CZ396998A3 - N-(4-karbamimidoylfenyl) glycinamidové deriváty - Google Patents

N-(4-karbamimidoylfenyl) glycinamidové deriváty Download PDF

Info

Publication number
CZ396998A3
CZ396998A3 CZ983969A CZ396998A CZ396998A3 CZ 396998 A3 CZ396998 A3 CZ 396998A3 CZ 983969 A CZ983969 A CZ 983969A CZ 396998 A CZ396998 A CZ 396998A CZ 396998 A3 CZ396998 A3 CZ 396998A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
benzyloxy
alkyl
methoxyphenyl
carbamimidoylphenylamino
acetamide
Prior art date
Application number
CZ983969A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ295105B6 (cs
Inventor
Katrin Gröbke
Yu-Hua Ji
Sabine Wallbaum
Lutz Weber
Jean Ackermann
Original Assignee
F. Hoffmann - La Roche Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by F. Hoffmann - La Roche Ag filed Critical F. Hoffmann - La Roche Ag
Publication of CZ396998A3 publication Critical patent/CZ396998A3/cs
Publication of CZ295105B6 publication Critical patent/CZ295105B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/58—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton
    • C07C255/59—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C257/00—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines
    • C07C257/10—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines
    • C07C257/18—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines having carbon atoms of amidino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C259/12—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. N-hydroxyamidines
    • C07C259/18—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. N-hydroxyamidines having carbon atoms of hydroxamidine groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/62—Compounds containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylcarbamates
    • C07C271/64—Y being a hydrogen or a carbon atom, e.g. benzoylcarbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/08—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/21—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/45—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups at least one of the singly-bound nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylaminosulfonamides
    • C07C311/46—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/69—Two or more oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D215/14—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/60—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Description

Podstata vynálezu
Vynález se týká nových N-(4-karbamimidoylfenyl)glycinamidových derivátů, zejména derivátů obecného vzorce
ve kterém
E znamená atom vodíku nebo hydroxylovou skupinu,
Q znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu, ▼
- 01-2684-98 Ho
R znamená arylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu nebo alkylovou skupinu, která je substituovaná R1, R2 a R3,
R1 znamená atom vodíku, karboxylovou skupinu, COO-alkylovou skupinu nebo arylovou skupinu,
R2 znamená atom vodíku, arylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu,
R3 znamená atom vodíku, arylovou skupinu nebo (v poloze jiné než je poloha a vzhledem k atomu dusíku, na který je alkylová skupina R navázána) hydroxylovou skupinu, alkoxyskupinu nebo případně chráněnou aminoskupinu,
N(Q,R) znamená karboxylovou skupinu nebo COO-alkylovou skupinu substituovanou pyrrolidinoskupinou, piperidinoskupinu nebo 1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-yl, přičemž tři z radikálů X1 až X4 znamenají nezávisle na sobě skupinu C(Ra), C(Rb) nebo C(Rc) a čtvrtý radikál znamená skupinu C(Rd) nebo atom dusíku,
Ra až Rd znamenají nezávisle na sobě atom vodíku, hydroxylovou skupinu, nitroskupinu, dialkylaminoskupinu, atom halogenu, alkylovou skupinu, alkoxyskupinu, aryloxyskupinu, aralkyloxyskupinu, heteroarylalkyloxyskupinu, heterocyklylalkyloxyskupinu, karboxylovou skupinu, COO-alkylovou skupinu, NHS02-alkylovou skupinu, NHS02-arylovou skupinu, NHCO-alkylovou skupinu, NHCOarylovou skupinu, NHCOO-alkylovou skupinu, NHCO-alkylNH2, NHCO-alkyl-NH-G, aralkyl-CONH, alkyl-O-alkyl-CONH, aryl-O-alkyl-CONH, alkyl-COOH, alkyl-COO-alkylovou skupinu, O-alkyl-COOH nebo O-alkyl-COO-alkylovou skupinu nebo • · • · · ·
01-2684-98 Ho dvě sousední skupiny Ra až Rd společně znamenají alkylendioxyskupinu, přičemž maximálně tři radikály Ra až Rd mají stejný význam a X1 neznamená CCOOH nebo CCOOalkylovou skupinu,
G znamená aminovou ochrannou skupinu a radikálů G1 a G2 znamená atom vodíku alkylovou aroylovou a druhý skupinu, skupinu, j eden z radikál znamená atom vodíku, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu, alkanoyl-0CH2, aroyl-OCH2 nebo skupinu C00-R3 nebo 0C0-R3, Rg případně znamená atom halogenu, hydroxylovou skupinu, alkoxyskupinu, karboxylovou skupinu nebo COO-alkylovou skupinu substituovanou alkylem, a jejich hydrátů nebo solvátů a fyziologicky přijatelných solí.
Vynález se dále týká způsobů přípravy výše uvedených sloučenin, farmaceutických přípravků obsahujících tyto sloučeniny a použití těchto sloučenin při přípravě farmaceutických přípravků.
Příklady fyziologicky přijatelných solí těchto sloučenin obecného vzorce I jsou soli s fyziologicky tolerantními minerálními kyselinami, například kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou sírovou, kyselinou siřičitou nebo kyselinou fosforečnou; nebo s organickými kyselinami, například kyselinou methansulfonovou, kyselinou p-toluensulfonovou, kyselinou octovou, kyselinou trifluoroctovou, kyselinou citrónovou, kyselinou fumarovou, kyselinou maleinovou, kyselinou vinnou, kyselinou sukcinovou nebo kyselinou salicylovou.
• · · ·
01-2684-98 Ho
Sloučeniny obecného vzorce I lze solvátovat a zejména hydratovat. Hydrataci lze provádět během přípravy nebo pozvolna, jako následek hygroskopičnosti zpočátku bezvodé sloučeniny obecného vzorce I.
Sloučeniny obecného vzorce I obsahují alespoň jeden asymetrický atom uhlíku a mohou tedy existovat jako směs enantiomerů nebo jako opticky čisté sloučeniny.
Výraz „alkylová skupina, jak je zde uveden, zahrnuje jako takový nebo v kombinaci, například v COO-alkylové skupině, alkoxyskupině, dialkylaminoskupině, aralkyloxyskupině, heteroarylalkyloxyskupině, heterocyklylalkyloxyskupině, NHS02-alkylové skupině, NHCO-alkylové skupině, aralkyl-CONH, alkyl-O-alkyl-CONH, alkyl-COOH, CCOO-alkylové skupině, alkanoylové skupině apod., přímou nebo větvenou skupinu obsahující až 6, výhodně až 4, atomy uhlíku. Příkladem alkylové skupiny jsou například methylová skupina, ethylová skupina a butylová skupina. Výraz „arylová skupina jako taková nebo v kombinaci, například v aryloxyskupině, aralkylové skupině, NHS02-arylové skupině, NHCO-arylové skupině, aralkyl-CONH, aryl-O-alkyl-CONH, aroylové skupině apod., označuje skupiny, například fenylovou skupinu nebo naftylovou skupinu, které mohou být substituovány, například halogenem, jakým je brom, fluor nebo chlor; alkoxyskupinou, jakou je například methoxyskupina, ethoxyskupina alkylendioxyskupinou, například hydroxylovou skupinou, nitroskupinou, aminoskupinou, amidinoskupinou, sulfamoylovou skupinou, fenylovou skupinou, fenoxyskupinou, karboxylovou skupinou nebo C00alkylovou skupinou, například COOCH3 nebo COOC2H5. Příklady arylových skupin zahrnují fenylovou skupinu a nebo propoxyskupina; methylendioxyskupinou;
• · • ·
01-2684-98 Ho amidinofenylovou skupinu, příklady aralkylových skupin zahrnují benzylovou skupinu, fenethylovou skupinu, naftylmethylovou skupinu, monomethoxybenzylovou skupinu nebo dimethoxybenzylovou skupinu, aminobenzylovou skupinu nebo nitrobenzylovou skupinu, příklady aryloxyskupin zahrnují fenoxyskupinu nebo methoxykarbonylfenoxyskupinu, příklady aralkylových skupin zahrnují benzyloxyskupinu, nitrobenzyloxyskupinu, bromobenzyloxyskupinu, dichlorobenzyloxyskupinu, methoxybenzyloxyskupinu, fenoxybenzyloxyskupinu, fenethoxyskupinu nebo bifenylylmethoxyskupinu. Výraz „cykloalkylová skupina označuje nasycené skupiny se 3 až 7 atomy uhlíku, které jsou navázány přes alkylovou skupinu. Příkladem těchto skupin je cyklopropylmethylová skupina. Výraz „heteroarylalkylová skupina jako takový nebo v „heteroarylalkoxyskupině označuje pětičlennou až desetičlennou aromatickou skupinu, která je navázána přes alkylovou skupinu resp. alkoxyskupinu a která je tvořena jedním nebo dvěmi kruhy a obsahuje jeden nebo více atomů dusíku. Příkladem těchto skupin jsou imidazolylethylová skupina a indolylethylová skupina resp. pyridinylmethoxyskupina, indolylmethoxyskupina, chinolylmethoxyskupina nebo isochinolylmethoxyskupina. Výraz „heterocyklylalkoxyskupina označuje pětičlennou až desetičlennou nasycenou nebo nenasycenou nearomatickou skupinu, která je navázána přes alkoxyskupinu a obsahuje jeden nebo dva kruhy a jeden nebo více heteroatomů, jakými jsou atom dusíku, atom kyslíku a/nebo síry. Příklady těchto skupin jsou morfolinyethoxyskupina, thiomorfolinyl-ethoxyskupina a tetrahydrochinolylmethoxyskupina. Příklady COO-alkylové skupiny, NHS02-alkylové skupiny a NHS02-arylové skupiny jsou COOCH3, NHSO2CH3 resp. NHSO2C6H5. Příkladem alkylendioxyskupiny je methylendioxyskupina.
• ·
01-2684-98 Ho »· » · » · • ··
Výhodnými sloučeninami obecného vzorce I jsou ty sloučeniny, ve kterých R1 znamená arylovou skupinu, zejména fenylovou skupinu nebo amidinofenylovou skupinu; aralkylovou skupinu, zejména benzylovou skupinu, fenethylovou skupinu, naftylmethylovou skupinu, monomethoxybenzylovou skupinu nebo dimethoxybenzylovou skupinu, aminobenzylovou skupinu nebo nitrobenzylovou skupinu; benzhydrylovou skupinu; cykloalkylalkylovou skupinu, zejména cyklopropylmethylovou skupinu; nebo heteroarylalkylovou skupinu, zejména imidazolylethylovou skupinu nebo indolylethylovou skupinu.
Výhodnými sloučeninami obecného vzorce I jsou dále ty sloučeniny, ve kterých Q znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu a/nebo ve kterých R znamená arylovou skupinu, například fenylovou skupinu, amidinofenylovou skupinu nebo karboxyfenylovou skupinu nebo ve kterých R znamená alkylovou skupinu, která je substituována R1, R2 a R3 a ve kterých R1 znamená karboxylovou skupinu nebo COOalkylovou skupinu, R2 znamená arylovou skupinu nebo atom vodíku a R3 znamená arylovou skupinu, atom vodíku, aminoskupinu nebo chráněnou aminoskupinu nebo ve kterých R1 znamená atom vodíku, R2 znamená arylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu a R3 znamená atom vodíku nebo hydroxylovou skupinu.
• · · · · ·
01-2684-98 Ho ·· ·· • · · · · • · · · · • ··· · · · • · · · • · · · · · · ·· ·· • · · · · • · · · t • · · · · · · · • · · • · · · ·
Alkylovými skupinami R, substituovanými substituentem R1, R2 a R3 jsou methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina a isopropylová skupina.
Výhodnými arylovými skupinami R, R1, R2 nebo R3 jsou fenylové skupiny, které jsou substituovány karboxylovou skupinou, COO-alkylovou skupinou, například COOCH3 nebo COOC2H5; nitroskupinou, aminoskupinou, SO2NH2 nebo jednou nebo dvěma hydroxylovými skupinami nebo alkoxyskupinami, například OCH3 nebo OC2H5.
Výhodnými cykloalkylovými skupinami R nebo R2 jsou cyklopentylové skupiny, případně substituované karboxylovou skupinou nebo COO-alkylovou skupinou.
Výhodnými heteroarylovými skupinami R2 jsou imidazolylová skupina, indolylová skupina a pyridinylová skupina.
Výhodnými COO-alkylovými skupinami R1 jsou COOCH3 a COOC2H5.
Výhodnou chráněnou aminoskupinou R3 je NH-Boc (t-butoxykarbonylaminoskupina).
Výhodnými sloučeninami obecného vzorce I jsou dále ty sloučeniny, ve kterých jeden z radikálů G1 nebo G2 znamená hydroxylovou skupinu nebo COO-alkylovou skupinu, například COOCH3 nebo C00C2Hs.
Výhodnými sloučeninami obecného vzorce I jsou dále ty sloučeniny, ve kterých X1 znamená skupinu C(Ra), ve které Ra znamená atom vodíku, hydroxylovou skupinu, nitroskupinu, atom halogenu, zejména fluoru; alkoxyskupinu, zejména
01-2684-98 Ho ♦· · · · · ·· ·« • · · · · · • · · · · • · · · · · · • · · · • *·· ·· ··
methoxyskupinu; NHS02-alkylovou skupinu nebo NHS02-arylovou skupinu, zejména methansulfonylaminoskupinu nebo fenylsulfonylaminoskupinu a/nebo ve kterých X znamená skupinu C(Rb), ve které Rb znamená atom vodíku, hydroxylovou skupinu, nitroskupinu, alkylovou skupinu, zejména methylovou skupinu; alkoxyskupinu, zejména methoxyskupinu, ethoxyskupinu nebo butoxyskupinu; aryloxyskupinu, zejména fenoxyskupinu; aralkyloxyskupinu, zejména benzyloxyskupinu a/nebo ve kterých X3 znamená skupinu C(RC), ve které Rc znamená atom vodíku, hydroxylovou skupinu, nitroskupinu, dialkylaminoskupinu, zejména dimethylaminoskupinu; halogen, zejména brom; alkylovou skupinu, zejména methylovou skupinu; alkoxyskupinu, zejména methoxyskupinu, ethoxyskupinu nebo propoxyskupinu; aryloxyskupinu, zejména methoxykarbonylfenoxyskupinu; aralkyloxyskupinu, zejména benzyloxyskupinu, nitrobenzyloxyskupinu, bromobenzyloxyskupinu, dichlorobenzyloxyskupinu, methoxybenzyloxyskupinu, fenoxybenzyloxyskupinu, fenethoxyskupinu nebo bifenylylmethoxyskupinu; heteroarylalkyloxyskupinu, zejména pyridinylmethoxyskupinu, indolylmethoxyskupinu, chinolylmethoxyskupinu nebo isochinolylmethoxyskupinu; nebo heterocyklickou alkyloxyskupinu, zejména morfolinylethoxyskupinu, thiomorfolinylethoxyskupinu nebo tetrahydrochinolinylmethoxyskupinu, nebo ve kterých Rb a R° společně tvoří alkylendioxyskupinu, zejména methylendioxyskupinu a/nebo ve které X4 znamená skupinu C(Rd), ve které Rd znamená atom vodíku, nitroskupinu, alkoxyskupinu, zejména methoxyskupinu; nebo aralkoxyskupinu, zejména benzyloxyskupinu.
• ♦ · 4 · ·
01-2684-98 Ho ·· ·<
• * · · 9 9 • · · · · ·
999 9 9 99
9 9 9 9
9999 99 99 9 • · • · 9 9
9
9 «
·
Výhodnými sloučeninami obecného vzorce I jsou dále ty sloučeniny, ve kterých X1 až X4 znamenají nezávisle na sobě skupinu C(Ra) až C(Rd), ve kterých Ra až Rd znamenají NHCOalkylovou skupinu, například NH-acetylovou skupinu, NHCOarylovou skupinu, například NH-benzoylovou skupinu, NHCOOalkylovou skupinu, například NHCOOCH3, NHCO-alkylovou skupinu (případně chráněnou aminoskupinu), například NHCOCH2NH2, NHCOCH2CH2NH2 a NHC0CH2NH-Boc, aralkyl-CONH, například benzyl-CONH, alkyl-O-alkyl-CONH, například CH3OCH2CONH; alkyl-COOH, například CH2CH2COOH, O-alkyl-COOH, například O(CH2)i nebo 3COOH a OCH (CH3) COOH; aryloxyskupinu, například OC6H4COOH, a aralkyloxyskupinu, například OCH2C6H4COOH, ve kterých může být namísto karboxylové skupiny přítomna COO-alkylová skupina, například COO(CH3 nebo C2H5) .
Výhodnými sloučeninami obecného vzorce I jsou dále ty sloučeniny, ve kterých jeden z radikálů X1 až X4 znamená atom dusíku a ostatní tři nezávisle na sobě znamenají skupinu C(Ra), C(Rb) nebo C(Rc) a zejména ve kterých jedna ze skupin Ra, Rb a Rc znamená atom vodíku a zbývající dvě znamenají nižší alkoxyskupinu, například methoxyskupinu nebo ethoxyskupinu.
Výhodnými sloučeninami obecného vzorce I jsou dále ty sloučeniny, ve kterých jedna ze skupin G1 a G2 znamená atom vodíku a druhá skupina znamená aroylovou skupinu, zejména benzoylovou skupinu případně substituovanou halogenem, například fluorobenzoylovou skupinu, alkyl-C00CH2-benzoylovou skupinu nebo fenyl-COOCH2-benzoylovou skupinu, nebo znamená halogenoalkyl-OCO, například trichloroethyl-OCO.
Zvláštní důležitost je přikládána sloučeninám, ve kterých E, G1, G2 a Q znamenají atom vodíku a/nebo
01-2684-98 Ho ·♦ «·ύ· «· ·* « « · · * • · · · « '·· « « • · · ···«. ·« · ··· ··« * · ·» ·· ve kterých R znamená alkylovou skupinu substituovanou substituentem R1, R2 a R3, zejména methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu, zejména pokud R1 znamená arylovou skupinu, konkrétně fenylovou skupinu nebo karboxylovou skupinu, R2 znamená atom vodíku nebo arylovou skupinu, konkrétně fenylovou skupinu, a R3 znamená atom vodíku a/nebo ve kterých X1 až X4 znamenají skupinu C(Ra) až C(Rd), zejména skupinu, ve které Ra znamená atom vodíku, aralkyloxyskupinu, konkrétně karboxybenzyloxyskupinu; NHS02-arylovou skupinu, konkrétně fenylsulfonylaminoskupinu; aralkyl-CONH, konkrétně fenylacetylaminoskupinu nebo O-alkyl-COOH, konkrétně karboxymethoxyskupinu, Rb znamená atom vodíku nebo alkoxyskupinu, konkrétně methoxyskupinu nebo ethoxyskupinu, Rc znamená atom vodíku, alkoxyskupinu, konkrétně methoxyskupinu nebo aralkyloxyskupinu, konkrétně benzyloxyskupinu, a Rd znamená atom vodíku nebo alkoxyskupinu, konkrétně methoxyskupinu.
Příklady takových sloučenin jsou:
(R,S)-N-benzyl-2-(4-benzyloxy-3-ethoxyfenyl)-2-(4-karbamimidoylfenylamino)acetamid,
2-(2-fenylsulfonylamino-4-benzyloxy-5-methoxyfenyl)-Nbenzyl-2-(4-karbamimidoylfenylamino)acetamid a dále kyselina (RS)-[2-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-(4-karbamimidoylfenylamino)acetylamino]difenyloctová, kyselina (RS)- a (SR)-3-[(RS)-2-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-(4-karbamimidoylfenylamino)acetylamino]-3fenylpropionová, kyselina (S)-[(R)-2-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-(4-karbamimidoylfenylamino)acetylamino]fenyloctová, • · • · · ·
01-2684-98 Ho kyselina (S)-[(S)-(4-karbamimidoylfenylamino)-2-(3,5-dimethoxyf enyl) acetylamino]fenyloctová, kyselina (RS) -3- [2- [benzylkarbamoyl- (4-karbamimidoylfenylamino )methyl]-4,5-dimethoxyfenoxymethyl]benzoová, kyselina (RS)-[2-[benzylkarbamoyl-(4-karbamimidoylfenylamino) methyl] -4,5-dimethoxyfenoxy]octová, kyselina (S)-[(R)-2-(2-fenylsulfonylamino-4-benzyloxy-5methoxyfenyl)-2-(4-karbamimidoylfenylamino)acetylamino]fenyloctová, kyselina (S)-[(S)-2-(2-fenylsulfonylamino-4-benzyloxy-5methoxyfenyl)-2-(4-karbamimidoylfenylamino)acetylamino]fenyloctová, kyselina (S)-[(R)-2-(4-benzyloxy-5-methoxy-2-fenylacetylaminofenyl)-2-(4-karbamimidoylfenylamino)acetylamino]fenyloctová, kyselina (S)-[(S)-2-(4-benzyloxy-5-methoxy-2-fenylacetylaminofenyl)-2-(4-karbamimidoylfenylamino)acetylamino]fenyloctová.
Dalšími příklady sloučenin obecného vzorce I jsou následující sloučeniny:
kyselina (S)-2-[(R)-2- (4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-(4karbamimidoylfenylamino)acetylamino]propionová, kyselina (S)-2-[(S)-2-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-(4karbamimidoylfenylamino)acetylamino]propionová, kyselina (S)-2-[(R)-2-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-(4karbamimidoylfenylamino)acetylamino]-3-fenylpropionová, kyselina (S)-2-[(S)-2-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-(4karbamimidoylfenylamino)acetylamino]-3-fenylpropionová, kyselina (S)-2-[(R)-2-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-(4karbamimidoylfenylamino)acetylamino]-3-(4-hydroxyfenyl)propionová, • · • · · · • ·
01-2684-98 Ho
kyselina (S)-2- [ (S)-2-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl) -2-(4karbamimidoylfenylamino)acetylamino]-3-(4-hydroxyfenyl)propionová, kyselina (S)-1-[(R)- a -[(S)-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)(4-karbamimidoylfenylamino) acetyl] pyrrolidin-2-karboxylová, kyselina (RS)-2-[2-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-(4-karbamimidoyl)fenylamino)acetylamino]-2-methylpropionová, kyselina (S)-[[(R)-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-(4-karbamimidoylfenylamino)acetyl]methylamino]fenyloctová, kyselina (S)-[[(S)-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-(4-karbamimidoylfenylamino)acetyl]methylamino]fenyloctová, kyselina (RS)- a (SR)-1-[(RS)-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)(4-karbamimidoylfenylamino)acetyl]pyrrolidin-3-karboxylová, kyselina (RS)- nebo (SR)-2-[(RS)-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-(4-karbamimidoylfenylamino)acetyl]-1,2,3,4tetrahydroisochinolin-3-karboxylová, kyselina (RS)-1-[2-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-(4-karbamimidoylf enylamino) acetylamino]cyklopentankarboxylová, kyselina (S)-2-[(R)-2-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-(4karbamimidoylfenylamino)acetylamino]-4-terč.-butoxykarbonylaminobutyrová, kyselina (S)-2-[(S)-2-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-(4karbamimidoylfenylamino)acetylamino]-4-terc.-butoxykarbonylaminobutyrová, kyselina (S)-2-[(R)-2-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-(4karbamimidoylfenylamino)acetylamino]-3-terc.-butoxykarbonylaminopropionová, kyselina (S)-2-[(S)-2-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-(4karbamimidoylfenylamino)acetylamino]-3-terc.-butoxykarbonylaminopropionová, kyselina (RS)-2-[2-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-(4-karbamimidoylf enylamino) acetylamino]benzoová, e · • ·
01-2684-98 Ho • · · · · kyselina (RS)-3-[2-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-(4-karbamimidoylfenylamino)acetylamino]benzoová, kyselina (RS)-4-[2-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-(4-karbamimidoylfenylamino)acetylamino]benzoová, kyselina (E)- a/nebo (Z)-(S)-2-[ (R) - a —[(S)—2—(4— benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-[4-(N-hydroxykarbamimidoyl)fenylamino]acetylamino]propionová, kyselina (E)- a/nebo (Z)-(S)-2-[(R)-2-(4-benzyloxy-3methoxyfenyl)-2-[4-(N-hydroxykarbamimidoyl)fenylamino]acetylamino]-3-fenylpropionová, kyselina (E)- a/nebo (Z)-(S)-2-[(S)-2-(4-benzyloxy-3methoxyfenyl)-2-[4-(N-hydroxykarbamimidoyl)fenylamino]acetylamino]-3-fenylpropionová, kyselina (E)- a/nebo (Z)-(S)-2-[(R)- a -[(S)-2-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-[4-(N-hydroxykarbamimidoyl)fenylamino] acetylamino]-3-(4-hydroxyfenylpropionová, kyselina (E)- a/nebo (Z)-(S)-1-[(R)- a - [ (S)-(4-benzyloxy3-methoxyfenyl)-[4-(N-hydroxykarbamimidoyl)fenylamino]acetyl]-pyrrolidin-2-karboxylová, kyselina (E)— a/nebo (Z)-(RS)-2-[2-(4-benzyloxy-3methoxyfenyl)-2-[4-(N-hydroxykarbamimidoyl)fenylamino]acetylamino]-2-methylpropionová, kyselina (E)- a/nebo (Z)-(S)[[(R)- a -[[(S)-(4-benzyloxy-3methoxyfenyl)-[4-(N-hydroxykarbamimidoyl)fenylamino] acetyl]methylamino]-fenyloctová, kyselina (E)- a/nebo (Z)-(RS)- a -(SR)-1-[(RS)-(4benzyloxy-3-methoxyfenyl)-[4-(N-hydroxykarbamimidoyl)fenylamino]acetyl]pyrrolidin-3-karboxylová, kyselina (E)- a/nebo (Z)-(RS)- a -(SR)-2-[(RS)-(4benzyloxy-3-methoxyfenyl)-[4-(N-hydroxykarbamimidoyl)fenylamino] acetyl]-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-karboxylová, • · ··
01-2684-98 Ho • · • · ϊ, kyselina (E) — a/nebo (Z)-(RS)-1-[2-(4-benzyloxy-3methoxyfenyl)-2-[4-(N-hydroxykarbamimidoyl)fenylamino]acetylamino]cyklopentankarboxylová, kyselina (E)- a/nebo (Z)-(RS)-[2-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-[4-(N-hydroxykarbamimidoyl)fenylamino]acetylamino] difenyloctová, kyselina (S)—2-[(R) a [(S)-2-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)2-[4-[(E)- a/nebo [(Z)-N-hydroxykarbamimidoyl)fenylamino]acetylamino]-4-terč.-butoxykarbonylaminobutyrová, kyselina (S)-2-[(R) a [ (S)-2-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)2- [4-[(E)- a/nebo [(Z)-N-hydroxykarbamimidoyl]fenylamino]acetylamino]-3-terc.-butoxykarbonylaminopropionová, kyselina (E)- a/nebo (Z)-(RS)-3-[2-(4-benzyloxy-3methoxyfenyl)-2-[4-(N-hydroxykarbamimidoyl)fenylamino]acetylamino]-3-terc.-butoxykarbonylaminopropionová, kyselina (E)- a/nebo (Z)-(RS)-4-[2-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-[4-(N-hydroxykarbamimidoyl)fenylamino]acetylamino] benzoová, kyselina (E)- a/nebo (Z)-(RS)- a -(SR)-3-[(RS)-2-(4benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-[4-(N-hydroxykarbamimidoyl)fenylamino]acetylamino]-3-fenylpropionová, kyselina (S)-4-amino-2-[(R)- a [(S)-2-(4-benzyloxy-3methoxyfenyl)-2-(karbamimidoylfenylamino)acetylamino]butyrová, kyselina (S)-3-amino-2-[(R)- a [(S)-2-(4-benzyloxy-3methoxyfenyl)-2-(karbamimidoylfenylamino)acetylamino]propionová, kyselina (E)- a/nebo (Z)-(S)[(R) nebo [(S)-2-(4-benzyloxy3- methoxyfenyl)-2-[4-(N-hydroxykarbamimidoyl)fenylamino]acetylaminofenyloctová, kyselina (S) [ (S)-2-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-(4-karbamimidoylfenylamino)acetylamino]fenyloctová,
01-2684-98 Ho ·· *· ·· • · · · » · · · • · · · · · • · ··· ·· kyselina (R)[(R)-2-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-(4-karbamimidoylfenylamino)acetylamino]fenyloctová, kyselina (R) [(S)-2-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-(4-karbamimidoylfenylamino)acetylamino]fenyloctová, ethyl (E)- a/nebo (Z)-(S)-3-(4-aminofenyl)-2-[ (R)- a —[(S)—
2- (4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-[4-(N-hydoxykarbamimidoyl)fenylamino]acetylamino]propionát, ethyl (S)-3-(4-aminofenyl)-2-[(R)- a -[(S)-2-(4-benzyloxy3- methoxyfenyl)-2-(4-karbamimidoylfenylamino)acetylamino ]propionát, kyselina (S)-3-(4-aminofenyl)-2-[(R)-2-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-(4-karbamimidoylfenylamino)acetylamino]propionová, kyselina (S)-3-(4-aminofenyl)-2-[(S)-2-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2~(4-karbamimidoylfenylamino)acetylamino]propionová, kyselina (S)-[(R)-2-(4-karbamimidoylfenylamino)-2-(3,5-dimethoxyfenyl)acetylamino]fenyloctová, (RS)-2-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-(4-karbamimidoylfenylamino)-N-[2-(3,4-dihydroxyfenyl)ethyl]acetamid, (RS)-N-benzyl-2-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-(4-karbamimidoylfenylamino)-N-methylacetamid, (RS)-2-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-(4-karbamimidoylfenylamino)-N-[2-(4-sulfamoylfenyl)ethyl]acetamid, (RS)-2-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-(4-karbamimidoylfenylamino)-N-(2-pyridin-2-ylethyl)acetamid, (RS)-N-[2-(4-aminofenyl)ethyl]-2-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-(4-karbamimidoylfenylamino)acetamid, (R) -2-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-(4-karbamimidoylfenylamino)-N-[(R)-2-hydroxy-l-fenylethyl]acetamid, (S) -2-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-(4-karbamimidoylfenylamino)-N-[(R)-2-hydroxy-l-fenylethyl]acetamid, • · · ·
01-2684-98 Ho • · · · · · · • · · · · · * • * · · ··· ··· • · · · · ·» « ·· ·« (R) -2-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-(4-karbamimidoylfenylamino)-N-[(S)-2-hydroxy-l-fenylethyl]acetamid, (S) -2-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-(4-karbamimidoylfenylamino)-N-[(S)-2-hydroxy-l-fenylethyl]acetamid, (R) -2-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-(4-karbamimidoylfenylamino)-N-[(R)-1-fenylethyl]acetamid, (S) -2-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-(4-karbamimidoylfenylamino)-N-[(R)-1-fenylethyl]acetamid, (R) -2-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-(4-karbamimidoylfenylamino)-N-[(S)-1-fenylethyl]acetamid, (S) -2-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-(4-karbamimidoylfenylamino)-N-[(S)-1-fenylethyl]acetamid, (E)- a/nebo (Z)-(RS)-N-benzyl-2-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-[4-(N-hydroxykarbamimidoyl)fenylamino]-N-methylacetamid, (E)- a/nebo (Z)-(RS)-2-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-[4(N-hydroxykarbamimidoyl)fenylamino]-N-[2-(4-sulfamoylfenyl)ethyl]acetamid, (E)- a/nebo (Z)-(RS)-2-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-[4(N-hydroxykarbamimidoyl)fenylamino]-N-(2-pyridin-2-ylethyl)acetamid, (E)- a/nebo (Z)-(RS)-2-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-[4(N-hydroxykarbamimidoyl)fenylamino]-N-[2-(4-nitrofenyl) ethyl]acetamid, (E) — a/nebo (Z)-(R)-2-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-[4-(Nhydroxykarbamimidoyl)fenylamino]-N-[(R)-(2-hydroxy-lfenylethyl] acetamid, (E)— a/nebo (Z)-(S)-2-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-[4-(Nhydroxykarbamimidoyl)fenylamino]-N-[(R)-(2-hydroxy-lfenylethyl] acetamid,
01-2684-98 Ho ·♦ · ·· «· ·« • · · · • · · · • · · · · · (E)- a/nebo (Z)-(R)-2-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-[4-(Nhydroxykarbamimidoyl)fenylamino]-N-[(S)-2-hydroxy-lfenylethyl]acetamid, (E)— a/nebo (Z)-(S)-2-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-[4-(Nhydroxykarbamimidoyl)fenylamino]-N-[(S)-(2-hydroxy-lfenylethyl]acetamid, (E)- a/nebo (Z)-(R)-2-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-[4-(Nhydroxykarbamimidoyl)fenylamino]-N-[(R)-1-fenylethyl]acetamid, (E)- a/nebo (Z)-(S)-2-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-[4-(Nhydroxykarbamimidoyl)fenylamino]-N-[(R)-1-fenylethyl]acetamid, (E)- a/nebo (Z)-(R)-2-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-[4-(Nhydroxykarbamimidoyl)fenylamino]-N-[(S)-1-fenylethyl]acetamid, (E)— a/nebo (Z)-(S)-2-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-[4-(Nhydroxykarbamimidoyl)fenylamino]-N-[(S)-1-fenylethyl]acetamid, (RS)-N-[2-[benzylkarbamoyl-(4-karbamimidoylfenylamino)methyl]-5-benzyloxy-4-methoxyfenyl]benzamidacetát, methyl (RS)-[2-[benzylkarbamoyl-(4-karbamimidoylfenylamino)methyl]-5-benzyloxy-4-methoxyfenyl]karbamátacetát, (RS)-2-(2-acetylamino-4-benzyloxy-5-methoxyfenyl)-N-benzyl2-(4-karbamimidoylfenylamino)acetamid, (RS)-N-benzyl-2-(4-benzyloxy-5-methoxy-2-fenylacetylaminofenyl)-2-(4-karbamimidoylfenylamino)acetamid, (RS)-N-benzyl-2-(4-karbamimidoylfenylamino)-2-(4,5-dimethoxy-2-fenylacetylaminofenyl)acetamid, methyl (RS)-[2-[benzylkarbamoyl-(4-karbamimidoylfenylamino) methyl] -4,5-dimethoxyfenyl]-karbamát, (RS)-N-[2-[benzylkarbamoyl-(4-karbamimidoylfenylamino)methyl]-4,5-dimethoxyfenyl]benzamid, ·· ·· · • · • ·
01-2684-98 Ho • ·· (RS) -N- [2- [benzylkarbamoyl- (4-karbamimidoylfenylamino) methyl]-4-methoxyfenyl]benzamid, (RS)-2-(2-benzensulfonylamino-5-methoxyfenyl)-N-benzyl-2(4-karbamimidoylfenylamino)acetamid, (RS)-N-(2-[benzylkarbamoyl-[4-(N-hydroxykarbamimidoyl)fenylamino]methyl]-5-benzyloxy-4-methoxyfenyl)benzamid, methyl (RS)- (2-[benzylkarbamoyl-[4-(N-hydroxykarbamimidoyl) fenylamino]methyl]-5-benzyloxy-4-methoxyfenyl)karbamát, (E)- a/nebo (Z)-(RS)-2-(2-acetylamino-4-benzyloxy-5methoxyfenyl)-N-benzyl-2-[4-(N-hydroxykarbamimidoyl)fenylamino] acetamid, (E)- a/nebo (Z)-(RS)-N-benzyl-2-(4-benzyloxy-5-methoxy-2fenylacetylaminofenyl)-2-[4-(N-hydroxykarbamimidoyl)fenylamino] acetamid, (E)- a/nebo (Z)-(RS)-N-benzyl-2-(4,5-dimethoxy-2-fenylacetylaminofenyl)-2-[4-(N-hydroxykarbamimidoyl)fenylamino] acetamid, methyl (E) — a/nebo (Z)-(RS)-[2-[benzylkarbamoyl[4-(Nhydroxykarbamimidoyl)fenylamino]methyl]-4,5-dimethoxyfenyl]karbamát, (E)- a/nebo (Z)-(RS)-N-[2-[benzylkarbamoyl-[4-(N-hydroxykarbamimidoyl) fenylamino]methyl]-4,5-dimethoxyfenyl]benzamid, (E)- a/nebo (Z)-(RS)-N-[2-[benzylkarbamoyl-[4-(N-hydroxykarbamimidoyl) fenylamino]methyl]-4-methoxyfenyl]benzamid, (E)— a/nebo (Z)-(RS)-2-(2-fenylsulfonylamino-5-methoxyfenyl)-N-benzyl-2-[4-(hydroxykarbamimidoyl)fenylamino]acetamid, (RS)-N-benzyl-2-[4-benzyloxy-5-methoxy-2-(2-methoxyacetylamino)fenyl]-2-[4-N-(hydroxykarbamimidoyl)fenylamino] acetamid, • · • ·
01-2684-98 Ho
·· • · • · · ♦ ·
(RS)-N-benzyl-2-[4-benzyloxy-5-methoxy-2-(2-methoxyacetylamino)fenyl]-2-(4-karbamimidoylfenylamino)acetamid, terc.-butyl (RS)-[(2-[benzylkarbamoyl-[4-(N-hydroxykarbamimidoyl)fenylamino]methyl]-5-benzyloxy-4-methoxyfenylkarbamoyl)methyl]karbamát, (RS)-2-[2-(2-aminoacetylamino)-4-benzyloxy-5-methoxyfenyl]N-benzyl-2-(4-karbamimidoylfenylamino)acetamid, kyselina (RS)-4-[2-[benzylkarbamoyl-(4-karbamimidoylfenylamino )methyl]-4,5-dimethoxyfenoxymethyl]benzoová, kyselina (RS)-4-[2-[benzylkarbamoyl-(4-karbamimidoylfenylamino )methyl]-4,5-dimethoxyfenoxy]butyrová, kyselina (RS)-[2-[benzylkarbamoyl-(4-karbamimidoylfenylamino )methyl]-4-methoxyfenoxy]octová, kyselina (RS)-[2-[benzylkarbamoyl-(4-karbamimidoylfenylamino )methyl]-4,6-dimethylfenoxy]octová, kyselina (E)- a/nebo (Z)-(RS)-3-[2-[benzylkarbamoyl-[4-(Nhydroxykarbamimidoyl)fenylamino]methyl]-4,5-dimethoxyfenoxymethyl]benzoová, kyselina (E)- a/nebo (Z)-(RS)-[2-[benzylkarbamoyl-[4-(Nhydroxykarbamimidoyl)fenylamino]methyl]-4,5-dimethoxyfenoxy]octová, kyselina (E)- a/nebo (Z)-(RS)-4-[2-[benzylkarbamoyl-[4-(Nhydroxykarbamimidoyl)fenylamino]methyl]-4,5-dimethoxyfenoxymethyl]benzoová, kyselina (E)— a/nebo (Z)-(RS)-4-[2-[benzylkarbamoyl-[4-(Nhydroxykarbamimidoyl)fenylamino]methyl]-4,5-dimethoxyfenoxy]butyrová, kyselina (E)- a/nebo (Z)-(RS)-[2-[benzylkarbamoyl-[4-(Nhydroxykarbamimidoyl)fenylamino]methyl]-4-methoxyfenoxy]octová,
• · • ♦
01-2684-98 Ho ·· Φ· • · · · • · · · • » · · · · · • · ·· ♦· kyselina (E)— a/nebo (Z)-(RS)[2-[benzylkarbamoyl-[4-(Nhydroxykarbamimidoyl) fenylamino]methyl] -4,6-dimethylfenoxy]octová, kyselina (E)- a/nebo (Z)-(R)-2-[2-[(R)-benzylkarbamoyl-[4(N-hydroxykarbamimidoyl)fenylamino]methyl]-4,5-dimethoxyfenoxy]propionová, kyselina (E)- a/nebo (Z)-(R)-2-[2-[(S)-benzylkarbamoyl-[4(N-hydroxykarbamimidoyl)fenylamino]methyl]-4,5-dimethoxyfenoxy]propionová, kyselina (R)-2-[2-[(R)-benzylkarbamoyl-(4-karbamimidoylfenylamino)methyl]-4,5-dimethoxyfenoxy]propionová, kyselina (R)-2-[2-[(S)-benzylkarbamoyl-(4-karbamimidoylfenylamino)methyl]-4,5-dimethoxyfenoxy]propionová, kyselina (E)- a/nebo (Z)-(S)-2-[2-[(R)-benzylkarbamoyl-[4(N-hydroxykarbamimidoyl)fenylamino]methyl]-4,5-dimethoxyfenoxy]propionová, kyselina (E)— a/nebo (Z)-(S)-2-[2-[(S)-benzylkarbamoyl-[4(N-hydroxykarbamimidoyl)fenylamino]methyl]-4,5-dimethoxyfenoxy]propionová, kyselina (S)-2-[2-[(R)-benzylkarbamoyl-(4-karbamimidoylfenylamino)methyl]-4,5-dimethoxyfenoxy]propionová, kyselina (S)-2-[2-[(S)-benzylkarbamoyl-(4-karbamimidoylfenylamino)methyl]-4,5-dimethoxyfenoxy]propionová, kyselina (RS)-3-[4-[benzylkarbamoyl-(4-karbamimidoylfenylamino )methyl]-2-methoxyfenoxy]benzoová, kyselina (RS)-2-[4-[benzylkarbamoyl-(4-karbamimidoylfenylamino )methyl]-2-methoxyfenoxy]benzoová, kyselina (RS)-4-[4-[benzylkarbamoyl-(4-karbamimidoylfenylamino )methyl]-2-methoxyfenoxy]benzoová, kyselina (RS)-3-(4-[benzylkarbamoyl-[4-(N-hydroxykarbamimidoyl)fenylamino]methyl]-2-methoxyfenoxy)benzoová, #♦ ···· ·*
01-2684-98 Ho ·♦ * · · • « • ··· · · kyselina (RS)-4-(4-[benzylkarbamoyl-[4-(N-hydroxykarbamimidoyl)fenylamino]methyl]-2-methoxyfenoxy)benzoová, methyl (RS)-5-[benzylkarbamoyl-[4-(N-hydroxykarbamimidoyl)fenylamino]methyl]-2,3-dimethoxybenzoát, methyl (RS)-5-[benzylkarbamoyl-[4-karbamimidoylfenylamino)methyl]-2,3-dimethoxybenzoát, kyselina (RS)-5-[benzylkarbamoyl-(4-karbamimidoylfenylamino ) methyl] -2,3-dimethoxybenzoová, kyselina (RS)-2-(4-[benzylkarbamoyl-[4-(N-hydroxykarbamimidoyl)fenylamino]methyl]-2-methoxyfenoxy)benzoová, kyselina (E)- a/nebo (Z)-(RS)-3-[2-[benzylkarbamoyl-[4-(Nhydroxykarbamimidoyl)fenylamino]methyl]-4,5-dimethoxyfenyl]propionová, kyselina (RS)-3-[2-[benzylkarbamoyl-(4-karbamimidoylfenylamino )methyl]-4,5-dimethoxyfenyl]propionová, (E)— a/nebo (Z)-(RS)-2-(3-acetylaminofenyl)-N-benzyl-2-[4(N-hydroxykarbamimidoyl)fenylamino]acetamid, (RS)-2-(3-acetylaminofenyl)-N-benzyl-2-(4-karbamimidoylfenylamino)acetamid, (RS)-N-benzyl-2-(4-karbamimidoylfenylamino)-2-(3-nitrofenyl)acetamid, (RS)-N-benzyl-2-(4-karbamimidoylfenylamino)-2-(2,6dimethoxypyridin-4-yl)acetamid, (RS)-N-benzyl-2-(4-karbamimidoylfenylamino)-2-(4,6— dimethoxypyridin-2-yl)acetamid, (RS)-N-benzyl-2-(4-benzyloxy-3,5-dimethylfenyl)-2-(4karbamimidoylfenylamino)acetamid, (RS)-N-benzyl-2-(3-benzyloxy-5-propoxyfenyl)-2-(4karbamimidoylfenylamino)acetamidhydrochlorid, (RS)-N-benzyl-2-(3,5-bisbenzyloxyfenyl)-2-(4karbamimidoylfenylamino)acetamidhydrochlorid, • · · • · ·
01-2684-98 Ho
··· ·♦· • · ·· t· (RS)-N-benzyl-2-(4-karbamimidoylfenylamino)-2-(2,6diethoxypyridin-4-yl)acetamid, (RS)-N-benzyl-2-(4-benzyloxy-3-ethoxyfenyl)-2-[3-hydroxy-4(N-hydroxykarbamimidoyl)fenylamino]acetamid, (RS)-N-benzyl-2-(4-benzyloxy-3-ethoxyfenyl)-2-(4-karbamimidoyl-3-hydroxyfenylamino)acetamid, kyselina (S) [(R)— a [(S)-2-(2-fenylsulfonylamino-4-benzyloxy-5-methoxyfenyl)-2-[4-[(E)- a/nebo (Z)-N-hydroxykarbamimidoyl)fenylamino]acetylamino]fenyloctová, kyselina (S) [(R)— a [(S)-2-(4-benzyloxy-5-methoxy-2-fenylacetylaminofenyl)-2-]4-[(E)- a/nebo [(Z)-N-hydroxykarbamimidoyl]fenylamino]acetylamino]fenyloctová, acetát kyseliny (S)[(R)-2-(2-acetylamino-4-benzyloxy-5methoxyfenyl)-2-(4-karbamimidoylfenylamino)acetylamino)fenyloctová, kyselina (S)- [ (S)-2-(2-acetylamino-4-benzyloxy-5-methoxyfenyl)-2-(4-karbamimidoylfenylamino)acetylamino]fenyloctová, (RS)-N-[amino-(4-[[benzylkarbamoyl-(4-benzyloxy-3-ethoxyfenyl)methyl]amino]fenyl)methylen]-4-fluorobenzamid, (RS)-2-[[amino-(4-[[benzylkarbamoyl-(4-benzyloxy-3ethoxyfenyl)methyl]amino]fenyl)methylen]karbamoyl]benzylbenzoát,
2,2,2-trichloroethyl (RS)-[amino(4-[[benzylkarbamoyl(4-benzyloxy-3-ethoxyfenyl)methyl]amino]fenyl)methylen]karbamát, methyl (RS)-[amino-(4-[[benzylkarbamoyl-(4-benzyloxy-3ethoxyfenyl)methyl]amino]fenyl)methylen]karbamát.
Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu lze připravit
a) uvedením aldehydu obecného vzorce II ♦ ♦ ····
01-2684-98 Ho
do reakce s isonitrilem obecného vzorce Í^NC a 4-aminobenzamidinem obecného vzorce III
NH? lil
Ν'
I
G
nebo
b) převedením kyanoskupiny obsažené v příslušném nitrilu obecného vzorce IV
«4
4 ····
01-2684-98 Ho • * 4 · · 4 • 4 · 4 4 4
4 4 4 4 4 · · * · · « · • •Μ 44 44 φ
44 * 4 4 4 • 4 4 4
444 44·
4
44 na amidinoskupinu C (N-G1) NH-G2,
c) pokud je to žádoucí, funkční derivatizací reakční skupiny obsažené ve sloučenině obecného vzorce I a
d) pokud je to žádoucí, konverzí sloučeniny obecného vzorce I na fyziologicky přijatelnou sůl nebo konverzí soli sloučeniny obecného vzorce I na volnou kyselinu nebo bázi.
Reakce substituovaného benzaldehydu obecného vzorce II, isonitrilu obecného vzorce RNC a 4-aminobenzamidinu obecného vzorce III se výhodně provádí v rozpouštědle, například v methanolu, isopropanolu, ethanolu, dioxanu, tetrahydrofuranu nebo ve směsi rozpouštědel, například ve směsi tetrahydrofuranu a vody nebo isopropanolu a vody, výhodně za použití anorganické kyseliny, například kyseliny chlorovodíkové, kyseliny sírové nebo fluoridetherátu boritého, nebo organické kyseliny, například kyseliny toluensulfonové nebo v kyselinovém iontoměniči, například v přítomnosti katalyzátoru Amberlyst K10, při teplotě 0°C až 100°C, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I. Reakce substituovaného aldehydu obecného vzorce II, isonitrilu obecného vzorce R^C a 4-aminobenzonitrilu za podobných reakčních podmínek vede ke vzniku sloučenin obecného vzorce IV, ve kterých Q znamená atom vodíku.
Sloučeniny obecného vzorce IV lze rovněž získat
a) reakcí aldehydu obecného vzorce II, benzylisonitrilu a případně 2-hydroxylováného 4-aminobenzonitrilu v bezvodém methanolu a fluoridetherátu boritém,
b) následným zpracováním vodou, ·· ····
01-2684-98 Ho » * · · * · t · · · · 4 • ···»· · · • · · « · ► ·· · ·· ·· · • · · · • · · · ·· · ··· • * ·· ··
c) hydrolýzou výsledné sloučeniny obecného vzorce V
například výhodně v THF za použití hydroxidu lithného a následně
d) konverzí výsledné kyseliny obecného vzorce VI
na odpovídající nitril obecného vzorce IV reakcí s aminem obecného vzorce HN(R,Q) v rozpouštědle, například v DMF nebo dichloromethanu za přidání vazebného reakčního činidla, například benzotriazol-l-yloxytris(dimetylamino)fosfoniumhexafluorofosfátu (BOP), v přítomnosti karbodiimidu, například diisopropylkarbodiimidu nebo dicyklohexylkarbodiimidu a, pokud je to vhodné, terciálního aminu, například diisopropylaminu.
Sloučeniny obecného vzorce IV lze rovněž získat konverzí sloučeniny obecného vzorce IV, ve kterém jedna ze • « * · * ·
01-2684-98 Ho • · ··· ···* ♦· • · · * • · · · ··· ··· • « ·· ·· skupin X2, X3 a X4 znamená C-O-allylovou skupinu nebo C-Obenzylovou skupinu, na odpovídající fenol a, pokud je to žádoucí, následnou alkylací. Allylová skupina se výhodně izoluje v aprotickém rozpouštědle, například v tetrahydrofuranu (THF) za použití palladia jako katalyzátoru, například za použití tetrakis(trifenylfosfin)palladia v THF, v přítomnosti redukčního činidla, například borohydridu sodného. Benzylová skupina se výhodně odstraní katalytickou hydrogenací (Pd/C) v rozpouštědle, například v ethanolu a dioxanu. Výsledný fenol se může následně, pokud je to žádoucí, alkylovat v rozpouštědle, například v THF, za použití trifenylfosfinu a diethylazodikarboxylátu jako katalyzátoru a ve vhodném alkoholu. Alkylaci lze rovněž provádět za použití vhodného alkylbromidu v acetonu nebo v DMF a v přítomnosti K2C03.
Reakční skupiny, které jsou přítomny v kompozicích obecných vzorců I a IV až VI, lze funkčně derivatizovat například následujícími způsoby:
C-NO2 skupina X1, X2, X3 nebo X4 se může redukovat katalytickou hydrogenací (Pd, Pt nebo Ni) v rozpouštědle, například v ethylenacetátu a ethanolu, za vzniku C-NH2 skupiny.
C-NH2 skupinu X1, X2, X3 nebo X4 lze acylovat, například v THF, v přítomnosti diisopropylethylaminu a za použití acylchloridu, například benzoylchloridu, za vzniku C-NH-acylové skupiny. Namísto acylchloridu lze použít odpovídající kyselinu. V tomto případě se použije výše popsaný postup pro reakci aminu HN(R,Q) s kyselinou obecného vzorce VI.
01-2684-98 Ho
Μ ΦΦ • · · Φ
Φ Φ * • Φ®« • · ΦΦΦΦ ΦΦ
ΦΦ φ·φφ • Φ • Φ • ·
Φ Φ
ΦΦ ΦΦ • Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ
Φ ΦΦΦ ΦΦΦ Φ Φ
ΦΦ ΦΦ
C-Br skupinu X1, X2, X3 nebo X4 lze převést na C-alkylovou skupinu nebo X1, X2, X3 nebo X4 skupinu, která je navázaná přes alkylovou skupinu. V prvním kroku se například bromid obecného vzorce IV převede na dimethylacetamid za použití koncově nenasycené sloučeniny, například CH2=CH-alkyl-COOH, triethylaminu, Pd acetátu a tri-o-tolylfosfinu na odpovídající sloučeninu obecného vzorce IV, ve které X1, X2, X3 nebo X4 znamená CCH=CH-alkylCOOH. Výsledná nenasycená kyselina obecného vzorce IV se hydrogenuje, například v ethanolu a THF za použití kyseliny chlorovodíkové a Pd/C za vzniku odpovídající kyseliny obecného vzorce VI, ve které X1, X2, X3 nebo X4 znamená
CCH2CH2-alkyl-COOH.
COO-alkylovou skupinu, přítomnou v R skupině, lze hydrolyzovat v THF za použití hydroxidu lithného za vzniku karboxylové skupiny.
Za účelem převedení kyanoskupiny na skupinu C (N-G1) NH-G2, ve které jedna ze skupin G1 a G2 znamená atom vodíku a druhá znamená hydroxylovou skupinu, se nitrilový výchozí materiál obecného vzorce IV rozpustí v rozpouštědle, jakým je například DMF, ethanol nebo methanol, a posléze přidá do reakčního roztoku obsahujícího bázi, například diisopropylethylamin nebo triethylamin, hydrid sodný, methoxid sodný nebo hydroxid sodný a hydroxylamin nebo sůl hydroxylaminu a anorganické kyseliny, jakou je například hydroxylaminhydrochlorid, výhodně při teplotě dosahující až 80°C.
Za účelem převedení kyanoskupiny na C(NH)NH2 se může nitrilový výchozí materiál v plynné formě zavést do rozpouštědla, například ethanolu nebo methanolu, nebo směsi • 4
4« ··*·
01-2684-98 Ho
4444 « « «
4 4 4 4
4
4 4 4
4 4 4
rozpouštědel, jakou je například směs chloroformu a methanolu nebo chloroformu a ethanolu za použití suchého proudu chlorovodíku, výhodně při teplotě nižší než 10°C. Reakční roztok se smísí s rozpouštědlem, například diethyletherem, a meziprodukt, který se tímto způsobem vysráží, se odfiltruje. Získaný meziprodukt se může následně rozpustit ve vodě, neutralizovat bází, například uhličitanem sodným nebo hydroxidem sodným, a extrahovat z vodné ' fáze za použití rozpouštědla, například dichloromethanu, chloroformu nebo ethylacetátu. Výsledný materiál se zpracuje v rozpouštědle, jakým je například methanol nebo ethanol, buď pomocí plynného amoniaku nebo amonné soli, například chloridu amonného, výhodně při teplotě dosahující až 80°C. Alternativně se meziprodukt odfiltruje a bezprostředně potom ošetří plynným amoniakem nebo amonnou solí v methanolu nebo ethanolu.
Za účelem převedení nitroskupiny na C(NH)NH2 je rovněž možné hydrogenovat amidoximy obecného vzorce I, které se získaly konverzí kyanoskupiny na skupinu C (N-G1) NH-G2, ve kterém jedna ze skupin G1 a G2 znamená atom vodíku a druhá znamená hydroxylovou skupinu, v rozpouštědle, jakým je například ethanol, methanol, dioxan, THF nebo ledová kyselina octová, nebo ve směsi rozpouštědel, například v ethanolu a ledové kyselině octové za použití vodíku a katalyzátoru, jakým je například palladium, platina nebo nikl. Nitroskupina Ra, Rb, Rc nebo Rd, která je obsažena ve sloučenině obecného vzorce I, se redukuje na aminoskupinu. Pokud se hydrogenace provádí za použití palladia, potom se benzyloxyskupina Ra, Rb, Rc nebo Rd, která je obsažena v amidoximu obecného vzorce I, převede na hydroxylovou skupinu.
01-2684-98 Ho ·* «♦ • · · · • ♦ · • ··· * ·
·«·· «· ·· »·*·· • · · • » « • · · • Λ · ·· · ·· ·» • · · « • · · · t ·*· ·«· • · *« ··
Reakce sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém G1 a G2 znamenají atom vodíku, v rozpouštědle, jakým je například dichloromethan, dioxan nebo DMF, nebo ve směsi rozpouštědel, například ve směsi dichloromethanu a vody nebo ethylacetátu a vody v přítomnosti organické báze, například pyridinu nebo triethylaminu, nebo anorganické báze, například hydroxidu sodného, uhličitanu sodného nebo hydrogenuhličitanu draselného, s chloroformiátem obecného vzorce C1C(O)O-A nebo 2,4-dinitrofenylformiátem obecného vzorce [2,4 (NO2) 2-C6H3] OC (O) O-A poskytne odpovídající sloučeninu, ve které G1 nebo G2 znamená skupinu C(O)O-A a A znamená alkylovou skupinu.
Reakce sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém G1 a G2 znamenají atom vodíku, s acylchloridem, jakým je například arylchlorid, poskytne odpovídající sloučeninu obecného vzorce I, ve kterém jedna ze skupin G1 a G2 znamená atom vodíku a druhá skupina znamená acylovou skupinu. Analogicky je možné převést sloučeninu obecného vzorce I, ve které jak G1 tak G2 znamená atom vodíku, pomocí p-nitrofenylkarbonátu obecného vzorce p-NO3C6H4OCOO-R na odpovídající sloučeninu obecného vzorce I, ve které jedna ze skupin G1 a G2 znamená COO-R. Při provádění reakce se acylchlorid nebo p-nitrofenylkarbonát v THF a DMF nejprve smísí s N,N-diisopropylethylaminem a následně s nesubstituovaným amidinem obecného vzorce I.
Chráněnou aminoskupinu, která je obsažena ve skupině R lze převést na volnou aminoskupinu. Sloučeninu obecného vzorce I, která obsahuje aminoskupinu chráněnou skupinou Boc lze převést v methylenchloridu pomocí kyseliny trifluoroctové na volný amin obecného vzorce I.
01-2684-98 Ho • · · · • * · · »·· · · • · ·· ···· • · • · • ·
Dále budou následovat příklady, které obsahují některé konkrétní podmínky týkající se přípravy určitých výchozích materiálů a meziproduktů.
Sloučeniny obecných vzorců IV, V a VI jsou nové a jsou tedy rovněž součástí podstaty vynálezu. Sloučeniny obecných vzorců II a III jsou nové nebo mohou být připraveny analogicky se známými sloučeninami. 4-Aminobenzamidiny, případně substituované ve druhé poloze, obecného vzorce III lze tedy získat z odpovídajících 4-aminobenzonitrilů přes 4-nitrobenzonitrily.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich solváty a soli inhibují tvorbu koagulačních faktorů Xa, IXa a trombinu, která je indukována faktorem Vila a tkáňovým faktorem. Zmíněné sloučeniny mají v konečném důsledku vliv jak na agregaci krevních destiček, která je indukována těmito faktory, tak na srážlivost krevní plasmy. Vzhledem k tomu, že tyto sloučeniny inhibují tvorbu trombinu, mohou být použity při kontrole nebo prevenci takových chorob, jakými jsou trombóza, apoplexie, infarkt myokardu, záněty a arterioskleróza. Tyto sloučeniny mají rovněž vliv na nádorové buňky a zabraňují metastázám. Mohou se tedy rovněž použít jako protinádorová činidla.
Inhibice amidolytické aktivity komplexu faktoru Vila a tkáňového faktoru sloučenin podle vynálezu byla demonstrována pomocí chromogenového peptidového substrátu, jak bude popsáno dále.
Měření se prováděla na mikrotitračních plotnách při pokojové teplotě. Do 25 ml roztoku inhibitoru v pufru [pH 7,5, 100 mM, obsahujícím 0,14 M NaCl, 0,1 M N(2hydroxyethyl)piperazin-N'-(2-ethansulfonové kyseliny) • ·
01-2684-98 Ho • · · · · • · (HEPES), 0,5 mg/1 BSA neobsahující mastné kyseliny (albumin bovinního séra) a 0,05 % NaN3] v každé jamce plotny se přidalo 100 μΐ roztoku 26 nM tkáňového faktoru, 9 nM rozpustného faktoru Vila a 8 mM chloridu vápenatého. Po patnáctiminutové inkubační době se reakce nastartovala přidáním 50 μΐ chromogenového substrátu Chromozym-tPA (3,5 mM, MeS02-D-Phe-Gly-Arg-paranitroanilid) a hydrolýza substrátu se sledovala spektrofotometricky na kinetickém čítači mikrotitrační plotny po dobu 10 minut. Ki hodnoty se stanovily za použití grafu inhibičních křivek metodou popsanou v Biochem. J. 55, 1953, 170-171. Výsledky jsou shrnuty v níže uvedené tabulce (Ki je vyjádřeno v μΜ) .
Příklad 1 2a 5a 5b 5c 5d 5g 6 7a
Ki 0,057 0,283 0,281 0,195 0,169 0,116 0,044 0,22 0,19
Příklad 7e 7f 7h 7n 7s 8 10 .
Ki 0,11 0,26 0,21 0,17 0,171 0,159 0,112
Jak již bylo zmíněno v úvodu, léčiva obsahující sloučeninu obecného vzorce I, její solvát nebo sůl, jsou rovněž součástí podstaty vynálezu a stejně tak způsob přípravy těchto léčiv, který je charakteristický tím, že se jedna nebo více takových sloučenin, solvátů nebo solí a, pokud je to žádoucí, dalších terapeuticky použitelných látek, připraví jako farmaceutické formulace. Tyto léčiva lze podávat orálně, například ve formě cukrem potažených tablet, tvrdých nebo měkkých želatinových kapslí, roztoků, emulzí nebo suspenzí, nebo rektálně, například ve formě čípků, nebo ve formě spreje. Nicméně podání lze realizovat i parenterálně, například formou injekčních roztoků.
• ·
01-2684-98 Ho
Při přípravě tablet, fóliových tablet, cukrem potažených tablet a tvrdých želatinových kapslí se může účinná složka smísit s farmaceuticky inertním anorganickým nebo organickým vehikulem. Mezi vehikula, která jsou vhodná pro tablety, fóliové tablety, cukrem potažené tablety a tvrdé želatinové kapsle, lze zařadit například laktózu, kukuřičný škrob nebo jeho deriváty, mastek a kyselinu stearovou nebo její soli. Vehikuly vhodnými pro měkké želatinové kapsle jsou například rostlinné oleje, vosky, tuky, polotuhé a kapalné polyoly; nicméně v závislosti na vlastnostech účinné složky některé měkké želatinové kapsle nevyžadují vehikula vůbec. Vehikuly vhodnými pro přípravu roztoků a sirupů jsou například voda, polyoly, sacharóza, invertní cukr a glukóza; vehikuly vhodnými pro injekční roztoky jsou například voda, alkoholy, polyoly, glycerol a rostlinné oleje; a vehikuly vhodnými pro přípravu čípků jsou například přírodní a ztužené oleje, vosky, tuky a polokapalné nebo kapalné polyoly. Farmaceutické přípravky mohou rovněž obsahovat konzervační činidla, solubilizační činidla, stabilizační činidla, zvlhčovači činidla, emulgátory, sladidla, barviva, aromatizující látky, soli modifikující osmotický tlak, pufry, povlaky nebo antioxidanty.
Dávkování účinné složky pro účely kontroly a/nebo prevence výše zmíněných chorob se může pohybovat v širokém dávkovém rozmezí a samozřejmě musí být přizpůsobeno individuálním podmínkám v každém jednotlivém případě. Obecně platí, že při orálním nebo parenterálním podání, například při intravenózním nebo subkutánním podání, se dávka (v případě dospělého) pohybuje přibližně od 0,1 do 20 mg/kg, výhodně přibližně od 0,6 do 4 mg/kg na den,
01-2684-98 Ho
444 444 nicméně v případě potřeby mohou být mezní limity překročeny.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
V rozpouštědlové směsi obsahující 1,2 ml isopropanolu a 0,8 ml vody se po dobu pěti dnů při pokojové teplotě míchal 1 mmol 4-aminobenzamidindihydrochloridu (208 mg), 1 mmol triethylaminu (101 mg), 1 mmol benzylisonitrilu (117 mg) a 1 mmol 4-benzyloxy-3-methoxybenzaldehydu (260 mg) . Tato směs se následně smísila s 0,5 ml 25% kyseliny chlorovodíkové a míchala 1 hodinu při pokojové teplotě. Vysrážené krystaly se odfiltrovaly a promyly 5 ml vody. To poskytlo 218 mg (41 %) (R,S)-N-benzyl-2-(4benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-(4-karbamimidoylfenylamino)acetamidhydrochloridu ve formě bezbarvých krystalů. ISP-MS: 495, 5 ([M+H]+, 100).
Příklad 2
Způsobem popsaným v Příkladu 1 se připravily následující sloučeniny:
2.a) 4-aminobenzamidindihydrochlorid, triethylamin, benzylisonitril a 3,4-dimethoxybenzaldehyd poskytly (R,S)N-benzyl-2-(4-karbamimidoylfenylamino)-2-(3,4-dimethoxyfenyl)acetamidhydrochlorid ve formě bezbarvých krystalů. ISP-MS: 455 ([M+H]+, 100).
• · • ·
01-2684-98 Ho • · · · ♦ · » · · · · • · · · · · · • · · ·
2.b) 4-aminobenzamidindihydrochlorid, triethylamin, benzylisonitril a piperonylbenzaldehyd poskytly (R,S)-2benzo[1,3]dioxo-5-yl-N-benzyl-2-(4-karbamimidoylfenylamino ) acetamidhydrochlorid ve formě bezbarvých krystalů. ISP-MS: 439 ([M+H]+, 100).
2.c) 4-aminobenzamidindihydrochlorid, triethylamin, benzylisonitril a 2-hydroxy-4-methoxybenzaldehyd poskytly (R,S)-N-benzyl-2-(4-karbamimidoylfenylamino)-2-(2-hydroxy4-methoxyfenyl)acetamidhydrochlorid ve formě bezbarvých krystalů. ISP-MS: 405 ([M+H]+, 100).
2.d) 4-aminobenzamidindihydrochlorid, triethylamin, benzylisonitril a 4-hydroxy-3-methoxy-5-nitrobenzaldehyd poskytly (R,S)-N-benzyl-2-(4-karbamimidoylfenylamino)-2-(4hydroxy-3-methoxy-5-nitrofenyl)acetamidhydrochlorid ve formě bezbarvých krystalů. ISP-MS: 450 ([M+H]+, 100).
2.e) 4-aminobenzamidindihydrochlorid, triethylamin, benzylisonitril a 4-hydroxy-3,5-dimethoxybenzaldehyd poskytly (R,S)-N-benzyl-2-(4-karbamimidoylfenylamino)-2-(4hydroxy-3,5-dimethoxyfenyl)acetamidhydrochlorid ve formě bezbarvých krystalů. ISP-MS: 435 ([M+H]+, 100).
2.f) 4-aminobenzamidindihydrochlorid, triethylamin, benzylisonitril a methyl-4-formylbenzoát poskytly methyl (R, S)-4-[benzylkarbamoyl-(4-karbamimidoylfenylamino)methyl]benzoáthydrochlorid ve formě bezbarvých krystalů. ISP-MS: 417 ([M+H]+, 100).
2.g) 4-aminobenzamidindihydrochlorid, triethylamin, benzylisonitril a 2,3,4-trimethoxybenzaldehyd poskytly (R, S)-N-benzyl-2-(4-karbamimidoylfenylamino)-2-(2, 3,4-tri• φ · • *
01-2684-98 Ho • · ·· · « methoxyfenyl)acetamidhydrochlorid ve krystalů. ISP-MS: 449 ([M+H]+, 100).
formě bezbarvých
2.h) 4-aminobenzamidindihydrochlorid, triethylamin, benzylisonitril a 3,4-dimethylbenzaldehyd poskytly (R,S)-Nbenzyl-2-(4-karbamimidoylfenylamino)-2-(3,4-dimethylfenyl)acetamidhydrochlorid ve formě bezbarvých krystalů. ISP-MS: 387 ([M+H]+, 100).
2. i) 4-aminobenzamidindihydrochlorid, triethylamin, benzylisonitril a 4-methoxy-3-methylbenzaldehyd poskytly (R, S)-N-benzyl-2-(4-karbamimidoylfenylamino)-2-(4-methoxy3-methylfenyl)acetamidhydrochlorid ve formě bezbarvých krystalů. ISP-MS: 403 ([M+H]+, 100).
2.j) 4-aminobenzamidindihydrochlorid, triethylamin, benzylisonitril a 4,5-dimethoxy-2-nitrobenzaldehyd poskytly (R, S)-N-benzyl-2-(4-karbamimidoylfenylamino)-2-(4,5-dimethoxy-2-nitrofenyl)acetamidhydrochlorid ve formě bezbarvých krystalů. ISP-MS: 464 ([M+H]+, 100).
2.k) 4-aminobenzamidindihydrochlorid, triethylamin, benzylisonitril a 2,3-dimethoxybenzaldehyd poskytly (R,S)— N-benzyl-2-(4-karbamimidoylfenylamino)-2-(2,3-dimethoxyfenyl)acetamidhydrochlorid ve formě bezbarvých krystalů. ISP-MS: 419 ([M+H]+, 100).
2.1) 4-aminobenzamidindihydrochlorid, triethylamin, benzylisonitril a 2,4,5-trimethoxybenzaldehyd poskytly (R,S)-N-benzyl-2-(4-karbamimidoylfenylamino)-2-(2,4,5trimethoxyfenyl)acetamidhydrochlorid ve formě bezbarvých krystalů. ISP-MS: 449 ([M+H]+, 100).
2.m) 4-aminobenzamidindihydrochlorid, triethylamin, benzylisonitril a 3-hydroxy-4-methoxybenzaldehyd poskytly ·* ··
01-2684-98 Ho • · · *· • · · (R,S)-N-benzyl-2-(4-karbamimidoylfenylamino)-2-(3-hydroxy4-methoxyfenyl)acetamidhydrochlorid ve formě bezbarvých krystalů. ISP-MS: 405 ([M+H]+, 100).
2.n) 4-aminobenzamidindihydrochlorid, triethylamin, benzylisonitril a 2,4-dimethoxybenzaldehyd poskytly N-benzyl-2-(4-karbamimidoylfenylamino)-2-(2,4-dimethoxyfenyl)acetamidhydrochlorid ve formě bezbarvých krystalů. ISPMS: 419 ([M+H]+, 100).
2.o) 4-aminobenzamidindihydrochlorid, triethylamin, benzylisonitril a 2-fluoro-4,5-dimethoxybenzaldehyd poskytly (R,S)-N-benzyl-2-(4-karbamimidoylfenylamino)-2-(2fluoro-4,5-dimethoxyfenyl)acetamidhydrochlorid ve formě bezbarvých krystalů. ISP-MS: 437 ([M+H]+, 100).
2.p) 4-aminobenzamidindihydrochlorid, triethylamin, cyklopropylmethylisonitril a 3,4,5-trimethoxybenzaldehyd poskytly (R,S)-2-(4-karbamimidoylfenylamino)-N-cyklopropylmethyl-2-(3,4,5-trimethoxyfenyl)acetamidhydrochlorid ve formě bezbarvých krystalů. ISP-MS: 413 ([M+H]+, 100).
2.q) 4-aminobenzamidindihydrochlorid, triethylamin, 3,4-dimethoxybenzylisonitril a 3,4,5-trimethoxybenzaldehyd poskytly (R,S)-2-(4-karbamimidoylfenylamino)-N-(3,4— dimethoxybenzyl)-2-(3,4,5-trimethoxyfenyl)acetamidhydrochlorid ve formě bezbarvých krystalů. ISP-MS: 509 ([M+H]+,
100) .
2.r) 4-aminobenzamidindihydrochlorid, triethylamin, benzylisonitril a methyl-2-(formyl-2-methoxyfenoxy)benzoát poskytly methyl (R,S)-2-{4-[benzylkarbamoyl-(4-karbamimidoylf enylamino )methyl]-2-methoxyfenoxy}benzoáthydrochlorid ve formě bezbarvých krystalů. ISP-MS: 539,4 ([M+H]+, 100).
01-2684-98 Ho « · ·» · · • · · · · · « · · · · • · · · · * · ♦ · · · ·· ·· • · · · · • · · · * · · · · · ·
2.s) 4-aminobenzamidindihydrochlorid, triethylamin, 2fenylethylisonitril a 4-dimethylamino-3-nitrobenzaldehyd poskytly (R,S)-N-(2-fenylethyl)-2-(4-karbamimidoylfenylamino) -2-(4-dimethylamino-3-nitrofenyl)acetamidhydrochlorid ve formě bezbarvých krystalů. ISP-MS: 461,7 ([M+H]+, 100).
2.t) 4-aminobenzamidindihydrochlorid, triethylamin, benzylisonitril a 3,5-dimethoxy-4-methylbenzaldehyd poskytly (R, S)-N-benzyl-2-(4-karbamimidoylfenylamino)-2(3,5-dimethoxy-4-methylfenyl)acetamidhydrochlorid ve formě bezbarvých krystalů. ISP-MS: 433 ([M+H]+, 100).
2.u) 4-aminobenzamidindihydrochlorid, triethylamin, benzylisonitril a 3-fenoxybenzaldehyd poskytly (R,S)-Nbenzyl-2-(3-fenoxyfenyl)-2-(4-karbamimidoylfenylamino)acetamidhydrochlorid ve formě bezbarvých krystalů. ISP-MS: 451,6 ([M+H]+, 100).
2.v) 4-aminobenzamidindihydrochlorid, triethylamin, benzylisonitril a 3,5-bisbenzyloxybenzaldehyd poskytly (R,S)-N-benzyl-2-(3,5-bisbenzyloxyfenyl)-2-(4-karbamimidoylfenylamino ) acetamidhydrochlorid ve formě bezbarvých krystalů. ISP-MS: 571 ([M+H]+, 100).
2.w) 4-aminobenzamidindihydrochlorid, triethylamin, benzylisonitril a 3-benzyloxy-4-hydroxybenzaldehyd poskytly (R,S)-N-benzyl-2-(3-benzyloxy-4-hydroxyfenyl)-2-(4-karbamimidoylfenylamino) acetamidhydrochlorid ve formě bezbarvých krystalů. ISP-MS: 481 ([M+H]+, 100).
2.x) 4-aminobenzamidindihydrochlorid, triethylamin, benzylisonitril a 4-bromo-3,5-dimethoxybenzaldehyd poskytly (R,S)-N-benzyl-2-(4-bromo-3,5-dimethoxyfenyl)-2-(4-karbam·« • · · ·
01-2684-98 Ho • · ř · ··· imidoylfenylamino)acetamidhydrochlorid ve formě bezbarvých krystalů. ISP-MS: 498 ([M+H]+, 100).
2.y) 4-aminobenzamidindihydrochlorid, triethylamin, benzylisonitril a 3,5-dimethoxy-4-nitrobenzaldehyd poskytly (R, S)-N-benzyl-2-(4-karbamimidoylfenylamino)-2-(3,5-dimethoxy-4-nitrofenyl)acetamidhydrochlorid ve formě bezbarvých krystalů. ISP-MS: 464 ([M+H]+, 100).
Příklad 3
Do 40 ml methanolu se nejprve přidalo 10 mmolů 4-aminobenzamidindihydrochloridu (2,8 g), 10 mmolů triethylaminu (1,01 g) , 0,5 ml vody, 10 mmolů 4-benzyloxy-3methoxybenzaldehydu (2,6 g) a 10 mmolů benzylisonitrilu (1,2 ml) a následně se do této směsi, chlazené ledovou lázní, v průběhu 2 hodin po kapkách přidalo 3,8 ml etherátu chloridu boritého (30 mmolů). Směs se při pokojové teplotě míchala další 1 hodinu a po odstranění rozpouštědla za sníženého tlaku se surový produkt chromatograficky čistil na RP-18 koloně za použití mobilní fáze, tvořené vodou a methanolem. Alternativně se surový produkt, chlazený ledem, smísil s 5 ml 25% kyseliny chlorovodíkové, 10 ml dichloromethanu a 10 ml vody a po pěti hodinách se vysrážené krystaly odfiltrovaly za sníženého tlaku. Tímto postupem se získalo 1,6 g (30 %) (R,S)-N-benzyl-2-(4benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-(4-karbamimidoylfenylamino)acetamidhydrochloridu ve formě bezbarvých krystalů. ISP-MS: 495,5 ([M+H]+, 100). Chromatografická purifikace surového produktu na koloně RP-18 za použití mobilní fáze tvořené methanolem a vodou s 0,1 % kyseliny trifluorooctové poskytla 0,8 g (15 %) (R,S)-N-benzyl-2-(4-benzyloxy-3• ·
01-2684-98 Ho • » ··· · ·· ·* ♦ · · ♦ · · 9 9 9 9 9
999 9 9 9
9 9 9
9999 99 99
9 9 9
999 999
9
99 methoxyfenyl)-2-(4-karbamimidoyl-fenylamino)acetamidtrifluoroacetátu ve formě bezbarvých krystalů. ISP-MS: 495,2 ([M+H]+, 100).
Příklad 4
Do 40 ml methanolu se nejprve přidalo 10 mmolů 4-aminobenzonitrilu (1,2 g), 0,5 ml vody a 10 mmolů 4-benzyloxy-3-methoxybenzaldehydu (2,6 g) a následně se do této směsi, chlazené ledovou lázní, v průběhu 2 hodin po kapkách přidalo 3,8 ml etherátu chloridu bořitého. Směs se při pokojové teplotě míchala další 1 hodinu a po odstranění rozpouštědla za sníženého tlaku se surový produkt přefiltroval přes silikagelovou kolonu za použití mobilní fáze tvořené hexanem a ethylacetátem (1:1). Hlavní frakce se zahustila a výsledný surový (R,S)-N-benzyl-2-(4benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-(4-kyanofenylamino)acetamid se rozpustil v rozpouštědlové směsi tvořené 20 ml chloroformu a 4 ml methanolu a za stálého míchání a při teplotě nižší než 5°C se nechal 20 minut probublávat suchým chlorovodíkem. Reakční směs se nechala na 24 hodin odstát při 5°C a následně se do směsi přidalo 20 ml diethyletheru. Vysrážené krystaly se odfiltrovaly za sníženého tlaku a promyly diethyletherem. Zbytek se vyjmul z methanolu, který se nasytil amoniakem. Amoniakální roztok se vařil 2 hodiny pod zpětným chladičem a rozpouštědlo se potom odstranilo za použití vodní vývěvy. Výsledný surový produkt se chromatograficky purifikoval přes kolonu RP-18 za použití mobilní fáze tvořené vodou a methanolem. Tento postup poskytl 228 mg (43 %) (R,S)-N-benzyl-2-(4-benzyloxy-3methoxyfenyl)-2-(4-karbamimidoylfenylamino)acetamidhydro01-2684-98 Ho ♦ · • · » · • · * « · · · ♦ • « ··· · ♦· ·« ·»·· ·· ·♦ • · · · ♦ · · · ·· · ··· • · chloridu ve formě bezbarvých krystalů. ISP-MS: 495,5 ([M+H]+, 100).
Příklad 5
Způsobem popsaným v Příkladu 4 se připravily následující sloučeniny:
5.a) 4-aminobenzonitril, benzylisonitril a 3,4,5trimethoxybenzaldehyd poskytly (R,S)-N-benzyl-2-(4karbamimidoylfenylamino)-2-(3,4,5-trimethoxyfenyl)acetamidhydrochlorid ve formě bezbarvých krystalů. ISP-MS: 449, 2 ( [M+H]+, 100) .
5.b) 4-aminobenzonitril, benzylisonitril a 3,5-dimethoxybenzaldehyd poskytly (R,S)-N-benzyl-2-(4-karbamimidoylfenylamino)-2-(3,5-dimethoxyfenyl)acetamidhydrochlorid ve formě bezbarvých krystalů. ISP-MS: 419 ([M+H]+,
100) .
5.c) 4-aminobenzonitril, benzhydrylisonitril a 3,4-dimethoxybenzaldehyd poskytly (R,S)-N-benzhydryl-2-(4-karbamimidoylfenylamino)-2-(3,4-dimethoxyfenyl)acetamidhydrochlorid ve formě bezbarvých krystalů. ISP-MS: 495 ([M+H]+,
100) .
5.d) 4-aminobenzonitril, benzylisonitril a 3,4-diethoxybenzaldehyd poskytly (R,S)-N-benzyl-2-(4-karbamimidoylfenylamino)-2-(3,4-diethoxyfenyl)acetamidhydrochlorid ve formě bezbarvých krystalů. ISP-MS: 447,2 ([M+H]+, 100).
01-2684-98 Ho t · · · * · • · · · · « '·« ♦ ♦ » • · · · ···· ·· ·· ·* ···· ·» ·· • · · · • · · « · • * ··· ·♦· • * · • ♦♦ ··
5.e) 4-aminobenzonitril, benzhydrylisonitril a 4benzyloxy-3-methoxybenzaldehyd poskytly (R,S)-N-benzhydryl2-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-(4-karbamimidoylfenylamino) acetamidhydrochlorid ve formě bezbarvých krystalů. ISP-MS: 571,4 ([M+H]+, 100).
5.f) 4-aminobenzonitril, benzhydrylisonitril a 4benzyloxy-3-ethoxybenzaldehyd poskytly (R,S)-N-benzhydryl2-(4-benzyloxy-3-ethoxyfenyl)-2-(4-karbamimidoylfenylamino) acetamidhydrochlorid ve formě bezbarvých krystalů. ISP-MS: 585,4 ([M+H]+, 100).
5.g) 4-aminobenzonitril, benzylisonitril a 4-benzyloxy-3-ethoxybenzaldehyd poskytly (R, S)-N-benzyl-2-(4benzyloxy-3-ethoxyfenyl)-2-(4-karbamimidoylfenylamino)acetamidhydrochlorid ve formě bezbarvých krystalů. ISP-MS: 509, 4 ([M+H]+, 100).
5.h) 4-aminobenzonitril, 4-methoxybenzylisonitril a 4-benzyloxy-3-methoxybenzaldehyd poskytly (R,S)-2-(4benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-(4-karbamimidoylfenylamino)-N(4-methoxybenzyl)acetamidhydrochlorid ve formě bezbarvých krystalů. ISP-MS: 525,2 ([M+H]+, 100).
5.i) 4-aminobenzonitril, naftyl-l-yl-methylisonitril a 4-benzyloxy-3-methoxybenzaldehyd poskytly (R,S)-2-(4benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-(4-karbamimidoylfenylamino)-Nnaftalen-l-yl-methylacetamidhydrochlorid ve formě bezbarvých krystalů. ISP-MS: 545,3 ( [M+H]+, 100).
5.j) 4-aminobenzonitril, benzylisonitril a 3-butoxy-5methoxybenzaldehyd poskytly (R,S)-N-benzyl-2-(3-butoxy-5methoxyfenyl)-2-(4-karbamimidoylfenylamino)acetamidhydro01-2684-98 Ho ··· • · · ♦ · ·· « • · ·»·· ·* chlorid ve formě bezbarvých krystalů. ISP-MS: 461,3 ([M+H]+, 100).
5.k) 4-aminobenzonitril, benzylisonitril a 3-benzyloxy-5-ethoxybenzaldehyd poskytly (R,S)-N-benzyl-2-(3benzyloxy-5-ethoxyfenyl)-2-(4-karbamimidoylfenylamino)acetamidhydrochlorid ve formě bezbarvých krystalů. ISP-MS: 509, 4 ([M+H]+, 100).
5.1) 4-aminobenzonitril, benzylisonitril a 3-benzyloxy-5-methoxybenzaldehyd poskytly (R,S)-N-benzyl-2-(3benzyloxy-5-methoxyfenyl)-2-(4-karbamimidoylfenylamino)acetamidhydrochlorid ve formě bezbarvých krystalů. ISP-MS: 495,3 ([M+H]+, 100).
Příklad 6
Pod argonovou atmosférou se ze 130 mg (5,6 mmolu) sodíku a 10 ml MeOH připravil čerstvý roztok NaOMe, který se smísil se 474 mg (6,8 mmolu) hydroxylaminhydrochloridu. Suspenze se 30 minut míchala při pokojové teplotě, načež se přidalo 286 mg (0,6 mmolu) (R,S)-N-benzyl-2-(4kyanofenylamino)-2-[3-methoxy-4-(3-methoxybenzyloxy)fenyl]acetamidu (Příklad 18) a reakční směs se vařila přes noc pod zpětným chladičem. Rozpouštědlo se následně oddestilovalo za sníženého tlaku. Zbytek se vyjmul ve vodě a extrahoval EtOAc. Organická fáze se promyla nasyceným roztokem NaCl, vysušila nad síranem hořečnatým, přefiltrovala a zahustila za sníženého tlaku.
Zbytek se vyjmul v 10 ml ethanolu, HOAc a smísil se špetkou Raneyova niklu hydrogenovala 5 hodin. Po odfiltrování ml THF a 1 ml
Reakční směs se katalyzátoru se ·♦ ··♦·
01-2684-98 Ho ·· ♦· ♦ · · · · » « ♦ · · · • ··· · · * • · · · «·«· ·♦ ·· ·· • · · • · · ··· ·♦ • * filtrát zahustil za sníženého tlaku a zbytek se purifikoval silikagelovou chromatografií (Et0Ac/aceton/H20/H0Ac
6:2:1:1). Tento postup poskytl 191 mg (53 %) (R,S)-Nbenzyl-2-(4-karbamimidoylfenylamino)-2-[3-methoxy-4-(3methoxybenzyloxy)fenyl]acetamidacetátu ve formě bezbarvých krystalů. ISP-MS: 525,2 ([M+H], 100).
Příklad 7
Způsobem popsaným v Příkladu 6 se získaly následující sloučeniny:
. a) (R,S)-N-benzyl-2-(4-kyanofenylamino)-2-[3-methoxy-4-(pyridin-4-yl-methoxy)fenyl]acetamid (Příklad 19. a) poskytl N-benzyl-2-(4-karbamimidoylfenylamino)-2-[3-methoxy-4-(pyridin-4-yl-methoxy)fenyl]acetamidacetát v 18% výtěžku, ve formě bezbarvé pevné látky. ISP-MS: 496,2 ([M+H]).
.b) (R, S)-N-benzyl-2-(4-kyanofenylamino)-2-[3-methoxy-4-(2-morfolin-4-yl-ethoxy)fenyl]acetamid (Příklad 19.b) poskytl (R,S)-N-benzyl-2-(4-karbamimidoylfenylamino)-2-[3methoxy-4-(2-morfolin-4-yl-ethoxy)fenyl]acetamidacetát v 15% výtěžku, ve formě bezbarvé pevné látky. ISP-MS: 518,3 ([M+H]).
.c) (R,S)-N-benzyl-2-(4-kyanofenylamino)-2-[3-methoxy-4-(2-thiomorfolin-4-yl-ethoxy)fenyl]acetamid (Příklad 19.c) poskytl (R,S)-N-benzyl-2-(4-karbamimidoylfenylamino)2-[3-methoxy-4-(2-thiomorfolin-4-yl-ethoxy)fenyl]acetamidacetát ve 22% výtěžku, ve formě žluto-zelené pevné látky. ISP-MS: 534,3 ([M+H]).
·# ··««
01-2684-98 Ho « · · · · · • · · · · • ·*· ♦ · » • · · ♦ ···· ♦· ·♦ ♦♦ ♦· • · ♦ · • ·« · ·*· ··· • · ·♦ ·♦
Ί.d) (R, S)-N-benzyl-2-(4-kyanofenylamino)-2-[3-methoxy-4-(3-fenoxybenzyloxy)fenyl]acetamid (Přiklad 19.d) poskytl (R,S)-N-benzyl-2-(4-karbamimidoylfenylamino)-2-[3methoxy-4-(3-fenoxybenzyloxy)fenyl]acetamidacetát ve 28% výtěžku, ve formě bezbarvé pevné látky. ISP-MS: 587,4 ([M+H]).
7.e) (R,S)-N-benzyl-2-(4-kyanofenylamino)-2-[4-(1Hindol-5-yl-methoxy)-3-methoxyfenyl]acetamid (Přiklad 19. e) poskytl (R,S)-N-benzyl-2-(4-karbamimidoylfenylamino)-2-[4(lH-indol-5-yl-methoxy)-3-methoxyfenyl]acetamidacetát ve 23% výtěžku, ve formě bezbarvé pevné látky. ISP-MS: 534,3 ([M+H]).
7.f) (R,S)-N-benzyl-2-(4-kyanofenylamino)-2-[3-methoxy-4-(chinolin-7-yl-metho.xy) fenyl] acetamid (Přiklad 19. f) poskytl (R,S)-N-benzyl-2-(4-karbamimidoylfenylamino)-2-[3methoxy-4-(1,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-yl-methoxy)fenyl]acetamidacetát ve 13% výtěžku, ve formě bezbarvé pevné látky. ISP-MS: 550,2 ([M+H]).
7.g) (R,S)-N-benzyl-2-(4-kyanofenylamino)-2-[3-methoxy-4-(chinolin-7-yl-methoxy)fenyl]acetamid (Přiklad 19. f) poskytl (R,S)-N-benzyl-2-(4-karbamimidoylfenylamino)-2-[3methoxy-4-(chinolin-7-yl-methoxy)fenyl]acetamidacetát v 16% výtěžku, ve formě lehce růžové pevné látky. ISP-MS: 546,3 ([M+H]).
7.h) (R,S)-N-benzyl-2-(4-kyanofenylamino)-2-[3-methoxy-4-fenethyloxyfenyl]acetamid (Příklad 19.g) poskytl (R,S)-N-benzyl-2-(4-karbamimidoylfenylamino)-2-[3-methoxy4-fenethyloxyfenyl]acetamidacetát ve 21% výtěžku, ve formě bezbarvé pevné látky. ISP-MS: 509,4 ([M+H]).
01-2684-98 Ho
7.i)
444 444 • 4 (R,S)-N-benzyl-2-[4-(bifenyl-4-yl-methoxy)-3methoxyfenyl]-2-(4-kyanofenylamino)acetamid (Příklad 19.h) poskytl (R,S)-N-benzyl-2-[4-(bifenyl-4-yl-methoxy)-3-methoxyfenyl]-2-(4-karbamimidoylfenylamino)acetamidacetát v 58% výtěžku, ve formě bezbarvé pevné látky. ISP-MS: 571,3 ([M+H]).
. j ) (R,S)-N-benzyl-2-(4-kyanofenylamino)-2-[4-(2,6dichlorobenzyloxy)-3-methoxyfenyl] acetamid (Příklad 19.i) poskytl (R,S)-N-benzyl-2-(4-karbamimidoylfenylamino)-2-[4(2,6-dichlorobenzyloxy)-3-methoxyfenyl]acetamidacetát v 58% výtěžku, ve formě bezbarvé pevné látky. ISP-MS: 563,3 ([M+H]).
7.k) (R,S)-N-benzyl-2-(4-kyanofenylamino)-2-[4-(3,5dichlorobenzyloxy)-3-methoxyfenyl]acetamid (Příklad 19.j) poskytl (R,S)-N-benzyl-2-(4-karbamimidoylfenylamino)-2-[4(3,5-dichlorobenzyloxy)-3-methoxyfenyl]acetamidacetát ve 47% výtěžku, ve formě bezbarvé pevné látky. ISP-MS: 563,3 ([M+H]).
7.1) (R,S)-N-benzyl-2-[4-(3-bromobenzyloxy)-3-methoxyfenyl]-2-(4-kyanofenylamino)acetamid (Příklad 19.k) poskytl (R,S)-N-benzyl-2-[4-(3-bromobenzyloxy)-3-methoxyfenyl]-2(4-karbamimidoylfenylamino)acetamidacetát ve 35% výtěžku, ve formě bezbarvé pevné látky. ISP-MS: 573 ([M+H]).
.m) (R,S)-N-benzyl-2-(4-kyanofenylamino)-2-[3-methoxy-4-(pyridin-2-yl-methoxy)fenyl]acetamid (Příklad 19.1) poskytl (R,S)-N-benzyl-2-(4-karbamimidoylfenylamino)-2-[3methoxy-4-(pyridin-2-yl-methoxy)fenyl]acetamidacetát ve 34% výtěžku, ve formě bezbarvé pevné látky. ISP-MS: 496,3 ([M+H]) .
01-2684-98 Ho ·« • · · ♦ • · · • ·♦» • · ·♦·· · · «« ·«»»
♦ · • · · ·
Φ · · t *·· »·· • ·
99 .n) (R,S)-N-benzyl-2-(4-kyanofenylamino)-2-[4-(isochinolin-6-yl-methoxy)-3-methoxyfenyl]acetamid (Příklad 19.m) poskytl (R,S)-N-benzyl-2-(4-karbamimidoylfenylamino)2-[4-(isochinolin-6-yl-methoxyfenyl]acetamidacetát v 11% výtěžku, ve formě bezbarvé pevné látky. ISP-MS: 546,3 ([M+H]).
.o) (R,S)-2-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-(4-kyanofenylamino)-N-(3, 4-dimethoxybenzyl) acetamid (Příklad 24. a) poskytl (R,S)-2-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-(4-karbamimidoylfenylamino)-N-(3,4-dimethoxybenzyl)acetamidacetát v 5% výtěžku, ve formě bezbarvé pevné látky. ISP-MS: 555,3 ([M+H]).
.p) (R,S)-2-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-(4-kyanofenylamino)-N-fenethylacetamid (Příklad 23) poskytl (R,S)— 2-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-(4-karbamimidoylfenylamino)-N-fenethylacetamidacetát ve 30% výtěžku, ve formě bezbarvé pevné látky. ISP-MS: 555,3 ([M+H]).
7. q) (R,S)-2-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-(4-kyanofenylamino)-N-(4-nitrobenzyl) acetamid (Příklad 24.b) poskytl (R,S)-N-(4-aminobenzyl)-2-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-(4-karbamimidoylfenylamino)acetamidacetát v 52% výtěžku, ve formě světle žluté pevné látky. ISP-MS: 510,4 ([M+H]).
. r) (R, S)-2-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-N-(4-kyanofenyl)-2-(4-kyanofenylamino)acetamid (Příklad 24.d) poskytl (R, S)-2-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-N-(4-karbamimidoylfenyl)-2-(4-karbamimidoylfenylamino)acetamidacetát ve 30% výtěžku, ve formě bezbarvé pevné látky. ISP-MS: 523,3 ([M+H]).
01-2684-98 Ho ·· ·* • · · « • « · • ··» • · ···· ·· ·« ···· ·· *· » · · · · • · t · • »·« ··· * · »· ·» .s) (R,S)-2-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-(4-kyanof enylamino) -N-fenylacetamid (Příklad 24. c) poskytl (R, S)—2— (4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-(4-karbamimidoylfenylamino)N-fenylacetamidacetát ve 12% výtěžku, ve formě bezbarvé pevné látky. ISP-MS: 481,4 ([M+H]).
.t) (R, S)-2-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-(4-kyanofenylamino)-N-[2-(3H-imidazol-4-yl)ethyl]acetamid (Příklad 24.e) poskytl (R,S)-2-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-(4karbamimidoylfenylamino)-N-[2-(3H-imidazol-4-yl)ethyl]acetamidacetát v 9% výtěžku, ve formě bezbarvé pevné látky. ISP-MS: 482,4 ([M+H]).
.u) (R, S)-2-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-(4-kyanofenylamino)-N-[2-(lH-indol-3-yl)ethyl]acetamid (Příklad
24.f) poskytl (R,S)-2-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-(4karbamimidoylfenylamino)-N-[2-(lH-indol-3-yl)ethyl]acetamidacetát v 68% výtěžku, ve formě bezbarvé pevné látky. ISP-MS: 553,3 ( [M+Na] ) , 548,3 ( [M+NHJ ) , 531,3 ([M+H]).
Příklad 8
440 mg N-Benzyl-2-(4-benzyloxy-2-fenylsulfonylamino-5methoxyfenyl)-2-[4-(N-hydroxykarbamimidoyl)fenylamino]acetamidu (0,66 mmolů) (Příklad 14) se rozpustilo v 10 ml MeOH, smísilo s kapkou AcOH a s 200 mg 5% Pt/C. Reakční směs se hydrogenovala přes noc. Po odfiltrování katalyzátoru se filtrát zahustil za sníženého tlaku. Zbytek se purifikoval silikagelovou chromatografií (Et0Ac/aceton/H20/H0Ac) . Tento postup poskytl 263 mg 2-(2fenylsulfonylamino-4-benzyloxy-5-methoxyfenyl)-N-benzyl-2♦ * ·»*·
01-2684-98 Ho ·· ·* • ♦ · · • · « • ··* • · »··» ·· • * • · • * ♦ · ·· »« • · * · · • · · · · • « ·*« *·· • ♦ « Λ ♦» ·· (4-karbamimidoylfenylamino)acetamidacetátu ve formě bezbarvé pevné látky. ISP-MS: 650 (M+H).
Příklad 9
Způsobem popsaným v Příkladu 8 poskytl N-benzyl-2-(4benzyloxy-2-methansulfonylamino-5-methoxyfenyl)-2-[4-(Nhydroxykarbamimidoyl)fenylamino]acetamid (Příklad 15) po purifikaci HPLC přes kolonu RP-18, při které se jako mobilní fáze použil CH3CN a voda s 0,1 % kyseliny trifluoroctové, N-benzyl-2-(4-benzyloxy-2-methansulfonylamino-5-methoxyfenyl)-2-(4-hydroxykarbamimidoylfenylamino]acetamidtrifluoroacetát ve formě bezbarvé pevné látky. ISP-MS: 588 (M+H).
Příklad 10
350 mg N-benzyl-2-(4-benzyloxy-2-fenylsulfonylamino-5methoxyfenyl)-2-[4-(N-hydroxykarbamimidoyl)fenylamino]acetamidu (0,53 mmolů) (Příklad 14) se rozpustilo ve 3 ml AcOH, smísilo se 100 ml Ac20 a přes noc hydrogenovalo v přítomnosti 150 mg 5% Pt/C. Po odfiltrování katalyzátoru se filtrát zahustil za sníženého tlaku. Zbytek se purifikoval silikagelovou chromatografií (EtOAc/aceton/H20/HOAc) . Tento postup poskytl 188 mg (64 %) 2-(2-fenylsulfonylamino-4hydroxy-5-methoxyfenyl)-N-benzyl-2-(4-karbamimidoylfenylamino ) acetamidacetátu ve formě bezbarvé pevné látky. ISP-MS: 560 (M+H).
01-2684-98 Ho
• · • * • · ·· » ·♦ ··««»
a a ·· ··
Příklad 11
Způsobem popsaným v Příkladu 10 poskytl N-benzyl-2-(4benzyloxy-2-methansulfonylamino-5-methoxyfenyl)-2-[4-(Nhydroxykarbamimidoyl)fenylamino]acetamid (Příklad 15) po purifikaci HPLC přes kolonu RP-18, při které se jako mobilní fáze použil CH3CN a voda s 0,1 % kyseliny trifluoroctové, N-benzyl-2-(4-karbamimidoylfenylamino)-2(4-hydroxy-2-methansulfonylamino-5-methoxyfenyl)acetamidtrifluoroacetát ve formě bezbarvé pevné látky. ISP-MS: 498 (M+H).
Příklad 12
Pod argonovou atmosférou se ze 115 mg (5 mmolů) sodíku a 15 ml MeOH připravil čerstvý roztok NaOMe, který se smísil se 420 mg (6 mmolů) hydroxylaminhydrochloridu. Tato suspenze se 30 minut míchala při pokojové teplotě. Po přidání 261 mg (0,5 mmolů) (R,S)-N-benzyl-2-(4kyanofenylamino)-2-[3-methoxy-4-(4-nitrobenzyloxy)fenyl]acetamidu (Příklad 19.n) se reakční směs vařila přes noc pod zpětným chladičem. Rozpouštědlo se následně oddestilovalo za sníženého tlaku. Zbytek se vyjmul ve vodě a extrahoval pomocí EtOAc. Organická fáze se promyla nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušila nad bezvodým síranem hořečnatým, přefiltrovala a zahustila za sníženého tlaku. Zbytek po purifikaci silikagelovou chromatografií (EtOAc) poskytl 166 mg (60 %) (R,S)-N-benzyl-2-[4hydroxykarbamimidoyl)fenylamino]-2-[3-methoxy-4-(4-nitrobenzyloxy)fenyl]acetamidu ve formě bezbarvé pevné pěny. ISP-MS: 556,3 [M+H].
01-2684-98 Ho ·· • · · • · φ »··· ·· ··· ·· φφ φφφ* ·· »· ·· < φ φ φ φ φ φ φ φφφ ·φφ φ φ φφ ·*
Příklad 13
Způsobem popsaným v Příkladu 12 se připravily následující sloučeniny:
. a) (R,S)-N-benzyl-2-(4-kyanofenylamino)-2-[3-methoxy-4-(pyridin-4-yl-methoxy)fenyl]acetamid (Příklad 19.a) poskytl (R,S)-N-benzyl-2-[4-(N-hydroxykarbamimidoyl)fenylamino]-2-[3-methoxy-4-(pyridin-4-yl-methoxy)fenyl]acetamid ve 35% výtěžku, ve formě bezbarvé pevné pěny. ISP-MS: 512,4 ([M+H]).
.b) (R,S)-N-benzyl-2-(4-kyanofenylamino)-2-[3-methoxy-4-(2-morfolin-4-yl-ethoxy)fenyl]acetamid (Příklad 19.b) poskytl (R,S)-N-benzyl-N-benzyl-2-[4-(N-hydroxykarbamimidoyl) fenylamino]-2-[3-methoxy-4-(2-morfolin-4-yl-ethoxy)fenyl]acetamid ve 28% výtěžku, ve formě bezbarvé pevné pěny. ISP-MS: 534,4 ([M+H]).
.c) (R,S)-N-benzyl-2-(4-kyanofenylamino)-2-[3-methoxy-4-(3-fenoxybenzyloxy)fenyl]acetamid (Příklad 19.d) poskytl (R,S)-N-benzyl-2-[4-(N-hydroxykarbamimidoyl)fenylamino] -2-[3-methoxy-4-(4-fenoxybenzyloxy)fenyl]acetamid ve 40% výtěžku, ve formě mírně našedlé pevné pěny. ISP-MS: 603,2 ([M+H]).
.d) (R,S)-2-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-(4-kyanofenylamino )-N-(4-nitrobenzyl)acetamid (Příklad 24 . b) poskytl (R,S)-2-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-[4-(Nhydroxykarbamimidoyl)fenylamino]-N-(4-nitrobenzyl)acetamid v 98% výtěžku, ve formě žlutého oleje. ISP-MS: 545,2 ( [M+Na] ) , 540,3 ( [M+NH4] ) , 523,3 ([M+H]).
• 9
01-2684-98 Ho • · I • · ·« • · » · · · 9 ·
13.e) (R, S)-2-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-(4-kyanofenylamino) -N-[2-(3H-imidazol-4-yl)ethyl]acetamid (Přiklad 24. e) poskytl (R,S)-2-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-[4-(Nhydroxykarbamimidoyl)fenylamino]-N-[2-(3H-imidazol-4yl)ethyl]acetamid v 85% výtěžku, ve formě šedozelené pevné pěny. ISP-MS: 515,3 ([M+H]).
13.f) (R,S)-2-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-(4-kyanofenylamino)-N-[2-(lH-indol-3-yl)ethyl] acetamid (Přiklad
24.f) poskytl (R,S)-2-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-[4-(Nhydroxykarbamimidoyl)fenylamino]-N-[lH-indol-3-yl-ethyl]acetamid v 85% výtěžku, ve formě šedozelené pevné pěny. ISP-MS: 564,4 ([M+H]).
13.g) (R,S)-N-benzyl-2-(4-kyanofenylamino)-2-(3,4,5trimethoxyfenyl)acetamid (Přiklad 17.a) poskytl (R,S)-Nbenzyl-2-[4-(N-hydroxykarbamimidoyl)fenylamino]-2-(3,4,5trimethoxyfenyl)acetamid ve formě bezbarvé pevné látky. ISP-MS: 465, 6 ([M+H]+, 100).
13.h) (R,S)-N-benzyl-2-(3,5-dimethoxyfenyl)-2-(4kyanofenylamino)acetamid (Příklad 17.b) poskytl (R,S)-Nbenzyl-2-(3,5-dimethoxyfenyl)-2-[4-(N-hydroxykarbamimidoyl)fenylamino]acetamid ve formě bezbarvé pevné látky. ISPMS: 435,5 ([M+H]\ 100).
13.i) (R,S)-N-benzyl-2-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2(4-kyanofenylamino)acetamid (Příklad 17.c) poskytl (R,S)-Nbenzyl-2-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-[4-(N-hydroxykarbamimidoyl) fenylamino] acetamid ve formě bezbarvé pevné látky. ISP-MS: 511,6 ( [M+H]+, 100).
13.j) (R,S)-N-benzyl-2-(4-benzyloxy-3-ethoxyfenyl)-2(4-kyánofenylamino)acetamid (Příklad 17.d) poskytl (R,S)-N01-2684-98 Ho ·· ·« ·· • · · · · · • · · · · · • ····· · · • · · · · ···· ·« ·· · benzyl-2-(4-benzyloxy-3-ethoxyfenyl)-2-[4-(N-hydroxykarbamimidoyl)fenylamino]acetamid ve formě bezbarvé pevné látky. ISP-MS: 525,5 ([M+H]+, 100).
Příklad 14
Do 5 ml EtOH se nejprve přidalo 995 mg 2-(2-fenylsulfonylamino-4-benzyloxy-5-methoxyfenyl)-N-benzyl-2-(4kyanofenylamino)acetamidu (1,57 mmolu) (Příklad 28), 547 mg hydroxylaminhydrochloridu (7,87 mmolu) a 2,2 ml triethylaminu (15,7 mmolu). Reakční směs se potom vařila 5 hodin pod zpětným chladičem. Zbytek, získaný po oddestilování rozpouštědla za sníženého tlaku, se vyjmul ve vodě a extrahoval EtOAc. Organická fáze se promyla nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušila nad bezvodým síranem hořečnatým a přefiltrovala a zahustila za sníženého tlaku. Tento postup poskytl 885 mg (85 %) 2-(2-fenylsulfonylamino-4-benzyloxy-5-methoxyfenyl)-N-benzyl-2-[4-(N-hydroxykarbamimidoyl)fenylamino]acetamidu ve formě olejovité žluté pevné látky. ISP-MS: 666 (M+H).
Příklad 15
Způsobem popsaným v Příkladu 14 N-benzyl-2-(4benzyloxy-2-methansulfonylamino-5-methoxyfenyl)-2-(4kyanofenylamino)acetamid (Příklad 29) poskytl N-benzyl-2(4-benzyloxy-2-methansulfonylamino-5-methoxyfenyl)-2-[4-(Nhydroxykarbamimidoyl)fenylamino]acetamid ve formě žlutého oleje v 95% výtěžku. ISP-MS: 604 (M+H).
·· ·· ·· ···· ·· ·· • · · · «· · · · · ·
01-2684-98 Ho .·**··:·: : :* ·*··:*··:
······ ·· · ·· · ·
Příklad 16
Ve 140 ml methanolu se rozpustilo 10 g 4-benzyloxy-5methoxy-2-nitrobenzaldehydu (34,8 mmolu) a 4,11 g 4-aminobenzonitrilu (34,8 mmolu) a směs se míchala jednu hodinu při pokojové teplotě. Po uplynutí této doby se směs smísila se 4,25 ml benzylisonitrilu (34,8 molu). Do získané směsi, která se chladila v ledové lázni, se potom po kapkách v průběhu půlhodinové časové periody přidalo 12,9 ml etherátu fluoridu boritého (104,4 mmolu). Po třiceti minutách se ledová lázeň odstranila. Reakční směs se míchala další dva dny při pokojové teplotě. Zbytek, který vznikl po oddestilování rozpouštědla za sníženého tlaku, se vyjmul v EtOAc a promyl vodou. Organická fáze se vysušila nad bezvodým síranem hořečnatým, přefiltrovala a zahustila za sníženého tlaku. Surový produkt se purifikoval pomocí silikagelové chromatografie za použití acetonu a toluenu (3/97) jako eluční soustavy. Tento postup poskytl 8,9 g (48 %) N-benzyl-2-(4-benzyloxy-5-methoxy-2-nitrofenyl)-2(4-kyanofenylamino)acetamidu ve formě olej ovité, oranžové pevné látky. ISP-MS: 523 (M+H).
Příklad 17
Způsobem popsaným v Příkladu 16 se rovněž připravily následující sloučeniny:
17. a) 4-aminobenzonitril, 3,4,5-trimethoxybenzaldehyd a benzylisonitril poskytly (R,S)-N-benzyl-2-(4-kyanofenylamino-2-(3, 4,5-trimethoxyfenyl)acetamid ve formě bezbarvých krystalů. ΧΗ NMR (DMSO-Ds) : 8,80 (t, NH, 1H) , 5,02 (d, CH, • · · · ·« · · · · · · · · • · · · ♦ · · ····
01-2684-98 Ho .·”··:*: í J * í í ······ ·· · · · ··
1H), 4,28 (d, CH2, 2H), 3,75 (s, CH3, 6H) , 2,61 (s, CH3,
3H) .
17.b) 4-aminobenzonitril., 3,5-dimethoxybenzaldehyd a benzylisonitril poskytly (R,S)-N-benzyl-2-(3,5-dimethoxyfenyl)-2-(4-kyanofenylaminoacetamid ve formě bezbarvých krystalů. XH NMR (DMSO-Ds) : 8,82 (t, NH, 1H) , 5,15 (d, CH,
1H), 4,28 (d, CH2, 2H), 3,72 (s, CH3, 6H) .
17.c) 4-aminobenzonitril, 4-benzyloxy-3-methoxybenzaldehyd a benzylisonitril poskytly (R,S)-N-benzyl-2-(4benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-(4-kyanofenylamino)acetamid ve formě bezbarvých krystalů. XH NMR (DMSO-Dg) : 8,80 (t, NH, 1H), 5,07 (d, CH, 2H), 4,99 (d, CH, 2H), 4,28 (s, CH2, 2H) , 3,73 (s, CH3, 3H) .
17. d) 4-aminobenzonitril, 4-benzyloxy-3-ethoxybenzaldehyd a benzylisonitril poskytly (R,S)-N-benzyl-2-(4benzyloxy-3-ethoxyfenyl)-2-(4-kyanofenylamino)acetamid ve formě bezbarvých krystalů. 1H NMR (DMSO-D6) : 8,75 (t, NH, 1H), 5,10 (s, CH2, 2H), 4,95 (d, CH, 1H) , 4,28 (d, CH2,
2H), 4,05 (q, CH2, 2H) , 1,32 (t, CH3, 3H) .
Přiklad 18
Pod argonovou atmosférou se smísil roztok 290 mg (0,75 mmolu) (R,S)-N-benzyl-2-(4-kyanofenylamino)-2-(4hydroxy-3-methoxyfenyl)acetamid (Příklad 20), 11 ml (0,9 mmolu) 3-methoxybenzylalkoholu a 236 mg (0,9 mmolu) trifenylfosfinu v 15 ml THF se 140 ml (0,9 mmolu) diethylazodikarboxylátu a získaná směs se míchala přes noc při pokojové teplotě. Reakční roztok se zahustil za sníženého tlaku a zbytek se purifikoval silikagelovou ·· ·· ·· ··*· ·· ·· ···· · · · · · · ·
01-2684-98 Ho : : :* ·*··:*··:
······ · · · ·· · · chromatografií (CH2Cl2/EtOAc 9:1). Tento postup poskytl 326 mg (86 %) (R,S)-N-benzyl-2-(4-kyanofenylamino)-2-[3methoxy-4-(3-methoxybenzyloxy)fenyl]acetamidu ve formě bezbarvé pevné látky. ISP-MS: 530,2 ([M+Na]), 525,2 ( [M+NH4] ) , 508,4 ( [M+H] ) , 390, 2.
Příklad 19
Způsobem popsaným v Příkladu 18 (R,S)-N-benzyl-2-(4kyanofenylamino)-2-(4-hydroxy-3-methoxyfenyl)acetamid
19.a) a 4-hydroxymethylpyridin poskytly (R,S)-Nbenzyl-2-(4-kyanofenylamino)-2-[3-methoxy-4-(pyridin-4-ylmethoxy)fenyl]acetamid v 72% výtěžku. ISP-MS: 479,3 [M+H].
19.b) a N-(2-hydroxyethyl)morfolin poskytly (R,S)-Nbenzyl-2-(4-kyanofenylamino)-2-[3-methoxy-4-(2-morfolin-4yl-ethoxy)fenyl]acetamid v 66% výtěžku, ve formě bezbarvé pryskyřice. ISP-MS: 501,3 [M+H].
19.c) a N-(2-hydroxyethyl)thiomorfolin (L.A. Burrows, E.E. Reid, Journal of American Chemical Society (1934) 56, 1720) poskytly (R,S)-N-benzyl-2-(4-kyanofenylamino)-2-[3methoxy-4-(2-thiomorfolin-4-yl-ethoxy)fenyl]acetamid v 84% výtěžku, ve formě bezbarvé pevné pěny. ISP-MS: 517,3 [M+H].
19.d) a 3-fenoxybenzylalkohol poskytly (R,S)-N-benzyl2-(4-kyanofenylamino)-2-[3-methoxy-4-(3-fenoxybenzyloxy)fenyl]acetamid ve 44% výtěžku, ve formě bezbarvé pevné pěny. ISN-MS: 628,3 ([M+AcOH-H]), 568,3 [M-H].
19. e) a 5-hydroxymethylindol (M. Somei, Y. Saida, M. Komura, Chem. Pharm. Bull. (1986) 34, 4116) poskytly (R,S)01-2684-98 Ho «· • · · · · · · • · · · · · • ··· · · · ·
N-benzyl-2-(4-kyanofenylamino)-2-[4-(lH-indol-5-yl-methoxy)-3-methoxyfenyl]acetamid v 67% výtěžku, ve formě světle žluté pevné pěny. ISP-MS: 539,3 ([M+Na]), 534,3 ( [M+NH4] ) ,
517,2 ([M+H]), 399,3.
19.f) a 7-hydroxymethylchinolin (C.E. Kaslow, W.R. Clark, Journal of Oganic Chemistry (1953) 18, 55) poskytly (R, S)-N-benzyl-2-(4-kyanofenylamino)-2-[3-methoxy-4-(chinolin-7-yl-methoxy)fenyl]acetamid ve 100% výtěžku, ve formě bezbarvé pevné látky. ISP-MS: 529,2 [M+H].
19.g) a 2-fenylethylalkohol poskytly (R,S)-N-benzyl-2(4-kyanofenylamino)-2-[3-methoxy-4-fenethyloxyfenyl]acetamid v 90% výtěžku, ve formě světle zelené pryskyřice. ISP-MS: 492,2 [M+H].
19.h) a 4-hydroxymethylbifenyl poskytly (R,S)-Nbenzyl-2-[4-(bifenyl-4-yl-methoxy)-3-methoxyfenyl]-2-(4kyanofenylamino)acetamid ve 25% výtěžku, ve formě bezbarvé pevné látky. ISN-MS: 612,3 ([M+AcOH-H]) , 552,2 [M-H] .
19. i) a 2,6-dichlorobenzylalkohol poskytly (R,S)-Nbenzyl-2-(4-kyanofenylamino)-2-[4-(2,6-dichlorobenzyloxy)3-methoxyfenyl]acetamid v 70% výtěžku, ve formě bezbarvých krystalů. ISN-MS: 604,1 ([M+AcOH-H]), 544,1 [M-H].
19. j) a 3,5-dichlorobenzylalkohol poskytly (R,S)-Nbenzyl-2-(4-kyanofenylamino)-2-[4-(3,5-dichlorobenzyloxy)3-methoxyfenyl]acetamid v 74% výtěžku, ve formě bezbarvých krystalů. ISN-MS: 604,1 ([M+AcOH-H]), 544,1 [M-H].
19.k) a 3-bromobenzylalkohol poskytly (R,S)-N-benzyl2-[4-(3-bromobenzyloxy)-3-methoxyfenyl]-2-(4-kyanofenylamino) acetamid v 51% výtěžku, ve formě bezbarvých krystalů. ISN-MS: 614,2 ([M+AcOH-H]), 556,0 [M-H].
·« ··· ·
01-2684-98 Ho ·· ·· • · · · · · • · · · · · • ··· · · · · • · · · · • ·· · ·· ·· ·
19.1) a 2-hydroxymethylpyridin poskytly (R,S)-Nbenzyl-2-(4-kyanofenylamino)-2-[3-methoxy-4-(pyridin-2-ylmethoxy)fenyl]acetamid v 89% výtěžku, ve formě bezbarvé pryskyřice. ISP-MS: 479,3 [M+H].
19.m) a 6-hydroxymethylisochinolin (EP 385 662) poskytly (R,S)-N-benzyl-2-(4-kyanofenylamino)-2-[4-(isochinolin-6-yl-methoxy)-3-methoxyfenyl]acetamid ve 100% výtěžku, ve formě bezbarvé pevné látky. ISP-MS: 529,3 [M+H].
19.n) a 4-nitrobenzylalkohol poskytly (R,S)-N-benzyl2-(4-kyanofenylamino)-2-[3-methoxy-4-(4-nitrobenzyloxy)fenyl]acetamid v 71% výtěžku, ve formě světle žluté pevné pěny. ISN-MS: 581,2 ([M+AcOH-H]), 521,2 [M+H].
Příklad 20
Do roztoku 8,5 g (20 mrnolů) (R,S)-2-(4-allyloxy-3methoxyfenyl)-N-benzyl-2-(4-kyanofenylamino)acetamidu (Příklad 21) ve 250 ml THF se přidalo 4 60 mg (0,4 mmolu) tetrakis(trifenylfosfin)palladia. Po desetiminutovém míchání roztoku při pokojové teplotě se přimíchalo 1,13 g (30 mrnolů) NaBH4. Směs se míchala další 2 hodiny při pokojové teplotě a potom zahustila za sníženého tlaku. Zbytek se vyjmul ve směsi CH2C12 a EtOAc (9:1) a 30 minut míchal v přítomnosti aktivního uhlí. Suspenze se přefiltrovala přes Dicalite. Filtrát se zahustil za sníženého tlaku a zbytek se rekrystalizoval z EtOAc a hexanu. Tento způsob poskytl 6,81 g (88 %) (R,S)-N-benzyl2-(4-kyanofenylamino)-2-(4-hydroxy-3-methoxyfenyl)acetamidu ve formě bezbarvých krystalů. ISN-MS: 386,1 ([M-H]), 268,3.
01-2684-98 Ho
4· ► 4 4 4
4 4
444
4 »444 44 •4 4444
4 4 ·
4 4 4
444 444
Příklad 21
Roztok 17,8 g (35 mmolů) methyl (R,S)-2-(4-allyloxy-3methoxyfenyl)-N-benzyl-2-(4-kyanofenylamino)acetamidátu (Příklad 22) ve 35 ml DMSO se míchal přes noc při pokojové teplotě. Po odpaření rozpouštědla za vakua se zbytek purifikoval pomocí silikagelové chromatografie (CH2Cl2/EtOAc 19:1). Tento způsob poskytl 10,6 g (71 %) (R, S)-2-(4-allyloxy-3-methoxyfenyl)-N-benzyl-2-(4kyanofenylamino)acetamidu ve formě bezbarvé pevné látky. ISN-MS: 486,1 ([M+AcOH-H]), 426,1 [M-H].
Příklad 22
Roztok 17,72 g (150 mmolů) 4-aminobenzonitrilu a 28,8 g 4-allyloxy-3-methoxybenzaldehydu (W.A. Ayer, P.A. Craw, Can. J. Chem. (1991) 69, 1909) se míchal při pokojové teplotě jednu hodinu pod argonovou atmosférou. Po uplynutí této doby se do roztoku přidalo 18,3 ml (150 mmolů) benzylisonitrilu. Do získané směsi se potom při teplotě 0°C pozvolna, po kapkách, přidalo 56 ml (450 mmolů) ethyletherátu fluoridu boritého. Po uplynutí krátké časové periody se vytvořily krystaly, které se odfiltrovaly pod argonovou atmosférou a vysušily za hlubokého vakua. Tento způsob poskytl 74,1 g (87 %) (R,S)-2-(4-allyloxy-3methoxyfenyl)-N-benzyl-2-(4-kyanofenylamino)acetimidátu ve formě světle žluté pevné látky. ISP-MS: 442,3 [M+H].
• · · · « · • · ·
01-2684-98 Ho ·* ” • · · · · · · • · · · · · · • · · · · ··· ··· • · · · * ·· · ·· ··
Příklad 23
Do roztoku 194 mg (0,5 mmolu) kyseliny (R,S)—(4— benzyloxy-3-methoxyfenyl)-(4-kyanofenylamino)octové (Příklad 25), 75 ml (0,6 mmolu) fenethylaminu, 115 mg (0,75 mmolu) 1-hydroxybenzotriazolu a 128 ml (0,75 mmolu) N,N-diisopropylethylaminu ve 2,5 ml THF se pod argonovou atmosférou přidalo 144 mg (0,75 mmolu) N-(3-dimethylaminopropyl)-N'-ethylkarbodiimidhydrochloridu. Reakční směs se 5 hodin míchala při pokojové teplotě a potom zahustila za sníženého tlaku. Zbytek se vyjmul v EtOAc a promyl nasyceným roztokem KHCO3, 2% roztokem kyseliny citrónové, vodou a následně nasyceným roztokem NaCl. Organická fáze se vysušila nad bezvodým síranem hořečnatým, přefiltrovala a zahustila za sníženého tlaku. Surový produkt se purifikoval silikagelovou chromatografií (cyklohexan/EtOAc 2:1). Tento postup poskytl 210 mg (86 %) (R, S)-2-(4-benzyloxy-3methoxyfenyl)-2-(4-kyanofenylamino)-N-fenethylacetamidu ve formě bezbarvé pevné pěny. ISP-MS: 492,3 ([M+Na]), 509,4 ( [M+NH4] ) , 523,3 ( [M+H] ) .
Příklad 24
Způsobem popsaným v Příkladu 23 se připravily také následující sloučeniny:
24.a) kyselina (R,S)-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-(4kyanofenylamino)octová a veratrylamin poskytly (R,S)-2-(4benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-(4-kyanofenylamino)-N-(3,4dimethoxybenzyl)acetamid v 80% výtěžku, ve formě světle žluté pevné pěny. ISP-MS: 560, 4 ([M+Na]), 555,3 ( [M+NH4] ) ,
538,4 ([M+H]).
01-2684-98 Ho « · « · · · • · · · · • ··· · · · • · · · ···· · · ·· • · · · • · · « • · * · · · « • · • · · *
24.b) kyselina (R,S)-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-(4kyanofenylamino)octová a 4-nitrobenzylaminhydrochlorid poskytly (R,S)-2-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-(4-kyanofenylamino)-N-(4-nitrobenzyl)acetamid ve 43% výtěžku, ve formě bezbarvé pevné látky. ISP-MS: 545,2 ([M+Na]), 540,3 ( [M+NH4] ) , 523,2 ( [M+H] ) .
24. c) kyselina (R,S)-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-(4kyanofenylamino)octová a anilin poskytly (R,S)-2-(4benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-(4-kyanofenylamino)-N-fenylacetamid v 52% výtěžku, ve formě bezbarvé pevné látky. ISP-MS: 486,2 ([M+Na]), 464,2 ([M+H]).
24.d) kyselina (R,S)-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-(4kyanofenylamino)octová a 4-aminobenzonitril poskytly (R,S)2-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-N-(4-kyanofenyl)-2-(4-kyanofenylamino)acetamid v 10% výtěžku, ve formě bezbarvé pevné látky. ISN-MS: 547,2 ([M+AcOH-H]), 487,2 ([M-H]).
24.e) kyselina (R,S)-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-(4kyanofenylamino)octová a histamindihydrochlorid poskytly (R, S)-2-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-(4-kyanofenylamino)N-[2-(3H-imidazol-4-yl)ethyl]acetamid v 74% výtěžku, ve formě bezbarvé pevné pěny. ISP-MS: 482,4 ([M+H]).
24. f) kyselina (R,S)-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-(4kyanofenylamino)octová a triptamin poskytly (R,S)-2-(4benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-(4-kyanofenylamino)-N-[2-(1Hindol-3-yl)ethyl]acetamid v 92% výtěžku, ve formě oranžové pevné pěny. ISP-MS: 553,3 ([M+Na]), 548,3 ([M+NH4] ) , 531,3 [M+H] .
01-2684-98 Ho • 4 ·· «·« «
• ·»· ··«
Příklad 25
Roztok 1,17 g (2,9 molu) methyl (R,S)-(4-benzyloxy-3methoxyfenyl)-(4-kyanofenylamino)acetátu v 6 ml THF se ochladil na 0°C a smísil se 14,5 ml (14,5 mmolu), 1N roztoku LiOH. Směs se míchala 30 minut při teplotě 0°C a 2 hodiny při pokojové teplotě. THF se oddestiloval za sníženého tlaku. Hodnota pH zbývajícího roztoku se nastavila přidáním 1N roztoku HCl na 3. Vzniklá bezbarvá sraženina se odfiltrovala a promyla vodou. Pevná látka se rekrystalizovala ve směsi ethanolu a vody. Tento postup poskytl 788 mg (70 %) kyseliny (R,S)-(4-benzyloxy-3methoxyfenyl)-(4-kyanofenylamino)octové ve formě bezbarvé pevné látky. ISN-MS: 387,1 ([M-H]).
Příklad 26
Roztok 970 mg (4 mmoly) 4-benzyloxy-3-methoxybenzaldehydu a 473 mg (4 mmoly) 4-aminobenzonitrilu v 16 ml methanolu se 1 hodinu míchal při pokojové teplotě pod argonovou atmosférou. Během tohoto míchání se vytvořila světle žlutá sraženina. Susupenze se smísila se 488 ml (4 mmoly) benzylisonitrilu a ochladila na 0°C. Do získané směsi se, po kapkách, pozvolna přidalo 1,52 ml (12 mmolů) ethyletherátu fluoridu boritého. Po dvou hodinách se směs nechala ohřát na pokojovou teplotu a zahustila se za sníženého tlaku. Zbytek se vyjmul v methanolu. Roztok se pozvolna mísil s vodou, dokud nedošlo ke krystalizaci. Směs se nechala stát přes noc při 4°C. Pevná látka se odfiltrovala a vysušila za hlubokého vakua. Zbytek se rekrystalizoval z cyklohexanu a EtOAc. Tento postup poskytl
01-2684-98 Ho ·· »4
4 4 « 4 4 • · 4 4 ·
444 44 4 « · · 4
4444 44 44 • 4 4444
4« 4«
4 4*4
4 4 4 4 > 4 «44 444 « 4 • 44 44
1,17 g (73 %) methyl (R,S)-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-(4kyanofenylamino)acetátu ve formě bezbarvé pevné látky. ISP-MS: 425 ([M+Na]), 420, 2 ([M+NHJ ) .
Příklad 27
V 50 ml EtOAc a 50 ml EtOH se rozpustily 2 g Nbenzyl-2-(4-benzyloxy-5-methoxy-2-nitrofenyl)-2-(4-kyanofenylamino)acetamidu (3,8 mmolu) (Příklad 16) a získaný roztok se smísil s 1,2 g 5% Pt/C a hydrogenoval 3 hodiny. Po odfiltrování katalyzátoru se filtrát zahustil za sníženého tlaku. Tento způsob poskytl 1,42 g (76 %) 2-(2amino-4-benzyloxy-5-methoxyfenyl)-N-benzyl-2-(4-kyanofenylamino)acetamidu ve formě olejovité žluté pevné látky. ISP-MS: 493 (M+H).
Příklad 28
1,7 g 2-(2-amino-4-benzyloxy-5-methoxyfenyl)-N-benzyl2-(4-kyanofenylamino)acetamidu (3,4 mmolu) (Příklad 27) se rozpustilo v 60 ml CH2C12 a 20 ml DMF a získaný roztok se smísil s 0,7 ml Hunigovy báze. Potom, při teplotě 0°C, se do směsi po kapkách postupně přidalo 0,7 ml fenylsulfonylchloridu (3,8 mmolu). Reakční směs se míchala 4 hodiny při pokojové teplotě a potom naředila 100 ml CH2C12 a promyla 5% roztokem NaHCO3. Organická fáze se promyla nasyceným roztokem NaCl, vysušila nad bezvodým síranem hořečnatým, přefiltrovala a zahustila za sníženého tlaku. Zbytek se purifikoval silikagelovou chromatografií za použití eluční soustavy tvořené acetonem a toluenem (10/90). Tento postup poskytl 995 mg (46 %) 2-(201-2684-98 Ho fenylsulfonylamino-4-benzyloxy-5-methoxyfenyl)-N-benzyl-2(4-kyanofenylamino)acetamidu ve formě olejovité oranžové pevné látky. ISN-MS: 631 (M-H).
Přiklad 29
Způsobem popsaným v Přikladu 28 2-(2-amino-4benzyloxy-5-methoxyfenyl)-N-benzyl-2-(4-kyanofenylamino)acetamid (Přiklad 27) a methansulfonylchlorid poskytly Nbenzyl-2-(4-benzyloxy-2-methansulfonylamino-5-methoxyfenyl)-2-(4-kyanofenylamino)acetamid ve formě oranžové pevné látky, ve 36% výtěžku. ISN-MS: 569 (M-H).
Přiklad 30
Pod argonovou atmosférou a při teplotě 0°C se 0,2 mmolu (R,S)-N-benzyl-2-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2(4-karbamimidoylfenylamino)acetamidtrifluoroacetátu (Přiklad 3) (120 mg) v 1,3 ml tetrahydrofuranu smísilo s
0,335 mmoly O-methyl-O'-(4-nitrofenyl)karbonátu (66 mg).
Reakční směs se potom přes noc nechala ohřát na pokojovou teplotu. Po odstranění rozpouštědla za sníženého tlaku se zbytek extrahoval ethylacetátem a vodou. Sloučené organické fáze se vysušily nad síranem sodným. Směs se přefiltrovala a zbytek se po odstranění rozpouštědla suspendoval v diethyletheru a odfiltroval. Tento způsob poskytl 88 mg (82 %) methyl [amino(4-{[benzylkarbamoyl-(4-benzyloxy-3methoxyfenyl)methyl]amino}fenyl)methylen]karbamátu ve formě bezbarvé pevné látky. ISP-MS: 553,3 ([M+H]+, 100).
• · • ·
01-2684-98 Ho
Příklad 31
Způsobem popsaným . v Příkladu 30 se připravily následující sloučeniny:
31.a) (R,S)-N-benzyl-2-(4-karbamimidoylfenylamino)-1(3,4-dimethoxyfenyl)acetamidhydrochlorid (Příklad 2) poskytl methyl [amino(4-{[benzylkarbamoyl(3,4-dimethoxyfenyl)methyl]amino}fenyl)methylen]karbamát ve formě bezbarvé pevné látky. ISP-MS: 477,5 ([M+H]+, 100).
.b) (R,S)-N-benzyl-2-(4-karbamimidoylfenylamino)-2(3,5-dimethoxyfenyl)acetamidhydrochlorid (Příklad 5.b) poskytl methyl [amino(4-{[benzylkarbamoyl(3,5-dimethoxyfenyl) methyl] amino} fenyl) methylen] karbamát ve formě bezbarvé pevné látky. ISP-MS: 477,5 ([M+H]+, 100).
31.c) (R,S)-N-benzyl-2-(4-karbamimidoylfenylamino)-2(3,4,5-trimethoxyfenyl)acetamidhydrochlorid (Příklad 5.a) poskytl methyl [amino(4-{[benzylkarbamoyl(3,4,5-trimethoxyfenyl)methyl]amino}fenyl)methylen]karbamát ve formě bezbarvé pevné látky. ISP-MS: 507,6 ([M+H]+, 100).
Sloučeninu obecného vzorce I, její hydrát, solvát nebo sůl lze použít jako účinnou složku pro přípravu farmaceutických přípravků, z nichž některé příklady jsou uvedeny níže.
Příklad 32
Odplyněný roztok 369 mg materiálu, připraveného způsobem popsaným v Příkladu 36.3, v 5 ml ethanolu, 5 ml tetrahydrofuranu, 2 ml vody a 1 ml HOAc se smísil se ····
• · · · · · · • · · · · ·
01-2684-98 Ho 65 • ····· · · • · · · · ···· ·· · · « •
špetkou Raneyova niklu a 5 hodin se hydrogenoval. Po
odfiltrování katalyzátoru se filtrát zahustil a zbytek se
purifikoval silikagelovou chromatografií
(Et0Ac/aceton/H20/H0Ac 6:2:1:1). Tímto způsobem se získaly dva epimery:
1. acetát kyseliny (S)-2-[(R)-2-(4-benzyloxy-3methoxyfenyl)-2-(4-karbamimidoylfenylamino)acetylamino]propionové (1:1) a
2. acetát kyseliny (S)-2-[(S)-2-(4-benzyloxy-3methoxyfenyl)-2-(4-karbamimidoylfenylamino)acetylamino]propionové (1:1), oba ve formě bezbarvých lyofilizátů, ISP-MS: 477,3 [M+H].
Příklad 33
Za použití způsobu popsaného v Příkladu 32 .a směs epimerů z Příkladu 37.a.1 poskytla:
1. acetát kyseliny (S)-2-[(R)-2-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-(4-karbamimidoylfenylamino)acetylamino]-3-fenylpropionové (1:1) a směs epimerů z Příkladu 37.a poskytla
2. acetát kyseliny (S)-2-[(S)-2-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-(4-karbamimidoylfenylamino)acetylamino]-3-fenylpropionové (1:1), ISP-MS: 553,3 [N+H] ;
• ·
01-2684-98 Ho • · ·
33.b produkt z Příkladu 37.b po chromatografické separaci poskytl dva epimery:
1. acetát kyseliny (S)-2-[(R)-2-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-(4-karbamimidoylfenylamino)acetylamino]-3-(4hydroxyfenyl)propionové (1:2) a
2. acetát kyseliny (S)-2-[(S)-2-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-(4-karbamimidoylfenylamino)acetylamino]-3-(4hydroxyfenyl)propionové (1:1), ISP-MS: 569,3 [M+H];
33.c produkt z Příkladu 37.c poskytl směs acetátů kyseliny (S)-1-[(R)- a - [ (S)-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-(4karbamimidoylfenylamino)acetyl]pyrrolidin-2-karboxylové, ISP-MS: 503,3 [M+H];
.d produkt z Příkladu 37.d poskytl acetát kyseliny (RS) —
2-[2-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-(4-karbamimidoylfenylamino)acetylamino]-2-methylpropionové (1:0,5), ISP-MS: 491,5 [M+H], 513,5 [M+Na];
• · • · · ·
01-2684-98 Ho • · · · · • · · · · • ····· · * • · · · · ···· ·· ·· · ··
33.e produkt z Příkladu 37. e po chromatografické separaci poskytl dva epimery:
1. acetát kyseliny (S)-2-[[(R)-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-(4-karbamimidoylfenylamino)acetyl]methylamino] fenyloctové (1:2) a
2. acetát kyseliny (S)-2-[[(S)-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-(4-karbamimidoylfenylamino)acetyl]methylamino] fenyloctové (1:1), ISP-MS: 553,3 [M+H], 575,1 [M+Na];
33.f produkt z Příkladu 37.f poskytl směs kyselin (RS)- a (SR)-1-[(RS)-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-(4-karbamimidoylfenylamino)acetyl]pyrrolidin-3-karboxylových, ISP-MS: 503,3 [M+H];
33.g produkt z Příkladu 37. g po chromatografické separaci poskytl dva diastereomerní racemáty acetátu kyseliny (RS)nebo (SR)-2-[(RS)-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-(4-karbamimidoylfenylamino)acetyl]-1,2,3, 4-tetraisochinolin-3karboxylové (1:1), ISP-MS: 565,3 [M+H], 587,2 [M+Na];
• ·
01-2684-98 Ho ···· ·♦ ·· ···· · · · · · · · • · · · · · · · · · • ··· · · · · · ··· ··· • · · · · · · ······ *· · ·· ··
33. h produkt z příkladu 37.h poskytl acetát kyseliny (RS)1-[2-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-(4-karbamimidoylfenylamino) acetylamino] cyklopentankarboxylové (1:2), ISP-MS:
517,2 [M+H], 539,3 [M+Na];
33.i produkt z příkladu 37.i poskytl acetát kyseliny (RS)[2-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-(4-karbamimidoylfenylamino ) acetylamino] difenyloctové (1:1), ISP-MS: 615,3 [M+H];
33. j produkt z Příkladu 37.j po chromatografické separaci poskytl dva epimery:
1. acetát kyseliny (S)-2-[ (R)-2-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-(4-karbamimidoylfenylamino)acetylamino] -4-terc.butoxykarbonylaminobutyrové (1:3) a
2. acetát kyseliny (S)-2-[(S)-2-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-(4-karbamimidoylfenylamino)acetylamino]-4-terč.butoxykarbonylaminobutyrové (1:3), ISP-MS: 606,1 [M+H],
628,2 [M+H];
01-2684-98 Ho • · ·· • · · · • · ·
33.k produkt z Příkladu 37.k po chromatografické separaci poskytl dva epimery:
1. acetát kyseliny (S)-2-[(R)-2-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-(4-karbamimidoylfenylamino)acetylamino]-3-terc.butoxykarbonylaminopropionové (1:1) a
2. acetát kyseliny (S)-2-[ (S)-2-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-(4-karbamimidoylfenylamino)acetylamino]-3-terc.butoxykarbonylaminopropionové (1:1), ISP-MS: 592,2 [M+H].
Příklad 34
Způsobem popsaným v Příkladu 32 .a produkt z příkladu 38.a poskytl acetát kyseliny (RS)2-[2-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-(4-karbamimidoylfenylamino ) acetylamino] benzoové (1:1), ISP-MS: 525,1 [M+H];
.b produkt z příkladu 38.b poskytl acetát kyseliny (RS)—
3-[2-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-(4-karbamimidoylfenylamino) acetylamino] benzoové (1:1), ISP-MS: 525,1 [M+H];
• · ♦·♦♦
01-2684-98 Ho • » · • · · · • · · · ♦ · · • · · · • · · · · ·· ·· • » · · * * · · « · · · · · • · ·· · · .c produkt z příkladu 38.c poskytl acetát kyseliny (RS)4-[2-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-(4-karbamimidoylfenylamino ) acetylamino] benzoové (1:1), ISP-MS: 525,1 [M+H].
Příklad 35
Způsobem popsaným v Příkladu 32 poskytl produkt z Příkladu 39 směs kyseliny (RS)- a (SR)-3-[(RS)-2-(4benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-(4-karbamimidoylfenylamino)acetylamino]-3-fenylpropionové.
Příklad 36
36.1
Do roztoku 777 mg materiálu připraveného v Příkladu 25 v 10 ml DMF se přidalo 335 mg methyl-Lalanináthydrochloridu, 1,03 ml diisopropylethylaminu a 1,06 g (benzotriazol-l-yl-oxy)tris(dimethylamino)fosfoniumhexafluorofosfátu. Reakční roztok se míchal 2 hodiny při pokojové teplotě a potom se zahustil za hlubokého vakua. Zbytek se vyjmul v ethylacetátu a následně promyl 10% roztokem KHC03, 2% kyselinou citrónovou, vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného. Organická fáze se vysušila nad bezvodým síranem hořečnatým a zahustila za sníženého tlaku. Zbytek se purifikoval silikagelovou chromatografií. Tento postup poskytl 823 mg (87 %) směsi (1:1) methyl (S)—2—[(R)— a [ (S)-2-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-(4-kyanofenyl01-2684-98 Ho ·» • 4 · 4 4 · • * * 4 4 · • · · 4 4 4 4 · · · · · · · · · · «· « ·· • 4 4 4
4 4 4
444 444
4 • 4 44 amino)acetylamino]propionátu ve formě bezbarvé pevné pěny. ISP-MS: 474,3 [M+H], 496,1 [M+Na], 512,2 [M+K].
36.2
Do roztoku 792 mg materiálu, která se připravil způsobem popsaným v Příkladu 36.1 v 10 ml tetrahydrofuranu, nastaveného na teplotu 0°C, se přidalo 8,4 ml 1N roztoku hydroxidu lithného. Směs se 30 minut míchala při 0°C a 2 hodiny při pokojové teplotě. Po oddestilování tetrahydrofuranu za sníženého tlaku se zbývající vodní roztok okyselil 1N roztokem kyseliny chlorovodíkové, což vedlo ke vzniku bezbarvé sraženiny. Tato sraženina se odfiltrovala a vysušila za hlubokého vakua, čímž se získalo 712 mg (91 %) směsi (1:1) kyseliny (S)-2-[(R)- a [(S)—2—(4— benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-(4-kyanofenylamino)acetylamino] propionové ve formě bezbarvé pevné látky. ISN-MS:
458,3 [M-H].
36.3
Do suspenze 1,04 g hydroxylaminhydrochloridu ve 25 ml ethanolu se přidalo 4,1 ml triethylaminu a následně 683 mg materiálu připraveného způsobem popsaným v Příkladu 36.2. Reakční směs se vařila přes noc pod zpětným chladičem a potom se zahustila za sníženého tlaku. Získaný zbytek se purifikoval silikagelovou chromatografií (Et0Ac/aceton/H20/H0Ac 6:2:1:1). Tento způsob poskytl 625 mg (86 %) směsi (1:1) kyseliny (E)— a/nebo (Z)—(S)—2— [(R)- a -[(S)-2-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-[4-(Nhydroxykarbamimidoyl)fenylamino]acetylamino]propionové ve ·· ·«
01-2684-98 Ho • · · • · · ·«· ··· * · formě lehce růžového lyofilizátu. ISP-MS: 493,3 [M+H],
515,3 [M+Na].
Příklad 37
Způsobem popsaným v Příkladu 36 materiál připravený v Příkladu 25
37.a a methyl L-fenylalanináthydrochlorid poskytly směs (1:1) methyl (S)-2-[(R)- a [(S)-2-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-(4-kyanofenylamino)acetylamino]-3-fenylpropionátu, která poskytla směs (1:1) kyseliny (S)—2—[(R)— a -[(S)-2-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-(4-kyanofenylamino)acetylamino]-3-fenylpropionové, ze které se po chromatografické separaci získaly dva produkty:
1. kyselina (E)- a/nebo (Z)-(S)-2-[(R)-2-(4-benzyloxy-3methoxyfenyl)-2-[4-(N-hydroxykarbamimidoyl)fenylamino]acetylamino]-3-fenylpropionová a
2. kyselina (E)- a/nebo (Z)-(S)-2-[(S)-2-(4-benzyloxy-3methoxyfenyl)-2-[4-(N-hydroxykarbamimidoyl)fenylamino] acetylamino]-3-fenylpropionová;
37.b a ethyl L-tyrosináthydrochlorid poskytly směs (1:1) ethyl (S)-2-[(R)- a [(S)-2-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2(4-kyanofenylamino)acetylamino]-3-(4-hydroxyfenyl)propionátu, která poskytla směs (1:1) kyseliny (S)—2—[(R)— a
01-2684-98 Ho
*· *·«* • · · ·♦· ··· • ♦ ♦ · *«
- [ (S)-2-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-(4-kyanofenylamino)acetylamino]-3-(4-hydroxyfenyl)propionové, která poskytla směs (1:1) kyseliny (E) — a/nebo (Z)-(S)-2-[(R)- a [(S)—2— (4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-[4-(N-hydroxykarbamimidoyl)fenylamino]acetylamino]-3-(4-hydroxyfenyl)propionové;
.c a methyl L-prolinát poskytly směs (1:1) methyl (S)—1— [(R)— a -[(S)-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-(4-kyanofenylamino) acetyl] pyrrolidin-2-karboxylátu, která poskytla směs kyseliny (S)—1—[(R)— a -[(S)-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)(4-kyanofenylamino)acetyl]pyrrolidin-2-karboxylové, která poskytla směs (1:1) kyseliny (E)- a/nebo (Z)-(S)-1-[(R)- a -[(S)-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-[4-(N-hydroxykarbamimidoyl)fenylamino]acetyl]pyrrolidin-2-karboxylové;
37.d a methyl 2-aminoisobutyráthydrochlorid poskytly methyl (RS)-2-[2-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-(4-kyanofenylamino) acetylamino]-2-methylpropionát který poskytl kyselinu (RS)-2-[2-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-(4-kyanofenylamino)acetylamino]-2-methylpropionové, která poskytla kyselinu (E)- a/nebo (Z)-(RS)-2-[2-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-[4-(N-hydroxykarbamimidoyl)fenylamino]acetylamino] -2-methylpropionové;
01-2684-98 Ho ·· ·♦ • · · * • · · • ··· · • · • · · · · · • · ··4 · • » · • · · • · · ·· ♦ ·· ·· • · · · • · · · ♦ ··· ··· • t ··. ·« .e a ethyl N-methyl-L-fenylglycináthydrochlorid poskytly směs (1:1) ethyl (S)-[[(R)- a -[[(S)-(4-benzyloxy-3methoxyfenyl)-(4-kyanofenylamino)acetyl]methylamino]fenylacetátu, která poskytla směs (1:1) kyseliny (S)-[[(R)- a -[[(S)-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-(4-kyanofenylamino)acetyl]methylamino]fenyloctové, která poskytla směs kyseliny (E)— a/nebo (Z)-(S)-[[(R)- a -[[(S)-(4-benzyloxy3-methoxyfenyl)-[4-(N-hydroxykarbamimidoyl)fenylamino]acetyl]methylamino]fenyloctové;
37. f a ethyl beta-D,L-prolináthydrochlorid poskytly směs ethyl (RS)- a (SR)-1-[(RS)-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)(4-kyanofenylamino)acetyl]pyrrolidin-3-karboxylátu, která poskytla směs kyseliny (RS)- a (SR)-1-[(RS)-(4-benzyloxy3-methoxyfenyl)-(4-kyanofenylamino)acetyl]pyrrolidin-3karboxylové, která poskytla směs kyseliny (E)- a/nebo (Z)—(RS)— a - (SR)-1-[(RS)-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-[4(N-hydroxykarbamimidoyl)fenylamino]acetyl]pyrrolidin-3karboxylové;
37. g a ethyl 1,2,3,4-tetrahydro-3-isochinolinkarboxyláthydrochlorid poskytly směs ethyl (RS)- a (SR)-2-[(RS)-(4benzyloxy-3-methoxyfenyl)-(4-kyanofenylamino)acetyl]1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-karboxylátu, která poskytla
01-2684-98 Ho ·· ·« • · · · · · • · · · · • ··· · · · • · · · • · · · · · · · ·· ·· • · ♦ · · • · ♦ · · • · · · · · · · * · · • ·· · · směs kyseliny (RS)- a (SR)-2-[(RS)-(4-benzyloxy-3methoxyfenyl)-(4-kyanofenylamino)acetyl]-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-karboxylové, která poskytla směs kyseliny (E)- a/nebo JZ) - (RS) - a (SR)-2-[(RS)-(4-benzyloxy3-methoxyfenyl)-[4-(N-hydroxykarbamimidoyl)fenylamino]acetyl]-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-karboxylové;
.h a ethyl 1-amino-l-cyklopentankarboxyláthydrochlorid poskytly ethyl (RS)-1-[2-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-(4kyanofenylamino)acetylamino]cyklopentankarboxylát, který poskytl kyselinu (RS)-1-[2-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2(4-kyanofenylamino)acetylamino]cyklopentankarboxylovou, která poskytla kyselinu (E)- a/nebo (Z)-(RS)-1-[2-(4benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-[4-(N-hydroxykarbamimidoyl)fenylamino]acetylamino]cyklopentan-karboxylovou;
.i a methyl a,a-difenylglycináthydrochlorid poskytly methyl (RS)-[2-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-(4-kyanofenylamino)acetylamino]difenylacetát, který poskytl kyselinu (RS)-[2-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-(4-kyanofenylamino)acetylamino]difenyloctovou, která poskytla kyselinu (E)- a/nebo (Z)-(RS)-[2-(4-benzyloxy-3methoxyfenyl)-2-[4-(N-hydroxykarbamimidoyl)fenylamino]acetylamino]difenyloctovou;
01-2684-98 Ho
ΦΦ ·«
ΦΦΦΦ φ φ
ΦΦΦ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ ΦΦΦ
ΦΦΦΦ ΦΦ ΦΦ
ΦΦ ΦΦΦΦ
ΦΦ ΦΦ φ ΦΦΦΦ φ ΦΦΦΦ φ φ ΦΦΦ ΦΦΦ • φ φ φ «ΦΦΦ
37.
a methyl N-y-Boc-L-a,y-diaminobutyráthydrochlorid poskytly směs (1:1) methyl (S)—2—[(R)— a —[(S)—2—(4— benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-(4-kyanofenylamino)acetylamino]-4-terc.-butoxykarbonylaminobutyrátu, která poskytla směs (1:1) kyseliny (S)-2-[(R)- a -[(S)-2-(4-benzyloxy-3methoxyfenyl)-2-(4-kyanofenylamino)acetylamino]-4-terc. butoxykarbonylaminobutyrové, která poskytla směs (1:1) kyseliny (S)—2—[(R)— a -[(S)-2-(4-benzyloxy-3methoxyfenyl)-2-[4-(E)- a/nebo -[(Z)-N-hydroxykarbamimidoyl] fenylamino]acetylamino]-4-terc.-butoxykarbonylaminobutyrové;
37.k a methyl Ν-β-Boc-L-a,β-diaminopropionáthydrochlorid poskytly směs (1:1) methyl (S)—2—[(R)— a —[(S)—2—(4— benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-(4-kyanofenylamino)acetylamino] -3-terc.-butoxykarbonylaminopropionátu, která poskytla směs (1:1) kyseliny (S)-2-[(R)- a -[(S)-2-(4-benzyloxy3-methoxyfenyl)-2-(4-kyanofenylamino)acetylamino]-3-terc.butoxykarbonylaminopropionové, která poskytla směs (1:1) kyseliny (S)-2-[(R)- a -[(S)-2-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-[4-(E)- a/nebo -[(Z)-N-hydroxykarbamimidoyl]fenylamino]acetylamino]-3-terc.-butoxykarbonylaminopropionové .
01-2684-98 Ho ·· ·· • · · · · · t ♦ · « ♦ • »· · · · · * · · ♦ ·····* ·» * « e ··« ·· ·· • · « · · » · · · · • » ·«· ··· • · · • *« ··
Příklad 38
Způsobem popsaným v Příkladu 36 materiál připravený v Příkladu 25 .a a ethyl 2-aminobenzoát poskytly ethyl (RS)-2-[2-(4benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-(4-kyanofenylamino)acetylamino]benzoát, který poskytl kyselinu (RS)-2-[2-(4benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-(4-kyanofenylamino)acetylamino] benzoovou, která poskytla kyselinu (E)- a/nebo (Z)-(RS)-2-[2-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-[4-(Nhydroxykarbamimidoyl)fenylamino]acetylamino]benzoovou;
38.b a ethyl 3-aminobenzoát poskytly ethyl (RS)-3-[2-(4benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-(4-kyanofenylamino)acetylamino] benzoát , který poskytl kyselinu (RS)-3-[2-(4benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-(4-kyanofenylamino)acetylamino] benzoovou, která poskytla kyselinu (E)- a/nebo (Z)-(RS)-3-[2-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-[4-(Nhydroxykarbamimidoyl)fenylamino]acetylamino]benzoovou;
38.c a ethyl 4-aminobenzoát poskytly ethyl (RS)-4-[2-(4benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-(4-kyanofenylamino)acetylamino] benzoát , který poskytl kyselinu (RS)-4-[2-(4benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-(4-kyanofenylamino)acetyl01-2684-98 Ho ·· ·<
• » « · · · • · · · · • «II tf < · • * · · • · A A · · · « ·· »·«· »· «f>
• · · · · • · · · A • * ··· AAA • · · » ·* «· amino]benzoovou, která poskytla kyselinu (E) — a/nebo (Z)-(RS)-4-[2-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-[4-(Nhydroxykarbamimidoyl)fenylamino]acetylamino]benzoovou.
Příklad 39
Způsobem popsaným v Příkladu 36 poskytl materiál připravený v Příkladu 25 a methyl D-L-3-amino-3-fenylpropionáthydrochlorid směsi diastereomerů odpovídajících nitrilových esterů, které poskytly odpovídající nitrilové kyseliny a nakonec směs kyseliny (E)- a/nebo (Z)—(RS)— a (SR)-3- [ (RS)-2- (4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-[4-(N-hydroxykarbamimidoyl )fenylamino]acetylamino]-3-fenylpropionové.
Příklad 40
40.a
Suspenze 107 ml směsi epimerů, získaná způsobem popsaným v Příkladu 33.j, ve 3 ml dichloromethanu se smísila s 0,5 ml kyseliny trifluoroctové a míchala 1 hodinu při pokojové teplotě. Zbytek, získaný po zahuštění reakční směsi, se purifikoval silikagelovou chromatografií (EtOAc/aceton/H20/HOAc 6:2:2:4). Tento postup poskytl 79 mg (85 %) směsi acetátu kyseliny (S)-4-amino-2-[(R) - a —[(S) — 2-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-(4-karbamimidoylfenylamino) acetylamino] butyrové (1:1) ve lyofilizátu.
formě béžového
01-2684-98 Ho ·· *··· ·· ·* ♦ · * · · · • · · · · « • ··· » · · · • * · ti · »*«· ·· »· · «· • · · · • · · * • ··· ··· • >
·· ··
40.b
Způsobem popsaným v příkladu 40.a poskytla směs epimerů, získaná způsobem popsaným v Příkladu 33.k, směs (1:1) acetátu kyseliny (S)-3-amino-2-[(R)- a -[(S)—2—(4— benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-(4-karbamimidoylfenylamino)acetylamino]propionové ve 44% výtěžku, ve formě béžového lyofilizátu.
Příklad 41
Použitím způsobu z Příkladu 32 a kyseliny (E)- a/nebo (Z)-(S)-[(R)- nebo -[(S)-2-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2[4-(N-hydroxykarbamimidoyl)fenylamino]acetylamino]fenyloctové se získaly následující sloučeniny:
a) kyselina (S)-[(R)-2-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-(4karbamimidoylfenylamino)acetylamino]fenyloctová a
b) kyselina (S)-[(S)-2-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-(4karbamimidoylfenylamino)acetylamino]fenyloctová.
41.b
Amidoxim, použitý v Příkladu 41.a, se připravil způsobem popsaným v Příkladu 37, ve kterém se výchozí materiál získal způsobem popsaným v Příkladu 25, a methyl (S)-fenylglycinát přes odpovídající nitrilové estery a odpovídající nitrilové kyseliny.
• ·
01-2684-98 Ho í ** ······ ·· · ·· β ·
Přiklad 42 .a
Způsobem popsaným v Příkladu 41, ale za použití methyl (R)-fenylglycináthydrochloridu namísto methyl (S)-fenylglycináthydrochloridu, se získaly následující dva epimery
1. kyselina (R)-[(R)-2-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-(4karbamimidoylfenylamino)acetylamino]fenyloctová a
2. kyselina (R)-[(S)-2-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-(4karbamimidoylfenylamino)acetylamino]fenyloctová.
42.b
Způsobem popsaným v Příkladu 41, ale za použití ethyl p-amino-L-fenylalaninátdihydrochloridu namísto methyl (S)fenylglycináthydrochloridu, se získala směs (1:1) ethyl (S)-3-(4-aminofenyl)-2-[(R)- a -[(S)-2-(4-benzyloxy-3methoxy-fenyl)-2-(4-kyanofenylamino)acetylamino]propionátu, která poskytla
1. směs (1:1) ethyl (E)— a/nebo (Z)-(S)-3-(4-aminofenyl)-2[ (R) — a [(S)-2-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-[4-(N-hydroxykarbamimidoyl) fenylamino]acetylamino]propionátu, která poskytla
2. směs (1:1) ethyl (S)-3-(4-aminofenyl)-2-[(R)- a [(S)—2— (4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-(4-karbamimidoylfenylamino)acetylamino]propionátacetátu (1:1), která nakonec, po chromatografické separaci, poskytla
01-2684-98 Ho • 4 ·· ·· ·· • · · · ·
3. acetát kyseliny (S)-3-(4-aminofenyl)-2-[(R)-2-(4benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-(4-karbamimidoylfenylamino)acetylamino]propionové (1:3) a
4. acetát kyseliny (S)-3-(4-aminofenyl)-2-[(S)-2-(4benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-(4-karbamimidoylfenylamino)acetylamino]propionové (1:3), ISP-MS: 568,3 [M+H], 590,3 [M+Na] .
Příklad 43
43.1
Pomocí metody popsané v Příkladu 26 poskytl 3,5dimethoxybenzaldehyd, 4-aminobenzonitril a benzylisonitril methyl (RS)-(4-kyanofenylamino)-(3,5-dimethoxyfenyl)acetát.
43.2
Způsobem popsaným v Příkladu 25 poskytl produkt připravený v Příkladu 43.1 kyselinu (RS)-(4-kyanofenylamino)-(3,5-dimethoxyfenyl)octovou.
43.3 poskytla připravená
Způsobem popsaným v Příkladu 41 chromatografické separaci kyselina,
Příkladu 43.2, a methyl (S)-fenylglycináthydrochlorid směs epimerů:
po v
• 9
4 4 4 • ·
01-2684-98 Ho
4 · · • · · 4 4 · 4 4 4 4 • 4* 4 4 4 4444
44444 4 4 4 444 444
4 4 4 4 4
a) acetát kyseliny (S)-[ (R)-2-(4-karbamimidoylfenylamino)2-(3,5-dimethoxyfenyl)acetylamino]fenyloctové (1:1,6) a
b) acetát kyseliny (S)-[(S)-2-(4-karbamimidoylfenylamino)2-(3,5-dimethoxyfenyl)acetylamino]fenyloctové (1:1,75),
ISP-MS: 463,2 [M+H].
Příklad 44
Způsobem popsaným v Příkladu 26 poskytl 3,4diethoxybenzaldehyd, 4-aminobenzonitril a benzylisonitril kyselinu (RS)-(4-kyanofenylamino)-(3, 4-diethoxyfenyl)octovou.
Příklad 45
Odplyněný roztok 147 mg produktu z Příkladu 47.b v 5 ml ethanolu, 5 ml tetrahydrofuranu, 2 ml vody a 1 ml HOAc se smísily se špetkou Raneyova niklu a hydrogenovaly 5 hodin. Po odfiltrování katalyzátoru se filtrát zahustil a zbytek se purifikoval silikagelovou chromatografií (EtOAc/aceton/H20/HOAc 6:2:1:1). Tento způsob poskytl 80 mg (56 %) (RS)-2-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-(4-karbamimidoylfenylamino)-N-[2-(3,4-dihydroxyfenyl)ethyl]acetamidacetátu (1:1) ve formě bezbarvého lyofilizátu. ISP-MS: 541,2 [M+H].
• · • « · · · ·
01-2684-98 Ho • · · · · · • · · · · • ····· · · • · · · · ···· · · ·· ·
Příklad 46
Za použití způsobu popsaného v Příkladu 45
46.a produkt z Příkladu 48.a poskytl (RS)-N-benzyl-2-(4benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-(4-karbamimidoylfenylamino)-Nmethylacetamid, ISP-MS: 509,5 [M+H];
46.b produkt z Příkladu 48.b poskytl (RS)-2-(4-benzyloxy-3methoxyfenyl)-2-(4-karbamimidoylfenylamino)-N-[2—(4— sulfamoylfenyl)ethyl]acetamid, ISP-MS: 588,4 [M+H];
produkt z Příkladu 48.c poskytl (RS)-2-(4-benzyloxy-3methoxyfenyl)-2-(4-karbamimidoylfenylamino)-N-(2-pyridin-2ylethyl)acetamidacetát (1:1), ISP-MS: 510,3 [M+H];
46.d produkt z Příkladu 48. d poskytl (RS)-N-[2-(4-aminofenyl)ethyl]-2-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-(4-karbamimidoylfenylamino)acetamidacetát (1:1), ISP-MS: 523,4 [M+H];
• · • ·
01-2684-98 Ho
6. e
1. diastereomer z Příkladu 48.e.l poskytl odpovídající (R) -2-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-(4-karbamimidoylfenylamino) -N-[(R)-2-hydroxy-l-fenylethyl]acetamidacetát (1:1); a
2. diastereomer z Příkladu 48.e.2 poskytl odpovídající (S) -2-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-(4-karbamimidoylfenylamino) -N-[(R)-2-hydroxy-l-fenylethyl]acetamidacetát (1:1), ISP-MS: 525,2 [M+H];
46.f
1. diastereomer z Příkladu 48.f.l poskytl odpovídající (R) -2-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-(4-karbamimidoylfenylamino) -N-[(S)-2-hydroxy-l-fenylethyl]acetamidacetát (1:1); a
2. diastereomer z Příkladu 48.f.2 poskytl odpovídající (S) -2-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-(4-karbamimidoylfenylamino) -N-[(S)-2-hydroxy-l-fenylethyl]acetamidacetát (1:1), ISP-MS: 525,4 [M+H];
6. g
1. diastereomer z Příkladu 48.g.l poskytl odpovídající (R) -2-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-(4-karbamimidoylfenylamino) -N- [ (R) -1-fenylethyl] acetamidacetát (1:1); a
2. diastereomer z Příkladu 48.g.2 poskytl odpovídající (S) -2-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-(4-karbamimidoylfenyl• · • · · · • ·
01-2684-98 Ho amino)-N-[(R)-1-fenylethyl]acetamidacetát (1:1), ISP-MS: 509,4 [M+H];
46. h
1. diastereomer z Příkladu 48.h.l poskytl odpovídající (R) -2-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-(4-karbamimidoylfenylamino)-N-[(S)-1-fenylethyl]acetamidacetát (1:1); a
2. diastereomer z Příkladu 48.h.2 poskytl odpovídající (S) -2-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-(4-karbamimidoylfenylamino)-N-[(S)-1-fenylethyl]acetamidacetát (1:1), ISP-MS: 509,4 [M+H].
Příklad 47
47. a
Způsobem popsaným v Příkladu 36.1 poskytlo 388 mg produktu z Příkladu 25 a 184 mg 3-hydroxythyraminu 323 mg (62 %) (RS)-2-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-(4-kyanofenylamino) -N- [2- (3, 4-dihydroxyfenyl) ethyl] acetamidu ve formě bezbarvé pevné pěny. ISN-MS: 522,1 [M+H].
47.b
Způsobem popsaným v Příkladu 36.3 poskytlo 258 mg produktu z Příkladu 47.a 222 mg (81 %) (RS)-2-(4-benzyloxy3-methoxyfenyl)-2-(4-kyanofenylamino)-N-[2-(3,4-dihydroxyfenyl) ethyl] acetamidu ve formě bezbarvého prášku. ISP-MS: 557,2 [M+H].
01-2684-98 Ho
Přiklad 48
Způsobem popsaným v Příkladech 36.1 a 36.3 se připravily následující sloučeniny:
z produktu Příkladu 25:
.a a N-benzylmethylaminu přes meziprodukt (RS)-N-benzyl2-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-(4-kyanofenylamino)-Nmethylacetamid (E)- a/nebo (Z)-(RS)-N-benzyl-2-(4benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-[4-(N-hydroxykarbamimidoyl)fenylamino]-N-methylacetamid;
48.b a 4-(2-aminoethyl)benzensulfonamidu přes meziprodukt (RS)-2-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-(4-kyanofenylamino)N-[2-(4-sulfamoylfenyl)ethyl]acetamid (E)- a/nebo (Z)—(RS)— 2-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-[4-(N-hydroxykarbamimidoyl) fenylamino]-N-[2-(4-sulfamoylfenyl)ethyl]acetamid;
.c a 2-(2-aminoethyl)pyridinu přes meziprodukt (RS)-2-(4benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-(4-kyanofenylamino)-N-(2pyridin-2-yl-ethyl)acetamid (E)- a/nebo (Z)-(RS)-2-(4benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-[4-(N-hydroxykarbamimidoyl) fenylamino]-N-(2-pyridin-2-yl-ethyl)acetamid;
• · • · ♦ · « ♦ · · · · ·
01-2684-98 Ho /“ί * í í f ··»··· «· · «» ·· .d a 4-nitrofenethylaminu přes meziprodukt (RS)-2-(4benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-(4-kyanofenylamino)-N-[2- (4nitrofenyl)ethyl]acetamid (E) — a/nebo (Z)-(RS)-2-(4benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-[4-(N-hydroxykarbamimidoyl)fenylamino]-N-[2-(4-nitrofenyl)ethyl]acetamid;
48.e a (R)-fenylglycinolu po chromatografické separaci dva diastereomery (R)-2-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-(4kyanofenylamino)-N-[(R)-2-hydroxy-l-fenylethyl]acetamid a (S) -2-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-(4-kyanofenylamino)-N[(R)-2-hydroxy-l-fenylethyl]acetamid;
1. první diastereomer poskytl (E)- a/nebo (Z)-(R)-2-(4benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-[4-(N-hydroxykarbamimidoyl)fenylamino]-N-[(R)-2-hydroxy-l-fenylethyl]acetamid a
2. druhý diastereomer poskytl (E)- a/nebo (Z)-(S)-2-(4benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-[4-(N-hydroxykarbamimidoyl)fenylamino]-N-[(R)-2-hydroxy-l-fenylethyl]acetamid;
.f a (S)-fenylglycinolu po chromatografické separaci dva diastereomery (R)-2-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-(4kyanofenylamino)-N-[(S)-2-hydroxy-l-fenylethyl]acetamid a (S) -2-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-(4-kyanofenylamino)-N[(S)-2-hydroxy-l-fenylethyl]acetamid;
• ·
01-2684-98 Ho
4 4 « · · 4 · · 4 • 44 4 4 * 4444
444 4444 4 444 444
4 · 4 4 4 4
44444 44 4 44 4 4
1. první diastereomer poskytl (E)- a/nebo (Z)-(R)-2-(4benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-[4-(N-hydroxykarbamimidoyl)fenylamino]-N-[(S)-2-hydroxy-l-fenylethyl]acetamid a
2. druhý diastereomer poskytl (E)- a/nebo (Z)—(S)—2—(4— benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-[4-(N-hydroxykarbamimidoyl)fenylamino]-N-[ (S)-2-hydroxy-l-fenylethyl]acetamid;
48.g a (R)-1-fenylethylaminu po chromatografické separaci dva diastereomery
1. (E)- a/nebo (Z)-(R)-2-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-[4(N-hydroxykarbamimidoyl)fenylamino]-N-[(R)-1-fenylethyl]acetamid a
2. (E)- a/nebo (Z)-(S)-2-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-[4(N-hydroxykarbamimidoyl)fenylamino]-N-[(R)-1-fenylethyl]acetamid;
48.h a (S)-1-fenylethylaminu po chromatografické separaci dva diastereomery (R)-2-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-(4kyanofenylamino)-N-[(S)-1-fenylethyl]acetamid a (S)-2-(4benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-(4-kyanofenylamino)-N-[(S)-1fenylethyl]acetamid;
1. první diastereomer poskytl (E)- a/nebo (Z)-(R)-2-(4benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-[4-(N-hydroxykarbamimidoyl)fenylamino]-N-[(S)-1-fenylethyl]acetamid a
01-2684-98 Ho «· ·» * · · · * *
9 9 9 9 9 ··*·· · · • 9 · · « «*·« 99 ·· »
2. druhý diastereomer poskytl (E)- a/nebo (Z)—(S)—2—(4— benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-[4-(N-hydroxykarbamimidoyl) fenylamino]-N-[(S)-1-fenylethyl]acetamid.
Příklad 49
Způsobem popsaným v Příkladu 45
49.a poskytl produkt z Příkladu 50.2 (RS)-N-[2-[benzylkarbamoyl (4-karbamimidoylfenylamino)methyl]-5-benzyloxy-4methoxyfenyl]benzamidacetát (1:1,5) ve formě bezbarvé pevné látky;
49.b poskytl produkt z Přikladu 51.a methyl (RS)-[2[benzylkarbamoyl(4-karbamimidoylfenylamino)methyl]-5benzyloxy-4-methoxyfenyl]karbamát acetát (1:1,3) ve formě bezbarvé pevné látky;
49.c poskytl produkt z Přikladu 51.b (RS)-2-(2-acetylamino4-benzyloxy-5-methoxyfenyl)-N-benzyl-2-(4-karbamimidoylfenylamino) acetamidacetát (1:1) ve formě bezbarvé pevné látky;
01-2684-98 Ho ·» *·*·
99
9 9 9 9 9
9 9 9 9
99999 9 9
9 9 9 9
9999 99 99 9
9 9 9 • 9 9 9
9 99 9
9
49. d poskytl produkt z Příkladu 51. c (RS)-N-benzyl-2-(4benzyloxy-5-methoxy-2-fenylacetylaminofenyl)-2-(4karbamimidoylfenylamino)acetamidacetát (1:1) ve formě nahnědlé pevné látky;
49.e poskytl produkt z Příkladu 52.3 (RS)-N-benzyl-2-(4karbamimidoylfenylamino)-2-(4,5-dimethoxy-2-fenylacetylaminofenyl)acetamidacetát (1:1) ve formě bezbarvé pevné látky;
49.f poskytl produkt z Příkladu 53. a methyl (RS)-[2[benzylkarbamoyl-(4-karbamimidoylfenylamino)methyl]-4,5dimethoxyfenyl]karbamátacetát (1:1) ve formě nahnědlé pevné látky;
49.g poskytl produkt z Příkladu 53.b (RS)-N-[2[benzylkarbamoyl-(4-karbamimidoylfenylamino)methyl]-4,5dimethoxyfenyl]benzamidacetát (1:1) ve formě bezbarvé pevné látky, ISP-MS: 588,3 [M+H];
01-2684-98 Ho ·· ·· * · · · » · · ♦ ♦♦· ♦ • · ···· ·· ·· *··♦ • * · • · · » · · » · · ·« * ·· *· * · « * • · · · • ··· ··· * · *· 99
49.h poskytl produkt z Příkladu 54.3 (RS)-N-[2[benzylkarbamoyl-(4-karbamimidoylfenylamino)methyl]-4methoxyfenyl]benzamidacetát (1:1) ve formě bezbarvého lyofilizátu, ISP-MS: 508,3 [M+H];
49.i poskytl produkt z Příkladu 55 (RS)-2-(2benzensulfonylamino-5-methoxyfenyl)-N-benzyl-2-(4-karbamimidoylfenylamino)acetamidacetát (1:1) ve formě bezbarvého lyofilizátu, ISP-MS: 544,1 [M+H].
Příklad 50
50.1
Do roztoku 300 mg nitrilu, získaného způsobem popsaným v Příkladu 27, v 10 ml THF se přidalo 0,26 ml diisopropylethylaminu a 0,08 ml benzoylchloridu. Reakční roztok se míchal 3 hodiny při pokojové teplotě. Po následném oddestilování tetrahydrofuranu za sníženého tlaku se zbytek vyjmul v dichloromethanu a promyl nasyceným roztokem chloridu sodného. Organická fáze se vysušila nad bezvodým síranem sodným, přefiltrovala a zahustila za sníženého tlaku. Získaný zbytek se krystalizoval ze směsi cyklohexanu, toluenu a acetonu. Tento postup poskytl 288 mg (79 %) (RS)-N-{2-[benzylkarbamoyl(4-kyanofenylamino)methyl]-5-benzyloxy-4-methoxyfenylJbenzamidu ve formě nahnědlé pevné látky.
01-2684-98 Ho «· ♦
♦ « • · * • ·· ·· ···♦ ···♦ ·· • » · • » ♦ • » · ·· « ♦ * • · · ♦ · » • # · »
»· ·· ·· · ·«
50.2
Způsobem popsaným v Příkladu 36.3 poskytlo 280 ml materiálu připraveného v předcházejícím příkladu 254 mg (86 %) (RS)-N-(2-{benzylkarbamoyl-[4-(N-hydroxykarbamimidoyl)fenylamino]methyl}-5-benzyloxy-4-methoxyfenyl)benzamidu ve formě nahnědlé pevné látky.
Příklad 51
Způsobem popsaným v Příkladu 50.1 poskytl produkt z Příkladu 27 a
51.a methylchloroformiát methyl (RS)-(2-{benzylkarbamoyl[4(N-hydroxykarbamimidoyl)fenylamino]methyl}-5-benzyloxy-4methoxyfenyl)karbamát;
51.b acetylchlorid (E)- a/nebo (Z)-(RS)-2-(2-acetylamino-4benzyloxy-5-methoxyfenyl)-N-benzyl-2-[4-(N-hydroxykarbamimidoyl)fenylamino]acetamid;
51.c fenylacetylchlorid (E)- a/nebo (Z)-(RS)-N-benzyl-2(4-benzyloxy-5-methoxy-2-fenylacetylaminofenyl)-2-[4-(Nhydroxykarbamimidoyl)fenylamino]acetamid.
01-2684-98 Ho
9 9 9 9 9
9 9 9 9 • 9 9 9 9 9 · • 9 9 9
999 9 9 9 9 9 *9 9999 ♦ 9 • · · • · *
999 ·
•
9 9
Příklad 52
52.1
Způsobem popsaným v Příkladu 16 a za použití 6-nitroverátaldehydu, 4-aminobenzonitrilu a benzylisonitrilu se získal (RS)-N-benzyl-2-(4-kyanofenylamino)-2-(4,5-dimethoxy-2-nitrofenyl)acetamid v 10% výtěžku, ve formě žlutých krystalů.
52.2
Způsobem popsaným v Příkladu 27 poskytla nitrosloučenina připravená v Příkladu 52.1 (RS)-2-(2-amino4,5-dimethoxyfenyl)-N-benzyl-2-(4-kyanofenylamino)acetamid ve 25% výtěžku, ve formě našedlých krystalů.
52.3
Způsobem popsaným v Příkladu 50 výše připravená anilinová sloučenina a fenylacetylchlorid poskytly (E)a/nebo (Z)-(RS)-N-benzyl-2-(4,5-dimethoxy-2-fenylacetylaminofenyl)-2-[4-(N-hydroxykarbamimidoyl)fenylamino]acetamid.
Přiklad 53
Způsobem popsaným v Příkladu 50 anilinová sloučenina připravená v Příkladu 52.2 a:
01-2684-98 Ho ·· ··
9 9 9 9 9
9 9 9 9
999 99 9
9 9 9
9999 99 99 «φ φφφφ
99
9 9 · • · · 9
999 999
9
99
53.a methylchloroformiát poskytly methyl (E)- a/nebo (Z)(RS)-[2-[benzylkarbamoyl-[4-(N-hydroxykarbamimidoyl)fenylamino] methyl] -4,5-dimethoxyfenyl]karbamát;
53.b benzoylchlorid poskytly (E)- a/nebo (Z)-(RS)-N-[2[benzylkarbamoyl-[4-(N-hydroxykarbamimidoyl)fenylamino]methyl]-4,5-dimethoxyfenyl]benzamid.
Příklad 54
54.1
Způsobem popsaným v Příkladu 16 se ze 6-nítroverátaldehydu, 4-aminobenzonitrilu a benzylisonitrilu získal (RS)-N-benzyl-2-(4-kyanofenylamino)-2-(5-methoxy-2nitrofenyl)acetamid ve 24% výtěžku ve formě žlutých krystalů.
54.2
Způsobem popsaným v Příkladu 27 výše připravená nitrosloučenina poskytla (RS)-N-benzyl-2-(4-kyanofenylamino) -2-(2-amino-5-methoxyfenyl)acetamid v 79% výtěžku. ISP-MS: 387,1 [M+H], 409,2 [M+Na].
01-2684-98 Ho *♦ *9 • · · 9 9 9
9 9 9 9
99999 9
9 9 9
9999 99 99
99 • 9 · 9 9
9 9 9 9
9 99 9 99 9
9 9
99 99
54.3
Způsobem popsaným v Příkladu 50 výše připravený nitril (Příklad 54,2) a benzoylchlorid poskytly (E)- a/nebo (Z)(RS)-N-[2-benzylkarbamoyl-[4-(N-hydroxykarbamimidoyl)fenylamino] methyl] -4-methoxyfenyl]benzamid.
Příklad 55
Způsobem popsaným v Příkladu 50 poskytl nitril, připravený v Příkladu 54.2, a fenylsulfonylchlorid (E)a/nebo (Z)-(RS)-2-(2-benzensulfonylamino-5-metoxyfenyl)-Nbenzyl-2-[4-(N-hydroxykarbamimidoyl)fenylamino]acetamid.
Příklad 56
56.1
Způsobem popsaným v Příkladu 36.1 materiál, získaný v Příkladu 27, a kyselina methoxyoctová poskytly (RS)-Nbenzyl-2-[4-benzyloxy-5-methoxy-2-(2-methoxyacetylamino)fenyl]-2-(4-kyanofenylamino)acetamid v 66% výtěžku, ve formě pevné látky.
56.2
Způsobem popsaným v Příkladu 36.3 nitrilová sloučenina, připravená v Příkladu 56.1, zreagovala za vzniku (RS)-N-benzyl-2-[4-benzyloxy-5-methoxy-2-(2-methoxyacetylamino) fenyl]-2-[4-(N-hydroxykarbamimidoyl)fenyl01-2684-98 Ho • · · · · · • · · · · * ··« · · · • · · · ···· ·· *· «* «· • * · · · • · · 9 · • · ♦·· ··· • · · • ♦ · ·· amino]acetamidu v 81% výtěžku, ve formě nahnědlé pevné látky.
56.3
Způsobem popsaným v Příkladu 45 se amidooxid, získaný v Příkladu 56.2, zredukoval na (RS)-N-benzyl-2-[4benzyloxy-5-methoxy-2-(4-methoxyacetylamino)fenyl]-2-(4karbamimidoylfenylamino)acetamidhydrochlorid (1:2).
Příklad 57
57.1
Způsobem popsaným v Příkladu 36.1 poskytl produkt z Příkladu 27 a N-Boc-glycin terc.-butyl (RS)-((2-[benzylkarbamoyl-(4-kyanofenylamino)methyl]-5-benzyloxy-4methoxyfenylkarbamoylJmethyl)karbamát v 65% výtěžku.
57.2
Výše získaný produkt se nechal zreagovat způsobem popsaným v Příkladu 36.3 a poskytl terc.-butyl (RS)—[(2— {benzylkarbamoyl[4-(N-hydroxykarbamimidoyl)fenylamino]methyl}-5-benzyloxy-4-methoxyfenylkarbamoyl)methyl]karbamát v 65% výtěžku, ve formě nahnědlé pevné látky.
·· »·«4
01-2684-98 Ho • * · » » » * 4 · · « · • ··« 9 * · · * · » ♦ · ·»·· ·· «·» * ·· tt Γ · · * • · 9 4 >·· ··· • * »· 4*
57.3
Roztok 170 mg amidoximu, získaného v Příkladu 57.2, v 10 ml ethanolu se smísil se špetkou Raneyova niklu a několika kapkami kyseliny octové. Směs se potom hydrogenovala 2 hodiny a po uplynutí této doby se odfiltroval katalyzátor. Filtrát se zahustil a zbytek se purifikoval silikagelovou chromatografií (EtOAc/aceton/H20/HOAc 6:2:1:1). Získané frakce se zahustily. Zbytek se rozpustil v dichloromethanu, smísil s 5 ml kyseliny trifluorooctové a 3 hodiny míchal při 0°C. Potom se směs zahustila za níženého tlaku. Zbytek se krystalizoval z Et20. Tento postup poskytl 107 mg (76%) (RS)-2-[2-(2-aminoacetylamino)-4-benzyloxy-5-methoxyfenyl]N-benzyl-2-(4-karbamimidoylfenylamino)acetamidtrifluoroacetátu (1:2) ve formě nahnědlé pevné látky.
Příklad 58
Způsobem popsaným v Příkladu 45:
58.a produkt získaný v Příkladu 59.5 poskytl acetát kyseliny (RS)-3-[2-[benzylkarbamoyl(4-karbamimidoylfenylamino) methyl] -4,5-dimethoxyfenoxymethyl]benzoové (1:1),
ISP-MS: 569,3 [M+H];
01-2684-98 Ho
44 • 4 4 4 • 4 · • 444
4
4 * 4 4
449
9
9 4
4 4 «44 • 4 4
4« « 4 4 4
4 4 4
449 444
4 *4 44
58. b produkt získaný v Příkladu 60. a poskytl acetát kyseliny (RS)-[2-[benzylkarbamoyl-(4-karbamimidoylfenylamino) methyl] -4,5-dimethoxyfenoxy]octové (1:1);
.c produkt získaný v Příkladu 60.b poskytl acetát kyseliny (RS)-4-[2-[benzylkarbamoyl-(4-karbamimidoylfenylamino) methyl] -4,5-dimethoxyfenoxymethyl]benzoové (1:1), ISP-MS: 569,3 [M+H];
.d produkt získaný v Příkladu 60.c poskytl kyselinu (RS)— 4-[2-[benzylkarbamoyl-(4-karbamimidoylfenylamino)methyl]4,5-dimethoxyfenoxy]butyrovou;
58.e produkt získaný v Příkladu 61 poskytl kyselinu (RS)[2-[benzylkarbamoyl-(4-karbamimidoylfenylamino)methyl]-4methoxyfenoxy]octovou, ISP-MS: 463,2 [M+H];
·· ····
01-2684-98 Ho • · · · • ··· · · • · · ··· · «tf
58.f produkt získaný v Příkladu 62 poskytl acetát kyseliny (RS)-[2-[benzylkarbamoyl-(4karbamimidoylfenylamino) methyl] -4, 6-dimethoxyfenoxy] octové (1:0,5), ISP-MS: 461,3 [M+H], 483,4 [M+Na].
Příklad 59
59.1
Do roztoku 2,78 mg 2-benzyloxy-4,5-dimethoxybenzaldehydu ve 3 6 ml tetrahydrofuranu a 4 ml vody se přidalo 1,18 g 4-aminobenzonitrilu a 1,22 ml benzylisonitrilu. Reakční směs se míchala 5 minut při pokojové teplotě, načež se přidalo 2,85 g kyseliny p-toluensulfonové. Reakční roztok se míchal 24 hodin při pokojové teplotě a potom se zahustil za sníženého tlaku. Zbytek se vyjmul v dichloromethanu a následně promyl nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného. Organická fáze se sušila nad bezvodým síranem sodným, odfiltrovala a zahustila za sníženého tlaku. Zbytek se purifikoval silikagelovou chromatografií (toluen/aceton 9:1). Tento postup poskytl 2,13 g (42 %) (RS)-N-benzyl-2(2-benzyloxy-4,5-dimethoxyfenyl)-2-(4-kyanofenylamino)acetamidu ve formě světle žluté pevné látky.
59.2
Roztok 1,4 g materiálu, získaného v Příkladu 59.1, ve 140 ml ethanolu se smísil se 420 mg 10% Pd/C a hydrogenoval ·· ····
01-2684-98 Ho • · · · · · • · · · · • ··· · · · · • · · · · ···· ·« ·· · ·· ·· • · · · • · · · • ··· «·· • · ·· ··
100 hodin. Během hydrogenace se vytvořila bezbarvá sraženina, která se opět rozpustila přidáním 75 ml dioxanu. Katalyzátor se následně odstranil filtrací, filtrát se zahustil za sníženého tlaku a zbytek se krystalizoval z ethanolu. Tento postup poskytl 907 mg (79 %) (RS)-N-benzyl2-(4-kyanofenylamino)-2-(2-hydroxy-4,5-dimethoxyfenyl)acetamidu ve formě bezbarvých krystalů.
59.3
Roztok 418 mg materiálu, získaného v Příkladu 59.2, ve 30 ml acetonu se smísil se 450 mg uhličitanu draselného a 252 mg methyl-3-bromomethylbenzoátu. Reakční směs se vařila 3 hodiny pod zpětným chladičem a potom přefiltrovala. Filtrát se zahustil a zbytek se vyjmul v dichloromethanu a promyl vodou. Organická fáze se vysušila nad bezvodým síranem sodným, přefiltrovala a zahustila za sníženého tlaku. Zbytek se purifikoval silikagelovou chromatografií (EtOAc/hexan 2:3). Tento postup poskytl 365 mg (65 %) methyl (RS)-3-[2-[benzylkarbamoyl-(4-kyanofenylamino)methyl]-4,5-dimethoxyfenoxymethyl]benzoátu ve formě bezbarvé pevné látky.
59.4
Způsobem popsaným v Příkladu 36.2 poskytl materiál získaný v Příkladu 59.3 kyselinu (RS)-3-[2-[benzylkarbamoyl- (4-kyanofenylamino)methyl]-4,5-dimethoxyfenoxymethyl] benzoovou v kvantitativním výtěžku, ve formě bezbarvé pevné látky.
01-2684-98 Ho
101 • · · · ·· · · · · • · · · · · · • · · · · · • ··· · · · · · • · · · · ···· ·· ·· ·
59.5
Způsobem popsaným v Příkladu 36.3 poskytl materiál získaný v Příkladu 59.4 kyselinu (E)- a/nebo (Z)—(RS)—3—[2— [benzylkarbamoyl-[4-(N-hydroxykarbamimidoyl)fenylamino]methyl]-4, 5-dimethoxyfenoxymethyl]benzoovou v 70% výtěžku, ve formě bezbarvé pevné látky.
Příklad 60
Způsoby popsanými v Příkladech 59.3 až 59.5 poskytl materiál získaný v Příkladu 59.2 a
60.a ethylbromoacetát přes nitrily ethyl (RS)-[2[benzylkarbamoyl-(4-kyanofenylamino) methyl]-4,5-dimethoxyfenoxy]acetátu a kyseliny (RS)-[2-[benzylkarbamoyl-(4kyanofenylamino)methyl]-4,5-dimethoxyfenoxy]octové kyselinu (E)- a/nebo (Z)-(RS)-[2-[benzylkarbamoyl-[4-(N-hydroxykarbamimidoyl )fenylamino]methyl]-4,5-dimethoxyfenoxy]octovou;
60.b methyl-4-bromomethylbenzoát přes nitrily methyl (RS)4-[2-[benzylkarbamoyl-(4-kyanofenylamino)-methyl]-4,5dimethoxyfenoxymetyl]benzoátu a kyseliny (RS)-4-[2-[benzylkarbamoyl- (4-kyanofenylamino)methyl]-4,5-dimethoxyfenoxymethyl] benzoové kyselinu (E)- a/nebo (Z)-(RS)-4-[2• · • · · ·
01-2684-98 Ho ··· ··<
• « ·· ··
102 [benzylkarbamoyl-[4-(N-hydroxykarbamimidoyl)fenylamino] methyl] -4, 5-dimethoxyfenoxymethyl]benzoovou;
60.c ethyl-4-bromobutyrát přes nitrily ethyl (RS)-4-[2[benzylkarbamoyl-(4-kyanofenylamino)methyl]-4,5-dimethoxyfenoxy]butyrátu a kyseliny (RS)-4-[2-[benzylkarbamoyl-(4kyanofenylamino)methyl]-4,5-dimethoxyfenoxy]butyrové kyselinu (E)- a/nebo (Z)-(RS)-4-[2-[benzylkarbamoyl-[4-(Nhydroxykarbamimidoyl)fenylamino]methyl]-4,5-dimethoxyfenoxy]butyrovou;
Příklad 61
Způsobem popsaným v Příkladu 60 poskytl (RS)-N-benzyl2- (4-kyanofenylamino) -2- (2-b.ydroxy-5-meth.oxyfenyl) acetamid a ethylbromoacetát přes nitrily ethyl (RS)-[2[benzylkarbamoyl-(4-kyanofenylamino)methyl]-4-methoxyfenoxy]acetátu a kyseliny (RS)-[2-[benzylkarbamoyl-(4kyanofenylamino)methyl]-4-methoxyfenoxy]octové kyselinu (E)- a/nebo (Z)-(RS)-[2-[benzylkarbamoyl-[4-(N-hydroxykarbamimidoyl) fenylamino]methyl]-4-methoxyfenoxy]octovou.
Výchozí materiál se připravil následujícím způsobem:
61.1
Roztok 30 g 2-hydroxy-5-methoxybenzaldehydu ve 200 ml acetonu se smísil s 51,2 ml allylbromidu a 81,75 g • ·
01-2684-98 Ho
103 uhličitanu draselného a vařil 2 hodiny pod zpětným chladičem. Reakční směs se potom přefiltrovala a filtrát se zahustil za sníženého tlaku. Zbytek se vyjmul v dichloromethanu a promyl vodou. Organické fáze se vysušily nad bezvodým síranem sodným, přefiltrovaly a zahustily za sníženého tlaku. Zbytek se destiloval za hlubokého vakua. Tento způsob poskytl 24,5 g (65 %) 2-allyloxy-5methoxybenzaldehydu ve formě nazelenalého oleje.
61.2
Způsobem popsaným v Příkladu 59.1 výše získaný aldehyd, 4-aminobenzonitril a benzylisonitril poskytly (RS)-2-(2-allyloxy-5-methoxyfenyl)-N-benzyl-2-(4-kyanofenylamino)acetamid ve 35% výtěžku. ISP-MS: 428,3 [M+H],
450,1 [M+Na].
61.3
Roztok 4,6 g výše získaného nitrilu ve 140 ml tetrahydrofuranu se smísil s 249 mg tetrakis(trifenylfosfin)palladia. Tato směs se míchala 10 minut při pokojové teplotě a potom se do směsi po částech přidalo 626 mg NaBH4. Směs se míchala 2 hodiny při pokojové teplotě a po uplynutí této doby se zahustila za sníženého tlaku. Zbytek se vyjmul v EtOAc a promyl vodou. Organická fáze se vysušila nad bezvodým síranem sodným, přefiltrovala a zahustila za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustil ve směsi 0Η2012/Εί0Αο (9:1) a odbarvil aktivním uhlím. Produkt se následně krystalizoval z ethanolu a dichloromethanu. Tento postup poskytl 3,22 g (77 %) (RS)-N-benzyl-2-(401-2684-98 Ho > 9 9 9
I 9 9 9
9 · ·99
104 kyanofenylamino)-2-(2-hydroxy-5-methoxyfenyl)acetamidu ve formě nahnědlé krystalické pevné látky. ISN-MS: 386,1 [ΜΗ] .
Přiklad 62
Způsobem popsaným v Příkladu 60 poskytl (RS)-N-benzyl2-(4-kyanofenylamino)-2-(2-hydroxy-3,5-dimethoxyfenyl)acetamid a ethylbromoacetát ethyl (RS)-[2-[benzylkarbamoyl(4-kyanofenylamino)methyl]-4,6-dimethylfenoxy]acetát, který poskytl kyselinu (E) — a/nebo (Z)-(RS)-[2-[benzylkarbamoyl[4-(N-hydroxykarbamimidoyl)fenylamino]methyl]-4, 6-dimethylfenoxy]octovou.
Výchozí materiál se připravil způsobem popsaným v Příkladu 16 z 3,5-dimethyl-2-hydroxybenzaldehydu (G. Casiraghi a kol., J. Chem. Soc. (1980), 1862), 4-aminobenzonitrilu a benzylisonitrilu.
Příklad 63
63.1
Roztok 1,04 g nitrilu, získaného v Příkladu 59.2, 0,35 ml methyl (S)-laktátu a 785 mg trifenylfosfinu v 75 ml tetrahydrofuranu se smísil s 0,475 ml diethylazodikarboxylátu a míchal 4 hodiny při pokojové teplotě. Za sníženého tlaku se následně oddestiloval tetrahydrofuran. Zbytek se vyjmul v EtOAc a promyl nasyceným roztokem chloridu sodného. Organická fáze se vysušila nad bezvodým síranem hořečnatým, přefiltrovala a zahustila za sníženého • · · ·
01-2684-98 Ho . ’ϊ ·..· : ..· ..· ··*··· ·· · ··
105 tlaku. Zbytek se purifikoval silikagelovou chromatografií (CH2Cl2/EtOAc 9:1). Tento postup poskytl 1,145 g (88 %) směsi (1:1) ethyl (R)-2-[2-[(R)- a -[(S)-benzylkarbamoyl(4-kyanofenylamino)methyl]-4,5-dimethoxyfenoxy]propionátu ve formě žluté pěny. ISP-MS: 518,2 [M+H], 540,3 [M+Na].
63.2
Způsobem popsaným v Příkladu 36.2 poskytl výše připravený ester po chromatografické separaci přes silikagel dva diastereomery: kyselinu (R)-2-[2-[(R)benzylkarbamoyl-(4-kyanofenylamino)methyl]-4,5-dimethoxyfenoxy]propionovou a kyselinu (R)-2-[2-[(S)benzylkarbamoyl-(4-kyanofenylamino)methyl]-4,5-dimethoxyfenoxy] propionovou ve 49% výtěžku, obě ve formě světle žluté pryskyřice. ISP-MS: 490,3 [M+H], 512,3 [M+Na].
63.3
Způsobem popsaným v Příkladu 36.3 poskytl první z výše získaných diastereomerů
a) kyselinu (E)— a/nebo (Z)-(R)-2-[2-[(R)-benzylkarbamoyl[4-(N-hydroxykarbamimidoyl)fenylamino]methyl]-4,5-dimethoxyfenoxy] propionovou a druhý z výše získaných diastereomerů poskytl
a) kyselinu (E)- a/nebo (Z)-(R)-2-[2-[(S)-benzylkarbamoyl[4-(N-hydroxykarbamimidoyl)fenylamino]methyl]-4,5-dimethoxyfenoxy] propionovou, obě ve formě bezbarvého prášku. ISP-MS: 523,2 [M+H], 545,2 [M+Na], 567,2 [M+2Na].
• ·· • · · • · ·
01-2684-98 Ho
106
63.4
Způsobem popsaným v Příkladu 33 příslušné diastereomerní amidoximy z Příkladu 63.3 poskytly amidiny:
a) acetát kyseliny (R)-2-[2-[(R)-benzylkarbamoyl-(4karbamimidoyl)fenylamino)methyl]-4, 5-dimethoxyfenoxy]propionové (1:1) a
c) acetát kyseliny (R)-2-[2-[(S)-benzylkarbamoyl-(4karbamimidoyl)fenylamino)methyl]-4, 5-dimethoxyfenoxy]propionové (1:1), ISP-MS: 507,4 [M+H].
Příklad 64
64.1
Způsobem popsaným v Příkladech 63.1 až 63.3 poskytl materiál získaný v Příkladu 59.2 a ethyl (R)-laktát přes směs epimerů odpovídajícího nitrilového esteru dvě diastereomerní nitrilové kyseliny, které poskytly odpovídající epimery
a) kyselinu (E)- a/nebo (Z)-(S)-2-[2-[(R)-benzylkarbamoyl[4-(N-hydroxykarbamimidoyl)fenylamino)methyl]-4,5-dimethoxyfenoxy]propionovou a
b) kyselinu (E)- a/nebo (Z)-(S)-2-[2-[(S)-benzylkarbamoyl[4-(N-hydroxykarbamimidoyl)fenylamino]methyl]-4,5-dimethoxyfenoxy]propionovou, obě ve formě bezbarvých lyofilizátů.
♦ · · · · ·
01-2684-98 Ho
107 • · «949 49
9« ·* • 4 4 · • 4 9 · « 444 949
9
64.2
Způsobem popsaným v Příkladu 33 poskytly výše získané amidoximy příslušné amidiny:
a) kyselinu (S)-2-[2-[(R)-benzylkarbamoyl-(4-karbamimidoylf enylamino]methyl]-4,5-dimethoxyfenoxy]propionovou a
b) kyselinu (S)-2-[2-[(S)-benzylkarbamoyl-(4-karbamimidoylfenylamino] methyl]-4,5-dimethoxyfenoxy]propionovou, obě ve formě bezbarvých lyofilizátů. ISP-MS: 507,4 [M+H], 529,2 [M+Na].
Příklad 65
Způsobem popsaným v Příkladu 45
65.a poskytl produkt z Příkladu 66.4 kyselinu (RS)-3-{4[benzylkarbamoyl-(4-karbamimidoylfenylamino)methyl]-2-methoxyfenoxy}benzoovou ve 44% výtěžku, ve formě bezbarvé pevné látky, ISP-MS: 525,2 [M+H];
65.b poskytl produkt z Příkladu 67.a kyselinu (RS)—2—[4— [benzylkarbamoyl-(4-karbamimidoylfenylamino)methyl]-2-methoxyfenoxy[benzoovou, ISP-MS: 525,2 [M+H];
01-2684-98 Ho
108
44
4 4 4 4
4 4 4 * 4 44 4 4 • 4 4 · 4 4 4 4
4· 44
4 4
4 4
444 444
4 • 4 44
65.c poskytl produkt z Příkladu 67.b kyselinu (RS)-4-{4[benzylkarbamoyl-(4-karbamimidoylfenylamino)methyl]-2-methoxyfenoxyjbenzoovou ve formě nahnědlé pevné látky. ISP-MS: 525,2 [M+H].
Příklad 66
66.1
Roztok 3 g vanilinu, 11 g ethyl 3-jodobenzoátu a 2,9 g oxidu měďného v 5 ml dimethylacetamidu se ohřál na teplotu 165°C a při této teplotě se udržoval dalších 24 hodin. Potom se směs nechala ochladit na pokojovou teplotu a přefiltrovat. Filtrát se zahustil za hlubokého vakua. Zbytek se purifikoval silikagelovou chromatografií (EtOAc/hexan 3:7). Tento postup poskytl 1,93 g (32 %) ethyl 3-(4-formyl-2-methoxyfenoxy)benzoátu ve formě nahnědlého oleje.
66.2
Způsobem popsaným v Příkladu 59.1 poskytl výše získaný aldehyd ethyl (RS)-3-{4-[benzylkarbamoyl-(4-kyanofenylamino )methyl]-2-methoxyfenoxyJbenzoát v 58% výtěžku ve formě bezbarvé pevné látky.
01-2684-98 Ho
109
ΦΦ ΦΦ • φ φ φ φ φ φ φ ΦΦΦ φ φ
ΦΦΦΦ ΦΦ φ φ ΦΦΦΦ φ φ · φ · ·
ΦΦΦ ΦΦΦ ΦΦ φ
ΦΦ ΦΦ φ φ φ φ φ φ
ΦΦΦ ΦΦΦ φ φ
ΦΦ ΦΦ
66.3
Způsobem popsaným v Příkladu 36.2 poskytl výše získaný nitrilester kyselinu (RS)-3-{4-[benzylkarbamoyl-(4kyanofenylamino)methyl]-2-methoxyfenoxy[benzoovou v 51% výtěžku, ve formě bezbarvé pevné látky. ISN-MS: 506,2 [ΜΗ] .
66.4
Způsobem popsaným v Příkladu 36.3 poskytla výše získaná nitrilová kyselina kyselinu (RS)-3-(4-{benzylkarbamoyl- [4-(N-hydroxykarbamimidoyl)fenylamino]methyl}-2methoxyfenoxy)benzoovou v 94% výtěžku, ve formě bezbarvé pevné látky, ISP-MS: 541,2 [M+H], 563,3 [M+Na].
Příklad 67
Způsobem popsaným v Příkladu 66
67.a a za použití methyl 2-jodobenzoátu namísto ethyl 3jodobenzoátu se přes odpovídající meziprodukty 4—(2— karbomethoxy)fenoxy-3-methoxybenzaldehyd, methyl-(RS)-2- [4[benzylkarbamoyl- (4-kyanofenylamino)methyl] -2-methoxyfenoxy] benzoát a kyselinu (RS)-2-{4-[benzylkarbamoyl-(4kyanofenylamino)methyl]-2-methoxyfenoxy[benzoovou získala kyselina (RS)-2-(4-{benzylkarbamoyl-[4-(N-hydroxykarbamimidoyl)fenylamino]methyl}-2-methoxyfenoxy)benzoová;
01-2684-98 Ho
110
44 • 4 · 4 • · 4
444
4
4444 44 ··#♦
4 4
4 4 • 4 4 4
4 4
4
44
4 4 4
4 4 4
444 444
4
44
67. b a za použití methyl 4-jodobenzoátu namísto ethyl 3jodobenzoátu se přes odpovídající meziprodukty methyl 4—(4— formyl-2-methoxyfenoxy)benzoát, methyl (RS)-4-{4-[benzylkarbamoyl- (4-kyanofenylamino)methyl]-2-methoxyfenoxy}benzoát a kyselinu (RS)—4—[4—[benzylkarbamoyl-(4kyanofenylamino)methyl]-2-methoxyfenoxy[benzoovou získala kyselina (RS)-4-(4-[benzylkarbamoyl-[4-(N-hydroxykarbamimidoyl)fenylamino]methyl}-2-methoxyfenoxy)benzoová.
Příklad 68
Způsobem popsaným v Příkladech 66.2 až 66.4 poskytl methyl 5-formyl-2, 3-dimethoxybenzoát (F.Y. Wu, D.L. Brink, J. Agric. Food Chem. (1977), 25, 692) přes meziprodukt methyl (RS)-5-[benzylkarbamoyl-(4-kyanofenylamino)methyl]2,3-dimethoxybenzoát
a) methyl (RS)-5-[benzylkarbamoyl-[4-(N-hydroxykarbamimidoyl)fenylamino]methyl}-2,3-dimethoxybenzoát a
b) methyl (RS)-5-[benzylkarbamoyl-(4-karbamimidoylfenylamino )methyl]-2,3-dimethoxybenzoát a
c) kyselinu (RS)-5-[benzylkarbamoyl-(4-karbamimidoylfenylamino) methyl] -2, 3-dimethoxybenzoovou ve formě nahnědlé pevné látky.
01-2684-98 Ho
111
9
9999 ·· • « 9 9
9 9 9
999 9 9 9
9 9
99 ·· ··«·
99
9 9 9
9 9 9 « ··· ··· • · ♦ · 99
Příklad 69
69.1
Způsobem popsaným v Příkladu 59.1 poskytl 6-bromoveratrumaldehyd, 4-aminobenzonitril a benzylisonitril (RS)N-benzyl-2-(2-bromo-4,5-dimethoxyfenyl)-2-(4-kyanofenylamino) acetamid ve 47% výtěžku, ve formě bezbarvé pevné látky.
69.2
Roztok 2,4 g nitrilu, získaného v Příkladu 69.1, v 10 ml dimethylacetamidu se smísil s 0,41 ml kyseliny akrylové, 1,51 ml triethylaminu, 22 mg palladiumacetátu a 122 mg tri-o-tolylfosfinu a ohřál se na teplotu 120°C, při které se udržoval následující dvě hodiny. Reakční směs se naředila vodou, pomocí 1N HC1 nastavila na pH 1 a následně extrahovala EtOAc. Organická fáze se zahustila za sníženého tlaku, zbytek se rozpustil v methanolu a přefiltroval. Filtrát se zahustil za sníženého tlaku a zbytek se míchal v diethyletheru. Pevná látka se odfiltrovala a vysušila za hlubokého vakua. Tento způsob poskytl 1,71 g (73 %) kyseliny (E)-(RS)-3-[2-[benzylkarbamoyl-(4-kyanofenylamino ) methyl] -4 , 5-dimethoxyfenyl] akrylové ve formě béžové pevné látky.
69.3
Roztok 236 mg výše získaného nitrilu ve 2 ml ethanolu a 3 ml tetrahydrofuranu se smísil s 5 ml 1N kyseliny
01-2684-98 Ho φφ Φ· φ · φ · φ φ * • · ·* • · ♦ ΦΦΦ ·· φφ ««*· • · • · ♦ · φ • φ φ·
Φ· ·Φ ♦ ♦ · φ • φ · · φ ΦΦΦ ΦΦΦ • φ ♦ φ ΦΦ
112 chlorovodíkové a 106 mg 10% Pd/C a 2 hodiny hydrogenoval. Reakční směs se přefiltrovala a filtrát se extrahoval EtOAc. Organická fáze se vysušila nad bezvodým síranem hořečnatým a zahustila za sníženého tlaku. Zbytek se purifikoval silikagelovou chromatografií. Tento postup poskytl 44 mg (18 %) kyseliny (RS)-3-[2-[benzylkarbamoyl(4-kyanofenylamino)methyl]-4, 5-dimethoxyfenyl]propionové ve formě nažloutlé pevné látky.
69.4
Způsobem popsaným v Příkladu 36.3 poskytl nitril získaný v Příkladu 69.3 kyselinu (E)- a/nebo (Z)-(RS)-3-[2[benzylkarbamoyl-[4-(N-hydroxykarbamimidoyl)fenylamino] methyl]-4,5-dimethoxyfenyl]propionovou ve 26% výtěžku, ve formě béžového lyofilizátu.
69.5
Redukce, popsaná v Příkladu 45, výše získaného amidoximu poskytla kyselinu (RS)-3-[2-[benzylkarbamoyl-(4karbamimidoylfenylamino)methyl]-4,5-dimethoxyfenyl]propionovou v 63% výtěžku, ve formě bílého lyofilizátu.
Příklad 70
70.1
Způsobem popsaným v Příkladu 16 poskytl 3-nitrobenzaldehyd, 4-aminobenzonitril a benzylisonitril (RS)-N01-2684-98 Ho ·· ♦· • · · * 9 9
9 9 9 9 • 9 « · • 9 9 9
9999 99 99 ♦ « ··«·
9 9 9 9
9 9 9 9
9 999999
9 9
99 99
113 benzyl-2-(4-kyanofenylamino)-2-(3-nitrofenyl)acetamid v 11% výtěžku, ve formě světle žluté, krystalické pevné látky. ISP-MS: 387,2 [M+H], 409,3 [M+Na].
70.2 zahustil za silikagelovou
Roztok 1,4 g výše získané nitrosloučeniny v 80 ml tetrahydrofuranu se smísil se 140 mg 10% Pd/C a 6 hodin hydrogenoval. Katalyzátor se odfiltroval a filtrát se sníženého tlaku. Zbytek se purifikoval chromatografií (CH2Cl2/MeOH 19:1). Tento postup poskytl 1,15 g (89 %) (RS)-2-(3-aminofenyl)-Nbenzyl-2-(4-kyanofenylamino)acetamidu ve formě žluté pěny. ISP-MS: 357,2 [M+H], 379,3 [M+Na].
70.3
Způsobem popsaným v Příkladu 51.1 se nechal výše získaný amin zreagovat s acetylchloridem za vzniku bezbarvého (RS)-2-(3-acetylaminofenyl)-N-benzyl-2-(4kyanofenylamino)-acetamidu v 99% výtěžku. ISP-MS: 399,4 [M+H], 421,3 [M+Na], 437,3 [M+K].
70.4
Způsobem popsaným v Příkladu 36.3 poskytl výše připravený nitril (E)- a/nebo (Z)-(RS)-2-(3-acetylaminofenyl) -N-benzyl-2-[4-(N-hydroxykarbamimidoyl)fenylamino] acetamid ve kvantitativním výtěžku, ve formě bezbarvé pevné látky.
«4 ·*··
01-2684-98 Ho
114
·· ♦ · · *
70.5
Způsobem popsaným v Příkladu 45 se amidoxim, získaný v Příkladu 70.4, zredukoval na (RS)-2-(3-acetylaminofenyl)-Nbenzyl-2-(4-karbamimidoylfenylamino)acetamidacetát (1:1) v 65% výtěžku, ve formě bezbarvého prášku.
Příklad 71
Při teplotě 5 až 10°C se do roztoku 386 mg nitrilu z Příkladu 70.1 ve 20 ml methanolu a 10 ml trichloromethanu zaváděl po dobu dvou hodin suchý, plynný chlorovodík. Reakční roztok se následně zahustil za sníženého tlaku a zbytek se vyjmul ve 30 ml methanolu nasyceného amoniakem. Roztok se nechal přes noc stát a potom se ohřál na 40°C, při kterých se udržoval 4 hodiny. Po uplynutí této doby se zahustil za sníženého tlaku a zbytek se purifikoval silikagelovou chromatografií. Tento postup poskytl 160 mg (35 %) (RS)-N-benzyl-2-(4-karbamimidoylfenylamino)-2-(3nitrofenyl)acetamidacetátu (1:1) ve formě žluté pevné látky. ISP-MS: 404,4 [M+H].
Příklad 72
Roztok 201 mg 2,6-dimethoxyisonikotinaldehydu (I. Kompis a kol., Eur. J. Med. Chem. - Chim. Ther. (1977), 12, 531) a 575 mg 4-aminobenzamidinditoluensulfonátu ve 4,8 ml THF/H2O, 9:1, se smísil s 0,15 ml benzylisolnitrilu. Reakční směs se 6 hodin míchala při pokojové teplotě a následně zahustila za sníženého tlaku. Zbytek se
99
9 9 9
9 9 9
999 999
9
99
01-2684-98 Ho ·· «« w · «
9 · · · • 9 99 9 9 9 9
9 9 9 9
9999 99 99 9
115 suspendoval v diethyletheru. Pevná látka se odfiltrovala a rekrystalizovala ze směsi ethanolu a vody. Tento postup poskytl 2,02 g (28 %) (RS)-N-benzyl-2-(4-karbamimidoylfenylamino) -2-(2, 6-dimethoxypyridin-4-yl)acetamidu ve formě bezbarvé krystalické pevné látky.
Příklad 73
Způsobem popsaným v Příkladu 72 poskytl
73.a
4,6-dimethoxypikolinaldehyd (I. Kompis a kol., Eur. J. Med. Chem. - Chim. Ther. (1977), 12, 531), 4-amidinobenzamidditoluensulfonát a benzylisonitril (RS)-N-benzyl-2(4-karbamimidoylfenylamino)-2-(4,6-dimethoxypyridin-2-yl)acetamid ve 41% výtěžku ve formě bezbarvé krystalické pevné látky;
73.b
4-benzyloxy-3,5-dimethoxybenzaldehyd, 4-amidinobenzamidinditoluensulfonát a benzylisonitril (RS)-N-benzyl-2(4-benzyloxy-3,5-dimethoxyfenyl)-2-(4-karbamimidoylfenylamino) acetamid ve 23% výtěžku ve formě bezbarvé krystalické pevné látky.
01-2684-98 Ho
116
9999 ·· • · • 9 · · · · · · · · • ·99 · · · • 9 9 9
9999 99 99
Přiklad 74
Způsobem popsaným v Příkladu 1 poskytl .a
3-benzyloxy-5-propoxybenzaldehyd, 4-aminobenzamidindihydrochlorid a benzylisonitril (RS)-N-benzyl-2-(3benzyloxy-5-propoxyfenyl)-2-(4-karbamimidoylfenylamino)acetamidhydrochlorid;
.b
3,5-bis(benzyloxy)benzaldehyd, 4-aminobenzamidindihydrochlorid a benzylisonitril (RS)-N-benzyl-2-(3, 5bisbenzyloxyfenyl)-2-(4-karbamimidoylfenylamino)acetamidhydrochlorid.
Příklad 75
75.a
Způsobem popsaným v Příkladu 59.1, poskytly 2,6-diethoxypyridin-4-karbaldehyd (I. Kompis a kol., Eur. J. Med. Chem. - Chim. Ther. (1977), 12, 531), 4-aminobenzonitril a benzylisonitril (RS)-N-benzyl-2-(4-kyanofenylamino)-2-(2, 6diethoxypyridin-4-yl)acetamid.
• 9
01-2684-98 Ho
117
• · » · t · · ·
75.b
Způsobem popsaným v Příkladu 71 poskytl produkt z Příkladu 75.a (RS)-N-benzyl-2-(4-karbamimidoylfenylamino)2- (2,6-diethoxypyridin-4-yl)acetamidhydrochlorid.
Příklad 76
76.1
Roztok 5 g 2-hydroxy-4-nitrobenzonitrilu (W. Borsche, Ann. Chem. (1912), 390, 1) v 80,5 ml isopropanolu se smísil s 1 g 10% Pd/C a hydrogenoval po dobu 1,5 hodiny. Směs se následně zahustila. Tento postup poskytl 3,3 g (80 %) 4-amino-2-hydroxybenzonitrilu.
76.2
Způsobem popsaným v Příkladu 59.1 poskytl nitril z Příkladu 76.1, 4-benzyloxy-3-ethoxybenzaldehyd a benzylisonitril (RS)-N-benzyl-2-(4-benzyloxy-3-ethoxyfenyl)-2-(4kyano-3-hydroxyfenylamino)acetamid.
76.3
Způsobem popsaným v Příkladu 13 poskytl výše získaný materiál (RS)-N-benzyl-2-(4-benzyloxy-3-ethoxyfenyl)-2- [3hydroxy-4-(N-hydroxykarbamimidoyl)fenylamino]acetamid.
01-2684-98 Ho
118 • · · · · · • · · · · • ··· t » · • · · · ···· ·· ·* ·· ···· ·· *· • · * · • · · · ··« ··· ·· ··
76.4
Redukce amidoximu z Příkladu 76.3, prováděná způsobem popsaným v Příkladu 45, poskytla (RS)-N-benzyl-2-(4benzyloxy-3-ethoxyfenyl)-2-(4-karbamimidoyl-3-hydroxyfenylamino) acetamid.
Příklad 77
77.1
Roztok 14,35 g 4-benzyloxy-5-methoxy-2-nitrobenzaldehydu ve 175 ml methanolu se smísil s 5,9 g 4-aminobenzonitrilu a míchal 1 hodinu při pokojové teplotě. Takto získaná suspenze se smísila s 6,1 ml benzylisonitrilu a potom ochladila na 0°C. Potom se v průběhu 15 minut po kapkách přidalo 19 ml ethyletherátu fluoridu boritého. Směs se nechala ohřát na pokojovou teplotu, při které se míchala další 1,5 hodinu. Získaný roztok se zahustil za sníženého tlaku a zbytek se rozpustil ve 330 ml methanolu a 3, 6 ml vody. Reakční směs se potom míchala přes noc při pokojové teplotě a vykrystalizovaná pevná látka se odfiltrovala, promyla methanolem a vodou (8:2) a diethyletherem a vysušila za hlubokého vakua. Tento postup poskytl 16,3 g (61 %) methyl (RS)-(4-benzyloxy-5-methoxy-2-nitrofenyl)-(4kyanofenylamino)acetátu ve formě nažloutlé krystalické pevné látky.
01-2684-98 Ho • 44 4 4
119
77.2
Roztok 4,47 g tetrahydrofuranu se hydrogenoval. Směs zahustila za silikagelovou výše získaného nitrilu ve 100 ml smísil s 1,79 g 5% Pt/C a 1 den se odfiltrovala z katalyzátoru a sníženého tlaku. Zbytek se purifikoval chromatografií (toluen/EtOAc 2:1). Tento postup poskytl 2,24 g (50 %) methyl (RS)-(2-amino-4benzyloxy-5-methoxyfenyl)-(4-kyanofenylamino)acetátu ve formě naoranžovělé pevné látky. ISP-MS: 440,3 [M+Na].
77.3
Roztok 1,79 g materiálu získaného v Příkladu 77.2 v 60 ml dichloromethanu se smísil se 4 ml DMF a 2,21 ml diisopropylethylaminu a ochladil na 0°C. V průběhu 20 minut se potom po kapkách přidalo 1,21 ml fenylsulfonylchloridu v 10 ml dichloromethanu. Směs se během 3 hodin nechala ohřát na pokojovou teplotu. Potom se reakční roztok zahustil za sníženého tlaku a zbytek se purifikoval silikagelovou chromatografií (toluen/EtOAc 4:1). Tento postup poskytl 635 mg (21 %) methyl (RS)-[4-benzyloxy-2-(bisfenylsulfonylamino)-5-methoxyfenyl]-(4-kyanofenylamino)acetátu ve formě nahnědlé pevné látky. ISP-MS: 698,2 [M+H], 720,2 [M+Na].
77.4
Způsobem popsaným v Příkladu 25 poskytlo 795 mg nitrilu, získaného v Příkladu 77.3, kyselinu (RS)—[4— • · · · · • · · · · ·
01-2684-98 Ho ···· · · ··
120 benzyloxy-2-(bisfenylsulfonylamino)-5-methoxyfenyl] -(4kyanofenylamino)octovou. Ta se nechala zreagovat způsobem popsaným v Příkladu 36.1, ale za použití methyl (S)— fenylglycinátu namísto methyl L-alanináthydrochloridu za vzniku směsi (1:1) methyl (S)—[(R)— a -[(S)-2-[4-benzyloxy2-(bis-fenylsulfonylamino)-5-methoxyfenyl]-2-(4-kyanofenylamino)acetylamino]fenylacetátu. Tato směs se zase rozpustila ve 20 ml tetrahydrofuranu a smísila s 11 ml 1N roztoku hydroxidu lithného. Reakční směs se ohřála na 60°C a při této teplotě se udržovala 6 hodin, načež se ochladila na 40°C a při této teplotě se ponechala přes noc. Tetrahydrofuran se potom oddestiloval za sníženého tlaku. Vodný roztok, který zbyl, se naředil 2% kyselinou citrónovou a extrahovat EtOAc. Organická fáze se promyla nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušila nad bezvodým síranem hořečnatým, odfiltrovala a zahustila za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustil ve 25 ml ethanolu a smísil se 3,07 ml triethylaminu a 794 mg hydroxylaminhydrochloridu. Reakční roztok se přes noc vařil pod zpětným chladičem a potom zahustil za sníženého tlaku. Zbytek se dvakrát purifikoval silikagelovou chromatografií (Et0Ac/aceton/H20/H0Ac 6:2:1:1). Tento postup poskytl 256 mg (29 %) směsi (1:1) kyseliny (S)-[(R)- a [(S)—2—(2— fenylsulfonylamino-4-benzyloxy-5-methoxyfenyl)-2-[(E) a/nebo -[(Z)-N-hydroxykarbamimidoyl)fenylamino]acetylamino] fenyloctové ve formě nahnědlého lyofilizátu. ISP-MS:
710,1 [M+H], 732,2 [M+Na].
• · • · • · · · • ·
012684-98 Ho .· I · í : Z ’ . .
······ ·· · «· ··
121
77.5
Roztok 190 mg výše získaného amidoximu v 8 ml ethanolu a 1 ml HOAc se smísil se špetkou Raneyova niklu a hydrogenoval přes noc. Katalyzátor se odfiltroval a filtrát se zahustil za sníženého tlaku. Zbytek se purifikoval silikagelovou chromatografií. Tento postup poskytl dva epimery
a) acetát kyseliny (S)-[(R)-2-(2-fenylsulfonylamino-4benzyloxy-5-methoxyfenyl)-2-(4-karbamimidoylfenylamino)acetylamino]fenyloctové (1:1) a
b) acetát kyseliny (S)-[(S)-2-(2-fenylsulfonylamino-4benzyloxy-5-methoxyfenyl)-2-(4-karbamimidoylfenylamino)acetylamino]fenyloctové (1:1), obě ve formě bezbarvých lyofilizátů. ISP-MS: 694,2 [M+H].
Příklad 78
78.1
Do roztoku 14,3 g 4-benzyloxy-5-methoxy-2-nitrobenzaldehydu ve 350 ml allylalkoholu se přidalo 5,9 g 4-aminobenzonitrilu. Žlutá suspenze se míchala 1,5 hodinu při pokojové teplotě. Potom se přidalo 6,1 ml benzylisonitrilu a reakční směs se ochladila na 0°C. Potom se do suspenze přidalo 19 ml etherátu fluoridu boritého. Suspenze se nechala ohřát na pokojovou teplotu, pevná látka se potom odfiltrovala, promyla diethyletherem a suspendovala ve 200 ml allylalkoholu a 18 ml vody. Reakční směs se míchala přes noc při pokojové teplotě a potom • · · · · · • ·
· · · · ·
012684-98 Ho * í í • 9 · · ·· ··
122 zahustila za sníženého tlaku. Zbytek se purifikoval silikagelovou chromatografií (toluen/acetát 9:1). Produkt se rekrystalizoval t tetrahydrofuranu a hexanu. Tento postup poskytl 7,35 g (45 %) allyl (RS)-(4-benzyloxy-5methoxy-3-nitrofenyl)-(4-kyanofenylamino)acetátu ve formě světle žlutých krystalů. ISN-MS: 472,1 [M-H].
78.2
Do roztoku 7,1 g nitrilu, získaného v Příkladu 78.1, v 75 ml tetrahydrofuranu se přidaly 2 g dimedon(5,5-dimethyl1, 3-cyklohexandionu) a 1,8 g tetrakis(trifenylfosfin)palladia. Reakční směs se míchala 30 minut při pokojové teplotě, načež se smíchala s aktivním uhlím a opět míchala 30 minut při pokojové teplotě a nakonec přefiltrovala. Filtrát se zahustil za sníženého tlaku a zbytek se dvakrát purifikoval silikagelovou chromatografií (nejprve CH2Cl2/MeOH 19:1, potom EtOAc). Tento postup poskytl 2,25 g (35 %) kyseliny (RS)-(4-benzyloxy-5-methoxy-2-nitrofenyl)(4-kyanofenylamino)octové ve formě žluté, pevné látky. ISP-MS: 434,3 [M+H].
78.3
Způsobem popsaným v Příkladu 36.1 a za použití 1,67 g nitrilu, získaného v Příkladu 78.2, a methyl (S)fenylglycinátu namísto methyl L-alanináthydrochloridu se získalo 1,03 g (46 %) směsi (1:1) methyl (S)-[(R)- a —[(S)— 2-(4-benzyloxy-5-methoxy-2-nitrofenyl)-2-(4-kyanofenylamino) acetylamino] fenylacetátu ve formě červeno-hnědé pevné pěny. ISP-MS: 581,1 [M+H], 603,0 [M+Na].
·« ·»··
012684-98 Ho .·”··;· ί í í* ·’··:*·*:
···· ·· ·· ♦ ·· ··
123
78.4
Způsobem popsaným v Příkladu 27 poskyťlo 636 mg nitrosloučeniny z Příkladu 78.3 235 mg (40 %) směsi (1:1) methyl (S)-[(R)- a -[(S)-2-(2-amino-4-benzyloxy-5methoxyfenyl)-2-(4-kyanofenylamino)acetylamino]fenylacetátu ve formě bezbarvé krystalické pevné látky. ISN-MS: 549,1 [M+H].
78.5
Způsobem popsaným v Příkladu 50.1 poskytlo 100 mg výše získaného aminonitrilu a fenylacetylchlorid 118 mg (98 %) směsi (1:1) methyl (S)-[(R)- a -[(S)-2-(4-benzyloxy-5methoxy-2-fenylacetylaminofenyl)-2-(4-kyanofenylamino)acetylamino]fenylacetátu ve formě bezbarvé pevné pěny. ISN-MS: 667,2 [M-H].
78.6
Způsobem popsaným v Příkladu 36.2 poskytlo 108 mg nitrilu, získaného v Příkladu 78.5, 104 mg (98 %) směsi (1:1) kyseliny (S)-[(R)- a -[(S)-2-(4-benzyloxy-5-methoxy2-fenylacetylaminofenyl)-2-(4-kyanofenylamino)acetylamino] fenyloctové ve formě pevné nažloutlé pěny. ISP-MS:
655,1 [M+H].
·· · · • · · ·
012684-98 Ho .·**·’:
• · · · · »
124
78.7
Způsobem popsaným v Příkladu 36.3 poskytlo 180 mg výše získaného nitrilu 133 mg (70 %) směsi (1:1) kyseliny (S)[(R)- a -[(S)-2-(4-benzyloxy-5-methoxy-2-fenylacetylaminofenyl)-2-[4-[(E)- a/nebo -[(Z)-N-hydroxykarbamimidoyl] fenylamino]acetylamino]fenyloctové ve formě bezbarvého prášku. ISP-MS: 688,2 [M+H], 710,1 [M+Na].
78.8
Směs epimerů z Příkladu 78.7 poskytla při použití způsobu z Příkladu 33 a po chromatografické separaci produktu na silikagelu dva epimery:
a) acetát kyseliny (S)-[(R)-2-(2-benzensulfonylamino-4benzyloxy-5-methoxyfenyl)-2-(4-karbamimidoylfenylamino) acetylamino] fenyloctové (1:1) a
b) acetát kyseliny (S)-[(S)-2-(2-benzensulfonylamino-4benzyloxy-5-methoxyfenyl)-2-(4-karbamimidoylfenylamino) acetylamino] fenyloctové (1:1), oba ve formě bezbarvého prášku. ISP-MS: 672,3 [M+H].
Příklad 79
Způsoby popsanými v Příkladech 78.5 až 78.8, ale za použití anhydridu kyseliny octové namísto fenylacetylchloridu, poskytl produkt z Příkladu 78.4 po chromatografické separaci dva epimery: kyselinu (S)-[(R)-2(2-acetylamino-4-benzyloxy-5-methoxyfenyl)-2-(4-kyanofenyl-
012684-98 Ho
125 amino)acetylamino]fenyloctovou a kyselinu (S)—[(S)—2—(2— acetylamino-4-benzyloxy-5-methoxyfenyl)-2-(4-kyanofenylamino)acetylamino]fenyloctovou. Tyto epimery se nechaly zreagovat a přes příslušné amidoximy poskytly dva epimery:
a) acetát kyseliny (S)- [ (R)-2-(2-acetylamino-4-benzyloxy-5methoxyfenyl)-2-(4-karbamimidoylfenylamino)acetylamino]fenyloctové a
b) acetát kyseliny (S)-[(S)-2-(2-acetylamino-4-benzyloxy-5methoxyfenyl)-2-(4-karbamimidoylfenylamino)acetylamino]fenyloctové. ISP-MS: 596,2 [M+H].
Přiklad 80
Roztok 0,024 ml 4-fluorobenzoylchloridu v 1,0 ml tetrahydrofuranu a 0,5 ml DMF se smísil s 0,038 ml N,N-diisopropylethylaminu a 5 minut míchal při pokojové teplotě. Potom se přidalo 100 mg produktu z Příkladu 5.g. Reakční směs se míchala přes noc při pokojové teplotě. Potom se přidalo dalších 0,024 ml 4-fluorobenzoylchloridu a 0,1 ml N,N-diisiopropylethylaminu a směs se 3 hodiny míchala při pokojové teplotě. Reakční směs se zahustila za sníženého tlaku. Zbytek se vyjmul v nasyceném roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahoval v EtOAc. Organická fáze se vysušila nad bezvodým síranem hořečnatým, přefiltrovala a zahustila za sníženého tlaku. Zbytek se purifikoval silikagelovou chromatografií (hexan/EtOAc 2:1). Produkt se vykrystalizoval z diethyletheru. Tento postup poskytl 20 mg (17 %) (RS)-N-[amino-(4-{[benzylkarbamoyl-(4benzyloxy-3-ethoxyfenyl)methyl]amino}fenyl)methylen]-4·* ··« ·
012684-98 Ho ·« «· « · · · · · • · · · * * • · · · · · · · • · · · · ···· ·* ·· · • · ♦ · ' ♦ ♦ · • · · · · · • · • » · ·
126 fluorobenzamidu ve formě krystalické pevné látky
ISP-MS:
631,2 [M+H].
Příklad 81
Způsobem popsaným v Příkladu 80 poskytl produkt z Příkladu 5.g a 2-benzyloxymethylbenzoylchlorid (RS)-2{[amino-(4-{[benzylkarbamoyl-(4-benzyloxy-3-ethoxyfenyl)methyl]amino}fenyl)methylen]karbamoyl}benzylbenzoát ve 21% výtěžku, ve formě žluté krystalické pevné látky. ISP-MS: 747,4 [M+H].
Příklad 82
Způsobem popsaným v Příkladu 80 poskytl produkt z Příkladu 5.g a p-nitrofenyl-2,2,2-trichloroethylkarbonát 2,2,2-trichloroethyl-(RS)-[amino-(4—{[benzylkarbamoyl-(4benzyloxy-3-ethoxyfenyl)methyl]amino}fenyl)methylen]karbamát v 60% výtěžku, ve formě krystalické pevné látky. ISP-MS: 683,1 [M+H].
Příklad 83
Způsobem popsaným v Příkladu 80 poskytl produkt z Příkladu 5.g a methyl 4-nitrofenylkarbonát methyl (RS)[amino-(4—{[benzylkarbamoyl-(4-benzyloxy-3-ethoxyfenyl)methyl]amino}fenyl)methylen]karbamát v 91% výtěžku, ve formě pevné látky. ISP-MS: 567,3 [M+H],
012684-98 Ho • · · · « · · · • « ·
999 9 ·
9999 99
9999
9
99
9 9 9
9 9 » • · · · · · • # • · · ♦
127
Sloučeninu obecného vzorce I, její hydrát, solvát nebo sůl lze použít jako účinnou složku pro přípravu farmaceutických přípravků, které mají například níže uvedené složení.
Příklad A
Na tabletu
Účinná složka 200 mg
Mikrokrystalická celulóza 155 mg
Kukuřičný škrob 25 mg
Mastek 25 mg
Hydroxypropylmethylcelulóza 20 mg
4 25 mg
Příklad B
Na kapsli
Účinná složka 100,0 mg
Kukuřičný škrob 20,0 mg
Laktóza 95,0 mg
Mastek 4,5 mg
Stearát hořečnatý 0,5 mg
220,0 mg
,A
01-2684-98 Ho
128
99 » · · · • · · •4 ««·· • · 9
9 9
.. ..
9 9 9 9
9 99 9
9999 99

Claims (12)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. N-(4-karbamimidoylfenyl)glycinamidové deriváty obecného vzorce ve kterém
    E znamená atom vodíku nebo hydroxylovou skupinu,
    Q znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu,
    R znamená arylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu nebo alkylovou skupinu, která je substituovaná R1, R2 a R3,
    R1 znamená atom vodíku, karboxylovou skupinu, COO-alkylovou skupinu nebo arylovou skupinu,
    R2 znamená atom vodíku, arylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu,
    01-2684-98 Ho • 9 99 r · · 9
    9 9 9 • ·♦·
    99 9999 • · · • 99 • · · • » · ·♦ ·
    99 ·· • · · · « 9 · 9 • ··· ··· 9 9
    99 «9
    129
    R3 znamená atom vodíku, arylovou skupinu nebo (v poloze jiné než je poloha a vzhledem k atomu dusíku, na který je alkylová skupina R navázána) hydroxylovou skupinu, alkoxyskupinu nebo případně chráněnou aminoskupinu,
    N(Q,R) znamená karboxylovou skupinu nebo COO-alkylovou skupinu substituovanou pyrrolidinoskupinou, piperidinoskupinu nebo 1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-yl, přičemž tři z radikálů X1 až X4 znamenají nezávisle na sobě skupinu C(Ra), C(Rb) nebo C(Rc) a čtvrtý radikál znamená skupinu C(Rd) nebo atom dusíku,
    Ra až Rd znamenají nezávisle na sobě atom vodíku, hydroxylovou skupinu, nitroskupinu, dialkylaminoskupinu, atom halogenu, alkylovou skupinu, alkoxyskupinu, aryloxyskupinu, aralkyloxyskupinu, heteroarylalkyloxyskupinu, heterocyklylalkyloxyskupinu, karboxylovou skupinu, COO-alkylovou skupinu, NHS02-alkylovou skupinu, NHS02-arylovou skupinu, NHCO-alkylovou skupinu, NHCOarylovou skupinu, NHCOO-alkylovou skupinu, NHCO-alkylNH2, NHCO-alkyl-NH-G, aralkyl-CONH, alkyl-O-alkyl-CONH, aryl-O-alkyl-CONH, alkyl-COOH, alkyl-COO-alkylovou skupinu, O-alkyl-COOH nebo O-alkyl-COO-alkylovou skupinu nebo dvě sousední skupiny Ra až Rd společně znamenají alkylendioxyskupinu, přičemž maximálně 3 radikály Ra až Rd mají stejný význam a X1 neznamená CCOOH nebo CCOO-alkylovou skupinu,
    G znamená aminovou ochrannou skupinu a jeden z radikálů G1 a G2 znamená atom vodíku a druhý radikál znamená atom vodíku, alkylovou skupinu,
    01-2684-98 Ho
    130
    4 4 4 4
    4 4 4 4 •4 444«
    4 4
    4 4
    4 4
    4444 hydroxyskupinu, alkoxyskupinu, aroylovou skupinu, alkanoyl-OCH2, aroyl-0CH2 nebo skupinu COO-Rg nebo OCO-Rg, Rg případně znamená atom halogenu, hydroxylovou skupinu, alkoxyskupinu, karboxylovou skupinu nebo COO-alkylovou skupinu substituovanou alkylem, a jejich hydrátů nebo solvátů a fyziologicky přijatelných solí.
  2. 2. Sloučeniny podle nároku 1, vyznačené tím, že
    E, G2 a Q znamenají atom vodíku,
    R znamená alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, benzhydrylovou skupinu, cykloalkylalkylovou skupinu nebo heteroarylalkylovou skupinu,
    G1 znamená atom vodíku, hydroxylovou skupinu nebo COOalkylovou skupinu,
    X1 až X4 znamenají skupinu C(Ra) až C(Rd) a
    Ra až Rd znamenají nezávisle atom vodíku, hydroxylovou skupinu, nitroskupinu, dialkylaminoskupinu, atom halogenu, alkylovou skupinu, alkoxyskupinu, aryloxyskupinu, aralkyloxyskupinu, heteroarylalkyloxyskupinu, heterocyklylalkyloxyskupinu, COO-alkylovou skupinu, NHSO2alkylovou skupinu nebo NHS02-arylovou skupinu, přičemž ne více než tři radikály Ra až Rd nemají stejný význam a X1 neznamená COO-alkylovou skupinu.
    ·· ·· • ♦ · · • · · · • · · t · · ♦ Φ ···· > Φ ·
    I · ·
    I · · » · ♦ ·· ·· φ · · ·
    01-2684-98 Ho ,·* Ή ···· φ»
    131
  3. 3. Sloučeniny podle nároku 1 nebo 2, vyznačené tím, že
    E, G1, G2 a Q znamenají atom vodíku.
  4. 4. Sloučeniny podle nároku 1 nebo 3, vyznačené tím, že
    R znamená alkylovou skupinu, zejména methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu, která je substituována R1, R2 a R3, přičemž R1 znamená výhodně arylovou skupinu, konkrétně fenylovou skupinu, nebo karboxylovou skupinu, R2 znamená atom vodíku nebo arylovou skupinu, konkrétně fenylovou skupinu a R3 znamená atom vodíku.
  5. 5. Sloučeniny podle nároku 1, 3 nebo 4, vyznačené tím, že
    X1 až X4 znamenají skupinu C(Ra) až C(Rd), zejména skupinu, ve které Ra znamená atom vodíku, aralkyloxyskupinu, konkrétně karboxylbenzyloxyskupinu; NHS02-arylovou skupinu, konkrétně fenylsulfonylaminoskupinu; aralkylCONH, konkrétně fenylacetylaminoskupinu, nebo O-alkylCOOH, konkrétně karboxymethoxyskupinu; Rb znamená atom vodíku nebo alkoxyskupinu, konkrétně methoxyskupinu nebo ethoxyskupinu; Rc znamená atom vodíku, alkoxyskupinu, konkrétně methoxyskupinu; nebo aralkyloxyskupinu, konkrétně benzyloxyskupinu; a Rd znamená atom vodíku nebo alkoxyskupinu, konkrétně methoxyskupinu.
    01-2684-98 Ho
    132 •4 4444
    4 4 4 4 4 4 • 4 · · · • 444 * · 4
    4 4 4 4
    4444 44 44
    44 44
    4 4 4 • 4 4
    444 44
    44 44
  6. 6. Sloučeniny podle některého z nároků 1 až 5, vy značené tím, že znamenají (R,S)-N-benzyl-2-(4-benzyloxy-3-ethoxyfenyl)-2-(4-karbamimidoylfenylamino)acetamid a
    2-(2-fenylsulfonylamino-4-benzyloxy-5-methoxyfenyl)-Nbenzyl-2-(4-karbamimidoylfenylamino)acetamid.
  7. 7. Sloučeniny podle některého z nároků 1 a 3 až 5 vyznačené tím, že znamenají kyselinu (RS)-[2-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-(4-karbam imídoylfenylamino)acetylamino]difenyloctovou, kyselinu (RS)- a (SR)-3-[ (RS)-2-(4-benzyloxy-3-methoxy fenyl)-2-(4-karbamimidoylfenylamino)acetylamino]-3fenylpropionovou, kyselinu (S)-[(R)-2-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-(4-kar bamimidoylfenylamino)acetylamino]fenyloctovou, kyselinu (S)-[(S)-2-(4-karbamimidoylfenylamino)-2-(3,5-dimethoxyfenyl)acetylamino]fenyloctovou, kyselinu (RS)-3-[2-[benzylkarbamoyl-(4-karbamimidoylfenylamino )methyl]-4,5-dimethoxyfenoxymethyl]benzoovou, kyselinu (RS)-[2-[benzylkarbamoyl-(4-karbamimidoylfenylamino) methyl] -4,5-dimethoxyfenoxy]octovou, kyselinu (S)-[(R)-2-(2-fenylsulfonylamino-4-benzyloxy-5methoxyfenyl)-2-(4-karbamimidoylfenylamino)acetylamino]fenyloctovou, kyselinu (S)-[(S)-2-(2-fenylsulfonylamino-4-benzyloxy-5methoxyfenyl)-2-(4-karbamimidoylfenylamino)acetylamino]fenyloctovou,
    01-2684-98 Ho ·· ·· « · · φ φ ·
    ΦΦΦ · ·
    Φ ΦΦΦ « · · • · · ·
    ΦΦΦΦ ΦΦ ΦΦ ·* »·»·
    ΦΦ ΦΦ • φ φ φ φ ΦΦΦΦ φ * φ·φ ΦΦΦ • φ φ • ♦· ΦΦ
    133 kyselinu (S) - [ (R) -2- (4-benzyloxy-5-methoxy-2-fenylacetyl aminofenyl)-2-(4-karbamimidoylfenylamino)acetylamino]fenyloctovou a kyselinu (S)-[(S)-2-(4-benzyloxy-5-methoxy-2-fenylacetyl· aminofenyl)-2-(4-karbamimidoylfenylamino)acetylamino]fenyloctovou.
  8. 8. Sloučeniny obecného
    IV,
    HO
    VI
    N' ve kterých E, Q, R a X1 až X4 jsou definovány stejným způsobem jako v nároku 1.
    ·4«·
    01-2684-98 Ho
    134 • * • ·
  9. 9. Farmaceutické přípravky, vyznačené tím, že obsahují sloučeninu podle některého z nároků 1 až 7 jako účinnou látku.
  10. 10. Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I podle nároku 1, vyznačený tím, že se
    a) aldehyd obecného vzorce II li uvede do reakce s isonitrilem obecného vzorce PŮNC a 4-aminobenzamidem obecného vzorce III
    NH lit nebo
    b) se kyanoskupina CN, která je obsažena v příslušném nitrilu obecného vzorce IV
    01-2684-98 Ho ·· ·« • · · · • · 9
    9 999 • 9
    9999 99 »4 «·Μ
    99 99
    9 9 9 9 9
    9 9 9 ·
    9 999 999
    9 9
    9 9 9 9 převede na amidinoskupinu C (N-G1)NH-G2,
    c) pokud je to žádoucí, potom se reakční skupina obsažená ve sloučenině obecného vzorce I funkčně derivatizuje a
    d) pokud je to žádoucí, potom se sloučenina obecného vzorce I převede na fyziologicky přijatelnou sůl nebo se sůl obecného vzorce I převede na volnou kyselinu nebo bázi.
  11. 11. Sloučeniny podle některého z nároků 1 až 7, vyznačené tím, že jsou použitelné jako léčiva, zejména jako inhibitory tvorby koagulačních faktorů Xa, IXa a trombinu indukovaných faktorem Vila a tkáňovým faktorem, a konkrétně jako léčiva pro léčení a/nebo prevenci trombózy, apoplexie, srdečního infarktu, zánětů a arteriosklerózy nebo jako protinádorová činidla.
  12. 12. Použití sloučenin podle některého z nároků 1 až 5 pro přípravu léčiv pro léčení a/nebo prevenci trombózy,
    01-2684-98 Ho
    136 ·· ·« » 9 9 9 • 9 >
    * 99 9
    9 « »·«· 99
    99 99 « 9 9 9 • 9 9 · «·« ··· apoplexie, srdečního infarktu, zánětů a arteriosklerózy nebo pro přípravu protinádorových činidel.
    Zastupuj e:
CZ19983969A 1997-12-04 1998-12-03 N-(4-karbamimidoylfenyl)glycinamidové deriváty, způsob jejich přípravy, farmaceutické kompozice obsahující tyto deriváty a tyto deriváty jako léčiva CZ295105B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP97121285 1997-12-04
EP98121374 1998-11-10

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ396998A3 true CZ396998A3 (cs) 1999-11-17
CZ295105B6 CZ295105B6 (cs) 2005-05-18

Family

ID=26145946

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19983969A CZ295105B6 (cs) 1997-12-04 1998-12-03 N-(4-karbamimidoylfenyl)glycinamidové deriváty, způsob jejich přípravy, farmaceutické kompozice obsahující tyto deriváty a tyto deriváty jako léčiva

Country Status (22)

Country Link
US (1) US6140353A (cs)
EP (1) EP0921116B1 (cs)
JP (1) JP3236267B2 (cs)
KR (1) KR100330610B1 (cs)
CN (1) CN1115330C (cs)
AT (1) ATE243192T1 (cs)
AU (1) AU739769B2 (cs)
CA (1) CA2255180A1 (cs)
CZ (1) CZ295105B6 (cs)
DE (1) DE59808751D1 (cs)
DK (1) DK0921116T3 (cs)
ES (1) ES2201396T3 (cs)
HK (1) HK1020941A1 (cs)
HU (1) HUP9802808A3 (cs)
IL (1) IL127361A (cs)
MA (1) MA26572A1 (cs)
MY (1) MY133897A (cs)
NO (1) NO985646L (cs)
NZ (1) NZ333126A (cs)
PT (1) PT921116E (cs)
SI (1) SI0921116T1 (cs)
TW (1) TW544446B (cs)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000035858A1 (en) 1998-12-14 2000-06-22 F. Hoffmann-La Roche Ag Phenylglycine derivatives
DE10041402A1 (de) * 2000-08-23 2002-03-14 Morphochem Ag Neue Verbindungen, die Faktor Xa-Aktivität inhibieren
US6548694B2 (en) * 2000-05-23 2003-04-15 Hoffman-La Roche Inc. N-(4-carbamimidoyl-phenyl)-glycine derivatives
US7001887B2 (en) 2001-02-02 2006-02-21 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Peptide derivatives
CA2437114A1 (en) * 2001-02-23 2002-09-06 Morphochem Aktiengesellschaft Fuer Kombinatorische Chemie Diamides which inhibit tryptase and factor xa activity
ATE377017T1 (de) * 2002-01-31 2007-11-15 Morphochem Ag Komb Chemie Verbindungen, die faktor xa-aktiv t inhibieren
DE10300049A1 (de) * 2003-01-03 2004-07-15 Morphochem AG Aktiengesellschaft für kombinatorische Chemie Neue Verbindungen, die Faktor VIIa inhibieren
DE10204072A1 (de) * 2002-01-31 2003-08-14 Morphochem Ag Komb Chemie Neue Verbindungen, die Faktor Xa-Aktivität inhibieren
TW200410921A (en) * 2002-11-25 2004-07-01 Hoffmann La Roche Mandelic acid derivatives
WO2004072102A2 (en) * 2003-02-11 2004-08-26 Bristol-Myers Squibb Company Benzene acetamide compounds useful as serine protease inhibitors
US7122559B2 (en) * 2003-02-11 2006-10-17 Bristol-Myers Squibb Company Phenylglycine derivatives useful as serine protease inhibitors
EP1628954A2 (en) * 2003-05-20 2006-03-01 Genentech, Inc. Acylsulfamide inhibitors of factor viia
US7273886B2 (en) * 2003-05-20 2007-09-25 Genentech, Inc. Benzofuran inhibitors of factor VIIa
US7056932B2 (en) 2003-12-19 2006-06-06 Hoffman-La Roche Inc. Heterocyclyl substituted 1-alkoxy acetic acid amides
EP1828152B1 (en) * 2004-12-08 2008-08-20 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic compounds as inhibitors of factor viia
US7622585B2 (en) * 2005-01-10 2009-11-24 Bristol-Myers Squibb Company Phenylglycinamide derivatives useful as anticoagulants
DE602006011752D1 (de) * 2005-06-24 2010-03-04 Bristol Myers Squibb Co Als antikoagulationsmittel geeignete phenylglycinamid- und pyridylglycinamidderivate
WO2007103996A1 (en) * 2006-03-09 2007-09-13 Bristol-Myers Squibb Company 2-(aryloxy)acetamide factor viia inhibitors useful as anticoagulants
US7855194B2 (en) 2006-03-27 2010-12-21 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrimidine, quinazoline, pteridine and triazine derivatives
WO2007146719A2 (en) * 2006-06-08 2007-12-21 Bristol-Myers Squibb Company 2-aminocarbonylphenylamino-2-phenylacetamides as factor viia inhibitors useful as anticoagulants
EP2099783A1 (en) * 2006-12-20 2009-09-16 Brystol-Myers Squibb Company Bicyclic lactam factor viia inhibitors useful as anticoagulants
EP1967522A1 (en) * 2007-03-07 2008-09-10 Novo Nordisk A/S New blood coagulation factor inhibitors
CA2710477A1 (en) * 2007-12-20 2009-07-09 Envivo Pharmaceuticals, Inc. Tetrasubstituted benzenes
CN102653980B (zh) * 2012-03-05 2014-03-19 胡文超 一种发光玻璃地面砖
CN104370813A (zh) * 2014-10-22 2015-02-25 上海大学 异喹啉-6-甲醛的制备方法
CN112939895B (zh) * 2021-02-08 2022-11-04 桂林医学院 一种甘氨酰胺类衍生物及其制备方法和应用

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5625093A (en) * 1991-10-15 1997-04-29 G. D. Searle & Co. Substituted β-amino acid derivatives useful as platelet aggregation inhibitors
KR0173034B1 (ko) * 1995-04-28 1999-03-30 성재갑 선택적 트롬빈 억제제
PT892780E (pt) * 1996-02-22 2003-02-28 Bristol Myers Squibb Pharma Co Analogos de m-amidino fenilo como inibidores do factor xa

Also Published As

Publication number Publication date
NO985646L (no) 1999-06-07
TW544446B (en) 2003-08-01
PT921116E (pt) 2003-11-28
HU9802808D0 (en) 1999-02-01
SI0921116T1 (en) 2003-10-31
CN1115330C (zh) 2003-07-23
HK1020941A1 (en) 2000-05-26
IL127361A (en) 2002-09-12
EP0921116A1 (de) 1999-06-09
CN1224714A (zh) 1999-08-04
NO985646D0 (no) 1998-12-03
NZ333126A (en) 2000-06-23
IL127361A0 (en) 1999-10-28
HUP9802808A2 (hu) 1999-06-28
CA2255180A1 (en) 1999-06-04
JPH11246507A (ja) 1999-09-14
HUP9802808A3 (en) 2000-03-28
DE59808751D1 (de) 2003-07-24
AU9521098A (en) 1999-06-24
MY133897A (en) 2007-11-30
CZ295105B6 (cs) 2005-05-18
ES2201396T3 (es) 2004-03-16
DK0921116T3 (da) 2003-10-06
MA26572A1 (fr) 2004-12-20
US6140353A (en) 2000-10-31
ATE243192T1 (de) 2003-07-15
EP0921116B1 (de) 2003-06-18
KR19990062766A (ko) 1999-07-26
KR100330610B1 (ko) 2002-11-23
JP3236267B2 (ja) 2001-12-10
AU739769B2 (en) 2001-10-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6140353A (en) N-(4-carb-amimidophenyl)glycineamide derivatives
KR100890680B1 (ko) 다핵세포와 단핵세포의 주화성 저해물질인ｒ-2-아릴-프로피온산의 오메가-아미노알킬아마이드
AU2003292072B2 (en) Mandelic acid derivatives
Ho et al. Synthesis and structure–activity relationships of potential anticonvulsants based on 2-piperidinecarboxylic acid and related pharmacophores
US5736559A (en) Biphenyl derivatives, pharmaceutical compositions containing these compounds and processes for preparing them
US6548694B2 (en) N-(4-carbamimidoyl-phenyl)-glycine derivatives
US6242494B1 (en) Substituted β-amino acid inhibitors of methionine aminopeptidase-2
HU220226B (hu) Amidino-fenoxi-alkoxi-benzamidok, eljárás előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
JPH09509940A (ja) サイトカイン阻害性イミダゾール置換ヒドロキサム酸誘導体
JP3853653B2 (ja) カルボン酸アミド、その調製法及び医薬組成物としてのその使用
EP1311475B1 (en) Aminocyclohexane derivatives
US5665753A (en) Cytokine inhibiting imidazole substituted hydroxamic acid derivatives
CA2435492A1 (en) Antithrombotic compounds, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
US7056932B2 (en) Heterocyclyl substituted 1-alkoxy acetic acid amides
AU2002214035A1 (en) Substituted alkyldiamines as inhibitors of plasmepsin or related proteases
JP5314597B2 (ja) 置換酒石酸の誘導体及びβ−セクレターゼ阻害剤を調製するための使用
JP2002513781A (ja) メチオニンアミノペプチダーゼ−２の置換β−アミノ酸阻害剤
MXPA98010201A (en) Derivatives in n- (4-carbamimido-fenil) -fenilglicinam
HRP980614A2 (en) N-(4-carbamimido-phenlyamino)-phenylglycinamidderivate
HU195644B (en) Process for producing new phenyl-acetonitril derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components
CA2436837A1 (en) Carboxylic acid amides, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
EP1140818B1 (en) Amidomalonamides and their use as inhibitors of matrix metalloproteinase
EP1335899A2 (en) Substituted alkyldiamines as inhibitors of plasmepsin or related proteases

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 19981203