NO320434B1 - Farmasoytiske preparater som innbefatter proliposompulvere for inhalering - Google Patents
Farmasoytiske preparater som innbefatter proliposompulvere for inhalering Download PDFInfo
- Publication number
- NO320434B1 NO320434B1 NO19972847A NO972847A NO320434B1 NO 320434 B1 NO320434 B1 NO 320434B1 NO 19972847 A NO19972847 A NO 19972847A NO 972847 A NO972847 A NO 972847A NO 320434 B1 NO320434 B1 NO 320434B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- pharmaceutical preparation
- preparation according
- powder
- particles
- active component
- Prior art date
Links
- 239000000843 powder Substances 0.000 title claims description 87
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title claims description 42
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 claims description 59
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 46
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 33
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 claims description 26
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 25
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 23
- KILNVBDSWZSGLL-KXQOOQHDSA-N 1,2-dihexadecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC KILNVBDSWZSGLL-KXQOOQHDSA-N 0.000 claims description 20
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 15
- 230000007704 transition Effects 0.000 claims description 14
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 claims description 13
- 230000008014 freezing Effects 0.000 claims description 12
- 238000007710 freezing Methods 0.000 claims description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 10
- SNKAWJBJQDLSFF-NVKMUCNASA-N 1,2-dioleoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC SNKAWJBJQDLSFF-NVKMUCNASA-N 0.000 claims description 8
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 claims description 8
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 7
- 229940112141 dry powder inhaler Drugs 0.000 claims description 7
- -1 palatinate Substances 0.000 claims description 7
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 7
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 7
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 6
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 6
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 6
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 5
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 claims description 5
- NRJAVPSFFCBXDT-HUESYALOSA-N 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC NRJAVPSFFCBXDT-HUESYALOSA-N 0.000 claims description 4
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 claims description 4
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 claims description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 4
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 3
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 claims description 3
- 238000000935 solvent evaporation Methods 0.000 claims description 3
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 2
- QWIZNVHXZXRPDR-UHFFFAOYSA-N D-melezitose Natural products O1C(CO)C(O)C(O)C(O)C1OC1C(O)C(CO)OC1(CO)OC1OC(CO)C(O)C(O)C1O QWIZNVHXZXRPDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 claims description 2
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 claims description 2
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 claims description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 claims description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 2
- MUPFEKGTMRGPLJ-RMMQSMQOSA-N Raffinose Natural products O(C[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O[C@@]2(CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O1)[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-RMMQSMQOSA-N 0.000 claims description 2
- UQZIYBXSHAGNOE-USOSMYMVSA-N Stachyose Natural products O(C[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O[C@@]2(CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O1)[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO[C@@H]2[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O2)O1 UQZIYBXSHAGNOE-USOSMYMVSA-N 0.000 claims description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 claims description 2
- MUPFEKGTMRGPLJ-UHFFFAOYSA-N UNPD196149 Natural products OC1C(O)C(CO)OC1(CO)OC1C(O)C(O)C(O)C(COC2C(C(O)C(O)C(CO)O2)O)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 claims description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 claims description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N alpha-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 claims description 2
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 claims description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 claims description 2
- 230000003523 bronchorelaxing effect Effects 0.000 claims description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 claims description 2
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 claims description 2
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 claims description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims description 2
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 claims description 2
- CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N inositol Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N 0.000 claims description 2
- 229960000367 inositol Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000832 lactitol Substances 0.000 claims description 2
- 235000010448 lactitol Nutrition 0.000 claims description 2
- VQHSOMBJVWLPSR-JVCRWLNRSA-N lactitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-JVCRWLNRSA-N 0.000 claims description 2
- 229960003451 lactitol Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003199 leukotriene receptor blocking agent Substances 0.000 claims description 2
- VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N maltitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000845 maltitol Substances 0.000 claims description 2
- 235000010449 maltitol Nutrition 0.000 claims description 2
- 229940035436 maltitol Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 2
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 claims description 2
- QWIZNVHXZXRPDR-WSCXOGSTSA-N melezitose Chemical compound O([C@@]1(O[C@@H]([C@H]([C@@H]1O[C@@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)O)CO)CO)[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O QWIZNVHXZXRPDR-WSCXOGSTSA-N 0.000 claims description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000002599 prostaglandin synthase inhibitor Substances 0.000 claims description 2
- MUPFEKGTMRGPLJ-ZQSKZDJDSA-N raffinose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-ZQSKZDJDSA-N 0.000 claims description 2
- CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N scyllo-inosotol Natural products OC1C(O)C(O)C(O)C(O)C1O CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000003408 sphingolipids Chemical class 0.000 claims description 2
- UQZIYBXSHAGNOE-XNSRJBNMSA-N stachyose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO[C@@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O3)O)O2)O)O1 UQZIYBXSHAGNOE-XNSRJBNMSA-N 0.000 claims description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 2
- 229940032147 starch Drugs 0.000 claims description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 2
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 claims description 2
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 claims description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 claims description 2
- GZDFHIJNHHMENY-UHFFFAOYSA-N Dimethyl dicarbonate Chemical compound COC(=O)OC(=O)OC GZDFHIJNHHMENY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 8
- FVXDQWZBHIXIEJ-LNDKUQBDSA-N 1,2-di-[(9Z,12Z)-octadecadienoyl]-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCC\C=C/C\C=C/CCCCC FVXDQWZBHIXIEJ-LNDKUQBDSA-N 0.000 claims 4
- BPHQZTVXXXJVHI-UHFFFAOYSA-N dimyristoyl phosphatidylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(COP(O)(=O)OCC(O)CO)OC(=O)CCCCCCCCCCCCC BPHQZTVXXXJVHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BIABMEZBCHDPBV-UHFFFAOYSA-N dipalmitoyl phosphatidylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(COP(O)(=O)OCC(O)CO)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC BIABMEZBCHDPBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000002791 glucosyl group Chemical group C1([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 claims 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims 1
- PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N medroxyprogesterone acetate Chemical compound C([C@@]12C)CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@](OC(C)=O)(C(C)=O)CC[C@H]21 PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N 0.000 claims 1
- 239000003358 phospholipase A2 inhibitor Substances 0.000 claims 1
- 239000013312 porous aromatic framework Substances 0.000 claims 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 31
- CITHEXJVPOWHKC-UUWRZZSWSA-N 1,2-di-O-myristoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCCCCCCC CITHEXJVPOWHKC-UUWRZZSWSA-N 0.000 description 13
- 229960003724 dimyristoylphosphatidylcholine Drugs 0.000 description 13
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 9
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 8
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 7
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 7
- IJFVSSZAOYLHEE-UHFFFAOYSA-N 2,3-di(dodecanoyloxy)propyl 2-(trimethylazaniumyl)ethyl phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OCC(COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCCCCC IJFVSSZAOYLHEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 6
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 5
- IXTCZMJQGGONPY-XJAYAHQCSA-N rofleponide Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)CC[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3O[C@@H](CCC)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O IXTCZMJQGGONPY-XJAYAHQCSA-N 0.000 description 5
- 229950004432 rofleponide Drugs 0.000 description 5
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 4
- OZSITQMWYBNPMW-GDLZYMKVSA-N 1,2-ditetradecanoyl-sn-glycerol-3-phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCC OZSITQMWYBNPMW-GDLZYMKVSA-N 0.000 description 3
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 3
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 3
- 239000000232 Lipid Bilayer Substances 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 3
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 3
- 229960005160 dimyristoylphosphatidylglycerol Drugs 0.000 description 3
- BPHQZTVXXXJVHI-AJQTZOPKSA-N ditetradecanoyl phosphatidylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@@H](O)CO)OC(=O)CCCCCCCCCCCCC BPHQZTVXXXJVHI-AJQTZOPKSA-N 0.000 description 3
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 3
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 3
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 3
- XWTYSIMOBUGWOL-UHFFFAOYSA-N (+-)-Terbutaline Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 XWTYSIMOBUGWOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PORPENFLTBBHSG-MGBGTMOVSA-N 1,2-dihexadecanoyl-sn-glycerol-3-phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PORPENFLTBBHSG-MGBGTMOVSA-N 0.000 description 2
- 102100037611 Lysophospholipase Human genes 0.000 description 2
- 108010058864 Phospholipases A2 Proteins 0.000 description 2
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 2
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 2
- GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N Serevent Chemical compound C1=C(O)C(CO)=CC(C(O)CNCCCCCCOCCCCC=2C=CC=CC=2)=C1 GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QZXMUPATKGLZAP-DXLAUQRQSA-N [(2S)-1-hexadecanoyloxy-3-[(2R,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-trihydroxy-6-[[(2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxymethyl]oxan-2-yl]oxypropan-2-yl] (9Z,12Z)-octadeca-9,12-dienoate Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCC\C=C/C\C=C/CCCCC)O[C@@H]1CO[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 QZXMUPATKGLZAP-DXLAUQRQSA-N 0.000 description 2
- JLPULHDHAOZNQI-JLOPVYAASA-N [(2r)-3-hexadecanoyloxy-2-[(9e,12e)-octadeca-9,12-dienoyl]oxypropyl] 2-(trimethylazaniumyl)ethyl phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCC\C=C\C\C=C\CCCCC JLPULHDHAOZNQI-JLOPVYAASA-N 0.000 description 2
- NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N albuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC([O-])=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000011363 dried mixture Substances 0.000 description 2
- 229960002848 formoterol Drugs 0.000 description 2
- BPZSYCZIITTYBL-UHFFFAOYSA-N formoterol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1 BPZSYCZIITTYBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N glycine betaine Chemical compound C[N+](C)(C)CC([O-])=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 2
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229940070765 laurate Drugs 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 229940105132 myristate Drugs 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M octanoate Chemical compound CCCCCCCC([O-])=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 2
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 2
- 229960002052 salbutamol Drugs 0.000 description 2
- 229960004017 salmeterol Drugs 0.000 description 2
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 2
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 2
- 238000000859 sublimation Methods 0.000 description 2
- 230000008022 sublimation Effects 0.000 description 2
- 229960000195 terbutaline Drugs 0.000 description 2
- TUNFSRHWOTWDNC-UHFFFAOYSA-N tetradecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(O)=O TUNFSRHWOTWDNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JQWAHKMIYCERGA-UHFFFAOYSA-N (2-nonanoyloxy-3-octadeca-9,12-dienoyloxypropoxy)-[2-(trimethylazaniumyl)ethyl]phosphinate Chemical compound CCCCCCCCC(=O)OC(COP([O-])(=O)CC[N+](C)(C)C)COC(=O)CCCCCCCC=CCC=CCCCCC JQWAHKMIYCERGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JSPNNZKWADNWHI-PNANGNLXSA-N (2r)-2-hydroxy-n-[(2s,3r,4e,8e)-3-hydroxy-9-methyl-1-[(2r,3r,4s,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxyoctadeca-4,8-dien-2-yl]heptadecanamide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCC[C@@H](O)C(=O)N[C@H]([C@H](O)\C=C\CC\C=C(/C)CCCCCCCCC)CO[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O JSPNNZKWADNWHI-PNANGNLXSA-N 0.000 description 1
- JLPULHDHAOZNQI-ZTIMHPMXSA-N 1-hexadecanoyl-2-(9Z,12Z-octadecadienoyl)-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCC\C=C/C\C=C/CCCCC JLPULHDHAOZNQI-ZTIMHPMXSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSLYOANBFKQKPT-DIFFPNOSSA-N 5-[(1r)-1-hydroxy-2-[[(2r)-1-(4-hydroxyphenyl)propan-2-yl]amino]ethyl]benzene-1,3-diol Chemical compound C([C@@H](C)NC[C@H](O)C=1C=C(O)C=C(O)C=1)C1=CC=C(O)C=C1 LSLYOANBFKQKPT-DIFFPNOSSA-N 0.000 description 1
- 206010001889 Alveolitis Diseases 0.000 description 1
- 206010006448 Bronchiolitis Diseases 0.000 description 1
- VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N Budesonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(CCC)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N 0.000 description 1
- YDNKGFDKKRUKPY-JHOUSYSJSA-N C16 ceramide Natural products CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)N[C@@H](CO)[C@H](O)C=CCCCCCCCCCCCCC YDNKGFDKKRUKPY-JHOUSYSJSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000002322 Egg Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010000912 Egg Proteins Proteins 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 208000012659 Joint disease Diseases 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- CRJGESKKUOMBCT-VQTJNVASSA-N N-acetylsphinganine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCC[C@@H](O)[C@H](CO)NC(C)=O CRJGESKKUOMBCT-VQTJNVASSA-N 0.000 description 1
- REYJJPSVUYRZGE-UHFFFAOYSA-N Octadecylamine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCN REYJJPSVUYRZGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 102000019280 Pancreatic lipases Human genes 0.000 description 1
- 108050006759 Pancreatic lipases Proteins 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000003178 anti-diabetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003501 anti-edematous effect Effects 0.000 description 1
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002141 anti-parasite Effects 0.000 description 1
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 229940127088 antihypertensive drug Drugs 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003096 antiparasitic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003435 antirheumatic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 229940092705 beclomethasone Drugs 0.000 description 1
- NBMKJKDGKREAPL-DVTGEIKXSA-N beclomethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O NBMKJKDGKREAPL-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 229960003237 betaine Drugs 0.000 description 1
- 229960002537 betamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N betamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229960004620 bitolterol Drugs 0.000 description 1
- FZGVEKPRDOIXJY-UHFFFAOYSA-N bitolterol Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)OC1=CC=C(C(O)CNC(C)(C)C)C=C1OC(=O)C1=CC=C(C)C=C1 FZGVEKPRDOIXJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 1
- JBRBWHCVRGURBA-UHFFFAOYSA-N broxaterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC(Br)=NO1 JBRBWHCVRGURBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008847 broxaterol Drugs 0.000 description 1
- 229960004436 budesonide Drugs 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 229940097217 cardiac glycoside Drugs 0.000 description 1
- 239000002368 cardiac glycoside Substances 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 108010015046 cell aggregation factors Proteins 0.000 description 1
- 229940106189 ceramide Drugs 0.000 description 1
- ZVEQCJWYRWKARO-UHFFFAOYSA-N ceramide Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)C(=O)NC(CO)C(O)C=CCCC=C(C)CCCCCCCCC ZVEQCJWYRWKARO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930183167 cerebroside Natural products 0.000 description 1
- RIZIAUKTHDLMQX-UHFFFAOYSA-N cerebroside D Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(O)C(=O)NC(C(O)C=CCCC=C(C)CCCCCCCCC)COC1OC(CO)C(O)C(O)C1O RIZIAUKTHDLMQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002144 chemical decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 229960001117 clenbuterol Drugs 0.000 description 1
- STJMRWALKKWQGH-UHFFFAOYSA-N clenbuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC(Cl)=C(N)C(Cl)=C1 STJMRWALKKWQGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-M decanoate Chemical compound CCCCCCCCCC([O-])=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 235000013345 egg yolk Nutrition 0.000 description 1
- 210000002969 egg yolk Anatomy 0.000 description 1
- 238000010931 ester hydrolysis Methods 0.000 description 1
- 201000001155 extrinsic allergic alveolitis Diseases 0.000 description 1
- 229960001022 fenoterol Drugs 0.000 description 1
- 229960003469 flumetasone Drugs 0.000 description 1
- WXURHACBFYSXBI-GQKYHHCASA-N flumethasone Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]2(C)C[C@@H]1O WXURHACBFYSXBI-GQKYHHCASA-N 0.000 description 1
- 229960000676 flunisolide Drugs 0.000 description 1
- 229940043075 fluocinolone Drugs 0.000 description 1
- FEBLZLNTKCEFIT-VSXGLTOVSA-N fluocinolone acetonide Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O FEBLZLNTKCEFIT-VSXGLTOVSA-N 0.000 description 1
- 230000009477 glass transition Effects 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 208000022098 hypersensitivity pneumonitis Diseases 0.000 description 1
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000003434 inspiratory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 150000002617 leukotrienes Chemical class 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- VVGIYYKRAMHVLU-UHFFFAOYSA-N newbouldiamide Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)C(O)C(O)C(CO)NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC VVGIYYKRAMHVLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000988 nystatin Drugs 0.000 description 1
- VQOXZBDYSJBXMA-NQTDYLQESA-N nystatin A1 Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/CC/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 VQOXZBDYSJBXMA-NQTDYLQESA-N 0.000 description 1
- 229940116369 pancreatic lipase Drugs 0.000 description 1
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 1
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 150000004291 polyenes Chemical class 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 150000003126 pregnane derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229960002288 procaterol Drugs 0.000 description 1
- FKNXQNWAXFXVNW-BLLLJJGKSA-N procaterol Chemical compound N1C(=O)C=CC2=C1C(O)=CC=C2[C@@H](O)[C@@H](NC(C)C)CC FKNXQNWAXFXVNW-BLLLJJGKSA-N 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- MIXMJCQRHVAJIO-TZHJZOAOSA-N qk4dys664x Chemical compound O.C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O.C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O MIXMJCQRHVAJIO-TZHJZOAOSA-N 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 229940083466 soybean lecithin Drugs 0.000 description 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 229930002534 steroid glycoside Natural products 0.000 description 1
- 150000008143 steroidal glycosides Chemical class 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 229960002117 triamcinolone acetonide Drugs 0.000 description 1
- YNDXUCZADRHECN-JNQJZLCISA-N triamcinolone acetonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O YNDXUCZADRHECN-JNQJZLCISA-N 0.000 description 1
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
- A61K9/0075—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a dry powder inhaler [DPI], e.g. comprising micronized drug mixed with lactose carrier particles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/127—Liposomes
- A61K9/1277—Processes for preparing; Proliposomes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/14—Decongestants or antiallergics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører farmasøytiske preparater inneholdende proliposompulvere, fremgangsmåter for fremstilling derav, anvendelse derav til fremstilling av legemidler for behandling av sykdommer via luftveiene, samt tørrpulveirnhalator-anordninger som inneholder preparatene.
Liposomer er membranlignende vesikler bestående av en serie konsentriske lipid-dobbeltlag vekslende med hydrofile rom. De kan fremstilles fra en rekke forsk jellige naturlige og syntetiske lipider slik som naturlige og syntetiske fosfoglycerolipider, sfingolipider og digalaktosylglycerolipider. En av hovedanvendelsene for liposomer har vært som bærere for forskjellige typer av farmasøytisk aktive komponenter, for å forbedre legemiddelavlevering og for å minimalisere bivirkninger til noen behandlinger. De farmasøytisk aktive komponentene kan inkorporeres i liposomer enten ved innkapsling i hydrofile rom i liposomet (når den aktive komponenten er vannoppløselig), eller ved innkapsling i lipid-dobbeltlagene, når den aktive komponenten er lipofil.
Et av hovedproblemene som er forbundet med farmasøytiske liposomale formuleringer er langtidsstabiliteten. Vandige liposomdispersjoner har en begrenset stabilitet på grunn av aggregering, tap av den innkapslede aktive komponenten til den utvendige fasen, kjemisk nedbrytning av den aktive komponenten eller lipidmaterialet, osv.
Disse problemene kan i stor utstrekning overvinnes dersom det anvendes en fast sammensetning. En slik fast sammensetning kan omfatte et liposompulver, dvs. en tørket liposomdispersjon eller et proliposompulver.
Fremgangsmåten for tørking av liposomdispersjoner har den tilknyttede risiko for skade på liposommembranene. For å minimalisere risikoen er det nødvendig å tørke liposomene i nærvær av beskyttende sukkere, som beskrevet for eksempel i WO 86/01103.
US-patent 4.906.476 beskriver liposomformuleringer for avlevering av steroider ved inhalering. Muligheten for avlevering av tørkede liposomer som en pulver-aerosol ved anvendelse av en egnet anordning er beskrevet. Avlevering ved spraying fra en komplett atomisør ved anvendelse av et oppløsningsmiddel som drivmiddel med suspenderte tørkede liposomer i et pulver, og ved spraying av tørkede partikler inn i lungene med et drivmiddel, er også beskrevet.
Liposomer som sådan er ikke til stede i proliposompulvere, men dannes når pulveret hydratiseres over lipidenes faseovergangstemperatur. Sammenlignet med tørkede liposomer har proliposompulvere derfor den fordel at risikoen for skade på liposommembranene ved dehydratisering er eliminert.
Proliposompulvere har tidligere blitt beskrevet.
For eksempel beskriver US-patent 4.311.712 en frysetørket potensiell liposomblanding oppnådd ved oppløsning av et liposomdannende amfipatisk lipid og en lipidoppløselig eller lipidbundet biologisk aktiv forbindelse i et organisk oppløsningsmiddel som forblir fast under frysetørkingsprosessen, og frysetørking av oppløsningen. Den potensielle liposomblandingen kan lagres og prepareres til et vandig liposompreparat når dette er ønskelig. Den biologisk aktive forbindelsen kan være en hvilken som helst forbindelse som har en egenskap av biologisk interesse.
WO 90/00389 beskriver en frysetørket potensiell liposomblanding med et amfipatisk lipid og en cyklosporin eller derivat derav, for anvendelse ved mulig liposomavlevering av cyklosporin i celler. Den frysetørkede blandingen rekonstitueres i vandig medium til oppnåelse av liposomer som innkapsler vesentlig all cyklosporin som er til stede i den frysetørkede blandingen.
WO 92/11842 beskriver et preliposomalt pulver som danner en suspensjon av liposomer inneholdende et polyen-legemiddel slik som nystatin ved rekonstituering med vann eller saltoppløsning.
Alle de ovennevnte patenter og patentsøknader som angår proliposompreparater dreier seg om preparater som skal hydratiseres før administrasjon.
EP 309464 beskriver proliposompulverpreparater som kan inhaleres. Pulverpreparatene omfatter faste partikler hvori en biologisk aktiv komponent befinner seg i partikkelformig dispersjon i et lipid.
Man har funnet det fordelaktig å tilveiebringe proliposompulvere som har kun en enkelt fase når avlevering ved inhalering er ønsket. Det er derfor et formål med foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe et slikt proliposompulver.
Dette formål ved foreliggende oppfinnelse oppnås ved at det ifølge oppfinnelsen er tilveiebragt farmasøytisk preparat karakterisert ved at det innbefatter a) et proliposompulver, hvor pulveret i en enkelt fase omfatter adskilte partikler av en biologisk aktiv komponent sammen med et lipid eller blanding av lipider som har en faseovergangs-temperatur under 37°C; og b) en krystallinsk og hydrofil farmasøytisk akseptabel bærer; der det farmasøytiske preparatet kan oppnås ved tilsetning av den krystallinske og hydrofile farmasøytisk akseptable bæreren til proliposomsammensetningen etter en hvilken som helst mikronisering eller før en hvilken som helst mikronisering forutsatt at alle løsningsmidler er fullstendig fjernet.
Pulveret er særlig egnet for administrasjon ved inhalering.
Enkeltfasepulvere kan alternativt beskrives som omfattende en homogen molekylær blanding av en biologisk aktiv komponent og et lipid eller blanding av lipider som har en faseovergangstemperatur under 37°C.
Det vil fra betegnelsene "enkeltfase" og "homogen molekylær blanding" forstås at det ikke er noen separat krystallinsk fase av verken aktiv komponent eller lipid i pulveret ifølge foreliggende oppfinnelse.
Enkeltfasepulveret kan inhaleres direkte og vil in situ, for eksempel i det øvre eller nedre respirasjonssystemet, danne liposomer hvori en biologisk aktiv komponent er fullstendig inkorporert.
Generelt kunne et hvilket som helst amfipatisk lipid eller blanding av lipider som er kjent for å være egnet for fremstilling av liposomer ved hjelp av kjente metoder, bli benyttet i foreliggende oppfinnelse. Lipidet eller lipidblandingen må ha en faseovergangstemperatur under kroppstemperatur (37°C) for at proliposompulver-produktet skal være i stand til hydratisering under fysiologiske betingelser (dvs. for å kunne danne liposomer i respirasjonssystemet). Faseovergangstemperaturer for forskjellige lipidblandinger kan lett bestemmes under anvendelse av veletablerte metoder, for eksempel DSC-metoder, kfr. for eksempel J. Suurkuusk et al., Biochemistry, vol. 15, nr. 7, side 1393 (1976). Generelt er et hvilket som helst naturlig eller syntetisk lipid eller blanding av lipider som har en faseovergangstemperatur under 37°C nyttig i foreliggende oppfinnelse.
Som eksempler på potensielt nyttige lipider kan nevnes naturlige og syntetiske lipider slik som naturlige og syntetiske fosfoglycerolipider, srlngolipider og digalaktosylglycerolipider. Blant naturlige lipider kan nevnes sfmgolipider (SL) slik som sfingomyelin (SM), ceramid og cerebrosid; galaktosylglycerolipider slik som digalaktosyldiacylglycerol (DGalDG); fosfoglycerolipider slik som eggeplomme-fosfatidylkolin (e-PC) og soyabønnefosfatidylkolin (s-PC); og lecitiner slik som eggeplommelecitin (e-lecitin) og soyabønnelecitin (s-lecitin). Blant syntetiske lipider kan nevnes dimyristoylfosfatidylkolin (DMPC), dipalmitoylfosfatidylkolin (DPPC), distearoylfosfatidylkolin (DSPC), dilaurylfosfatidylkolin (DLPC), l-myristoyI-2-palmitoylfosfatidylkolin (MPPC), l-palmitoyl-2-myristoylfosfatidylkolin (PMPC), og dioleoylfosfatidylkolin (DOPC). Blant blandinger av lipider kan nevnes følgende: SM/PC, SM/kolesterol, ePC/kolesterol, sPC/kolesterol, PC/PS/kolesterol, DMPC/DPPC, DMPC/DPPC/CH, DMPC/CH, DPPC/DOPC, DPPC/DOPC/CH, DLPC/DPPC, DLPC/DPPC/CH, DLPC/DMPC, DLPC/DMPC/CH, DOPC/DSPC,
DPSM/DMSM, e-lecitin/kolesterol og s-lecitin/kolesterol. I tillegg til hvilke som helst av de ovennevnte kan det innbefattes et ladet lipid slik som
dimyristoylfosfatidylglycerol (DMPG), difospalmitoylfosfatidylglycerol (DPPG), dimyristoylfosfatidinsyre (DMPA), dipalmitoylfosfatidinsyre (DPPA) eller stearylamin
(SA).
Lipider av spesiell interesse i foreliggende oppfinnelse er DPPC og/eller DMPC. En blanding av DPPC og DMPC inneholdende minst 10% (vekt/vekt) DMPC er foretrukket, for eksempel 10-50% DMPC. Spesielt foretrukket er en blanding av DPPC og DMPC som i tillegg inneholder minst ett ladet lipid slik som DMPG, DPPG, DMPA eller SA, for eksempel i en mengde på opptil 5% (vekt/vekt). Andre foretrukne blandinger innbefatter DPSM og DMSM eventuelt inneholdende minst ett ladet lipid, og blandinger av kolesterol med enten e-lecitin eller s-lecitin, eventuelt inneholdende minst ett ladet lipid, og med en Tc-verdi mindre enn 37°C. Andre blandinger kan lett velges av en fagmann innen teknikken under henvisning for eksempel til Gregor Cevc,
Phospholipids Handbook, Marcel Dekker, New York (1993) side 427-435.
Den aktive komponenten har fortrinnsvis et molekylstruktur som kan inkorporeres i lipid-dobbeltlagene for å hjelpe innkapsling i liposomene under hydratisering. Et eksempel på en slik er en fettsyreester som har en lang hydrokarbonkjede tilstrekkelig til å virke som hydrofobt anker.
Egnede aktive komponenter kan lett identifiseres av en fagmann på området og kan innbefatte for eksempel antiinflammatoriske og bronkorelakserende legemidler samt antihistaminer, cyklooksygenaseinhibitorer, leukotrien synteseinhibitorer, leukotrien antagonister, fosfolipase-A2 (PLA2) -inhibitorer, blodplateaggregeringsfaktor (PAF)-antagonister og astmaprofylaktiske midler. Antiarytmiske legemidler, beroligende midler, hjerteglykosider, hormoner, antihypertensive legemidler, antidiabetiske, antiparasittiske og antikreftlegemidler, sedativer, analgetiske legemidler, antibiotika, antireumatiske legemidler, immunoterapeutiske midler, antifungale legemidler, antihypotensjon-legemidler, vaksiner, antivirale legemidler, proteiner, peptider og vitaminer, kan også være av interesse.
Glukokortikosteroider, slik som budesonid, deksametason, betametason, fluocinolon, flumetason, triamcinolonacetonid, flunisolid, beklometason og 16,17-acetaler av pregnanderivater og forbindelser avledet derfra; og B-2 agonister slik som terbutalin, salmeterol, salbutamol, formoterol, fenoterol, clenbuterol, prokaterol, bitolterol og broksaterol, kan spesielt være nyttige i foreliggende oppfinnelse. Den aktive komponenten kan også være en blanding av farmasøytisk aktive substanser; for eksempel en blanding av et glukokortikosteroid med en bronkodilator slik som formoterol, salmeterol, terbutalin eller salbutamol, kan være nyttig. For å unngå tvil når det i foreliggende sammenheng vises til en hvilken som helst aktiv komponent, så er det ment at nevnte referanse skal innbefatte en referanse til farmasøytisk akseptable estere, salter og hydrater derav.
Når den aktive komponenten er et steroid, er det fortrinnsvis en steroidester.
Den aktive komponenten er fortrinnsvis et steroid, fortrinnsvis et steroid som er forestret i 21-stilling med en fettsyre med minst 8, for eksempel minst 10 eller minst 12 karbonatomer. Fettsyren kan for eksempel ha opptil 24 karbonatomer, for eksempel opptil 20 karbonatomer eller opptil 18 karbonatomer. Mer foretrukket er den aktive komponenten et steroid-21-palmitat, -myristat, -laurat, -kaprat, -kaprylat eller -stearat. Den mest foretrukne aktive komponenten ifølge oppfinnelsen er forbindelsen (22R)-16a, 17oc-butylidendioksy-6a,9a-difluor-11 B-hydroksy-21 -palmitoyloksypregn-4-en-3,20-dion, rofleponidpalmitat.
Når den aktive komponenten er en ester, så må den hydrolyseres til det aktive prinsipp. Enkeltfase-proliposompulveret i preparatet ifølge foreliggende oppfinnelse letter på overraskende måte den nødvendige hydrolysen in situ, mens estere i den krystallinske tilstand ikke vil bli hydrolysert.
Når avlevering ved inhalering er ønsket, bør så mye som mulig av proliposompulveret ifølge foreliggende oppfinnelse bestå av partikler som har en diameter på mindre enn 10 Hm, for eksempel 0,01-10 um eller 0,1-6 (im, for eksempel 0,1-5 um, eller agglomerater av nevnte partikler. Fortrinnsvis består minst 50% av pulveret av partikler innenfor det ønskede størrelsesområde. For eksempel består minst 60%, fortrinnsvis minst 70%, mer foretrukket minst 80% og mest foretrukket minst 90% av pulveret enten av partikler innenfor det ønskede størrelsesområde eller av agglomerater av nevnte partikler.
Farmasøytiske preparater som inneholder pulvrene ifølge foreliggende oppfinnelse innbefatter også andre farmasøytisk akseptable additiver slik som farmasøytisk akseptable hjelpemidler, fortynningsmidler og bærere. Disse tilsettes til proliposom-preparatet etter eventuell mikronisering, eller før eventuell mikronisering forutsatt at oppløsningsmidlet har blitt fullstendig fjernet. En foretrukket bærer er krystallinsk laktosemonohydrat. Andre egnede bærere inkluderer glukose, fruktose, galaktose, trehalose, sukrose, maltose, raffinose, maltitol, melezitose, stakyose, laktitol, palatinitt, stivelse, xylitol, mannitol, myoinositol og lignende, og hydrater derav, og aminosyrer, for eksempel alanin og betain.
Mengden av additiver som befinner seg i formuleringen kan variere over et meget bredt område. Under visse forhold kan det være nødvendig med lite eller intet additiv, mens det for eksempel ofte er foretrukket å fortynne et pulver med additiv, for å forbedre pulveregenskapene for bruk i en inhalator. I sistnevnte tilfelle kan for eksempel 50%, for eksempel minst 70% eller minst 80% av formuleringen suppleres med additiver, idet resten er proliposompulveret. Prosentandelen av additiver kan også være avhengig av virkningsgraden til den biologisk aktive forbindelsen og den optimale mengden av pulver for inhalering.
Når et additiv, for eksempel en bærer, er til stede, så kan hele preparatet være i form av partikler av en størrelse som er innenfor det respirerbare parukkelstørrelsesområde. Bæreren kan alternativt omfatte grovere partikler, av for eksempel massemidlere diameter som er større enn 20 um, eller den kan omfatte agglomerater av mindre partikler, hvor agglomeratene har en massemidlere diameter på for eksempel over 20 um, slik at det i hvert tilfelle dannes en ordnet blanding av proliposom og bærer.
Et annet formål med foreliggende oppfinnelse er å tilveiebringe en fremgangsmåte for fremstilling av foreliggende proliposompulver, dvs. en fremgangsmåte som gir proliposompulveret i en enkelt fase.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer følgelig også en fremgangsmåte for fremstilling av et farmasøytisk preparat som angitt over, omfattende oppløsning av et lipid eller blanding av lipider og en lipofil biologisk aktiv komponent i et oppløsningsmiddel, hvor lipidet eller blandingen av lipider har en faseovergangstemperatur under 37°C; oppnåelse av en krystallinsk oppløsningsmiddelmatrise og en enkelt lipidfase i dens glassaktige tilstand ved frysing av oppløsningen, hvor frysingen utføres ved en temperatur under lipidfasens faseovergangstemperatur; og inndampning av det frossede oppløsningsmidlet ved en temperatur under lipidfasens faseovergangstemperatur; og under fremgangsmåten tilsetning av en krystallinsk og hydrofil farmasøytisk akseptabel bærer til den proliposome sammensetningen etter en hvilken som helst mikronisering eller før en hvilken som helst mikronisering forutsatt at alle løsningsmidler er fullstendig fjernet.
Frysing av oppløsningen og oppløsningsmiddelfordampning kan bevirkes ved hjelp av konvensjonelle metoder, for eksempel i en konvensjonell frysetørker. Oppløsningen av lipider og biologisk aktiv komponent kan for eksempel helles på hyllene i en frysetørker og temperaturen senkes for å fryse oppløsningen. Oppløsningsmiddelfordampning kan deretter oppnås for eksempel ved å senke trykket i frysetørkerkammeret; det resulterende pulveret kan skrapes fra hyllene i kammeret og eventuelt føres gjennom en sikt.
Det frysetørkede pulveret kan om nødvendig underkastes ytterligere prosessering for å oppnå partikler innenfor det respirerbare partikkelstørrelsesområde; for eksempel kan det frysetørkede pulveret mikroniseres for oppnåelse av respirerbare partikler, for eksempel ved bruk av en luftstrålemølle.
Frysingen av oppløsningen av biologisk aktiv komponent og lipider utføres på en måte som gir en enkelt lipidfase i den frosne oppløsningsmiddelmatrisen. Fremstillingen av en enkelt lipidfase reguleres av sluttemperaturen og oppløsningens frysehastighet; den optimale hastigheten for frysing av enhver spesiell oppløsning vil være et eller annet sted mellom den tid som er nødvendig for krystallisering av det aktuelle oppløsningsmidlet og den tid som er nødvendig for krystallisering av lipidene og den aktive komponenten og kan bestemmes av en fagmann på området, ganske enkelt ved prøving og feiling. Den optimale sluttemperaturen bør være 10-20°C under lipidfasens glassovergangs-temperatur. For eksempel kan en røntgenpulvermetode anvendes for å overvåke krystallinitet og et differensial-scanning kalorimeter kan anvendes for å overvåke graden av inkorporering av biologisk aktiv komponent i liposomene etter hydratisering.
Oppløsningsmidlet må ha evne til å oppløse lipidene og den biologisk aktive komponenten fullstendig fordi det er vesentlig at alle komponentene er i oppløsning før frysing for å unngå utfelling eller faseseparering hvilket vil gi opphav til et pulver med mer enn én fase. I tillegg bør oppløsningsmidlet være toksikologisk akseptabelt, ha et passende frysepunkt og fortrinnsvis et høyt damptrykk. Oppløsningsmidlet kan for eksempel være et organisk oppløsningsmiddel, for eksempel en alkohol, eller en blanding av vandige og organiske oppløsningsmidler. Det foretrukne oppløsningsmidlet for bruk i foreliggende oppfinnelse er tertiær butanol.
Pulveret kan eventuelt agglomereres til små sfærer for å regulere pulverets kohesive evne. Sfærene bør fortrinnsvis ikke være større enn 1 mm i diameter; sfærer større enn dette kan fjernes for eksempel ved sikting. Eventuelle agglomerater bør være sprø slik at de lett kan deagglomereres for eksempel i en pulverinhalator.
Proliposompulveret (det farmasøytiske preparatet) ifølge foreliggende oppfinnelse er nyttig for lokal eller systemisk behandling av sykdommer og kan administreres via de øvre og nedre luftveiene, inkludert den nasale veien. Som sådan tilveiebringer foreliggende oppfinnelse også nevnte preparat for bruk i terapi; og anvendelsen av proliposompulverpreparatet i fremstillingen av et legemiddel for behandling av sykdommer via luftveiene.
Foreliggende proliposompulverpreparat kan for eksempel anvendes til fremstilling av et legemiddel for behandling av inflammatoriske sykdommer i luftveiene, for eksempel astma, rhinitt, alveolitt, bronkiolitt og bronkitt.
Administrasjon til luftveiene kan bevirkes for eksempel ved anvendelse av en tørrpulverinhalator eller en trykksatt aerosolinhalator.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer en tørrpulver-inhalatoranordning som inneholder det ovennevnte farmasøytiske preparat.
Egnede tørrpulveirnhalatorer inkluderer doseinhalatorer, for eksempel enkeltdose-inhalatoren kjent ved varemerket Monohaler<®> og flerdoseinhalatorer, for eksempel en pustaktivert flerdose-tønpulverinhalator slik som inhalatoren kjent ved varemerket Turbuhaler<®>.
Mens foreliggende proliposompulverpreparat er spesielt tilpasset for administrasjon ved inhalering, så kan det også innbefattes i formuleringer tilpasset for andre former for avlevering. For eksempel kan orale, topiske og injiserbare formuleringer fremstilles, for bruk i behandlingen av for eksempel inflammatoriske leddsykdommer, for eksempel artritt, hudsykdommer og intestinale tarmsykdommer.
Følgende eksempler skal illustrere, men ikke begrense, oppfinnelsens omfang.
Eksempel 1
Rofleponidpalmitat (10 deler), DPPC (63 deler), DMPC (24 deler) og NaDPPG (3 deler) ble oppløst i tertiær butanol (1300 deler) ved 80°C. Oppløsningen ble helt på hyllene i en frysetørker avkjølt til -35°C. Oppløsningen nådde denne temperaturen etter ca. 30 minutter; trykket i frysetørkeren ble deretter redusert for å indusere sublimering av oppløsningsmidlet. Mens sublimeringshastigheten kunne justeres ved å minske trykket og øke temperaturen, fikk temperaturen gjennom hele prosessen ikke anledning til å overskride -10°C. Frysetørking ble fortsatt inntil alt oppløsningsmiddel hadde blitt fjernet. Det resulterende pulveret ble skrapet fra hyllene i frysetørkeren og ført gjennom en sikt.
Dette pulveret ble mikronisert i en luftstrålemølle til en pulverpartikkelstørrelse på mindre enn 5 um. Det mikroniserte pulveret ble blandet med laktosemonohydrat (20 deler pulver : 80 deler laktosemonohydrat) ved en sikteprosess og blandingen ble ytterligere homogenisert ved mikronisering ved lavt trykk i en strålemølle.
Pulverblandingen ble agglomerert til sfærer som ikke var større enn 1 mm under anvendelse av standard teknikker. Store sfærer ble fjernet ved sikting. Det agglomererte pulveret ble fylt i en Turbuhaler<®> tørrpulver-inhalator.
Eksempel 2
Fremgangsmåten i Eksempel 1 ble gjentatt med frysetider på 6 timer, 17 timer og 24 timer.
Sammenligningseksempel
Lipidene og den aktive komponenten i Eksempel 1 blandes ganske enkelt sammen. Det resulterende pulveret er et flerfasesystem omfattende separate partikler av den aktive komponenten og lipidene.
Eksempel 3
Fremgangsmåten i Eksempel 1 gjentas ved anvendelse av følgende lipidblandinger som har en faseovergangstemperatur under 37°C:
DPSM/DPSM
e-lecitin/kolesterol
s-lecitin/kolesterol
Eksempel 4
Fremgangsmåten i Eksempel 1 gjentas med følgende aktive komponenter: rofleponid-21 -myristat
rofleponid-21 -laurat
rofleponid-21 -kaprat
rofleponid-21 -kaprylat
rofleponid-21 -stearat
Pulveranalyse
Røntgen-pulverdiffraksjon utført på pulverblandingen i Eksemplene 1 og 2 viste at ingen krystallinsk tilstand var til stede i pulveret. Pulveret i sammenligningseksemplet inneholdt den aktive komponenten i krystallinsk tilstand.
Inkorporering av aktiv komponent i liposomene
Proliposompulvrene i Eksemplene 1 og 2 ble hydratisert og graden av inkorporering av den aktive komponenten ble målt ved anvendelse av differensial-scanning kalorimetri-metoder. DSC viste at den aktive komponenten var fullstendig inkorporert i liposomene. DSC utført på pulveret i sammenligningseksemplet viste vesentlig ingen inkorporering av den aktive komponenten i liposomet.
Esterhydrolyse
Graden av hydrolyse av proliposompulveret i Eksempel 1 og sammenligningseksemplet til det aktive prinsipp ble undersøkt. Proliposompulvrene i Eksemplene 1 og 2 og sammenligningseksemplet (50 um av steroidesteren i hvert tilfelle) ble hydratisert med vann og oppvarmet til 50°C i 15 minutter. Deretter ble prøvene inkubert ved 37°C i nærvær av porcin-pankreaslipase (2 mg/ml) i en buffer (1 mM EDTA, 80 mM KO, 10 mM HEPES, pH 7,4) og periodisk sonikert i varierende tidslengder på opptil 120 minutter. Prøvene ble analysert ved HPLC-metoder for å bestemme hvor mye av esteren som hadde blitt hydrolysert til det aktive prinsippet.
94% av proliposompulveret i Eksempel 1 ble hydrolysert til det aktive prinsipp, sammenlignet med bare 2% av pulveret i sammenligningseksemplet.
Farmakologiske studier
Anti-ødemeffektivitet ble bestemt ved anvendelse av Sephadex-modellen på rotter som beskrevet av L. Kailstrom et al. i Agents and Actions 17(3/4) 355 (1985).
Prøver av pulvrene i Eksempel 1 og sammenligningseksemplet ble suspendert i kald saltoppløsning og gitt ved intratrakeal injeksjon til venstre lunge hos Sprague-Dawley rotter. Etter en time ble det fremkalt en inflammasjonsprosess ved intratrakeal instillasjon av Sephadex-kuler (5 mg/kg) til både venstre og høyre lunger. Det resulterende interstitielle ødem ble kvantifiserte etter 20 timer ved bestemmelse av vekten av høyre og venstre lunger. Minskingen i lungevekt ble tatt for å være betegnende for den farmakologiske effekten til pulvrene. Lungevekten til rottene som var behandlet med proliposompulveret i Eksempel 1 hadde minsket 40 ganger mer enn lungevekten til rottene behandlet med pulveret i sammenligningseksemplet; dvs. at effektiviteten til proliposompulveret ifølge foreliggende oppfinnelse var 40 ganger større enn effektiviteten til pulveret i sammenligningseksemplet.
Inhaleringssrudier
Beagle-hunder ble bedøvet, inturbert og eksponert for en pulveraerosol av formuleringen i Eksempel 1 eller i sammenligningseksemplet. Aerosolen ble utviklet fra en pulvertablett ved anvendelse av et Wright Dust Feed apparat operert ved 1800 omdr./min. Aerosolkonsentrasjon (Casella 950 AMS), respirasjonsvolum, inspiratorisk respirasjonsvolum og pustefrekvens ble registrert under inhalering. Den inhalerte måldosen var 25 ug rofleponidpalmitat/kg legemsvekt. Plasmaprøver ble tatt regelmessig etter inhalering. Biotilgjengelighet ble beregnet ved sammenligning med plasmakonsentrasjoner av rofleponid etter intravenøs administrasjon. Biotilgjengeligheten av rofleponid etter administrasjon av pulveret ifølge Eksempel 1 var nær 100%, mens biotilgjengeligheten av rofleponid etter administrasjon av pulveret i sammenligningseksemplet ikke var målbar.
Claims (41)
1.
Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det innbefatter a) et proliposompulver, hvor pulveret i en enkelt fase omfatter adskilte partikler av en biologisk aktiv komponent sammen med et lipid eller blanding av lipider som har en faseovergangstemperatur under 37°C; og b) en krystallinsk og hydrofil farmasøytisk akseptabel bærer; der det farmasøytiske preparatet kan oppnås ved tilsetning av den krystallinske og hydrofile farmasøytisk akseptable bæreren til proliposomsammensetningen etter en hvilken som helst mikronisering eller før en hvilken som helst mikronisering forutsatt at alle løsningsmidler er fullstendig fjernet.
2.
Farmasøytisk preparat ifølge krav 1, karakterisert ved at pulveret omfatter ett eller flere lipider valgt fra naturlige og syntetiske fosfoglycerolipider, sfingolipider og digalaktosylglycerlipider.
3.
Farmasøytisk preparat ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at pulveret omfatter en blanding av lipider valgt fra blandingene SM/PC, SM/kolesterol, ePC/kolesterol, sPC/kolesterol, PC/PS/kolesterol, DMPC/DPPC, DMPC/DPPC/CH, DMPC/CH, DPPC/DOPC, DPPC/DOPC/CH, DLPC/DPPC, DLPC/DPPC/CH, DLPC/DMPC, DLPC/DMPC/CH, DOPC/DSPC.
4.
Farmasøytisk preparat ifølge hvilket som helst av kravene 1-3, karakterisert ved at pulveret omfatter DPPC, DMPC, eller en blanding av DPPC og DMPC.
5.
Farmasøytisk preparat ifølge krav 4, karakterisert ved at blandingen omfatter minst 10% DMPC.
6.
Farmasøytisk preparat ifølge hvilket som helst av kravene 1-5, karakterisert ved at pulveret ytterligere innbefatter et ladet lipid.
7.
Farmasøytisk preparat ifølge krav 6, karakterisert ved at det ladede lipidet er valgt fra DMPG, DPPG, DMPA og SA.
8.
Farmasøytisk preparat ifølge hvilket som helst av de foregående krav, karakterisert ved at den aktive komponenten er valgt fra inflammatoriske legemidler, bronkorelakserende legemidler, antihistaminer, cyklooksygenaseinhibitorer, leukotrienantagonister, PLA2-inhibitorer, PAF-antagonister og astmaprofylaktika.
9.
Farmasøytisk preparat ifølge hvilket som helst av de foregående krav, karakterisert ved at den aktive komponenten omfatter et glukokortikosteroid.
10.
Farmasøytisk preparat ifølge hvilket som helst av de foregående krav, karakterisert ved at den aktive komponenten omfatter en fl-2 agonist.
11.
Farmasøytisk preparat ifølge hvilket som helst av de foregående krav, karakterisert ved at den aktive komponenten omfatter et steroid som er forestret i 21-stillingen med en fettsyre med minst 8 karbonatomer.
12.
Farmasøytisk preparat ifølge hvilket som helst av de foregående krav, karakterisert ved at den aktive komponenten omfatter et steroid som er forestret i 21-stillingen med en fettsyre med minst 10 karbonatomer.
13.
Farmasøytisk preparat ifølge hvilket som helst av de foregående krav, karakterisert ved at den aktive komponenten omfatter en steroid som forestret i 21-stillingen med en fettsyre med minst 12 karbonatomer.
14.
Farmasøytisk preparat ifølge hvilket som helst av de foregående krav, karakterisert ved at den aktive komponenten omfatter et steroid-21-palmitat.
15.
Farmasøytisk preparat ifølge hvilket som helst av de foregående krav, karakterisert ved at den aktive komponenten omfatter rofleponidpalmitat.
16.
Farmasøytisk preparat ifølge hvilket som helst av de foregående krav, karakterisert ved at minst 50% av pulveret omfatter partikler som har en diameter mindre enn 10 nm.
17.
Farmasøytisk preparat ifølge hvilket som helst av de foregående krav, karakterisert ved at minst 60% av pulveret omfatter partikler som har en diameter mindre enn 10 um.
18.
Farmasøytisk preparat ifølge hvilket som helst av de foregående krav, karakterisert ved at minst 70% av pulveret omfatter partikler som har en diameter mindre enn 10 um.
19.
Farmasøytisk preparat ifølge hvilket som helst av de foregående krav, karakterisert ved at minst 80% av pulveret omfatter partikler som har en diameter mindre enn 10 um.
20.
Farmasøytisk preparat ifølge hvilket som helst av de foregående krav, karakterisert ved at minst 90% av pulveret omfatter partikler som har en diameter mindre enn 10 um.
21.
Farmasøytisk preparat ifølge hvilket som helst av kravene 16-20, karakterisert ved at partiklene har en diameter i området 0,01-10 pm.
22.
Farmasøytisk preparat ifølge hvilket som helst av kravene 16-20, karakterisert ved at partiklene har en diameter i området 0,1-6 pm.
23.
Farmasøytisk preparat ifølge hvilket som helst av kravene 16-20, karakterisert ved at partiklene har en diameter i området 0,1-5 p-m.
24.
Farmasøytisk preparat ifølge hvilket som helst av de foregående krav, karakterisert ved at det omfatter agglomererte partikler.
25.
Farmasøytisk preparat ifølge hvilket som helst av de foregående krav, karakterisert ved at bæreren er et krystallinsk laktosemonohydrat.
26.
Farmasøytisk preparat ifølge hvilket som helst av kravene 1-24, karakterisert ved at bæreren er valgt fra glukose, fruktose, galaktose, trehalose, sukrose, maltose, raffinose, maltitol, melezitose, stakyose, laktitol, palatinat, stivelse, xylitol, mannitol, myoinositol og hydrater derav, og aminosyrer.
27.
Farmasøytisk preparat ifølge hvilket som helst av de foregående krav, karakterisert ved at bæreren omfatter partikler av massemidlere diameter større enn 20 pm.
28.
Farmasøytisk preparat ifølge hvilket som helst av kravene 1-26, karakterisert ved at bæreren omfatter partikler av massemidlere diameter mindre enn 10 pm.
29.
Fremgangsmåte for fremstilling av et farmasøytisk preparat som definert i hvilket som helst av kravene 1-28, karakterisert ved oppløsning av et lipid eller blanding av lipider og en lipofil biologisk aktiv komponent i et oppløs-ningsmiddel, hvor lipidet eller blandingen av lipider har en faseovergangstemperatur under 37°C; oppnåelse av en krystallinsk oppløsningsmiddelmatrise og en enkelt lipidfase i dens glassaktige tilstand ved frysing av oppløsningen, hvor frysingen utføres ved en temperatur under lipidfasens faseovergangstemperatur; og inndampning av det frossede oppløsningsmidlet ved en temperatur under lipidfasens faseovergangs-temperatur; og under fremgangsmåten tilsetning av en krystallinsk og hydrofil farma-søytisk akseptabel bærer til den proliposome sammensetningen etter en hvilken som helst mikronisering eller før en hvilken som helst mikronisering forutsatt at alle løsningsmidler er fullstendig fjernet.
30.
Fremgangsmåte ifølge krav 29, karakterisert ved at den ytterligere omfatter trinnet med mikronisering av det frysetørkede pulveret for oppnåelse av partikler innenfor det respirerbare partikkelstørrelsesområde.
31.
Fremgangsmåte ifølge krav 29 eller 30, karakterisert v e d at frysing og oppløsningsmiddelfordampning bevirkes i en frysetørker.
32.
Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av kravene 29-31, karakterisert ved at oppløsningsmidlet omfatter et organisk oppløsningsmiddel.
33.
Fremgangsmåte ifølge krav 32, karakterisert ved at oppløsningsmidlet omfatter en alkohol.
34.
Fremgangsmåte ifølge krav 33, karakterisert ved at oppløsningsmidlet omfatter tertiær butanol.
35.
Fremgangsmåte for fremstilling av et farmasøytisk preparat som definert i hvilket som helst av kravene 29-34, karakterisert ved at den i tillegg trinnet med mikronisering av blandingen av pulver og bærer for oppnåelse av partikler innenfor det respirerbare partikkelstørrelsesområde.
36.
Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av kravene 29-35, karakterisert ved at den ytterligere omfatter trinnet med agglomerering av partiklene til sfærer av en diameter på 1 mm eller mindre.
37.
Farmasøytisk preparat ifølge hvilket som helst av kravene 1-28, karakterisert ved at det er beregnet for bruk i terapi.
38.
Anvendelse av et farmasøytisk preparat ifølge hvilket som helst av kravene 1-28 i fremstillingen av et legemiddel for behandling av sykdommer via luftveiene.
39.
Tørrpulver-inhalatoranordning, karakterisert ved at den inneholder et farmasøytisk preparat som definert i hvilket som helst av kravene 1-28.
40.
Tørrpulver-inhalatoranordning ifølge krav 39, karakterisert ved at inhalatoren er en enkeltdose-inhalator.
41.
Tørrpulver-inhalatoranordning ifølge krav 39, karakterisert ved at inhalatoren er en flerdose-inhalator.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
SE9404466A SE9404466D0 (sv) | 1994-12-22 | 1994-12-22 | Process for the preparation of powders for inhalation |
SE9502369A SE9502369D0 (sv) | 1995-06-30 | 1995-06-30 | Process for the preparation of compositions for inhalation |
PCT/SE1995/001560 WO1996019199A1 (en) | 1994-12-22 | 1995-12-20 | Proliposome powders for inhalation |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO972847L NO972847L (no) | 1997-06-19 |
NO972847D0 NO972847D0 (no) | 1997-06-19 |
NO320434B1 true NO320434B1 (no) | 2005-12-05 |
Family
ID=26662194
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO19972847A NO320434B1 (no) | 1994-12-22 | 1997-06-19 | Farmasoytiske preparater som innbefatter proliposompulvere for inhalering |
Country Status (32)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6045828A (no) |
EP (1) | EP0800383B1 (no) |
JP (1) | JPH10510830A (no) |
KR (1) | KR100432461B1 (no) |
CN (1) | CN1087932C (no) |
AR (1) | AR002009A1 (no) |
AT (1) | ATE240095T1 (no) |
AU (1) | AU693632B2 (no) |
BR (1) | BR9510512A (no) |
CA (1) | CA2208517A1 (no) |
CZ (1) | CZ286469B6 (no) |
DE (1) | DE69530792T2 (no) |
DK (1) | DK0800383T3 (no) |
EE (1) | EE03592B1 (no) |
EG (1) | EG23683A (no) |
ES (1) | ES2194931T3 (no) |
FI (1) | FI972653A (no) |
HU (1) | HUT77628A (no) |
IL (1) | IL116454A (no) |
IS (1) | IS1978B (no) |
MY (1) | MY114114A (no) |
NO (1) | NO320434B1 (no) |
NZ (1) | NZ298180A (no) |
PL (1) | PL184393B1 (no) |
PT (1) | PT800383E (no) |
RU (1) | RU2162689C2 (no) |
SA (1) | SA95160463B1 (no) |
SK (1) | SK284918B6 (no) |
TR (1) | TR199501633A1 (no) |
TW (1) | TW508248B (no) |
UA (1) | UA43886C2 (no) |
WO (1) | WO1996019199A1 (no) |
Families Citing this family (102)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AR002009A1 (es) * | 1994-12-22 | 1998-01-07 | Astra Ab | Composicion farmaceutica, procedimiento para la manufactura de un polvo de proliposoma como el utilizado en dicha composicion, procedimiento para lamanufactura de dicha composicion, uso de dicha composicion farmaceutica en la manufactura de un medicamento y dispositivo inhalador de polvo seco. |
US20020052310A1 (en) * | 1997-09-15 | 2002-05-02 | Massachusetts Institute Of Technology The Penn State Research Foundation | Particles for inhalation having sustained release properties |
TW497974B (en) * | 1996-07-03 | 2002-08-11 | Res Dev Foundation | High dose liposomal aerosol formulations |
WO1998011877A1 (en) * | 1996-09-18 | 1998-03-26 | Dragoco, Inc. | Liposome encapsulated active agent dry powder composition |
US20030203036A1 (en) * | 2000-03-17 | 2003-10-30 | Gordon Marc S. | Systems and processes for spray drying hydrophobic drugs with hydrophilic excipients |
HUP0003207A3 (en) * | 1997-06-27 | 2001-03-28 | Astra Ab | Proliposome powders for inhalation stabilised by tocopherol, pharmaceutical compositions containing the same and the use of them |
EE9900594A (et) * | 1997-06-27 | 2000-08-15 | Astra Aktiebolag | Uued astmavastased ravimkoostised |
US7052678B2 (en) * | 1997-09-15 | 2006-05-30 | Massachusetts Institute Of Technology | Particles for inhalation having sustained release properties |
US6090407A (en) | 1997-09-23 | 2000-07-18 | Research Development Foundation | Small particle liposome aerosols for delivery of anti-cancer drugs |
US7348025B2 (en) | 1997-09-23 | 2008-03-25 | Research Development Foundation | Small particle liposome aerosols for delivery of anticancer drugs |
US20020017295A1 (en) * | 2000-07-07 | 2002-02-14 | Weers Jeffry G. | Phospholipid-based powders for inhalation |
US20060165606A1 (en) | 1997-09-29 | 2006-07-27 | Nektar Therapeutics | Pulmonary delivery particles comprising water insoluble or crystalline active agents |
SE9704833D0 (sv) * | 1997-12-22 | 1997-12-22 | Astra Ab | New formulation |
US6956021B1 (en) * | 1998-08-25 | 2005-10-18 | Advanced Inhalation Research, Inc. | Stable spray-dried protein formulations |
EP1839648A3 (en) * | 1998-11-12 | 2007-11-21 | Transave, Inc. | An inhalation system |
NZ511568A (en) * | 1998-11-12 | 2003-08-29 | Frank G | An inhalation system using lipids for the delivery of bioactive compounds |
WO2000030654A1 (en) * | 1998-11-26 | 2000-06-02 | Britannia Pharmaceuticals Limited | Anti-asthmatic combinations comprising surface active phospholipids |
GB9912639D0 (en) | 1999-05-28 | 1999-07-28 | Britannia Pharmaceuticals Ltd | Improvements in and relating to treatment of respiratory conditions |
HUP0200185A3 (en) * | 1999-03-05 | 2006-07-28 | Chiesi Farma Spa | Improved powdery pharmaceutical compositions for inhalation |
EP1043016B1 (en) * | 1999-03-30 | 2014-08-20 | Sodic Sa | A plant extract based on glycerides,phospholipids and phytosphingolipids, a method for the preparation of this extract and a cosmetic composition containing the same |
ES2261195T3 (es) * | 1999-04-05 | 2006-11-16 | Mannkind Corporation | Metodo de formacion de particulas finas. |
US7300667B1 (en) | 1999-05-27 | 2007-11-27 | Euro-Celtique, S.A. | Preparations for the application of anti-inflammatory, especially antiseptic agents and/or agents promoting the healing of wounds, to the lower respiratory tract |
EP1180017B8 (en) | 1999-05-27 | 2010-05-19 | Euro-Celtique S.A. | Preparations with povidon iodine for wound treatment |
US9006175B2 (en) | 1999-06-29 | 2015-04-14 | Mannkind Corporation | Potentiation of glucose elimination |
US20010036481A1 (en) * | 1999-08-25 | 2001-11-01 | Advanced Inhalation Research, Inc. | Modulation of release from dry powder formulations |
WO2001013891A2 (en) * | 1999-08-25 | 2001-03-01 | Advanced Inhalation Research, Inc. | Modulation of release from dry powder formulations |
US6749835B1 (en) | 1999-08-25 | 2004-06-15 | Advanced Inhalation Research, Inc. | Formulation for spray-drying large porous particles |
US7678364B2 (en) | 1999-08-25 | 2010-03-16 | Alkermes, Inc. | Particles for inhalation having sustained release properties |
US6156294A (en) | 1999-11-28 | 2000-12-05 | Scientific Development And Research, Inc. | Composition and method for treatment of otitis media |
GB9928311D0 (en) * | 1999-11-30 | 2000-01-26 | Novartis Ag | Organic compounds |
DE10012151A1 (de) * | 2000-03-13 | 2001-09-27 | Gsf Forschungszentrum Umwelt | Mittel zur Behandlung von Erkrankungen des Tracheo-Brochialtraktes, insbesondere der COPD |
GB0008660D0 (en) * | 2000-04-07 | 2000-05-31 | Arakis Ltd | The treatment of respiratory diseases |
US7871598B1 (en) | 2000-05-10 | 2011-01-18 | Novartis Ag | Stable metal ion-lipid powdered pharmaceutical compositions for drug delivery and methods of use |
US6750210B2 (en) | 2000-08-05 | 2004-06-15 | Smithkline Beecham Corporation | Formulation containing novel anti-inflammatory androstane derivative |
GB0019172D0 (en) | 2000-08-05 | 2000-09-27 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
US6858593B2 (en) | 2000-08-05 | 2005-02-22 | Smithkline Beecham Corporation | Anti-inflammatory androstane derivative compositions |
US6777399B2 (en) | 2000-08-05 | 2004-08-17 | Smithkline Beecham Corporation | Anti-inflammatory androstane derivative compositions |
US6787532B2 (en) | 2000-08-05 | 2004-09-07 | Smithkline Beecham Corporation | Formulation containing anti-inflammatory androstane derivatives |
US6759398B2 (en) | 2000-08-05 | 2004-07-06 | Smithkline Beecham Corporation | Anti-inflammatory androstane derivative |
US6858596B2 (en) | 2000-08-05 | 2005-02-22 | Smithkline Beecham Corporation | Formulation containing anti-inflammatory androstane derivative |
US6777400B2 (en) | 2000-08-05 | 2004-08-17 | Smithkline Beecham Corporation | Anti-inflammatory androstane derivative compositions |
PT1920763E (pt) * | 2000-11-30 | 2014-06-25 | Vectura Ltd | Composições farmacêuticas para inalação |
US20020141946A1 (en) * | 2000-12-29 | 2002-10-03 | Advanced Inhalation Research, Inc. | Particles for inhalation having rapid release properties |
UA77656C2 (en) | 2001-04-07 | 2007-01-15 | Glaxo Group Ltd | S-fluoromethyl ester of 6-alpha, 9-alpha-difluoro-17-alpha-[(2-furanylcarbonyl)oxy]-11-beta-hydroxy-16- alpha-methyl-3-oxoandrosta-1,4-dien-17-beta-carbothioacid as anti-inflammatory agent |
CA2465675C (en) * | 2001-11-20 | 2008-06-10 | Advanced Inhalation Research, Inc. | Improved particulate compositions for pulmonary delivery |
PT1458360E (pt) | 2001-12-19 | 2011-07-13 | Novartis Ag | Derivados de indole como agonistas do recetor s1p1 |
NZ534142A (en) * | 2002-01-21 | 2007-08-31 | Vasogen Ireland Ltd | Pharmaceutically acceptable phosphate-glycerol carrying bodies comprising phospatidylglycerol and/or phosphatidylcholine and/or phosphatidylglycerol |
JP2005525375A (ja) * | 2002-03-05 | 2005-08-25 | トランセイブ, インク. | 生物活性物質をリポソーム又は脂質複合体内に封入する方法 |
ES2300568T3 (es) | 2002-03-20 | 2008-06-16 | Mannkind Corporation | Aparato de inhalacion. |
GB2389530B (en) | 2002-06-14 | 2007-01-10 | Cipla Ltd | Pharmaceutical compositions |
US7718189B2 (en) * | 2002-10-29 | 2010-05-18 | Transave, Inc. | Sustained release of antiinfectives |
WO2004110346A2 (en) * | 2002-10-29 | 2004-12-23 | Transave, Inc. | Sustained release of antiinfectives |
US7879351B2 (en) * | 2002-10-29 | 2011-02-01 | Transave, Inc. | High delivery rates for lipid based drug formulations, and methods of treatment thereof |
CN1208052C (zh) | 2003-03-20 | 2005-06-29 | 上海家化联合股份有限公司 | 一种辅酶q10前体脂质体及其制备方法 |
AU2004231342A1 (en) * | 2003-04-14 | 2004-11-04 | Vectura Ltd | Dry power inhaler devices and dry power formulations for enhancing dosing efficiency |
US20060147389A1 (en) * | 2004-04-14 | 2006-07-06 | Vectura Ltd. | Devices and pharmaceutical compositions for enhancing dosing efficiency |
US20040204439A1 (en) * | 2003-04-14 | 2004-10-14 | Staniforth John Nicholas | Composition, device, and method for treating sexual dysfunction via inhalation |
CN100427064C (zh) * | 2003-04-16 | 2008-10-22 | 沈阳药科大学 | 一种制备脂质体的新方法 |
WO2005020963A1 (en) | 2003-09-02 | 2005-03-10 | Ivax Corporation | Process for preparing a medicament |
US20050214224A1 (en) * | 2003-11-04 | 2005-09-29 | Nektar Therapeutics | Lipid formulations for spontaneous drug encapsulation |
MX2007001903A (es) | 2004-08-20 | 2007-08-02 | Mannkind Corp | Catalisis de sintesis de dicetopiperazina. |
DK1791542T3 (en) | 2004-08-23 | 2015-06-15 | Mannkind Corp | Diketopiperazinsalte for pharmaceutical delivery |
GB0425758D0 (en) | 2004-11-23 | 2004-12-22 | Vectura Ltd | Preparation of pharmaceutical compositions |
CA2621806C (en) | 2005-09-14 | 2016-08-02 | Mannkind Corporation | Method of drug formulation based on increasing the affinity of crystalline microparticle surfaces for active agents |
PT1962805T (pt) | 2005-12-08 | 2016-10-05 | Insmed Inc | Composições de anti-infeciosos baseadas em lípidos para tratamento de infeções pulmonares |
CN101389348A (zh) | 2006-02-22 | 2009-03-18 | 曼金德公司 | 用于改善包含二酮哌嗪和活性剂的微粒的药物性质的方法 |
CN1895223B (zh) * | 2006-04-05 | 2012-06-27 | 沈阳药科大学 | 一种新的脂质体制备方法 |
US9814672B2 (en) * | 2007-03-09 | 2017-11-14 | Susan T. Laing | Echogenic vehicle for clinical delivery of plasminogen activator and other fibrin-binding therapeutics to thrombi |
AU2008227852B2 (en) * | 2007-03-19 | 2011-02-24 | Fresenius Kabi Oncology Ltd. | Proliposomal and liposomal compositions |
WO2008137717A1 (en) * | 2007-05-04 | 2008-11-13 | Transave, Inc. | Compositions of multicationic drugs for reducing interactions with polyanionic biomolecules and methods and uses thereof |
US9114081B2 (en) | 2007-05-07 | 2015-08-25 | Insmed Incorporated | Methods of treating pulmonary disorders with liposomal amikacin formulations |
US9333214B2 (en) | 2007-05-07 | 2016-05-10 | Insmed Incorporated | Method for treating pulmonary disorders with liposomal amikacin formulations |
US9119783B2 (en) | 2007-05-07 | 2015-09-01 | Insmed Incorporated | Method of treating pulmonary disorders with liposomal amikacin formulations |
US20090047336A1 (en) * | 2007-08-17 | 2009-02-19 | Hong Kong Baptist University | novel formulation of dehydrated lipid vesicles for controlled release of active pharmaceutical ingredient via inhalation |
EP3281663B8 (en) * | 2008-06-13 | 2022-09-21 | MannKind Corporation | Breath powered dry powder inhaler for drug delivery |
US8485180B2 (en) | 2008-06-13 | 2013-07-16 | Mannkind Corporation | Dry powder drug delivery system |
ES2421385T3 (es) | 2008-06-20 | 2013-09-02 | Mannkind Corp | Aparato interactivo y procedimiento para establecer el perfil, en tiempo real, de esfuerzos de inhalación |
TWI532497B (zh) | 2008-08-11 | 2016-05-11 | 曼凱公司 | 超快起作用胰島素之用途 |
US8314106B2 (en) | 2008-12-29 | 2012-11-20 | Mannkind Corporation | Substituted diketopiperazine analogs for use as drug delivery agents |
US11116721B2 (en) | 2009-02-26 | 2021-09-14 | Glaxo Group Limited | Pharmaceutical formulations comprising 4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-dichlorobenzyl)oxy]ethoxy}hexyl)amino]-1-hydroxyethyl}-2-(hydroxymethyl) phenol |
WO2010105094A1 (en) | 2009-03-11 | 2010-09-16 | Mannkind Corporation | Apparatus, system and method for measuring resistance of an inhaler |
ES2943333T3 (es) | 2009-06-12 | 2023-06-12 | Mannkind Corp | Micropartículas de dicetopiperazina con superficies específicas definidas |
EP2496295A1 (en) | 2009-11-03 | 2012-09-12 | MannKind Corporation | An apparatus and method for simulating inhalation efforts |
GB0921075D0 (en) | 2009-12-01 | 2010-01-13 | Glaxo Group Ltd | Novel combination of the therapeutic agents |
CA2801936C (en) | 2010-06-21 | 2021-06-01 | Mannkind Corporation | Dry powder drug delivery system and methods |
CN105667994B (zh) | 2011-04-01 | 2018-04-06 | 曼金德公司 | 用于药物药盒的泡罩包装 |
WO2012174472A1 (en) | 2011-06-17 | 2012-12-20 | Mannkind Corporation | High capacity diketopiperazine microparticles |
KR20140095483A (ko) | 2011-10-24 | 2014-08-01 | 맨카인드 코포레이션 | 통증을 치료하기 위한 방법 및 조성물 |
SI2852391T1 (sl) | 2012-05-21 | 2022-04-29 | Insmed Incorporated | Sistemi za obravnavo pljučnih infekcij |
CN104619369B (zh) | 2012-07-12 | 2018-01-30 | 曼金德公司 | 干粉药物输送系统和方法 |
US9622971B2 (en) | 2012-08-17 | 2017-04-18 | Smartek International Llc | Preparation of desiccated liposomes for use in compressible delivery systems |
WO2014066856A1 (en) | 2012-10-26 | 2014-05-01 | Mannkind Corporation | Inhalable influenza vaccine compositions and methods |
JP6529438B2 (ja) | 2012-11-29 | 2019-06-12 | インスメッド インコーポレイテッド | 安定化されたバンコマイシン処方物 |
US10421729B2 (en) | 2013-03-15 | 2019-09-24 | Mannkind Corporation | Microcrystalline diketopiperazine compositions and methods |
US9603799B2 (en) * | 2013-03-15 | 2017-03-28 | Htd Biosystems Inc. | Liposomal vaccine adjuvants and methods of making and using same |
CN114848614A (zh) | 2013-07-18 | 2022-08-05 | 曼金德公司 | 热稳定性干粉药物组合物和方法 |
CA2920488C (en) | 2013-08-05 | 2022-04-26 | Mannkind Corporation | Insufflation apparatus and methods |
US10307464B2 (en) | 2014-03-28 | 2019-06-04 | Mannkind Corporation | Use of ultrarapid acting insulin |
EP3466432B1 (en) | 2014-05-15 | 2020-07-08 | Insmed Incorporated | Methods for treating pulmonary non-tuberculous mycobacterial infections |
US10561806B2 (en) | 2014-10-02 | 2020-02-18 | Mannkind Corporation | Mouthpiece cover for an inhaler |
US11458106B2 (en) * | 2016-05-09 | 2022-10-04 | Astrazeneca Ab | Lipid nanoparticles comprising lipophilic anti-inflammatory agents and methods of use thereof |
WO2019191627A1 (en) | 2018-03-30 | 2019-10-03 | Insmed Incorporated | Methods for continuous manufacture of liposomal drug products |
Family Cites Families (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US514674A (en) * | 1894-02-13 | Ejector for breakdown guns | ||
DE2966795D1 (en) * | 1978-10-12 | 1984-04-19 | Bowater Scott Ltd | Holder and dispenser for stacked rolls |
GB2135647A (en) * | 1983-02-15 | 1984-09-05 | Squibb & Sons Inc | Method of preparing liposomes and products produced thereby |
US4744989A (en) * | 1984-02-08 | 1988-05-17 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Method of preparing liposomes and products produced thereby |
DE3585967D1 (de) * | 1984-03-08 | 1992-06-11 | Phares Pharma Holland | Liposombildende zusammensetzung. |
SE8601457D0 (sv) * | 1986-04-01 | 1986-04-01 | Draco Ab | Compositions of liposomes and b?712-receptor active substances for inhalation |
SE8603812D0 (sv) * | 1986-09-12 | 1986-09-12 | Draco Ab | Administration of liposomes to mammals |
US5096629A (en) * | 1988-08-29 | 1992-03-17 | 501 Nippon Fine Chemical Co., Ltd. | Method for preparing lipid powder for use in preparing liposomes and method for preparing liposomes |
CA2087902C (en) * | 1992-02-05 | 2006-10-17 | Narendra Raghunathji Desai | Liposome compositions of porphyrin photosensitizers |
CA2168656C (en) * | 1993-08-06 | 2007-09-18 | Yechezkel Barenholz | A method for preparation of vesicles loaded with biological structures, biopolymers and/or oligomers |
US5635206A (en) * | 1994-01-20 | 1997-06-03 | Hoffmann-La Roche Inc. | Process for liposomes or proliposomes |
AR002009A1 (es) * | 1994-12-22 | 1998-01-07 | Astra Ab | Composicion farmaceutica, procedimiento para la manufactura de un polvo de proliposoma como el utilizado en dicha composicion, procedimiento para lamanufactura de dicha composicion, uso de dicha composicion farmaceutica en la manufactura de un medicamento y dispositivo inhalador de polvo seco. |
-
1995
- 1995-12-18 AR ARP950100614A patent/AR002009A1/es unknown
- 1995-12-18 SA SA95160463A patent/SA95160463B1/ar unknown
- 1995-12-19 IL IL11645495A patent/IL116454A/en not_active IP Right Cessation
- 1995-12-19 TW TW084113555A patent/TW508248B/zh not_active IP Right Cessation
- 1995-12-20 CA CA002208517A patent/CA2208517A1/en not_active Abandoned
- 1995-12-20 DE DE69530792T patent/DE69530792T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-12-20 US US08/617,918 patent/US6045828A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-12-20 CN CN95196978A patent/CN1087932C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1995-12-20 AT AT95942357T patent/ATE240095T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-12-20 EP EP95942357A patent/EP0800383B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-12-20 NZ NZ298180A patent/NZ298180A/xx unknown
- 1995-12-20 JP JP8519738A patent/JPH10510830A/ja not_active Ceased
- 1995-12-20 KR KR1019970704253A patent/KR100432461B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1995-12-20 BR BR9510512A patent/BR9510512A/pt not_active IP Right Cessation
- 1995-12-20 AU AU43605/96A patent/AU693632B2/en not_active Ceased
- 1995-12-20 MY MYPI95003994A patent/MY114114A/en unknown
- 1995-12-20 UA UA97073873A patent/UA43886C2/uk unknown
- 1995-12-20 WO PCT/SE1995/001560 patent/WO1996019199A1/en active IP Right Grant
- 1995-12-20 RU RU97112399/14A patent/RU2162689C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1995-12-20 EE EE9700134A patent/EE03592B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-12-20 HU HU9800352A patent/HUT77628A/hu unknown
- 1995-12-20 ES ES95942357T patent/ES2194931T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-12-20 PT PT95942357T patent/PT800383E/pt unknown
- 1995-12-20 SK SK814-97A patent/SK284918B6/sk unknown
- 1995-12-20 DK DK95942357T patent/DK0800383T3/da active
- 1995-12-20 CZ CZ19971948A patent/CZ286469B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-12-20 PL PL95320825A patent/PL184393B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1995-12-21 EG EG106095A patent/EG23683A/xx active
- 1995-12-21 TR TR95/01633A patent/TR199501633A1/xx unknown
-
1997
- 1997-06-06 IS IS4500A patent/IS1978B/is unknown
- 1997-06-19 NO NO19972847A patent/NO320434B1/no unknown
- 1997-06-19 FI FI972653A patent/FI972653A/fi not_active Application Discontinuation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
AU693632B2 (en) | Proliposome powders for inhalation | |
CA1256798A (en) | System for administration of liposomes to mammals | |
US5270305A (en) | Medicaments | |
US5043165A (en) | Novel liposome composition for sustained release of steroidal drugs | |
CA2375914A1 (en) | Formulations comprising dehydrated particles of pharmaceutical agents and process for preparing the same | |
AU729100B2 (en) | Proliposome powders for inhalation stabilised by tocopherol | |
WALDREP et al. | Nebulized glucocorticoids in liposomes: aerosol characteristics and human dose estimates | |
WO1987005803A1 (en) | COMPOSITIONS OF LIPOSOMES AND beta2-RECEPTOR ACTIVE SUBSTANCES | |
MXPA97004406A (en) | Proliposomas powders for inhalac | |
MXPA99011675A (en) | Proliposome powders for inhalation stabilised by tocopherol | |
CZ466799A3 (cs) | Proliposomové prášky stabilizované tokoferolem pro inhalační účely | |
KR100294834B1 (ko) | 호흡기질환치료용제약조성물 | |
MXPA98004357A (en) | New combination |