SK284918B6 - Farmaceutický prostriedok obsahujúci prolipozómový prášok, jeho použitie a inhalačné zariadenie na jeho aplikáciu - Google Patents
Farmaceutický prostriedok obsahujúci prolipozómový prášok, jeho použitie a inhalačné zariadenie na jeho aplikáciu Download PDFInfo
- Publication number
- SK284918B6 SK284918B6 SK814-97A SK81497A SK284918B6 SK 284918 B6 SK284918 B6 SK 284918B6 SK 81497 A SK81497 A SK 81497A SK 284918 B6 SK284918 B6 SK 284918B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- pharmaceutical composition
- composition according
- powder
- phosphatidylcholine
- active ingredient
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
- A61K9/0075—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a dry powder inhaler [DPI], e.g. comprising micronized drug mixed with lactose carrier particles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/127—Liposomes
- A61K9/1277—Processes for preparing; Proliposomes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/14—Decongestants or antiallergics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Je opísaný farmaceutický prostriedok obsahujúci prolipozómový prášok, ktorý obsahuje v jedinej fáze diskrétne častice biologicky účinnej zložky spolu s lipidom alebo v zmesi lipidov, ktoré majú teplotu fázového prechodu nižšiu ako 37 °C, a kryštalický a hydrofilný farmaceuticky prijateľný nosič.
Description
Oblasť techniky
Vynález sa týka farmaceutického prostriedku, obsahujúceho prolipozómový prášok, najmä na inhaláciu, a spôsobu jeho použitia.
Doterajší stav techniky
Lipozómy sú membránovité váčky, ktoré sa skladajú z radu koncentrických lipidových dvojvrstiev alternujúcich s hydrofilnými oddeleniami. Môžu byť tvorené z rôznych prírodných a syntetických lipidov, ako sú prírodné alebo syntetické fosfoglycerolipidy, sfingolipidy a digalaktozylglycerolipidy. Jedno z hlavných použití lipozómov bolo použitie ako nosiče na rôzne druhy farmaceutický účinných zložiek, aby zlepšili podávanie liekov a minimalizovali vedľajšie účinky niektorých liečení. Farmaceutický účinné zložky sa môžu inkorporovať do lipozómov buď enkapsuláciou do hydrofilných oddelení lipozómu (ak je účinná zložka rozpustná vo vode), alebo enkapsuláciou do lipidových dvojvrstiev, keď jc účinná zložka lipofiIná.
Jedným z hlavných problémov, ktoré sú spojené s farmaceutickými lipozomálnymi prostriedkami je dlhodobá stabilita. Vodné lipozómové disperzie majú obmedzenú stabilitu ako dôsledok agregácie, straty enkapsulovanej účinnej zložky do vonkajšej fázy, chemickej degradácie účinnej zložky alebo lipidového materiálu atď..
Tieto problémy sa môžu do veľkej miery prekonať, ak sa použije pevný prostriedok. Takýto pevný prostriedok môže obsahovať lipozómový prášok, t. j. vysušenú lipozómovú disperziu alebo prolipozómový prášok.
So spôsobom sušenia lipozómových disperzií je spojené riziko poškodenia lipozómových membrán. Aby sa minimalizovalo toto riziko, je nutné sušiť lipozómy v prítomnosti ochranných cukrov, ako je opísané v WO 86/01103.
US patent číslo 4,906.476 opisuje lipozómové prostriedky na aplikáciu steroidov inhaláciou. Opisuje sa možnosť aplikácie vysušených lipozómov vo forme aerosólového prášku s použitím vhodného zariadenia. Opísaná je tiež aplikácia striekaním zo samonosného rozprašovača s použitím hnacieho rozpúšťadla so suspendovanými lipozómami v prášku a striekaním vysušených častíc do pľúc pomocou hnacieho plynu.
Lipozómy samé osebe nie sú prítomné v prolipozómových práškoch, ale vytvoria sa, keď je prášok hydratovaný nad teplotou fázového prechodu lipidov. V porovnaní s vysušenými lipozómami majú preto prolipozómové prášky výhodu v tom, že riziko poškodenia lipozómových membrán pri dehydratácii je eliminované.
Prolipozómové prášky už boli opísané.
Napríklad US patent 4,311.712 opisuje lyofílizovanú potenciálnu lipozómovú zmes získanú rozpustením amfipatickej kvapaliny vytvárajúcej lipozóm a biologicky aktívnej zlúčeniny rozpustnej v lipidoch alebo viazanej na lipidy v organickom rozpúšťadle, ktorá zostáva tuhá počas lyofilizačného postupu a lyofilizáciou roztoku. Potenciálna lipozómová zmes sa môže skladovať a spracovať na vodný lipozómový prípravok, keď to bude žiaduce. Biologicky aktívna zlúčenina môže byť ľubovoľná zlúčenina, ktorá má biologicky zaujímavú vlastnosť.
WO 90/00389 opisuje lyofílizovanú potenciálnu lipozómovú zmes, obsahujúcu amfipatický lipid a cyklosporin alebo jeho derivát, na použitie na prípadnú lipozómovú aplikáciu cyklosporínu do buniek. Lyofilizovaná zmes sa rekonštituuje vo vodnom prostredí na lipozómy, ktoré enkap sulujú v podstate všetok cyklosporin prítomný v lyofilizovanej zmesi.
WO 92/11842 opisuje prelipozomálny prášok, ktorý tvorí suspenziu lipozómov obsahujúcu polyénové liečivo ako nystatin, keď je rekonštituovaný vodou alebo fyziologickým roztokom.
Predmetom všetkých uvedených patentov a prihlášok týkajúcich sa prolipozómových prostriedkov sú prostriedky, ktoré sa musia pred aplikáciou hydratovať.
EP 309464 opisuje prolipozómové práškové prostriedky, ktoré sa môžu inhalovať. Práškové prostriedky obsahujú pevné častice, v ktorých je biologicky účinná zložka v hrubej disperzii v lipide.
Podstata vynálezu
Teraz sa zistilo, že je výhodné pripraviť prášky, ktoré majú len jednu fázu pre prípad, že je žiaduca ich aplikácia inhaláciou. Preto cieľom vynálezu je poskytnúť farmaceutický prostriedok obsahujúci takýto prolipozómový prášok. Uvedený cieľ vynálezu sa dosahuje prolipozómovým práškom, ktorý obsahuje v jedinej fáze diskrétne častice lipofilnej biologicky účinnej zložky spolu s lipidom alebo so zmesou lipidov, ktoré majú teplotu fázového prechodu (Tc) nižšiu ako 37 °C.
Prášok je vhodný najmä na aplikáciu inhaláciou.
Prášok s jedinou fázou možno tiež opísať tak, že obsahuje homogénnu molekulovú zmes biologicky účinnej zložky a lipidu alebo zmesi lipidov s teplotou fázového prechodu nižšou ako 37 °C.
Z výrazov Jediná fáza“ a „homogénna molekulová zmes“ je zrejmé, že v prášku podľa vynálezu nie je žiadna samostatná kryštalická fáza či už účinnej zložky alebo lipidu.
Prášok s jednou fázou sa môže inhalovať priamo a in situ, napríklad do horných alebo dolných dýchacích ciest, vytvorí lipozómy, v ktorých je účinná zložka celkom inkorporovaná.
Všeobecne sa podľa vynálezu môže použiť ľubovoľný amfipatický lipid alebo zmes lipidov, o ktorých je známe, že sú vhodné na prípravu lipozómov známymi metódami. Lipid alebo zmes lipidov musia mať teplotu fázového prechodu nižšiu ako je telesná teplota (37 °C), aby produkt, ktorým je prolipozómový prášok, bol schopný hydratácic pri fyziologických podmienkach (t. j. aby bol schopný vytvoriť lipozómy v dýchacom ústrojenstve). Teploty fázového prechodu pre rôzne zmesi lipidov sa ľahko zistia použitím dobre známych metód, napríklad metód DSC - pozri napríklad J. Suurkuusk a spol., Biochemistry, zv. 15, č. 7, str. 1393 (1976). Všeobecne je každý prírodný alebo syntetický lipid, alebo zmes lipidov s teplotou fázového prechodu nižšou ako 37 °C použiteľný podľa vynálezu.
Ako príklady potenciálne použiteľných lipidov sa môžu vymenovať prírodné a syntetické fosfoglycerolipidy, sfingolipidy a digalaktozylglycerolipidy. Medzi prírodnými lipidmi sa môžu vymenovať sfingolipidy (SL) ako sfingomyelín (SM), ceramid a cerebrozid, galaktozylglycerolipidy ako digalaktozyldiacylglycerol (DGalDG), fosfoglycerolipidy ako fosfatidylcholín vaječného žĺtka (e-PC) a fosfatidylcholín sójových bôbov (s-PC), a lecitín vaječného žĺtka (e-lecitin) a lecitín sójových bôbov (s-lecitín). Zo syntetických lipidov sa môžu vymenovať dimyristoylfosfatídyicholín (DMPC), dipalmitoylfosfatídylcholín (DPPC), distearoylfosfatidylcholín (DSPC), dilaurylfosfatidylcholin (DLPC), l-myristoyl-2-palmitoylfosfatidylcholín (MPPC), l-palmitoyl-2-myristoylfosfatidylcholín (PMPC) a dioleo ylfosfatidylcholín. Zo zmesí lipidov sa môžu uviesť nasledujúce: SM/PC, SM/cholesterol, ePC/cholesterol, sPC/cholesterol, PC/PS/cholesterol, DMPC/DPPC, DMPG'DPPGCH, DMPG'CH, DPPC'DOPC, DPPC-DOPC/CH, DLPC/DPPC, DLPCDPPC/CH, DLPC7DMPC, DLCDMPGCII, DOPC/DSPC, DPSM/DMSM, e-lecitín/cholesterol. Navyše ku každému z uvedených sa môže pridať lipid iónového charakteru, ako napríklad dimyristoylfosfatidylglycerol (DMPG), difosfapalmitoylfosfatidylglycerol (DPPG), dimyristoylfosfatidovú kyselinu (DMPA), dipalmitoylfosfatidovú kyselinu (DPPA) alebo stearylamín (SA).
Zvlášť zaujímavé lipidy podľa vynálezu sú DPPC a/alebo DMPC. Prednosť sa dáva zmesi DPPC a DMPC obsahujúcej najmenej 10 % hmotnostných DMPC, napríklad 10 až 50 % DMPC. Hlavne je výhodná zmes DPPC a DMPC obsahujúca navyše najmenej jeden lipid iónového charakteru, ako je DMPG, DPPG, DMPA alebo SA, napríklad v množstve do 5 % hmotnostných. K iným výhodným zmesiam patri DPSM a DMSM, obsahujúca prípadne najmenej jeden lipid iónového charakteru a zmesi cholesterolu buď s e-lecitínom, ktoré prípadne obsahujú najmenej jeden lipid iónového charakteru a ktoré majú Tc menšiu ako 37 °C. Iné zmesi si môže odborník v odbore ľahko vybrať s odkazom na publikáciu Gregor Cevc, Phospholipids Handbook, Marcel Dekker, New York (1993), str. 427 až 435.
Účinná zložka má výhodne molekulárnu štruktúru, ktorá môže byť inkorporovaná do lipidových dvojvrstiev, čo napomôže enkapsulácii do lipozómov počas hydratácie. Takýmto príkladom je ester mastnej kyseliny s dlhým uhľovodíkovým reťazcom umožňujúcim pôsobiť ako hydrofóbne zakončenie.
Vhodné účinné zložky môže odborník v odbore ľahko identifikovať a môžu zahŕňať napríklad protizápalové a bronchorelaxačné liečivá, ako i antihistaminiká, inhibítory cyklooxygenázy, inhibítory syntézy leukotriénu, antogonistov leukotriénu, inhibítory fosfolipázy-A-2 (PLA2), antagonistov faktora agregácie doštičiek (PAF) a profylaktiká astmy. Antiarytmické liečivá, trankvilizéry, kardiálne glukozidy, hormóny, antihypertenzívne liečivá, antidiabetiká, antiparazitámc a antikanccróznc lieky, sedatíva, analgetiká, antibiotiká, antireumatické lieky, imunoterapeutiká, antifugálne lieky, antihypotenzívne lieky, vakcíny, protivírusové lieky, proteíny, peptidy a vitamíny môžu byť tiež zaujímavé.
Užitočné podľa vynálezu môžu byť tiež glukokortikosteroidy ako budesonid, dexamethason, bethamethason, fluocinolon, flumethason, triamcinoloacetonid, flunisolid, beklomethason a 16,16-acetály pregnánových derivátov a zlúčeniny od nich odvodené, a β-2 agonisty ako terbutalín, salmeterol, salbutamol, formoterol, fenoterol, klenbuterol, prokaterol, bitolterol a broxaterol. Účinnou zložkou môže byť tiež zmes farmaceutický účinných látok. Napríklad zmes glukokortikosteroidu s bronchodilatátorom ako je formoterol, salmeterol, terbutalín alebo salbutamol môže byť užitočná. Aby neboli žiadne pochybnosti o tom, na čo sa vzťahuje výraz účinná zložka, je potrebné uviesť, že tento pojem má zahŕňať tiež farmaceutický prijateľné estery, soli a hydráty uvedených zlúčenín.
Keď je účinná zložka steroid, je to výhodne ester steroidu.
Účinná zložka je výhodne steroid, výhodne steroid, ktorý jc esterifikovaný v polohe 21 mastnou kyselinou obsahujúcou najmenej 8, napríklad najmenej 10 alebo najmenej 12 atómov uhlíka. Mastná kyselina môže obsahovať napríklad až 24 atómov uhlíka, napríklad až 20 atómov uhlíka alebo až 18 atómov uhlíka. Výhodnejšie je účinná zložka steroid-21-palmitát, myristát, laurát, kaprát, kaprylát alebo sterát. Najvýhodnejšia účinná zložka podľa vynálezu je zlúčenina (22R)-16α, 17a-butylidéndioxy-6a,9a-difluór-1 ^-hydroxy-21-palmitoyloxypregn-4-én-3,20-dión, rofleponidpalmitát.
Ak je účinnou zložkou ester, musí byť hydrolyzovaný na účinnú základnú látku. Prolipozómový prášok s jednou fázou podľa vynálezu umožňuje neočakávane nutnú hydrolýzu in situ, kým estery v kryštalickom stave nebudú hydrolyzované.
Ak je žiaduca aplikácia inhaláciou, malo by sa čo najväčšie množstvo prolipozómového prášku skladať z častíc s priemerom menším ako 10 mikrometrov, napríklad 0,01 až 10 mikrometrov alebo 0,1 až 6 mikrometrov, napríklad 0,1 až 5 mikrometrov, alebo z aglomerátov týchto častíc. Výhodne najmenej 50 % prášku sa skladá z častíc v požadovanom rozsahu veľkosti. Napríklad najmenej 60 %, výhodne najmenej 70 %, výhodnejšie najmenej 80 % a najvýhodnejšie 90 % prášku sa skladá buď z častíc v požadovanom rozsahu veľkosti, alebo z aglomerátov uvedených častíc.
Prolipozómové prášky podľa vynálezu nemusia obsahovať žiadne iné ingrediencie. Ale farmaceutické prostriedky obsahujúce prášky podľa vynálezu môžu obsahovať tiež iné farmaceutický prijateľné prísady ako farmaceutický prijateľné adjuvanty, riedidlá a nosiče. Tieto sa môžu pridať k prolipozómovému prostriedku po prípadnom mikromletí alebo pred prípadným mikromletím s výhradou, že bolo rozpúšťadlo dokonale odstránené. Nosič je výhodne kryštalická, hydrofilná látka. Výhodným nosičom je kryštalický monohydrát laktózy. Ako iné vhodné nosiče sa môžu uviesť glukóza, fruktóza, galaktóza, trehalóza, sacharóza maltóza, rafinóza, maltitol, melezitóza, stachyóza, laktitol, palatinát, škrob, xylitol, manitol, myoinozitol a podobne a ich hydráty a aminokyseliny, napríklad alanín, glycín a betaín.
Množstvo prísad, ktoré sú prítomné v prostriedku sa môže pohybovať v širokých medziach. V niektorých prípadoch môže byť potrebné málo prísad alebo žiadne prísady, kým je často výhodné zriediť prášok prísadou, aby sa zlepšili vlastnosti prášku na použitie v inhalátore. V tomto prípade môže prostriedok obsahovať napríklad najmenej 50 %, napríklad najmenej 70 % alebo najmenej 80 % prísad, pričom zvyšok je prolipozómový prášok. Percento prísad môže tiež závisieť od sily biologickej účinnosti zlúčeniny a od optimálneho množstva prášku na inhaláciu.
V prípade, že je prítomná prísada, napríklad nosič, môže celý prostriedok tvoriť častice s rozmerom v rozsahu veľkosti respirovateľných častíc. Alebo môže nosič obsahovať väčšie častice, napríklad so stredným priemerom látky väčším ako 20 mikrometrov alebo môže obsahovať aglomeráty menších častíc, pričom aglomeráty majú stredný priemer látky napríklad väčší ako 20 mikrometrov, takže v každom prípade sa vytvorí usporiadaná zmes prolipozómu a nosiča.
Ďalším predmetom je spôsob výroby prolipozómového prášku podľa vynálezu, t. j. spôsob, ktorý poskytuje prolipozómový prášok v jedinej fáze.
Vynález teda tiež poskytuje spôsob výroby prolipozómového prášku na inhaláciu, ktorý spočíva v tom, že sa rozpustí lipid alebo zmes lipidov a lipofilnej biologicky účinnej zlúčeniny v rozpúšťadle, pričom lipid alebo zmes lipidov má teplotu fázového prechodu nižšiu ako 37 °C, získa sa kryštalická rozpúšťadlová základná hmota a jednofázový lipid vo svojom sklovitom stave zmrazením roztoku, pričom sa toto zmrazenie uskutočňuje pri teplote pod teplotou fázového prechodu lipidovej fázy, a odparí sa zmrazené rozpúšťadlo pri teplote fázového prechodu lipidovej fázy.
Zmrazenie roztoku rozpúšťadla sa môže uskutočniť obvyklými metódami, napríklad v obvyklom lyofilizátore. Môže sa napríklad naliať roztok lipidov a biologicky účinnej zložky na poličky lyofilizátora a znížiť teplotu, aby roztok zamrzol. Odparenie rozpúšťadla sa môže uskutočniť napríklad znížením tlaku v lyofílizačnej komore. Výsledný prášok sa môže zoškrabať z poličiek v komore a prípadne preosiať.
Lyofilizovaný prášok sa môže pripadne podrobiť ďalšiemu spracovaniu, aby sa získali častice v rozsahu veľkosti respirovateľných častíc. Napríklad sa lyofilizovaný prášok môže mikrozomlieť, napríklad s použitím dýzového mlyna, aby sa získali respirovateľné častice.
Zmrazenie roztoku biologicky účinnej zložky a lipidov sa uskutočňuje spôsobom, ktorý poskytuje jedinú lipidovú fázu v zmrznutom rozpúšťadlovom základe. Výroba jedinej lipidovej fázy sa reguluje finálnou teplotou a rýchlosťou mrznutia roztoku. Optimálna rýchlosť mrznutia ktoréhokoľvek partikulámeho roztoku bude niekde medzi časom nutným na kryštalizáciu príslušného rozpúšťadla a časom potrebným na kryštalizáciu lipidov a účinnej zložky a odborník v odbore ju môže stanoviť jednoducho metódou pokusov a omylov. Optimálna finálna teplota by mala byť 10 až 20 °C pod teplotou skleného prechodu lipidovej fázy. Na monitorovanie kryštalinity sa môže použiť napríklad rôntgenová metóda a na monitorovanie stupňa inkorporácie biologicky účinnej zložky do lipozómov po hydratácii sa môže použiť diferenčný skanovací kalorimeter.
Rozpúšťadlo musí mať schopnosť úplne rozpustiť lipidy a biologicky účinnú zložku, pretože je dôležité, aby všetky zložky boli v roztoku pred zmrazovaním, čim sa zabráni vyzrážaniu alebo oddeleniu fázy, čo spôsobuje vznik prášku s viac ako jednou fázou. Okrem toho, by rozpúšťadlo malo byť toxikologický prijateľné, malo by mať zodpovedajúcu teplotu mrznutia a výhodný vysoký tlak pár. Rozpúšťadlom môže byť napríklad organické rozpúšťadlo, napríklad alkohol alebo zmes vodných a organických rozpúšťadiel. Výhodným rozpúšťadlom na použitie podľa vynálezu je terciámy butanol.
Prášok môže byť prípadne aglomcrovaný do malých guľôčok, aby sa regulovala súdržnosť prášku. Guľôčky by výhodne nemali byť väčšie ako 1 mm v priemere. Guľôčky väčšie ako 1 mm v priemere by sa mali odstrániť preosiatim. Všetky aglomeráty by mali byť drobivé, aby sa ľahko deaglomerizovali napríklad v práškovom inhalátore.
Prolipozómový prášok podľa vynálezu je užitočný na lokálne alebo systémové liečenie ochorení a môže sa aplikovať napríklad cestou horného a dolného respiračného traktu vrátane nazálnej cesty. Predmetom vynálezu je tiež uvedený prolipozómový prášok na použitie v terapii, použitie prolipozómového prášku na výrobu liečiva na liečenie ochorení cestou respiračného traktu a spôsob liečenia pacienta, ktorý potrebuje liečenie, spočívajúci v tom, že sa tomuto pacientovi aplikuje terapeuticky účinné množstvo prolipozómového prášku podľa vynálezu.
Prolipozómový prášok podľa vynálezu sa môže napríklad použiť na liečenie zápalových ochorení respiračného traktu, napríklad astmy, nádchy, alveolitídy, bronchiolitídy a bronchitídy.
Aplikácia do respiračného traktu sa môže uskutočniť napríklad použitím inhalátora na suchý prášok alebo tlakového aerosólového inhalátora.
Vhodné práškové inhalátory sú dávkovacie inhalátory, napríklad inhalátory na jedinú dávku známe pod ochrannou známkou MonohalerR a inhalátory na viac dávok, napríklad viacdávkový, dychom ovládaný inhalátor na suchý prášok známy pod ochrannou známkou TurbuhalerR.
I keď je prolipozómový prášok podľa vynálezu určený najmä na aplikáciu, môže byť tiež obsiahnutý v prostriedkoch určených na iné formy aplikácie. Napríklad sa môžu pripraviť orálne, topické a injekčné prostriedky na použitie na liečenie zápalových ochorení kĺbov, napríklad artritídy, ochorení kože a ochorení čriev.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Účelom nasledujúcich príkladov vynálezu je ilustrovať vynález, ale neobmedzovať jeho rozsah.
Príklad 1
Rofleponidpalmitát (10 dielov), DPPC (63 dielov), DMPC (24 dielov) a NaDPPG (3 diely) sa rozpustili pri 80 °C v terciámom butanole (1300) dielov. Roztok sa nalial na poličky lyofilizátora ochladeného na -35 °C. Roztok dosiahol túto teplotu asi po 30 minútach, tlak v lyofilizátore sa potom znížil, aby sa vyvolala sublimácia rozpúšťadla. Zatiaľ čo sa rýchlosť sublimácie mohla nastaviť znížením tlaku a zvýšením teploty, nenechala sa teplota počas procesu presiahnuť -10 °C. V lyofilizácii sa pokračovalo, až sa všetko rozpúšťadlo odstránilo. Výsledný prášok sa zoškrabal z poličiek lyofilizátora a preosial sa.
Tento prášok sa mikromlel v mlyne so vzduchovými dýzami na častice prášku s veľkosťou menšou ako 5 pm. Mikromletý prášok sa zmiešal s monohydrátom laktózy (20 dielov prášku : 80 dielov monohydrátu laktózy) preosievacím procesom a zmes sa ďalej homogenizovala mikromletím pri nízkom tlaku v dýzovom mlyne.
Prášková zmes sa aglomerovala na guľôčky nie väčšie ako 1 mm s použitím štandardných techník. Väčšie guľôčky sa odstránili preosiatím. Aglomerovaný prášok sa naplnil do inhalátora na suchý prášok TurbuhalerR.
Príklad 2
Postup z príkladu 1 sa zopakoval s časmi mrazenia 6 hodín, 17 hodín a 24 hodín.
Porovnávací príklad
Lipidy a účinná zložka z príkladu 1 sa jednoducho vzájomne zmiešajú za sucha. Výsledný prášok je multifázový systém obsahujúci oddelené častice účinnej zložky a lipidov.
Príklad 3
Postup z príkladu 1 sa zopakuje s použitím nasledujúcich lipidových zmesí s teplotou fázového prechodu pod 37 °C:
DPSM/DPSM e-lecitín/cholesterol s-lecitín/cholesterol
Príklad 4
Postup z príkladu 1 sa zopakuje s nasledujúcimi účinnými zložkami: roflepon id-21 -myri štát rofleponid-21-laurát rofleponid-21 -kaprát rofleponid-21 -kaprylát rofleponid-21 -stearát
Analýza prášku
Rontgenový difraktogram práškovej zmesi z príkladu 1 a 2 ukázal, že v prášku nebol prítomný žiadny kryštalický stav. Prášok z porovnávacieho príkladu obsahoval účinnú zložku v kryštalickom stave.
Inkorporácia účinnej zložky do lipozómov
Prolipozómové prášky z príkladov 1 a 2 sa hydratovali a stupeň inkorporácie účinnej zložky sa zmeral použitím metód diferenčnej skanovacej kalorimetrie (DSC). DSC ukázala, že účinná zložka je celkom inkorporovaná do lipozómov. DSC uskutočnená s práškom z porovnávacieho príkladu nepreukázala v podstate žiadnu inkorporáciu účinnej zložky do lipozómu.
Hydrolýza esteru
Skúmal sa stupeň hydrolýzy prolipozómového prášku z príkladu 1 a z porovnávacieho príkladu na účinnú zložku. Prolipozómové prášky z príkladov 1 a 2 a z porovnávacieho príkladu (50 μΜ esteru steroidu v každom prípade) sa hydratovali vodou a zohrievali sa 15 minút na 50 °C. Potom sa inkubovali pri 37 °C v prítomnosti lipázy pankreasu prasaťa (2 mg/ml) v pufri (lmM EDTA, 80 mM K.C1, 10 mM HEPES, pH 7,4) a periodicky sa podrobili pôsobeniu ultrazvuku na rôzne časové dĺžky až do 120 minút. Vzorky sa analyzovali kvapalinovou chromatografiou, aby sa zistilo, koľko esteru sa hydrolyzovalo na účinnú zložku. 94 % prolipozómového prášku z príkladu 1 sa hydrolyzovalo na účinnú zložku v porovnaní s iba 2 % prášku z porovnávacieho príkladu.
Farmakologické štúdie
Protiedémová účinnosť sa určila použitím Sefadexového modelu na krysách, ako opísali L. Källstrom a spol. v Agens and Actions 17(3/4) 355 (1985).
Vzorky práškov z príkladu 1 a z porovnávacieho príkladu sa suspendovali v studenom fyziologickom roztoku a aplikovali sa intratracheálnou injekciou do ľavej časti pľúc samcom krýs Sprague-Dawley. Po jednej hodine sa vyvolal zápalový proces intratracheálnym vpravením Sefadexových guľôčok (5 mg/kg) do ľavej i pravej časti pľúc. Po 20 hodinách sa kvantifikoval výsledný intersticiálny edém zistením hmotnosti pravej a ľavej časti pľúc. Za indikatívne pre farmakologický účinok prášku sa zobralo zníženie hmotnosti pľúc. Hmotnosť pľúc krýs, ktorým sa aplikoval prolipozómový prášok z príkladu 1, sa znížila 40-krát viac ako hmotnosť pľúc krýs, ktorým sa aplikoval prášok z porovnávacieho príkladu. To znamená, že účinnosť prolipozómového prášku podľa vynálezu bola 40 ku prášku z porovnávacieho príkladu.
Inhalačné štúdie
Psy rasy Bcaglc sa anestezovali, intubovali a vystavili pôsobeniu práškového aerosólu z prostriedku podľa príkladu 1 alebo podľa porovnávacieho príkladu. Aerosól sa vytvoril z práškovej tablety s použitím prístroja XVright Dust Feed pracujúceho s 1800 otáčkami za minútu. V priebehu inhalácie sa zaznamenali koncentrácie aerosólu (Casella 950 AMS), objem respiračného vzduchu, objem vdýchnutého respiračného vzduchu a frekvencia dychu. Stanovená inhalovaná dávka bola 25 pg rofleponidpalmitátu/kg telesnej hmotnosti. Po inhalácii sa odoberali pravidelné vzorky plazmy. Biologická dostupnosť sa vypočítala s koncentráciami rofleponidu v plazme po intravenóznej aplikácii. Biologická dostupnosť rofleponidu po aplikácii prášku z príkladu 1 bola blízka 100 %, zatiaľ čo biologická dostup nosť rofleponidu po aplikácii prášku z porovnávacieho príkladu nebola merateľná.
Claims (33)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa t ý m , že obsahuje prolipozómový prášok, pričom tento prášok obsahuje v jedinej fáze diskrétne častice lipofilnej biologicky účinnej zložky spolu s lipidom alebo v zmesi lipidov, ktoré majú teplotu fázového prechodu pod 37 °C, a kryštalický a hydrofilný farmaceutický prijateľný nosič.
- 2. Farmaceutický prostriedok podľa nároku (vyznačujúci sa tým, že prášok obsahuje jeden alebo niekoľko lipidov zvolených z prírodných a syntetických fosfoglycerolipidov, sfmgolipidov a digalaktozylglycerolipidov.
- 3. Farmaceutický prostriedok podľa nárokov 1 alebo 2, vyznačujúci sa tým, že prášok obsahuje zmes lipidov zvolenú zo zmesí sfingomyelín/fosfatidylcholín, sfingomyelín/ cholesterol, fosfatidylcholin vaječného žítka/cholesterol, fosfatidylcholín sójových bôbov/cholesterol, fosfatidylcholín/fosfatidylserín/cholesterol, dimyristoylfosfatidylcholín/dipalmitoylfosfatidylcholín, dimyristoylfosfatidylcholín/dipalmitoylfosfatidylcholín/cholesterol, dimyristoylfosfatidylcholín/cholesterol, dipalmitoylfosfatidylcholín/dioleoylfosfatidylcholín, dipalmitoylfosfatidylcholín/dioleoylfosfatidylcholín/cholesterol, dilaurylfosfatidylcholín/dipalmitoylfosfatidylcholin, dilaurylfosfatidylcholín/dipalmitoylfosfatidylcholín/cholesterol, dilaurylfosfatidylcholín/dimyristoylfosfatidylcholín, dilaurylfosfatidylcholín/dimyristoylfosfatidylcholín/cholesterol a dioleoylfosfatidylcholín/distearoylfosfatidylcholin.
- 4. Farmaceutický prostriedok podľa nárokov 1 až 3, vyznačujúci sa tým, že prášok obsahuje dipalmitoylfosfatidylcholín, dimyristoylfosfatidylcholín alebo zmes dipalmitoylfosfatidylcholínu a dimyristoylfosfatidylcholínu.
- 5. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 4, v y značujúci sa tým, že obsahuje najmenej 10 % dimyristoylcholínu.
- 6. Farmaceutický prostriedok podľa nárokov 1 až 5, vyznačujúci sa tým, že prášok obsahuje dodatočne lipid iónového charakteru.
- 7. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 6, v y značujúci sa tým, že lipid iónového charakteru je zvolený z dimyristoylfosfatidylcholín, dimyristoylfosfatidovú kyselinu a stearylamín.
- 8. Farmaceutický prostriedok podľa nárokov 1 až 7, vyznačujúci sa tým, že účinná zložka je zvolená zo skupiny zahŕňajúcej protizápalové lieky, bronchorelaxačné lieky, antihistaminiká, inhibítory cyklooxygenázy, antagonisty leukotriénu, inhibítory PLA2, antagonisty PAF a profylaktiká astmy.
- 9. Farmaceutický prostriedok podľa nárokov 1 až 8, vyznačujúci sa tým, že účinná zložka je glukokortikosteroid.
- 10. Farmaceutický prostriedok podľa nárokov 1 až 9, vyznačujúci sa tým, že účinná zložka je β-2 agonista.
- 11. Farmaceutický prostriedok podľa nárokov 1 až 10, vyznačujúci sa tým, že účinná zložka je steroid, ktorý je esterifikovaný v polohe 21 mastnou kyselinou obsahujúcou najmenej 8 atómov uhlíka.
- 12. Farmaceutický prostriedok podľa nárokov 1 až 11, vyznačujúci sa tým, že účinná zložka je steroid, ktorý je esterifikovaný v polohe 21 mastnou kyselinou obsahujúcou najmenej 10 atómov uhlíka.
- 13. Farmaceutický prostriedok podľa nárokov 1 až 12, vyznačujúci sa tým, že účinná zložka je steroid, ktorý je esteriOkovaný v polohe 21 mastnou kyselinou obsahujúcou najmenej 12 atómov uhlíka.
- 14. Farmaceutický prostriedok podľa nárokov 1 až 13, vyznačujúci sa tým, že účinná zložka je steroid-21 -palmitát.
- 15. Farmaceutický prostriedok podľa nárokov 1 až 14, vyznačujúci sa tým, že účinná zložka je rofleponidpalmitát.
- 16. Farmaceutický prostriedok podľa nárokov 1 až 15, vyznačujúci sa tým, že najmenej 50 % prášku obsahuje častice s priemerom menším ako 10 mikrometrov.
- 17. Farmaceutický prostriedok podľa nárokov 1 až 16, vyznačujúci sa tým, že najmenej 60 % prášku obsahuje častice s priemerom menším ako 10 mikrometrov.
- 18. Farmaceutický prostriedok podľa nárokov 1 až 17, vyznačujúci sa tým, že najmenej 70 % prášku obsahuje častice s priemerom menším ako 10 mikrometrov.
- 19. Farmaceutický prostriedok podľa nárokov 1 až 18, vyznačujúci sa tým, že najmenej 80 % prášku obsahuje častice s priemerom menším ako 10 mikrometrov.
- 20. Farmaceutický prostriedok podľa nárokov 1 až 19, vyznačujúci sa tým, že najmenej 90 % prášku obsahuje častice s priemerom menším ako 10 mikrometrov.
- 21. Farmaceutický prostriedok podľa nárokov 16 až 20, vyznačujúci sa tým, že častice majú priemer 0,01 až 10 mikrometrov.
- 22. Farmaceutický prostriedok podľa nárokov 16 až 20, vyznačujúci sa tým, že častice majú priemer 0,1 až 6 mikrometrov.
- 23. Farmaceutický prostriedok podľa nárokov 16 až 20, vyznačujúci sa tým, že častice majú priemer 0,1 až 5 mikrometrov.
- 24. Farmaceutický prostriedok podľa nárokov 1 až 23, vyznačujúci sa tým, že obsahuje aglomerované častice.
- 25. Farmaceutický prostriedok podľa nárokov 1 až 24, vyznačujúci sa tým, že nosič je kryštalický monohydrát laktózy.
- 26. Farmaceutický prostriedok podľa nárokov 1 až 24, vyznačujúci sa tým, že nosič je zvolený zo skupiny zahŕňajúcej glukózu, fruktózu, galaktózu, trehalózu, sacharózu maltózu, rafínózu, maltitol, melezitózu, stachyózu, laktitol, palatinát, škrob, xylitol, manitol, myoinozitol a ich hydráty, a aminokyseliny.
- 27. Farmaceutický prostriedok podľa nárokov 1 až 26, vyznačujúci sa tým, že nosič obsahuje častice so stredným priemerom hmoty väčším ako 20 mikrometrov.
- 28. Farmaceutický prostriedok podľa nárokov 1 až 26, vyznačujúci sa tým, že nosič obsahuje častice so stredným priemerom hmoty menším ako 10 mikrometrov alebo aglomeráty týchto častíc.
- 29. Farmaceutický prostriedok podľa nárokov 1 až 28 na použitie v medicíne.
- 30. Použitie farmaceutického prostriedku podľa nároku 1 až 28 na výrobu liečiva na liečenie ochorení cestou respiračného traktu.
- 31. Inhalačné zariadenie na suchý prášok, vyznačujúce sa tým, že obsahuje farmaceutický prostriedok podľa nárokov 1 až 28.
- 32. Inhalačné zariadenie na suchý prášok podľa nároku 31,vyznačujúce sa tým, že inhalátorom je inhalátor na jedinú dávku.
- 33. Inhalačné zariadenie na suchý prášok podľa nároku 31, vyznačujúce sa tým, že inhalátorom je inhalátor na viacnásobné dávky.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
SE9404466A SE9404466D0 (sv) | 1994-12-22 | 1994-12-22 | Process for the preparation of powders for inhalation |
SE9502369A SE9502369D0 (sv) | 1995-06-30 | 1995-06-30 | Process for the preparation of compositions for inhalation |
PCT/SE1995/001560 WO1996019199A1 (en) | 1994-12-22 | 1995-12-20 | Proliposome powders for inhalation |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SK81497A3 SK81497A3 (en) | 1997-11-05 |
SK284918B6 true SK284918B6 (sk) | 2006-02-02 |
Family
ID=26662194
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SK814-97A SK284918B6 (sk) | 1994-12-22 | 1995-12-20 | Farmaceutický prostriedok obsahujúci prolipozómový prášok, jeho použitie a inhalačné zariadenie na jeho aplikáciu |
Country Status (32)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6045828A (sk) |
EP (1) | EP0800383B1 (sk) |
JP (1) | JPH10510830A (sk) |
KR (1) | KR100432461B1 (sk) |
CN (1) | CN1087932C (sk) |
AR (1) | AR002009A1 (sk) |
AT (1) | ATE240095T1 (sk) |
AU (1) | AU693632B2 (sk) |
BR (1) | BR9510512A (sk) |
CA (1) | CA2208517A1 (sk) |
CZ (1) | CZ286469B6 (sk) |
DE (1) | DE69530792T2 (sk) |
DK (1) | DK0800383T3 (sk) |
EE (1) | EE03592B1 (sk) |
EG (1) | EG23683A (sk) |
ES (1) | ES2194931T3 (sk) |
FI (1) | FI972653A (sk) |
HU (1) | HUT77628A (sk) |
IL (1) | IL116454A (sk) |
IS (1) | IS1978B (sk) |
MY (1) | MY114114A (sk) |
NO (1) | NO320434B1 (sk) |
NZ (1) | NZ298180A (sk) |
PL (1) | PL184393B1 (sk) |
PT (1) | PT800383E (sk) |
RU (1) | RU2162689C2 (sk) |
SA (1) | SA95160463B1 (sk) |
SK (1) | SK284918B6 (sk) |
TR (1) | TR199501633A1 (sk) |
TW (1) | TW508248B (sk) |
UA (1) | UA43886C2 (sk) |
WO (1) | WO1996019199A1 (sk) |
Families Citing this family (102)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SA95160463B1 (ar) * | 1994-12-22 | 2005-10-04 | استرا أكتيبولاج | مساحيق للاستنشاق |
US20020052310A1 (en) * | 1997-09-15 | 2002-05-02 | Massachusetts Institute Of Technology The Penn State Research Foundation | Particles for inhalation having sustained release properties |
TW497974B (en) * | 1996-07-03 | 2002-08-11 | Res Dev Foundation | High dose liposomal aerosol formulations |
EP0927025A4 (en) * | 1996-09-18 | 2001-07-25 | Dragoco Inc | DRY POWDER COMPOSITION WITH ACTIVE INGREDIENT ENCLOSED IN LIPOSOMES |
US20030203036A1 (en) * | 2000-03-17 | 2003-10-30 | Gordon Marc S. | Systems and processes for spray drying hydrophobic drugs with hydrophilic excipients |
TR199903272T2 (xx) * | 1997-06-27 | 2000-08-21 | Astra Aktiebolag | Ast�m kar��t� ila�lar�n yeni bile�imleri. |
CN1260713A (zh) * | 1997-06-27 | 2000-07-19 | 阿斯特拉公司 | 由生育酚稳定的用于吸入的前体脂质体粉 |
US7052678B2 (en) * | 1997-09-15 | 2006-05-30 | Massachusetts Institute Of Technology | Particles for inhalation having sustained release properties |
US6090407A (en) | 1997-09-23 | 2000-07-18 | Research Development Foundation | Small particle liposome aerosols for delivery of anti-cancer drugs |
US7348025B2 (en) | 1997-09-23 | 2008-03-25 | Research Development Foundation | Small particle liposome aerosols for delivery of anticancer drugs |
US20020017295A1 (en) * | 2000-07-07 | 2002-02-14 | Weers Jeffry G. | Phospholipid-based powders for inhalation |
US20060165606A1 (en) | 1997-09-29 | 2006-07-27 | Nektar Therapeutics | Pulmonary delivery particles comprising water insoluble or crystalline active agents |
SE9704833D0 (sv) * | 1997-12-22 | 1997-12-22 | Astra Ab | New formulation |
US6956021B1 (en) * | 1998-08-25 | 2005-10-18 | Advanced Inhalation Research, Inc. | Stable spray-dried protein formulations |
CZ20011581A3 (cs) * | 1998-11-12 | 2001-12-12 | Frank G. Pilkiewicz | Systém pro podávání bioaktivní sloučeniny inhalací |
EP1839648A3 (en) * | 1998-11-12 | 2007-11-21 | Transave, Inc. | An inhalation system |
GB9912639D0 (en) | 1999-05-28 | 1999-07-28 | Britannia Pharmaceuticals Ltd | Improvements in and relating to treatment of respiratory conditions |
WO2000030654A1 (en) * | 1998-11-26 | 2000-06-02 | Britannia Pharmaceuticals Limited | Anti-asthmatic combinations comprising surface active phospholipids |
WO2000053157A1 (en) * | 1999-03-05 | 2000-09-14 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Improved powdery pharmaceutical compositions for inhalation |
EP1043016B1 (en) * | 1999-03-30 | 2014-08-20 | Sodic Sa | A plant extract based on glycerides,phospholipids and phytosphingolipids, a method for the preparation of this extract and a cosmetic composition containing the same |
ES2261195T3 (es) * | 1999-04-05 | 2006-11-16 | Mannkind Corporation | Metodo de formacion de particulas finas. |
PT1180017E (pt) | 1999-05-27 | 2010-05-28 | Euro Celtique Sa | Preparações com povidona-iodo para o tratamento de feridas |
US7300667B1 (en) | 1999-05-27 | 2007-11-27 | Euro-Celtique, S.A. | Preparations for the application of anti-inflammatory, especially antiseptic agents and/or agents promoting the healing of wounds, to the lower respiratory tract |
US9006175B2 (en) | 1999-06-29 | 2015-04-14 | Mannkind Corporation | Potentiation of glucose elimination |
US6749835B1 (en) | 1999-08-25 | 2004-06-15 | Advanced Inhalation Research, Inc. | Formulation for spray-drying large porous particles |
US7678364B2 (en) | 1999-08-25 | 2010-03-16 | Alkermes, Inc. | Particles for inhalation having sustained release properties |
US20010036481A1 (en) * | 1999-08-25 | 2001-11-01 | Advanced Inhalation Research, Inc. | Modulation of release from dry powder formulations |
WO2001013891A2 (en) * | 1999-08-25 | 2001-03-01 | Advanced Inhalation Research, Inc. | Modulation of release from dry powder formulations |
US6156294A (en) | 1999-11-28 | 2000-12-05 | Scientific Development And Research, Inc. | Composition and method for treatment of otitis media |
GB9928311D0 (en) * | 1999-11-30 | 2000-01-26 | Novartis Ag | Organic compounds |
DE10012151A1 (de) * | 2000-03-13 | 2001-09-27 | Gsf Forschungszentrum Umwelt | Mittel zur Behandlung von Erkrankungen des Tracheo-Brochialtraktes, insbesondere der COPD |
GB0008660D0 (en) * | 2000-04-07 | 2000-05-31 | Arakis Ltd | The treatment of respiratory diseases |
US7871598B1 (en) | 2000-05-10 | 2011-01-18 | Novartis Ag | Stable metal ion-lipid powdered pharmaceutical compositions for drug delivery and methods of use |
US6858596B2 (en) | 2000-08-05 | 2005-02-22 | Smithkline Beecham Corporation | Formulation containing anti-inflammatory androstane derivative |
US6777400B2 (en) | 2000-08-05 | 2004-08-17 | Smithkline Beecham Corporation | Anti-inflammatory androstane derivative compositions |
US6759398B2 (en) | 2000-08-05 | 2004-07-06 | Smithkline Beecham Corporation | Anti-inflammatory androstane derivative |
US6777399B2 (en) | 2000-08-05 | 2004-08-17 | Smithkline Beecham Corporation | Anti-inflammatory androstane derivative compositions |
US6787532B2 (en) | 2000-08-05 | 2004-09-07 | Smithkline Beecham Corporation | Formulation containing anti-inflammatory androstane derivatives |
US6858593B2 (en) | 2000-08-05 | 2005-02-22 | Smithkline Beecham Corporation | Anti-inflammatory androstane derivative compositions |
US6750210B2 (en) | 2000-08-05 | 2004-06-15 | Smithkline Beecham Corporation | Formulation containing novel anti-inflammatory androstane derivative |
GB0019172D0 (en) | 2000-08-05 | 2000-09-27 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
EP2298279B1 (en) | 2000-11-30 | 2018-11-14 | Vectura Limited | Pharmaceutical compositions for inhalation |
US20020141946A1 (en) * | 2000-12-29 | 2002-10-03 | Advanced Inhalation Research, Inc. | Particles for inhalation having rapid release properties |
UA77656C2 (en) | 2001-04-07 | 2007-01-15 | Glaxo Group Ltd | S-fluoromethyl ester of 6-alpha, 9-alpha-difluoro-17-alpha-[(2-furanylcarbonyl)oxy]-11-beta-hydroxy-16- alpha-methyl-3-oxoandrosta-1,4-dien-17-beta-carbothioacid as anti-inflammatory agent |
AU2002352836B2 (en) * | 2001-11-20 | 2005-09-29 | Alkermes, Inc. | Improved particulate compositions for pulmonary delivery |
EP1458360B1 (en) | 2001-12-19 | 2011-05-11 | Novartis AG | Pulmonary delivery of aminoglycosides |
NZ534142A (en) * | 2002-01-21 | 2007-08-31 | Vasogen Ireland Ltd | Pharmaceutically acceptable phosphate-glycerol carrying bodies comprising phospatidylglycerol and/or phosphatidylcholine and/or phosphatidylglycerol |
CA2477979A1 (en) * | 2002-03-05 | 2003-09-18 | Transave, Inc. | An inhalation system for treatment of intracellular infections |
SI1494732T1 (sl) | 2002-03-20 | 2008-08-31 | Mannking Corp | Inhalacijski aparat |
GB2389530B (en) | 2002-06-14 | 2007-01-10 | Cipla Ltd | Pharmaceutical compositions |
MXPA05004580A (es) * | 2002-10-29 | 2005-07-26 | Transave Inc | Liberacion sostenida de anti - infecciosos. |
US7879351B2 (en) * | 2002-10-29 | 2011-02-01 | Transave, Inc. | High delivery rates for lipid based drug formulations, and methods of treatment thereof |
US7718189B2 (en) | 2002-10-29 | 2010-05-18 | Transave, Inc. | Sustained release of antiinfectives |
CN1208052C (zh) | 2003-03-20 | 2005-06-29 | 上海家化联合股份有限公司 | 一种辅酶q10前体脂质体及其制备方法 |
US20060147389A1 (en) * | 2004-04-14 | 2006-07-06 | Vectura Ltd. | Devices and pharmaceutical compositions for enhancing dosing efficiency |
US20040204439A1 (en) * | 2003-04-14 | 2004-10-14 | Staniforth John Nicholas | Composition, device, and method for treating sexual dysfunction via inhalation |
AU2004231342A1 (en) | 2003-04-14 | 2004-11-04 | Vectura Ltd | Dry power inhaler devices and dry power formulations for enhancing dosing efficiency |
CN100427064C (zh) * | 2003-04-16 | 2008-10-22 | 沈阳药科大学 | 一种制备脂质体的新方法 |
ATE498394T1 (de) | 2003-09-02 | 2011-03-15 | Norton Healthcare Ltd | Verfahren zur herstellung eines medikaments |
US20050214224A1 (en) * | 2003-11-04 | 2005-09-29 | Nektar Therapeutics | Lipid formulations for spontaneous drug encapsulation |
JP5078014B2 (ja) | 2004-08-20 | 2012-11-21 | マンカインド コーポレイション | ジケトピペラジン合成の触媒反応 |
HUE025151T2 (en) | 2004-08-23 | 2016-01-28 | Mannkind Corp | Diceto-piperazine salts for drug delivery |
GB0425758D0 (en) | 2004-11-23 | 2004-12-22 | Vectura Ltd | Preparation of pharmaceutical compositions |
EP1928423B1 (en) | 2005-09-14 | 2015-12-09 | Mannkind Corporation | Method of drug formulation based on increasing the affinity of active agents for crystalline microparticle surfaces |
PL1962805T3 (pl) | 2005-12-08 | 2017-01-31 | Insmed Incorporated | Kompozycje środków przeciwzapalnych oparte na lipidach do leczenia infekcji płucnych |
EP1986679B1 (en) | 2006-02-22 | 2017-10-25 | MannKind Corporation | A method for improving the pharmaceutic properties of microparticles comprising diketopiperazine and an active agent |
CN1895223B (zh) * | 2006-04-05 | 2012-06-27 | 沈阳药科大学 | 一种新的脂质体制备方法 |
US9814672B2 (en) * | 2007-03-09 | 2017-11-14 | Susan T. Laing | Echogenic vehicle for clinical delivery of plasminogen activator and other fibrin-binding therapeutics to thrombi |
AU2008227852B2 (en) * | 2007-03-19 | 2011-02-24 | Fresenius Kabi Oncology Ltd. | Proliposomal and liposomal compositions |
WO2008137717A1 (en) | 2007-05-04 | 2008-11-13 | Transave, Inc. | Compositions of multicationic drugs for reducing interactions with polyanionic biomolecules and methods and uses thereof |
US9119783B2 (en) | 2007-05-07 | 2015-09-01 | Insmed Incorporated | Method of treating pulmonary disorders with liposomal amikacin formulations |
US9333214B2 (en) | 2007-05-07 | 2016-05-10 | Insmed Incorporated | Method for treating pulmonary disorders with liposomal amikacin formulations |
US9114081B2 (en) | 2007-05-07 | 2015-08-25 | Insmed Incorporated | Methods of treating pulmonary disorders with liposomal amikacin formulations |
US20090047336A1 (en) * | 2007-08-17 | 2009-02-19 | Hong Kong Baptist University | novel formulation of dehydrated lipid vesicles for controlled release of active pharmaceutical ingredient via inhalation |
US8485180B2 (en) * | 2008-06-13 | 2013-07-16 | Mannkind Corporation | Dry powder drug delivery system |
KR101558026B1 (ko) * | 2008-06-13 | 2015-10-06 | 맨카인드 코포레이션 | 건조 분말 흡입기 및 약물 투여 시스템 |
CA2728523C (en) | 2008-06-20 | 2020-03-10 | Mannkind Corporation | An interactive apparatus and method for real-time profiling of inhalation efforts |
TWI614024B (zh) | 2008-08-11 | 2018-02-11 | 曼凱公司 | 超快起作用胰島素之用途 |
US8314106B2 (en) | 2008-12-29 | 2012-11-20 | Mannkind Corporation | Substituted diketopiperazine analogs for use as drug delivery agents |
EP3578169A1 (en) | 2009-02-26 | 2019-12-11 | Glaxo Group Limited | Pharmaceutical formulations comprising 4-{(1 r)-2-[(6-{2-[(2,6-dichlorobenzyl)oxy]ethoxy}hexyl)amino]-1-hydroxyethyl}-2-(hydroxymethyl)phenol |
US8538707B2 (en) | 2009-03-11 | 2013-09-17 | Mannkind Corporation | Apparatus, system and method for measuring resistance of an inhaler |
EP2440184B1 (en) | 2009-06-12 | 2023-04-05 | MannKind Corporation | Diketopiperazine microparticles with defined specific surface areas |
CA2778698A1 (en) | 2009-11-03 | 2011-05-12 | Mannkind Corporation | An apparatus and method for simulating inhalation efforts |
GB0921075D0 (en) | 2009-12-01 | 2010-01-13 | Glaxo Group Ltd | Novel combination of the therapeutic agents |
CA2801936C (en) | 2010-06-21 | 2021-06-01 | Mannkind Corporation | Dry powder drug delivery system and methods |
KR101940832B1 (ko) | 2011-04-01 | 2019-01-21 | 맨카인드 코포레이션 | 의약 카트리지용 블리스터 패키지 |
WO2012174472A1 (en) | 2011-06-17 | 2012-12-20 | Mannkind Corporation | High capacity diketopiperazine microparticles |
EP2776053A1 (en) | 2011-10-24 | 2014-09-17 | MannKind Corporation | Methods and compositions for treating pain |
KR102277921B1 (ko) | 2012-05-21 | 2021-07-14 | 인스메드 인코포레이티드 | 폐 감염을 치료하기 위한 시스템 |
CA2878457C (en) | 2012-07-12 | 2021-01-19 | Mannkind Corporation | Dry powder drug delivery systems and methods |
US9622971B2 (en) | 2012-08-17 | 2017-04-18 | Smartek International Llc | Preparation of desiccated liposomes for use in compressible delivery systems |
EP2911690A1 (en) | 2012-10-26 | 2015-09-02 | MannKind Corporation | Inhalable influenza vaccine compositions and methods |
CA2891487A1 (en) | 2012-11-29 | 2014-06-05 | Insmed Incorporated | Stabilized vancomycin formulations |
US9603799B2 (en) * | 2013-03-15 | 2017-03-28 | Htd Biosystems Inc. | Liposomal vaccine adjuvants and methods of making and using same |
WO2014144895A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Mannkind Corporation | Microcrystalline diketopiperazine compositions and methods |
BR122019026637B1 (pt) | 2013-07-18 | 2023-09-26 | Mannkind Corporation | Formulações farmacêuticas de pó seco e método para a fabricação de uma formulação de pó seco |
WO2015021064A1 (en) | 2013-08-05 | 2015-02-12 | Mannkind Corporation | Insufflation apparatus and methods |
WO2015148905A1 (en) | 2014-03-28 | 2015-10-01 | Mannkind Corporation | Use of ultrarapid acting insulin |
PL3142643T3 (pl) | 2014-05-15 | 2019-12-31 | Insmed Incorporated | Sposoby leczenia zakażeń płuc prątkami niegruźliczymi |
US10561806B2 (en) | 2014-10-02 | 2020-02-18 | Mannkind Corporation | Mouthpiece cover for an inhaler |
JP7066632B2 (ja) * | 2016-05-09 | 2022-05-13 | アストラゼネカ・アクチエボラーグ | 親油性抗炎症剤を含む脂質ナノ粒子およびその使用方法 |
WO2019191627A1 (en) | 2018-03-30 | 2019-10-03 | Insmed Incorporated | Methods for continuous manufacture of liposomal drug products |
Family Cites Families (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US514674A (en) * | 1894-02-13 | Ejector for breakdown guns | ||
EP0026241B1 (en) * | 1978-10-12 | 1984-03-14 | Bowater-Scott Limited | Holder and dispenser for stacked rolls |
GB2135647A (en) * | 1983-02-15 | 1984-09-05 | Squibb & Sons Inc | Method of preparing liposomes and products produced thereby |
US4744989A (en) * | 1984-02-08 | 1988-05-17 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Method of preparing liposomes and products produced thereby |
DE3585967D1 (de) * | 1984-03-08 | 1992-06-11 | Phares Pharma Holland | Liposombildende zusammensetzung. |
SE8601457D0 (sv) * | 1986-04-01 | 1986-04-01 | Draco Ab | Compositions of liposomes and b?712-receptor active substances for inhalation |
SE8603812D0 (sv) * | 1986-09-12 | 1986-09-12 | Draco Ab | Administration of liposomes to mammals |
US5096629A (en) * | 1988-08-29 | 1992-03-17 | 501 Nippon Fine Chemical Co., Ltd. | Method for preparing lipid powder for use in preparing liposomes and method for preparing liposomes |
CA2087902C (en) * | 1992-02-05 | 2006-10-17 | Narendra Raghunathji Desai | Liposome compositions of porphyrin photosensitizers |
ATE163541T1 (de) * | 1993-08-06 | 1998-03-15 | Opperbas Holding Bv | Herstellungsverfahren von mit biologischen strukturen, biopolymeren und/oder oligomeren beladenen vesikeln |
US5635206A (en) * | 1994-01-20 | 1997-06-03 | Hoffmann-La Roche Inc. | Process for liposomes or proliposomes |
SA95160463B1 (ar) * | 1994-12-22 | 2005-10-04 | استرا أكتيبولاج | مساحيق للاستنشاق |
-
1995
- 1995-12-18 SA SA95160463A patent/SA95160463B1/ar unknown
- 1995-12-18 AR ARP950100614A patent/AR002009A1/es unknown
- 1995-12-19 TW TW084113555A patent/TW508248B/zh not_active IP Right Cessation
- 1995-12-19 IL IL11645495A patent/IL116454A/en not_active IP Right Cessation
- 1995-12-20 CN CN95196978A patent/CN1087932C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1995-12-20 SK SK814-97A patent/SK284918B6/sk unknown
- 1995-12-20 AU AU43605/96A patent/AU693632B2/en not_active Ceased
- 1995-12-20 MY MYPI95003994A patent/MY114114A/en unknown
- 1995-12-20 JP JP8519738A patent/JPH10510830A/ja not_active Ceased
- 1995-12-20 AT AT95942357T patent/ATE240095T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-12-20 DK DK95942357T patent/DK0800383T3/da active
- 1995-12-20 HU HU9800352A patent/HUT77628A/hu unknown
- 1995-12-20 UA UA97073873A patent/UA43886C2/uk unknown
- 1995-12-20 EP EP95942357A patent/EP0800383B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-12-20 PT PT95942357T patent/PT800383E/pt unknown
- 1995-12-20 BR BR9510512A patent/BR9510512A/pt not_active IP Right Cessation
- 1995-12-20 CA CA002208517A patent/CA2208517A1/en not_active Abandoned
- 1995-12-20 RU RU97112399/14A patent/RU2162689C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1995-12-20 ES ES95942357T patent/ES2194931T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-12-20 PL PL95320825A patent/PL184393B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1995-12-20 US US08/617,918 patent/US6045828A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-12-20 KR KR1019970704253A patent/KR100432461B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1995-12-20 WO PCT/SE1995/001560 patent/WO1996019199A1/en active IP Right Grant
- 1995-12-20 DE DE69530792T patent/DE69530792T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-12-20 NZ NZ298180A patent/NZ298180A/xx unknown
- 1995-12-20 CZ CZ19971948A patent/CZ286469B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-12-20 EE EE9700134A patent/EE03592B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-12-21 EG EG106095A patent/EG23683A/xx active
- 1995-12-21 TR TR95/01633A patent/TR199501633A1/xx unknown
-
1997
- 1997-06-06 IS IS4500A patent/IS1978B/is unknown
- 1997-06-19 NO NO19972847A patent/NO320434B1/no unknown
- 1997-06-19 FI FI972653A patent/FI972653A/fi not_active Application Discontinuation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US6045828A (en) | Powders for inhalation | |
CA1256798A (en) | System for administration of liposomes to mammals | |
US5043165A (en) | Novel liposome composition for sustained release of steroidal drugs | |
US4906476A (en) | Novel liposome composition for sustained release of steroidal drugs in lungs | |
US5270305A (en) | Medicaments | |
JP3042867B2 (ja) | 呼吸疾患治療薬 | |
US5006343A (en) | Pulmonary administration of pharmaceutically active substances | |
AU729100B2 (en) | Proliposome powders for inhalation stabilised by tocopherol | |
US20100119587A1 (en) | Solid lipidic particles as pharmaceutically acceptable fillers or carriers for inhalation | |
WO1987005803A1 (en) | COMPOSITIONS OF LIPOSOMES AND beta2-RECEPTOR ACTIVE SUBSTANCES | |
MXPA97004406A (en) | Proliposomas powders for inhalac | |
CZ466799A3 (cs) | Proliposomové prášky stabilizované tokoferolem pro inhalační účely | |
MXPA99011675A (en) | Proliposome powders for inhalation stabilised by tocopherol |