Rc)，其中RC係爲Η、〇H、n〇2、二烷胺基 尤其是二甲胺基；卣素尤其是溴；烷基尤其是甲基；烷氧 基尤其是甲氧基、乙氧基或丙氧基；芳氧基尤其是甲氧羰 基苯氧基；芳烷氧基尤其是苄氧基、硝基苄氧基、溴苄氧 基、二氣苄氧基、甲氧基苄氧基、苯氧基苄氧基、苯乙氧 -8 - 544446 A7 B7 五、發明説明（6) 基或聯苯基甲氧基；雜芳基烷氧基尤其是吡啶甲氧基、< 哚甲氧基、喹啉甲氧基或異喳啉甲氧基；或雜環烷氧基尤 其是嗎啉乙氧基、硫嗎啉乙氧基或四氫喳啉甲氧基，或 其中Rb及RC—起形成烷二氧基，尤其是甲二氧基，且/或 其中X4係爲基團C(Rd)，其中Rd係爲H、N〇2、烷氧基尤其是 甲氧基；或芳烷氧基尤其是苄氧基。 其他較佳之式I化合物有其中χι至Χ4個別係爲基團c(Ra)至 C(R )’其中IHRd係爲NHCO-：l完基諸如NH-乙醯基、 NHCO -芳基諸如NH-苯甲醯基、NHCOO-烷基諸如 N H C 0 0 C Η3、N H C 0 - 基-(選擇性經保護之胺基）諸如 NHCOCH2NH2、NHCOCH2CH2NH2J^NHCOCH2NH-Boc ;芳 基-CONH諸如芊基- CONH、烷基-Ο-烷基- CONH諸如 CH3OCH2CONH、、燒基-COOH 諸如 CH2CH2COOH、0-燒基· COOH 諸如 〇((：Η2)θ 3COOH 及 och(ch3)cooh、芳氧基諸 如OC^COOH及芳烷氧基諸如〇CH2C6H4COOH，其中基團 COO-fe基諸如COO(CH3或C2H5)可取代基團COOH之地位。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 其他較佳之式I化合物係爲其中基團XiSX4中之一係爲氮 原子’而其他三基團個別係爲基團C(Ra)、C(Rb)、C(RC)，尤 其疋R、R&RC中之一基團表不Η’而其他兩基團表示低燒 氧基諸如甲氧基或乙氧基。 其他較佳之式I化合物係爲其中基團G1及G2中之一係爲 氫，而另一基團係爲芳醯基尤其是選擇性經卣素取代之苯 甲醯基諸如氟苯甲醯基、烷基-C00CH2-苯甲醯基或苯基-C00CH2-苯甲醯基，或係爲鹵烷基- 〇c〇諸如三氯乙基- -9 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4祝格（210X297公釐） ----·--·----批衣II (請先閲讀背面之注意事項頁} 線 --—- 544446 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（7 ) 0C0 〇 特佳化合物係爲其中E'G'G2及Q各爲氫，且/或 其中R係爲經R1-、R2-及R3-取代之烷基尤其是甲基或乙基， 尤其疋其中R係爲方基尤其是表基、或COOH，R2係爲氣或 芳基尤其是苯基，而R3係爲氫，且/或 其中X1至X4係爲基團C(Ra)至C(Rd)，尤其是其中Ra係爲η、 芳垸氧基尤其是羧基苄氧基；NHS02-芳基尤其是苯基磺醯 胺基；芳烷基-CONH尤其是苯基乙醯胺基或〇-烷基· C00H尤其是羧基甲氧基，Rb係爲η*烷氧基尤其是曱氧基 或乙氧基，Rc係爲Η、烷氧基尤其是甲氧基、或芳烷氧基尤 其是苄氧基，而Rd係爲Η或烷氧基尤其是甲氧基。 該化合物之實例有： (R，S)-N-苄基-2-(4-芊氧基-3-乙氧苯基）-2-(4-甲脒醯基苯胺 基）乙醯胺， 2-(2-苯基續酸胺基-4 -节氧基-5-甲氧苯基）-N-爷基-2-(4 -甲脒 醯基苯胺基）乙醯胺及 (RS)-[2-(4-芊氧基-3-甲氧苯基）-2-(4-甲脒醯基苯胺基）乙醯 胺基]二苯基乙酸， (RS)-及（SR)-3-[(RS)-2-(4-苄氧基-3-甲氧苯基）-2-(4-甲脒醯 基苯胺基）乙醯胺基]-3-苯基丙酸， (S)-[(R)-2-(4-芊氧基-3-甲氧苯基）-2-(4-甲脒醯基苯胺基）乙 醯胺基]苯基乙酸， (S)-[(S)-2-(4-甲脒醯基苯胺基）-2-(3,5-二甲氧苯基）乙醯胺基] 苯基乙酸， -10- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇><297公釐） ---------------裝-- (請先閲讀背面之注意事項本頁) 訂 544446 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（8) (RS)-3-[2-[节基胺甲驢基-(4-甲脒醯基苯胺基）曱基]_4,5-二 甲氧基苯氧甲基]苄酸， (RS)!^-!^基胺甲醯基-(4-甲脒醯基苯胺基）甲基]-4,5-二甲氧 基苯氧基]乙酸， (S)-[(R)-2-(2-苯基磺醯胺基-4-苄氧基-5-甲氧苯基）-2-(4-甲 脒醯基苯胺基）乙醯胺基]苯基乙酸， (8)-[(3)-2-(2-苯基續醯胺基-4-爷氧基_5-甲氧苯基）-2-(4-甲 脒醯基苯胺基）乙醯胺基]苯基乙酸， (S)-[(R)-2-(4-芊氧基-5-甲氧基-2-苯基乙醯胺基苯基）-2-(4-甲脒醯基苯胺基）乙醯胺基]苯基乙酸， (S)-[(S)-2-(4-苄氧基-5-甲氧基-2-苯基乙醯胺基苯基）-2-(4-甲脒醯基苯胺基）乙醯胺基]苯基乙酸。 其他式I化合物實例有以下化合物： (S)-2-[(R)-2-(4-苄氧基-3-曱氧苯基）-2-(4-甲脒醯基苯胺基） 乙醯胺基]丙酸， (S)-2-[(S)-2-(4-芊氧基-3-曱氧苯基）-2-(4-曱脒醯基苯胺基） 乙醯胺基]丙酸， (S)-2-[(R)-2-(4-苄氧基-3-甲氧苯基）-2-(4-甲脒醯基苯胺基） 乙醯胺基]-3 -苯基丙酸， (S)-2-[(S)-2-(4-芊氧基-3-甲氧苯基）-2-(4-甲脒醯基苯胺基） 乙醯胺基]-3 -苯基丙酸， (S)-2-[(R)-2-(4-苄氧基-3-甲氧苯基）-2-(4-甲脒醯苯胺基）乙 醯胺基]-3-(4-羥基苯基）-丙酸， (S)-2-[(S)-2-(4-芊氧基-3-甲氧苯基）-2-(4-甲脒醯苯胺基）乙 -11 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項 本頁) •裝. 訂 -線 544446 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 _______ 五、發明説明（12 ) 醯胺基]苯基乙酸， (R)[(R)-2-(4-苄氧基-3-甲氧苯基）-2-(4-曱脒醯基苯胺基）乙 醯胺基]苯基乙酸， (R) [(S)-2-(4-芊氧基-3-甲氧苯基）-2-(4-甲脒醯基苯胺基）乙醯 胺基]苯基乙酸， (E)-及/ 或（Z)-(S)-3-(4-胺苯基）-2-[(R)-及-[(S)-2-(4-苄氧基-3-甲氧苯基）-2-[4-(N-羥基甲脒醯基）苯胺基]乙醯胺基]丙酸乙 酯， (S) -3-(4-胺苯基）-2-[(R)·及-[(S)-2-(4-芊氧基-3-甲氧苯基）-2-(4-甲脒醯基苯胺基）乙醯胺基]丙酸乙酯， (S)-3-(4-胺苯基）-2-[(R)-2-(4-芊氧基-3-甲氧苯基）-2-(4-甲脒 醯基苯胺基）乙醯胺基]丙酸， (S)-3-(4-胺苯基）-2-[(S)-2-(4-苄氧基-3-甲氧苯基）-2-(4-曱脒 醯基苯胺基）乙sS胺基]丙酸， (S)-[(R)-2-(4-甲脒醯基苯胺基）-2-(3,5-二甲氧苯基）乙醯胺基] 苯基乙酸， (RS)-2-(4-苄氧基-3-甲氧苯基）-2-(4-甲脒醯基苯胺基）-N-[2-(3,4 -二喪苯基）乙基]乙酿胺’ (RS)-N-芊基-2-(4-芊氧基-3-甲氧苯基）-2-(4-甲脒醯基苯胺 基）-N-甲基乙醯胺， (RS)-2-(4-苄氧基-3-甲氧苯基）-2-(4-甲脒醯基苯胺基）-N-[2-(4-磺醯苯基）乙基]乙醯胺， (RS)-2-(4-芊氧基-3-甲氧苯基）-2-(4-甲脒醯基苯胺基）-N-[2_ 吡啶-2-基乙基]乙醯胺， -15- (請先閲讀背面之注意事項本頁) 裝· 訂 線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 544446 A7 _____ B7__— ---- 五、發明説明（13 ) (RS)-N-[2-(4-胺苯基）乙基]-2-(4-芊氧基-3-甲氧苯基）-2-(4-甲脒醯基苯胺基）乙醯胺， (R) -2-(4-T氧基-3-甲氧苯基）-2-(4-甲脒醯基苯胺基 2-經基-1-苯乙基]乙醯胺， (S) -2-(4-宇氧基-3·甲氧苯基）-2-(4-甲脒醯基苯胺基）-N-[(R)_ 2-羥基-1-苯乙基]乙醯胺， (R) -2-(4-事氧基-3-甲氧苯基）-2-(4-甲脒基苯胺基）-N-[(S)-2-羥基-1-苯乙基]乙醯胺， (S) -2-(4-爷氧基-3·甲氧苯基）-2-(4-甲脒醯基苯胺基）_N-[(S)-2-¾基-1-苯乙基]乙釀胺， (R) -2-(4-芊氧基-3-甲氧苯基）-2-(4-甲脒醯基苯胺基）-N-[(R)_ 1 -苯乙基]乙醯胺， (S) -2-(4-爷氧基-3-甲氧苯基）-2-(4-甲脒酸基苯胺基）-N-[(R)-1 -苯乙基]乙醯胺， (R) -2-(4-芊氧基-3-甲氧苯基）-2-(4-甲脒醯基苯胺基）_N_[(S)-1-苯乙基]乙醯胺， (S) -2-(4-芊氧基-3-甲氧苯基）-2-(4-甲脒醯基苯胺基）-N-[(S)-1-苯乙基]乙醯胺， (E)-及/或（Z)-(RS)-N-苄基-2-(4·芊氧基-3_甲氧苯基）-2-[4-(Ν-羥基甲脒醯基）苯胺基]-Ν-曱基乙醯胺， (Ε)-及/或（Z)-(RS)-2-(4-芊氧基-3-甲氧苯基）-2-[4-(Ν-羥基甲 脒醯基）苯胺基]-Ν-[2-(4-胺磺醯苯基）乙基]乙醯胺， (Ε)-及/或（Z)_(RS)-2-(4-苄氧基-3-甲氧苯基）-2-[4-(Ν-羥基甲 脒醯基）苯胺基]-Ν-(2-吡啶-2-基乙基）乙醯胺， -16- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ：297公釐） I--j--·-----裝-- (請先閱讀背面之注意事項本頁) 訂 線 544446 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（14)(E)-及/或（Z)-(RS)-2-(4-;氧基-3-甲氧苯基）-2-[4·(Ν-羥基甲 脒酸基）苯胺基]-N-[2-(4-硝苯基）乙基]乙酿胺， (E) -及 / 或（Z)**(R)-2-(4 -卞乳基-3 -甲乳苯基）-2-[4-(N-J^ 基甲 脒醯基）苯胺基]-N-[(R)-(2·經基苯乙基]乙醯胺， (E)-及/或（z)-⑻"Ή4-爷氧基I甲氧苯基）-2-[4-(N-經基甲脒 醯基）苯胺基]-Ν-[(Κ)-(2-經基-1-苯乙基]乙醯胺’ (Ε)-及/或（z)-(R)-2-(4_芊氧基甲氧苯基）-2-[4-(Ν-羥基甲 脒酸基）苯胺基]-N-[(S)-(2-經基-1-苯乙基]乙酸胺’ (E)-及/或（zHs)-2-(4-节氧基-3-甲氧苯基）-2-[4-(N-輕基甲脒 醯基）苯胺基]-N-[(S)-(2-羥基-1-苯乙基]乙醯胺， (E)-及/或（Z)-(R)-2-(4-苄氧基-3-甲氧苯基）-2-[4-(N-羥基甲 脒驢基）苯胺基]-N-[(R)-1-苯乙基]乙臨胺， (E)-及/或（Z)-(S)-2-(4-苄氧基-3-甲氧苯基）-2-[4-(N-羥基甲脒 S盛基）苯胺基]-N-[(R) -1 -豕乙基]乙醯胺， (E)-及/或（Z)-(R)-2-(4-苄氧基-3 -甲氧苯基）-2-[4-(N-羥基甲 月米酸基）苯胺基]-N-[(S)-l -苯乙基]乙醯胺， (E)-及/或（Z)-(S)-2-(4-苄氧基-3-甲氧苯基）-2-[4-(N-羥基曱 脉酿基）苯胺基]-N-[(S)-1-苯乙基]乙酿胺， (RS)-N-[2-[苄基胺甲醯基-(4-甲脒醯基苯胺基）甲基]-5-芊氧 基-4_甲氧苯基]苯醯胺乙酸鹽， (RS)-[2-[芊基胺甲醯基-(4 -甲脒醯基苯胺基）甲基]-5-芊氧 基-4-甲氧苯基]胺甲酸甲酯乙酸鹽， (RS)-2-(2-乙醯胺基-4-芊氧基-5-甲氧苯基）-N-苄基-2-(4-甲 脒醯基苯胺基）乙醯胺， -17- (請先閱讀背面之注意事項 本頁) -裝· 訂 線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 544446 A7 B7 五、發明説明（15 ) (RS)-N-苄基-2-(4-苄氧基-5-甲氧基-2-苯乙醯胺基苯基）-2-(4-甲脒醯基苯胺基）乙醯胺， (RS)-N-芊基-2-(4-甲脒醯基苯胺基）-2-(4,5-二甲氧基-2-苯乙 醯胺基苯基）乙醯胺， (RS)-[2-[苄基胺甲醯基-(4-胺甲醯基苯胺基）甲基]-4,5-二甲 氧苯基]胺甲酸甲酯， (RS)-N-[2-[芊基胺甲醯基-(4-甲脒醯·基苯胺基）甲基]-4,5-二 甲氧苯基]苯醯胺， (RS)-N-[2-[苄基胺甲醯基-(4 -甲脒醯基苯胺基）甲基]-4·曱 氧苯基]苯醯胺， (RS)-2-(2 -苯續胺基-5-甲乳苯基）-N -字基- 2-(4 -甲脉酿基苯 胺基）乙醯胺， (RS)-N-(2-[苄基胺甲醯基-[4-(N-羥基甲脒醯基）苯胺基]甲 基]-5- +乳基-4-甲乳豕基）胺， (RS)-(2-[芊基胺甲醯基-[4-(N-羥基甲脒醯基）苯胺基]甲基]-5-芊氧基-4-甲氧苯基）胺甲酸甲酯， (E)-及/或（Z)-(RS)-2-(2-乙醯胺基-4-苄氧基-5-甲氧苯基）-N-苄基-2-[4-(N-羥基甲脒醯基）苯胺基]乙醯胺， (E)-及/或（Z)-(RS)-N·芊基-2-(4-芊氧基-5-甲氧-2-苯基乙醯 胺基苯基）-2-[4-(N-羥基甲脒醯基）苯胺基]乙醯胺， (E)-及/或（Z)-(RS)-N-苄基-2-(4,5-二甲氧-2-苯基乙醯胺基苯 基）-2-[4-(N-羥基甲脒醯基）苯胺基]乙醯胺， (E)-及/或（Z)-(RS)-[2-[苄基胺甲醯基[4-(N-羥基甲脒醯基）苯 胺基]甲基]-4,5-二甲氧苯基]胺甲酸甲酯， -18- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α·4祝格（210X297公釐） —------·-----裝-- (請先閱讀背面之注意事項本頁} 訂 線 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 544446 A7 B7 五、發明説明（16 ) (E)-及/或（Z)-(RS 基胺甲醯基-[4-(N-經基甲脉酿基) 苯胺基]甲基]-4,5-二甲氧苯基]苯醯胺， (E)-及/或（工)-(118)-1^-[2-[爷基胺甲醯基_[4-(N-J^基甲脒醯基) 苯胺基]甲基]-4-甲氧苯基]苯醯胺， (E)-及/或（Z)-(RS)-2-(2-苯橫醯胺基-5-甲氧苯基）-N-苄基-2-[4-(N-羥基胺甲醯基）苯胺基]乙醯胺， (RS)-N-爷基-2-[4-节氧基-5-甲氧基-2-(2-甲氧基乙醯胺基）苯 基]-2-[4-(Ν-羥基甲脒醯基）苯胺基]乙醯胺， (RS)-N-苄基-2-[4-苄氧基-5-甲氧基-2-(2-甲氧基乙醯胺基）苯 基]-2-(4-甲脒醯基苯胺基]乙醯胺， (RS)-[(2-[芊基胺甲醯基-[4-(N-羥基甲脒醯基）苯胺基]甲基]-5-芊氧基-4-甲氧苯基胺甲醯基）甲基]胺甲酸第三丁酯， (RS)-2-[2-(2-胺乙醯胺基）-4-爷氧基-5-甲氧苯基]-N-爷基-2-(4-甲脒醯基苯胺基）乙醯胺， (RS)-4-[2-[苄基胺甲醯基-(4-甲脒醯基苯胺基）甲基]-4,5-二 甲氧苯氧甲基]芊酸， (RS)-4-[2-[苄基胺甲醯基-(4-甲脒醯基苯胺基）甲基]-4,5-二 甲氧苯氧]丁酸， (RS)-[2-[芊基胺甲醯基-(4-甲脒醯基苯胺基）甲基]-4-甲氧苯 氧]乙酸， (RS)-[2-[苄基胺甲醯基-(4 -甲脒醯基苯胺基）甲基]-4,6-二甲 基苯氧]乙酸， (E)-及/或（Z)-(RS)-3-[2-[芊基胺甲醯基-[4-(N-羥基甲脒醯基） 苯胺基]甲基]-4,5-二甲氧苯氧甲基]苄酸， -19 _ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4祝格（210X 297公釐） I--.--·-----^ —— (請先閱讀背面之注意事項本貢)
*1T 線 544446 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（17) (E)-及/或（Z)-(RSM2-[芊基胺甲醯基-[4-(N-羥基甲脒醯基） 苯胺基]甲基]-4,5-二甲氧苯氧]乙酸， (E)-及/或（Z)-(RS)-4_[2·[节基胺甲醯基-[4-(N-經基甲脒醯基) 苯胺基]甲基]-4,5-二曱氧苯氧甲基]苄酸， (E)-及/或（Z)-(RS)-4-[2-[^基胺甲醯基-[4-(N-經基甲脒醯基） 苯胺基]曱基]-4,5-二甲氧苯氧]丁酸， (E)-及/或（Z)-(RS)-[2-[苄基胺甲醯基-[4-(N-羥基甲脒醯基） 苯胺基]甲基]-4-甲氧苯氧]乙酸， (E)-及/或（Z)-(RS)-[2-[芊基胺甲醯基-[4-(N-羥基甲脒醯基） 苯胺基]甲基]-4,6-二甲基苯氧]乙酸， (E)-及/或（Z)-(R)-2-[2-[(R)-苄基胺甲醯基-[4-(N-羥基甲脒醯 基）苯胺基]甲基]-4,5-二甲氧苯氧]丙酸， (E)-及/或（Z)-(R)-2-[2-[(S)-芊基胺甲醯基-[4-(Ν·羥基甲脒醯 基）苯胺基]甲基]-4,5-二甲氧苯氧]丙酸， (R)-2-[2-[(R) -爷基胺甲酿基- (4-甲脒醯基苯胺基]曱基]-4,5-二甲氧苯氧]丙酸， (R) -2-[2-[(S)-节基胺甲g盛基-(4-甲脒醯基苯胺基]甲基]_4,5_ 二甲氧苯氧]丙酸， (E)-及/或〇(8)-2-[2-[(11)-爷基胺甲g盛基-[4-(N-#呈基甲脒酸 基）苯胺基]甲基]-4,5-二甲氧苯氧]丙酸， (E)-及/或（Z)-(S)-2-[2-[(S) -亨基胺甲醯基-[4-(N-經基甲脒醯 基）苯胺基]甲基]-4,5-二甲氧苯氧]丙酸， (S) -2-[2-[(R) -字基胺甲醯基-(4-甲脉醯基苯胺基]甲基]-4,5-二甲氧苯氧]丙酸， -20- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (讀先閱讀背面之注意事項 α本頁) 裝· 訂 線 544446 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（18 ) (S)-2-[2-[(S)-芊基胺甲醯基-(4-甲脒醯基苯胺基]甲基]_4,5_ 二甲氧苯氧]丙酸， 基胺甲酸基-(4-甲脒酿苯胺基）曱基]甲氧苯 氧]苄酸， (1^)-2-[4-[字基胺甲醯基-(4-甲脒醯苯胺基）甲基]甲氧苯 氧]苄酸， (RS)-4-[4-[爷基胺甲驢基-(4·曱腺醯苯胺基）甲基]_2_甲氧苯 氧]芊酸， (RSW-IX1^基胺甲基-[4-(N-經基甲脉醯）苯胺基]甲基]-2-甲氧苯氧]苄酸， (RS^M-O-R基胺甲gS基-[4-(N-#呈基甲脒酷）苯胺基]甲基]_ 2-甲氧苯氧]苄酸， (RS)-5-[爷基胺甲驢基-[4-(N-幾基甲脉醯）苯胺基]甲基]_ 2,3-二甲氧芊酸甲酯， 基胺甲g盔基-[4-甲脉醯苯胺基]甲基卜2,3-二甲氧 芊酸曱酯， (RS)-5-[芊基胺甲醯基-[4-甲脒醯苯胺基]甲基卜2,3_二甲氧芊 酸， (RS)-2-(4-[爷基胺甲醯基-[4-(N-經基甲脒醯基）苯胺基]甲 基]-2-甲氧苯氧）苄酸， (E)-及/或（Z)-(RS)-3-[2-[芊基胺甲醯基-[4-(N-經基甲脒醯基） 苯胺基]甲基]-4,5-二甲氧苯基]丙酸， (尺8)-3-[2-[宇基胺甲8|1基-(4-甲脒醯基苯胺基）甲基卜4,5-二 甲氧苯基]丙酸， (E)-及/或（Z)-(RS)-2-(3-乙醯胺苯基）-N-芊基-2-[4-(N-羥基甲 (請先閱讀背面之注意事項舄本頁) -21 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4祝格（210X297公釐） 544446 A7 B7 五、發明説明（19 ) 脒醯基）苯胺基]乙醯胺， (RS)-2-(3-乙醯胺苯基）-N-芊基-2-(4_甲脒醯基苯胺基）乙醯 胺， (RS)-N-芊基-2-(4-甲脒醯基苯胺基）-2-(3-硝苯基）乙醒胺’ (RS)_N-芊基-2-(4-甲脒醯基苯胺基）-2-(2,6-二甲氧吡啶·4·基） 乙醯胺， (RS)-N-芊基-2-(4-甲脒醯基苯胺基）-2-(4,6-二甲氧说症-2-基） 乙醯胺， (RS)-N-芊基-2-(4-苄氧基-3,5-二甲苯基）-2-(4-甲脒醯基苯胺 基）乙醯胺， (RS)-N-芊基-2-(3-芊氧基-5-丙氧苯基）-2-(4-甲脒醯基苯胺基） 乙醯胺鹽酸鹽， (RS)-N-芊基-2-(3,5-雙苄氧基苯基）-2-(4-甲脒醯基苯胺基）乙 醯胺鹽酸鹽， (RS)_N-芊基-2-(4-甲脒醯基苯胺基）-2-(2,6-二乙氧吡啶-4-基） 乙醯胺， (RS)-N-芊基-2-(4-芊氧基-3-乙氧苯基）-2-[3-羥基-4-(N-羥基 甲脒醯基）苯胺基]乙醯胺， (RS)-N-苄基-2-(4-苄氧基-3-乙氧苯基）-2-(4-甲脒醯基-3-羥 基苯胺基]乙醯胺， (S)-[(R)-及-[(S)-2-(2-苯磺醯胺基-4-苄氧基-5_甲氧苯基）-2-[4-[(E)_及/或-(Z)-N-羥基甲脒醯基）苯胺基]乙醯胺基]苯基 乙酸， (3)-[(1^)-及-[(3)-2-(4-爷氧基-5-甲氧-2-苯乙醯胺基苯基）-2- -22- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4祝格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項 本頁) 襞· 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 544446 A7 B7 五、發明説明（（2Q ) 或兴Z)-N-羥基甲脒醯基）苯胺基]乙醯胺基]苯基 乙酸， (S)-[(R)-2-(2-乙醯胺基-4-苄氧基-5-甲氧苯基）-2-(4-曱脒醯 基苯胺基）乙醯胺基]苯基乙酸乙酸鹽， (SH(S)-2-(2-乙醯胺基-4-节氧基-5-甲氧苯基）-2-(4-甲脒醯 基苯胺基）乙醯胺基]苯基乙酸， (RS)-N-[胺基-(4·[[芊基胺甲醯基-(4。芊氧基_3_乙氧苯基）甲 基]胺基]苯基）亞甲基]-4-氟苯醯胺， 爷酸（RS)-2-[[胺基-(4-[[芊基胺甲醯基_(4_苄氧基_3_乙氧苯 基）甲基]胺基]苯基）亞甲基]胺甲醯基]爷酯， (RS)-[胺基-(4-[[芊基胺甲醯基_(4-芊氧基-3-乙氧苯基）曱基] 胺基]苯基）亞甲基]胺甲酸2,2,2-三氯乙酯， (RS)-[胺基-(4-[[苄基胺甲醯基_(心苄氧基乙氧苯基）曱基] 胺基]苯基）亞甲基]胺甲酸甲酯。 本發明式I彳匕合物可藉以下方法製備 a)使下式之醛 ， (請先閲讀背面之注意事項 本頁) •裝· 、1Τ
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O^H 與通式RWC之異腈及下式之4 -胺基苯甲脒反應 NH, 个雕从賴帽 _辟（CNS ) A4^^71T〇x297^y 544446 A7 B7 五、發明説明（21 ) 或
b) 將適當之下式腈中所含有氰基CN
(請先閱讀背面之注意事項 本頁) •裝- C)視情況使化合物I中所含之反應性基團進行官能性衍 化，及 d)視需要將式I之化合物轉化成生理上可接受之鹽或將化 合物I之鹽轉化成游離酸或游離鹼。 式II之經取代苯甲醛、式RNC之異腈及式III之4-胺基苯甲 脒之反應較佳係於溶劑諸如甲醇、異丙醇、乙醇、二口号 fe、四氫吱喃、或於溶劑混合物諸如四氫吱喃與水或異丙 醇與水之中，較佳使用無機酸諸如鹽酸、硫酸或醚合三說 化硼或有機酸^如甲苯磺酸或以酸性離子交換劑諸如 Amberlyst K10作爲催化劑，於介於〇°C及100°C之間的溫度 下進行，產生式I之化合物。式Π之經取代醛、式RiNC之異 腈及4-胺基苄腈之反應係於相同反應條件下進行，產生式 IV之化合物，其中Q係爲氫。 式IV之化合物亦可藉以下方法製備 -24- 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本、，氏張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4祝格（2l〇X297公釐） 544446 A7 、發明説明（22 W式Π之醛、苄基異腈及選擇性經2-羥基化之4-胺基芊腈 万；幾水甲醇及醚合三氟化硼中反應， b ) 之後以水處理， 〇)形成之下式化合物
E
V 進行水解，例如以於四氫呋喃中使用氫氧化鋰爲佳，之後 d)形成之下式酸 —---^--,----壯衣-- (請先閲讀背面之注意事項本頁} -訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
E 於溶劑諸如二甲基甲醯胺或二氣甲烷中於添加偶聯劑諸如 六氟磷酸苯並三唑-1-基氧基三（二甲胺基）鳞（BOP)下，於 碳化二亞胺諸如二異丙基碳化二亞胺或二環己基碳化二亞 胺及視情況使用之三級胺諸如二異丙胺存在下，藉著與通 •25 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 線 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 544446 A7 B7 五、發明説明（23 ) 式HN(R，Q)之胺反應而轉化成對應之通SIV之腈。 式IV之化合物亦可藉著將化合物IV(其中基團X2、X3及X4 中之一係爲C-0-晞丙基或C-0-苄基）轉化成對應之盼，之後 視需要烷基化而製備。該晞丙基以於非質子性溶劑諸如四 氫吱喃（THF)中使用飽（〇)催化劑諸如於四氫吱喃中使用奴 (三苯膦）鈀，於還原劑諸如硼氫化鈉存在下去除爲佳。該 芊基以於溶劑例如乙醇及二嘮烷中以催化氫化（pd/c)去除爲 佳。形成之酚隨之可視需要於溶劑諸如四氫呋喃中使用三 苯膦及偶氮二羧酸二乙酯作爲催化劑而於適當之醇中烷基 化。該烷基化亦可使用適當之烷基溴於丙酮或二甲基甲醯 胺中於K2C03存在下進行。 存於式I及IV至VI化合物中之反應性基團可經官能性衍 4匕，例如使用以下方法： C-N〇2基團X1、X2、X3或X4可於溶劑例如乙酸乙酉旨及乙醇 中進行催化氫化（Pd、Pt或Ni)還原以產生基團C-NH2。 C-NH2基團X1、X2、X3或X4可於四氫呋喃中，於二異丙基 乙胺存在下’使用酿基氯諸如节酿氣酿化，以產生基團c_ NH-醯基。可採用對應之酸以取代該醯基氣。此情況下，方 法與前述用以使胺HN(R，Q)與通式VI之酸反應的方法相 同0 C-Br基團X1、X2、X3或X4可轉化成C-烷基或經由烷基键結 之基團X1、X2、X3或X4。於第一個步驟中，例如，溴化物IV 係於二甲基乙醯胺中使用末端不飽和化合物諸如CH2=CH-烷 基-COOH、三乙胺、乙酸Pd及三-鄰甲苯基膦轉化成對應之 -26- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X^97公釐） ~ ~ ----：--;1----装-- C請先閲讀背面之注意事項\^^馬本貢) 訂 544446 A7 五、發明説明（24 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 化合物 W(其中 X1、X2、X4X4*cch = ch_^*_ COOH)。形成之不飽和酸IV係例如於乙醇及四氫呋喃中使 用鹽酸及Pd/C氫化，而產生對應之酸IV (其中χ1、π、χ3戈 X4係爲 CCH2CH2-烷基-COOH)。 〆 基團R中所含之基團αχ)4基可於四氫吱喃中使虹咖 水解而產生COOH。 將CN轉化成基團C(N-G1)NH-G2(其中⑴及g2中之一係爲 Η，而另-基團係爲0H)時，式IV之赌起始物質溶於溶劑諸 如二甲基甲醯胺、乙醇或甲醇中，添加於包含驗諸如二異 丙基乙胺或三乙胺、氫化鈉、甲醇鈉或氫氧化鈉、及羥基 胺或羥基胺與無機酸之鹽諸如羥基胺鹽酸鹽之反應溶液 中，溫度以高達80°C爲佳。 ^ 將CN轉化成C(NH)NH2時，腈起始物質可於溶劑諸如乙醇 或甲醇中或溶劑混合物諸如氣仿與甲醇或氣仿與乙醇中， 使用氯化氫乾氣流充氣，較佳係於低於⑺乇之溫度下。反應 溶液與溶劑諸如二乙醚摻合，濾出此時所沉澱之中間體。 該中間體之後可溶於水中，以鹼諸如碳酸鈉或氫氧化鈉中 和，使用溶劑諸如二氯甲烷、氣仿税乙酸乙酯而自水相萃 取。形成之物質於溶劑諸如甲醇或乙醇中使用氨水或銨鹽 諸如氯化銨處理，以於高達8(rc之溫度爲佳。或濾出該中 間體，並互即以氨氣或於甲醇或乙醇中之銨鹽處理。 將CN轉化成C(NH)NH2時，亦可於溶劑諸如乙醇、甲醇、 一 5烷、四氫呋喃或冰醋酸中或於溶劑混合物諸如乙醇與 冰醋酸之混合物中，使用氫及催化劑諸如鈀、鉑或鎳將式工 (請先閲讀背面之注意事項本頁) -裝· 訂 線 -27- 本紙張尺度顧巾目_家標準（CNS ) A4祝格（210X297公釐） 544446 A7 五、發明説明（26 ) 細節 式IV、V及VI之化合物係爲新顆化合⑼，因此亦形成本發 明標的之一部分。式11及1Η之化合物係爲已知，或可如同 已知化合物般地製備。因此，選擇性2_經取代之‘胺基苯 甲脒III係經由4 -硝基苄腈而得自4 _胺基苄腈。 式I化合物及其溶劑化物及鹽抑制凝血因子xa、ixa及由該 因子Vila及組織因子所謗導之凝血酶的形成。所研究之化合 物因此可同時影響由此等因子所誘導之血小板凝集及血聚 II血液凝固。因此抑制血栓之形成，而可用以控制或預防 疾病諸如血栓形成、中風、心肌梗塞、發炎及動脈硬化。 此外，此等化合物可影響腫瘤細胞而防止轉移。因此亦可 作爲抗腫瘤劑。 本發明化合物對於因子VIIa/組織因子複體之醯胺分解活 性的抑制性可借助發色性胜肽基質證明，如下文所述。 於室溫下於微量滴定平碟上進行測定。結果，在該碟之每 一井洞中，將2 6毫微莫耳濃度之組織因子、9毫微莫耳濃度 之可落性因子Vila及8毫莫耳濃度之氯化鈣的1〇〇微升溶液 添加於抑制劑於緩衝劑[pH 7.5，100毫莫耳濃度，包含〇.!4 莫耳濃度之NaCl，0·1莫耳濃度之N-(2_羥乙基）六氫吡畊-N，_ (2-乙磺酸）(HEPES)，0.5毫克/升之脂肪酸-游離BSA(牛血清 蛋白）及0.05百分比之NaNd中之2 5微升溶液中。歷經1 5分 鐘之溫育時間後，藉著添加50微升發色性基質Chr〇m〇zym-tPA(3.5t莫耳濃度’ MeS02-D-Phe-Gly-Arg-對硝酸替苯胺） 而起始反應，基質水解後，於動態微量滴定平碟讀數鏡上 -29- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4祝格（210X297公釐） I——Γ-------装-- (請先閲讀背面之注意事項本頁) 訂 線 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
五、發明説明（27) 進行分光光譜測定歷經1 0分鐘。使用抑制曲線圖，根據生 物化學期刊55，1953，170-171所描述之方法測定Ki値。結 果列示於下表（Ki以微莫耳濃度表示）： 實施例 1 2a 5a 5b 5c 5d 5g 6 7a Ki 0.057 0.283 0.281 0.195 0.169 0.116 0.044 0.22 0.19 實施例 7e 7f 7h 7n 7s 8 10 Ki 0.11 0.26 0.21 0.17 0.171 0.159 0.112 (請先閲讀背面之注意事項 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 如最初所述，包含式I化合物、其溶劑化物或鹽之藥物亦 形成本發明目的之一部分，亦包括一種製備該藥物之方 法，其特徵爲一或多種該化合物、溶劑化物或鹽及視需要 使用之其他可用於治療之物質可製備成爲醫藥調配物。等 藥物可經口用藥，例如使用糖衣錠、硬質及軟質明膠膠 囊、溶液、乳液或懸浮液形式，或經直腸用藥，例如使用 栓劑形式，或使用噴劑。然而，亦可非經腸用藥，例如使 用供注射之溶液。 — 製備錠劑、膜錠劑、糖衣錠及硬質明膠膠囊時，該活性成 分可與醫藥惰性之無機或有機賦形劑混合。適用於錠劑、 膜錠劑、糖衣錠及硬質明膠膠囊之賦形劑有例如乳糖、玉 米粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其鹽。適用顧軟質明膠 膠囊之賦形劑有例如植物油、蠟、脂、半固體及液體多元 醇，然而，視活性成分之性質而定，某些軟質明膠膠囊可 能完全不需要任何賦形劑。適於製備溶液及糖漿之賦形劑 有例如水、多元醇、蔗糖、轉化糖及葡萄糖；適用於注射 -30- --裝-- 本頁) 訂 線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 544446 A7 ___B7 五、發明説明（28 ) 之溶液有例如水、醇、多元醇、甘油及植物油；而適用於 检劑者有天然及硬化油、蠟、脂、半液體或液體多元醇。 此外’該藥學製劑亦可含有防腐劑、促溶解劑、安定劑、 潤滢劑、乳化劑、甜味劑、著色劑、芳香劑、用以調節滲 透壓之鹽、緩衝劑、塗料或抗氧劑。 3活性成分用以控制及/或預防前述疾病之劑量可大幅變 化·，而當然可適用於個別情況。就經口或非經腸例如靜脈 内或皮下用藥而言，成人通常每曰適合約〇1至2〇毫克/公斤 之劑量，以約0.6至4毫克/公斤爲佳，但可適當地使用高於 前述上限之劑量或較低之劑量。 實施例1、 於室溫下，將1¾莫耳4-胺基苯甲脒二鹽酸鹽（2〇8毫克）、 1毫莫耳三乙胺（ιοί毫克）、1毫莫耳苄基異腈（117毫克）及1 毫莫耳4-苄氧基-3-甲氧苯甲醛（260毫克）攪拌於12毫升異丙 醇與0 · 8毫升水之溶劑混合物中歷經5日。脒唑基隨之摻合 0.5毫升2 5百分比強度之鹽酸，於室溫下攪拌1小時，濾出 ’几》知之結晶，以5愛升水洗條。產生21 8毫克（4 1百分 比）（R，S)-N-苄基-2-(4-苄氧基-3-甲氧苯基）-2-(4-甲脒醯基苯 胺基）乙醯胺鹽酸鹽之無色結晶。；: 495.5([M+H]+， 100” 實施例2 使用實施例1之方法製備以下化合物： 2 .a) 4-胺基苯甲脉二鹽酸鹽，三乙胺，苄基異腈及3,4-二 甲氧基苯甲· ’產生（R，S)-N-芊基-2-(4-甲脒醯基苯胺基）-2- -31 · 本紙張尺度適用中國國家標準（CNsTa4現格（210X297公釐） I--；--.-----^II (請先閱讀背面之注意事項^^^本頁} 訂 -線· 544446 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（29) (3,4-二甲氧苯基）乙醯胺鹽酸鹽之無色結晶。13?-]^13:455 ([M+H]+，1〇〇) 〇 2.b) 4-胺基苯甲脒二鹽酸鹽，三乙胺，苄基異腈及胡椒基 苯甲醛，產生（R，S)-2-苯並[1，3]二嘮茂-5-基-N-芊基-2-(4-甲 脒醯基苯胺基）乙醯胺鹽酸鹽之無色結晶。ISP-MS : 439 ([M+H]+，1〇〇) 〇 2.c) 4-胺基苯甲脒二鹽酸鹽，三乙.胺，苄基異腈及2-羥基 -4-甲氧基苯甲醛，產生（R，S)-N-芊基-2-(4-甲脒醯基苯胺 基）-2-(2-羥基-4-甲氧苯基）乙醯胺鹽酸鹽之無色結晶。13卩_ MS : 405 ([M+H]+，100)。 2.d) 4-胺基苯甲脒二鹽酸鹽，三乙胺，苄基異腈及4-羥基 -3-甲氧-5-硝基苯甲醛，產生（R，s)-N-芊基-2-(4-甲脒醯基苯 胺基）-2-(4-經基-3-曱氧-5-硝苯基）乙醯胺鹽酸鹽之無色結 晶。ISP-MS : 450 ([M+H]+，1〇〇)。 2.e) 4-胺基苯甲脒二鹽酸鹽，三乙胺，芊基異腈及4-羥基 -3,5-二甲氧基苯甲醛，產生（R，s)-N-芊基-2-(4-甲脒醯基苯 胺基）-2-(4-羥基-3，5-二甲氧苯基）乙醯胺鹽酸鹽之無色結 晶。ISP-MS : 435 ([M+H]+，1〇〇) 〇 2.f) 4-胺基苯甲脒二鹽酸鹽，三乙胺，苄基異腈及4 -甲酿 基芊酸甲酯，產生（R，S)-4_[芊基胺甲醯基-(4-甲脒醯基苯胺 基）甲基]苄酸甲酯鹽酸鹽之無色結晶。ISP-MS ·· 417 ([M+H]+，100) 〇 2.g) 4-胺基苯甲脒二鹽酸鹽，三乙胺，苄基異腈及2,3，（ 一甲氧》基冬甲酸’產生基- 2- (4 -甲脉臨基笨胺 -32- (請先背面之注意事項本頁) .裝· 、11 線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4祝格（210X297公釐） 544446 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 _B7__ 五、發明説明（3Q) 基）-2-(2,3,4-三甲氧苯基）乙醯胺鹽酸鹽之無色結晶。岱？- MS : 449 ([M+H]+，100) 〇 2.h) 4-胺基苯甲脒二鹽酸鹽，三乙胺，芊基異腈及3,4-二 甲基苯甲醛，產生（R，S)-N-苄基-2-(4-甲脒醯基苯胺基）-2-(3,4-二甲基苯基）乙醯胺鹽酸鹽之無色結晶。18|>_]^3:387 ([M+H]+，100)。 2.i) 4-胺基苯甲脒二鹽酸鹽，三乙胺，芊基異腈及4 -甲氧 -3-甲基苯甲醛，產生（R，S)-N-苄基-2-(4-甲脒醯基苯胺基）-2-(4-甲氧_3_曱基苯基）乙醯胺鹽酸鹽之無色結晶。ISp_MS : 403 ([M+H].，100)。 2 .j) 4-胺基苯甲脒二鹽酸鹽，三乙胺，；基異腈及二 甲氧-2-硝基苯甲酸，產生（r，s)-N-苄基-2-(4-甲脒醯基苯胺 基）-2-(4,5-二甲氧-2-硝基苯基）乙醯胺鹽酸鹽之無色結晶。 ISP-MS ·· 464 ([M+H]+，1〇〇) 〇 2.k) 4-胺基苯甲脒二鹽酸鹽，三乙胺，芊基異腈及2,3_二 甲氧基苯甲醛，產生（R，S)-N-苄基-2-(4-甲脒醯基苯胺基）_2_ (2,3-二甲乳苯基）乙醯胺鹽酸鹽之無色結晶。BP-MS : 419 ([M+H]+，100) 〇 2·1) 4-胺基苯甲脉二鹽酸鹽，三乙胺，芊基異腈及2,4,5_ 二甲氧基苯甲醛，產生（R，S)-N-芊基-2-(4-甲脒醯基苯胺基）_ 2-(2,4,5-二甲氧苯基）乙醯胺鹽酸鹽之無色結晶。ISp_MS : 449 ([M+H]+，100) 〇 2.m) 4-胺基苯甲脒二鹽酸鹽，三乙胺，爷基異赌及3_經 基-4-曱氧基苯甲醛，產生（r，s)-N-芊基-2-(4-甲脒醯基苯胺 -33- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4現格（210X 297公釐） '" (請先閱讀背面之注意事項 •裝--^一^^本頁) 訂 線 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 544446 A7 B7 五、發明説明（31) 基）-2-(3-經基-4-甲氧苯基）乙酿胺鹽酸鹽之無色結晶。18卩-MS : 405 ([M+H]+，100) 〇 2·η) 4-胺基苯甲脒二鹽酸鹽，三乙胺，芊基異腈及2,4-二 甲氧基苯甲醛，產生N-芊基-2-(4-甲脒醯基苯胺基）-2-(2,4-二甲氧苯基）乙醯胺鹽酸鹽之無色結晶。ISP-MS : 419 ([M+H]+，100)。 2·ο) 4-胺基苯甲脒二鹽酸鹽，三乙胺，芊基異腈及2-氟- 4.5- 二甲氧基苯甲醛，產生（R，s)-N-芊基-2-(4·甲脒醯基苯胺 基）-2-(2-氟-4,5-二甲氧苯基）乙酿胺鹽酸鹽之無色結晶。 ISP-MS ·· 437 ([Μ+Η]+，100) 〇 2·ρ) 4-胺基苯甲脒二鹽酸鹽，三乙胺，環丙基甲基異腈及 3.4.5- 三甲氧基苯甲醛，產生（尺，3)-2-(4-甲脒醯基苯胺基）-；^-環丙基甲基-2-(3,4,5-三甲氧苯基）乙醯胺鹽酸鹽之無色結 晶。ISP-MS ·· 413 ([Μ+Η]+，1〇〇) 〇 2.q) 4-胺基苯甲脒二鹽酸鹽，三乙胺，3,4-二甲氧芊基異 腈及3,4,5-三甲氧基苯甲醛，產生（r，s)-2-(4-甲脒醯基苯胺 基）-N-(3,4 -一甲乳卞基）-2-(3，4,5 -二甲氧苯基）乙酿胺鹽酸鹽 之無色結晶。ISP-MS : 509 ([M+H]+，100)。 2.r) 4-胺基苯甲脒二鹽酸鹽，三乙胺，芊基異腈及2_(甲醯 基-2·甲氧苯氧基）芊酸甲酯，產生（R，s)_2-{4-[芊基胺甲醯 基-(4-甲脒醯基苯胺基）甲基]-2-甲氧苯氧基}苄酸甲酯鹽酸 鹽之無色結晶。ISP-MS : 539.4 ([M+H]+，100)。 2.S) 4-胺基苯甲脒二鹽酸鹽，三乙胺，2 -苯乙基異腈及4-二甲胺基-3-硝基苯甲醛，產生（r，s)-N-(2-苯乙基）-2-(4-甲 -34- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNs ) A4規格（210X 297公釐） I---：--：-----裝-- (請先閲讀背面之注意事項本頁) 訂 線 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 544446 A7 ___B7 _ 五、發明説明（32 ) 脒醯基苯胺基）-2-(4-二甲胺基-3-硝苯基）乙醯胺鹽酸鹽之無 色結晶。ISP-MS : 461.7 ([M+H]+，100)。 2 .t) 4-胺基苯甲脒二鹽酸鹽，三乙胺，苄基異腈及3,5-二甲氧-4 -甲基苯甲醛，產生（R，S)-N-芊基-2-(4-甲脒醯基苯 胺基）-2-(3，5-二甲氧-4-甲基苯基）乙醯胺鹽酸鹽之無色結 晶。ISP-MS : 433 ([M+H]+，1〇〇) 〇 2·ι〇 4-胺基苯甲脒二鹽酸鹽，三乙·胺，芊基異腈及3-苯氧 基苯甲酸，產生（R，S)-N-芊基-2-(3-苯氧苯基）-2-(4-甲脒醯基 苯胺基）乙醯胺鹽酸鹽之無色結晶。ISP-MS : 451.6 ([M+H]+，100)。 2·ν) 4-胺基苯甲脒二鹽酸鹽，三乙胺，芊基異腈及3,5-雙 苄氧基苯甲醛，產生（R，S)-N-芊基-2-(3,5-雙芊氧苯基）-2-(4-甲脒醯基苯胺基）乙醯胺鹽酸鹽之無色結晶。ISP-MS : 571 ([M+H]+，100)。 2.w) 4-胺基苯甲脒二鹽酸鹽，三乙胺，芊基異腈及3 -芊 氧基-4-羥基苯甲醛，產生（R，S)-N-芊基-2-(3-芊氧基-4-羥苯 基）-2-(4-甲脒醯基苯胺基）乙醯胺鹽酸鹽之無色結晶。up-MS : 481 ([M+H]+ ， 100) 〇 2·χ) 4-胺基苯甲脒二鹽酸鹽，三乙胺，苄基異腈及4-溴_ 3,5-二甲氧基苯甲醛，產生（11，3)->^芊基-2-(4-溴-3,5-二甲氧 苯基）-2-(4-甲脒醯基苯胺基）乙醯胺鹽酸鹽之無色結晶。 ISP-MS : 498 ([M+H]+，1〇〇) 〇 2.y) 4-胺基苯甲脒二鹽酸鹽，三乙胺，苄基異腈及3,5_二 甲氧-4-硝基苯甲醛，產生（R，s)-N-芊基-2-(4-甲脒醯基苯胺 -35- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4現格（21〇χ297公釐） ' —----.-----裝-- (請先閲讀背面之注意事項本頁) 丁 ,-5't> 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 544446 A7 ___Β7___ 五、發明説明（33 ) 基）-2-(3,5-二甲氧-4-硝苯基）乙醯胺鹽酸鹽之無色結晶。 ISP-MS : 464 ([M+H]+，100) 〇 實施例3 10¾莫耳4 -胺基苯甲腺二鹽酸鹽（2.8克）、10毫莫耳三乙 胺（1.01克）、0.5毫升水、10毫莫耳4 -节氧基-3-甲氧基苯甲 趁（2.6克）及10毫莫耳事基異腈（ι·2毫升）先置入40毫升甲醇 中，於冰浴冷卻下使用2小時之時間逐滴添加3.8毫升醚合三 氟化硼（3 0毫莫耳）。混合物再於室溫下攪拌1小時，於減壓 下去除溶劑，粗產物於RP-18管柱上使用水/甲醇作爲移動 相進行層析。該粗產物於冰浴冷卻下摻合5毫升2 5百分比強 度之鹽酸，添加1 〇毫升二氣曱烷及1 〇毫升水，5小時後， 抽氣濾出沉澱之結晶。產生1·6克（30百分比）(R，S)-N-;基-2-(4-苄氧基-3-甲氧苯基）-2-(4-甲脒醯基苯胺基）乙醯胺鹽酸 鹽之典色結晶。ISP-MS ·· 495.5 ([M+H]+，1〇〇)。粗產物於 RP-18管柱上使用含有〇· 1百分比三氟乙酸之甲醇/水作爲移 動相進行層析，產生0.8克（15百分比）之（R，s)-N-芊基-2-(4-爷氧基-3-甲氧苯基）-2-(4-甲脒醯基苯胺基）乙醯胺三氟乙酸 鹽之無色結晶。ISP-MS : 495.2 ([M+H]+，1〇〇)。 實施例4 10¾莫耳4·胺基芊腈（1.2克）、〇·5毫升水、1〇毫莫耳4_字 氧基-3 -甲氧基苯甲酸（2.6克）先置入40毫升甲醇中，於室溫 下攪拌1小時，逐滴添加1〇毫莫耳苄基異腈（1·2毫升），之後 於冰浴冷卻及攪拌下，使用2小時添加3·8毫升醚合三氟化 删。混合物再於室溫下攪拌1小時，於減壓下去除溶劑，使 -36- 本紙張尺度適用巾關家標準（CNS ) Α峨格（210X297公釐)— ----.--·—I---裝-- (請先閲讀背面之注意事項本頁) 訂 線 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 544446 A7 B7 五、發明説明（34) 用己烷/乙酸乙酯1 /1爲移動相而於矽膠管柱上過遽粗產 物。將主要提份濃縮，形成之粗製（r，s)-N-苄基苄氧 基-3-甲氧苯基）-2-(4-氰基苯胺基）乙醯胺於攪拌下於低於5 °C之溫度下溶於20毫升氣仿與4毫升甲醇之溶劑混合物中， 使用無水氣化氫充氣歷經2 0分鐘。反應混合物於5°c下放置 24小時，添加20毫升二乙醚，抽氣濾出沉澱之結晶，以二 乙醚洗務’殘留物攝取於飽和有氨之甲醇中。該氨溶液於 回流下沸煮2小時，使用水泵眞空去除溶劑。於殘留物中添 加5毫升1當量濃度之鹽酸溶液，再次使用水泵眞空去除溶 劑。形成之粗產物於RP -1 8管柱上使用水/甲醇作爲移動相 以進行層析。產生228毫克（43百分比）(R，S)-N-苄基-2-(4-节 氧基-3-甲氧苯基）-2-(4-甲脒醯基苯胺基）乙醯胺鹽酸鹽之無 色結晶。ISP-MS ·· 495.5 ，100)。 實施例5 使用實施例4之方法，製備以下化合物·· 5.a) 4-胺基芊腈，芊基異腈及3,4,5-三甲氧基苯甲醛，產 生（R，S)-N-苄基-2-(4-甲脒醯基苯胺基）-2-(3,4,5-三甲氧苯基） 乙醯胺鹽酸鹽之無色結晶。ISP_MS : 449.2 ([M+H]+，100)。 5 .b) 4-胺基芊腈，芊基異腈及3，5_二甲氧基苯甲醛，產生 (R，S)-N-芊基-2-(4-甲脒醯基苯胺基）-2-(3,5-二甲氧苯基）乙 醯胺鹽酸鹽之無色結晶。ISp_MS : 419 ([M+H]+，100)。 5.C) 4-胺基苄腈，苄基異腈及3,4_二曱氧基苯曱醛，產生 (R，S)-N-苄基-2-(4-甲脒醯基苯胺基）-2-(3,4-二甲氧苯基）乙 醯胺鹽酸鹽之無色結晶。ISP-MS : 495 ([M+H]+，100)。 -37- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4祝格（21〇Χ：297公釐） I----.-----裝-- (請先閱讀背面之注意事項本頁) 訂 線 ^4444() 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 .A7 B7 五、發明説明（35 ) 5· d) 4-胺基字腈，爷基異腈及3,4-二乙氧基苯甲酸，產生 (R，S)-N-芊基-2-(4-甲脒醯基苯胺基）-2-(3,4-二乙氧苯基）乙 醯胺鹽酸鹽之無色結晶。ISP-MS : 447.2 ([M+H]+，1〇〇)。 5.e) 4-胺基苄腈，二苯甲基異腈及4 -芊氧基-3-甲氧基苯 甲醛，產生（R，S)-N-二苯甲基-2-(4-苄氧基-3-甲氧苯基）-2-(4-甲脒醯基苯胺基）乙醯胺鹽酸鹽之無色結晶。ISP-MS : 571.4 ([M+H]+，100) 〇 5 ·:〇 4-胺基苄腈，二苯甲基異腈及4 -芊氧基-3·乙氧基苯甲 醛，產生（R，S)-N-二苯甲基-2·(4-苄氧基-3-乙氧苯基）-2-(4-甲脒醯基苯胺基）乙醯胺鹽酸鹽之無色結晶。UP-MS : 585.4 ([M+H]+，100)。 5 .g) 4-胺基芊腈，芊基異腈及4-芊氧基-3-乙氧基苯甲 醛，產生（R，S)-N-苄基-2-(4-苄氧基-3-乙氧苯基）-2-(4-甲脒 醯基苯胺基）乙醯胺鹽酸鹽之無色結晶。ISP-MS ·· 509.4 ([M+H]+，100) 〇 5.h) 4-胺基芊腈，4-甲氧芊基異腈及4-苄氧基-3-甲氧基 苯甲酸’產生（R，S)-2-(4-苄氧基-3·甲氧苯基）-2-(4-甲脒醯基 苯胺基）-Ν·(4-甲氧芊基）乙醯胺鹽酸鹽之無色結晶。13卩-MS : 525.2 ([Μ+Η]+，100) 〇 5·ί) 4-胺基芊腈，莕-1-基甲基異腈及4-芊氧基-3-甲氧基 苯甲酸’產生（R，S)-2-(4-苄氧基-3-甲氧苯基）-2-(4-甲脒醯 基冬胺基）-N -奈-1-基甲基乙酿胺鹽酸鹽之無色結晶。13?-MS ·· 545.3 ([M+H]+，100) 〇 5 .j) 4-胺基苄腈，芊基異腈及3_ 丁氧基-5_曱氧基苯甲醛， —--：--.-----裝-- (請先閱讀背面之注意事項本頁) 訂 -線· -38- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4祝格（210X 297公釐） 544446 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（36) 產生（R，S)-N-苄基-2-(3-丁氧基_5_甲氧苯基(心甲脒醯基 苯胺基）乙酷胺鹽敗鹽之無色結晶。ISp_MS : 461.3 ([M+H]+，1〇〇) 〇 5.k) 4-胺基芊腈，芊基異腈及3_芊氧基_5-乙氧基苯甲 醛，產生（R，S)-N-苄基-2-(3-苄氧基-5-乙氧苯基）-2-(4-甲脒 醒基苯胺基）乙醯胺鹽酸鹽之無色結晶。ISp_MS : 5〇9 4 ([M+H]+，100) 〇 5.1) 4-胺基芊腈，芊基異腈及3 -苄氧基甲氧基苯甲酸，一 產生（R，S)-N-苄基-2-(3-苄氧基-5-甲氧苯基）-2-(4-甲脒醯基 苯胺基）乙醯胺鹽酸鹽之無色結晶。Isp_MS : 495 3 ([M+H]+，1〇〇) 〇 實施例6 於氬氛圍下’自130毫克（5.6毫莫耳）鈉及1〇毫升甲醇製備 新鮮之甲醇鈉溶液，該溶液與474毫克（6.8毫莫耳）羥基胺鹽 酸鹽摻合。懸浮液於室溫下攪拌30分鐘。添加286毫克（〇.6 毫莫耳）(R，S)-N-芊基-2-(4-氰苯胺基）-2-[3 -甲氧-4-(3 -甲氧爷 氧基）苯基]乙醯胺（實施例1 8 )，反應混合物於回流下加熱 隔夜。於減壓下餾除溶劑。殘留物攝取於水中，使用乙酸 乙酯萃取。有機相以飽和氯化鈉溶液洗務，使用硫酸鎂乾 燥’過遽並於減壓下濃縮。 殘留物攝取於1 〇毫升乙醇、1毫升四氫呋喃及i毫升乙酸 中’摻合1勺尖之Raney鎳。反應混合物氫化5小時。濾出催 化劑。濾液於減壓下濃縮。殘留物使用矽膠層析（乙酸乙酉旨/ 丙酮/水/乙酸6 : 2 : 1 ·· 1)純化。產生191亳克（53百分 -39- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項本頁) 、一-5 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 544446 A7 B7 五、發明説明（37) 比）（R，S)-N-苄基-2-(4-甲脒醯基苯胺基）-2-{3-甲氧-4-(3-甲氧 芊氧基）苯基]乙醯胺乙酸鹽之無色結晶。ISP-MS : 525.2 ([M+H]) 〇 實施例7 使用實施例6之方法，製得以下化合物： 7.a) (R，S)-N-卞基-2-(4-氣基麥胺基）-2-[3-甲氧-4-(p 比淀-4·* 基甲氧）苯基]乙醯胺（實施例19.a)產生N-苄基-2-(4-甲脒醯 基苯胺基）-2-[3 -甲氧-4-(吡啶-4-基曱氧）苯基]乙醯胺乙酸 鹽，產率18百分比，無色固體，ISP-MS : 496.2 ([M+H])。 7.b) (R，S)-N -卞基- 2- (4-^ 基苯胺基）-2-[3 -甲氧-4-(2-嗎琳 -4-基乙氧）苯基]乙醯胺（實施例I9.b)產生（R，S)-N-芊基-2-(4-甲脒醯基苯胺基）-2-[3-甲氧-4-(2-嗎啉-4-基乙氧）苯基] 乙醯胺乙酸鹽，產率15百分比，無色固體，ISP-MS : 518.3 ([M+H]) 〇 7.c) (R，S)-N-卞基-2-(4-散基苯胺基）-2-[3-甲氧-4-(2-硫嗎 啉-4-基乙氧）苯基]乙醯胺（實施例19.C)產生（R，S)-N-芊基-2-(4·甲脒醯基苯胺基）·2-[3-甲氧-4-(2-硫嗎啉-4-基乙氧）苯基] 乙醯胺乙酸鹽，產率22百分比，黃綠色固體，ISP-MS : 534.3 ([M+H])。 7.d) (R，S)-N-芊基-2-(4-氰基苯胺基）-2-[3-甲氧-4-(3-苯氧 芊氧基）苯基]乙醯胺（實施例19.d)產生（R，S)-N-芊基-2-(4-甲 脒醯基苯胺基）-2-[3-甲氧-4-(3-苯氧芊氧基）苯基]乙醯胺乙 酸鹽，產率28百分比，無色固體，ISP-MS : 587.4 ([M+H])。 7.e) 基- 2-(4 -氰基苯胺基）-2-[4-(lH-4| 嗓-5-基甲 -40- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八如見格（210X297公釐） . ϋ^ϋ ·ϋϋ —Β^ϋ Βϋ·^— —ι_ι— ^ϋ«ϋ immMMMt. ϋϋ— ϋ·— (請先閱讀背面之注意事項本頁) ,ιτ 線 544446 A7 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（38) 氧）-3 -甲氧苯基]乙酿胺（實施例19· e)產生（R，s)-N-宇基-2· (4-甲脒醯基苯胺基）-2-[4-(1Η-吲哚-5-基甲氧）-3-甲氧苯基] 乙醯胺乙酸鹽’產率23百分比，無色固體，:534.3 ([M+H]) 〇 7.f) (R^ShN-i基-2-(4-银基苯胺基）·2-[3-甲氧-4七查琳-7_ 基甲氧）苯基]乙醯胺（實施例19.f)產生（R，s)-N-芊基-2-(4-甲 脒酿基苯胺基）-2·[3 -甲氧-4-(1，2,3,4-四氫4淋-7-基甲氧）苯 基]乙醯胺乙酸鹽，產率1 3百分比，無色固體，isP-MS ·· 550.2 ([Μ+Η]” 7.g) (R，S)-N-卞基-2-(4-戴基苯胺基）-2-[3-甲氧-4-(ρ套淋-7· 基甲氧）苯基]乙醯胺（實施例19.f)產生（r，S)_N-苄基士(4-甲 脒醯基苯胺基）-2· [3-甲氧-4-( 4琳-7-基甲氧）苯基]乙醯胺乙 酸鹽，產率16百分比，淡粉色固體，isp-MS : 546.3 ([M+H])。 7.h) (R，S)-N-芊基-2-(4-氰基苯胺基）-2-[3-甲氧-4-苯乙基 氧苯基]乙醯胺（實施例19.g)產生（R，S)-N-苄基-2-(4-甲脒醯 基苯胺基）-2-[3-甲氧-4-苯乙基氧苯基]乙醯胺乙酸鹽，產率 2 1 百分比，無色固體，isp-MS : 509.4 ([M+H])。 7.i) (R，S)-N-苄基-2-[4-(聯苯-4-基甲氧）-3-甲氧苯基]-2-(4-氰基苯胺基）乙醯胺（實施例19.h)產生（R，S)-N-芊基-2-[4-(聯 苯-4-基甲氧）·3-甲氧苯基]-2-(4-甲脒醯基苯胺基）乙醯胺乙 酸鹽，產率58百分比，無色固體，ISP-MS ·· 571.3 ([M+H])。 7.j) (R，S)-N-卞基-2-(4-果基苯胺基）-2-[4-(2,6-二氣节氧 -41 - ---J--;-----裝—— (請先閱讀背面之注意事項本頁) 訂 本紙張尺度適用中國國家榉準（CNS ) A4祝格（210X 297公釐）
544446 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（39) 基）-3-甲氧苯基]乙醯胺（實施例19])產生（R，S)-N-苄基-2-(4-甲脒醯基苯胺基）-2-[4-(2,6-二氣芊氧基）-3-甲氧苯基]乙醯 胺乙酸鹽，產率58百分比，無色固體，ISP-MS : 563.3 ([M+H])。 7.k) (R，S)-N-苄基-2-(4-氰基苯胺基）·2-[4-(3,5-二氯芊氧 基）-3-甲氧苯基]乙醯胺（實施例19.j)產生（R，S)-N-苄基-2-(4-甲脒醯基苯胺基）-2-[4-(3,5-二氣芊氧基）-3·甲氧苯基]乙醯 胺乙酸鹽，產率47百分比，無色固體，ISP-MS ·· 563.3 ([M+H])。 7.1) (R，S)-N-芊基-2-[4-(3-溴芊氧基）-3-甲氧苯基]-2-(4-氰 苯胺基）乙醯胺（實施例19.k)產生（R，S)-N-芊基-2-[4-(3-溴芊 氧基）-3-甲氧苯基]-2-(4-甲脒醯基苯胺基）乙醯胺乙酸鹽，產 率35百分比。無色固體。ISP-MS : 573 ([M+HD。 7.m) (R，S)-N-苄基-2·(4-氰基苯胺基）-2-[3-甲氧-4-(吡啶-2-基甲氧）苯基]乙醯胺（實施例19.1)產生（R，s)-N-芊基-2-(4-甲脒醯基苯胺基）-2-[3-甲氧-4-(吡啶-2-基甲氧）苯基]乙醯胺 乙酸鹽，產率34百分比，無色固體，isp-MS : 496.3 ([M+H])。 7·η) (R，S)-N-芊基-2-(4-氰基苯胺基）-2-[4-(異喹啉-6-基甲 氧）-3-甲氧苯基]乙醯胺（實施例i9.m)產生（R，S)-N-字基-2-(4 -甲脒醯基苯胺基）-2-[4-(異喳琳-6-基甲氧苯基]乙醯胺乙 酸鹽，產率11百分比，無色固體，ISP-MS : 546.3 ([M+H]) 〇 7·ο) (R，S)-2-(4-字氧基-3-甲氧苯基）-2-(4-氰基苯胺基）-N- -42- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4祝格（210 X 297公菱） ----:--iI----裝-- (請先閱讀背面之注意事項本頁) 訂 -線 544446 A7 _ B7___ 五、發明説明（40 ) (3,4-二甲氧苄基）乙醯胺（實施例24.a)產生（R，S)-2-(4-芊氧基 -3 -甲氧苯基）-2-(4-甲脒醯基苯胺基）-N-(3,4-二甲氧芊基）乙 醯胺乙酸鹽，產率5百分比，無色固體，ISP-MS : 555.3 ([M+H]) 〇 7·Ρ) (R，S)-2-(4-苄氧基-3 -甲氧苯基）-2-(4-氰基苯胺基）-N-苯乙基乙醯胺（實施例23)產生（R，S)-2-(4-苄氧基-3-甲氧苯 基）-2-(4-甲脒醯基苯胺基）-N-苯乙基乙醯胺乙酸鹽，產率 3 0百分比，無色固體，ISP_MS : 555.3 ([M+H])。 7.q)(汉，8)-2-(4-爷氧基-3-甲氧私基）-2-(4•氣基私胺基）-N_ (4·硝基苄基）乙醯胺（實施例24.b)產生（R，S)_N-(4-胺苄基）-2-(4-芊氧基-3-甲氧苯基）-2-(4-甲脒醯基苯胺基）乙醯胺乙酸 鹽，產率52百分比，淡黃色固體，ISP-MS ·· 510.4 ([M+H]” 7.r) (R，S)-2-(4-爷氧基-3-甲氧苯基）-N-(4-亂冬基）-2-(4-來 基苯胺基）乙醯胺（實施例24.d)產生（R，S)-2-(4-芊氧基-3-甲 氧苯基）-N-(4-甲脒醯苯基）-2-(4-甲脒醯基苯胺基）乙醯胺乙 酸鹽，產率30百分比，無色固體，ISP-MS : 523.3 ([M+H])。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ----··--·-----裝-- (請先閲讀背面之注意事項本頁) 線 7.s) (R，S)-2-(4-芊氧基-3-甲氧苯基）-2-(4-氰基苯胺基）-N-苯基乙醯胺（實施例24.c)產生（R，S)-2-(4-芊氧基-3-甲氧苯 基）-2-(4-甲脒醯基苯胺基）苯基乙醯胺乙酸鹽，產率12 百分比，無色固體，ISP-MS : 481.4 ([M+H])。 7.t) (R，S)-2-(4-芊氧基-3-甲氧苯基）-2-(4-氰基苯胺基）-N-〇(3Η-脒唑-4-基）乙基]乙醯胺（實施例24.e)產生（R，S)-2-(4-苄氧基-3-甲氧苯基）-2-(4-甲脒醯基苯胺基）-N-[2-(3H-脒唑- -43- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 544446 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（41) 4-基）乙基]乙醯胺乙酸鹽，產率9百分比，無色固體，lsp_ MS : 482·4 ([M+H]) 〇 7.u) (R，S)-2-(4-芊氧基-3 -甲氧苯基）-2-(4-氰基苯胺基）-Ν_ [2_(1H-Hl嗓-3-基）乙基]乙聽胺（實施例24.f)產生（R，s)-2-(4_ 芊氧基-3 -甲氧苯基）-2-(4-甲脒醯基苯胺基）-N-[2-(lH-W噪-3-基）乙基]乙感胺乙酸鹽，產率68百分比，無色固體，]^卩-MS ·· 553.3 ([M+Na])，548·3 ([Μ+ΝΗ4])，531·3([Μ+Η])。 實施例8 400毫克Ν-芊基-2-(4-苄氧基-2-苯磺醯胺基-5-甲氧苯基）-2·[4-(Ν-羥基甲脒醯基）苯胺基]乙醯胺（〇·66毫莫耳）（實施例 14)溶於1 〇毫升甲醇中，摻合1滴乙酸並摻合2〇〇毫克5百分 比之Pt/C。反應混合物氫化隔夜。濾出催化劑。濾液於減壓 下濃縮。殘留物以矽膠層析純化（乙酸’乙酯/丙酮/水/乙 酸）。產生263毫克之2-(2-苯磺醯胺基_4_芊氧基-5-甲氧苯 基）-N-芊基-2-(4-甲脒醯基苯胺基）乙醯胺乙酸鹽之無色固 體。ISP-MS : 650 (M+H)。 實施例9 使用實施例8之方法，N-芊基-2-(4-苄氧基-2-甲磺醯胺基-5·甲氧苯基）-2-[4-(N-羥基甲脒醯基）苯胺基]乙醯胺（實施例 1 5)於RP-18管柱上使用含有〇.1百分比之三氟乙酸之乙腈/水 移動相HPLC純化後產生N -芊基-2-(4-苄氧基-2-甲磺醯胺基-5 -甲乳冬基）-2-(4-甲脉酿基苯胺基）乙酿胺三氣乙S父鹽之我 色固體。ISP-MS : 588 (M+H)。 實施例1 0 -44- —--^--,-----^-- (請先閱讀背面之注意事項^^^本頁) 、τ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4祝格（210X297公釐） 544446 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（42) 350毫克N -芊基-2-(4-苄氧基-2-苯磺醯胺基-5-甲氧苯基）_ 2-[4-(N-羥基甲脒醯基）苯胺基]乙醯胺（〇·53毫莫耳）（實施例 1 4)溶於3毫升乙酸中，摻合1〇〇毫升二乙醚並於150毫克5百 分比之Pd/C存在下氫化隔夜。濾出催化劑。濾液於減壓下 濃縮。殘留物以石夕膠層析純化（乙酸乙酯/丙酮/水/乙酸）。 產生188毫克（64百分比）之2-(2-苯磺醯胺基-4-羥基-5-甲氧 苯基）-N-芊基-2-(4-甲脒醯基苯胺基乙醯胺乙酸鹽之無色固 體。ISP-MS : 560 (M+H)。 實施例1 1 使用實施例1 0之方法，N -苄基-2-(4-苄氧基-2-甲磺醯胺 基-5-甲氧苯基）-2_[4-(N-羥基甲脒醯基）苯胺基]乙醯胺（實施 例15)於RP-18管柱上使用含有〇·ΐ百分比之三氟乙酸之乙腈/ 水移動相HPLC純化後產生N-苄基-2-(4-甲脒醯基苯胺基）-2-(4-羥基-2-甲續醯胺基-5-甲氧苯基）乙醯胺三氟乙酸鹽之無 色固體。ISP-MS : 498 (M+H)。 實施例1 2 於氬氛圍下，自115毫克（5毫莫耳）鈉及15毫升甲醇製備 新鮮之甲醇鈉溶液，該溶液與420毫克（6毫莫耳）羥基胺鹽 酸鹽摻合。懸浮液於室溫下攪拌3〇分鐘。添加261毫克（〇.5 毫莫耳）(R，S)-N-T基-2-(4-氰苯胺基）-2-[3-甲氧-4-(4-硝基； 氧基）苯基]乙醯胺（實施例19 n)，反應混合物於回流下加熱 隔夜。於減壓下餾除溶劑。殘留物攝取於水中，使用乙酸 乙酉旨萃取。有機相以飽和氯化納溶液洗滌，使用硫酸鍰乾 燥’過濾並於減壓下濃縮。殘留物以矽膠層析（乙酸乙酯） -45- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4祝格（210X297公釐1 ~~ ~ (請先閱讀背面之注意事項 .—«· I IJ . 本頁) •裝' 、11 線· 544446 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（43) 純化。產生166毫克（60百分比）(r，s)-N-苄基-2-[4-(N-羥基 甲脒臨基）苯胺基]-2·[3 -甲氧-4-(4-硝基苄氧基）苯基]乙醯胺 之無色固體發泡物。ISP-MS ·· 556.3 [M+H]。 實施例1 3 使用實施例1 2之方法·· 13.a) (R，S)-N-芊基-2-(4-氰基苯胺基）-2-[3-甲氧-4-(吡淀_ 4-基甲氧）苯基]乙臨胺（實施例Ha)產生（R，S)-N-;基-2-[4_ (N·羥基甲脒醯基）苯胺基]_2·[3·甲氧(吡啶基甲氧）苯 基]乙醯胺，產率3 5百分比，無色固體發泡物，ISP-MS : 512.4 ([M+H])。 ' 13上）（R，S)善节基-2-(4-氰基苯胺基）-2·[3-甲氧-4-(2-嗎啉 -4-基乙氧）苯基]乙醯胺（實施例19 b)產生（R，s)-N•芊基芊 基-2-[4-(N-^基甲脒醯基）苯胺基]-2-[3-甲氧-4-(2-嗎淋-4-基 乙氧）苯基]乙醯胺，產率28百分比，無色固體發泡物， ISP-MS ·· 534·4 ([M+H]) 〇 ‘ 13.c) (R，S)-N-芊基-2-(4-氰基苯胺基）-2-[3-甲氧-4-(3-苯氧 苄氧基）苯基]乙醯胺（實施例19.d)產生（R，S)-N-芊基-2-[4-(N-羥基甲脒醯基）苯胺基扒2-[3-曱氧-4-(4-苯氧苄氧基）苯基] 乙醯胺，產率40百分比，淺灰色固體發泡物，ISP-MS : 603.2 ([M+H]) 〇 13.d) (R，S)-2-(4-苄氧基-3-甲氧苯基）-2-(4-氰基苯胺基）-N-(4-硝基苄基）乙醯胺（實施例24.b)產生（r，s)-2-(4-苄氧基-3-甲氧苯基）-2-[4-(N-羥基甲脒醯基）苯胺基]-N-(4-硝基芊基） 乙醯胺，產率98百分比，黃色油，ISP-MS : 545.2 ([M+Na])， -46- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4祝格（210X297公釐） ----:--：-----^-- (請先閱讀背面之注意事項本頁) 訂 線 544446 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 _B7_____五、發明説明（Μ) 540.3 ([M+NH4])，523.3 ([Μ+Η])。 13.e) (R，S)-2-(4-苄氧基-3 -甲氧苯基）-2-(4-氰基苯胺基）-N-[2-(3H-脒唑-4-基）乙基]乙醯胺（實施例24.e)產生（R，S)-2-(4-苄氧基-3-甲氧苯基）-2-[4-(N-羥基甲脒醯基）苯胺基]-N-[2-(3H-脒唑-4-基）乙基]乙醯胺，產率85百分比，灰綠色固 體發泡物，ISP-MS : 515.3 ([M+HD。 13.f) (R，S)-2-(4-芊氧基-3-甲氧苯基）-2-(4-氰基苯胺基）-N-[2-(1『吲哚-3-基）乙基]乙醯胺（實施例24.:〇產生（11，3)-2-(4-苄氧基-3-曱氧苯基）-2-[4-(Ν·羥基甲脒醯基）苯胺基]-N-[1H-吲哚-3-基）乙基]乙醯胺，產率85百分比，灰綠色固體發泡 物，ISP-MS : 564.4 ([M+H])。 13.g) (R，S)-N-芊基-2-(4-氰基苯胺基）-2-(3，4,5-三甲氧苯基） 乙醯胺（實施例17.a)產生（R，S)-N-苄基-2-[4-(N-羥基甲脒醯 基）苯胺基]-2-[3,4,5-三甲氧苯基]乙醯胺之無色固體，^?-MS : 465.6 ([M+H]+，100) 〇 13.h) (R，S)-N-芊基-2-(3,5·二甲氧苯基）-2-(4-氰基苯胺基） 乙醯胺（實施例17.b)產生（R，S)-N-苄基-2-(3,5·二甲氧苯基 2-[4-(Ν-羥基甲脒醯基）苯胺基]乙醯胺之無色固體，1§?-MS : 435.5 ([Μ+Η]+，100) 〇 13.i) (R，S)-N-芊基-2-(4-芊氧基-3-甲氧苯基）-2-(4-氰基苯 胺基）乙醯胺（實施例17.C)產生（R，S)-N-苄基-2-(4-芊氧基-3-甲氧苯基）-2-[4-(N-羥基甲脒醯基）苯胺基]乙醯胺之無色固 體，ISP-MS : 511.6 ([M+H]+，1〇〇” 13 .j) +基-2-(4 -爷氧基-3-乙氧苯基）- 2-(4 -氰基苯 -47- 本紙張尺度適用中國國家標準（ CNS )^\4祝格（210X 297公釐) 一 " (請先閱讀背面之注意事項
• — J. —I! HJ 本買) .裝· 544446 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（45) 胺基）乙醯胺（實施例17.d)產生（R，S)-N·苄基-2-(4-芊氧基-3-乙氧苯基）-2-[4·(Ν-羥基甲脒醯基）苯胺基]乙醯胺之無色固 體，ISP-MS : 525.5 ([Μ+Η]+，100)。 實施例1 4 995毫克2-(2-苯磺醯胺基-4-苄氧基-5-甲氧苯基）-N-芊基-2-(4-氰基苯胺基）乙醯胺（ι·57毫莫耳）（實施例28)、547毫克 經基胺鹽酸鹽（7.87毫莫耳）及2.2毫升三乙胺（15.7毫莫耳）先 置入5耄升乙醇中。反應混合物於回流下加熱5小時。於減 壓下餾除溶劑。殘留物攝取於水中，以乙酸乙酯萃取。有 機相以飽和氣化鈉溶液洗滌，以硫酸鎂乾燥，過濾，於減 壓下濃縮。產生8 8 5毫克（85百分比）2-(2-苯磺醯胺基-4-苄 氧基-5-甲氧苯基）苄基-2-[4-(N-羥基曱脒醯基）苯胺基]乙 醯胺之油狀黃色固體。ISP-MS : 666 (M+H)。 實施例1 5 使用實施例1 4之方法，N -芊基-2-(4-芊氧基-2-甲磺醯胺 基-5-甲氧冬基）-2-(4 -说基苯胺基）乙醯胺（實施例29)產生N-苄基-2-(4-苄氧基-2-甲續醯胺基-5 -甲氧苯基）·2-[4-(Ν-經基 甲脒醯基）苯胺基]乙驢胺之黃色油，產率95百分比。18卩-MS : 604 (Μ+Η)。 實施例1 6 10克4 -苄氧基-5-甲氧基-2·硝基苯甲醛（34.8毫莫耳）及 4.11克4-胺基爷腈（34.8毫莫耳）溶於140毫升甲醇中，於室 溫下揽摔1小時。混合物摻合4.25毫升苄基異腈（34.8莫 耳）。之後於冰浴冷卻及攪拌下，使用半小時逐滴添加丨2.9 -48- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇X297公釐） ' I--J--；----裝-- (請先閱讀背面之注意事項^^€本頁) 訂 線 544446 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 _____B7____ 五、發明説明（46 ) 耄升醚合三氟化硼（104 4毫莫耳）。30分鐘後，取除冰浴。 反應混合物再於室溫下攪拌2日。於減壓下去除溶劑。殘留 物攝取於乙酸乙酯中，並以水洗滌。有機以硫酸鎂乾燥， 於減壓下濃縮。粗產物於矽膠上使用丙酮/甲苯（3/9乃層析 純化。產生8.9克（48百分比）N-苄基-2-(4-苄氧基_5_甲氧^ 硝苯基）-2-(4-氰基苯胺基）乙醯胺之油狀橙色固體。bp-MS : 523 (M+H) 〇 實施例1 7 使用實施例1 6之方法： 17.a) 4-胺基芊腈，3,4,5-三甲氧基苯曱醛及苄基異腈，產 生（匕8)'^-+基-2-(4-氰基苯胺基）-2-(3,4,5-三甲氧苯基）乙 醯胺之無色結晶。iH NMR (DMSO-D6) : 8.80(t; NH; 1H)， 5.02(d; CH; 1H), 4.28(d; CH2; 2H), 3.75(s; CH3; 6H)3 2.61(s; CH3; 3H) 〇 17.b) 4-胺基芊腈，3,5·二甲氧基苯甲醛及芊基異腈，產生 (R，S)-N-苄基-2-(3，5-二甲氧苯基）-2-(4-氰基苯胺基）乙醯胺 之無色結晶。W NMR (DMSO-D6) : 8.82(t; NH; 1H)，5.15(d; CH; 1H)，4.28(d; CH2; 2H)，3.72(s; CH3; 6H) 〇 17.c) 4-胺基芊腈，4 -芊氧基-3-甲氧基苯甲醛及苄基異 月月’產生（R，S)-N -罕基-2-(4-宇氧基-3-甲氧苯基）-2-(4-氰基 苯胺基）乙醯胺之無色結晶。W NMR (DMSO-D6) : 8.80(t; NH; 1H)5 5.07(d; CH; 2H); 4.99(d; CH; 2H); 4.28(s; CH2; 2H), 3.73(s; CH3; 3H)。 17· d) 4 -胺基字赌’ 4 -字氧基-3 -乙氧基苯甲酸及爷基異 (請先閲讀背面之注意事項 本頁) 訂 線 -49- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇>< 297公釐） 544446 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（47 ) 月膏，產生（R，S)-N-苄基-2-(4-苄氧基-3-乙氧苯基）-2-(4-氰基 苯胺基）乙醯胺之無色結晶。W NMR (DMSO-DJ : 8.75(t; NH; 1H)? 5.10(s; CH2; 2H), 4.95(d; CH; 1H), 4.28(d; CH2; 2H)，4.05(q; CH2; 2H)，1.32(t; CH3; 3H) 〇 實施例1 8 於氬氛圍下，290毫克（0.75毫莫耳）(R，S)-N-苄基-2-(4-氰 基苯胺基）-2-(4-#呈基-3 -甲氧苯基）乙醯胺（實施例2〇)、11〇毫 升（0.9毫莫耳）3·甲氧苄醇及236毫克（0.9毫莫耳）三苯膦於 1 5毫升四氫呋喃中之溶液與140毫升（〇·9毫莫耳）偶氮二羧酸 二乙酯摻合，混合物於溫度下攪拌隔夜。反應溶液於減壓 下濃縮。殘留物以石夕膠層析純化（二氣甲燒/乙酸乙酯9 : 1)。產生326毫克（86百分比）(R，S)-N-芊基-2-(4-氰基苯胺 基）-2-[3-甲氧-4-(3-甲氧苄氧基）苯基]乙醯胺之無色固體。 ISP-MS : 530.2 ([M+Na])，525.2 ([M+NH4])，508.4 ([M+H])， 390·2。 實施例1 9 使用實施例18之方法，（R，S)-N-芊基-2-(4-氰基苯胺基）-2-(4-羥基-3-甲氧苯基）乙醯胺 19.a)與4-羥甲基吡啶產生（R，s)-N-芊基-2-(4-氰基苯胺 基）-2-[3-甲氧-4-(吡啶-4-基甲氧基）苯基]乙醯胺，產率72 百分比。ISP-MS : 479.3 [M+H]。 19.b)與N-(2-羥乙基）嗎啉產生（r，s)-N-芊基-2-(4-氰基苯 胺基）-2-[3-甲氧-4-(2-嗎啉-4-基乙氧基）苯基]乙醯胺，產率 66百分比。無色樹脂。；[Sp_MS : 501·3 [M+H]。 -50- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項 •裝-- 本買) 訂 線 544446 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 A7 _____B7___ 五、發明説明（48 ) 19.C)與 N-(2-經乙基）石jfL 嗎淋（L. A· Burrows，Ε· E. Reid，美 國化學協會期刊（1934)拉，1720)產生（R，S)-N-芊基-2-(4-氰 基苯胺基）-2-[3-甲氧-4-(2-硫嗎啉-4-基乙氧基）苯基]乙醯 胺，產率84百分比。無色固體發泡物。ISP-MS : 517.3 [M+H]。 19.d)與3 -苯氧基苄醇產生（R，S)-N-苄基气4_氰基苯胺 基）-2-[3-甲氧-4-(3-苯氧基芊氧基）苯基]乙醯胺，產率44百 分比。無色固體發泡物。ISN-MS ·· 628.3 ([M+AcOH-H])， 568.3 [M-H] 〇 19.e)與 5-羥甲基 < 哚（^1.3〇11^，丫^(1&，队〖〇1111^，（：1^111· Pharm· Bull.(1986) M，4116)產生（R，S)-N-芊基-2-(4-氰基苯 胺基）·2-[4-(1Ηβ|哚-5-基甲氧基）-3-甲氧苯基]乙醯胺，產 率67百分比。淡黃色固體發泡物。ISP-MS : 539.3 ([M+Na])，534.3 ([M+NH4])，517.2 ([M+H]) 〇 399.3。 !9.f)與7-羥甲基喹啉（c. Ε· Kaslow，W· R· Clark，有機化學 期刊（1953)丛，55)產生（R，S)_N-芊基(心氰基苯胺基）_2_ [3-甲氧-4-(喹啉-7-基甲氧基）苯基]乙醯胺，產率1〇〇百分 比。無色固體。ISP-MS : 529.2 [M+H]。 19.g)與2 -苯乙醇產生（R，S)_N-芊基_2_(4_氰基苯胺基）_2_ [3甲乳-4 -冬乙氧苯基]乙醯胺，產率9 〇百分比。淡綠色樹 月旨。ISP-MS : 492.2 [M+H]。 19.h)與4 -羥甲基聯苯產生（r，s)_N-爷基-2-[4-(聯苯-4-基 甲氧）-3-甲氧苯基]_2_(4-氰苯胺基）乙醯胺，產率25百分 比。無色固體。ISN-MS : 612·3 ([M+AcOH-H])，552.2 [M- -51 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） I--.--v----装-- (請先閱讀背面之注意事項本頁)
、1T 線 544446 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（49) H] 〇 19·ι)與2,6 -二氣芊醇產生（r，s)-N-芊基_2·(4-氰基苯胺 基）-2-[4-(2,6-二氣芊氧基）_3_甲氧苯基]乙醯胺，產率7〇百 分比。無色結晶。ISN-MS : 604.1 ([M+AcOH-H])，544.1 [M-H] 〇 · 19.j)與3,5-二氣苄醇產生（R，S)_N-苄基_2-(4-氰基苯胺基）_ 2-[4-(3,5-二氣苄氧基）_3-甲氧苯基_]乙醯胺，產率74百分 比。無色結晶。ISN-MS : 604.1 ([M+AcOH-H])，544.1 [ΜΗ] 。 19.k)與3 -溴芊醇產生（R，S)-N-芊基_2吖4-(3-溴苄氧基）_3_ 甲氧苯基]-2-(4-氰基苯胺基）乙醯胺，產率5 1百分比。無色 結晶。ISN-MS : 614.2 ([M+AcOH-H])，556·0 [M-Η]。 19.1)與2-羥甲基吡啶產生（Κ，^Ν-苄基-2_(‘氰基苯胺 基）-2-[3-甲氧-4-(ρ比啶-2-基甲氧基）苯基]乙醯胺，產率89 百分比。無色樹脂。ISP-MS : 479.3 [Μ+Η]。 19.m)與6_羥甲基異喹啉（ΕΡ 385 662)產生（R，S)-N-芊基-2-(4-氰基苯胺基）-2-[4-(異喹啉-6-基甲氧基）-3-甲氧苯基]乙醯 胺，產率100百分比。無色固體。ISP_MS : 529.3 [M+H]。 19·η)與4-硝基芊醇產生（R，S)-N-苄基-2-(4-氰基苯胺基）-2-[3_甲氧-4-(4-硝基芊氧基）苯基]乙醯胺，產率71百分比。 淡黃色固體發泡物。ISN-MS : 581.2 ([M+AcOH-H])，521.2 [M-H] 〇 實施例2 0 將460毫克（〇·4毫莫耳）四（三苯膦）鈀添加於8.5克（2 0毫莫 -52- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項 本頁) •裝- -訂 線 544446 A7 B7 經濟部中央樣準局員工消費合作社印製 五、發明説明（50) 耳）(R，S)-2-(4-晞丙氧基-3-甲氧苯基）-N-芊基-2-(4-氰基苯胺 基）乙醯胺（實施例2 1)於2 5 0毫升四氫咬喃中之溶液中。溶 液於室溫下揽拌1 〇分鐘，之後摻合1 · 13克（3 0毫莫 耳）NaBH4。混合物於室溫下攪拌2小時，之後於減壓下濃 縮。殘留物攝取於二氣甲烷/乙酸乙酯9 : 1中，於活性碳存 在下攪拌3 0分鐘。懸浮液經Dicalite過濾。濾液於減壓下濃 縮’殘留物自乙酸乙@旨/己挽再結晶。產生6 · 8 1克（8 8百分 比）（R，S)-N-芊基-2-(4-氰基苯胺基）-2-(4-羥基-3-甲氧苯基） 乙醯胺之無色結晶。ISN-MS ·· 386.1 ([M-H])，268.3。 實施例2 1 17.8克（35毫莫耳）（R，S)-2-(4-晞丙氧基-3-甲氧苯基）-N-苄 基-2-(4-氰基苯胺基）乙醯胺（實施例22)於35毫升二甲基亞 石風中之溶液於室溫下揽拌隔夜。於高度眞空下蒸除溶劑。 殘留物以矽膠層析純化（二氣甲烷/乙酸乙酯丨9 ··丨）。產生 10·6克（7 1百分比）（R，s)-2-(4-烯丙氧基-3 -甲氧苯基）-N-芊基 -2-(4-氰基苯胺基）乙醯胺之無色固體。isn_mS : 486.1 ([M+AcOH])，426.1 [M-H] 〇 實施例2 2 於氬氛圍下，17.72克（150毫莫耳）4-胺基苄腈及28.8克4-烯丙氧基-3-甲氧苯甲醛（W.a. Ayer，ρ·Α· Craw，加拿大化學 期刊（1991)妓，1909)之溶液於室溫下攪拌1小時。添加18·3 耄升（150¾莫耳）芊基異腈。於〇°c下，逐滴緩缓添加5 6毫 升（450毫莫耳）乙基醚合三氟化硼。經時間後，形成結晶， 於氬氛圍下濾出，於高度眞空下乾燥。產生741克（8 7百分 •53- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項本頁) -裝· 訂 線 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 544446 A7 _B7___ 五、發明説明（51 ) 比）（R，S)-2-(4-烯丙氧基-3 -甲氧苯基）·Ν-芊基-2-(4 -氰基苯 胺基）亞胺乙酸甲酯之淡黃色固體。ISP-MS : 442.3 [M+H]。 實施例2 3 於氬氛圍下，將144毫克（0.75毫莫耳）N-(3-二甲胺基丙 基）-Ν^乙基碳化二亞胺鹽酸鹽添加於194毫克（0.5毫莫 耳）（R，S)-(4-苄氧基-3-甲氧苯基）-(4-氰基苯胺基）乙酸（實施 例25)、75毫升（0.6毫莫耳）苯乙胺、115毫克（0.75毫莫耳）1 -羥基苯並三唑及128毫升（0.75毫莫耳）N，N-二異丙基乙胺於 2.5毫升四氫呋喃中之溶液中。反應混合物於室溫下攪拌5小 時’於減壓下濃縮。殘留物攝取於乙酸乙@旨中，以飽和碳 酸氫鉀溶液、2百分比強度檸檬酸溶液、水及後續之飽和氣 化鈉溶液洗滌。有機相以硫酸鎂乾燥，過濾，於減壓下濃 縮。粗產物以石夕膠層析純化（環己垸/乙酸乙酯2 : 1)。產生 210毫克（86百分比）（R，S)-2-(4-苄氧基-3-甲氧苯基）-2-(4-氰 基苯胺基）-N-苯乙基乙醯胺之無色固體發泡物。JSP-MS ·· 492.3 ([M+Na])，509.4 ([M+NH4])，523.3 ([M+H])。 實施例2 4 使用實施例23之方法，（R，S)-(4·苄氧基-3-曱氧苯基）-(4-氰基苯胺基）乙酸 24.a)與3,4-二甲氧芊胺產生（R，S)-2-(4-芊氧基-3-甲氧苯 基）-2-(4-氰基苯胺基）-N-(3,4-二甲氧芊基）乙醯胺，產率8〇 百分比’淡黃色固體發泡物。ISP-MS : 560.4 ([M+Na])， 555.3 ([M+NH4])，538.4 ([M+H])。 24.b)與4-硝基:f胺產生（r，S)-2-(4-罕氧基-3-曱氧苯基）- -54- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4祝格（210X297公釐） I--τ--ϊ----批衣-- (請先閱讀背面之注意事項^^^本頁) -、11 線 544446 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（52) 2-(4-氰基苯胺基）-N-(4-硝基爷基）乙醯胺，產率43百分比， 無色固體。ISP-MS : 545.2 ([M+Na])，540.3 ([M+NH4])， 523.2 ([M+H]) 〇 24.c)與苯胺產生（R，S)-2-(4-芊氧基-3-甲氧苯基）-2-(4-氰 基苯胺基）-N-苯基乙醯胺，產率52百分比，無色固體。13卩-MS : 486.2 ([M+Na])，464.2QM+H]) 〇 24.d)與4-胺基芊腈產生（R，S)-2-(4-芊氧基-3-甲氧苯基）-N-(4-氰苯基）-2-(4-氰基苯胺基）乙醯胺，產率1〇百分比，無 色固體。ISN-MS : 547.2 ([M+AcOH-H])，487.2([M-H])。 24.e)與組織胺二鹽酸鹽產生（r，s)-2-(4-苄氧基-3-甲氧苯 基）-2-(4-氰基苯胺基）-N-[2-(3H-脒唑-4-基）乙基]乙醯胺， 產率74百分比，無色固體發泡物。ISP-MS : 482 4 ([M+H]) 〇 24.f)與色胺產生（R，S)-2-(4_爷氧基曱氧苯基）-2-(心氨 基苯胺基）-Ν-[2-(1Η-啕哚-3-基）乙基乙醯胺，產率92百分 比，橙色固體發泡物。ISP-MS : 553.3 ([M+Na])，548.3 ([M+CH4])，531.3 [M+H]。 實施例2 5 1·17克（2.9莫耳）(1^)-(4-芊氧基-3-甲氧苯基）-(4-氰基苯 胺基）乙酸甲酯於6毫升四氫呋喃中之溶液冷卻至〇，摻合 14.5毫升（14·5毫莫耳）1當量濃度之氫氧化鋰溶液。混合物 於0 C下攪拌3 0分鐘，而於室溫下攪拌2小時。於減壓下餾 除四氫唤喃。殘留之溶液使用1當量濃度之鹽酸調至ρΗ3。 开J成我色之沉澱物，濾出，並水洗。該固體自乙醇/水再結 -55- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項本頁) •裝‘ 訂 線 544446 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 _______B7 五、發明説明（53 ) 晶。產生788耄克（70百分比）之（R，s)-(4-苄氧基·3•甲氧苯 基）·（4-氰基苯胺基）乙酸之無色固體。ISN_MS : ^Η])。 * 實施例_^_ 於氬氛圍下，970毫克（4毫莫耳）4_爷氧基甲氧基苯甲 醛及473 ¾克（4¾莫耳）4-胺基苄腈於16毫升甲醇中之溶液 於室溫下攪拌1小時。形成淡黃色沉澱物。懸浮液與488毫 升（4毫莫耳）苄基異腈摻合，冷卻至〇Ό。之後逐滴緩緩添 加1.52毫升（1 2毫莫耳）乙基醚合三氟化硼。2小時後，混合 物溫至室溫，於減壓下濃縮。殘留物攝取於甲醇中。溶液 緩緩摻合水，直至產生結晶。混合物於4下放置隔夜。濾 出固體，於高度眞空下乾燥。殘留物自環己烷/乙酸乙酯再 結晶。產生1.17克（73百分比）（1^)-(4-苄氧基-3-甲氧苯基卜 (4-氰苯胺基）乙酸甲酯之無色固體。isp-]y[s : 425 ([M+Na])，420.2 ([M+NH4]) 〇 實施例2 7 2·0克N-芊基-2-(4-苄氧基-5·甲氧-2-硝苯基）-2-(4-氰基苯 胺基）乙醯胺（3.8毫莫耳）（實施例16)溶於50毫升乙酸乙酯 及50毫升乙醇中，摻合1.2克5百分比之Pt/C，並氫化3小 時。濾出催化劑。濾液於減壓下濃縮。產生丨.42克（76百分 比）2-(2-胺基-4-苄氧基-5-甲氧苯基）-N-苄基-2-(4-氰苯胺基） 乙醯胺之油狀黃色固體。ISP-MS : 493 (M+H)。 實施例2 8 1·7克2-(2-胺基-4-芊氧基-5-甲氧苯基）->1-芊基-2-(4_氰苯
-56- 本紙張尺度適用中國國家標準TcNS ) A4規格（210X297公釐T (請先閱讀背面之注意事項 -IL_ I. · •本頁) 裝.
、1T -線 544446 A7 B7五、發明説明（54 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 胺基）乙醯胺（3·4毫莫耳）（實施例27)溶於6〇亳升二氣甲烷 與20毫升二甲基甲醯胺中，摻合〇·7毫升1^11匕鹼。於〇乇 下，逐滴添加0.7毫升苯基磺醯氣(3·8毫莫耳）。反應混合物 於室溫下攪拌4小時，之後以100毫升二氯甲烷稀釋，以5百 分比碳酸氫鈉溶液洗滌。有機相以飽和氣化鈉溶液洗滌， 以硫酸鎂乾燥，過濾並於減壓下濃縮。殘留物使用丙酮/甲 苯（10/90)以矽膠層析純化。產生995毫克（46百分比）之2-(2_ 苯磺醯胺基-4-芊氧基-5-甲氧苯基）-Ν_苄基氰基苯胺基） 乙醯胺之油狀橙色固體。ISN-MS : 631 (M-Η)。 實施例2 9 使用貫施例28之方法，2-(2-胺基-4-苄氧基-5-甲氧苯基卜 N-卞基-2-(4-氰苯胺基）乙醯胺（實施例27)與甲續醯氯產生 N -卞基- 2·(4 -苄氧基-2 -甲烷磺醯胺基_5_甲氧苯基）-2-(4-氰基苯胺基）乙醯胺之橙色固體，產率36百分比。ISN-MS : 569 (M-H) 〇 實施例3 0 於氬氛圍下，0.2毫莫耳（R，S)-N-苄基_2-(4-苄氧基-3-甲氧 苯基）-2-(4-甲脒醯基苯胺基）乙醯胺三氟乙酸鹽（實施例3) (120毫克）於ι·3毫升四氫呋喃中摻合〇·335毫莫耳碳酸〇 -甲 醋0’-(4-硝苯基）酯（66毫克）。反應混合物溫至室溫隔夜， 於減壓下去除溶劑，殘留物使用乙酸乙酯及水萃取。結合 之有機相以硫酸鈉乾燥。過濾、混合物，去除溶劑，殘留物 懸浮於二乙醚中並過濾。產生88毫克（82百分比）[胺基_(4_ {[芊基胺甲醯基-(4-芊氧基-3 -甲氧苯基）甲基]胺基}苯基） -57- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） (請先閱讀背面之注意事項 本頁) -裝· ，1Τ 線- 544446 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 五、發明説明（55) 亞甲基]胺甲酸甲酯之無色固體。ISP-MS : 553.3 ([M+H]+， 100) 〇 實施例3 1 使用實施例30之方法，製備以下化合物： 3 l.a) (R，S)-N-苄基-2-(4-·甲脒醯基苯胺基）小(3,4-二甲氧 苯基）乙醯胺鹽酸鹽（實施例2)產生[胺基-(4-{[苄基胺甲醯 基-(3,4-二甲氧苯基）甲基]胺基丨苯基）亞甲基]胺甲酸甲酯之 無色固體。ISP-MS : 477.5 ([M+HJ+，100)。 3 l.b) (R，S)-N-宇基-2-(4-甲脒醯基苯胺基）-2-(3，5-二甲氧 苯基）乙醯胺鹽酸鹽（實施例5b)產生[胺基-(4-{[苄基胺甲醯 基-(3,5-二甲氧苯基）甲基]胺基}苯基）亞甲基]胺甲酸甲酯之 無色固體。ISP-MS : 477.5 ，100)。 3 1 .c) (R，S)-N-节基-2-(4-甲脒醯基苯胺基）-2-(3，4,5-三甲氧 苯基）乙醯胺鹽酸鹽（實施例5a)產生[胺基[苄基胺甲 酿基-(3,4,5-三甲氧苯基）甲基]胺基丨苯基）亞甲基]胺甲酸甲 醋之無色固體。ISP-MS ·· 507.6 ([M+H]+，100)。 式I之化合物、其水合物、溶劑化物或鹽可於製備藥學製 劑時作爲活性成分，如下文所述。 實施例3 2 3 69毫克貫施例36.3所製備之物質於5毫升乙醇、5毫升四 氫咬喃、2毫升水及丨亳升乙酸中之脱氣溶液摻以一勺尖之 Raney鎳’並氫化5小時。濾出催化劑。濃縮濾液。殘留物 以石夕膠層析純化（乙酸乙酯/丙酮/水/乙酸6 ·· 2 : 1 :丨）。產生 兩種差向異構物： -58- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項 本育) -裝· 訂 544446 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7____ 五、發明説明（58 ) 33.h 來自實施例37.h之產物產生（RS)-1-[2-(4-苄氧基-3-曱氧苯 基）-2-(4-甲脒醯基苯胺基）乙醯胺基]環戊烷羧酸乙酸鹽（1 : 2)，ISP-MS : 517.2 [M+H]，539.3 [M+Na]， 33.i 來自實施例37.i之產物產生（RS)-[2-(4-苄氧基-3-甲氧苯 基）-2_(4-甲脒醯基苯胺基）乙醯胺基】二苯基乙酸乙酸鹽（1 : 1)，ISP-MS : 615.3 [M+H]， 33J 來自實施例37.j之產物於層析分離以產生兩種差向異構 物·· 1 · (S)-2-[(R)-2-(4-芊氧基-3-甲氧苯基）-2-(4-甲脒醯基苯胺 基）乙醯胺基]-4-第三丁氧羰胺基丁酸乙酸鹽（1 : 3)，及 2· (S)-2-[(S)-2-(4-芊氧基-3-甲氧苯基）-2-(4-甲脒醯基苯胺 基）乙醯胺基]-4 -第三丁氧羰胺基丁酸乙酸鹽（1:3)，13?-MS ·· 606.1 [M+H]，628.2 [M+H]， 33.k 來自實施例37.k之產物於層析分離以產生兩種差向異構 物： i· (S)-2-[(11)-2-(44氧基-3-甲氧苯基）-2:(4-甲脒醯基苯胺 基）乙醯胺基]-3-第三丁氧羰胺基丙酸乙酸鹽（丨：丨），及 2· (S)-2-[(S)-2-(4-字氧基-3-甲氧苯基）-2-(4-甲脒醯基苯胺 基）乙SS胺基]-3 -第三丁氧羰胺基丙酸乙酸鹽（丨：丨），isp_ MS : 592.2 [M+H]， (請先閱讀背面之注意事項 本頁) -裝· 訂 -61 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4現格（210X297公釐） 544446 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 _____B7 ___ 五、發明説明（59 ) 實施例3 4 使用實施例3 2之方法， 34.a 來自實施例38.a之產物產生（RS)-2-[2-(4-苄氧基-3-甲氧苯 基）-2-(4-甲脒醯基苯胺基）乙醯胺基]芊酸乙酸鹽（1 :丨）， ISP-MS : 525·1 [M+H]， 34.b 來自實施例38.b之產物產生（rs)-3-[2-(4-芊氧基-3-甲氧苯 基）-2-(4-甲脒醯基苯胺基）乙醯胺基]苄酸乙酸鹽（丨：丨）， ISP-MS : 525.1 [M+H]， 34.c 來自實施例38.C之產物產生（rs)-4-〇(4-芊氧基-3-甲氧苯 基）-2-(4-甲脒醯基苯胺基）乙醯胺基]苄酸乙酸鹽（丨：丨）， ISP-MS ： 525.1 [M+H] 〇 實施例3 5 使用實施例3 2之方法，實施例39之產物產生（RS)-及（SR)-3-[(RS)-2-(4-苄氧基-3 -甲氧苯基）-2-(4-甲脒醯基苯胺基）乙 醯胺基]-3-苯基丙酸之混合物。 實施例3 6 36.1 335毫克L -丙胺酸甲酯鹽酸鹽、1〇3毫升二異丙基乙胺及 1·〇6克六氟磷酸（苯並三吐小基氧基）三（二甲胺基）鱗添加 於777毫克實施例2 5所製備之物質於丨〇毫升二甲基甲醯胺中 之溶液中。反應混合物於室溫下攪拌2小時，之後於高度眞 -62 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） " (請先閱讀背面之注意事項 本頁) -裝· 訂 544446 A7 ____ B7 五、發明説明（6〇 ) 主下濃縮。殘留物攝取於乙酸乙酯中，使用1 〇百分比強度 •^碳酸氫鉀溶液、2百分比強度之擰檬酸、水及飽和氣化鈉 /谷液洗滌。有機相以硫酸鎂乾燥，於減壓下濃縮。殘留物 使用矽膠層析純化。產生823毫克（87百分比）（s)-2_[(r)-及_ [(S)-2-(4-苄氧基-3-甲氧苯基）-2-(4-氰基苯胺基）乙醯胺基] 丙§父甲醋之（1 : 1)混合物的固體無色發泡物。Isp-M[s : 474.3 [M+H] ’ 496.1 [M+Na]，512.2 [M+K] 〇 36.2 8.4宅升1當量濃度之氫氧化鉀溶液添加於792毫克實施例 36.1製備之物質於1 〇毫升四氫呋喃中而已冷卻至〇 之溶液 中。混合物於〇 °C下攪拌3 〇分鐘，而於室溫下攪拌2小時。 於減壓下餾除四氫呋喃。殘留之水溶液使用1當量濃度之鹽 酉父酸化’形成無色之沉殿物。濾出此物，於高度眞空下乾 燥。產生712毫克（91百分比）（S)-2-[(R)·及-[(S)-2-(4-苄氧基 -3-甲氧苯基）-2-(4_氰基苯胺基）乙醯胺基]丙酸之（1 : 1)混合 物。ISN-MS ·· 458·3 [M-Η]。 36.3 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 將4.1毫升三乙胺及後續683毫克實施例36.2製備之物質添 加於1.04克羥基胺鹽酸鹽於2 5毫升乙醇中之懸浮液中。反 應混合物回流加熱隔夜，之後於減壓下濃縮。殘留物使用 石夕膠層析純化（乙酸乙酯/丙酮/水/乙酸6 : 2 : 1 : 1)。產生 625 毫克（86 百分比）（Ε)-及 / 或（Z)-(S)-2-[(R)-及-[(S)-2-(4-苄 氧基-3-甲氧苯基）-2-[4-(N-羥基曱脒醯基）苯胺基]乙醯胺基] 丙酸之（1 ·· 1)混合物的淡粉色冷凍乾燥物。ISN-MS : 493.3 -63- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（210X297公^7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 544446 A7 _B7 _ 五、發明説明（Μ) 醯胺基]二苯基乙酸，其產生（Ε)-及/或（Z)-(RS)-[2-(4-芊氧 基-3-甲氧苯基）-2-(4-(N-羥基甲脒醯基）苯胺基]乙醯胺基] 二苯基乙酸，
37J 與N- r -Boc-L- a，r -二胺基丁酸甲酯鹽酸鹽產生（S)-2-[(R)-及-[(S)-2-(4-芊氧基-3 -甲氧苯基）-2-(4-氰基苯胺基）乙 醯胺基]-4 -第三丁氧羰胺基丁酸甲酯之1 : 1混合物，其產生 (S)-2-[(R)-及-[(S)-2-(4-苄氧基-3-甲氧苯基）-2-(4-氰基苯胺 基）乙醯胺基]-4-第三丁氧羰胺基丁酸之1 : 1混合物，其產 生(S)-2-[(R)-及-[(S)-2-(4-芊氧基-3-曱氧苯基）-2-(4-[(E)-及 / 或-[(Z)-N-羥基甲脒醯基]苯胺基]乙醯胺基]-4-第三丁氧羰 胺基丁酸之1 : 1混合物， 37. k 與N- A -Boc-L- α，/?-二胺基丙酸甲酯鹽酸鹽產生（s)-2-[(R)-及-[(S)-2-(4-芊氧基-3-甲氧苯基）-2-(4-氰基苯胺基）乙 醯胺基]-3-第三丁氧羰胺基丙酸甲酯之1 : 1混合物，其產生 (S)-2-[(R)-及-[(S)-2-(4-节氧基-3-甲氧苯基）-2-(4氰基苯胺 基）乙醯胺基]-3 -第三丁氧羰胺基丙酸之1 : 1混合物，其產 生⑻-2-[(R)-及-[(氧基-3_ 甲氧苯基）-2-(4-[(E)-及 / 或-[(Z)-N-羥基甲脒醯基]苯胺基]乙醯胺基]-3乂第三丁氧羰 胺基丙酸之1 : 1混合物。 實施例3 8 使用實施例3 6之方法，實施例2 5製備之物質 38. a -67- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） i- m m4 mmKmt 81¾ HI i m in·· n n (請先閲讀背面之注意事項本頁) 訂 544446 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7_____ 五、發明説明（65 ) 與2-胺基苄酸乙酯產生（RS)-2-[2-(4 -芊氧基-3-甲氧苯 基）-2-(4 -來基苯胺基）乙酿胺基]爷酸乙g旨，其產生（RS)-2-[2-(4-苄氧基-3-甲氧苯基）-2-(4-氰基苯胺基）乙醯胺基]苄 酸，其產生（E)-及/或（Z)-(RS)-2-[2-(4-苄氧基-3-甲氧苯基）-2-[4-(N-羥基甲脒醯基）苯胺基]乙醯胺基]芊酸， 38.b 與3-胺基苄酸乙酯產生（RS)-3-[2-(4-苄氧基-3_甲氧苯基）-2-(4-氰基苯胺基）乙醯胺基]芊酸乙酯，其產生（rs)-3-[2-(4-苄氧基-3-甲氧苯基）-2-(4-氰基苯胺基）乙醯胺基]芊酸，其 產生（E)·及/或（Z)-(RS)-3-[2-(4-苄氧基-3-甲氧苯基）-2-[4-(N-羥基甲脒醯基）苯胺基]乙醯胺基]芊酸， 38.c 與4-胺基苄酸乙酯產生（RS)-4-[2-(4-苄氧基-3-甲氧苯基）-2-(4-氰基苯胺基）乙醯胺基]芊酸乙酯，其產生（rs)_4-[2-(4-芊氧基-3 -甲氧苯基）-2-(4-氰基苯胺基）乙醯胺基]芊酸，其 產生（E)-及 / 或（Z)-(RS)-4-[2-(4-芊氧基-3-甲氧苯基）-2-[4-(N-羥基甲脒醯基）苯胺基]乙醯胺基]苄酸。 實施例3 9 使用實施例3 6之方法，實施例2 5所製備之物質與d，L-3-胺基-3 -苯基丙酸甲酯鹽酸鹽產生對應之腈酯之非鏡像異構 物混合物，其產生對應之腈酸，最後產生（E)_及/或（z)_ (RS)-及-(SR)-3-[(RS)-2-(4-芊氧基-3 -甲氧苯基）-2-[4-(N-羥 基曱脒醯基）苯胺基]乙醯胺基]-3-苯基丙酸之混合物。 實施例4 0 (請先閲讀背面之注意事項 本頁) .裝· 訂 線_ -68- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 544446 A7 B7 五、發明説明（66 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 40.a 107毫克實施例33.j所製備之差向異構物混合物於3毫升二 氣甲烷中之懸浮液摻合〇·5毫升三氟乙酸，於室溫下攪拌1小 時。濃縮反應混合物。殘留物以矽膠層析純化（乙酸乙酯/丙 酮/水/乙酸6 : 2 :2 :4)。產生79毫克（85百分比）（S)-4-胺基 -2-[(R)-及[(S)-2-(4-芊氧基·3_甲氧苯基）_2_(4·甲脒醯基苯胺 基）乙醯胺基]丁酸乙酸鹽（1 :丨）混合物之灰褐色冷凍乾燥 物0 40. b 使用實施例40.a之方法，實施例33上所製備之差向異構物混 合物產生（S)-3-胺基-2-[(R)_及[(8)_2兴4_芊氧基甲氧苯基）_ 2-(4-甲脒醞基苯胺基）乙醯胺基]丙酸乙酸鹽（丨：丨）混合物之 灰褐色冷束乾燥物，產率44百分比。 f施例4 141 .a 使1實施例32之方法，經由（E)_及/或（z)(sh(r)或[⑻_ 2-(4-芊氧基-3-甲氧苯基）_2_[4_(n_羥基甲脒醯基）苯胺基]乙 si胺基]苯基乙酸，得到以下化合物： a) (SH(R)-2-(4-爷氧基·3·甲氧苯基）丄⑷甲脒醯基苯胺基） 乙醯胺基]苯基乙酸及 b) (SH(S)-2-(4-辛氧基-3-甲氧苯基）_2.(4_甲脒醯基苯胺基） 乙醯胺基]苯基乙酸。 41. b 41.a所使用之偕胺肟係藉實施例37之方法製備，其係始自 (請先閲讀背面之注意事項 本貢)
、1T 線 544446 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（67) 實施例2 5所製備之物質及（S)-苯基甘胺酸甲酯，而經由自 彼製備之對應腈酯及對應腈酸。 實施例42 42.a 使用實施例4 1之方法，但使用（R)-苯基甘胺酸甲g旨鹽酸 鹽取代（S )-苯基甘胺酸甲酯鹽酸鹽，得到兩種差向異構物 1· (R)-[(R)-2-(4-芊氧基-3-甲氧苯基）-2-(4-甲脒醯基苯胺基） 乙酿胺基]苯基乙酸及 2.(^〇-[(8)-2-(4-节氧基-3-甲氧苯基）-2-(4-甲脒醯基苯胺基） 乙醯胺基]苯基乙酸。 42.b 使用實施例4 1之方法，但使用對-胺基-L-苯基丙胺酸乙 酯鹽酸鹽取代（S)-苯基甘胺酸甲酯鹽酸鹽，得到（S)-3-(4-胺 苯基）-2-[(R)-及[(S)-2-(4-苄氧基-3-甲氧苯基）-2-(4-氰基苯 胺基）乙醯胺基]丙酸乙酯之1 ·· 1混合物，其產生 1· (E)-及 / 或（Z)-(S)-3-(4-胺苯基）-2-[(R)-及[(S)-2-(4-芊氧基-3-甲氧苯基）-2-[4-(N-羥基甲脒醯基）苯胺基]乙醯胺基]丙酸 乙酯之1 : 1混合物，其產生 2· (S)-3_(4-胺苯基）-2-[(R)-及[(S)-2-(4-芊氧基-3-甲氧苯基）-2-(4-甲脒醯基苯胺基）乙醯胺基]丙酸乙酯（1 ·· 1)之1 : 1混合 物，其最後於層析分離後產生 3· (S)-3-(4-胺苯基）-2-[(R)-2-(4-苄氧基-3-甲氧苯基）-2-(4-甲 脒醯基苯胺基）乙醯胺基]丙酸乙酸鹽（1 : 3)及 4. (S)-3-(4-胺苯基）-2-[(S)-2-(4-芊氧基-3-甲氧苯基）-2-(4-甲 -70- ^適财關家標準(CNS ) A4現格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項 本頁) .裝· 訂 544446 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（68) 脒醯基苯胺基）乙醯胺基]丙酸乙酸鹽（1 :3)，JSP-MS : 568.3 [M+H]，590.3 [M+Na]。 實施例4 3 43.1 使用實施例26之方法，3,5-二曱氧苯甲醛、4-胺基苄腈及 字基異腈產生（RS)-(4-氰基苯胺基）-(3,5-二甲氧苯基）乙酸甲 酯° V 43.2 使用實施例25之方法，實施例43.1所製備之產物產生 (RS)-(4-氣基苯胺基）_(3,5-二甲氧苯基）乙酸。 43.3 使用實施例4 1之方法，43.2所製備之酸、（S)-苯基甘胺酸 甲酯鹽酸鹽，於層析分離差向異構物混合物之後，產生兩 種產物 a) 〇[(ΙΙ)-2-(4-甲脒醯基苯胺基）-2-(3,5-二甲氧苯基）乙醯 胺基]苯基乙酸乙酸鹽（1 : 1.6)及 b) (S)-[(S)-2-(4-甲脒醯基苯胺基）-2-(3,5-二甲氧苯基）乙醯 胺基]苯基乙酸乙酸鹽（1 : 1·75)，ISP_]V[S : 463.2 [M+H]。 實施例4 4 使用實施例26之方法，3,4-二乙氧苯甲醛、4-胺基芊腈及 爷基異腈產生（RS)-(4-氰基苯胺基）-(3,4-二乙氧苯基）乙酸。 實施例4 5 147毫克實施例47.b之產物於5毫升乙醇、5毫升四氫呋 喃、2毫升水及1毫升乙酸中之脱氣溶液摻合一勺尖之Raney -71 - (讀先閱讀背面之注意事項 本貢) 訂 線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八私見格（210X297公釐） 544446 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 _ ____B7______五、發明説明（69 ) 鎳’或氫化5小時。滤出催化劑。滤液濃縮。殘留物使用矽 膠層析純化（乙酸乙醴/丙酮/水/乙酸6 : 2 : 1 : 1)。產生8 〇 毫克（56百分比）（RS)-2-(4-苄氧基-3 -甲氧苯基）-2-(4-甲脒醯 基苯胺基）-N-[2-(3,4-二羥基苯基）乙基]乙醯胺乙酸鹽（1 : ” 之無色冷凍乾燥物。ISP-MS : 541.2 [M+H]。 實施例4 6 使用實施例4 5之方法 46.a 實施例48.a之產物產生（RS)-N_苄基-2-(4-芊氧基-3-曱氧苯 基）-2-(4-甲脒醯基苯胺基）-N -甲基乙醯胺，ISP-MS : 509.5 [M+H]， 46.b 實施例48.b之產物產生（RS)-2-(4-苄氧基-3-甲氧苯基）-2-(4-甲脒醯基苯胺基）-N-[2-(4-胺磺醯苯基）乙基]乙醯胺， ISP-MS : 588.4 [M+H]， 46.c 實施例48.C之產物產生（RS)-2-(4-苄氧基-3-甲氧苯基）-2-(4-甲脒醯基苯胺基）-N-(2-吡啶-2-基乙基）乙醯胺乙酸鹽（1 : 1)，ISP-MS ·· 510.3 [M+H]， 46.d 實施例48.d之產物產生（RS)-N-[2-(4-胺苯基）乙基]-2-(4-苄 乳基-3-甲氧表基）-2-(4 -甲脉酷基豕胺基）乙酿胺乙酸鹽（1 ·· 1)，ISP-MS : 523·4 [M+H]， 46.e -72- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項 本頁) 訂 線 544446 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 _____ _B7 _五、發明説明（70 ) 1·實施例48.e.l之非鏡像異構物產生對應之（R)-2-(4-芊氧 基-3-甲氧苯基）-2-(4-甲脒醯基苯胺基）-N-[(R)-2-羥基-1-苯 乙基）乙醯胺乙酸鹽（1 : 1)及 2.實施例48.e.2之非鏡像異構物產生對應之（S)-2-(4-芊 氧基-3-甲氧苯基甲脒醯基苯胺基）-N-[(r)-2-羥基-1 -苯乙基）乙醯胺乙酸鹽（1 : 〇，ISP-MS : 525·2 [M+H]， 46.f 1.實施例48.f.l之非鏡像異構物產生對應之（R)_2-(4-芊氧 基-3-甲氧苯基）-2-(4-甲脒醯基苯胺基）-N-[(S)-2-羥基-1-苯乙 基）乙醯胺乙酸鹽（1 :丨）及 2·實施例48.f.2之非鏡像異構物產生對應之（S)-2-(4·苄氧 基-3 -甲氧苯基）-2-(4-甲脒醯基苯胺基）-N-[(S)-2-羥基-1-苯 乙基）乙醯胺乙酸鹽（1 ·· 1)，ISP-MS ·· 525.2 [M+H]， 46.g 1 ·實施例48.g· 1之非鏡像異構物產生對應之（R>2-(心爷氧 基-3-甲氧苯基）-2-(4-甲脒醯基苯胺基）-N_[(R)-l-苯乙基）乙 醯胺乙酸鹽（1 : 1)及 2·實施例48.g.2之非鏡像異構物產生對應之〇·2_(4-苄氧 基-3 -甲氧苯基）-2-(4-甲脒醯基苯胺基）-N-[(R)-l_苯乙基）乙 醯胺乙酸鹽（1 : 1)，ISP-MS : 509·4 [M+H]， 46.h 1 ·實施例48.h· 1之非鏡像異構物產生對應之（κ)_2·(4_苄氧 基-3 -甲氧苯基）-2-(4-甲脒醯基苯胺基）-N-[(S)-1-苯乙基）乙 醯胺乙酸鹽（1 : 1)及 (請先閱讀背面之注意事項 本I) -裝· 、11 線 -73- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4現格（210X297公釐） 544446 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7____五、發明説明（71 ) 3 ·實施例48.h.2之非鏡像異構物產生對應之（S)-2-(4-芊氧 基-3 -甲氧苯基）-2-(4-甲脒醯基苯胺基）-N-[(S)-1_苯乙基）乙 醯胺乙酸鹽（1 : 1)，ISP-MS : 509.4 [M+H]。 實施例4 7 47.a 使用實施例36.1之方法，388毫克實施例25之產物及184毫 克3-羥基酪胺產生323毫克（62百分比）（RS)-2-(4-苄氧基-3-甲氧苯基）-2-(4-羥基苯胺基）-Ν·[2-(3,4-二羥基苯基）乙基） 乙醯胺之固體無色發泡物，ISP-MS : 522.1 [M-Η]。 47. b 使用實施例36·3之方法，258毫克實施例47.a之產物產生 222¾克（81百分比）（rs)-2-(4-卞氧基-3-甲氧苯基）-2-(4 -經 基苯胺基）-N-[2-(3,4-二經基苯基）乙基）乙醯胺之無色粉 末，ISP-MS : 557·2 [M+H]。 實施例4 8 使用實施例36.1及36.3所述之方法，製備以下化合物·· 實施例25之產物·· 48. a 與N-芊基甲胺，經由中間體（RS)-N•苄基芊氧基 甲氧苯基）-2-(4-氰基苯胺基）-N-甲基乙醯胺，產生（E)-及/或 (ZHRShN-1^基-2-(4-辛氧基-3 -甲氧苯基）-2-[4-(Ν-ϋ基甲 脒醯基）苯胺基]-Ν -甲基乙酸胺， 48.b 與4-(2-胺乙基）苯磺醯胺，經由中間體（RS)-2-(4_芊氧基_ -74- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ~ " (請先閱讀背面之注意事項 _ If i H4 · -裝-- 本頁) 線· 544446 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（72) 3-甲氧苯基）-2-(4-氰基苯胺基）-N-[2-(4-胺磺醯苯基）乙基]乙 醯胺，產生（E)-及/或（Z)-(RS)-2-(4-芊氧基-3-甲氧苯基）-2-[4-(N-羥基甲脒醯基）苯胺基]-N-[2-(4-胺磺醯苯基）乙基]乙 醯胺， 48.c 與2-(2-胺乙基）吡啶，經由中間體（RS)-2-(4-苄氧基-3-曱 氧苯基）-2-(4-氰基苯胺基）-N-(2-吡啶-2-基乙基）乙醯胺，產 生（E)-及/或（Z)-(RS)-2-(4-芊氧基-3 -甲氧苯基）-2-[4-(N-羥基 曱脒醯基）苯胺基]-N-(2-吡啶-2-基乙基）乙醯胺， 48.d 與4-硝基苯乙胺，經由中間體（rs)-2-(4-芊氧基-3-甲氧苯 基）-2-(4-果基苯胺基）-N-[2-(4 -硝苯基）乙基]乙酿胺，產生 (E)-及/或（Z)_(RS)-2-(4-苄氧基-3-曱氧苯基）-2-[4-(N-羥基甲 脉酿基）冬胺基]-N-[2-(4 -硝苯基）乙基]乙酿胺’ 48.e 與（R)-苯基甘胺酸，於層析分離後產生兩種非鏡像異構 物（R)-2-(4-苄氧基-3-甲氧苯基）-2-(4-氰基苯胺基）-N-[(R)-2-羥基-1-苯乙基]乙醯胺及（S)-2-(4-苄氧基-3 -甲氧苯基）-2-(4-氰基苯胺基）-N-[(R)-2-經基-1-苯乙基]乙醯胺； 1 ·第一個非鏡像異構物產生及/或（Z)-(R)-2-(4-芊氧基-3 -甲氧苯基）-2-[4-(N-羥基甲脒醯基）苯胺基]-N-[(R)-2-羥基-1 -苯乙基]乙醯胺，而 2·第二個非鏡像異構物產生（E)-及/或（Z)-(S)-2-(4-苄氧基-3 -甲氧苯基）-2-[4-(N-羥基甲脒醯基）苯胺基]-N-[(R)-2-羥基- -75- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項 • H_IH^ I ml * 本頁) -裝· 訂 線 544446 Α7 Β7 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 五、發明説明（73) 1-苯乙基]乙醯胺， 48.f 與（S)-苯基甘胺酸，於層析分離後產生兩種非鏡像異構物 (R)_2-(4-爷氧基甲氧苯基；)_2·(4•氰基苯胺基⑻幾 基-1-苯乙基]乙醯胺及（S)-2-(4-苄氧基-3-甲氧苯基）-2-(4-氰 基苯胺基）-N-[(S)-2-羥基-1-苯乙基]乙醯胺； 1 ·第一個非鏡像異構物產生（E)_及/·或（ZHR)-2-(4_苄氧基_ 3 -甲氧苯基）-2-[4-(N-羥基甲脒醯基）苯胺基[⑻幾基 -1-冬乙基]乙酿胺而 2·第二個非鏡像異構物產生（£)_及/或（z)_(s)-2_(4_苄氧基_ 3·甲氧苯基）-2-[4_(N-羥基甲脒g盛基）苯胺基]善[〇2_經基-1 -苯乙基]乙醯胺， 48.g 與（R)-1 -木基乙胺’於層析分離後產生兩種非鏡像異構物 1· (E)-及/或（Z)-(R)-2-(4-芊氧基-3 -甲氧苯基）-2-[4-(N_經基 甲脒醯基）苯胺基]-N-[(R)-1-苯乙基]乙醯胺及 土 2· (E)-及/或（Z)-(S)-2-(4-苄氧基-3-曱氧苯基）-2-[4-(N-羥基 甲脒醯基）苯胺基]-N-[(R)-1-苯乙基]乙醯胺， 48.h 與（S)-1 -苯基乙胺，於層析分離後產生兩種非鏡像異構物 (R)-2-(4-苄氧基-3-甲氧苯基）-2-(4-氰基苯胺基卜^[(8)-1_苯 乙基]乙醯胺及（S)-2-(4-苄氧基-3-甲氧苯基）-2-(4-氰基苯胺 基）-N-[(S)-1-苯乙基]乙醯胺； 1 ·第一個非鏡像異構物產生（E[及/或（ζ)_(κ)_2·(4、苄氧芙 (請先閲讀背面之注意事項 本頁} -裳· -訂 線 -76- 544446 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（74) 3-甲氧苯基）·2-[4-(Ν-羥基甲脒醯基）苯胺基]-N-[(SM_苯乙 基]乙醯胺， 2·第二個非鏡像異構物產生（E)-及/或（Z)-(S)-2-(4-苄氧基_ 3 -甲氧苯基）-2-[4-(N-羥基甲脒醯基）苯胺基]-N-[(S)-1-苯乙 基]乙醯胺。 實施例4 9 使用實施例4 5之方法 49.a 實施例50.2之產物產生（RS)-N-[2-[苄基胺甲醯基-(4-甲脒 醯基苯胺基）甲基]-5-亨氧基-4-甲氧苯基]苯醯胺乙酸鹽（1 : 1.5)之無色固體， 49.b 實施例51.a之產物產生（RS)-[2-[苄基胺甲醯基-(4 -甲脒醯 基苯胺基）甲基]-5-苄氧基-4·曱氧苯基]胺甲酸甲酯乙酸鹽 (1 : 1.3)之無色固體， 49.c 實施例51.b之產物產生（RS)-2-(2-乙醯胺基-4-芊氧基-5-甲 氧苯基）-N-苄基-2-(4-甲脒醯基苯胺基）乙醯胺乙酸鹽（1 : 1) 之無色固體， 49.d 實施例51.c之產物產生（rs)-N-芊基-2-(4-苄氧基-5-甲氧-2-苯基乙醯胺基苯基）-2-(4-甲脒醯基苯胺基）乙醯胺乙酸鹽 (1 : 1)之淡棕色固體， 49.e -77- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4祝格（210Χ297公釐） (請先閲讀背面之注意事項^^€本頁) 裝·
、1T 線 544446 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 _B7 _— ___五、發明説明（75 ) 實施例52.3之產物產生（RS)-N-芊基-2-(4-甲脒酸基苯胺 基）-2-(4,5-二甲氧-2-苯基乙醯胺基苯基）乙醯胺乙酸鹽（1 : 1) 之無色固體， 49.f 實施例53.a之產物產生（RS)-[2-[芊基胺甲醯基-(4-甲脒醯 基苯胺基）甲基]-4,5-二甲氧苯基]胺甲酸甲酯乙酸鹽（1 : 1) 之淡棕色固體， 49.g 實施例53.b之產物產生（RS)-N-[2-[苄基胺甲醯基-(4-甲脒 醯基苯胺基）甲基]_4,5-二甲氧苯基]苯醯胺乙酸鹽（1 : 1)之 無色固體，ISP-MS ·· 588.3 [M+H]， 49.h 實施例54.3之產物產生（RS)-N-[2-[芊基胺甲醯基-(4-甲脒 醯基苯胺基）甲基]-4-曱氧苯基]苯醯胺乙酸鹽（1 :丨）之無色 冷凍乾燥物，ISP-MS : 508.3 [M+H]， 49.1 實施例55之產物產生（RS)-2-(2-苯醯胺基甲氧苯基）_N_ 爷基-2-(4-甲脒醯基苯胺基）乙醯胺乙酸鹽（丨：丨）之無色冷康 乾燥物，ISP-MS ·· 544.1 [M+H]。 實施例5 0 50.1 0.26¾升二異丙基乙胺及0·08毫升苯甲醯氯添加於^⑻毫 克實施例27所製備之腈於10毫升四氫呋喃中之溶液中。反 應溶液於室溫下攪拌3小時。於減壓下餾除四氫呋喃。殘留 -78- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4祝格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項 本頁) -裝· 、1Τ 線 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 544446 A7 B7 五、發明説明（76 ) 物攝取於二氣甲燒中，以飽和氯化鈉溶液洗〉條。有機相以 硫酸鈉乾燥，過濾並於減壓下濃縮。殘留物自環己烷/甲苯/ 丙酮結晶。產生288毫克（79百分比）（RS)-N-{2-[苄基胺甲醯 基-(4 -氰基苯胺基）甲基]-5-芊氧基-4 -甲氧苯基}苯醯胺之 淡棕色固體。 50.2 使用實施例36.3之方法，280毫克先前製備之物質產生254 毫克（86百分比）之（RS)-N-(2-{芊基胺甲醯基_[4-(N-羥基甲 脒醒基）苯胺基]甲基} -5-苄氧基-4-甲氧苯基）苯醯胺之淡棕 色固體。 實施例5 1 使用實施例50.1之方法，實施例2 7之產物與 51.a 氣甲酸甲酯產生（RS)-(2-{芊基胺甲醯基-[4-(N-羥基甲脒醯 基）苯胺基]甲基}-5-芊氧基-4-甲氧苯基）胺甲酸甲酯， 51.b 乙醯氣產生（E)-及/或（Z)-(RS)-2-(2-乙醯胺基-4-芊氧基-5- 甲氧苯基）-N-苄基-2-[4-(N-羥基甲脒醯基）苯胺基]乙醯 胺， 51.c 苯乙醯氣產生（E)-及/或（Z)-(RS)-N-芊基-2-(4-芊氧基-5-甲 氧-2-苯乙醯胺基苯基）-2-[4-(N-羥基甲脒醯基）苯胺基]乙醯 胺。 實施例5 2 -79- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4祝格（210X 297公釐） ----- 1 I----裝-- (請先閱讀背面之注意事項本頁) 訂 -線 544446 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 ________B7 五、發明説明（77 ) 52.1 使用貫施例1 6之方法，始自6 _硝基-3，4_二甲氧基苄醛 4-胺基芊腈及芊基異腈，得到（rs)_n_芊基(心氰基苯胺 基）-2-(4,5-二甲氧-2-硝苯基）乙醯胺之黃色結晶，產率1〇百 分比。 52.2 使用實施例27之方法，52·1製備之硝基化合物產生（Rs)_ 2-(2-胺基-4,5-二甲氧苯基卜N_芊基氰基苯胺基）乙醯 胺，產率2 5百分比。淡灰色結晶。 52.3 使用實施例5 0之方法，始自箭^述苯胺化合物及苯乙醯 氣，得到（E)-及/或（Z)-(RS)-N-芊基-2-(4,5-二甲氧-2-苯乙 醯胺基苯基）-2-[4-(Ν·羥基甲脒醯基）苯胺基]乙醯胺。 實施例5 3 使用實施例50之方法，52.2所製備之苯胺及： 53.a 氣甲酸甲酯產生（E)-及/或（Z)-(RS)-[2-[苄基胺甲醯基-[4-(N-羥基甲脒醯基）苯胺基]甲基]-4,5-二甲氧苯基]胺甲酸甲 酯， 53.b 苯甲醯氣產生（E)-及/或（Z)-(RS)-[2-[芊基胺甲醯基-[4-(N-羥基甲脒醯基）苯胺基]甲基]-4,5-二甲氧苯基]苯醯胺。 實施例5 4 54.1 -80- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210x297公襲) (請先閱讀背面之注意事項 本I) 裝. 訂 線 544446 A7 _B7 五、發明説明（78) 使用貫施例16之方法’始自6 -硝基-3,4 -二甲氧基爷酸、 4-胺基苄腈及芊基異腈，得到（RS)-N-T基-2-(4-氰基苯胺 基）-2-(5-甲氧-2-硝苯基）乙醯胺之黃色結晶，產率24百分 比0 54.2 使用實施例2 7之方法，先前製備之硝基化合物產生（RS)_ N-节基-2-(4-采基豕胺基）-2-(2-胺基-5-甲氧苯基）乙酿胺， 產率 79百分比。ISP-MS : 387·1 [M+H，409.2 [M+Na]。 54.3 使用實施例5 0之方法，實施例5 4 · 2所得之腈及节醯氯， 得到（E)-及/或基胺甲醯基_[4_(N-經基甲脉 醯基）苯胺基]甲基]-4-甲氧苯基]苯醯胺。 實施例5 5 使用實施例5 0之方法，54,2所製備之腈及苯磺醯氣產生 (E)·及/或（Z)-(RS)-2-(2-苯績醯胺基-5 -甲氧苯基）-N-芊基-2-[4-(N-羥基曱脒醯基）苯胺基]乙醯胺。 實施例5 6 56.1 (請先閱讀背面之注意事項 本頁) •裝- 訂 線 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 使用貫施例36· 1方法，實施例2 7所製備之物質及甲氧基乙 酸產生（RS)-N-芊基-2-[4-芊氧基-5-甲氧-2-(2-甲氧乙醯胺基） 丰基]-2· (4-孰基苯胺基）乙醯胺，產率66百分比。固體。 56.2 使用實施例36.3方法，實施例56.1所製備之腈於81百分比 [ 之產率下反應，產生（RS)-N-芊基-2-[4-芊氧基-5-甲氧-2-(2- -81 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α·4規格（210 X 297公釐） 544446 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（79 ) 甲氧乙醯胺基）苯基]·2-[4-(Ν-羥基甲脒醯基）苯胺基]乙醯 胺。淡棕色固體。 56.3 使用實施例45方法，實施例56.2所製備之偕胺肟還原成 (RS)-N-苄基-2-[4-苄氧基-5-甲氧-2-(2-甲氧乙醯胺基）苯基]-2-(4-甲脒醯基苯胺基）乙醯胺鹽酸鹽（1 ·· 2)。 實施例5 7 . 57.1 使用實施例36.1之方法，實施例27之產物及N-Boc-甘胺酸 產生（RS)-({-[苄基胺甲醯基-(4-氰基苯胺基）甲基]-5-芊氧 基-4-甲氧苯基胺甲醯基}基）胺甲酸第三丁酯，產率65百分 比0 57.2 前述產物使用實施例36.3之方法反應產生（rs)-[(2-{基胺 甲醯基-[4-(N-羥基甲脒醯基）苯胺基]甲基}-5_芊氧基_4-甲 氧苯基胺甲醯基）甲基]胺甲酸第三丁酯，產率65百分比， 淡棕色固體。 57.3 170毫克實施例57.2所製備之偕胺肟於1〇毫升乙醇中之溶 液摻合一勺尖Raney鎳及數滴乙酸。混合物氫化2小時，滤 出4隹化劑。滤液濃縮。殘留物以石夕膠層析純化（乙酸乙g旨/丙 酮/水/乙酸6 : 2 : 1 : 1)。濃縮產物提份。殘留物溶於二氯 甲燒中，摻合5毫升三氟乙酸，於〇。〇：下攪拌3小時。混合物 於減壓下濃縮。殘留物自二乙醚結晶。產生1〇7毫克（76百 -82- (請先閱讀背面之注意事項舄本頁) 0 tLrm -裝
、1T 線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4祝格（210X297公釐） 544446 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印裂 五、發明説明（80) 分比）（RS)-2-[2-(2-胺基乙醯胺基）-4 -芊氧基-5 -甲氧苯基卜 N-苄基-2-(4-甲脒醯基苯胺基）乙醯胺三氟乙酸鹽（1 : 2)之淡 棕色固體。 實施例5 8 使用實施例4 5之方法： 58.a 實施例59.5之產物產生（RS)-3-[2-[芊基胺甲醯基-(4-甲脉 醯基苯胺基）甲基]-4,5-二甲氧苯氧甲基]芊酸乙酸鹽（1 : 1)，ISP-MS : 569·3 [M+H]， 58.b 實施例60.a之產物產生（RS)-[2-[芊基胺甲醯基-(4-曱脒醯 基苯胺基）甲基]-4,5-二甲氧苯氧基]乙酸乙酸鹽（1 : 1)， 58.c 實施例60.b之產物產生（RS)-4-[2-[苄基胺甲醯基-(心甲脒 S盛基苯胺基）甲基]-4,5 -二甲氧苯氧甲基]爷酸乙酸鹽（1 : 1)，ISP-MS ·· 569.3 [M+H]， 58.d 實施例60.c之產物產生（RS)-4-[2-[苄基胺甲醯基-(4-甲脒 醯基苯胺基）甲基]-4,5-二甲氧苯氧基]丁酸， 58.e 實施例6 1之產物產生（RS)-[2-[苄基胺甲醯基-(4-甲脒醯基 苯胺基）甲基]-4-甲氧苯氧基]乙酸，ISP-MS : Μ+Η[463·2]， 58.f -83- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4★見格（210X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項 -It m —L. •本頁) .裝.
、^T 線 544446 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（81 ) 實施例62之產物產生（RS)-[2-[芊基胺甲醯基-(4_甲脒醯基 苯胺基）甲基]-4,6-二甲氧苯氧基]乙酸乙酸鹽（1:〇.5)，13?- MS : 461.3 [M+H]，483·4 [M+Na] 〇 實施例5 9 59.1 1.18克4-胺基芊腈及1.22毫升苄基異腈添加於2.78毫克2-卞氧基-4,5 - —甲乳冬甲酸於36毫升四氫嗅喃及4毫升水中之 /容液中。混合物於室溫下揽掉5分鐘，之後掺合2 · 8 5克對-甲 苯磺酸。反應於室溫下攪拌24小時，之後於減壓下濃縮。 殘留物攝取於二氣甲烷中，使用飽和碳酸氫鈉溶液及飽和 氟化鋼 >谷液洗條。有機相以硫酸鋼乾燥，過遽，於減壓下 濃縮。殘留物以石夕膠層析純化（甲苯/丙酮9 ·· 1)。產生2 · j 3 克（42百分比）（RS)-N-苄基-2-(2-苄氧基-4,5-二甲氧苯基）_2_ (4-氰基苯胺基）乙醯胺之淡黃色固體。 59.2 1 ·4克實施例59· 1所得之物質於14〇毫升乙醇中之溶液掺合 420毫克1 〇百分比之pd/c，並氫化5小時，期間形成無色沉 澱物。此物藉著添加7 5毫升二嘮烷而再溶解。濾除催化 劑。濾液於減壓下濃縮。殘留物自乙醇結晶。產 (79百分比）（RS)-N-;基·2_(心氰基苯胺基）_2_(2•羥基·七5•二 甲氧苯基）乙醯胺之無色結晶。 土 ’ 59.3 418毫克59.2所製之物質於30毫升丙酮中之溶液捧合415毫 克碳酸卸及252毫克3·漠甲基字酸甲酿。反應混合物回流加 (請先閲讀背面之注意事項 本頁) 裝· 訂 線 -84- 544446 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（82) 熱3小時，之後過滤。濃縮滤液。殘留物攝取於二氣甲貌 中’以水洗務。有機相以硫酸銅乾燥，過濾、並於減壓下濃 縮。殘留物使用矽膠層析純化（乙酸乙酯/己烷2 : 3)。產生 365亳克（65百分比）之（RS)-3-[2-[芊基胺甲醯基-(4-氰基苯 胺基）甲基]-4,5-二甲氧苯氧甲基]芊酸甲酯之無色固體。 59.4 使用實施例36.2之方法，59·3所得之物質產生定量之（rs)-3-[2-[芊基胺甲醯基-(4-氰基苯胺基）甲基]-4,5-二甲氧苯氧 甲基]苄酸之無色固體。 59.5 使用實施例36·3之方法，59.4所得之物質產生（Ε)-及/或 基胺甲醯基-[4-(Ν-經基甲脒醯基）苯胺基] 甲基]-4,5-二甲氧苯氧甲基]芊酸之無色固體，產率7〇百分 比。 實施例6 0 使用實施例59.3-59.5之方法，實施例S9.2所得之物質，及 60.a 溴乙酸乙酯，經由腈類（RSH2-[苄基胺甲醯基_(心氰基苯 胺基）甲基]-4,5-二甲氧苯氧基]乙酸乙酯及（RS)_[2-[苄基胺 甲醯基-(4-氰基苯胺基）甲基卜4,5-二甲氧苯氧基]乙酸，產生 (E)-及/或（Z)_(RSH2-[爷基胺甲g蠢基-[4-(N-經基甲脒醯基） 苯胺基]曱基]_4,5_二甲氧苯氧基]乙酸， 60.b 4-澳亨酸甲醋，經由腈類（113)_4-[2-[芊基胺甲醯基_(4_氰 -85- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項 本頁} 裝. -訂 線 544446 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 _B7____五、發明説明（83 ) 基苯胺基）甲基]-4,5-二甲氧苯氧甲基]芊酸甲酯及（RS)-4-[2-[芊基胺甲醯基-(4-氰基苯胺基）甲基]-4,5-二甲氧苯氧甲基] 芊酸，產生（E)-及/或（Z)-(RS)-4-[2-[苄基胺甲醯基-[4-(N-羥 基甲脒醯基）苯胺基]甲基]-4,5-二甲氧苯氧甲基]苄酸， 60.c 4-溴丁酸乙酯，經由腈類（RS)-4-[2-[苄基胺甲醯基-(4-氰 基苯胺基）甲基]-4,5-二甲氧苯氧基]丁酸乙酯及（RS)-4-[2-[苄基胺甲醯基-(4-氰基苯胺基）甲基]-4,5-二甲氧苯氧基]丁 酸，產生（E)-及/或（Z)-(RS)-4-[2-[苄基胺曱醯基-[4-(N-羥基 甲脒醯基）苯胺基]甲基]-4,5-二甲氧苯氧基]丁酸。 實施例6 1 使用實施例60之方法，（RS)-N-芊基-2-(4-氰基苯胺基）-2-(2-羥基-5-曱氧苯基）乙醯胺及溴乙酸乙酯，經由腈類（rs)-[2-[芊基胺甲醯基-(4-氰基苯胺基）甲基]-4 -甲氧苯氧基]乙 酸乙酯及（RS)-[2-[芊基胺甲醯基-(4-氰基苯胺基）甲基]-4-甲 氧苯氧基]乙酸，產生（E)-及/或（Ζ)-(Ι^)-[2-[芊基胺甲醯基-[4-(Ν-羥基甲脒醯基）苯胺基]甲基]-4_甲氧苯氧基]乙酸。 起始物質係如下製備：61.1 3 0克2 -喪基-5-甲氧苯甲酸於200毫升丙酮中之溶液摻合 51.2亳升烯丙基溴及8 175克碳酸鉀，於回流下加熱2小時。 過濾、反應混合物。濾液於減壓下濃縮。殘留物攝取於二氯 甲k中’以水洗務。有機相以硫酸納乾燥，過遽並於減壓 下濃縮。殘留物於高度眞空下蒸餾。產生24 5克（65百分 -86· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2H)X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項 本頁) -裝· 線 544446 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 ____B7 五、發明説明（84 ) 比）2-烯丙氧基-5-甲氧苯甲醛之淡綠色油。 61.2 使用貫施例5 9 · 1之方法，先前所得之酸、4 -胺基字腈及； 基異腈產生（RS)-2-(2-烯丙氧-5-甲氧苯基）芊基-2-(4-氰基 苯胺基）乙醯胺’產率35百分比。ISP-MS : 428.3 [M+H]， 450.1 [M+Na] 〇 61.3 4.6克先前所得之腈於140毫升四氫啥喃中之溶液摻合249 毫克四（三苯膦）鈀（〇)。混合物於室溫下攪拌丨〇分鐘，逐次 微量地添加626毫克NaBH4。混合物於室溫下攪拌2小時，之 後於減壓下濃縮。殘留物攝取於乙酸乙酯中，以水洗務。 有機相以硫酸鈉乾燥，過濾，並於減壓下濃縮。殘留物溶 於二氣甲烷/乙酸乙酯9 : 1中，使用活性碳脱色。該產物隨 之自二乙醚/二氯甲燒結晶。產生3.22克（77百分比）（113)->1-芊基-2-(4-氰苯胺基）-2-(2-羥基-5-甲氧苯基）乙醯胺之淡棕 色結晶固體。ISN-MS ·· 386.1 [M+H]。 實施例6 2 使用實施例60之方法，（RS)-N-苄基-2-(4-氰苯胺基）-2-(2-羥基-3,5-二甲氧苯基）乙醯胺及溴乙酸乙酯產生芊 基胺甲醯基-(4-氰基苯胺基）甲基]-4,6-二甲基苯氧基]乙醯 月士’其產生（E)-及/或（Z)-(RS)-[2-[^基胺甲酿基-[4-(N-#呈基 甲脒醯基）苯胺基]甲基]-4,6-二甲基苯氧基]乙酸。 起始物質係使用實施例1 6之方法·自3，5-二甲基-2-羥基苯 曱醛（G. Casiraghi等人，化學協會期刊（1980)，1862)、4-胺 -87- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項 π本頁) .裝_ 訂 線 544446 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 ____B7 五、發明説明（85 ) 基苄腈及苄基異腈製備。 實施例6 3 63.1 1·〇4克實施例59.2所得之腈、0.35毫升（S)-乳酸甲酯及785 毫克三苯膦於75毫升中之溶液摻合0.475毫升偶氮二羧酸二 乙酉旨’於室溫下揽拌4小時。之後於減壓下館除四氫吃喃。 殘留物攝取於乙酸乙酯中，以飽和氣化鈉溶液洗滌。有機 相以硫酸鎂乾燥、過濾並於減壓下濃縮。殘留物使用矽膠 層析純化（二氣甲烷/乙酸乙酯9 : 1)。產生1.145克（8 8百分 比）之（R)-2-[2-[(R)-及[(S)-苄基胺甲醯基-(4-氰基苯胺基）甲 基]-4,5-二甲氧苯氧基]丙酸乙酯之黃色發泡物。ISP_MS : 518.2 [M+H]，540.3 [M+Na]。 63.2 使用實施例36.2之方法，先前製備之酯，於矽膠上層析分 離之後產生兩種非鏡像異構物（R)-2-[2-[(R)-苄基胺甲醯基-(4-氰基苯胺基）曱基]_4,5_二甲氧苯氧基]丙酸及（R)-2-[2-[(S)-苄基胺甲醯基-(4-氰基苯胺基）甲基]-4,5-二甲氧苯氧基] 丙酸，產率49百分比，兩物皆爲淡黃色樹脂。ISP-MS : 490.3 [M+H]，512.3 [M+Na]。 63.3 使用實施例36.3之方法，前述非鏡像異構物中第一種產生 a) (E)-及/或（Z)-(R)-2-[2-[(R)-苄基胺甲醯基-[4-(N-羥基甲 脒醯基）笨胺基]甲基]_4,5-二甲氧苯氧基]丙酸而前述非 鏡像異構物中第二種產生 (請先閱讀背面之注意事項 舄· 本頁) -裝· 訂 線 -88- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐) 544446 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（86) b) (E)-及 / 或（Z)-(R)-2-[2-[(S)·爷基胺甲 g盔基-[4-(N-·^ 基甲 脒醯基）苯胺基]甲基]-4,5-二甲氧苯氧基]丙酸，131^ MS : 523.2 [M+H]，545.2 [M+Na]，567.2 [M+2Na]。 63.4 使用實施例3 3之方法，實施例63·3之個別非鏡像異構偕胺 肟產生脒 a) (R)-2-[2-[(R)-芊基胺甲醯基-(4-甲脒醯基苯胺基）甲基]_ 4.5- 二曱氧苯氧基]丙酸乙酸鹽（1 : 1)及 b) (R)-2-[2-[(S) -苄基胺甲醯基- (4-甲脒醯基苯胺基）甲基]_ 4.5- 二甲氧苯氧基]丙酸乙酸鹽（1 : 1)，ISP_MS : 5〇74 [M+H]。 實施例6 4 64.1 使用實施例63· 1-63.3之方法，實施例59.2所得之物質及 (R)-乳酸乙酯經由對應腈酯之差向異構物混合物，產生兩種 非鏡像異構腈酸，其產生個別差向異構物 a) (E)-及/或（Z)-(S)-2-[2-[(R)-爷基胺曱醯基_[4-(N-經基甲脒 醯基）苯胺基]甲基]-4,5-二甲氧苯氧基]丙酸及 b) (E)-及/或（Z)-(S)-2-[2-[(S)-节基胺甲醯基-[4-(N-經基甲脒 酉盛基）冬胺基]甲基]-4,5-«一甲乳冬乳基]丙酸，兩物皆爲無色 冷滚乾燥物。 64.2 使用實施例3 3之方法，先前所得之偕胺肟產生個別腺 a) (S)-2-[2-[(R)-卞基胺甲醯基-(4-甲脉酿基苯胺基）甲基卜 -89- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） " (請先閱讀背面之注意事項 •裝· 訂 線 544446 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（87 ) 4.5- 二甲氧苯氧基]丙酸及 b) (8)-2-[2-[(3)- +基胺甲S盔基-(4-甲脒酿基苯胺基）甲基卜 4.5- 二甲氧苯氧基]丙酸，兩物皆爲無色冷凍乾燥物，13?-MS : 507·4 [M+H]，529.2 [M+Na]。 實施例6 5 使用實施例4 5之方法， 65.a 實施例66·4之產物產生（RS)-3-{4-[苄基胺甲醯基_(4_甲脒 醯基苯胺基）甲基]-2-甲氧苯氧基}苄酸，產率44百分比。無 色固體，ISP-MS : 525.2 [M+H]， 65.b 實施例67.a之產物產生（RS)-2-{4-[芊基胺甲醯基-(4-甲脒 S盛基苯胺基）甲基]-2-甲氧苯氧基}苄酸，isp-MS : 525.2 [M+H]， 65.c 實施例67.b之產物產生（RS)-4- {4-[芊基胺甲醯基甲脒醯 基苯胺基）甲基]-2-甲氧苯氧基}芊酸。淡棕色固體，jsp-MS ： 525·2 [M+H] 〇 實施例6 6 66.1 3克香草醛、11克3-碘苄酸乙酯及2.9克Cu20於5毫升二甲 基乙醯胺中之溶液於165°C下加熱2 4小時。混合物冷卻至室 溫並過濾。濾、液於高度眞空下濃縮。殘留物以石夕勝層析純 化（乙酸乙醋/己燒3 : 7)。產生1.93克（3 2百分比）之3 - (4 -甲 (請先閱讀背面之注意事項 本頁) .裝· 訂 線 -90- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4祝格（210X297公釐） 544446 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 ____ _Β7五、發明説明（册） 醯-2-甲氧苯氧基）苄酸乙酯之淡棕色油。 66.2 使用實施例59.1之方法，前述之醛產生（RS)-3-{4-[芊基胺 曱醯基-(4-氰基苯胺基）甲基]-2-甲氧苯氧基}苄酸乙酯，產 率58百分比。無色固體。 66.3 使用實施例36.2之方法，前述之腈酯產生（rs)-3-{4-[芊基 胺甲醯基-(4-氰基苯胺基）甲基]-2-甲氧苯氧基}芊酸，產率 5 1 百分比。無色固體。ISN-MS : 506·2 [M-Η]。 66.4 使用實施例36.3之方法，前述之腈酸產生（RS)-3-{4-[芊基 胺甲醯基-[4-[N-羥基甲脒醯基）苯胺基]甲基]-2-甲氧苯氧基} 苄酸，產率94百分比。無色固體。ISP-MS : 541.2 [M+H]， 563.3[M+Na]。 實施例6 7 使用實施例6 6之方法 67.a 並使用2 -破爷酸曱g旨取代3 -破字酸乙醋，經由對應之中 間體4-(2-甲酯基）苯氧基-3-甲氧基苯甲酸、（RS)-2-[4-[芊基 胺甲醯基-(4-氰基苯胺基）甲基]-2-甲氧苯氧基]芊酸甲酯及 (RS)-2-{4-[苄基胺曱醯基-(4-氰基苯胺基）甲基]-2-甲氧苯氧 基}芊酸而產生（RS)-2-(4-{苄基胺甲醯基-[4-(N-羥基甲脒醯 基）苯胺基]曱基卜2-甲氧苯氧基]芊酸， 67.b (請先閲讀背面之注意事項 本頁) 裝- 丁 、τ 線 -91 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 544446 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 令 _B7__' _ 五、發明説明（89 ) ’ 並使用4 -碘苄酸甲酯取代3 -碘苄酸乙酯，經由對應之中 間體4-(4-甲醯-2-甲氧苯氧基）芊酸甲酯、<RS)-4-{4-[苄基胺 甲醯基-(4-氰基苯胺基）甲基]-2-甲氧苯氧基}芊酸甲酯及 (RS)-4-{4-[苄基胺甲醯基-(4-氰基苯胺基）甲基]-2-甲氧苯氧 基}苄酸而產生（RS)-4-(4-{苄基胺甲醯基-[4-(N-羥基甲脒醯 基）苯胺基]甲基}-2-甲氧苯氧基]芊酸。 '實施例6 8 . 使用實施例66.2-66.4之方法，5 -甲醯基-2,3-二甲氧节酸 甲酯（F. Y· Wu，D· L. Brink，J· Agric· Food· Chem. (1997)，25, 692)經由中間體（RS)-5-[苄基胺甲醯基-(4-氰基苯胺基）甲 基]-2,3-二甲氧芊酸甲酯產生 a) (RS)-5-{^基胺曱醯基-[4-(N-羥基甲脒醯基）苯胺基]甲 基}-2,3-二甲氧苄酸甲酯及 b) (RS)-5-[芊基胺甲醯基-(4-甲脒醯基苯胺基）甲基]-2,3-二 甲氧芊酸甲酯及 c) (RS)-5-[苄基胺甲醯基-(4-甲脒醯基苯胺基）甲基]_2,3_二 甲氧》卞S父。淡标色固體。 . 實施例6 9 69.1 使用實施例59.1之方法，6-溴-3，4-二甲氧芊醛、4-胺基芊 腈及苄基異腈產生（RS)-N-苄基-2-(2-溴-4,5-二甲氧苯基）-2- (4-氰基苯胺基）乙醯胺，產率47百分比。無色固體。 69.2 2.4克實施例69、1所得之腈於1 〇毫升二甲基乙醯胺中之溶 (請先閱讀背面之注意事項馬本頁) -裝·
、1T 線 92- 1紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 544446 A7 B7 五、發明説明（90 經 濟 部 中 標 準 局 員 工 消 合 液摻合0.41亳升丙晞酸、151毫升三乙胺、22毫克乙酸鈀及 12 2愛克二（鄰甲苯基）膦，於12 〇 °c下加熱2小時。反應混合 物以水稀釋，使用1當量濃度之鹽酸調至pH 1，之後使用乙 酸乙g旨萃取。有機相於減壓下濃縮。殘留物溶於甲醇中並 過遽。濾液於減壓下濃縮。殘留物於二乙醚中攪拌。濾出 固體，於高度眞空下乾燥。產生171克（73百分比）（e)_(rS)-3-[2-[事基胺甲醯基氰基苯胺基）·甲基]-4,5-二甲氧苯基] 丙烯酸之灰褐色固體。 69.3 236毫克先前所得之腈於2毫升乙醇及3毫升四氫吱喃中之 溶液摻合5毫升1當量濃度之鹽酸及106毫克之丨〇百分比 Pd/C ’並氫化2小時。過濾反應混合物。濾液以乙酸乙酯萃 耳又。有機相以硫酸鎂乾燥，於減壓下濃縮。殘留物以矽膠 層析純化。產生44毫克（1 8百分比）（RS)-3-[2-[芊基胺甲醯 基-(4-氰基苯胺基）甲基]_4,5_二甲氧苯基]丙酸之淡黃色固 體。 69.4 使用實施例36.3之方法，實施例69.3所得之腈產生（E)-及/ 或（Z)-(RS)-3_[2_[芊基胺甲醯基-[4·(Ν-經基甲脒醯基）苯胺基] 曱基]-4,5-二甲氧苯基]丙酸，產率26百分比。灰褐色冷凍 乾燥物。 69.5 使用實施例45還原前述之偕胺肟產生（RS)-3-[2-[芊基胺甲 醯基-(4-曱脒醯基苯胺基）甲基]-4,5-二甲氧苯基]丙酸，產率 (請先閲讀背面之注意事項本頁) •裝. 訂 -線 印 製 -93 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 544446 A7 ______B7 五、發明説明（91 ) 6 3百分比。白色冷凍乾燥物。 70.1 使用實施例16之方法，3-硝基苯曱醛、4·胺基苄腈及苄 基異腈產生（RS)-N-芊基-2-(4-氰基苯胺基）-2-(3-硝苯基）乙 酿胺’產率11百分比。淡黃色固體。 ISP-MS : 387.2 [M+H]，409.3 [M+Na] 〇 70.2 1 ·4克先别所得之硝基化合物於8 〇毫升四氫吱喃中之溶液 摻合140毫克1〇百分比Pd/C並氫化6小時。濾出催化劑，濾 液於減壓下濃縮。殘留物後矽膠層析純化（二氣甲烷/甲醇 19 ·· 1)。產生1.15克（89百分比）（RS)_2_(3-胺苯基）-Ν_芊基_ 2-(4-氰基苯胺基）乙醯胺之黃色發泡物。Isp_Ms : 357 2 [M+H] ’ 379.3 [M+Na]。 70.3 使用實施例50.1之方法，先前所得之胺與乙醯氣反應，產 生操色之（RS)-2-(3 -乙SS胺苯基芊基-2-(4-氰基苯胺基） 乙驗胺，產率 99 百分比。ISP-MS : 399.4 [M+H]，421.3 [M+Na]，437.3 [M+K]。 70.4 ' 使用實施例36.3之方法，始自前述腈，得到及/或 (RS)_2-(3-乙醯胺苯基爷基_2_[心(N-經基甲脒醯基）苯胺 基]乙醯胺，定量產率。無色固體。 70.5 -94- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4祝格（210X297公釐） I----------裝-- (請先閲讀背面之注意事項本頁) 訂 -線- 544446 經濟部中夬標準局員工消費合作社印製 A7 _____ _ B7 五、發明説明（92 ) 使用實施例4 5之方法，實施例7 〇 · 4所得之偕胺肟還原成 (RS)-2-(3-乙醯胺苯基）_N-苄基(心甲脒醯基苯胺基）乙醢 胺乙酸鹽（1 : 1)，產率65百分比。無色粉末。 實施例7 1 於5-l〇°C下，將乾燥氯化氫氣體導入386毫克實施例7〇1 之如於2 0笔升甲醇及1 〇毫升氯仿中之溶液中歷經2小時。 反應落液於減壓下濃縮。殘留物攝取於3 〇毫升飽和有NH3之 甲醇中。溶液於室溫下放置隔夜，之後於4(rc下加熱4小 時’最後於減壓下濃縮。殘留物以矽膠層析純化。產生1 6〇 笔克（3 5百分比）(RS)-N-苄基-2-(4-甲脒醯基苯胺基）-2-(3-硝 苯基）乙臨胺乙酸鹽（1 : 1)之黃色固體。ISP-MS : 404.4 [M+H] 〇 實施例7 2 201耄克2,6-二甲氧異菸醛（I· Kompis等人，歐洲醫藥化學 期刊-Chim· Ther.(1977)，U，531)及575毫克二甲苯磺酸4-胺 基苯甲脒鑌於4.8毫升四氫呋喃/水9 : 1中之溶液摻合〇. 15毫 升节基異腈。反應混合物於室溫下攪拌6小時，之後於減壓 下濃縮。殘留物懸浮於二乙醚中。濾出固體，自乙醇/水再 結晶。產生2·02克（28百分比）（RS)-N-芊基-2-(4-甲脒醯基苯 胺基）-2-(2,6-二甲氧吡啶-4-基）乙醯胺之無色結晶固體。 實施例7 3 使用實施例7 2之方法， I 73.a 4,6-二甲氧皮考啉醛（1· Kompis等人，歐洲醫藥化學期刊· C請先閱讀背面之注意事項 本頁) 裝. 訂 線 -95- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 544446 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（93) Chim. Ther.(1977)，11，531)、二甲苯續酸4-脒基苯曱脒鏘及 芊基異腈產生（RS)-N-苄基-2-(4-甲脒醯基苯胺基）-2-(4,6-二 甲氧吡啶-2-基）乙醯胺，產率4 1百分比，‘無色結晶固體， 73. b 4-苄氧基-3,5-二甲氧苯甲醛、二甲苯磺酸4-脒基苯甲脒 鏘及苄基異腈產生（RS)-N-苄基-2-(4-芊氧基-3,5-二甲基苯 基）-2-(4-甲脒醯基苯胺基）乙醯胺，產率23百分比，無色結 晶固體 實施例7 4 使用實施例1之方法， 74. a 3 -芊氧基-5-丙氧基苯甲醛、4-胺基苯甲脒二鹽酸鹽及苄 基異腈產生（RS)-N-芊基-2-(3-苄氧基-5-丙氧苯基）-2-(4-甲脒 酸基苯胺基）乙醯胺鹽酸鹽。 74. b 3,5-雙（芊氧基）苯甲醛、4-胺基苯甲脒二鹽酸鹽及苄基異 腈產生（RS)-N-芊基-2-(3,5-雙苄氧基苯基）-2-(4-甲脒醯基苯 胺基）乙醯胺鹽酸鹽。 實施例7 5 75. a 使用實施例59.1之方法，2,6-二乙氧吡啶-4-甲醛（I. Kompis等人，歐洲醫藥化學期刊-chim. Ther.(1977)，U， 531)、4-胺基芊腈及芊基異腈產生（rs)-N-芊基-2-(4-氰基苯 胺基）-2-(2，6 -二乙氧p比淀-4-基）乙醯胺。 •96· (請先閲讀背面之注意事項 本頁) 裝· 訂 線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4祝格（210Χ：297公釐） 544446 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（94 ) 75.b 使用實施例71之方法，實施例75.a之產物產生（RS)-N-芊 基-2-(4-甲脒醯基苯胺基）-2-(2,6-二乙氧吡啶-4-基）乙醯胺 鹽酸鹽。 實施例7 6 76.1 5 克 2 -經基-4-硝基字腈（W· Borsche，Ann· Chem. (1912) 390, 1)於80.5毫升異丙醇中之溶液摻合1克之10百分比 Pd/C，並氫化1 · 5小時。濾出混合物之催化劑，濾液經濃 縮。產生3.3克（80百分比）4-胺基-2-羥基芊腈。 76.2 使用實施例59.1之方法，實施例76.1之腈、4-芊氧基-3-乙 ―氧苯甲醛及苄基異腈產生（RS)-N-苄基-2-(4-芊氧基-3 -乙氧 苯基)-2-(4-氰基-3-羥基苯胺基）-乙醯胺。 76.3 使用實施例13之方法，前述物質產生（RS)-N-苄基-2-(4-苄 氧基-3-乙氧苯基）-2-[3-羥基-4-(N-羥基甲脒醯基）苯胺基]乙 醯胺。 76.4 使用實施例45之方法，將實施例76.3之偕胺肟還原產生 (RS)-N-苄基-2-(4-芊氧基-3-乙氧苯基）-2-(4-甲脒醯基-3-羥 基冬胺基）乙醯胺。 實施例7 7 77.1 . -， = 1 I I I (請先閲讀背面之注意事項再 本頁) I --V II - —it . 、11 線 -97- 本紙張尺度適用巾國國家標準（CNS ) A4規格（2ΐ〇χ297公釐 544446 A7 B7 五、發明説明（95 ) I I ---*-----裝-- (請先閱讀背面之注意事項本頁) 14.35克4 -卞氧基-5-甲氧基-2-硝基苯甲趁於175毫升甲醇 中之落液摻合5.9克4 ·胺基芊腈，於室溫下攪拌1小時。產 生一綠浮液’其摻合6 · 1耄升亨基異腈，之後冷卻至〇。〇。之 後使用15分鐘時間逐滴添加乙基醚合三氟化硼。混合物溫 至室溫’另外攪拌1.5小時，產生一溶液。此物於減壓下濃 縮。殘留物溶於330¾升甲醇及3.6毫升水中。反應混合物於 室溫下攪拌隔夜，結晶析出固體。濾出此物，以甲醇/水8 : 2洗務’於鬲度眞空下乾燥。產生16 3克（6 1百分比）（RS)_(4_ 爷氧基-5-甲氧-2-硝本基）-(4-氰基苯胺基）乙酸甲g旨之淡黃 色結晶固體。 77.2 4.47克前述腈於100毫升四氫咳喃中之溶液摻合179克 Pt/C ’並氫化1日。濾出混合物中之催化劑，於減壓下濃 縮。殘留物使用石夕膠層析純化（甲苯/乙酸乙g旨2 ·· 1)。產生 2·24克（50百分比）（RS)-(2-胺基-4-芊氧基-5-甲氧苯基）-(4-氰 基苯胺基）乙酸甲酉旨之淡橙色固體。: 440.3 [M+Na] 0 77.3 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1 ·79克實施例77·2所得之物質於6 0毫升二氣甲燒中之溶液 摻合4毫升二甲基甲醯胺及2.21毫升二異丙基乙胺，並冷卻 至0°C。之後使用2 0分鐘之時間添加於1 〇毫升二氣甲燒中之 1.21毫升苯磺醯氣。混合物以3小時時間溫至室溫。反應溶 液於減壓下濃縮。殘留物以矽膠層析純化（甲苯/乙酸乙酯 4 : 1)。產生635毫克（21百分比）（RS)-[4-芊氧基-2-(雙苯基 -98- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） " ' 544446 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 _ _B7______五、發明説明（96 ) 磺醯胺基）-5-甲氧苯基]-(4-氰基苯胺基）乙酸甲酯之淡棕色 固體。ISP-MS : 698.2 [M+H]，720.2 [M+Na]。 77.4 使用實施例25之方法，795毫克實施例77.3所得之腈產生 (RS)-[4-苄氧基-2-(雙苯基磺醯胺基）-5-甲氧苯基]-(4-氰基 苯胺基）乙酸。此物以實施例36· 1之方法反應，但使用（S )-苯基甘胺酸甲酯取代L-丙胺酸甲醋·鹽酸鹽產生（S)-[(R)-及 [(S)-2-[4-芊氧基-2-(雙苯基磺醯胺基）-5-甲氧苯基]-2-(4-氰 基苯胺基）乙醯胺基]乙酸甲酯之1 : 1混合物。後者溶於2 0 毫升四氫呋喃中，摻合1 1毫升1當量濃度之氫氧化鋰溶液。 反應混合物於60°C下加熱6小時，而於40°C下隔夜。於減壓 下餾除四氫呋喃。殘留水溶液以2百分比強度之擰檬酸稀釋 並以乙酸乙酯萃取。有機相以飽和氯化鈉溶液洗滌、以硫 酸鎂乾燥、過濾並於減壓下濃縮。殘留物溶於2 5毫升乙醇 中，並摻合3.07毫升三乙胺及794毫克羥基胺鹽酸鹽。反應 溶液回流加熱隔夜，之後於減壓下濃縮。殘留物以雙層石夕 膠層析純化（乙酸乙酯/丙酮/水/乙酸6 : 2 : 1 : 1)。產生256 毫克（29百分比）（S)-[(R)-及[(S)-2-(2-(苯基磺醯胺基爷氧 基-5-甲氧苯基）-2-[4-[(E)·及/或[(Ζ)·Ν·羥基甲脒醯基）笨胺 基]乙醯胺基]苯基乙酸之1 : 1混合物的淡褐色冷凍乾燦物。 ISP-MS : 710.1 [Μ+Η]，732·2 [M+Na]。 77.5 190毫克先前所得之偕胺肪於8毫升乙醇及1毫升乙酸中之 溶液摻合一勺尖Raney鎳並氫化隔夜。濾出催化劑，渡、夜於 -99- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（210X297公釐) —"~ ---- (請先閱讀背面之注意事項 本頁) -裝.
、1T 線 544446 A7 B7 五、發明説明（97 ) 減壓下濃縮。殘留物以矽膠層析純化。產生兩差向異構物 a) (S)-[(R)-2-(2-苯基磺醯胺基—4-芊氧基-5-甲氧苯基）-2-(4-甲脒醯基苯胺基）乙醯胺基]苯基乙酸乙酸鹽（1 ·· 1)及 b) (S)-[(S)-2-(2-苯基磺醯胺基_4_芊氧基甲氧苯基）-2-(4-甲脒醯基苯胺基）乙醯胺基]苯基乙酸乙酸鹽（1 ·· 1 )，兩物皆 爲無色冷康乾燥物。ISP-MS ·· 694.2 [M+H]。 實施例7 8 · 78.1 5.9克4-胺基芊腈添加於14.3克4-苄氧基-5-甲氧-2-硝基苄 甲酸於350毫升晞丙醇中之溶液中。黃色懸浮液於室溫下攪 拌1.5小時。添加6· 1毫升芊基異腈，反應混合物冷卻至〇 °C。逐滴添加1 9毫升醚合三氟化硼。懸浮液溫至室溫。濾 出固體，以二乙醚洗滌，懸浮於2〇〇毫升晞丙醇及1 8毫升水 中。反應混合物於室溫下攪拌隔夜，之後於減壓下濃縮。 殘留物使用矽膠層析純化（甲苯/丙酮9 : 1)。產物自四氫呋 喃/己烷再結晶。產生7.35克（45百分比）（RS)-(4-苄氧基-5-甲氧-3-硝苯基）-(4-氰基苯胺基）乙酸晞丙酯（丨：丨）之淡黃色 結晶。ISN-MS : 472·1 [M+H]。 78.2 2克戴美酮（dimedone)(5,5-二甲基-1，3 -環己烷二酮）及1.8 克四（三苯膦）鈀添加於7·丨克實施例78·丨所得之腈於7 5毫升 四氫呋喃中之溶液中。反應混合物於室溫下攪拌3 〇分鐘， 之後摻合活性碳，於室溫下攪拌另外3 〇分鐘，之後過濾。 濾液於減壓下濃縮。殘留物以雙層矽膠層析純化（先二氯甲 -100- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4祝格（210x297公釐） (請先閱讀背面之注意事項 本頁) •髮. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 544446 A7 _ _B7__ 五、發明説明（98 ) 燒/甲醇19 : 1，之後乙酸乙酯）。產生2.25克（35百分比）之 (RS)-(4-苄氧基-5-甲氧-3-硝苯基）-(4-氰基苯胺基）乙酸之黃 色固體。ISN-MS : 434.3 [M+H]。 78.3 使用實施例36.1之方法，使用1.67克實施例78.2克所得之 腈及（S)-苯基甘胺酸甲酯取代L-丙胺酸鹽酸鹽，產生1.03克 (4 6百分比）（3)-[(1〇-及[(3)-2-(4-芊氧基-5-甲氧-2-硝苯基）-2-(4-戴基冬胺基）乙驢胺基]苯基乙故甲@旨1 : 1混合物之紅栋 < 色固體發泡物。ISP-MS : 581.1 [M+H]，603.0 [M+Na]。 78.4 使用實施例27之方法，636毫克實施例78.3之硝基化合物 產生235毫克（40百分比）之（S)-[(R)-及[(S)-2-(2-胺基-4-芊氧 基-5 -甲氧苯基）-2-(4-氰基苯胺基）乙醯胺基]苯基乙酸甲酯 1 : 1混合物之無色結晶固體。ISP-MS : 549·1 [M+H]。 78.5 使用實施例50.1之方法，1〇〇毫克前述胺基腈及苯乙醯氣 產生118毫克（98百分比）（S)-[(R)_及[(S)_2-(4-苄氧基-5·曱氧 -2 -苯乙醯胺苯基）-2-(4-氰基苯胺基）乙醯胺基]苯基乙酸甲 酯1 : 1混合物之無色固體發泡物。ISN-MS : 667·2 [M-Η]。 78.6 使用實施例36.2之方法，108毫克實施例78.5所得之腈產 生104毫克（98百分比）（S)-[(R)-及[(S)-2-(4-苄氧基-5-甲氧-2- 本乙酿版冬基）-2-(4 -氣基苯胺基）乙酿胺基]苯基乙酸1 : 1混 合物之固體淡黃色發泡物。BP-MS : 655.1 [M+H]。 -101 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4現格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項本頁) .裝· 訂 544446 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 _B7 五、發明説明（99 ) 78.7 使用實施例36.3之方法，108毫克前述腈產生丨33毫克（7〇 百分比）（S)-[(R)-及[(S)-2-(4-苄氧基-5 -甲氧-2-苯乙醯胺苯 基）-2-[4-[闷-及/或[(2)->^#呈基甲脒醯基]苯胺基]乙8盛胺基] 苯基乙酸1 : 1混合物之無色粉末。ISP-MS : 688.2 [M+H]， 710.1 [M+Na] 0 78.8 實施例78·7之差向異構物混合物使用實施例3 3之方法於矽 膠上層析分離產物後產生兩差向異構物 ^^、[(^-^^-苯乙酸胺基-斗-爷氧基^甲氧苯基）-]·^·^ 月米醯基苯胺基）乙酸胺基]苯基乙酸乙酸鹽: 1)及 5)(8)-[(8)-2-(2-苯乙醯胺基-4-罕氧基-5-甲氧苯基）-2-(4-甲 脒醯基苯胺基）乙醯胺'基]苯基乙酸乙酸鹽（丨：丨），兩物皆爲 無色粉末。ISP-MS : 672·3 [M+H]。 實施例7 9 使用實施例78.5-78.8之方法，但使用乙酸酐取代苯基乙醯 氣，實施例78.4之產物於層析分離後產生兩差向異構物（s)_ [(R)-2-(2-乙酿胺基-4-字氧基-5-甲氧苯基）-2-(4-氰基苯胺基) 乙醯胺基]苯基乙酸及（S)-[(S)-2-(2-乙醯胺基-4-芊氧基-5-甲 氧苯基）-2-(4-氰基苯胺基）乙醯胺基]苯基乙酸。經由個別之 偕胺肘，此等物質經反應產生兩差向異構物 a) (S)-[(R)-2-(2-乙醯胺基-4-芊氧基-5-甲氧苯基）-2-(4-甲脒 酿基苯胺基）乙醯胺基]苯基乙酸乙酸鹽及 b) (S)-[(S)-2-(2-乙醯胺基-4-芊氧基-5-甲氧苯基）-2-(4-甲脒 (請先閱讀背面之注意事項 mM—ΜΨ 雪_ 本頁) 裝· 訂 線 -102- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) a4規格（21〇Xπ?公釐） 544446 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 - — ------ ---—— 五、發明説明（1〇0) 醯基苯胺基）乙醒胺基]苯基乙酸乙酸鹽（1 : 1)，兩物皆爲無 色粉末。ISP-MS : 596·2 [M + H]。 實施例8 0 0.024毫升4-敦苯甲醯氯於1.〇毫升四氫吱喃及〇 5毫升二甲 基甲醯胺中之溶液摻合0.038毫升Ν，Ν-二異丙基乙胺，於室 溫下攪拌5分鐘。添加100毫克實施例5.g之產物。反應混合 物於室溫下攪拌隔夜。添加另外〇 · 〇 2 4毫升4 -氟苯曱醯氯及 〇· 1耄升N，N-二異丙基乙胺，混合物於室溫下攪;拌3小時。 反應混合物於減壓下濃縮，殘留物攝取於飽和碳酸氫鈉溶 液中’使用乙酸乙酯萃取。有機相以硫酸鎂乾燥，過濾或 於減壓下濃縮。殘留物以矽膠層析純化（己烷/乙酸乙酯2 : 1)。產物自二乙醚結晶。產生20毫克（17百分比）（R|§)_N_ [胺 基-(‘{[苄基胺甲醯基-(4-苄氧基-3-乙氧苯基）甲基]胺基}苯 基）亞甲基]-4-氟苯醯胺之結晶固體。ISP_MS : 631.2 [M+H]。 實施例8 1 使用實施例8 0之方法，實施例5.g之產物及2 -苄氧甲基苯 甲醯氣產生苄酸（RS)-2-{[胺基-(4-{[苄基胺曱醯基气心苄氧 基-3-乙氧苯基）甲基]胺基}苯基）亞甲基]胺甲醯基丨芊酯， 產率2 1百分比。黃色結晶固體。ISP-MS : 747·4 [M+H]。 實施例8 2 使用貫施例8 0之方法，實施例5.g之產物及2,2,2-三氣乙 基-碳酸對-硝苯酯產生（RSH胺基-(4_{[芊基胺甲醯基_(4_ 芊氧基-3-乙氧苯基）甲基]胺基}苯基）亞甲基]胺甲酸2,2,2_ -103- 本紙張尺度適用巾_家標準（CNS ) 格（21()><297公菱） "— (請先閱讀背面之注意事項 π本頁) 裝. 訂 線 544446 A7 B7 五、發明説明（1〇1) 二氯乙酯，產率60百分比。結晶固體。ISP-MS : 683·: [M+H] 〇 實施例8 3 使用實施例8 0之方法，實施例5 · g之產物及4 ·硝苯基碳酸 甲醋產生（RS)-[胺基-(4-{[苄基胺曱醯基_(4-芊氧基-3-乙氧 苯基）甲基]胺基}苯基）亞甲基]胺甲酸甲酯，產率91百分 比’固體。ISP-MS : 567.3 [M+H]。· 式I化合物、其水合物、溶劑化物或鹽可用作製備以下藥 學製劑等製劑之活性成份。
實施例A (請先閲讀背面之注意事項 π本頁) -澤-
活性成份 200毫克 微晶纖維素 155毫克 玉米粉 25毫克 滑石 25毫克 羥丙基甲基纖維素 一. 20紅 1- 42 5 iX 實施例B % 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 每膠ί^ 活性成份 100·0毫克 玉米粉 20·0亳克 乳糖 95·0亳克 滑石 4·5亳克 硬脂酸美 2 2 0 · 0 毫# -104- 適用中國國家標準（CNS ) A4祝格（210X297公釐）

Claims (1)

  1. A BCD
    544446 第〇88102291號專利申請案 中文申請專利範圍替換本(92年5月) 申請專利範圍 種具有以下通式之N-(4-甲脒基苯基）甘胺醯胺衍生物 Q R >
    E 其中 E 係為氫或Ο Η， Q 係為氫或烷基， R 係為芳基或烷基，其係經R1，R2及R3取代， R1係為氫或芳基， R2係為氫、芳基或雜芳基， R3係為氫、芳基或（其位置相對於烷基R所键結之氮原 子異於位置）〇Η， X1至X4係為基團C(Ra)至C(Rd)其中Ra係為Η、芳烷氧基、 NHS〇2-芳基、芳烷基-CONH或0-烷基-COOH，Rb係 為Η或烷氧基，Re係為Η、烷氧基或芳烷氧基，而Re 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐) 544446
    係為Η或烷氧基，或 Ra至Rd兩相鄰基團一起形成烷二氧基，其中基團…至… 中具有相同足義 < 基團不多於三個’而χ1_ cc〇〇h 或CCOO-烷基，及 基團G1及G2中之一係為氣，而另一基團係為芳酸基或 鹵烷基-OCO， 其中烷基意指含有1至6個碳原子之直鏈或分枝鏈，芳基 係指苯基或經C00H、C〇〇_Ci 6烷基、N〇2、NH2、 S〇2NH2、OH或Cu烷氧基取代之苯基，雜芳基意指脒 η坐基、P引嗓基或P比淀基， 及其生理上可接受之鹽。 2 ·如申請專利範圍第}項之化合物，其中Ε、&及q係為氫， R係為烷基或芳基， G1係為氫， X 土 X係為基團C(Ra)至C(Rd)其中Ra係為Η、芳虎氧基、 NHS02-芳基、芳烷基-C〇nh或〇-烷基-COOH，Rb係 為Η或燒氧基，Re係為η、烷氧基或芳烷氧基，而Rd 係為Η或烷氧基，或 其中…至Rd基團中具有相同定義者不多於三個，而χι不 為coo_烷基， 其中燒基意指含有1至6個碳原子之直鏈或分枝鏈，芳基 係指苯基或經C 0 Ο Η、C 0 0 - c丨_ 6燒基、N Ο 2、Η 2、 -2 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐) )44446
    S〇2NH2、OHSCu烷氧基取代之苯基，雜芳基意指脒 "坐基、吲嗓基或吡啶基。 3 如申凊專利範圍第1或2項之化合物，其中E、G1、G2及q 係為氮。 4 ·如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中r係為烷基，其 經R1、R2及R3所取代。 5 •如申凊專利範圍第1或2項之化合物，其中R係為苯基或 羧基苯基。 6 ·如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中R、Ri、汉2及 R3係為苯基，其係經C〇〇h或COO-Cm烷基、N02、 、S02NH2、OH或CV6燒氧基所取代。 7 ·如申請專利範圍第6項之化合物，其中COO- CV6烷基為 cooch3 或 cooc2h5。 8 ·如申請專利範圍第6項之化合物，其中該Cl-6烷氧基為 〇ch3或OC2H5。 9.如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中該G1及G2之芳 酸基係視需要經鹵素取代之苯甲醯基、烷基- CO〇CH2-苯基醯基或苯基-CO〇CH2-苯甲醯基。 10·如申請專利範圍第9項之化合物，其中該經鹵素取代之苯 曱醯基係為氟苯甲醯基。 11 ·如申凊專利範圍第9項之化合物，其中該G1及G2之鹵燒 基-OCO係為三氯乙基·〇(^0。 -3- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(21〇χ297公釐) 544446 8 8 8 8 A B c D 申請專利範園 2.如申請專利範圍第4項之化合物，及中Ri係為芳基或 COOH，R2係為氫或芳基及R3係為氫。 13·如申請專利範圍第12項之化合物，其中R1或R2係為苯 基。 14.如申請專利範圍第1或2項之化合物，其係為： (R，S)-N-苄基-2-(4-芊氧基-3_乙氧苯基）-2-(4·甲脒醯基苯 胺基）乙醯胺， 2-(2·苯基磺酸胺基_4-芊氧基-5_甲氧苯基）-1^芊基-2_(4-甲脒醯基笨胺基）乙醯胺。 15·如申請專利範圍第1或2項之化合物，其係為： (RS)-[2-(4-苄氧基-3_甲氧苯基）-2-(4-甲脒醯基苯胺基）乙 醯胺基]二苯基乙酸， (1^)-及（8 1〇-3-[(118)-2-(4-芊氧基_3-甲氧苯基）-2-(4-甲脒醯基苯胺基）乙醯胺基]_3_苯基丙酸， (S)-[(R)-2-(4-芊氧基-3-甲氧苯基)-2-(4-甲脒醯基苯胺基） 乙醯胺基]苯基乙酸， (S)-[(S)-2-(4-甲脒醯基苯胺基）-2-(3,5-二甲氧苯基）乙醯 胺基]苯基乙酸， (RS)-3-[2-[苄基胺甲醯基-(4-甲脒醯基苯胺基）甲基]-4,5-二甲氧基笨氧甲基]芊酸， (RS)-[2-[芊基胺甲醯基-(4 -甲脒醯基苯胺基）甲基]-4,5-二甲氧基苯氧基]乙酸， -4- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 8 8 8 8 A B c D 544446 六、申請專利範圍 (S)-[(R)-2-(2-苯基磺醯胺基-4-苄氧基-5-甲氧苯基）-2-(4-甲脒醯基笨胺基）乙醯胺基]苯基乙酸， (S)-[(S)-2-(2-苯基磺醯胺基-4-芊氧基-5-甲氧苯基）-2-(4-甲脒醯基苯胺基）乙醯胺基]苯基乙酸， (S)-[(R)-2-(4-芊氧基-5·甲氧基-2-苯基乙醯胺基苯基）-2-(4-甲脒醯基苯胺基）乙醯胺基]苯基乙酸， (S)-[⑻-2-(4-芊氧基-5-甲氧基-2-苯基乙醯胺基苯基）-2-(4·甲脒醯基苯胺基）乙醯胺基]苯基乙酸。 16. -種具有以下通式之化合物
    或 -5- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 544446 8 8 8 8 A B c D 六、申請專利範圍 Η
    Η 2 1 \ ΧΜΧ Ν 丨 ο
    C^N 其中E、Q、R及:^至又4各如申請專利範圍第1項之定義。 17. —種用於抑制凝血因子，ιχ&及由因子vna及組織因1 所誘導之凝血酶的形成之醫藥組合物，其包含如申請^ 利範圍第1或2項之化合物以作為活性成份。 18· —種製備如申請專利範圍第1項之式I化合物的方法，^ 特徵為 a)使下式之酸 II iff
    〇…Η 與通式RWc之異腈及下式之4-胺基苯甲脒反應 -6 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(2l〇 X 297公董) 544446 A8 B8 C8 D8 、申請專利範圍
    或 b)將適當之下式腈中所含有氰基CN
    轉化成脒基C^N-G^NH-G2， c) 視情況使化合物I中所含之反應性基團進行官能性衍 化，及 d) 視需要將式I之化合物轉化成生理上可接受之鹽或將 化合物I之鹽轉化成游離酸或游離驗。 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 544446
    19·如申請專利範圍第項之化合物，其係用為藥物作為 欺血因子xa ’ IXa及由因子VIIa及組織因子所謗導之凝血 酶的形成的抑制劑或作為抗腫瘤劑。 2〇.如申請專利範圍第19項之化合物，其係作為藥物用於治 療及/或預防血栓形成、中風、心肌梗塞、發炎及動脈硬 化。 21·如申請專利範圍第1或2項之化合物，係用以製備供治療 及/或預防血栓形成、中風、心肌梗塞、發炎及動脈硬化 之藥物或用以製備抗腫瘤劑。 -8 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 54
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    nung □ sn^- □ Kompo? p^dlnicht ganz rein □ nlcht lp.orprollefba IhAnoabo □ vgl./ldonush cn*OX"n^toor~ z："arviru^-<xcD 03： -^3： ΓΟ Ο I ID LJ ru cn cp -vj tD^CJiOO ^vjrOCD^J*—OOUJ njocDnjcnooo om:r π: o σ〇-π z:d> TDroX CDGDO 3.277 2 200 63000.0 SL po FE230S.173 AU PROG: XOO.AU DATE23-ro丨 90 TSE 19:22 SA.NA 529117 SA. N0FE23 17 SOLVENT DMSO SF 250.134 01 io.000 SVZ 5000000 HZ/PT .305
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    JN180s.159 AU PROG: XOO.AU DATE18-Tg TIME17:52 SA.NA HS4692 SA.NO JNjBr:· SOLVENT DMSG SF 250.134 01cnoooooo SW 500P000 , HZ/PT .305, 3.277 80 200 2 6300 0200 DP SL s • 1 • ωοο -60.00 -Γϋ1·50 ΓΟ3Β0ΙΟ7Η -rrv—19.53H HZ/CM 39.990 λ PPM/CM ，一cno /va.chz-AjR-inA037 7nJ ??-o.3pdrJ-cn~ef>、0i3·
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    Vorschlag hachNMH Komponenter· nicht ganz rein r'^ichzno'arclierbaf vgl./identlsch s CX 60 CY 21 FIroi F2 丄to HZ/CM 39 PPM/CM cnn 4037 ^J«-*tDCJtLUCJl〇U) ruoicouj^jooo OCDZZX O Λ0 3.277 RG M NS 200 3 soo 0200 DP SL s JN190S.169 AU ROG: X00.AU DATE 19-6-90 TIME 19: 02 SA.ΝΛ H434769 SA.N0 JN19 16!: SOLVENT iso SF 250.134 01 5000,000 sa:5000.000 HZ/PT .305
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