KR100314820B1 - 반고형약제및그제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 단백질계 생활성 물질의 수용액과 올리고당을 혼합하고, 수득한 고형물을 기름 또는 지방 기제와 혼련하여 제조되는 안정화된 단백질계 생활성 물질 함유 반고형 (semi-solid) 약제를 개시 (開示) 하고 있다. 이 약제는 종래의 기타 투여 경로보다 훨씬 안전하고 통증이 없는 투여 경로를 통하여 체내로 용이하게 투여할 수 있기 때문에 그 취급이 용이하다.

Description

반고형 약제 및 그 제조 방법
본 발명은 반고형 약제 (semi-solid pharmaceutical agent) 및 그 제조 방법에 관한 것으로, 특히 단백질계 생활성 물질 (bioactive substance) 이 함유된 안정한 반고형 약제 및 그 제조 발명에 관한 것이다.
화학물질을 유효성분으로 함유하는 연고형 또는 좌제형 등의 반고형 약제는 이제까지 유효성분들과 기제 (base) 를 혼합하는 것만으로 제조하여 왔다. 유효성분이 화학물질과는 달리 비교적 불안정한 호르몬류나 사이토카인류 (cytokines)등의 단백질계 생활성 물질인 경우에는 이들을 혼합하여 반고형으로 하면 이미 비활성으로 되어 버렸거나 비활성 단계에 있게되어 실제로 사용할 수 있는 반고형으로 되자 않는다.
따라서 , 단백질계 생활성 물질은 그 활성을 안정하게 유지하도록 한 액상으로 제제화하여 피하 주사 또는 근육내 주사 등으로 투여함으로써 감수성 질환, 예컨대 면역병 , 바아러스성 질환, 호르몬 분비 이상 및 악성 종양 등을 치료한다.
단백질계 생활성 물질은 점막의 손상이나 감수성 질환의 치료에 극히 효과적인 것이 확인되었기 때문에 보다 안전하고 통증이 없는 경피 주사와 경점막 주사등의 기타 투여 방법이 바람직하였다. 따라서, 안정한 형태로 단백질계 생활성물질을 사용하는 반고형 약제의 개발이 크게 요망되고 있다.
본 발명은 반고형 약제와 그 제조 방법 , 특히 단백질계 생활성 물질이 함유된 안정한 반고형 약제 및 그 제조 방법에 관한 것이다.
위에 나온 목적을 달성하기 위해 본 발명자들은 당질을 사용한 반고형 약제에 대해 예의 연구한 결과, 단백질계 생활성 물질으로 함유하는 수용액과 각종 당질을 혼합하여 그 잔존활성을 비교하여 먼저 확인된 것으로는 올리고당 특히 상대습도 75 % 에서 흡습성을 강하게 나타내는 올리고당은 단당류를 사용할 경우에 비하여 잔존 활성율이 큰 고형물로 되었고, 또한 상기 고형물을 각종 기제와 혼합하여 활성안정성을 조사한 결과 유지 (油脂) 로 된 기제를 사용했을 경우에만 활성이 안정화된 반고형 약제를 제조할 수 있었다는 점이다. 따라서, 본 발명은 이러한 새로운 발견에 근거하여 된 것이다.
이어서, 본 발명자들은 이들 물질과 기제물질의 최적 배합 비율을 조사한 결과, 올리당 1 중량부에 대해 단백질계 생활성 물질 약 0.02 중량부 이하와 기름 또는 지방계 기제 약 2 중량부 이상을 함유한 반고형물은 단백질계 생활성 물질의 활성을 안정하게 유지하여 적절한 확전성 (擴展性) 과 보형성 (保形性) 을 나타내었기 때문에 반고형 약제로 적합하였다는 것을 확인하여 본 발명자들은 본 발명을 완성하였다.
본 발명에서 사용되는 올리고당은 단백질계 생활성 물질의 활성을 잘 유지하여 안정한 반고형 약제들 제조할 수 있는 2 당류 내지 10 당류 (decasaccharide)또는 이들의 상응한 당 알코올 한가지 이상이다.
예컨대 말토오스, 트레할로오스, 락토오스, 수크로오스 및 파라티노오스 등의 이당류 ; 말티톨, 락티톨 및 말토트리톨 등의 올리고당 ; 말토트리오스, 파노오스, 말토테트라오스 및 말토펜타오스 등의 말토올리고당 ; 분자내에 수크로오스의 구조를 가진 엘루로오스, 라피노오스, 멜레티토오스, 락토실프룩토시드 및 말토실프룩토시드 등의 올리고당 ; 및 "커플링 슈거 (COUPLING SUGAR) " (일본국 林原 (주) 판매의 글리코실수크로오스의 등록상표), 이소말토올리고당, 갈락토올리고당, 프룩토올리고당 등의 기타 올리고당을 적절히 사용할 수 있다.
특히 단백질계 생활성 물질을 현저하게 안정화 시키는 올리고당은 상대습도 75 % 에서 강한 흡습성을 나타내는 무수 올리고당이다. 이 올리고당은 최저 수분함량, 바람직하게는 3 w/w % 이하의 수분함량을 가진 무수형태의 것들이 바람직한데, 대표적인 올리고당중의 하나는 무수 결정질 말토오스 제품 (일본국 林原(주) 판매의 등록상표 " FINETOSER") 이다. 본 발명에서 수분함량이라 함은 카알 피셔법 (Karl Fischer's method) 으로 측정한 것이다.
그리고, " 반고형 약제 " 라 함은 분말형태 및 고형형태 이외의 연고, 크리임, 구중약 (口中藥 : cachou), 좌제 등의 형태의 것을 뜻한다.
본 발명에서 " 단백질계 생활성 물질 " 이라 함은 단순 또는 복합 단백질, 더욱 구체적으로는 사이토카인류, 예컨대 α-, β- 및 r-인터페론, 종양 괴사 인자 α 및 β (TNF-α, TNF-β),상피 세포 생장 인자 (EGF), 전이 인자, T 세포생장 인자 (TCGF) 및 콜로니 자극 인자 (CSF) 등과, 단백질계 호르몬, 예컨대 인슐린, 생장호르몬, 프롤락틴, 융모성 성선 자극 호르몬, 에리트로포이에틴, 여포자극 호르몬, 황체 형성 호르몬, 부신 피질 자극 호르몬, 태반 최유 (催乳) 물질, 갑상샘 자극 호르몬 및 부갑상샘 자극 호르몬 (이들의 분자량을 5,000∼20,000)등을 뜻한다.
단백질계 생활성 물질은 제조 방법과는 관계없이 본 발명에서 사용한다. 체액, 조직 및 기관 유래의 단백질계 생활성 물질이 고유하게 존재할 경우에는 생체내 또는 시험관 배양물 유래의 것들과 이러한 물질의 생산성이 종래의 세포융합법과 유전자 재조합법에 의해 도입된 인간 세포, 동물 세포 및 미생물 등의 배양물 유래의 것들은 모두가 본 발명에서 사용할 수 있다.
일반적으로 본 발명에서 단백질계 생활성 물질을 약 5 w/v % 이하의 농도, 바람직하게는 1 × 10-5- 3 w/v %의 농도에서 수용액 상태로 사용한다.
일반적으로 고형 올리고당 1 중량부와 단백질계 생활성 물질의 수용액 약 0.4 중량부, 이하 바람직하게는 0.001~0.3 중량부를 될 수 있는한 균질하게 혼합하여 단백질계 생활성 물질의 활성을 안정화한 분말, 과립 및 블록 등의 고형물을 제조할 수 있다. 필요에 따라 최종 생성물을 제조하는 단계가 완료하기 전에 통풍 건조 및 동결 건조를 이용하는 건조 단계 및/또는 체가름 단계를 이용할 수 있다.
이와 같이 해서 된 고형분 함유 반고형 약제를 제조하자면 올리고당 1 중량부에 대해 기름 또는 지방 기제, 예컨대 백색 와셀린, 정제 라놀린, 카카오 기름 또는 "PHARMASOL" (일본국의 Nippon Oil and Fats 사 판매의 등록상표) 2 중량부이상, 바람직하게는 약 3~50 중량부를 사용한다. 따라서, 본 발명에 의하여 올리고당 1 중량부, 단백질계 생활성 물질 약 0.02 중량부 이하 및 기름 또는 지방 기제 약 2 중량부 이상을 함유하는 안정화된 약제를 제조할 수 있다. 필요에 따라 이러한 반고형 약제를 제조하는 도중 종래의 첨가제, 예컨대 안정제 1 흡수 촉진제, 살균제, 충전제, 맛부여제, 착색제 및 향료를 조합하며 사용함으로써 그 효능과 상업적인 가치를 높일 수 있다.
이와 같이 해서 제조된 반고형 약제는 " PHARMASOL" 또는 카카오 기름을 사용함으로써 30℃ 이하에서 안정화시키지만 40℃ 부근에서 용융하기 때문에 냉각, 성형후에 경구제, 좌제 및 페이스트상 연고제로 하여 유리하게 사용할 수 있다. 이들 반고형물은 경피 경로 또는 경점막 경로를 통해 투여하는 약제로서 적합하다. 이러한 반고형 약제에 함유된 단백질계 생활성 물질의 양을 임의로 선택할 수 있다. 예컨대 IFN-α 의 경우 이 약제는 102~108IU/g (" IU "는 국제단위를 뜻함)이고, IFN-r 의 경우 10∼107IU/g이며, TNF-α: 의 경우 10~107IU/g 이다.
본 발명의 반고형 약제는 연고, 구중약 또는 좌제 형태로 하여 통상 성인 1 인당 0.01∼10 g 을 1 일 1∼5 회에 걸쳐 경피 경로 또는 경점막 경로를 통해 투여하여 감수성 질환을 치료한다. 이들 투여 경로와 투여량을 단액질계 생할성 물질의 종류와 양, 그리고 질환의 종류와 환자의 중상에 따라 임의로 선택할 수 있다. 본 발명을 몇가지 실험에 따라 아래에서 상세히 설명한다.
실험 1
당질이 단백질계 생활성 물질의 고화에 미치는 영향
단백질계 생활성 물질 함유 수용액과 고형 올리고당을 균질하게 혼합하여 제조한 단백질계 생활성 물질의 안정성을 조사하였다. 종래의 방법에 따라 인터페론-α (IFN-α) 제제 , 인터페론-r (IFN-r ) 제제 또는 종양 괴사 인자-α(THF-α) 제제 [이들은 모두가 일본국 林原 Biochemical Laboratories 사제의 Cosmo Bio 사 판매임] 를 각각의 모노클로날 항체로 고정된 항체 칼럼에 가하여 비흡착 획분을 제거한 후 흡착 획분을 칼럼으로 부터 용출시켜 정밀 여과해서 농축하여 약 0.01 w/v % 수용액을 얻음으로써 본 실험에 사용된 단백질계 생활성 물질을 제조하였다.
본 실험에 사용은 당질은 글루코오스 함수결정, 글루코오스 무수결정, 프록토오스 무수결정 및 갈락토오스 무수결정 등의 단당류와, 말토오스 함수결정, 말토오스 무수결정, 말티톨 무수결정, 트레할로오스 함수결정, 트레할로오스 무수결정, 네오트레 할로오스 무수결정, 락토오스 함수결정, 락토오스 무수결정, 수크로오스 무수결정, 파노오스 무수결정, 락토실글루코시드 무수결정, 비결정질 무수 락토실프록토시드 (별명 : 락토수크로오스), 비결정질 무수 말토테트라오스 및 비결정질 무수 글리코실수크로오스 (COUPLING SUGAR: 등록상표) 등의 올리고당이었다.
올리고당 각각 50 중량부에 위의 방법으로 제조한 단백질계 생활성 물질 한가지를 함유한 수용액 1 중량부를 가하고 이 용액을 올리고당에다 분무하면서 될 수 있는한 균질하게 혼합하였다. 수득한 혼합물을 30℃ 에서 18 시간 방치한 후 분쇄하여 단백질계 생활성 물될 함유 분말을 얻었다. 이 분말을 40℃ 의 건조 조건하에 1 개월 방치한 후 단백질계 생활성 물질의 잔존 활성을 측정하였다. 출발 수용액의 초기 활성에 대한 잔존 활성의 백분율 (%) 을 잔존 활성율 (%) 로 하여 분말중의 단백질계 생활성 물질의 안정성 지수로 하였다.
원료로 사용된 각 당질을 상대습도 75 %, 온도 30℃ 에서 6 일간 방치하여 최종 중량을 측정함으로써 그 흡습성을 측정하였다. 최종 중량과 초기 중량의 차이를 구하여 수분흡수에 의합 중량 증가를 측정하고, 초기 중량에 대한 중량 증가의 백분율을 수분 흡수율 (%), 즉 흡습성 지수로 하였다. 그 결과는 표 1 에 나와 있다.
이들 데이터로 부터 올리고당 공존하에서의 단백질계 생활성 물질의 고화는 단백질계 생활성 물질을 안정화하는데 적당하다는 것을 확인할 수 있다. 또한, 상대습도 75 %, 온도 30℃ 및 6 일 동안에서 5 % 이상의 높은 흡습율을 나타내는 올리고당은 사용하기가 만족스럽고, 특히 말토오스 무수결정, 트레할로오스 무수결정, 비결정질 무수 락토실프록토시드 및 비결정질 무수 글리코실수크로오스 등의무수 올리고당은 사용하기에 적절하다.
실험 2
올리고당에 의해 고화된 단백질계 생활성 물질의 반고화에 미치는 기체의 영향
실험 1 의 방법으로 제조한 말토오스 무수결정으로 안정화한 IFN-α 분말, 비결정절 무수 락토실프록토시드로 안정화한 IFN-r 분말 또는 비결정질 무수 락토실프록토시드로 안정화한 TMF-α 분말과 반고형화 기제를 통상의 방법으로 혼련하여 수득한 반고형 기제중의 단백질계 생활성 물질의 활성의 안정성을 비교하였다.
단백질계 생활성 물질 분말 1 중량부와 수용성 기제, 에멀젼 기제 또는 기름 또는 지방 기제 9 중량부를 혼련하고 상대습도 75 %, 온도 30℃ 에서 방치하였다. 1 개월후에 단백질계 생활성 물질의 잔존 활성을 측정한 다음 초기 활성에 대한 잔존 활성의 백분율, 즉 잔존 활성율 (%) 또는 반고형 약제중에서의 단백직계 생활성 물질의 안정화 지수를 구하였다. 더욱이, 기름 또는 지방 기제로 제조한 것들을 인산 완충액중에서 40℃ 에서 30 분간 가열하며 용해하고 기름 또는 지방 기제를 분리하였다. 수득한 수용액중에서의 단백질계 생활성 물질의 활성을 통상의 방법으로측정하였다. 그 결과는 표 2 에 나와 있다.
주) : 표 2의 값들은 잔존 활성의 잔존 백분율 (%)을 나타낸다.
(A) 는 수용성 기제, (B) 는 에멀젼 기제, (C) 는 유지 기제이다.
표 2 로 부터 명백한 바와 같이 올리고당에 의하여 고화된 단백질계 생활성 물질을 함유한 분말은 기름 또는 지방 기제와 단백질계 물질을 혼합할 경우에 있어서만 안정화 단백질계 생활성 물질을 함유하는 반고형 약제를 제조할 수 있음을 알 수 있다.
실험 3
단백질계 생활성 물질 분말과 기름 또는 지방 기제의 혼합비가 반고형 약제의 생성에 미치는 영향
실험 1 의 방법으로 제조한 말토오스 무수결정으로 안정화한 IFN-α 분말 1중량부를 백색 와셀린 또는 " PHARMASOLR" (등록상표) 0.1, 0.5, 1, 2, 5, 10 또는 20 중량부와 혼합하고, 수득한 혼합물을 약 25℃ 에서 1 시간 방치한 다음 수득한 제품의 상태를 관찰하였다. 이 제품을 상대습도 75 %, 온도 30℃ 에서 6 개월간 방치한후 IFN-α 의 잔존 활성을 측정하고, 초기 활성에 대한 잔존 활성의 백분율을 잔존 활성율 (%), 즉 제품중의 단백질계 생활성 물질의 안정화 지표로서 구하였다. 비교의 목적으로 단백질계 생활성 물질 분말을 위와 동일한 조건하에서 6 개월 동안 방치한 다음 잔존 활성의 백분율 (%) 을 구하였다. 그 결과는 표 3 에 나와 있다.
표 3 으로 부터 명백한 바와 같이 단백질계 생활성 물질을 함유한는 고형물 1 중량부에 대한 기름 또는 지방 기제의 적절한 혼합비는 약 2 중량부이고, 이 값은 수득한 제품을 소요의 상태와 높은 잔존 활성을 유지하도록 한다는 것을 알 수 있다.
실험 4
제조 조건이 반고형 약제에 미치는 영향
혼합 원료와 혼합 방법이 수득한 반고형 약제중의 단백질계 생활성 물질의 안정화에 미치는 영향을 조사하였다.
시료 A는 IFN-α 0.01 w/v % 함유 수용액 1 중량부와 말토오스 무수결정 50 중량부를 균일히 혼합하여 고형물로 한 다음 실험 2 의 방법으로 백색 와셀린과 혼합함으로써 실험 1 의 방법에 따라 제조한 본 발명의 대표적인 제조 방법으로 제조된 제품이다. 다음에 나오는 각각의 대조용 시료는 시료 A 에서와 같은 동일한 혼합비 (중량부) 를 사용하여 제조된 것이다.
반고형 약제인 시료 B 는 말토오스 무수결정과 백색 와셀린을 혼합한 것을 IFN-α 를 함유하는 수용액과 될 수 있는한 균질하게 혼합하여 제조한 것이다.
반고형 약제인 시료 C 는 말토오스 무수결정과 백색 와셀린을 혼합한 것을 IFN-α 함유 수용액으르 부터 제조한 동결 건조 제품과 될 수 있는한 균질하게 혼합하여 제조한 것이다.
반고형 약제인 시료 D 는 백색 와셀린과 IFN-α 함유 수용액을 될 수 있는한 균질하게 혼합하여 제조한 것이다.
반고형 약제인 시료 E 는 백색 와셀린을 IFN-α 함유 수용액으로 부터 제조한 동결 전조 제품과 혼합하여 제조한 것이다.
이들 시료를 상대습도 75 %, 온도 40℃ 에서 1개월간 방치한후 각 시료의 IFN-α 의 잔존 활성을 측정하고, 원료 수용액중의 초기 활성에 대한 잔존 활성의백분율 (%) 을 잔존 활성율 (%), 즉 반고형 약제중의 단백질계 생활성 물질의 안정화 지수로 하여 구하였다. 그 결과는 표 4 에 나와 있다.
표 4 로 부터 명백한 바와 같이 단백질계 생활성 물질 함유 수용액과 올리고당을 혼합한 다음 수득한 혼합물을 기름 또는 지방 기제와 혼합하여 안정화된 단백질계 생활성 물질을 제조할 수 있음을 알 수 있다. 또한, 본 발명의 반고형 약제의 원료중에 올리고당을 사용하지 않거나 이들의 혼합비를 변화시킬 경우에는 본 발명의 목적을 달성할 수 없음을 알 수 있다.
본 발명을 몇가지 실시예에 따라 설명하지만 이들 실시예는 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
실시예 1 : IFN-α 함유 연고
신생 햄스터에 종래의 방법으로 제조한 항혈청을 주사하여 이들의 면역반응을 약화시킨 다음 BALL-1 세포를 피하에 이식하고 통상의 방법으로 3주 동안 급식하였다. 햄스터의 몸체의 피하에 생긴 종양 덩어리를 적출하고 잘게 다진 다음 염수중에 풀었다. 이렇게 하여 얻은 세포를 무혈청 RPMI 1640 배지 (pH 7.2) 로 세척하고 동일한 신선한 배지중에 현탁하여 약 2 × 106세포/㎖ 의 세포 밀도로 하여 35℃ 에서 유지하였다. 이 세포 현탁액을 부분 정제된 IFN-α 200u/㎖ 와 혼합하고, 이 온도에서 2 시간 유지하여 이 온도에서 센다이 바이러스 (Sendai virus) 약 300 혈구 응집반응 역가/㎖ 와 혼합한 다음 20 시간 배양하여 IFN-α 를 유발시켰다. 수득한 배양액을 약 4℃ 및 약 1,000 ×g 에서 원심 분리하여 불용물을 제거하고, 상청액을 막여과하여 농축한 이 농축액을 종래의 방법으로 고정화 항 (抗) IFN-α 항체 칼럼에 통과시킨 다음 비흡착 획분을 제거하였다. 이어서, 흡착 획분을 칼럼으로 부터 용출하여 막여과함으로써 인간 IFN-α 를 함유하는 비활성이 2 ×108IU/mg 단백질인 약 0.5 w/v % 액상 제제를 얻었다.
실시예 1의 방법으로 제조한 액상 제제 1 종량부를 말토오스 무수결정 49 중량부와 균질하게 혼합하여 IFN-α 함유 고형 제제를 제조한 다음 3배 체적의 백색 와셀린과 혼합하여 IFN-α 함유 연고를 제조하였다. 이 제품은 IFN-α 를 약 5 × 106IU/g 함유하고 있었다. 안정화된 IFN-α 를 함유하는 연고인 이 제품은 피부 또는 점막에 도포함으로써 해르페스 바이러스 감염 질환, 피부암, 비염 및 결막염 등의 IFN-α 감수성 질환 치료에 유리하게 사용할 수 있다.
실시예 2 : IFN-α 함유 좌제
실시예 1 의 방법으로 제조한 인간 IFN-α 함유 고형 제제를, 40℃ 로 가열하여 미리 용해시켜둔 9 배 체적의 " PHASMASOL" 과 혼합한 것을 모울드 속에 부어 넣고 냉각하여 IFN-α 함유 좌제를 제조하였다. 안정화된 IFN-α 함유 좌제인 이 제품은 직장과 협막 (vagina) 에 투여함으로써 헤르페스 바이러스 감염 질환, 간염 및 악성 종양 등의 IFN-α 감수성 질환 치료에 유리하게 사용할 수 있다.
실시에 3 : IFN-r 함유 연고
실험 1 의 방법에 의하여 시판품인 인간 IFN-r 제제를 종래의 방법으로 항-IFN-r 항체 칼럼에 가하고, 비흡착 획분을 제거한 다음 흡착 획분을 용출하여 막여과로 농축함으로써 인간 IFN-r 함유의 비활성 약 2 × 107IU/mg 단백질인 약 0.5 w/v % 용액을 얻었다.
이 용액 1 중량부와 트레할로오스 무수결정 29 중량부를 균질하게 혼합하여 IFN-r 함유 고형 제품을 제조한 다음 4 배 체적의 적제 라놀린과 혼합하여 IFN-r 함유 연고를 제조하였다.
이 제품의 IFN-r 함유같은 약 3 × 105IU/g 이었다. 안정화된 IFN-r 를 함유하는 이 연고는 실시예 1 의 제품과 마찬가지로 피부와 점막에 투여함으로써 바이러스 감염 질환, 간염, 관절 류머티즘, 비염 및 결막염 등의 IFN-r 감수성질환 치료에 유용하게 이용할 수 있다.
실시예 4 : TNF-α 함유 좌제
실시예 1 의 방법으로 제조한 항 IFN-α 항체의 비흡착 획분을 용출하고 막여과로 농축하여 인간 TNF-α 함유의 비활성 약 2 × 107IU/mg 단백질인 약 0.5 w/v % 농축 용액을 얻었다.
이 용액 1 중량부와 비결정질 무수 락토실프룩토시드 49 중량부를 될 수 있는한 균질하게 혼합하여 THF-α 함유 고형 제품을 제조한 다음 3 배 체적의 "PHARMASOL" 과 혼합하여 TNF-α 함유 좌제를 제조하였다.
이 제품의 TNF-α 함유량은 3 × 105IU/g 이었다. 안정화된 TNF-α 를 함유하는 좌제인 이 제품은 직장과 협막에 투여함으로써 악성 종양, 바이러스 감염 질환 및 면역병 응의 TNF-α 감수성 질환 치료에 유용하게 이용할 수 있다.
실시예 5 : 사이토카인 함유 구중약
실시예 1 의 방범으로 제조한 인간 IFN-α 함유 용액 0.5 중량부, 실시예 3 의 방법으로 제조할 인간 IFN-r 함유 용액 0.25 중량부, 실시예 4 의 방법으로 제조한인간 TNF-α 함유 용액 0.25 중량부 및 약 0.5 w/v % 소혈청 알부민 함유 수용액 9 중량부를 혼합한 혼합물과 말토오스 무수결정 490 중량부를 될 수 있는한 균질하게 혼합하여 사이토카인 함유 고형 제품을 제조하였다. 이 고형물을 미리 가열 용해하여둔 4 배 체적의 코코아 버터, 적당량의 착색제 및 향료와 혼합하여 사이토카인 함유 구중약 (cachou) 를 제조하였다.
이 제품의 IFN-α 함유량은 약 1 × 105IU/g, IFN-r 함유량은 약 3 ×103IU/g, 그리고 TNF-α 함유량은 약 3 ×103 IU/g 이고, 세종류의 안정화된 사이토카인을 함유하는 구중약이다. IFN-α, IFN-r 및 TNF-α의 효능이 상승적으로 나타나기 때문에 입속에다 투여하면 면역병, 바이러스 감염 질환 및 악성 종양등의 IFN-α, IFN-r 및 TNF-α 감수성 질환의 치료가 훨씬 효과적으로 된다.
실시예 6 : 사이토카인 함유 좌제
실시예 5 의 방법으로 제조한 사이토카인 함유 혼합액과 트레할로오스 무수결정 490 중량부를 될 수 있는 한 균질하게 혼합하여 사이토카인 함유 고형물을 제조한 다음 모울속에 부어 넣어 냉각함으로써 사이토카인 함유 좌제를 제조하였다.
이 제품의 IFN-α 함유량은 약 4 ×104IU/g, IFN-r 함유량은 약 1 ×103IU/g, 그리고 TNF-α 함유량은 약 1 ×103IU/g 이고, 세종류의 안정화된 사이토카인을 함유하는 좌제이다. 이 제품은 IFN-α, IFN-r 및 TNF-α의 효능이 상술적으로 나타나기 때문에 직장과 협막에 투여하인 면역병, 바이러스 감염 질환 및 악성 종양 등의 IFN-α, IFN-r 및 TNF-α 감수성 질환 치료에 훨씬 효과적이다.
실시예 7 : EGF 함유 연고
시판되고 있는 인간 EGF 0.0001 중량부를 인산염 완충 식염수 (pH 7.2) 1 중량부예 용해하고, 이 용액에 말토오프 무수결정 49 중량부를 균질하게 혼합하여 고형물을 제조하였다. 수득한 고형물을 9 배 체적의 백색 와셀린과 혼합하여 EGF 함유 연고를 제조하였다.
이 제품의 활성 EGF 함유량은 약 0.2 ㎍/g 이었다. 안정화된 EGF 를 함유한 연고인 이 제품은 피부나 점막에 투여함으로써 외상, 절혼 (切痕), 찰과상 및 화상등의 EGF 감수성 질환을 효과적으로 치료하는데 유리하게 사용할 수 있다.
실시에 8 : 인슐린 함유 경구제
비활성 약 24 IU/mg 단백질인 시판되고 있는 재조합 인간 인술인 0.1 중량부를 인산염 완층 식염수 (pH 7.0) 1 중량부에 용해하고, 수득한 용액을 말토오스 무수 결정 49 중량부와 균질하게 혼합하여 고형물을 제조하였다. 이 고형물을 미리 가열하여 용해하여둔 19 배 체적의 코코아 버터 및 적당량의 향료와 혼합하여 얻은 혼합물을 모울드속에 부어넣어 냉각함으로써 인슐린 함유 경구제를 제조하였다.
이 제품의 인슐인 함유량은 약 21 IU/g 이었다. 안정화된 인슐린을 함유하는 경구제인 이 제품은 인슐인을 약 2∼6 IU/day 투여함으로써 당뇨병 환자의 혈당치를 정상적인 수준으로 유지하는데 유리하게 사용할 수 있다.
실시예 9 : 에리트로포이에틴 함유 좌제
비활성이 약 1 × 105IU/mg 단백질인 뇨 (尿) 유래의 인간 에리트로포이에틴 시판품 0.01 중량부를 인산염 완충 식염수 (pH 7.2) 에 용해하고, 이 용액을 트레할로오스 무수결정 49 중량부와 균질하게 혼합하며 고형물을 제조하였다.
수득한 고형물을 미리 가열하여 용해하여둔 39 배 체적의 " PHARMASOL"과 혼합하고 이 혼합물을 모울드속에 부어넣어 냉각함으로써 에리트로포이에틴 함유 좌제를 제조하였다.
이 제품의 에리트로포이에틴 함유량은 약 500 IU/g 이었다. 안정화된 에리트로포이에틴을 함유하는 좌제인 이 제품은 하루에 에리트로포이에틴 1,000~6,000 IU 를 투여함으로써 빈혈 환자의 적혈구의 수를 유지하는데 유리하게 사용할 수 있다.
이상 설명한 바와 같이 본 발명은 안정화된 단백질계 생활성 물질을 함유하는 반고형 약제를 연고 또는 좌제 형태로 확립하였다. 이 제제는 단백질계 생활성물질을 함유하는 용액과 올리고당을 혼합하여 고형물을 제조한 다음 수득한 고형물을 기름 또는 지방 기제와 혼합하여 제조한다.
반고형 약제중에 함유된 단백질계 생활성 물질은 감수성 질환 치료에 효과가 있고, 기름 또는 지방 기제는 피부와 점막을 보호한다. 반고형 약제중의 올리고당은 세포와 세포조직에 에너지를 보충하여 보다 만족스러운 치료 효능을 달성한다. 본 발명의 반고형 약제는 종래의 투여 경로보다 훨씬 안전하고 통증이 없는 투여 경로인 경피 경로 및 경점막 경로를 통하여 몸속에 용이하게 투여할 수 있기 때문에 취급이 용이하다.

Claims (10)

  1. 2 당류 내지 10 당류, 이들의 당 알코올 및 이들의 혼합물로 된 군으로부터 선택되는 1 종 이상의 올리고당 1 중량부에 대하여, 사이토카인, 호르몬 및 이들의 혼합물로 된 군으로부터 선택되는 1 종의 단백질계 생활성 물질 1 × 10-10~ 0.02 중량부 및 기름 또는 지방 기제 3 ~ 50 중량부를 함유하며, 상기 단백질계 생활성 물질을 상기 올리고당과 상기 기름 또는 지방 기제에 의해 안정화함을 특징으로 하는 안정화된 단백질계 생활성 물질의 반고형 약제.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 올리고당은 75 % 의 상대습도에서 강력한 흡습성을 나타내는 것인 반고형 약제.
  3. 제 1 항에 있어서, 상기 기름 또는 지방 기제는 백색 와셀린, 라놀린, 글리세리드 및 이들의 혼합물로 된 군으로부터 선택되는 1 종인 반고형 약제.
  4. 제 1 항에 있어서, 연고, 구중약 또는 좌제 형태의 것인 반고형 약제.
  5. 2 당류 내지 10 당류, 이들의 당 알코울 및 이들의 혼합물로 된 군으로부터 선택되는 1 종 이상의 올리고당 1 종량부에 사이토카인, 호르몬 및 이들의 혼합물로 된 군으로부터 선택되는 단백질계 생활성 물질 1 종의 용액 0.001 ~ 0.3 중량부를 혼합하고, 수득한 고형물을 기름 또는 지방 기제 3 ~ 50 중량부와 혼련함을 특징으로 하는 반고형 약제의 제조 방법.
  6. 제 5 항에 있어서, 상기 용액이 수용액인 제조 방법.
  7. 제 5 항에 있어서, 상기 용액은 1 × 10-5~ 5 w/v % 의 상기 단백질계 생활성 물질을 함유하는 제조 방법.
  8. 제 5 항에 있어서, 상기 올리고당은 75 % 의 상대습도에서 강력한 흡습성을 나타내는 것은 제조 방법.
  9. 제 5 항에 있어서, 상기 기름 또는 지방 기제는 백색 와셀린, 라놀린, 글리세리드 및 이들의 혼합물로 된 군으로 부터 선택되는 1 종인 제조 방법.
  10. 제 5 항에 있어서, 상기 반고형 약제는 연고, 구중약 또는 좌제 형태의 것인 제조 방법.
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