CZ295105B6 - N-(4-karbamimidoylfenyl)glycinamidové deriváty, způsob jejich přípravy, farmaceutické kompozice obsahující tyto deriváty a tyto deriváty jako léčiva - Google Patents

N-(4-karbamimidoylfenyl)glycinamidové deriváty, způsob jejich přípravy, farmaceutické kompozice obsahující tyto deriváty a tyto deriváty jako léčiva Download PDF

Info

Publication number
CZ295105B6
CZ295105B6 CZ19983969A CZ396998A CZ295105B6 CZ 295105 B6 CZ295105 B6 CZ 295105B6 CZ 19983969 A CZ19983969 A CZ 19983969A CZ 396998 A CZ396998 A CZ 396998A CZ 295105 B6 CZ295105 B6 CZ 295105B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
benzyloxy
methoxyphenyl
group
alkyl
carbamimidoylphenylamino
Prior art date
Application number
CZ19983969A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ396998A3 (cs
Inventor
Katrin Gröbke
Yu-Hua Ji
Sabine Wallbaum
Lutz Weber
Jean Ackermann
Original Assignee
F. Hoffmann - La Roche Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by F. Hoffmann - La Roche Ag filed Critical F. Hoffmann - La Roche Ag
Publication of CZ396998A3 publication Critical patent/CZ396998A3/cs
Publication of CZ295105B6 publication Critical patent/CZ295105B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/58—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton
    • C07C255/59—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C257/00—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines
    • C07C257/10—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines
    • C07C257/18—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines having carbon atoms of amidino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C259/12—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. N-hydroxyamidines
    • C07C259/18—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. N-hydroxyamidines having carbon atoms of hydroxamidine groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/62—Compounds containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylcarbamates
    • C07C271/64—Y being a hydrogen or a carbon atom, e.g. benzoylcarbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/08—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/21—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/45—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups at least one of the singly-bound nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylaminosulfonamides
    • C07C311/46—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/69—Two or more oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D215/14—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/60—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Abstract

Vynález se týká nových N-(4-karbamimidoylfenylamino)fenylglycinamidových derivátů obecného vzorce I, ve kterém mají E, G.sup.1.n., G.sup.2.n., Q, R a X.sup.1.n. až X.sup.4.n. významy definované v popisu vynálezu, a jejich hydrátů nebo solvátů a fyziologicky přijatelných solí, které mohou být použity jako inhibitory tvorby koagulačních faktorů Xa, IXa a trombinu, indukovaných faktorem VIIa a tkáňovým faktorem, a konkrétně jako léčiva pro léčení a/nebo prevenci trombózy, apoplexie, srdečního infarktu, zánětů a arteriosklerózy nebo jako protinádorová činidla. Vynález se rovněž týká způsobu přípravy těchto derivátů a farmaceutických kompozic, obsahujících tyto deriváty.ŕ

Description

Vynález se týká nových N-(4-karbamimidoylfenyl)glycinamidových derivátů, způsobu jejich přípravy, farmaceutických kompozic obsahující tyto deriváty a těchto derivátů jako léčiv.
Podstata vynálezu
Vynález se týká nových N-(4-karbamimidoylfenyl)glycinamidových derivátů, zejména derivátů obecného vzorce
N^NH
I, I.
G1 G ve kterém
E znamená atom vodíku nebo hydroxylovou skupinu,
Q znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu,
R znamená arylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu nebo alkylovou skupinu, která je substituovaná R1, R2 a R3,
R1 znamená atom vodíku, karboxylovou skupinu, COO-alkylovou skupinu nebo arylovou skupinu,
R2 znamená atom vodíku, arylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu,
R3 znamená atom vodíku, arylovou skupinu nebo (v poloze jiné než je poloha a vzhledem k atomu dusíku, na který je alkylová skupina R navázána) hydroxylovou skupinu, alkoxyskupinu nebo případně /erc.butoxykarbonylaminoskupinu,
N(Q,R) znamená karboxylovou skupinu nebo COO-alkylovou skupinu substituovanou pyrrolidinoskupinou, piperidinoskupinu nebo l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-3-yl, přičemž tři z radikálů X1 až X4 znamenají nezávisle na sobě skupinu C(Ra), C(Rb) nebo C(RC) a čtvrtý radikál znamená skupinu C(Rd) nebo atom dusíku,
Ra až Rd znamenají nezávisle na sobě atom vodíku, hydroxylovou skupinu, nitroskupinu, dialkylaminoskupinu, atom halogenu, alkylovou skupinu, alkoxyskupinu, aryloxyskupinu, aralkyloxyskupinu, heteroarylalkyloxyskupinu, heterocyklylalkyloxyskupinu, karboxylovou skupinu, COO-alkylovou skupinu, NHSO2-alkylovou skupinu, NHSO2-arylovou skupinu, NHCO-alkylovou skupinu, NHCO-arylovou skupinu, NHCOO-alkylovou skupinu, NHCO-alkyl-NH2, NHCO-alkyl-NH-G, aralkyl-CONH, alkyl-O-alkyl-CONH, aryl-Oalkyl-CONH, alkyl-COOH, alkyl-COO-alkylovou skupinu, O-alkyl-COOH nebo O-alkyl-COO-alkylovou skupinu nebo dvě sousední skupiny Ra až Rd společně znamenají alkylendioxyskupinu, přičemž maximálně tři radikály Ra až Rd mají stejný význam a X1 neznamená CCOOH nebo CCOO-alkylovou skupinu,
G znamená Zerc.butoxykarbonylaminoskupinu a jeden z radikálů G1 a G2 znamená atom vodíku a druhý radikál znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu, aroylovou skupinu, alkanoyl-OCH2, aroyl-OCH2 nebo skupinu COO-R8 nebo OCO-Rg, R8 případně znamená atom halogenu, hydroxylovou skupinu, alkoxyskupinu, karboxylovou skupinu nebo COO-alkylovou skupinu substituovanou alkylem, a jejich hydrátů nebo solvátů a íýziologicky přijatelných solí.
Vynález se dále týká způsobů přípravy výše uvedených sloučenin, farmaceutických přípravků, obsahujících tyto sloučeniny a použití těchto sloučenin při přípravě farmaceutických přípravků.
Příklady fyziologicky přijatelných solí těchto sloučenin obecného vzorce I jsou soli s fyziologicky tolerantními minerálními kyselinami, například kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou sírovou, kyselinou siřičitou nebo kyselinou fosforečnou; nebo s organickými kyselinami, například kyselinou methansulfonovou, kyselinou p-toluensulfonovou, kyselinou octovou, kyselinou trifluoroctovou, kyselinou citrónovou, kyselinou fumarovou, kyselinou maleinovou, kyselinou vinnou, kyselinou sukcinovou nebo kyselinou salicylovou.
Sloučeniny obecného vzorce I lze solvátovat a zejména hydratovat. Hydrataci lze provádět během přípravy nebo pozvolna, jako následek hygroskopičnosti zpočátku bezvodé sloučeniny obecného vzorce I.
Sloučeniny obecného vzorce I obsahují alespoň jeden asymetrický atom uhlíku a mohou tedy existovat jako směs enantiomerů nebo jako opticky čisté sloučeniny.
Výraz „alkylová skupina“, jak je zde uveden, zahrnuje jako takový nebo v kombinaci, například v COO-alkylové skupině, alkoxyskupině, dialkylaminoskupině, aralkyloxyskupině, heteroarylalkyloxyskupině, heterocyklylalkyloxyskupině, NHSO2-alkylové skupině, NHCO-alkylové skupině, aralkyl-CONH, alkyl-O-alkyl-CONH, alkyl-COOH, CCOO-alkylové skupině, alkanoylové skupině apod., přímou nebo větvenou skupinu, obsahující až 6, výhodně až 4, atomy uhlíku. Příkladem alkylové skupiny jsou například methylová skupina, ethylová skupina a butylová skupina. Výraz „arylová skupina“ jako taková nebo v kombinaci, například v aryloxyskupině, aralkylové skupině, NHSO2-arylové skupině, NHCO-arylové skupině, aralkyl-CONH, aryl-O-alkyl-CONH, aroylové skupině apod., označuje skupiny, například fenylovou skupinu nebo naftylovou skupinu, které mohou být substituovány, například halogenem, jakým je brom, fluor nebo chlor; alkoxyskupinou, jakou je například methoxyskupina, ethoxyskupina nebo propoxyskupina; alkylendioxyskupinou, například methylendioxyskupinou; hydroxylovou
-2CZ 295105 B6 skupinou, nitroskupinou, aminoskupinou, amidinoskupinou, sulfamoylovou skupinou, fenylovou skupinou, fenoxyskupinou, karboxylovou skupinou nebo COO-alkylovou skupinou, například COOCH3 nebo COOC2H5. Příklady arylových skupin zahrnují fenylovou skupinu a amidinofenylovou skupinu, příklady aralkylových skupin zahrnují benzylovou skupinu, fenethylovou skupinu, naftylmethylovou skupinu, monomethoxybenzylovou skupinu nebo dimethoxybenzylovou skupinu, aminobenzylovou skupinu nebo nitrobenzylovou skupinu, příklady aryloxyskupin zahrnují fenoxyskupinu nebo methoxykarbonylfenoxyskupinu, příklady aralkylových skupin zahrnují benzyloxyskupinu, nitrobenzyloxyskupinu, bromobenzyloxyskupinu, dichlorobenzyloxyskupinu, methoxybenzyloxyskupinu, fenoxybenzyloxyskupinu, fenethoxyskupinu nebo bifenylylmethoxyskupinu. Výraz „cykloalkylová skupina“ označuje nasycené skupiny se 3 až 7 atomy uhlíku, které jsou navázány přes alkylovou skupinu. Příkladem těchto skupin je cyklopropylmethylová skupina. Výraz „heteroarylalkylová skupina“ jako takový nebo v „heteroarylalkoxyskupině“ označuje pětičlennou až desetičlennou aromatickou skupinu, která je navázána přes alkylovou skupinu resp. alkoxyskupinu a která je tvořena jedním nebo dvěma kruhy a obsahuje jeden nebo více atomů dusíku. Příkladem těchto skupin jsou imidazolylethylová skupina a indolylethylová skupina, resp. pyridinylmethoxyskupina, indolylmethoxyskupina, chinolylmethoxyskupina nebo izochinolylmethoxyskupina. Výraz „heterocyklylalkoxyskupina“ označuje pětičlennou až desetičlennou nasycenou nebo nenasycenou nearomatickou skupinu, která je navázána přes alkoxyskupinu a obsahuje jeden nebo dva kruhy a jeden nebo více heteroatomů, jakými jsou atom dusíku, atom kyslíku a/nebo síry. Příklady těchto skupin jsou morfolinylethoxyskupina, thiomorfolinyl-ethoxyskupina a tetrahydrochinolylmethoxyskupina. Příklady COO-alkylové skupiny, NHSO2-alkylové skupiny a NHSO2-alkylové skupiny jsou COOCH3, NHSO2CH3 resp. NHSO2C6H5. Příkladem alkylendioxyskupiny je methylendioxyskupina.
Výhodnými sloučeninami obecného vzorce I jsou ty sloučeniny, ve kterých R1 znamená arylovou skupinu, zejména fenylovou skupinu nebo amidinofenylovou skupinu; aralkylovou skupinu, zejména benzylovou skupinu, fenethylovou skupinu, naftylmethylovou skupinu, monomethoxybenzylovou skupinu nebo dimethoxybenzylovou skupinu, aminobenzylovou skupinu nebo nitrobenzylovou skupinu; benzhydrylovou skupinu; cykloalkylalkylovou skupinu, zejména cyklopropylmethylovou skupinu; nebo heteroarylalkylovou skupinu, zejména imidazolylethylovou skupinu nebo indolylethylovou skupinu.
Výhodnými sloučeninami obecného vzorce I jsou dále ty sloučeniny, ve kterých Q znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu a/nebo ve kterých R znamená arylovou skupinu, například fenylovou skupinu, amidinofenylovou skupinu nebo karboxyfenylovou skupinu nebo ve kterých R znamená alkylovou skupinu, která je substituována R1, R2 a R3 a ve kterých R1 znamená karboxylovou skupinu nebo COO-alkylovou skupinu, R2 znamená arylovou skupinu nebo atom vodíku a R3 znamená arylovou skupinu, atom vodíku, aminoskupinu nebo chráněnou aminoskupinou nebo ve kterých R1 znamená atom vodíku, R2 znamená arylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu a R3 znamená atom vodíku nebo hydroxylovou skupinu.
Alkylovými skupinami R, substituovanými substituentem R1, R2 a R3 jsou methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina a izopropylová skupina.
Výhodnými arylovými skupinami R, R1, R2 nebo R3 jsou fenylové skupiny, které jsou substituovány karboxylovou skupinou, COO-alkylovou skupinou, například COOCH3 nebo
-3 CZ 295105 B6
COOC2H5; nitroskupinou, aminoskupinou, SO2NH2 nebo jednou nebo dvěma hydroxylovými skupinami nebo alkoxyskupinami, například OCH3 nebo OC2H5.
Výhodnými cykloalkylovými skupinami R nebo R2 jsou cyklopentylové skupiny, případně substituované karboxylovou skupinou nebo COO-alkylovou skupinou.
Výhodnými heteroarylovými skupinami R2 jsou imidazolylová skupina, indolylová skupina a pyridinylová skupina.
Výhodnými COO-alkylovými skupinami R1 jsou COOCH3 a COOC2H5.
Výhodnou chráněnou aminoskupinou R3 je NH-BOC (t-butoxykarbonylaminoskupina).
Výhodnými sloučeninami obecného vzorce I jsou dále ty sloučeniny, ve kterých jeden z radikálů G1 nebo G2 znamená hydroxylovou skupinu nebo COO-alkylovou skupinu, například COOCH3 nebo COOC2H5.
Výhodnými sloučeninami obecného vzorce I jsou dále ty sloučeniny, ve kterých X1 znamená skupinu C(Ra), ve které Ra znamená atom vodíku, hydroxylovou skupinu, nitroskupinu, atom halogenu, zejména fluoru; alkoxyskupinu, zejména methoxyskupinu; NHSO2-alkylovou skupinu nebo NHSO2-arylovou skupinu, zejména methansulfonylaminoskupinu nebo fenylsulfonylaminoskupinu a/nebo ve kterých X znamená skupinu C(Rb), ve které Rb znamená atom vodíku, hydroxylovou skupinu, nitroskupinu, alkylovou skupinu, zejména methylovou skupinu; alkoxyskupinu, zejména methoxyskupinu, ethoxyskupinu nebo butoxyskupinu; aryloxyskupinu, zejména fenoxyskupinu; aralkyloxyskupinu, zejména benzyloxyskupinu a/nebo ve kterých X3 znamená skupinu C(RC), ve které Rc znamená atom vodíku, hydroxylovou skupinu, nitroskupinu, dialkylaminoskupinu, zejména dimethylaminoskupinu; halogen, zejména brom; alkylovou skupinu, zejména methylovou skupinu; alkoxyskupinu, zejména methoxyskupinu, ethoxyskupinu nebo propoxyskupinu; aryloxyskupinu, zejména methoxykarbonylfenoxyskupinu; aralkyloxyskupinu, zejména benzyloxyskupinu, nitrobenzyloxyskupinu, bromobenzyloxyskupinu, dichlorobenzyloxyskupinu, methoxybenzyloxyskupinu, fenoxybenzyloxyskupinu, fenethoxyskupinu nebo bifenylylmethoxyskupinu; heteroarylalkyloxyskupinu, zejména pyridinylmethoxyskupinu, indolylmethoxyskupinu, chinolylmethoxyskupinu nebo izochinolylmethoxyskupinu; nebo heterocyklickou alkyloxyskupinu, zejména morfolinylethoxyskupinu, thiomorfolinylethoxyskupinu nebo tetrahydrochinolinylmethoxyskupinu, nebo ve kterých Rb a Rc společně tvoří alkylendioxyskupinu, zejména methylendioxyskupinu a/nebo ve které X4 znamená skupinu C(Rd), ve které Rd znamená atom vodíku, nitroskupinu, alkoxyskupinu, zejména methoxyskupinu; nebo aralkoxyskupinu, zejména benzyloxyskupinu.
Výhodnými sloučeninami obecného vzorce I jsou dále ty sloučeniny, ve kterých X1 až X4 znamenají nezávisle na sobě skupinu C(Ra) až C(Rd), ve kterých Ra až Rd znamenají NHCO-alkylovou skupinu, například NH-acetylovou skupinu, NHCO-arylovou skupinu, například NH-benzoylovou skupinu, NHCOO-alkylovou skupinu, například NHCOOCH3, NHCO-alkylovou skupinu (případně chráněnou aminoskupinu), například NHCOCH2NH2, NHCOCH2CH2NH2 a NHCOCH2NH-Boc, aralkyl-CONH, například benzyl-CONH, alkyl-O-alkyl-CONH, například CH3OCH2CONH; alkyl-COOH, například CH2CH2COOH, O-alkyl-COOH, například O(CH2)i nebo 3COOH a OCH(CH3)COOH; aryloxyskupinu, například OC6H4COOH, a aralkyloxyskupinu, například OCH2C6H4COOH, ve kterých může být namísto karboxylové skupiny přítomna COO-alkylová skupina, například COO(CH3 nebo C2H5).
-4CZ 295105 B6
Výhodnými sloučeninami obecného vzorce I jsou dále ty sloučeniny, ve kterých jeden z radikálů X1 až X4 znamená atom dusíku a ostatní tři nezávisle na sobě znamenají skupinu C(Ra), C(Rb) nebo C(RC) a zejména ve kterých jedna ze skupin Ra, Rb a Rc znamená atom vodíku a zbývající dvě znamenají nižší alkoxyskupinu, například methoxyskupinu nebo ethoxyskupinu.
Výhodnými sloučeninami obecného vzorce I jsou dále ty sloučeniny, ve kterých jedna ze skupin G1 a G2 znamená atom vodíku a druhá skupina znamená aroylovou skupinu, zejména benzoylovou skupinu případně substituovanou halogenem, například fluorobenzoylovou skupinu, alkylCOOCH2-benzoylovou skupinu nebo fenyl-COOCH2-benzoylovou skupinu, nebo znamená halogenoalkyl-OCO, například trichloroethyl-OCO.
Zvláštní důležitost je přikládána sloučeninám, ve kterých E, G1, G2 a Q znamenají atom vodíku a/nebo ve kterých R znamená alkylovou skupinu substituovanou substituentem R1, R2 a R3, zejména methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu, zejména pokud R1 znamená arylovou skupinu, konkrétně fenylovou skupinu nebo karboxylovou skupinu, R2 znamená atom vodíku nebo arylovou skupinu, konkrétně fenylovou skupinu, a R3 znamená atom vodíku a/nebo ve kterých X1 až X4 znamenají skupinu C(Ra) až C(Rd), zejména skupinu, ve které Ra znamená atom vodíku, aralkyloxyskupinu, konkrétně karboxybenzyloxyskupinu; NHS02-arylovou skupinu, konkrétně fenylsulfonylaminoskupinu; aralkyl-CONH, konkrétně fenylacetylaminoskupinu nebo O-alkyl-COOH, konkrétně karboxymethoxyskupinu, Rb znamená atom vodíku nebo alkoxyskupinu, konkrétně methoxyskupinu nebo ethoxyskupinu, Rc znamená atom vodíku, alkoxyskupinu, konkrétně methoxyskupinu nebo aralkyloxyskupinu, konkrétně benzyloxyskupinu, a Rd znamená atom vodíku nebo alkoxyskupinu, konkrétně methoxyskupinu.
Příklady takových sloučenin jsou:
(R,S)-N-benzyl-2-(4-benzyloxy-3-ethoxyfenyl)-2-(4-karbamimidoylfenylamino)acetamid,
2-(2-fenylsulfonylamino-4-benzyloxy-5-methoxyfenyl)-N-benzyl-2-(4-karbamimidoylfenylamino)acetamid a dále kyselina (RS)-[2-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-(4-karbamimidoylfenylamino)acetylaminojdifenyloctová, kyselina (RS)- a (SR)-3-[(RS)-2-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-(4-karbamimidoylfenylamino)acetylamino]-3-fenylpropionová, kyselina (S)-[(R)-2-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-(4-karbamimidoylfenylamino)acetylamino] feny loctová, kyselina (S)-[(S)-(4-karbamimidoylfenylamino)-2-(3,5-dimethoxyfenyl)acetylamino]fenyloctová, kyselina (RS)-3-[2-[benzylkarbamoyl-(4-karbamimidoylfenylamino)methyl]-4,5-dimethoxyfenoxymethy 1] benzoová, kyselina (RS)-[2-[benzylkarbamoyl-(4-karbamimidoylfenylamino)methyl]-4,5-dimethoxyfenoxy] octová, kyselina (S)-[(R)-2-(2-fenylsulfonylamino-4-benzyloxy-5-methoxyfenyl)-2-(4karbamimidoylfenylamino)acetylamino]fenyloctová, kyselina (S)-[(S)-2-(2-fenylsulfonylamino-4-benzyloxy-5-methoxyfenyl)-2-(4karbamimidoylfenylamino)acetylamino]fenyloctová, kyselina (S)-[(R)-2-(4-benzyloxy-5-methoxy-2-fenylacetylaminofenyl)-2-(4-karbamimidoylfenylamino)acetylamino]fenyloctová, kyselina (S)-[(S)-2-(4-benzyloxy-5-methoxy-2-fenylacetylaminofenyl)-2-(4-karbamimidoylfenylamino)acetylamino]fenyloctová,
Dalšími příklady sloučenin obecného vzorce I jsou následující sloučeniny:
kyselina (S)-2-[(R)-2-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-(4-karbamimidoylfenylamino)acetylaminojpropionová, kyselina (S)-2-[(S)-2-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-(4-karbamimidoylfenylamino)acetylaminojpropionová, kyselina (S)-2-[(R)-2-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-(4-karbamimidoylfenylamino)acetylamino]-3-fenylpropionová, kyselina (S)-2-[(S)-2-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-(4-karbamimidoylfenylamino)acetylamino]-3-fenylpropionová, kyselina (S)-2-[(R)-2-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-(4-karbamimidoylfenylamino)acetylamino]-3-(4-hydroxyfenyl)propionová, kyselina (S)-2-[(S)-2-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-(4-karbamimidoylfenylamino)acetylamino]-3-(4-hydroxyfenyl)propionová, kyselina (S)—1—[(R)— a -[(S)-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-(4-karbamimidoylfenylamino)acetyl]pyrrolidin-2-karboxylová, kyselina (RS)-2-[2-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-(4-karbamimidoyl)fenylamino)acetylamino]-2-methylpropionová, kyselina (S)-[[(R)-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-(4-karbamimidoylfenylamino)acetyl]methylaminojfenyloctová, kyselina (S)-[[(S)-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-(4-karbamimidoylfenylamino)acetyl]methy lamino] feny loctová kyselina (RS)- a (SR)-l-[(RS)-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-(4-karbamimidoylfenylamino)acetyl]pyrrolidin-3-karboxylová, kyselina (RS)- nebo (SR)-2-[(RS)-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-(4-karbamimidoylfenylamino)acetyl]-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-3-karboxylová, kyselina (RS)-l-[2-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-(4-karbamimidoylfenylamino)acetylamino]cyklopentankarboxylová, kyselina (S)-2-[(R)-2-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-(4-karbamimidoylfenylammo)acetylamino]-4-terc.-butoxykarbonylaminobutyrová, kyselina (S)-2-[(S)-2-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-(4-karbamimidoylfenylamino)acetylamino]-4-terc.-butoxykarbonylaminobutyrová,
-6CZ 295105 B6 kyselina (S)-2-[(R)-2-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-(4-karbamimidoylfenylamino)acetylamino]-3-terc.-butoxykarbonylaminopropionová, kyselina (S)-2-[(S)-2-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-(4-karbamimidoylfenylamino)acetylamino]-3-terc.-butoxykarbonylaminopropionová, kyselina (RS)-2-[2-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-(4-karbamimidoylfenylamino)acetylamino] benzoová, kyselina (RS)-3-[2-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-(4-karbamimidoylfenylamino)acetylaminojbenzoová, kyselina (RS)-4-[2-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-(4-karbamimidoylfenylamino)acetylaminojbenzoová, kyselina (E)- a/nebo (Z)-S-2-[(R)- a -[(S)-2-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-[4-(Nhydroxykarbamimidoyl)fenylamino]acetylamino]propionová, kyselina (E)- a/nebo (Z)-(S)-2-[(R)-2-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-[4-(N-hydroxykarbamimidoyl)fenylamino]acetylamino]-3-fenylpropionová, kyselina (E)- a/nebo (Z)-(S)-2-[(S)-2-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-[4-(N-hydroxykarbamimidoyl)fenylamino]acetylamino]-3-fenylpropionová, kyselina (E)- a/nebo (Z)-(S)-2-[(R)- a -[(S)-2-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-[4-(Nhydroxykarbamimidoyl)fenylamino]acetylamino]-(4-hydroxyfenylpropionová, kyselina (E)- a/nebo (Z)-(S)-1-[(R)- a -[(S)-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-[4-(Nhydroxykarbamimidoyl)fenylamino]acetyl]-pyrrolidin-2-karboxylová, kyselina (E)- a/nebo (Z)-(RS)-2-[2-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-[4-(N-hydroxykarbamimidoyl)fenylamino]acetylamino]-2-methylpropionová, kyselina (E)- a/nebo (Z)-(S)[[(R)- a -[[(S)-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-[4-(N-hydroxykarbamimidoyl)fenylamino]acetyl]methylamino]-fenyloctová, kyselina (E)- a/nebo (Z)-(RS)- a -(SR)-l-[(RS)-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-[4-(Nhydroxykarbamimidoyl)fenylamino]acetyl]pyrrolidin-3-karboxylová, kyselina (E)- a/nebo (Z)-(RS)- a -(SR)-2-[(RS)-(4-benzyloxy-3-metlioxyfenyl)-[4-(Nhydroxykarbamimidoyl)fenylamino]acetyl]-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-3-karboxylová, kyselina (E)- a/nebo (Z)-(RS)-l-[2-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-[4-(N-hydroxykarbamimidoyl)fenylamino]acetylamino]cyklopentankarboxylová, kyselina (E)- a/nebo (Z)-(RS)-[2-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-[4-(N-hydroxykarbamimidoyl)fenylamino]acetylamino]difenyloctová, kyselina (S)-2-[(R) a [(S)-2-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-[4-[(E)- a/nebo [(Z)-Nhydroxykarbamimidoyl)fenylamino]acetylamino]-4-terc.-butoxykarbonylaminobutyrová, kyselina (S)-2-[(R) a [(S)-2-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-[4-[(E)- a/nebo [(Z)-Nhydroxykarbamimidoyl]fenylamino]acetylamino]-3-terc.-butoxykarbonylaminopropionová,
-7CZ 295105 B6 kyselina (E)- a/nebo (Z)-(RS)-3-[2-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-[4-(N-hydroxykarbamimidoyl)fenylamino]acetylamino]-3-terc.-butoxykarbonylaminopropionová, kyselina (E)- a/nebo (Z)-(RS)-4-[2-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-[4-(N-hydroxykarbamimidoyl)fenylamino]acetylamino]benzoová, kyselina (E)- a/nebo (Z)-(RS)- a -(SR)-3-[(RS)-2-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-[4-(Nhydroxykarbamimidoyl)fenylamino]acetylamino]-3-fenylpropionová, kyselina (S)-4-amÍno-2-[(R)- a [(S)-2-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-(karbamimidoylfenylamino)acetylamino]butyrová, kyselina (S)-3-amino-2-[(R)- a [(S)-2-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-(karbamimidoylfenylamino)acetylamino]propionová, kyselina (E)- a/nebo (Z)-(S)[(R) nebo [(S)-2-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-[4-(Nhydroxykarbamimidoyl)fenylamino]acetylaminofenyloctová, kyselina (S)[(S)-2-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-(4-karbamimidoylfenylamino)acetylamino]fenyloctová, kyselina (R)[(R)-2-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-(4-karbainimidoylfenylamino)acetylamino]fenyloctová, kyselina (R)[(S)-2-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-(4-karbamimidoylfenylamino)acetylamino] feny loctová, ethyl (E)- a/nebo (Z)-(S)-3-(4-aminofenyl)-2-[(R)- a -[(S)-2-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2~[4-(N-hydroxykarbamimidoyl)fenylamino]acetylamino]propionát, ethyl (S)-3-(4-aminofenyl)-2-[(R)- a -[(S)-2-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-(4karbamimidoylfenylamino)acetylamino]propionát, kyselina (S)-3-(4-aminofenyl)-2-[(R)-2-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-(4karbamimidoylfenylamino)acetylamino]propionová, kyselina (S)-3-(4-aminofenyl)-2-[(S)-2-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-(4karbamimidoylfenylamino)acetylamino]propionová, kyselina (S)-[(R)-2-(4-karbamimidoylfenylamino)-2-(3,5-dimethoxyfenyl)acetylamino]fenyloctová, (RS)-2-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-(4-karbamimidoylfenylamino)-N-[2-(3,4dihydroxyfenyl)ethyl]acetamid, (RS)-N-benzyl-2-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-(4-karbamimidoylfenylamino)-Nmethylacetamid, (RS)-2-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-(4-karbamimidoylfenylamino)-N-[2-(4-sulfamoylfenyl)ethyl]acetamid, (RS)-2-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-(4-karbamimidoylfenylamino)-N-(2-pyridin-2-ylethyl)acetamid,
-8CZ 295105 B6 (RS)—N-[2-(4—aminofenyl)ethyl]-2-(4-benzyloxy—3—methoxyfenyi)-2-(4-karbamimidoylfenylamino)acetamid, (R) -2-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-(4-karbamimidoylfenylamino)-N-[(R)-2-hydroxy1 -fenylethyl] acetamid, (S) -2-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-(4-karbamimidoylfenylamino)-N-[(R)-2-hydroxy-lfenylethyl] acetamid, (R) -2-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-(4-karbamimidoylfenylamino)-N-[(S)-2-hydroxy-lfenylethyl]acetamid, (S) -2-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-(4-karbamimidoylfenylamino)-N-[(S)-2-hydroxy-lfenylethyljacetamid, (R) -2-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-(4-karbamimidoylfenylamino)-N-[(R)-l-fenylethyl]acetamid, (S) -2-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-(4-karbamimidoylfenylamino)-N-[(R)-l-fenylethyl]acetamid, (R) -2-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-(4-karbamimidoylfenylamino)-N-[(S)-l-fenylethyl]acetamid, (S) -2-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-(4-karbamimidoylfenylamino)-N-[(S)-l-fenylethyl]acetamid, (E)- a/nebo (Z)-(RS)-N-benzyl-2-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-[4-(N-hydroxykarbamimidoyl)fenylamino]-N-methylacetamid, (Ε)- a/ nebo (Z)-(RS)-2-(4-benzy loxy-3-methoxyfenyl)-2-[4-(N-hydroxykarbamimidoy 1)fenylamino]-N-[2-(4-sulfamoylfenyl)ethyl]acetamid, (E)- a/nebo (Z)-(RS)-2-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-[4-(N-hydroxykarbamimidoyl)fenylamino]-N-[2-pyridin-2-ylethyl)acetamid, (E)- a/nebo (Z)-(RS)-2-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-[4-(N-hydroxykarbamimidoyl)fenylamino]-N-[2-(4-nitrofenyl)ethyl]acetamid, (E)- a/nebo (Z)-(R)-2-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-[4-(N-hydroxykarbamimidoyl)fenylamino]-N-[(R)-(2-hydroxy-l-fenylethyl]acetamid, (E)- a/nebo (Z)-(S)-2-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-[4-(N-hydroxykarbamimidoyl)fenylamino]-N-[(R)-(2-hydroxy-1 -feny lethyl] acetamid, (E)- a/nebo (Z)-(R)-2-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-[4-(N-hydroxykarbamimidoyl)fenylamino]-N-[( S)-2-hydroxy-1 -fenylethyl] acetamid, (E)- a/nebo (Z)-( S)-2-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-[4-(N-hydroxykarbamimidoyl)feny 1amino]-N-[(S)-2-hydroxy-l-fenylethyl]acetamid, (E)- a/nebo (Z)-(R)-2-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-[4-(N-hydroxykarbamimidoyl)fenylamino]-N-[(R)-1 -fenylethyl] acetamid,
-9CZ 295105 B6 (E)- a/nebo (Z)-(S)~2-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-[4-(N-hydroxykarbamimidoyl)fenylamino]-N-[(R)-l-fenylethyl]acetamid, (E)- a/nebo (Z)-(R)-2-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-[4-(N-hydroxykarbamimidoyl)fenylamino]-N-[(S)-l-fenylethyl]acetamid, (E)- a/nebo (Z)-(S)-2-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-[4-(N-hydroxykarbamimidoyl)fenylamino]-N-[(S)-l-fenylethyl]acetamid, (RS)-N-[2-[benzylkarbamoyl-(4-karbamimidoylfenylamino)methyl]-5-benzyloxy-4-methoxyfenyljbenzamidacetát, methyl (RS)-[2-[benzylkarbamoyl-(4-karbamimidoylfenylamino)methyl]—5-benzyloxy-4methoxyfenyl]karbamátacetát, (RS)-2-(2-acetylamino-4-benzyloxy-5-methoxyfenyl)-N-benzyl-2-(4-karbamimidoylfenylamino)acetamid, (RS)-N-benzyl-2-(4-benzyloxy-5-methoxy-2-fenylacetylaminofenyl)-2-(4-karbamimidoylfenylamino)acetamid, (RS)-N-benzyl-2-(4-karbamimidoylfenylamino)-2-(4,5-dimethoxy-2-fenylacetylaminofenyl)acetamid, methyl (RS)-[2-[benzylkarbamoyl-(4-karbamimidoylfenylamino)methyl]-4,5-dimethoxyfenyl]-karbamát, (RS)-N-[2-[benzylkarbamoyl-(4-karbamimidoylfenylamino)methyl]-4,5-dimethoxyfenyl]benzamid, (RS)-N-[2-[benzylkarbamoyl-(4-karbamimidoylfenylamino)methyl]-4-methoxyfenyl]benzamid, (RS)-2-(2-benzensulfonylamino-5-methoxyfenyl)-N-benzyl-2-(4-karbamimidoylfenylamino)acetamid, (RS)-N-(2-[benzylkarbamoyl-[4-(N-hydroxykarbamimidoyl)fenylamino]methyl]-5-benzyloxy-4-methoxyfenyl)benzamid, methyl (RS)-(2-[benzylkarbamoyl-[4-(N-hydroxykarbamimidoyl)fenylamino]methyl]-5benzyloxy-4-methoxyfenyl)karbamát, (E)- a/nebo (Z)-(RS)-2-(2-acetylamino-4-benzyloxy-5-methoxyfenyl)-N-benzyl-2-[4-(Nhydroxykarbamimidoyl)fenylamino]acetamid, (E)- a/nebo (Z)-(RS)-N-benzyl-2-(4-benzyloxy-5-methoxy-2-fenylacetylaminofeny 1)—2—[4— (N-hydroxykarbamimidoyl)fenylamino]acetamid, (E)- a/nebo (Z)-(RS)-N-benzyl-2-(4,5-dimethoxy-2-fenylacetylaminofenyl)-2-[4-(Nhydroxykarbamimidoyl)fenylamino]acetamid, methyl (E)- a/nebo (Z)-(RS)-[2-[benzylkarbamoyl[4-(N-hydroxykarbamimidoyl)fenylamino]methyl]-4,5-dimethoxyfenyl]karbamát,
-10CZ 295105 B6 (E)- a/nebo (Z)-(RS)-N-[2-[benzylkarbamoyl-[4-(N-hydroxykarbamimidoyl)fenylamino]methyl]-4,5-dimethoxyfenyl]benzamid, (E)- a/nebo (Z)-(RS)-N-[2-[benzylkarbamoyl-[4-(N-hydroxykarbamimidoyl)fenylamino]methyl]-4-methoxyfenyl]benzamid, (E)- a/nebo (Z)-(RS)-2-(2-fenylsulfonylamino-5-methoxyfenyl)-N-benzyl-2-[4-(hydroxykarbamimidoyl)fenylamino]acetamid, (RS)-N-benzyl-2-[4-benzyloxy-5-methoxy-2-(2-methoxyacetylamino)fenyl]-2-[4-N(hydroxykarbamimidoyl)fenylaminojacetamid, (RS)-N-benzyl-2-[4-benzyloxy-5-methoxy-2-(2-methoxyacetylamino)fenyl]-2-(4karbamimidoylfenylamino)acetamid, terc.-butyl (RS)-[(2-[benzylkarbamoyl-[4-(N-hydroxykarbamimidoyl)fenylaniino]methyl]-5benzyloxy-4-methoxyfenylkarbamoyl)methyl]karbamát, (RS)-2-[2-(2-aminoacetylamino)-4-benzyloxy-5-methoxyfenyl]-N-benzyl-2-(4karbamimidoylfenylamino)acetamid, kyselina (RS)-4-[2-[benzylkarbamoyl-(4-karbamimidoylfenylamino)methyl]-4,5-dimethoxyfenoxymethyljbenzoová, kyselina (RS)-4-[2-[benzylkarbamoyl-(4-karbamimidoylfenylamino)methyl]-4,5-dimethoxyfenoxy] buty rová, kyselina (RS)-[2-[benzylkarbamoyl-(4-karbamimidoylfenyl)amino]methyl-4-methoxyfenoxy]octová, kyselina (RS)-[2-[benzylkarbamoyl-(4-karbamimidoylfenylamino)methyl]-4,6-dimethylfenoxy] octová, kyselina (E)- a/nebo (Z)-(RS)-3-[2-[benzylkarbamoyl-[4-(N-hydroxykarbamimidoyl)fenylamino]methyl]-4,5-dimethoxyfenylmethyl]benzoová, kyselina (E)- a/nebo (Z)-(RS)-[2-[benzylkarbamoyl-[4-(N-hydroxykarbamimidoyl)fenylamino]methyl]^l,5-dimethoxyfenoxy]octová, kyselina (E)- a/nebo (Z)-(RS)-4-[2-[benzylkarbamoyl-[4-(N-hydroxykarbamimidoyl)fenylamino]methyl]-4,5-dimethoxyfenoxymethyl]benzoová, kyselina (E)- a/nebo (Z)-(RS)-4-[2-[benzylkarbamoyl-[4-(N-hydroxykarbamimidoyl)fenylamino]methyl]-4,5-dimethoxyfenoxy]butyrová, kyselina (E)- a/nebo (Z)-(RS)-[2-[benzylkarbamoyl-[4-(N-hydroxykarbamimidoyl)fenylamino]methyl]-4-methoxyfenoxy]octová, kyselina (E)- a/nebo (Z)-(RS)[2-[benzylkarbamoyl-[4-(N-hydroxykarbamimidoyl)fenylamino]methyl]-4,6-dimethylfenoxy]octová, kyselina (E)- a/nebo (Z)-(R)-2-[2-[(R)-benzylkarbamoyl-[4-(N-hydroxykarbamimidoyl)fenylamino]methyl]-4,5-dimethoxyfenoxy]propionová,
-11 CZ 295105 B6 kyselina (E)- a/nebo (Z)-(R)-2-[2-[(S)-benzylkarbamoyl-[4-(N-hydroxykarbamimidoyl)fenylamino]methyl]-4,5-dimethoxyfenoxy]propionová, kyselina (R)-2-[2-[(R)-benzylkarbamoyl-(4-karbamimidoylfenylamino)methylj-4,5-dimethoxyfenoxyjpropionová, kyselina (R)-2-[2-[(S)-benzylkarbamoyl-(4-karbamimidoylfenylamino)methylj-4,5-dimethoxyfenoxy]propionová, kyselina (E)- a/nebo (Z)-(S)-2-[2-[(R)-benzylkarbamoyl-[4-(N-hydroxykarbamimidoyl)fenylamino]methyl]-4,5-dimethoxyfenoxy]propionová, kyselina (E)- a/nebo (Z)-(S)-2-[2-[(S)-benzylkarbamoyl-[4-(N-hydroxykarbamimidoyl)fenylamino]methyl]-4,5-dimethoxyfenoxy]propionová, kyselina (S)-2-[2-[(R)-benzylkarbamoyl-(4-karbamimidoylfenylamino)methyl]-4,5-dimethoxyfenoxyjpropionová, kyselina (S)-2-[2-[(S)-benzylkarbamoyl-(4-karbamimidoylfenylamino)methyl]-4,5-dimethoxyfenoxyjpropionová, kyselina (RS)-3-[4-[benzylkarbamoyl-(4-karbamimidoylfenylamino)methyl]-2-methoxyfenoxyjbenzoová, kyselina (RS)-2-[4-[benzylkarbamoyl-(4-karbamimidoylfenylammo)methyl]-2-methoxyfenoxy] benzoová, kyselina (RS)-4-[4—[benzylkarbamoyl-(4-karbamimidoylfenylamino)methyl]-2-methoxyfenoxyjbenzoová, kyselina (RS)-3-(4-[benzylkarbamoyl-[4-(N-hydroxykarbamimidoyl)fenylaminojmethyl]-2methoxyfenoxy)benzoová, kyselina (RS)-4-(4-[benzylkarbamoyl-[4-(N-hydroxykarbamimidoyl)fenylamino]methyl]-2methoxyfenoxy)benzoová, methyl (RS)-5-[benzylkarbamoyl-[4-(N-hydroxykarbamimidoyl)fenylamino]methyl]-2,3-dimethoxybenzoát, methyl (RS)-5-[benzylkarbamoyl-[4-karbamimidoylfenylamino)methyl]-2,3-dimethoxybenzoát, methyl (RS)-5-[benzylkarbamoyl-(4-karbamimidoylfenylamino)methyl]-2,3-dimethoxybenzoová, kyselina (RS)-2-(4-[benzylkarbamoyl-[4-(N-hydroxykarbamimidoyl)fenylamino]methyl]-2methoxyfenoxy)benzoová, kyselina (E)- a/nebo (Z)-(RS)-3-[2-[benzylkarbamoyl-[4-(N-hydroxykarbamimidoyl)fenylamino]methyl]-4,5-dimethoxyfenyl]propionová, kyselina (RS)-3-[2-[benzylkarbamoyl-(4-karbamimidoylfenylamino)methyl]-4,5-dimethoxyfenyljpropionová,
- 12CZ 295105 B6 (E)- a/nebo (Z)-(RS)-2-(3-acetylaminofenyl)-N-benzyl-2-[4-(N-hydroxykarbamimidoyl)fenylamino]acetamid, (RS)-2-(3-acetylaminofenyl)-N-benzyl-2-(4-karbamimidoylfenylamino)acetamid, (RS)-N-benzyl-2-(4-karbamimidoylfenylamino)~2-(3-nitrofenyl)acetamid, (RS)-N-benzyl-2-(4-karbamimidoylfenylammo)-2-(2,6-dimethoxypyridin-4-yl)acetamid, (RS)-N-benzyl-2-(4-karbamimidoylfenylamino)-2-(4,6-dimethoxypyridin-2-yl)acetamid, (RS)-N-benzyl-2-(4-benzyloxy-3,5-dimethylfenyl)-2-(4-karbamimidoylfenylamino)acetamid, (RS)-N-benzyl-2-(3-benzyloxy-5-propoxyfenyl)-2-(4-karbamimidoylfenylamino)acetamidhydrochlorid, (RS)-N-benzyl-2-(3,5-bisbenzyloxyfenyl)-2-(4-karbamimidoylfenylamino)acetamidhydrochlorid, (RS)-N-benzyl-2-(4-karbamimidoylfenylamino)-2-(2,6-diethoxypyridin-4-yl)acetamid, (RS)-N-benzyl-2-(4-benzyloxy-3-ethoxyfenyl)-2-[3-hydroxy-4-(N-hydroxykarbamimidoyl)fenylamino]acetamid, (RS)-N-benzyl-2-(4-benzyloxy-3-ethoxyfenyl)-2-(4-karbamimidoyl-3-hydroxyfenylammo)acetamid, kyselina (S)[(R)- a [(S)-2-(2-fenylsulfonylamino-4-benzyloxy-5-methoxyfenyl)-2-[4-[(E)a/nebo (Z)-N-hydroxykarbamimidoyl)fenylamino]acetylamino]fenyloctová, kyselina (S)[(R)- a [(S)-2-(4-benzyloxy-5-methoxy-2-fenylacetylaminofenyl)-2-]4-[(E)a/nebo [(Z)-N-hydroxykarbamimidoyl]fenylamino]acetylamino]fenyloctová, acetát kyseliny (S)[(R)-2-(2-acetylamino-4-benzyloxy-5-methoxyfenyl)-2-(4-karbamimidoylfenylamino)acetylamino]fenyloctové, kyselina (S)-[(S)-2-(2-acetylamino-4-benzyloxy-5-methoxyfenyl)-2-(4-karbamimidoylfenylamino)acetylamino]fenyloctová, (RS)-N-[amino-(4-[ [benzylkarbamoyl-(4-benzyloxy-3-ethoxyfenyl)methyl] amino] fenyl)methylen]-4-fluorobenzamid, (RS)-2-[[amino-4-[[benzylkarbamoyl-(4-benzyloxy-3-ethoxyfenyl)methyl]amino]fenyl)methylen]karbamoyl]benzylbenzoát,
2,2,2-trichlorethyl (RS)-[amino(4-[[benzylkarbamoyl(4-benzyloxy-3-ethoxyfenyl)methyl]amino]fenyl)methylen]karbamát, methyl (RS)-[amino-(4-[ [benzylkarbamoyl-(4-benzyloxy-3-ethoxyfenyl)methyl] amino] feny 1)methylenjkarbamát.
Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu lze připravit
a) uvedením aldehydu obecného vzorce II do reakce s izonitrilem obecného vzorce R?NC a 4-aminobenzamidinem obecného vzorce III
nebo
b) převedením kyanoskupiny, obsažené v příslušném nitrilu obecného vzorce IV
na amidinoskupinu C(N-G’)NH-G2,
c) pokud je to žádoucí, funkční derivatizací reakční skupiny, obsažené ve sloučenině obecného vzorce I a
d) pokud je to žádoucí, konverzí sloučeniny obecného vzorce I na fyziologicky přijatelnou sůl nebo konverzí soli sloučeniny obecného vzorce I na volnou kyselinu nebo bázi.
Reakce substituovaného benzaldehydu obecného vzorce II, izonitrilu obecného vzorce RNC a 4-aminobenzamidinu obecného vzorce III se výhodně provádí v rozpouštědle, například v methanolu, izopropanolu, ethanolu, dioxanu, tetrahydrofuranu nebo ve směsi rozpouštědel, například ve směsi tetrahydrofuranu a vody nebo izopropanolu a vody, výhodně za použití anorganické kyseliny, například kyseliny chlorovodíkové, kyseliny sírové nebo fluoridetherátu boritého, nebo organické kyseliny, například kyseliny toluensulfonové nebo v kyselinovém
-14CZ 295105 B6 iontoměniči, například v přítomnosti katalyzátoru Amberlyst K10, při teplotě 0 °C až 100 °C, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I. Reakce substituovaného aldehydu obecného vzorce II, izonitrilu obecného vzorce R]NC a 4-aminobenzonitrilu za podobných reakčních podmínek vede ke vzniku sloučenin obecného vzorce IV, ve kterých Q znamená atom vodíku.
Sloučeniny obecného vzorce IV lze rovněž získat
a) reakcí aldehydu obecného vzorce II, benzylizonítrilu a případně 2-hydroxylovaného 4-aminobenzonitrilu v bezvodém methanolu a fluoridetherátu boritém,
b) následným zpracováním vodou,
c) hydrolýzou výsledné sloučeniny obecného vzorce V
(V) například výhodně v THF za použití hydroxidu lithného a následně
d) konverzí výsledné kyseliny obecného vzorce VI
na odpovídající nitril obecného vzorce IV reakcí s aminem obecného vzorce HN(R,Q) v rozpouštědle, například v DMF nebo dichlormethanu za přidání vazebného reakčního činidla, například benzotriazol-l-yloxytris(dimethylamino)fosfoniumhexafluorofosfátu (BOP), v přítomnosti karbodiimidu, například diizopropylkarbodiimidu nebo dicyklohexylkarbodiimidu a, pokud je to vhodné, terciárního aminu, například diizopropylaminu.
Sloučeniny obecného vzorce IV lze rovněž získat konverzí sloučeniny obecného vzorce IV, ve kterém jedna ze skupin X2, X3 a X4 znamená C-O-allylovou skupinu nebo C-O-benzylovou skupinu, na odpovídající fenol a, pokud je to žádoucí, následnou alkylací. Allylová skupina se výhodně izoluje v aprotickém rozpouštědle, například v tetrahydrofuranu (THF) za použití palladia jako katalyzátoru, například za použití tetrakis(trifenylfosfm)palladia v THF, v přítomnosti redukčního činidla, například borohydridu sodného. Benzylová skupina se výhodně odstraní katalytickou hydrogenací (Pd/C) v rozpouštědle, například v ethanolu a dioxanu. Výsledný fenol se může následně, pokud je to žádoucí, alkylovat v rozpouštědle, například v THF, za použití trifenylfosfínu a diethylazodikarboxylátu jako katalyzátoru a ve vhodném alkoholu. Alkylaci lze rovněž provádět za použití vhodného alkylbromidu v acetonu nebo v DMF a v přítomnosti K2CO3.
Reakční skupiny, které jsou přítomny v kompozicích obecných vzorců I a IV až VI, lze funkčně derivatizovat například následujícími způsoby:
C-NO2 skupina X1, X2, X3 nebo X4 se může redukovat katalytickou hydrogenací (Pd, Pt nebo Ni) v rozpouštědle, například v ethylenacetátu a ethanolu, za vzniku C-NH2 skupiny.
skupinu Η1, X1, nebo H lze acylovat, například v THF, v přítomnosti díízopropylethylaminu a za použití acylchloridu, například benzoylchloridu, za vzniku C-NH-acylové skupiny. Namísto acylchloridu lze použít odpovídající kyselinu. V tomto případě se použije výše popsaný postup pro reakci aminu HN(R,Q) s kyselinou obecného vzorce VI.
C-Br skupinu X1, X2, X3 nebo X4 lze převést na C-alkylovou skupinu nebo X1, X2, X3 nebo X4 skupinu, která je navázaná přes alkylovou skupinu. V prvním kroku se například bromid obecného vzorce IV převede na dimethylacetamid za použití koncově nenasycené sloučeniny, například CH2=CH-alkyl-COOH, triethylaminu, Pd acetátu a tri-o-tolylfosfinu na odpovídající sloučeninu obecného vzorce IV, ve kterém X1, X2, X3 nebo X4 znamená CCH=CH-alkyl-COOH. Výsledná nenasycená kyselina obecného vzorce IV se hydrogenuje, například v ethanolu a THF za použití kyseliny chlorovodíkové a Pd/C za vzniku odpovídající kyseliny obecného vzorce VI, ve kterém X1, X2, X3 nebo X4 znamená CCH2CH2-alkyl-COOH.
COO-alkylovou skupinu, přítomnou v R skupině, lze hydrolyzovat v THF za použití hydroxidu lithného za vzniku karboxylové skupiny.
Za účelem převedení kyanoskupiny na skupinu C(N-G’)NH-G2, ve které jedna ze skupin G1 a G2 znamená atom vodíku a druhá znamená hydroxylovou skupinu, se nitrilový výchozí materiál obecného vzorce IV rozpustí v rozpouštědle, jakým je například DMF, ethanol nebo methanol, a posléze přidá do reakčního roztoku, obsahujícího bázi, například diizopropylethylamin nebo triethylamin, hydrid sodný, methoxid sodný nebo hydroxid sodný a hydroxylamin nebo sůl hydroxylaminu a anorganické kyseliny, jakou je například hydroxylaminhydrochlorid, výhodně při teplotě dosahující až 80 °C.
Za účelem převedení kyanoskupiny na C(NH)NH2 se může nitrilový výchozí materiál v plynné formě zavést do rozpouštědla, například ethanolu nebo methanolu, nebo směsi rozpouštědel, jakou je například směs chloroformu a methanolu nebo chloroformu a ethanolu za použití suchého proudu chlorovodíku, výhodně při teplotě nižší než 10 °C. Reakční roztok se smísí s rozpouštědlem, například diethyletherem, a meziprodukt, který se tímto způsobem vysráží, se odfiltruje. Získaný meziprodukt se může následně rozpustit ve vodě, neutralizovat bází, například uhličitanem sodným nebo hydroxidem sodným, a extrahovat z vodné fáze za použití rozpouštědla, například dichlormethanu, chloroformu nebo ethylacetátu. Výsledný materiál se zpracuje v rozpouštědle, jakým je například methanol nebo ethanol, buď pomocí plynného amoniaku nebo amonné soli, například chloridu amonného, výhodně při teplotě dosahující až 80 °C. Alternativně se meziprodukt odfiltruje a bezprostředně potom ošetří plynným amoniakem nebo amonnou solí v methanolu nebo ethanolu.
Za účelem převedení nitroskupiny na C(NH)NH2 je rovněž možné hydrogenovat amidoximy obecného vzorce I, které se získaly konverzí kyanoskupiny, na skupinu C(N-G')NH-G2, ve které jedna ze skupin G1 a G2 znamená atom vodíku a druhá znamená hydroxylovou skupinu, v rozpouštědle, jakým je například ethanol, methanol, dioxan, THF nebo ledová kyselina octová, nebo ve směsi rozpouštědel, například v ethanolu a ledové kyselině octové za použití vodíku a katalyzátoru, jakým je například palladium, platina nebo nikl. Nitroskupina Ra, Rb, Rc nebo Rd, která je obsažena ve sloučenině obecného vzorce I, se redukuje na aminoskupinu. Pokud se hydrogenace provádí za použití palladia, potom se benzyloxyskupina Ra, Rb, Rc nebo Rd, která je obsažena v amidoximu obecného vzorce I, převede na hydroxylovou skupinu.
Reakce sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém G1 a G2 znamenají atom vodíku, v rozpouštědle, jakým je například dichlormethan, dioxan nebo DMF, nebo ve směsi rozpouštědel, například ve směsi dichloromethanu a vody nebo ethylacetátu a vody v přítomnosti organické báze, například pyridinu nebo triethylaminu, nebo anorganické báze, například hydroxidu sodného, uhličitanu sodného nebo hydrogenuhličitanu draselného, s chloroformiátem obecného vzorce C1C(O)O-A nebo 2,4-dinitrofenylformiátem obecného vzorce [2,4(NO2)2-C6H3]OC(O)O-A poskytne odpovídající sloučeninu, ve které G1 nebo G2 znamená skupinu C(O)O-A a A znamená alkylovou skupinu.
Reakce sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém G1 a G2 znamenají atom vodíku, s acylchloridem, jako je například arylchlorid, poskytne odpovídající sloučeninu obecného vzorce I, ve kterém jedna ze skupin G1 a G2 znamená atom vodíku a druhá skupina znamená acylovou skupinu. Analogicky je možno převést sloučeninu obecného vzorce I, ve kterém jak G1 tak G2 znamená atom vodíku, pomocí p-nitrofenylkarbonátu obecného vzorce p-NO3C6H4OCOO-R na odpovídající sloučeninu obecného vzorce I, ve kterém jedna ze skupin G1 a G2 znamená COO-R. Při provádění reakce se acylchlorid nebo p-nitrofenylkarbonát v THF a DMF nejprve smísí s Ν,Ν-diizopropylethylaminem a následně s nesubstituovaným amidinem obecného vzorce I.
Chráněnou aminoskupinu, která je obsažena ve skupině R, lze převést na volnou aminoskupinu. Sloučeninu obecného vzorce I, která obsahuje aminoskupinu chráněnou skupinou Boc lze převést v methylenchloridu pomocí kyseliny trifluoroctové na volný amin obecného vzorce I.
Dále budou následovat příklady, které obsahují některé konkrétní podmínky, týkající se přípravy určitých výchozích materiálů a meziproduktů.
Sloučeniny obecných vzorců IV, V a VI jsou nové a jsou tedy rovněž součástí podstaty vynálezu. Sloučeniny obecných vzorců II a III jsou nové nebo mohou být připraveny analogicky se známými sloučeninami. 4-Aminobenzamidiny, případně substituované ve druhé poloze, obecného vzorce III lze tedy získat zodpovídajících 4-aminobenzonitrilů přes 4-nitrobenzonitrily.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich solváty a soli inhibují tvorbu koagulačních faktorů Xa, IXa a trombinu, která je indukována faktorem Vila a tkáňovým faktorem. Zmíněné sloučeniny mají v konečném důsledku vliv jak na agregaci krevních destiček, která je indukována těmito faktory, tak na srážlivost krevní plazmy. Vzhledem ktomu, že tyto sloučeniny inhibují tvorbu trombinu, mohou být použity při kontrole nebo prevenci takových chorob, jakými jsou trombóza, apoplexie, infarkt myokardu, záněty a arterioskleróza. Tyto sloučeniny mají rovněž vliv na nádorové buňky a zabraňují metastázám. Mohou se tedy rovněž použít jako protinádorová činidla.
Inhibice amidolytické aktivity komplexu faktoru Vila a tkáňového faktoru sloučenin podle vynálezu byla demonstrována pomocí chromogeného peptidového substrátu, jak bude popsáno dále.
Měření se prováděla na mikrotitračních plotnách při pokojové teplotě. Do 25 ml roztoku inhibitoru v pufru [pH 7,5, 100 mM, obsahujícím 0,14 M NaCl, 0,1 M N(2-hydroxyethyl)piperazin-N'-(2-ethansulfonové kyseliny) (HEPES), 0,5 mg/1 BSA neobsahující mastné kyseliny (albumin bovinního séra) a 0,05 % NaN3] v každé jamce plotny se přidalo 100 μΐ roztoku 26 nM tkáňového faktoru, 9 nM rozpustného faktoru Vila a 8 mM chloridu vápenatého. Po patnáctiminutové inkubační době se reakce nastartovala přidáním 50 μΐ chromogenového substrátu Cromozym-tPA (3,5 mM, MeSO2-D-Phe-Gly-Arg-paranitroanilid) a hydrolýza substrátu se
- 17CZ 295105 B6 sledovala spektrofotometricky na kinetickém čítači mikrotitrační plotny po dobu 10 minut. Ki hodnoty se stanovily za použití grafu inhibičních křivek metodou, popsanou v Biochem. J. 55, 1953, 170-171. Výsledkyjsou shrnuty v níže uvedené tabulce (Ki je vyjádřeno v μΜ).
Příklad 1 2a 5a 5b 5c 5d 5g 6 7a
Ki 0,057 0,283 0,281 0,195 0,169 0,116 0,044 0,22 0,19
Příklad 7e 7f 7h 7n 7s 8 10
Ki 0,11 0,26 0,21 0,17 0,171 0,159 0,112
Jak již bylo zmíněno v úvodu, léčiva obsahující sloučeninu obecného vzorce I, její solvát nebo sůl, jsou rovněž součástí podstaty vynálezu a stejně tak způsob přípravy těchto léčiv, který je charakteristický tím, že se jedna nebo více takových sloučenin, solvátů nebo solí a, pokud je to žádoucí, dalších terapeuticky použitelných látek, připraví jako farmaceutické formulace. Tato léčiva lze podávat orálně, například ve formě cukrem potažených tablet, tvrdých nebo měkkých želatinových kapslí, roztoků, emulzí nebo suspenzí, nebo rektálně, například ve formě čípků, nebo ve formě spreje. Nicméně podání lze realizovat i parenterálně, například formou injekčních roztoků.
Při přípravě tablet, fóliových tablet, cukrem potažených tablet a tvrdých želatinových kapslí se může účinná složka smísit s farmaceuticky inertním anorganickým nebo organickým vehikulem. Mezi vehikula, která jsou vhodná pro tablety, fóliové tablety, cukrem potažené tablety a tvrdé želatinové kapsle, lze zařadit například laktózu, kukuřičný škrob nebo jeho deriváty, mastek a kyselinu stearovou nebo její soli. Vehikuly vhodnými pro měkké želatinové kapsle jsou například rostlinné oleje, vosky, tuky, polotuhé a kapalné polyoly; nicméně v závislosti na vlastnostech účinné složky některé měkké želatinové kapsle nevyžadují vehikula vůbec. Vehikuly vhodnými pro přípravu roztoků a sirupů jsou například voda, polyoly, sacharóza, invertní cukr a glukóza; vehikuly vhodnými pro injekční roztoky jsou například voda, alkoholy, polyoly, glycerol a rostlinné oleje; a vehikuly vhodnými pro přípravu čípků jsou například přírodní a ztužené oleje, vosky, tuky a polokapalné nebo kapalné polyoly. Farmaceutické přípravky mohou rovněž obsahovat konzervační činidla, solubilizační činidla, stabilizační činidla, zvlhčovači činidla, emulgátory, sladidla, barviva, aromatizující látky, soli modifikující osmotický tlak, pufry, povlaky nebo antioxidanty.
Dávkování účinné složky pro účely kontroly a/nebo prevence výše zmíněných chorob se může pohybovat v širokém dávkovém rozmezí a samozřejmě musí být přizpůsobeno individuálním podmínkám v každém jednotlivém případě. Obecně platí, že při orálním nebo parenterálním podání, například při intravenózním nebo subkutánním podání, se dávka (v případě dospělého) pohybuje přibližně od 0,1 do 20 mg/kg, výhodně přibližně od 0,6 do 4 mg/kg na den, nicméně v případě potřeby mohou být mezní limity překročeny.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
V rozpouštědlové směsi, obsahující 1,2 ml izopropanolu a 0,8 ml vody, se po dobu pěti dnů při pokojové teplotě míchal 1 mmol 4-aminobenzamidindihydrochloridu (208 mg), 1 mmol triethylaminu (101 mg), 1 mmol benzylizonitrilu (117 mg) a 1 mmol 4-benzyloxy-3-methoxybenzaldehydu (260 mg). Tato směs se následně smísila s 0,5 ml 25% kyseliny chlorovodíkové a míchala 1 hodinu při pokojové teplotě. Vysrážené krystaly se odfiltrovaly a promyly 5 ml vody. To poskytlo 218 mg (41 %) (R,S)-N-benzyl-2-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-(4karbamimidoylfenylamino)acetamidhydrochloridu ve formě bezbarvých krystalů. ISP-MS: 495,5 ([M+H]+, 100).
-18CZ 295105 B6
Příklad 2
Způsobem, popsaným v příkladu 1, se připravily následující sloučeniny:
2.a) 4-aminobenzamidindihydrochlorid, triethylamin, benzylizonitril a 3,4-dimethoxybenzaldehyd poskytly (R,S)-N-benzyl-2-(4-karbamimidoylfenylamino)-2-(3,4-dimethoxyfenyl)acetamidhydrochlorid ve formě bezbarvých krystalů. ISP-MS: 455 ([M+H]+, 100).
2.b) 4-aminobenzamidindihydrochlorid, triethylamin, benzylizonitril a piperonylbenzaldehyd poskytly (R,S)-2-benzo[ 1,3]dioxo-5-yl-N-benzyl-2-(4-karbamimidoylfenylamino)acetamidhydrochlorid ve formě bezbarvých krystalů. ISP-MS: 439 ([M+H]+, 100).
2.c) 4-aminobenzamidindihydrochlorid, triethylamin, benzylizonitril a 2-hydroxy-4-methoxybenzaldehyd poskytly (R, S)-N-benzy l-2-(4-karbamimidoy Ifeny lam i no)-2-(2-hydroxy-4methoxyfenyl)acetamidhydrochlorid ve formě bezbarvých krystalů. ISP-MS: 405 ([M+H]+, 100).
2.d) 4-aminobenzamidindihydrochlorid, triethylamin, benzylizonitril a 4-hydroxy-3-methoxy5-nitrobenzaldehyd poskytly (R,S)-N-benzyl-(4-karbamimidoylfenylamino)-2-(4-hydroxy-3methoxy-5-nitrofenyl)acetamidhydrochlorid ve formě bezbarvých krystalů. ISP-MS: 450 ([M+H]+, 100).
2.e) 4-aminobenzamidindihydrochlorid, triethylamin, benzylizonitril a 4-hydroxy-3,5-dimethoxybenzaldehyd poskytly (R,S)-N-benzyl-(4-karbamimidoylfenylamino)-2-(4-hydroxy3,5-dimethoxyfenyl)acetamidhydrochlorid ve formě bezbarvých krystalů. ISP-MS: 435 ([M+H]+, 100).
2.f) 4-aminobenzamidindihydrochlorid, triethylamin, benzylizonitril a methyl-4-formylbenzoát poskytly methyl (R,S)-4-[benzylkarbamoyl-(4-karbamimidoylfenylamino)methyl]benzoáthydrochlorid ve formě bezbarvých krystalů. ISP-MS: 417 ([M+H]+, 100).
2.g) 4-aminobenzamidindihydrochlorid, triethylamin, benzylizonitril a 2,3,4-trimethoxybenzaldehyd poskytly (R,S)-N-benzyl-(4-karbamimidoylfenylamino)-2-(2,3,4-trimethoxyfenyl)acetamidhydrochlorid ve formě bezbarvých krystalů. ISP-MS: 449 ([M+H]+, 100).
2.h) 4-aminobenzamidindihydrochlorid, triethylamin, benzylizonitril a 3,4-dimethoxybenzaldehyd poskytly (R,S)-N-benzyl-(4-karbamimidoylfenylamino)-2-(3,4-dimethoxyfenyl)acetamidhydrochlorid ve formě bezbarvých krystalů. ISP-MS: 387 ([M+H]+, 100).
2.1) 4-aminobenzamidindihydrochlorid, triethylamin, benzylizonitril a 4-methoxy-3-methylbenzaldehyd poskytly (R,S)-N-benzyl-2-(4-karbamimidoylfenylamino)-2-(4-methoxy-3methylfenyl)acetamidhydrochlorid ve formě bezbarvých krystalů. ISP-MS: 403 ([M+H]+, 100).
2.j) 4-aminobenzamidindihydrochlorid, triethylamin, benzylizonitril a 4,5-dimethoxy-2-nitrobenzaldehyd poskytly (R,S)-N-benzyl-2-(4-karbamimidoylfenylamino)-2-(4,5-dimethoxy-2nitrofenyl)acetamidhydrochlorid ve formě bezbarvých krystalů. ISP-MS: 464 ([M+H]+, 100).
2.k) 4-aminobenzamidindihydrochlorid, triethylamin, benzylizonitril a 2,3-dimethoxybenzaldehyd poskytly (R,S)-N-benzyl-2-(4-karbamimidoylfenylamino)-2-(2,3-dimethoxyfenyl)acetamidhydrochlorid ve formě bezbarvých krystalů. ISP-MS: 419 ([M+H]+, 100).
2.1) 4-aminobenzamidindihydrochlorid, triethylamin, benzylizonitril a 2,4,5-trimethoxybenzaldehyd poskytly (R,S)-N-benzyl-2-(4-karbamimidoylfenylamino)-2-(2,4,5-trimethoxyfenyl)acetamidhydrochlorid ve formě bezbarvých krystalů. ISP-MS: 449 ([M+H]+, 100).
-19CZ 295105 B6
2.m) 4-aminobenzamidindihydrochlorid, triethylamin, benzylizonitril a 3-hydroxy-4-methoxybenzaldehyd poskytly (R, S)-N-benzyl-2-(4-karbamimidoylfeny lamino)-2-(3-hydroxy-4methoxyfenyl)acetamidhydrochlorid ve formě bezbarvých krystalů. ISP-MS: 405 ([M+H]+, 100).
2.n) 4-aminobenzamidindihydrochlorid, triethylamin, benzylizonitril a 2,4-dimethoxybenzaldehyd poskytly N-benzyl-2-(4-karbamimidoylfenylamino)-2-(2,4-dimethoxyfenyl)acetamidhydrochlorid ve formě bezbarvých krystalů. ISP-MS: 419 ([M+H]+, 100).
2.o) 4-aminobenzamidindihydrochlorid, triethylamin, benzylizonitril a 2-fluoro-4,5-dimethoxybenzaldehyd poskytly (R,S)-N-benzyl-2-(4-karbamimidoylfenylamino)-2-(2-fluoro-4,5dimethoxyfenyl)acetamidhydrochlorid ve formě bezbarvých krystalů. ISP-MS: 437 ([M+H]+, 100).
2.p) 4-aminobenzamidindihydrochlorid, triethylamin, cyklopropylmethylizonitril a 3,4,5—trimethoxybenzaldehyd poskytly (R,S)-2-(4-karbamimidoylfenylamino)-N-cyklopropylmethyl-
2- (3,4,5-trimethoxyfenyl)acetamidhydrochlorid ve formě bezbarvých krystalů. ISP-MS: 413 ([M+H]+, 100).
2.q) 4-aminobenzamidindihydrochlorid, triethylamin, 3,4-dimethoxybenzylizonitril a 3,4,5—trimethoxybenzaldehyd poskytly (R,S)-2-(4-karbamimidoylfenylamino)-N-(3,4-dimethoxybenzyl)-2-(3,4,5-trimethoxyfenyl)acetamidhydrochlorid ve formě bezbarvých krystalů. ISP-MS: 509([M+H]+, 100).
2.r) 4-aminobenzamidindihydrochlorid, triethylamin, benzylizonitril a methyl-2-(formyl-2methoxyfenoxy)benzoát poskytly methyl (R,S)-2-{4-[benzylkarbamoyl-(4-karbamimidoylfenylamino)methyl]-2-methoxyfenoxy}benzoáthydrochlorid ve formě bezbarvých krystalů. ISP-MS: 539,4 ([M+H]+, 100).
2.s) 4-aminobenzamidindihydrochlorid, triethylamin, 2-fenylethylizonitril a 4-dimethylamino-
3- nitrobenzaldehyd poskytly (R,S)-N-(2-fenylethyl)-2-(4-karbamimidoylfenylamino)-2-(4dimethylamino-3-nitrofenyl)acetamidhydrochlorid ve formě bezbarvých krystalů. ISP-MS: 461,7 ([M+H]+, 100).
2.t) 4-aminobenzamidindihydrochlorid, triethylamin, benzylizonitril a 3,5-dimethoxy-4methylbenzaldehyd poskytly (R,S)-N-benzyl-2-(4-karbamimidoylfenylamino)-2-(3,5-dimethoxy-4-methylfenyl)acetamidhydrochlorid ve formě bezbarvých krystalů. ISP-MS: 433 ([M+H]+, 100).
2.u) 4-aminobenzamidindihydrochlorid, triethylamin, benzylizonitril a 3-fenoxybenzaldehyd poskytly (R,S)-N-benzyl-2-(3-fenoxyfenyl)-2-(4-karbamimidoylfenylamino)acetamidhydrochlorid ve formě bezbarvých krystalů. ISP-MS: 451,6 ([M+H]+, 100).
2.v) 4-aminobenzamidindihydrochlorid, triethylamin, benzylizonitril a 3,5-bisbenzyloxybenzaldehyd poskytly (R, S)-N-benzy 1-2-(3,5-bisbenzyloxyfenyl)-2-(4-karbamimidoylfeny 1amino)acetamidhydrochlorid ve formě bezbarvých krystalů. ISP-MS: 571 ([M+H]+, 100).
2.w) 4-aminobenzamidindihydrochlorid, triethylamin, benzylizonitril a 3-benzyloxy-4-hydroxybenzaldehyd poskytly (R,S)-N-benzyl-2-(3-benzyloxy-4-hydroxyfenyl)-2-(4-karbamimidoylfenylamino)acetamidhydrochlorid ve formě bezbarvých krystalů. ISP-MS: 481 ([M+H]+, 100).
2.x) 4-aminobenzamidindihydrochlorid, triethylamin, benzylizonitril a 4-bromo-3,5-dimethoxybenzaldehyd poskytly (R,S)-N-benzyl-2-(4-bromo-3,5-dimethoxyfenyl)-2-(4karbamimidoylfenylamino)acetamidhydrochlorid ve formě bezbarvých krystalů. ISP-MS: 498 ([M+H]+, 100).
-20CZ 295105 B6
2.y) 4-aminobenzamidindihydrochlorid, triethylamin, benzylizonitril a 3,5-dimethoxy-4-nitrobenzaldehyd poskytly (R,S)-N-benzyl-2-(4-karbamimidoylfenylamino)-2-(3,5-dimethoxy-4nitrofenyl)acetamidhydrochlorid ve formě bezbarvých krystalů. ISP-MS: 464 ([M+H]+, 100).
Příklad 3
Do 40 ml methanolu se nejprve přidalo 10 mmol 4-aminobenzamidindihydrochloridu (2,8 g), 10 mmol triethylaminu (1,01 g), 0,5 ml vody, 10 mmol 4-benzyloxy-3-methoxybenzaldehydu (2,6 g) a 10 mmol benzylizonitrilu (1,2 ml) a následně se do této směsi, chlazené ledovou lázní, v průběhu 2 hodin po kapkách přidalo 3,8 ml etherátu chloridu boritého (30 mmol). Směs se při pokojové teplotě míchala další 1 hodinu a po odstranění rozpouštědla za sníženého tlaku se surový produkt chromatografícký čistil na RP-18 koloně za použití mobilní fáze, tvořené vodou a methanolem. Alternativně se surový produkt, chlazený ledem, smísil s 5 ml 25% kyseliny chlorovodíkové, 10 ml dichloromethanu a 10 ml vody a po pěti hodinách se vysrážené krystaly odfiltrovaly za sníženého tlaku. Tímto postupem se získalo 1,6 g (30 %) (R,S)-N-benzyl-2-(4benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-(4-karbamimidoylfenylamino)acetamidhydrochloridu ve formě bezbarvých krystalů. ISP-MS: 495,5 ([M+H]+, 100). Chromatografická purifikace surového produktu na koloně RP-18 za použití mobilní fáze, tvořené methanolem a vodou s 0,1 % kyseliny trifluorooctové, poskytla 0,8 g (15 %) (R,S)-N-benzyl-2-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-(4-karbamimidoyl-fenylamino)acetamidtrifluoroacetátu ve formě bezbarvých krystalů. ISP-MS: 495,2 ([M+H]+, 100).
Příklad 4
Do 40 ml methanolu se nejprve přidalo 10 mmol 4-aminobenzonitrilu (1,2 g), 0,5 ml vody a 10 mmol 4-benzyloxy-3-methoxybenzaldehydu (2,6 g) a následně se do této směsi, chlazené ledovou lázní, v průběhu 2 hodin po kapkách přidalo 3,8 ml etherátu chloridu boritého. Směs se při pokojové teplotě míchala další 1 hodinu a po odstranění rozpouštědla za sníženého tlaku se surový produkt přefiltroval přes silikagelovou kolonu za použití mobilní fáze, tvořené hexanem a ethylacetátem (1:1). Hlavní frakce se zahustila a výsledný surový (R,S)-N-benzyl-2-(4benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-(4-kyanofenylamino)acetamid se rozpustil v rozpouštědlové směsi, tvořené 20 ml chloroformu a 4 ml methanolu a za stálého míchání a při teplotě nižší než 5 °C se nechal 20 minut probublávat suchým chlorovodíkem. Reakční směs se nechala na 24 hodin odstát při 5 °C a následně se do směsi přidalo 20 ml diethyletheru. Vysrážené krystaly se odfiltrovaly za sníženého tlaku a promyly diethyletherem. Zbytek se vyjmul z methanolu, který se nasytil amoniakem. Amoniakální roztok se vařil 2 hodiny pod zpětným chladičem a rozpouštědlo se potom odstranilo za použití vodní vývěvy. Výsledný surový produkt se chromatografícký purifikoval přes kolonu RP-18 za použití mobilní fáze, tvořené vodou a methanolem. Tento postup poskytl 228 mg (43 %) (R,S)-N-benzyl-2-(4-benzyloxy-3methoxyfenyl)-2-(4-karbamimidoylfenylamino)acetamidhydrochloridu ve formě bezbarvých krystalů. ISP-MS: 495,5 ([M+H]+, 100).
Příklad 5
Způsobem, popsaným v příkladu 4, se připravily následující sloučeniny:
5.a) 4-aminobenzonitril, benzylizonitril a 3,4,5-trimethoxybenzaldehyd poskytly (R,S)-Nbenzyl-2-(4-karbamimidoylfenylamino)-2-(3,4,5-trimethoxyfenyl)acetamidhydrochlorid ve formě bezbarvých krystalů. ISP-MS: 449,2 ([M+H]+, 100).
-21 CZ 295105 B6
5.b) 4-aminobenzonitril, benzylizonitril a 3,5-dimethoxybenzaldehyd poskytly (R,S)-N-benzyl2-(4-karbamimidoylfenylamino)-2-(3,5-dimethoxyfenyl)acetamidhydrochlorid ve formě bezbarvých krystalů. ISP-MS: 419 ([M+H]+, 100).
5.c) 4-aminobenzonitril, benzhydrylizonitril a 3,4-dimethoxybenzaldehyd poskytly (R,S)-Nbenzhydryl-2-(4-karbamimidoylfenylamino)-2-(3,4-dimethoxyfenyl)acetamidhydrochlorid ve formě bezbarvých krystalů. ISP-MS: 495 ([M+H]+, 100).
5.d) 4-aminobenzonitril, benzylizonitril a 3,4-diethoxybenzaldehyd poskytly (R,S)-N-benzyl2-(4-karbamimidoylfenylamino)-2-(3,4-diethoxyfenyl)acetamidhydrochlorid ve formě bezbarvých krystalů. ISP-MS: 447,2 ([M+H]+, 100).
5.e) 4-aminobenzonitril, benzhydrylizonitril a 4-benzyloxy—3-methoxybenzaldehyd poskytly (R,S)-N-benzhydryl-2-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-(4-karbamimidoylfenylamino)acetamidhydrochlorid ve formě bezbarvých krystalů. ISP-MS: 571,4 ([M+H]+, 100).
5.f) 4-aminobenzonitril, benzhydrylizonitril a 4-benzyloxy-3-ethoxybenzaldehyd poskytly (R,S)-N-benzhydryl-2-(4-benzyloxy-3-ethoxyfenyl)-2-(4-karbamimidoylfenylamino)acetamidhydrochlorid ve formě bezbarvých krystalů. ISP-MS: 585,4 ([M+H]+, 100).
5.g) 4-aminobenzonitril, benzylizonitril a 4-benzyloxy-3-ethoxybenzaldehyd poskytly (R,S)N-benzyl-2-(4-benzyloxy-3-ethoxyfenyl)-2-(4-karbamimidoylfenylamino)acetamidhydrochlorid ve formě bezbarvých krystalů. ISP-MS: 509,4 ([M+H]+, 100).
5.h) 4-aminobenzonitril, 4-methoxybenzylizonitril a 4-benzyloxy-3-methoxybenzaldehyd poskytly (R,S)-2-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-(4-karbamimidoylfenylamino)-N-(4methoxybenzyl)acetamidhydrochlorid ve formě bezbarvých krystalů. ISP-MS: 525,2 ([M+H]+, 100).
5.1) 4-aminobenzonitril, naftyl-l-yl-methylizonitril a 4-benzyloxy-3-methoxybenzaldehyd poskytly (R,S)-2-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-(4-karbamimidoylfenylamino)-Nnaftalen-l-yl-methylacetamidhydrochlorid ve formě bezbarvých krystalů. ISP-MS: 545,3 ([M+H]+, 100).
5.j) 4-aminobenzonitril, benzylizonitril a 3-butoxy-5-methoxybenzaldehyd poskytly (R,S)-Nbenzyl-2-(3-butoxy-5-methoxyfenyl)-2-(4-karbamimidoylfenylamino)acetamidhydrochlorid ve formě bezbarvých krystalů. ISP-MS: 461,3 ([M+H]+, 100).
5.k) 4-aminobenzonitril, benzylizonitril a 3-benzyloxy-5-ethoxybenzaldehyd poskytly (R,S)N-benzyl-2-(3-benzyloxy-5-ethoxyfenyl)-2-(4-karbamimidoylfenylamino)acetamidhydrochlorid ve formě bezbarvých krystalů. ISP-MS: 509,4 ([M+H]+, 100).
5.1) 4-aminobenzonitril, benzylizonitril a 3-benzyloxy-5-methoxybenzaldehyd poskytly (R,S)N-benzyl-2-(3-benzyloxy-5-methoxyfenyl)-2-(4-karbamimidoylfenylamino)acetamidhydrochlorid ve formě bezbarvých krystalů. ISP-MS: 495,3 ([M+H]+, 100).
Příklad 6
Pod argonovou atmosférou se ze 130 mg (5,6 mmol) sodíku a 10 ml MeOH připravil čerstvý roztok NaOMe, který se smísil se 474 mg (6,8 mmol) hydroxylaminhydrochloridu. Suspenze se 30 minut míchala při pokojové teplotě, načež se přidalo 286 mg (0,6 mmol) (R,S)-N-benzyl-2(4-kyanofenylamino)-2-[3-methoxy-4-(3-methoxybenzyloxy)fenyl]acetamidu (příklad 18) a reakční směs se vařila přes noc pod zpětným chladičem. Rozpouštědlo se následně oddestilovalo za sníženého tlaku. Zbytek se vyjmul ve vodě a extrahoval EtOAc. Organická fáze
-22CZ 295105 B6 se promyla nasyceným roztokem NaCl, vysušila nad síranem hořečnatým, přefiltrovala a zahustila za sníženého tlaku.
Zbytek se vyjmul v 10 ml ethanolu, 1 ml THF a 1 ml HOAc a smísil se špetkou Raneyova niklu. Reakční směs se hydrogenovala 5 hodin. Po odfiltrování katalyzátoru se filtrát zahustil za sníženého tlaku a zbytek se purifikoval silikagelovou chromatografíí (EtOAc/aceton/H2O/HOAc 6:2:1:1). Tento postup poskytl 191 mg (53 %) (R,S)-N-benzyl-2-(4-karbamimidoylfenylamino)-2-[3-methoxy-4-(3-methoxybenzyloxy)fenyl]acetamidacetátu ve formě bezbarvých krystalů. ISP-MS: 525,2 ([M+H]+, 100).
Příklad 7
Způsobem, popsaným v příkladu 6, se získaly následující sloučeniny:
7.a) (R,S)-N-benzyl-2-(4-kyanofenylamino)-2-[3-methoxy-4-(pyridin-4-yl-methoxy)fenyl]acetamid (příklad 19.a) poskytl N-benzyl-2-(4-karbamimidoylfenylamino)-2-[3-methoxy-4(pyridin-4-yl-methoxy)fenyl]acetamidacetát v 18% výtěžku ve formě bezbarvé pevné látky. ISP-MS: 496,2 ([M+H]+).
7,b) (R,S)-N-benzyl-2-(4-kyanofenylamino)-2-[3-methoxy-4-(2-morfolin-4-yl-ethoxy)fenyljacetamid (příklad 19.b) poskytl (R,S)-N-benzyl-2-(4-karbamimidoylfenylamino)-2-[3methoxy-4-(2-morfolin-4-yl-ethoxy)fenyl]acetamidacetát v 15% výtěžku ve formě bezbarvé pevné látky. ISP-MS: 518,3 ([M+H]+).
7.c) (R,S)-N-benzyl-2-(4-kyanofenylamino)-2-[3-methoxy-4-(2-thiomorfolin-4-yl-ethoxy)fenyl]acetamid (příklad 19.c) poskytl (R,S)-N-benzyl-2-(4-karbamimidoylfenylamino)-2-[3methoxy-4-(2-thiomorfolin-4-yl-ethoxy)fenyl]acetamidacetát v 22% výtěžku ve formě žlutozelené pevné látky. ISP-MS: 534,3 ([M+H]+)·
7.d) (R,S)-N-benzyl-2-(4-kyanofenylamino)-2-[3-methoxy-4-(3-fenoxybenzyloxy)fenyl]acetamid (příklad 19.d) poskytl (R,S)-N-benzyl-2-(4-karbamimidoylfenylamino)-2-[3methoxy-4-(3-fenoxybenzyloxy)fenyl]acetamidacetát ve 28% výtěžku ve formě bezbarvé pevné látky. ISP-MS: 587,4 ([M+H]+).
7.e) (R,S)-N-benzyl-2-(4-kyanofenylamino)-2-[4-( 1 H-indol-5-yl-methoxy)-3-methoxyfenyl]acetamid (příklad 19.e) poskytl (R,S)-N-benzyl-2-(4-karbamimidoylfenylamino)-2-[4(lH-indol-5-yl-methoxy)-3-methoxyfenyl]acetamidacetát ve 23% výtěžku ve formě bezbarvé pevné látky. ISP-MS: 534,3 ([M+H]+)·
7.f) (R,S)-N-benzyl-2-(4-kyanofenylamino)-2-[3-methoxy-4-(chinolin-7-yl-methoxy)fenyl]acetamid (příklad 19.f) poskytl (R,S)-N-benzyl-2-(4-karbamimidoylfenylamino)-2-[3methoxy-4-(l,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-yl-methoxy)fenyl]acetamidacetát ve 13% výtěžku ve formě bezbarvé pevné látky. ISP-MS: 550,2 ([M+H]+).
7.g) (R,S)-N-benzyl-2-(4-kyanofenylamino)-2-[3-methoxy-4-(chinolin-7-yl-methoxy)fenyl]acetamid (příklad 19.f) poskytl (R,S)-N-benzyl-2-(4-karbamimidoylfenylamino)-2-[3methoxy-4-(chinolin-7-yl-methoxy)fenyl]acetamidacetát v 16% výtěžku ve formě lehce růžové pevné látky. ISP-MS: 546,3 ([M+H]+).
7.h) (R,S)-N-benzyl-2-(4-kyanofenylamino)-2-[3-methoxy-4-fenethyloxyfenyl]acetamid (příklad 19.g) poskytl (R,S)-N-benzyl-2-(4-karbamimidoylfenylamino)-2-[3-methoxy-4fenethyloxyfenyljacetamidacetát ve 21% výtěžku ve formě bezbarvé pevné látky. ISP-MS: 509,4 ([M+H]+).
-23 CZ 295105 B6
7.1) (R,S)-N-benzyl-2-[4-(bifenyl-4-yl-methoxy)-3-methoxyfenyl]-2-(4-kyanofenylamino)acetamid (příklad 19.h) poskytl (R,S)-N-benzyl-2-[4-(bifenyl-4-yl-methoxy)-3-methoxyfenyl]-2-(4-karbamimidoylfenylainino)acetamidacetát v 58% výtěžku ve formě bezbarvé pevné látky. ISP-MS: 571,3 ([M+H]+).
.j) (R, S)-N-benzyl-2-(4-kyanofenylamino)-2-[4-(2,6-dichlorobenzyloxy)-3-methoxyfenyl] acetamid (příklad 19.i) poskytl (R,S)-N-benzyl-2-(4-karbamimidoylfenylamino)-2-[4-(2,6-dichlorobenzyloxy)-3-methoxyfenyl]acetamidacetát v 58% výtěžku ve formě bezbarvé pevné látky. ISP-MS: 563,3 ([M+H]+).
7.k) (R,S)-N-benzyl-2-(4-kyanofenylamino)-2-[4-(3,5-dichlorobenzyloxy)-3-methoxyfenyl]acetamid (příklad 19.j) poskytl (R,S)-N-benzyl-2-(4-karbamimidoylfenylamino)-2-[4-(3,5-dichlorobenzyloxy)-3-methoxyfenyl]acetamidacetát ve 47% výtěžku ve formě bezbarvé pevné látky. ISP-MS: 563,3 ([M+H]+).
7.1) (R,S)-N-benzyl-2-[4-(3-bromobenzyloxy)-3-methoxyfenyl]-2-(4-kyanofenylamino)acetamid (příklad 19.k) poskytl (R,S)-N-benzyl-2-[4-(3-bromobenzyloxy)-3-methoxyfenyl]-
2-(4-karbamimidoylfenylamino)acetamidacetát ve 35% výtěžku ve formě bezbarvé pevné látky. ISP-MS: 573 ([M+H]+).
7.m) (R,S)-N-benzyl-2-(4-kyanofenylamino)-2-[3-methoxy-4-(pyridin-2-yl-methoxy)fenyljacetamid (příklad 19.1) poskytl (R,S)-N-benzyl-2-(4-karbamimidoylfenylamino)-2-[3methoxy-4-(pyridin-2-yl-methoxy)fenyl]acetamidacetát ve 34% výtěžku ve formě bezbarvé pevné látky. ISP-MS: 496,3 ([M+H]+).
7.n) (R,S)-N-benzyl-2-(4-kyanofenylamino)-2-[4-(izochinolin-6-yl-methoxy)-3-methoxyfenyljacetamid (příklad 19.m) poskytl (R,S)-N-benzyl-2-(4-karbamimidoylfenylamino)-2-[4(izochinolin-6-yl-methoxyfenyl]acetamidacetát v 11% výtěžku ve formě bezbarvé pevné látky. ISP-MS: 546,3 ([M+H]+).
.o) (R,S)-2-(4-ben2yloxy-3-methoxyfenyl)-2-(4-kyanofenylamino)-N-(3,4-dimethoxybenzyl)acetamid (příklad 24.a) poskytl (R,S)-2-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-(4karbamimidoylfenylamino)-N-(3,4-dimethoxybenzyl)acetamidacetát v 5% výtěžku ve formě bezbarvé pevné látky. ISP-MS: 555,3 ([M+H]+).
7.p) (R,S)-2-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-(4-kyanofenylamino)-N-fenethylacetamid (příklad 23) poskytl (R,S)-2-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-(4-karbamimidoylfenylamino)N-fenethylacetamidacetát ve 30% výtěžku ve formě bezbarvé pevné látky. ISP-MS: 555,3 ([M+H]+).
7.q) (R,S)-2-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-(4-kyanofenylamino)-N-(4-nitrobenzyl)acetamid (příklad 24 .b) poskytl (R,S)-2-(4-aminobenzyl)-2-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-(4karbamimidoylfenylamino)acetamidacetát v 52% výtěžku ve formě světle žluté pevné látky. ISPMS: 510,4 ([M+H]+)·
7.r) (R,S)-2-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-N-(4-kyanofenyl)-2-(4-kyanofenylamino)acetamid (příklad 24.d) poskytl (R,S)-2-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-N-(4-karbamimidoylfenyl)-2-(4-karbamimidoylamino)acetamidacetát ve 30% výtěžku ve formě bezbarvé pevné látky. ISP-MS: 523,3 ([M+H]+).
7.s) (R,S)-2-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-(4-kyanofenylamino)-N-fenylacetamid (příklad 24.c) poskytl (R,S)-2-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-(4-karbamimidoylfenylamino)-N-fenylacetamidacetát ve 12% výtěžku ve formě bezbarvé pevné látky. ISP-MS: 481,4 ([M+Hf)·
-24CZ 295105 B6 .t) (R, S)-2-(4-benzyloxy-3-methoxyfeny l)-2-(4-kyanofenylamino)-N-[2-(3 H—im idazol—4— yl)ethyl]acetamid (příklad 24.e) poskytl (R,Sý-2-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-(4karbamimidoylfenylamino)-N-[2-(3H-imidazol-4-yl)ethyl]acetamidacetát v 9% výtěžku ve formě bezbarvé pevné látky. ISP-MS: 482,4 ([M+H]+).
7.u) (R,S)-2-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-(4-kyanofenylamino)-N-[2-(lH-indol-3-yl)ethyljacetamid (příklad 24.f) poskytl (R,S)-2-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-(4karbamimidoylfenylamino)-N-[2-(lH-indol-3-yl)ethyl]acetamidacetát v 68% výtěžku ve formě bezbarvé pevné látky. ISP-MS: 553,3 ([M+Na]), 548,3 ([M+NHJ), 531,3 ([M+H]).
Příklad 8
440 mgN-Benzyl-2-(4-benzyloxy-2-fenylsulfonylamino-5-methoxyfenyl)-2-[4-(N-hydroxykarbamimidoyl)fenylamino]acetamidu (0,66 mmol) (Příklad 14) se rozpustilo v 10 ml MeOH, smísilo s kapkou AcOH a s 200 mg 5% Pt/C. Reakční směs se hydrogenovala přes noc. Po odfiltrování katalyzátoru se filtrát zahustil za sníženého tlaku. Zbytek se purifikoval silikagelovou chromatografií (EtOAc/aceton/H2O/HOAc). Tento postup poskytl 263 mg 2-(2-fenylsulfonylamino-4-benzyloxy-5-methoxyfenyl)-N-benzyl-2-(4-karbamimidoylfenylamino)acetamidacetátu ve formě bezbarvé pevné látky. ISP-MS: 650 (M+H).
Příklad 9
Způsobem, popsaným v příkladu 8, poskytl N-benzyl-2-(4-benzyloxy-2-methansulfonylamino-5-methoxyfenyl)-2-[4-(N-hydroxykarbamimidoyl)fenylamino]acetamid (příklad 15) po purifikaci HPLC přes kolonu RP-18, při které se jako mobilní fáze použil CH3CN a voda s 0,1 % kyseliny trifluoroctové, N-benzyl-2-(4-benzyloxy-2-methansulfonylamino-5-methoxyfenyl)2-(4-hydroxykarbamimidoylfenylamino]acetamidtrifluoracetát ve formě bezbarvé pevné látky. ISP-MS: 588 (M+H).
Příklad 10
350 mg N-benzyl-2-(4-benzyloxy-2-fenylsulfonylamino-5-methoxyfenyl)-2-[4-(N-hydroxykarbamimidoyl)fenylamino]acetamidu (0,53 mmol) (příklad 14) se rozpustilo ve 3 ml AcOH, smísilo se 100 ml Ac2O a přes noc hydrogenovalo v přítomnosti 150 mg 5% Pt/C. Po odfiltrování katalyzátoru se filtrát zahustil za sníženého tlaku. Zbytek se purifikoval silikagelovou chromatografií (EtOAc/aceton/H2O/HOAc). Tento postup poskytl 188 mg (64 %) 2-(2-fenylsulfonylamino-4-hydroxy-5-methoxyfenyl)-N-benzyl-2-(4-karbamimidoylfenylamino)acetamidacetátu ve formě bezbarvé pevné látky. ISP-MS: 560 (M+H).
Příklad 11
Způsobem, popsaným v příkladu 10, poskytl N-benzyl-2-(4-benzyloxy-2-methansulfonylamino-5-methoxyfenyl)-2-[4-(N-hydroxykarbamimidoyl)fenylamino]acetamid (příklad 15) po purifikaci HPLC přes kolonu RP-18, při které se jako mobilní fáze použil CH3CN a voda s 0,1 % kyseliny trifluoroctové, N-benzyl-2-(4-karbamimidoylfenylamino)-2-(4-hydroxy-2-methansulfonylamino-5-methoxyfenyl)acetamidtrifluoracetát ve formě bezbarvé pevné látky. ISP-MS: 498 (M+H).
-25 CZ 295105 B6
Příklad 12
Pod argonovou atmosférou se ze 115 mg (5 mmol) sodíku a 15 ml MeOH připravil čerstvý roztok NaOMe, který se smísil se 420 mg (6 mmol) hydroxylaminhydrochloridu. Tato suspenze se 30 minut míchala při pokojové teplotě. Po přidání 261 mg (0,5 mmol) (R,S)-N-benzyl-2-(4kyanofenylamino-2-[3-methoxy-4-(4-nitrobenzyloxy)fenyl]acetamidu (příklad 19.n) se reakční směs vařila přes noc pod zpětným chladičem. Rozpouštědlo se následně oddestilovalo za sníženého tlaku. Zbytek se vyjmul ve vodě a extrahoval pomocí EtOAc. Organická fáze se promyla nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušila nad bezvodým síranem hořečnatým, přefiltrovala a zahustila za sníženého tlaku. Zbytek po purifíkaci silikagelovou chromatografií (EtOAc) poskytl 166 mg (60 %) (R,S)-N-benzyl-2-[4-hydroxykarbamimidoyl)fenylamino]-2[3-methoxy-4-(4-nitrobenzyloxy)fenyl]acetamidu ve formě bezbarvé pevné pěny. ISPMS: 556,3 [M+H],
Příklad 13
Způsobem, popsaným v příkladu 12, se připravily následující sloučeniny:
.a) (R,S)-N-benzyl-2-(4-kyanofenylamino)-2-[3-methoxy-4-(pyridin-4-yl-methoxy)fenyljacetamid (příklad 19.a) poskytl (R,S)-N-benzyl-2-[4-(N-hydroxykarbamimidoyl)fenylamino]-2-[3-methoxy-4-(pyridin-4-yl-methoxy)fenyl]acetamid ve 35% výtěžku ve formě bezbarvé pevné pěny. ISP-MS: 512,4 ([M+H]).
.b) (R,S)-N-benzyl-2-(4-kyanofenylamino)-2-[3-methoxy-4-(2-morfolin-4-yl-ethoxy) fenyl] acetamid (příklad 19.b) poskytl (R,S)-N-benzyl-N-benzyl-2-[4-(N-hydroxykarbamimidoyl)fenylamino]-2-[3-methoxy-4-(2-morfolin-4-yl-ethoxy)fenyl]acetamid ve 28% výtěžku ve formě bezbarvé pevné pěny. ISP-MS: 534,4 ([M+H]).
.c) (R,S)-N-benzyl-2-(4-kyanofenylamino)-2-[3-methoxy-4-(3-fenoxy-4-(3-fenoxybenzyloxy)fenyl]acetamid (příklad Í9.d) poskytl (R,S)-N-benzyl-2-[4-(N-hydroxykarbamimidoyl)fenylamino]-2-[3-methoxy-4-(4-fenoxybenzyloxy)fenyl]acetamid ve 40% výtěžku ve formě mírně našedlé pevné pěny. ISP-MS: 603,2 ([M+H]).
.d) (R,S)-2-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-(4-kyanofenylamino)-N-(4-nitrobenzyl)acetamid (příklad 24.b) poskytl (R,S)-2-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-[4-(N-hydroxykarbamimidoyl)fenylamino]-N-(4-nitrobenzyl)acetamid v 98% výtěžku ve formě žlutého oleje. ISP-MS: 545,2 ([M+Na]), 540,3 ([M+NH,]), 523,3 ([M+H]).
.e) (R, S)-2-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-(4-kyanofenylamino)-N-[2-(3 H-imidazoMyl)ethyl]acetamid (příklad 24.e) poskytl (R,S)-2-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-[4-(Nhydroxykarbamimidoyl)fenylamino]-N-[2-(3H-imidazol-4-yl)ethyl]acetamid v 85% výtěžku ve formě šedozelené pevné pěny. ISP-MS: 515,3 ([M+H]).
.f) (R,S)-2-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-(4-kyanofenylamino)-N-[2-( 1 H-indol-3-yl)ethyl] acetamid (příklad 24.f) poskytl (R,S)-2-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-[4-(Nhydroxykarbamimidoyl)fenylamino]-N-[lH-indol-3-yl-ethyl]acetamid v 85% výtěžku ve formě šedozelené pevné pěny. ISP-MS: 564,4 ([M+H]).
.g) (R,S)-N-benzyl-2-(4-kyanofenylamino)-2-(3,4,5-trimethoxyfenyl)acetamid (příklad
17.a) poskytl (R,S)-N-benzyl-2-[4-(N-hydroxykarbamimidoyl)fenylamino]-2-(3,3,5-trimethoxyfenyl)acetamid ve formě bezbarvé pevné látky. ISP-MS: 465,6 ([M+H]+, 100).
-26CZ 295105 B6
13.h) (R,S)-N-benzyl-2-(3,5-dimethoxyfenyl)-2-(4-kyanofenylamino)acetamid (příklad 17.b) poskytl (R,S)-N-benzyl-2-(3,5-dimethoxyfenyl)-2-[4-(N-hydroxykarbamimidoyl)fenylamino]acetamid ve formě bezbarvé pevné látky. ISP-MS: 435,5 ([M+H]+, 100).
13. i) (R, S)-N-benzyl-2-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-(4-kyanofenylammo)acetamid (příklad 17.c) poskytl (R,S)-N-benzyl-2-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-[4-(N-hydroxykarbamimidoyl)fenylamino]acetamid ve formě bezbarvé pevné látky. ISP-MS: 511,6 ([M+H]+, 100).
.j) (R, S)-N-benzy l-2-(4-benzyloxy-3-ethoxyfenyl)-2-(4-kyanofenylamino)acetamid (příklad 17.d) poskytl (R,S)-N-benzyl-2-(4-benzyloxy-3-ethoxyfenyl)-2-[4-(N-hydroxykarbamimidoyl)fenylamino]acetamid ve formě bezbarvé pevné látky. ISP-MS: 525,5 ([M+H]+, 100).
Příklad 14
Do 5 ml EtOH se nejprve přidalo 995 mg 2-(2-fenylsulfonylamino-4-benzyloxy-5-methoxyfenyl)-N-benzyl-2-(4-kyanofenylamino)acetamidu (1,57 mmol) (příklad 28), 547 mg hydroxylaminhydrochloridu (7,87 mmol) a 2,2 ml triethylaminu (15,7 mmol). Reakční směs se potom vařila 5 hodin pod zpětným chladičem. Zbytek, získaný po oddestilování rozpouštědla za sníženého tlaku, se vyjmul ve vodě a extrahoval EtOAc. Organická fáze se promyla nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušila nad bezvodým síranem hořečnatým a přefiltrovala a zahustila za sníženého tlaku. Tento postup poskytl 885 mg (85 %) 2-(2-fenylsulfonylamino-4benzyloxy-5-methoxyfenyl)-N-benzyl-2-[4-(N-hydroxykarbamimidoyl)fenylamino]acetamidu ve formě olejovité žluté pevné látky. ISP-MS: 666 (M+H).
Příklad 15
Způsobem, popsaným v příkladu 14, N-benzyl-2-(4-benzyloxy-2-methansulfonylamino-5methoxyfenyl)-2-(4-kyanofenylamino)acetamid (příklad 29) poskytl N-benzyl-2-(4-benzyloxy-2-methansulfonylamino-5-methoxyfenyl)-2-[4-(N-hydroxykarbamimidoyl)fenylamino]acetamid ve formě žlutého oleje v 95% výtěžku. ISP-MS: 604 (M+H).
Příklad 16
Ve 140 ml methanolu se rozpustilo 10 g 4-benzyloxy-5-methoxy-2-nitrobenzaldehydu (34,8 mmol) a 4,11 g 4-aminobenzonitrilu (34,8 mmol) a směs se míchala jednu hodinu při pokojové teplotě. Po uplynutí této doby se směs smísila se 4,25 ml benzylizonitrilu (34,8 mol). Do získané směsi, která se chladila v ledové lázni, se potom po kapkách v průběhu půlhodinové časové periody přidalo 12,9 ml etherátu fluoridu boritého (104,4 mmol). Po třiceti minutách se ledová lázeň odstranila. Reakční směs se míchala další dva dny při pokojové teplotě. Zbytek, který vznikl po oddestilování rozpouštědla za sníženého tlaku, se vyjmul v EtOAc a promyl vodou. Organická fáze se vysušila nad bezvodým síranem hořečnatým, přefiltrovala a zahustila za sníženého tlaku. Surový produkt se purifikoval pomocí silikagelové chromatografie za použití acetonu a toluenu (3/97) jako eluční soustavy. Tento postup poskytl 8,9 g (48 %) N-benzyl-2(4-benzyloxy-5-methoxy-2-nitrofenyl)-2-(4-kyanofenylamino)acetamidu ve formě olejovité, oranžové pevné látky. ISP-MS: 523 (M+H).
-27CZ 295105 B6
Příklad 17
Způsobem, popsaným v příkladu 16, se rovněž připravily následující sloučeniny:
17.a) 4-aminobenzonitril, 3,4,5-trimethoxybenzaldehyd a benzylizonitril poskytly (R,S)-Nbenzyl-2-(4-kyanofenylamino-2-(3,4,5-trimethoxyfenyl)acetamid ve formě bezbarvých krystalů. ’H NMR (DMSO-D6); 8,80 (t, NH, 1H), 5,02 (d, CH, 1H), 4,28 (d, CH2, 2H), 3,75 (s, CH3, 6H), 2,61 (s, CH3, 3H).
17.b) 4-aminobenzonitril, 3,5-dimethoxybenzaldehyd a benzylizonitril poskytly (R,S)-Nbenzyl-2-(3,5-dimethoxyfenyl)-2-(4-kyanofenylaminoacetamid ve formě bezbarvých krystalů. ’H NMR (DMSO-D6): 8,82 (t, NH, 1H), 5,15 (d, CH, 1H), 4,28 (d, CH2, 2H), 3,72 (s, CH3, 6H).
17.c) 4-aminobenzonitril, 4-benzyloxy-3-methoxybenzaldehyd a benzylizonitril poskytly (R, S)-N-benzyl-2-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-(4-kyanofenylamino)acetamid ve formě bezbarvých krystalů. Ή NMR (DMSO-D6): 8,80 (t, NH, 1H), 5,07 (d, CH, 2H), 4,99 (d, CH, 2H), 4,28 (s, CH2, 2H), 3,73 (s, CH3, 3H).
17.d) 4-aminobenzonitril, 4-benzyloxy-3-ethoxybenzaldehyd a benzylizonitril poskytly (R, S)-N-benzyl-2-(4-benzyloxy-3-ethoxyfeny l)-2-(4-kyanofenylami nojacetam id ve formě bezbarvých krystalů. !H NMR (DMSO-D6): 8,75 (t, NH, 1H), 5,10 (s, CH2, 2H), 4,95 (d, CH, 1H), 4,28 (d, CH2, 2H), 4,05 (q, CH2, 2H), 1,32 (t, CH3, 3H).
Příklad 18
Pod argonovou atmosférou se smísil roztok 290 mg (0,75 mmol) (R,S)-N-benzyl-2-(4-kyanofenylamino)-2-(4-hydroxy-3-methoxyfenyl)acetamid (příklad 20), 11 ml (0,9 mmol) 3methoxybenzylalkoholu a 236 mg (0,9 mmol) trifenylfosfínu v 15 ml THF se 140 ml (0,9 mmol) diethylazodikarboxylátu a získaná směs se míchala přes noc při pokojové teplotě. Reakční roztok se zahustil za sníženého tlaku a zbytek se purifikoval silikagelovou chromatografií (CH2Cl2/EtOAc 9:1). Tento postup poskytl 326 mg (86 %) (R,S)-N-benzyl-2-(4-kyanofenylamino)-2-[3-methoxy-4-(3-methoxybenzyloxy)fenyl]acetamidu ve formě bezbarvé pevné látky. ISP-MS: 530,2 ([M+Na]), 525,2 ([M+NH4]), 508,4 ([M+H]), 390,2.
Příklad 19
Způsobem, popsaným v příkladu 18, (R,S)-N-benzyl-2-(4-kyanofenylamino)-2-(4-hydroxy-
3-methoxyfenyl)acetamid
19.a) a 4-hydroxymethylpyridin poskytly (R,S)-N-benzyl-2-(4-kyanofenylamino)-2-[3methoxy-4-(pyridin-4-yl-methoxy)fenyl]acetamid v 72% výtěžku. ISP-MS: 479,3 [M+H],
19.b) a N-(2-hydroxyethyl)morfolin poskytly (R,S)-N-benzyl-2-(4-kyanofenylamino)-2-[3methoxy-4-(2-morfolin-4-yl-ethoxy)fenyl]acetamid v 66% výtěžku ve formě bezbarvé pryskyřice. ISP-MS: 501,3 [M+HJ.
19.c) a N-(2-hydroxyethyl)thiomorfolin (L. A. Burrows, E. E. Reid, Joumal of Američan Chemical Society (1934) 56, 1720) poskytly (R,S)-N-benzyl-2-(4-kyanofenylamino)-2-[3methoxy-4-(2-thiomorfolin-4-yl-ethoxy)f'enyl]acetamid v 84% výtěžku ve formě bezbarvé pevné pěny. ISP-MS: 517,3 [M+H],
-28CZ 295105 B6
19.d) a 3-fenoxybenzylalkohol poskytly (R,S)-N-benzyl-2-(4-kyanofenylamino)-2-[3methoxy-4-(3-fenoxybenzyloxy)fenyl]acetamid ve 44% výtěžku ve formě bezbarvé pevné pěny. ISN-MS: 628,3 ([M+AcOH-H]), 568,3 [M-H].
19.e) a 5-hydroxymethylindol (M. Somei, Y. Saida, M. Komura, Chem. Pharm. Bull. (1986) 34, 4116) poskytly (R,S)-N-benzyl-2-(4-kyanofenylamino)-2-[4-(lH-indol-5-yl-methoxy-3methoxyfenyljacetamid v 67% výtěžku ve formě světle žluté pevné pěny. ISP-MS: 539,3 ([M+Na]), 534,3 ([M+NHJ), 517,2 ([M+H]), 399,3.
19.f) a 7-hydroxymethylchinolin (C. E. Kaslow, W. R. Clark, Joumal of Organic Chemistry (1953) 18, 55) poskytly (R,S)-N-benzyl-2-(4-kyanofenylamino)-2-[3-methoxy-4-(chinolin7-yl-methoxy)fenyl]acetamid ve 100% výtěžku ve formě bezbarvé pevné látky. ISP-MS: 529,2 [M+H],
19.g) a 2-fenylethylalkohol poskytly (R,S)-N-benzyl-2-(4-kyanofenylamino)-2-[3-methoxy-
4-fenethyloxyfenyl]acetamid v 90% výtěžku ve formě světle zelené pryskyřice. ISP-MS: 492,2 [M+H],
19.h) a 4-hydroxymethylbifenyl poskytly (R,S)-N-benzyl-2-[4-(bifenyl-4-yl-methoxy)-3methoxyfenyl]-2-(4-kyanofenylamino)acetamid ve 25% výtěžku ve formě bezbarvé pevné látky. ISN-MS: 612,3 ([M+AcOH-H]), 552,2 [M-H],
19.1) a 2,6-dichlorobenzylalkohol poskytly (R,S)-N-benzyl-2-(4-kyanofenylamino)-2-[4-(2,6dichlorobenzyloxy)-3-methoxyfenyl]acetamid v 70% výtěžku ve formě bezbarvých krystalů. ISN-MS: 604,1 ([M+AcOH-H]), 544,1 [M-H].
19.j) a 3,5-dichlorobenzylalkohol poskytly (R,S)-N-benzyl-2-(4-kyanofenylamino)-2-[4-(3,5dichlorobenzyloxy)-3-methoxyfenyl]acetamid v 74% výtěžku ve formě bezbarvých krystalů. ISN-MS: 604,1 ([M+AcOH-H]), 544,1 [M-H],
19.k) a 3-bromobenzylalkohol poskytly (R,S)-N-benzyl-2-[4-(3-bromobenzyloxy)-3methoxyfenyl]-2-(4-kyanofenylamino)acetamid v 51% výtěžku ve formě bezbarvých krystalů. ISN-MS: 614,2 ([M+AcOH-H]), 556,0 [M-H],
19.1) a 2-hydroxymethylpyridin poskytly (R,S)-N-benzyl-2-(4-kyanofenylamino)-2-[3methoxy-4-(pyridin-2-yl-methoxy)fenyl]acetamid v 89% výtěžku ve formě bezbarvé pryskyřice. ISP-MS: 479,3 [M+H].
19.m) a 6-hydroxymethylizochinolin (EP 385 662) poskytly (R,S)-N-benzyl-2-(4-kyanofenylamino)-2-[4-(izochinolin-6-yl-methoxy)-3-methoxyfenyl]acetamid ve 100% výtěžku ve formě bezbarvé pevné látky. ISP-MS: 529,3 [M+H],
19.n) a 4-nitrobenzylalkohol poskytly (R,S)-N-benžyl-2-(4-kyanofenylamino)-2-[3-methoxy4-(4-nitrobenzyloxy)fenyl]acetamid v 71% výtěžku ve formě světle žluté pevné pěny. ISN-MS:
581,2 ([M+AcOH-H]), 521,2 [M+H],
Příklad 20
Do roztoku 8,5 g (20 mmol) (R,S)-2-(4-allyloxy-3-methoxyfenyl)-N-benzyl-2-(4-kyanofenylamino)acetamidu (příklad 21) ve 250 ml THF se přidalo 460 mg (0,4 mmol) tetrakis(trifenylfosfm)palladia. Po desetiminutovém míchání roztoku při pokojové teplotě se přimíchalo 1,13 g (30 mmol) NaBH4. Směs se míchala další 2 hodiny při pokojové teplotě a potom zahustila za sníženého tlaku. Zbytek se vyjmul ve směsi CH2CI2 a EtOAc (9:1) a 30 minut míchal v přítomnosti aktivního uhlí. Suspenze se přefiltrovala přes Dicalite. Filtrát se zahustil za
-29CZ 295105 B6 sníženého tlaku a zbytek se rekrystalizoval zEtOAc a hexanu. Tento způsob poskytl 6,81 g (88 %) (R,S)-N-benzyl-2-(4-kyanofenylamino)-2-(4-hydroxy-3-methoxyfenyl)acetamidu ve formě bezbarvých krystalů. ISN-MS: 386,1 ([M-H]), 268,3.
Příklad 21
Roztok 17,8 g (35 mmol) methyl (R,S)-2-(4-allyloxy-3-methoxyfenyl)-N-benzyl-2-(4-kyanofenylamino)acetamidátu (příklad 22) ve 35 ml DMSO se míchal přes noc při pokojové teplotě. Po odpaření rozpouštědla za vakua se zbytek purifíkoval pomocí silikagelové chromatografie (CH2C12/EtOAc 19:). Tento způsob poskytl 10,6 g (71 %) (R,S)-2-(4-allyloxy-3-methoxyfenyl)-N-benzyl-2-(4-kyanofenylamino)acetamidu ve formě bezbarvé pevné látky. ISN-MS: 486,1 ([M+AcOH-H]), 426,1 [M-H],
Příklad 22
Roztok 17,72 g (150 mmol) 4-aminobenzonitrilu a 28,8 g 4-allyloxy-3-methoxybenzaldehydu (W. A. Ayer, P. A. Craw, Can. J. Chem. (1991) 69, 1909) se míchal při pokojové teplotě jednu hodinu pod argonovou atmosférou. Po uplynutí této doby se do roztoku přidalo 18,3 ml (150 mmol) benzylizonitrilu. Do získané směsi se potom při teplotě 0 °C pozvolna, po kapkách, přidalo 56 ml (450 mmol) ethyletherátu fluoridu boritého. Po uplynutí krátké časové periody se vytvořily krystaly, které se odfiltrovaly pod argonovou atmosférou a vysušily za hlubokého vakua. Tento způsob poskytl 74,1 g (87 %) (R,S)-2-(4-allyloxy-3-methoxyfenyl)-N-benzyl-2(4-kyanofenylamino)acetimidátu ve formě světle žluté pevné látky. ISP-MS: 442,3 [M+H],
Příklad 23
Do roztoku 194 mg (0,5 mmol) kyseliny (R,S)-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-(4-kyanofenylamino)octové (příklad 25), 75 ml (0,6 mmol) fenethylaminu, 115 mg (0,75 mmol) 1-hydroxybenzotriazolu a 128 ml (0,75 mmol) Ν,Ν-diizopropylethylaminu ve 2,5 ml THF se pod argonovou atmosférou přidalo 144 mg (0,75 mmol) N-(3-dimethylaminopropyl)-N'-ethylkarbodiimidhydrochloridu. Reakční směs se 5 hodin míchala při pokojové teplotě a potom zahustila za sníženého tlaku. Zbytek se vyjmul v EtOAc a promyl nasyceným roztokem KHCO3, 2% roztokem kyseliny citrónové, vodou a následně nasyceným roztokem NaCl. Organická fáze se vysušila nad bezvodým síranem hořečnatým, přefiltrovala a zahustila za sníženého tlaku. Surový produkt se purifíkoval silikagelovou chromatografíí (cyklohexan/EtOAc 2:1). Tento postup poskytl 210 mg (86 %) (R,S)-2-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-(4-kyanofenylamino)-N-fenethylacetamidu ve formě bezbarvé pevné pěny. ISP-MS: 492,3 ([M+Na]), 509,4 ([M+NH4]), 523,3 ([M+H]).
Příklad 24
Způsobem, popsaným v příkladu 23, se připravily také následující sloučeniny:
24.a) kyselina (R,S)-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-(4-kyanofenylamino)octová a veratrylamin poskytly (R,S)-2-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-(4-kyanofenylamino)-N-(3,4-dimethoxybenzyl)acetamid v 80% výtěžku, ve formě světle žluté pevné pěny. ISP-MS: 560,4 ([M+Na]), 555,3 ([M+NH4]), 538,4 ([M+H]).
24.b) kyselina (R,S)-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-(4-kyanofenylamino)octová a 4-nitrobenzylaminhydrochlorid poskytly (R,S)-2-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-(4-kyanofenyl-30CZ 295105 B6 amino)-N-(4-nitrobenzyl)acetamid ve 43% výtěžku ve formě bezbarvé pevné látky. ISP-MS:
545.2 ([M+Na]), 540,3 ([M+NHJ), 523,2 ([M+H]).
24.c) kyselina (R,S)-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-(4-kyanofenylamino)octová a anilin poskytly (R,S)-2-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-(4-kyanofenylamino)-N-fenylacetamid v 52% výtěžku ve formě bezbarvé pevné látky. ISP-MS: 486,2 ([M+Na]), 464,2 ([M+H]).
24.d) kyselina (R,S)-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-(4-kyanofenylamino)octová a 4-aminobenzonitril poskytly (R,S)-2-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl-N-(4-kyanofenylamino)-2-(4kyanofenylamino)acetamid v 10% výtěžku ve formě bezbarvé pevné látky. ISN-MS: 547,2 ([M+AcOH-H]), 487,2 ([M-H]).
24.e) kyselina (R,S)-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-(4-kyanofenylamino)octová a histamindihydrochlorid poskytly (R, S)-2-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl-2-(4-kyanofenylamino)-N-[2(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-(4-kyanofenylamino)-N-[2-(3H-imidazol-4-yl)ethyl]acetamid v 74% výtěžku ve formě bezbarvé pevné pěny. ISP-MS: 482,4 ([M+H]).
24.f) kyselina (R,S)-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-(4-kyanofenylamino)octová a triptamin poskytly (R, S)-2-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl-2-(4-kyanofenylamino)-N-[2-( 1 H-indol-3yl)ethyl]acetamid v 92% výtěžku ve formě oranžové pevné pěny. ISP-MS: 553,3 ([M+Nal),
548.3 ([M+NH4]), 531,3 ([M+H]).
Příklad 25
Roztok 1,17 g (2,9 mol) methyl (R,S)-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-(4-kyanofenylamino)acetátu v 6 ml THF se ochladil na 0 °C a smísil se 14,5 ml (14,5 mmol), IN roztoku LiOH. Směs se míchala 30 minut při teplotě 0 °C a 2 hodiny při pokojové teplotě. THF se oddestiloval za sníženého tlaku. Hodnota pH zbývajícího roztoku se nastavila přidáním IN roztoku HC1 na 3. Vzniklá bezbarvá sraženina se odfiltrovala a promyla vodou. Pevná látka se rekrystalizovala ve směsi ethanolu a vody. Tento postup poskytl 788 mg (70 %) kyseliny (R,S)-(4-benzyloxy-3methoxyfenyl)-(4-kyanofenylamino)octové ve formě bezbarvé pevné látky. ISN-MS: 387,1 ([M-H]).
Příklad 26
Roztok 970 mg (4 mmol) 4-benzyloxy-3-methoxybenzaldehydu a 473 mg (4 mmol) 4-aminobenzonitrilu v 16 ml methanolu se 1 hodinu míchal při pokojové teplotě pod argonovou atmosférou. Během tohoto míchání se vytvořila světle žlutá sraženina. Suspenze se smísila se 488 ml (4 mmol) benzylizonítrilu a ochladila na 0 °C. Do získané směsi se, po kapkách, pozvolna přidalo 1,52 ml (12 mmol) ethyletherátu fluoridu boritého. Po dvou hodinách se směs nechala ohřát na pokojovou teplotu a zahustila se za sníženého tlaku. Zbytek se vyjmul v methanolu. Roztok se pozvolna mísil s vodou, dokud nedošlo ke krystalizaci. Směs se nechala stát přes noc při 4 °C. Pevná látka se odfiltrovala a vysušila za hlubokého vakua. Zbytek se rekrystalizoval zcyklohexanu a EtOAc. Tento postup poskytl 1,17 g (73 %) methyl (R,S)-(4-benzyloxy-3methoxyfenyl)-(4-kyanofenylamino)acetátu ve formě bezbarvé pevné látky. ISP-MS: 425 ([M+Na]), 420,2 ([M+NH4]).
Příklad 27
V 50 ml EtOAc a 50 ml EtOH se rozpustily 2 g N-benzyl-2-(4-benzyloxy-5-methoxy-2-nitrofenyl)-2-(4-kyanofenylamino)acetamidu (3,8 mmol) (příklad 16) a získaný roztok se smísil s 1,2 g 5% Pt/C a hydrogenoval 3 hodiny. Po odfiltrování katalyzátoru se filtrát zahustil za
-31 CZ 295105 B6 sníženého tlaku. Tento způsob poskytl 1,42 g (76 %) 2-(2-amino-4-benzyloxy-5-methoxyfenyl)-N-benzyl-2-(4-kyanofenylamino)acetamidu ve formě olej ovité žluté pevné látky. ISP-MS: 493 (M+H).
Příklad 28
1,7 g 2-(2-amino-4-benzyloxy-5-methoxyfenyl)-N-benzyl-2-(4-kyanofenylamino)acetamidu (3,4 mmol) (příklad 27) se rozpustilo v 60 ml CH2C12 a 20 ml DMF a získaný roztok se smísil s 0,7 ml Hůnnigovy báze. Potom při teplotě 0 °C, se do směsi po kapkách postupně přidalo 0,7 ml fenylsulfonylchloridu (3,8 mmol). Reakční směs se míchala 4 hodiny při pokojové teplotě a potom naředila 100 ml CH2C12 a promyla 5% roztokem NaHCO3. Organická fáze se promyla nasyceným roztokem NaCl, vysušila nad bezvodým síranem hořečnatým, přefiltrovala a zahustila za sníženého tlaku. Zbytek se purifikoval silikagelovou chromatografíí za použití eluční soustavy tvořené acetonem a toluenem (10/90). Tento postup poskytl 995 mg (46 %) 2-(2-fenylsulfonylamino-4-benzyloxy-5-methoxyfenyl)-N-benzyl-2-(4-kyanofenylamino)acetamidu ve formě olejovité oranžové pevné látky. ISN-MS: 631 (M-H).
Příklad 29
Způsobem, popsaným v příkladu 28, 2-(2-amino-4-benzyloxy-5-methoxyfenyl)-N-benzyl-2(4-kyanofenylamino)acetamid (příklad 27) a methansulfonylchlorid poskytly N-benzyl-2-(4benzyloxy-2-methansulfonylamino-5-methoxyfenyl)-2-(4-kyanofenylamino)acetamid ve formě oranžové pevné látky ve 36% výtěžku. ISN-MS: 569 (M-H).
Příklad 30
Pod argonovou atmosférou a při teplotě 0 °C se 0,2 mmol (R,S)-N-benzyl-2-(4-benzyloxy-3methoxyfenyl)-2-(4-karbamimidoylfenylamino)acetamidtrifluoroacetátu (příklad 3) (120 mg) v 1,3 ml tetrahydrofuranu smísilo s 0,335 mmol O-methyl-O'-(4-nitrofenyl)karbonátu (66 mg). Reakční směs se potom přes noc nechala ohřát na pokojovou teplotu. Po odstranění rozpouštědla za sníženého tlaku se zbytek extrahoval ethylacetátem a vodou. Sloučené organické fáze se vysušily nad síranem sodným. Směs se přefiltrovala a zbytek se po odstranění rozpouštědla suspendoval v diethyletheru a odfiltroval. Tento způsob poskytl 88 mg (82 %) methyl [amino (4-{[benzylkarbamoyl-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)methyl]amino}fenyl)methylen]karbamátu ve formě bezbarvé pevné látky. ISP-MS: 553,3 ([M+H]+, 100).
Příklad 31
Způsobem, popsaným v příkladu 30, se připravily následující sloučeniny:
.a) (R,S)-N-benzyl-2-(4-karbamimidoylfenylamino)-l-(3,4-dimethoxyfenyl)acetamidhydrochlorid (příklad 2) poskytl methyl [amino(4-{[benzylkarbamoyl(3,4-dimethoxyfenyl)methyl]amino}fenyl)methylen]karbamát ve formě bezbarvé pevné látky. ISP-MS: 477,5 ([M+H]+, 100).
.b) (R,S)-N-benzyl-2~(4-karbamimidoylfenylamino}-2-(3,5-dimethoxyfenyl)acetamidhydrochlorid (příklad 5.b) poskytl methyl (amino(4-{[benzylkarbamoyl(3,5-dimethoxyfenyl)methyl]amino}fenyl)methylen]karbamát ve formě bezbarvé pevné látky. ISP-MS: 477,5 ([M+H]+, 100).
.c) (R,S)-N-benzyl-2-(4-karbamimidoylfenylamino)-2-(3,4,5-trimethoxyfenyl)acetamidhydrochlorid (příklad 5.a) poskytl methyl [amino(4-{[benzylkarbamoyl(3,4,5-trimethoxyfenyl)~
-32CZ 295105 B6 methyl]amino]fenyl)methylen]karbamát ve formě bezbarvé pevné látky. ISP-MS: 507,6 ([M+H]+, 100).
Sloučeninu obecného vzorce I, její hydrát, solvát nebo sůl lze použít jako účinnou složku pro přípravu farmaceutických přípravků, z nichž některé příklady jsou uvedeny níže.
Odplyněný roztok 369 mg materiálu, připraveného způsobem popsaným v příkladu 36.3, v 5 ml ethanolu, 5 ml tetrahydrofuranu, 2 ml vody a 1 ml HOAc se smísil se špetkou Raneyova niklu a 5 hodin se hydrogenoval. Po odfiltrování katalyzátoru se filtrát zahustil a zbytek se purifikoval silikagelovou chromatografíí (EtOAc/aceton/H2O/HOAc 6:2:1:1). Tímto způsobem se získaly dva epimery:
1. acetát kyseliny (S)-2-[(R)-2-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-(4-karbamimidoylfenylamino)acetylamino]propionové (1:1) a
2. acetát kyseliny (S)-2-[(S)-2-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-(4-karbamimidoylfenylamino)acetylamino]propionové (1:1), oba ve formě bezbarvých lyofilizátů, ISP-MS: 477,3 [M+H],
Příklad 33
Za použití způsobu, popsaného v příkladu 32,
33.a směs epimerů z příkladu 37.a.l poskytla:
1. acetát kyseliny (S)-2-[(R)-2-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-(4-karbamimidoylfenylamino)acetylamino]-3-fenylpropionové (1:1) a směs epimerů z příkladu 37.a poskytla
2. acetát kyseliny (S)-2-[(S)-2-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-(4-karbamimidoylfenylamino)acetylamino]-3-fenylpropionové (1:1), ISP-MS: 553,3 [N+H];
33.b produkt z příkladu 37.b po chromatografické separaci poskytl dva epimery:
1. acetát kyseliny (S)-2-[(R)-2-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-(4-karbamimidoylfenylamino)acetylamino]-3-(4-hydroxyfenyl)propionové (1:2) a
2. acetát kyseliny (S)-2-[(S)-2-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-(4-karbamimidoylfenylamino)acetylamino]-3-(4-hydroxyfenyl)propionové (1:1), ISP-MS: 569,3 [M+H];
33.c produkt z příkladu 37.c poskytl směs acetátů kyseliny (S)—1—[(R)— a ~[(S)-(4-benzyloxy-3methoxyfenyl)-(4-karbamimidoylfenylamino)acetyl]pyrrolidin-2-karboxylové, ISP-MS: 503,3 [M+H];
-33 CZ 295105 B6
33.d produkt z příkladu 37.d poskytl acetát kyseliny (RS)-2-[2-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2(4-karbamimidoylfenylamino)acetylamino]-2-methylpropionové (1:0,5), ISP-MS: 491,5 [M+H], 513,5 [M+Na];
33.e produkt z příkladu 37.e po chromatografícké separaci poskytl dva epimery:
1. acetát kyseliny (S)-2-[[(R)-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-(4-karbamimidoylfenyl- amino)acetyl]methylamino]fenyloctové (1:2) a
2. acetát kyseliny (S)-2-[[(S)-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-(4-karbamimidoylfenyl- amino)acetyl]methylamino]fenyloctové (1:1), ISP-MS: 553,3 [M+H], 575,1 [M+Na];
33.f produkt z příkladu 37.f poskytl směs kyseliny (RS)- a (SR)-l-[(RS)-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-(4-karbamimidoylfenylamino)acetyl]pyrrolidin-3-karboxylových, ISP-MS: 503,3 [M+H];
33.g produkt z příkladu 37.g po chromatografícké separaci poskytl dva diastereomerní racemáty acetátu kyseliny (RS)- nebo (SR)-2-[(RS)-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-(4-karbamimidoylfenylamino)acetyl]-l,2,3,4-tetraizochinolin-3-karboxylové (1:1), ISP-MS: 565,3 [M+H], 587,2 [M+Na];
33.h produkt z příkladu 37.h poskytl acetát kyseliny (RS)-l-[2-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2“ (4-karbamimidoylfenylamino)acetylamino]cyklopentankarboxylové (1:2), ISP-MS: 517,2 [M+H], 539,3 [M+Na];
33.i produkt z příkladu 37.i poskytl acetát kyseliny (RS)-[2-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-(4karbamimidoylfenylamino)acetylamino]difenyloctové (1:1), ISP-MS: 615,3 [M+H];
33.j produkt z příkladu 37.j po chromatografícké separaci poskytl dva epimery:
1. acetát kyseliny (S)-2-[(R)-2-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-(4-karbamimidoylfenylamino)acetylamino]-4-terc.-butoxykarbonylaminobutyrové (1:3) a
2. acetát kyseliny (S)-2-[(S)-2-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-(4-karbamimidoylfenylamino)acetylamino]-4-terc.-butoxykarbonylaminobutyrové (1:3), ISP-MS: 606,1 [M+H], 628,2 [M+H];
-34CZ 295105 B6
33. k produkt z příkladu 37.k po chromatografícké separaci poskytl dva epimery:
1. acetát kyseliny (S)-2-[(R)-2-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-(4-karbamimidoylfenylamino)acetylamino]-3-terc.-butoxykarbonylaminobutyrové (1:1) a
2. acetát kyseliny (S)-2-[(S)-2-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-(4-karbamimidoylfenylamino)acetylamino]-3-terc.-butoxykarbonylaminobutyrové (1:1), ISP-MS: 592,2 [M+H],
Příklad 34
Způsobem, popsaným v příkladu 32,
34. a produkt z příkladu 38.a poskytl acetát kyseliny (RS)-2-[2-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2(4-karbamimidoylfenylamino)acetylamino]benzoové (1:1), ISP-MS: 525,1 [M+H];
34.b produkt z příkladu 38.b poskytl acetát kyseliny (RS)-3-[2-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2(4-karbamimidoylfenylamino)acetylamino]benzoové (1:1), ISP-MS: 525,1 [M+H];
34.c produkt z příkladu 38.c poskytl acetát kyseliny (RS)-4-[2-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2(4-karbamimidoylfenylamino)acetylamino]benzoové (1:1), ISP-MS: 525,1 [M+H],
Příklad 35
Způsobem, popsaným v příkladu 32, poskytl produkt z příkladu 39 směs kyseliny (RS)- a (SR)3-[(RS)-2-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-(4-karbamimidoylfenylamino)acetylamino]-3fenylpropionové.
Příklad 36
36.1
Do roztoku 777 mg materiálu, připraveného vpříkladu 25, v 10 ml DMF se přidalo 335 mg methyl-L-alanináthydrochloridu, 1,03 ml diizopropylethylaminu a 1,06 g (benzotriazol-l-yloxy)tris(dimethylamino)fosfoniumhexafluorofosfátu. Reakční roztok se míchal 2 hodiny při pokojové teplotě a potom se zahustil za hlubokého vakua. Zbytek se vyjmul v ethylacetátu a následně promyl 10% roztokem KHCO3, 2% kyselinou citrónovou, vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného. Organická fáze se vysušila nad bezvodým síranem hořečnatým a zahustila za sníženého tlaku. Zbytek se purifíkoval silikagelovou chromatografíi. Tento postup poskytl 823 mg (87 %) směsi (1:1) methyl (S)-2-[(R)- a [(S)-2-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-(4-kyanofenylamino)acetylamino]propionátu ve formě bezbarvé pevné pěny. ISP-MS:
474,3 [M+H], 496,1 [M+Na], 512,2 [M+K],
-35 CZ 295105 B6
36.2
Do roztoku 792 mg materiálu, který se připravil způsobem, popsaným v příkladu 36.1, v 10 ml tetrahydrofuranu, nastaveného na teplotu 0 °C, se přidalo 8,4 ml IN roztoku hydroxidu lithného. Směs se 30 minut míchala při 0 °C a 2 hodiny při pokojové teplotě. Po oddestilování tetrahydrofuranu za sníženého tlaku se zbývající vodný roztok okyselil IN roztokem kyseliny chlorovodíkové, což vedlo ke vzniku bezbarvé sraženiny. Tato sraženina se odfiltrovala a vysušila za hlubokého vakua, čímž se získalo 712 mg (91 %) směsi (1:1) kyseliny (S)-2-[(R)- a [(S)—
2- (4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-(4-kyanofenylamino)acetylamino]propionové ve formě bezbarvé pevné látky. ISN-MS: 458,3 [M-H].
36.3
Do suspenze 1,04 g hydroxylaminhydrochloridu ve 25 ml ethanolu se přidalo 4,1 ml triethylaminu a následně 683 mg materiálu, připraveného způsobem, popsaným v příkladu 36.2. Reakční směs se vařila přes noc pod zpětným chladičem a potom se zahustila za sníženého tlaku. Získaný zbytek se purifikoval silikagelovou chromatografíí (EtOAc/aceton/IfyO/HOAc 6:2:1:1). Tento způsob poskytl 625 mg (86 %) směsi (1:1) kyseliny (E)- a/nebo (Z)-(S)-2-[(R)- a -[(S)-2-(4benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-[4-(N-hydroxykarbamimidoyl)fenylamino]acetylamino]propionové ve formě lehce růžového lyofílizátu. ISP-MS: 493,3 [M+H], 515,3 [M+Na].
Příklad 37
Způsobem, popsaným v příkladu 36, materiál, připravený v příkladu 25
37.a a methyl L-fenylalanináthydrochlorid poskytly směs (1:1) methyl (S)-2-[(R)- a [(S)-2-(4benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-(4-kyanofenylamino)acetylamino]-3-fenylpropionátu, která poskytla směs (1:1) kyseliny (S)-2-[(R)- a [(S)-2-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-(4-kyanofenylamino)acetylamino]-3-fenylpropionové, ze které se po chromatografícké separaci získaly dva produkty:
1. kyselina (E)- a/nebo (Z)-(S)-2-[(R)-2-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-[4-(N-hydroxykarbamimidoyl)fenylamino)acetylamino]-3-fenylpropionová a
2. kyselina (E)- a/nebo (Z)-(S)-2-[(S)-2-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-[4-(N-hydroxykarbamimidoyl)fenylamino)acetylamino]-3-fenylpropionová;
37.b a ethyl L-tyrosináthydrochlorid poskytly směs (1:1) ethyl (S)-2-[(R)- a [(S)-2-(4-benzyloxy-
3- methoxyfenyl)-2-(4-kyanofenylamino)acetylamino]-3-(4-hydroxyfenyl)propionátu, která poskytla směs (1:1) kyseliny (S)-2-[(R)- a -[(S)-2-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-(4kyanofenylamino)acetylamino]-3-(4-hydroxyfenyl)propionové, která poskytla směs (1:1) kyseliny (E)- a/nebo (Z)-(S)-2-[(R)- a [(S)-2-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-[4-(Nhydroxykarbamimidoyl)fenylamino]acetylamino]-3-(4-hydroxyfenyl)propionové;
37.c a methyl L-prolinát poskytly směs (1:1) methyl (S)—1—[(R)— a -[(S)-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-(4-kyanofenylamino)acetyl]pyrrolidin-2-karboxylátu, která poskytla směs kyseliny (S)-
1-[(R)- a ~[(S)-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-(4-kyanofenylamino)acetyl]pyrrolidin-2karboxylová, která poskytla směs (1:1) kyseliny (E)_ a/nebo (Z)-(S)-1-[(R)- a -[(S)-(4-benzyl
-36CZ 295105 B6 oxy-3-methoxyfenyl)-[4-(N-hydroxykarbamimidoyl)fenylamino]acetyl]pynOlidin-2karboxylové;
37.d a methyl 2-aminoizobutyráthydrochlorid poskytly methyl (RS)-2-[2-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-(4-kyanofenylamino)acetylamino]-2-methylpropionát, který poskytl kyselinu (RS)-2[2-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-(4-kyanofenylamino)acetylamino]-2-methylpropionovou, která poskytla kyselinu (E)- a/nebo (Z)-(RS)-2-[2-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-[4-(N-hydroxykarbamimidoyl)fenylamino]acetylamino]-2-methylpropionové;
37.e a ethyl N-methyl-L-fenylglycináthydrochlorid poskytly směs (1:1) ethyl (S)—[[(R)— a ~[[(S)—(4— benzyloxy-3-methoxyfenyl)-(4-kyanofenylamino)acetyl]methylamino]fenylacetátu, která poskytla směs (1:1) kyseliny (S)-[[(R)- a [[(S)-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-(4-kyanofenylamino)acetyl]methylamino]fenyloctové, která poskytla směs kyseliny (E)- a/nebo (Z)h(S)-[[(R)a [[(S)-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-[4-(N-hydroxykarbamimidoyl)fenylamino]acetyl]methylaminojfenyloctové;
37.f a ethyl beta-D,L-prolináthydrochlorid poskytly směs ethyl (RS)- a (SR)-l-[(RS)-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-(4-kyanofenylamino)acetyl]pyrrolidin-3-karboxylátu, která poskytla směs kyseliny (RS)- a (SR)-l-[(RS)-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-(4-kyanofenylamino)acetyl]pyrrolidin-3-karboxylové, která poskytla směs kyseliny (E)- a/nebo (Z)-(RS)- a -(SR)1 -[(RS)-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-[4-(N-hydroxykarbamimidoyl)feny lamino] acetyl] pyrrolidin-3-karboxylové;
37.g a ethyl l,2,3,4-tetrahydro-3-izochinolinkarboxyláthydrochlorid poskytly směs ethyl (RS)(SR)-2-[(RS)-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-(4-kyanofenylamino)acetyl]-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-3-karboxylátu, která poskytla směs kyseliny (RS)- (SR)-2-[(RS)-(4-benzyloxy-3methoxyfenyl)-(4-kyanofenylamino)acetyl]-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-3-karboxylové, která poskytla směs kyseliny (E)- a/nebo (Z)-(RS)- a (SR)-2-[(RS)-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)[4-(N-hydroxykarbamimidoyl)fenylamino]acetyl]-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-3karboxylové;
37.h a ethyl 1 ,-amino-l-cyklopentankarboxyláthydrochlorid poskytly ethyl (RS)-l-[2-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-(4-kyanofenylamino)acetylamino]cyklopentankarboxylát, který poskytl kyselinu (RS)-l-[2-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-(4-kyanofenylamino)acetylamino]cyklopentankarboxylovou, která poskytla kyselinu (E)- a/nebo (Z)-(RS)-l-[2-(4benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-[4-(N-hydroxykarbamimidoyl)fenylamino]acetylamino]cyklopentan-karboxylovou;
37.i a methyl α,α-difenylglycináthydrochlorid poskytly methyl (RS)-[2-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-(4-kyanofenylamino)acetylamino]difenylacetát, který poskytl kyselinu (RS)-[2-(4benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-(4-kyanofenylammo)acetylamino]difenyloctovou, která poskytla kyselinu (E)- a/nebo (Z)-(RS)-[2-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-[4-(N-hydroxykarbamimidoyl)fenylamino]acetylamino]difenyloctovou;
-37CZ 295105 B6
37.j a methyl N-y-Boc-L-a,7-diaminobutyráthydrochlorid poskytly směs (1:1) methyl (S)-2-[(R)a-[(S)-2-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-(4-kyanofenylamino)acetyl]amino]-4-terc.butoxykarbonylaminobutyrátu, která poskytla směs (1:1) kyseliny (S)-2-[R)- a —[(S)—2—(4— benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-(4-kyanofenylamino)acetylamino]-4-terc.-butoxykarbonylaminobutyrové, která poskytla směs (1:1) kyseliny (S)-2-[(R)- a [(S)-2-(4-benzyloxy-3methoxyfenyl)-2-[4-(E)- a/nebo -[(Z)-N-hydroxykarbamimidoyl]fenylamino]acetylamino]-4terc.-butoxykarbonylaminobutyrové;
37. k a methyl-N-[3-Boc-L-a,p-diaminopropionáthydrochlorid poskytly směs (1:1) methyl (S)—2— [(R)- a -[(S)-2-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-(4-kyanofenylamino)acetylamino]-3-terc.butoxykarbonylaminopropionátu, která poskytla směs (1:1) kyseliny (S)-2-[(R)- a —[(S)—2—<4— benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-(4-kyanofenylamino)acetylamino]-3-terc.-butoxykarbonylaminopropionové, která poskytla směs (1:1) kyseliny (S)-2-[(R)- a -[(S)-2-(4-benzyloxy-3methoxyfenyl)-2-[4-(E)- a/nebo -[(Z)-N-hydroxykarbamimidoyl]fenylamino]acetylamino]-3“ terc.-butoxykarbonylaminopropionové.
Příklad 38
Způsobem, popsaným v příkladu 36, materiál, připravený v příkladu 25
38, a a ethyl 2-aminobenzoát poskytly ethyl (RS)-2-[2-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-(4-kyanofenylamino)acetylamino]benzoát, který poskytl kyselinu (RS)-2-[2-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-(4-kyanofenylamino)acetylamino]benzoovou, která poskytla kyselinu (E)- a/nebo (Z)-(RS)-2-[2-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-[4-(N-hydroxykarbamimidoyl)fenylamino]acety lamino] benzoovou;
38.b a ethyl 3-aminobenzoát poskytly ethyl (RS)-3-[2-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-(4-kyanofenylamino)acetylamino]benzoát, který poskytl kyselinu (RS)-3-[2-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-(4-kyanofenylamino)acetylamino]benzovoou, která poskytla kyselinu (E)- a/nebo (Z)-(RS)-3-[2-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-[4-(N-hydroxykarbamimidoyl)fenylamino]acetylamino]benzoovou;
38.c a ethyl 4-aminobenzoát poskytly ethyl (RS)-4-[2-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-(4-kyanofenylamino)acetylamino]benzoát, který poskytl kyselinu (RS)-4-[2-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-(4-kyanofenylamino)acetylamino]benzovoou, která poskytla kyselinu (E)- a/nebo (Z)-(RS)-4-[2-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-[4-(N-hydroxykarbamimidoyl)fenylamino]acetylamino]benzoovou.
Příklad 39
Způsobem, popsaným v příkladu 36, poskytl materiál, připravený v příkladu 25 a methyl D-L-3-amino-3-fenylpropionáthydrochlorid směsi diastereomerů odpovídajících nitrilových
-38CZ 295105 B6 esterů, které poskytly odpovídající nitrilové kyseliny a nakonec směs kyseliny (E)- a/nebo (Z)-(RS)- a (SR)-3-[(RS)-2-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-[4-(N-hydroxykarbamimidoyl)fenylamino]acetylamino]-3-fenylpropionové.
Příklad 40
4O.a
Suspenze 107 ml směsi epimerů, získaná způsobem, popsaným v příkladu 33 .j, ve 3 ml dichlormethanu se smísila s 0,5 ml kyseliny trifluoroctové a míchala 1 hodinu při pokojové teplotě. Zbytek, získaný po zahuštění reakční směsi, se purifikoval silikagelovou chromatografií (EtOAc/aceton/H2O/HOAc 6:2:2:4). Tento postup poskytl 79 mg (85 %) směsi acetátu kyseliny (S)—4—amino—2—[(R)— a -[(S)-2-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-(4-karbamimidoylfenylamino)acetylamino]butyrové (1:1) ve formě béžového lyofilizátu.
40. b
Způsobem, popsaným v příkladu 4O.a, poskytla směs epimerů, získaná způsobem, popsaným v příkladu 33.k, směs (1:1) acetátu kyseliny (S)-3-amino-2-[(R)- a -[(S)-2-(4-benzyloxy-3methoxyfenyl)-2-(4-karbamimidoylfenylamino)acetylamino]propionové ve 44% výtěžku ve formě béžového lyofilizátu.
Příklad 41
41. a
Použitím způsobu z příkladu 32 a kyseliny (E)- a/nebo (Z)—(S)—[(R)— nebo —[(S)—2—(4— benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-[4-(N-hydroxykarbamimidoyl)fenylamino]acetylamino]fenyloctové se získaly následující sloučeniny:
a) kyselina (S)-[(R)-2-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-(4-karbamimidoylfenylamino)acety lamino] feny loctová a
b) kyselina (S)-[(S)-2-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-(4-karbamimidoylfenylamino)acetylamino]fenyloctová.
41. b
Amidoxim, použitý v příkladu 41.a, se připravil způsobem, popsaným v příkladu 37, ve kterém se výchozí materiál získal způsobem, popsaným v příkladu 25, a methyl (S)-fenylglycinát přes odpovídající nitrilové estery a odpovídající nitrilové kyseliny.
Příklad 42
42. a
Způsobem, popsaným v příkladu 41, ale za použití methyl (R)-fenylglycináthydrochloridu namísto methyl (S)-fenylglycináthydrochloridu, se získaly následující dva epimery
1. kyselina (R)-[(R)-2-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-(4-karbamimidoylfenylamino)acetylamino]fenyloctová a
-39CZ 295105 B6
2. kyselina (R)-[(S)-2-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-(4-karbamimidoylfenylamino)acetylaminojfenyloctová.
42.b
Způsobem, popsaným v příkladu 41, ale za použití ethyl p-amino-L-fenylalaninátdihydrochloridu namísto methyl (S)-fenylglycináthydrochloridu, se získala směs (1:1) ethyl (S)-3-(4aminofenyl)-2-[(R)- a -[(S)-2-(4-benzyloxy-3-methoxy-fenyl)-2-(4-kyanofenylamino)acetylaminojpropionátu, která poskytla
1. směs (1:1) ethyl (E)- a/nebo (Z)-(S)-3-(4-aminofenyl)-2-[(R)- a [(S)-2-(4-benzyloxy-3methoxyfenyl)-2-[4-(N-hydroxykarbamimidoyl)fenylamino]acetylamino]propionátu, která poskytla
2. směs (1:1) ethyl (S)-3-(4-aminofenyl-2-[(R)- a [(S)-2-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-
2-(4-karbamimidoylfenylamino)acetylamino]propionátacetátu (1:1), která nakonec, po chromatografické separaci, poskytla
3. acetát kyselina (S)-3-(4-aminofenyl)-2-[(R)-2-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-(4karbamimidoylfenylamino)acetylamino]propionové (1:3) a
4. acetát kyselina (S)-3-(4-aminofenyl)-2-[(S)-2-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-(4karbamimidoylfenylamino)acetylamino]propionové (1:3), ISP-MS: 568,3 [M+H], 590,3 [M+Na],
Příklad 43
43.1
Pomocí metody, popsané v příkladu 26, poskytl 3,5-dimethoxybenzaldehyd, 4-aminobenzonitril a benzylizonitril methyl (RS)-(4-kyanofenylamino)-(3,5-dimethoxyfenyl)acetát.
43.2
Způsobem, popsaným v příkladu 25, poskytl produkt, připravený v příkladu 43.1, kyselinu (RS)-(4-kyanofenylamino)-(3,5-dimethoxyfenyl)octovou.
43.3
Způsobem, popsaným v příkladu 41, poskytla po chromatografícké separaci kyselina, připravená v příkladu 43.2, a methyl (S)-fenylglycyináthydrochlorid směs epimerů:
a) acetát kyseliny (S)-[(R)-2-(4-karbamimidoylfenylamino)-2-(3,5-dimethoxyfenyl)acetylamino]fenyloctové (1:1,6) a
b) acetát kyseliny (S)-[(S)-2-(4-karbamimidoylfenylamino)-2-(3,5-dimethoxyfenyl)acetylaminojfenyloctové (1:1,75), ISP-MS: 463,2 [M+H],
Příklad 44
Způsobem, popsaným v příkladu 26, poskytl 3,4-diethoxybenzaldehyd, 4-aminobenzonitril a benzylizonitril kyselinu (RS)-(4-kyanofenylamino)-(3,4-diethoxyfenyl)octovou.
-40CZ 295105 B6
Příklad 45
Odplyněný roztok 147 mg produktu z příkladu 47.b v 5 ml ethanolu, 5 ml tetrahydrofuranu, 2 ml vody a 1 ml HOAc se smísil se špetkou Raneyova niklu a hydrogenoval 5 hodin. Po odfiltrováni katalyzátoru se filtrát zahustil a zbytek se purifikoval silikagelovou chromatografíí (EtOAc/aceton/H2O/HOAc 6:2:1:1). Tento způsob poskytl 80 mg (56 %) (RS)-2-(4-benzyloxy-
3-methoxyfenyl)-2-(4-karbamimidoylfenylamino)-N-[2-(3,4-dihydroxyfenyl)ethyl]acetamidacetátu (1:1) ve formě bezbarvého lyofílizátu. ISP-MS: 541,2 [M+H],
Příklad 46
Za použití způsobu, popsaného v příkladu 45,
46.a produkt z příkladu 48.a poskytl (RS)-N-benzyl-2-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-(4karbamimidoylfenylamino)-N-methylacetamid, ISP-MS: 509,5 [M+H];
46.b produkt z příkladu 48.b poskytl (RS)-2-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-(4-karbamimidoylfenylamino)-N-[2-(4-sulfamoylfenyl)ethyl]acetamid, ISP-MS: 588,4 [M+H];
46.c produkt z příkladu 48.c poskytl (RS)-2-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-(4-karbamimidoylfenylamino)-N-(2-pyridin-2-ylethyl)acetamidacetát (1:1), ISP-MS: 510,3 [M+H];
46.d produkt z příkladu 48.d poskytl (RS)-N-[2-(4-aminofenyl)ethyl]-2-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-(4-karbamimidoylfenylamino)acetamidacetát (1:1), ISP-MS: 523,4 [M+H];
46.e
1. diastereomer z příkladu 48.e. 1 poskytl odpovídající (R)-2-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)2-(4-karbamimidoylfenylamino)-N-[(R)-2-hydroxy-l-fenylethyl]acetamidacetát (1:1); a
2. diastereomer z příkladu 48.e.2 poskytl odpovídající (S)-2-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)2-(4-karbamimidoylfenylamino)-N-[(R)-2-hydroxy-l-fenylethyl]acetamidacetát (1:1); ISP-MS: 525,2 [M+H];
46.f
1. diastereomer z příkladu 48.f. 1 poskytl odpovídající (R)-2-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)2-(4-karbamimidoylfenylamino)-N-[(S)-2-hydroxy-l-fenylethyl]acetamidacetát (1:1); a
2. diastereomer z příkladu 48.f.2 poskytl odpovídající (S)-2-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)2-(4-karbamimidoylfenylamino)-N-[(S)-2-hydroxy-l-fenylethyl]acetamidacetát (1:1), ISP-MS: 525,4 [M+H];
-41 CZ 295105 B6
46.g
1. diastereomer z příkladu 48.g. 1 poskytl odpovídající (R)-2-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)2-(4-karbamimidoylfenylamino)-N-[(R)-l-fenylethyl]acetamidacetát (1:1); a
2. diastereomer z příkladu 48.g.2 poskytl odpovídající (S)-2-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)2-(4-karbamimidoylfenylamino)-N-[(R)-l-fenylethyl]acetamidacetát (1:1), ISP-MS: 509,4 [M+H];
46.h
1. diastereomer z příkladu 48,h.l poskytl odpovídající (R)-2-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)2-(4-karbamimidoylfenylamino)-N-[(S)-l-fenylethyl]acetamidacetát (1:1); a
2. diastereomer z příkladu 48.h.2 poskytl odpovídající (S)-2-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)2-(4-karbamimidoylfenylamino)-N-[(S)-l-fenylethyl]acetamidacetát (1:1), ISP-MS: 509,4 [M+H].
Příklad 47
47.a
Způsobem, popsaným v příkladu 36.1, poskytlo 388 mg produktu z příkladu 25 a 184 mg 3-hydroxythyraminu 323 mg (62 %) (RS)-2-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-(4-kyanofenylamino)-N-[2-(3,4-dihydroxyfenyl)ethyl]acetamidu ve formě bezbarvé pevné pěny. ISN-MS: 522,1 [M+H],
47. b
Způsobem, popsaným v příkladu 36.3, poskytlo 258 mg produktu z příkladu 47.a a 222 mg (81 %) (RS)-2-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-(4-kyanofenylamino)-N-[2-(3,4-dihydroxyfenyl)ethyl]acetamidu ve formě bezbarvého prášku. ISP-MS: 557,2 [M+H],
Příklad 48
Způsobem, popsaným v příkladech 36.1 a 36.3, se připravily následující sloučeniny:
z produktu příkladu 25:
48. a a N-benzylmethylaminu přes meziprodukt (RS)-N-benzyl-2-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-
2- (4-kyanofenylamino)-N-methylacetamid (E)- a/nebo (Z)-(RS)—N-benzyl-2-(4-benzyloxy-
3- methoxyfenyl)-2-[4-(N-hydroxykarbamimidoyl)fenylamino]-N-methylacetamid;
48.b a 4-(2-aminoethyl)benzensulfonamidu přes meziprodukt (RS)-2-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-(4-kyanofenylamino)-N-[2-(4-sulfamoylfenyl)ethyl]acetamid (E)- a/nebo (Z)-(RS)2-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-[4-(N-hydroxykarbamimidoyl)fenylamino]-N-[2-(4sulfamoylfenyl)ethyl]acetamid;
-42CZ 295105 B6
48.c a 2-(2-aminoethyl)pyridinu přes meziprodukt (RS)-2-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-(4kyanofenylamino)-N-(2-pyridin-2-yl-ethyl)acetamid (E)- a/nebo (Z)-(RS)-2-(4-benzyloxy3-methoxyfenyl)-2-[4-(N-hydroxykarbamimidoyl)fenylamino]-N-(2-pyridin-2-ylethyl)acetamid;
48.d a 4-nitrofenethylaminu přes meziprodukt (RS)-2-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-(4-kyanofenylamino)-N-[2-(4-nitrofenyl)ethyl]acetamid (Eý- a/nebo (Z)-(RS)-2-(4-benzyloxy-3methoxyfenyl)-2-[4-(N-hydroxykarbamimidoyl)fenylamino]-N-[2-(4-nitrofenyl)ethyl]acetamid;
48.e a (R)-fenylglycinolu po chromatografícké separaci dva diastereomery (R)-2-(4-benzyloxy-3methoxyfenyl)-2-(4-kyanofenylamino)-N-[(R)-2-hydroxy-l-fenylethyl]acetamid a (S)-2-(4benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-(4-kyanofenylamino)-N-[(R)-2-hydroxy-l-fenylethyl]acetamid;
1. první diastereomer poskytl (E)- a/nebo (Z)-(R)-2-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-[4(N-hydroxykarbamimidoyl)fenylamino]-N-[(R)-2-hydroxy-l-fenylethyl]acetamid a
2. druhý diastereomer poskytl (E)- a/nebo (Z)-(S)-2-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-[4(N-hydroxykarbamimidoyl)fenylamino]-N-[(R)-2-hydroxy-l-fenylethyl]acetamid;
48.f a (S)-fenylglycinolu po chromatografícké separaci dva diastereomery (R)-2-(4-benzyloxy-3methoxyfenyl)-2-(4-kyanofenylamino)-N-[(S)-2-hydroxy-l-fenylethyl]acetamid a (S)-2-(4benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-(4-kyanofenylamino)-N-[(S)-2-hydroxy-l-fenylethyl]acetamid;
1. první diastereomer poskytl (E)- a/nebo (Z)-(R)-2-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-[4(N-hydroxykarbamimidoylfenylamino]-N-[(S)-2-hydroxy-l-fenylethyl]acetamid a
2. druhý diastereomer poskytl (E)- a/nebo (Z)-(S)-2-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-[4(N-hydroxykarbamimidoyl)fenylamino]-N-[(S)-2-hydroxy-l-fenylethyl]acetamid;
48.g a (R)-l-fenylethylaminu po chromatografícké separaci dva diastereomery
1. (E)- a/nebo (Z)-(R)-2-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-[4-(N-hydroxykarbamimidoyl)feny lamino]-N-[(R)~ 1 -fenylethy 1] acetamid a
2. (E)- a/nebo (Zý-(S)-2-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-[4-(N-hydroxykarbamimidoyl)fenylamino]-N-[(R)-l-fenylethyl]acetamid;
48.h a (S)-l-fenylethylaminu po chromatografícké separaci dva diastereomery (R)-2-(4-benzyloxy3-methoxyfenyl)-2-(4-kyanofenylamino)-N-[(S)-l-fenylethyl]acetamid a (S)-2-(4-benzyloxy-3-methoxyfeny l)-2-(4-kyanofenylamino)-N-[( S)-1 -feny lethy 1] acetamid;
-43 CZ 295105 B6
1. první diastereomer poskytl (E)- a/nebo (Z)-(R)-2-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-[4(N-hydroxykarbamimidoyl)fenylamino]-N-[(S)-í-fenylethyl]acetamid a
2. druhý diastereomer poskytl (E)- a/nebo (Z)-(S)-2-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-[4(N-hydroxykarbamimidoyl)fenylamino]-N-[(S)-l-fenylethyl]acetamid.
Příklad 49
Způsobem, popsaným v příkladu 45,
49.a poskytl produkt z příkladu 50.2 (RS)-N-[2-[benzylkarbamoyl(4-karbamimidoylfenylamino)methyl]-5-benzyloxy-4-methoxyfenyl]benzamidacetát (1:1,5) ve formě bezbarvé pevné látky;
49.b poskytl produkt z příkladu 51.a methyl (RS)-[2-[benzylkarbamoyl(4-karbamimidoylfenylamino)methyl]-5-benzyloxy-4-methoxyfenyl]karbamát acetát (1:1,3) ve formě bezbarvé pevné látky;
49.c poskytl produkt z příkladu 51 .b (RS)-2-(2-acetylamino-4-benzyloxy-5-methoxyfenyl)-Nbenzyl-2-(4-karbamimidoylfenylamino)acetamidacetát (1:1) ve formě bezbarvé pevné látky;
49.d poskytl produkt z příkladu 51.c (RS)-N-benzyl-2-(4-benzyloxy-5-methoxy-2-fenylacetylaminofenyl)-2-(4-karbamimidoylfenylamino)acetamidacetát (1:1) ve formě nahnědlé pevné látky;
49.e poskytl produkt z příkladu 52.3 (RS)-N-benzyl-2-(4-karbamimidoylfenylamino)-2-(4,5-dimethoxy-2-fenylacetylaminofenyI)acetamidacetát (1:1) ve formě bezbarvé pevné látky;
49.f poskytl produkt z příkladu 53.a methyl (RS)-[2-[benzylkarbamoyl-(4-karbamimidoylfenylamino)methyl]-4,5-dimethoxyfenyl]karbamátacetát (1:1) ve formě nahnědlé pevné látky;
49.g poskytl produkt z příkladu 53.b (RS)-N-[2-[benzylkarbamoyl-(4-karbamimidoylfenylamino)methyl]-4,5-dimethoxyfenyl]benzamidacetát (1:1) ve formě bezbarvé pevné látky; ISP-MS:
588,3 [M+H];
49.h poskytl produkt z příkladu 54.3 (RS)-N-[2-[benzylkarbamoyl-(4-karbamimidoylfenylamino)methyl]-4-methoxyfenyl]benzamidacetát (1:1) ve formě bezbarvého lyofílizátu, ISP-MS: 508,3 [M+H];
-44CZ 295105 B6
49.1 poskytl produkt z příkladu 55 (RS)-2-(2-benzensulfonylamino-5-methoxyfenyl)-N-benzyl-2(4-karbamimidoylfenylamino)acetamidacetát (1:1) ve formě bezbarvého lyofílizátu, ISP-MS:
544.1 [M+H],
Příklad 50
50.1
Do roztoku 300 mg nitrilu, získaného způsobem, popsaným v příkladu 27, v 10 ml THF se přidalo 0,26 ml diizopropylethylaminu a 0,08 ml benzoylchloridu. Reakční roztok se míchal 3 hodiny při pokojové teplotě. Po následném oddestilování tetrahydrofuranu za sníženého tlaku se zbytek vyjmul v dichloromethanu a promyl nasyceným roztokem chloridu sodného. Organická fáze se vysušila nad bezvodým síranem sodným, přefiltrovala a zahustila za sníženého tlaku. Získaný zbytek se krystalizoval ze směsi cyklohexanu, toluenu a acetonu. Tento postup poskytl 288 mg (79 %) (RS)-N-{2-[benzylkarbamoyl(4-kyanofenylamino)methyl]-5-benzyloxy-4methoxyfenyl}benzamidu ve formě nahnědlé pevné látky.
50.2
Způsobem, popsaným v příkladu 36.3, poskytlo 280 ml materiálu, připraveného v předcházejícím příkladu 254 mg (86 %) (RS)-N-(2-{benzylkarbamoyl-[4-(N-hydroxykarbamimidoyl)fenylamino]methyl}-5-benzyloxy-4-methoxyfenyl)benzamidu ve formě nahnědlé pevné látky.
Příklad 51
Způsobem, popsaným v příkladu 50.1, poskytl produkt z příkladu 27 a
51.a methylchloroformiát methyl (RS)-(2-{benzylkarbamoyl[4-(N-hydroxykarbamimidoyl)fenylamino]methyl}-5-benzyloxy-4-methoxyfenyl)karbamát;
51.b acetylchlorid (E)- a/nebo (Z)-(RS)-2-(2-acetylamino-4-benzyloxy-5-methoxyfenyl)-Nbenzyl-2-[4-(N-hydroxykarbamimidoyl)fenylamino]acetamid;
51.c fenylacetylchlorid (E)- a/nebo (Z)-(RS)-N-benzyl-2-(4-benzyloxy-5-methoxy-2-fenylacetylaminofenyl)-2-[4-(N-hydroxykarbamimidoyl)fenylamino]acetamid.
Příklad 52
52.1
Způsobem, popsaným v příkladu 16, a za použití 6-nitroverátaldehydu, 4-aminobenzonitrilu a benzylizonitrilu se získal (RS)-N-benzyl-2-(4-kyanofenylamino)-2-(4,5-dimethoxy-2-nitrofenyl)acetamid v 10% výtěžku ve formě žlutých krystalů.
-45 CZ 295105 B6
52.2
Způsobem, popsaným v příkladu 27, poskytla nitrosloučenina, připravená v příkladu 52.1 (RS)-2-(2-amino-4,5-dimethoxyfenyl)-N-benzyl-2-(4-kyanofenylamino)acetamid ve 25% výtěžku, ve formě našedlých krystalů.
52.3
Způsobem, popsaným v příkladu 50, výše připravená anilinová sloučenina a fenylacetylchlorid poskytly (E)- a/nebo (Z)-(RS)-N-benzyl-2-(4,5-dimethoxy-2-fenylacetylaminofenyl)-2-[4(N-hydroxykarbamimidoyl)fenylamino]acetamid.
Příklad 53
Způsobem, popsaným v příkladu 50, anilinová sloučenina, připravená v příkladu 52.2 a:
53.a methylchloroformiát poskytly methyl (E)- a/nebo (Z)-(RS)-[2-[benzylkarbamoyl-[4-(Nhydroxykarbamimidoyl)fenylamino]methyl]-4,5-dimethoxyfenyl]karbamát;
.b benzoylchlorid poskytly (E)- a/nebo (Z)-(RS)-N--[2-[benzylkarbamoyl-[4—(N-hydroxykarbamimidoyl)fenylamino]methyl]-4,5-dimethoxyfenyl]benzamid.
Příklad 54
54.1
Způsobem, popsaným v příkladu 16, se ze 6-nitroverátaldehydu, 4-aminobenzonitrilu a benzylizonitrilu získal (RS)-N-benzyl-2-(4-kyanofenylamino)-2-(5-methoxy-2-nitrofenyl)acetamid ve 24% výtěžku ve formě žlutých krystalů.
54.2
Způsobem, popsaným v příkladu 27, výše připravená nitrosloučenina poskytla (RSý-N-benzyl2-(4-kyanofenylamino)-2-(2-amino-5-methoxyfenyl)acetamid v 79% výtěžku. ISP-MS: 387,1 [M+H], 409,2 [M+Na],
54.3
Způsobem, popsaným v příkladu 50, výše připravený nitril (příklad 54,2) a benzoylchlorid poskytly (E)- a/nebo (Z)-(RS)-N-[2-benzylkarbamoyl-[4-(N-hydroxykarbamimidoyl)fenylamino]methyl]-4-methoxyfenyl]benzamid.
Příklad 55
Způsobem, popsaným v příkladu 50, poskytl nitril, připravený v příkladu 54.2, a fenylsulfonylchlorid (E)- a/nebo (Z)-(RS)-2-(2-benzensulfonylamino-5-methoxyfenyl)-N-benzyl-2-[4(N-hydroxykarbamimidoyl)fenylamino]acetamid.
-46CZ 295105 B6
Příklad 56
56.1
Způsobem, popsaným v příkladu 36.1, materiál, získaný v příkladu 27, a kyselina methoxyoctová poskytly (RS)-N-benzyl-2-[4-benzyloxy-5-methoxy-2-(2-methoxyacetylammo)fenyl]-2-(4kyanofenylamino)acetamid v 66% výtěžku ve formě pevné látky.
56.2
Způsobem, popsaným vpříkladu 36.3, nitrilová sloučenina, připravená vpříkladu 56.1, zreagovala za vzniku (RS)-N-benzyl-2-[4-benzyloxy-5-methoxy-2-(2-methoxyacetylamino)feny l]-2-[4-(N-hydroxykarbamimidoyl)feny lamino] acetamidu v 81% výtěžku ve formě nahnědlé pevné látky.
56.3
Způsobem, popsaným v příkladu 45, se amidooxid, získaný v příkladu 56.2, zredukoval na (RS)N-benzyl-2-[4-benzyloxy-5-methoxy-2-(4-methoxyacetylamino)fenyl]-2-(4-karbamimidoylfenylamino)acetamidhydrochlorid (1:2).
Příklad 57
57.1
Způsobem, popsaným v příkladu 36.1, poskytl produkt z příkladu 27 a N-Boc-glycin terc.-butyl (RS)-({2-[benzylkarbamoyl-(4-kyanofenylamino)methyl]-5-benzyloxy-4-methoxyfenylkarbamoyl}methyl)karbamát v 65% výtěžku.
57.2
Výše získaný produkt se nechal zreagovat způsobem, popsaným v příkladu 36.3 a poskytl terc.butyl (RS)-[(2-{benzylkarbamoyl[4-(N-hydroxykarbamimidoyl)fenylamino]methyl}-5-benzyloxy-4-methoxyfenylkarbamoyl)methyl]karbamát v 65% výtěžku ve formě nahnědlé pevné látky.
57.3
Roztok 170 mg amidoximu, získaného vpříkladu 57.2, v 10ml ethanolu se smísil se špetkou Raneyova niklu a několika kapkami kyseliny octové. Směs se potom hydrogenovala 2 hodiny a po uplynutí této doby se odfiltroval katalyzátor. Filtrát se zahustil a zbytek se purifíkoval silikagelovou chromatografii (EtOAc/aceton/H2O/HOAc 6:2:1:1). Získané frakce se zahustily. Zbytek se rozpustil v dichlormethanu, smísil s 5 ml kyseliny trifluoroctové a 3 hodiny míchal při 0 °C. Potom se směs zahustila za sníženého tlaku. Zbytek se krystalizoval z Et2O. Tento postup poskytl 107 mg (76 %) (RS)-2-[2-(2-aminoacetylamino)-4-benzyloxy-5-methoxyfenyl]-N-benzyl-2(4-karbamimidoylfenylamino)acetamidtrifluoroacetátu (1:2) ve formě nahnědlé pevné látky.
-47CZ 295105 B6
Příklad 58
Způsobem, popsaným v příkladu 45:
58.a produkt, získaný v příkladu 59.5, poskytl acetát kyseliny (RS)-3-[2-[benzylkarbamoyl(4karbamimidoylfenylamino)methyl]-4,5-dimethoxyfenoxymethyl]benzoové (1:1), ISP-MS:
569,3 [M+H];
58.b produkt, získaný v příkladu 6O.a, poskytl acetát kyseliny (RS)-[2-[benzylkarbamoyl-(4karbamimidoylfenylamino)methyI]-4,5-dimethoxyfenoxy]octové (1:1);
58.c produkt, získaný v příkladu 6O.b, poskytl acetát kyseliny (RS)-4-[2-[benzylkarbamoyl-(4karbamimidoylfenylamino)methyl]-4,5-dimethoxyfenoxymethyl]benzoové (1:1), ISP-MS:
569,3 [M+H];
58.d produkt, získaný v příkladu 6O.c, poskytl kyselinu (RS)-4-[2-[benzylkarbamoyl-(4karbamimidoylfenylamino)methyl]-4,5-dimethoxyfenoxy]butyrovou;
58.e produkt, získaný v příkladu 61, poskytl kyselinu (RS)-[2-[benzylkarbamoyl-(4karbamimidoylfenylamino)methyl]-4-methoxyfenoxy]octovou, ISP-MS: 463,2 [M+H];
58.f produkt, získaný v příkladu 62, poskytl acetát kyseliny (RS)-[2-[benzylkarbamoyl-(4karbamimidoylfenylamino)methyl]-4,6-dimethoxyfenoxy]octové (1:0,5), ISP-MS: 461,3 [M+H], 483,4 [M+Na].
Příklad 59
59.1
Do roztoku 2,78 mg 2-benzyloxy-4,5-dimethoxybenzaldehydu ve 36 ml tetrahydrofuranu a 4 ml vody se přidalo 1,18 g 4-aminobenzonitrilu a 1,22 ml benzylizonitrilu. Reakční směs se míchala 5 minut při pokojové teplotě, načež se přidalo 2,85 g kyseliny p-toluensulfonové. Reakční roztok se míchal 24 hodin při pokojové teplotě a potom se zahustil za sníženého tlaku. Zbytek se vyjmul v dichlormethanu a následně promyl nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného. Organická fáze se sušila nad bezvodým síranem sodným, odfiltrovala a zahustila za sníženého tlaku. Zbytek se purifikoval silikagelovou chromatografií (toluen/aceton 9:1). Tento postup poskytl 2,13 g (42 %) (RS)-N-benzyl-2-(2benzyloxy-4,5-dimethoxyfenyl)-2-(4-kyanofenylamino)acetamidu ve formě světle žluté pevné látky.
-48CZ 295105 B6
59.2
Roztok 1,4 g materiálu, získaného v příkladu 59.1, ve 140 ml ethanolu se smísil se 420 mg 10% Pd/C a hydrogenoval 5 hodin. Během hydrogenace se vytvořila bezbarvá sraženina, která se opět rozpustila přidáním 75 ml dioxanu. Katalyzátor se následně odstranil filtrací, filtrát se zahustil za sníženého tlaku a zbytek se krystalizoval z ethanolu. Tento postup poskytl 907 mg (79 %) (RS)N-benzyl-2-(4-kyanofenylamino)-2-(2-hydroxy-4,5-dimethoxyfenyl)acetamidu ve formě bezbarvých krystalů.
59.3
Roztok 418 mg materiálu, získaného v příkladu 59.2, ve 30 ml acetonu se smísil se 450 mg uhličitanu draselného a 252 mg methyl-3-bromomethylbenzoátu. Reakční směs se vařila 3 hodiny pod zpětným chladičem a potom přefiltrovala. Filtrát se zahustil a zbytek se vyjmul v dichlormethanu a promyl vodou. Organická fáze se vysušila nad bezvodým síranem sodným, přefiltrovala a zahustila za sníženého tlaku. Zbytek se purifikoval silikagelovou chromatografií (EtOAc/hexan 2:3). Tento postup poskytl 365 mg (65 %) methyl (RS)-3-[2-[benzylkarbamoyl(4-kyanofenylamino)methyl]-4,5-dimethoxyfenoxymethyl]benzoátu ve formě bezbarvé pevné látky.
59.4
Způsobem, popsaným v příkladu 36.2, poskytl materiál, získaný v příkladu 59.3, kyselinu (RS)-3-[2-[benzylkarbamoyl-(4-kyanofenylamino)methyl]-4,5-dimethoxyfenoxymethyl]benzoovou v kvantitativním výtěžku, ve formě bezbarvé pevné látky.
59.5
Způsobem, popsaným v příkladu 36.3, poskytl materiál, získaný v příkladu 59.4, kyselinu (E)- a/nebo (Z)-(RS)-3-[2-[benzylkarbamoyl-[4-(N-hydroxykarbamimidoyl)fenylamino]methyl]-4,5-dimethoxyfenoxymethyl]benzoovou v 70% výtěžku ve formě bezbarvé pevné látky.
Příklad 60
Způsoby, popsanými v příkladech 59.3 až 59.5, poskytl materiál, získaný v příkladu 59.2 a
6O.a ethylbromoacetát přes nitrily ethyl (RS)-[2-[benzylkarbamoyl-(4-kyanofenylamino)methyl]-
4.5- dimethoxyfenoxy]acetátu a kyseliny (RS)-[2-[benzylkarbamoyl-(4-kyanofenylamino)methyl]-4,5-dimethoxyfenoxy]octové kyselinu (E)- a/nebo (Z)-(RS)-[2-[benzylkarbamoyl-[4(N-hydroxykarbamimidoyl)fenylamino]methyl]-4,5-dimethoxyfenoxy]octovou;
6O.b methyl-4-bromomethylbenzoát přes nitrily methyl (RS)-4-[2-[benzylkarbamoyl-(4-kyanofenylamino)-methyl]-4,5-dimethoxyfenoxymethyl]benzoátu a kyseliny (RS)-4-[2-[benzylkarbamoyl-(4-kyanofenylamino)methyl]-4,5-dimethoxyfenoxymethyl]benzoové kyselinu (E)a/nebo (Z)-(RS)-4-[2-[benzylkarbamoyl-[4-(N-hydroxykarbamimidoyl)fenylamino]methyl]-
4.5- dimethoxyfenoxymethy 1] benzoovou;
-49CZ 295105 B6
6O.c ethyl-4-bromobutyrát přes nitrily ethyl (RS)-4-[2-[benzylkarbamoyl-(4-kyanofenylamino)methyl]-4,5-dimethoxyfenoxy]butyrátu a kyseliny (RS)-4-[2-[benzylkarbamoyl-(4-kyanofenylamino)methyl]-4,5-dimethoxyfenoxy]butyrové kyselinu (E)- a/nebo (Z)-(RS)-4-[2[benzylkarbamoyl-[4-(N-hydroxykarbamimidoyl)fenylamino]methyl]-4,5-dimethoxyfenoxy]butyrovou.
Příklad 61
Způsobem, popsaným v příkladu 60, poskytl (RS)-N-benzyl-2-(4-kyanofenylamino)-2-(2hydroxy-5-methoxyfenyl)acetamid a ethylbromoacetát přes nitrily ethyl (RS)-[2-[benzylkarbamoyl-(4-kyanofenylamino)methyl]-4-methoxyfenoxy]acetátu a kyseliny (RSý-[2-[benzylkarbamoyl-(4-kyanofenylamino)methyl]-4-methoxyfenoxy]octové kyselinu (E)- a/nebo (Z)(RS)-[2-[benzylkarbamoyl-[4-(N-hydroxykarbamimidoyl)fenylamino]methyl]-4-methoxyfenoxyjoctovou.
Výchozí materiál se připravil následujícím způsobem:
61.1
Roztok 30 g 2-hydroxy-5-methoxybenzaldehydu ve 200 ml acetonu se smísil s 51,2 ml allylbromidu a 81,75 g uhličitanu draselného a vařil 2 hodiny pod zpětným chladičem. Reakční směs se potom přefiltrovala a filtrát se zahustil za sníženého tlaku. Zbytek se vyjmul v dichloromethanu a promyl vodou. Organická fáze se vysušily nad bezvodým síranem sodným, přefiltrovaly a zahustily za sníženého tlaku. Zbytek se destiloval za hlubokého vakua. Tento způsob poskytl 24,5 g (65 %) 2-allyloxy-5-methoxybenzaldehydu ve formě nazelenalého oleje.
61.2
Způsobem, popsaným v příkladu 59.1, výše získaný aldehyd, 4-aminobenzonitril a benzylizonitril poskytly (RS)-2-(2-allyloxy-5-methoxyfenyl)-N-benzyl-2-(4-kyanofenylamino)acetamid ve 35% výtěžku. ISP-MS: 428,3 [M+H], 450,1 [M+Na].
61.3
Roztok 4,6 g výše získaného nitrilu ve 140 ml tetrahydrofuranu se smísil s 249 mg tetrakis(trifenylfosfin)palladia. Tato směs se míchala 10 minut při pokojové teplotě a potom se do směsi po částech přidalo 626 mg NaBH4. Směs se míchalo 2 hodiny při pokojové teplotě a po uplynutí této doby se zahustila za sníženého tlaku. Zbytek se vyjmul v EtOAc a promyl vodou. Organická fáze se vysušila nad bezvodým síranem sodným, přefiltrovala a zahustila za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustil ve směsi CH2Cl2/EtOAc (9:1) a odbarvil aktivním uhlím. Produkt se následně krystalizoval z ethanolu a dichloromethanu. Tento postup poskytl 3,22 g (77 %) (RS)-N-benzyl2-(4-kyanofenylamino)-2-(2-hydroxy-5-methoxyfenyl)acetamidu ve formě nahnědlé krystalické pevné látky. ISN-MS: 386,1 [M-H],
Příklad 62
Způsobem, popsaným v příkladu 60, poskytl (RS)-N-benzyl-(2-(4-kyanofenylamino)-2-(2hydroxy-3,5-dimethoxyfenyl)acetamid a ethylbromoacetát ethyl (RS)-[2-[benzylkarbamoyl-(4kyanofenylamino)methyl]-4,6-dimethylfenoxy]acetát, který poskytl kyselinu (E)- a/nebo (Z)(RS)-[2-[benzylkarbamoyl-[4-(N-hydroxykarbamimidoyl)fenylamino]methyl]-4,6-dimethylfenoxyjoctovou.
-50CZ 295105 B6
Výchozí materiál se připravil způsobem, popsaným v příkladu 16, z 3,6-dimethyl-2-hydroxybenzaldehydu (G. Casiraghi a kol., J. Chem. Soc. (1980), 1862), 4-aminobenzonitrilu a benzylizonitrilu.
Příklad 63
63.1
Roztok 1,04 g nitrilu, získaného v příkladu 59.2, 0,35 ml methyl (S)-laktátu a 785 mg trifenylfosfinu v 75 ml tetrahydrofuranu se smísil s 0,475 ml diethylazodikarboxylátu a míchal 4 hodiny při pokojové teplotě. Za sníženého tlaku se následně oddestiloval tetrahydrofuran. Zbytek se vyjmul v EtOAc a promyl nasyceným roztokem chloridu sodného. Organická fáze se vysušila nad bezvodým síranem hořečnatým, přefiltrovala a zahustila za sníženého tlaku. Zbytek se purifikoval silikagelovou chromatografíí (CH2Cl2/EtOAc 9:1). Tento postup poskytl 1,145 g (88%) směsi (1:1) ethyl (R)-2-[2-[(R)- a -[(S)-benzylkarbamoyl-(4-kyanofenylamino)methyl]-4,5-dimethoxyfenoxy]propionátu ve formě žluté pěny. ISP-MS: 518,2 [M+H], 540,3 [M+Na],
63.2
Způsobem, popsaným v příkladu 36.2, poskytl výše připravený ester po chromatografické separaci přes silikagel dva diastereomery: kyselinu (R)-2-[2-[(R)-benzylkarbamoyl-(4-kyanofenylamino)methyl]-4,5-dimethoxyfenoxy]propionovou a kyselinu (R)-2-[2-[(S)-benzylkarbamoyl-(4-kyanofenylamino)methyl]-4,5-dimethoxyfenoxy]propionovou ve 49% výtěžku, obě ve formě světle žluté pryskyřice. ISP-MS: 490,3 [M+H], 512,3 [M+Na].
63.3
Způsobem, popsaným v příkladu 36.3, poskytl první z výše získaných diastereomerů
a) kyselinu (E)- a/nebo (Z)-(R)-2-[2-[(R)-benzylkarbamoyl-[4-(N-hydroxykarbamimidoyl)fenylamino]methyl]-4,5-dimethoxyfenoxy]propionovou a druhý z výše získaných diastereomerů poskytl
a) kyselinu (E)- a/nebo (Z)-(R)-2-[2-[(S)-benzylkarbamoyl-[4-(N-hydroxykarbamimidoyl)fenylamino]methyl]-4,5-dimethoxyfenoxy]propionovou, obě ve formě bezbarvého prášku. ISP-MS: 523,2 [M+H], 545,2 [M+Na], 567,2 [M+2Na],
63.4
Způsobem, popsaným v příkladu 33, příslušné diastereomerní amidoximy z příkladu 63.3 poskytly amidiny:
a) acetát kyseliny (R)-2-[2-[(R)-benzylkarbamoyl-(4-karbamimidoyl)fenylamino]methyl]-
4,5-dimethoxyfenoxy]propionové (1:1) a
b) acetát kyseliny (R)-2-[2-[(S)-benzylkarbamoyl-(4-karbamimidoyl)fenylamino]methyl]-
4,5-dimethoxyfenoxy]propionové (1:1), ISP-MS: 507,4 [M+H],
-51 CZ 295105 B6
Příklad 64
64.1
Způsobem, popsaným v příkladech 63.1 až 63.3, poskytl materiál, získaný v příkladu 59.2 a ethyl (R)-laktát přes směs epimerů odpovídajícího nitrilového esteru dvě diastereomemí nitrilové kyseliny, které poskytly odpovídající epimery
a) kyselinu (E)- a/nebo (Z)-(S)-2-[2-[(R)-benzylkarbamoyl-[4-(N-hydroxykarbamimidoyl)fenylamino)methyl]-4,5-dimethoxyfenoxy]propionovou a
b) kyselinu (E)- a/nebo (Z)-(S)-2-[2-[(S)-benzylkabamoyl-[4-(N-hydroxykarbamimidoyl)fenylamino]methyl]-4,5-dimethoxyfenoxy]propionovou, obě ve formě bezbarvých lyofilizátů.
64.2
Způsobem, popsaným v příkladu 33, poskytly výše získané amidoximy příslušné amidiny:
a) kyselinu (S)-2-[2-[(R)-benzylkarbamoyl-(4-karbamimidoylfenylamino]methyl]-4,5-dimethoxyfenoxyjpropionovou a
b) kyselinu (S)-2-[2-[(S)-benzylkarbamoyl-(4-karbamimidoylfenylamino]methyl]-4,5-dimethoxyfenoxyjpropionovou, obě ve formě bezbarvých lyofilizátů. ISP-MS: 507,4 [M+H],
529.2 [M+Na],
Příklad 65
Způsobem, popsaným v příkladu 45,
65.a poskytl produkt z příkladu 66.4 kyselinu (SR)-3-{4-[benzylkarbamoyl-(4-karbamimidoylfenylamino)methyl]-2-methoxyfenoxy} benzoovou ve 44% výtěžku, ve formě bezbarvé pevné látky, ISP-MS: 525,2 [M+H];
65.b poskytl produkt z příkladu 67.a kyselinu (RS)-2-{4-[benzylkarbamoyl-(4-karbamimidoylfenylamino)methyl]-2-methoxyfenoxy}benzoovou, ISP-MS: 525,2 [M+H];
65.c poskytl produkt z příkladu 67 .b kyselinu (SR)-4-{4-[benzylkarbamoyl-(4-karbamimidoylfenylamino)methyl]-2-methoxyfenoxy}benzoovou ve formě nahnědlé pevné látky. ISP-MS: 525,2 [M+H],
Příklad 66
66.1
Roztok 3 g vanilinu, 11 g ethyl 3-jodobenzoátu a 2,9 g oxidu měďného v 5 ml dimethylacetamidu se ohřál na teplotu 165 °C a při této teplotě se udržoval dalších 24 hodin. Potom se směs
-52CZ 295105 B6 nechala ochladit na pokojovou teplotu a přefiltrovat. Filtrát se zahustil za hlubokého vakua. Zbytek se purifikoval silikagelovou chromatografíí (EtOAc/hexan 3:7). Tento postup poskytl 1,93 g (32 %) ethyl 3-(4-formyl-2-methoxyfenoxy)benzoátu ve formě nahnědlého oleje.
66.2
Způsobem, popsaným v příkladu 59.1, poskytl výše získaný aldehyd ethyl (RS)-3-(4-[benzylkarbamoyl-(4-kyanofenylamino)methyl]-2-methoxyfenoxy}benzoát v 58% výtěžku ve formě bezbarvé pevné látky.
66.3
Způsobem, popsaným v příkladu 36.2, poskytl výše získaný nitrilester kyselinu (RS)-3-{4[benzylkarbamoyl-(4-kyanofenylamino)methyl]-2-methoxyfenoxy} benzoovou v 51% výtěžku ve formě bezbarvé pevné látky. ISN-MS: 506,2 [M-H].
66.4
Způsobem, popsaným v příkladu 36.3, poskytla výše získaná nitrilová kyselina kyselinu (RS)-3(4-{benzylkarbamoyl-[4-(N-hydroxykarbamimidoyl)fenylamino]methyl}-2-methoxyfenoxy)benzoovou v 94% výtěžku ve formě bezbarvé pevné látky, ISP-MS: 541,2 [M+H], 563,3 [M+Na],
Příklad 67
Způsobem, popsaným v příkladu 66,
67.a a za použití methyl 2-jodobenzoátu namísto ethyl 3-jodobenzoátu se přes odpovídající meziprodukty 4-(2-karbomethoxy)fenoxy-3-methoxybenzaldehyd, methyl-(RS)-2-[4-[benzylkarbamoyl-(4-kyanofenylamino)methyl]-2-methoxyfenoxy]benzoát a kyselinu (RS)-2-{4[benzylkarbamoyl-(4-kyanofenylamino)methyl]-2-methoxyfenoxy} benzoovou získala kyselina (RS)-2-(4-{benzylkarbamoyl-[4-(N-hydroxykarbamimidoyl)fenylamino]methyl}-2-methoxyfenoxy)benzoová;
67.b a za použití methyl 4-jodobenzoátu namísto ethyl 3-jodobenzoátu se přes odpovídající meziprodukty methyl 4-(4-formyl-2-methoxyfenoxy)benzoát, methyl (RS)-4-{4-[benzylkarbamoyl-(4-kyanofenylamino)methyl]-2-methoxyfenoxy}benzoát a kyselinu (RS)-4-{4[benzylkarbamoyl-(4-kyanofenylamino)methyl]-2-methoxyfenoxy} benzoovou získala kyselina (RS)-4-(4-{benzylkarbamoyl-[4-(N-hydroxykarbamimidoyl)fenylamino]methyl}-2-methoxyfenoxy)benzoová.
Příklad 68
Způsobem, popsaným v příkladech 66.2 až 66.4, poskytl methyl 5-formyl-2,3-dimethoxybenzoát (F. Y. Wu, D. L. Brink, J. Agric. Food Chem. (1977), 25, 692) přes meziprodukt methyl (RS)-5-[benzylkarbamoyl-(4-kyanofenylamino)methyl]-2,3-dimethoxybenzoát
a) methyl (RS)-5-{5-benzylkarbamoyl-[4-(N-hydroxykarbamimidoyl)fenylamino]methyl}2,3-dimethoxybenzoát a
-53CZ 295105 B6
b) methyl (RS)-5-[benzylkarbamoyl-(4-karbamimidoylfenylamino)methyl]-2,3-dimethoxybenzoát a
c) kyselina (RS)-5-[benzylkarbamoyl-(4-karbamimidoylfenylamino)methyl]-2,3-dimethoxybenzoovou ve formě nahnědlé pevné látky.
Příklad 69
69.1
Způsobem, popsaným v příkladu 59.1, poskytl 6-bromoveratrumaldehyd, 4-aminobenzonitril a benzylizonitril (RS)-N-benzyl-2-(2-bromo-4,5-dimethoxyfenyl)-2-(4-kyanofenylamino)acetamid ve 47% výtěžku ve formě bezbarvé pevné látky.
69.2
Roztok 2,4 g nitrilu, získaného v příkladu 69.1, v 10 ml dimethylacetamidu se smísil s 0,41 ml kyseliny akrylové, 1,51 ml triethylaminu, 22 mg palladiumacetátu a 122 mg tri-o-tolylfosfinu a ohřál se na teplotu 120 °C, při které se udržoval následující dvě hodiny. Reakční směs se naředila vodou, pomocí IN HC1 nastavila na pH 1 a následně extrahovala EtOAc. Organická fáze se zahustila za sníženého tlaku, zbytek se rozpustil v methanolu a přefiltroval. Filtrát se zahustil za sníženého tlaku a zbytek se míchal v diethyletheru. Pevná látka se odfiltrovala a vysušila za hlubokého vakua. Tento způsob poskytl 1,71 g (73 %) kyseliny (E)-(RS)-3-[2-[benzylkarbamoyl-(4-kyanofenylamino)methyl]-4,5-dimethoxyfenyl]akrylové ve formě béžové pevné látky.
69.3
Roztok 236 mg výše získaného nitrilu ve 2 ml ethanolu a 3 ml tetrahydrofuranu se smísil s 5 ml IN kyseliny chlorovodíkové a 106 mg 10% Pd/C a 2 hodiny hydrogenoval. Reakční směs se přefdtrovala a filtrát se extrahoval EtOAc. Organická fáze se vysušila nad bezvodým síranem hořečnatým a zahustila za sníženého tlaku. Zbytek se purifikoval silikagelovou chromatografií. Tento postup poskytl 44 mg (18 %) kyseliny (RS)-3-[2-[benzylkarbamoyl-(4-kyanofenylamino)methyl]-4,5-dimethoxyfenyl]propionové ve formě nažloutlé pevné látky.
69.4
Způsobem, popsaným v příkladu 36.3, poskytl nitril, získaný v příkladu 69.3, kyselinu (E)a/nebo (Z)-(RS)-3-[2-[benzylkarbamoyl-[4-(N-hydroxykarbamimidoyl)fenylamino]methyl]-
4,5-dimethoxyfenyl]propionovou ve 26% výtěžku ve formě béžového lyofilizátu.
69.5
Redukce, popsaná v příkladu 45, výše získaného amidoximu poskytla kyselinu (RS)-3-[2[benzylkarbamoyl-(4-karbamimidoylfenylamino)methyl]-4,5-dimethoxyfenyl]propionovou v 63% výtěžku, ve formě bílého lyofilizátu.
-54CZ 295105 B6
Příklad 70
70.1
Způsobem, popsaným v příkladu 16, poskytl 3-nitrobenzaldehyd, 4-aminobenzonitril a benzylizonitril (RS)-N-benzyl-2-(4-kyanofenylamino)-2-(3-nitrofenyl)acetamid v 11% výtěžku ve formě světle žluté, krystalické pevné látky. ISP-MS: 387,2 [M+H], 409,3 [M+Na],
70.2
Roztok 1,4 g výše získané nitrosloučeniny v 80 ml tetrahydrofuranu se smísil se 140 mg 10% Pd/C a 6 hodin hydrogenoval. Katalyzátor se odfiltroval a filtrát se zahustil za sníženého tlaku. Zbytek se purifikoval silikagelovou chromatografií (CHiCU/MeOH 19:1). Tento postup poskytl 1,15 g (89 %) (RS)-2-(3-aminofenyl)-N-benzyl-2-(4-kyanofenylamino)acetamidu ve formě žluté pěny. ISP-MS: 357,2 [M+H], 379,3 [M+Na],
70.3
Způsobem, popsaným vpříkladu 51.1, se nechal výše získaný amin zreagovat s acetylchloridem za vzniku bezbarvého (RS)-2-(3-acetylaminofenyl)-N-benzyl-2-(4-kyanofenylamino)-acetamidu v 99% výtěžku. ISP-MS: 399,4 [M+H], 421,3 [M+Na], 437,3 [M+K],
70.4
Způsobem, popsaným v příkladu 36.3, poskytl výše připravený nitril (E)- a/nebo (Z)-(RS)-2-(3acetylaminofenyl)-N-benzyl-2-[4-(N-hydroxykarbamimidoyl)fenylamino]acetamid ve kvantitativním výtěžku, ve formě bezbarvé pevné látky.
70.5
Způsobem, popsaným v příkladu 45, se amidoxim, získaný v příkladu 70.4, zredukoval na (RS)-2-(3-acetylaminofenyl)-N-benzyl-2-(4-karbamimidoylfenylamino)acetamidacetát (1:1) v 65% výtěžku ve formě bezbarvého prášku.
Příklad 71
Při teplotě 5 až 10 °C se do roztoku 386 mg nitrilu z příkladu 70.1 ve 20 ml methanolu a 10 ml trichloromethanu zaváděl po dobu dvou hodin suchý, plynný chlorovodík. Reakční roztok se následně zahustil za sníženého tlaku a zbytek se vyjmul ve 30 ml methanolu, nasyceného amoniakem. Roztok se nechal přes noc stát a potom se ohřál na 40 °C, při kterých se udržoval 4 hodiny. Po uplynutí této doby se zahustil za sníženého tlaku a zbytek se purifikoval silikagelovou chromatografií. Tento postup poskytl 160 mg (35%) (RS)-N-benzyl-2-(4-karbamimidoylfenylamino)-2-(3-nitrofenyl)acetamidacetátu (1:1) ve formě žluté pevné látky. ISP-MS: 404,4 [M+H].
Příklad 72
Roztok 201 mg 2,6-dimethoxyizonikotinaldehydu (I. Kompis a kol., Eur. J. Med. Chem. - Chim.
Ther. (1977), 12, 531) a 575 mg 4-aminobenzamidinditoluensulfonátu ve 4,8 ml THF/H2O, 9:1, se smísil s 0,15 ml benzylizolnitrilu. Reakční směs se 6 hodin míchala při pokojové teplotě a následně zahustila za sníženého tlaku. Zbytek se suspendoval v diethyletheru. Pevná látka se odfiltrovala a rekrystalizovala ze směsi ethanolu a vody. Tento postup poskytl 2,02 g (28 %)
-55 CZ 295105 B6 (RS)-N-benzyl-2-(4-karbamimidoylfenylamino)-2-(2,6-dimethoxypyridin-4-yl)acetamidu ve formě bezbarvé krystalické pevné látky.
Příklad 73
Způsobem, popsaným v příkladu 72, poskytl
73. a
4,6-dimethoxypikolinaldehyd (I. Kompis a kol., Eur. J. Med. Chem. - Chim. Ther. (1977), 12, 531), 4-amidinobenzamidditoluensulfonát a benzylizonitril (RS)-N-benzyl-2-(4-karbamimidoylfenylamino)-2-(4,6-dimethoxypyridin-2-yl)acetamid ve 41% výtěžku ve formě bezbarvé krystalické pevné látky;
.b
4-benzyloxy-3,5-dimethoxybenzaldehyd, 4-amidinobenzamidinditoluensulfonát a benzylizonitril (RS)-N-benzyl-2-(4-benzyloxy-3,5-dimethoxyfenyl)-2-(4-karbamimidoylfenylamino)acetamid ve 23% výtěžku ve formě bezbarvé krystalické pevné látky.
Příklad 74
Způsobem, popsaným v příkladu 1, poskytl
74.a
3-benzyloxy-5-propoxybenzaldehyd, 4-aminobenzamidindihydrochlorid a benzylizonitril (RS)N-benzyl-2-(3-benzyloxy-5-propoxyfenyl)-2-(4-karbamimidoylfenylamino)acetamidhydrochlorid;
74.b
3,5-bis(benzyloxy)benzaldehyd, 4-aminobenzamidindihydrochlorid a benzylizonitril (RS)-Nbenzyl-2-(3,5-bisbenzyloxyfenyl)-2-(4-karbamimidoylfenylamino)acetamidhydrochlorid.
Příklad 75
75.a
Způsobem, popsaným v příkladu 59.1, poskytly 2,6-diethoxypyridin-4-karbaldehyd (I. Kompis a kol., Eur. J. Med. Chem. - Chim. Ther. (1977), 12, 531), 4-aminobenzonitril a benzylizonitril (RS)-N-benzyl-2-(4-kyanofenylamino)-2-(2,6-diethoxypyridin-4-yl)acetamid.
75.b
Způsobem, popsaným v příkladu 71, poskytl produkt z příkladu 75.a (RS)-N-benzy 1-2-(4karbamimidoylfenylamino)-2-(2,6-diethoxypyridin-4-yl)acetamidhydrochlorid.
-56CZ 295105 B6
Příklad 76
76.1
Roztok 5 g 2-hydroxy-4-nitrobenzonitrilu (W. Borsche, Ann. Chem. (1912), 390, 1) v 80,5 ml izopropanolu se smísil s 1 g 10% Pd/C a hydrogenoval po dobu 1,5 hodiny. Směs se následně zahustila. Tento postup poskytl 3,3 g (80 %) 4-amino-2-hydroxybenzonitrilu.
76.2
Způsobem, popsaným v příkladu 59.1, poskytl nitril z příkladu 76.1, 4-benzyloxy-3-ethoxybenzaldehyd a benzylizonitril (RS)-N-benzyl-2-(4-benzyloxy-3-ethoxyfenyl)-2-(4-kyano-3hydroxyfenylamino)acetamid.
76.3
Způsobem, popsaným v příkladu 13, poskytl výše získaný materiál (RS)-N-benzyl-2-(4benzyloxy-3-ethoxyfenyl)-2-[3-hydroxy-4-(N-hydroxykarbamimidoyl)fenylamino]acetamid.
76.4
Redukce amidoximu z příkladu 76.3, prováděná způsobem, popsaným v příkladu 45, poskytla (RS)-N-benzyl-2-(4-benzyloxy-3-ethoxyfenyl)-2-(4-karbamimidoyl-3-hydroxyfenylamino)acetamid.
Příklad 77
77.1
Roztok 14,35 g 4-benzyloxy-5-methoxy-2-nitrobenzaldehydu ve 175 ml methanolu se smísil s 5,9 g 4-aminobenzonitrilu a míchal 1 hodinu při pokojové teplotě. Takto získaná suspenze se smísila s 6,1 ml benzylizonitrilu a potom ochladila na 0 °C. Potom se v průběhu 15 minut po kapkách přidalo 19 ml ethyletherátu fluoridu boritého. Směs se nechala ohřát na pokojovou teplotu, při které se míchala další 1,5 hodinu. Získaný roztok se zahustil za sníženého tlaku a zbytek se rozpustil ve 330 ml methanolu a 3,6 ml vody. Reakční směs se potom míchala přes noc při pokojové teplotě a vykrystalizovaná pevná látka se odfiltrovala, promyla methanolem a vodou (8:2) a diethyletherem a vysušila za hlubokého vakua. Tento postup poskytl 16,3 g (61 %) methyl (RS)-(4-benzyloxy-5-methoxy-2-nitrofenyl)-(4-kyanofenylamino)acetátu ve formě nažloutlé krystalické pevné látky.
77.2
Roztok 4,47 g výše získaného nitrilu ve 100 ml tetrahydrofuranu se smísil s 1,79 g 5% Pt/C a 1 den hydrogenoval. Směs se odfiltrovala z katalyzátoru a zahustila za sníženého tlaku. Zbytek se purifíkoval silikagelovou chromatografíí (toluen/EtOAc 2:1). Tento postup poskytl 2,24 g (50 %) methyl (RS)-(2-amino-4-benzyloxy-5-methoxyfenyl)-(4-kyanofenylamino)acetátu ve formě naoranžovělé pevné látky. ISP-MS: 440,3 [M+Naj.
77.3
Roztok 1,79 g materiálu, získaného v příkladu 77.2, v 60 ml dichlormethanu se smísil se 4 ml DMF a 2,21 ml diizopropylethylaminu a ochladil na 0 °C. V průběhu 20 minut se potom po kapkách přidalo 1,21 ml fenylsulfonylchloridu v 10 ml dichloromethanu. Směs se během 3 hodin nechala ohřát na pokojovou teplotu. Potom se reakční roztok zahustil za sníženého tlaku a zbytek
-57CZ 295105 B6 se purifikoval silikagelovou chromatografíi (toluen/EtOAc 4:1). Tento postup poskytl 635 mg (21 %) methyl (RS)-[4-benzyloxy-2-(bisfenylsulfonylamino)-5-methoxyfenyl]-(4-kyanofenylamino)acetátu ve formě nahnědlé pevné látky. ISP-MS: 698,2 [M+H], 720,2 [M+Na],
77.4
Způsobem, popsaným v příkladu 25, poskytlo 795 mg nitrilu, získaného v příkladu 77.3, kyselinu (RS)-[4-benzyloxy-2-(bisfenylsulfonylamino)-5-methoxyfenyl]-(4-kyanofenylamino)octovou. Ta se nechala zreagovat způsobem, popsaným vpříkladu 36.1, ale za použití methyl (S)-fenylglycinátu namísto methyl L-alanináthydrochloridu za vzniku směsi (1:1) methyl (S)-[(R)a -[(S)-2-[4-benzyloxy-2-(bis-fenylsulfonylamino)-5-methoxyfenyl]-2-(4-kyanofenylamino)acetylamino]fenylacetátu. Tato směs se zase rozpustila ve 20 ml tetrahydrofuranu a smísila s 11 ml IN roztoku hydroxidu lithného. Reakční směs se ohřála na 60 °C a při této teplotě se udržovala 6 hodin, načež se ochladila na 40 °C a při této teplotě se ponechala přes noc. Tetrahydrofuran se potom oddestiloval za sníženého tlaku. Vodný roztok, který zbyl, se naředil 2% kyselinou citrónovou a extrahoval EtOAc. Organická fáze se promyla nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušila nad bezvodým síranem hořečnatým, odfiltrovala a zahustila za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustil ve 25 ml ethanolu a smísil se 3,07 ml triethylaminu a 794 mg hydroxylaminhydrochloridu. Reakční roztok se přes noc vařil pod zpětným chladičem a potom zahustil za sníženého tlaku. Zbytek se dvakrát purifikoval silikagelovou chromatografii (EtOAc/aceton/H2O/HOAc 6:2:1:1). Tento postup poskytl 256 mg (29 %) směsi (1:1) kyseliny (S)-[(R)- a [(S)-2-(2-fenylsulfonylamino-4-benzyloxy-5-methoxyfenyl)-2-[(E)- a/nebo -[(Z)-N-hydroxykarbamimidoyl)fenylamino]acetylamino]fenyloctové ve formě nahnědlého lyofilizátu. ISP-MS: 710,1 [M+H], 732,2 [M+Na],
77.5
Roztok 190 mg výše získaného amidoximu v 8 ml ethanolu a 1 ml HOAc se smísil se špetkou Raneyova niklu a hydrogenoval přes noc. Katalyzátor se odfiltroval a filtrát se zahustil za sníženého tlaku. Zbytek se purifikoval silikagelovou chromatografíi. Tento postup poskytl dva epimery
a) acetát kyseliny (S)-[(R)-2-(2-fenylsulfonylamino-4-benzyloxy-5-methoxyfenyl)-2-(4karbamimidoylfenylamino)acetylamino]fenyloctové (1:1) a
b) acetát kyseliny (S)-[(S)-2-(2-fenylsulfonylamino-4-benzyloxy-5-methoxyfenyl)-2-(4karbamimidoylfenylamino)acetylamino]fenyloctové (1:1), oba ve formě bezbarvých lyofilizátů. ISP-MS: 694,2 [M+H],
Příklad 78
78.1
Do roztoku 14,3 g 4-benzyloxy-5-methoxy-2-nitrobenzaldehydu ve 350 ml allylalkoholu se přidalo 5,9 g 4-aminobenzonitrilu. Žlutá suspenze se míchala 1,5 hodinu při pokojové teplotě. Potom se přidalo 6,1 ml benzylizonitrilu a reakční směs se ochladila na 0 °C. Potom se do suspenze přidalo 19 ml etherátu fluoridu boritého. Suspenze se nechala ohřát na pokojovou teplotu, pevná látka se potom odfiltrovala, promyla diethyletherem a suspendovala ve 200 ml allylalkoholu a 18 ml vody. Reakční směs se míchala přes noc při pokojové teplotě a potom zahustila za sníženého tlaku. Zbytek se purifikoval silikagelovou chromatografii (toluen/acetát 9:1). Produkt se rekrystalizoval z tetrahydrofuranu a hexanu. Tento postup poskytl 7,35 g (45 %) allyl (RS)-(4-benzyloxy-5-methoxy-3-nitrofenyl)-(4-kyanofenylamino)acetátu ve formě světle žlutých krystalů. ISN-MS: 472,1 [M-H].
-58CZ 295105 B6
78.2
Do roztoku 7,1 g nitrilu, získaného v příkladu 78.1, v 75 ml tetrahydrofuranu se přidaly 2 g dimedon(5,5-dimethyl-l,3-cyklohexandionu) a 1,8 g tetrakis(trifenylfosfín)palladia. Reakční směs se míchala 30 minut při pokojové teplotě, načež se smíchala s aktivním uhlím a opět míchala 30 minut při pokojové teplotě a nakonec přefiltrovala. Filtrát se zahustil za sníženého tlaku a zbytek se dvakrát purifíkoval silikagelovou chromatografií (nejprve CH2Cl2/MeOH 19:1, potom EtOAc). Tento postup poskytl 2,25 g (35 %) kyseliny (RS)-(4-benzyloxy-5-methoxy-2nitrofenyl)-(4-kyanofenylamino)octové ve formě žluté, pevné látky. ISP-MS: 434,3 [M+H],
78.3
Způsobem, popsaným v příkladu 36.1, a za použití 1,67 g nitrilu, získaného v příkladu 78.2, a methyl (Sj-fenylglycinátu namísto methyl L-alanináthydrochloridu se získalo 1,03 g (46 %) směsi (1:1) methyl (S)-[(R)- a [(S)-2-(4-benzyloxy-5-methoxy-2-nitrofenyl)-2-(4-kyanofenylamino)acetylamino]fenylacetátu ve formě červeno-hnědé pevné pěny. ISP-MS: 581,1 [M+H], 603,0 [M+Na],
78.4
Způsobem, popsaným v příkladu 27, poskytlo 636 mg nitrosloučeniny z příkladu 78.3 235 mg (40 %) směsi (1:1) methyl (S)-[(R)- a -[(S)-2-(2-amino-4-benzyloxy-5-methoxyfenyl)-2-(4kyanofenylamino)acetylamino]fenylacetátu ve formě bezbarvé krystalické pevné látky. ISN-MS: 549.1 [M+H],
78.5
Způsobem, popsaným v příkladu 50.1, poskytlo 100 mg výše získaného aminonitrilu a fenylacetylchlorid 118 mg (98 %) směsi (1:1) methyl (S)-[(R)- a [(S)-2-(4-benzyloxy-5-methoxy2-fenylacetylaminofenyl)-2-(4-kyanofenylamino)acetylamino]fenylacetátu ve formě bezbarvé pevné pěny. ISN-MS: 667,2 [M-H],
78.6
Způsobem, popsaným v příkladu 36.2, poskytlo 108 mg nitrilu, získaného v příkladu 78.5, 104 mg (98 %) směsi (1:1) kyseliny (S)-[(R)- a -[(S)-2-(4-benzyloxy-5-methoxy-2-fenylacetylaminofenyl)-2-(4-kyanofenylamino)acetylamino]fenyloctové ve formě pevné nažloutlé pěny. ISP-MS: 655,1 [M+H].
78.7
Způsobem, popsaným v příkladu 36.3, poskytlo 180 mg výše získaného nitrilu 133 mg (70%) směsi (1:1) kyseliny (S)-[(R)- a -[(S)-2-(4-benzyloxy-5-methoxy-2-fenylacetylaminofenyl)2—[4—[(E)— a/nebo -[(Z)-N-hydroxykarbamimidoyl]fenylamino]acetylamino]fenyloctové ve formě bezbarvého prášku. ISP-MS: 688,2 [M+H], 710,1 [M+Na],
78.8
Směs epimerů z příkladu 78.7 poskytla při použití způsob z příkladu 33 a po chromatografické separaci produktu na silikagelu dva epimery:
a) acetát kyseliny (S)-[(R)-2-(2-benzensulfonylamino-4-benzyloxy-5-methoxyfenyl)-2-(4karbamimidoylfenylamino)acetylamino]fenyloctové (1:1) a
-59CZ 295105 B6
b) acetát kyseliny (S)-[(S)-2-(2-benzensulfonylamino-4-benzyloxy-5-methoxyfenyl)-2-(4karbamimidoylfenylamino)acetylamino]fenyloctové (1:1), oba ve formě bezbarvého prášku. ISP-MS: 672,3 [M+H],
Příklad 79
Způsoby, popsanými v příkladech 78.5 až 78.8, ale za použití anhydridu kyseliny octové namísto fenylacetylchloridu, poskytl produkt z příkladu 78.4 po chromatografické separaci dva epimery: kyselinu (S)-[(R)-2-(2-acetylamino-4-benzyloxy-5-methoxyfenyl)-2-(4-kyanofenylamino)acetylamino]fenyloctovou a kyselinu (S)-[(S)-2-[2-acetylamino-4-benzyloxy-5-methoxyfenyl)-2-(4-kyanofenylamino)acetylamino]fenyloctovou. Tyto epimery se nechaly zreagovat a přes příslušné amidoximy poskytly dva epimery:
a) acetát kyseliny (S)-[(R)-2-(2-acety lamino-4-benzyloxy-5-methoxyfeny 1)-2-(4- karbamimidoylfenylamino)acetylamino]fenyloctové a
b) acetát kyseliny (S)-[(S)-2-(2-acetylamino-4-benzyloxy-5-methoxyfenyl)-2-(4- karbamimidoylfenylamino)acetylamino]fenyloctové. ISP-MS: 596,2 [M+H],
Příklad 80
Roztok 0,024 ml 4-fluorobenzoylchloridu v 1,0 ml tetrahydrofuranu a 0,5 ml DMF se smísil s 0,038 ml Ν,Ν-diizopropylethylaminu a 5 minut míchal při pokojové teplotě. Potom se přidalo 100 mg produktu z příkladu 5.g. Reakční směs se míchala přes noc při pokojové teplotě. Potom se přidalo dalších 0,024 ml 4-fluorobenzoylchloridu a 0,1 ml Ν,Ν-diizopropylethylaminu a směs se 3 hodiny míchala při pokojové teplotě. Reakční směs se zahustila za sníženého tlaku. Zbytek se vyjmul v nasyceném roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahoval v EtOAc. Organická fáze se vysušila nad bezvodým síranem hořečnatým, přefiltrovala a zahustila za sníženého tlaku. Zbytek se purifikoval silikagelovou chromatografíí (hexan/EtOAc 2:1). Produkt se vykrystalizoval z diethyletheru. Tento postup poskytl 20 mg (17 %) (RS)-N-[amino-(4-{[benzylkarbamoyl-(4-benzyloxy-3-ethoxyfenyl)methyl]amino}fenyl)methylen]-4-fluorobenzamidu ve formě krystalické pevné látky. ISP-MS: 631,2 [M+H],
Příklad 81
Způsobem, popsaným v příkladu 80, poskytl produkt z příkladu 5.g a 2-benzyloxymethylbenzoylchlorid (RS)-2-{ [amino-(4-{ [benzylkarbamoyl-(4-benzyloxy-3-ethoxyfenyl)methyl]amino}fenyl)methylen]karbamoyl}benzylbenzoát ve 21% výtěžku ve formě žluté krystalické pevné látky. ISP-MS: 747,4 [M+H],
Příklad 82
Způsobem, popsaným v příkladu 80, poskytl produkt z příkladu 5.g a p-nitrofenyl-2,2,2-trichloroethylkarbonát 2,2,2-trichlorethyl-(RS)-[amino-(4-{[benzylkarbamoyl-(4-benzyloxy-3ethoxyfenyl)methyl]amino}fenyl)methylen]karbamát v 60% výtěžku ve formě krystalické pevné látky. ISP-MS: 683,1 [M+H],
-60CZ 295105 B6
Příklad 83
Způsobem, popsaným v příkladu 80, poskytl produkt z příkladu 5.g a methyl 4-nitrofenylkarbonát methyl (RS)-[amino-(4-{ [benzylkarbamoyl-(4-benzyloxy-3-ethoxyfenyl)methyl]5 amino}fenyl)methylen]karbamát v 91% výtěžku ve formě pevné látky. ISP-MS: 567,3 [M+H].
Sloučeninu obecného vzorce I, její hydrát, solvát nebo sůl lze použít jako účinnou složku pro přípravu farmaceutických přípravků, které mají například níže uvedené složení.
Příklad A
Na tabletu
Účinná složka
Mikrokrystalická celulóza
Kukuřičný škrob
Mastek
Hydroxypropylmethylcelulóza
200 mg
155 mg mg mg mg
425 mg
Příklad B
Účinná složka
Kukuřičný škrob
Laktóza
Mastek
Stearát hořečnatý
Na kapsli
100,0 mg
20,0 mg
95,0 mg
4,5 mg
0,5 mg
220,0 mg
-61 CZ 295105 B6

Claims (12)

1. N-(4-karbamimidoylfenyl)glycinamidové deriváty obecného vzorce I ve kterém
E znamená atom vodíku nebo hydroxylovou skupinu,
Q znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu,
R znamená arylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu nebo alkylovou skupinu, která je substituovaná R1, R2 a R3,
R1 znamená atom vodíku, karboxylovou skupinu, COO-alkylovou skupinu nebo arylovou skupinu,
R2 znamená atom vodíku, arylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu,
R3 znamená atom vodíku, arylovou skupinu nebo (v poloze jiné než je poloha a vzhledem k atomu dusíku, na který je alkylová skupina R navázána) hydroxylovou skupinu, alkoxyskupinu nebo případně /erc.butoxykarbonylaminoskupinu,
N(Q,R) znamená karboxylovou skupinu nebo COO-alkylovou skupinu substituovanou pyrrolidinoskupinou, piperidinoskupinu nebo l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-3-yl, přičemž tři z radikálů X1 až X4 znamenají nezávisle na sobě skupinu C(Ra), C(Rb) nebo C(RC) a čtvrtý radikál znamená skupinu C(Rd) nebo atom dusíku,
Ra až Rd znamenají nezávisle na sobě atom vodíku, hydroxylovou skupinu, nitroskupinu, dialkylaminoskupinu, atom halogenu, alkylovou skupinu, alkoxyskupinu, aryloxyskupinu, aralkyloxyskupinu, heteroarylalkyloxyskupinu, heterocyklylalkyloxyskupinu, karboxylovou skupinu, COO-alkylovou skupinu, NHSO2-alkylovou skupinu, NHSO2-arylovou skupinu,
-62CZ 295105 B6
NHCO-alkylovou skupinu, NHCO-arylovou skupinu, NHCOO-alkylovou skupinu, NHCO-alkyl-NH2, NHCO-alkyl-NH-G, aralkyl-CONH, alkyl-O-alkyl-CONH, aryl-Oalkyl-CONH, alkyl-COOH, alkyl-COO-alkylovou skupinu, O-alkyl-COOH nebo Oalkyl-COO-alkylovou skupinu nebo dvě sousední skupiny Ra až Rd společně znamenají alkylendioxyskupinu, přičemž maximálně tři radikály Ra až Rd mají stejný význam a X1 neznamená CCOOH nebo CCOO-alkylovou skupinu,
G znamená Zerc.butoxykarbonylaminoskupinu a jeden z radikálů G1 a G2 znamená atom vodíku a druhý radikál znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu, aroylovou skupinu, alkanoyl-OCH2, aroyl-OCH2 nebo skupinu COO-Rg nebo OCO-R6, Rg případně znamená atom halogenu, hydroxylovou skupinu, alkoxyskupinu, karboxylovou skupinu nebo COO-alkylovou skupinu substituovanou alkylem, přičemž všechny výše definované alkylové skupiny obsahují maximálně 6 atomů uhlíku; cykloalkylové skupiny obsahují 3 až 7 atomů uhlíku; arylové skupiny znamenají naftylové skupiny nebo fenylové skupiny, které mohou být substituované atomem halogenu, alkoxyskupinou, alkylendioxyskupinou, hydroxylovou skupinou, nitroskupinou, aminoskupinou, amidinoskupinou, sulfamoylovou skupinou, fenylovou skupinou, fenoxyskupinou, COOH nebo COO-alkylovou skupinou; heteroarylové skupiny znamenají pětičlenné až desetičlenné aromatické skupiny, které sestávají z jednoho nebo dvou kruhů a obsahují jeden nebo více atomů dusíku; heterocyklické skupiny znamenají pětičlenné až desetičlenné nasycené nebo nenasycené nearomatické skupiny, které obsahují jeden nebo více kruhů a zahrnují jeden nebo více heteroatomů, zvolených z množiny, sestávající z atomu dusíku, atomu kyslíku a atomu síry;
a jejich hydráty nebo solváty a fyziologicky přijatelné soli.
2. N-(4-karbamimidoylfenyl)glycinamidové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1, kde
E, G2 a Q znamenají atom vodíku,
R znamená alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, benzhydrylovou skupinu, cykloalkylalkylovou skupinu nebo heteroarylalkyíovou skupinu,
G1 znamená atom vodíku, hydroxylovou skupinu nebo COO-alkylovou skupinu,
X1 až X4 znamenají skupinu C(Ra) až C(Rd) a
Ra až Rd znamenají nezávisle na sobě atom vodíku, hydroxylovou skupinu, nitroskupinu, dialkylaminoskupinu, atom halogenu, alkylovou skupinu, alkoxyskupinu, aryloxyskupinu, aralkyloxyskupinu, heteroarylalkyloxyskupinu, heterocyklylalkyloxyskupinu, karboxylovou skupinu, COO-alkylovou skupinu, NHSO2-alkylovou skupinu nebo NHSO2-arylovou skupinu, přičemž ne více než tři radikály Ra až Rd nemají stejný význam a X1 neznamená COO-alkylovou skupinu;
a všechny výše definované alkylové skupiny obsahují maximálně 6 atomů uhlíku; cykloalkylové skupiny obsahují 3 až 7 atomů uhlíku; arylové skupiny znamenají nafitylové skupiny nebo fenylové skupiny, které mohou být substituované atomem halogenu, alkoxyskupinou, alkylendioxyskupinou, hydroxylovou skupinou, nitroskupinou, aminoskupinou, amidinoskupinou, sulfamoylovou skupinou, fenylovou skupinou, fenoxyskupinou, COOH
-63 CZ 295105 B6 nebo COO-alkylovou skupinou; heteroarylové skupiny znamenají pětičlenné až desetičlenné aromatické skupiny, které sestávají z jednoho nebo dvou kruhů a obsahují jeden nebo více atomů dusíku; heterocyklické skupiny znamenají pětičlenné až desetičlenné nasycené nebo nenasycené nearomatické skupiny, které obsahují jeden nebo více kruhů a zahrnují jeden nebo více heteroatomů, zvolených z množiny, sestávající z atomu dusíku, atomu kyslíku a atomu síry.
3. N-(4-karbamimidoylfenyl)glycinamidové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1 nebo 2, kde E, G1, G2 a Q znamenají atom vodíku.
4. N-(4-karbamimidoylfenyl)glycinamidové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1 nebo 3, kde
R znamená alkylovou skupinu, mající maximálně 6 atomů vodíku, zejména methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu, která je substituována R1, R2 a R3, přičemž R1 znamená výhodně výše definovanou arylovou skupinu, konkrétně fenylovou skupinu, nebo karboxylovou skupinu, R2 znamená atom vodíku nebo výše definovanou arylovou skupinu, konkrétně fenylovou skupinu a R3 znamená atom vodíku.
5. N-(4-karbamimidoylfenyl)glycinamidové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1, 3 nebo 4, kde
X1 až X4 znamenají skupinu C(Ra) až C(Rd), zejména skupinu, ve které Ra znamená atom vodíku, aralkyloxyskupinu, konkrétně karboxylbenzyloxyskupinu; NHSO2-arylovou skupinu, konkrétně fenylsulfonylaminoskupinu; aralkyl-CONH, konkrétně fenylacetylaminoskupinu, nebo O-alkyl-COOH, konkrétně karboxymethoxyskupinu; Rb znamená atom vodíku nebo alkoxyskupinu, konkrétně methoxyskupinu nebo ethoxyskupinu; Rc znamená atom vodíku, alkoxyskupinu, konkrétně methoxyskupinu; nebo aralkyloxyskupinu, konkrétně benzyloxyskupinu; a Rd znamená atom vodíku nebo alkoxyskupinu, konkrétně methoxyskupinu.
6. N-(4-karbamimidoylfenyl)glycinamidové deriváty obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 5, kterými jsou (R,S)-benzyl-2-(4-benzyloxy-3-ethoxyfenyl)-2-(4-karbamimidoylfenylamino)acetamid a
2-(2-fenylsulfonylamino-4-benzyloxy-5-methoxyfenyl)-N-benzyl-2-(4-karbamimidoylfenylamino)acetamid.
7. N-(4-karbamimidoylfenyl)glycinamidové deriváty obecného vzorce I podle některého z nároků 1 a 3 až 5, kterými jsou kyselina (RS)-[2-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-(4-karbamimidoylfenylamino)acetylaminojdifenyloctová, kyselina (RS)~ a (SR)-3-[(RS)-2-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-(4-karbamimidoylfenylamino)acetylamino]-3-fenylpropionová, kyselina (S)-[(R)-2-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-(4-karbamimidofenylamino)acetylamino] feny loctová, kyselina (S)-[(S)-(4-karbamimidoylfenylamino)-2-(3,5-dimethoxyfenyl)acetylamino]fenyloctová, kyselina (RS)-3-[2-[benzylkarbamoyl-(4-karbamimidoylfenylamino)methyl]-4,5-dimethoxyfenoxymethyljbenzoová,
-64CZ 295105 B6 kyselina (RS)-[2-[benzylkarbamoyl-(4-karbamimidoylfenylamino)methyl]-4,5-dimethoxyfenoxy] octová, kyselina (S)-[(R)-2-(2-fenylsulfbnylamino-4-benzyloxy-5-methoxyfenyl)-2-(4karbamimidoylfenylamino)acetylamino]fenyloctová, kyselina (S)-[(S)-2-(2-fenylsulfonylamino-4-benzyloxy-5-methoxyfenyl)-2-(4-karbamimidoylfenylamino)acetylamino]fenyloctová, kyselina (S)-[(R)-2-(4-benzyloxy-5-methoxy-2-fenylacetylaminofenyl)-2-(4-karbamimidoylfenylamino)acetylamino]fenyloctová a kyselina (S)-[(S)-2-(4-benzyloxy-5-methoxy-2-fenylacetylaminofenyl)-2-(4-karbamimidoylfenylamino)acetylamino]fenyloctová.
8. N-(4-karbamimidoylfenyl)glycinamidové deriváty obecného vzorce (V) (VI), ve kterých jsou substituenty E, Q, R a X1 až X4 definovány stejným způsobem jako v nároku 1.
-65CZ 295105 B6
9. Farmaceutické přípravky, vyznačené tím, že obsahují N-(4-karbamimidoylfenyl)glycinamidový derivát obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 7 jako účinnou látku.
10. Způsob přípravy N-(4-karbamimidoylfenyl)glycinamidového derivátu obecného vzorce I podle nároku 1,vyznačený tím, že se
a) aldehyd obecného vzorce II ,2 <II),
O^H kde mají substituenty X1, X2, X3 a X4 stejné významy jako v nároku 1, uvede do reakce s izonitrilem obecného vzorce R?NC a 4-aminobenzamidem obecného vzorce III kde mají substituenty E, G1 a G2 stejné významy jako v nároku 1, nebo
b) se kyanoskupina, která je obsažena v příslušném nitrilu obecného vzorce IV kde mají substituenty X1, X2, X3, X4 a E stejné významy jako v nároku 1, převede na amidinoskupinu C(N-G’)NH-G2, kde mají substituenty G1 a G2 stejné významy jako v nároku 1,
-66CZ 295105 B6
c) pokud je to žádoucí, potom se reakční skupina, obsažená v N-(4-karbamimidoylfenyl)glycinamidovém derivátu obecného vzorce I, funkčně derivatizuje a
d) pokud je to žádoucí, potom se N-(4-karbamimidoylfenyl)glycinamidový derivát obecného vzorce I převede na fyziologicky přijatelnou sůl nebo se sůl obecného vzorce I převede na volnou kyselinu nebo bázi.
11. N-(4-karbamimidoylfenyl)glycinamidové deriváty podle některého z nároků 1 až 7 pro použití jako léčiva, zejména jako inhibitory tvorby koagulačních faktorů Xa, IXa a trombinu, indukovaných faktorem Vila a tkáňovým faktorem, a konkrétně jako léčiva pro léčení a/nebo prevenci trombózy, apoplexie, srdečního infarktu, zánětů a arteriosklerózy nebo jako protinádorová činidla.
12. Použití N-(4-karbamimidoylfenyl)glycinamidových derivátů podle některého z nároků 1 až 5 pro přípravu léčiv pro léčení a/nebo prevenci trombózy, apoplexie, srdečního infarktu, zánětů a arteriosklerózy nebo pro přípravu protinádorových činidel.
CZ19983969A 1997-12-04 1998-12-03 N-(4-karbamimidoylfenyl)glycinamidové deriváty, způsob jejich přípravy, farmaceutické kompozice obsahující tyto deriváty a tyto deriváty jako léčiva CZ295105B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP97121285 1997-12-04
EP98121374 1998-11-10

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ396998A3 CZ396998A3 (cs) 1999-11-17
CZ295105B6 true CZ295105B6 (cs) 2005-05-18

Family

ID=26145946

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19983969A CZ295105B6 (cs) 1997-12-04 1998-12-03 N-(4-karbamimidoylfenyl)glycinamidové deriváty, způsob jejich přípravy, farmaceutické kompozice obsahující tyto deriváty a tyto deriváty jako léčiva

Country Status (21)

Country Link
US (1) US6140353A (cs)
EP (1) EP0921116B1 (cs)
JP (1) JP3236267B2 (cs)
KR (1) KR100330610B1 (cs)
CN (1) CN1115330C (cs)
AT (1) ATE243192T1 (cs)
AU (1) AU739769B2 (cs)
CA (1) CA2255180A1 (cs)
CZ (1) CZ295105B6 (cs)
DE (1) DE59808751D1 (cs)
DK (1) DK0921116T3 (cs)
ES (1) ES2201396T3 (cs)
HU (1) HUP9802808A3 (cs)
IL (1) IL127361A (cs)
MA (1) MA26572A1 (cs)
MY (1) MY133897A (cs)
NO (1) NO985646L (cs)
NZ (1) NZ333126A (cs)
PT (1) PT921116E (cs)
SI (1) SI0921116T1 (cs)
TW (1) TW544446B (cs)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HK1043106A1 (zh) 1998-12-14 2002-09-06 F. Hoffmann-La Roche Ag 苯基甘氨酸衍生物
DE10041402A1 (de) 2000-08-23 2002-03-14 Morphochem Ag Neue Verbindungen, die Faktor Xa-Aktivität inhibieren
US6548694B2 (en) 2000-05-23 2003-04-15 Hoffman-La Roche Inc. N-(4-carbamimidoyl-phenyl)-glycine derivatives
EP1364960A4 (en) 2001-02-02 2005-05-18 Chugai Pharmaceutical Co Ltd PEPTIDE DERIVATIVES
AU2002254907A1 (en) * 2001-02-23 2002-09-12 Morphochem Aktiengesellschaft Fur Kombinatorische Chemie Diamides which inhibit tryptase and factor xa activity
MXPA04007461A (es) * 2002-01-31 2005-07-13 Morphochem Ag Komb Chemie Compuestos que inhiben la actividad del factor xa.
DE10204072A1 (de) * 2002-01-31 2003-08-14 Morphochem Ag Komb Chemie Neue Verbindungen, die Faktor Xa-Aktivität inhibieren
DE10300049A1 (de) * 2003-01-03 2004-07-15 Morphochem AG Aktiengesellschaft für kombinatorische Chemie Neue Verbindungen, die Faktor VIIa inhibieren
TW200410921A (en) * 2002-11-25 2004-07-01 Hoffmann La Roche Mandelic acid derivatives
EP1594505A4 (en) * 2003-02-11 2008-08-13 Bristol Myers Squibb Co PHENYLGLYCIN DERIVATIVES USEFUL AS SERINE PROTEASE INHIBITORS
WO2004072102A2 (en) * 2003-02-11 2004-08-26 Bristol-Myers Squibb Company Benzene acetamide compounds useful as serine protease inhibitors
US7273886B2 (en) * 2003-05-20 2007-09-25 Genentech, Inc. Benzofuran inhibitors of factor VIIa
EP1628954A2 (en) * 2003-05-20 2006-03-01 Genentech, Inc. Acylsulfamide inhibitors of factor viia
US7056932B2 (en) * 2003-12-19 2006-06-06 Hoffman-La Roche Inc. Heterocyclyl substituted 1-alkoxy acetic acid amides
WO2006062972A2 (en) * 2004-12-08 2006-06-15 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic compounds as inhibitors of factor viia
WO2006076246A2 (en) * 2005-01-10 2006-07-20 Bristol-Myers Squibb Company Phenylglycinamide derivatives useful as anticoagulants
ATE455103T1 (de) * 2005-06-24 2010-01-15 Bristol Myers Squibb Co Als antikoagulationsmittel geeignete phenylglycinamid- und pyridylglycinamidderivate
EP1996541B1 (en) * 2006-03-09 2014-04-23 Bristol-Myers Squibb Company 2-(aryloxy)acetamide factor viia inhibitors useful as anticoagulants
US7855194B2 (en) 2006-03-27 2010-12-21 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrimidine, quinazoline, pteridine and triazine derivatives
US8222453B2 (en) 2006-06-08 2012-07-17 Bristol-Myers Squibb Company Benzamide factor VIIa inhibitors useful as anticoagulants
CN101631784A (zh) * 2006-12-20 2010-01-20 百时美施贵宝公司 用作抗凝血药的二环内酰胺凝血因子viia抑制剂
EP1967522A1 (en) * 2007-03-07 2008-09-10 Novo Nordisk A/S New blood coagulation factor inhibitors
AU2008345573B2 (en) * 2007-12-20 2013-12-19 Envivo Pharmaceuticals, Inc. Tetrasubstituted benzenes
CN102653980B (zh) * 2012-03-05 2014-03-19 胡文超 一种发光玻璃地面砖
CN104370813A (zh) * 2014-10-22 2015-02-25 上海大学 异喹啉-6-甲醛的制备方法
CN112939895B (zh) * 2021-02-08 2022-11-04 桂林医学院 一种甘氨酰胺类衍生物及其制备方法和应用

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5625093A (en) * 1991-10-15 1997-04-29 G. D. Searle & Co. Substituted β-amino acid derivatives useful as platelet aggregation inhibitors
KR0173034B1 (ko) * 1995-04-28 1999-03-30 성재갑 선택적 트롬빈 억제제
EP0892780B1 (en) * 1996-02-22 2002-11-20 Bristol-Myers Squibb Pharma Company M-AMIDINO PHENYL ANALOGS AS FACTOR Xa INHIBITORS

Also Published As

Publication number Publication date
EP0921116B1 (de) 2003-06-18
DE59808751D1 (de) 2003-07-24
HUP9802808A3 (en) 2000-03-28
JPH11246507A (ja) 1999-09-14
KR19990062766A (ko) 1999-07-26
AU9521098A (en) 1999-06-24
HU9802808D0 (en) 1999-02-01
IL127361A (en) 2002-09-12
EP0921116A1 (de) 1999-06-09
CN1115330C (zh) 2003-07-23
TW544446B (en) 2003-08-01
SI0921116T1 (en) 2003-10-31
PT921116E (pt) 2003-11-28
ATE243192T1 (de) 2003-07-15
CN1224714A (zh) 1999-08-04
US6140353A (en) 2000-10-31
CA2255180A1 (en) 1999-06-04
MY133897A (en) 2007-11-30
DK0921116T3 (da) 2003-10-06
MA26572A1 (fr) 2004-12-20
NO985646D0 (no) 1998-12-03
HUP9802808A2 (hu) 1999-06-28
NO985646L (no) 1999-06-07
JP3236267B2 (ja) 2001-12-10
KR100330610B1 (ko) 2002-11-23
CZ396998A3 (cs) 1999-11-17
HK1020941A1 (en) 2000-05-26
NZ333126A (en) 2000-06-23
ES2201396T3 (es) 2004-03-16
AU739769B2 (en) 2001-10-18
IL127361A0 (en) 1999-10-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ295105B6 (cs) N-(4-karbamimidoylfenyl)glycinamidové deriváty, způsob jejich přípravy, farmaceutické kompozice obsahující tyto deriváty a tyto deriváty jako léčiva
US5451700A (en) Amidino compounds, their manufacture and methods of treatment
US6548694B2 (en) N-(4-carbamimidoyl-phenyl)-glycine derivatives
KR100890680B1 (ko) 다핵세포와 단핵세포의 주화성 저해물질인ｒ-2-아릴-프로피온산의 오메가-아미노알킬아마이드
JP4194761B2 (ja) Ｎ−（２−アリール−プロピオニル）−スルホンアミド類及びそれらを含む医薬製剤
US6242494B1 (en) Substituted β-amino acid inhibitors of methionine aminopeptidase-2
EP0915086A1 (en) Phenylsulfonamide derivatives
AU2001281774A1 (en) Phenylglycine derivatives
JPH11139969A (ja) 医薬組成物
HUP0301670A2 (hu) Xa faktor aktivitását gátló vegyületek, azokat tartalmazó gyógyászati készítmények és alkalmazásuk
JPH09509940A (ja) サイトカイン阻害性イミダゾール置換ヒドロキサム酸誘導体
JP3853653B2 (ja) カルボン酸アミド、その調製法及び医薬組成物としてのその使用
EP1311475B1 (en) Aminocyclohexane derivatives
SK10112000A3 (sk) Inhibítory matričných metaloproteináz, spôsoby ich výroby a farmaceutické kompozície na ich báze
US5665753A (en) Cytokine inhibiting imidazole substituted hydroxamic acid derivatives
US7056932B2 (en) Heterocyclyl substituted 1-alkoxy acetic acid amides
JPH10195037A (ja) フェノール誘導体
JP2002513781A (ja) メチオニンアミノペプチダーゼ−２の置換β−アミノ酸阻害剤
JP5314597B2 (ja) 置換酒石酸の誘導体及びβ−セクレターゼ阻害剤を調製するための使用
MXPA98010201A (en) Derivatives in n- (4-carbamimido-fenil) -fenilglicinam
US20020151595A1 (en) Carboxylic acid amides having antithrombotic activity
PL193297B1 (pl) Pochodne N-(karbamimidofenylo)-glicynamidu, sposób ich wytwarzania i ich zastosowanie oraz zawierające je preparaty farmaceutyczne
HU195644B (en) Process for producing new phenyl-acetonitril derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components
CA2436837A1 (en) Carboxylic acid amides, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
EP1140818B1 (en) Amidomalonamides and their use as inhibitors of matrix metalloproteinase

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 19981203