TW496744B - Semi-solid pharmaceutical composition process to produce the same - Google Patents

Description

496744 經 濟 部 中 丨央 標 準 員 工 消 f 合 作 社 印 製 A7 B7 五、發明説明（1 )' 發明背長 發明範疇 本發明有關一種半固體藥學製劑及彼之製法，尤其是 一種含有蛋白質生物活性物質之安定半固體藥學製劑及彼 之製法。 先前技藝描述 目前爲止，含化學品充作有效組份之半固體藥學製劑 (諸如軟膏或栓劑）之製法皆係簡單捏和有效組份與基質 。與化學品不同地，若有效組份係相當易變質之蛋白質生 物活性物質（諸如細胞激動素（cytokine)及荷爾蒙）， 則發現其已失活或仍易失活，而使該半固體無法實際應用 0 因此，已將蛋白質生物活性物質製成穩定地保持其活 性，然後經皮下或肌內注射給藥之液劑，以治療易感染性 疾病，例如，免疫性疾病，病毒性疾病，激素分泌異常及 惡性腫瘤。 然而後來發現蛋白質生物活性物質對治療皮膚及粘膜 之腫瘤以及該易感染性疾病極爲有效，因此較佳者係實際 上較安全且較無痛苦之其他給藥方法，諸如經皮及經粘膜 注射。故亟需發展一種使用蛋白質生物活性物質經安定化 形式之半固體藥學製劑。 發明簡述 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）

(請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 496744 A7 ----------B7 五、發明説明（2 )' 本發明有關一種半固體藥學製劑及彼之製法，尤其是 含蛋白質生物活性物質之經安定化半固體藥學製劑及彼之 製法。 爲解決上述問題，本發明者亟力硏究採用醣類之半固 體藥學製劑。結果，首先混合含蛋白質生物活性物質之水 溶液與各種醣類並比較形成之固體的殘留活性，發現使用 寡醣（尤其是在相對濕度7 5 %下具强收濕性者）所得之 固體的殘留活性比例比使用單醣者高，而實質混合形成之 固體與各種基質材料並硏究活性安定性之結果，發現僅有 使用油或脂肪基質時可得到具有經安定化活性之半固體藥 學~製劑。本發明之基礎係該項新穎發現。 之後，本發明者進一步硏究該物質與材料之最佳組合 比，發現每1重量份數含有約0. 02或更少重量份數之 蛋白質生物活性物質及約2或更多重量份數之油或脂肪基 質之半固體適用爲半固體藥學製劑，因爲其穩定地保持蛋 白質生物活性物質之活性並具有適當之延展及形穩性。因 而完成了本發明。 發明詳述 適用于本發明之寡醣係可充分保持蛋白質生物活性物 質以製造經安定化之半固體藥學製劑的一或多種雙至十醣 或其對應之糖醇：例如，雙醣，諸如麥芽糖，海藻糖，乳 糖及帕若堤糖（paratinose);寡醣醇，諸如麥芽糖醇（ maltitol)，乳糖醇（lactitol)及麥芽糖二醇（malto- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 丨；--^------¾衣！ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 496744 A7 B7 五、發明説明（3 ) tritol);麥芽糖醣，諸如麥芽三糖，6 — α —葡萄基麥 芽，麥芽四糖及麥芽五糖；分子中具有蔗糖結構之寡醣， 諸如伊路若糖（elurose )，植物蜜糖，松三糖（melet-itose )，乳糖醯果糖苷及麥芽糖醯果糖苷；及其他寡醣 混合物，隨意使用異麥芽寡糖，半乳多醣，果寡醣。 可明顯地安定化蛋白質生物活性物質之寡醣係在7 5 %相對濕度下具有强收濕性之無水寡醣。該寡醣可應用之 形式係具有可能最低濕度含量之實質無水形式，較佳者係 3 W/W%或更低者，而其中一種典型 ra Co.，Ltd·，Okayama, Japan所售之無水晶狀麥芽糖產 物’FINET0SE®# 。本發明所稱之濕度含量意指由Karl F i s h e r壓法所測定者。 本發明所述之a半固體藥學製劑'意指軟膏，乳霜， 兒茶，栓劑等非粉狀及固體者。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明所用之t蛋白質生物活性物質〃意指包括簡單 或複雜蛋白質者，尤其是細胞激動素，例如α —，/? 一及 r 一干擾素，腫瘤壞死因子α及(TNF — π，TNF -β )，表皮細胞生長因子（EGF)，轉移因子，T細 胞生長因子（TCGF)，及菌落刺激因子（CSF)， 及蛋白質激素，例如（諸如）胰島素，生長激素，催乳激 素，絨毛膜促性腺激素，促紅血球生成素，促卵泡激素， 促黃體激素，促腎上腺皮質激素，胎盤催乳激素，促甲狀 腺激素及促副甲狀腺激素（分子量高達5，0 0 〇 — 200 ，〇〇〇 者）〇 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（21〇x：297公釐） 496744 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（4 ) 可用于本發明之蛋白質生物活性物質與其製法無關。 由原先含有彼者之體，組織及器官所衍化之蛋白質生物活 性物質，來自彼者之體外或體內培養液者及來自人類細胞 ，動物細胞及微生物之培養物者（藉習用細胞融合及基因 重組法而生產該物質）皆可用于本發明中。 于本發明中，蛋白質生物活性物之一般使用形式係濃 度約5w/v%或更低（較佳者1X1 0^-3w/v% )之水溶液。 通常，儘可能地混勻1重量份數固態寡醣及約0. 4 或更少重量份數（較佳者.001 — 0. 3重量份數）蛋 白質生物活性物質，可生產蛋白質生物活性物質之活性經 安定化之固體，諸如粉末，顆粒及塊體。可視需要于產生 最終產物之步驟前使用通風乾燥，眞空乾燥及冷凍乾燥進 行乾燥步驟及/或進行過篩步驟。 使用所得固體製造標的半固體藥學製劑時，每一重量 份數寡醣約對應2或更多重量份數（較佳者約3 - 5 0重 量份數之油或脂肪基質，例如，白礦脂，純羊毛脂（I* an-olin)，椰子油或 Nippon Oil and Fats Co.，Ltd.所售 " PHARMASOL ® '。因此可得到含有1重量份數寡醣， 約0. 02或更少重量份數之蛋白質生物活性物質及約2 或更多重量份數油或脂肪基質之本發明經安定化半固體藥 學製劑。’生產該半固體藥學製劑時可視需要同時使用習用 補充劑，例如，安定劑，吸收促進劑，殺菌劑，塡料，風 味賦予劑，色劑及調味劑，以改善其功效與經濟價値。 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閔讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣 訂 496744 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 附件1·第83105897號專利申請案 中文說明書修正頁g民國91年6月修正 五、發明説明（5) 所得之半固體藥學製劑較好係于冷卻成型後用于口服 劑及栓劑中，並以糊型用于軟膏中，因爲使用、pHARMAS一 0L@ 或椰子油使彼者于3 0°C或更低溫下安定，但使其 于約4 0 °C熔融。該半固體適用于經皮或經粘膜給藥之藥 學製劑。可視情況選擇該半固體藥學製劑中蛋白質生物活 性物質含量；例如，若爲I F N - α，則本劑含1 〇 2 一 1 0 8 IU/g('、IU"意指國際單位），若IFN -r ，則係 1 0 — 1 〇 7 I u / g ，若爲丁 N F - α ，則高 達 10— 107 IU/g。 本發明半固體藥學製劑用于治療易感染性疾病時通常 係每日給用1一5次且劑量最高達〇. 01—i〇g/成 人之經皮及經粘膜給藥的軟膏，口香劑或栓劑。給藥路徑 及劑量視蛋白質生物活性物質之種類與含量，疾病種類及 v 1 患者症狀而變化。 茲以下列實驗詳細說明本發明。 實驗1 醣類對蛋白質生物活性物質罔化之影響 均勻混合含蛋白質生物活性物質之水溶液與固態醣類 得到蛋白質生物活性物質之固體組成物，並測量其安定性 。根據習用方法，于固定有各種單株抗體之抗體管柱上施 力口Hayashibara Biochemical Laboratories, Inc., Oka-yam a，Japan 所製且 Cosmo Bio Co.，Ltd.，Tokyo, Japan 所售 之干擾素一 a (IFN - α) 製劑 ，干擾素一 r ( 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) - 8 - 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 496744 五、發明説明^ ) IFN — r)製劑或腫瘤壞死因子a (TNF - α)製劑 ，去除非吸附性提份後，由管柱洗提吸附性提份並以膜濾 器濃縮得到約0. Olw/v%水溶液。 實驗中所用之醣類係單醣，諸如水合晶狀葡萄糖，無 水晶狀葡萄糖，無水晶狀果糖及無水晶狀半乳糖；及寡醣 ，諸如水合晶狀麥芽糖，無水晶狀麥芽糖，無水晶狀麥芽 糖醇，水合晶狀海藻糖，無水晶狀海藻糖，無水晶狀新海 藻糖，水合晶狀乳糖，無水晶狀乳糖，無水晶狀蔗糖，無 水晶狀6 - α -蔔萄基麥芽糖，無水晶狀乳糖醯葡糖苷， 無水非晶性狀乳糖醯果糖苷（別名乳蔗糖），無水非晶性 麥芽四糖及無水非晶性蔔糖醯蔗糖（COUPLING SUGAR ® ) ο 於5 0重量份數各寡醣中添加1重量份數含有一種上 述方法所製之蛋白質生物活性物質之水溶液，將溶液噴入 寡醣中以儘可能均勻混合。形成之混合物于3 0°C放置 1 8小時並粉碎成含有蛋白質生物活性物質之粉末。形成 之粉末于4 0°C乾燥狀況下放置1個月後，測量蛋白質生 物活性物質之殘留活性。殘留活性相對于原料水溶液原始 活性之百分比視爲殘留活性百分比（％ )，即，粉末中蛋 白質生物活性物質之安定性指數。充作材料之各醣放置于 3 0°C相對濕度7 5%下經6日，測量最終重量，以決定 其收濕度。測量最終重量與原始重量間之差值並視爲收濕 增重，增加之重量相對于原始重量之百分比視爲吸濕度比 (% )，即，收濕度指數。結果列于表1。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） — ~ 一 9 一 (讀先閱讀背面之注意事項再瑣寫本頁) 、1Τ ....., 496744 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 _ B7 五、發明説明（7 ) ^ &1 醣類 收濕性百分比(％) IFN-a IFN-r TNF-a 評估 (A)7jc合晶狀葡萄糖 少于1.0 15.1 0 0 不合格 (A)無水晶狀葡萄糖 少于1.0 25.7 0 0 不合格 (A)無水晶狀果糖 少于1.0 13.6 0 0 不合格 (A)7jc合晶狀半乳糖 少于1.0 12.4 0 0 不合格 (B)水合晶狀麥芽糖 少于1.0 47.2 22.5 9.2 合格 (B)無水晶狀麥芽糖 5.9 98.7 56.4 61.1 優 (B)無水晶狀麥芽糖醇 少于1.0 49.2 24.8 10.6 合格 (B)水合晶狀海藻糖 少于1.0 44.9 31.8 8.0 合格 (B)無水晶狀海藻糖 9.8 86.1 52.6 57.4 優 (B)無水晶狀新海藻糖 少于1.0 35.4 14.0 7.3 合格 (B)水合晶狀乳糖 少于1.0 33.1 2.6 5.4 合格 (B)無水晶狀乳糖 少于1.0 45.4 9.3 9.1 合格 (B)無水晶狀蔗糖 少于1.0 33.5 20.8 8.0 合格 ⑻無水晶狀6-^葡 萄基麥芽糖 少于1.0 36.2 14.4 36.5 合格 (B)無水晶狀乳糖醯葡 萄糖苷 少于1.0 32.3 28.6 29.4 合格 ⑻無水非晶狀乳糖醯果 糖苷 21.4 98.8 75.6 70.1 優 (B)無水非晶狀麥芽四糖 20.3 66.2 47.1 50.3 優 (B)無水非晶狀葡糖醯蔗糖 22.6 80.1 65.9 55.2 優 註··（ A )指單醣，且（B )係寡醣 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -10 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 496744 五、發明説明& ) 上列數據証實蛋白質生物活性物質與寡醣共存時之固 化狀況適于安定化蛋白質生物活性物質。已發現令人滿意 者係于3 0°C 7 5%相對濕度下放置6日後顯示5%或更 高之收濕性的寡醣，尤其是無水寡醣，諸如無水晶狀麥芽 糖，無水晶狀海藻糖，無水非晶狀乳糖醯果糖苷及無水非 晶狀葡糖醯蔗糖。 實驗2 基質對藉寡醣固化之蛋白質生物活性物質半固化性之影響 藉實驗1方法製備之以無水晶狀麥芽糖安定化之粉狀 I F N - α，以無水非晶狀乳糖醯果糖苷安定化之粉狀 I FN-r或以無水非晶狀乳糖醯果糖苷安定化之粉狀 I F N - α與半固化基質藉一般方式捏和，並比較于形成 之半固體基質中蛋白質生物活性物質活性之安定性。 1重量份數粉狀蛋白質生物活性物質與9重量份數水 溶性基質，乳液基質或油或脂肪基質捏和，放置于3 0°C 與7 5%相對濕度下。放置一個月後，測定蛋白質生物活 性物質之殘留活性，之後計算殘留活性相對于原始活性之 百分比，即，殘留活性百分比（％)或半固體藥物中蛋白 質生物活性物質之安定性指數。此外，以油或脂基質製備 者于4 0°C磷酸塩緩衝劑中加熱3 0分鐘，溶解且單離油 或脂基質。形成之水溶液中蛋白質生物活性物質活性以一 般方式測定。結果列于表2中。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 一 11 一 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

496744 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明 表2 固體 基質 同時包含 IFN-α及無 水晶狀麥 芽糖 同時含有 IFN-r 及 無水非晶 狀乳糖醯 吳糠ΐί 同時含有 IFN-α及無 水非晶狀 乳糖醯果 糖替 評估 (A)Mecrogol 軟膏 0 0 0 不合格 (A)HI VIS WAKO GEL® 0 0 0 不合格 (B)雪花膏 0 0 0 不合格 (B)冷霜 0 0 0 不合格 (C )白礦脂 100 100 100 合格 (C)PHARMASOL 0 100 100 100 合格 註：表2中之值係殘留活性之殘留百分比（％)。（ A )係水溶性基質，（B )係乳液基質且（C )係油及脂 基質。如表2所示，已發現藉寡醣固化且含蛋白質生物活 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公f ) 一 12 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁}

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 496744 五、發明説明“) 性物質之粉末僅有混合蛋白質物質與油或脂基質時可製成 含經安定化蛋白質生物活性物質之半固體藥物。 實驗3 形成半固體藥物時粉狀蛋白質生物活性物質與油或脂基之 混合比之影響。 實驗1方法所得之以無水晶狀麥芽糖安定化之粉狀 IFN-al 重量份數與 0. 1，0. 5，1，2，5, 1 0或2 0重量之白礦脂或I PHARMASOL ® ' 捏和，形成 之混合物于約2 5 °C放置1小時，接著觀察形成之產物形 式。產物于3 0°C相對濕度7 5%下放置6個月後，測量 I F N - α之殘留活性，計算殘留活性相對于原始活性之 百分比以充作殘留活性百分比（％ )，即，產物中蛋白質 生物活性物質之安定指數。比較時，粉狀蛋白質生物活性 物質于相同條件下放置6個月’接著計算殘留活性百分比 (% )。結果列于表3中。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210Χ 297公釐） -13 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

496744 A7 B7 五、發明説明（11 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 表3 相對于1重量份數固體 所用之油或脂基質重 量份數 形式 殘留活性(％) 評估 0 粉狀 0 對照組 (A) 0.1 近粉狀 0 不合格 (A) 0.5 凝膠 15.8 不合格 (A) 1.0 糊狀 64.6 不合格 (A) 2.0 糊狀 100 優 (A) 5.0 糊狀 100 優 (A) 10.0 糊狀 100 優 (A) 20.0 糊狀 100 優 (B) 0.1 近粉狀 0 不合格 (B) 0.5 凝膠 20.4 不合格 (B) 1.0 固體 73.6 合格 (B) 2.0 固體 100 優 (B) 5.0 固體 100 優 (B) 10.0 固體 100 優 (B) 20.0 固體 100 優 註：（A )白礦脂且（B )係PHARMASOL® (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 14 496744 A 7 B7 五、發明説明（^ ) (讀先閱讀背面之注意事項再瑣寫本頁) 如表3所示，已發現油或脂基質相對于1重量份數含 蛋白質生物活性物質固體之適當混合物約2重量份數，彼 所形成之產物保持所需形式及高殘留活性。 實驗4 製備條件對半固體藥物之影響 測量欲混合之材料與混合方法對形成之半固體藥物中 蛋白質生物活性物質安定性之影響。 試樣A藉本發明方法製備，其係實驗1之方法，連績 均勻混合1重量份數含0. 0 1w/v%IFN — a之水 溶液與5 0重量份數無水晶狀麥芽糖，使成固體，然後藉 實驗2方法與白礦脂捏和。使用同于試樣A之混合比（重 量份數）製備下列對照組試樣。連續捏和無水晶狀麥芽糖 與白礦脂，並儘可能均勻地捏和形成之混合物與含I F N 一 a之水溶液，製得半固體藥物，試樣B。 連續捏和無水晶狀麥芽糖與白礦脂，並儘可能均勻地 捏和形成之物質與由含IFN-a之水溶液製備之冷凍乾 燥產物，製得半固體藥物，試樣C。 連續儘可能均勻地捏和白礦脂與含IFN-a之水溶 液，製得半固體藥物，試樣D。 連續捏和白礦脂與由含IFN-a之水溶液所製之冷 凍乾燥產物，製得半固體藥物，試樣E。 上述試樣置于4 0°C與7 5%相對濕度下。放置1個 月後，測定各試樣中I FN - a之殘留活性，並決定殘留 "^氏張尺度適i中國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 一 15 - 496744 A7 B7 五、發明説明（13 ) ^ 活性相對于原料水溶液活性之百分比（％ )以充作殘留活 性百分比（％)，即，半固體藥物中蛋白質生物活性物質 4 表 于 列 果 結 ο 數 指 化 定 安 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 496744 A7 B7 五、發明説明（14) ^ 表4 試樣 製備條件 殘留活 性U) 評估 A (無水晶狀麥芽糖 本發明 + I FN-oc水溶液） +白礦脂 100 B (無水晶狀麥芽糖 +白礦脂） 4.7 對照組 + I FN-α水溶液 C (無水晶狀麥芽糖 +白礦脂） 2 5 ·厂 對照組 + 乾 I FN-oc D 白礦脂 2.7 對照組 + I FN-a水溶液 E 白礦脂+乾I FN-a 38.4 對照組 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閔讀背面之注意事項再填寫本頁)

496744

年月 13 I A ____Ί:，:Ί 一 —…——.................. 五、發明説明“） 如表4所示，已發現連續混合含蛋白質生物活性物質 之水溶液與寡醣，並捏和形成之混合物與油或脂基質，得 到含有經安定化蛋白質生物活性物質之半固體藥物。亦發 現當本發明半固體藥物材料中不使用寡醣時或改變其混合 順序時，無法達到上述目的。 下文描述數個本發明實例，但非限制本發明範圍： 實施例1 含IFN—α之軟膏 初生大頰鼠（Hamster )注射以習用方式注射之抗血 清以減弱其免疫反應，于皮下植入BAL L - 1細胞，如 常飼養3週。大頰鼠體內皮下取出形成之腫瘤塊，剁碎並 分散于塩水中。所得細胞以無血清RPMI 1640介 質（PH7. 2)洗滌，懸浮于剛製備之相同介質中，產 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 生約2X106細胞/ mj?之細胞密度（保持35°C)。 細胞懸浮液與2 0 0 u/mj?部分純化I FN - α混合， 于該溫度保持2小時，于此溫度下與約3 0 0血球凝集滴 定數/ m义之Sendai病毒混合，並培育2 0小時以誘出 I FN — α。形成之培養物于約1，OOOxg及約4°C 下離心去除不溶物，上清液以膜濾器濃縮，濃縮物藉習用 方式經過固定抗一 I FN - α抗體管柱，接著去除非吸附 部分。之後，洗提管柱中吸附部分並以膜濾器濃縮’得到 約0. 5w/v液體製劑，其含有比活性約2Χ108 I U/mg蛋白質之人類I FN — α。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） 一 18 一 }V' }V'

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 496744 五、發明説明（） 16 1重量份數實例1方法所得之液體製劑與4 9重量份 數無水晶狀麥芽糖儘可能均勻地混合，得到含I F N - α 之固體製劑，其之後與3倍體積之白礦脂捏和得到含 IFN—α之軟膏。產物含有約5xlOe IU/g之 I FN - α。產物（含經安定化之軟膏）可施加于皮膚或 粘膜以治療I F Ν - α易感染性疾病，諸如疱疹病毒之感 染性疾病，皮膚癌，鼻炎及結合膜炎。 實施例2 含I F Ν - α之栓劑 實例1方法所製之含人類I FN - α固體製劑與9倍 體積之’ PHARMASOL ® f (已于40°C加熱溶解）混合， 混合物倒入模具中並冷卻得到含I F Ν - α之栓劑。產物 含有約2x1 Οβ 111/它之1尸1^一“。產物（含經安 定化I FN-α之栓劑）可給予直腸或陰道，治療I FN - α易感染性疾病，諸如抱疹病毒感染性疾病，肝炎及惡 性腫瘤。 實施例3 含IFN—y之軟膏 根據實驗1之方法，以習用方式施加市售人類I FN 一r製劑于抗一IFN-r抗體管柱上。去除非吸附提份 後，洗提吸附提份，以膜濾器濃縮得到約0. 5w/v% 溶液，其含有比活性約2X107 IU/mg蛋白質之人 氏張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐) - 19 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 496744

IP 五、發明説明“） 類 I F N — r。 1重量份數該溶液與2 9重量份數無水晶狀海藻糖儘 可能均勻地混合成含I F N — r之固體產物，其與4倍體 積純ranolin捏和得到含I F N — r之軟膏。 產物含有約3X105 IU/g IFN_r。該產 物（含經安定化I FN - 7之軟膏）可如同實例1產物般 施加于皮膚及粘膜上，治療I F N - r易感染性疾病，諸 如病毒感染性疾病，肝炎，關節風濕病，鼻炎（rhitis) 及結合膜炎。 實施例4 含TNF-α之栓劑 洗提例1方法所製之抗一 I FN - α抗體非吸附部分 並以膜濾器濃縮得到約0. 5w/v%濃溶液，其含有比 活性約2x 1 07 /1 U/mg蛋白質之人類TNF — α 〇 1重量份數溶液與4 9重量份數無水非晶狀乳糖醯果 糖苷儘可能均勻地混合成含TN F - α之固體產物，然後 與3倍體積之’ PHARMASOL ® "捏和得到含TNF-α之 栓劑。 產物含有約3xl05 IU/g TNF — α。產物 (含經安定化TNF - α之栓劑）可給予直腸及陰道，治 療T N F — α易感染性疾病，諸如惡性腫瘤，病毒感染性 疾病及免疫性疾病。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )了\4規格（210Χ 297公f ) -20 - IIIII % I (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂—— —. 496744 A7 B7

五、發明説明（U 實施例5 含細胞激動香劑 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁}

混合0. 5重量份數實例1方法所製之含人類IFN 一 α之溶液’ 〇 · 2 5重量份數實例3方法所製之含人類 IFN-r之溶液，〇· 25重量份數實例4方法所製之 含人類IFN—α之溶液與9重量份數含約〇. 5w/v %牛血清蛋白之水溶液，混合與4 9 0重量份數之無水晶 狀麥芽糖儘可能均勻地混合物成含細胞激動素之固體產物 。該固體與4倍體積預先加熱溶解之可可脂，適量色料與 調味劑混合’混合物倒入模具中並冷卻成含細胞激動素之 口香劑。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 產物（含約lxlO5 IU/g之IFN-a，約3 xlO3 iu/g 之 ifn — r 與約 3χΐ03 iu/g T N F - a )係含三種經安定化細胞激動素之口香劑。 因爲I FN — a，I FN — r與TNF — a具協合功效， 故給予口腔時，治療I FN — a，I FN_r與TNF — a易感性疾病（諸如免疫性疾病，病毒感染性疾病及惡性 腫瘤）之功效更佳。 實施例6 含細朐激動素之栓劑 例5所製之含細胞激動素混合溶液與4 9 0重量份數 無水非晶狀海藻糖儘可能均勻地混合成含細胞激動素之固 本紙張尺度適用中.國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -21 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 496744 r: 五、發明説明“） 體，其倒入模中並冷卻得到含細胞激動素之栓劑。 產物（含約4X104 IU/g之IFN — α，約1 X 1 0 3 I U / g IFN — r 及約 ixlO3 IU/g TN F - α )係含有三種經安定化細胞激動素之栓劑。 因爲I FN — α，I FN—r與TNF — α具協合功效， 故其給予直腸及陰道時，治療I FN — α，I FN - r與 TNF - α易感染性疾病（諸如免疫性疾病，病毒感染性 疾病及惡性腫瘤）之功效更佳。 實施例7 含有EGF之軟膏 0. 0 0 0 1重量份數市售重組人類EGF溶于1重 量份數磷酸塩緩衝之塩水（ΡΗ7. 2)中，形成之溶液 與4 9重量份數無水晶狀麥芽糖儘可能均勻地混合得到固 體。形成之固體與9倍體積之白礦脂捏和成含E G F之軟 膏。 產物含有約0. 2//g/g活性EGF。該產物（含 經安定化E G F之軟膏）可給于皮膚或粘膜，有效地治療 E GF易感染性疾病，諸如外傷，切傷，擦傷及灼傷^ 實施例8 含胰島素之口服劑 0. 1重量份數比活性約241 U/mg蛋白質之市 售重組人類胰島素溶于1重量份數磷酸塩緩衝之塩水（ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（BOX 297公漦) -22 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 496744 五、發明説明“) pH 7. 0)中，形成之溶液與4 9重量份數無水晶狀麥 芽糖儘可能均勻地混合成固體。形成之固體與1 9倍體積 之預先加熱溶解之可可脂及適量調味劑捏和，混合物倒入 模中並冷卻得到胰島素之口服劑。 產物含有約2 1 I U/g胰島素。該產物（含有經安 定化胰島素之口服劑）較佳之給藥方式係每日給予約2-6 I U胰島素，使糖尿病患者之血糖濃度保持正常值。 實施例9 含促紅血球生成素之栓劑 0. 01重量份數由尿衍生之市售人類促紅血球生成 素（比活性約lxl 05 IU/mg蛋白質）溶于經磷酸 塩緩衝之塩水（PH7. 2)中，形成之溶液與49重量 份數無水晶狀海藻糖儘可能均勻地混合成固體。形成之固 體與3 9倍體積之| PHARMASOL ® '(預先加熱溶解）混 合，混合物倒入模具中並冷卻得到含促紅血球生成素之栓 劑。 產物含有約5 0 0 I U/g促紅血球生成素。產物（ 含經安定化促紅血球生成素之栓劑）之較佳用法係每日給 予約1，000 — 6，000 IU促紅血球生成素，以保 持貧血患者之紅血球數目。 實施例1 0 含I FN—α之軟眘 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公t ) ·· -23 - (誚先閲讀背面之注意事項再填寫本頁 I&衣 _ 、11 496744 A7 B7 物，其與 之軟膏。 產物 I F N — 該產物可 I F N — 關節風濕 五、發明説明（刀） 將具有比活性約2X107 IU/mg蛋白質之市售 人類I F N - α製劑溶於生理食鹽水中，再經膜濾器過濾 得到含有3xlOe IU/ml人類IFN — α之溶液❶ 1重量份數該溶液與3 0重置份數二至十醣之糖醇中 之任一者儘可能均勻地混合成含人類I F Ν - α之固體產 5倍體積純ranolin捏和得到含人類IFN-a 含有約1〜1·4X104 IU/g之人類 cr，爲含有經安定化，人類I FN_cr之軟育❶ 如同實例1產物般施加于皮膚及粘膜上，以治療 α易感染性疾病*諸如病毒感染性疾病，肝炎， 病，鼻炎（rhitis)及結合膜炎。 請 先， 閱 讀 !· i 事 項

Ft 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 24

Claims (1)

1. 496744 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ^ £> - A8 B8 C8 D8 夂、申請專利範圍 附件二： 第8 3 1 0 5 8 9 7號專利申請案 中文申請專利範圍修正本 民國9 1年6月修正 1. 一種含安定化蛋白質生物活性物質、寡醣及油或 脂基質之半固體藥學組成物，其特徵在於包含： (i)一種寡醣，選自雙醣至十醣，其糖醇，及其混 合物中； (ϋ ) 一種蛋白質生物活性物質，選自細胞激動素， 激素及其混合物中；及 (iii ) 一種油或脂基質，其中該蛋白質生物活性物質 藉該寡醣及該油或脂基質安定化，且此製劑含有相對於1 重量份數該寡醣爲〇. 02或更少重量份數之該蛋白質生 I 物活性物質，與2或更多重量份數之該油或脂基質。 2. 如申請專利範圍第1項之半固體藥學組成物，其 中該寡醣係於7 5 %相對濕度下具有強收濕性者。 3. 如申請專利範圍第1項之半固體藥學組成物，其 中該油或脂基質係選自白礦脂，羊毛脂，甘油酯，及其混 合物中。 4·如申請專利範圍第1項之半固體藥學組成物，其 係軟膏，口香劑或栓劑形式。 5 · —種製備半固體藥學組成物之方法，其包括混合 (i ) 一種寡醣，選自雙醣至十醣，其糖醇，及其混合物 中’與（ii) 一種溶液，含有至多約5w/v%之蛋白質 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 496744 A8 B8 C8 D8 穴、申請專利範圍 生物活性物質，選自細胞激動素，激素及其混合物中；並 將所形成之固體與油或脂基質一同捏和，其中係使0 4 或更少重量份數之該水溶液與2或更多重量份數之該油或 脂基質被摻入1重量份數之該寡醣中。 6·如申請專利範圍第5項之方法，其中該溶液係水 溶液。 7.如申請專利範圍第5項之方法，其中該水溶液含 有最多約5 w/v%之該蛋白質生物活性物質。 8·如申請專利範圍第5項之方法，其中該寡醣係於 7 5 %相對濕度下具有強收濕性者。 9.如申請專利範圍第5項之方法，其中該油或脂基 質係選自白礦脂，羊毛脂，甘油酯，及其混合物中者。 1 〇 ·如申請專利範圍第5項之方法，其中該半固體 藥學組成物係軟膏，口香劑或栓劑形式。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）