PL193297B1 - Pochodne N-(karbamimidofenylo)-glicynamidu, sposób ich wytwarzania i ich zastosowanie oraz zawierające je preparaty farmaceutyczne - Google Patents

Pochodne N-(karbamimidofenylo)-glicynamidu, sposób ich wytwarzania i ich zastosowanie oraz zawierające je preparaty farmaceutyczne

Info

Publication number
PL193297B1
PL193297B1 PL330104A PL33010498A PL193297B1 PL 193297 B1 PL193297 B1 PL 193297B1 PL 330104 A PL330104 A PL 330104A PL 33010498 A PL33010498 A PL 33010498A PL 193297 B1 PL193297 B1 PL 193297B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
group
benzyloxy
alkyl
methoxyphenyl
carbamimidoylphenylamino
Prior art date
Application number
PL330104A
Other languages
English (en)
Other versions
PL330104A1 (en
Inventor
Katrin Gröbke
Yu-Hua Ji
Sabine Wallbaum
Lutz Weber
Jean Ackermann
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of PL330104A1 publication Critical patent/PL330104A1/xx
Publication of PL193297B1 publication Critical patent/PL193297B1/pl

Links

Classifications

    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

1. Pochodne N-(karbamimidofenylo)-glicynamidu o wzorze 1, w którym E oznacza atom wodoru albo grupe OH, Q oznacza atom wodoru albo grupe alkilowa, R ozna- cza grupe arylowa, cykloalkilowa albo alkilowa, która jest podstawiona przez R 1 , R 2 i R 3 , R 1 oznacza atom wodoru, grupe COOH, grupe COO-alkilowa albo arylowa, R 2 ozna- cza atom wodoru, grupe arylowa, cykloalkilowa albo hete- roaryIowa, R 3 oznacza atom wodoru, grupe arylowa albo (w pozycji róznej od pozycji a wobec atomu azotu, z którym zwiazana jest grupa alkilowa R) grupe OH, grupe alkoksy- lowa albo ewentualnie chroniona grupe aminowa, N(Q,R) oznacza podstawiona przez grupe COOH albo przez grupe COO-alkilowa grupe pirolidynowa, piperydynowa albo 1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-3-ylowa, trzy sposród pod- stawników X 1 do X 4 niezaleznie od siebie oznaczaja grupe C(R a ), C(R b ) albo C(R c ), a czwarty podstawnik oznacza grupe C(R d ) albo N, R a do R d niezaleznie od siebie ozna- czaja atom wodoru, grupe OH, NO 2, grupe dialkiloaminowa, atom chlorowca, grupe alkilowa, alkoksylowa, aryloksylowa, aralkiloksylowa, heteroaryloalkiloksylowa, heterocykliloalki- loksylowa, COOH, COO-alkilowa, NH-SO 2-alkilowa, NHSO 2- -arylowa, NHCO-alkilowa, NHCO-arylowa, NHCOO-alkilowa, NHCO-alkilo-NH 2, NHCO-alkilo-NH-G, aralkilo-CONH, alkilo- -O-alkilo-CONH, arylo-O-alkilo-CONH, alkilo-COOH, ……… PL PL PL PL PL PL PL

Description

Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są nowe pochodne N-(karbamimidofenylo)-glicynamidu, sposób ich wytwarzania i ich zastosowanie oraz zawierające je preparaty farmaceutyczne.
Pochodne N-(karbamimidofenylo)-glicynamidu, zgodnie z wynalazkiem, są przedstawione za pomocą wzoru 1, w którym E oznacza atom wodoru albo grupę OH,
Q oznacza atom wodoru albo grupę alkilową,
2 3
R oznacza grupę arylową, cykloalkilową albo alkilową, która jest podstawiona przez R1, R2 i R3, 1
R1 oznacza atom wodoru, grupę COOH, grupę COO-alkilową albo arylową, 2
R2 oznacza atom wodoru, grupę arylową, cykloalkilową albo heteroarylową, 3
R3 oznacza atom wodoru, grupę arylową albo (w pozycji różnej od pozycji α wobec atomu azotu, z którym związana jest grupa alkilowa R) grupę OH, grupę alkoksylową albo ewentualnie chronioną grupę aminową,
N(Q,R) oznacza podstawioną przez grupę COOH albo przez grupę COO-alkilową grupę pirolidynową, piperydynową albo 1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-3-ylową, trzy spośród podstawników X1 doX4 niezależnie od siebie oznaczają grupę C(Ra), C(Rb) albo cd
C(Rc), a czwarty podstawnik oznacza grupę C(Rd) albo N, ad
Ra do Rd niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru, grupę OH, NO2, grupę dialkiloaminową, atom chlorowca, grupę alkilową, alkoksylową, aryloksylową, aralkiloksylową, heteroaryloalkiloksylową, heterocykliloalkiloksylową, COOH, COO-alkilową, NH-SO2-alkilową, NHSO2-arylową, NHCO-alkilową, NHCO-arylową, NHCOO-alkilową, NHCO-alkilo-NH2, NHCO-alkilo-NH-G, aralkilo-CONH, alkilo-O-alkilo-CONH, arylo-O-alkilo-CONH, alkilo-COOH, alkilo-COO-alkilową, O-alkilo-COOH albo O-alkilo-COO-alkilową, albo ad dwa sąsiednie podstawniki Ra doRd razem oznaczają grupę alkilenodioksylową, przy czym nie a d 1 więcej niż trzy podstawniki Ra doRd mają to samo znaczenie, a X1 nie oznacza grupy CCOOH albo grupy CCOO-alkilowej,
G oznacza grupę aminoochronną, i jeden z rodników G1 iG2 oznacza atom wodoru, a drugi oznacza atom wodoru, grupę alkilową, OH, grupę alkoksylową, aroilową, grupę alkanoilo-OCH2, grupę aroilo-OCH2 albo grupę COO-Rg albo OCO-Rg, a Rg oznacza grupę alkilową ewentualnie podstawioną przez chlorowiec, grupę OH, grupę alkoksylową, grupę COOH albo grupę COO-alkilową, przy czym podane określenia mają następujące znaczenia, „alkil”, sam lub w ugrupowaniach takich, jak grupa COO-alkilowa, alkoksylowa, dialkiloaminowa, aralkiloksylowa, heteroaryloalkiloksylowa, heterocykliloalkiloksylowa, NHSO2-alkilowa, NHCO-alkilowa, aralkilo-CONH, alkilo-O-alkilo-CONH, alkilo-COOH, CCOO-alkilowa, alkanoilowa, oznacza prostą lub rozgałęzioną grupę zawierającą do 6 atomów węgla, „aryl”, sam lub w ugrupowaniach takich, jak grupa aryloksylowa, aralkilowa, NHSO2-arylowa, NHCO-arylowa, aralkilo-CONH, arylo-O-alkilo-CONH, aroilowa, oznacza grupy takie, jak grupa fenylowa lub naftylowa, które mogą być podstawione, zwłaszcza przez chlorowiec, grupę alkoksylową, grupę alkilenodioksylową, grupę hydroksylową, nitrową, aminową, amidynową, sulfamoilową, fenylową, fenoksylową, COOH albo COO-alkilową, „cykloalkiloalkil” oznacza nasycone grupy zawierające 3-7 atomów węgla, które są połączone poprzez grupę alkilową, „heteroaryloalkil”, sam lub w grupie „heteroaryloalkoksylowej”, oznacza 5-10-członową grupę aromatyczną, która jest połączona odpowiednio poprzez grupę alkilową lub alkoksylową i która składa się z jednego lub dwóch pierścieni i zawiera jeden lub więcej atomów azotu, grupa „heterocykliloalkoksylowa” oznacza 5-10-członową nasyconą lub nienasyconą grupę niearomatyczną, która jest połączona poprzez grupę alkoksylową i składa się z jednego lub dwóch pierścieni i zawiera jeden lub więcej heteroatomów N, O i/lub S, oraz hydraty lub solwaty i fizjologicznie dopuszczalne sole tych związków.
Korzystnie, we wzorze 1 E, G2 i Q oznaczają atomy wodoru,
R oznacza grupę alkilową, arylową, aralkilową, benzhydrylową, cykloalkiloalkilową albo heteroaryloalkilową,
G1 oznacza atom wodoru, grupę OH albo grupę COO-alkilową,
X1 doX4 oznaczają grupy C(Ra) do C(Rd), a Ra doRd niezależnie od siebie oznaczają atomy wodoru, grupy OH, NO2, grupy dialkiloaminowe, atomy chlorowca, grupy alkilowe, alkoksylowe, aryloksylowe, aralkiloksylowe, heteroaryloalkiloksylowe, heterocykliloalkiloksylowe, COO-alkilowe, NHSO2-alkilowe
PL 193 297 B1 ad albo NHSO2-arylowe, przy czym nie więcej niż trzy podstawniki Ra doRd mają to samo znaczenie, aX1 nie oznacza grupy COO-alkilowej, a określenia mają takie znaczenia, jak podane w zastrz. 1.
Korzystnie, we wzorze 1 E, G1, G2 i Q oznaczają atomy wodoru.
Korzystnie, we wzorze 1 R oznacza grupę alkilową, zwłaszcza grupę metylową lub etylową, któ1 2 3 1 ra jest podstawiona przez R1, R2 i R3, a zwłaszcza w których R1 oznacza grupę arylową, korzystnie 2 grupę fenylową, albo grupę COOH, R2 oznacza atom wodoru albo grupę arylową, korzystnie grupę fenylową, a R3 oznacza atom wodoru, a określenia mają takie znaczenia, jak podane w zastrz. 1.
Korzystnie, we wzorze 1X1 do X4 oznaczają grupy C(Ra) do C(Rd), a zwłaszcza grupę, w której Ra oznacza atom wodoru, grupę aralkiloksylową, korzystnie grupę karboksybenzyloksylową, grupę NHSO2-arylową, korzystnie grupę fenylosulfonyloaminową, grupę aralkilo-CONH, korzystnie grupę fenyloacetyloaminową, albo grupę O-alkilo-COOH, korzystnie grupę karboksymetoksylową, Rb oznacza atom wodoru albo grupę alkoksylową, korzystnie grupę metoksylową lub etoksylową, Rc oznacza atom wodoru, grupę alkoksylową, korzystnie grupę metoksylową, albo grupę aralkiloksylową, korzystnie grupę benzyloksylową, a Rd oznacza atom wodoru albo grupę alkoksylową, korzystnie grupę metoksylową, a określenia mają takie znaczenia, jak podane w zastrz. 1.
Korzystnie, związki stanowią:
(R,S)-N-benzylo-2-(4-benzyloksy-3-etoksyfenylo)-2-(4-karbamimidoilofenyloamino)-acetamid oraz 2-(2-fenylosulfonyloamino-4-benzyloksy-5-metoksyfenylo)-N-benzylo-2-(4-karbamimidoilofenyloamino)-acetamid.
Korzystnie, związki stanowią:
kwas (RS)-[2-(4-benzyloksy-3-metoksyfenylo)-2-(4-karbamimidoilofenyloamino)-acetyloamino]-difenylooctowy, kwas (RS)- i (SR)-3-[(RS)-2-(4-benzyloksy-3-metoksyfenylo)-2-(4-karbamimidoilofenyloamino)-acetyloamino]-3-fenylopropionowy, kwas (S)-[(R)-2-(4-benzyloksy-3-metoksyfenylo)-2-(4-karbamimidoilofenyloamino)-acetyloamino]-fenylooctowy, kwas (S)-[(S)-2-(4-karbamimidoilofenyloamino)-2-(3,5-dimetoksyfenylo)-acetyloamino]-fenylooctowy, kwas (RS)-3-[2-(benzylokarbamoilo-(4-karbamimidoilofenyloamino)-metylo]-4,5-dimetoksyfenoksymetylo]-benzoesowy, kwas (RS)-[2-(benzylokarbamoilo-(4-karbamimidoilofenyloamino)-metylo]-4,5-dimetoksyfenoksy]-octowy, kwas (S)-[(R)-2-(2-fenylosulfonyloamino-4-benzyloksy-5-metoksyfenylo)-2-(4-karbamimidoilofenyloamino)-acetyloamino]-fenylooctowy, kwas (S)-[(S)-2-(2-fenylosulfonyloamino-4-benzyloksy-5-metoksyfenylo)-2-(4-karbamimidoilofenyloamino)-acetyloamino]-fenylooctowy, kwas (S)-[(R)-2-(4-benzyloksy-5-metoksy-2-fenyloacetyloaminofenylo)-2-(4-karbamimidoilofenyloamino)-acetyloamino]-fenylooctowy, kwas (S)-[(S)-2-(4-benzyloksy-5-metoksy-2-fenyloacetyloaminofenylo)-2-(4-karbamimidoilofenyloamino)-acetyloamino]-fenylooctowy.
Związki o wzorze 4, 5 albo 6, zgodnie z wynalazkiem charakteryzują się tym, że we wzorach tych podstawniki E, Q, R oraz X1 doX4 mają znaczenia, podane w zastrz. 1.
Preparaty farmaceutyczne, zgodnie z wynalazkiem charakteryzują się tym, że jako substancję czynną zawierają związek określony w zastrz. 1-7.
Sposób wytwarzania związków o wzorze 1 określonych w zastrz. 1, zgodnie z wynalazkiem charakteryzuje się tym, że a) aldehyd o wzorze 2 poddaje się reakcji z izonitrylem o wzorze R1NC i 4-aminobenzamidyną o wzorze 3, b) albo grupę cyjanową CN występującą w odpowiednim nitrylu o wzorze 4 przeprowadza się w grupę amidynową C(N-G1)NH-G2, c) grupę reaktywną występującą w związku o wzorze 1, jeśli to pożądane, poddaje się funkcjonalnej derywatyzacji i d) związek o wzorze 1, jeśli to pożądane, przeprowadza się w fizjologicznie dopuszczalną sól, albo sól związku o wzorze 1 przeprowadza się w wolny kwas lub zasadę.
Zastosowanie związków określonych w zastrz. 1-5, zgodnie z wynalazkiem charakteryzuje się tym, że związki te stosuje się do wytwarzania środków leczniczych do leczenia i/lub zapobiegania w przypadku zakrzepicy, udaru mózgowego, zawału serca, zapalenia i stwardnienia tętnic, albo do wytwarzania środków przeciwnowotworowych.
Jako przykłady fizjologicznie dopuszczalnych soli związków o wzorze 1 wymienia się sole z fizjologicznie dopuszczalnymi kwasami mineralnymi, takimi jak kwas solny, kwas siarkowy, kwas siarkawy
PL 193 297 B1 albo kwas fosforowy, alboz kwasami organicznymi, takimi jak kwas metanosulfonowy, kwas p-toluenosulfonowy, kwas octowy, kwas trifluorooctowy, kwas cytrynowy, kwas fumarowy, kwas maleinowy, kwas winowy, kwas bursztynowy lub kwas salicylowy.
Związki o wzorze 1 mogą występować w postaci solwatów, zwłaszcza hydratów. Uwodnienie może następować w czasie procesu wytwarzania albo powoli jako konsekwencja właściwości higroskopijnych początkowo bezwodnego związku o wzorze 1.
Związki o wzorze 1 zawierają co najmniej jeden asymetryczny atom węgla i w związku z tym mogą występować jako mieszanina enancjomerów albo jako związki optycznie czyste.
W opisie niniejszego wynalazku „alkil” sam lub w zestawieniach, takich jak grupa COO-alkilowa, alkoksylowa, dialkiloaminowa, aralkiloksylowa, heteroaryloalkiloksylowa, heterocykliloalkiloksylowa, NHSO2-alkilowa, NHCO-alkilowa, aralkilo-CONH, alkilo-O-alkilo-CONH, alkilo-COOH, CCOO-alkilowa, alkanoilowa i tym podobne, oznacza prostą lub rozgałęzioną grupę zawierającą do 6, zwłaszcza do 4 atomów węgla. Jako przykłady wymienia się metyl, etyl i butyl. „Aryl”sam lub w zestawieniach, takich jak grupa aryloksylowa, aralkilowa, NHSO2-arylowa, NHCO-arylowa, aralkilo-CONH, arylo-O-alkilo-CONH, aroilowa i tym podobne, oznacza grupy takie jak grupa fenylowa lub naftylowa, które mogą być podstawione, na przykład przez chlorowiec, taki jak brom, fluor lub chlor, grupę alkoksylową, taką jak grupa metoksylowa, etoksylowa lub propoksylowa, grupę alkilenodioksylową, taką jak grupa metylenodioksy, grupę hydroksylową, nitrową, aminową, amidynową, sulfamoilową, fenylową, fenoksylową, COOH albo COO-alkilową, jak COOCH3, lub COOC2H5. Jako przykłady grup arylowych wymienia się grupę fenylową i amidynofenylową, jako przykłady grup aralkilowych wymienia się grupę benzylową, fenyloetylową, naftylometylową, mono- lub dimetoksybenzylową, aminobenzylową lub nitrobenzylową, jako przykłady grup aryloksylowych wymienia się grupę fenoksylową lub me-toksykarbonylofenoksylową, jako przykłady grup aralkiloksylowych wymienia się grupę benzyloksylową, nitrobenzyloksylową, bromobenzyloksylową, dichlorobenzyloksylową, metoksybenzyloksylową, fenoksybenzyloksylową, fenyloetoksylową lub bifenylilometoksylową. Określenie „cykloalkiloalkil” oznacza nasycone grupy zawierające 3-7 atomów węgla, które są połączone poprzez grupę alkilową. Jako przykład wymienia się grupę cyklopropylometylową. „Heteroaryloalkil” sam lub w grupie „heteroaryloalkoksylowej” oznacza 5-10-członową grupę aromatyczną, która jest połączona odpowiednio poprzez grupę alkilową lub alkoksylową i która składa się z jednego lub dwóch pierścieni i zawiera jeden lub więcej atomów azotu. Jako przykłady wymienia się odpowiednio grupę imidazoliloetylową i indoliloetylową oraz pirydynylometoksylową, indolilometoksylową, chinolilometoksylową lub izochinolilometoksylową. Grupa „heterocykliloalkoksylowa” oznacza 5-10-członową nasyconą lub nienasyconą grupę nie-aromatyczną, która jest połączona poprzez grupę alkoksylową i składa się z jednego lub dwóch pierścieni i zawiera jeden lub więcej heteroatomów N, O i/lub S. Jako przykłady wymienia się grupę morfolinyloetoksylową, tiomorfolinyloetoksylową i tetrahydrochinolilometoksylową. Jako przykłady grup COO-alkilowych, NHSO2-alkilowych i NHSO2-arylowych wymienia się odpowiednio grupę COOCH3, NHSO2CH3 i NHSO2C6H5. Jako przykład grupy alkilenodioksylowej wymienia się grupę metylenodioksy.
Korzystnymi związkami o wzorze 1 są związki, w których R1 oznacza grupę arylową, zwłaszcza fenylową lub amidynofenylową, grupę aralkilową, zwłaszcza benzylową, fenyloetylową, naftylometylową, mono- lub dimetoksybenzylową, aminobenzylową lub nitrobenzylową, grupę benzhydrylową, grupę cykloalkiloalkilową, zwłaszcza cyklopropylometylową, albo grupę heteroaryloalkilową, zwłaszcza imidazoliloetylową lub indoliloetylową.
Korzystne są ponadto związki o wzorze 1, w którym Q oznacza atom wodoru lub grupę metylową i/lub w którym R oznacza grupę arylową, taką jak grupa fenylowa, amidynofenylowa lub karboksyfenylowa, albo w którym R oznacza grupę alkilową, która jest podstawiona przez R1, R2 iR3 i w którym
R1 oznacza grupę COOH albo COO-alkilową, R2 oznacza grupę arylową albo H, aR3 oznacza grupę 12 arylową, H, grupę aminową lub chronioną aminową, albo w którym R1 oznacza H, R2 oznacza grupę arylową lub heteroarylową, a R3 oznacza H lub OH.
2 3
Jako korzystne R1-, R2- i R3- podstawione grupy alkilowe R wymienia się grupę metylową, etylową, propylową i izopropylową.
2 3
Korzystnymi grupami arylowymi R, R1, R2 lubR3 są grupy fenylowe, które są podstawione przez grupę COOH lub COO-alkilową, taką jak COOCH3 lub COOC2H5, NO2, NH2, SO2NH2 albo przez jedną lub dwie grupy OH lub grupy alkoksylowe, jak OCH3 lub OC2H5.
Korzystnymi grupami cykloalkilowymi R lub R2 są grupy cyklopentylowe ewentualnie podstawione przez grupę COOH lub COO-alkilową.
2
Korzystnymi grupami heteroarylowymi R2 są grupa imidazolilowa, indolilowa i pirydynylowa.
PL 193 297 B1 1
Korzystnymi grupami COO-alkilowymi R1 są grupy COOCH3 i COOC2H5.
Korzystną chronioną grupą aminową R3 jest grupa NH-Boc (t-butoksykarbonyloaminowa).
Korzystne są ponadto związki o wzorze 1, w których jeden z podstawników G1 lub G2 oznacza grupę OH lub COO-alkilową, taką jak COOCH3 lub COOC2H5.
Korzystne są dalej związki o wzorze 1, w którym X1 oznacza grupę C(Ra), w której Ra oznacza H, OH, NO2, chlorowiec, zwłaszcza fluor, grupę alkoksylową, zwłaszcza metoksylową, grupę NHSO2-alkilową lub NHSO2-arylową, zwłaszcza grupę metanosulfonyloaminową lub fenylosulfonyloaminową i/lub w którym X2 oznacza grupę C(Rb), w której Rb oznacza H, OH, NO2, grupę alkilową, zwłaszcza metylową, grupę alkoksylową, zwłaszcza metoksylową, etoksylową lub butoksylową, grupę aryloksylową, zwłaszcza fenoksylową, grupę aralkiloksylową, zwłaszcza benzyloksylową, i/lub w którym X3 oznacza grupę C(Rc), w której Rc oznacza H, OH, NO2, grupę dialkiloaminową, zwłaszcza dimetyloaminową, atom chlorowca, zwłaszcza bromu, grupę alkilową, zwłaszcza metylową, grupę alkoksylową, zwłaszcza metoksylową, etoksylową lub propoksylową, grupę aryloksylową, zwłaszcza metoksykarbonylofenoksylową, grupę aralkiloksylową, zwłaszcza benzyloksylową, nitrobenzyloksylową, bromobenzyloksylową, dichlorobenzyloksylową, metoksybenzyloksylową, fenoksybenzyloksylową, fenyloetoksylową lub bifenylilometoksylową, grupę heteroaryloalkiloksylową, zwłaszcza pirydynylometoksylową, indolilometoksylową, chinolilometoksylową lub izochinolilometoksylową, albo grupę heterocykliloalkiloksylową, zwłaszcza grupę morfolinyloetoksylową, tiomorfolinyloetoksylową lub tetrahydrochinolinylometoksylową, albo w którym Rb i Rc razem tworzą grupę alkilenodioksylową, zwłaszcza grupę metylenodioksy, i/lub w którym X4 oznacza grupę C(Rd), w której Rd oznacza H, NO2, grupę alkoksylową, zwłaszcza metoksylową, albo grupę aralkoksylową, zwłaszcza benzyloksylową.
Korzystne są ponadto związki o wzorze 1, w którym X1 do X4 niezależnie od siebie oznaczają grupę C(Ra) do C(Rd), w których to grupach Ra do Rd oznacza grupę NHCO-alkilową, taką jak grupa NH-acetylowa, grupę NHCO-arylową, taką jak grupa NH-benzoilowa, grupę NHCOO-alkilową, taką jak grupa NHCOOCH3, grupę NHCO-alkilo-(ewentualnie chronioną aminową), taką jak NHCOCH2NH2, NHCOCH2CH2NH2 i NHCOCH2NH-Boc, grupę aralkilo-CONH, taką jak grupa benzylo-CONH, grupę alkilo-O-alkilo-CONH, taką jak CH3OCH2CONH, grupę alkilo-COOH, taką jak CH2CH2COOH, grupę O-alkilo-COOH, taką jak O(CH2)1 lub 3COOH i OCH(CH3)COOH, grupę aryloksylową, taką jak OC6H4COOH i grupę aralkiloksylową, taką jak OCH2C6H4COOH, gdzie zamiast grupy COOH może występować grupa COO-alkilowa, taka jak COO(CH3 lub C2H5).
Korzystne są dalej związki o wzorze 1, w którym jeden z podstawników X1 do X4 oznacza atom azotu, a pozostałe trzy niezależnie od siebie oznaczją grupę C(Ra), C(Rb) lub C(Rc), zwłaszcza w którym jedna z grup Ra, Rb i Rc oznacza H, a pozostałe dwie oznaczają niższe grupy alkoksylowe, takie jak grupa metoksylowa lub etoksylowa.
Korzystne są ponadto związki o wzorze 1, w którym jedna zgrupG1 i G2 oznacza atom wodoru, a druga oznacza grupę aroilową, zwłaszcza ewentualnie chlorowco-podstawioną grupę benzoilową, taką jak grupa fluorobenzoilowa, grupę alkilo-COOCH2-benzoilową albo fenylo-COOCH2-benzoilową, albo oznacza grupę chlorowcoalkilo-OCO, taką jak grupa trichloroetylo-OCO.
Szczególnie korzystne są związki, w których E,G1, G2 i Q oznaczają atomy wodoru, i/lub w któ1 2 3 rych R oznacza R1-, R2- i R3-podstawioną grupę alkilową, zwłaszcza metylową lub etylową, w szczególności gdzie R1 oznacza grupę arylową, zwłaszcza fenylową, albo COOH, R2 oznacza atom wodoru
1 4 albo grupę arylową, zwłaszcza fenylową, a R3 oznacza atom wodoru, i/lub w których X1 do X4 oznaczają grupy C(Ra) do C(Rd), zwłaszcza grupę, w której Ra oznacza H, grupę aralkiloksylową, zwłaszcza karboksybenzyloksylową, grupę NHSO2-arylową, zwłaszcza fenylosulfonyloaminową, grupę aralkilo-CONH, zwłaszcza fenyloacetyloaminową, albo grupę O-alkilo-COOH, zwłaszcza karboksymetoksylową, Rb oznacza H albo grupę alkoksylową, zwłaszcza metoksylową lub etoksylową, Rc oznacza H, grupę alkoksylową, zwłaszcza metoksylową, albo grupę aralkiloksylową, zwłaszcza benzyloksylową, a Rd oznacza H albo grupę alkoksylową, zwłaszcza metoksylową.
Jako przykłady takich związków wymienia się:
(R,S)-N-benzylo-2-(4-benzyloksy-3-etoksyfenylo)-2-(4-karbamimidoilofenyloamino)-acetamid,
2-(2-fenylosulfonyloamino-4-benzyloksy-5-metoksyfenylo)-N-benzylo-2-(4-karbamimidoilofenyloamino)-acetamid i ponadto kwas (RS)-[2-(4-benzyloksy-3-metoksyfenylo)-2-(4-karbamimidoilofenyloamino)-acetyloamino]-difenylooctowy, kwas (RS)- i (SR)-3-[(RS)-2-(4-benzyloksy-3-metoksyfenylo)-2-(4-karbamimidoilofenyloamino)-acetyloamino]-3-fenylopropionowy,
PL 193 297 B1 kwas (S)-[(R)-2-(4-benzyloksy-3-metoksyfenylo)-2-(4-karbamimidoilofenyloamino)-acetyloamino]-fenylooctowy, kwas (S)-[(S)-2-(4-karbamimidoilofenyloamino)-2-(3,5-dimetoksyfenylo)-acetyloamino]-fenylooctowy, kwas (RS)-3-[2-(benzylokarbamoilo-(4-karbamimidoilofenyloamino)-metylo]-4,5-dimetoksyfenoksymetylo]-benzoesowy, kwas(RS)-[2-(benzylokarbamoilo-(4-karbamimidoilofenyloamino)-metylo]-4,5-dimetoksyfenoksy]-octowy, kwas (S)-[(R)-2-(2-fenylosulfonyloamino-4-benzyloksy-5-metoksyfenylo)-2-(4-karbamimidoilofenyloamino)-acetyloamino]-fenylooctowy, kwas (S)-[(S)-2-(2-fenylosulfonyloamino-4-benzyloksy-5-metoksyfenylo)-2-(4-karbamimidoilofenyloamino)-acetyloamino]-fenylooctowy, kwas (S)-[(R)-2-(4-benzyloksy-5-metoksy-2-fenyloacetyloaminofenylo)-2-(4-karbamimidoilofenyloamino)-acetyloamino]-fenylooctowy, kwas (S)-[(S)-2-(4-benzyloksy-5-metoksy-2-fenyloacetyloaminofenylo)-2-(4-karbamimidoilofenyloamino)-acetyloamino]-fenylooctowy.
Jako dalsze przykłady związków o wzorze 1 wymienia się następujące związki:
kwas (S)-2-[(R)-2-(4-benzyloksy-3-metoksyfenylo)-2-(4-karbamimidoilofenyloamino)-acetyloamino]-propionowy, kwas (S)-2-[(S)-2-(4-benzyloksy-3-metoksyfenylo)-2-(4-karbamimidoilofenyloamino)-acetyloamino]-propionowy, kwas (S)-2-[(R)-2-(4-benzyloksy-3-metoksyfenylo)-2-(4-karbamimidoilofenyloamino)-acetyloamino]-3-fenylopropionowy, kwas (S)-2-[(S)-2-(4-benzyloksy-3-metoksyfenylo)-2-(4-karbamimidoilofenyloamino)-acetyloamino]-3-fenylopropionowy, kwas (S)-2-[(R)-2-(4-benzyloksy-3-metoksyfenylo)-2-(4-karbamimidoilofenyloamino)-acetyloamino]-3-(4-hydroksyfenylo)-propionowy, kwas (S)-2-[(S)-2-(4-benzyloksy-3-metoksyfenylo)-2-(4-karbamimidoilofenyloamino)-acetyloamino]-3-(4-hydroksyfenylo)-propionowy, kwas (S)-1[(R)- i -[(S)-(4-benzyloksy-3-metoksyfenylo)-(4-karbamimidoilofenyloamino)-acetylo]-pirolidyno-2-karboksylowy, kwas (RS)-2-[2-(4-benzyloksy-3-metoksyfenylo)-2-(4-karbamimidoilo)-fenyloamino)-acetyloamino]-2-metylopropionowy, kwas (S)-[[(R)-(4-benzyloksy-3-metoksyfenylo)-(4-karbamimidoilofenyloamino)-acetylo]-metyloamino]-fenylooctowy, kwas (S)-[[(S)-(4-benzyloksy-3-metoksyfenylo)-(4-karbamimidoilofenyloamino)-acetylo]-metyloamino]-fenylooctowy, kwas (RS)- i (SR)-1-[(RS)-(4-benzyloksy-3-metoksyfenylo)-(4-karbamimidoilofenyloamino)-acetylo]-pirolidyno-3-karboksylowy, kwas (RS)- lub (SR)-2-[(RS)-(4-benzyloksy-3-metoksyfenylo)-(4-karbamimidoilofenyloamino)-acetylo]-1,2,3,4-tetrahydroizochinolino-3-karboksylowy, kwas (RS)-1-[2-(4-benzyloksy-3-metoksyfenylo)-2-(4-karbamimidoilofenyloamino)-acetyloamino]-cyklopentanokarboksylowy, kwas (S)-2-[(R)-2-(4-benzyloksy-3-metoksyfenylo)-2-(4-karbamimidoilofenyloamino)-acetyloamino]-4-t-butoksykarbonyloaminomasłowy, kwas (S)-2-[(S)-2-(4-benzyloksy-3-metoksyfenylo)-2-(4-karbamimidoilofenyloamino)-acetyloamino]-4-t-butoksykarbonyloaminomasłowy, kwas (S)-2-[(R)-2-(4-benzyloksy-3-metoksyfenylo)-2-(4-karbamimidoilofenyloamino)-acetyloamino]-3-t-butoksykarbonyloaminopropionowy, kwas (S)-2-[(S)-2-(4-benzyloksy-3-metoksyfenylo)-2-(4-karbamimidoilofenyloamino)-acetyloamino]-3-t-butoksykarbonyloaminopropionowy, kwas (RS)-2-[2-(4-benzyloksy-3-metoksyfenylo)-2-(4-karbamimidoilofenyloamino)-acetyloamino]-benzoesowy, kwas (RS)-3-[2-(4-benzyloksy-3-metoksyfenylo)-2-(4-karbamimidoilofenyloamino)-acetyloamino]-benzoesowy, kwas (RS)-4-[2-(4-benzyloksy-3-metoksyfenylo)-2-(4-karbamimidoilofenyloamino)-acetyloamino]-benzoesowy,
PL 193 297 B1 kwas (E)- i/lub (Z)-(S)-2-[(R)- i -[(S)-2-(4-benzyloksy-3-metoksyfenylo)-2-[4-(N-hydroksykarbamimidoilo)-fenyloamino]-acetyloamino]-propionowy, kwas (E)- i/lub (Z)-(S)-2-[(R)-2-(4-benzyloksy-3-metoksyfenylo)-2-[4-(N-hydroksykarbamimidoilo)-fenyloamino]-acetyloamino]-3-fenylopropionowy, kwas (E)- i/lub (Z)-(S)-2-[(S)-2-(4-benzyloksy-3-metoksyfenylo)-2-[4-(N-hydroksykarbamimidoilo)-fenyloamino]-acetyloamino]-3-fenylopropionowy, kwas (E)- i/lub (Z)-(S)-2-[(R)- i -[(S)-2-(4-benzyloksy-3-metoksyfenylo)-2-[4-(N-hydroksykarbamimidoilo)-fenyloamino]-acetyloamino]-3-(4-hydroksyfenylo)-propionowy, kwas (E)- i/lub (Z)-(S)-1-[(R)- i -[(S)-(4-benzyloksy-3-metoksyfenylo)-[4-(N-hydroksykarbamimidoilo)-fenyloamino]-acetylo]-pirolidyno-2-karboksylowy, kwas (E)- i/lub (Z)-(RS)-2-[2-(4-benzyloksy-3-metoksyfenylo)-2-[4-(N-hydroksykarbamimidoilo)-fenyloamino]-acetyloamino]-2-metylopropionowy, kwas (E)- i/lub (Z)-(S)-[[(R)- i -[[(S)-(4-benzyloksy-3-metoksyfenylo)-[4-(N-hydroksykarbamimidoilo)-fenyloamino]-acetylo]-metyloamino]-fenylooctowy, kwas (E)- i/lub (Z)-(RS)- i -(SR)-1-[(RS)-(4-benzyloksy-3-metoksyfenylo)-[4-(N-hydroksykarbamimidoilo)-fenyloamino]-acetylo]-pirolidyno-3-karboksylowy, kwas (E)- i/lub (Z)-(RS)- i -(SR)-2-[(RS)-(4-benzyloksy-3-metoksyfenylo)-[4-(N-hydroksykarbamimidoilo)-fenyloamino]-acetylo]-1,2,3,4-tetrahydroizochinolino-3-karboksylowy, kwas (E)- i/lub (Z)-(RS)-1-[2-(4-benzyloksy-3-metoksyfenylo)-2-[4-(N-hydroksykarbamimidoilo)-fenyloamino]-acetyloamino]-cyklopentanokarboksylowy, kwas (E)- i/lub (Z)-(RS)-[2-(4-benzyloksy-3-metoksyfenylo)-2-[4-(N-hydroksykarbamimidoilo)-fenyloamino]-acetyloamino]-difenylooctowy, kwas (S)-2-[(R)- i -[(S)-2-(4-benzyloksy-3-metoksyfenylo)-2-[4-[(E)- i/lub -[(Z)-N-hydroksykarbamimidoilo]-fenyloamino]-acetyloamino]-4-t-butoksykarbonyloaminomasłowy, kwas (S)-2-[(R)- i -[(S)-2-(4-benzyloksy-3-metoksyfenylo)-2-[4-[(E)- i/lub -[(Z)-N-hydroksykarbamimidoilo]-fenyloamino]-acetyloamino]-3-t-butoksykarbonyloaminopropionowy, kwas (E)- i/lub (Z)-(RS)-3-[2-(4-benzyloksy-3-metoksyfenylo)-2-[4-(N-hydroksykarbamimidoilo)-fenyloamino]-acetyloamino]-3-t-butoksykarbonyloaminopropionowy, kwas (E)- i/lub (Z)-(RS)-4-[2-(4-benzyloksy-3-metoksyfenylo)-2-[4-(N-hydroksykarbamimidoilo)-fenyloamino]-acetyloamino]-benzoesowy, kwas (E)- i/lub (Z)-(RS)- i -(SR)-3-[(RS)-2-(4-benzyloksy-3-metoksyfenylo)-2-[4-(N-hydroksykarbamimidoilo)-fenyloamino]-acetyloamino]-3-fenylopropionowy, kwas (S)-4-amino-2-[(R)- i -[(S)-2-(4-benzyloksy-3-metoksyfenylo)-2-(4-karbamimidoilofenyloamino)-acetyloamino]-masłowy, kwas (S)-3-amino-2-[(R)- i -[(S)-2-(4-benzyloksy-3-metoksyfenylo)-2-(4-karbamimidoilofenyloamino)-acetyloamino]-propionowy, kwas (E)- i/lub (Z)-(S)-[(R)- lub -[(S)-2-(4-benzyloksy-3-metoksyfenylo)-2-[4-(N-hydroksykarbamimidoilo)-fenyloamino]-acetyloamino-fenylooctowy, kwas (S)-[(S)-2-(4-benzyloksy-3-metoksyfenylo)-2-(4-karbamimidoilofenyloamino)-acetyloamino]-fenylooctowy, kwas (R)-[(R)-2-(4-benzyloksy-3-metoksyfenylo)-2-(4-karbamimidoilofenyloamino)-acetyloamino]-fenylooctowy, kwas (R)-[(S)-2-(4-benzyloksy-3-metoksyfenylo)-2-(4-karbamimidoilofenyloamino)-acetyloamino]-fenylooctowy, ester etylowy kwasu (E)- i/lub (Z)-(S)-3-(4-aminofenylo)-2-[(R)- i -[(S)-2-(4-benzyloksy-3-metoksyfenylo)-2-[4-(N-hydroksykarbamimidoilo)-fenyloamino]-acetyloamino]-propionowego, ester etylowy kwasu (S)-3-(4-aminofenylo)-2-[(R)-i -[(S)-2-(4-benzyloksy-3-metoksyfenylo)-2-(4-karbamimidoilofenyloamino)-acetyloamino]-propionowego, kwas (S)-3-(4-aminofenylo)-2-[(R)-2-(4-benzyloksy-3-metoksyfenylo)-2-(4-karbamimidoilofenyloamino)-acetyloamino]-propionowy, kwas (S)-3-(4-aminofenylo)-2-[(S)-2-(4-benzyloksy-3-metoksyfenylo)-2-(4-karbamimidoilofenyloamino)-acetyloamino]-propionowy, kwas (S)-[(R)-2-(4-karbamimidoilofenyloamino)-2-(3,5-dimetoksyfenylo)-acetyloamino]-fenylooctowy, (RS)-2-(4-benzyloksy-3-metoksyfenylo)-2-(4-karbamimidoilofenyloamino)-N-[2-(3,4-dihydroksyfenylo)-etylo]-acetamid,
PL 193 297 B1 (RS)-N-benzylo-2-(4-benzyloksy-3-metoksyfenylo)-2-(4-karbamimidoilofenyloamino)-N-metyloacetamid, (RS)-2-(4-benzyloksy-3-metoksyfenylo)-2-(4-karbamimidoilofenyloamino)-N-[2-(4-sulfamoilofenylo)-etylo]-acetamid, (RS)-2-(4-benzyloksy-3-metoksyfenylo)-2-(4-karbamimidoilofenyloamino)-N-(2-pirydyn-2-yloetylo)-acetamid, (RS)-N-[2-(4-aminofenylo)-etylo]-2-(4-benzyloksy-3-metoksyfenylo)-2-(4-karbamimidoilofenyloamino)-acetamid, (R) -2-(4-benzyloksy-3-metoksyfenylo)-2-(4-karbamimidoilofenyloamino)-N-[(R)-2-hydroksy-1-fenyloetylo]-acetamid, (S) -2-(4-benzyloksy-3-metoksyfenylo)-2-(4-karbamimidoilofenyloamino)-N-[(R)-2-hydroksy-1-fenyloetylo]-acetamid, (R) -2-(4-benzyloksy-3-metoksyfenylo)-2-(4-karbamimidoilofenyloamino)-N-[(S)-2-hydroksy-1-fenyloetylo]-acetamid, (S) -2-(4-benzyloksy-3-metoksyfenylo)-2-(4-karbamimidoilofenyloamino)-N-[(S)-2-hydroksy-1-fenyloetylo]-acetamid, (R) -2-(4-benzyloksy-3-metoksyfenylo)-2-(4-karbamimidoilofenyloamino)-N-[(R)-1-fenyloetylo]-acetamid, (S) -2-(4-benzyloksy-3-metoksyfenylo)-2-(4-karbamimidoilofenyloamino)-N-[(R)-1-fenyloetylo]-acetamid, (R) -2-(4-benzyloksy-3-metoksyfenylo)-2-(4-karbamimidoilofenyloamino)-N-[(S)-1-fenyloetylo]-acetamid, (S) -2-(4-benzyloksy-3-metoksyfenylo)-2-(4-karbamimidoilofenyloamino)-N-[(S)-1-fenyloetylo]-acetamid, (E)- i/lub (Z)-(RS)-N-benzylo-2-(4-benzyloksy-3-metoksyfenylo)-2-[4-(N-hydroksykarbamimidoilo)-fenyloamino]-N-metyloacetamid, (E)- i/lub (Z)-(RS)-2-(4-benzyloksy-3-metoksyfenylo)-2-[4-(N-hydroksykarbamimidoilo)-fenyloamino]-N-[2-(4-sulfamoilofenylo)-etylo]-acetamid, (E)- i/lub (Z)-(RS)-2-(4-benzyloksy-3-metoksyfenylo)-2-[4-(N-hydroksykarbamimidoilo)-fenyloamino]-N-(2-pirydyn-2-yloetylo)-acetamid, (E)- i/lub (Z)-(RS)-2-(4-benzyloksy-3-metoksyfenylo)-2-[4-(N-hydroksykarbamimidoilo)-fenyloamino]-N-[2-(4-nitrofenylo)-etylo]-acetamid, (E)- i/lub (Z)-(R)-2-(4-benzyloksy-3-metoksyfenylo)-2-[4-(N-hydroksykarbamimidoilo)-fenyloamino]-N-[(R)-(2-hydroksy-1-fenyloetylo]-acetamid, (E)- i/lub (Z)-(S)-2-(4-benzyloksy-3-metoksyfenylo)-2-[4-(N-hydroksykarbamimidoilo)-fenyloamino]-N-[(R)-(2-hydroksy-1-fenyloetylo]-acetamid, (E)- i/lub (Z)-(R)-2-(4-benzyloksy-3-metoksyfenylo)-2-[4-(N-hydroksykarbamimidoilo)-fenyloamino]-N-[(S)-(2-hydroksy-1-fenyloetylo]-acetamid, (E)- i/lub (Z)-(S)-2-(4-benzyloksy-3-metoksyfenylo)-2-[4-(N-hydroksykarbamimidoilo)-fenyloamino]-N-[(S)-(2-hydroksy-1-fenyloetylo]-acetamid, (E)- i/lub (Z)-(R)-2-(4-benzyloksy-3-metoksyfenylo)-2-[4-(N-hydroksykarbamimidoilo)-fenyloamino]-N-[(R)-1-fenyloetylo]-acetamid, (E)- i/lub (Z)-(S)-2-(4-benzyloksy-3-metoksyfenylo)-2-[4-(N-hydroksykarbamimidoilo)-fenyloamino]-N-[(R)-1-fenyloetylo]-acetamid, (E)- i/lub (Z)-(R)-2-(4-benzyloksy-3-metoksyfenylo)-2-[4-(N-hydroksykarbamimidoilo)-fenyloamino]-N-[(S)-1-fenyloetylo]-acetamid, (E)- i/lub (Z)-(S)-2-(4-benzyloksy-3-metoksyfenylo)-2-[4-(N-hydroksykarbamimidoilo)-fenyloamino]-N-[(S)-1-fenyloetylo]-acetamid, octan (RS)-N-[2-[benzylokarbamoilo-(4-karbamimidoilofenyloamino)-metylo]-5-benzyloksy-4-metoksyfenylo]-benzamidu, octan (RS)-[2-[benzylokarbamoilo-(4-karbamimidoilofenyloamino)-metylo]-5-benzyloksy-4-metoksyfenylo]-karbaminianu metylu, (RS)-2-(2-acetyloamino-4-benzyloksy-5-metoksyfenylo)-N-benzylo-2-(4-karbamimidoilofenyloamino)-acetamid, (RS)-N-benzylo-2-(4-benzyloksy-5-metoksy-2-fenyloacetyloaminofenylo)-2-(4-karbamimidoilofenyloamino)-acetamid,
PL 193 297 B1 (RS)-N-benzylo-2-(4-karbamimidoilofenyloamino)-2-(4,5-dimetoksy-2-fenyloacetyloaminofenylo)-acetamid, (RS)-[2-[benzylokarbamoilo-(4-karbamimidoilofenyloamino)-metylo]-4,5-dimetoksyfenylo]-karbaminian metylu, (RS)-N-[2-[benzylokarbamoilo-2-(4-karbamimidoilofenyloamino)-metylo]-4,5-dimetoksyfenylo]-benzamid, (RS)-N-[2-[benzylokarbamoilo-(4-karbamimidoilofenyloamino)-metylo]-4-metoksyfenylo]-benzamid, (RS)-2-(2-benzenosulfonyloamino-5-metoksyfenylo)-N-benzylo-2-(4-karbamimidoilofenyloamino)-acetamid, (RS)-N-(2-[benzylokarbamoilo-[4-(N-hydroksykarbamimidoilo)-fenyloamino]-metylo]-5-benzyloksy-4-metoksyfenylo)-benzamid, (RS)-(2-[benzylokarbamoilo-[4-(N-hydroksykarbamimidoilo)-fenyloamino]-metylo]-5-benzyloksy-4-metoksyfenylo)-karbaminian metylu, (E)- i/lub (Z)-(RS)-2-(2-acetyloamino-4-benzyloksy-5-metoksyfenylo)-N-benzylo-2-[4-(N-hydroksykarbamimidoilo)-fenyloamino]-acetamid, (E)- i/lub (Z)-(RS)-N-benzylo-2-(4-benzyloksy-5-metoksy-2-fenyloacetyloaminofenylo)-2-[4-(N-hydroksykarbamimidoilo)-fenyloamino]-acetamid, (E)- i/lub (Z)-(RS)-N-benzylo-2-(4,5-dimetoksy-2-fenyloacetyloaminofenylo)-2-[4-(N-hydroksykarbamimidoilo)-fenyloamino]-acetamid, (E)- i/lub (Z)-(RS)-[2-[benzylokarbamoilo-[4-(N-hydroksykarbamimidoilo)-fenyloamino]-metylo]-4,5-dimetoksyfenylo]-karbaminian metylu, (E)- i/lub (Z)-(RS)-N-[2-[benzylokarbamoilo-[4-(N-hydroksykarbamimidoilo)-fenyloamino]-metylo]-4,5-dimetoksyfenylo]-benzamid, (E)- i/lub (Z)-(RS)-N-[2-[benzylokarbamoilo-[4-(N-hydroksykarbamimidoilo)-fenyloamino]-metylo]-4-metoksyfenylo]-benzamid, (E)- i/lub (Z)-(RS)-2-(2-fenylosulfonyloamino-5-metoksyfenylo)-N-benzylo-2-[4-(N-hydroksykarbamimidoilo)-fenyloamino]-acetamid, (RS)-N-benzylo-2-[4-benzyloksy-5-metoksy-2-(2-metoksyacetyloamino)-fenylo]-2-[4-(N-hydroksykarbamimidoilo)-fenyloamino]-acetamid, (RS)-N-benzylo-2-[4-benzyloksy-5-metoksy-2-(2-metoksyacetyloamino)-fenylo]-2-(4-karbamimidoilofenyloamino)-acetamid, (RS)-[(2-[benzylokarbamoilo-[4-(N-hydroksykarbamimidoilo)-fenyloamino]-metylo]-5-benzyloksy-4-metoksyfenylokarbamoilo)-metylo]-karbaminian t-butylu, (RS)-2-[2-(2-aminoacetyloamino)-4-benzyloksy-5-metoksyfenylo]-N-benzylo-2-(4-karbamimidoilofenyloamino)-acetamid, kwas (RS)-4-[2-[benzylokarbamoilo-(4-karbamimidoilofenyloamino)-metylo]-4,5-dimetoksyfenoksymetylo]-benzoesowy, kwas (RS)-4-[2-[benzylokarbamoilo-(4-karbamimidoilofenyloamino)-metylo]-4,5-dimetoksyfenoksy]-masłowy, kwas (RS)-[2-[benzylokarbamoilo-(4-karbamimidoilofenyloamino)-metylo]-4-metoksyfenoksy]-octowy, kwas (RS)-[2-[benzylokarbamoilo-(4-karbamimidoilofenyloamino)-metylo]-4,6-dimetylofenoksy]-octowy, kwas (E)- i/lub (Z)-(RS)-3-[2-[benzylokarbamoilo-[4-(N-hydroksykarbamimidoilo)-fenyloamino]-metylo]-4,5-dimetoksyfenoksymetylo]-benzoesowy, kwas (E)- i/lub (Z)-(RS)-[2-[benzylokarbamoilo-[4-(N-hydroksykarbamimidoilo)-fenyloamino]-metylo]-4,5-dimetoksyfenoksy]-octowy, kwas (E)- i/lub (Z)-(RS)-4-[2-[benzylokarbamoilo-[4-(N-hydroksykarbamimidoilo)-fenyloamino]-metylo]-4,5-dimetoksyfenoksymetylo]-benzoesowy, kwas (E)- i/lub (Z)-(RS)-4-[2-[benzylokarbamoilo-[4-(N-hydroksykarbamimidoilo)-fenyloamino]-metylo]-4,5-dimetoksyfenoksy]-masłowy, kwas (E)- i/lub (Z)-(RS)-[2-[benzylokarbamoilo-[4-(N-hydroksykarbamimidoilo)-fenyloamino]-metylo]-4-metoksyfenoksy]-octowy, kwas (E)- i/lub (Z)-(RS)-[2-[benzylokarbamoilo-[4-(N-hydroksykarbamimidoilo)-fenyloamino]-metylo]-4,6-dimetylofenoksy]-octowy,
PL 193 297 B1 kwas (E)- i/lub (Z)-(R)-2-[2-[(R)-benzylokarbamoilo-[4-(N-hydroksykarbamimidoilo)-fenyloamino]-metylo]-4,5-dimetoksyfenoksy]-propionowy, kwas (E)- i/lub (Z)-(R)-2-[2-[(S)-benzylokarbamoilo-[4-(N-hydroksykarbamimidoilo)-fenyloamino]-metylo]-4,5-dimetoksyfenoksy]-propionowy, kwas (R)-2-[2-[(R)-benzylokarbamoilo-(4-karbamimidoilofenyloamino)-metylo]-4,5-dimetoksyfenoksy]-propionowy, kwas (R)-2-[2-[(S)-benzylokarbamoilo-(4-karbamimidoilofenyloamino)-metylo]-4,5-dimetoksyfenoksy]-propionowy, kwas (E)- i/lub (Z)-(S)-2-[2-[(R)-benzylokarbamoilo-[4-(N-hydroksykarbamimidoilo)-fenyloamino]-metylo]-4,5-dimetoksyfenoksy]-propionowy, kwas (E)- i/lub (Z)-(S)-2-[2-[(S)-benzylokarbamoilo-[4-(N-hydroksykarbamimidoilo)-fenyloamino]-metylo]-4,5-dimetoksyfenoksy]-propionowy, kwas (S)-2-[2-[(R)-benzylokarbamoilo-(4-karbamimidoilofenyloamino)-metylo]-4,5-dimetoksyfenoksy]-propionowy, kwas (S)-2-[2-[(S)-benzylokarbamoilo-(4-karbamimidoilofenyloamino)-metylo]-4,5-dimetoksyfenoksy]-propionowy, kwas (RS)-3-[4-(benzylokarbamoilo-(4-karbamimidoilofenyloamino)-metylo]-2-metoksyfenoksy]-benzoesowy, kwas (RS)-2-[4-[benzylokarbamoilo-(4-karbamimidoilofenyloamino)-metylo]-2-metoksyfenoksy]-benzoesowy, kwas (RS)-4-[4-[benzylokarbamoilo-(4-karbamimidoilofenyloamino)-metylo]-2-metoksyfenoksy]-benzoesowy, kwas (RS)-3-(4-[benzylokarbamoilo-[4-(N-hydroksykarbamimidoilo)-fenyloamino]-metylo]-2-metoksyfenoksy)-benzoesowy, kwas (RS)-4-(4-[benzylokarbamoilo-[4-(N-hydroksykarbamimidoilo)-fenyloamino]-metylo]-2-metoksyfenoksy)-benzoesowy, (RS)-5-[benzylokarbamoilo-[4-(N-hydroksykarbamimidoilo)-fenyloamino]-metylo]-2,3-dimetoksybenzoesan metylu, (RS)-5-[benzylokarbamoilo-(4-karbamimidoilofenyloamino)-metylo]-2,3-dimetoksybenzoesan metylu, kwas (RS)-5-[benzylokarbamoilo-(4-karbamimidoilofenyloamino)-metylo]-2,3-dimetoksybenzoesowy, kwas (RS)-2-(4-[benzylokarbamoilo-[4-(N-hydroksykarbamimidoilo)-fenyloamino]-metylo]-2-metoksyfenoksy)-benzoesowy, kwas (E)- i/lub (Z)-(RS)-3-[2-[benzylokarbamoilo-[4-(N-hydroksykarbamimidoilo)-fenyloamino]-metylo]-4,5-dimetoksyfenylo]-propionowy, kwas (RS)-3-[2-[benzylokarbamoilo-(4-karbamimidoilofenyloamino)-metylo]-4,5-dimetoksyfenylo]-propionowy, (E)- i/lub (Z)-(RS)-2-(3-acetyloaminofenylo)-N-benzylo-2-[4-(N-hydroksykarbamimidoilo)-fenyloamino]-acetamid, (RS)-2-(3-acetyloaminofenylo)-N-benzylo-2-(4-karbamimidoilofenyloamino)-acetamid, (RS)-N-benzylo-2-(4-karbamimidoilofenyloamino)-2-(3-nitrofenylo)-acetamid, (RS)-N-benzylo-2-(4-karbamimidoilofenyloamino)-2-(2,6-dimetoksypirydyn-4-ylo)-acetamid, (RS)-N-benzylo-2-(4-karbamimidoilofenyloamino)-2-(4,6-dimetoksypirydyn-2-ylo)-acetamid, (RS)-N-benzylo-2-(4-benzyloksy-3,5-dimetylofenylo)-2-(4-karbamimidoilofenyloamino)-acetamid, chlorowodorek (RS)-N-benzylo-2-(3-benzyloksy-5-propoksyfenylo)-2-(4-karbamimidoilofenyloamino)-acetamidu, chlorowodorek (RS)-N-benzylo-2-(3,5-bis-benzyloksyfenylo)-2-(4-karbamimidoilofenyloamino)-acetamidu, (RS)-N-benzylo-2-(4-karbamimidoilofenyloamino)-2-(2,6-dietoksypirydyn-4-ylo)-acetamid, (RS)-N-benzylo-2-(4-benzyloksy-3-etoksyfenylo)-2-[3-hydroksy-4-(N-hydroksykarbamimidoilo)-fenyloamino]-acetamid, (RS)-N-benzylo-2-(4-benzyloksy-3-etoksyfenylo)-2-(4-karbamimidoilo-3-hydroksyfenyloamino)-acetamid, kwas (S)-[(R)- i -[(S)-2-(2-fenylosulfonyloamino-4-benzyloksy-5-metoksyfenylo)-2-[4-[(E)- i/lub -[(Z)-N-hydroksykarbamimidoilo)-fenyloamino]-acetyloamino]-fenylooctowy,
PL 193 297 B1 kwas (S)-[(R)- i -[(S)-2-(4-benzyloksy-5-metoksy-2-fenyloacetyloaminofenylo)-2-[4-[(E)- i/lub -[(Z)-N-hydroksykarbamimidoilo]-fenyloamino]-acetyloamino]-fenylooctowy, octan kwasu (S)-[(R)-2-(2-acetyloamino-4-benzyloksy-5-metoksyfenylo)-2-(4-karbamimidoilofenyloamino)-acetyloamino]-fenylooctowego, kwas (S)-[(S)-2-(2-acetyloamino-4-benzyloksy-5-metoksyfenylo)-2-(4-karbamimidoilofenyloamino)-acetyloamino]-fenylooctowy, (RS)-N-[amino-(4-[[benzylokarbamoilo-(4-benzyloksy-3-etoksyfenylo)-metylo]-amino]-fenylo)-metyleno]-4-fluorobenzamid, benzoesan (RS)-2-[[amino-(4-[[benzylokarbamoilo-(4-benzyloksy-3-etoksyfenylo)-metylo]-amino]-fenylo)-metyleno]-karbamoilo]-benzylu, (RS)-[amino-(4-[[benzylokarbamoilo-(4-benzyloksy-3-etoksyfenylo)-metylo]-amino]-fenylo)-metyleno]-karbaminian 2,2,2-trichloroetylu, (RS)-[amino-(4-[[benzylokarbamoilo-(4-benzyloksy-3-etoksyfenylo)-metylo]-amino]-fenylo)-metyleno]-karbaminian metylu.
Związki o wzorze 1 według wynalazku można wytwarzać w ten sposób, że
a) aldehyd o wzorze 2 poddaje się reakcji z izonitrylem o wzorze R1NC i 4-amino-benzamidyną o wzorze 3, albo
b) grupę cyjanową CN występującą w odpowiednim nitrylu o wzorze 4 przeprowadza się w grupę amidynową C(N-G1)NH-G2,
c) grupę reaktywną występującą w związku o wzorze 1 poddaje się, jeśli to pożądane, funkcjonalnej derywatyzacji i
d) związek o wzorze 1 przeprowadza się, jeśli to pożądane, w fizjologicznie dopuszczalną sól albo sól związku o wzorze 1 przeprowadza się w wolny kwas lub zasadę.
Reakcję podstawionego benzaldehydu o wzorze 2, izonitrylu o wzorze RNC i 4-aminobenzamidyny o wzorze 3 prowadzi się korzystnie w rozpuszczalniku, takim jak metanol, izopropanol, etanol, dioksan, tetrahydrofuran, albo w mieszaninie rozpuszczalników, jak tetrahydrofuran i woda albo izopropanol i woda, korzystnie stosując kwas nieorganiczny, taki jak kwas solny, kwas siarkowy albo związek eteru z trifluorkiem boru, albo kwas organiczny, taki jak kwas toluenosulfonowy, albo kwasowy wymieniacz jonowy, taki jak Amberlyst K10 jako katalizator, w temperaturze 0-100°C, przy czym otrzymuje się związki o wzorze 1. Reakcja podstawionego aldehydu o wzorze 2, izonitrylu o wzorze R1NC i 4-aminobenzonitrylu w analogicznych warunkach prowadzi do związków o wzorze 4, w którym Q oznacza atom wodoru.
Związki o wzorze 4 otrzymuje się również w ten sposób, że a) reakcji poddaje się aldehyd o wzorze 2, benzyloizonitryl i ewentualnie 2-hydroksylowany 4-aminobenzonitryl w bezwodnym metanolu i związku eteru z trifluorkiem boru, b) następnie traktuje się wodą, c) otrzymany związek o wzorze 5 poddaje się hydrolizie, na przykład korzystnie w THF, stosując wodorotlenek litu, a następnie d) uzyskany kwas o wzorze 6 poddaje się konwersji do odpowiedniego nitrylu o wzorze 4 drogą reakcji z aminą o wzorze HN(R,Q) w rozpuszczalniku, takim jak DMF lub dichlorometan, dodając środek sprzęgający, taki jak heksafluorofosforan benzotriazol-1-iloksy-tris-(dimetyloamino)-fosfoniowy (BOP) w obecności karbodiimidu, takiego jak diizopropylokarbodiimid lub dicykloheksylokarbodiimid, i jeśli to pożądane, aminę trzeciorzędową, taką jak diizopropyloamina.
Związki o wzorze 4 można także otrzymywać drogą konwersji związku o wzorze 4, w którym jedna z grup X2, X3 i X4 oznacza grupę C-O-allilową albo C-O-benzylową, do odpowiedniego fenolu, po czym, jeśli to pożądane, prowadzi się alkilowanie. Grupę allilową usuwa się korzystnie w aprotycznym rozpuszczalniku, takim jak tetrahydrofuran (THF), stosując katalizator palladu(O), taki jak tetrakis-(trifenylofosfino)-pallad w THF, w obecności środka redukującego, takiego jak borowodorek sodu. Grupę benzylową korzystnie usuwa się drogą katalitycznego uwodorniania (Pd/C) w rozpuszczalniku, na przykład w etanolu i dioksanie. Uzyskany fenol można następnie, jeśli to pożądane, poddawać alkilowaniu w rozpuszczalniku, takim jak THF, stosując trifenylofosfinę i azodikarboksylan dietylowy jako katalizator i w odpowiednim alkoholu. Alkilowanie można też prowadzić, stosując odpowiedni bromek alkilowy w acetonie lub DMF w obecności K2CO3.
Grupy reaktywne występujące w związkach o wzorach 1 i 4-6 można poddawać funkcjonalnej derywatyzacji, na przykład w sposób następujący.
Grupę C-NO2 podstawników X1, X2, X3 lub X4 można redukować drogą katalitycznego uwodorniania (Pd, Pt lub Ni) w rozpuszczalniku, takim jak na przykład octan etylu i etanol, otrzymując grupę C-NH2.
PL 193 297 B1
Grupę C-NH2 podstawników X1, X2, X3 lubX4 można acylować, na przykład w THF w obecności diizopropyloetyloaminy, stosując chlorek acylowy, taki jak chlorek benzoilu, uzyskując grupę C-NH-acylową. Można stosować odpowiedni kwas zamiast chlorku acylowego. W takim przypadku postępujesię w sposób opisany wyżej dla reakcji aminy HN(R,Q) z kwasem o wzorze 6.
Grupę C-Br podstawników X1, X2, X3 i X4 można przeprowadzać w grupę C-alkilową, albo w grupę X1, X2, X3 lub X4, która jest przyłączona poprzez grupę alkilową. W pierwszym etapie na przykład bromek o wzorze 4 przeprowadza się w dimetyloacetamid, stosując związek końcowo nienasycony, taki jak CH2=CH-alkilo-COOH, trietyloaminę, octan Pd i tri-o-tolilo-fosfinę, i otrzymuje się odpowiedni związek o wzorze 4, w którym X1, X2, X3 lubX4 oznaczają grupę CCH=CH-alkilo-COOH. Uzyskany nienasycony kwas o wzorze 4 uwodornia się, na przykład w etanolu i THF, stosując kwas solny i Pd/C, i otrzymuje się odpowiedni kwaso wzorze 4, w którym X1, X2, X3 lub X4 oznaczają grupę CCH2CH2-alkilo-COOH.
Grupę COO-alkilową występującą w grupie R można hydrolizować w THF z zastosowaniem LiOH, otrzymując grupę COOH.
2 1 2
W celu przeprowadzenia grupy CN w grupę C(N-G1)NH-G2, w której jedna z grup G1 iG2 oznacza atom wodoru, a druga oznacza grupę OH, wyjściowy nitryl o wzorze 4 rozpuszcza się w rozpuszczalniku, takim jak DMF, etanol lub metanol, i wprowadza do roztworu reakcyjnego zawierającego zasadę, taką jak diizopropyloetyloamina lub trietyloamina, wodorek sodu, metanolan sodu lub wodorotlenek sodu i hydroksyloaminę albo sól hydroksyloaminy z kwasem nieorganicznym, taką jak chlorowodorek hydroksyloaminy, korzystnie w temperaturze do 80°C.
W celu przeprowadzenia grupy CN w grupę C(NH)NH2, wyjściowy nitryl można poddawać gazowaniu w rozpuszczalniku, takim jak etanol lub metanol, albo w mieszaninie rozpuszczalników, jak chloroform i metanol albo chloroform i etanol, z zastosowaniem suchego strumienia chlorowodoru, korzystnie w temperaturze poniżej 10°C. Roztwór reakcyjny miesza się z rozpuszczalnikiem, takim jak eter dietylowy, i związek pośredni, który wytrąca się, odsącza się. Następnie związek pośredni rozpuszcza się w wodzie, zobojętnia zasadą, taką jak węglan sodu albo wodorotlenek sodu, i ekstrahuje z fazy wodnej, stosując rozpuszczalnik, taki jak dichlorometan, chloroform lub octan etylu. Otrzymany produkt traktuje się w rozpuszczalniku, takim jak metanol lub etanol, gazowym amoniakiem albo solą amonową, taką jak chlorek amonu, korzystnie w temperaturze do 80°C. Można też związek pośredni odsączać i od razu traktować gazowym amoniakiem lub solą amonową w metanolu lub etanolu.
Grupę CN można też przeprowadzać w grupę C(NH)NH2 w ten sposób, że uwodornia się amidoksymy o wzorze 1, które otrzymuje się po konwersji grupy CN w grupę C(N-G1)NH-G2, w której 12 jedna z grup G1 iG2 oznacza atom wodoru, a druga oznacza grupę OH, w rozpuszczalniku, takim jak etanol, metanol, dioksan, THF lub lodowaty kwas octowy, albo w mieszaninie rozpuszczalników, takiej jak etanol i lodowaty kwas octowy, z zastosowaniem wodoru i katalizatora, takiego jak pallad, platyna lub nikiel. Grupę nitrową podstawników Ra, Rb, Rc lub Rd występującą w związkach o wzorze 1 redukuje się do grupy aminowej. Jeżeli uwodornianie prowadzi się z zastosowaniem palladu, grupę benzyloksylową Ra, Rb, Rc lubRd występującą w amidoksymie o wzorze 1 przeprowadza się w grupę hydroksylową.
W wyniku reakcji związku o wzorze 1, w którym G1 i G2 oznaczają atom wodoru, w rozpuszczalniku, takim jak dichlorometan, dioksan lub DMF, albo w mieszaninie rozpuszczalników, takiej jak dichlorometan i woda albo octan etylu i woda, w obecności zasady organicznej, takiej jak pirydyna lub trietyloamina, albo zasady nieorganicznej, takiej jak wodorotlenek sodu, węglan sodu lub wodorowęglan potasu, z chloromrówczanem o wzorze ClC(O))-A albo mrówczanem 2,4-dinitrofenylu o wzorze [2,4-(NO2)2-C6H3]OC(O)O-A, otrzymuje się odpowiedni związek, w którym G1 lubG2 oznaczają grupę C(O)O-A, a A oznacza grupę alkilową.
W wyniku reakcji związku o wzorze 1, w którym G1 iG2 oznaczają atomy wodoru, z chlorkiem acylowym, takim jak chlorek aroilu, otrzymuje się odpowiedni związek o wzorze 1, w którym jedna zgrupG1 iG2 oznacza atom wodoru, a druga oznacza grupę acylową. Analogicznie można przeprowadzać związek o wzorze 1, w którym G1 iG2 oznaczają atomy wodoru, za pomocą węglanu p-nitrofenylowego o wzorze p-NO3C6H4OCOO-R w odpowiedni związek o wzorze 1, w którym jedna z grup G1 iG2 oznacza grupę COO-R. W celu przeprowadzenia reakcji, chlorek acylowy albo węglan p-nitrofenylowy wTHFi DMF miesza się najpierw z N,N-diizopropyloetyloaminą, a następnie z niepodstawioną amidyną o wzorze 1.
PL 193 297 B1
Chronioną grupę aminową występującą w grupie R można przeprowadzać w wolną grupę aminową. Tak więc, związek o wzorze 1 zawierający Boc-chronioną grupę aminową można przeprowadzać w chlorku metylenu za pomocą kwasu trifluorooctowego w wolną grupę aminową związku o wzorze 1.
Ponadto niektóre przykłady podane poniżej zawierają bliższe szczegóły odnośnie wytwarzania niektórych związków wyjściowych i pośrednich.
Związki o wzorze 4, 5 i 6 są nowe i stanowią również część niniejszego wynalazku. Związki o wzorze 2 i 3 są znane albo można je wytwarzać analogicznie do znanych związków. Tak więc ewentualnie 2-podstawione 4-aminobenzamidyny o wzorze 3 otrzymuje się z odpowiednich 4-aminobenzonitryli poprzez 4-nitrobenzonitryle.
Związki o wzorze 1 oraz ich solwaty i sole hamują tworzenie czynników krzepliwości Xa, IXa i trombiny wywołane przez czynnik VIla i czynnik tkankowy. Związki te wpływają więc na agregację płytek zachodzącą pod wpływem tych czynników oraz na osoczowe krzepnięcie krwi. W związku z tym hamują one tworzenie skrzeplin i można je stosować do leczenia lub zapobiegania w przypadku chorób, takich jak zakrzepica, udar mózgowy, zawał serca, zapalenie i stwardnienie tętnic. Ponadto związki te wykazują działanie wobec komórek nowotworowych i zapobiegają przerzutom. Można je więc stosować jako środki przeciwnowotworowe.
Hamowanie aktywności amidolitycznej kompleksu czynnik VIIa/czynnik tkankowy przez związki według wynalazku wykazano za pomocą chromogenicznego substratu peptydowego, jak niżej opisano.
Pomiary prowadzi się na płytkach do mikromiareczkowania w temperaturze pokojowej. W tym celu w każdym zagłębieniu płytki wprowadza się 100 μΐ roztworu 26 nM czynnika tkankowego, 9 nM rozpuszczalnego czynnika VIla i 8 nM chlorku wapnia do 25 μl roztworu inhibitora w buforze [pH 7,5, 100 mM, o zawartości 0,14 M NaCl, 0,1 M kwasu N-(2-hydroksyetylo)-piperazyno-N'-(2-etanosulfonowego) (HEPES), 0,5 mg/litr wolnej od kwasów tłuszczowych BSA (albumina surowicy bydlęcej) i 0,05% NaN3]. Pookresie inkubacji 15 minut reakcję rozpoczyna się przez dodanie 50 μΐ chromogenicznego substratu Chromozym-tPA (3,5 mM, MeSO2-D-Phe-Gly-Arg-paranitroanilid) i hydrolizę substratu śledzi się spektrofotometrycznie na kinetycznym czytniku płytek do mikromiareczkowania w ciągu 10 minut. Stosując wykres krzywychhamowaniaokreślasię wartości Ki zgodnie z metodą opisaną w Biochem. J. 55, 1953, 170-171. Wyniki podane są w poniższej tabeli (Ki w mikroM):
Przykład Ki
1 0,057
2a 0,283
5a 0,281
5b 0,195
5c 0,169
5d 0,116
5g 0,044
6 0,220
7a 0,190
7e 0,110
7f 0,260
7h 0,210
7n 0,170
7s 0,171
8 0,159
10 0,112
Jakjużwspomniano, związki o wzorze 1 , ichsolwatyalbosolestosujesię, zgodniez wynalazkiem,dowytwarzaniaśrodkówleczniczych.Sposóbwytwarzaniaśrodkówleczniczychpoleganatym,
PL 193 297 B1 że jeden lub więcej takich związków, solwatów lub soli i, jeśli to pożądane, inne substancje o zastosowaniu terapeutycznym przeprowadza się w preparaty farmaceutyczne. Takie środki lecznicze można podawać doustnie, na przykład w postaci tabletek powlekanych cukrem, twardych i miękkich kapsułek żelatynowych, roztworów, emulsji lub zawiesin, albo doodbytniczo, na przykład w postaci czopków, albo jako preparaty do rozpylania. Można też stosować podawanie pozajelitowe, na przykład w postaci roztworów iniekcyjnych.
W celu otrzymania tabletek, tabletek powlekanych, tabletek powlekanych cukrem i twardych kapsułek żelatynowych, substancję czynną można mieszać z farmaceutycznie obojętnymi nieorganicznymi lub organicznymi podłożami. Jako podłoża odpowiednie dla tabletek, tabletek powlekanych, tabletek powlekanych cukrem i twardych kapsułek żelatynowych wymienia się na przykład laktozę, skrobię kukurydzianą albo jej pochodne, talk, kwas stearynowy albo jego sole. Jako nośniki odpowiednie do miękkich kapsułek żelatynowych wymienia się na przykład oleje roślinne, woski, tłuszcze, półstałe i ciekłe poliole. Jednak w zależności od właściwości substancji czynnej, niektóre miękkie kapsułki żelatynowe wogóle nie wymagają nośników. Jako podłoża odpowiednie do wytwarzania roztworów i syropów wymienia się na przykład wodę, poliole, sacharozę, cukier inwertowany i glukozę; nośnikami odpowiednimi dla roztworów iniekcyjnych są na przykład woda, alkohole, poliole, gliceryna i oleje roślinne, a podłoża odpowiednie do czopków stanowią oleje naturalne i utwardzane, woski, tłuszcze, półstałe lub ciekłe poliole. Dodatkowo preparaty farmaceutyczne mogą zawierać substancje konserwujące, ułatwiające rozpuszczanie, stabilizujące, środki zwilżające, emulgatory, środki słodzące, barwiące, aromatyzujące, sole do modyfikowania ciśnienia osmotycznego, bufory, substancje powlekające lub przeciwutleniacze.
Dawkowanie substancji czynnej do leczenia i/lub zapobiegania w przypadku wyżej wymienionych chorób może się zmieniać w szerokim zakresie i musi być oczywiście dostosowane do danych okoliczności w każdym przypadku. Na ogół do podawania doustnego lub pozajelitowego, na przykład dożylnego lub podskórnego, dawka około 0,1 do 20 mg/kg, korzystnie około 0,6 do 4 mg/kg dziennie powinna być właściwa dla osobników dorosłych, lecz można też przekraczać górną granicę albo stosować niższą dawkę, jeśli jest to wskazane.
Przykład 1. W temperaturze pokojowej 1 mmol dichlorowodorku 4-aminobenzamidyny (208 mg), 1 mmol trietyloaminy (101 mg), 1 mmol benzyloizonitrylu (117 mg) i 1 mmol 4-benzyloksy-3-metoksybenzaldehydu (260 mg) miesza się w mieszaninie rozpuszczalników 1,2 ml izopropanolu i 0,8ml wody w ciągu 5 dni. Następnie mieszaninę miesza się z 0,5 ml 25% kwasu solnego i miesza w temperaturze pokojowej w ciągu 1 godziny, a wytrącone kryształy odsącza się i przemywa 5 ml wody. Otrzymuje się 218 mg (41%) chlorowodorku (R,S)-N-benzylo-2-(4-benzyloksy-3-metoksyfenylo)-2-(4-karbamimidoilofenyloamino)-acetamidu w postaci bezbarwnych kryształów.
ISP-MS: 495,5 ([M+H]+, 100).
Przykład 2. Sposobem opisanym w przykładzie 1 wytwarza się następujące związki:
2.a) z dichlorowodorku 4-aminobenzamidyny, trietyloaminy, benzyloizonitrylu i 3,4-dimetoksybenzaldehydu otrzymuje się chlorowodorek (R,S)-N-benzylo-2-(4-karbamimidoilofenyloamino)-2-(3,4-dimetoksyfenylo)-acetamidu w postaci bezbarwnych kryształów.
ISP-MS: 455 ([M+H]+, 100).
2.b) z dichlorowodorku 4-aminobenzamidyny, trietyloaminy, benzyloizonitrylu i piperonylobenzaldehydu otrzymuje się chlorowodorek (R,S)-2-benzo[1,3]dioksol-5-ilo-N-benzylo-2-(4-karbamimidoilofenyloamino)-acetamidu w postaci bezbarwnych kryształów.
ISP-MS: 439 ([M+H]+, 100).
2.c) z dichlorowodorku 4-aminobenzamidyny, trietyloaminy, benzyloizonitrylu i 2-hydroksy-4-metoksybenzaldehydu otrzymuje się chlorowodorek (R,S)-N-benzylo-2-(4-karbamimidoilofenyloamino)-2-(2-hydroksy-4-metoksyfenylo)-acetamidu w postaci bezbarwnych kryształów.
ISP-MS: 405 ([M+H]+, 100).
2.d) z dichlorowodorku 4-aminobenzamidyny, trietyloaminy, benzyloizonitrylu i 4-hydroksy-3-metoksy-5-nitrobenzaldehydu otrzymuje się chlorowodorek (R,S)-N-benzylo-2-(4-karbamimidoilofenyloamino)-2-(4-hydroksy-3-metoksy-5-nitrofenylo)-acetamidu w postaci bezbarwnych kryształów.
ISP-MS: 450 ([M+H]+, 100).
2.e) z dichlorowodorku 4-aminobenzamidyny, trietyloaminy, benzyloizonitrylu i 4-hydroksy-3,5-dimetoksybenzaldehydu otrzymuje się chlorowodorek (R,S)-N-benzylo-2-(4-karbamimidoilofenyloamino)-2-(4-hydroksy-3,5-dimetoksyfenylo)-acetamidu w postaci bezbarwnych kryształów.
ISP-MS: 435 ([M+H]+, 100).
PL 193 297 B1
2.f) z dichlorowodorku 4-aminobenzamidyny, trietyloaminy, benzyloizonitrylu i 4-formylobenzoesanu metylu otrzymuje się chlorowodorek benzoesanu (R,S)-4-[benzylokarbamoilo-(4-karbamimidoilofenyloamino)-metylowego] w postaci bezbarwnych kryształów.
ISP-MS: 417 ([M+H]+, 100).
2.g) z dichlorowodorku 4-aminobenzamidyny, trietyloaminy, benzyloizonitrylu i 2,3,4-trimetoksy-benzaldehydu otrzymuje się chlorowodorek (R,S)-N-benzylo-2-(4-karbamimidoilofenyloamino)-2-(2,3,4-trimetoksyfenylo)-acetamidu w postaci bezbarwnych kryształów.
ISP-MS: 449 ([M+H]+, 100).
2.h) z dichlorowodorku 4-aminobenzamidyny, trietyloaminy, benzyloizonitrylu i 3,4-dimetylo-benzaldehydu otrzymuje się chlorowodorek (R,S)-N-benzylo-2-(4-karbamimidoilofenyloamino)-2-(3,4-dimetylofenylo)-acetamidu w postaci bezbarwnych kryształów.
ISP-MS: 387 ([M+H]+, 100).
2.1) z dichlorowodorku 4-aminobenzamidyny, trietyloaminy, benzyloizonitrylu i 4-metoksy-3-metylo-benzaldehydu otrzymuje się chlorowodorek (R,S)-N-benzylo-2-(4-karbamimidoilofenyloamino)-2-(4-metoksy-3-metylofenylo)-acetamidu w postaci bezbarwnych kryształów.
ISP-MS: 403 ([M+H]+, 100).
2.j) z dichlorowodorku 4-aminobenzamidyny, trietyloaminy, benzyloizonitrylu i 4,5-dimetoksy-2-nitrobenzaldehydu otrzymuje się chlorowodorek (R,S)-N-benzylo-2-(4-karbamimidoilofenyloamino)-2-(4,5-dimetoksy-2-nitrofenylo)-acetamidu w postaci bezbarwnych kryształów.
ISP-MS: 464 ([M+H]+, 100).
2.k) z dichlorowodorku 4-aminobenzamidyny, trietyloaminy, benzyloizonitrylu i 2,3-dimetoksy-benzaldehydu otrzymuje się chlorowodorek (R,S)-N-benzylo-2-(4-karbamimidoilofenyloamino)-2-(2,3-dimetoksyfenylo)-acetamidu w postaci bezbarwnych kryształów.
ISP-MS: 419 ([M+H]+, 100).
2.1) z dichlorowodorku 4-aminobenzamidyny, trietyloaminy, benzyloizonitrylu i 2,4,5-trimetoksy-benzaldehydu otrzymuje się chlorowodorek (R,S)-N-benzylo-2-(4-karbamimidoilofenyloamino)-2-(2,4,5-trimetoksyfenylo)-acetamidu w postaci bezbarwnych kryształów.
ISP-MS: 449 ([M+H]+, 100).
2.m)z dichlorowodorku 4-aminobenzamidyny, trietyloaminy, benzyloizonitrylu i 3-hydroksy-4-metoksy-benzaldehydu otrzymuje się chlorowodorek (R,S)-N-benzylo-2-(4-karbamimidoilofenyloamino)-2-(3-hydroksy-4-metoksyfenylo)-acetamidu w postaci bezbarwnych kryształów.
ISP-MS: 405 ([M+H]+, 100).
2.n) z dichlorowodorku 4-aminobenzamidyny, trietyloaminy, benzyloizonitrylu i 2,4-dimetoksy-benzaldehydu otrzymuje się chlorowodorek N-benzylo-2-(4-karbamimidoilofenyloamino)-2-(2,4-dimetoksyfenylo)-acetamidu w postaci bezbarwnych kryształów.
ISP-MS: 419 ([M+H]+, 100).
2.o)z dichlorowodorku 4-aminobenzamidyny, trietyloaminy, benzyloizonitrylu i 2-fluoro-4,5-dimetoksy-benzaldehydu otrzymuje się chlorowodorek (R,S)-N-benzylo-2-(4-karbamimidoilofenyloamino)-2-(2-fluoro-4,5-dimetoksyfenylo)-acetamidu w postaci bezbarwnych kryształów.
ISP-MS: 437 ([M+H]+, 100).
2.p) z dichlorowodorku 4-aminobenzamidyny, trietyloaminy, cyklopropylometyloizonitrylu i 3,4,5-trimetoksy-benzaldehydu otrzymuje się chlorowodorek (R,S)-2-(4-karbamimidoilofenyloamino)-N-cyklopropylometylo-2-(3,4,5-trimetoksyfenylo)-acetamidu w postaci bezbarwnych kryształów.
ISP-MS: 413 ([M+H]+, 100).
2.q) z dichlorowodorku 4-aminobenzamidyny, trietyloaminy, 3,4-dimetoksybenzyloizonitrylu i 3,4,5-trimetoksy-benzaldehydu otrzymuje się chlorowodorek (R,S)-2-(4-karbamimidoilofenyloamino)-N-(3,4-dimetoksybenzylo)-2-(3,4,5-trimetoksyfenylo)-acetamidu w postaci bezbarwnych kryształów.
ISP-MS: 509 ([M+H]+, 100).
2.r) z dichlorowodorku 4-aminobenzamidyny, trietyloaminy, benzyloizonitrylu i 2-(formylo-2-metoksyfenoksy)-benzoesanu metylu otrzymuje się chlorowodorek (R,S)-2-{4-[benzylokarbamoilo-(4-karbamimidoilofenyloamino)-metylo]-2-metoksyfenoksy}-benzoesanu metylu w postaci bezbarwnych kryształów.
ISP-MS: 539,4 ([M+H], 100).
2.s) z dichlorowodorku 4-aminobenzamidyny, trietyloaminy, 2-fenyloetyloizonitrylu i 4-dimetyloamino-3-nitrobenzaldehydu otrzymuje się chlorowodorek (R,S)-N-(2-fenyloetylo)-2-(4-karbamimidoilofenyloamino)-2-(4-dimetyloamino-3-nitrofenylo)-acetamidu w postaci bezbarwnych kryształów.
ISP-MS: 461,7 ([M+H]+, 100).
PL 193 297 B1
2.t) z dichlorowodorku 4-aminobenzamidyny,trietyloaminy, benzyloizonitrylu i 3,5-dimetoksy-4-metylobenzaldehydu otrzymujesięchlorowodorek(R,S)-N-benzylo-2-(4-karbamimidoilofenyloamino)-2-(3,5-dimetoksy-4-metylofenylo)-acetamidu w postaci bezbarwnych kryształów.
ISP-MS: 433 ([M+H]+, 100).
2.u) z dichlorowodorku 4-aminobenzamidyny, trietyloaminy, benzyloizonitrylu i 3-fenoksy-benzaldehydu otrzymuje się chlorowodorek (R,S)-N-benzylo-2-(3-fenoksyfenylo)-2-(4-karbamimidoilofenyloamino)-acetamidu w postaci bezbarwnych kryształów.
ISP-MS: 451,6 ([M+H]+, 100).
2.v) z dichlorowodorku 4-aminobenzamidyny, trietyloaminy, benzyloizonitrylu i 3,5-bis-benzyloksy-benzaldehydu otrzymuje się chlorowodorek (R,S)-N-benzylo-2-(3,5-bis-benzyloksyfenylo)-2-(4-karbamimidoilofenyloamino)-acetamidu w postaci bezbarwnych kryształów.
ISP-MS: 571 ([M+H]+, 100).
2.w) z dichlorowodorku 4-aminobenzamidyny, trietyloaminy,benzyloizonitrylu i 3-benzyloksy-4-hydroksybenzaldehydu otrzymuje się chlorowodorek (R,S)-N-benzylo-2-(3-benzyloksy-4-hydroksyfenylo)-2-(4-karbamimidoilofenyloamino)-acetamiduwpostacibezbarwnychkryształów.
ISP-MS:481 ([M+H]+, 100).
2.x) z dichlorowodorku 4-aminobenzamidyny, trietyloaminy, benzyloizonitrylu i 4-bromo-3,5-dimetoksy-benzaldehydu otrzymuje się chlorowodorek (R,S)-N-benzylo-2-(4-bromo-3,5-dimetoksyfenylo)-2-(4-karbamimidoilofenyloamino)-acetamidu w postaci bezbarwnych kryształów.
ISP-MS:498 ([M+H]+, 100).
2.y)z dichlorowodorku 4-aminobenzamidyny, trietyloaminy, benzyloizonitrylu i 3,5-dimetoksy-4-nitrobenzaldehydu otrzymuje się chlorowodorek (R,S)-N-benzylo-2-(4-karbamimidoilofenyloamino)-2-(3,5-dimetoksy-4-nitro-fenylo)-acetamidu w postaci bezbarwnych kryształów.
ISP-MS: 464 ([M+H]+, 100).
Przykład 3.10mmolidichlorowodorku4-aminobenzamidyny (2,8g),10mmolitrietyloaminy (1,01 g), 0,5 ml wody, 10 mmoli4-benzyloksy-3-metoksybenzaldehydu(2,6g)i10mmoli benzyloizonitrylu(1,2ml)wprowadzasiędo40mlmetanolu inastępniewkrapla3,8mlzwiązkueteruztrifluorkiem boru (30 mmoli), chłodząc w kąpieli lodowej w ciągu 2 godzin. Mieszaninęmieszasięwtemperaturze pokojowej w ciągu dalszej godziny, po czym rozpuszczalnik usuwa się pod obniżonym ciśnieniem isurowyproduktpoddajesięchromatografiina kolumnie RP-18 z zastosowaniem wody/metanolu jako fazy ruchomej. Można też surowy produkt, chłodząc lodem,mieszać z 5 ml 25% kwasu solnego, po czym dodaje się 10 ml dichlorometanu i 10 ml wody i wytrącone kryształy odsysa się po upływie 5 godzin. Otrzymuje się1,6g (30%) chlorowodorku (R,S)-N-benzylo-2-(4-benzyloksy-3-metoksyfenylo)-2-(4-karbamimidoilofenyloamino)-acetamidu w postaci bezbarwnych kryształów.
ISP-MS: 495,5 ([M+H]+, 100).
Surowy produkt poddaje się chromatografii na kolumnie RP-18, z zastosowaniem jako fazy ruchomej metanolu/wody z 0,1%kwasu trifluorooctowego i otrzymuje się 0,8 g (15%) trifluorooctanu (R,S)-N-benzylo-2-(4-benzyloksy-3-metoksyfenylo)-2-(4-karbamimidoilofenyloamino)-acetamiduwpostaci bezbarwnych kryształów.
ISP-MS: 495,2 ([M+H] +, 100).
Przykład 4.10mmoli4-aminobenzonitrylu(1,2g),0,5 mlwody,10mmoli4-benzyloksy-3-metoksybenzaldehydu (2,6 g) wprowadza się do 40 ml metanolui miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu jednej godziny, po czym wkrapla się 10 mmoli benzyloizonitrylu (1,2ml) i chłodząc lodem i mieszając, dodaje się 3,8 ml związku eteru z trifluorkiem boru w ciągu 2 godzin. Mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu dalszej godziny, po czym rozpuszczalnik usuwa siępod obniżonym ciśnieniem i surowy produkt sączy się przez kolumnę z żelem krzemionkowym, stosując heksan/octan etylu 1/1 jako fazę ruchomą. Główną frakcję zatęża się i otrzymany surowy (R,S)-N-benzylo-2-(4-benzyloksy-3-metoksyfenylo)-2-(4-cyjanofenyloamino)-acetamid rozpuszcza się w mieszaninie rozpuszczalników 20 ml chloroformu i 4 ml metanolu i mieszając w temperaturze poniżej 5°C przepuszcza się gazowy chlorowodór w ciągu 20 minut. Następnie mieszaninę pozostawia się w temperaturze 5°C w ciągu 24 godzin, po czym dodaje 20 ml eteru dietylowego i wytrącone kryształy odsysa sięi przemywa eterem dietylowym, a pozostałość roztwarza się wmetanolu,którynasyconoamoniakiem. Roztwór amoniakalny gotuje się pod chłodnicą zwrotną w ciągu2 godzin, po czym rozpuszczalnik usuwa się w próżni pompki wodnej. Następnie do pozostałości dodaje się 5 ml 1N roztworu kwasu solnego i rozpuszczalnik ponownie usuwa się w próżni pompki wodnej. Otrzymany surowy produkt poddaje się chromatografii na kolumnie RP-18 z zastosowaniem wody/metanolujakofazy
PL 193 297 B1 ruchomej. Otrzymuje się 228 mg (43%) chlorowodorku (R,S)-N-benzylo-2-(4-benzyloksy-3-metoksyfenylo)-2-(4-karbamimidoilofenyloamino)-acetamidu w postaci bezbarwnych kryształów.
ISP-MS: 495,5 ([M+H]+, 100).
Przykład 5. Postępując według przykładu 4, otrzymuje się następujące związki:
5.a) z 4-aminobenzonitrylu, benzyloizonitrylu i 3,4,5-trimetoksybenzaldehydu otrzymuje się chlorowodorek (R,S)-N-benzylo-2-(4-karbamimidoilofenyloamino)-2-(3,4,5-trimetoksyfenylo)-acetamidu w postaci bezbarwnych kryształów.
ISP-MS: 449,2 ([M+H]+, 100).
5.b) z 4-aminobenzonitrylu, benzyloizonitrylu i 3,5-dimetoksybenzaldehydu otrzymuje się chlorowodorek (R,S)-N-benzylo-2-(4-karbamimidoilofenyloamino)-2-(3,5-dimetoksyfenylo)-acetamidu w postaci bezbarwnych kryształów.
ISP-MS: 419 ([M+H]+, 100).
5.c) z 4-aminobenzonitrylu, benzhydryloizonitrylu i 3,4-dimetoksybenzaldehydu otrzymuje się chlorowodorek (R,S)-N-benzhydrylo-2-(4-karbamimidoilofenyloamino)-2-(3,4-dimetoksyfenylo)-acetamidu w postaci bezbarwnych kryształów.
ISP-MS: 495 ([M+H]+, 100).
5.d) z 4-aminobenzonitrylu, benzyloizonitrylu i 3,4-dietoksybenzaldehydu otrzymuje się chlorowodorek (R,S)-N-benzylo-2-(4-karbamimidoilofenyloamino)-2-(3,4-dietoksyfenylo)-acetamidu w postaci bezbarwnych kryształów.
ISP-MS: 447,2 ([M+H]+, 100).
5.e) z 4-aminobenzonitrylu, benzhydryloizonitrylu i 4-benzyloksy-3-metoksybenzaldehydu otrzymuje się chlorowodorek (R,S)-N-benzhydrylo-2-(4-benzyloksy-3-metoksyfenylo)-2-(4-karbamimidoilofenyloamino)-acetamidu w postaci bezbarwnych kryształów.
ISP-MS: 571,4 ([M+H]+, 100).
5.f) z 4-aminobenzonitrylu, benzhydryloizonitrylu i 4-benzyloksy-3-etoksybenzaldehydu otrzymujesię chlorowodorek (R,S)-N-benzhydrylo-2-(4-benzyloksy-3-etoksyfenylo)-2-(4-karbamimidoilofenyloamino)-acetamidu w postaci bezbarwnych kryształów.
ISP-MS: 585,4 ([M+H]+, 100).
5.g) z 4-aminobenzonitrylu, benzyloizonitrylu i 4-benzyloksy-3-etoksybenzaldehydu otrzymuje się chlorowodorek (R,S)-N-benzylo-2-(4-benzyloksy-3-etoksyfenylo)-2-(4-karbamimidoilofenyloamino)-acetamidu w postaci bezbarwnych kryształów.
ISP-MS: 509,4 ([M+H]+, 100).
5.h) z 4-aminobenzonitrylu, 4-metoksybenzyloizonitrylu i 4-benzyloksy-3-metoksybenzaldehydu otrzymuje się chlorowodorek (R,S)-2-(4-benzyloksy-3-metoksyfenylo)-2-(4-karbamimidoilofenyloamino)-N-(4-metoksybenzylo)-acetamidu w postaci bezbarwnych kryształów.
ISP-MS: 525,2 ([M+H]+, 100).
5.i) z 4-aminobenzonitrylu, naftyl-1-ylo-metyloizonitrylu i 4-benzyloksy-3-metoksybenzaldehydu otrzymuje się chlorowodorek (R,S)-2-(4-benzyloksy-3-metoksyfenylo)-2-(4-karbamimidoilofenyloamino)-N-naftalen-1-ylo-metylo-acetamidu w postaci bezbarwnych kryształów.
ISP-MS: 545,3 ([M+H]+, 100).
5.j) z 4-aminobenzonitrylu, benzyloizonitrylu i 3-butoksy-5-metoksybenzaldehydu otrzymuje się chlorowodorek (R,S)-N-benzylo-2-(3-butoksy-5-metoksyfenylo)-2-(4-karbamimidoilofenyloamino)-acetamidu w postaci bezbarwnych kryształów.
ISP-MS: 461,3 ([M+H]+, 100).
5.k) z 4-aminobenzonitrylu, benzyloizonitrylu i 3-benzyloksy-5-etoksybenzaldehydu otrzymuje się chlorowodorek (R,S)-N-benzylo-2-(3-benzyloksy-5-etoksyfenylo)-2-(4-karbamimidoilofenyloamino)-acetamidu w postaci bezbarwnych kryształów.
ISP-MS: 509,4 ([M+H]+, 100).
5.l) z 4-aminobenzonitrylu, benzyloizonitrylu i 3-benzyloksy-5-metoksybenzaldehydu otrzymuje się chlorowodorek (R,S)-N-benzylo-2-(3-benzyloksy-5-metoksyfenylo)-2-(4-karbamimidoilofenyloamino)-acetamidu w postaci bezbarwnych kryształów.
ISP-MS: 495,3 ([M+H]+, 100).
P r z y k ł a d 6.W atmosferze argonu świeżo sporządzony z130 mg (5,6 mmoli) sodui 10 ml MeOH roztwór NaOMe miesza się z 474 mg (6,8 mmoli) chlorowodorku hydroksyloaminy. Zawiesinę miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 30 minut. Dodaje się 286 mg (0,6 mmola) (R,S)-N-benzylo-2-(4-cyjanofenyloamino)-2-[3-metoksy-4-(3-metoksybenzyloksy)-fenylo]-acetamidu (przykład 18)
PL 193 297 B1 i mieszaninę reakcyjną ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną przez noc. Rozpuszczalnik następnie oddestylowuje się pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość roztwarza się w wodzie i ekstrahuje EtOAc. Fazę organiczną przemywa się nasyconym roztworem NaCl, suszy nad MgSO4, sączy i zatęża pod obniżonym ciśnieniem.
Pozostałość roztwarza się w 10 ml etanolu, 1ml THF i 1ml HOAc i miesza z niewielką ilością niklu Raneya. Mieszaninę reakcyjną uwodornia się w ciągu 5 godzin. Katalizator odsącza się. Przesącz zatęża się pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszcza się drogą chromatografii na żelu krzemionkowym (EtOAc/aceton/H2O/HOAc 6:2:1:1). Otrzymuje się 191 mg (53%) octanu (R,S)-N-benzylo-2-(4-karbamimidoilofenyloamino)-2-[3-metoksy-4-(3-metoksybenzyloksy)-fenylo]-acetamidu w postaci bezbarwnych kryształów.
ISP-MS: 525,2 ([M+H]).
Przykład 7. Postępując według przykładu 6, otrzymuje się następujące związki:
7.a) z (R,S)-N-benzyło-2-(4-cyjanofenyloamino)-2-[3-metoksy-4-(pirydyn-4-ylometoksy)-fenylo]-acetamidu (przykład 19.a) otrzymuje się octan N-benzylo-2-(4-karbamimidoilofenyloamino)-2-[3-metoksy-4-(pirydyn-4-ylometoksy)-fenylo]-acetamidu z wydajnością 18% w postaci bezbarwnej substancji stałej.
ISP-MS: 496,2 ([M+H]).
7.b) z (R,S)-N-benzylo-2-(4-cyjanofenyloamino)-2-[3-metoksy-4-(2-morfolin-4-yloetoksy)-fenylo]-acetamidu (przykład 19.b) otrzymuje się octan (R,S)-N-benzylo-2-(4-karbamimidoilofenyloamino)-2-[3-metoksy-4-(2-morfolin-4-yloetoksy)-fenylo]-acetamidu z wydajnością 15% w postaci bezbarwnej substancji stałej.
ISP-MS: 518,3 ([M+H]).
7.c) z (R,S)-N-benzylo-2-(4-cyjanofenyloamino)-2-[3-metoksy-4-(2-tiomorfolin-4-yloetoksy)-fenylo]-acetamidu (przykład 19.c) otrzymuje się octan (R,S)-N-benzylo-2-(4-karbamimidoilofenyloamino)-2-[3-metoksy-4-(2-tiomorfolin-4-yloetoksy)-fenylo]-acetamidu z wydajnością 22% w postaci żółto-zielonej substancji stałej.
ISP-MS: 534,3 ([M+H]).
7.d) z (R,S)-N-benzylo-2-(4-cyjanofenyloamino)-2-[3-metoksy-4-(3-fenoksybenzyloksy)-fenylo]-acetamidu (przykład 19.d) otrzymuje się octan (R,S)-N-benzylo-2-(4-karbamimidoilofenyloamino)-2-[3-metoksy-4-(3-fenoksybenzyloksy)-fenylo]-acetamidu z wydajnością 28% w postaci bezbarwnej substancji stałej.
ISP-MS: 587,4 ([M+H]).
7.e) z (R,S)-N-benzylo-2-(4-cyjanofenyloamino)-2-[4-(1H-indol-5-ilometoksy)-3-metoksyfenylo]-acetamidu (przykład 19.e) otrzymuje się octan (R,S)-N-benzylo-2-(4-karbamimidoilofenyloamino)-2-[4-(1H-indol-5-ilometoksy)-3-metoksyfenylo]-acetamidu z wydajnością 23% w postaci bezbarwnej substancji stałej.
ISP-MS: 534,3 ([M+H]).
7.f) z (R,S)-N-benzylo-2-(4-cyjanofenyloamino)-2-[3-metoksy-4-(chinolin-7-ylometoksy)-fenylo]-acetamidu (przykład 19.f) otrzymuje się octan (R,S)-N-benzylo-2-(4-karbamimidoilofenyloamino)-2-[3-metoksy-4-(1,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-ylometoksy)-fenylo]-acetamidu z wydajnością 13% w postaci bezbarwnej substancji stałej.
ISP-MS: 550,2 ([M+H]).
7.g) z (R,S)-N-benzylo-2-(4-cyjanofenyloamino)-2-[3-metoksy-4-(chinolin-7-ylometoksy)-fenylo]-acetamidu (przykład 19.f) otrzymuje się octan (R,S)-N-benzylo-2-(4-karbamimidoilofenyloamino)-2-[3-metoksy-4-(chinolin-7-ylometoksy)-fenylo]-acetamidu z wydajnością 16% w postaci lekko różowej substancji stałej.
ISP-MS: 546,3 ([M+H]).
7.h) z (R,S)-N-benzylo-2-(4-cyjanofenyloamino)-2-(3-metoksy-4-fenyloetyloksyfenylo)-acetamidu (przykład 19.g) otrzymuje się octan (R,S)-N-benzylo-2-(4-karbamimidoilofenyloamino)-2-(3-metoksy-4-fenyloetyloksyfenylo)-acetamidu z wydajnością 21% w postaci bezbarwnej substancji stałej.
ISP-MS: 509,4 ([M+H]).
7.i) z (R,S)-N-benzylo-2-[4-(bifenyl-4-ilometoksy)-3-metoksyfenylo]-2-(4-cyjanofenyloamino)-acetamidu (przykład 19.h) otrzymuje się octan (R,S)-N-benzylo-2-[4-(bifenyl-4-ilometoksy)-3-metoksyfenylo]-2-(4-karbamimidoilofenyloamino)-acetamidu z wydajnością 58% w postaci bezbarwnej substancji stałej.
ISP-MS: 571,3 ([M+H]).
PL 193 297 B1
7.j) z (R,S)-N-benzylo-2-(4-cyjanofenyloamino)-2-[4-(2,6-dichlorobenzyloksy)-3-metoksyfenylo]-acetamidu (przykład 19.i) otrzymuje się octan (R,S)-N-benzylo-2-(4-karbamimidoilofenyloamino)-2-[4-(2,6-dichlorobenzyloksy)-3-metoksyfenylo]-acetamidu z wydajnością 58% w postaci bezbarwnej substancji stałej.
ISP-MS: 563,3 ([M+H]).
7.k) z (R,S)-N-benzylo-2-(4-cyjanofenyloamino)-2-[4-(3,5-dichlorobenzyloksy)-3-metoksyfenylo]-acetamidu (przykład 19.j) otrzymuje się octan (R,S)-N-benzylo-2-(4-karbamimidoilofenyloamino)-2-[4-(3,5-dichlorobenzyloksy)-3-metoksyfenylo]-acetamidu z wydajnością 47% w postaci bezbarwnej substancji stałej.
ISP-MS: 563,3 ([M+H]).
7.l) z (R,S)-N-benzylo-2-[4-(3-bromobenzyloksy)-3-metoksyfenylo]-2-(4-cyjanofenyloamino)-acetamidu (przykład 19.k) otrzymuje się octan (R,S)-N-benzylo-2-[4-(3-bromobenzyloksy)-3-metoksyfenylo]-2-(4-karbamimidoilofenyloamino)-acetamidu z wydajnością 35% w postaci bezbarwnej substancji stałej.
ISP-MS: 673 ([M+H]).
7.m) z (R,S)-N-benzylo-2-(4-cyjanofenyloamino)-2-[3-metoksy-4-(pirydyn-2-ylometoksy)-fenylo]-acetamidu (przykład 19.l) otrzymuje się octan (R,S)-N-benzylo-2-(4-karbamimidoilofenyloamino)-2-[3-metoksy-4-(pirydyn-2-ylometoksy)-fenylo]-acetamidu z wydajnością 34% w postaci bezbarwnej substancji stałej.
ISP-MS: 496,3 ([M+H]).
7.n) z (R,S)-N-benzylo-2-(4-cyjanofenyloamino)-2-[4-(izochinolin-6-ylometoksy)-3-metoksyfenylo]-acetamidu (przykład 19.m) otrzymuje się octan (R,S)-N-benzylo-2-(4-karbamimidoilofenyloamino)-2-[4-(izochinolin-6-ylo-metoksyfenylo]-acetamidu z wydajnością 11% w postaci bezbarwnej substancji stałej.
ISP-MS: 546,3 ([M+H]).
7.o) z (R,S)-2-(4-benzyloksy-3-metoksyfenylo)-2-(4-cyjanofenyloamino)-N-(3,4-dimetoksybenzylo)-acetamidu (przykład 24.a) otrzymuje się octan (R,S)-2-(4-benzyloksy-3-metoksyfenylo)-2-(4-karbamimidoilofenyloamino)-N-(3,4-dimetoksybenzylo)-acetamidu z wydajnością 5% w postaci bezbarwnej substancji stałej.
ISP-MS: 555,3 ([M+H]).
7.p) z (R,S)-2-(4-benzyloksy-3-metoksyfenylo)-2-(4-cyjanofenyloamino)-N-fenyloetyloacetamidu (przykład 23) otrzymuje się octan (R,S)-2-(4-benzyloksy-3-metoksyfenylo)-2-(4-karbamimidoilofenyloamino)-N-fenyloetyloacetamidu z wydajnością 30% w postaci bezbarwnej substancji stałej.
ISP-MS: 555,3 ([M+H]).
7.q) z (R,S)-2-(4-benzyloksy-3-metoksyfenylo)-2-(4-cyjanofenyloamino)-N-(4-nitrobenzylo)-acetamidu (przykład 24.b) otrzymuje się octan (R,S)-N-(4-aminobenzylo)-2-(4-benzyloksy-3-metoksyfenylo)-2-(4-karbamimidoilofenyloamino)-acetamidu z wydajnością 52% w postaci jasnożółtej substancji stałej.
ISP-MS: 510,4 ([M+H]).
7.r) z (R,S)-2-(4-benzyloksy-3-metoksyfenylo)-N-(4-cyjanofenylo)-2-(4-cyjanofenyloamino)-acetamidu (przykład 24.d) otrzymuje się octan (R,S)-2-(4-benzyloksy-3-metoksyfenylo)-N-(4-karbamimidoilofenylo)-2-(4-karbamimidoilofenyloamino)-acetamidu z wydajnością 30% w postaci bezbarwnej substancji stałej.
ISP-MS: 523,3 ([M+H]).
7.s) z (R,S)-2-(4-benzyloksy-3-metoksyfenylo)-2-(4-cyjanofenyloamino)-N-fenyloacetamidu (przykład 24.c) otrzymuje się octan (R,S)-2-(4-benzyloksy-3-metoksyfenylo)-2-(4-karbamimidoilofenyloamino)-N-fenyloacetamidu z wydajnością 12% w postaci bezbarwnej substancji stałej.
ISP-MS: 481,4 ([M+H]).
7.t) z (R,S)-2-(4-benzyloksy-3-metoksyfenylo)-2-(4-cyjanofenyloamino)-N-[2-(3H-imidazol-4-ilo)-etylo]-acetamidu (przykład 24.e) otrzymuje się octan (R,S)-2-(4-benzyloksy-3-metoksyfenylo)-2-(4-karbamimidoilofenyloamino)-N-[2-(3H-imidazol-4-ilo)-etylo]-acetamidu z wydajnością 9% w postaci bezbarwnej substancji stałej.
ISP-MS: 482,4 ([M+H]).
7.u) z (R,S)-2-(4-benzyloksy-3-metoksyfenylo)-2-(4-cyjanofenyloamino)-N-[2-(1H-indol-3-ilo)-etylo]-acetamidu (przykład 24.f) otrzymuje się octan (R,S)-2-(4-benzyloksy-3-metoksyfenylo)-2-(4-karbamimidoilofenyloamino)-N-[2-(1H-indol-3-ilo)-etylo]-acetamidu z wydajnością 68% w postaci bezbarwnej substancji stałej.
ISP-MS: 553,3 ([M+Na]), 548,3 ([M+NH4]), 531,3 ([M+H]).
PL 193 297 B1
P r z y k ł a d 8. 440 mg N-benzylo-2-(4-benzyloksy-2-fenylosulfonyloamino-5-metoksyfenylo)-2-[4-(N-hydroksykarbamimidoilo)-fenyloamino]-acetamidu (0,66 mmola) (przykład 14) rozpuszcza się w 10 ml MeOH, miesza z kroplą AcOHi dodaje 200 mg 5% Pt/C. Mieszaninę reakcyjną uwodornia się przez noc. Katalizator odsącza się. Przesącz zatęża się pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszcza się drogą chromatografii na żelu krzemionkowym (EtOAc/aceton/H2O/HOAc). Otrzymuje się 263 mg octanu 2-(2-fenylosulfonyloamino-4-benzyloksy-5-metoksyfenylo)-N-benzylo-2-(4-karbamimidoilofenyloamino)-acetamidu w postaci bezbarwnej substancji stałej.
ISP-MS: 650 (M+H).
P r zyk ł a d 9. Postępując według przykładu 8, z N-benzylo-2-(4-benzyloksy-2-metanosulfonyloamino-5-metoksyfenylo)-2-[4-(N-hydroksykarbamimidoilo)-fenyloamino]-acetamidu (przykład 15) po oczyszczaniu za pomocą HPLC na kolumnie RP-18 z zastosowaniem jako fazy ruchomej układu CH3CN/woda z 0,1% kwasu trifluorooctowego otrzymuje się trifluorooctan N-benzylo-2-(4-benzyloksy-2-metanosulfonyloamino-5-metoksyfenylo)-2-(4-karbamimidoilofenyloamino)-acetamidu w postaci bezbarwnej substancji stałej.
ISP-MS: 588 (M+H).
P r z y k ł a d 10. 350 mg N-benzylo-2-(4-benzyloksy-2-fenylosulfonyloamino-5-metoksyfenylo)-2-[4-(N-hydroksykarbamimidoilo)-fenyloamino]-acetamidu (0,53 mmola) (przykład 14) rozpuszcza się w 3 ml AcOH, dodaje 100 ml Ac2O i uwodornia w obecności 150 mg 5% Pd/C przez noc. Katalizator odsącza się. Przesącz zatęża się pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszcza się drogą chromatografii na żelu krzemionkowym (EtOAc/aceton/H2O/HOAc). Otrzymuje się 188 mg (64%) octanu 2-(2-fenylosulfonyloamino-4-hydroksy-5-metoksyfenylo)-N-benzylo-2-(4-karbamimidoilofenyloamino)-acetamidu w postaci bezbarwnej substancji stałej.
ISP-MS: 560 (M+H).
P r z y k ł a d 11. Postępując według przykładu 10, z N-benzylo-2-(4-benzyloksy-2-metanosulfonyloamino-5-metoksyfenylo)-2-[4-(N-hydroksykarbamimidoilo)-fenyloamino]-acetamidu (przykład 15) po oczyszczaniu drogą HPLC na kolumnie RP-18 z zastosowaniem jako fazy ruchomej układu CH3CN/woda z 0,1% kwasu trifluorooctowego otrzymuje się trifluorooctan N-benzylo-2-(4-karbamimidoilofenyloamino)-2-(4-hydroksy-2-metanosulfonyloamino-5-metoksyfenylo)-acetamidu w postaci bezbarwnej substancji stałej.
ISP-MS: 498 (M+H).
P r z y k ł a d 12. W atmosferze argonu świeżo sporządzony z 115 mg (5 mmoli) sodu i 15 ml MeOH roztwór NaOMe miesza się z 420 mg (6 mmoli) chlorowodorku hydroksyloaminy. Zawiesinę miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 30 minut. Dodaje się 261 mg (0,5 mmola) (R,S)-N-benzylo-2-(4-cyjanofenyloamino)-2-[3-metoksy-4-(4-nitrobenzyloksy)-fenylo]-acetamidu (przykład 19.n), po czym mieszaninę reakcyjną ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną przez noc. Rozpuszczalnik następnie oddestylowuje się pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość roztwarza się w wodzie i ekstrahuje EtOAc. Fazę organiczną przemywa się nasyconym roztworem NaCl, suszy nad MgSO4, sączy i zatęża pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszcza się drogą chromatografii na żelu krzemionkowym (EtOAc). Otrzymuje się 166 mg (60%) (R,S)-N-benzylo-2-[4-(N-hydroksykarbamimidoilo)-fenyloamino]-2-[3-metoksy-4-(4-nitrobenzyloksy)-fenylo]-acetamidu w postaci stałej piany.
ISP-MS: 556,3 [M+H].
P r zyk ł a d 13. Postępując według przykładu 12, otrzymuje się następujące związki:
13.a) z (R,S)-N-benzylo-2-(4-cyjanofenyloamino)-2-[3-metoksy-4-(pirydyn-4-ylometoksy)-fenylo]-acetamidu (przykład 19.a) otrzymuje się (R,S)-N-benzylo-2-[4-(N-hydroksykarbamimidoilo)-fenyloamino]-2-[3-metoksy-4-(pirydyn-4-ylometoksy)-fenylo]-acetamid z wydajnością 35% w postaci bezbarwnej stałej piany.
ISP-MS: 512,4 ([M+H]).
13.b) z (R,S)-N-benzylo-2-(4-cyjanofenyloamino)-2-[3-metoksy-4-(2-morfolin-4-yloetoksy)-fenylo]-acetamidu (przykład 19.b) otrzymuje się (R,S)-N-benzylo-2-[4-(N-hydroksykarbamimidoilo)-fenyloamino]-2-[3-metoksy-4-(2-morfolin-4-yloetoksy)-fenylo]-acetamid z wydajnością 28% w postaci bezbarwnej stałej piany.
ISP-MS: 534,4 ([M+H]).
13.c) z (R,S)-N-benzylo-2-(4-cyjanofenyloamino)-2-[3-metoksy-4-(3-fenoksybenzyloksy)-fenylo]-acetamidu (przykład 19.d) otrzymuje się (R,S)-N-benzylo-2-[4-(N-hydroksykarbamimidoilo)-fenyloamino]-2-[3-metoksy-4-(4-fenoksybenzyloksy)-fenylo]-acetamid z wydajnością 40% w postaci lekko szarawej stałej piany. ISP-MS: 603,2 ([M+H]).
PL 193 297 B1
13.d) z (R,S)-2-(4-benzyloksy-3-metoksyfenylo)-2-(4-cyjanofenyloamino)-N-(4-nitrobenzylo)-acetamidu (przykład 24.b) otrzymuje się (R,S)-2-(4-benzyloksy-3-metoksyfenylo)-2-[4-(N-hydroksykarbamimidoilo)-fenyloamino]-N-(4-nitrobenzylo)-acetamid z wydajnością 98% w postaci żółtego oleju.
ISP-MS: 545,2 ([M+Na]), 540,3 ([M+NH4]), 523,3 ([M+H]).
13.e) z (R,S)-2-(4-benzyloksy-3-metoksyfenylo)-2-(4-cyjanofenyloamino)-N-[2-(3H-imidazol-4-ilo)-etylo]-acetamidu (przykład 24.e) otrzymuje się (R,S)-2-(4-benzyloksy-3-metoksyfenylo)-2-[4-(N-hydroksykarbamimidoilo)-fenyloamino]-N-[2-(3H-imidazol-4-ilo)-etylo]-acetamid z wydajnością 85% w postaci szarawo-zielonej stałej piany.
ISP-MS: 515,3 ([M+H]).
13.f) z (R,S)-2-(4-benzyloksy-3-metoksyfenylo)-2-(4-cyjanofenyloamino)-N-[2-(1H-indol-3-ilo)-etylo]-acetamidu (przykład 24.f) otrzymuje się (R,S)-2-(4-benzyloksy-3-metoksyfenylo)-2-[4-(N-hydroksykarbamimidoilo)-fenyloamino]-N-[1H-indol-3-ilo)-etylo]-acetamid z wydajnością 85% w postaci szarawo-zielonej stałej piany.
ISP-MS: 564,4 ([M+H]).
13.g) z (R,S)-N-benzylo-2-(4-cyjanofenyloamino)-2-(3,4,5-trimetoksyfenylo)-acetamidu (przykład 17.a) otrzymuje się (R,S)-N-benzylo-2-[4-(N-hydroksykarbamimidoilo)-fenyloamino]-2-(3,4,5-trimetoksyfenylo)-acetamid w postaci bezbarwnej substancji stałej.
ISP-MS: 465,6 ([M+H]+, 100).
13.h) z (R,S)-N-benzylo-2-(3,5-dimetoksyfenylo)-2-(4-cyjanofenyloamino)-acetamidu (przykład 17.b) otrzymuje się (R,S)-N-benzylo-2-(3,5-dimetoksyfenylo)-2-[4-(N-hydroksykarbamimidoilo)-fenyloamino]-acetamid w postaci bezbarwnej substancji stałej.
ISP-MS: 435,5 ([M+H]+, 100).
13.i) z (R,S)-N-benzylo-2-(4-benzyloksy-3-metoksyfenylo)-2-(4-cyjanofenyloamino)-acetamidu (przykład 17.c) otrzymuje się (R,S)-N-benzylo-2-(4-benzyloksy-3-metoksyfenylo)-2-[4-(N-hydroksykarbamimidoilo)-fenyloamino]-acetamid w postaci bezbarwnej substancji stałej.
ISP-MS: 511,6 ([M+H]+, 100).
13.j) z (R,S)-N-benzylo-2-(4-benzyloksy-3-etoksyfenylo)-2-(4-cyjanofenyloamino)-acetamidu (przykład 17.d) otrzymuje się (R,S)-N-benzylo-2-(4-benzyloksy-3-etoksyfenylo)-2-[4-(N-hydroksykarbamimidoilo)-fenyloamino]-acetamid w postaci bezbarwnej substancji stałej.
ISP-MS: 525,5 ([M+H]+, 100).
Przykład 14. 995 mg 2-(2-fenylosulfonyloamino-4-benzyloksy-5-metoksyfenylo)-N-benzylo-2-(4-cyjanofenyloamino)-acetamidu (1,57 mmoli) (przykład 28), 547 mg chlorowodorku hydroksyloaminy (7,87 mmoli) i 2,2 ml trietyloaminy (15,7 mmoli) wprowadza się do 5 ml EtOH. Mieszaninę ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w ciągu 5 godzin. Rozpuszczalnik następnie oddestylowuje się pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość roztwarza się w wodzie i ekstrahuje EtOAc. Fazę organiczną przemywa się nasyconym roztworem NaCl, suszy nad MgSO4, sączy i zatęża pod obniżonym ciśnieniem. Otrzymuje się 885 mg (85%) 2-(2-fenylosulfonyloamino-4-benzyloksy-5-metoksyfenylo)-N-benzylo-2-[4-(N-hydroksykarbamimidoilo)-fenyloamino]-acetamidu w postaci oleistej żółtej substancji stałej.
ISP-MS: 666 (M+H).
Przykład 15. Postępując według przykładu 14, z N-benzylo-2-(4-benzyloksy-2-metanosulfonyloamino-5-metoksyfenylo)-2-(4-cyjanofenyloamino)-acetamidu (przykład 29) otrzymuje się N-benzylo-2-(4-benzyloksy-2-metanosulfonyloamino-5-metoksyfenylo)-2-[4-(N-hydroksykarbamimidoilo)-fenyloamino]-acetamid w postaci żółtego oleju z wydajnością 95%.
ISP-MS: 604 (M+H).
Przykład 16. 10 g 4-benzyloksy-5-metoksy-2-nitrobenzaldehydu (34,8 mmoli) i 4,11 g 4-aminobenzonitrylu (34,8 mmoli) rozpuszcza się w 140 ml metanolu i miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 1 godziny. Następnie mieszaninę miesza się z 4,25 ml benzyloizonitrylu (34,8 mmoli). Do mieszaniny wkrapla się 12,9 ml związku eteru z trifluorkiem boru (104,4 mmoli), chłodząc w kąpieli lodowej, w ciągu pół godziny. Po upływie 30 minut kąpiel lodową usuwa się. Mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu dalszych 2 dni. Rozpuszczalnik następnie oddestylowuje się pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość roztwarza się w EtOAc i przemywa wodą. Fazę organiczną suszy się nad MgSO4, sączy i zatęża pod obniżonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszcza się drogą chromatografii na żelu krzemionkowym z zastosowaniem acetonu/toluenu (3:97). Otrzymuje się 8,9g (48%) N-benzylo-2-(4-benzyloksy-5-metoksy-2-nitrofenylo)-2-(4-cyjanofenyloamino)-acetamidu w postaci oleistej pomarańczowej substancji stałej.
ISP-MS: 523 (M+H).
PL 193 297 B1
P r z y k ł a d 17. Postępując według przykładu 16, otrzymuje się następujące związki:
17.a) z 4-aminobenzonitrylu, 3,4,5-trimetoksybenzaldehydu i benzyloizonitrylu otrzymuje się (R,S)-N-benzylo-2-(4-cyjanofenyloamino)-2-(3,4,5-trimetoksyfenylo)-acetamid w postaci bezbarwnych kryształów.
1H-NMR (DMSO-D6): 8,80 (t,NH,1H), 5,02 (d,CH,1H), 4,28 (d,CH2,2H), 3,75 (s,CH3,6H), 2,61 (s,CH3,3H).
17.b) z 4-aminobenzonitrylu, 3,5-dimetoksybenzaldehydu i benzyloizonitrylu otrzymuje się (R,S)-N-benzylo-2-(3,5-dimetoksyfenylo)-2-(4-cyjanofenyloamino)-acetamid w postaci bezbarwnych kryształów.
1H-NMR (DMSO-D6): 8,82 (t,NH,1H), 5,15 (d,CH,1H), 4,28 (d,CH2,2H), 3,72 (s,CH3,6H).
17.c) z 4-aminobenzonitrylu, 4-benzyloksy-3-metoksybenzaldehydu i benzyloizonitrylu otrzymuje się (R,S)-N-benzylo-2-(4-benzyloksy-3-metoksyfenylo)-2-(4-cyjanofenyloamino)-acetamid w postaci bezbarwnych kryształów.
1H-NMR (DMSO-D6): 8,80 (t,NH,1H), 5,07 (d,CH,2H), 4,99 (d,CH,2H), 4,28 (s,CH2,2H), 3,73 (s,CH3,3H).
17.d) z 4-aminobenzonitrylu, 4-benzyloksy-3-etoksybenzaldehydu i benzyloizonitrylu otrzymuje się (R,S)-N-benzylo-2-(4-benzyloksy-3-etoksyfenylo)-2-(4-cyjanofenyloamino)-acetamid w postaci bezbarwnych kryształów.
1H-NMR (DMSO-D6): 8,75 (t,NH,1H), 5,10 (s,CH2,2H), 4,95 (d,CH,1H), 4,28 (d,CH2,2H), 4,05 (q,CH2,2H), 1,32 (t,CH3,3H).
P r z y k ł a d 18. W atmosferze argonu roztwór 290 mg (0,75 mmola) (R,S)-N-benzylo-2-(4-cyjanofenyloamino)-2-(4-hydroksy-3-metoksyfenylo)-acetamidu (przykład 20), 110 ml (0,9 mmola) alkoholu 3-metoksybenzylowego i 236 mg (0,9 mmola) trifenylofosfiny w 15 ml THF miesza się z 140 ml (0,9 mmola) azodikarboksylanu dietylowego i mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej przez noc. Roztwór reakcyjny zatęża się pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszcza się drogą, chromatografii na żelu krzemionkowym (CH2Cl2/EtOAc 9:1).
Otrzymuje się 326 mg (86%) (R,S)-N-benzylo-2-(4-cyjanofenyloamino)-2-[3-metoksy-4-(3-metoksybenzyloksy)-fenylo]-acetamidu w postaci bezbarwnej substancji stałej.
ISP-MS: 530,2 ([M+Na]), 525,2 ([M+NH4]), 508,4 ([M+H]), 390,2.
Przykł ad 19. Postępując według przykładu 18, z (R,S)-N-benzylo-2-(4-cyjanofenyloamino)-2-(4-hydroksy-3-metoksyfenylo)-acetamidu oraz:
19.a) z 4-hydroksymetylopirydyny otrzymuje się (R,S)-N-benzylo-2-(4-cyjanofenyloamino-2-[3-metoksy-4-(pirydyn-4-ylometoksy)-fenylo]-acetamid z wydajnością 72%.
ISP-MS: 479,3 [M+H].
19.b) z N-(2-hydroksyetylo)-morfoliny otrzymuje się (R,S)-N-benzylo-2-(4-cyjanofenyloamino)-2-[3-metoksy-4-(2-morfolin-4-yloetoksy)-fenylo]-acetamid z wydajnością 66% w postaci bezbarwnej żywicy.
ISP-MS: 501,3 [M+H].
19.c) z N-(2-hydroksyetylo)-tiomorfoliny (L.A. Burrows, E.E. Reid, Journal of American Chemical Society (1934) 56, 1720) otrzymuje się (R,S)-N-benzylo-2-(4-cyjanofenyloamino)-2-[3-metoksy-4-(2-tiomorfolin-4-yloetoksy)-fenylo]-acetamid z wydajnością 84% w postaci bezbarwnej stałej piany.
ISP-MS: 517,3 [M+H].
19.d) z alkoholu 3-fenoksybenzylowego otrzymuje się (R,S)-N-benzylo-2-(4-cyjanofenyloamino)-2-[3-metoksy-4-(3-fenoksybenzyloksy)-fenylo]-acetamid z wydajnością 44% w postaci bezbarwnej stałej piany.
ISN-MS: 628,3 ([M+AcOH-H]), 568,3 [M-H].
19.e) z 5-hydroksymetyloindolu (M. Somei, Y. Saida, N. Komura, Chem. Pharm. Buli. (1986) 34, 4116) otrzymuje się (R,S)-N-benzylo-2-(4-cyjanofenyloamino)-2-[4-(1H-in-dol-5-ilometoksy)-3-metoksyfenylo]-acetamid z wydajnością 67% w postaci jasnożółtej stałej piany.
ISP-MS: 539,3 ([M+Na]), 534,3 ([M+NH4]), 517,2 ( [M+H] ), 399,3.
19.f) z 7-hydroksymetylochinoliny (C.E. Kaslow, W.R. Clark, Journal of Organic Chemistry (1953) 18, 55) otrzymuje się (R,S)-N-benzylo-2-(4-cyjanofenyloamino)-2-[3-metoksy-4-(chinolin-7-ylometoksy)-fenylo]-acetamid z wydajnością 100% w postaci bezbarwnej substancji stałej.
ISP-MS: 529,2 [M+H].
PL 193 297 B1
19.g)zalkoholu2-fenyloetylowegootrzymujesię (R,S)-N-benzylo-2-(4-cyjanofenyloamino)-2-[3-metoksy-4-fenyloetyloksyfenylo)-acetamid z wydajnością 90% w postaci jasnozielonej żywicy.
ISP-MS: 492,2 [M+H].
19.h) z 4-hydroksymetylobifenylu otrzymuje się (R,S)-N-benzylo-2-[4-(bifenyl-4-ilometoksy)-3-metoksyfenylo]-2-(4-cyjanofenyloamino)-acetamid z wydajnością 25% w postaci bezbarwnej substancji stałej.
ISN-MS:612,3 ([M+AcOH-H]), 552,2 [M-H].
19.1) z alkoholu 2,6-dichlorobenzylowego otrzymuje się (R,S)-N-benzylo-2-(4-cyjanofenyloamino)-2-[4-(2,6-dichlorobenzyloksy)-3-metoksyfenylo]-acetamid z wydajnością 70% w postaci bezbarwnych kryształów.
ISN-MS:604,1 (M+AcOH-H]),544,1 [M-H].
19.j) z alkoholu 3,5-dichlorobenzylowego otrzymuje się (R,S)-N-benzylo-2-(4-cyjanofenyloamino)-2-[4-(3,5-dichlorobenzyloksy)-3-metoksyfenylo]-acetamid z wydajnością 74% w postaci bezbarwnych kryształów.
ISN-MS:604,1 ([M+AcOH-H]), 544,1 [M-H].
19.k)zalkoholu3-bromobenzylowegootrzymujesię (R,S)-N-benzylo-2-[4-(3-bromobenzyloksy)-3-metoksyfenylo]-2-(4-cyjanofenyloamino)-acetamid z wydajnością 51% w postaci bezbarwnych kryształów.
ISN-MS: 614,2 ([M+AcOH-H]), 556,0[M-H].
19.1) z 2-hydroksymetylopirydyny otrzymuje się (R,S)-N-benzylo-2-(4-cyjanofenyloamino)-2-[3-metoksy-4-(pirydyn-2-ylometoksy)-fenylo]-acetamid z wydajnością 89% w postaci bezbarwnej żywicy.
ISP-MS: 479,3 [M+H].
19.m) z 6-hydroksymetyloizochinoliny (EP 385662) otrzymuje się (R,S)-N-benzylo-2-(4-cyjanofenyloamino)-2-[4-(izochinolin-6-ylometoksy)-3-metoksyfenylo]-acetamid z wydajnością 100% w postaci bezbarwnej substancji stałej.
ISP-MS: 529,3 [M+H].
19.n) z alkoholu 4-nitrobenzylowego otrzymuje się (R,S)-N-benzylo-2-(4-cyjanofenyloamino)-2-[3-metoksy-4-(4-nitrobenzyloksy)-fenylo]-acetamid z wydajnością 71% w postaci jasnożółtej stałej piany.
ISN-MS:581,2 ([M+AcOH-H]), 521,2 [M+H].
Przykład 20. 460 mg (0,4 mmola) tetrakis-(trifenylofosfino)-palladu wprowadza się do roztworu 8,5g(20mmoli) (R,S)-2-(4-alliloksy-3-metoksyfenylo)-N-benzylo-2-(4-cyjanofenyloamino)-acetamidu (przykład 21) w 250 ml THF. Roztwór miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 10 minut, po czymmiesza z 1,13 g (30 mmoli) NaBH4. Mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej przez 2 godziny,po czym zatęża się pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość roztwarzasię w CH2Cl2/EtOAc 9:1i mieszasię w obecności węglaaktywnegowciągu30minut.Zawiesinę sączy się przez Dicalite. Przesącz zatęża się pod obniżonym ciśnieniem, a pozostałość przekrystalizowujesięzEtOAc/heksanu.Otrzymujesię6,81g (88%) (R,S)-N-benzylo-2-(4-cyjanofenyloamino)-2-(4-hydroksy-3-metoksyfenylo)-acetamidu w postaci bezbarwnych kryształów.
ISN-MS: 386,1 ([M-H]), 268,3.
P r zy kł a d 21. Roztwór17,8g (35 mmoli) estru metylowego (R,S)-2-(4-alliloksy-3-metoksyfenylo)-N-benzylo-2-(4-cyjanofenyloamino)-acetamidu (przykład 22) w 35ml DMSO miesza się wtemperaturze pokojowej przeznoc. Rozpuszczalnik odparowuje się w wysokiej próżni. Pozostałość oczyszczasiędrogą chromatografiinażelukrzemionkowym(CH2Cl2/EtOAc19:1).
Otrzymuje się 10,6 g (71%) (R,S)-2-(4-alliloksy-3-metoksyfenylo)-N-benzylo-2-(4-cyjanofenyloamino)-acetamidu w postaci bezbarwnej substancji stałej.
ISN-MS:486,1 ([M+AcOH-H]), 426,1 [M-H].
Przykład 22. W atmosferze argonu roztwór 1 7,72 g (1 50 mmoli)4-aminobenzonitrylui28,8g 4-alliloksy-3-metoksybenzaldehydu(W.A.Ayer,P.A.Craw,Can.J.Chem.(1991)69, 1909)mieszasię w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Dodaje się 18,3 ml (150 mmoli) benzyloizonitrylu. W temperaturze 0°C powoli wkrapla się następnie 56 ml (450 mmoli) związku eteru dietylowego z trifluorkiem boru. Po upływie krótkiego czasu tworzą się kryształy, które odsącza się w atmosferze argonu i suszy w wysokiej próżni.Otrzymujesię 74,1g (87%) estru metylowego (R,S)-2-(4-alliloksy-3-metoksyfenylo)-N-benzylo-2-(4-cyjanofenyloamino)-acetamiduwpostacijasnożółtejsubstancjistałej.
ISP-MS: 442,3 [M+H].
PL 193 297 B1
P r z y k ł a d 23.W atmosferzeargonu 144 mg (0,75 mmola) chlorowodorku N-(3-dimetyloaminopropylo)-N'-etylokarbodiimidu wprowadza się do roztworu 194 mg (0,5 mmola) kwasu (R,S)-(4-benzyloksy-3-metoksyfenylo)-(4-cyjanofenyloamino)-octowego (przykład 25), 75 ml (0,6 mmola) fenyloetyloaminy,115mg(0,75mmola)1-hydroksybenzotriazolui 128ml (0,75 mmola) N,N-diizopropyloetyloaminy w 2,5 ml THF. Mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze pokojowej wciągu5godzin, po czym zatęża pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość roztwarza się w EtOAc i przemywa nasyconym roztworem KHCO3, 2% roztworem kwasu cytrynowego, wodą i nasyconym roztworem NaCl. Fazę organiczną suszy się nad MgSO4, sączy i zatęża pod obniżonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszcza się drogąchromatografii na żelu krzemionkowym (cykloheksan/EtOAc 2:1). Otrzymuje się 210 mg (86%) (R,S)-2-(4-benzyloksy-3-metoksyfenylo)-2-(4-cyjanofenyloamino)-N-fenyloetyloacetamidu w postaci bezbarwnej stałej piany.
ISP-MS: 492,3 ([M+Na]), 509,4 ([M+NH4]), 523,3([M+H]).
Przykład 24. Postępując według przykładu 23, z kwasu (R,S)-(4-benzyloksy-3-metoksyfenylo)-(4-cyjanofenyloamino)-octowegooraz:
24.a)zweratryloaminyotrzymujesię(R,S)-2-(4-benzyloksy-3-metoksyfenylo)-2-(4-cyjanofenyloamino)-N-(3,4-dimetoksybenzylo)-acetamid z wydajnością 80% w postaci jasnożółtej stałej piany.
ISP-MS:560,4([M+Na]),555,3([M+NH4]),538,4([M+H]).
24.b)z chlorowodorku 4-nitrobenzyloaminy otrzymuje się (R,S)-2-(4-benzyloksy-3-metoksyfenylo)-2-(4-cyjanofenyloamino)-N-(4-nitrobenzylo)-acetamid z wydajnością 43% w postaci bezbarwnej substancji stałej.
ISP-MS:545,2([M+Na]),540,3 ([M+NH4]),523,2([M+H]).
24.c) z aniliny otrzymuje się (R,S)-2-(4-benzyloksy-3-metoksyfenylo)-2-(4-cyjanofenyloamino)-N-fenyloacetamid z wydajnością 52% w postaci bezbarwnej substancji stałej.
ISP-MS: 486,2 ([M+Na]), 464,2 ([M+H]).
24.d)z4-aminobenzonitryluotrzymujesię (R,S)-2-(4-benzyloksy-3-metoksyfenylo)-N-(4-cyjanofenylo)-2-(4-cyjanofenyloamino)-acetamid z wydajnością 10% w postaci bezbarwnej substancji stałej,
ISN-MS: 547,2 ([M+AcOH-H]), 487,2 ([M-H]).
24.e) z dichlorowodorku histaminy otrzymuje się (R,S)-2-(4-benzyloksy-3-metoksyfenylo)-2-(4-cyjanofenyloamino)-N-[2-(3H-imidazol-4-ilo)-etylo]-acetamid z wydajnością 74% w postaci bezbarwnej stałej piany.
ISP-MS: 482,4 ([M+H]).
24.f) z tryptaminy otrzymuje się (R,S)-2-(4-benzyloksy-3-metoksyfenylo)-2-(4-cyjanofenyloamino)-N-[2-(1H-indol-3-ilo)-etylo]-acetamid z wydajnością 92% w postaci pomarańczowej stałej piany.
ISP-MS: 553,3 ([M+Na]), 548,3 ([M+NH4]),531,3([M+H]).
P r z yk ł a d 25. Roztwór1,17g (2,9mola)(R,S)-(4-benzyloksy-3-metoksyfenylo)-(4-cyjanofenyloamino)-octanumetylu w6mlTHFchłodzisiędo0°Cimieszaz14,5ml(14,5mmoli)1Nroztworu LiOH. Mieszaninę miesza się w temperaturze 0°C w ciągu 30 minut i w temperaturze pokojowej wciągu2 godzin. THF oddestylowuje się pod obniżonym ciśnieniem. Otrzymany roztwór doprowadza się dopH3zapomocą1NHCl. Powstaje bezbarwny osad, który odsącza się i przemywa wodą. Osadten przekrystalizowuje się z EtOH/H2O. Otrzymujesię788mg(70%) kwasu (R,S)-(4-benzyloksy-3-metoksyfenylo)-(4-cyjanofenyloamino)-octowego w postaci bezbarwnej substancji stałej.
ISN-MS:387,1 ([M-H]).
P r z y k ł a d 26.W atmosferze argonu roztwór 970 mg (4 mmole) 4-benzyloksy-3-metoksybenzaldehydu i 473 mg (4 mmole) 4-aminobenzonitrylu w 16 ml MeOH miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 1 godziny. Powstaje jasnożółty osad. Zawiesinę miesza się z 488 ml (4 mmole) benzyloizonitrylu i chłodzi do 0°C. Następnie powoli wkrapla się 1,52 ml (12 mmoli) związku eteru dietylowego z trifluorkiem boru.Po upływie2 godzin mieszaninę pozostawia się do ogrzania do temperatury pokojowej i zatęża pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość roztwarza się w MeOH. Roztwór powoli miesza się z wodą aż do rozpoczęcia krystalizacji. Mieszaninę pozostawia się w temperaturze 4°C przez noc. Osad odsącza się i suszy w wysokiej próżni. Pozostałość przekrystalizowuje się zcykloheksanu/EtOAc. Otrzymuje się 1 , 1 7 g (73%) (R,S)-(4-benzyloksy-3-metoksyfenylo)-(4-cyjanofenylo-amino)-octanu metylu w postaci bezbarwnej substancji stałej.
ISP-MS:425([M+Na]),420,2([M+NH4]).
Przykład 27.2,0gN-benzylo-2-(4-benzyloksy-5-metoksy-2-nitrofenylo)-2-(4-cyjanofenyloamino)-acetamidu(3,8 mmoli) (przykład 16) rozpuszcza się w 50 mlEtOAci 50ml EtOH, miesza się z1,2g 5%Pt/Ci uwodornia się przez 3 godziny. Katalizator odsącza się. Przesącz zatęża się pod
PL 193 297 B1 obniżonym ciśnieniem. Otrzymuje się 1,42 g (76%) 2-(2-amino-4-benzyloksy-5-metoksyfenylo)-N-benzylo-2-(4-cyjanofenyloamino)-acetamidu w postaci oleistej żółtej substancji stałej.
ISP-MS: 493 (M+H).
Przykład 28. 1,7 g 2-(2-amino-4-benzyloksy-5-metoksyfenylo)-N-benzylo-2-(4-cyjanofenyloamino)-acetamidu (3,4 mmoli) (przykład 27) rozpuszcza się w 60 ml CH2Cl2 i 20 ml DMF i dodaje 0,7 ml zasady Hiiniga. W temperaturze 0°C wkrapla się następnie 0,7 ml chlorku fenylosulfonylu (3,8 mmoli). Mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 4 godzin, po czym rozcieńcza 100 ml CH2Cl2 iprzemywa 5%roztworemNaHCO3.Fazęorganicznąprzemywasięnasyconym roztworem NaCl, suszy nad MgSO4, sączy i zatęża pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszcza się drogą chromatografii na żelu krzemionkowym z zastosowaniem acetonu/toluenu (10:90). Otrzymuje się 995 mg (46%) 2-(2-fenylosulfonyloamino-4-benzyloksy-5-metoksyfenylo)-N-benzylo-2-(4-cyjanofenyloamino)-acetamidu w postaci oleistej pomarańczowej substancji stałej.
ISN-MS:631(M-H).
Przykład 29. Postępującwedług przykładu 28, z 2-(2-amino-4-benzyloksy-5-metoksyfenylo)-N-benzylo-2-(4-cyjanofenyloamino)-acetamidu (przykład 27) i chlorku metanosulfonylu otrzymuje się N-benzylo-2-(4-benzyloksy-2-metanosulfonyloamino-5-metoksyfenylo)-2-(4-cyjanofenyloamino)-acetamid w postaci pomarańczowej substancji stałej z wydajnością 36%.
ISN-MS:569(M-H).
Przykład 30.Watmosferzeargonuwtemperaturze0°C0,2 mmola trifluorooctanu (R,S)-N-benzylo-2-(4-benzyloksy-3-metoksyfenylo)-2-(4-karbamimidoilofenyloamino)-acetamidu (przykład 3) (120 mg) w 1,3 ml tetrahydrofuranu miesza się z 0,335 mmola węglanu O-metylo-O'-(4-nitrofenylowego)(66 mg). Następnie mieszaninę reakcyjną pozostawia się do ogrzania do temperatury pokojowej przez noc, rozpuszczalnik usuwa się pod obniżonym ciśnieniem, a pozostałość ekstrahuje się octanemetyluiwodą.Połączonefazyorganicznesuszysię nadsiarczanemsodu.Mieszaninęsączysię i rozpuszczalnik usuwa się, a pozostałość zawiesza się w eterze dietylowym isączy.Otrzymujesię88mg (82%) [amino-(4-{[benzylokarbamoilo-(4-benzyloksy-3-metoksyfenylo)-metylo]-amino}-fenylo)-metyleno]-karbaminianu metylu w postaci bezbarwnej substancji stałej.
ISP-MS:553,3([M+H]+,100).
Przykład 31 . Postępując według przykładu 30, otrzymuje sięnastępującezwiązki:
31.a) z chlorowodorku (R,S)-N-benzylo-2-(4-karbamimidoilofenyloamino)-1-(3,4-dimetoksyfenylo)-acetamidu (przykład 2) otrzymuje się [amino-(4-{[benzylokarbamoilo-(3,4-dimetoksyfenylo)-metylo]-amino}-fenylo)-metyleno]-karbaminian metylu w postaci bezbarwnej substancji stałej.
ISP-MS:477,5, ([M+H]+, 100).
31.b) z chlorowodorku (R,S)-N-benzylo-2-(4-karbamimidoilofenyloamino)-2-(3,5-dimetoksyfenylo)-acetamidu (przykład 5b) otrzymuje się [amino-(4-{[benzylokarbamoilo-(3,5-dimetoksyfenylo)-metylo]-amino}-fenylo)-metyleno]-karbaminian metylu w postaci bezbarwnej substancji stałej.
ISP-MS:477,5 ([M+H]+,100).
31.c) z chlorowodorku (R,S)-N-benzylo-2-(4-karbamimidoilofenyloamino)-2-(3,4,5-trimetoksyfenylo)-acetamidu (przykład 5a) otrzymuje się [amino-(4-{[benzylokarbamoilo-(3,4,5-trimetoksyfenylo)-metylo]-amino}-fenylo)-metyleno]-karbaminian metylu w postaci bezbarwnej substancji stałej.
ISP-MS:507,6([M+H]+,100).
Związek o wzorze 1 oraz jego hydrat, solwat lub sól można stosować jako substancje czynną do wytwarzania preparatów farmaceutycznych.
Przykład 32. Odgazowany roztwór 369 mg produktu otrzymanego według przykładu 36.3 w5mlEtOH,5mlTHF,2mlwodyi1mlHOAcmieszasięzodrobinąnikluRaneyaiuwodorniasię w ciągu 5 minut. Katalizator odsącza się. Przesącz zatęża się. Pozostałość oczyszcza się drogą chromatografii na żelu krzemionkowym (EtOAc/aceton/woda/HOAc6:2:1:1). Otrzymujesiędwaepimery:
1. octan kwasu (S)-2-[(R)-2-(4-benzyloksy-3-metoksyfenylo)-2-(4-karbamimidoilofenyloamino)-acetylo-amino]-propionowego(1:1)i
2. octan kwasu (S)-2-[(S)-2-(4-benzyloksy-3-metoksyfenylo)-2-(4-karbamimidoilofenyloamino)-acetyloamino]-propionowego(1:1) obydwa w postaci bezbarwnych liofilizatów, ISP-MS: 477,3 [M+H].
Przykład 33. Postępując według przykładu 32, otrzymuje się następujące związki:
33.a)zmieszaninyepimerówzprzykładu37.a.1otrzymujesię:
PL 193 297 B1
1. octan kwasu (S)-2-[(R)-2-(4-benzyloksy-3-metoksyfenylo)-2-(4-karbamimidoilofenyloamino)-acetyloamino]-3-fenylo-propionowego (1:1) i z mieszaniny epimerów z przykładu 37.a) otrzymuje się
2. octan kwasu (S)-2-[(S)-2-(4-benzyloksy-3-metoksyfenylo)-2-(4-karbamimidoilofenyloamino)-acetyloamino]-3-fenylo-propionowego (1:1),
ISP-MS: 553,3 [M+H];
33.b) z produktu z przykładu 37.b), po rozdzielaniu chromatograficznym, otrzymuje się dwa epimery:
1. octan kwasu (S)-2-[(R)-2-(4-benzyloksy-3-metoksyfenylo)-2-(4-karbamimidoilofenyloamino)-acetyloamino]-3-(4-hydroksyfenylo)-propionowego (1:2) i
2. octan kwasu (S)-2-[(S)-2-(4-benzyloksy-3-metoksyfenylo)-2-(4-karbamimidoilofenyloamino)-acetyloamino]-3-(4-hydroksyfenylo)-propionowego (1:1),
ISP-MS: 569,3 [M+H];
33.c) z produktu z przykładu 37.c) otrzymuje się mieszaninę octanu kwasu (S)-1-[(R)- i -[(S)-(4-benzyloksy-3-metoksyfenylo)-(4-karbamimidoilofenyloamino)-acetylo]-pirolidyno-2-karboksylowego,
ISP-MS: 503,3 [M+H];
33.d) z produktu z przykładu 37.d) otrzymuje się octan kwasu (RS)-2-[2-(4-benzyloksy-3-metoksyfenylo)-2-(4-karbamimidoilofenyloamino)-acetyloamino]-2-metylopropionowego (1:0,5),
ISP-MS: 491,5 [M+H], 513,5 [M+Na];
33.e) z produktu z przykładu 37.e), po rozdzielaniu chromatograficznym, otrzymuje się dwa epimery:
1. octan kwasu (S)-[[(R)-(4-benzyloksy-3-metoksyfenylo)-(4-karbamimidoilofenyloamino)-acetylo]-metyloamino]-fenylooctowego (1:2) i
2. octan kwasu (S)-[[(S)-(4-benzyloksy-3-metoksyfenylo)-(4-karbamimidoilofenyloamino)-acetylo]-metyloamino]-fenylooctowego (1:1),
ISP-MS: 553,3 [M+H], 575,1 [M+Na];
33.f) z produktu z przykładu 37.f) otrzymuje się mieszaninę kwasu (RS)- i (SR)-1-[(RS)-(4-benzyloksy-3-metoksyfenylo)-(4-karbamimidoilofenyloamino)-acetylo]-pirolidyno-3-karboksylowego,
ISP-MS: 503,3 [M+H];
33.g) z produktu z przykładu 37.g), po rozdzielaniu chromatograficznym, otrzymuje się dwa diastereomeryczne racematy octanu kwasu (RS)- lub (SR)-2-[(RS)-(4-benzyloksy-3-metoksyfenylo)-(4-karbamimidoilofenyloamino)-acetylo]-1,2,3,4-tetrahydroizochinolino-3-karboksylowego (1:1),
ISP-MS: 565,3 [M+H], 587,2 [M+Na];
33.h) z produktu z przykładu 37.h) otrzymuje się octan kwasu (RS)-1-[2-(4-benzyloksy-3-metoksyfenylo)-2-(4-karbamimidoilofenyloamino)-acetyloamino]-cyklopentanokarboksylowego (1:2),
ISP-MS: 517,2 [M+H], 539,3 [M+Na];
33.i) z produktu z przykładu 37.i) otrzymuje się octan kwasu (RS)-[2-(4-benzyloksy-3-metoksyfenylo)-2-(4-karbamimidoilofenyloamino)-acetyloamino]-difenylooctowego (1:1),
ISP-MS: 615,3 [M+H];
33.j) z produktu z przykładu 37.j), po rozdzielaniu chromatograficznym, otrzymuje się dwa epimery:
1. octan kwasu (S)-2-[(R)-2-(4-benzyloksy-3-metoksyfenylo)-2-(4-karbamimidoilofenyloamino)-acetyloamino]-4-t-butoksykarbonyloaminomasłowego (1:3) i
2. octan kwasu (S)-2-[(S)-2-(4-benzyloksy-3-metoksyfenylo)-2-(4-karbamimidoilofenyloamino)-acetyloamino]-4-t-butoksykarbonyloaminomasłowego (1:3),
ISP-MS: 606,1 [M+H], 628,2 [M+H];
33.k) z produktu z przykładu 37.k), po chromatograficznym rozdzielaniu, otrzymuje się dwa epimery:
1. octan kwasu (S)-2-[(R)-2-(4-benzyloksy-3-metoksyfenylo)-2-(4-karbamimidoilofenyloamino)-acetyloamino]-3-t-butoksykarbonyloaminopropionowego (1:1) i
2. octan kwasu (S)-2-[(S)-2-(4-benzyloksy-3-metoksyfenylo)-2-(4-karbamimidoilofenyloamino)-acetyloamino]-3-t-butoksykarbonyloaminopropionowego (1:1),
ISP-MS: 592,2 [M+H].
P r zyk ł a d 34. Postępując według przykładu 32, otrzymuje się następujące związki:
34.a) z produktu z przykładu 38.a) otrzymuje się octan kwasu (RS)-2-[2-(4-benzyloksy-3-metoksyfenylo)-2-(4-karbamimidoilofenyloamino)-acetyloamino]-benzoesowego (1:1),
ISP-MS: 525,1 [M+H];
34.b) z produktu z przykładu 38.b) otrzymuje się octan kwasu (RS)-3-[2-(4-benzyloksy-3-metoksyfenylo)-2-(4-karbamimidoilofenyloamino)-acetyloamino]-benzoesowego (1:1),
ISP-MS: 525,1 -[M+H];
PL 193 297 B1
34.c) z produktu z przykładu 38.c) otrzymuje się octan kwasu (RS)-4-[2-(4-benzyloksy-3-metoksyfenylo)-2-(4-karbamimidoilofenyloamino)-acetyloamino]-benzoesowego (1:1),
ISP-MS: 525,1 [M+H].
Przykład 35. Postępując według przykładu 32 z produktu z przykładu 39 otrzymuje się mieszaninę kwasu (RS)- i (SR)-3-[(RS)-2-(4-benzyloksy-3-metoksyfenylo)-2-(4-karbamimidoilofenyloamino)-acetyloamino]-3-fenylopropionowego.
Przykład 36.
36.1) 335 mg chlorowodorku estru metylowego L-alaniny,1,03 ml diizopropyloetyloaminy i 1,06g heksafluorofosforanu (benzotriazol-1-iloksy)-tris-(dimetyloamino)-fosfoniowego wprowadza się do roztworu 777 mg produktu otrzymanego w przykładzie 25 w 10 ml DMF. Roztwór reakcyjny miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 2 godzin i następnie zatęża w wysokiej próżni. Pozostałość roztwarza się w octanie etylu, po czym przemywa 10% roztworem KHCO3, 2% kwasem cytrynowym, wodą i nasyconym roztworem NaCl. Fazę organiczną suszy się nad MgSO4 i zatęża pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszcza się drogą chromatografii na żelu krzemionkowym. Otrzymuje się 823 mg (87%) mieszaniny 1:1 (S)-2-[(R)- i -[(S)-2-(4-benzyloksy-3-metoksyfenylo)-2-(4-cyjanofenyloamino)-acetyloamino]-propionianu metylu w postaci bezbarwnej stałej piany.
ISP-MS: 474,3 [M+H], 496,1 [M+Na], 512,2 [M+K].
36.2) 8,4 ml 1N roztworu LiOH wprowadza się do ochłodzonego do 0°C roztworu 792 mg produktu otrzymanego według przykładu 36.1) w 10 ml THF. Mieszaninę miesza się w temperaturze 0°C w ciągu 30 minut i w temperaturze pokojowej w ciągu 2 godzin. THF oddestylowuje się pod obniżonym ciśnieniem. Otrzymany roztwór wodny zakwasza sięza pomocą 1N HCl, przy czym wytrąca się bezbarwny osad. Osad ten odsącza sięi suszy w wysokiej próżni. Otrzymuje się 712 mg (91%) mieszaniny 1:1 kwasu (S)-2-[(R)- i -[(S)-2-(4-benzyloksy-3-metoksyfenylo)-2-(4-cyjanofenyloamino)-acetyloamino]-propionowego w postaci bezbarwnej substancji stałej.
ISN-MS: 458,3 [M-H].
36.3) 4,1ml trietyloaminy, a następnie 683 mg produktu otrzymanego według przykładu 36.2) wprowadza się do zawiesiny 1,04 g chlorowodorku hydroksyloaminy w 25 ml EtOH. Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną przez noc, po czym zatęża pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszcza się drogą chromatografii na żelu krzemionkowym (EtOAc/aceton/woda/HOAc 6:2:1:1). Otrzymuje się 625 mg (86%) mieszaniny 1:1 kwasu (E)- i/lub (Z)-(S)-2-[(R)- i -[(S)-2-(4-benzyloksy-3-metoksyfenylo)-2-[4-(N-hydroksykarbamimidoilo)-fenyloamino]-acetyloamino]-propionowego w postaci lekko różowego liofilizatu.
ISP-MS: 493,3 [M+H], 515,3 [M+Na].
Przykład 37. Postępując według przykładu 36, z produktu otrzymanego według przykładu 25 oraz:
37.a) z chlorowodorku L-fenyloalaninianu metylu otrzymuje się mieszaninę 1:1 (S)-2-[(R)- i -[(S)-2-(4-benzyloksy-3-metoksyfenylo)-2-(4-cyjanofenyloamino)-acetyloamino]-3-fenylopropionianu metylu, z której otrzymuje się mieszaninę 1:1 kwasu (S)-2-[(R)- i -[(S)-2-(4-benzyloksy-3-metoksyfenylo)-2-(4-cyjanofenyloamino)-acetyloamino]-3-fenylopropionowego, a z niej, po chromatograficznym rozdzielaniu, otrzymuje się dwa produkty:
1. kwas (E)- i/lub (Z)-(S)-2-[(R)-2-(4-benzyloksy-3-metoksyfenylo)-2-[4-(N-hydroksykarbamimidoilo)-fenyloamino]-acetyloamino]-3-fenylopropionowy i
2. kwas (E)- i/lub (Z)-(S)-2-[(S)-2-(4-benzyloksy-3-metoksyfenylo)-2-[4-(N-hydroksykarbamimidoilo)-fenyloamino]-acetyloamino]-3-fenylopropionowy;
37.b) z chlorowodorku estru etylowego L-tyrozyny otrzymuje się mieszaninę 1:1 (S)-2-[(R)i -[(S)-2-(4-benzyloksy-3-metoksyfenylo)-2-(4-cyjanofenyloamino)-acetyloamino]-3-(4-hydroksyfenylo)-propionianu etylu, z której otrzymuje się mieszaninę 1:1 kwasu (S)-2-[(R)- i -[(S)-2-(4-benzyloksy-3-metoksyfenylo)-2-(4-cyjanofenyloamino)-acetyloamino]-3-(4-hydroksyfenylo)-propionowego, z której otrzymuje się mieszaninę 1:1 kwasu (E)- i/lub (Z)-(S)-2-[(R)- i -[(S)-2-(4-benzyloksy-3-metoksyfenylo)-2-[4-(N-hydroksykarbamimidoilo)-fenyloamino]-acetyloamino]-3-(4-hydroksyfenylo)-propionowego;
37.c) z estru metylowego L-proliny otrzymuje się mieszaninę 1:1 (S)-1-[(R)- i -[(S)-(4-benzyloksy-3-metoksyfenylo)-(4-cyjanofenyloamino)-acetylo]-pirolidyno-2-karboksylanu metylu, z której otrzymuje się
PL 193 297 B1 mieszaninę kwasu (S)-1-[(R)- i -[(S)-(4-benzyloksy-3-metoksyfenylo)-(4-cyjanofenyloamino)-acetylo]-pirolidyno-2-karboksylowego, z której otrzymuje się mieszaninę 1:1 kwasu (E)- i/lub (Z)-(S)-1-[(R)- i -[(S)-(4-benzyloksy-3-metoksyfenylo)-[4-(N-hydroksykarbamimidoilo)-fenyloamino]-acetylo]-pirolidyno-2-karboksylowego;
37.d) z chlorowodorku estru metylowego kwasu 2-aminoizomasłowego otrzymuje się ester metylowy kwasu (RS)-2-[2-(4-benzyloksy-3-metoksyfenylo)-2-(4-cyjanofenyloamino)-acetyloamino]-2-metylopropionowego, z którego otrzymuje się kwas (RS)-2-[2-(4-benzyloksy-3-metoksyfenylo)-2-(4-cyjanofenyloamino)-acetyloamino]-2-metylopropionowy, z którego otrzymuje się kwas (E)- i/lub 9Z)-(RS)-2-[2-(4-benzyloksy-3-metoksyfenylo)-2-[4-(N-hydroksykarbamimidoilo)-fenyloamino]-acetyloamino]-2-metylopropionowy;
37.e) z chlorowodorku estru etylowego N-metylo-L-fenyloglicyny otrzymuje się mieszaninę 1:1 estru etylowego kwasu (S)-[[(R)- i -[[(S)-(4-benzyloksy-3-metoksyfenylo)-(4-cyjanofenyloamino)-acetylo]-metyloamino]-fenylooctowego, z której otrzymuje się mieszaninę 1:1 kwasu (S)-[[(R)-i -[[(S)-(4-benzyloksy-3-metoksyfenylo)-(4-cyjanofenyloamino)-acetylo]-metyloamino]-fenylooctowego, z której otrzymuje się mieszaninę kwasu (E)- i/lub (Z)-(S)-[[(R)- i -[[(S)-(4-benzyloksy-3-metoksyfenylo)-[4-(N-hydroksykarbamimidoilo)-fenyloamino)-acetylo]-metyloamino]-fenylooctowego;
37.f) z chlorowodorku estru etylowego beta-D,L-proliny otrzymuje się mieszaninę estru etylowego kwasu (RS)- i (SR)-1-[(RS)-(4-benzyloksy-3-metoksyfenylo)-(4-cyjanofenyloamino)-acetylo]-pirolidyno-3-karboksylowego, z której otrzymuje się mieszaninę kwasu (RS)- i (SR)-1-[(RS)-(4-benzyloksy-3-metoksyfenylo)-(4-cyjanofenyloamino)-acetylo]-pirolidyno-3-karboksylowego, z której otrzymuje się mieszaninę kwasu (E)- i/lub (Z)-(RS)- i -(SR)-1-[(RS)-(4-benzyloksy-3-metoksyfenylo)-[4-(N-hydroksykarbamimidoilo)-fenyloamino]-acetylo]-pirolidyno-3-karboksylowego;
37.g) z chlorowodorku estru etylowego kwasu 1,2,3,4-tetrahydro-3-izochinolino-karboksylowego otrzymuje się mieszaninę estru etylowego kwasu (RS)- i (SR)-2-[(RS)-(4-benzyloksy-3-metoksyfenylo)-(4-cyjanofenyloamino)-acetylo]-1,2,3,4-tetrahydroizochinolino-3-karboksylowego, z której otrzymuje się mieszaninę kwasu (RS)- i (SR)-2-[(RS)-(4-benzyloksy-3-metoksyfenylo)-(4-cyjanofenyloamino)-acetylo]-1,2,3,4-tetrahydroizochinolino-3-karboksylowego, z której otrzymuje się mieszaninę kwasu (E)- i/lub (Z)-(RS)- i -(SR)-2-[(RS)-(4-benzyloksy-3-metoksyfenylo)-[4-(N-hydroksykarbamimidoilo)-fenyloamino]-acetylo]-1,2,3,4-tetrahydroizochinolino-3-karboksylowego;
37.h) z chlorowodorku estru etylowego kwasu 1-amino-1-cyklopentanokarboksylowego otrzymuje się ester etylowy kwasu (RS)-1-[2-(4-benzyloksy-3-metoksyfenylo)-2-(4-cyjanofenyloamino)-acetyloamino]-cyklopentanokarboksylowego, z którego otrzymuje się kwas (RS)-1-[2-(4-benzyloksy-3-metoksyfenylo)-2-(4-cyjanofenyloamino)-acetyloamino]-cyklopentanokarboksylowy, z którego otrzymuje się kwas (E)- i/lub (Z)-(RS)-1-[2-(4-benzyloksy-3-metoksyfenylo)-2-[4-(N-hydroksykarbamimidoilo)-fenyloamino]-acetyloamino]-cyklopentanokarboksylowy;
37.i) z chlorowodorku estru metylowego α,α-difenyloglicyny otrzymuje się ester metylowy kwasu (RS)-[2-(4-benzyloksy-3-metoksyfenylo)-2-(4-cyjanofenyloamino)-acetyloamino]-difenylooctowego, z którego otrzymuje się kwas (RS)-[2-(4-benzyloksy-3-metoksyfenylo)-2-(4-cyjanofenyloamino)-acetyloamino]-difenylooctowy, z którego otrzymuje się kwas (E)- i/lub (Z)-(RS)-[2-(4-benzyloksy-3-metoksyfenylo)-2-[4-(N-hydroksykarbamimidoilo)-fenyloamino]-acetyloamino]-difenylooctowy;
37.j) z chlorowodorku estru metylowego kwasu N-Y-Boc-L-a,Y-diaminomasłowego otrzymuje się mieszaninę 1:1 estru metylowego kwasu (S)-2-[(R)- i -[(S)-2-(4-benzyloksy-3-metoksyfenylo)-2-(4-cyjanofenyloamino)-acetyloamino]-4-t-butoksykarbonyloaminomasłowego, z której otrzymuje się mieszaninę 1:1 kwasu (S)-2-[(R)- i -[(S)-2-(4-benzyloksy-3-metoksyfenylo)-2-(4-cyjanofenyloamino)-acetyloamino]-4-t-butoksykarbonyloaminomasłowego, z której otrzymuje się mieszaninę 1:1 kwasu (S)-2-[(R)- i -[(S)-2-(4-benzyloksy-3-metoksyfenylo)-2-[4-[(E)- i/lub -[(Z)-N-hydroksykarbamimidoilo]-fenyloamino]-acetyloamino]-4-t-butoksykarbonyloaminomasłowego;
37.k) z chlorowodorku estru metylowego kwasu N-β-Boc-L-α,β-diaminopropionowego otrzymuje się mieszaninę 1:1 estru metylowego kwasu (S)-2-[(R)- i -[(S)-2-(4-benzyloksy-3-metoksyfenylo)-2-(4-cyjanofenyloamino)-acetyloamino]-3-t-butoksykarbonyloaminopropionowego, z której otrzymuje się mieszaninę 1:1 kwasu (S)-2-[(R)- i -[(S)-2-(4-benzyloksy-3-metoksyfenylo)-2-(4-cyjanofenyloamino)-acetyloamino]-3-t-butoksykarbonyloaminopropionowego, z której otrzymuje się mieszaninę 1:1 kwasu (S)-2-[(R)- i -[(S)-2-(4-benzyloksy-3-metoksyfenylo)-2-[4-[(E)- i/lub -[(Z)-N-hydroksykarbamimidoilo]-fenyloamino]-acetyloamino]-3-t-butoksykarbonyloaminopropionowego.
PL 193 297 B1
P r zyk ł a d 38. Postępując według przykładu 36, z produktu z przykładu 25 oraz:
38.a) z 2-aminobenzoesanu etylu otrzymuje się (RS)-2-[2-(4-benzyloksy-3-metoksyfenylo)-2-(4-cyjanofenyloamino)-acetyloamino]-benzoesan etylu, z którego otrzymuje się kwas (RS)-2-[2-(4-benzyloksy-3-metoksyfenylo)-2-(4-cyjanofenyloamino)-acetyloamino]-benzoesowy, z którego otrzymuje się kwas (E)- i/lub (Z)-(RS)-2-[2-(4-benzyloksy-3-metoksyfenylo)-2-[4-(N-hydroksykarbamimidoilo)-fenyloamino]-acetyloamino]-benzoesowy;
38.b) z 3-aminobenzoesanu etylu otrzymuje się ester etylowy kwasu (RS)-3-[2-(4-benzyloksy-3-metoksyfenylo)-2-(4-cyjanofenyloamino)-acetyloamino]-benzoesowego, z którego otrzymuje się kwas (RS)-3-[2-(4-benzyloksy-3-metoksyfenylo)-2-(4-cyjanofenyloamino)-acetyloamino]-benzoesowy, z którego otrzymuje się kwas (E)- i/lub (Z)-(RS)-3-[2-(4-benzyloksy-3-metoksyfenylo)-2-[4-(N-hydroksykarbamimidoilo)-fenyloamino]-acetyloamino]-benzoesowy;
38.c) z 4-aminobenzoesanu etylu otrzymuje się ester etylowy kwasu (RS)-4-[2-(4-benzyloksy-3-metoksyfenylo)-2-(4-cyjanofenyloamino)-acetyloamino]-benzoesowego, z którego otrzymuje się kwas (RS)-4-[2-(4-benzyloksy-3-metoksyfenylo)-2-(4-cyjanofenyloamino)-acetyloamino]-benzoesowy, z którego otrzymuje się kwas (E)- i/lub (Z)-(RS)-4-[2-(4-benzyloksy-3-metoksyfenylo)-2-[4-(N-hydroksykarbamimidoilo)-fenyloamino]-acetyloamino]-benzoesowy.
P r z y k ł a d 39. Postępując według przykładu 36, z produktu otrzymanego w przykładzie 25 i z chlorowodorku estru metylowego kwasu D,L-3-amino-3-fenylopropionowego otrzymuje się mieszaninę diastereomerów odpowiednich estrów nitryli, z których otrzymuje się odpowiednie kwasy nitryli i wreszcie mieszaninę kwasu (E)- i/lub (Z)-(RS)- i -(SR)-3-[(RS)-2-(4-benzyloksy-3-metoksyfenylo)-2-[4-(N-hydroksykarbamimidoilo)-fenyloamino]-acetyloamino]-3-fenylopropionowego.
P r zyk ł a d 40.
40.a) Do zawiesiny 107 mg mieszaniny epimerów otrzymanych w przykładzie 33.j) w 3 ml CH2Cl2 dodaje się 0,5 ml kwasu trifluorooctowego i miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 1 godziny. Mieszaninę reakcyjną zatęża się. Pozostałość oczyszcza się drogą chromatografii na żelu krzemionkowym (EtOAc/aceton/woda/HOAc 6:2:2:4). Otrzymuje się 79 mg (85%) mieszaniny octanu kwasu (S)-4-amino-2-[(R)- i -[(S)-2-(4-benzyloksy-3-metoksyfenylo)-2-(4-karbamimidoilofenyloamino)-acetyloamino]-masłowego (1:1) w postaci beżowego liofilizatu.
40.b) Postępując według przykładu 40.a), z mieszaniny epimerów otrzymanych według przykładu 33.k) otrzymuje się mieszaninę 1:1 octanu kwasu (S)-3-amino-2-[(R)- i -[(S)-2-(4-benzyloksy-3-metoksyfenylo)-2-(4-karbamimidoilofenyloamino)-acetyloamino]-propionowego (1:1) z wydajnością 44% w postaci beżowego liofilizatu.
P r zyk ł a d 41.
41.a) Postępując według przykładu 32 i poprzez kwas (E)- i/lub (Z)-(S)-[(R)- lub -[(S)-2-(4-benzyloksy-3-metoksyfenylo)-2-[4-(N-hydroksykarbamimidoilo)-fenyloamino]-acetyloamino]-fenylooctowy, otrzymuje się następujące związki:
a) kwas (S)-[(R)-2-(4-benzyloksy-3-metoksyfenylo)-2-(4-karbamimidoilofenyloamino)-acetyloamino]-fenylooctowy i
b) kwas (S)-[(S)-2-(4-benzyloksy-3-metoksyfenylo)-2-(4-karbamimidoilofenyloamino)-acetyloamino]-fenylooctowy.
41.b) Amidoksym stosowany w przykładzie 41.a) wytwarza się według przykładu 37, wychodząc z produktu otrzymanego w przykładzie 25 i z estru metylowego (S)-fenyloglicyny poprzez wytwarzane z nich odpowiednie estry nitryli i odpowiednie kwasy nitryli.
P r zyk ł a d 42.
42.a) Postępując według przykładu 41, lecz stosując chlorowodorek estru metylowego (R)-fenyloglicyny zamiast chlorowodorku estru metylowego (S)-fenyloglicyny, otrzymuje się dwa epimery:
1. kwas (R)-[(R)-2-(4-benzyloksy-3-metoksyfenylo)-2-(4-karbamimidoilofenyloamino)-acetyloamino]-fenylooctowy i
2. kwas (R)-[(S)-2-(4-benzyloksy-3-metoksyfenylo)-2-(4-karbamimidoilofenyloamino)-acetyloamino]-fenylooctowy.
42.b) Postępując według przykładu 41, lecz stosując dichlorowodorek estru etylowego p-amino-L-fenyloalaniny zamiast chlorowodorku estru metylowego (S)-fenyloglicyny, otrzymuje się mieszaninę 1:1 estru etylowego kwasu (S)-3-(4-aminofenylo)-2-[(R)- i -[(S)-2-(4-benzyloksy-3-metoksyfenylo)-2-(4-cyjanofenyloamino)-acetyloamino]-propionowego, z której otrzymuje się
PL 193 297 B1
1. mieszaninę1:1estruetylowego kwasu(E)-i/lub(Z)-(S)-3-(4-aminofenylo)-2-[(R)-i -[(S)-2-(4-benzyloksy-3-metoksyfenylo)-2-[4-(N-hydroksykarbamimidoilo)-fenyloamino]-acetyloamino]-propionowego, zktórejotrzymujesię
2. mieszaninę1:1 octanu estru etylowego kwasu (S)-3-(4-aminofenylo)-2-[(R)- i -[(S)-2-(4-benzyloksy-3-metoksyfenylo)-2-(4-karbamimidoilofenyloamino)-acetyloamino]-propionowego (1:1), z której nakoniec,pochromatograficznymrozdzielaniu,otrzymujesię
3. octan kwasu (S)-3-(4-aminofenylo)-2-[(R)-2-(4-benzyloksy-3-metoksyfenylo)-2-(4-karbamimidoilofenyloamino)-acetyloamino]-propionowego(1:3)i
4. octankwasu(S)-3-(4-aminofenylo)-2-[(S)-2-(4-benzyloksy-3-metoksyfenylo)-2-(4-karbamimidoilofenyloamino)-acetyloamino]-propionowego(1:3),
ISP-MS: 568,3 [M+H], 590,3 [M+Na].
Przykład 43.
43.1) Postępującwedług przykładu 26, z3,5-dimetoksybenzaldehydu, 4-aminobenzonitrylu i benzyloizonitrylu otrzymuje się ester metylowy kwasu (RS)-(4-cyjanofenyloamino)-(3,5-dimetoksyfenylo)-octowego.
43.2) Postępując według przykładu 25, z produktu otrzymanego w przykładzie 43.1) otrzymuje się kwas(RS)-(4-cyjanofenyloamino)-(3,5-dimetoksyfenylo)-octowy.
43.3) Postępując według przykładu 41, z kwasu otrzymanego w przykładzie 43.2) i chlorowodorkuestrumetylowego(S)-fenyloglicynyotrzymujesię,pochromatograficznymrozdzielaniu,mieszaninędwóchepimerów:
a) octan kwasu (S)-[(R)-2-(4-karbamimidoilofenyloamino)-2-(3,5-dimetoksyfenylo)-acetyloamino]-fenylooctowego (1:1,6)i
b) octan kwasu (S)-[(S)-2-(4-karbamimidoilofenyloamino)-2-(3,5-dimetoksyfenylo)-acetyloamino]-fenylooctowego (1:1,75),
ISP-MS: 463,2 [M+H].
P r z y k ł a d 44. Postępując według przykładu 26, z 3,4-dietoksybenzaldehydu, 4-aminobenzonitrylu i benzyloizonitrylu otrzymujesiękwas(RS)-(4-cyjanofenyloamino)-(3,4-dietoksyfenylo)-octowy.
P r zy kł a d 45.Odgazowanyroztwór147 mgproduktuz przykładu47.b)w5ml EtOH, 5ml THF,2mlwodyi1mlHOAc mieszasięzniewielkąilościąnikluRaneyaiuwodornia w ciągu 5 godzin. Katalizator odsącza się. Przesącz zatęża się. Pozostałość oczyszcza się drogą chromatografii na żelu krzemionkowym (EtOAc/aceton/woda/HOAc 6:2:1:1). Otrzymuje się 80 mg (56%) octanu (RS)-2-(4-benzyloksy-3-metoksyfenylo)-2-(4-karbamimidoilofenyloamino)-N-[2-(3,4-dihydroksyfenylo)-etylo]-acetamidu (1:1) w postaci bezbarwnego liofilizatu.
ISP-MS: 541,2 [M+H].
Przykład 46. Postępując według przykładu 45, otrzymuje się następujące związki:
46.a) z produktu z przykładu 48.a) otrzymuje się (RS)-N-benzylo-2-(4-benzyloksy-3-metoksyfenylo)-2-(4-karbamimidoilofenyloamino)-N-metyloacetamid,
ISP-MS: 509,5 [M+H];
46.b) z produktu z przykładu 48.b) otrzymuje się (RS)-2-(4-benzyloksy-3-metoksyfenylo)-2-(4-karbamimidoilofenyloamino)-N-[2-(4-sulfamoilofenylo)-etylo]-acetamid,
ISP-MS: 588,4 [M+H];
46.c)z produktuz przykładu 48.c)otrzymujesięoctan (RS)-2-(4-benzyloksy-3-metoksyfenylo)-2-(4-karbamimidoilofenyloamino)-N-(2-pirydyn-2-yloetylo)-acetamidu(1:1),
ISP-MS: 51 0,3 [M+H];
46.d) z produktu z przykładu 48.d) otrzymuje się octan (RS)-N-[2-(4-aminofenylo)-etylo]-2-(4-benzyloksy-3-metoksyfenylo)-2-(4-karbamimidoilofenyloamino)-acetamidu(1:1),
ISP-MS: 523,4 [M+H];
46.e)
1. z diastereomeru z przykładu 48.e.1 otrzymuje się odpowiedni octan (R)-2-(4-benzyloksy-3-metoksyfenylo)-2-(4-karbamimidoilofenyloamino)-N-[(R)-2-hydroksy-1-fenyloetylo]-acetamidu(1:1)i
2. z diastereomeru z przykładu 48.e.2 otrzymuje się odpowiedni octan (S)-2-(4-benzyloksy-3-metoksyfenylo)-2-(4-karbamimidoilofenyloamino)-N-[(R)-2-hydroksy-1-fenyloetylo]-acetamidu(1:1),
ISP-MS: 525,2 [M+H];
46.f)
1. z diastereomeru z przykładu 48.f.1 otrzymuje się odpowiedni octan (R)-2-(4-benzyloksy-3-metoksyfenylo)-2-(4-karbamimidoilofenyloamino)-N-[(S)-2-hydroksy-1-fenyloetylo]-acetamidu(1:1)i
PL 193 297 B1
2.z diastereomeru z przykładu 48.f.2 otrzymuje się odpowiedni octan (S)-2-(4-benzyloksy-3-metoksyfenylo)-2-(4-karbamimidoilofenyloamino)-N-[(S)-2-hydroksy-1-fenyloetylo]-acetamidu(1:1),
ISP-MS: 525,4 [M+H];
46.g)
1. z diastereomeru z przykładu 48.g.1 otrzymuje się odpowiedni octan (R)-2-(4-benzyloksy-3-metoksyfenylo)-2-(4-karbamimidoilofenyloamino)-N-[(R)-1-fenyloetylo]-acetamidu(1:1)i
2. z diastereomeru z przykładu 48.g.2 otrzymuje się odpowiedni octan (S)-2-(4-benzyloksy-3-metoksyfenylo)-2-(4-karbamimidoilofenyloamino)-N-[(R)-1-fenyloetylo]-acetamidu (1:1),
ISP-MS: 509,4 [M+H];
46. h)
1. z diastereomeru z przykładu 48.h.1 otrzymuje się odpowiedni octan (R)-2-(4-benzyloksy-3-metoksyfenylo)-2-(4-karbamimidoilofenyloamino)-N-[(S)-1-fenyloetylo]-acetamidu(1:1)i
2. z diastereomeru z przykładu 48.h.2 otrzymuje się odpowiedni octan (S)-2-(4-benzyloksy-3-metoksyfenylo)-2-(4-karbamimidoilofenyloamino)-N-[(S)-1-fenyloetylo]-acetamidu(1:1),
ISP-MS: 509,4 [M+H].
Przykład 47.
47. a) Postępując według przykładu 36.1, z 388 mg produktu z przykładu 25 i 184 mg 3-hydroksytyraminy otrzymuje się 323 mg (62%) (RS)-2-(4-benzyloksy-3-metoksyfenylo)-2-(4-cyjanofenyloamino)-N-[2-(3,4-dihydroksyfenylo)-etylo]-acetamidu w postaci bezbarwnej stałej piany,
ISN-MS:522,1[M-H];
47. b) Postępując według przykładu 36.3, z 258 mg produktu uzyskanego w przykładzie 47.a) otrzymuje się 222 mg (81%) (RS)-2-(4-benzyloksy-3-metoksyfenylo)-2-(4-cyjanofenyloamino)-N-[2-(3,4-dihydroksyfenylo)-etylo]-acetamidu w postaci bezbarwnego proszku,
ISP-MS: 557,2 [M+H].
Przykład 48. Postępując według przykładów 36.1 i 36.3, otrzymuje się następujące związki:
Zproduktuzprzykładu25oraz:
48. a) z N-benzylometyloaminy poprzez pośredni (RS)-N-benzylo-2-(4-benzyloksy-3-metoksyfenylo)-2-(4-cyjanofenyloamino)-N-metyloacetamid otrzymuje się (E)- i/lub (Z)-(RS)-N-benzylo-2-(4-benzyloksy-3-metoksyfenylo)-2-[4-(N-hydroksykarbamimidoilo)-fenyloamino]-N-metyloacetamid,
48.b) z 4-(2-aminoetylo)-benzenosulfonamidu poprzez pośredni (RS)-2-(4-benzyloksy-3-metoksyfenylo)-2-(4-cyjanofenyloamino)-N-[2-(4-sulfamoilofenylo)-etylo]-acetamid otrzymuje się (E)- i/lub (Z)-(RS)-2-(4-benzyloksy-3-metoksyfenylo)-2-[4-(N-hydroksykarbamimidoilo)-fenyloamino]-N-[2-(4-sulfamoilofenylo)-etylo]-acetamid,
48.c)z 2-(2-aminoetylo)-pirydyny poprzez pośredni (RS)-2-(4-benzyloksy-3-metoksyfenylo)-2-(4-cyjanofenyloamino)-N-(2-pirydyn-2-yloetylo)-acetamid otrzymuje się (E)-i/lub (Z)-(RS)-2-(4-benzyloksy-3-metoksyfenylo)-2-[4-(N-hydroksykarbamimidoilo)-fenyloamino]-N-(2-pirydyn-2-yloetylo)-acetamid,
48.d) z 4-nitrofenyloetyloaminy poprzez pośredni (RS)-2-(4-benzyloksy-3-metoksyfenylo)-2-(4-cyjanofenyloamino)-N-[2-(4-nitrofenylo)-etylo]-acetamid otrzymuje się (E)-i/lub (Z)-(RS)-2-(4-benzyloksy-3-metoksyfenylo)-2-[4-(N-hydroksykarbamimidoilo)-fenyloamino]-N-[2-(4-nitrofenylo)-etylo]-acetamid,
48.e) z (R)-fenyloglicynolu, po chromatograficznym rozdzielaniu, otrzymuje się dwa diastereomery (R)-2-(4-benzyloksy-3-metoksyfenylo)-2-(4-cyjanofenyloamino)-N-[(R)-2-hydroksy-1-fenyloetylo]-acetamid i (S)-2-(4-benzyloksy-3-metoksyfenylo)-2-(4-cyjanofenyloamino)-N-[(R)-2-hydroksy-1-fenyloetylo]-acetamid;
1. z pierwszego diastereomeru otrzymuje się (E)- i/lub (Z)-(R)-2-(4-benzyloksy-3-metoksyfenylo)-2-[4-(N-hydroksykarbamimidoilo)-fenyloamino]-N-[(R)-2-hydroksy-1-fenyloetylo]-acetamidi
2. zdrugiegodiastereomeruotrzymujesię(E)-i/lub(Z)-(S)-2-(4-benzyloksy-3-metoksyfenylo)-2-[4-(N-hydroksykarbamimidoilo)-fenyloamino]-N-[(R)-2-hydroksy-1-fenyloetylo]-acetamid;
48.f)z(S)-fenyloglicynolu,pochromatograficznymrozdzielaniu,otrzymujesiędwadiastereomery (R)-2-(4-benzyloksy-3-metoksyfenylo)-2-(4-cyjanofenyloamino)-N-[(S)-2-hydroksy-1-fenyloetylo]-acetamid i (S)-2-(4-benzyloksy-3-metoksyfenylo)-2-(4-cyjanofenyloamino)-N-[(S)-2-hydroksy-1-fenyloetylo]-acetamid;
. z pierwszego diastereomeru otrzymuje się (E)- i/lub (Z)-(R)-2-(4-benzyloksy-3-metoksy-fenylo)-2-[4-(N-hydroksykarbamimidoilo)-fenyloamino]-N-[(S)-2-hydroksy-1-fenyloetylo]-acetamid i
2.zdrugiegodiastereomeruotrzymujesię(E)-i/lub(Z)-(S)-2-(4-benzyloksy-3-metoksyfenylo)-2-[4-(N-hydroksykarbamimidoilo)-fenyloamino]-N-[(S)-2-hydroksy-1-fenyloetylo]-acetamid;
PL 193 297 B1
48.g) z (R)-1-fenyloetyloaminy, po chromatograficznym rozdzielaniu, otrzymuje się dwa diastereomery:
1. (E)- i/lub (Z)-(R)-2-(4-benzyloksy-3-metoksy-fenylo)-2-[4-(N-hydroksykarbamimidoilo)-fenyloamino]-N-[(R)-1-fenyloetylo]-acetamidi
2. (E)- i/lub 9Z)-(S)-2-(4-benzyloksy-3-metoksy-fenylo)-2-[4-(N-hydroksykarbamimidoilo)-fenyloamino]-N-[(R)-1-fenyloetylo]-acetamid;
48. h) z (S)-1-fenyloetyloaminy, po chromatograficznym rozdzielaniu, otrzymuje się dwa diastereomery (R)-2-(4-benzyloksy-3-metoksyfenylo)-2-(4-cyjanofenyloamino)-N-[(S)-1-fenyloetylo]-acetamid i (S)-2-(4-benzyloksy-3-metoksyfenylo)-2-(4-cyjanofenyloamino)-N-[(S)-1-fenyloetylo]-acetamid;
1. z pierwszego diastereomeru otrzymuje się (E)- i/lub (Z)-(R)-2-(4-benzyloksy-3-metoksyfenylo)-2-[4-(N-hydroksykarbamimidoilo)-fenyloamino]-N-[(S)-1-fenyloetylo]-acetamid i
2. z drugiego diastereomeru otrzymuje się (E)- i/lub (Z)-(S)-2-(4-benzyloksy-3-metoksyfenylo)-2-[4-(N-hydroksykarbamimidoilo)-fenyloamino]-N-[(S)-1-fenyloetylo]-acetamid.
Przykład 49. Postępując według przykładu 45, otrzymuje się następujące związki:
49. a) z produktu z przykładu 50.2 otrzymuje się octan (RS)-N-[2-[benzylokarbamoilo-(4-karbamimidoilofenyloamino)-metylo]-5-benzyloksy-4-metoksyfenylo]-benzamidu (1:1,5) w postaci bezbarwnej substancji stałej;
49.b) z produktu z przykładu 51.a) otrzymuje się octan estru metylowego kwasu (RS)-[2-[benzylokarbamoilo-(4-karbamimidoilofenyloamino)-metylo]-5-benzyloksy-4-metoksyfenylo]-karbaminowego (1:1,3) w postaci bezbarwnej substancji stałej;
49.c) z produktu z przykładu 51.b) otrzymuje się octan (RS)-2-(2-acetyloamino-4-benzyloksy-5-metoksyfenylo)-N-benzylo-2-(4-karbamimidoilofenyloamino)-acetamidu (1:1) w postaci bezbarwnej substancji stałej;
49.d) z produktu z przykładu 51.c) otrzymuje się octan (RS)-N-benzylo-2-(4-benzyloksy-5-metoksy-2-fenyloacetyloaminofenylo)-2-(4-karbamimidoilofenyloamino)-acetamidu (1:1) w postaci jasnobrązowej substancji stałej;
49.e) z produktu z przykładu 52.3 otrzymuje się octan (RS)-N-benzylo-2-(4-karbamimidoilofenyloamino)-2-(4,5-dimetoksy-2-fenyloacetyloaminofenylo)-acetamidu (1:1) w postaci bezbarwnej substancji stałej;
49.f) z produktu z przykładu 53.a) otrzymuje się octan (RS)-[2-[nemzylokarbamoilo-(4-karbamimidoilofenyloamino)-metylo]-4,5-dimetoksyfenylo]-karbaminianu metylu (1:1) w postaci jasnobrązowej substancji stałej;
49.g) z produktu z przykładu 53.b) otrzymuje się octan (RS)-N-[2-[benzylokarbamoilo-(4-karbamimidoilofenyloamino)-metylo]-4,5-dimetoksyfenylo]-benzamidu (1:1) w postaci bezbarwnej substancji stałej,
ISP-MS: 588,3 [M+H];
49.h) z produktu z przykładu 54.3 otrzymuje się octan (RS)-N-[2-[benzylokarbamoilo-(4-karbamimidoilofenyloamino)-metylo]-4-metoksyfenylo]-benzamidu (1:1) w postaci bezbarwnego liofilizatu,
ISP-MS: 508,3 [M+H];
49.i) z produktu z przykładu 55 otrzymuje się octan (RS)-2-(2-benzenosulfonyloamino-5-metoksyfenylo)-N-benzylo-2-(4-karbamimidoilofenyloamino)-acetamidu(1:1)wpostaci bezbarwnego liofilizatu,
ISP-MS: 544,1 [M+H].
Przykład 50.
50.1. 0,26 ml diizopropyloetyloaminy i 0,08 ml chlorku benzoilu wprowadza się do roztworu 300 mg nitrylu otrzymanego według przykładu 27 w 10 ml THF. Roztwór reakcyjny miesza się w temperaturze pokojowej przez 3 godziny. Następnie THF oddestylowuje się pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość roztwarza się w CH2Cl2 i przemywa nasyconym roztworem NaCl. Fazę organiczną suszy się nad Na2SO4, sączy i zatęża pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość krystalizuje się z cykloheksanu/toluenu/acetonu. Otrzymuje się 288 mg (79%) (RS)-N-{2-[benzylokarbamoilo-(4-cyjanofenyloamino)-metylo]-5-benzyloksy-4-metoksyfenylo)-benzamidu w postaci jasnobrązowej substancji stałej.
50.2. Postępując według przykładu 36.3., z 280 mg wyżej otrzymanego produktu otrzymuje się 254 mg (86%) (RS)-N-(2-(benzylokarbamoilo-[4-(N-hydroksykarbamimidoilo)-fenyloamino]-metylo}-5-benzyloksy-4-metoksyfenylo)-benzamidu w postaci jasnobrązowej substancji stałej.
Przykład 51. Postępując według przykładu 50.1., z produktu według przykładu 27 oraz:
51.a) z chloromrówczanu metylu otrzymuje się (RS)-(2-{benzylokarbamoilo-[4-(N-hydroksykarbamimidoilo)-fenyloamino]-metylo}-5-benzyloksy-4-metoksyfenylo)-karbaminianmetylu;
PL 193 297 B1
51.b) z chlorku acetylu otrzymuje się (E)- i/lub (Z)-(RS)-2-(2-acetyloamino-4-benzyloksy-5-metoksyfenylo)-N-benzylo-2-[4-(N-hydroksykarbamimidoilo)-fenyloamino]-acetamid;
51.c) z chlorku fenyloacetylu otrzymuje się (E)- i/lub (Z)-(RS)-N-benzylo-2-(4-benzyloksy-5-metoksy-2-fenyloacetyloaminofenylo)-2-[4-(N-hydroksykarbamimidoilo)-fenyloamino]-acetamid.
P r zyk ł a d 52.
52.1. Postępując według przykładu 16 i wychodząc z 6-nitroweratryloaldehydu, 4-aminobenzonitrylu i benzyloizonitrylu, otrzymuje się (RS)-N-benzylo-2-(4-cyjanofenyloamino)-2-(4,5-dimetoksy-2-nitrofenylo)-acetamid z wydajnością 10% w postaci żółtych kryształów.
52.2. Postępując według przykładu 27, z nitro-związku uzyskanego w przykładzie 52.1. otrzymuje się (RS)-2-(2-amino-4,5-dimetoksyfenylo)-N-benzylo-2-(4-cyjanofenyloamino)-acetamid z wydajnością 25% w postaci jasnoszarych kryształów.
52.3. Postępując według przykładu 50, z wyżej uzyskanego związku anilinowego i chlorku fenyloacetylu otrzymuje się (E)- i/lub (Z)-(RS)-N-benzylo-2-(4,5-dimetoksy-2-fenyloacetyloaminofenylo)-2-[4-(N-hydroksykarbamimidoilo)-fenyloamino]-acetamid.
P r z y k ł a d 53. Postępując według przykładu 50, ze związku anilinowego otrzymanego w przykładzie 52.2. oraz:
53.a) z chloromrówczanu metylu otrzymuje się (E)- i/lub (Z)-(RS)-[2-[benzylokarbamoilo-[4-(N-hydroksykarbamimidoilo)-fenyloamino]-metylo]-4,5-dimetoksyfenylo]-karbaminian metylu;
53.b) z chlorku benzoilu otrzymuje się (E)- i/lub (Z)-(RS)-N-[2-[benzylokarbamoilo-[4-(N-hydroksykarbamimidoilo)-fenyloamino]-metylo]-4,5-dimetoksyfenylo)-benzamid.
P r zyk ł a d 54.
54.1. Postępując według przykładu 16 i wychodząc z 6-nitroweratryloaldehydu, 4-aminobenzonitrylu i benzyloizonitrylu, otrzymuje się (RS)-N-benzylo-2-(4-cyjanofenyloamino)-2-(5-metoksy-2-nitrofenylo)-acetamid z wydajnością 24% w postaci żółtych kryształów.
54.2. Postępując według przykładu 27, z uzyskanego wyżej nitro-związku otrzymuje się (RS)-N-benzylo-2-(4-cyjanofenyloamino)-2-(2-amino-5-metoksyfenylo)-acetamid z wydajnością 79%.
ISP-MS: 387,1 [M+H], 409,2 [M+Na].
54.3. Postępując według przykładu 50, z nitrylu otrzymanego w przykładzie 54.2. i chlorku benzoilu otrzymuje się (E)- i/lub (Z)-(RS)-N-[2-[benzylokarbamoilo-[4-(N-hydroksykarbamimidoilo)-fenyloamino]-metylo]-4-metoksyfenylo]-benzamid.
P r z y k ł a d 55. Postępując według przykładu 50, z nitrylu otrzymanego w przykładzie 54.2. i chlorku fenylosulfonylu otrzymuje się (E)- i/lub (Z)-(RS)-2-(2-benzenosulfonyloamino-5-metoksyfenylo)-N-benzylo-2-[4-(N-hydroksykarbamimidoilo)-fenyloamino]-acetamid.
P r zyk ł a d 56.
56.1. Postępując według przykładu 36.1., z produktu uzyskanego w przykładzie 27 i kwasu metoksyoctowego otrzymuje się (RS)-N-benzylo-2-[4-benzyloksy-5-metoksy-2-(2-metoksyacetyloamino)-fenylo]-2-(4-cyjanofenyloamino)-acetamid z wydajnością 66% w postaci substancji stałej.
56.2. Postępując według przykładu 36.3., z nitrylu otrzymanego według przykładu 56.1. otrzymuje się z wydajnością 81% (RS)-N-benzylo-2-[4-benzyloksy-5-metoksy-2-(2-metoksyacetyloamino)-fenylo]-2-[4-(N-hydroksykarbamimidoilo)-fenyloamino]-acetamid w postaci jasnobrązowej substancji stałej.
56.3. Postępując według przykładu 45, amidoksym otrzymany według przykładu 56.2. poddaje się redukcji, otrzymując chlorowodorek (RS)-N-benzylo-2-[4-benzyloksy-5-metoksy-2-(2-metoksyacetyloamino)-fenylo]-2-(4-karbamimidoilofenyloamino)-acetamidu (1:2).
P r zyk ł a d 57.
57.1. Postępując według przykładu 36.1., z produktu według przykładu 27 i N-Boc-glicyny otrzymuje się (RS)-((2-[benzylokarbamoilo-(4-cyjanofenyloamino)-metylo]-5-benzyloksy-4-metoksyfenylokarbamoilo}-metylo)-karbaminian t-butylu z wydajnością 65%.
57.2. Wyżej otrzymany produkt poddaje się reakcji według przykładu 36.3. i otrzymuje się (RS)-[(2-{benzylokarbamoilo-[4-(N-hydroksykarbamimidoilo)-fenyloamino]-metylo}-5-benzyloksy-4-metoksyfenylo-karbamoilo)-metylo]-karbaminian t-butylu z wydajnością 65% w postaci jasnobrązowej substancji stałej.
57.3. Roztwór 170 mg amidoksymu otrzymanego według przykładu 57.2. w10ml EtOH miesza się z niewielką ilością niklu Raneya i kilku kroplami kwasu octowego. Następnie mieszaninę uwodornia się przez 2 godziny, po czym odsącza katalizator. Przesącz zatęża się. Pozostałość oczyszcza się drogą chromatografii na żelu krzemionkowym (EtOAc/aceton/woda/HOAc 6:2:1:1). Frakcje zawierające produkt zatęża się. Pozostałość rozpuszcza się w CH2Cl2, dodaje 5 ml kwasu trifluorooctowego i miesza się w temperaturze 0°C przez 3 godziny. Następnie mieszaninę zatęża się pod obniżonym ciśnieniem.
PL 193 297 B1
Pozostałość krystalizuje się z Et2O. Otrzymuje się 107 mg (76%) trifluorooctanu (RS)-2-[2-(2-aminoacetyloamino)-4-benzyloksy-5-metoksyfenylo]-N-benzylo-2-(4-karbamimidoilofenyloamino)-acetamidu (1:2)wpostacijasnobrązowej substancjistałej.
Przykład 58. Postępując według przykładu 45, otrzymuje się następujące związki:
58.a) z produktu uzyskanego w przykładzie 59.5. otrzymuje się octan kwasu (RS)-3-[2-[benzylokarbamoilo-(4-karbamimidoilofenyloamino)-metylo]-4,5-dimetoksyfenoksymetylo]-benzoesowego (1:1),
ISP-MS: 569,3 [M+H];
58.b)z produktu uzyskanego w przykładzie 60.a) otrzymuje się octan kwasu (RS)-[2-[benzylokarbamoilo-(4-karbamimidoilofenyloamino)-metylo]-4,5-dimetoksyfenoksy]-octowego (1:1);
58.c)zproduktuotrzymanegowprzykładzie60.b)otrzymujesięoctankwasu(RS)-4-[2-[benzylokarbamoilo-(4-karbamimidoilofenyloamino)-metylo]-4,5-dimetoksyfenoksymetylo]-benzoesowego(1:1),
ISP-MS: 569,3 [M+H];
58.d) z produktu uzyskanego w przykładzie 60.c) otrzymuje się kwas (RS)-4-[2-[benzylokarbamoilo-(4-karbamimidoilofenyloamino)-metylo]-4,5-dimetoksyfenoksy]-masłowy;
58.e)zproduktuuzyskanegowprzykładzie61otrzymuje się kwas (RS)-[2-[benzylokarbamoilo-(4-karbamimidoilofenyloamino)-metylo]-4-metoksyfenoksy]-octowy,
ISP-MS: 463,2 [M+H];
58.f) z produktu uzyskanego w przykładzie 62 otrzymuje się octan kwasu (RS)-[2-[benzylokarbamoilo-(4-karbamimidoilofenyloamino)-metylo]-4,6-dimetylofenoksy]-octowego (1:0,5),
ISP-MS: 461 ,3 [M+H], 483,4 [M+Na].
Przykład 59.
59.1. 1 ,18 g 4-aminobenzonitrylu i 1 ,22 ml benzyloizonitrylu wprowadza się do roztworu 2,78 mg 2-benzyloksy-4,5-dimetoksybenzaldehydu w 36 ml THF i 4 ml wody. Mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 5minut,po czym miesza z 2,85 g kwasu p-toluenosulfonowego. Roztwór reakcyjny miesza się w temperaturze pokojowej przez 24 godziny, po czym zatęża pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość roztwarza się w CH2Cl2 i następnie przemywa nasyconym roztworem NaHCO3 i nasyconym roztworem NaCl. Fazę organiczną suszy się nad Na2SO4, sączy i zatęża pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszcza się drogą chromatografii na żelu krzemionkowym (toluen/aceton 9:1). Otrzymuje się 2,13 g (42%) (RS)-N-benzylo-2-(2-benzyloksy-4,5-dimetoksyfenylo)-2-94-cyjanofenyloamino)-acetamidu w postaci jasnożółtej substancji stałej.
59.2. Roztwór 1 ,4 g produktu otrzymanego w przykładzie 59.1. w 140 ml EtOH miesza się z 420 mg 10%Pd/Ci uwodornia się w ciągu 5 godzin, przy czym uzyskuje się bezbarwny osad. Osad ten rozpuszcza się przez dodanie 75 ml dioksanu. Katalizator następnie odsącza się. Przesącz zatęża się pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość krystalizuje się z EtOH. Otrzymuje się 907 mg (79%) (RS)-N-benzylo-2-(4-cyjanofenyloamino)-2-(2-hydroksy-4,5-dimetoksyfenylo)-acetamidu w postaci bezbarwnych kryształów.
59.3. Roztwór 418 mg produktu otrzymanego w przykładzie 59.2. w30 mlacetonumieszasię z 41 5 mg K2CO3 i 252 mg 3-bromometylobenzoesanu metylu. Mieszaninę reakcyjną ogrzewa siępod chłodnicą zwrotną w ciągu 3 godzin i następnie sączy. Przesącz zatęża się. Pozostałość roztwarza się w CH2Cl2 i przemywa wodą. Fazę organiczną suszy się nad Na2SO4, sączy i zatęża pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszcza się drogą chromatografii na żelu krzemionkowym (EtOAc/heksan 2:3). Otrzymuje się 365 mg (65%) (RS)-3-[2-[benzylokarbamoilo-(4-cyjanofenyloamino)-metylo]-4,5-dimetoksyfenoksymetylo]-benzoesanu metylu w postaci bezbarwnej substancji stałej.
59.4. Postępując według przykładu 36.2., z produktu uzyskanego w przykładzie 59.3. otrzymuje się kwas (RS)-3-[2-[benzylokarbamoilo-(4-cyjanofenyloamino)-metylo]-4,5-dimetoksyfenoksymetylo]-benzoesowy z ilościową wydajnością w postaci bezbarwnej substancji stałej.
59.5. Postępując według przykładu 36.3., z produktu uzyskanego w przykładzie 59.4. otrzymuje się kwas(E)- i/lub(Z)-(RS)-3-[2-[benzylokarbamoilo-[4-(N-hydroksykarbamimidoilo)-fenyloamino]-metylo]-4,5-dimetoksyfenoksymetylo]-benzoesowy z wydajnością 70% w postaci bezbarwnej substancji stałej.
Przykł ad 60. Postępując według przykładów 59.3.-59.5. zproduktuuzyskanegowprzykładzie 59.2. oraz:
60.a) z bromooctanu etylu poprzez nitryle (RS)-[2-[benzylokarbamoilo-(4-cyjanofenyloamino)-metylo]-4,5-dimetoksyfenoksy]-octan etylu i kwas (RS)-[2-[benzylokarbamoilo-(4-cyjanofenyloamino)-metylo]-4,5-dimetoksyfenoksy]-octowy, otrzymuje się kwas (E)- i/lub (Z)-(RS)-[2-[benzylokarbamoilo-[4-(N-hydroksykarbamimidoilo)-fenyloamino]-metylo]-4,5-dimetoksyfenoksy]-octowy;
PL 193 297 B1
60.b) z 4-bromometylobenzoesanu metylu poprzez nitryle (RS)-4-[2-[benzylokarbamoilo-(4-cyjanofenyloamino)-metylo]-4,5-dimetoksyfenoksymetylo]-benzoesan metylu i kwas (RS)-4-[2-[benzylokarbamoilo-(4-cyjanofenyloamino)-metylo]-4,5-dimetoksyfenoksymetylo]-benzoesowy, otrzymuje się kwas (E)i/lub (Z)-(RS)-4-[2-[benzylokarbamoilo-[4-(N-hydroksykarbamimidoilo)-fenyloamino]-metylo]-4,5-dimetoksyfenoksymetylo]-benzoesowy;
60.c) z 4-bromomaślanu etylu poprzez nitryle (RS)-4-[2-[benzylokarbamoilo-(4-cyjanofenyloamino)-metylo]-4,5-dimetoksyfenoksy]-maślan etylu i kwas (RS)-4-[2-[benzylokarbamoilo-(4-cyjanofenyloamino)-metylo]-4,5-dimetoksyfenoksy]-masłowy, otrzymuje się kwas (E)- i/lub (Z)-(RS)-4-[2-[benzylokarbamoilo-[4-(N-hydroksykarbamimidoilo)-fenyloamino]-metylo]-4,5-dimetoksyfenoksy]-masłowy.
Przykład 61. Postępując według przykładu 60, z (RS)-N-benzylo-2-(4-cyjanofenyloamino)-2-(2-hydroksy-5-metoksyfenylo)-acetamidu i bromooctanu etylu, poprzez nitryle (RS)-[2-[benzylokarbamoilo-(4-cyjanofenyloamino)-metylo]-4-metoksyfenoksy]-octan etylu i kwas (RS)-[2-[benzylokarbamoilo-(4-cyjanofenyloamino)-metylo]-4-metoksyfenoksy]-octowy, otrzymuje się kwas (E)- i/lub (Z)-(RS)-[2-[benzylokarbamoilo-[4-(N-hydroksykarbamimidoilo)-fenyloamino]-metylo]-4-metoksyfenoksy]-octowy.
Związki wyjściowe wytwarza się w sposób następujący:
61.1. Roztwór 30 g 2-hydroksy-5-metoksybenzaldehydu w 200 ml acetonu miesza się z 51,2 ml bromku allilu i 81,75 g K2CO3 i ogrzewa pod chłodnicą zwrotną w ciągu 2 godzin. Następnie mieszaninę reakcyjną sączy się. Przesącz zatęża się pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość roztwarza się w CH2Cl2 i przemywa wodą. Fazę organiczną suszy się nad Na2SO4, sączy i zatęża pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość destyluje się w wysokiej próżni. Otrzymuje się 24,5 g (65%) 2-alliloksy-5-metoksybenzaldehydu w postaci jasnozielonego oleju.
61.2. Postępując według przykładu 59.1., z wyżej uzyskanego aldehydu, 4-aminobenzonitrylu i benzyloizonitrylu otrzymuje się (RS)-2-(2-alliloksy-5-metoksyfenylo)-N-benzylo-2-(4-cyjanofenyloamino)-acetamid z wydajnością 35%.
ISP-MS: 428,3 [M+H], 450,1 [M+Na].
61.3. Roztwór 4,6 g wyżej uzyskanego nitrylu w 140 ml THF miesza się z 249 mg tetrakis-(trifenylo-fosfino)-palladu(O). Mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 10 minut i dodaje 626 mg NaBH4. Mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 2 godzin, po czym zatęża pod obniżonym ciśnieniem. Fazę organiczną suszy się nad Na2SO4, sączy i zatęża pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszcza się w CH2Cl2/EtOAc 9:1 i odbarwia węglem aktywnym. Następnie produkt krystalizuje się z Et2O/CH2Cl2. Otrzymuje się 3,22 g (77%) (RS)-N-benzylo-2-(4-cyjanofenyloamino)-2-(2-hydroksy-5-metoksyfenylo)-acetamidu w postaci jasnobrązowej krystalicznej substancji stałej.
ISN-MS: 386,1 [M-H].
Przykład 62. Postępując według przykładu 60, z (RS)-N-benzylo-2-(4-cyjanofenyloamino)-2-(2-hydroksy-3,5-dimetylofenylo)-acetamidu i bromooctanu etylu otrzymuje się (RS)-[2-[benzylokarbamoilo-(4-cyjanofenyloamino)-metylo]-4,6-dimetylofenoksy]-octan etylu, z którego otrzymuje się kwas (E)- i/lub (Z)-(RS)-[2-[benzylokarbamoilo-[4-(N-hydroksykarbamimidoilo)-fenyloamino]-metylo]-4,6-dimetylofenoksy]-octowy.
Związek wyjściowy otrzymuje się według przykładu 16 z 3,5-dimetylo-2-hydroksybenzaldehydu (G. Casiraghi i inni, J. Chem. Soc. (1980), 1862), 4-aminobenzonitrylu i benzyloizonitrylu.
Przykład 63.
63.1. Roztwór 1,04 g nitrylu uzyskanego w przykładzie 59.2., 0,35 ml (S)-mleczanu metylu i 785 mg trifenylofosfiny w 75 ml THF miesza się z 0,475 ml azodikarboksylanu dietylowego i miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 4 godzin. Następnie THF oddestylowuje się pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość roztwarza się w EtOAc i przemywa nasyconym roztworem NaCl. Fazę organiczną suszy się nad MgSO4, sączy i zatęża pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszcza się drogą chromatografii na żelu krzemionkowym (CH2Cl2/EtOAc 9:1). Otrzymuje się 1,145 g (88%) mieszaniny 1:1 (R)-2-[2-[(R)- i -[(S)-benzylokarbamoilo-(4-cyjanofenyloamino)-metylo]-4,5-dimetoksyfenoksy]-propionianu etylu w postaci żółtej piany.
ISP-MS: 518,2 [M+H], 540,3 [M+Na].
63.2. Postępując według przykładu 36.2., z wyżej uzyskanego estru, po chromatograficznym rozdzielaniu na żelu krzemionkowym, otrzymuje się dwa diastereomery kwas (R)-2-[2-[(R)-benzylokarbamoilo-(4-cyjanofenyloamino)-metylo]-4,5-dimetoksyfenoksy]-propionowy i kwas (R)-2-[2-[(S)-benzylokarbamoilo-(4-cyjanofenyloamino)-metylo]-4,5-dimetoksyfenoksy]-propionowy z wydajnością 49%, obydwa w postaci jasnożółtej żywicy.
ISP-MS: 490,3 [M+H], 512,3 [M+Na].
PL 193 297 B1
63.3. Postępując według przykładu 36.3., z pierwszego z powyższych diastereomerów otrzymuje się
a) kwas (E)- i/lub (Z)-(R)-2-[2-[(R)-benzylokarbamoilo-[4-(N-hydroksykarbamimidoilo)-fenyloamino]-metylo]-4,5-dimetoksyfenoksy]-propionowy, a z drugiego z powyższych diastereomerów otrzymuje się a) kwas (E)- i/lub (Z)-(R)-2-[2-[(S)-benzylokarbamoilo-[4-(N-hydroksykarbamimidoilo)-fenyloamino]-metylo]-4,5-dimetoksyfenoksy]-propionowy, obydwa w postaci bezbarwnych proszków.
ISP-MS: 523,2 [M+H], 545,2 [M+Na], 567,2 [M+2Na].
63.4. Postępując według przykładu 33, z odpowiednich diastereomerycznych amidoksymów z przykładu 63.3. otrzymuje się amidyny:
a) octan kwasu (R)-2-[2-[(R)-benzylokarbamoilo-(4-karbamimidoilofenyloamino)-metylo]-4,5-dimetoksyfenoksy]-propionowego (1:1) i
b) octan kwasu (R)-2-[2-[(S)-benzylokarbamoilo-(4-karbamimidoilofenyloamino)-metylo]-4,5-dimetoksyfenoksy]-propionowego (1:1),
ISP-MS: 507,4 [M+H].
P r zyk ł a d 64.
64.1. Postępując według przykładów 63.1.-63.3., z produktu uzyskanego w przykładzie 59.2. i (R)-mleczanu etylu poprzez mieszaninę epimerów odpowiednich estrów nitryli otrzymuje się dwa diastereomeryczne kwasy nitryli, z których otrzymuje się odpowiednie epimery:
a) kwas (E)- i/lub (Z)-(S)-2-[2-[(R)-benzylokarbamoilo-[4-(N-hydroksykarbamimidoilo)-fenyloamino]-metylo]-4,5-dimetoksyfenoksy]-propionowy i
b) kwas (E)- i/lub (Z)-(S)-2-[2-[(S)-benzylokarbamoilo-[4-(N-hydroksykarbamimidoilo)-fenyloamino]-metylo]-4,5-dimetoksyfenoksy]-propionowy, obydwa w postaci bezbarwnych liofilizatów.
64.2. Postępując według przykładu 33, z uzyskanych wyżej amidoksymów otrzymuje się odpowiednie amidyny:
a) kwas (S)-2-[2-[(R)-benzylokarbamoilo-(4-karbamimidoilofenyloamino)-metylo]-4,5-dimetoksyfenoksy)-propionowy i
b) kwas (S)-2-[2-[(S)-benzylokarbamoilo-(4-karbamimidoilofenyloamino)-metylo]-4,5-dimetoksyfenoksy)-propionowy, obydwa w postaci bezbarwnych liofilizatów.
ISP-MS: 507,4 [M+H], 529,2 [M+Na].
P r zyk ł a d 65. Postępując według przykładu 45, otrzymuje się następujące związki:
65.a) z produktu z przykładu 66.4. otrzymuje się kwas (RS)-3-{4-[benzylokarbamoilo-(4-karbamimidoilofenyloamino)-metylo]-2-metoksyfenoksy}-benzoesowy z wydajnością 44% w postaci bezbarwnej substancji stałej,
ISP-MS: 525,2 [M+H];
65.b) z produktu z przykładu 67.a) otrzymuje się kwas (RS)-2-{4-[benzylokarbamoilo-(4-karbamimidoilofenyloamino)-metylo]-2-metoksyfenoksy}-benzoesowy z wydajnością 44% w postaci bezbarwnej substancji stałej,
ISP-MS: 525,2 [M+H];
65.c) z produktu z przykładu 67.b) otrzymuje się kwas (RS)-4-{4-[benzylokarbamoilo-(4-karbamimidoilofenyloamino)-metylo]-2-metoksyfenoksy}-benzoesowy w postaci jasnobrązowej substancji stałej,
ISP-MS: 525,2 [M+H].
P r zyk ł a d 66.
66.1. Roztwór 3 g waniliny, 11 g 3-jodobenzoesanu etylu i 2,9 g Cu2O w 5 ml dimetyloacetamidu ogrzewa się do 165°C w ciągu 24 godzin. Mieszaninę pozostawia się do ochłodzenia do temperatury pokojowej i sączy. Przesącz zatęża się w wysokiej próżni. Pozostałość oczyszcza się drogą chromatografii na żelu krzemionkowym (EtOAc/heksan 3:7). Otrzymuje się 1,93 g (32%) 3-(4-formylo-2-metoksyfenoksy)-benzoesanu etylu w postaci jasnobrązowego oleju.
66.2. Postępując według przykładu 59.1., z wyżej uzyskanego aldehydu otrzymuje się (RS)-3-{4-[benzylo-karbamoilo-(4-cyjanofenyloamino)-metylo]-2-metoksyfenoksy}-benzoesan etylu z wydajnością 58% w postaci bezbarwnej substancji stałej.
66.3. Postępując według przykładu 36.2., z uzyskanego wyżej estru nitrylu otrzymuje się kwas (RS)-3-{4-[benzylokarbamoilo-(4-cyjanofenyloamino)-metylo]-2-metoksyfenoksy}-benzoesowy z wydajnością 51% w postaci bezbarwnej substancji stałej.
ISN-MS: 506,2 [M-H].
66.4. Postępując według przykładu 36.3., z wyżej uzyskanego kwasu nitrylu otrzymuje się kwas (RS)-3-(4-{benzylokarbamoilo-[4-(N-hydroksykarbamimidoilo)-fenyloamino]-metylo}-2-metoksyfenoksy)-benzoesowy z wydajnością 94% w postaci bezbarwnej substancji stałej. ISP-MS: 541,2 [M+H], 563,3 [M+Na].
PL 193 297 B1
Przykład 67. Postępując według przykładu 66, otrzymuje się następujące związki:
67.a) stosując 2-jodobenzoesan metylu zamiast 3-jodobenzoesanu etylu, otrzymuje się kwas (RS)-2-[4-{benzylokarbamoilo-[4-(N-hydroksykarbamimidoilo)-fenyloamino]-metylo}-2-metoksyfenoksy)-benzoesowy poprzez odpowiednie związki pośrednie 4-(2-karboksymetoksy)-fenoksy-3-metoksybenzaldehyd, (RS)-2-[4-[benzylokarbamoilo-(4-cyjanofenyloamino)-metylo]-2-metoksyfenoksy]-benzoesan metyluikwas (RS)-2-{4-[benzylokarbamoilo-(4-cyjanofenyloamino)-metylo]-2-metoksyfenoksy}-benzoesowy;
67.b) stosując 4-jodobenzoesan metylu zamiast 3-jodobenzoesanu etylu, otrzymuje się kwas (RS)-4-[4-{benzylokarbamoilo-[4-(N-hydroksykarbamimidoilo)-fenyloamino]-metylo}-2-metoksyfenoksy)-benzoesowy poprzez odpowiednie związki pośrednie 4-(4-formylo-2-metoksyfenoksy)benzoesan metylu, (RS)-4-{4-[benzylokarbamoilo-(4-cyjanofenyloamino)-metylo]-2-metoksyfenoksy}-benzoesan metyluikwas (RS)-4-{4-[benzylokarbamoilo-(4-cyjanofenyloamino)-metylo]-2-metoksyfenoksy}-benzoesowy.
Przyk ła d 68. Postępując według przykładów 66.2.-66.4., z 5-formylo-2,3-dimetoksybenzoesanu metylu (F.Y. Wu, D.L. Brink, J. Agric. Food Chem. (1977), 25, 692) poprzez pośredni (RS)-5-[benzylokarbamoilo-(4-cyjanofenyloamino)-metylo]-2,3-dimetoksybenzoesanmetyluotrzymujesię:
a) (RS)-5-{benzylokarbamoilo-[4-(N-hydroksykarbamimidoilo)-fenyloamino]-metylo}-2,3-dimetoksybenzoesan metylu,
b) (RS)-5-[benzylokarbamoilo-(4-karbamimidoilofenyloamino)metylo]-2,3-dimetoksybenzoesan metylui
c) kwas (RS)-5-[benzylokarbamoilo-(4-karbamimidoilofenyloamino)-metylo]-2,3-dimetoksybenzoesowy w postaci jasnobrązowej substancji stałej.
Przykład 69.
69.1. Postępując według przykładu 59.1., z aldehydu 6-bromoweratrylowego, 4-aminobenzonitrylu i benzyloizonitrylu otrzymuje się (RS)-N-benzylo-2-(2-bromo-4,5-dimetoksyfenylo)-2-(4-cyjanofenyloamino)-acetamid z wydajnością 47% w postaci bezbarwnej substancji stałej.
69.2. Roztwór 2,4 g nitrylu otrzymanego w przykładzie 69.1. w 10 ml dimetyloacetamidu miesza się z 0,41 ml kwasu akrylowego, 1,51 ml trietyloaminy, 22 mg octanu palladu i 122 mg tri-o-tolilofosfiny i ogrzewa się w temperaturze 120°C w ciągu 2 godzin. Mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się wodą, doprowadza do pH 1, stosując 1N HCl, po czym ekstrahuje się za pomocą EtOAc. Fazę organiczną zatęża się pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszcza się w MeOH i sączy. Przesącz zatęża się pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość miesza się z Et2O. Osad odsącza się i suszy w wysokiej próżni. Otrzymuje się 1,71 g (73%)kwasu(E)-(RS)-3-[2-[benzylokarbamoilo-(4-cyjanofenyloamino)-metylo]-4,5-dimetoksyfenylo]-akrylowego w postaci beżowej substancji stałej.
69.3. Roztwór 236 mguzyskanego wyżej nitryluw2 ml EtOHi 3mlTHFmieszasięz 5ml 1N HCl i 106mg10%Pd/Ci uwodorniasięwciągu2 godzin.Mieszaninęreakcyjnąsączysię. Przesącz ekstrahuje się EtOAc. Fazę organiczną suszy się nad MgSO4 i zatęża pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszcza się drogą chromatografii na żelu krzemionkowym. Otrzymujesię44mg(18%) kwasu (RS)-3-[2-[benzylokarbamoilo-(4-cyjanofenyloamino)-metylo]-4,5-dimetoksyfenylo]-propionowego w postaci jasnożółtej substancji stałej.
69.4. Postępując według przykładu 36.3., z nitrylu uzyskanego w przykładzie 69.3. otrzymuje się kwas (E)- i/lub (Z)-(RS)-3-[2-[benzylokarbamoilo-[4-(N-hydroksykarbamimidoilo)-fenyloamino]-metylo]-4,5-dimetoksyfenylo]-propionowy z wydajnością 26% w postaci beżowego liofilizatu.
69.5. Drogą redukcji zgodnie z przykładem 45 wyżej uzyskanego amidoksymu otrzymuje się kwas(RS)-3-[2-[benzylokarbamoilo-(4-karbamimidoilofenyloamino)-metylo]-4,5-dimetoksyfenylo]-propionowy z wydajnością 63% w postaci białego liofilizatu.
Przykład 70.
70.1. Postępując według przykładu 16, z 3-nitro-benzaldehydu, 4-aminobenzonitrylu i benzyloizonitrylu otrzymuje się (RS)-N-benzylo-2-(4-cyjanofenyloamino)-2-(3-nitrofenylo)-acetamid z wydajnością 1 1% w postaci jasnożółtej krystalicznej substancji stałej.
ISP-MS: 387,2 [M+H], 409,3 [M+Na].
70.2. Roztwór 1,4 g wyżej otrzymanego nitro-związkuw 80 ml THF miesza się z 140 mg10% Pd/Ci uwodornia w ciągu 6 godzin. Katalizator odsącza się, a przesącz zatęża się pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszcza się drogą chromatografii na żelu krzemionkowym (CH2Cl2/MeOH 19:1). Otrzymujesię1,15g (89%) (RS)-2-(3-aminofenylo)-N-benzylo-2-(4-cyjanofenyloamino)-acetamidu w postaci żółtej piany.
ISP-MS: 357,2 [M+H], 379,3 [M+Na].
PL 193 297 B1
70.3. Postępując według przykładu 50.1., otrzymaną wyżej aminę poddaje się reakcji z chlorkiem acetylu, otrzymując bezbarwny (RS)-2-(3-acetyloaminofenylo)-N-benzylo-2-(4-cyjanofenyloamino)-acetamidz wydajnością 99%.
ISP-MS:399,4[M+H],421,3[M+Na],437,3[M+K].
70.4. Postępując według przykładu 36.3. i wychodzącz wyżej uzyskanego nitrylu, otrzymuje się (E)- i/lub (Z)-(RS)-2-(3-acetyloaminofenylo)-N-benzylo-2-[4-(N-hydroksykarbamimidoilo)-fenyloamino]-acetamidzilościową wydajnościąw postaci bezbarwnej substancji stałej.
70.5. Postępując według przykładu 45, amidoksym otrzymany według przykładu 70.4. redukuje się do octanu (RS)-2-(3-acetyloaminofenylo)-N-benzylo-2-(4-karbamimidoilofenyloamino)-acetamidu (1:1) z wydajnością 65% w postaci bezbarwnego proszku.
Przykład 71. W temperaturze 5-10°C bezwodny gazowy HCl wprowadza się do roztworu 386 mg nitrylu z przykładu 70.1. w20mlMeOHi10mlCHCl3wciągu2godzin. Roztwór reakcyjny zatęża się następnie pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość roztwarza się w 30 ml MeOH nasyconego NH3. Roztwór pozostawia się w temperaturze pokojowej przez noc, po czym ogrzewa do 40°C w ciągu 4 godzin i wreszcie zatęża pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszcza się drogą chromatografii na żelu krzemionkowym. Otrzymuje się 160 mg (35%) octanu (RS)-N-benzylo-2-(4-karbamimidoilofenyloamino)-2-(3-nitrofenylo)-acetamidu (1:1) w postaci żółtej substancji stałej.
ISP-MS: 404,4 [M+H].
Przykład 72.Roztwór201mgaldehydu2,6-dimetoksyizonikotynowego(I.Kompisiinni,Eur.J. Med. Chem. - Chim.Ther. (1977), 12, 531) i 575mgditoluenosulfonianu 4-amino-benzamidyny w 4,8ml THF/H2O 9:1 miesza się z 0,15 ml benzyloizonitrylu. Mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 6 godzin, po czym zatęża pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość zawiesza się w eterze dietylowym. Osad odsącza się i przekrystalizowuje z EtOH/wody. Otrzymuje się 2,02 g (28%) (RS)-N-benzylo-2-(4-karbamimidoilofenyloamino)-2-(2,6-dimetoksypirydyn-4-ylo)-acetamidu w postaci bezbarwnej substancji stałej.
Przykład 73. Postępując według przykładu 72, otrzymuje się następujące związki:
73.a) z aldehydu 4,6-dimetoksypikolinowego (I. Kompis i inni, Eur. J. Med. Chem. - Chim. Ther. (1977), 12, 531), ditoluenosulfonianu 4-amidynobenzamidyny i benzyloizonitrylu otrzymujesię (RS)-N-benzylo-2-(4-karbamimidoilofenyloamino)-2-(4,6-dimetoksypirydyn-2-ylo)-acetamid z wydajnością 41% w postaci bezbarwnej krystalicznej substancji stałej.
73. b) z 4-benzyloksy-3,5-dimetoksybenzaldehydu, ditoluenosulfonianu 4-amidynobenzamidyny i benzyloizonitrylu otrzymuje się (RS)-N-benzylo-2-(4-benzyloksy-3,5-dimetylofenylo)-2-(4-karbamimidoilofenyloamino)-acetamid z wydajnością 23% w postaci bezbarwnej krystalicznej substancji stałej.
Przykład 74. Postępując według przykładu 1, otrzymuje się następujące związki:
74. a) z 3-benzyloksy-5-propoksybenzaldehydu, dichlorowodorku 4-aminobenzamidyny i benzyloizonitrylu otrzymuje się chlorowodorek (RS)-N-benzylo-2-(3-benzyloksy-5-propoksyfenylo)-2-(4-karbamimidoilofenyloamino)-acetamidu;
74. b) z 3,5-bis-(benzyloksy)-benzaldehydu, dichlorowodorku 4-aminobenzamidyny i benzyloizonitrylu otrzymuje się chlorowodorek (RS)-N-benzylo-2-(3,5-bis-benzyloksyfenylo)-2-(4-karbamimidoilofenyloamino)-acetamidu.
Przykład 75.
75. a) Postępując według przykładu 59.1., z 2,6-dietoksypirydyno-4-karbaldehydu (I. Kompis i inni, Eur. J. Med. Chem. - Chim.Ther. (1977), 12, 531), 4-aminobenzonitrylu i benzyloizonitrylu otrzymuje się (RS)-N-benzylo-2-(4-cyjanofenyloamino)-2-(2,6-dietoksypirydyn-4-ylo)-acetamid.
75.b) Postępując według przykładu 71, z produktu według przykładu 75.a) otrzymuje się chlorowodorek (RS)-N-benzylo-2-(4-karbamimidoilofenyloamino)-2-(2,6-dietoksypirydyn-4-ylo)-acetamidu.
Przykład 76.
76.1. Roztwór 5 g 2-hydroksy-4-nitrobenzonitrylu (W. Borsche, Ann. Chem. (1912) 390, 1) w 80,5 ml izopropanolu miesza się z 1 g 10% Pd/C i uwodornia się w ciągu 1,5 godziny. Następnie odsącza się katalizator,a przesącz zatęża. Otrzymujesię3,3g (80%) 4-amino-2-hydroksybenzonitrylu.
76.2. Postępując według przykładu 59.1., z nitrylu z przykładu 76.1., 4-benzyloksy-3-etoksybenzaldehydu i benzyloizonitrylu otrzymuje się (RS)-N-benzylo-2-(4-benzyloksy-3-etoksyfenylo)-2-(4-cyjano-3-hydroksyfenyloamino)-acetamid.
Postępując według przykładu 13, z wyżej uzyskanego produktu otrzymuje się (RS)-N-benzylo-2-(4-benzyloksy-3-etoksyfenylo)-2-[3-hydroksy-4-(N-hydroksykarbamimidoilo)-fenyloamino]-acetamid.
PL 193 297 B1
Drogą redukcji amidoksymu z przykładu 76.3. sposobem według przykładu 45, otrzymuje się (RS)-N-benzylo-2-(4-benzyloksy-3-etoksyfenylo)-2-(4-karbamimidoilo-3-hydroksyfenyloamino)-acetamid.
Przykład 77.
77.1. Do roztworu 14,35 g 4-benzyloksy-5-metoksy-2-nitrobenzaldehydu w 175 ml MeOH wprowadzasię5,9g4-amino-benzonitryluimieszasięwtemperaturzepokojowejwciągu1godziny.Otrzymujesięzawiesinę,którąmieszasięz6,1ml benzyloizonitrylu i chłodzi do 0°C. Następnie wkrapla się 19 ml związku eteru dietylowego z trifluorkiem boru w ciągu 15 minut. Mieszaninę pozostawia się do ogrzania dotemperatury pokojowej i miesza w ciągu dalszej 1 ,5 godziny, otrzymując roztwór. Roztwór ten zatężasiępodobniżonymciśnieniem. Pozostałośćrozpuszczasięw330mlMeOHi3,6mlwody.Mieszaninę reakcyjną miesza się przez noc w temperaturze pokojowej, przy czym wykrystalizowuje stały produkt. Produkt ten odsącza się, przemywa MeOH/wodą 8:2 i Et2O i suszy w wysokiej próżni. Otrzymuje się 16,3 g (61%) (RS)-(4-benzyloksy-5-metoksy-2-nitrofenylo)-(4-cyjanofenyloamino)-octanu metylu w postaci jasnożółtej krystalicznej substancji stałej.
77.2. Roztwór4,47guzyskanegowyżejnitryluw100mlTHFmieszasięz1,79g5%Pt/C i uwodornia się w ciągu 1 dnia. Katalizator odsącza się, a przesącz zatęża pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszcza się drogą chromatografii na żelu krzemionkowym (toluen/EtOAc2:1). Otrzymujesię 2,24 g (50%) (RS)-(2-amino-4-benzyloksy-5-metoksyfenylo)-(4-cyjanofenyloamino)-octanu metylu w postaci jasnopomarańczowej substancji stałej.
ISP-MS:440,3[M+Na].
77.3. Roztwór1,79gproduktuotrzymanegowprzykładzie77.2.w60mlCH2Cl2mieszasięz4ml DMFi2,21mldiizopropyloetyloaminyichłodzido0°C.Następniewkraplasię 1,21 ml chlorku fenylosulfonyluw10mlCH2Cl2 w ciągu 20 minut. Mieszaninę pozostawia się do ogrzania do temperatury pokojowej w ciągu 3 godzin. Roztwór reakcyjny zatęża się pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszcza się drogą chromatografii na żelu krzemionkowym (toluen/EtOAc 4:1). Otrzymuje się 635 mg (21%) (RS)-[4-benzyloksy-2-(bis-fenylosulfonyloamino)-5-metoksyfenylo]-4-cyjanofenyloamino)-octanu metylu w postaci jasnobrązowej substancji stałej.
ISP-MS: 698,2[M+H],720,2[M+Na].
77.4. Postępując według przykładu 25, z 795 mg nitrylu uzyskanego w przykładzie 77.3. otrzymuje się kwas (RS)-[4-benzyloksy-2-(bis-fenylosulfonyloamino)-5-metoksyfenylo]-(4-cyjanofenyloamino)-octowy. Związek ten poddaje się reakcji według przykładu 36.1., lecz stosując (S)-fenyloglicynian metyluzamiastchlorowodorkuL-alaninianumetylu i otrzymuje się mieszaninę 1:1 (S)-[(R)- i -[(S)-2-[4-benzyloksy-2-(bis-fenylosulfonyloamino)-5-metoksyfenylo]-2-(4-cyjanofenyloamino)-acetyloamino]-fenylo-octanu metylu. Związek ten ponownie rozpuszcza się w 20 ml THF i miesza z 11 ml 1N roztworu LiOH. Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się do 60°C wciągu6godziniwtemperaturze40°Cprzeznoc.Następnie THF oddestylowuje się pod obniżonym ciśnieniem. Otrzymany wodny roztwór rozcieńcza się 2% kwasemcytrynowymiekstrahujeEtOAc.Fazęorganicznąprzemywasięnasyconymroztworem NaCl, suszy nad MgSO4, sączy i zatęża pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość rozupuszcza się w 25 ml EtOHimiesza z 3,07 ml trietyloaminy i 794 mg chlorowodorku hydroksyloaminy. Roztwór reakcyjny ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną przez noc i następnie zatęża pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszcza się za pomocą dwukrotnej chromatografii na żelu krzemionkowym (EtOAc/aceton/woda/HOAc6:2:1:1). Otrzymuje się 256 mg (29%) mieszaniny 1:1 kwasu (S)-[(R)- i -[(S)-2-(2-fenylosulfonyloamino-4-benzyloksy-5-metoksyfenylo)-2-[4-[(E)- i/lub -[(Z)-N-hydroksykarbamimidoilo)-fenyloamino]-acetyloamino]-fenylooctowego w postaci jasnobrązowego liofilizatu.
ISP-MS:710,1[M+H],732,2[M+Na].
77.5. Roztwór 190 mg otrzymanego wyżej amidoksymu w 8 mlEtOHi1mlHOAcmieszasię zodrobinąnikluRaneya i uwodornia przez noc. Katalizator odsącza się, a przesącz zatęża pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszcza się drogą chromatografii na żelu krzemionkowym. Otrzymujesię dwaepimery:
a) octan kwasu (S)-[(R)-2-(2-fenylosulfonyloamino-4-benzyloksy-5-metoksyfenylo)-2-(4-karbamimidoilofenyloamino)-acetyloamino]-fenylooctowego(1:1)i
b) octan kwasu (S)-[(S)-2-(2-fenylosulfonyloamino-4-benzyloksy-5-metoksyfenylo)-2-(4-karbamimidoilofenyloamino)-acetyloamino]-fenylooctowego(1:1),obydwawpostacibezbarwnychliofilizatów.
ISP-MS: 694,2 [M+H].
Przykład 78.
78.1.5,9g4-aminobenzonitryluwprowadzasiędoroztworu14,3g4-benzyloksy-5-metoksy-2-nitrobenzaldehyduw350mlalkoholuallilowego.Żółtązawiesinęmieszasię w temperaturze pokojowej
PL 193 297 B1 w ciągu 1,5 godziny. Następnie dodaje się 6,1 ml benzyloizonitrylu i mieszaninę reakcyjną chłodzi się do 0°C. Następnie wkrapla się 19 ml związku eteru z trifluorkiem boru. Zawiesinę pozostawia się do ogrzania do temperatury pokojowej. Osad następnie odsącza się, przemywa eterem dietylowym i zawiesza w 200 ml alkoholu allilowego i 18 ml wody. Mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze pokojowej przez noc, po czym zatęża pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszcza się drogą chromatografii na żelu krzemionkowym (toluen/aceton 9:1). Produkt przekrystalizowuje się z THF/heksanu. Otrzymuje się 7,35 g (45%) (RS)-(4-benzyloksy-5-metoksy-3-nitrofenylo)-(4-cyjanofenyloamino)-octanu allilu w postaci jasnożółtych kryształów.
ISN-MS: 472,1[M-H].
78.2. 2 g dimedonu (5,5-dimetylo-1,3-cykloheksanodion) i 1,8 g tetrakis-(trifenylo-fosfino)-palladu wprowadza się do roztworu 7,1 g nitrylu otrzymanego w przykładzie 78.1. w 75 ml THF. Mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 30 minut, po czym miesza z węglem aktywnym, miesza w temperaturze pokojowej przez dalsze 30 minut i następnie sączy. Przesącz zatęża się pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszcza się za pomocą dwukrotnej chromatografii na żelu krzemionkowym (najpierw CH2Cl2/MeOH 19:1, potem EtOAc). Otrzymuje się 2,25 g (35%) kwasu (RS)-(4-benzyloksy-5-metoksy-2-nitrofenylo)-(4-cyjanofenyloamino)-octowego w postaci żółtej substancji stałej.
ISP-MS: 434,3 [M+H].
78.3. Postępuje się według przykładu 36.1., stosując 1,67 g nitrylu uzyskanego w przykładzie 78.2. i (S)-fenyloglicynian metylu zamiast chlorowodorku L-alaninianu metylu. Otrzymuje się 1,03 g (46%) mieszaniny1:1(S)-[(R)-i -[(S)-2-(4-benzyloksy-5-metoksy-2-nitrofenylo)-2-(4-cyjanofenyloamino)-acetyloamino]-fenylo-octanumetylu w postaci czerwono-brązowej stałej piany.
ISP-MS: 581,1 [M+H], 603,0 [M+Na].
78.4. Postępując według przykładu 27, z 636 mg nitro-związku z przykładu 78.3. otrzymuje się 235 mg (40%) mieszaniny 1:1 (S)-[(R)- i -[(S)-2-(2-amino-4-benzyloksy-5-metoksyfenylo)-2-(4-cyjanofenyloamino)-acetyloamino]-fenylo-octanu metylu w postaci bezbarwnej krystalicznej substancji stałej.
ISN-MS: 549,1 [M+H].
78.5. Postępując według przykładu 50.1., z 100 mg powyższego aminonitrylu i chlorku fenyloacetylu otrzymuje się 118 mg (98%) mieszaniny 1:1 (S)-[(R)- i -[(S)-2-(4-benzyloksy-5-metoksy-2-fenyloacetyloaminofenylo)-2-(4-cyjanofenyloamino)-acetyloamino]-fenylooctanu metylu w postaci bezbarwnej stałej piany.
ISN-MS: 667,2 [M-H].
78.6. Postępując według przykładu 36.2., z 108 mg nitrylu uzyskanego w przykładzie 78.5. otrzymuje się 104 mg (98%) mieszaniny 1:1 kwasu (S)-[(R)- i -[(S)-2-(4-benzyloksy-5-metoksy-2-fenyloacetyloaminofenylo)-2-(4-cyjanofenyloamino)-acetyloamino]-fenylooctowego w postaci jasnożółtej stałej piany.
ISP-MS: 655,1 [M+H].
78.7 Postępując według przykładu 36.3., z 180 mg powyższego nitrylu otrzymuje się 133 mg (70%) mieszaniny 1:1 kwasu (S)-[(R)- i -[(S)-2-(4-benzyloksy-5-metoksy-2-fenyloacetyloaminofenylo)-2-[4-[(E)i/lub -(Z)-N-hydroksykarbamimidoilo]-fenyloamino)-acetyloamino]-fenylooctowego w postaci bezbarwnego proszku.
ISP-MS: 688,2 [M+H], 710,1[M+Na].
78.8. Z mieszaniny epimerów z przykładu 78.7. postępując według przykładu 33 i po chromatograficznym rozdzielaniu produktu na żelu krzemionkowym, otrzymuje się dwa epimery:
a) octan kwasu (S)-[(R)-2-(2-benzenosulfonyloamino-4-benzyloksy-5-metoksyfenylo)-2-(4-karbamimidoilofenyloamino)-acetyloamino]-fenylooctowego (1:1) i
b) octan kwasu (S)-[(S)-2-(2-benzenosulfonyloamino-4-benzyloksy-5-metoksyfenylo)-2-(4-karbamimidoilofenyloamino)-acetyloamino]-fenylooctowego (1:1), obydwa w postaci bezbarwnego proszku.
ISP-MS: 672,3[M+H].
PL 193 297 B1
Prz y kła d 79. Postępując według przykładów78.5.-78.8.,leczstosującbezwodnikkwasu octowego zamiast chlorku fenyloacetylu, z produktu z przykładu 78.4., po chromatograficznym rozdzielaniu, otrzymuje się dwa epimery kwas (S)-[(R)-2-(2-acetyloamino-4-benzyloksy-5-metoksyfenylo)-2-(4-cyjanofenyloamino)-acetyloamino]-fenylooctowy i kwas (S)-[(S)-2-(2-acetyloamino-4-benzyloksy-5-metoksyfenylo)-2-(4-cyjanofenyloamino)-acetyloamino]-fenylooctowy. Związki te poddaje się reakcji poprzez odpowiednie amidoksymy, otrzymując dwa epimery:
a) octan kwasu (S)-[(R)-2-(2-acetyloamino-4-benzyloksy-5-metoksyfenylo)-2-(4-karbamimidoilofenyloamino)-acetyloamino]-fenylooctowego i
b) octan kwasu (S)-[(S)-2-(2-acetyloamino-4-benzyloksy-5-metoksyfenylo)-2-(4-karbamimidoilofenyloamino)-acetyloamino]-fenylooctowego.
ISP-MS: 596,2 [M+H].
Przykład 80. Roztwór 0,024 ml chlorku 4-fluorobenzoilu w1,0mlTHFi0,5mlDMFmieszasię z 0,038 ml N,N-diizopropyloetyloaminy i miesza się w temperaturze pokojowej przez 5 minut. Następnie dodaje się 100 mg produktu z przykładu 5.g). Mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze pokojowej przez noc. Dodaje się znów 0,024 ml chlorku 4-fluorobenzoilu i 0,1 ml N,N-diizopropyloetyloaminy i mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej przez 3 godziny. Mieszaninę reakcyjną zatęża się pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość roztwarza się w nasyconym roztworze NaHCO3 i ekstrahuje EtOAc. Fazę organiczną suszy się nad MgSO4, sączy i zatęża pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszcza się drogą chromatografii na żelu krzemionkowym (heksan/EtOAc 2:1). Produkt krystalizuje się z Et2O. Otrzymuje się 20 mg (17%) (RS)-N-[amino-(4-{[benzylokarbamoilo-(4-benzyloksy-3-etoksyfenylo)-metylo]-amino}-fenylo)-metyleno]-4-fluorobenzamidu w postaci krystalicznej substancji stałej.
ISP-MS: 631,2 [M+H].
Przykład 81.Postępującwedługprzykładu80,zproduktu z przykładu 5.g) i chlorku 2-benzyloksymetylobenzoilu otrzymuje się benzoesan (RS)-2-{[amino-(4-{[benzylokarbamoilo-(4-benzyloksy-3-etoksyfenylo)-metylo]-amino}-fenylo)-metyleno]-karbamoilo}-benzylowy z wydajnością 21% w postaci żółtej krystalicznej substancji stałej.
ISP-MS: 747,4[M+H].
Przykład 82. Postępując według przykładu 80, z produktu z przykładu 5.g) i 2,2,2-trichloroetylo-węglanu p-nitrofenylu otrzymuje się (RS)-[amino-(4-{[benzylokarbamoilo-(4-benzyloksy-3-etoksyfenylo)-metylo]-amino}-fenylo)-metyleno]-karbaminian 2,2,2-trichloroetylowy z wydajnością 60% w postaci krystalicznej substancji stałej.
ISP-MS: 683,1 [M+H].
Przykła d 83. Postępując według przykładu 80,zproduktu zprzykładu 5.g)i 4-nitrofenylowęglanu metylu otrzymuje się (RS)-[amino-(4-{[benzylokarbamoilo-(4-benzyloksy-3-etoksyfenylo)-metylo]-amino}-fenylo)-metyleno]-karbaminian metylu z wydajnością 91% w postaci substancji stałej.
ISP-MS: 567,3 [M+H].
Związki o wzorze 1, ich hydraty, solwaty lub sole można stosować jako substancje czynne do wytwarzania preparatów farmaceutycznych, jak niżej podano.
Przykład A. na tabletkę
Substancja czynna 200,0 mg
Mikrokrystaliczna celuloza 155,0 mg
Skrobia kukurydziana 25,0 mg
Talk 25,0 mg
Hydroksypropylometyloceluloza 20,0 mg 425,0 mg
P r z y k ł a d B. na kapsułkę
Substancja czynna 100,0 mg
Skrobia kukurydziana 20,0 mg
Laktoza 95,0 mg
Talk 4,5 mg
Stearynian magnezu 0,5 mg 220,0 mg
PL 193 297 B1

Claims (11)

1. PochodneN-(karbamimidofenylo)-glicynamiduowzorze 1,wktórymEoznaczaatomwodoru albogrupęOH,
Qoznaczaatomwodorualbogrupęalkilową,
1 2 3
Roznaczagrupęarylową,cykloalkilowąalboalkilową,która jest podstawiona przez R1, R2 iR3, 1
R1 oznaczaatomwodoru,grupęCOOH,grupęCOO-alkilowąalbo arylową, 2
R2 oznaczaatomwodoru,grupęarylową,cykloalkilowąalbo heteroaryIową, 3
R3 oznacza atom wodoru, grupę arylową albo (w pozycji różnej od pozycji α wobec atomu azotu, z którym związana jest grupa alkilowa R) grupę OH, grupę alkoksylową albo ewentualnie chronioną grupęaminową,
N(Q,R) oznacza podstawioną przez grupę COOH albo przez grupę COO-alkilową grupę pirolidynową, piperydynową albo 1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-3-ylową, trzy spośród podstawników X1 do X4 niezależnie od siebie oznaczają grupę C(Ra), C(Rb) albo cd
C(Rc), a czwarty podstawnik oznacza grupę C(Rd) albo N, ad
Ra doRd niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru, grupę OH,NO2,grupędialkiloaminową, atom chlorowca, grupę alkilową, alkoksylową, aryloksylową, aralkiloksylową, heteroaryloalkiloksylową, heterocykliloalkiloksylową, COOH, COO-alkilową, NH-SO2-al kilową, NHSO2-arylową, NHCO-alkilową, NHCO-arylową, NHCOO-alkilową, NHCO-alkilo-NH2, NHCO-alkilo-NH-G, aralkilo-CONH, alkilo-O-alkilo-CONH, arylo-O-alkilo-CONH, alkilo-COOH, alkilo-COO-alkilową, O-alkilo-COOH albo O-alkilo-COO-alkilową, albo dwa sąsiednie podstawniki Ra doRd razemoznaczajągrupęalkilenodioksylową,przyczym nie a d 1 więcej niż trzy podstawniki Ra doRd majątosamoznaczenie, a X1 nie oznacza grupy CCOOH albo grupy CCOO-alkilowej,
Goznaczagrupęaminoochronną,i jedenzrodnikówG1 iG2 oznacza atom wodoru, a drugi oznacza atom wodoru, grupę alkilową, OH,grupęalkoksylową,aroilową,grupęalkanoilo-OCH2,grupęaroilo-OCH2 albogrupę COO-Rg albo OCO-Rg, a Rg oznacza grupę alkilową ewentualnie podstawioną przez chlorowiec, grupę OH, grupę alkoksylową, grupęCOOHalbogrupęCOO-alkilową, przyczympodaneokreśleniamająnastępująceznaczenia, „alkil”, sam lub w ugrupowaniach takich, jak grupa COO-alkilowa, alkoksylowa, dialkiloaminowa, aralkiloksylowa, heteroaryloalkiloksylowa, heterocykliloalkiloksylowa, NHSO2-alkilowa, NHCO-alkilowa, aralkilo-CONH, alkilo-O-alkilo-CONH, alkilo-COOH, CCOO-alkilowa, alkanoilowa, oznacza prostą lub rozgałęzioną grupę zawierającą do 6 atomów węgla, „aryl”, sam lub w ugrupowaniach takich, jak grupa aryloksylowa, aralkilowa, NHSO2-arylowa, NHCO-arylowa, aralkilo-CONH, arylo-O-alkilo-CONH, aroilowa, oznacza grupy takie, jak grupafenylowa lub naftylowa, które mogą być podstawione, zwłaszcza przez chlorowiec, grupę alkoksylową, grupę alkilenodioksylową, grupę hydroksylową, nitrową, aminową, amidynową, sulfamoilową, fenylową,fenoksylową,COOHalboCOO-alkilową, „cykloalkiloalkil” oznacza nasycone grupy zawierające 3-7 atomów węgla, które są połączone poprzez grupę alkilową, „heteroaryloalkil”, sam lub w grupie „heteroaryloalkoksylowej”, oznacza 5-10-członową grupę aromatyczną, która jest połączona odpowiednio poprzez grupę alkilową lub alkoksylową iktóraskładasię z jednego lub dwóch pierścieni i zawiera jeden lu b więcej atomów azotu , grupa „heterocykliloalkoksylowa” oznacza 5-10-członową nasyconą lub nienasyconą grupę niearomatyczną, która jest połączona poprzez grupę alkoksylową i składa sięzjednegolub dwóchpierścieni i zawiera jeden lub więcej heteroatomów N, O i/lub S, orazhydratylubsolwatyifizjologiczniedopuszczalnesole tych związków.
2. Związki według zastrz. 1 , znamienne tym, że we wzorze 1 E,G2iQoznaczająatomywodoru,
Roznaczagrupęalkilową,arylową,aralkilową,benzhydrylową,cykloalkiloalkilowąalboheteroaryloalkilową,
G1 oznacza atom wodoru, grupę OH albo grupę COO-alkilową,
X1 do X4 oznaczają grupy C(Ra) do C(Rd), a Ra do Rd niezależnie od siebie oznaczają atomy wodoru,grupyOH, NO2, grupy dialkiloaminowe, atomy chlorowca, grupy alkilowe, alkoksylowe, aryloksylowe,aralkiloksylowe,heteroaryloalkiloksylowe, heterocykliloalkiloksylowe, COO-alkilowe, NHSO2-alkilowe albo NHSO2-arylowe, przy czym nie więcej niż trzy podstawniki Ra do Rd mają to samo znaczenie, aX1 nie oznacza grupy COO-alkilowej,aokreśleniamajątakieznaczenia,jakpodane w zastrz. 1.
PL 193 297 B1
3. Związki według zastrz. 1 albo 2, znamienne tym, że we wzorze 1 E, G1, G2 i Q oznaczają atomy wodoru.
4. Związki według zastrz. 1 albo 2, znamienne tym, że we wzorze 1 R oznacza grupę alkilową, zwłaszcza grupę metylową lub etylową, która jest podstawiona przez R1, R2 i R3, a zwłaszcza w których R1 oznacza grupę arylową, korzystnie grupę fenylową, albo grupę COOH, R2 oznacza atom wodoru albo grupę arylową, korzystnie grupę fenylową, a R3 oznacza atom wodoru, a określenia mają takie znaczenia, jak podane w zastrz. 1.
5. Związki według zastrz. 1 albo 2, znamienne tym, że we wzorze 1 X1 do X4 oznaczają grupy C(Ra) do C(Rd), a zwłaszcza grupę, w której Ra oznacza atom wodoru, grupę aralkiloksylową, korzystnie grupę karboksybenzyloksylową, grupę NHSO2-arylową, korzystnie grupę fenylosulfonyloaminową, grupę aralkilo-CONH, korzystnie grupę fenyloacetyloaminową, albo grupę O-alkilo-COOH, korzystnie grupę karboksymetoksylową, Rb oznacza atom wodoru albo grupę alkoksylową, korzystnie grupę metoksylową lub etoksylową, Rc oznacza atom wodoru, grupę alkoksylową, korzystnie grupę metoksylową, albo grupę aralkiloksylową, korzystnie grupę benzyloksylową, a Rd oznacza atom wodoru albo grupę alkoksylową, korzystnie grupę metoksylową, a określenia mają takie znaczenia, jak podane w zastrz. 1.
6. Związki według zastrz. 1 albo 2, znamienne tym, że stanowią je:
(R,S)-N-benzylo-2-(4-benzyloksy-3-etoksyfenylo)-2-(4-karbamimidoilofenyloamino)-acetamid,
2-(2-fenylosulfonyloamino-4-benzyloksy-5-metoksyfenylo)-N-benzylo-2-(4-karbamimidoilofenyloamino)-acetamid.
7. Związki według zastrz. 1 albo 2, znamienne tym, że stanowią je:
kwas (RS)-[2-(4-benzyloksy-3-metoksyfenylo)-2-(4-karbamimidoilofenyloamino)-acetyloamino]-difenylooctowy, kwas (RS)- i (SR)-3-[(RS)-2-(4-benzyloksy-3-metoksyfenylo)-2-(4-karbamimidoilofenyloamino)-acetyloamino]-3-fenylopropionowy, kwas (S)-[(R)-2-(4-benzyloksy-3-metoksyfenylo)-2-(4-karbamimidoilofenyloamino)-acetyloamino]-fenylooctowy, kwas (S)-[(S)-2-(4-karbamimidoilofenyloamino)-2-(3,5-dimetoksyfenylo)-acetyloamino]-fenylooctowy, kwas (RS)-3-[2-(benzylokarbamoilo-(4-karbamimidoilofenyloamino)-metylo]-4,5-dimetoksyfenoksymetylo]-benzoesowy, kwas (RS)-[2-(benzylokarbamoilo-(4-karbamimidoilofenyloamino)-metylo]-4,5-dimetoksyfenoksy]-octowy, kwas (S)-[(R)-2-(2-fenylosulfonyloamino-4-benzyloksy-5-metoksyfenylo)-2-(4-karbamimidoilofenyloamino)-acetyloamino]-fenylooctowy, kwas (S)-[(S)-2-(2-fenylosulfonyloamino-4-benzyloksy-5-metoksyfenylo)-2-(4-karbamimidoilofenyloamino)-acetyloamino]-fenylooctowy, kwas (S)-[(R)-2-(4-benzyloksy-5-metoksy-2-fenyloacetyloaminofenylo)-2-(4-karbamimidoilofenyloamino)-acetyloamino]-fenylooctowy, kwas (S)-[(S)-2-(4-benzyloksy-5-metoksy-2-fenyloacetyloaminofenylo)-2-(4-karbamimidoilofenyloamino)-acetyloamino]-fenylooctowy.
8. Związki o wzorze 4, 5 albo 6, znamienne tym, że we wzorach tych podstawniki E, Q, R 14 oraz X1 doX4 mają znaczenia, podane w zastrz. 1.
9. Preparaty farmaceutyczne, znamienne tym, że jako substancję czynną zawierają związek określony w zastrz. 1-7.
10. Sposób wytwarzania związków o wzorze 1 określonych w zastrz. 1, znamienny tym, że 1
a) aldehyd o wzorze 2 poddaje się reakcji z izonitrylem o wzorze R1NC i 4-aminobenzamidyną o wzorze 3, albo
b) grupę cyjanową CN występującą w odpowiednim nitrylu o wzorze 4 przeprowadza się w grupę amidynową C(N-G1)NH-G2,
c) grupę reaktywną występującą w związku o wzorze 1, jeśli to pożądane, poddaje się funkcjonalnej derywatyzacji i
d) związek o wzorze 1, jeśli to pożądane, przeprowadza się w fizjologicznie dopuszczalną sól, albo sól związku o wzorze 1 przeprowadza się w wolny kwas lub zasadę.
11. Zastosowanie związków określonych w zastrz. 1-5 do wytwarzania środków leczniczych do leczenia i/lub zapobiegania w przypadku zakrzepicy, udaru mózgowego, zawału serca, zapalenia i stwardnienia tętnic, albo do wytwarzania środków przeciwnowotworowych.
PL330104A 1997-12-04 1998-12-04 Pochodne N-(karbamimidofenylo)-glicynamidu, sposób ich wytwarzania i ich zastosowanie oraz zawierające je preparaty farmaceutyczne PL193297B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP97121285 1997-12-04

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL330104A1 PL330104A1 (en) 1999-06-07
PL193297B1 true PL193297B1 (pl) 2007-01-31

Family

ID=8227734

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL330104A PL193297B1 (pl) 1997-12-04 1998-12-04 Pochodne N-(karbamimidofenylo)-glicynamidu, sposób ich wytwarzania i ich zastosowanie oraz zawierające je preparaty farmaceutyczne

Country Status (10)

Country Link
AR (1) AR013783A1 (pl)
BR (1) BR9805320A (pl)
CO (1) CO5011108A1 (pl)
HR (1) HRP980614B1 (pl)
ID (1) ID21408A (pl)
PE (1) PE20000060A1 (pl)
PL (1) PL193297B1 (pl)
TR (1) TR199802513A3 (pl)
YU (1) YU55798A (pl)
ZA (1) ZA9811077B (pl)

Also Published As

Publication number Publication date
AR013783A1 (es) 2001-01-10
TR199802513A2 (xx) 1999-06-21
ID21408A (id) 1999-06-10
ZA9811077B (en) 1999-06-04
YU55798A (sh) 2001-07-10
PE20000060A1 (es) 2000-02-07
HRP980614B1 (en) 2003-02-28
PL330104A1 (en) 1999-06-07
CO5011108A1 (es) 2001-02-28
BR9805320A (pt) 2000-04-11
HRP980614A2 (en) 1999-08-31
TR199802513A3 (tr) 1999-06-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6140353A (en) N-(4-carb-amimidophenyl)glycineamide derivatives
CA2192092C (en) Arylsulfonamido-substituted hydroxamic acids as matrix metalloproteinase inhibitors
RU2268257C2 (ru) Производные фенилглицина, способ их получения, промежуточные продукты, фармацевтическая композиция и способ лечения
KR100890680B1 (ko) 다핵세포와 단핵세포의 주화성 저해물질인ｒ-2-아릴-프로피온산의 오메가-아미노알킬아마이드
US7947851B2 (en) 1,1′-(1,2-ethynediyl)bis-benzene derivatives as PTP 1-B inhibitors
EP1308438B9 (en) 3-substituted urea derivatives and medicinal use thereof
ZA200104034B (en) Phenylglycine derivatives.
US20070276011A1 (en) Plasminogen Activator Inhibitor-1 Inhibitor
US20220259167A1 (en) Furosemide analogues and compositions and uses thereof for treatment of alzheimer's disease
FI111712B (fi) Menetelmä kouristuksia ehkäisevien ja hermostoa suojaavia ominaisuuksia omaavien aryylialkyyliamiinien ja -amidien valmistamiseksi
US7728005B2 (en) Ether derivative
JP2003506432A (ja) カルボン酸アミド、その調製法及び医薬組成物としてのその使用
US6344485B1 (en) Method for treating glaucoma
PL193297B1 (pl) Pochodne N-(karbamimidofenylo)-glicynamidu, sposób ich wytwarzania i ich zastosowanie oraz zawierające je preparaty farmaceutyczne
KR100765667B1 (ko) 응고 인자 ｘａ, ｉｘａ 및 인자 ｖｉｉａ에 의해 유도된트롬빈의 형성 억제제로서의ｎ-(4-카밤이미도일-벤질)-2-알콕시-2-헤테로사이클릴아세트아마이드
NZ523483A (en) Tyrosine derivatives as phosphatase inhibitors
US5665753A (en) Cytokine inhibiting imidazole substituted hydroxamic acid derivatives
AU2001278188A1 (en) Tyrosine derivatives as phosphatase inhibitors
CA2435492A1 (en) Antithrombotic compounds, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
US20080249175A1 (en) N-Phenyloxamide derivatives
MXPA98010201A (en) Derivatives in n- (4-carbamimido-fenil) -fenilglicinam
JP5314597B2 (ja) 置換酒石酸の誘導体及びβ−セクレターゼ阻害剤を調製するための使用