ES2201396T3 - Derivados de la n - (4-carbamimido-fenil) -glicinamida. - Google Patents

Derivados de la n - (4-carbamimido-fenil) -glicinamida.

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ES2201396T3 ES98122169T ES98122169T ES2201396T3 ES 2201396 T3 ES2201396 T3 ES 2201396T3 ES 98122169 T ES98122169 T ES 98122169T ES 98122169 T ES98122169 T ES 98122169T ES 2201396 T3 ES2201396 T3 ES 2201396T3
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Yu-Hua Ji
Sabine Wallbaum
Lutz Weber
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F Hoffmann La Roche AG
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Abstract

LOS NUEVOS DERIVADOS N - (4 - CARBAMIMIDO - FENILAMINO) FENILGLICINAMIDA DE FORMULA EN DONDE E, G 1 , G 2 , Q, R Y X 1 HASTA X 4 TIENEN EL SIGNIFICADO INDICADO EN LA DESCRIPCION; ASI COMO HIDRATOS Y SOLVATOS Y SUS SALES FISIOLOGICAMENTE UTILIZABLES, SE UTILIZAN COMO INHIBIDORES DE LA FORMACION DE LOS FACTORES DE COAGULACION XA, IXA Y TROMBINA INDUCIDA POR EL FACTOR TISULAR Y POR EL FACTOR VIIA, ESPECIALMENTE COMO MEDICAMENTOS PARA TRATAR O IMPEDIR TROMBOSIS, APOPLEJIAS, INFARTO DE MIOCARDIO, INFLAMACION Y ARTERIOESCLEROSIS, O COMO AGENTES ANTITUMORALES.

Description

Derivados de N-(4-carbamimido-fenil)-glicinamida.
El invento se refiere a nuevos derivados de N-(4-carbamimidofenil)glicinamida, en particular a los de la fórmula
1
en donde
E es hidrógeno u OH,
Q es hidrógeno o alquilo,
R es arilo, cicloalquilo o alquilo que está sustituido por R^{1}, R^{2} y R^{3},
R^{1} es hidrógeno, COOH, COO-alquilo o arilo,
R^{2} es hidrógeno, arilo, cicloalquilo o heteroarilo,
R^{3} es hidrógeno, arilo o (en una posición diferente de la posición alfa respecto al átomo de nitrógeno al que está unido el grupo alquilo R) OH, alcoxilo o amino opcionalmente protegido,
N(Q,R) es pirrolidino sustituidos por COOH o COO-alquilo; piperidino o 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-ilo,
tres de los radicales de X^{1} a X^{4} independientemente uno de otro son un grupo C(R^{a}), C(R^{b}) o C(R^{c}) y el cuarto radical es un grupo C(R^{d}) o N,
R^{a} a R^{d} independientemente uno de otro son H, OH, NO_{2}, dialquilamino, halógeno, alquilo, alcoxilo, ariloxilo, aralquiloxilo, heteroaril-alquiloxilo, heterociclil-alquiloxilo, COOH, COO-alquilo, NH-SO_{2}-alquilo, NHSO_{2}-arilo, NHCO-alquilo, NHCO-arilo, NHCOO-alquilo, NHCO-alquilo-NH_{2}, NHCO-alquilo-NH-G, aralquilo-CONH, alquilo-O-alquilo-CONH, arilo-O-alquilo-CONH, alquilo-COOH, alquilo-COO-alquilo, O-alquilo-COOH u-O-alquilo-COO-alquilo, o
dos grupos adyacentes de R^{a} a R^{d} juntos son alquilendioxilo, en donde no más de tres de los radicales de R^{a} a R^{d} deben tener el mismo significado y X^{1} no debe ser CCOOH o CCOO-alquilo, G es un grupo protector de amino y
uno de los radicales G^{1} y G^{2} es hidrógeno y el otro radical es hidrógeno, alquilo, OH, alcoxilo, aroílo, alcanoílo-OCH_{2}, aroílo-OCH_{2} o un grupo COO-R^{g} u OCO-R^{g}, R^{g} es alquilo opcionalmente sustituido por halógeno, OH, alcoxi, COOH o COO-alquilo,
e hidratos o solvatos y sus sales fisiológicamente aceptables.
Además el invento se refiere a procedimientos para la preparación de los compuestos anteriores, a preparados farmacéuticos que comprenden estos compuestos y al empleo de estos compuestos en la preparación de composiciones farmacéuticas.
Ejemplos de sales fisiológicamente aceptables de estos compuestos de la fórmula I son sales con ácidos minerales fisiológicamente tolerables, tal como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido sulfuroso o ácido fosfórico; o con ácidos orgánicos, tal como ácido metanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido acético, ácido trifluoracético, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido succínico o ácido salicílico.
Los compuestos de la fórmula I pueden solvatarse, en particular hidratarse. La hidratación puede llevarse a cabo durante el procedimiento de preparación o lentamente como consecuencia de propiedades higroscópicas de un compuesto inicialmente anhidro de la fórmula I.
Los compuestos de la fórmula I contienen por lo menos un átomo de carbono asimétrico y por consiguiente pueden estar presentes como una mezcla de enantiómeros o como compuestos ópticamente puros.
En el contexto del presente invento "alquilo", de por sí o en combinación, tal como en COO-alquilo, alcoxilo, dialquilamino, aralquiloxilo, heteroarilalquiloxilo, heteroci-clilalquiloxilo, NHSO_{2}-alquilo, NHCO-alquilo, aralquilo-CONH, alquilo-O-alquilo-CONH, alquilo-COOH, CCOO-alquilo, alcanoílo y similares denota un grupo de cadena lineal o ramificada conteniendo hasta 6 átomos de carbono, de preferencia hasta 4. Ejemplos incluyen metilo, etilo y butilo. "Arilo", de por sí o en combinación, tal como en ariloxilo, aralquilo, NHSO_{2}-arilo, NHCO-arilo, aralquilo-CONH, arilo-O-alquilo-CONH, aroílo y similares, denota grupos tal como fenilo o naftilo que pueden estar sustituidos, por ejemplo, por halógeno, tal como bromo, flúor o cloro; alcoxilo, tal como metoxilo, etoxilo o propoxilo, alquilendioxilo, tal como metilendioxilo; hidroxilo, nitro, amino, amidino, sulfamoílo, fenilo, fenoxilo, COOH o COO-alquilo, tal como COOCH_{3} o COOC_{2}H_{5}. Ejemplos de grupos arilo incluyen fenilo y amidinofenilo, de grupos aralquilo: bencilo, fenetilo, naftilmetilo, mono-o dimetoxibencilo, aminobencilo o nitrobencilo, de grupos ariloxilo: fenoxilo o metoxicarbonilfenoxilo, de grupos aralquilloxilo: benciloxilo, nitrobenciloxilo, bromobenciloxilo, diclorobenciloxilo, metoxibenciloxilo, fenoxibenciloxilo, fenetoxilo o difenililmetoxilo. "Cicloalquil-alquilo" denota grupos saturados que tienen 3 a 7 átomos de carbono que se unen vía un grupo de alquilo. Un ejemplo de estos es ciclopropilmetilo. "Heteroaril-alquilo", de por sí o en "heteroaril-alcoxilo", denota un grupo aromático de 5 a 10 miembros que está unido vía un grupo de alquilo y alcoxilo, respectivamente, y que está constituido por uno o dos anillos y contiene uno o más átomos de nitrógeno. Ejemplos de estos son imidazoliletilo e indoliletilo y piridinilmetoxilo, indolilmetoxilo, quinolilmetoxilo o isoquinolilmetoxilo, respectivamente. "Heterociclilalcoxilo" denota un grupo no aromático saturado o insaturado de 5 a 10 miembros que está unido vía un grupo alcoxilo y comprende uno o dos anillos y contiene uno o más heteroátomos N, O y/o S. Ejemplos de estos son morfoliletoxilo, tiomorfoliniletoxilo y tetrahidroquinolilmetoxilo. Ejemplos de estos grupos COO-alquilo, NHSO_{2}-alquilo y NHSO_{2}-arilo son COOCH_{3}, NHSO_{2}CH_{3} y NHSO_{2}C_{6}H_{5}, respectivamente. Un ejemplo de un grupo de alquilendioxilo es metilendioxilo.
Compuestos preferidos de la fórmula I son aquellos en donde R^{1} es arilo, en particular fenilo o amidinofenilo; aralquilo, en particular bencilo, fenetilo, naftilmetilo, mono-o dimetoxibencilo, aminobencilo o nitrobencilo; benzhidrilo; cicloalquilalquilo, en particular ciclopropilmetilo; o heteroarilalquilo, en particular imidazoliletilo o indoliletilo.
Los compuestos preferidos de la fórmula I son además aquellos
en donde Q es hidrógeno o metilo, y/o
en donde R es arilo, tal como fenilo, amidinofenilo o carboxifenilo, o
en donde R es alquilo que está sustituido por R^{1}, R^{2} y R^{3} y
en donde R^{1} es un grupo COOH o COO-alquilo, R^{2} es arilo o H, y R^{3} es arilo, H, amino o amino protegido, o en donde R^{1} es H, R^{2} es arilo o heteroarilo y R^{3} es H u OH.
Grupos alquilo R sustituidos por R^{1}, R^{2} y R^{3} preferidos son metilo, etilo, propilo e isopropilo.
Grupos arilo R, R^{1}, R^{2} o R^{3} preferidos son grupos fenilo que están sustituidos por COOH o COO-alquilo, tal como COOCH_{3} o COOC_{2}H_{5}; NO_{2}, NH_{2}, SO_{2}NH_{2} o por uno o dos grupos OH o alcoxilo, tal como OCH_{3} u OC_{2}H_{5}.
Grupos cicloalquilo R o R^{2} preferidos son grupos ciclopentilo opcionalmente sustituidos por COOH-o COO-alquilo.
Grupos heteroarilo R^{2} preferidos son imidazolilo, indolilo y piridinilo.
Grupos COO-alquilo R^{1} preferidos son COOCH_{3} y COOC_{2}H_{5}.
Un grupo amino protegido R^{3} preferido es NH-Boc (t-butoxicarbonilamino).
Compuestos preferidos de la fórmula I son además aquellos en donde uno de los radicales G^{1} o G^{2} es un grupo OH o COO-alquilo, tal como COOCH_{3} o COOC_{2}H_{5}.
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Compuestos preferidos de la fórmula I son además aquellos
en donde X^{1} es un grupo C(R^{a}) en donde R^{a} es H, OH, NO_{2}, halógeno, en particular flúor; alcoxilo, en particular metoxilo; NHSO_{2}-alquilo o NHSO_{2}-arilo, en particular metanosulfonilamino o fenilsulfonilamino y/o
en donde X^{2} es un grupo C(R^{b}) en donde R^{b} es H, OH, NO_{2}, alquilo, en particular metilo; alcoxilo, en particular metoxilo, etoxilo o butoxilo; ariloxilo, en particular fenoxilo; aralquiloxilo, en particular benciloxilo, y/o
en donde X^{3} es un grupo C(R^{c}) en donde R^{c} es H, OH, NO_{2}, dialquilamino, en particular dimetilamino; halógeno, en particular bromo; alquilo, en particular metilo; alcoxilo, en particular metoxilo, etoxilo o propoxilo; ariloxilo, en particular metoxicarbonilfenoxilo; aralquiloxilo, en particular benciloxilo, nitrobenciloxilo, bromobenciloxilo, diclorobenciloxilo, metoxibenciloxilo, fenoxibenciloxilo, fenetoxilo o difenililmetoxilo; heteroarilalquiloxilo, en particular piridinilmetoxilo, indolilmetoxilo, quinolilmetoxilo o isoquinilmetoxilo; o heterociclilalquiloxilo, en particular morfoliniletoxilo, tiomorfoliniletoxilo o tetrahidroquinolinilmetoxilo, o
en donde R^{b} y R^{c} juntos forman un grupo alquilendioxilo, en particular el grupo metilendioxilo,
y/o en donde X^{4} es un grupo C(R^{d}) en donde R^{d} es H, NO_{2}, alcoxilo, en particular metoxilo; o aralcoxilo, en particular benciloxilo.
Compuestos preferidos de la fórmula I son además aquellos en donde X^{1} a X^{4} independientemente uno de otro son un grupo C(R^{a}) a C(R^{d}) en donde R^{a} a R^{d} son NHCO-alquilo, tal como NH-acetilo, NHCO-arilo, tal como NH-benzoílo, NHCOO-alquilo, tal como NHCOOCH_{3}, NHCO-alquil-(amino opcionalmente protegido), tal como NHCOCH_{2}NH_{2}, NHCOCH_{2}CH_{2}NH_{2} y NHCOCH_{2}NH-Boc; aralquilo-CONH, tal como bencilo-COONH, alquilo-O-alquilo-CONH, tal como CH_{3}OCH_{2}CONH, alquilo-COOH, tal como CH_{2}CH_{2}COOH, O-alquilo-COOH, tal como O(CH_{2})1 ó _{3}COOH y OCH(CH_{3})COOH, ariloxilo, tal como OC_{6}H_{4}COOH y aralquiloxilo, tal como OCH_{2}C_{6}H_{4}COOH, en donde en lugar de un grupo COOH puede estar presente un grupo COO-alquilo, tal como COO(CH_{3} o C_{2}H_{5}).
Compuestos preferidos de la fórmula I son además aquellos en donde uno de los radicales de X^{1} a X^{4} es un átomo de nitrógeno y los otros tres independientemente uno de otro son un grupo C(R^{a}), C(R^{b}) o C( R^{c}), en particular en donde un grupo de R^{a}, R^{b} y R^{c} denota H y los otros dos denotan alcoxilo inferior, tal como metoxilo o etoxilo.
Los compuestos preferidos de la fórmula I son además aquellos en donde uno de los grupos G^{1} y G^{2} es hidrógeno y el otro grupo es aroílo, en particular benzoílo opcionalmente sustituido por halógeno, tal como fluorbenzoílo, alquilo-COOCH_{2}-benzoílo o fenilo-COOCH_{2}-benzoílo, o es haloalquilo-OCO, tal como tricloroetilo-OCO.
Se da particular preferencia a los compuestos en donde E, G^{1}, G^{2} y Q son cada uno hidrógeno, y/o
en donde R es alquilo sustituido por R^{1}, R^{2} y R^{3}, en particular metilo o etilo, en particular donde R^{1} es arilo, específicamente fenilo, o COOH, R^{2} es hidrógeno o arilo, específicamente fenilo, y R^{3} es hidrógeno, y/o
en donde de X^{1} a X^{4} son un grupo C(R^{a}) a C(R^{d}), en particular un grupo en donde R^{a} es H, aralquiloxilo, específicamente carboxibenciloxilo; NHSO_{2}-arilo, específicamente fenilsulfonil-amino; aralquilo-CONH, específicamente fenilacetilamino, u O-alquilo-COOH, específicamente carboximetoxilo, R^{b} es H o alcoxilo, en especial metoxilo o etoxilo, R^{c} es H, alcoxilo, en particular metoxilo o aralquiloxilo, sobre todo benciloxilo, y R^{d} es H o alcoxilo, en especial metoxilo.
Ejemplos de estos compuestos son:
(R,S)-N-bencil-2-(4-benciloxi-3-etoxifenil)-2-(4-carbamimidoilfenilamino) acetamida,
2-(2-fenilsulfonilamino-4-benciloxi-5-metoxifenil)-N-bencil-2-(4-carbamimidoilfenilamino) acetamida y además
ácido (RS)-[2-(4-benciloxi-3-metoxifenil)-2-(4-carbamimidoilfenilamino) acetilamino]difenilacético,
ácido (RS)-y (SR)-3-[(RS)-2-(4-benciloxi-3-metoxifenil)-2-(4-carbamimidoilfenilamino) acetilamino]-3-fenilpropiónico,
ácido (S)-[(R)-2-(4-benciloxi-3-metoxifenil)-2-(4-carbamimidoilfenilamino)acetilamino]fenilacético,
ácido (S)-[(S)-2-(4-carbamimidoilfenilamino)-2-(3,5-dimetoxifenil)acetilamino]fenilacético,
ácido (RS)-3-[2-[bencilcarbamoil-(4-carbamimidoilfenilamino)metil]-4,5-dimetoxifenoximetil]benzoico,
ácido (RS)-[2-[bencilcarbamoil-(4-carbamimidoilfenilamino)-metil]-4,5-dimetoxifenoxi]acético,
ácido (S)-[(R)-2-(2-fenilsulfonilamino-4-benciloxi-5-metoxifenil)-2-(4-carbamimidoilfenilamino)acetilamino]fenilacético,
ácido (S)-[(S)-2-(2-fenilsulfonilamino-4-benciloxi-5-metoxifenil)-2-(4-carbamimidoilfenilamino)acetilamino]-fenilacético,
ácido (S)-[(R)-2-(4-benciloxi-5-metoxi-2-fenilacetilaminofenil)-2-(4-carbamimidoilfenilamino)acetilamino]fenilacético,
ácido (S)-[(S)-2-(4-benciloxi-5-metoxi-2-fenilacetilaminofenil)-2-(4-carbamimidoilfenilamino)acetilamino]fenilacético.
Otros ejemplos de compuestos de la fórmula I son los compuestos que siguen:
ácido (S)-2-[(R)-2-(4-benciloxi-3-metoxifenil)-2-(4-carbamimidoilfenilamino)acetilamino]propiónico,
ácido (S)-2-[(S)-2-(4-benciloxi-3-metoxifenil)-2-(4-carbamimidoilfenilamino)acetilamino]propiónico,
ácido (S)-2-[(R)-2-(4-benciloxi-3-metoxifenil)-2-(4-carbamimidoilfenilamino)acetilamino]-3-fenilpropiónico,
ácido (S)-2-[(S)-2-(4-benciloxi-3-metoxifenil)-2-(4-carbamimidoilfenilamino)acetilamino]-3-fenilpropiónico,
ácido (S)-2-[(R)-2-(4-benciloxi-3-metoxifenil)-2-(4-carbamimidoilfenilamino)acetilamino]-3-(4-hidroxifenil)-propiónico,
ácido (S)-2-[(S)-2-(4-benciloxi-3-metoxifenil)-2-(4-carbamimidoilfenilamino)acetilamino]-3-(4-hidroxifenil)-propiónico,
ácido (S)-1-[(R)-y [(S)-(4-benciloxi-3-metoxifenil)-(4-carbamimidoilfenilamino)acetil]pirrolidina-2-carboxílico,
(RS)-2-[2-(4-benciloxi-3-metoxifenil)-2-(4-carbamimidoilfenilamino)acetilamino]-2-metilpropiónico,
ácido (S)-[[(R)-(4-benciloxi-3-metoxifenil)-(4-carbamimidoilfenilamino)acetil]metilamino]fenilacético,
(S)-[[(S)-(4-benciloxi-3-metoxifenil)-(4-carbamimidoilfenilamino)acetil]metilamino]fenilacético,
ácido (RS)-y (SR)-l-[(RS)-(4-benciloxi-3-metoxifenil)-(4-carbamimidoilfenilamino)acetil]pirrolidina-3-carboxílico,
(RS)-o (SR)-2-[(RS)-(4-benciloxi-3-metoxifenil)-(4-carbamimidoilfenilamino)acetil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-3-carboxílico,
ácido (RS)-l-[2-(4-benciloxi-3-metoxifenil)-2-(4-carbamimidoil-fenilamino)acetilamino]ciclopentanocarboxílico,
ácido (S)-2-[(R)-2-(4-benciloxi-3-metoxifenil)-2-(4-carbamimidoilfenilamino)acetilamino]-4-ter-butoxicarbonilaminobutírico,
ácido (S)-2-[(S)-2-(4-benciloxi-3-metoxifenil)-2-(4-carbamimidoilfenilamino)acetilamino]-4-ter-butoxicarbonilaminobutírico,
ácido (S)-2-[(R)-2-(4-benciloxi-3-metoxifenil)-2-(4-carbamimidoilfenilamino)acetilamino]-3-ter-butoxicarbonilaminopropiónico,
ácido (S)-2-[(S)-2-(4-benciloxi-3-metoxifenil)-2-(4-carbamimidoilfenilamino)acetilamino]-3-ter-butoxicarbonilaminopropiónico,
ácido (RS)-2-[2-(4-benciloxi-3-metoxifenil)-2-(4-carbamimidoilfenilamino)acetilamino]benzoico,
ácido (RS)-3-[2-(4-benciloxi-3-metoxifenil)-2-(4-carbamimidoilfenilamino)acetilamino]benzoico,
ácido (RS)-4-[2-(4-benciloxi-3-metoxifenil)-2-(4-carbamimidoilfenilamino)acetilamino]benzoico,
ácido (E)- y/o (Z)-(S)-2-[(R)-y -[(S)-2-(4-benciloxi-3-metoxifenil)-2-[4-(N-hidroxicarbamimidoil)fenilamino]acetilamino]-propiónico,
ácido (E)- y/o (Z)-(S)-2-[(R)-2-(4-benciloxi-3-metoxifenil)-2-[4-(N-hidroxicarbamimidoil)fenilamino]acetilamino]-3-fenilpropiónico,
ácido (E)- y/o (Z)-(S)-2-[(S)-2-(4-benciloxi-3-metoxifenil)-2-[4-(N-hidroxicarbamimidoil)fenilamino]acetilamino]-3-fenilpropiónico,
ácido (E)- y/o (Z)-(S)-2-[(R)-y -[(S)-2-(4-benciloxi-3-metoxifenil)-2-[4-(N-hidroxicarbamimidoil)fenilamino]-acetilamino]-3-(4-hidroxifenilpropiónico,
ácido (E)- y/o (Z)-(S)-l-[(R)-y -[(S)-(4-benciloxi-3-metoxifenil)-[4-(N-hidroxicarbamimidoil)fenilamino]-acetil]-pirrolidina-2-carboxílico,
ácido (E)- y/o (Z)-(RS)-2-[2-(4-benciloxi-3-metoxifenil)-2-[4-(N-hidroxicarbamimidoil)fenilamino]acetilamino]-2-metilpropiónico,
ácido (E)- y/o (Z)-(S)[[(R)-y -[[(S)-(4-benciloxi-3-metoxi-fenil)-[4-(N-hidroxicarbamimidoil)fenilamino]acetil]metilamino]fenilacético,
ácido (E)- y/o (Z)-(RS)-y -(SR)-l-[(RS)-(4-benciloxi-3-metoxifenil)-[4-(N-hidroxicarbamimidoil)fenilamino]acetil]pirro-lidina-3-carboxílico,
ácido (E)- y/o (Z)-(RS)-y -(SR)-2-[(RS)-(4-benciloxi-3-metoxifenil)-[4-(N-hidroxicarbamimidoil) fenilamino]acetil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-3-carboxílico,
ácido (E)- y/o (Z)-(RS)-l-[2-(4-benciloxi-3-metoxifenil)-2-[4-(N-hidroxicarbamimidoil)fenilamino]-acetilamino]-ciclopentanocarboxílico, ácido (E)- y/o (Z)-(RS)-[2-(4-benciloxi-3-metoxifenil)-2-[4-(N-hidroxicarbamimidoil)fenilamino]acetilamino]difenilacético,
ácido (S)-2-[(R)-y -[(S)-2-(4-benciloxi-3-metoxifenil)-2-[4-[(E)- y/o -[(Z)-N-hidroxicarbamimidoil]fenilamino]acetilamino]-4-tert-butoxicarbonilaminobutírico,
ácido (S)-2-[(R)-y -[(S)-2-(4-benciloxi-3-metoxifenil)-2-[4-[(E)- y/o -[(Z)-N-hidroxicarbamimidoil]fenilamino]acetilamino]-3-tert-butoxicarbonilaminopropiónico,
ácido (E)- y/o (Z)-(RS)-3-[2-(4-benciloxi-3-metoxifenil)-2-[4-(N-hidroxicarbamimidoil)fenilamino]-acetilamino]-benzoico,
ácido (E)- y/o (Z)-(RS)-4-[2-(4-benciloxi-3-metoxifenil)-2-[4-(N-hidroxicarbamimidoil)fenilamino]-acetilamino]-benzoico,
ácido (E)- y/o (Z)-(RS)-y -(SR)-3-[(RS)-2-(4-benciloxi-3-metoxifenil)-2-[4-(N-hidroxicarbamimidoil)fenilamino]-acetil-amino]-3-fenilpropiónico,
ácido (S)-4-amino-2-[(R)-y -[(S)-2-(4-benciloxi-3-metoxi-fenil)-2-[4-(N-hidroxicarbamimidoilfenilamino)acetilamino]-butírico,
ácido (S)-3-amino-2-[(R)-y -[(S)-2-(4-benciloxi-3-metoxifenil)-2-(4-carbamimidoilfenilamino)acetilamino]propiónico,
ácido (E)- y/o (Z)-(S)[(R)-o -[(S)-2-(4-benciloxi-3-metoxifenil)-2-[4-(N-hidroxicarbamimidoil)fenilamino]acetilamino]fenilacético,
ácido (S)[(S)-2-(4-benciloxi-3-metoxifenil)-2-(4-carbamimidoilfenilamino)acetilamino]fenilacético,
ácido (R)[(R)-2-[4-benciloxi-3-metoxifenil)-2-(4-carbamimidoilfenilamino)acetilamino]fenilacético,
ácido (R)[(S)-2-(4-benciloxi-3-metoxifenil)-2-(4-carbamimidoilfenilamino)acetilamino]fenilacético,
(E)- y/o (Z)-(S)-3-(4-aminofenil)-2-[(R)-y -[(S)-2-(4-benciloxi-3-metoxifenil)-2-[4-(N-hidroxicarbamimidoil)fenilamino]-acetilamino]propionato de etilo,
(S)-3-(4-aminofenil)-2-[(R)-y -[(S)-2-(4-benciloxi-3-metoxifenil)-2-(4-carbamimidoilfenilamino)acetilamino]propionato de etilo,
ácido (S)-3-(4-aminofenil)-2-[(R)-2-(4-benciloxi-3-metoxifenil)-2-(4-carbamimidoilfenilamino)acetilamino]propiónico,
ácido (S)-3-(4-aminofenil)-2-[(S)-2-(4-benciloxi-3-metoxifenil)-2-(4-carbamimidoilfenilamino)acetilamino]propiónico,
ácido (S)-[(R)-2-(4-carbamimidoilfenilamino)-2-(3,5-dimetoxifenil)acetilamino]fenilacético,
(RS)-2-(4-benciloxi-3-metoxifenil)-2-(4-carbamidoilfenilamino)-N-[2-(3,4-dihidroxifenil)etil]acetamida,
(RS)-N-bencil-2-(4-benciloxi-3-metoxifenil)-2-(4-carbamimidoilfenilamino)-N-metilacetamida,
(RS)-2-(4-benciloxi-3-metoxifenil)-2-(4-carbamimidoilfenilamino)-N-[2-(4-sulfamoilfenil)-etil]acetamida,
(RS)-2-(4-benciloxi-3-metoxifenil)-2-(4-carbamimidoilfenilamino)-N-(2-piridin-2-iletil)acetamida,
(RS)-N-[2-(4-aminofenil)etil]-2-(4-benciloxi-3-metoxifenil)-2-(4-carbamimidoilfenilamino)acetamida,
(R)-2-(4-benciloxi-3-metoxifenil)-2-(4-carbamimidoilfenilamino)-N-[(R)-2-hidroxi-l-feniletil]acetamida,
(S)-2-(4-benciloxi-3-metoxifenil)-2-(4-carbamimidoilfenilamino)-N-[(R)-2-hidroxi-l-feniletil]acetamida,
(R)-2-(4-benciloxi-3-metoxifenil)-2-(4-carbamimidoilfenilamino)-N-[(S)-2-hidroxi-l-feniletil]acetamida,
(S)-2-(4-benciloxi-3-metoxifenil)-2-(4-carbamimidoilfenilamino)-N-[(S)-2-hidroxi-l-feniletil]acetamida,
(R)-2-(4-benciloxi-3-metoxifenil)-2-(4-carbamimidoilfenilamino)-N-[(R)-l-feniletil]acetamida,
(S)-2-(4-benciloxi-3-metoxifenil)-2-(4-carbamimidoilfenilamino)-N-[(R)-l-feniletil]acetamida,
(R)-2-(4-benciloxi-3-metoxifenil)-2-(4-carbamimidoilfenilamino)-N-[(S)-2-hidroxi-l-feniletil]acetamida,
(S)-2-(4-benciloxi-3-metoxifenil)-2-(4-carbamimidoilfenilamino)-N-[(S)-l-feniletil]acetamida,
(E)- y/o (Z)-(RS)-N-bencil-2-(4-benciloxi-3-metoxifenil)-2-[4-(N-hidroxicarbamimidoil)fenilamino]-N-metilacetamida,
(E)- y/o (Z)-(RS)-2-(4-benciloxi-3-metoxifenil)-2-[4-(N-hidroxicarbamimidoil)fenilamino]-N-[2-(4-sulfamoilfenil)etil]acetamida,
(E)- y/o (Z)-(RS)-2-(4-benciloxi-3-metoxifenil)-2-[4-(N-hidroxicarbamimidoil)fenilamino]-N-[2-piridin-2-iletil)acetamida,
(E)- y/o (Z)-(RS)-2-(4-benciloxi-3-metoxifenil)-2-[4-(N-hidroxicarbamimidoil)fenilamino]-N-[2-(4-nitrofenil)etil]acetamida,
(E)- y/o (Z)-(R)-2-(4-benciloxi-3-metoxifenil)-2-[4-(N-hidroxicarbamimidoil)fenilamino]-N-[(R)-2-hidroxi-1-feniletil]acetamida,
(E)- y/o (Z)-(S)-2-(4-benciloxi-3-metoxifenil)-2-[4-(N-hidroxicarbamimidoil)fenilamino]-N-[(R)-2-hidroxi-1-feniletil]acetamida,
(E)- y/o (Z)-(R)-2-(4-benciloxi-3-metoxifenil)-2-[4-(N-hidroxicarbamimidoil)fenilamino]-N-[(S)-2-hidroxi-1-feniletil]acetamida,
(E)- y/o (Z)-(S)-2-(4-benciloxi-3-metoxifenil)-2-[4-(N-hidroxicarbamimidoil)fenilamino]-N-[(S)-2-hidroxi-1-feniletil]acetamida,
(E)- y/o (Z)-(R)-2-(4-benciloxi-3-metoxifenil)-2-[4-(N-hidroxicarbamimidoil)fenilamino]-N-[(R)-1-feniletil]acetamida,
(E)- y/o (Z)-(S)-2-(4-benciloxi-3-metoxifenil)-2-[4-(N-hidroxicarbamimidoil)fenilamino]-N-[(R)-1-feniletil]acetamida,
(E)- y/o (Z)-(R)-2-(4-benciloxi-3-metoxifenil)-2-[4-(N-hidroxicarbamimidoil)fenilamino]-N-[(S)-1-feniletil]acetamida,
(E)- y/o (Z)-(S)-2-(4-benciloxi-3-metoxifenil)-2-[4-(N-hidroxicarbamimidoil)fenilamino]-N-[(S)-1-feniletil]acetamida,
acetato de (RS)-N-[2-[bencilcarbamoil-(4-carbamimidoilfenilamino)metil]-5-benciloxi-4-metoxifenil]benzamida,
acetato de (RS)-[2-[bencilcarbamoil-(4-carbamimidoilfenilamino)metil]-5-benciloxi-4-metoxifenil]carbamato de metilo,
(RS)-2-(2-acetilamino-4-benciloxi-5-metoxifenil)-N-bencil-2-(4-carbamimidoilfenilamino)acetamida,
(RS)-N-bencil-2-(4-benciloxi-5-metoxi-2-fenilacetilaminofenil)-2-(4-carbamimidoilfenilamino)acetamida,
(RS)-N-bencil-2-(4-carbamimidoilfenilamino)-2-(4,5-dimetoxi-2-fenilacetilaminofenil)acetamida,
(RS)-[2-[bencilcarbamoil-(4-carbamimidoilfenilamino)metil]-4,5-dimetoxifenil]carbamato de metilo,
(RS)-N-[2-[bencilcarbamoil-(4-carbamimidoilfenilamino)metil]-4,5-dimetoxifenil]benzamida,
(RS)-N-[2-[bencilcarbamoil-(4-carbamimidoilfenilamino)metil]-4-metoxifenil]benzamida,
(RS)-2-(2-bencenosulfonilamino-5-metoxifenil)-N-bencil-2-(4-carbamimidoilfenilamino)acetamida,
(RS)-N-(2-[bencilcarbamoil-[4-(N-hidroxicarbamimidoil)fenilamino]metil]-5-benciloxi-4-metoxifenil)benzamida,
(RS-(2-[bencilcarbamoil-[4-(N-hidroxicarbamimidoil)fenilamino]metil]-5-benciloxi-4-metoxifenil)carbamato de metilo,
(E)- y/o (Z)-(RS)-2-(2-acetilamino-4-benciloxi-5-metoxifenil)-N-bencil-2-[4-(N-hidroxicarbamimidoil)fenilamino]acetamida,
(E)- y/o (Z)-(RS)-N-bencil-2-(4-benciloxi-5-metoxi-2-fenilacetilaminofenil)-2-[4-(N-hidroxicarbamimidoil)fenilamino]acetamida,
(E)- y/o (Z)-(RS)-N-bencil-2-(4,5-dimetoxi-2-fenilacetilaminofenil)-2-[4-(N-hidroxicarbamimidoil)fenilamino]acetamida,
(E)- y/o (Z)-(RS)-[2-[bencilcarbamoil[4-(N-hidroxicarbamimidoil)fenilamino]metil]-4,5-dimetoxifenil]carbamato de metilo,
(E)- y/o (Z)-(RS)-N-[2-[bencilcarbamoil-[4-(N-hidroxicarbamimidoil)fenilamino]metil]-4,5-dimetoxifenil]benzamida,
(E)- y/o (Z)-(RS)-N-[2-[bencilcarbamoil-[4-(N-hidroxicarbamimidoil)fenilamino]metil]-4-metoxifenil]benzamida,
(E)- y/o (Z)-(RS)-2-(2-fenilsulfonilamino-5-metoxifenil)-N-bencil-2-[4-(N-hidroxicarbamimidoil)fenilamino]acetamida,
(RS)-N-bencil-2-[4-benciloxi-5-metoxi-2-(2-metoxiacetilamino)fenil]-2-[4-(N-hidroxicarbamimidoil)-fenilamino]acetamida,
(RS)-N-bencil-2-[4-benciloxi-5-metoxi-2-(2-metoxiacetilamino)fenil]-2-(4-carbamimidoilfenilamino)acetamida,
(RS)-[(2-[bencilcarbamoil-[4-(N-hidroxicarbamimidoil)fenilamino]metil]-5-benciloxi-4-metoxifenilcarbamoil)metil]carbamato de tert-butilo,
(RS)-2-[2-(2-aminoacetilamino)-4-benciloxi-5-metoxifenil]-N-bencil-2-(4-carbamimidoilfenilamino)acetamida,
ácido (RS)-4-[2-[bencilcarbamoil-(4-carbamimidoilfenilamino)-metil]-4,5-dimetoxifenoximetil]benzoico,
ácido (RS)-4-[2-[bencilcarbamoil-(4-carbamimidoilfenilamino)-metil]-4,5-dimetoxifenoxi]butírico,
ácido (RS)-[2-[bencilcarbamoil-(4-carbamimidoilfenilamino)-metil]-4-metoxifenoxi]acético,
ácido (RS)-[2-[bencilcarbamoil-(4-carbamimidoilfenilamino)-metil]-4,6-dimetilfenoxi]acético,
ácido (E)- y/o (Z)-(RS)-3-[2-[bencilcarbamoil-[4-(N-hidroxicarbamimidoil)fenilamino]metil]-4,5-dimetoxifenoximetil]-benzoico,
ácido (E)- y/o (Z)-(RS)-3-[2-[bencilcarbamoil-[4-(N-hidroxicarbamimidoil)fenilamino]metil]-4,5-dimetoxifenoxi]acético,
ácido (E)- y/o (Z)-(RS)-4-[2-[bencilcarbamoil-[4-(N-hidroxicarbamimidoil)fenilamino]metil]-4,5-dimetoxifenoximetil]-benzoico,
ácido (E)- y/o (Z)-(RS)-4-[2-[bencilcarbamoil-[4-(N-hidroxicarbamimidoil)fenilamino]metil]-4,5-dimetoxifenoxi]butírico,
ácido (E)- y/o (Z)-(RS)-[2-[bencilcarbamoil-[4-(N-hidroxicarbamimidoil)fenilamino]metil]-4-metoxifenoxi]acético,
ácido (E)- y/o (Z)-(RS)-[2-[bencilcarbamoil-[4-(N-hidroxicarbamimidoil)fenilamino]metil]-4,6-dimetilfenoxi]acético,
ácido (E)- y/o (Z)-(R)-2-[2-[(R)-bencilcarbamoil-[4-(N-hidroxicarbamimidoil)fenilamino]metil]-4,5-dimetoxifenoxi]propiónico,
ácido (E)- y/o (Z)-(R)-2-[2-[(S)-bencilcarbamoil-[4-(N-hidroxicarbamimidoil)fenilamino]metil]-4,5-dimetoxifenoxi]propiónico,
ácido (R)-2-[2-[(R)-bencilcarbamoil-(4-carbamimidoilfenilamino)-metil]-4,5-dimetoxifenoxi]propiónico,
ácido (R)-2-[2-[(S)-bencilcarbamoil-(4-carbamimidoilfenilamino)-metil]-4,5-dimetoxifenoxi]propiónico,
ácido (E)- y/o (Z)-(S)-2-[2-[(R)-bencilcarbamoil-[4-(N-hidroxicarbamimidoil)fenilamino]metil]-4,5-dimetoxifenoxi]propiónico,
ácido (E)- y/o (Z)-(S)-2-[2-[(S)-bencilcarbamoil-[4-(N-hidroxicarbamimidoil)fenilamino]metil]-4,5-dimetoxifenoxi]propiónico,
ácido (S)-2-[2-[(R)-bencilcarbamoil-(4-carbamimidoilfenilamino)-metil]-4,5-dimetoxifenoxi]propiónico,
ácido (S)-2-[2-[(S)-bencilcarbamoil-(4-carbamimidoilfenilamino)-metil]-4,5-dimetoxifenoxi]propiónico,
ácido (RS)-3-[4-[bencilcarbamoil-(4-carbamimidoilfenilamino)-metil]-2-metoxifenoxi]benzoico,
ácido (RS)-2-[4-[bencilcarbamoil-(4-carbamimidoilfenilamino)-metil]-2-metoxifenoxi]benzoico,
ácido (RS)-4-[4-[bencilcarbamoil-(4-carbamimidoilfenilamino)-metil]-2-metoxifenoxi]benzoico,
ácido (RS)-3-[4-[bencilcarbamoil-[4-(N-hidroxicarbamimidoil)fenilamino]metil]-2-metoxifenoxi)benzoico,
ácido (RS)-4-(4-[bencilcarbamoil-[4-(N-hidroxicarbamimidoil)fenilamino]metil]-2-metoxifenoxi)benzoico,
(RS)-5-[bencilcarbamoil-[4-(N-hidroxicarbamimidoil)fenilamino]-metil]-2,3-dimetoxibenzoato de metilo,
(RS)-5-[bencilcarbamoil-(4-carbamimidoilfenilamino)metil]-2,3-dimetoxibenzoato de metilo,
ácido (RS)-5-[bencilcarbamoil-(4-carbamimidoilfenilamino)metil]-2,3-dimetoxibenzoico,
ácido (RS)-2-(4-[bencilcarbamoil-[4-(N-hidroxicarbamimidoil)-fenilamino]metil]-2-metoxifenoxi)benzoico,
ácido (E)- y/o (Z)-(RS)-3-[2-[bencilcarbamoil-[4-(N-hidroxicarbamimidoil)fenilamino]metil]-4,5-dimetoxifenil]propiónico,
ácido (RS)-3-[2-[bencilcarbamoil-(4-carbamimidoilfenilamino)-metil]-4,5-diemtoxifenil]propiónico,
(E)- y/o (Z)-(RS)-2-(3-acetilaminofenil)-N-bencil-2-[4-(N-hidroxicarbamimidoil)fenilamino]acetamida,
(RS)-2-(3-acetilaminofenil)-N-bencil-2-(4-carbamimidoilfenilamino)acetamida,
(RS)-N-bencil-2-(4-carbamimidoilfenilamino)-2-(3-nitrofenil)-acetamida,
(RS)-N-bencil-2-(4-carbamimidoilfenilamino)-2-(2,6-dimetoxipiridin-4-il)acetamida,
(RS)-N-bencil-2-(4-carbamimidoilfenilaminno)-2-(4,6-dimetoxipiridin-2-il)acetamida,
(RS)-N-bencil-2-(4-benciloxi-3,5-dimetilfenil)-2-(4-carbamimidoilfenilamino)acetamida,
clorhidrato de (RS)-N-bencil-2-(3-benciloxi-5-propoxifenil)-2-(4-carbamimidoilfenilamino)acetamida,
clorhidrato de (RS)-N-bencil-2-(3,5-bisbenciloxifenil)-2-(4-carbamimidoilfenilamino)acetamida,
(RS)-N-bencil-2-(4-carbamimidoilfenilamino)-2-(2,6-dietoxipiridin-4-il)acetamida,
(RS)-N-bencil-2-(4-benciloxi-3-etoxifenil)-2-[3-hidroxi-4-(N-hidroxicarbamimidoil)fenilamino]acetamida,
(RS)-N-bencil-2-(4-benciloxi-3-etoxifenil)-2-(4-carbamimidoil-3-hidroxifenilamino)acetamida,
ácido (S)[(R)-y -[(S)-2-(2-fenilsulfonilamino-4-benciloxi-5-metoxifenil)-2-[4-[(E)- y/o -[(Z)-N-hidroxicarbamimidoil)fenilamino]acetilamino]fenilacético,
ácido (S)[(R)-y -[(S)-2-(4-benciloxi-5-metoxi-2-fenilacetilaminofenil)-2-[4-[(E)- y/o -[(Z)-N-hidroxicarbamimidoil)-fenilamino]acetilamino]fenilacético,
acetato de ácido (S)-[(R)-2-(2-acetilamino-4-benciloxi-5-metoxifenil)-2-(4-carbamimidoilfenilamino)acetilamino]fenilacético,
ácido (S)-[(S)-2-(2-acetilamino-4-benciloxi-5-metoxifenil)-2-(4-carbamimidoilfenilamino)acetilamino]-fenilacético,
(RS)-N-[amino-(4-[[bencilcarbamoil-(4-benciloxi-3-etoxifenil)metil]amino]fenil)metileno]-4-fluor-benzamida,
benzoato de (RS)-2-[[amino-(4-[[bencilcarbamoil-(4-benciloxi-3-etoxifenil)-metil]amino]fenil)metileno]carbamoil]]bencilo,
(RS)-[amino-(4-[[bencilcarbamoil-(4-benciloxi-3-etoxifenil)metil]amino]fenil)metileno]carbamato de 2,2,2-tricloroetilo,
(RS)-[amino-(4-[[bencilcarbamoil-(4-benciloxi-3-etoxifenil)metil]amino]fenil)metileno]carbamato de metilo.
Los compuestos de la fórmula I, de conformidad con el invento, pueden prepararse
a) haciendo reaccionar un aldehído de la fórmula
2
con un isonitrilo de la fórmula R^{1}NC y una 4-aminobenzamidina de la fórmula
3 
\newpage
o
b) convirtiendo el grupo ciano CN contenido en un nitrilo apropiado de la fórmula que sigue
4
en un grupo amidino C(N-G^{1})NH-G^{2},
c) derivatizando funcionalmente, si se desea, un grupo reactivo contenido en un compuesto I, y
d) convirtiendo, si se desea, un compuesto de la fórmula I en una sal fisiológicamente aceptable o convirtiendo una sal de un compuesto I en el ácido libre o base.
La reacción de un benzaldehído sustituido de la fórmula II, un isonitrilo de la fórmula RNC y una 4-aminobenzamidina de la fórmula III se lleva a cabo, ventajosamente, en un disolvente, tal como metanol, isopropanol, etanol, dioxano, tetrahidrofurano, o en una mezcla disolvente, tal como tetrahidrofurano y agua o isopropanol y agua, ventajosamente utilizando un ácido inorgánico, tal como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico o eterato de trifluoruro de boro, o un ácido orgánico, tal como ácido toluenosulfónico, o un intercambiador de iones acídico, tal como Amberlyst K10 como catalizador, a una temperatura entre 0ºC y 100ºC, dando compuestos de la fórmula I. La reacción de un aldehído sustituido de la fórmula II, de un isonitrilo de la fórmula R^{1}NC y 4-aminobenzonitrilo en condiciones de reacción similares conduce a compuestos de la fórmula IV en donde Q es hidrógeno.
Compuestos de la fórmula IV se obtienen también a) mediante reacción de un aldehído de la fórmula II, el bencilisonitrilo y un 4-aminobenzonitrilo opcionalmente 2-hidroxilado en metanol anhidro y eterato de trifluoruro de boro,
b) tratamiento subsiguiente con agua, c) hidrólisis del compuesto resultante de la fórmula
5
por ejemplo ventajosamente en THF utilizando hidróxido de litio, y luego
d) conversión del ácido resultante de la fórmula
6
en un nitrilo correspondiente de la fórmula IV mediante reacción con una amina de la fórmula HN(R,Q) en un disolvente, tal como DMF o diclorometano, con adición de un reactivo copulante, tal como hexafluorfosfato de benzotriazol-l-iloxi-tris(dimetil-amino)fosfonio (BOP) en presencia de una carbodiimida, tal como la diisopropilcarbodiimida o diciclohexilcarbodiimida, y, de ser apropiado, una amina terciaria, tal como diisopropilamina.
Compuestos de la fórmula IV pueden obtenerse también convirtiendo un compuesto IV en donde uno de los grupos X^{2}, X^{3} y X^{4} es C-O-alilo o C-O-bencilo en el fenol correspondiente, seguido, si se desea, de alquilación. El grupo alilo se separa de preferencia en un disolvente aprótico, tal como tetrahidrofurano (THF), utilizando un catalizador de paladio(0), tal como tetrakis(trifenilfosfina)paladio en THF, en presencia de un agente reductor, tal como borhidruro sódico. El grupo bencilo se separa de preferencia mediante hidrogenación catalítica (Pd/C) en un disolvente, por ejemplo etanol y dioxano. El fenol resultante puede luego alquilarse, si se desea, en un disolvente, tal como THF, utilizando trifenilfosfina y azodicarboxilato de dietilo como catalizador, y en un alcohol apropiado. La alquilación puede llevarse a cabo también utilizando un bromuro de alquilo apropiado en acetona o DMF en presencia de K_{2}CO_{3}.
Grupos reactivos que están presentes en los compuestos de las fórmulas I y IV a VI pueden derivatizarse funcionalmente por ejemplo como sigue:
Un grupo C-NO_{2} X^{1}, X^{2}, X^{3} o X^{4} puede reducirse mediante hidrogenación catalítica (Pd, Pt o Ni) en un disolvente, por ejemplo acetato de etilo y etanol, para dar el grupo C-NH_{2}.
Un grupo C-NH_{2} X^{1}, X^{2}, X^{3} o X^{4} puede acilarse, por ejemplo, en THF en presencia de diisopropiletilamina utilizando un cloruro de acilo, tal como cloruro de benzoílo, para dar el grupo C-NH-acilo. Es posible utilizar el ácido correspondiente en lugar del cloruro de acilo. En este caso el procedimiento es como se ha descrito antes para la reacción de una amina HN(R,Q) con un ácido de la fórmula VI.
Un grupo C-Br X^{1}, X^{2}, X^{3} o X^{4} puede convertirse en un grupo C-alquilo o un grupo X^{1}, X^{2}, X^{3} o X^{4} que se une vía alquilo. En una primera etapa, por ejemplo, se convierte un bromuro IV en dimetilacetamida utilizando un compuesto terminalmente insaturado, tal como CH_{2}=CH-alquilo-COOH, trietilamina, acetato de Pd y tri-o-tolil-fosfina en el compuesto correspondiente IV en donde X^{1}, X^{2},X^{3} o X^{4} denota CCH=CH-alquilo-COOH. El ácido insaturado resultante IV se hidrogena, por ejemplo, en etanol y THF utilizando ácido clorhídrico y Pd/C para dar el ácido correspondiente IV en donde X^{1}, X^{2}, X^{3} o X^{4} es CCH_{2}CH_{2}-alquilo-COOH.
Un grupo COO-alquilo presente en un grupo R puede hidrolizarse en THF utilizando LiOH para dar COOH.
Para convertir CN en un grupo C(N-G^{1})NH-G^{2} en donde uno de los grupos G^{1} y G^{2} es H y el otro es OH, el material de partida de nitrilo de la fórmula IV se disuelve en un disolvente tal como DMF, etanol o metanol y se adiciona a una solución reaccionante que comprende una base, tal como diisopropiletilamina o trietilamina, hidruro sódico, metóxido sódico o hidróxido sódico e hidroxilamina o una sal de hidroxilamina con un ácido inorgánico, tal como clorhidrato de hidroxilamina, ventajosamente a una temperatura de hasta 80ºC.
Para convertir CN en C(NH)NH_{2}, el nitrilo de partida puede someterse al borboteo de una corriente seca de cloruro de hidrógeno en un disolvente, tal como etanol o metanol, o una mezcla disolvente, tal como cloroformo y metanol o cloroformo y etanol, ventajosamente a una temperatura inferior a 10ºC. La solución reaccionante se mezcla con un disolvente, tal como éter dietílico, y el intermedio que se precipita de este modo se separa por filtración. El intermedio puede disolverse luego en agua, neutralizarse con una base tal como carbonato sódico o hidróxido sódico y extraerse de la fase acuosa utilizando un disolvente, tal como diclorometano, cloroformo o acetato de etilo. El material resultante se trata en un disolvente tal como metanol o etanol con amoníaco gaseoso o una sal amónica, tal como cloruro amónico, ventajosamente a una temperatura de hasta 80ºC. Alternativamente, el intermedio se separa por filtración y se trata inmediatamente con amoníaco gaseoso o una sal amónica en metanol o etanol.
Para convertir CN en C(NH)NH_{2} es también posible hidrogenar las amidoximas de la fórmula I que se obtienen después de conversión de CN en un grupo C(N-G^{1})NH-G^{2}, en donde uno de los grupos G^{1} y G^{2} es H y el otro es OH, en un disolvente, tal como etanol, metanol, dioxano, THF o ácido acético glacial, o en una mezcla disolvente, tal como etanol y ácido acético glacial, utilizando hidrógeno y un catalizador, tal como paladio, platino o níquel. Un grupo nitro R^{a}, R^{b}, R^{c} o R^{d} que está contenido en un compuesto de la fórmula I se reduce a un grupo amino. Si la hidrogenación se lleva a cabo utilizando paladio, un grupo beniciloxilo R^{a}, R^{b}, R^{c} o R^{d} que está contenido en una amidoxima de la fórmula I se convierte en el grupo hidroxilo.
Haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula I, en donde G^{1} y G^{2} son hidrógeno, en un disolvente tal como diclorometano, dioxano o DMF, o una mezcla disolvente tal como diclorometano y agua o acetato de etilo y agua en presencia de una base orgánica tal como piridina o trietilamina, o una base inorgánica tal como hidróxido sódico, carbonato sódico o bicarbonato potásico, con un cloroformiato de la fórmula ClC(O)O-A o un formiato de 2,4-dinitrofenilo de la fórmula [2,4(NO_{2})_{2}-C_{6}H_{3}]OC(O)O-A proporciona el compuesto correspondiente en donde G^{1} o G^{2} es el grupo C(O)O-A y A denota alquilo.
Haciendo reaccionar un compuesto I en donde G^{1} y G^{2} son hidrógeno con un cloruro de acetilo tal como un cloruro de aroílo proporciona el compuesto I correspondiente en donde uno de los grupos G^{1} y G^{2} es hidrógeno y el otro grupo es acilo. De modo análogo es posible convertir un compuesto I en donde G^{1} y G^{2} son hidrógeno con un p-nitrofenil carbonato de la fórmula p-NO_{2}C_{6}H_{4}OCOO-R^{g} en el compuesto I correspondiente en donde uno de los grupos G^{1} y G^{2} denota COO-R^{g}. Para llevar a cabo la reacción el cloruro de acilo o el p-nitrofenil carbonato en THF y DMF se mezcla primero con N,N-diisopropiletilamina y luego con la amidina insustituida de la fórmula I.
Un grupo amino protegido que está contenido en un grupo R puede convertirse en el grupo amino libre. Así pues, un compuesto I que contiene un grupo amino protegido con Boc puede convertirse en cloruro de metileno con ácido trifluoracético en la amina I libre.
Además, algunos de los ejemplos que siguen contienen detalles con respecto a la preparación de ciertos materiales de partida e intermedios.
Los compuestos de las fórmulas IV, V y VI son nuevos y por consiguiente también forman parte del objeto del presente invento. Los compuestos de las fórmulas II y III son conocidos o pueden prepararse de modo análogo a los compuestos conocidos. Así pues, las 4-aminobenzamidinas III opcionalmente 2-sustituidas se obtienen a partir de los 4-aminobenzonitrilos correspondientes vía los 4-nitrobenzonitrilos.
Por el documento WO-A-97 30971 se conocen derivados de fenilo que inhibien el facto Xa y ejercen influencia sobre la coagulación de la sangre. La presente invención proporciona nuevos compuestos de la fórmula I. Los compuestos de la fórmula I y sus solvatos y sales inhiben la formación de los factores de coagulación Xa, IXa y trombina inducida por el factor VIIa y por el factor hístico (= protrombinasa, tromboplastina). Los compuestos en cuestión influencia consiguientemente tanto la agregación de plaquetas que se induce por estos factores y coagulación de sangre plasmática. Por consiguiente inhiben la formación de trombos y pueden utilizarse para controlar o prevenir enfermedades, tal como trombosis, apoplejía, infarto cardíaco, inflamación y arterioesclerosis. Además, estos compuestos tienen un efecto sobre células tumorales y prevenir metástasis. Pueden utilizarse también, por consiguiente, como agentes antitumorales.
La inhibición de la actividad amidolítica del complejo factor VIIa/factor tejido por los compuestos de conformidad con el invento se demostró con la ayuda de un sustrato peptídico cromogénico, como se describe a continuación.
Las mediciones se llevaron a cabo sobre placas de microtitulación a temperatura ambiente. Para este fin, por pocillo de la placa, se adicionaron 100 \mul de una solución 26 nM de factor hístico, 9 nM de factor soluble VIIa y 8 mM de cloruro cálcico a 25 \mul de una solución del inhibidor en un tampón [pH 7,5, 100 mM, que consta de NaCl 0,14 M, N-(2-hidroxietil)piperazina-N'-(ácido 2-etanosulfónico) (HEPES) 0,1 M, 0,5 mg/l de BSA (albúmina de suero bovino) libre de ácido graso y 0,05% de NaN_{3}]. Después de un tiempo de incubación de 15 minutos se inició la reacción mediante adición de 50 \mul de sustrato cromogénico Chromozym-tPA (3,5 mM, MeSO_{2}-D-Phe-Gly-Arg-paranitroanilida), y la hidrólisis del sustrato fue seguida espectrofotométricamente sobre un lector de placa de microtitulación cinética durante 10 minutos. Utilizando la traza de la curvas de inhibición se determinaron los valores Ki de conformidad con el método descrito en Biochem. J. 55, 1953, 170-171. Los resultados se muestran en la Tabla que sigue (Ki en microM):
Ejemplo 1 2a 5a 5b 5c 5d 5g 6
Ki 0,057 0,283 0,281 0,195 0,169 0,116 0,044 0,22
Ejemplo 7a 7e 7f 7h 7n 7s 8 10
Ki 0,19 0,11 0,26 0,21 0,17 0,171 0,159 0,112
Como se ha indicado al inicio, los medicamentos que comprenden un compuesto de la fórmula I, un solvato o una sal respectiva forman también parte del objeto del presente invento, y además también un procedimiento para la preparación de estos medicamentos que se caracteriza porque uno o más de estos compuestos, solvatos o sales y, si se desea, otras sustancias terapéuticamente útiles se preparan como formulaciones farmacéuticas. Estos medicamentos pueden administrarse oralmente, por ejemplo en forma de comprimidos revestidos con azúcar, cápsulas de gelatina dura y blanda, soluciones, emulsiones o suspensiones, o rectalmente, por ejemplo en forma de supositorios, o como una pulverización. Sin embargo, la administración puede llevarse a cabo también parenteralmente, por ejemplo en forma de soluciones para inyección.
Para la preparación de comprimidos, comprimidos lacados, comprimidos revestidos de azúcar y cápsulas de gelatina dura, el ingrediente activo puede mezclarse con excipientes inorgánicos u orgánicos farmacéuticamente inertes. Los excipientes que son apropiados para comprimidos, comprimidos lacados, comprimidos revestidos de azúcar y cápsulas de gelatina dura son, por ejemplo, lactosa, almidón de maíz o sus derivados, talco, ácido esteárico o sus sales. Excipientes que son apropiados para cápsulas de gelatina blanda son, por ejemplo aceites vegetales, ceras, grasas, polioles semi-sólidos y líquidos; sin embargo, dependiendo de las propiedades del ingrediente activo ciertas cápsulas de gelatina blanda pueden no requerir excipiente alguno. Los excipientes que son apropiados para la preparación de soluciones y jarabes son, por ejemplo, agua, polioles, sucrosa, azúcar de inversión y glucosa; para uso en soluciones para inyección son apropiados, por ejemplo, agua, alcoholes, polioles, glicerol y aceites vegetales; y para uso en supositorios son apropiados aceites naturales e hidrogenados, ceras, grasas, polioles semi-líquidos o líquidos. En adición los preparados farmacéuticos pueden contener también conservantes, solubilizantes, estabilizadores, agentes humectantes, emulgentes, edulcorantes, colorantes, aromas, sales para modificar la presión osmótica, tampones, revestimientos o antioxidantes.
La dosis del ingrediente activo para el control y/o prevención de las enfermedades antes citadas puede variar dentro de amplios límites y debe adaptarse, evidentemente, a las circunstancias individuales en cada caso individual. En general, para administración oral o parenteral, por ejemplo intravenosa o subcutánea, será apropiada una dosis de alrededor de 0,1 a 20 mg/kg, de preferencia de alrededor de 0,5 a 4 mg/kg, por día para adultos, pero si se considera apropiado el límite superior recién expuesto puede excederse o la dosis puede rebajarse.
Ejemplo 1
A temperatura ambiente se agita 1 mmol de diclorhidrato de 4-aminobenzamidina (208 mg), 1 mmol de trietilamina (101 mg), 1 mmol de bencilisonitrilo (117 mg) y 1 mmol de 4-benciloxi-3-metoxibenzaldehído (260 mg) en una mezcla disolventes de l,2 ml de isopropanol y 0,8 ml de agua durante 5 días. Luego se combina la mezcla con 0,5 ml de ácido clorhídrico de concentración al 25% y se agita a temperatura ambiente durante 1 hora, y se separan por filtración los cristales precipitados y se lava con 5 ml de agua. Esto proporciona 218 mg (41%) de clorhidrato de (R,S)-N-bencil-2-(4-benciloxi-3-metoxifenil)-2-(4-carbamimidoilfenilamino)acetamida en forma de cristales incoloros. EM-ISP: 495,5 ([M+H]^{+}, 100).
Ejemplo 2
Con el método del ejemplo 1 se preparan los compuestos siguientes:
2.a) diclorhidrato de 4-aminobenzamidina, trietilamina, bencilisonitrilo y 3,4-dimetoxibenzaldehído dan clorhidrato de (R,S)-N-bencil-2-(4-carbamimidoilfenilamino-2-(3,4-dimetoxifenil)acetamida en forma de cristales incoloros. EM-ISP: 455 ([M+H]^{+}, 100).
2.b) diclorhidrato de 4-aminobenzamidina, trietilamina, bencilisonitrilo y piperonilbenzaldehído dan clorhidrato de (R,S)-2-benzo[21,3]dioxo-5-il-N-bencil-2-(4-carbamimidoilfenil-amino)acetamida en forma de cristales incoloros. EM-ISP: 439 ([M+H]^{+}, 100).
2.c) diclorhidrato de 4-aminobenzamidina, trietilamina, bencilisonitrilo y 2-hidroxi-4-metoxibenzaldehído dan clorhidrato de (R,S)-N-bencil-2-(4-carbamimidoil-fenilamino-2-(2-hidroxi-4-metoxi-fenil)acetamida en forma de cristales incoloros. EM-ISP: 405 ([M+H]^{+}, 100).
2.d) diclorhidrato de 4-aminobenzamidina, trietilamina, bencilisonitrilo y 4-hidroxi-3-metoxi-5-nitrobenzaldehído dan clorhidrato de (R,S)-N-bencil-2-(4-carbamimidoilfenilamino-2-(4-hidroxi-3-metoxi-5-nitrofenil)acetamida en forma de cristales incoloros. EM-ISP: 450 ([M+H]^{+}, 100).
2.e) diclorhidrato de 4-aminobenzamidina, trietilamina, bencilisonitrilo y 4-hidroxi-3,5-dimetoxibenzaldehído dan clorhidrato de (R,S)-N-bencil-2-(4-carbamimidoilfenilamino-2-(4-carbamimidoilfenilamino)-2-(4-hidroxi-3,5-dimetoxi-fenil)acetamida en forma de cristales incoloros. EM-ISP: 435 ([M+H]^{+}, 100).
2.f) diclorhidrato de 4-aminobenzamidina, trietilamina, bencilisonitrilo y 4-formilbenzoato de metilo dan clorhidrato de (R,S)-4-[bencilcarbamoil-(4-carbamimidoil-fenilamino)metil]benzoato de metilo en forma de cristales incoloros. EM-ISP: 417 ([M+H]^{+}, 100).
2.g) diclorhidrato de 4-aminobenzamidina, trietilamina, bencilisonitrilo y 2,3,4-trimetoxibenzaldehído dan clorhidrato de (R,S)-N-bencil-2-(4-carbamimidoilfenilamino-2-(2,3,4-trimetoxifenil)acetamida en forma de cristales incoloros. EM-ISP: 449 ([M+H]^{+}, 100).
2.h) diclorhidrato de 4-aminobenzamidina, trietilamina, bencilisonitrilo y 3,4-dimetilbenzaldehído dan clorhidrato de (R,S)-N-bencil-2-(4-carbamimidoilfenilamino-2-(3,4-dimetilfenil)acetamida en forma de cristales incoloros.
EM-ISP: 387 ([M+H]^{+}, 100).
2.i) diclorhidrato de 4-aminobenzamidina, trietilamina, bencilisonitrilo y 4-metoxi-3-metil-benzaldehído dan clorhidrato de (R,S)-N-bencil-2-(4-carbamimidoilfenilamino-2-(4-metoxi-3-metilfenil)acetamida en forma de cristales incoloros. EM-ISP: 403 ([M+H]^{+}, 100).
2.j) diclorhidrato de 4-aminobenzamidina, trietilamina, bencilisonitrilo y 4,5-dimetoxi-2-nitrobenzaldehído dan clorhidrato de (R,S)-N-bencil-2-(4-carbamimidoilfenilamino-2-(4,5-dimetoxi-2-nitrofenil)acetamida en forma de cristales incoloros. EM-ISP: 464 ([M+H]^{+}, 100).
2.k) diclorhidrato de 4-aminobenzamidina, trietilamina, bencilisonitrilo y 2,3-dimetoxibenzaldehído dan clorhidrato de (R,S)-N-bencil-2-(4-carbamimidoilfenilamino-2-(3,4-dimetoxifenil)acetamida en forma de cristales incoloros. EM-ISP: 419 ([M+H]^{+}, 100).
2.l) diclorhidrato de 4-aminobenzamidina, trietilamina, bencilisonitrilo y 2,4,5-trimetoxibenzaldehído dan clorhidrato de (R,S)-N-bencil-2-(4-carbamimidoilfenilamino-2-(2,4,5-trimetoxifenil)acetamida en forma de cristales incoloros. EM-ISP: 449 ([M+H]^{+}, 100).
2.m) diclorhidrato de 4-aminobenzamidina, trietilamina, bencilisonitrilo y 3-hidroxi-4-dimetoxibenzaldehído dan clorhidrato de (R,S)-N-bencil-2-(4-carbamimidoilfenilamino-2-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)acetamida en forma de cristales incoloros. EM-ISP: 405 ([M+H]^{+}, 100).
2.n) diclorhidrato de 4-aminobenzamidina, trietilamina, bencilisonitrilo y 2,4-dimetoxibenzaldehído dan clorhidrato de N-bencil-2-(4-carbamimidoilfenilamino-2-(2,4-dimetoxi-fenil)-acetamida en forma de cristales incoloros.
EM-ISP: 419 ([M+H]^{+}, 100).
2.o) diclorhidrato de 4-aminobenzamidina, trietilamina, bencilisonitrilo y 2-fluor-4,5-dimetoxibenzaldehído dan clorhidrato de (R,S)-N-bencil-2-(4-carbamimidoilfenilamino)-2-(2-fluor-4,5-dimetoxifenil)acetamida en forma de cristales incoloros. EM-ISP: 437 ([M+H]^{+}, 100).
2.p) diclorhidrato de 4-aminobenzamidina, trietilamina, ciclopropilmetilisonitrilo y 3,4,5-trimetoxibenzaldehído dan clorhidrato de (R,S)-2-(4-carbamimidoilfenilamino-N-ciclopropilmetil-2-(3,4,5-trimetoxifenil)acetamida en forma de cristales incoloros. EM-ISP: 413 ([M+H]^{+}, 100).
2.q) diclorhidrato de 4-aminobenzamidina, trietilamina, 3,4-dimetoxibencilisonitrilo y 3,4,5-trimetoxibenzaldehído dan clorhidrato de (R,S)-2-(4-carbamimidoilfenilamino)-N-(3,4-dimetoxibencil)-2-(3,4,5-trimetoxifenil)acetamida en forma de cristales incoloros. EM-ISP: 509 ([M+H]^{+}, 100).
2.r) diclorhidrato de 4-aminobenzamidina, trietilamina, bencilisonitrilo y 2-(formil-2-metoxifenoxi)benzoato de metilo dan clorhidrato de (R,S)-2-{4-[bencilcarbamoil-(4-carbamimidoilfenilamino)metil]-2-metoxifenoxi}benzoato de metilo en forma de cristales incoloros. EM-ISP: 539,4 ([M+H]^{+}, 100). 2.s) diclorhidrato de 4-aminobenzamidina, trietilamina, 2-feniletilisonitrilo y 4-dimetilamino-3-nitrobenzaldehído dan clorhidrato de (R,S)-N-(2-feniletil)-2-(4-carbamimidoil-fenil-amino)-2-(4-dimetilamino-3-nitrofenil)acetamida en forma de cristales incoloros. EM-ISP: 461,7 ([M+H]^{+}, 100).
2.t) diclorhidrato de 4-aminobenzamidina, trietilamina, bencilisonitrilo y 3,5-dimetoxi-4-metilbenzaldehído dan clorhidrato de (R,S)-N-bencil-2-(4-carbamimidoilfenilamino-2-(3,5-dimetoxi-4-metilfenil)acetamida en forma de cristales incoloros. EM-ISP: 433 ([M+H]^{+}, 100).
2.u) diclorhidrato de 4-aminobenzamidina, trietilamina, bencilisonitrilo y 3-fenoxibenzaldehído dan clorhidrato de (R,S)-N-bencil-2-(3-fenoxifenil)-2-(4-carbamimidoilfenilamino)-acetamida en forma de cristales incoloros. EM-ISP: 451,6 ([M+H]^{+}, 100).
2.v) diclorhidrato de 4-aminobenzamidina, trietilamina, bencilisonitrilo y 3,5-bis-benciloxibenzaldehído dan clorhidrato de (R,S)-N-bencil-2-(3,5-bis-benciloxifenil)-2-(4-carbamimidoilfenilamino)acetamida en forma de cristales incoloros. EM-ISP: 571 ([M+H]^{+}, 100).
\newpage
2.w) diclorhidrato de 4-aminobenzamidina, trietilamina, bencilisonitrilo y 3-benciloxi-4-hidroxibenzaldehído dan clorhidrato de (R,S)-N-bencil-2-(3-benciloxi-4-hidroxifenil)-2-(4-carbamimidoilfenilamino)acetamida en forma de cristales incoloros. EM-ISP: 481 ([M+H]^{+}, 100).
2.x) diclorhidrato de 4-aminobenzamidina, trietilamina, bencilisonitrilo y 4-bromo-3,5-dimetoxibenzaldehído dan clorhidrato de (R,S)-N-bencil-2-(4-bromo-3,5-dimetoxi-fenil)-2-(4-carbamimidoilfenilamino)acetamida en forma de cristales incoloros. EM-ISP: 498 ([M+H]^{+}, 100).
2.y) diclorhidrato de 4-aminobenzamidina, trietilamina, bencilisonitrilo y 3,5-dimetoxi-4-nitrobenzaldehído dan clorhidrato de (R,S)-N-bencil-2-(4-carbamimidoilfenilamino-2-(3,5-dimetoxi-4-nitrofenil)acetamida en forma de cristales incoloros. EM-ISP: 464 ([M+H]^{+}, 100).
Ejemplo 3
10 mmol de diclorhidrato de 4-aminobenzamidina (2,8 g), 10 mmol de trietilamina (1,01 g), 0,5 ml de agua, 10 mmol de 4-benciloxi-3-metoxibenzaldehído (2,6 g) y 10 mmol de bencilisonitrilo (1,2 ml) se cargan inicialmente en 40 ml de metanol, y luego se añade a gotas con enfriamiento de baño de hielo y durante un período de 2 horas 3,8 ml de eterato de trifluoruro de boro (30 mmol). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante una hora más, luego se separa el disolvente con presión reducida y se cromatografía el producto bruto sobre una columna RP-18 utilizando agua/metanol como fase móvil. Alternativamente se mezcla el producto crudo, con enfriamiento por hielo, con 5 ml de ácido clorhídrico a concentración del 25%, se adicionan 10 ml de diclorometano y 10 ml de agua y se separan por filtración los cristales precipitados con succión después de 5 horas. Esto proporciona l,6 g (30%) de clorhidrato de (R,S)-N-bencil-2-(4-benciloxi-3-metoxifenil)-2-(4-carbamimidoilfenilamino)acetamida en forma de cristales incoloros. ISP: 495,5 ([M+H]^{+}, 100). La cromatografía del producto crudo sobre una columna de RP-18 utilizando una fase móvil de metanol/agua con 0,1% de ácido trifluoracético da 0,8 g (15%) de trifluoracetato de (R,S)-N-bencil-2-(4-benciloxi-3-metoxifenil)-2-(4-carbamimidoilfenilamino)acetamida en forma de cristales incoloros. EM-ISP: 495,2 ([M+H]^{+}, 100).
Ejemplo 4
Se cargan inicialmente 10 mmol de 4-aminobenzonitrilo (1,2 g), 0,5 ml de agua, 10 mmol de 4-benciloxi-3-metoxi-benzaldehído (2,6 g) en 40 ml de metanol y se agita a temperatura ambiente durante una hora, y luego se adiciona a gotas 10 mmol de bencilisonitrilo (1,2 ml) y, con enfriamiento de baño de hielo y agitación, se adiciona durante un período de 2 horas 3,8 ml de eterato de trifluoruro de boro. Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante una hora más, luego se separa el disolvente con presión reducida y se filtra el producto bruto sobre columna de gel de sílice utilizando hexano/acetato de etilo 1/1 como fase móvil. Se concentra la fracción principal y se disuelve la (R,S)-N-bencil-2-(4-benciloxi-3-metoxifenil)-2-(4-cianofenilamino)acetamida cruda resultante en una mezcla disolvente de 20 ml de cloroformo y 4 ml de metanol y, con agitación y a una temperatura inferior a 5ºC, se hace borbotear en ella cloruro de hidrógeno seco durante 20 minutos. Luego se deja reposar la mezcla reaccionante a 5ºC durante 24 horas, luego se adicionan 20 ml de éter dietílico y se separan por filtración los cristales precipitados con succión y se lava con éter dietílico y se recoge el residuo en metanol que se satura con amoníaco. Se hierve la solución amoniacal a reflujo durante 2 horas y luego se separa el disolvente utilizando un vacío generado por un chorro de agua. Luego se adiciona al residuo 5 ml de una solución 1N de ácido clorhídrico y se separa una vez más el disolvente utilizando un vacío generado por un chorro de agua. Se cromatografía el producto crudo resultante sobre una columna RP-18 utilizando agua/metanol como fase móvil. Esto proporciona 228 mg (43%) de clorhidrato de (R,S)-N-bencil-2-(4-benciloxi-3-metoxifenil)-2-(4-carbamimidoilfenilamino)acetamida en forma de cristales incoloros. EM-ISP: 495,5 ([M+H]^{+}, 100).
Ejemplo 5
Con el método del ejemplo 4 se preparan los compuestos siguientes:
5.a) 4-aminobenzonitrilo, bencilisonitrilo y 3,4,5-trimetoxibenzaldehído dan clorhidrato de (R,S)-N-bencil-2-(4-carbamimidoilfenilamino)-2-(3,4,5-trimetoxifenil)acetamida en forma de cristales incoloros. EM-ISP: 449,2
([M+H]^{+}, 100).
5.b) 4-aminobenzonitrilo, bencilisonitrilo y 3,5-dimetoxibenzaldehído dan clorhidrato de (R,S)-N-bencil-2-(4-carbamimidoilfenilamino)-2-(3,5-dimetoxifenil)acetamida en forma de cristales incoloros. EM-ISP: 419 ([M+H]^{+}, 100).
5.c) 4-aminobenzonitrilo, benzhidrilisonitrilo y 3,4-dimetoxibenzaldehído dan clorhidrato de (R,S)-N-benzhidril-2-(4-carbamimidoilfenilamino)-2-(3,4-trimetoxifenil)acetamida en forma de cristales incoloros. EM-ISP: 495
([M+H]^{+}, 100).
5.d) 4-aminobenzonitrilo, bencilisonitrilo y 3,4-dietoxibenzaldehído dan clorhidrato de (R,S)-N-bencil-2-(4-carbamimidoilfenilamino)-2-(3,4-dietoxifenil)acetamida en forma de cristales incoloros. EM-ISP: 447,2 ([M+H]^{+}, 100).
5.e) 4-aminobenzonitrilo, benzhidrilisonitrilo y 4-benciloxi-3-metoxibenzaldehído dan clorhidrato de (R,S)-N-bezhidril-2-(4-benciloxi-3-metoxifenil)-2-(4-carbamimidoilfenil-amino)acetamida en forma de cristales incoloros. EM-ISP: 571,4 ([M+H]^{+}, 100).
5.f) 4-aminobenzonitrilo, benzhidrilisonitrilo y 4-benciloxi-3-etoxibenzaldehído dan clorhidrato de (R,S)-N-bezhidril-2-(4-benciloxi-3-etoxifenil)-2-(4-carbamimidoilfenil-amino)acetamida en forma de cristales incoloros. EM-ISP: 585,4 ([M+H]^{+}, 100).
5.g) 4-aminobenzonitrilo, bencilisonitrilo y 4-benciloxi-3-etoxibenzaldehído dan clorhidrato de (R,S)-N-bencil-2-(4-benciloxi-3-etoxifenil)-2-(4-carbamimidoilfenilamino)acetamida en forma de cristales incoloros. EM-ISP: 509,4 ([M+H]^{+}, 100).
5.h) 4-aminobenzonitrilo, 4-metoxibencilisonitrilo y 4-benciloxi-3-metoxibenzaldehído dan clorhidrato de (R,S)-2-(4-benciloxi-3-metoxifenil)-2-(4-carbamimidoilfenilamino)-N-(4-metoxibencil)acetamida en forma de cristales incoloros. EM-ISP: 525,2 ([M+H]^{+}, 100).
5.i) 4-aminobenzonitrilo, naftil-l-il-metilisonitrilo y 4-benciloxi-3-metoxibenzaldehído dan clorhidrato de (R,S)-benciloxi-3-metoxifenil)-2-(4-carbamimidoilfenilamino)-N-naftalen-l-il-metilacetamida en forma de cristales incoloros. EM-ISP: 545,3 ([M+H]^{+}, 100).
5.j) 4-aminobenzonitrilo, bencilisonitrilo y 3-butoxi-5-metoxibenzaldehído dan clorhidrato de (R,S)-N-bencil-2-(3-butoxi-5-metoxifenil)-2-(4-carbamimidoilfenilamino)acetamida en forma de cristales incoloros. EM-ISP: 461,3 ([M+H]^{+}, 100).
5.k) 4-aminobenzonitrilo, bencilisonitrilo y 3-benciloxi-5-etoxibenzaldehído dan clorhidrato de (R,S)-N-bencil-2-(3-benciloxi-5-etoxifenil)-2-(4-carbamimidoilfenilamino)-acetamida en forma de cristales incoloros. EM-ISP: 509,4 ([M+H]^{+}, 100).
5.l) 4-aminobenzonitrilo, bencilisonitrilo y 3-benciloxi-5-metoxibenzaldehído dan clorhidrato de (R,S)-N-bencil-2-(3-benciloxi-5-metoxifenil)-2-(4-carbamimidoilfenil-amino)acetamida en forma de cristales incoloros. EM-ISP: 495,3 ([M+H]^{+}, 100).
Ejemplo 6
En atmósfera de argón se preparó una solución reciente de NaOMe a partir de 130 mg (5,6 mmol) de sodio y 10 ml de MeOH, y se combinó la solución con 474 mg (6,8 mmol) de clorhidrato de hidroxilamina. Se agitó la suspensión a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se adicionaron 286 mg (0,6 mmol) de (R,S)-N-bencil-2-(4-cianofenilamino)-2-[3-metoxi-4-(3-metoxibenciloxi)fenil]acetamida (Ejemplo 18) y se calentó la mezcla reaccionante a reflujo durante una noche. A continuación se separó por destilación el disolvente con presión reducida. Se recogió el residuo en agua y se extrajo con EtOAc. Se lavó la fase orgánica con solución saturada de NaCl, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró con presión reducida.
Se recogió el residuo en 10 ml de etanol, 1 ml de THF y 1 ml de HOAc y se combinó con una punta de espátula de níquel Raney. Se hidrogenó la mezcla reaccionante durante 5 horas. Se separó por filtración el catalizador. Se concentró el filtrado con presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía de gel de sílice (EtOAc/acetona/H_{2}O/HOAc 6:2:1:1). Esto dio 191 mg (53%) de acetato de (R,S)-N-bencil-2-(4-carbamimidoilfenilamino)-2-[3-metoxi-4-(3-metoxibenciloxi)-fenil]acetamida en forma de cristales incoloros. EM-ISP: 525,2 ([M+H]).
Ejemplo 7
Con el método del ejemplo 6 se obtuvieron los compuestos siguientes:
7.a) (R,S)-N-bencil-2-(4-cianofenilamino)-2-[3-metoxi-4-(piridin-4-ilmetoxi)fenil]acetamida (Ejemplo 19.a) dio acetato de N-bencil-2-(4-carbamimidoilfenilamino)-2-[3-metoxi-4-(piridin-4-ilmetoxi)fenil]acetamida con un rendimiento del 18%. Sólido incoloro. EM-ISP: 496,2 ([M+H]).
7.b) (R,S)-N-bencil-2-(4-cianofenilamino)-2-[3-metoxi-4-(2-morfolin-4-iletoxi)fenil]acetamida (Ejemplo 19.b) dio acetato de (R,S)-N-bencil-2-(4-carbamimidoilfenilamino)-2-[3-metoxi-4-(2-morfolin-4-iletoxi)fenil]acetamida con un rendimiento del 15%. Sólido incoloro. EM-ISP: 518,3 ([M+H]).
7.c) (R,S)-N-bencil-2-(4-cianofenilamino)-2-[3-metoxi-4-(2-tiomorfolin-4-iletoxi)fenil]acetamida (Ejemplo 19.c) dio acetato de (R,S)-N-bencil-2-(4-carbamimidoilfenilamino)-2-[3-metoxi-4-(2-morfolin-4-iletoxi)fenil]acetamida con un rendimiento del 22%. Sólido amarillo-verde. EM-ISP: 534,3 ([M+H]).
7.d) (R,S)-N-bencil-2-(4-cianofenilamino)-2-[3-metoxi-4-(3-fenoxibenciloxi)fenil]acetamida (Ejemplo 19.d) dio acetato de (R,S)-N-bencil-2-(4-carbamimidoilfenilamino)-2-[3-metoxi-4-(3-fenoxibenciloxi)fenil]acetamida con un rendimiento del 28%. Sólido incoloro. EM-ISP: 587,4 ([M+H]).
7.e) (R,S)-N-bencil-2-(4-cianofenilamino)-2-[4-(1H-indol-5-ilmetoxi)-3-metoxifenil]acetamida (Ejemplo 19.e) dio acetato de (R,S)-N-bencil-2-(4-carbamimidoilfenilamino)-2-[4-(1H-indol-5-ilmetoxi)-3-metoxifenil]acetamida con un rendimiento del 23%. Sólido incoloro. EM-ISP: 534,3 ([M+H]). 7.f) (R,S)-N-bencil-2-(4-cianofenilamino)-2-[3-metoxi-4-(quinolin-7-ilmetoxi)fenil]acetamida (Ejemplo 19.f) dio acetato de (R,S)-N-bencil-2-(4-carbamimidoilfenilamino)-2-[3-metoxi-4-(1,2,3,4-tetrahidroquinolin-7-ilmetoxi)fenil]acetamida con un rendimiento del 13%. Sólido incoloro. EM-ISP: 550,2 ([M+H]).
7.g) (R,S)-N-bencil-2-(4-cianofenilamino)-2-[3-metoxi-4-(quinolin-7-ilmetoxi)fenil]acetamida (Ejemplo 19.f) dio acetato de (R,S)-N-bencil-2-(4-carbamimidoilfenilamino)-2-[3-metoxi-4-(quinolin-7-ilmetoxi)fenil]acetamida con un rendimiento del 16%. Sólido ligeramente rosa. EM-ISP: 546,3 ([M+H]).
7.h) (R,S)-N-bencil-2-(4-cianofenilamino)-2-(3-metoxi-4-fenetiloxifenil)acetamida (Ejemplo 19.g) dio acetato de (R,S)-N-bencil-2-(4-carbamimidoilfenilamino)-2-(3-metoxi-4-fenetiloxifenil)acetamida con un rendimiento del 21%. Sólido incoloro. EM-ISP: 509,4 ([M+H]).
7.i) (R,S)-N-bencil-2-(4-(difenil-4-ilmetoxi)-3-metoxifenil]-2-(4-cianofenilamino)acetamida (Ejemplo 19.h) dio acetato de (R,S)-N-bencil-2-[4-(bifenil-4-ilmetoxi-3-metoxifenil]-2-(4-carbamimidoilfenilamino)acetamida con un rendimiento del 58%. Sólido incoloro. EM-ISP: 571,3 ([M+H]).
7.j) (R,S)-N-bencil-2-(4-cianofenilamino)-2-[4-(2,6-diclorobenciloxi)-3-metoxifenil]acetamida (Ejemplo 19.i) dio acetato de (R,S)-N-bencil-2-(4-carbamimidoilfenilamino)-2-[4-(2,6-diclorobenciloxi)-3-metoxifenil]acetamida con un rendimiento del 58%. Sólido incoloro. EM-ISP: 563,3 ([M+H]).
7.k) (R,S)-N-bencil-2-(4-cianofenilamino)-2-[4-(3,5-diclorobenciloxi)-3-metoxifenil]acetamida (Ejemplo 19.j) dio acetato de (R,S)-N-bencil-2-(4-carbamimidoilfenilamino)-2-[4-(3,5-diclorobenciloxi)-3-metoxifenil]acetamida con un rendimiento del 47%. Sólido incoloro. EM-ISP: 563,3 ([M+H]).
7.l) (R,S)-N-bencil-2-(4-(3-bromobenciloxi)-3-metoxifenil]-2-(4-cianofenilamino)acetamida (Ejemplo 19.k) dio acetato de (R,S)-N-bencil-2-(4-(3-bromobenciloxi)-3-metoxifenil]-2-(4-carbamimidoilfenilamino)acetamida con un rendimiento del 35%. Sólido incoloro. EM-ISP: 573 ([M+H]).
7.m) (R,S)-N-bencil-2-(4-cianofenilamino)-2-[3-metoxi-4-(piridin-2-ilmetoxi)fenil]acetamida (Ejemplo 19.l) dio acetato de (R,S)-N-bencil-2-(4-carbamimidoilfenilamino)-2-[3-metoxi-4-(piridin-2-ilmetoxi)fenil]acetamida con un rendimiento del 34%. Sólido incoloro. EM-ISP: 496,3 ([M+H]).
7.n) (R,S)-N-bencil-2-(4-cianofenilamino)-2-[4-(isoquinolin-6-ilmetoxi)-3-metoxifenil]acetamida (Ejemplo 19.m) dio acetato de (R,S)-N-bencil-2-(4-carbamimidoilfenilamino)-2-[4-(isoquinolin-6-ilmetoxi)-3-metoxifenil]acetamida con un rendimiento del 11%. Sólido incoloro. EM-ISP: 546,3 ([M+H]).
7.o) (R,S)-2-(4-benciloxi-3-metoxifenil)-2-(4-ciano-fenilamino)-N-(3,4-dimetoxibencil)acetamida (Ejemplo 24.a) dio acetato de (R,S)-2-(4-benciloxi-3-metoxifenil)-2-(4-carbamimidoilfenilamino)-N-[3,4-dimetoxibencil)acetamida con un rendimiento del 5%. Sólido incoloro. EM-ISP: 555,3 ([M+H]).
7.p) (R,S)-2-(4-benciloxi-3-metoxifenil)-2-(4-ciano-fenilamino)-N-fenetilacetamida (Ejemplo 23) dio acetato de (R,S)-2-(4-benciloxi-3-metoxifenil)-2-(4-carbamimidoilfenil-amino)-N-fenetilacetamida con un rendimiento del 30%. Sólido incoloro. EM-ISP: 555,3 ([M+H]).
7.q) (R,S)-2-(4-benciloxi-3-metoxifenil)-2-(4-ciano-fenilamino)-N-(4-nitrobencil)acetamida (Ejemplo 24.b) dio acetato de (R,S)-N-(4-aminobencil)-2-(4-benciloxi-3-metoxifenil)-2-(4-carbamimidoilfenilamino)acetamida con un rendimiento del 52%. Sólido incoloro. EM-ISP: 510,4 ([M+H]).
7.r) (R,S)-2-(4-benciloxi-3-metoxifenil)-N-(4-cianofenil)-2-(4-cianofenilamino)acetamida (Ejemplo 24.d) dio acetato de (R,S)-2-(4-benciloxi-3-metoxifenil)-N-(4-carbamimidoilfenil)-2-(4-carbamimidoilfenilamino)acetamida con un rendimiento del 30%. Sólido incoloro. EM-ISP: 523.3 ([M+H]).
7.s) (R,S)-2-(4-benciloxi-3-metoxifenil)-2-(4-cianofenilamino)-N-fenilacetamida (Ejemplo 24.c) dio acetato de (R,S)-2-(4-benciloxi-3-metoxifenil)-2-(4-carbamimidoilfenil)-N-fenilacetamida con un rendimiento del 12%. Sólido incoloro. EM-ISP: 481,4 ([M+H]).
7.t) (R,S)-2-(4-benciloxi-3-metoxifenil)-2-(4-cianofenil)-2-(4-cianofenilamino)-N-[2-(3H-imidazol-4-il)etil]acetamida (Ejemplo 24.e) dio acetato de (R,S)-2-(4-benciloxi-3-metoxifenil)-2-(4-carbamimidoilfenilamino)-N-[2-(3H-imidazol-4-il)etil]acetamida con un rendimiento del 9%. Sólido incoloro. EM-ISP: 482,4 ([M+H]).
7.u) (R,S)-2-(4-benciloxi-3-metoxifenil)-2-(4-cianofenilamino)-N-[2-(1H-indol-3-il)etil]acetamida (Ejemplo 24.f) dio acetato de (R,S)-2-(4-benciloxi-3-metoxifenil)-2-(4-carbamimidoilfenilamino)-N-[2-(1H-indol-3-il)etil]acetamida con un rendimiento del 68%. Sólido incoloro. EM-ISP: 553.3 ([M+Na]), 548,3 (M+NH_{4}]), 531,3 ([M+H]).
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Ejemplo 8
440 mg de N-bencil-2-(4-benciloxi-2-fenilsulfonilamino-5-metoxifenil)-2-[4-(N-hidroxicarbamimidoil)fenilamino]acetamida (0,66 mmol) (Ejemplo 14) se disolvieron en 10 ml de MeOH, se les añadió una gota de AcOH y 200 mg de Pt al 5 % sobre C. La mezcla reaccionante se hidrogenó durante una noche. Se separó por filtración el catalizador. Se concentró el filtrado con presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía de gel de sílice (EtOAc/acetona/H_{2}O/HOAc). Esto dio 263 mg de acetato de 2-(2-fenilsulfonilamino-4-benciloxi-5-metoxifenil)-N-bencil-2-(4-carbamimidoilfenilamino)acetamida en forma de sólido incoloro. EM-ISP: 650 (M+H).
Ejemplo 9
Con el método del ejemplo 8, N-bencil-2-(4-benciloxi-2-metanosulfonilamino-5-metoxifenil)-2-[4-(N-hidroxicarbamimidoil)-fenilamino]acetamida (Ejemplo 15) dio, después de purificación con HPLC sobre una columna RP-18 utilizando una fase móvil de CH_{3}CN/agua con ácido trifluoracético del 0,1%, trifluoracetato de N-bencil-2-(4-benciloxi-2-metanosulfonilamino-5-metoxifenil)-2-(4-carbamimidoilfenilamino)-acetamida en forma de sólido incoloro. EM-ISP: 588 (M+H).
Ejemplo 10
Se disolvieron 350 mg de N-bencil-2-(4-benciloxi-2-fenilsulfonilamino-5-metoxifenil)-2-[4-(N-hidroxicarbamimidoil)-fenilamino]acetamida (0,53 mmol) (Ejemplo 14) en 3 ml de AcOH, se mezcló con 100 ml de AC_{2}O y se hidrogenó en presencia de 150 mg de Pd al 5 % sobre C durante una noche. Se separó por filtración el catalizador. Se concentró el filtrado con presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía de gel de sílice (EtOAc/acetona/H_{2}O/HOAc). Esto dio 188 mg (64%) de acetato de 2-(2-fenilsulfonilamino-4-hidroxi-5-metoxifenil)-N-bencil-2-(4-carbamimidoilfenilamino)acetamida en forma de sólido incoloro. EM-ISP: 560 (M+H).
Ejemplo 11
Con el método del ejemplo 10, N-bencil-2-(4-benciloxi-2-metanosulfonilamino-5-metoxifenil)-2-[4-(N-hidroxicarbamimidoil)fenilamino]acetamida (Ejemplo 15) dio, después de purificación mediante HPLC sobre una columna RP-18 una fase móvil de CH_{3}CN/agua con ácido trifluoracético del 0,1%, trifluoracetato de N-bencil-2-(4-carbamimidoilfenilamino)-2-(4-hidroxi-2-metanosulfonilamino-5-metoxifenil)acetamida en forma de sólido incoloro. EM-ISP: 498 (M+H).
Ejemplo 12
En atmósfera de argón se preparó una solución fresca de NaOMe preparada a partir de 115 mg (5 mmol) de sodio y 15 ml de MeOH, y se mezcló esta solución con 420 mg (6 mmol) de clorhidrato de hidroxilamina. Se agitó la suspensión a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se adicionaron 261 mg (0,5 mmol) de (R,S)-N-bencil-2-(4-cianofenilamino)-2-[3-metoxi-4-(4-nitrobenciloxi)fenil]acetamida (Ejemplo 19.n) y luego se calentó la mezcla reaccionante a reflujo durante una noche. A continuación se separó por destilación el disolvente con presión reducida. Se recogió el residuo en agua y se extrajo con EtOAc. Se lavó la fase orgánica con solución saturada de NaCl, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró con presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía de gel de sílice (EtOAc). Esto dio 166 mg (60%) de (R,S)-N-bencil-2-[4-(N-hidroxicarbamimidoil)fenilamino]-2-[3-metoxi-4-(4-nitrobenciloxi)fenil]acetamida en forma de espuma sólida incolora. EM-ISP: 556,3 [M+H].
Ejemplo 13
Con el método del ejemplo 12,
13.a) (R,S)-N-bencil-2-(4-cianofenilamino)-2-[3-metoxi-4-(piridin-4-ilmetoxi)fenil]acetamida (Ejemplo 19.a) dio (R,S)-N-bencil-2-[4-(N-hidroxicarbamimidoil)fenilamino]-2-[3-metoxi-4-(piridin-4-ilmetoxi)fenil]acetamida con un rendimiento del 35%. Espuma sólida incolora. EM-ISP: 512,4 ([M+H]).
13.b) (R,S)-N-bencil-2-(4-cianofenilamino)-2-[3-metoxi-4-(2-morfolin-4-iletoxi)fenil]acetamida (Ejemplo 19.b) dio (R,S)-N-bencil-2-[4-(N-hidroxicarbamimidoil)fenilamino]-2-[3-metoxi-4-(2-morfolin-4-iletoxi)fenil]acetamida con un rendimiento del 28%. Espuma sólida incolora. EM-ISP: 534,4 ([M+H]).
13.c) (R,S)-N-bencil-2-(4-cianofenilamino)-2-[3-metoxi-4-(3-fenoxibenciloxi)fenil]acetamida (Ejemplo 19.d) dio (R,S)-N-bencil-2-[4-(N-hidroxicarbamimidoil)fenilamino]-2-[3-metoxi-4-(4-fenoxibenciloxi)fenil]acetamida con un rendimiento del 40%. Espuma sólida ligeramente grisácea. EM-ISP: 603,2 ([M+H]).
13.d) (R,S)-2-(4-benciloxi-3-metoxifenil)-2-(4-cianofenilamino)-N-(4-nitrobencil)acetamida (Ejemplo 24.b) dio (R,S)-2-(4-benciloxi-3-metoxifenil)-2-[4-(N-hidroxicarbamimidoil)fenil-amino]-N-(4-nitrobencil)acetamida con un rendimiento del 98%. Aceite amarillo. EM-ISP: 545,2 ([M+Na]), 540,3 ([M+NH_{4}]), 523,3 ([M+H]).
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13.e) (R,S)-2-(4-benciloxi-3-metoxifenil)-2-(4-cianofenilamino)-N-[2-(3H-imidazol-4-il)etil]acetamida (Ejemplo 24.e) dio (R,S)-2-(4-benciloxi-3-metoxifenil)-2-[4-(N-hidroxi-carbamimidoil)fenilamino]-N-[2-(3H-imidazol-4-il)etil]-acetamida con un rendimiento del 85%. Una espuma sólida grisácea-verde. EM-ISP: 515,3 ([M+H]).
13.f) (R,S)-2-(4-benciloxi)-3-metoxifenil)-2-(4-cianofenilamino)-N-[2-(1H-indol-3-il)etil]acetamida (Ejemplo 24.f) dio (R,S)-2-(4-benciloxi-3-metoxifenil)-2-[4-(N-hidroxi-carbamimidoil)fenilamino]-N-[1H-indol-3-il)etil]acetamida con un rendimiento del 85%. Una espuma sólida grisácea-verde. EM-ISP: 564,4 ([M+H]).
13.g) (R,S)-N-bencil-2-(4-cianofenilamino)-2-(3,4,5-trimetoxifenil)acetamida (Ejemplo 17.a) dio (R,S)-N-bencil-2-[4-(N-hidroxicarbamimidoil)fenilamino]-2-(3,4,5-trimetoxi-fenil)acetamida en forma de sólido incoloro. EM-ISP: 465,6 ([M+H]^{+}, 100)
13.h) (R,S)-N-bencil-2-(3,5-dimetoxifenil)-2-(4-cianofenilamino)acetamida (Ejemplo 17.b) dio (R,S)-N-bencil-2-(3,5-dimetoxifenil)-2-[4-(N-hidroxicarbamimidoil)fenilamino]acetamida en forma de sólido incoloro. EM-ISP: 435,5 ([M+H]^{+}, 100).
13.i) (R,S)-N-bencil-2-(4-benciloxi-3-metoxifenil)-2-(4-cianofenilamino)acetamida (Ejemplo 17.c) dio (R,S)-N-bencil-2-[4-benciloxi-3-metoxifenil)-2-[4-(N-hidroxicarbamimidoil)fenil-amino]acetamida en forma de sólido incoloro. EM-ISP: 511,6 ([M+H]^{+}, 100).
13.j) (R,S)-N-bencil-2-(4-benciloxi-3-etoxi-fenil)-2-(4-cianofenilamino)acetamida (Ejemplo 17.d) dio (R,S)-N-bencil-2-(4-benciloxi-3-etoxifenil)-2-[4-(N-hidroxicarbamimidoil)fenilamino]acetamida, en forma de sólido incoloro. EM-ISP: 525,5 ([M+H]^{+}, 100).
Ejemplo 14
Se cargó inicialmente en 5 ml de EtOH 995 mg de 2-(2-fenilsulfonilamino-4-benciloxi-5-metoxifenil)-N-bencil-2-(4-cianofenilamino)acetamida (1,57 mmol) (Ejemplo 28), 547 mg de clorhidrato de hidroxilamina (7,87 mmol) y 2,2 ml de trietilamina (15,7 mmol). Se calentó la mezcla reaccionante a reflujo durante 5 horas. A continuación se separó por destilación el disolvente con presión reducida. Se recogió el residuo en agua y se extrajo con EtOAc. Se lavó la fase orgánica con solución saturada de NaCl, se secó sobre MgSO_{4}, filtró y concentró con presión reducida. Esto dio 885 mg (85%) de 2-(2-fenilsulfonilamino-4-benciloxi-5-metoxifenil)-N-bencil-2-[4-(N-hidroxicarbamimidoil)fenilamino]acetamida en forma de sólido amarillo oleoso. EM-ISP: 666 (M+H).
Ejemplo 15
Con el método del ejemplo 14, N-bencil-2-(4-benciloxi-2-metanosulfonilamino-5-metoxifenil)-2-(4-cianofenilamino)acetamida (Ejemplo 29) dio N-bencil-2-(4-benciloxi-2-metanosulfonilamino-5-metoxifenil)-2-[4-(N-hidroxicarbamimidoil)fenilamino]acetamida en forma de aceite amarillo con un rendimiento del 95%. EM-ISP: 604 (M+H).
Ejemplo 16
Se disolvieron 10 g de 4-benciloxi-5-metoxi-2-nitrobenzaldehído (34,8 mmol) y 4,11 g de 4-aminobenzonitrilo (34,8 mmol) en 140 ml de metanol y se agitó a temperatura ambiente durante una hora. Luego se combinó la mezcla con 4,25 ml de bencilisonitrilo (34,8 mol). A continuación se adicionó a esta mezcla, a gotas y con enfriamiento por baño de hielo, durante un período de media hora, 12,9 ml de eterato de trifluoruro de boro (104,4 mmol). Después de 30 minutos se separó el baño de hielo. Se agitó la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante otros 2 días. A continuación se separó por destilación el disolvente con presión reducida. Se recogió el residuo en EtOAc y se lavó con agua. Se secó la fase orgánica sobre MgSO_{4}, filtró y concentró con presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía de gel de sílice utilizando acetona/tolueno (3/97). Esto dio 8,9 g (48%) de N-bencil-2-(4-benciloxi-5-metoxi-2-nitrofenil)-2-(4-cianofenilamino)acetamida en forma de sólido naranja oleoso.
EM-ISP: 523 (M+H).
Ejemplo 17
Con el método del ejemplo 16:
17.a) 4-aminobenzonitrilo, 3,4,5-trimetoxibenzaldehído y bencilisonitrilo dieron (R,S)-N-bencil-2-(4-cianofenilamino-2-(3,4,5-trimetoxifenil)acetamida en forma de cristales incoloros. RMN-H^{1} (DMSO-D_{6}): 8,80 (t; NH; 1H), 5,02 (d; CH; 1H), 4,28 (d; CH_{2}; 2H), 3,75 (s; CH_{3}; 6H), 2,61 (s; CH_{3}; 3H).
17.b) 4-aminobenzonitrilo, 3,5-dimetoxibenzaldehído y bencilisonitrilo dieron (R,S)-N-bencil-2-(3,5-dimetoxifenil-2-(4-cianofenilamino)acetamida en forma de cristales incoloros. RMN-H^{1} (DMSO-D_{6}): 8,82 (t; NH; 1H), 5,15 (d; CH; 1H), 4,28 (d; CH_{2}; 2H), 3,72 (s; CH_{3}; 6H).
17.c) 4-aminobenzonitrilo, 4-benciloxi-3-metoxi-benzaldehído y bencilisonitrilo dieron (R,S)-N-bencil-2-(4-benciloxi-3-metoxifenil)-2-(4-cianofenilamino)acetamida en forma de cristales incoloros. RMN-H^{1} (DMSO-D_{6}): 8,80 (t; NH; 1H), 5,07 (d; CH; 2H), 4,99 (d; CH; 2H), 4,28 (s; CH_{2}; 2H), 3,73 (s; CH_{3}; 3H).
17.d) 4-aminobenzonitrilo, 4-benciloxi-3-etoxibenzaldehído y bencilisonitrilo dieron (R,S)-N-bencil-2-(4-benciloxi-3-etoxifenil)-2-(4-cianofenilamino)acetamida en forma de cristales incoloros. RMN-H^{1} (DMSO-D_{6}): 8,75 (t; NH; 1H), 5,10 (s; CH_{2}; 2H), 4,95 (d; CH; 1H), 4,28 (d; CH_{2}; 2H), 4,05 (q; CH_{2}; 2H), 1,32 (t; CH_{3}; 3H).
Ejemplo 18
En atmósfera de argón una solución de 290 mg (0,75 mmol) de (R,S)-N-bencil-2-(4-cianofenilamino)-2-(4-hidroxi-3-metoxifenil)acetamida (Ejemplo 20), 110 ml (0,9 mmol) de alcohol 3-metoxibencílico y 236 mg (0,9 mmol) de trifenilfosfina en 15 ml de THF se combinaron con 140 ml (0,9 mmol) de azodicarboxilato de dietilo, y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante una noche. Se concentró la solución reaccionante con presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía de gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}/EtOAc 9:1). Esto dio 326 mg (86%) de (R,S)-N-bencil-2-(4-cianofenilamino)-2-[3-metoxi-4-(3-metoxibenciloxi)-fenil]acetamida en forma de sólido incoloro. EM-ISP: 530,2 ([M+Na]), 525,2 ([M+NH_{4}]), 508,4 ([M+H]), 390,2.
Ejemplo 19
Con el método del ejemplo 18, la (R,S)-N-bencil-2-(4-cianofenilamino)-2-(4-hidroxi-3-metoxifenil)acetamida
19.a) y la 4-hidroximetilpiridina dieron (R,S)-N-bencil-2-(4-cianofenilamino-2-[3-metoxi-4-(piridin-4-ilmetoxi)fenil]acetamida con un rendimiento del 72%. EM-ISP: 479,3 [M+H].
19.b) y la N-(2-hidroxietil)morfolina dieron (R,S)-N-bencil-2-(4-cianofenilamino-2-[3-metoxi-4-(2-morfolin-4-iletoxi)fenil]acetamida con un rendimiento del 66%. Resina incolora. EM-ISP: 501,3 [M+H].
19.c) y la N-(2-hidroxietil)tiomorfolina (L.A. Burrows, E.E. Reid, Journal of American Chemical Society (l934) 56, 1720) dieron la (R,S)-N-bencil-2-(4-cianofenilamino)-2-[3-metoxi-4-(2-tiomorfolin-4-iletoxi)fenil]acetamida con un rendimiento del 84%. Espuma sólida incolora. EM-ISP: 517,3 [M+H].
19.d) y el 3-fenoxibencilalcohol dieron (R,S)-N-bencil-2-(4-cianofenilamino)-2-[3-metoxi-4-(3-fenoxibenciloxi)fenil]acetamida con un rendimiento del 44%. Espuma sólida incolora. EM-ISN: 628,3 ([M+AcOH-H]), 568,3 [M-H].
19.e) y el 5-hidroximetilindol (M. Somei, Y. Saida, N. Komura, Chem. Pharm. Bull. (l986) 34, 4116) dieron (R,S)-N-bencil-2-(4-cianofenilamino)-2-[4-(1H-indol-5-ilmetoxi)-3-metoxi-fenil]acetamida con un rendimiento del 67%. Espuma sólida amarilla clara. EM-ISP: 539,3 ([M+Na]), 534,3 ([M+NH_{4}]), 517,2 (M+H]), 399,3.
19.f) y la 7-hidroximetilquinolina (C.E. Kaslow, W.R. Clark, Journal of Organic Chemistry (l953) 18, 55) dieron (R,S)-N-bencil-2-(4-cianofenilamino)-2-[3-metoxi-4-(quinolin-7-ilmetoxi)fenil]acetamida con un rendimiento del 100%. Sólido incoloro. EM-ISP: 529,2 [M+H].
19.g) y el alcohol 2-feniletílico dieron (R,S)-N-bencil-2-(4-cianofenilamino)-2-[3-metoxi-4-fenetiloxifenil)acetamida con un rendimiento del 90%. Resina verde clara. EM-ISP: 492,2 [M+H].
19.h) y el 4-hidroximetilbifenilo dieron (R,S)-N-bencil-2-[4-(difenil-4-ilmetoxi)-3-metoxifenil]-2-(4-cianofenilamino)acetamida con un rendimiento del 25%. Sólido incoloro. EM-ISN: 612,3 ([M+AcOH-H]), 552,2 [M-H].
19.i) y el alcohol 2,6-diclorobencílico dieron (R,S)-N-bencil-2-(4-cianofenilamino)-2-[4-(2,6-diclorobenciloxi)-3-metoxifenil]acetamida con un rendimiento del 70%. Cristales incoloros. EM-ISN: 604,1 ([M+AcOH-H]), 544,1
[M-H].
19.j) y el alcohol 3,5-diclorobencílico dieron (R,S)-N-bencil-2-(4-cianofenilamino)-2-[4-(3,5-diclorobenciloxi)-3-metoxifenil]acetamida con un rendimiento del 74%. Cristales incoloros. EM-ISN: 604,1 ([M+AcOH-H]), 544,1
[M-H].
19.k) y el alcohol 3-bromobencílico dieron (R,S)-N-bencil-2-(4-(3-bromobenciloxi)-3-metoxifenil]-2-(4-cianofenilamino)acetamida con un rendimiento del 51%. Cristales incoloros. EM-ISN: 614,2 ([M+AcOH-H]), 556,0
[M-H].
19.l) y la 2-hidroximetilpiridina dieron (R,S)-N-bencil-2-(4-cianofenilamino)-2-[3-metoxi-4-(piridin-2-ilmetoxi)fenil]acetamida con un rendimiento del 89%. Resina incolora. EM-ISN: 479,3 [M+H].
19.m) y la 6-hidroximetilisoquinolina (PE 385 662) dieron (R,S)-N-bencil-2-(4-cianofenilamino)-2-[4-(isoquinolin-6-ilmetoxi)-3-metoxifenil]acetamida con un rendimiento del 100%. Sólido incoloro. EM-ISN: 529,3 [M+H].
19.n) y el alcohol 4-nitrobencílico dieron (R,S)-N-bencil-2-(4-cianofenilamino)-2-[3-metoxi-4-(4-nitrobenciloxi)fenil]acetamida con un rendimiento del 71%. Espuma sólida amarilla clara. EM-ISN: 581,2 ([M+AcOH-H]), 521,2 [M+H].
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Ejemplo 20
Se adicionaron 460 mg (0,4 mmol) de tetrakis(trifenilfosfina)paladio a una solución de 8,5 g (20 mmol) de (R,S)-2-(4-aliloxi-3-metoxifenil)-N-bencil-2-(4-ciano-fenilamino)acetamida (Ejemplo 21) en 250 ml de THF. Se agitó la solución a temperatura ambiente durante 10 minutos y luego se mezcló con l,13 g (30 mmol) de NaBH_{4}. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas y luego se concentró con presión reducida. Se recogió el residuo en CH_{2}Cl_{2}/EtOAc 9:1 y se agitó en presencia de carbón activo durante 30 minutos. Se filtró la suspensión a través de Dicalite. Se concentró el filtrado con presión reducida y se recristalizó el residuo en EtOAc/hexano. Esto dio 6,81 g (88%) de (R,S)-N-bencil-2-(4-cianofenilamino)-2-(4-hidroxi-3-metoxifenil)acetamida en forma de cristales incoloros. EM-ISN: 386,1 ([M-H]), 268,3.
Ejemplo 21
Una solución de 17,8 g (35 mmol) de (R,S)-2-(4-aliloxi-3-metoxifenil)-N-bencil-2-(4-cianofenilamino)acetamidato de metilo (Ejemplo 22) en 35 ml de DMSO se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Se separó por evaporación el disolvente con alto vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía de gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}/EtOAc 19:1). Esto dio 10,6 g (71%) de (R,S)-2-(4-aliloxi-3-metoxifenil)-N-bencil-2-(4-cianofenilamino)acetamida en forma de sólido incoloro. EM-ISN: 486,1 ([M+AcOH-H]), 426,1 [M-H].
Ejemplo 22
En atmósfera de argón se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora una solución de 17,72 g (150 mmol) de 4-aminobenzonitrilo y 28,8 g de 4-aliloxi-3-metoxibenzaldehído (W.A. Ayer, P.A. Craw, Can. J. Chem. (l991) 69, 1909). Se adicionaron 18,3 ml (150 mmol) de bencilisonitrilo. A continuación se adicionó lentamente a gotas, a 0ºC, 56 ml (450 mmol) de etil-eterato de trifluoruro de boro. Después de un corto período de tiempo se formaron cristales, que se separaron por filtración en una atmósfera de argón y se secaron con alto vacío. Esto dio 74,1 g (87%) de (R,S)-2-(4-aliloxi-3-metoxifenil)-N-bencil-2-(4-cianofenilamino)acetimidato de metilo en forma de sólido amarillo claro. EM-ISP: 442,3 [M+H].
Ejemplo 23
En atmósfera de argón se adicionaron 144 mg (0,75 mmol) de clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida a una solución de 194 mg (0,5 mmol) de ácido (R,S)-(4-benciloxi-3-metoxifenil)-(4-cianofenilamino)acético (Ejemplo 25), 75 ml (0,6 mmol) de fenetilamina, 115 mg (0,75 mmol) de l-hidroxibenzotriazol y 128 ml (0,75 mmol) de N,N-diisopropiletilamina en 2,5 ml de THF. Se agitó la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 5 horas y luego se concentró con presión reducida. Se recogió el residuo en EtOAc y se lavó con una solución saturada de KHCO_{3}, con una solución de ácido cítrico de una concentración del 2%, con H_{2}O y luego con una solución saturada de NaCl. Se secó la fase orgánica sobre MgSO_{4}, se filtró y concentró con presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía de gel de sílice (ciclohexano/EtOAc 2:1). Esto dio 210 mg (86%) de (R,S)-2-(4-benciloxi-3-metoxifenil)-2-(4-cianofenilamino)-N-fenetilacetamida en forma de espuma sólida incolora. EM-ISP: 492,3 ([M+Na]), 509,4 ([M-NH_{4}]), 523,3 (M+H]).
Ejemplo 24
Con el método del ejemplo 23, el ácido (R,S)-(4-benciloxi-3-metoxifenil)-(4-cianofenilamino)acético
24 a) y la veratrilamina dieron (R,S)-2-(4-benciloxi-3-metoxifenil)-2-(4-cianofenilamino)-N-(3,4-dimetoxibencil)acetamida con un rendimiento del 80%. Espuma sólida amarilla clara. EM-ISP: 560,4 ([M+Na]), 555,3 ([M+NH_{4}]), 538,4 ([M+H]).
24 b) y el clorhidrato de 4-nitrobencilamina dieron (R,S)-2-(4-benciloxi-3-metoxifenil)-2-(4-cianofenilamino)-N-(4-nitro-bencil)acetamida con un rendimiento del 43%. Sólido incoloro. EM-ISP: 545,2 ([M+Na]), 540,3 ([M+NH_{4}]), 523,2 ([M+H]).
24 c) y la anilina dieron (R,S)-2-(4-benciloxi-3-metoxifenil)-2-(4-cianofenilamino)-N-fenilacetamida con un rendimiento del 52%. Sólido incoloro. EM-ISP: 486,2 ([M+Na]), 464,2 ([M+H]).
24 d) y el 4-aminobenzonitrilo dieron (R,S)-2-(4-benciloxi-3-metoxifenil)-N-(4-cianofenil)-2-(4-cianofenilamino)acetamida con un rendimiento del 10%. Sólido incoloro. EM-ISN: 547,2 ([M+AcOH-H]), 487,2 ([M-H]).
24 e) y el diclorhidrato de histamina dieron (R,S)-2-(4-benciloxi-3-metoxifenil)-2-(4-cianofenilamino)-N-[2-(3H-imidazol-4-il)etil]acetamida con un rendimiento del 74%. Espuma sólida incolora. EM-ISP: 482,4 ([M+H]).
24 f) y la triptamina dieron (R,S)-2-(4-benciloxi-3-metoxifenil)-2-(4-cianofenilamino)-N-[2-(1H-indol-3-il)etil]-acetamida con un rendimiento del 92%. Espuma sólida anaranjada. EM-ISP: 553,3 ([M+Na]), 548,3 ([M+NH_{4}]), 531,3 ([M+H]).
Ejemplo 25
Una solución de l,17 g (2,9 mol) de (R,S)-(4-benciloxi-3-metoxifenil)-(4-cianofenilamino)acetato de metilo en 6 ml de THF se enfrió hasta 0ºC y mezcló con 14,5 ml (14,5 mmol) de solución 1N de LiOH. Se agitó la mezcla a 0ºC durante 30 minutos y a temperatura ambiente durante 2 horas. El THF se separó por destilación con presión reducida. La solución que quedó se ajustó hasta pH 3 utilizando HCl 1N. Se formó un precipitado incoloro que se separó por filtración y lavó con agua. Se recristalizó el sólido en EtOH/H_{2}O. Esto dio 788 mg (70%) de ácido (R,S)-(4-benciloxi-3-metoxifenil)-(4-cianofenilamino)acético en forma de sólido incoloro. EM-ISN: 387,1 ([M-H]).
Ejemplo 26
En una atmósfera de argón se agitó a temperatura ambiente, durante 1 hora, una solución de 970 mg (4 mmol) de 4-benciloxi-3-metoxibenzaldehído y 473 mg (4 mmol) de 4-aminobenzonitrilo en 16 ml de MeOH. Se formó un precipitado amarillo claro. Se mezcló la suspensión con 488 ml (4 mmol) de bencilisonitrilo y se enfrió hasta 0ºC. Luego se adicionó lentamente a gotas l,52 ml (12 mmol) de etil-eterato de trifluoruro de boro. Después de 2 horas se dejó calentar la mezcla hasta temperatura ambiente y se concentró con presión reducida. El residuo se recogió en MeOH. Se mezcló la solución lentamente con agua hasta cristalización. Se dejó reposar la mezcla a 4ºC durante una noche. Se separó por filtración el sólido y se secó con alto vacío. El residuo se recristalizó en ciclohexano/EtOAc. Esto dio l,17 g (73%) de (R,S)-(4-benciloxi-3-metoxifenil)-(4-cianofenilamino)acetato de metilo en forma de sólido incoloro. EM-ISP: 425 ([M+Na]), 420,2 ([M+NH_{4}]).
Ejemplo 27
Se disolvieron 2,0 g de N-bencil-2-(4-benciloxi-5-metoxi-2-nitrofenil)-2-(4-cianofenilamino)acetamida (3,8 mmol) (Ejemplo 16) en 50 ml de EtOAc y 50 ml de EtOH, se mezclaron con 1,2 g de Pt al 5 % sobre C y se hidrogenó durante 3 horas. Se separó por filtración el catalizador. Se concentró el filtrado con presión reducida. Esto dio 1,42 g (76%) de 2-(2-amino-4-benciloxi-5-metoxifenil)-N-bencil-2-(4-cianofenilamino)acetamida en forma de sólido amarillo oleoso. EM-ISP: 493 (M+H).
Ejemplo 28
Se disolvieron l,7 g de 2-(2-amino-4-benciloxi-5-metoxifenil)-N-bencil-2-(4-cianofenilamino)acetamida (3,4 mmol) (Ejemplo 27) en 60 ml de CH_{2}Cl_{2} y 20 ml de DMF y se mezcló con 0,7 ml de base de Hünig. A 0ºC se adicionó a gotas a continuación 0,7 ml de cloruro de fenilsulfonilo (3,8 mmol). Se agitó la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 4 horas y después se diluyó con 100 ml de CH_{2}Cl_{2} y se lavó con solución de NaHCO_{3} al 5%. Se lavó la fase orgánica con solución saturada de NaCl, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y concentró con presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía de gel de sílice utilizando acetona/tolueno (10/90). Esto dio 995 mg (46%) de 2-(2-fenilsulfonilamino-4-benciloxi-5-metoxifenil)-N-bencil-2-(4-cianofenilamino)acetamida en forma de sólido anaranjado oleoso. EM-ISN: 631 (M-H).
Ejemplo 29
Con el método del ejemplo 28, la 2-(2-amino-4-benciloxi-5-metoxifenil)-N-bencil-2-(4-cianofenil-amino)acetamida (Ejemplo 27) y el cloruro de metanosulfonilo dieron N-bencil-2-(4-benciloxi-2-metanosulfonilamino-5-metoxifenil)-2-(4-cianofenilamino)-acetamida en forma de sólido naranja con un rendimiento del 36%. EM-ISN: 569
(M-H).
Ejemplo 30
En atmósfera de argón y a 0ºC, 0,2 mmoles de trifluoracetato de (R,S)-N-bencil-2-(4-benciloxi-3-metoxifenil)-2-(4-carbamimidoilfenilamino)acetamida (ejemplo 3) (120 mg) en 1,3 ml de tetrahidrofurano se mezclaron con 0,335 mmoles de carbonato de O-metil-O'-(4-nitrofenilo) (66 mg). A continuación, se dejó que la mezcla de reacción se calentara a temperatura ambiente durante una noche, se eliminó el disolvente a presión reducida y el residuo se extrajo con acetato de etilo y agua. Las fases orgánicas reunidas se secaron con sulfato de sodio. La mezcla se filtró y el disolvente se eliminó, y el residuo se suspendió a continuación en éter dietílico y se separó por filtración. Se obtuvieron 88 mg (82%) de [amino-(4-{[bencilcarbamoil-(4-benciloxi-3-metoxifenil)-metil]amino}fenil)metileno]carbamato de metilo en forma de sólido incoloro. EM-ISP: 553,3 ([M+H]^{+}, 100).
Ejemplo 31
Mediante el método del ejemplo 30, se prepararon los siguientes compuestos:
31 a) Clorhidrato de (R,S)-N-bencil-2-(4-carbamimidoilfenilamino)-1-(3,4-dimetoxifenil)acetamida (ejemplo 2) da el [amino-(4-{[bencilcarbamoil-(3,4-dimetoxifenil)-metil]-amino}fenil)metileno]carbamato de metilo en forma de sólido incoloro. EM-ISP: 477,5 ([M+H]^{+}, 100).
\newpage
31 b) Clorhidrato de (R,S)-N-bencil-2-(4-carbamimidoilfenilamino)-2-(3,5-dimetoxifenil)acetamida (ejemplo 5b) da el [amino-(4-{[bencilcarbamoil-(3,5-dimetoxifenil)metil]-amino}fenil)metileno]carbamato de metilo en forma de sólido incoloro. EM-ISP: 477,5 ([M+H]^{+}, 100).
31 c) Clorhidrato de (R,S)-N-bencil-2-(4-carbamimidoilfenilamino)-2-(3,4,5-trimetoxifenil)acetamida (ejemplo 5a) da el [amino-(4-{[bencilcarbamoil-(3,4,5-trimetoxifenil)metil]amino}fenil)metileno]carbamato de metilo en forma de sólido incoloro. EM-ISP: 507,6 ([M+H]^{+}, 100).
Un compuesto de fórmula I, un hidrato, un solvato o una sal del mismo, puede emplearse como ingrediente activo para la preparación de preparaciones farmacéuticas, de forma similar a las que siguen.
Ejemplo 32
Una solución desgasificada de 369 mg del material preparado de acuerdo con el ejemplo 36,3 en 5 ml de EtOH, 5 ml de THF, 2 ml de H_{2}O y 1 ml de HOAc, se mezcló con una punta de espátula de níquel Raney y se hidrogenó durante 5 horas. El catalizador se separó por filtración. El filtrado se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc/acetona/H_{2}O/HOAc 6:2:1:1). Se obtuvieron los dos epímeros:
1. Acetato (1:1) del ácido (S)-2-[(R)-2-(4-benciloxi-3-metoxifenil)-2-(4-carbamimidoilfenilamino)acetilamino]propiónico y
2. Acetato (1:1) del ácido (S)-2-[(S)-2-(4-benciloxi-3-metoxifenil)-2-(4-carbamimidoilfenilamino)acetilamino]propiónico, ambos en forma de liofilizados incoloros, EM-ISP: 477,3 [M+H].
Ejemplo 33
De modo similar al método del ejemplo 32,
33.a
La mezcla de los epímeros del ejemplo 37.a.1 dio:
1. Acetato (1:1) del ácido (S)-2-[(R)-2-(4-benciloxi-3-metoxifenil)-2-(4-carbamimidoilfenilamino)acetilamino]-3-fenilpropiónico, y la mezcla de los epímeros del ejemplo 37.a dio
2. Acetato (1:1) del ácido (S)-2-[(S)-2-(4-benciloxi-3-metoxifenil)-2-(4-carbamimidoilfenilamino)acetilamino]-3-fenilpropiónico, EM-ISP: 553,3 [M+H],
33.b
El producto del ejemplo 37.b dio, después de la separación cromatográfica, los dos epímeros:
1. Acetato (1:2) del ácido (S)-2-[(R)-2-(4-benciloxi-3-metoxifenil)-2-(4-carbamimidoilfenilamino)acetilamino]-3-(4-hidroxifenil)propiónico y
2. Acetato (1:1) del ácido (S)-2-[(S)-2-(4-benciloxi-3-metoxifenil)-2-(4-carbamimidoilfenilamino)acetilamino]-3-(4-hidroxifenil)propiónico, EM-ISP: 569,3 [M+H],
33.c
El producto del ejemplo 37.c dio una mezcla de acetato del ácido (S)-1-[(R)-y -[(S)-(4-benciloxi-3-metoxifenil)-(4-carbamimidoilfenilamino)acetil]pirrolidina-2-carboxílico, EM-ISP: 503,3 [M+H],
33.d
El producto del ejemplo 37.d dio el acetato (1:0,5) del ácido (RS)-2-[2-(4-benciloxi-3-metoxifenil)-2-(4-carbamimidoilfenilamino)acetilamino]-2-metilpropiónico, EM-ISP: 491,5 [M+H], 513,5 [M+Na],
33.e
El producto del ejemplo 37.e dio, después de la separación cromatográfica, los dos epímeros:
1. Acetato (1:2) del ácido (S)-[[(R)-(4-benciloxi-3-metoxi-fenil)-(4-carbamimidoilfenilamino)acetil]metilamino]-fenilacético y
2. Acetato (1:1) del ácido (S)-[[(S)-(4-benciloxi-3-metoxi-fenil)-(4-carbamimidoilfenilamino)acetil]metilamino]-fenilacético, EM-ISP: 553,3 [M+H], 575,1 [M+Na],
33.f
El producto del ejemplo 37.f dio la mezcla de ácido (RS)-y (SR)-1-[(RS)-(4-benciloxi-3-metoxifenil)-(4-carbamimidoilfenilamino)acetil]pirrolidina-3-carboxílico, EM-ISP: 503,3 [M+H],
33.g
El producto del ejemplo 37.g dio, después de la separación cromatográfica, los dos racematos diastereoméricos del acetato (1:1) del ácido (RS)-o (SR)-2-[(RS)-(4-benciloxi-3-metoxifenil)-(4-carbamimidoilfenilamino)acetil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-3-carboxílico, EM-ISP: 563,3 [M+H], 587,2 [M+Na],
33.h
El producto del ejemplo 37.h dio el acetato (1:2) del ácido (RS)-1-[2-(4-benciloxi-3-metoxifenil)-2-(4-carbamimidoilfenilamino)acetilamino]ciclopentanocarboxílico, EM-ISP: 517,2 [M+H], 539,3 [M+Na],
33.i
El producto del ejemplo 37.i dio el acetato (1:1) del ácido (RS)-[2-(4-benciloxi-3-metoxifenil)-2-(4-carbamimidoilfenilamino)acetilamino]difenilacético, EM-ISP: 615,3 [M+H],
33.j El producto del ejemplo 37.j dio, después de la separación cromatográfica, los dos epímeros:
1. Acetato (1:3) del ácido (S)-2-[(R)-2-(4-benciloxi-3-metoxifenil)-2-(4-carbamimidoilfenilamino)acetilamino]-4-tert-butoxicarbonil-aminobutírico y
2. Acetato (1:3) del ácido (S)-2-[(S)-2-(4-benciloxi-3-metoxifenil)-2-(4-carbamimidoilfenilamino)acetilamino]-4-tert-butoxicarbonil-aminobutírico, EM-ISP: 606,1 [M+H], 628,2 [M+H],
33.k
El producto del ejemplo 37.k dio, después de la separación cromatográfica, los dos epímeros:
1. Acetato (1:1) del ácido (S)-2-[(R)-2-(4-benciloxi-3-metoxifenil)-2-(4-carbamimidoilfenilamino)acetilamino]-3-tert-butoxicarbonilaminopropiónico y
2. Acetato (1:1) del ácido (S)-2-[(S)-2-(4-benciloxi-3-metoxifenil)-2-(4-carbamimidoilfenilamino)acetilamino]-3-tert-butoxicarbonilaminopropiónico, EM-ISP: 592,2 [M+H].
Ejemplo 34
Mediante el método del ejemplo 32,
34.a
El producto del ejemplo 38.a dio el acetato (1:1) del ácido (RS)-2-[2-(4-benciloxi-3-metoxifenil)-2-(4-carbamimidoilfenilamino)acetilamino]benzoico, EM-ISP: 525,1 [M+H],
34.b
El producto del ejemplo 38.b dio el acetato (1:1) del ácido (RS)-3-[2-(4-benciloxi-3-metoxifenil)-2-(4-carbamimidoilfenilamino)acetilamino]benzoico, EM-ISP: 525,1 [M+H],
34.c
El producto del ejemplo 38.c dio el acetato (1:1) del ácido (RS)-4-[2-(4-benciloxi-3-metoxifenil)-2-(4-carbamimidoilfenilamino)acetilamino]benzoico, EM-ISP: 525,1 [M+H].
Ejemplo 35
Mediante el método del ejemplo 32, el producto del ejemplo 39 dio una mezcla de ácido (RS)-y (SR)-3-[(RS)-2-(4-benciloxi-3-metoxifenil)-2-(4-carbamimidoilfenilamino)acetilamino]-3-fenilpropiónico.
\newpage
Ejemplo 36
36.1
335 mg de clorhidrato del éster metílico de la L-alanina, 1,03 ml de diisopropiletilamina y 1,06 g de hexafluorfosfato de (benzotriazol-1-iloxi)tris(dimetilamino)fosfonio, se añadieron a una solución de 777 mg del material preparado en el ejemplo 25 en 10 ml de DMF. La solución reaccionante se agitó a TA durante 2 horas y seguidamente se concentró con alto vacío. El residuo se disolvió en acetato de etilo y a continuación se lavó con solución al 10% de KHCO_{3} con ácido cítrico del 2%, agua y solución saturada de NaCl. La fase orgánica se secó con MgSO_{4} y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice. Se obtuvieron 823 mg (87%) de una mezcla 1:1 de (S)-2-[(R)-y [(S)-2-(4-benciloxi-3-metoxifenil)-2-(4-cianofenilamino)acetilamino]-propionato de metilo, en forma de espuma sólida incolora. EM-ISP: 474,3 [M+H], 496,1 [M+Na], 512,2 [M+K].
36.2
8,4 ml de una solución 1N de LiOH se añadieron a una solución enfriada a 0ºC de 792 mg del material que había sido preparado de acuerdo con el ejemplo 36.1 en 10 ml de THF. La mezcla se agitó a 0ºC durante 30 minutos y a TA durante 2 horas. El THF se separó por destilación a presión reducida. La solución acuosa que quedó se acidificó empleando HCl 1N y se formó un precipitado incoloro. Este se separó por filtración y se secó con alto vacío. Se obtuvieron 712 mg (91%) de una mezcla 1:1 de ácido (S)-2-[(R)-y -[(S)-2-(4-benciloxi-3-metoxifenil)-2-(4-cianofenilamino)acetilamino]propiónico en forma de un sólido incoloro. EM-ISN: 458,3 [M-H].
36.3
4,1 ml de trietilamina y a continuación 683 mg del material preparado de acuerdo con el ejemplo 36.2 se añadieron a una suspensión de 1,04 g de clorhidrato de hidroxilamina en 25 ml de EtOH. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante una noche y a continuación se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc/acetona/H_{2}O/HOAc 6:2:1:1). Se obtuvieron 625 mg (86%) de una mezcla 1:1 de ácido (E)- y/o (Z)-(S)-2-[(R)-y -[(S)-2-(4-benciloxi-3-metoxifenil)-2-[4-(N-hidroxicarbamimidoil)fenilamino]acetilamino]propiónico en forma de liofilizado de color rosa pálido. EM-ISP: 493,3 [M+H], 513,3 [M+Na].
Ejemplo 37
Mediante el método del ejemplo 36, el material preparado en el ejemplo 25,
37.a
y el clorhidrato de L-fenilalaninato de metilo dieron una mezcla 1:1 de (S)-2-[(R)-y -[(S)-2-(4-benciloxi-3-metoxifenil)-2-(4-cianofenilamino)acetilamino]-3-fenilpropionato de metilo, los cuales dieron una mezcla 1:1 de ácido (S)-2-[(R)-y -[(S)-2-(4-benciloxi-3-metoxifenil)-2-(4-cianofenilamino)acetilamino]-3-fenilpropiónico, de la cual, después de la separación cromatográfica se obtuvieron los dos productos:
1. Ácido (E)- y/o (Z)-(S)-2-[(R)-2-(4-benciloxi-3-metoxifenil)-2-[4-(N-hidroxicarbamimidoil)fenilamino]acetilamino]-3-fenilpropiónico y
2. Ácido (E)- y/o (Z)-(S)-2-[(S)-2-(4-benciloxi-3-metoxifenil)-2-[4-(N-hidroxicarbamimidoil)fenilamino]acetilamino]-3-fenilpropiónico,
37.b
y el clorhidrato del éster etílico de la L-tirosina dieron una mezcla 1:1 de (S)-2-[(R)-y -[(S)-2-(4-benciloxi-3-metoxifenil)-2-(4-cianofenilamino)acetilamino]-3-(4-hidroxifenil)propionato de etilo, la cual dio a su vez una mezcla 1:1 de ácido (S)-2-[(R)-y -[(S)-2-(4-benciloxi-3-metoxifenil)-2-(4-cianofenilamino)acetilamino]-3-(4-hidroxifenil)propiónico, que a su vez dio una mezcla 1:1 de ácido (E)- y/o (Z)-(S)-2-[(R)-y -[(S)-2-(4-benciloxi-3-metoxifenil)-2-[4-(N-hidroxicarbamimidoil)fenilamino)acetilamino]-3-(4-hidroxifenil)propiónico,
37.c
y el éster metílico de la L-prolina dieron una mezcla 1:1 de (S)-1-[(R)-y -[(S)-(4-benciloxi-3-metoxifenil)-(4-ciano-fenilamino)acetil]pirrolidina-2-carboxilato de metilo, la cual dio a su vez una mezcla de ácido (S)-1-[(R)-y -[(S)-(4-benciloxi-3-metoxifenil)-(4-cianofenilamino)acetil]pirrolidina-2-carboxílico, que a su vez dio una mezcla 1:1 de ácido (E)- y/o (Z)-(S)-1-[(R)-y -[(S)-(4-benciloxi-3-metoxifenil)-[4-(N-hidroxicarbamimidoil)fenilamino]acetil]pirrolidina-2-carboxílico,
\newpage
37.d
y el clorhidrato de 2-aminoisobutirato de metilo dieron el (RS)-2-[2-(4-benciloxi-3-metoxifenil)-2-(4-ciano-fenilamino)acetilamino]-2-metilpropionato de metilo, que a su vez dio el ácido (RS)-2-[2-(4-benciloxi-3-metoxifenil)-2-(4-cianofenilamino)acetilamino]-2-metilpropiónico, que a su vez dio el ácido (E)- y/o (Z)-(RS)-2-[2-(4-benciloxi-3-metoxifenil)-2-[4-(N-hidroxicarbamimidoil)fenilamino]acetilamino]-2-metilpropiónico,
37.e
y el clorhidrato del éster etílico de la N-metil-L-fenilglicina dieron una mezcla 1:1 de (S)-[[(R)-y -[[(S)-(4-benciloxi-3-metoxifenil)-(4-cianofenilamino)acetil]metilamino]fenilacetato de etilo, la cual dio a su vez una mezcla 1:1 de ácido (S)-[[(R)-y -[[(S)-(4-benciloxi-3-metoxifenil)-(4-cianofenilamino)acetil]metilamino]fenilacético, que a su vez dio una mezcla de ácido (E)- y/o (Z)-(S)-[[(R)-y -[[(S)-(4-benciloxi-3-metoxifenil)-[4-(N-hidroxicarbamimidoil)fenilamino]acetil]metilamino]fenil-acético,
37.f
y el clorhidrato del éster etílico de la beta-D,L-prolina dieron una mezcla de (RS)-y (SR)-1-[(RS)-(4-benciloxi-3-metoxifenil)-(4-cianofenilamino)acetil]pirrolidina-3-carboxilato de etilo, la cual dio a su vez una mezcla de ácido (RS)-y SR)-1-[(RS)-(4-benciloxi-3-metoxifenil)-(4-ciano-fenilamino)acetil]pirrolidina-3-carboxílico, que a su vez dio una mezcla de ácido (E)- y/o (Z)-(RS)-y -(SR)-1-[(RS)-(4-benciloxi-3-metoxifenil)-[4-(N-hidroxicarbamimidoil)fenilamino]acetil]pirrolidina-3-carboxílico,
37.g
y el clorhidrato de 1,2,3,4-tetrahidro-3-isoquinolinacarboxilato de etilo, dieron una mezcla de (RS)-y (SR)-2-[(RS)-(4-benciloxi-3-metoxifenil)-[4-ciano-fenilamino)acetil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-3-carboxilato de etilo, la cual dio a su vez una mezcla de ácido (RS)-y (SR)-2-[(RS)-(4-benciloxi-3-metoxifenil)-[4-ciano-fenilamino)acetil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-3-carboxílico, que dio a su vez una mezcla de ácido (E)- y/o (Z)-(RS)-y -(SR)-2-[(RS)-(4-benciloxi-3-metoxifenil)-[4-(N-hidroxicarbamimidoil)fenilamino]acetil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-3-carboxílico,
37.h
y el clorhidrato de 1-amino-1-ciclopentanocarboxilato de etilo dieron el (RS)-1-[2-(4-benciloxi-3-metoxifenil)-2-(4-cianofenilamino)acetilamino]ciclopentanocarboxilato de etilo, el cual dio a su vez el ácido (RS)-1-[2-(4-benciloxi-3-metoxifenil)-2-(4-ciano-fenilamino)acetilamino]ciclopentanocarboxílico, el cual dio a su vez el ácido (E)- y/o (Z)-(RS)-1-[2-(4-benciloxi-3-metoxifenil)-2-[4-(N-hidroxicarbamimidoil)-fenilamino)acetilamino]ciclopentanocarboxílico,
37.i
y el clorhidrato de \alpha,\alpha-difenilglicinato de metilo dieron el (RS)-[2-(4-benciloxi-3-metoxifenil)-2-(4-cianofenilamino)acetilamino]difenilacetato de metilo, el cual dio a su vez el ácido (RS)-[2-(4-benciloxi-3-metoxifenil)-2-(4-cianofenilamino)acetilamino]difenilacético, el cual dio a su vez el ácido (E)- y/o (Z)-(RS)-[2-(4-benciloxi-3-metoxi-fenil)-2-[4-(N-hidroxicarbamimidoil)fenilamino)acetilamino]difenilacético,
37.j
y el clorhidrato de N-\gamma-Boc-L-\alpha,\gamma-diaminobutirato de metilo dieron una mezcla 1:1 de (S)-2-[(R)-y -[(S)-2-(4-benciloxi-3-metoxifenil)-2-(4-cianofenilamino)acetilamino]-4-tert-butoxicarbonilaminobutirato de metilo, la cual dio a su vez una mezcla 1:1 de ácido (S)-2-[(R)-y -[(S)-2-(4-bencil-oxi-3-metoxifenil)-2-(4-cianofenilamino)acetilamino]-4-tert-butoxicarbonilaminobutírico, el cual dio a su vez una mezcla 1:1 de ácido (S)-2-[(R)-y -[(S)-2-(4-benciloxi-3-metoxi-fenil)-2-[4-[(E)- y/o -[(Z)-N-hidroxicarbamimidoil]fenilamino]acetilamino]-4-tert-butoxicarbonilaminobutírico,
37.k
y el clorhidrato de N-\beta-Boc-L-\alpha,\beta-diaminopropionato de metilo, dieron una mezcla 1:1 de (S)-2-[(R)-y -[(S)-2-(4-benciloxi-3-metoxifenil)-2-(4-cianofenilamino)acetilamino]-3-tert-butoxicarbonilaminopropionato de metilo, la cual dio a su vez una mezcla 1:1 de ácido (S)-2-[(R)-y -[(S)-2-(4-benciloxi-3-metoxifenil)-2-(4-cianofenilamino)acetilamino]-3-tert-butoxicarbonilaminopropiónico, el cual dio a su vez una mezcla 1:1 de ácido (S)-2-[(R)-y -[(S)-2-(4-benciloxi-3-metoxifenil)-2-[4-[(E)- y/o -[(Z)-N-hidroxicarbamimidoil]-fenilamino]acetilamino]-3-tert-butoxicarbonilaminopropiónico.
\newpage
Ejemplo 38
Mediante el método del ejemplo 36, el material preparado en el ejemplo 25,
38.a
y el 2-aminobenzoato de etilo dieron el (RS)-2-[2-(4-benciloxi-3-metoxifenil)-2-(4-cianofenilamino)acetilamino]benzoato de etilo, el cual dio a su vez el ácido (RS)-2-[2-(4-benciloxi-3-metoxifenil)-2-(4-ciano-fenilamino)acetilamino]benzoico, el cual dio a su vez el ácido (E)- y/o (Z)-(RS)-2-[2-(4-benciloxi-3-metoxifenil)-2-[4-(N-hidroxicarbamimidoil)fenilamino]acetilamino]benzoico,
38.b
y el 3-aminobenzoato de etilo dieron el (RS)-3-[2-(4-benciloxi-3-metoxifenil)-2-(4-cianofenilamino)acetilamino]benzoato de etilo, el cual dio a su vez el ácido (RS)-3-[2-(4-benciloxi-3-metoxifenil)-2-(4-cianofenil-amino)acetilamino]benzoico, el cual dio a su vez el ácido (E)- y/o (Z)-(RS)-3-[2-(4-benciloxi-3-metoxifenil)-2-[4-(N-hidroxicarbamimidoil)fenilamino]acetilamino]benzoico,
38.c
y el 4-aminobenzoato de etilo dieron el (RS)-4-[2-(4-benciloxi-3-metoxifenil)-2-(4-cianofenilamino)acetilamino]benzoato de etilo, el cual dio a su vez el ácido (RS)-4-[2-(4-benciloxi-3-metoxifenil)-2-(4-cianofenil-amino)acetilamino]benzoico, el cual dio a su vez el ácido (E)- y/o (Z)-(RS)-4-[2-(4-benciloxi-3-metoxifenil)-2-[4-(N-hidroxicarbamimidoil)fenilamino]acetilamino]benzoico.
Ejemplo 39
Mediante el método del ejemplo 36, el material preparado en el ejemplo 25 y el clorhidrato de D,L-3-amino-3-fenil-propionato de metilo dieron las mezclas de diastereómeros de los correspondientes ésteres de nitrilo, los cuales dieron a su vez los correspondientes nitril-ácidos, y finalmente una mezcla de (E)- y/o (Z)-(RS)-y -(SR)-3-[(RS)-2-(4-benciloxi-3-metoxifenil)-2-[4-(N-hidroxicarbamimidoil)fenilamino]acetilamino]-3-fenilpropiónico.
Ejemplo 40
40.a
Una suspensión de 107 mg de la mezcla de epímeros obtenida de acuerdo con el ejemplo 33.j en 3 ml de CH_{2}Cl_{2} se mezcló con 0,5 ml de ácido trifluoracético y se agitó a TA durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc/ acetona/H_{2}O/HOAc 6:2:2:4). Se obtuvieron 79 mg (85%) de una mezcla de acetato (1:1) del ácido (S)-4-amino-2-[(R)-y -[(S)-2-(4-benciloxi-3-metoxifenil)-2-(4-carbamimidoilfenilamino)acetilamino]-butírico, en forma de liofilizado de color beige.
40.b
Mediante el método del ejemplo 40.a, la mezcla de epímeros obtenida de acuerdo con el ejemplo 33.k dio una mezcla 1:1 de acetato (1:1) del ácido (S)-3-amino-2-[(R)-y -[(S)-2-(4-benciloxi-3-metoxifenil)-2-(4-carbamimidoilfenilamino)acetilamino]-propiónico, con un rendimiento del 44%, en forma de liofilizado de color beige.
Ejemplo 41
41.a
Mediante el método del ejemplo 32 y el ácido (E)- y/o (Z)-(S)-[(R)-o -[(S)-2-(4-benciloxi-3-metoxifenil)-2-[4-(N-hidroxicarbamimidoil)fenilamino]acetilamino]fenilacético se obtuvieron los siguientes compuestos:
a) Ácido (S)-[(R)-2-(4-benciloxi-3-metoxifenil)-2-(4-carbamimidoilfenilamino)acetilamino]fenilacético, y
b) Ácido (S)-[(S)-2-(4-benciloxi-3-metoxifenil)-2-(4-carbamimidoilfenilamino)acetilamino]fenilacético.
41.b
La amidoxima empleada en 41.a se preparó mediante el método del ejemplo 37 a partir del material obtenido de acuerdo con el ejemplo 25 y el éster metílico de la (S)-fenilglicina mediante los correspondientes nitril-ésteres y los correspondientes nitril-ácidos, preparados a partir de los mismos.
Ejemplo 42
42.a
Mediante el método del ejemplo 41, pero empleando el clorhidrato del éster metílico de la (R)-fenilglicina, en lugar del clorhidrato del éster metílico de la (S)-fenilglicina, se obtuvieron los dos epímeros:
1. Ácido (R)-[(R)-2-(4-benciloxi-3-metoxifenil)-2-(4-carbamimidoilfenilamino)acetilamino]fenilacético, y
2. Ácido (R)-[(S)-2-(4-benciloxi-3-metoxifenil)-2-(4-carbamimidoilfenilamino)acetilamino]fenilacético.
42.b
Mediante el método del ejemplo 41, pero empleando el di-clorhidrato del éster etílico de la p-amino-L-fenilalanina, en lugar del clorhidrato del éster metílico de la (S)-fenilglicina, se obtuvo una mezcla 1:1 de (S)-3-(4-aminofenil)-2-[(R)-y -[(S)-2-(4-benciloxi-3-metoxifenil)-2-(4-cianofenilamino)acetilamino]propionato de etilo, la cual dio a su vez
1. Una mezcla 1:1 de (E)- y/o (Z)-(S)-3-(4-aminofenil)-2-[(R)-y -[(S)-2-(4-benciloxi-3-metoxifenil)-2-[4-(N-hidroxicarbamimidoil)fenilamino]acetilamino]propionato de etilo, la cual dio a su vez,
2. Una mezcla 1:1 de acetato (1:1) de (S)-3-(4-aminofenil)-2-[(R)-y -[(S)-2-(4-benciloxi-3-metoxifenil)-2-(4-carbamimidoilfenilamino)acetilamino]propionato de etilo, el cual dio finalmente, después de la separación
cromatográfica,
3. Acetato (1:3) del ácido (S)-3-(4-aminofenil)-2-[(R)-2-(4-benciloxi-3-metoxifenil)-2-(4-carbamimidoilfenilamino)acetilamino]propiónico y
4. Acetato (1:3) del ácido (S)-3-(4-aminofenil)-2-[(S)-2-(4-benciloxi-3-metoxifenil)-2-(4-carbamimidoilfenilamino)acetilamino]propiónico, EM-ISP: 568,3 [M+H], 590,3 [M+Na].
Ejemplo 43
43.1
Mediante el método del ejemplo 26, el 3,5-dimetoxibenzaldehído, el 4-aminobenzonitrilo y el bencilisonitrilo dieron el (RS)-(4-cianofenilamino)-(3,5-dimetoxifenil)-acetato de metilo.
43.2
Mediante el método del ejemplo 25, el producto preparado según 43.1 dio el ácido (RS)-(4-cianofenilamino)-(3,5-dimetoxifenil)acético.
43.3
Mediante el método del ejemplo 41, el ácido preparado según 43.2 y el clorhidrato del éster metílico de la (S)-fenilglicina dieron, después de la separación cromatográfica de la mezcla de epímeros, los dos productos:
a) Acetato (1:1,6) del ácido (S)-[(R)-2-(4-carbamimidoilfenil-amino)-2-(3,5-dimetoxifenil)acetilamino]fenilacético y
b) Acetato (1:1,75) del ácido (S)-[(S)-2-(4-carbamimidoilfenil-amino)-2-(3,5-dimetoxifenil)acetilamino]fenilacético, EM-ISP: 463,2 [M+H].
Ejemplo 44
Mediante el método del ejemplo 26, el 3,4-dietoxibenzaldehído, el 4-aminobenzonitrilo y el bencilisonitrilo dieron el ácido (RS)-(4-cianofenilamino)-(3,4-dietoxifenil)acético.
Ejemplo 45
A una solución desgasificada de 147 mg del producto del ejemplo 47.b en 5 ml de EtOH, 5 ml de THF, 2 ml de H_{2}O y 1 ml de HOAc, se le añadió una punta de espátula de níquel Raney y se hidrogenó durante 5 horas. El catalizador se separó por filtración. El filtrado se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc/acetona/H_{2}O/HOAc 6:2:1:1). Se obtuvieron 80 mg (56%) de acetato (1:1) de (RS)-2-(4-benciloxi-3-metoxifenil)-2-(4-carbamimidoilfenilamino)-(N-[2-(3,4-dihidroxifenil)etil]acetamida en forma de liofilizado incoloro. EM-ISP: 541,2 [M+H].
Ejemplo 46
Empleando el método del ejemplo 45
46.a
El producto del ejemplo 48.a dio la (RS)-N-bencil-2-(4-benciloxi-3-metoxifenil)-2-(4-carbamimidoilfenilamino)-N-metilacetamida, EM-ISP: 509,5 [M+H],
46.b
El producto del ejemplo 48.b dio la (RS)-2-(4-benciloxi-3-metoxifenil)-2-(4-carbamimidoilfenilamino)-N-[2-(4-sulfamoilfenil)etil]acetamida, EM-ISP: 588,4 [M+H],
46.c
El producto del ejemplo 48.c dio el acetato (1:1) de la (RS)-2-(4-benciloxi-3-metoxifenil)-2-(4-carbamimidoilfenilamino)-N-(2-piridin-2-iletil)acetamida, EM-ISP: 510,3 [M+H],
46.d
El producto del ejemplo 48.d dio el acetato (1:1) de la (RS)-N-[2-(4-aminofenil)etil]-2-(4-benciloxi-3-metoxifenil)-2-(4-carbamimidoilfenilamino)acetamida, EM-ISP: 523,4 [M+H],
46.e
1. El diastereómero del ejemplo 48.e.1 dio el correspondiente acetato (1:1) de la (R)-2-(4-benciloxi-3-metoxi-fenil)-2-(4-carbamimidoilfenilamino)-N-[(R)-2-hidroxi-1-feniletil]acetamida y
2. El diastereómero del ejemplo 48.e.2 dio el correspondiente acetato (1:1) de la (S)-2-(4-benciloxi-3-metoxi-fenil)-2-(4-carbamimidoilfenilamino)-N-[(R)-2-hidroxi-1-feniletil]acetamida, EM-ISP: 525,2 [M+H],
46.f
1. El diastereómero del ejemplo 48.f.1 dio el correspondiente acetato (1:1) de la (R)-2-(4-benciloxi-3-metoxi-fenil)-2-(4-carbamimidoilfenilamino)-N-[(S)-2-hidroxi-1-feniletil]acetamida y
2. El diastereómero del ejemplo 48.f.2 dio el correspondiente acetato (1:1) de la (S)-2-(4-benciloxi-3-metoxi-fenil)-2-(4-carbamimidoilfenilamino)-N-[(S)-2-hidroxi-1-feniletil]acetamida, EM-ISP: 525,4 [M+H],
46.g
1. El diastereómero del ejemplo 48.g.1 dio el correspondiente acetato (1:1) de la (R)-2-(4-benciloxi-3-metoxi-fenil)-2-(4-carbamimidoilfenilamino)-N-[(R)-1-fenil-etil]acetamida y
2. El diastereómero del ejemplo 48.g.2 dio el correspondiente acetato (1:1) de la (S)-2-(4-benciloxi-3-metoxifenil)-2-(4-carbamimidoilfenilamino)-N-[(R)-1-fenil-etil]acetamida, EM-ISP: 509,4 [M+H],
46.h
1. El diastereómero del ejemplo 48.h.1 dio el correspondiente acetato (1:1) de la (R)-2-(4-benciloxi-3-metoxi-fenil)-2-(4-carbamimidoilfenilamino)-N-[(S)-1-fenil-etil]acetamida y
3. El diastereómero del ejemplo 48.h.2 dio el correspondiente acetato (1:1) de la (S)-2-(4-benciloxi-3-metoxi-fenil)-2-(4-carbamimidoilfenilamino)-N-[(S)-1-fenil-etil]acetamida, EM-ISP: 509,4 [M+H].
Ejemplo 47
47.a
Mediante el método del ejemplo 36.1, 388 mg de producto del ejemplo 25 y 184 mg de 3-hidroxitiramina dieron 323 mg (62%) de (RS)-2-(4-benciloxi-3-metoxifenil)-2-(4-cianofenilamino)-N-[2-(3,4-dihidroxifenil)etil]acetamida, en forma de espuma sólida incolora. EM-ISN: 522,1 [M-H].
\newpage
47.b
Mediante el método del ejemplo 36.3, 258 mg del producto obtenido de acuerdo con el ejemplo 47.a dieron 222 mg (81%) de (RS)-2-(4-benciloxi-3-metoxifenil)-2-(4-cianofenil-amino)-N-[2-(3,4-dihidroxifenil)etil]-acetamida en forma de polvo incoloro. EM-ISP: 557,2 [M+H].
Ejemplo 48
Mediante el método del procedimiento descrito en los ejemplos 36.1 y 36.3, se prepararon los siguientes compuestos:
A partir del producto del ejemplo 25,
48.a
y la N-bencilmetilamina, mediante el producto intermedio (RS)-N-bencil-2-(4-benciloxi-3-metoxifenil)-2-(4-cianofenilamino)-N-metilacetamida, la (E)- y/o (Z)-(RS)-N-bencil-2-(4-benciloxi-3-metoxifenil)-2-[4-(N-hidroxicarbamimidoil)fenilamino]-N-metil]acetamida,
48.b
y la 4-(2-aminoetil)bencenosulfonamida, mediante el producto intermedio (RS)-2-(4-benciloxi-3-metoxifenil)-2-(4-cianofenilamino)-N-[2-(4-sulfamoilfenil)etil]acetamida, la (E)- y/o (Z)-(RS)-2-(4-benciloxi-3-metoxifenil)-2-[4-(N-hidroxicarbamimidoil)fenilamino]-N-[2-(4-sulfamoilfenil)-etil]acetamida,
48.c
y la 2-(2-aminoetil)piridina, mediante el producto intermedio (RS)-2-(4-benciloxi-3-metoxifenil)-2-(4-cianofenilamino)-N-(2-piridin-2-iletil)acetamida, la (E)- y/o (Z)-(RS)-2-(4-benciloxi-3-metoxifenil)-2-[4-(N-hidroxi-carbamimidoil)fenilamino]-N-(2-piridin-2-iletil)acetamida,
48.d
y la 4-nitrofenetilamina, mediante el producto intermedio (RS)-2-(4-benciloxi-3-metoxifenil)-2-(4-cianofenilamino)-N-[2-(4-nitrofenil)etil]acetamida, la (E)- y/o (Z)-(RS)-2-(4-benciloxi-3-metoxifenil)-2-[4-(N-hidroxicarbamimidoil)fenilamino]-N-[2-(4-nitrofenil)etil]acetamida,
48.e
y el (R)-fenilglicinol, después de la separación cromatográfica, los dos diastereómeros (R)-2-(4-benciloxi-3-metoxifenil)-2-(4-cianofenilamino)-N-[(R)-2-hidroxi-1-feniletil]acetamida y (S)-2-(4-benciloxi-3-metoxifenil)-2-(4-cianofenilamino)-N-[(R)-2-hidroxi-1-feniletil]acetamida;
1. El primer diastereómero dio la (E)- y/o (Z)-(R)-2-(4-benciloxi-3-metoxifenil)-2-[4-(N-hidroxicarbamimidoil)-fenilamino)-N-[(R)-2-hidroxi-1-feniletil]acetamida y
2. El segundo diastereómero dio la (E)- y/o (Z)-(S)-2-(4-benciloxi-3-metoxifenil)-2-[4-(N-hidroxicarbamimidoil)-fenilamino]-N-[(R)-2-hidroxi-1-feniletil]acetamida,
48.f
y el (S)-fenilglicinol, después de la separación cromatográfica, los dos diastereómeros (R)-2-(4-benciloxi-3-metoxifenil)-2-(4-cianofenilamino)-N-[(S)-2-hidroxi-1-feniletil]acetamida y (S)-2-(4-benciloxi-3-metoxifenil)-2-(4-cianofenilamino)-N-[(S)-2-hidroxi-1-feniletil]acetamida;
1. El primer diastereómero dio la (E)- y/o (Z)-(R)-2-(4-benciloxi-3-metoxifenil)-2-[4-(N-hidroxicarbamimidoil)-fenilamino)-N-[(S)-2-hidroxi-1-feniletil]acetamida, y
2. El segundo diastereómero dio la (E)- y/o (Z)-(S)-2-(4-benciloxi-3-metoxifenil)-2-[4-(N-hidroxicarbamimidoil)-fenilamino]-N-[(S)-2-hidroxi-1-feniletil]acetamida,
48.g
y la (R)-1-feniletilamina, después de la separación cromatográfica, los dos diastereómeros
1. (E)- y/o (Z)-(R)-2-(4-benciloxi-3-metoxifenil)-2-[4-(N-hidroxicarbamimidoil)fenilamino)-N-[(R)-1-feniletil]acetamida y
2. (E)-y/o (Z)-(S)-2-(4-benciloxi-3-metoxifenil)-2-[4-(N-hidroxicarbamimidoil)fenilamino]-N-[(R)-1-feniletil]acetamida,
48.h
y la (S)-1-feniletilamina, después de la separación cromatográfica, los dos diastereómeros (R)-2-(4-benciloxi-3-metoxifenil)-2-(4-cianofenilamino)-N-[(S)-1-feniletil] acetamida y (S)-2-(4-benciloxi-3-metoxifenil)-2-(4-ciano-fenilamino)-N-[(S)-1-feniletil]acetamida;
1. El primer diastereómero dio la (E)- y/o (Z)-(R)-2-(4-benciloxi-3-metoxifenil)-2-[4-(N-hidroxicarbamimidoil)-fenilamino)-N-[(S)-1-feniletil]acetamida y
2. El segundo diastereómero dio la (E)- y/o (Z)-(S)-2-(4-benciloxi-3-metoxifenil)-2-[4-(N-hidroxicarbamimidoil)-fenilamino]-N-[(S)-1-feniletil]acetamida.
Ejemplo 49
Mediante el método del ejemplo 45
49.a
el producto del ejemplo 50.2 dio el acetato (1:1,5) de (RS)-N-[2-[bencilcarbamoil-(4-carbamimidoilfenilamino)metil]-5-benciloxi-4-metoxifenil]benzamida en forma de sólido incoloro,
49.b
el producto del ejemplo 51.a dio el acetato (1:1,3) de (RS)-[2-[bencilcarbamoil-(4-carbamimidoilfenilamino)metil]-5-benciloxi-4-metoxifenil]carbamato de metilo en forma de sólido incoloro,
49.c
el producto del ejemplo 51.b dio el acetato (1:1) de (RS)-2-(2-acetilamino-4-benciloxi-5-metoxifenil)-N-bencil-2-(4-carbamimidoilfenilamino)acetamida en forma de sólido incoloro,
49.d
el producto del ejemplo 51.c dio el acetato (1:1) de (RS)-N-bencil-2-(4-benciloxi-5-metoxi-2-fenilacetilaminofenil)-2-(4-carbamimidoilfenilamino)acetamida en forma de sólido de color pardo débil,
49.e
el producto del ejemplo 52.3 dio el acetato (1:1) de (RS)-N-bencil-2-(4-carbamimidoilfenilamino)-2-(4,5-dimetoxi-2-fenilacetilaminofenil)acetamida en forma de sólido incoloro,
49.f el producto del ejemplo 53.a dio el acetato (1:1) de (RS)-[2-[bencilcarbamoil-(4-carbamimidoilfenilamino)metil]-4,5-dimetoxifenil]carbamato de metilo en forma de sólido de color pardo débil,
49.g
el producto del ejemplo 53.b dio el acetato (1:1) de (RS)-N-[2-[bencilcarbamoil-(4-carbamimidoilfenilamino)metil]-4,5-dimetoxifenil]benzamida en forma de sólido incoloro, EM-ISP: 538,3 [M+H],
49.h
el producto del ejemplo 54.3 dio el acetato (1:1) de (RS)-N-[2-[bencilcarbamoil-(4-carbamimidoilfenilamino)metil]-4-metoxifenil]benzamida en forma de liofilizado incoloro, EM-ISP: 508,3 [M+H],
49.i
el producto del ejemplo 55 dio el acetato (1:1) de (RS)-2-(2-bencenosulfonilamino-5-metoxifenil)-N-bencil-2-(4-carbamimidoilfenilamino)acetamida en forma de liofilizado incoloro, EM-ISP: 544,1 [M+H].
\newpage
Ejemplo 50
50.1
0,26 ml de diisopropiletilamina y 0,08 ml de cloruro de benzoílo se añadieron a una solución de 300 mg del nitrilo obtenido de acuerdo con el ejemplo 27 en 10 ml de THF. La solución reaccionante se agitó a TA durante 3 horas. A continuación se separó el THF por destilación a presión reducida. El residuo se recogió en CH_{2}Cl_{2} y se lavó con solución saturada de NaCl. La fase orgánica se secó con Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se cristalizó en ciclohexano/tolueno/acetona. Se obtuvieron 288 mg (79%) de (RS)-N-{2-[bencilcarbamoil-(4-cianofenilamino)metil]-5-benciloxi-4-metoxifenil}benzamida, en forma de sólido de color pardo débil.
50.2
Mediante el método del ejemplo 36.3, 280 mg del material preparado más arriba dieron 254 mg (86%) de (RS)-N-(2-{bencilcarbamoil-[4-(N-hidroxicarbamimidoil)fenil-amino]metil}-5-benciloxi-4-metoxifenil)benzamida, en forma de sólido de color pardo débil.
Ejemplo 51
Mediante el método del ejemplo 50.1, el producto del ejemplo 27 y
51.a
el cloroformiato de metilo dieron el (RS)-(2-{bencilcarbamoil-[4-(N-hidroxicarbamimidoil)fenilamino]metil}-5-benciloxi-4-metoxifenil)carbamato de metilo,
51.b
el cloruro de acetilo dieron el (E)- y/o (Z)-(RS)-2-(2-acetilamino-4-benciloxi-5-metoxifenil)-N-bencil-2-[4-(N-hidroxicarbamimidoil)fenilamino]acetamida,
51.c
el cloruro de fenilacetilo dieron el (E)- y/o (Z)-(RS)-N-bencil-2-(4-benciloxi-5-metoxi-2-fenilacetilaminofenil)-2-[4-(N-hidroxicarbamimidoil)fenilamino]acetamida.
Ejemplo 52
52.1
Mediante el método del ejemplo 16 y partiendo del aldehído 6-nitroverátrico, 4-aminobenzonitrilo y bencilisonitrilo se obtuvo la (RS)-N-bencil-2-(4-cianofenilamino)-2-[4,5-dimetoxi-2-nitrofenil)acetamida con un rendimiento del 10% en forma de cristales de color amarillo.
52.2 Mediante el método del ejemplo 27, el compuesto nitro preparado en 52.1 dio la (RS)-2-(2-amino-4,5-dimetoxifenil)-N-bencil-2-(4-cianofenilamino)acetamida con un rendimiento del 25%. Cristales de color ligeramente gris.
52.3
Mediante el método del ejemplo 50, el compuesto anilina preparado más arriba y el cloruro de fenilacetilo dieron la (E)- y/o (Z)-(RS)-N-bencil-2-(4,5-dimetoxi-2-fenilacetilamino-fenil)-2-[4-(N-hidroxicarbamimidoil)fenilamino]acetamida.
Ejemplo 53
Mediante el método del ejemplo 50, el compuesto de anilina preparado en 52.2 y:
53.a
el cloroformiato de metilo dieron el (E)- y/o (Z)-(RS)-[2-[bencilcarbamoil-[4-(N-hidroxicarbamimidoil)fenilamino]metil]-4,5-dimetoxifenil]carbamato de metilo,
53.b
el cloruro de benzoílo dieron el (E)- y/o (Z)-(RS)-N-[2-[bencilcarbamoil-[4-(N-hidroxicarbamimidoil)fenilamino]metil]-4,5-dimetoxifenil]benzamida.
Ejemplo 54
54.1
Mediante el método del ejemplo 16 y partiendo del aldehído 6-nitroverátrico, 4-aminobenzonitrilo y bencilisonitrilo se obtuvo la (RS)-N-bencil-2-(4-cianofenilamino)-2-(5-metoxi-2-nitrofenil)acetamida con un rendimiento del 24%. Cristales de color amarillo.
54.2
Mediante el método del ejemplo 27, el compuesto nitro preparado más arriba dio la (RS)-N-bencil-2-(4-ciano-fenilamino)-2-(2-amino-5-metoxifenil)acetamida con un rendimiento del 79%. EM-ISP: 387,1 [M+H], 409,2 [M+Na].
54.3
Mediante el método del ejemplo 50, el nitrilo obtenido en el ejemplo 54.2 y el cloruro de benzoílo dieron la (E)- y/o (Z)-(RS)-N-[2-[bencilcarbamoil-[4-(N-hidroxicarbamimidoil)fenilamino]metil]-4-metoxifenil]benzamida.
Ejemplo 55
Mediante el método del ejemplo 50, el nitrilo obtenido en el ejemplo 54.2 y el cloruro de fenilsulfonilo dieron la (E)- y/o (Z)-(RS)-2-(2-bencenosulfonilamino-5-metoxifenil)-N-bencil-2-[4-(N-hidroxicarbamimidoil)fenilamino]acetamida.
Ejemplo 56
56.1
Mediante el método del ejemplo 36.1, el material obtenido de acuerdo con el ejemplo 27 y el ácido metoxiacético, dieron la ( RS)-N-bencil-2-[4-benciloxi-5-metoxi-2-(2-metoxi-acetilamino)-fenil]-2-(4-cianofenilamino)acetamida con un rendimiento del 66%. Sólido.
56.2
Mediante el método del ejemplo 36.3, el nitrilo preparado en el ejemplo 56.1 se hizo reaccionar con un rendimiento del 81% obteniéndose la (RS)-N-bencil-2-[4-benciloxi-5-metoxi-2-(2-metoxiacetilamino)fenil]-2-[4-(N-hidroxicarbamimidoil)fenilamino]acetamida. Sólido de color pardo débil.
56.3 Mediante el método del ejemplo 45, la amidoxima obtenida en el ejemplo 56.2 se redujo a clorhidrato (1:2) de (RS)-N-bencil-2-[4-benciloxi-5-metoxi-2-(2-metoxiacetilamino)fenil]-2-(4-carbamimidoilfenilamino)acetamida.
Ejemplo 57
57.1
Mediante el método del ejemplo 36.1, el producto del ejemplo 27 y la N-Boc-glicina dieron el (RS)-({2-[bencilcarbamoil-(4-cianofenilamino)metil]-5-benciloxi-4-metoxifenilcarbamoil}metil)carbamato de tert-butilo con un rendimiento del 65%.
57.2
El producto obtenido más arriba se hizo reaccionar mediante el método del ejemplo 36.3 para dar el (RS)-[(2-{bencilcarbamoil-[4-(hidroxicarbamimidoil)fenilamino]metil}-5-benciloxi-4-metoxifenilcarbamoil)metil]carbamato de tert-butilo con un rendimiento del 65%. Sólido de color pardo débil.
57.3
Una solución de 170 mg de la amidoxima obtenida de acuerdo con el ejemplo 57.2 en 10 ml de EtOH se mezcló con una punta de espátula de níquel Raney y unas pocas gotas de ácido acético. La mezcla se hidrogenó a continuación durante 2 horas y seguidamente se separó por filtración del catalizador. El filtrado se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía con gel de sílice (EtOAc/acetona/H_{2}O/HOAc 6:2:1:1). Las fracciones del producto se concentraron. El residuo se disolvió en CH_{2}Cl_{2}, se mezcló con 5 ml de ácido trifluoracético y se agitó a 0ºC durante 3 horas. A continuación, se concentró la mezcla a presión reducida. El residuo se cristalizó en Et_{2}O. Se obtuvieron 107 mg (76%) de trifluoracetato (1:2) de (RS)-2-[2-(2-aminoacetilamino)-4-benciloxi-5-metoxifenil]-N-bencil-2-(4-carbamimidoil-fenilamino)acetamida en forma de sólido de color pardo débil.
Ejemplo 58
Mediante el método del ejemplo 45:
58.a
el producto obtenido en el ejemplo 59.5 dio el acetato (1:1) del ácido (RS)-3-[2-[bencilcarbamoil-(4-carbamimidoilfenilamino)metil]-4,5-dimetoxifenoximetil]benzoico, EM-ISP: 569,3 [M+H],
58.b
el producto obtenido en el ejemplo 60.a dio el acetato (1:1) del ácido (RS)-[2-[bencilcarbamoil-(4-carbamimidoil-fenilamino)metil]-4,5-dimetoxifenoxi]acético,
58.c
el producto obtenido en el ejemplo 60.b dio el acetato (1:1) del ácido (RS)-4-[2-[bencilcarbamoil-(4-carbamimidoilfenilamino)metil]-4,5-dimetoxifenoximetil]benzoico, EM-ISP: 569,3 [M+H],
58.d
el producto obtenido en el ejemplo 60.c dio el ácido (RS)-4-[2-[bencilcarbamoil-(4-carbamimidoilfenilamino)metil]-4,5-dimetoxifenoxi]butírico,
58.e
el producto obtenido en el ejemplo 61 dio el ácido (RS)-[2-[bencilcarbamoil-(4-carbamimidoilfenilamino)metil]-4-metoxifenoxi]acético, EM-ISP: 463,2 [M+H],
58.f
el producto obtenido en el ejemplo 62 dio el acetato (1:0,5) del ácido (RS)-[2-[bencilcarbamoil-(4-carbamimidoilfenilamino)metil]-4,6-dimetilfenoxi]acético, EM-ISP: 461,3 [M+H], 483,4 [M+Na].
Ejemplo 59
59.1
1,18 g de 4-aminobenzonitrilo y 1,22 ml de bencil-isonitrilo se añadieron a una solución de 2,78 mg de 2-benciloxi-4,5-dimetoxibenzaldehído en 36 ml de THF y 4 ml de H_{2}O. La mezcla se agitó a TA durante 5 minutos y a continuación se mezcló con 2,85 g de ácido p-toluenosulfónico. La solución reaccionante se agitó a TA durante 24 horas y a continuación se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en CH_{2}Cl_{2} y a continuación se lavó con solución saturada de NaHCO_{3} y solución saturada de NaCl. La fase orgánica se secó con Na_{2}SO_{4}, se separó por filtración y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (tolueno/acetona 9:1). Se obtuvieron 2,13 g (42%) de (RS)-N-bencil-2-(2-benciloxi-4,5-dimetoxifenil)-2-(4-cianofenilamino)acetamida, en forma de sólido de color amarillo débil.
59.2
Una solución de 1,4 g del material obtenido en 59.1 en 140 ml de EtOH se mezcló con 420 mg de Pdal 10% sobre C y se hidrogenó durante 5 horas, durante las cuales se formó un precipitado incoloro. Este se redisolvió mediante la adición de 75 ml de dioxano. A continuación, se eliminó el catalizador por filtración. El filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se cristalizó en EtOH. Se obtuvieron 907 mg (79%) de (RS)-N-bencil-2-(4-cianofenilamino)-2-(2-hidroxi-4,5-dimetoxifenil)acetamida, en forma de cristales incoloros.
59.3
Una solución de 418 mg del material obtenido en 59.2 en 30 ml de acetona se mezcló con 415 mg de K_{2}CO_{3} y 252 mg de 3-bromometilbenzoato de metilo. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 3 horas y a continuación se filtró. El filtrado se concentró. El residuo se recogió en CH_{2}Cl_{2} y se lavó con H_{2}O. La fase orgánica se secó con Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc/hexano 2:3). Se obtuvieron 365 mg (65%) de (RS)-3-[2-[bencilcarbamoil-(4-cianofenilamino)-metil]-4,5-dimetoxifenoximetil]benzoato de metilo en forma de sólido incoloro.
59.4
Mediante el método del ejemplo 36.2, el material obtenido en 59.3 dio el ácido (RS)-3-[2-[bencilcarbamoil-(4-cianofenilamino)-metil]-4,5-dimetoxifenoximetil]benzoico, con un rendimiento cuantitativo. Sólido incoloro.
59.5
Mediante el método del ejemplo 36.3, el material obtenido de acuerdo con 59.4 dio el ácido (E)- y/o (Z)-(RS)-3-[2-[bencilcarbamoil-[4-(N-hidroxicarbamimidoil)fenilamino]metil]-4,5-dimetoxifenoximetil]benzoico, con un rendimiento del 70%. Sólido incoloro.
Ejemplo 60
Mediante los métodos de los ejemplos 59.3-59.5, el material obtenido de acuerdo con el ejemplo 59.2 y
60.a
el bromoacetato de etilo dieron por intermedio de los nitrilos (RS)-[2-[bencilcarbamoil-(4-cianofenilamino)metil]-4,5-dimetoxifenoxi]acetato de etilo y ácido (RS)-[2-[bencilcarbamoil-(4-cianofenilamino)metil]-4,5-dimetoxifenoxi]acético, el ácido (E)- y/o (Z)-(RS)-[2-[bencilcarbamoil-[4-(N-hidroxicarbamimidoil)fenilamino]metil]-4,5-dimetoxifenoxi]acético,
60.b
el 4-bromoetilbenzoato de metilo dieron por intermedio de los nitrilos (RS)-4-[2-[bencilcarbamoil-(4-cianofenilamino)metil]-4,5-dimetoxifenoximetil]benzoato de metilo y ácido (RS)-4-[2-[bencilcarbamoil-(4-cianofenilamino)metil]-4,5-dimetoxifenoximetil]benzoico, el ácido (E)-y/o (Z)-(RS)-4-[2-[bencilcarbamoil-[4-(N-hidroxicarbamimidoil)fenilamino]metil]-4,5-dimetoxifenoximetil]benzoico,
60.c
el 4-bromobutirato de etilo dieron por intermedio de los nitrilos (RS)-4-[2-[bencilcarbamoil-(4-cianofenilamino)metil]-4,5-dimetoxifenoxi]butirato de etilo y ácido (RS)-4-[2-[bencil-carbamoil-(4-cianofenilamino)metil]-4,5-dimetoxifenoxi]butírico, el ácido (E)- y/o (Z)-(RS)-4-[2-[bencilcarbamoil-[4-(N-hidroxicarbamimidoil)fenilamino]metil]-4,5-dimetoxifenoxi]butírico.
Ejemplo 61
Mediante el método del ejemplo 60, la (RS)-N-bencil-2-(4-cianofenilamino)-2-(2-hidroxi-5-metoxifenil)acetamida y el bromoacetato de etilo dieron por intermedio de los nitrilos (RS)-[2-[bencilcarbamoil-(4-cianofenilamino)metil]-4-metoxifenoxi]acetato de etilo y ácido (RS)-[2-[bencilcarbamoil-(4-cianofenilamino)metil]-4-metoxifenoxi]acético, el ácido (E)- y/o (Z)-(RS)-[2-[bencilcarbamoil-[4-(N-hidroxicarbamimidoil)fenilamino]metil]-4-metoxifenoxi]acético.
El material de partida se preparó como sigue:
61.1
Una solución de 30 g de 2-hidroxi-5-metoxibenzaldehído en 200 ml de acetona se mezcló con 51,2 ml de bromuro de alilo y 81,75 g de K_{2}CO_{3} y se calentó a reflujo durante 2 horas. A continuación, se filtró la mezcla de reacción. El filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se recogió en CH_{2}Cl_{2} y se lavó con H_{2}O. Las fases orgánicas se secaron con Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se destiló con alto vacío. Se obtuvieron 24,5 g (65%) de 2-aliloxi-5-metoxibenzaldehído en forma de aceite de color verde débil.
61.2
Mediante el método del ejemplo 59.1, el aldehído obtenido más arriba, el 4-aminobenzonitrilo y el bencilisonitrilo dieron la (RS)-[2-(2-aliloxi-5-metoxifenil)-N-bencil-2-(4-cianofenilamino)acetamida, con un rendimiento del 35%. EM-ISP: 428,3 [M+H], 450,1 [M+Na].
61.3
Una solución de 4,6 g del nitrilo obtenido más arriba en 140 ml de THF se mezcló con 249 mg de tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0). La mezcla se agitó a TA durante 10 minutos, y a continuación se añadieron 626 mg de NaBH_{4} poco a poco. La mezcla se agitó a TA durante 2 horas y seguidamente se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en EtOAc y se lavó con H_{2}O. La fase orgánica se secó con Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en CH_{2}Cl_{2}/EtOAc 9:1 y se decoloró con carbón activo. A continuación, el producto se cristalizó en Et_{2}O/CH_{2}Cl_{2}. Se obtuvieron 3,22 g (77%) de (RS)-N-bencil-2-(4-cianofenil-amino)-2-(2-hidroxi-5-metoxifenil)acetamida, en forma de sólido cristalino de color pardo débil. EM-ISN: 386,1 [M-H].
\newpage
Ejemplo 62
Mediante el método del ejemplo 60, la (RS)-N-bencil-2-(4-cianofenilamino)-2-(2-hidroxi-3,5-dimetilfenil)-acetamida y el bromoacetato de etilo dieron el (RS)-[2-[bencil-carbamoil-(4-cianofenilamino)metil]-4,6-dimetilfenoxi]acetato de etilo, con el que a su vez se obtuvo el ácido (E)- y/o (Z)-(RS)-[2-[bencilcarbamoil-[4-(N-hidroxicarbamimidoil)fenilamino]metil]-4,6-dimetilfenoxi]acético.
El material de partida se preparó mediante el método del ejemplo 16 a partir del 3,5-dimetil-2-hidroxibenzaldehído (G. Casiraghi y col., J. Chem. Soc. (1980), 1862), 4-amino-benzonitrilo y bencilisonitrilo.
Ejemplo 63
63.1
Una solución de 1,04 g del nitrilo obtenido en el ejemplo 59.2, 0,35 ml de (S)-lactato de metilo y 785 mg de trifenilfosfina en 75 ml de THF se mezcló con 0,475 ml de azodicarboxilato de dietilo y se agitó a TA durante 4 horas. A continuación se separó el THF por destilación a presión reducida. El residuo se recogió en EtOAc y se lavó con solución saturada de NaCl. La fase orgánica se secó con MgSO_{4}, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}/EtOAc 9:1). Se obtuvieron 1,145 g (88%) de una mezcla 1:1 de (R)-2-[2-[(R)-y -[(S)-bencilcarbamoil-(4-cianofenilamino)metil]-4,5-dimetoxifenoxi]propionato de etilo en forma de espuma de color amarillo. EM-ISP: 518,2 [M+H], 540,3 [M+Na].
63.2
Mediante el método del ejemplo 36.2, el éster preparado más arriba dio, después de la separación cromatográfica sobre gel de sílice, los dos diastereómeros ácido (R)-2-[2-[(R)-bencilcarbamoil-(4-cianofenilamino)metil]-4,5-dimetoxifenoxi]propiónico, y ácido (R)-2-[2-[(S)-bencilcarbamoil-(4-cianofenilamino)metil]-4,5-dimetoxifenoxi]propiónico, con un rendimiento del 49%, ambos en forma de resina de color amarillo pálido. EM-ISP: 490,3 [M+H], 512,3 [M+Na].
63.3
Mediante el método del ejemplo 36.3, el primero de los diastereómeros obtenidos más arriba, dio el
a) ácido (E)- y/o (Z)-(R)-2-[2-[(R)-bencilcarbamoil-[4-(N-hidroxicarbamimidoil)fenilamino)metil]-4,5-dimetoxifenoxi]propiónico y el segundo de los diastereómeros obtenidos más arriba dio el
b) ácido (E)- y/o (Z)-(R)-2-[2-[(S)-bencilcarbamoil-[4-(N-hidroxicarbamimidoil)fenilamino]metil]-4,5-dimetoxifenoxi]propiónico, ambos en forma de polvo incoloro. EM-ISP: 523,2 [M+H], 545,2 [M+Na], 567,2 [M+2Na].
63.4
Mediante el método del ejemplo 33, las respectivas amidoximas diastereoméricas del ejemplo 63.3 dieron las amidinas:
a) acetato (1:1) del ácido (R)-2-[2-[(R)-bencilcarbamoil-(4-carbamimidoil-fenilamino)metil]-4,5-dimetoxifenoxi]propiónico y
c) acetato (1:1) del ácido (R)-2-[2-[(S)-bencilcarbamoil-(4-carbamimidoil-fenilamino)metil]-4,5-dimetoxifenoxi]propiónico, EM-ISP: 507,4 [M+H].
Ejemplo 64
64.1
Mediante el método de los ejemplos 63.1-63.3, el material obtenido en el ejemplo 59.2 y el (R)-lactato de etilo, dieron, por intermedio de la mezcla de epímeros del correspondiente nitrilo éster, los dos nitril-ácidos diastereoméricos, los cuales dieron a su vez los correspondientes epímeros
a) ácido (E)- y/o (Z)-(S)-2-[2-[(R)-bencilcarbamoil-[4-(N-hidroxicarbamimidoil)fenilamino]metil]-4,5-dimetoxifenoxi]propiónico y
b) ácido (E)- y/o (Z)-(S)-2-[2-[(S)-bencilcarbamoil-[4-(N-hidroxicarbamimidoil)fenilamino]metil]-4,5-dimetoxifenoxi]propiónico, ambos en forma de liofilizados incoloros.
\newpage
64.2
Mediante el método del ejemplo 33, las amidoximas obtenidas más arriba, dieron las correspondientes amidinas
a) ácido (S)-2-[2-[(R)-bencilcarbamoil-(4-carbamimidoil)fenilamino)metil]-4,5-dimetoxifenoxi]propiónico y
b) ácido (S)-2-[2-[(S)-bencilcarbamoil-(4-carbamimidoil)fenilamino)metil]-4,5-dimetoxifenoxi]propiónico, ambos en forma de liofilizados incoloros. EM-ISP: 507,4 [M+H], 529,2 [M+Na].
Ejemplo 65
Mediante el método del ejemplo 45,
65.a
el producto del ejemplo 66.4 dio el ácido (RS)-3-{4-[bencilcarbamoil-(4-carbamimidoilfenilamino)metil]-2-metoxifenoxi}benzoico, con un rendimiento del 44%. Sólido incoloro, EM-ISP: 525,2 [M+H],
65.b
el producto del ejemplo 67.a dio el ácido (RS)-2-{4-[bencilcarbamoil-(4-carbamimidoilfenilamino)metil]-2-metoxifenoxi}benzoico, EM-ISP: 525,2 [M+H],
65.c
el producto del ejemplo 67.b dio el ácido (RS)-4-{4-[bencilcarbamoil-(4-carbamimidoilfenilamino)metil]-2-metoxifenoxi}benzoico. Sólido de color pardo débil. EM-ISP: 525,2 [M+H].
Ejemplo 66
66.1
Una solución de 3 g de vainillina, 11 g de 3-yodo-benzoato de etilo y 2,9 g de Cu_{2}O en 5 ml de dimetilacetamida, se calentó a 165ºC durante 24 horas. Se dejó que la mezcla se enfriara a TA y se filtró. Se concentró el filtrado con alto vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc/hexano 3:7). Se obtuvieron 1,93 g (32%) de 3-(4-formil-2-metoxifenoxi)benzoato de etilo, en forma de aceite de color pardo débil.
66.2
Mediante el método del ejemplo 59.1, el aldehído obtenido más arriba dio el (RS)-3-{4-[bencilcarbamoil-(4-cianofenilamino)metil]-2-metoxifenoxi}benzoato de etilo, con un rendimiento del 58%. Sólido incoloro.
66.3
Mediante el método del ejemplo 36.2, el nitril-éster obtenido más arriba dio el ácido (RS)-3-{4-[bencil-carbamoil-(4-cianofenilamino)metil]-2-metoxifenoxi}benzoico, con un rendimiento del 51%. Sólido incoloro. EM-ISN: 506,2 [M-H].
66.4
Mediante el método del ejemplo 36.3, el nitril-ácido obtenido más arriba dio el ácido (RS)-3-(4-{bencilcarbamoil-[4-(N-hidroxicarbamimidoil)fenilamino]metil}-2-metoxifenoxi)benzoico, con un rendimiento del 94%. Sólido incoloro. EM-ISP: 541,2 [M+H], 563,3 [M+Na].
Ejemplo 67
Mediante el método del ejemplo 66
67.a
y empleando el 2-yodobenzoato de metilo en lugar del 3-yodobenzoato de metilo, pasando por los correspondientes productos intermedios 4-(2-carbometoxi)fenoxi-3-metoxibenzaldehído, (RS)-2-[4-[bencilcarbamoil-(4-cianofenilamino)metil]-2-metoxifenoxi]benzoato de metilo y el ácido (RS)-2-{4-[bencilcarbamoil-(4-cianofenilamino)metil]-2-metoxifenoxi}benzoico, se obtuvo el ácido (RS)-2-(4-{bencilcarbamoil-[4-(N-hidroxicarbamimidoil)fenilamino]metil}-2-metoxifenoxi)benzoico.
\newpage
67.b
y empleando el 4-yodobenzoato de metilo en lugar del 3-yodobenzoato de etilo, pasando por los correspondientes productos intermedios 4-(4-formil-2-metoxifenoxi)benzoato de metilo, (RS)-4-{4-[bencilcarbamoil-(4-cianofenilamino)metil]-2-metoxifenoxi}benzoato de metilo y el ácido (RS)-4-{4-[bencilcarbamoil-(4-cianofenilamino)metil]-2-metoxifenoxi}benzoico, se obtuvo el ácido (RS)-4-{4-{bencilcarbamoil-[4-(N-hidroxicarbamimidoil)fenilamino]metil}-2-metoxifenoxi}benzoico.
Ejemplo 68
Mediante el método de los ejemplos 66.2 - 66.4, el 5-formil-2,3-dimetoxibenzoato de metilo (F.Y. Wu, D.L. Brink, J. Agric. Food Chem. (1977), 25, 692), pasando por el producto intermedio (RS)-5-[bencilcarbamoil-(4-cianofenil-amino)metil]-2,3-dimetoxibenzoato de metilo, dio
a) (RS)-5-{bencilcarbamoil-[4-(N-hidroxicarbamimidoil)fenilamino]metil}-2,3-dimetoxibenzoato de metilo y
b) (RS)-5-[bencilcarbamoil-(4-carbamimidoilfenilamino)metil]-2,3-dimetoxibenzoato de metilo y
c) ácido (RS)-5-[bencilcarbamoil-(4-carbamimidoilfenilamino)metil]-2,3-dimetoxibenzoico. Sólido de color pardo débil.
Ejemplo 69
69.1
Mediante el método del ejemplo 59.1, el aldehído 6-bromoverátrico, 4-aminobenzonitrilo y bencilisonitrilo dieron la (RS)-N-bencil-2-(2-bromo-4,5-dimetoxifenil)-2-(4-ciano-fenilamino)acetamida, con un rendimiento del 47%. Sólido incoloro.
69.2
Una solución de 2,4 g del nitrilo obtenido en el ejemplo 69.1 en 10 ml de dimetilacetamida se mezcló con 0,41 ml de ácido acrílico, 1,51 ml de trietilamina, 22 mg de acetato de paladio y 122 mg de tri-o-tolilfosfina y se calentó a 120ºC durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua, el pH se ajustó a 1 empleando HCl 1N y a continuación se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en MeOH y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se agitó en Et_{2}O. El sólido se separó por filtración y se secó con alto vacío. Se obtuvieron 1,71 g (73%) del ácido (E)-(RS)-3-[2-[bencilcarbamoil-(4-cianofenilamino)metil]-4,5-dimetoxifenil]acrílico, en forma de sólido de color beige.
69.3
Una solución de 236 mg del nitrilo obtenido más arriba en 2 ml de EtOH y 3 ml de THF, se mezclaron con 5 ml de HCl 1N y 106 mg de Pd al 10% sobre C y se hidrogenó durante 2 horas. La mezcla de reacción se filtró. El filtrado se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se secó con MgSO_{4} y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice. Se obtuvieron 44 mg (18%) del ácido (RS)-3-[2-[bencilcarbamoil-(4-cianofenilamino)metil]-4,5-dimetoxifenil]propiónico, en forma de sólido de color amarillo pálido.
69.4
Mediante el método del ejemplo 36.3, el nitrilo obtenido en el ejemplo 69.3 dio el ácido (E)- y/o (Z)-(RS)-3-[2-[bencilcarbamoil-[4-(N-hidroxicarbamimidoil)fenilamino]metil]-4,5-dimetoxifenil]propiónico, con un rendimiento del 26%. Liofilizado de color beige.
69.5
La reducción mediante el método del ejemplo 45 de la amidoxima obtenida más arriba, dio el ácido (RS)-3-[2-[bencilcarbamoil-(4-carbamimidoilfenilamino)metil]-4,5-dimetoxifenil]propiónico, con un rendimiento del 62%. Liofilizado de color blanco.
Ejemplo 70
70.1
Mediante el método del ejemplo 16, el 3-nitrobenzaldehído, 4-aminobenzonitrilo y bencilisonitrilo dieron la (RS)-N-bencil-2-(4-cianofenilamino)-2-(3-nitrofenil)acetamida con un rendimiento del 11%. Sólido cristalino de color amarillo claro. EM-ISP: 387,2 [M+H], 409,3 [M+Na].
\newpage
70.2
Una solución de 1,4 g del compuesto nitro obtenido más arriba en 80 ml de THF se mezcló con 140 mg de Pd al 10% sobre C y se hidrogenó durante 6 horas. El catalizador se separó por filtración y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}/MeOH 19:1). Se obtuvieron 1,15 g (89%) de (RS)-2-[3-aminofenil)-N-bencil-2-(4-cianofenilamino)acetamida, en forma de espuma de color amarillo. EM-ISP: 357,2 [M+H], 379,3 [M+Na].
70.3
Mediante el método del ejemplo 50.1, la amina obtenida más arriba se hizo reaccionar con cloruro de acetilo para dar la (RS)-2-[3-acetilaminofenil)-N-bencil-2-(4-cianofenilamino)acetamida, con un rendimiento del 99%. EM-ISP: 399,4 [M+H], 421,3 [M+Na], 437,3 [M+K].
70.4
Mediante el método del ejemplo 36.3 y partiendo del nitrilo anterior se obtuvo la (E)- y/o (Z)-(RS)-2-(3-acetilaminofenil)-N-bencil-2-[4-(N-hidroxicarbamimidoil)fenilamino]acetamida, con un rendimiento cuantitativo. Sólido incoloro.
70.5
Mediante el método del ejemplo 45, la amidoxima obtenida de acuerdo con el ejemplo 70.4 se redujo al acetato (1:1) de (RS)-2-(3-acetilaminofenil)-N-bencil-2-(4-carbamimidoil-fenilamino)acetamida, con un rendimiento del 65%. Polvo incoloro.
Ejemplo 71
A 5-10ºC, se hizo borbotear gas HCl seco en una solución de 386 mg del nitrilo del ejemplo 70.1 en 20 ml de MeOH y 10 ml de CHCl_{3} durante 2 horas. La solución reaccionante se concentró a continuación a presión reducida. El residuo se recogió en 30 ml de MeOH saturado con NH_{3}. La solución se dejó en reposo a TA durante una noche y a continuación se calentó a 40ºC durante 4 horas y finalmente se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice. Se obtuvieron 160 mg (35%) de acetato (1:1) de (RS)-N-bencil-2-(4-carbamimidoilfenilamino)-2-(3-nitrofenil)acetamida en forma de sólido de color amarillo. EM-ISP: 404,4 [M+H].
Ejemplo 72
Una solución de 201 mg de aldehído 2,6-dimetoxi-isonicotínico (I. Kompis y col., Eur. J. Med. Chem. - Chim. Ther. (1977), 12, 531) y 575 mg de ditoluenosulfonato de 4-aminobenzamidina en 4,8 ml de THF/H_{2}O 9:1 se mezcló con 0,15 ml de bencilisonitrilo. La mezcla de reacción se agitó a TA durante 6 horas y a continuación se concentró a presión reducida. El residuo se suspendió en éter dietílico. El sólido se separó por filtración y se recristalizó en EtOH/agua. Se obtuvieron 2,02 g (28%) de (RS)-N-bencil-2-(4-carbamimidoil-fenilamino)-2-(2,6-dimetoxipiridin-4-il)acetamida en forma de sólido cristalino incoloro.
Ejemplo 73
Mediante el método del ejemplo 72,
73.a
del aldehído 4,6-dimetoxipicolínico (I. Kompis y col., Eur. J. Med. Chem. - Chim. Ther. (1977), 12, 531), ditoluenosulfonato de 4-amidinobenzamidina y el bencilisonitrilo se obtuvo la (RS)-N-bencil-2-(4-carbamimidoilfenilamino)-2-(4,6-dimetoxipiridin-2-il)acetamida con un rendimiento del 41%, en forma de sólido cristalino incoloro.
73.b
del 4-benciloxi-3,5-dimetoxibenzaldehído, ditoluenosulfonato de 4-amidinobenzamidina y el bencilisonitrilo se obtuvo la (RS)-N-bencil-2-(4-benciloxi-3,5-dimetilfenil)-2-(4-carbamimidoilfenilamino)acetamida, con un rendimiento del 23%, en forma de sólido cristalino incoloro.
Ejemplo 74
Mediante el método del ejemplo 1,
74.a
del 3-benciloxi-5-propoxibenzaldehído, el diclorhidrato de 4-aminobenzamidina y el bencilisonitrilo se obtuvo el clorhidrato de (RS)-N-bencil-2-(3-benciloxi-5-propoxifenil)-2-(4-carbamimidoilfenilamino)acetamida.
74.b
del 3,5-bis(benciloxi)benzaldehído, el diclorhidrato de 4-aminobenzamidina y el bencilisonitrilo se obtuvo el clorhidrato de (RS)-N-bencil-2-(3,5-bis-benciloxifenil)-2-(4-carbamimidoilfenilamino)acetamida.
Ejemplo 75
75.a
Mediante el método del ejemplo 59.1, el 2,6-dietoxi-piridina-4-carbaldehído (I. Kompis y col., Eur. J. Med. Chem. - Chim. Ther. (1977), 12, 531), 4-aminobenzonitrilo y bencilisonitrilo dieron la (RS)-N-bencil-2-(4-ciano-fenilamino)-2-(2,6-dietoxipiridin-4-il)acetamida.
75.b
Mediante el método del ejemplo 71, el producto del ejemplo 75.a dio el clorhidrato de (RS)-N-bencil-2-(4-carbamimidoilfenilamino)-2-(2,6-dietoxipiridin-4-il)acetamida.
Ejemplo 76
76.1
Una solución de 5 g de 2-hidroxi-4-nitrobenzonitrilo (W. Borsche, Ann. Chem. (1912) 390, 1) en 80,5 ml de isopropanol, se mezcló con 1 g de Pdal 10 % sobre C y se hidrogenó durante 1,5 horas. A continuación, se eliminó el catalizador filtrando la mezcla y el filtrado se concentró. Se obtuvieron 3,3 g (80%) de 4-amino-2-hidroxibenzonitrilo.
76.2
Mediante el método del ejemplo 59.1, el nitrilo del ejemplo 76.1, 4-benciloxi-3-etoxibenzaldehído y bencilisonitrilo dieron la (RS)-N-bencil-2-(4-benciloxi-3-etoxi-fenil)-2-(4-ciano-3-hidroxifenilamino)acetamida.
76.3
Mediante el método del ejemplo 12, el material obtenido más arriba dio el (RS)-N-bencil-2-(4-benciloxi-3-etoxifenil)-2-[3-hidroxi-4-(N-hidroxicarbamimidoil)fenil-amino]acetamida.
76.4
La reducción de la amidoxima del ejemplo 76.3 mediante el método del ejemplo 45 dio la (RS)-N-bencil-2-(4-benciloxi-3-etoxifenil)-2-(4-carbamimidoil-3-hidroxifenil-amino)acetamida.
Ejemplo 77
77.1
Una solución de 14,35 g del 4-benciloxi-5-metoxi-2-nitrobenzaldehído en 175 ml de MeOH se mezcló con 5,9 g de 4-aminobenzonitrilo y se agitó a TA durante 1 hora. Se obtuvo una suspensión que se mezcló con 6,1 ml de bencilisonitrilo, y a continuación se enfrió a 0ºC. A continuación, se añadieron gota a gota, 19 ml de etil-eterato de trifluoruro de boro durante un período de 15 minutos. La mezcla se dejó calentar a TA y se agitó durante otras 1,5 horas, obteniéndose una solución. Esta se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en 330 ml de MeOH y 3,6 ml de H_{2}O. La mezcla de reacción se agitó a TA durante una noche, con lo que cristalizó un sólido. Este se separó por filtración, se lavó con MeOH/H_{2}O 8:2 y Et_{2}O y se secó con alto vacío. Se obtuvieron 16,3 g (61%) de (RS)-(4-benciloxi-5-metoxi-2-nitrofenil)-(4-cianofenilamino)acetato de metilo, en forma de sólido cristalino de color amarillo pálido.
77.2
Una solución de 4,47 g del nitrilo obtenido más arriba en 100 ml de THF se mezcló con 1,79 g de Ptal 5% sobre C y se hidrogenó durante 1 día. A continuación se separó el catalizador por filtración y se concentró la solución a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (tolueno/EtOAc 2:1). Se obtuvieron 2,24 g (50%) de (RS)-2-amino-4-benciloxi-5-metoxifenil)-(4-cianofenilamino)acetato de metilo, en forma de sólido de color anaranjado débil. EM-ISP: 440,3 [M+Na].
77.3
Una solución de 1,79 g del material obtenido en el ejemplo 77.2 en 60 ml de CH_{2}Cl_{2} se mezcló con 4 ml de DMF y 2,21 ml de diisopropiletilamina y se enfrió a 0ºC. A continuación se añadieron gota a gota 1,21 ml de cloruro de fenilsulfonilo en 10 ml de CH_{2}Cl_{2} durante un período de 20 minutos. Después se dejó calentar la mezcla hasta TA durante un período de 3 horas. La solución reaccionante se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (tolueno/EtOAc 4:1). Se obtuvieron 635 mg (21%) de (RS)-[4-benciloxi-2-[bisfenil-sulfonilamino)-5-metoxifenil]-(4-cianofenilamino)acetato de metilo, en forma de sólido de color pardo débil. EM-ISP: 698,2 [M+H], 720,2 [M+Na].
77.4
Mediante el método del ejemplo 25, 795 mg del nitrilo obtenido en el ejemplo 77.3 dieron el ácido (RS)-[4-benciloxi-2-[bisfenilsulfonilamino)-5-metoxifenil]-(4-cianofenil-amino)acético. Este se hizo reaccionar mediante el método del ejemplo 36.1, pero empleando el éster metílico de la (S)-fenilglicina en lugar del clorhidrato del éster metílico de la L-alanina, para dar una mezcla 1:1 de (S)-[(R)-y -[(S)-2-[4-benciloxi-2-(bisfenilsulfonilamino)-5-metoxifenil]-2-(4-ciano-fenilamino)acetilamino]fenil-acetato de metilo. El último a su vez se disolvió en 20 ml de THF y se mezcló con 11 ml de solución 1N de LiOH. La mezcla de reacción se calentó a 60ºC durante 6 horas y a 40ºC durante una noche. A continuación se eliminó el THF por destilación a presión reducida. La solución acuosa del residuo se diluyó con ácido cítrico del 2% y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con solución saturada de NaCl, se secó con MgSO_{4}, se separó éste por filtración y se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en 25 ml de EtOH y se mezcló con 3,07 ml de trietilamina y 794 mg de clorhidrato de hidroxilamina. La solución reaccionante se calentó a reflujo durante una noche y a continuación se concentró a presión reducida. El residuo se purificó dos veces mediante cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc/acetona/H_{2}O/HOAc 6:2:1:1). Se obtuvieron 256 mg (29%) de una mezcla 1:1 de ácido (S)-[(R)-y -[(S)-2-(2-fenilsulfonilamino-4-benciloxi-5-metoxifenil)-2-[4-[(E)- y/o -[(Z)-N-hidroxi-carbamimidoil)fenilamino]acetilamino]fenilacético, en forma de liofilizado de color pardo claro. EM-ISP: 710:1 [M+H], 732,2 [M+Na].
77.5
Una solución de 190 mg de la amidoxima obtenida más arriba en 8 ml de EtOH y 1 ml de HOAc se mezclaron con una punta de espátula de níquel Raney y se hidrogenó durante una noche. Se separó el catalizador por filtración y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice. Se obtuvieron los dos epímeros
a) acetato (1:1) del ácido (S)-[(R)-2-(2-fenilsulfonilamino-4-benciloxi-5-metoxifenil)-2-[4-carbamimidoil-fenilamino)acetilamino]fenilacético y
b) acetato (1:1) del ácido (S)-[(S)-2-(2-fenilsulfonilamino-4-benciloxi-5-metoxifenil)-2-[4-carbamimidoil-fenilamino)acetilamino]fenilacético, ambos en forma de liofilizados incoloros. EM-ISP: 694,2 [M+H].
Ejemplo 78
78.1
5,9 g de 4-aminobenzonitrilo se añadieron a una solución de 14,3 g del 4-benciloxi-5-metoxi-2-nitrobenzaldehído en 350 ml de alcohol alílico. La suspensión de color amarillo formada, se agitó a TA durante 1,5 horas. A continuación se añadieron 6,1 ml de bencilisonitrilo y la mezcla de reacción se enfrió a 0ºC. Se añadieron gota a gota 19 ml de eterato de trifluoruro de boro. La suspensión se dejó calentar a TA. A continuación se separó el sólido por filtración, se lavó con éter dietílico y se suspendió en 200 ml de alcohol alílico y 18 ml de agua. La mezcla de reacción se agitó a TA durante una noche y a continuación se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (tolueno/acetona 9:1). El producto se recristalizó en THF/hexano. Se obtuvieron 7,35 g (45%) de (RS)-(4-benciloxi-5-metoxi-3-nitrofenil)-(4-ciano-fenilamino)acetato de alilo, en forma de cristales de color amarillo claro. EM-ISN: 472,1 [M-H].
78.2
2 g de dimedona (5,5-dimetil-1,3-ciclohexanodiona) y 1,8 g de tetrakis(trifenilfosfina)paladio se añadieron a una solución de 7,1 g del nitrilo obtenido de acuerdo con el ejemplo 78.1 en 75 ml de THF. La mezcla de reacción se agitó a TA durante 30 minutos y a continuación se mezcló con carbón activo, se agitó a TA durante 30 minutos más y después se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó dos veces mediante cromatografía sobre gel de sílice (primeramente con CH_{2}Cl_{2}/MeOH 19:1, a continuación EtOAc). Esto dio 2,25 g (35%) de ácido (RS)-(4-benciloxi-5-metoxi-2-nitrofenil)-(4-cianofenilamino)acético, en forma de sólido de color amarillo. EM-ISP: 434,3 [M+H].
78.3
Mediante el método del ejemplo 36.1, empleando 1,67 g del nitrilo obtenido de acuerdo con el ejemplo 78.2 y éster metílico de la (S)-fenilglicina en lugar del clorhidrato del éster metílico de la L-alanina, se obtuvieron 1,03 g (46%) de una mezcla 1:1 de (S)-[(R)-y -[(S)-2-(4-benciloxi-5-metoxi-2-nitro-fenil)-2-(4-cianofenilamino)acetilamino]fenil-acetato de metilo, en forma de espuma sólida de color pardo-rojizo. EM-ISP: 581,1 [M+H], 603,0 [M+Na].
\newpage
78.4
Mediante el método del ejemplo 27, 636 mg del nitro-compuesto del ejemplo 78.3 dieron 235 mg (40%) de una mezcla 1:1 de (S)-[(R)-y -[(S)-2-(2-amino-4-benciloxi-5-metoxi-fenil)-2-(4-cianofenilamino)-acetilamino]fenil-acetato de metilo, en forma de sólido cristalino incoloro. EM-ISN: 549,1 [M+H].
78.5
Mediante el método del ejemplo 50.1, 100 mg del aminonitrilo anterior y el cloruro de fenilacetilo dieron 118 mg (98%) de una mezcla 1:1 de (S)-[(R)-y -[(S)-2-(4-benciloxi-5-metoxi-2-fenilacetilaminofenil)-2-(4-cianofenil-amino)acetilamino]fenilacetato de metilo, en forma de espuma sólida incolora. EM-ISN: 667,2 [M-H].
78.6
Mediante el método del ejemplo 36.2, 108 mg del nitrilo obtenido en el ejemplo 78.5 dieron 104 mg (98%) de una mezcla 1:1 de ácido (S)-[(R)-y -[(S)-2-(4-benciloxi-5-metoxi-2-fenilacetilaminofenil)-2-(4-cianofenilamino)acetilamino]fenilacético, en forma de espuma sólida de color ligeramente amarillo. EM-ISP: 655,1 [M+H].
78.7
Mediante el método del ejemplo 36.3, 180 mg del nitrilo anterior dieron 133 mg (70%) de una mezcla 1:1 de ácido (S)-[(R)-y -[(S)-2-(4-benciloxi-5-metoxi-2-fenil-acetilaminofenil)-2-(4-[(E)- y/o -[(Z)-N-hidroxicarbamimidoil]fenilamino]acetilamino]fenilacético, en forma de polvo incoloro. EM-ISP: 688,2 [M+H], 710,1 [M+Na].
78.8
La mezcla de epímeros del ejemplo 78.7 dio, mediante el método del ejemplo 33 y después de la separación cromatográfica del producto sobre gel de sílice, los dos epímeros,
a) acetato (1:1) del ácido (S)-[(R)-2-(2-bencenosulfonil-amino-4-benciloxi-5-metoxifenil)-2-(4-carbamimidoilfenilamino)acetilamino]fenilacético y
b) acetato (1:1) del ácido (S)-[(S)-2-(2-bencenosulfonil-amino-4-benciloxi-5-metoxifenil)-2-(4-carbamimidoilfenilamino)acetilamino]fenilacético, ambos en forma de polvo incoloro. EM-ISP: 672,3 [M+H].
Ejemplo 79
Mediante los métodos de los ejemplos 78.5 - 78.8, pero empleando anhídrido acético en lugar de cloruro de fenilacetilo, el producto del ejemplo 78.4 dio, después de la separación cromatográfica, los dos epímeros ácido (S)-[(R)-2-(2-acetilamino-4-benciloxi-5-metoxifenil)-2-(4-cianofenil-amino)acetilamino]fenilacético y ácido (S)-[(S)-2-(2-acetil-amino-4-benciloxi-5-metoxifenil)-2-(4-cianofenilamino) acetilamino]fenilacético. Por intermedio de las respectivas amidoximas, estos compuestos se hicieron reaccionar para dar los dos epímeros
a) acetato del ácido (S)-[(R)-2-(2-acetilamino-4-benciloxi-5-metoxifenil)-2-(4-carbamimidoilfenilamino)acetilamino]fenilacético y
b) acetato del ácido (S)-[(S)-2-(2-acetilamino-4-ben-ciloxi-5-metoxifenil)-2-(4-carbamimidoilfenilamino)acetilamino]fenilacético. EM-ISP: 596,2 [M+H].
Ejemplo 80
Una solución de 0,024 ml de cloruro de 4-fluorbenzoílo en 1,0 ml de THF y 0,5 ml de DMF, se mezcló con 0,038 ml de N,N-diisopropiletilamina y se agitó a TA durante 5 minutos. A continuación, se añadieron 100 mg del producto del ejemplo 5.g. La mezcla de reacción se agitó a TA durante una noche. Se añadieron otros 0,024 ml de cloruro de 4-fluorbenzoílo y 0,1 ml de N,N-diisopropiletilamina y la mezcla se agitó a TA durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo se trató con solución saturada de NaHCO_{3} y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se secó con MgSO_{4}, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (hexano/EtOAc 2:1). El producto se cristalizó en Et_{2}O. Se obtuvieron 20 mg (17%) de (RS)-N-[amino-(4-{[bencilcarbamoil-(4-benciloxi-3-etoxifenil)metil]amino}fenil)metileno]-4-fluorbenzamida, en forma de sólido cristalino. EM-ISP: 631,2 [M+H].
Ejemplo 81
Mediante el método del ejemplo 80, el producto del ejemplo 5.g y el cloruro de 2-benciloximetilbenzoílo dieron el benzoato de (RS)-2-{[amino-(4-{[bencilcarbamoil-(4-benciloxi-3-etoxifenil)metil]amino}fenil)metileno]carbamoil}-bencilo, con un rendimiento del 21%. Sólido cristalino de color amarillo. EM-ISP: 747,4 [M+H].
Ejemplo 82
Mediante el método del ejemplo 80, el producto del ejemplo 5.g y el 2,2,2-tricloroetil-carbonato de p-nitrofenilo dieron el (RS)-[amino-(4-{[bencilcarbamoil-(4-benciloxi-3-etoxifenil)-metil]amino}fenil)metileno]carbamato de 2,2,2-tricloroetilo, con un rendimiento del 60%. Sólido cristalino. EM-ISP: 683,1 [M+H].
Ejemplo 83
Mediante el método del ejemplo 80, el producto del ejemplo 5.g y el 4-nitrofenilcarbonato de metilo, dieron el (RS)-[amino-(4-{[bencilcarbamoil-(4-benciloxi-3-etoxifenil)-metil]amino}fenil)metileno]carbamato de metilo, con un rendimiento del 91% en forma de sólido. EM-ISP: 567,3 [M+H].
Un compuesto de fórmula I, un hidrato, un solvato o una sal de los mismos puede utilizarse como principio activo para la fabricación de preparados farmacéuticos similares a los que siguen.
Ejemplo A
por comprimido
Ingrediente activo 200 mg
Celulosa microcristalina 155 mg
Almidón de maíz 25 mg
Talco 25 mg
Hidroxipropilmetilcelulosa 20 mg
425 mg
Ejemplo B
por cápsula
Ingrediente activo 100,0 mg
Almidón de maíz 20,0 mg
Lactosa 95,0 mg
Talco 4,5 mg
Estearato de magnesio 0,5 mg
220,0 mg

Claims (9)

1. Derivados de N-(carbamimidofenil)glicinamida de la fórmula
1
en donde
E es hidrógeno u OH,
Q es hidrógeno o alquilo,
R es arilo, cicloalquilo o alquilo que está sustituido por
R^{1}, R^{2} y R^{3},
R^{1} es hidrógeno, COOH, COO-alquilo o arilo,
R^{2} es hidrógeno, arilo, cicloalquilo o heteroarilo,
R^{3} es hidrógeno, arilo o (en una posición diferente de la posición alfa respecto al átomo de nitrógeno al que está unido el grupo alquilo R) OH, alcoxilo o amino opcionalmente protegido,
N(Q,R) es pirrolidino COOH-o COO-alquil-sustituido, piperidino o l,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-ilo,
tres de los radicales X^{1} a X^{4} independientemente uno de otro son un grupo C(R^{a}), C(R^{b}) o C( R^{c}) y el cuarto radical es un grupo C(R^{d}) o N,
R^{a} a R^{d} independientemente uno de otro son H, OH, NO_{2}, dialquilamino, halógeno, alquilo, alcoxilo, ariloxilo, aralquiloxilo, heteroarilalquiloxilo, heterocicloalquiloxilo, COOH, COO-alquilo, NH-SO_{2}-alquilo, NHSO_{2}-arilo, NHCO-alquilo, NHCO-arilo, NHCOO-alquilo, NHCO-alquilo-NH_{2}, NHCO-alquilo-NH-G, aralquilo-CONH, alquilo-O-alquilo-CONH, arilo-O-alquilo-CONH, alquilo-COOH, alquilo-COO-alquilo, O-alquilo-COOH u O-alquilo-COO-alquilo, o
dos grupos adyacentes R^{a} a R^{d} juntos son alquilendioxilo, en donde no más de tres de los radicales R^{a} a R^{d} deben tener el mismo significado y X^{1} no debe ser CCOOH o CCOO-alquilo, G es un grupo protector de amino y
uno de los radicales G^{1} y G^{2} es hidrógeno y el otro radical es hidrógeno, alquilo, OH, alcoxilo, aroílo, alcanoílo-OCH_{2}, aroílo-OCH_{2} o un grupo COO-R^{g} u OCO-R^{g}, R^{g} es alquilo opcionalmente halogen-, OH-, alcoxi-, COOH-o COO-alquilo-sustituido,
e hidratos o solvatos y sus sales fisiológicamente aceptables.
\newpage
2. Compuestos, de conformidad con la reivindicación l, en donde E, G^{2} y Q son hidrógeno,
R es alquilo, arilo, aralquilo, benzhidrilo, cicloalquilalquilo o heteroarilalquilo,
G^{1} es hidrógeno, OH o COO-alquilo,
X^{1} a X^{4} son un grupo de C(R^{a}) a C(R^{d}) y
de R^{a} a R^{d} independientemente uno de otro son H, OH, NO_{2}, dialquilamino, halógeno, alquilo, alcoxilo, ariloxilo, aralquiloxilo, heteroarilalquiloxilo, heterociclilalquiloxilo, COO-alquilo, NHSO_{2}, alquilo o NHSO_{2}-arilo,
en donde no más de tres de los radicales de R^{a} a R^{d} deben tener el mismo significado y X^{1} no debe ser COO-alquilo.
3. Compuestos, de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, en donde E, G^{1}, G^{2} y Q son hidrógeno.
4. Compuestos, de conformidad con la reivindicación 1 ó 3, en donde R es alquilo, en particular metilo o etilo, que está sustituido por R^{1}, R^{2} y R^{3}, en particular en donde R^{1} es arilo, sobre todo fenilo, o COOH, R^{2} es hidrógeno o arilo, en especial fenilo, y R^{3} es hidrógeno.
5. Compuestos, de conformidad con la reivindicación l, 3 o 4, en donde X^{1} a X^{4} son un grupo C(R^{a}) a C(R^{d}), en particular un grupo en donde R^{a} es H, aralquiloxilo, sobre todo carboxibenciloxilo; NHSO_{2}-arilo, en especial fenilsulfonilamino; aralquilo-CONH, en particular fenilacetil-amino, u O-alquilo-COOH, especialmente carboximetoxilo, R^{b} es H o alcoxilo, sobre todo metoxilo o etoxilo, R^{c} es H, alcoxilo, en particular metoxilo; o aralquiloxilo, en especial benciloxilo, y R^{d} es H o alcoxilo, sobre todo metoxilo.
6. Compuestos, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, o sea:
(R,S)-N-bencil-2-(4-benciloxi-3-etoxifenil)-2-(4-carbamimidoil-fenil)acetamida,
2-(2-fenilsulfonilamino-4-benciloxi-5-metoxifenil)-N-bencil-2-(4-carbamimidoilfenilamino)acetamida.
7. Compuestos, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a de 3 a 5, a saber:
ácido (RS)-[2-(4-benciloxi-3-metoxifenil)-2-(4-carbamimidoil-fenilamino)acetilamino]-difenilacético,
ácido (RS)-y (SR)-3-[(RS)-2-(4-benciloxi-3-metoxifenil)-2-(4-carbamimidoilfenilamino)acetilamino]-3-fenilpropiónico,
ácido (S)-[(R)-2-(4-benciloxi-3-metoxifenil)-2-(4-carbamimidoil-fenilamino)acetilamino]fenilacético,
ácido (S)-[(S)-2-(4-carbamimidoilfenilamino)-2-(3,5-dimetoxifenil)acetilamino]-fenilacético,
ácido (RS)-3-[2-[bencilcarbamoil-(4-carbamimidoilfenil-amino)metil]-4,5-dimetoxifenoximetil]-benzoico,
ácido (RS)-[2-[bencilcarbamoil-(4-carbamimidoilfenilamino)-metil]-4,5-dimetoxifenoxi]-acético,
ácido (S)-[(R)-2-(2-fenilsulfonilamino-4-benciloxi-5-metoxifenil)-2-(4-carbamimidoilfenilamino)acetilamino]-fenilacético,
ácido (S)-[(S)-2-(2-fenilsulfonilamino-4-benciloxi-5-metoxifenil)-2-(4-carbamimidoilfenilamino)acetilamino]-fenilacético,
ácido (S)-[(R)-2-(4-benciloxi-5-metoxi-2-fenilacetilaminofenil)-2-(4-carbamimidoilfenilamino)acetilamino]-fenilacético,
ácido (S)-[(S)-2-(4-benciloxi-5-metoxi-2-fenilacetilaminofenil)-2-(4-carbamimidoilfenilamino)acetilamino]-fenilacético.
\newpage
8. Compuestos de la fórmula
8
en donde E, Q, R y de X^{1} a X^{4} tienen en cada caso el significado definido en la reivindicación l.
9. Preparados farmacéuticos que, como principio activo, contienen un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones l-7.
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