TW508248B - Process for the preparation of powders for inhalation and powders obtainable thereby - Google Patents

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508248 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（1 ) 發明範園 本發明係關於前脂質體粉末，特別是供吸入用的前脂質 體今末，前脂質體粉末的製法，含此前脂質體粉末的組合 物及其用法。 技術背景 脂質體爲膜樣囊，由數系列濃脂質雙層及親水層交替構 成。脂質體可由各種天然的及合成的脂質，如天然的及合 成的嶙酸甘油脂，鞘脂類及二半乳糖基甘油脂，製成。脂 質體的主要用途之一是用作各種醫藥活性成分的載劑以改 善藥物的投送及減少某些治療的副作用。醫藥活性成分可 藉包入脂質體親水層内的方法加入脂質體内（在活性成分 爲水溶性時），在活性成分爲親脂性時也可藉包入脂質雙 層内的方法加入脂質體内。 發生於醫藥脂質體調配物的大問題之一是長期安定性。 水性脂質體分散體因凝結、被包的活性成分遺入外相、活 性成分或脂質的化學降解等原因而只具有限的安定性。 如果使用應組合物，此問題可在大程度上得以克服。 此種固體組合物可包括脂質體粉末，即乾燥的脂質體分散 體或前脂質體粉末。 乾燥脂質體分散體的方法有韻傷脂質體膜的危險。爲使 此危險達於最低，例如如WO86/01103所述，需要在有保 護性糖的存在下乾燥脂質體。 美國專利4,906,476號揭示用於藉吸入投送類固醇的脂質 體調配物。揭示用合適的裝置投送作爲粉末噴霧劑的乾燥 -4 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 裝 —---、訂 Μ 508248 A7 B7 — ------------------------- -- 五、發明説明（2 ) 脂質體的可能。並揭示使用推進劑溶劑由喷霧器噴出粉末 内的懸浮乾燥脂質體，及將乾燥顆粒喷入肺内的投送法。 原樣的脂質體是不存於前脂質體粉末的，而是在高於脂 質相變溫度粉末水合時形成。與乾燥脂質體相比，前脂質 體粉末沒有在水合時損壞脂質體膜的危險。 過去有人敘述過前脂質體粉末。 例如，美國專利4,3 11,712號揭示，將形成脂質體的兩親 脂及溶於脂或結合於脂的生物活性化合物溶於有機溶劑内 ’再將此溶液凍乾，製成凍乾的潛脂質體混合物。此潛脂 質體混合物可存放，也可再需要時製成水性脂質體製劑。 其中的生物活性化合物可以是任何具生物利益性質的化合 物0 W090/00389揭示有兩親脂及環孢素或其衍生物的潛脂 質體混合物，用於將環孢素作可能的脂質體投送。此凍乾 的混合物係於水介質内重構以產生脂質體，脂質體内句包 有實質上所有凍乾混合物中的環孢素。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) W092/11842揭示一種前脂質體粉末（preliposomal powder) ，在以水或生理食鹽水溶液重構時，形成含多烯藥物如制 黴菌素的脂質體懸浮液。 有關前脂質體組合物的所有前述專利及申請都是關於在 給予前要水合的組合物。 EP 309464敘述吸入用的前脂質體粉末組合物。此粉末 組合物含有固體顆粒，其内生物活性成分係於脂質内以顆 粒分散體存在。 -5- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) M規格（21〇><297公釐） ' 五、發明説明（3 明目的 發明人已發現在需吸人投送時較佳是提供只有單相的前 脂質體粉末。本發明目的即在提供此種前脂質體粉末。 本發明揭示 上述本發明目的係藉本發明的前脂質體粉末達成，該粉 末。有生物活性成分的單相分散顆粒與相變溫度（丁。）低於 3 7°C的脂質或脂質混合物。 粉末特別適於吸入服用。 單相粉末另外亦述及可包含生物活性成分與具低於37t 相變/m度的脂質或脂質混合物之均句分子混合物。 由單相"及”均質分子混合物"二詞可了解到，本發明粉 末中無分立的活性成分或脂質的結晶相。 單相粉末可直接吸入，且於原位，例如上呼吸道或下呼 吸道’形成脂質體，此脂質體内含有全部生物活性成分。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ----------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

Jm 一般而言’任何已知的兩親脂質或脂質混合物都適於以 已知方法製備本發明脂質體。脂質或脂質混合物之相變溫 度必須低於體溫（37°C )，這樣才能使脂質體粉末產物能在 生理條件下水合（即能在呼吸道形成脂質體）。不同脂質混 合物的相變溫度可用已確立的方法，例如DSC法，見例如 ， J. Suurkuusk et al.9 Biochemistry, vol. 15, no. 7, p. 1393 (1976)，輕易評估。一般而言，本發明使用天然的或合成 的脂質或脂質混合物的相變溫度都低於37°C。 可使用的天然及合成脂質的例包括天然及合成的磷酸甘 油脂，鞘脂類，二半乳糖基甘油脂。天然脂質中可提及的 6- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（210X297公釐） 508248 A7 _ B7 五、發明説明（4 ) 有鞘脂類（SL)，如鞘磷脂（SM)，神經醯胺及腦甞脂類；半 乳糖基甘油脂類，如二半乳糖基二醯基甘油（DGalDG);磷 酸甘油脂類，如蛋黃磷脂醯膽鹼（e-PC)及大豆磷脂醯膽鹼 (s-PC);及卵磷脂類，如蛋黃卵磷脂（e-lecithin)及大豆卵磷 脂（s-lecithin)。在合成脂質中可提及的有二肉莖蔻醯基磷 脂醯膽鹼（DMPC)，二棕櫚醯基磷脂醯膽鹼（DPPC)二硬脂 醯基磷脂醯膽鹼（DSPC)，二月桂基磷脂醯膽鹼（DLPC)，1-肉蓋蔻醯基-2-棕櫚醯基磷脂醯膽鹼（MPPC)，1-棕櫚醯基-2-肉莖蔻醯基磷脂醯膽鹼（PMPC)，及二油醯基磷脂醯膽鹼 (DOPC)。於脂質混合物中可提及的有·· SM/PC，SM/膽固 醇，ePC/膽固醇，sPC/膽固醇，PC/PS/膽固醇， DMPC/DPPC，DMPC/DPPC/CH，DMPC/CH, DPPC/DOPC， DPPC/DOPC/CH，DLPC/DPPC，DLPC/DPPC/CH， DLPC/DMPC，DLPC/DMPC/CH，DOPC/DSPC，DPSM/DMSM， e-lecithin/膽固醇及s-lecithin/膽固醇。除上述者外，還有 帶電荷的脂質，如二肉堇蔻醯基甘油（DMPC)，二磷棕櫚 醯基磷脂醯基甘油（DPPC)，二肉苴蔻醯基磷脂酸（DMP A) ，二棕櫚醯基磷脂酸（DPPA)或硬脂醯胺（SA)。 經濟部中夬標準局員工消費合作社印製 --------φ^-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) J0 本發明中特佳的脂質是DPPC及/或DMPC。較佳是含至少 10%(重量/重量）DMPC的DPPC及DMPC的混合物，例如含 10-50%DMPC的。特佳是也含至少一種帶電荷的脂質，如 DMPG，DPPG，DMPA或SA，例如達5%(重量/重量）的 DPPC及DMPC的混合物。其他較佳的混合物包括含有至少 一種帶電荷的脂質的DPSM及DMSM的混合物，及膽固醇 -7- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 508248 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（5 ) 與e-lecithin或s-lecithin的混合物，視需要含至少一種帶電 荷的脂質，且結晶溫度（Te)小於3 7°C。其他混合物可由 精於此技藝者參考例如，Gregor Ceve，Phospholipids Handbook，Marcel Dekker，New York (1993) pp. 427-435， 選用。 活性化合物的分子構造較佳能加於脂質雙層内以助在水 合時包裹。其例有具長烴鏈足以起疏水固著作用的脂肪酸 酯。 精於此技藝者會很易證實合適的活性化合物，此等化合 物包括，例如抗發炎及氣管擴張藥以及抗組織胺，環氧合 酶抑制劑，白三婦合成抑制劑’白三缔插抗劑’麟脂酶-A2(PLA-2)抑制劑，血小板凝集因子（PAF)拮抗劑及氣喘預 防劑。抗心率不整藥物’安定劑’強心嘗’激素’抗高血 壓藥物，抗糖尿病劑，抗寄生蟲及抗癌藥物，鎮靜劑，止 痛藥物，抗生素，抗風濕藥物，免疫治療劑，抗眞菌藥物 ，抗低血壓藥物，疫苗，抗病毒藥物，蛋白質及維生素也 可使用。 特別是糖皮質類固醇，如博底索得（budesonide)，地塞米 松（dexamethasone)，倍地米松（bethamethasone)，氟輕黎 (fluocinolone)，氟米松（flumethasone)，丙酮縮去炎松 (triamcinolone acetonide)，氟尼縮松（flunisolide)，倍露美 松及孕烷之16-，17-乙縮醛衍生物及由其衍生物化合物； -2-催動劑，如三級丁喘寧（terbutaline)，柳胺甲醇 (salmeterol)，柳胺丁醇（salbutamol)，福莫特樂（formoterol) -8- (請先閲讀背面之注意事 J· •項再填· 裝-- :寫本頁)

、1T J· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 508248 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 _______B7_ 五、發明説明（6 ) ，酚丙喘寧（fenoterol)，克林布樂（clenbuterol)，普魯卡樂 (procaterol)，必特樂（bitolterol)，及布撒特樂（broxaterol) 也可用於本發明。活性成分也可是醫藥上活性物質的混合 物；例如糖皮質類固醇與氣管擴張劑的混合物，如福莫特 樂（formoterol) ’柳胺甲醇（saimefer〇i)，三級丁喘寧 (terbutaline)，或柳胺丁醇（saibutamol)，都可使用。爲避 免懷疑，此處所列出參考用的任何活性成分都包括其醫藥 上可接受的酯、鹽及水合物。 在活性成分是類固醇時，較佳是類固醇酯。 活性成分較佳是於21 -位上以至少8個，例如至少1 〇個或 至少12個碳原子的脂肪酸酯化的類固醇。脂肪酸可有，例 如’達24個碳原子，例如達2〇個碳原子或達18個碳原子， 更佳是活性成分爲類固醇-21-棕櫚酸酯，肉莖蔻酸酯，月 桂酸酯’癸酸酯，辛酸酯或硬脂酸酯。根據本發明，最佳 的活性成分是化合物（22R)-16-汉，17從-亞丁基二氧-6 ^ ，9沒-二氟-110 _羥基_21棕櫚醯基氧孕烯_3,2〇_二酮， 樂福來旁得（rofleponide)椋櫚酸酯。 在活性成分爲酯時，必須能水解成活性主體。令人驚奇 的是，本發明單相前脂質體粉末能於原位促進水解，而結 晶態的醋卻不會水解。 在需吸入投送時，本發明前脂質體粉末應盡可能由直徑 爲少於10微米的顆粒構成，例如〇 〇1_1〇微米的或〇丨_6微 米的，例如0.1-5微米的，或由該顆粒的黏聚物構成。較佳 是至少50〇/〇的粉末由所需大小範固内的顆粒構成。例如，

l·..— -*------•批衣-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

1T j· I 1— — I · 508248 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 ___B7 五、發明説明（7 ) 至少60%，較佳是至少70%，更佳是至少80%，最佳是至 少90%的粉末由所需大小範園内的顆粒構成，或由該顆粒 的黏聚物構成。 本發明前脂質體粉末不需含其他成分。但含本發明粉末 的醫藥組合物也可含其他醫藥上可接受的添加物，如醫藥 上可接受的佐劑，稀釋劑，及載劑。此等劑可在粉碎後加 入前脂質體組合物，如果在溶劑已完全除去後，也可在粉 碎之前加入。任何載劑較佳是結晶的親水的物質。其他合 適的載劑包括葡萄糖，果糖，半乳糖，海藻糖，蔗糖，麥 芽糖，棉子糖，麥芽糖醇，松三糖，木蘇糖，乳糖醇，代 鉑物，澱粉，木糖醇，甘露糖醇，肌醇，等等，及其水合 物，及胺基酸，例如丙胺酸，及甜菜鹼。 調配物内添加物的量可在廣範圍内變化。有些情形下可 須很少或不需添加物，但也常常用添加物稀釋粉末以改善 吸入使用時粉末的性質。於後一情形，例如，至少5 〇 〇/0， 例如至少7 0 °/α或至少8 0。/❶的調配物係由添加物構成，其餘 是前脂質體粉末。添加物的百分比也可取決於生物活性化 合物藥性及供吸入的粉末適宜量。 在含添加物如載劑時，整個組合物可以是顆粒的形式， 其大小在可被吸入的範固内。或者，此載劑也可包括粗顆 粒，例如直徑大於2 0微米的粗顆粒，或者也可包括小顆粒 的黏聚物’此黏聚物之平均直徑大於，例如，20微米，這 樣，在任何情形都可形成前脂質體與載劑的有序混合物。 本發明的另一目的在提供製備本發明前脂質體粉末的方 -10- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) M規格⑺0><297公釐） - ------衣-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

1T -1· 508248 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（β ) 法，即生產單相前脂質體粉末的方法。 因之，本發明也提供供吸入的前脂質體粉末的製備方法 ，此法包括溶解脂質或脂質混合物及親脂生物活性成分於 溶劑内，該脂質或脂質混合物相變溫度低於3 7 ;冰凍此 溶液製得結晶溶劑基質及玻璃態的單脂相，該冰凍係於低 於脂質相的相變溫度進行；再於低於脂質相的相變溫度蒸 發。 溶液的冰來及溶劑的蒸發可以傳統方法進行，例如於傳 統冰凍-乾燥器内進行。例如，可將脂質溶液及生物活性 成分倒於凍乾器的架上，再將溫度降低以冰凍溶液。然後 ’例如使凍乾室内的氣壓降低以達成溶劑蒸發；再將所得 的粉室内架上刮下，視需要可再加篩濾。 如果需要，凍乾的粉末還可再加工，以使所得顆粒在可 被吸入的大小範園内；例如，將來乾的粉末粉碎成可呼吸 的顆粒，例如用氣喷射磨粉碎。 生物活性成分與脂質溶液的冰凍係以能在冰凍過的溶劑 基質產生單脂質相的方式進行。單脂質相的生成係藉最終 温度及溶液的冰凍速度控制；任何特定溶液的適宜冰凍速 度會界於溶劑的所需結晶時間及脂質與活性成分的結晶時 間之間，精於此技藝者可以嘗試錯誤法找出此適宜的冰凍 速度。合宜的最終溫度應在脂質相的玻璃轉變溫度以下 10-20°C。例如，可用粉末X -光方法鑑測結晶及用微分掃 描熱量儀艦測生物活性成分於水合後加入脂質體内的度。 溶劑必須能完全溶解脂質及生物活性成分，因爲所有的 -11 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事 ΙΦ ，項再填、 裝— :寫本頁) 1· 508248 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（9 ) 成分必須在冰象前都溶於溶液内才可避免沉殿或相分離， 相分離會使粉末形長一個以上的相。此外，溶劑必須是毒 性學上能被接受的，有合適的冰凍點，且較佳有高蒸氣壓 。溶劑可以是，例如，有機溶劑，如醇或水及有機溶劑混 合物。用於本發明的較佳溶劑是三級丁醇。 粉末可視需要黏聚成小球，這樣可控制粉末的粘聚性。 小球較佳應不大於1毫米直徑；比此大的小球可藉篩濾除 去。任何黏聚物應是易粉碎的，這樣才能易於在粉末吸入 器内去黏聚化。 本發明前脂質體粉末可用局部或系統性治療疾病，而且 可經，例如，上呼吸道或下呼吸道給予，包括經鼻途徑。 是以本發明也提供用於治療的該脂質體粉末；脂質體粉末 在製造經呼吸系遒治療疾病的藥物的用途；及治療需治療 的病人，包括給予該病人有效量的本發明前脂質體粉末。 例如，本發明前脂質體粉末可用於治療呼吸遒的發炎性 疾病，例如，氣喘，鼻炎，肺泡炎，支氣管炎，及氣管炎 〇 給予至呼吸遒可用，例如，乾粉末吸入器或加壓喷霧吸 入器完成。 合適的乾粉末吸入器包括劑量吸入器，例如，商品名爲 Monohaler的單一劑量吸入器及商品名爲Turbuhaler®的多 次劑量吸入器，此種吸入器爲呼吸致動的乾粉末吸入器。 雖則本發明前脂質體粉末特別適於吸入給予採用，但也 可包括於其他給予形式的調配物内。例如，可製成經口， -12- 本紙張尺度通用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） l·—--=------•裝-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 J· 508248 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（10 ) 局部及注射用的調配物，用以治療，例如，發炎性關節疾 病，例如，關節炎，皮膚病，及腸疾病。 下述實例用以説明本發明，但並不限制本發明範園。 實例1 將樂福來旁得（rofleponide)棕櫚酸酯（10份），DPPC(63份) ，DMPC(24份）及 NaDPPG(3 份）於 80°C 溶於三級丁醇（1300 份）。將此溶液倒於乙冷至·35的凍乾器的架上。約30分 鐘後溶液也達此溫度；將凍乾器内的壓力降使溶劑昇華。 雖則可藉降低廛力及升高溫度調整昇華速度，但整個過程 中溫度不能超過-10°C。凍乾繼續至所有溶劑都已除去。 由凍乾器架上刮下形成的粉末，篩濾。 將粉末於氣喷射磨内粉碎，使粉末顆粒大小小於5微米 。將粉碎的粉末與單水合乳糖（20份粉末；80份單水合乳 糖）於篩濾過程中混合，再於喷射磨内以低展粉碎做進一 步混合。 將粉末混合物以標準技術黏聚成不大於1毫米的小球。 篩除較大的小球。將黏聚的粉末裝入Turbuhaler®乾粉吸入 器内。 實例2 重複實例1手續，但凍乾時間爲1 6小時，1 7小時，2 4小 時。 比較實例 只將實例1脂質及活性成分作乾燥混合。所得粉末爲多 相系統，含有活性成分及脂質的分離顆粒。 -13- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

508248 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（μ ) f例3 重複實例1手續，使用如下相變溫度低於37°C的混合物

DPSM/DPSM e-Lecithin/膽固醇 s-Lecithin/膽固醇 實例4 以下述活性成分重複實例1手續： 樂福來旁得（rofleponide)-21 -肉笪惹酸酯 樂福來旁得（roflep〇nide)-2 1-月桂酸酯 樂福來旁得（rofleponide)-21 -癸酸酯 樂福來旁得（rofleponide)-21-辛酸酯 樂福來旁得（rofleponide)-21 -硬脂酸酯 粉末分析 以實例1及實例2的粉末混合物作X -光粉末衍射顯示粉末 内無結晶態。比較實例粉末内含結晶態的活性成分。 將活性成分加於脂質體内 將實例1及2之前脂質體粉末水合，用微分掃描熱計量法 (DSC)測定活性成分的加入度。DSC顯示活性成分已完全 加入脂質體内。以比較實例所製的粉末作的DSC顯示實質 上無活性成分加入脂質體内。 酯水解 研究實例1及比較實例之前脂質體粉末之活性主體之水 解度。將實例1及2及比較實例之前脂質體粉末（每種都含 -14- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇'乂297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ▼裝· 訂 508248 A7 _ B7 五、發明説明（12 ) 50# Μ的類固醇）用水水合，並於50°C加熱15分鐘。之後， 將樣品於37°C在有豬胰脂分解酶（2毫克/毫升）存在的緩衝 液（ImM EDTA，80mM KC1，10 mM HEPES，pH 7.4)内培養 ，不時以超音波做不等時間的振動達120分鐘。以HPLC法 (高效液體色譜法）分析測定有多少酯水解活性主體。 實例1之前脂質體粉末有94%水解成活性主體，相比之 下比較實例只有2 %的粉水解。 藥理學研究 用 L. Kallstron et al於 Agents and Actions 17 (3/4) 355 (1985)所述 方法以鼠Sephadex模型測定抗水腫效果。 將實例1及比較實例的粉末樣品懸浮於冷生理食鹽水内 ，以氣管内注射給予雄性Sprague-Dawley鼠左肺。一小時 後以氣管内滴注Sephadex珠（50毫克/公斤）至左右兩肺激發 發炎過程。20小時後測定左右二肺重量以定量形成的細胞 間水腫。肺重量的減輕代表粉末的藥理效果。以實例1前 脂質體粉末治療的鼠的肺重量較以比較實例粉末治療的鼠 _重量減輕4 0倍：即本發明前脂質體粉末的效果較比較實 例粉末的效果大40倍。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 吸入研究 將獵犬麻醉，插入喉管，並曝露於實例1或比較實例粉 氣霧調配物下。氣霧劑係用粉末錠用WriSht Dust Feed儀以 1800轉/分鐘製成。在吸入其間記綠氣霧劑濃度（Casella950 AMS)，潮流氣量，吸入潮流氣量，及呼吸頻率。標定吸入 劑量爲25微克樂福來旁得（rofleponide)棕櫚酸酯/公斤體重 -15- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨〇><297公釐） 508248 A7 B7 五、發明説明（13 ) 。吸入後規則地取血漿樣。靜脈給予後比較樂福來旁得 (rofleponide)的血槳濃度計算生物利用率。給予實例1的粉 末的樂福來旁得（rofleponide)利用率接近100%，而給予比 較實例的粉末的樂福來旁得（rofleponide)利用率則未測出。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -16- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐）

Claims (1)

1. 第084113555號專利申請案 中文申請專利範圍修正本(91年8月） 、申請專利範圍 Λ8 B8 C8 屮年ί fix. 3^2 -種包含前脂體粉末及結晶及親水性醫藥上可接 之醫藥組合物’該前脂體粉末包含分開顆粒，由單相： 成，該單相包含⑴具生物活性之糖皮質類固醇 且 有相變溫度低於抓的脂質或脂質混合物，係選二 的或合成的鱗酸甘油脂類，鞘脂類及二半乳糖基甘油脂 類。 曰 2.根據申請專利範圍第Η之醫藥組合物，其中 本 選自鞘磷脂(SM)/磷脂酿膽龄（PC)，鞠構脂(ς 固醇(CH)’蛋黃磷脂酿膽驗(epc)/膽固醇，： 豆磷脂酿膽驗（SPC)/膽固醇（CH)，磷脂酸膽驗（ 磷脂酿絲胺酸(PS)/膽固醇(CH)，：肉苴顏基) 膽驗（DMPC) /二棕«基鱗脂酿膽驗（Dppc)， = 酿基鱗脂酿膽驗(DMPC)/二棕櫚酶基磷脂酿膽且： 〈膽固醇（CH)，二肉莖聽基蹲脂酿膽驗（DMpc)/膽固) 醇（CH)，二棕棚酿基磷脂酿膽驗（Dppc)/二油釀基鱗脂 酿膽驗（DOPC)，二棕韻基蹲脂酷膽驗（Dppc)/二油酷 基鱗脂酿膽驗（DOPC)/膽固醇（CH)，〔月桂基鱗㈣ 膽驗（DLPC)/二棕㈣基嶙脂酶膽驗（Dppc)，二月桂基 鱗脂酿膽驗（DLPC)/二標_錢脂酿錢（Dppc)/膽 固醇（CH)，二月桂基鱗脂驢膽驗（DLpc)/m酷基 鱗脂酿膽驗（DMPC)，二月桂基鱗脂酿膽驗（DLPC)/二肉 苴惹醯基磷脂醯膽鹼（DMPC)/膽固醇（CH)，二油醯基磷 月b酿膽驗（DOPC)/—硬脂酿基鱗脂酿膽驗（DSpc)混合物 之脂質混合物。

   本紙張尺度適用中國國家襟準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) Α8 Β8 C8 D8 六、申請專利範圍 3 ·根據申請專利範圍第1至2項中任一項之醫藥組合物，其 中粉末包含DPPC，DMPC，或DPPC及DMPC之混合物。 4 ·根據申请專利範圍第3項之醫藥組合物，其中該混合物 含有至少10%的DMPC。 5 ·根據申请專利範圍第1項之醫藥組合物，其中粉末包含 另外含有帶電荷的脂質。 6 ·根據申請專利範圍第3項之醫藥組合物，其中粉末包含 另夕t含有帶電荷的脂質。 7 .根據申請專利範圍第4項之醫藥組合物，其中粉末包含 另外含有帶電荷的脂質。 8 ·根據申請專利範圍第5，6或7項之醫藥組合物，其中該 帶電荷的脂質係選自DMPC，DPPC，DMPA及SA。 9，根據申請專利範圍第6項之醫藥組合物，其中該帶電荷 的脂質係選自DMPC，DPPC，DMPA及SA。 10.根據申請專利範圍第1至2項中任一項之醫藥組合物，其 中活性成分係選自抗發炎藥物，氣管鬆弛藥物，抗組織 胺’環氧合酶抑制劑，白三烯拮抗劑，pLA2抑制劑， PAF拮抗劑及氣喘預防劑。 11 ·根據申請專利範圍第i至2項中任一項之醫藥組合物，其 中活性成分包括/9 · 2催動劑。 12·根據申請專利範圍第i至2項中任一項之醫藥組合物，其 中活性成分包括於2丨位置上被具有至少8個碳原子的脂 防酸酯化的類固醇。 13·根據申清專利範圍第i至2項中任一項之醫藥組合物，其 -2 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐）

   訂 508248 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍 中活性成分包括於21位置上被具有至少ι〇個碳原子的脂 肪酸醋化的類固醇。 14·根據中請專㈣圍第1至2項中任—項之醫藥組合物，其 中；^·|·生成刀包括於21位置上被具有至少η^固碳原子的脂 肪酸醋化的類固醇。 15.根據中請專利範圍第！至2項中任—項之醫藥>组合物 中活性成分包括類固醇-21-棕櫚酸酯。 16·根據申請專利範圍第！至2項中任一項之醫藥组八物 中活性成分包括樂福來旁得（r〇flep〇nide)標摘酸酉口旨。 17. 根據中請專利範圍第⑴項中任_項之醫藥以物 中至少50%的粉末含有直徑小於1〇微米的顆粒。 18. 根據中請專利範圍第！至2項中任—項之醫藥組合物 中至少60%的粉末含有直徑小於10微米的顆粒f 19·根據申請專利範圍第！至2項中任一項之二 、 赁樂組合物 中至少70%的粉末含有直徑小於1〇微米的顆粒。 20. 根據申請專利範圍第1至2項中任一項之二'° 、 赞樂組合物 中至少8 0 %的粉末含有直徑小於1 〇微米的顆护 21. 根據申請專利範圍第1至2項中任一項之二乂 ° 、 赞樂組合物 中至少9 0 %的粉末含有直徑小於丨〇微米的顆耘 22. 根據申請專利範圍第1 7項之醫藥組合物， 直徑為0.01-10微米。 、顆粒具有 23·根據申請專利範圍第1 7項之醫藥組合物 直徑為0.1-6微米。 24.根據申請專利範圍第1 7項之醫藥組合物 其 其 其 其 其 其 其 其中顆粒具有 其中顆粒具有 -3 -

   直徑為〇·1-5微米。. 25·根據申請專利範圍第丨至2項中任一 含有黏聚的顆粒。 乂醫樂组合物，其 26. 根據申請專利範圍第丨項之醫藥组合物， 晶性單水合乳糖。 〃中载劑是結 27. 根據申請專利範圍第26項之醫藥組合物， 自葡萄糖，果糖，半乳糖，海藻糖，蔗糖:、夫”疋選 子糖’麥芽糖醇’松三糖，木蘇糖，乳糖醇梯 ^粉，木糖醇，甘露糖醇，肌醇，及其水合物，及胺基 28·根據申請專利範圍第26及27項中任一項 廿山 、乂醫藥組合物， 其中載劑含有質量中間直徑大於2〇微米之顆粒。 29·根據申請專利範圍第26及27項中任一項之醫藥組合物， 其中載劑含有質量中間直徑小於1〇微米之顆粒或;顆東 的黏聚物。 X 線 30·種氣造根據申请專利範圍第1項之前脂質體粉末之方 法，其包括將選自天然的或合成的磷酸甘油脂類，鞘脂 類及二半乳糖基甘油脂類之脂質或脂質混合物及親脂性 生物活性成分糖皮質類固醇溶於溶劑内，該脂質或脂質 混合物的相變溫度低於3 7它；冰凍此溶液製得結晶性溶 劑基質及呈玻璃態的單脂相，該冰凍係在低於脂質相的 相變溫度下進行；於低於脂質相的相變溫度下蒸發該經 冰)東的溶劑。 31·根據申請專利範圍第3 〇項之方法，其另外包括粉化該經 -4 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公爱) 508248 A8 B8 C8