JP2002530352A - 鎌状赤血球疾患およびサラセミアの処置方法 - Google Patents

鎌状赤血球疾患およびサラセミアの処置方法

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Abstract

(57)【要約】 本発明はプロテインCを用いた鎌状赤血球疾患(SCD)またはサラセミアの処置方法を提供する。発明の特許請求項には、潜在的に重篤で衰弱する障害のための必要とされる治療を提供し、さらに出血性の性癖、毒性のような合併症および、現在有効な抗凝固剤による一般的な副作用を回避することを提供する。

Description

【発明の詳細な説明】
【0001】 本出願は、1998年11月23日に出願した仮出願第60/109,474号
の利益を享受する。
【0002】 本発明は、医学分野、特に鎌状赤血球疾患またはサラセミアのプロテインCを
用いた処置に関する。
【0003】 プロテインCは、ビタミンK依存型のセリンプロテアーゼであり、凝固カスケ
ード機構においてVa因子およびVIIIa因子の不活性化による止血を調節する役
割を果たす、天然に存在する抗凝固物質である。ヒトプロテインCは2本鎖の酵
素前駆体として循環しているが、細胞表面の膜タンパク質トロンボモジュリンと
トロンビンの複合体によるタンパク質限定分解を内皮および血小板表面にて受け
、活性化プロテインC(aPC)へと変換することで機能する。
【0004】 aPCは、他のタンパク質と協同して、おそらくは、血液凝固を下方調節する
最も重要な物質として機能し、血栓症から保護している。aPCは、その抗凝固
作用に加え、サイトカイン生成(例えば、TNFおよびIL−1)を阻害して抗
炎症作用を示し、また凝血溶解を容易にするプロフィブリン溶解性も示す。この
ように、プロテインC酵素系は、抗凝固、抗炎症およびフィブリン溶解の重要な
生理学的機構を形成する。
【0005】 鎌状赤血球疾患(SCD)およびサラセミア(地中海貧血)は、ヘモグロビン
の構造欠陥によって特徴付けられる遺伝性の異常ヘモグロビン症である。SCD
は赤血球を鎌状にする疾患を含み、鎌状赤血球貧血(2つのヘモグロビンS遺伝
子が原因)、鎌状Γサラセミア(1つのヘモグロビンSと1つのΓサラセミア遺
伝子が原因)、そしてヘモグロビンSC疾患(1つのヘモグロビンSと1つのヘ
モグロビンCが原因)および奇病であるヘモグロビンCハーレムなどがある。サ
ラセミアにはβ−サラセミアおよびΓ−サラセミアなどがある。これらの遺伝病
は、高い罹患率と死亡率を示し、アフリカ系アメリカ原住民と同様に地中海、中
東および東南アジア系の人々に罹患する。これらの疾患は、障害を受けた赤血球
が循環系の自由な流れを阻害することで起こる虚血により患者に部分的だが激し
い痛みを引き起こすのが通例である。
【0006】 鎌状赤血球のある種の特徴、例えば異常な粘着性および、膜リン脂質の非対称
の喪失などは血栓症の進行に関与するので、SCDは血栓症の前段階と考えられ
ている[Marfaing-Koka,et al.,Nouv Rev Fr Hamatol 35:425-430,1993]。SCD
の病的状態のほとんどは微小血管の閉塞に関係し、広範囲で虚血となる結果臓器
に不可逆的な障害を与える。加えて、サラセミア患者の剖検では44%に肺の血
栓塞栓症がみられると記載されている[Chuansumrit et al.,J Med Assoc Thai,7
6(2):80-84,1993]。
【0007】 凝固(凝血)を調べる敏感な検査を用いる研究者たちは、SCDを患った成人
に脈管閉塞を引き起こす凝固性の亢進状態があると報告している。脈管閉塞は、
細胞の、血管のおよび体液の因子が、そしておそらく血栓状態も絡む複雑な過程
である。発作の発生はおそらく、小児における最も悲惨なSCD合併症である[P
eters,et al.,Thrombosis and Haemostasis 71(2):69-172,1994; Tam D.,Journa l of Child Neurology 12(1):19-21,1997]。
【0008】 プロテインCの欠乏およびトロンビン発生の増加が、SCDまたはサラセミア
の患者にみられるという報告がある[Karayalcin,et al.,The American Journal of Pediatric Hematology/Oncology 11(3):320-323,1989; Hazmi,et al.,Acta H aematol 90:114-119,1993; Peters,1994];Shirahata et al.Southeast Asian J Trop Med Pub Health 23(2):65-73]。SCDまたはサラセミアにおけるプロテイ
ンCレベルの低下は、産生の減少または消費の増大のどちらかによるものである
。SCDまたはサラセミアを患った患者には凝固平衡異常がみられ、それがこれ
らの患者にみられる不都合な臨床結果に関与しているのかもしれない。
【0009】 現在、SCDまたはサラセミアに伴う痛みを防止し、またはこの疾患の原因遺
伝子を矯正するための有効な治療法はない。現在の処置手段はグルコースおよび
電解質、麻薬性鎮痛薬および抗炎症剤の静脈注射液である[Green et al.America n journal of Hematology 23:317-321,1986]。最近、化学治療薬ヒドロキシウレ
アが、増大する鎌状赤血球貧血症患者に使用されている。より深刻な場合または
虚血性発作後である場合、交換輸血および骨髄移植を利用する[Ferrera et al.A merican Journal of Emergency Medicine 15(7):671-679,1997]。予防的輸血は
、発作を経験したSCD患者に対する許容された法として唯一のものである。そ
のため、SCDまたはサラセミアを患った患者への安全で有効な治療法の要求が
ある。
【0010】 本発明は、プロテインCを用いたSCDまたはサラセミアの治療を開示する初
めてのものである。プロテインCは抗凝固活性、抗炎症活性およびプロフィブリ
ン溶解活性を持ち、SCD若しくはサラセミア患者にみられる凝固性の亢進状態
またはプロテインC欠乏症の処置に有効である。
【0011】 本発明は、鎌状赤血球疾患(SCD)またはサラセミアの患者へ製薬的有効量
のプロテインCを投与することを含む、当該患者を処置するための方法を提供す
る。
【0012】 本発明はさらに、活性化プロテインCの血漿レベルが約2ng/mlから約300ng/m
lになるような、製薬的有効量の活性化プロテインCを鎌状赤血球疾患またはサ
ラセミアの患者に投与することを含む、そのような処置を必要とする患者の該疾
患を処置する方法を提供する。
【0013】 本明細書中で開示し特許請求する本発明の目的に関して、次の用語は以下のよ
うに定義する。
【0014】 プロテインCは、抗凝固活性、抗炎症活性およびプロフィブリン溶解活性を有
する、ビタミンK依存型のセリンプロテアーゼであり、それには血漿誘導化プロ
テインCおよび組換え工学により生産されるプロテインCが含まれるが、それら
に限定されない。プロテインCはヒトプロテインCが好ましいとはいえ、プロテ
インCタンパク質分解活性、アミド分解活性、エステル分解活性および生物学的
活性(抗凝固またはプロフィブリン溶解)を持つ他の種のものまたは誘導体を含
む。プロテインC誘導体の例は、Gerlitz,et al.,米国特許第5,453,373およびFo
ster,et al.,米国特許第5,516,650に記載されている(これらの全ての教示は引
用によって本明細書中に包含される)。
【0015】 酵素前駆体 − 酵素活性が不活性なタンパク質分解酵素前駆体である。本明
細書で使われるプロテインC酵素前駆体は、それが1本鎖か2本鎖のいずれであ
っても分泌型の不活性型プロテインCを意味する。
【0016】 活性化プロテインCまたはaPCは、プロテインC酵素前駆体が限定タンパク
質分解を受け活性型に変換されたものをいう。aPCはヒトプロテインCが好ま
しいとはいえ、プロテインCタンパク質分解活性、アミド分解活性、エステル分
解活性および生物学的活性(抗凝固、プロフィブリン溶解および抗炎症活性)を
持つ他の種のものまたは誘導体も含みうる。上で示されたプロテインCの誘導体
例は、プロテインCの上記説明中に記している。 HPC − ヒトプロテインC酵素前駆体 r−hPC − 組換えヒトプロテインC酵素前駆体 r−aPC − r-hPCをin vitroにて活性化し、または原核細胞、真核細胞お
よびトランスジェニック動物若しくは植物からプロテインCの活性型として直接
的に分泌されて産生される組換えヒト活性化プロテインCであり、それには例え
ば、ヒト腎臓293細胞から酵素前駆体として分泌され、次いで当業者に周知の技
術によって精製され活性化されたもの、およびYan,米国特許第4,981,952およびC
ottinghan,WO97/20043(これらの全ての教示は引用によって本明細書中に包含さ
れる)にて示されるものが含まれる。
【0017】 血漿誘導化活性化プロテインC − Eibl,米国特許第5,478,558,(これらの
全ての教示は引用によって本明細書中に包含される)に記載されているようにし
て血漿HPCを活性化することにより産生される活性化プロテインCである。
【0018】 連続的な注入 − 指定された期間実質上途切れることなく静脈に溶液を導入
し続けることである。
【0019】 ボーラス注射 − 約120分間までの時間に渡ってある規定された用量の薬物
(ボーラスと呼ばれる)を注射することである。
【0020】 投与に適している − 凍結乾燥製剤または溶液が治療薬として与えるために
適していることである。
【0021】 単位投与剤型 − 望む治療効果が得られるように計算され、あらかじめ決定
した量の活性成分量を適当な製薬的賦形剤とともにそれぞれ包含する、ヒト患者
の単位投与に適し物理的に分離された単位を意味する。
【0022】 製薬的有効量 − ヒトの敗血症を抑制することができる、本発明化合物の量
をいう。本発明に従って投与される化合物の具体的な用量はもちろん、患者を取
り巻く個々の状況を参酌して医師によって決められるであろう。
【0023】 本発明は、プロテインCを用いた鎌状赤血球疾患(SCD)またはサラセミア
の処置を提供する。プロテインCは抗凝固活性、抗炎症活性およびプロフィブリ
ン溶解活性を持ち、SCDまたはサラセミア患者にみられる凝固性の亢進状態ま
はたプロテインC欠乏症の処置に有効である。
【0024】 本発明に従って投与されるプロテインCは、当分野で知られた、または米国特
許第4,981,952および米国特許第5,550,036に記載されている(引用によって本明
細書中に包含される)あらゆる方法によって、創製および/または分離すること
ができる。例えば、(a)プロテインCをコードするDNAを含むベクターの構
築し、(b)そのベクターを細胞にトランスフェクトし、そして(c)そのように
トランスフェクトした細胞を培養培地中にて、全長の可溶性プロテインCまたは
プロテインCの生物学的活性のあるポリペプチド変異体が分泌される条件下で培
養することで、全長の可溶性プロテインCまたはプロテインCの生物学的活性の
あるポリペプチド変異体を細胞から分泌させ、プロテインCを産出することがで
きる。細胞は真核生物細胞、例えばゴールデンハムスターAV12細胞、ヒト胚293
細胞または幼若ハムスター腎臓(Baby Hamster Kidney)細胞のような哺乳動物
細胞である。
【0025】 SCDまたはサラセミアの処置に使用されるプロテインCは、製薬的に有用な
組成物を調製するためのものとして知られている方法に従って、製剤化すること
ができる。例えば、所望の製剤は、スクロースのような増量剤、塩化ナトリウム
のような塩、クエン酸ナトリウムのような緩衝剤およびプロテインCまたはaP
Cを含有する高純度の安定な凍結乾燥製品である。
【0026】 プロテインCは、適切な投薬量を約1時間から約240時間連続的注入により
適量を注射することにより有効な形態で、確実に血流へ送るために非経口的に投
与する。
【0027】 プロテインCを含む治療用組成物の製薬的有効投与量および、その投与方法は
良い医療経験および患者個人の臨床状態によって決められるように当業者によっ
て容易に最適化できる。一般に、投与されるプロテインC量は、約5.0μg/kg
/hrから約250μg/kg/hrである。好ましくは、SCDの処置に使用するプロテ
インCは、活性化プロテインC(aPC)である。投与するaPC投与量は約1.
0μg/kg/hrから約96μg/kg/hrである。より好ましくは、投与するaPC投与
量は約1.0μg/kg/hrから約50μg/kg/hrである。それ以上により好ましいの
は、aPC投与量が約1.0μg/kg/hrから約35μg/kg/hrである。さらにより
好ましいのは、aPC投与量が約5.0μg/kg/hrから約30μg/kg/hrである。
まだその上により好ましいのは、aPC投与量が約15μg/kg/hrから約30μg/
kg/hrである。もっと一層より好ましいのは、aPC投与量が約20μg/kg/hrか
ら約30μg/kg/hrである。aPC投与量で好ましいのは約24μg/kg/hrである
。aPC投与量で最も好ましいのは約48μg/kg/hrである。適当なaPC投与量
は、SCDに関係する血栓合併症を減弱させる。
【0028】 上記aPC投与量から得られる血漿レベルは、約2ng/mlから約300ng/mlで
ある。好ましい血漿レベルは、約2ng/mlから約200ng/mlである。最も好まし
くは、血漿レベルが約30ng/mlから約150ng/mlおよび、まだその上により好
ましくは、約100ng/mlである。
【0029】 あるいは、1時間毎の適した用量の3分の1をボーラス注射によって、次いで
1時間当たりの用量の残り3分の2を1時間の間連続的に注入し、次いで23時
間適量を連続的に注入することでaPCを投与し、それにより24時間に渡って
適量が投与される。加えて、ボーラス注射は静脈バックドリップポンプ(bag dr
ip pump)またはシリンジポンプを介して通常速度の2倍で15分間行ない、続
いて通常速度の1.5倍で45分間投与する。通常速度すなわち、期間毎の治療
薬の適量レベルを投与するために決められた速度で、240時間に及んで注入を
継続する。
【0030】 本発明で示すSCDまたはサラセミアの処置におけるプロテインCの使用は、
潜在的に重篤で衰弱する障害のための必要な治療を提供する。プロテインCの使
用は効果があり、出血性の性癖、毒性のような合併症および、現在有効な抗凝固
剤による他の一般的な副作用を回避できる。
【0031】 次に示す実施例は、単に本発明をより分かりやすくために提供するものである
。発明の範囲が、以下に示す例と単純に一致するものであると解釈すべきではな
い。
【0032】製造例1 ヒトプロテインCの製造 組換えヒトプロテインC(r−hPC)を、ヒト腎臓(Human Kidney)293
細胞から、当業者に良く知られた、Yan米国特許第4,981,952に記載されているよ
うな手法によって調製した(これらの全ての教示は引用によって本明細書中に包
含される)。ヒトプロテインCをコードする遺伝子はBang,et al.,米国特許第4,
775,624で開示され、特許請求されている(これらの全ての教示は引用によって
本明細書中に包含される)。293細胞内でヒトプロテインCを発現するために使
用するプラスミドは、Bang,et al.,米国特許第4,992,373,で開示されたプラスミ
ドpLPCである(これらの全ての教示は引用によって本明細書中に包含される
)。プラスミドpLPCの構築は欧州特許刊行物第0 445 939,およびGrinnell,e
t al.,1987,Bio/Technology 5:1189-1192にも記載されている(これらの全ての
教示は引用により本明細書中に包含される)。簡単に説明すれば、プラスミドを
293細胞にトランスフェクトし、次いで安定した形質転換体を同定し、血清不含
培地に植え継ぎ、成育させる。醗酵後、マイクロフィルトレーションによって細
胞不含培地を得た。
【0033】 Yan,米国特許第4,981,952の手法によって培養液からヒトプロテインCを分離
した。清澄化した培地を4mM EDTAとし、次いでそれをアニオン交換樹脂(Fast-
FlowQ,ファルマシア)に吸着させた。20mM Tris、200mM NaCl、pH7.4を
4カラム容量、20mM Tris、150mM NaCl、pH7.4を2カラム容量用いて洗
浄した後、結合した組換えヒトプロテインC前駆体を、20mM Tris、150mM
NaCl、10mM CaCl2、pH7.4で溶出させた。溶出後SDSポリアクリルアミド
ゲル電気泳動法によって評価したところ、溶出したタンパク質は95%以上の純
度であった。
【0034】 タンパク質3M NaClとし、次いで20mM Tris、3M NaCl、10M CaCl2、pH7
.4で平衡化した疎水相互作用樹脂(650M Toyopearlフェニル、TosoHaas)
に吸引させることで、得られたタンパク質をさらに精製した。CaCl2不含平衡用
緩衝液を2カラム容量用い洗浄した後、組換えヒトプロテインCを、20mM Tri
s、pH7.4で溶出した。
【0035】 残余カルシウムの除去により、溶出したタンパク質を活性化のために準備した
。組換えヒトプロテインCを金属アフィニティーカラム(コレックス−100,バイ
オ−ラッド)に通してカルシウムを除去し、再びアニオン交換(Fast FlowQ,フ
ァルマシア)に結合させた。これら両カラムを直列にし、20mM Tris、150m
M NaCl、5mM EDTA、pH7.4で平衡化した。タンパク質を投入した後、同じ緩
衝液1カラム容量を用いコレックス−100(Chelex-100)カラムを洗浄し、次い
でそのカラムを直列カラムから切り離した。アニオン交換カラムを、平衡緩衝溶
液3カラム容量で洗浄し、0.4M NaCl、20mM Tris−アセテート、pH6.5
を用いてタンパク質を溶出した。組換えヒトプロテインCおよび組換え活性化プ
ロテインC溶液のタンパク質濃度を、UV280nMの吸光度を測定すると、それぞれ
0.1%=1.81または1.85であった。
【0036】製造例2 組換えヒトプロテインCの活性 ウシトロンビンを、50mM HEPES、pH7.5、4℃の条件下で活性化CH−セフ
ァロース 4B(ファルマシア)とカップリングさせた。そのカップリング反応
は予めカラムに詰めた樹脂に対し、およそ5000ユニットトロンビン/ml樹脂を使
用して行なった。トロンビン溶液を、およそ3時間カラムに循環させ、次に2−
アミノ−エタノール(MEA)を加え循環溶液濃度0.6mL/Lとした。MEAを
含む溶液をさらに10−12時間循環させ、樹脂上の未反応アミンを完全に阻害
した。阻害した後トロンビンをカップリングした樹脂を1M NaCl、20mM Tris
、pH6.5を10カラム容量用いて洗浄し、全ての非特異的結合タンパク質を取
り除き、その樹脂を活性化緩衝液で平衡化した後、活性反応に使用した。
【0037】 精製したr−hPCは、5mM EDTA(残余カルシウムをキレートする)とし、
20mM Tris、pH7.4、または20mM Tris−アセテート、pH6.5で濃度2mg
/mLに希釈した。これを50mM NaClと20mM Tris、pH7.4または20mM Tris
−アセテート、pH6.5のどちらかとを用いて37℃で平衡化したトロンビンカ
ラムに通した。流速はr−hPCとトロンビン樹脂との接触時間が、およそ20
分間となるように調節した。流出液を捕集し、即座にアミド分解活性を検定した
。その流出液がプロテインCの確立した基準に匹敵する比活性(アミド分解)を
持っていなかったら、再度トロンビン樹脂に循環させ、r−hPCへの活性化を
完了させた。次いで、得られた材料を20mMの上記緩衝液、pH7.4または6.
5のどちらかで1:1に希釈し、次工程に使用するまで低濃度にて保存した。
【0038】 プロテインC材料から浸出したトロンビンを、150mM NaClを含有する活性
化緩衝液(20mM Tris、pH7.4、または20mM Tris−アセテート、pH6.5
のいずれか)で平衡化したアニオン交換樹脂(Fast FlowQ、ファルマシア)にプ
ロテインCを結合させることによって除去した。トロンビンはこれらの条件下で
は、アニオン交換樹脂と相互作用せず、カラムを通り抜けて流出液中に流出する
。先ほどプロテインCを流したカラムを、20mM 平衡化緩衝液を含む2−6カ
ラム容量の洗液によって洗浄し、次いで5mM Tris−アセテート、pH6.5また
は20mM Tris、pH7.4中、0.4mM NaClを用いた溶出工程によって結合プロ
テインCが溶出される。カラムを高容量にて洗浄すると、ドデカペプチドをより
完全に除去することができた。このカラムの溶出原料を、凍結溶液(−20℃)
または凍結乾燥粉末のどちらかで保存した。
【0039】 活性化プロテインCの抗凝固活性は、活性化部分トロンボプラスチン時間(A
PTT)凝固検定にて凝固時間の延長度合いを測定することで決めた。標準曲線
は、プロテインC濃度が125−1000ng/mLの範囲にあるように希釈緩衝液
(放射線免疫検定法用の1mg/mLウシ血清アルブミン[BSA]、20mM Tris、pH
7.4、150mM NaCl、0.02% NaN3)を用いて作成し、他方、試料はこの
濃度範囲にあるいくつかの希釈度にて調整した。それぞれの試料キュベットに、
コールドのウマ血漿50μlおよび再構成した活性化部分トロンボプラスチン時
間試薬(ATPP Reagent、シグマ)50μlを加え、37℃で5分間インキュ
ベートした。インキュベート後、適当な試料または標準品50μlを各キュベッ
トに加えた。試料または標準品の代わりに希釈緩衝液を用い、基礎凝固時間を測
定した。試料または標準品のそれぞれに37℃、30mM CaCl2を50μl加えた
後すぐに、フィブロメーター(CoA Screener Hemostasis Analyzer、米国研究所
)のタイマーを始動した。試料中の活性化プロテインC濃度は標準曲線の直線回
帰法から計算される。ここに報告する凝固時間は、標準曲線試料を含め、3回反
復実験の最小値の平均である。
【0040】 上記説明により当業者であれば、鎌状赤血球疾患の処置に有効なプロテインC
を調製することができる。
【0041】製造例3 活性化プロテインCの製剤 活性化プロテインCの安定な凍結乾燥製剤は、約2.5mg/mL活性化プロテイ
ンC、約15mg/mLスクロース、約20ng/mL NaClおよびpH5.5より高いがpH
6.5より低いクエン酸緩衝液を含む溶液を、凍結乾燥することを含む方法によ
って調製した。加えて、活性化プロテインCの安定な凍結乾燥製剤は、活性化約
5mg/mLプロテインC、約30mg/mLスクロース、約38ng/mL NaClおよびpH5.
5より高いがpH6.5より低いクエン酸緩衝液を含む溶液を凍結乾燥することに
よって製剤する。
【0042】 プロテインC:塩:増量剤(w:w:w)の割合は、凍結乾燥工程に適する製
剤に重要な要因である。この割合はプロテインCの濃度、塩の選択および濃度そ
して増量剤の選択および濃度によって変わる。具体的には、活性化プロテインC
約1部に対して、塩約7.6部、増量剤約6部の割合が好ましい。
【0043】 連続注入による投与に適する活性化プロテインCの単位投与製剤は、活性化プ
ロテインC、NaCl、スクロースおよびクエン酸ナトリウム緩衝液を混合すること
で調製した。混合後、混合溶液4mLを単位投与容器に移し、凍結乾燥した。この
単位投与容器は活性化プロテインC約5mgから約20mgを含み、それを必要とす
る患者に投与量約0.01mg/kg/hrから約0.05mg/kg/hrで投与するのに適し
ており、そのような容器に封をし、使用するまで保存した。
【0044】実施例1 鎌状赤血球疾患(SCD)患者への組換えヒト活性化プロテインC(r−aPC
)のプラセボ制御二重盲検試験 鎌状赤血球疾患(SCD)患者の疼痛発作の研究により、血小板生存期間およ
び凝集の異常ならびに凝血因子の変性が証明されている。微小循環における血管
閉塞は、ホモ接合型病因のSCDの重要な特徴である。脈管閉塞の過程は多因性
であり、凝固障害が寄与しているらしい。
【0045】 SCDの患者への現在の処置手法には、グルコースおよび電解質、麻薬性鎮痛
薬、および/または抗炎症薬の静脈注射溶液がある。より過酷な場合または虚血
性の発作を伴う場合には、交換輸血および骨髄移植が利用されている。
【0046】 本試験は、r−aPC注入によりホモ接合型SCDの患者における疼痛発作の
減少および虚血性の発作発症率の軽減の終点がともに統計学上有意に減少するこ
とを示すことを目的とする。
【0047】 対象患者基準には、子供および若い成人の研究集団からのホモ接合型鎌状赤血
球疾患の患者を含んでいる。これらの患者は、入院から48時間以内に本試験の
対象とし典型的な疼痛発作を伴う。
【0048】 SCDの対象患者基準を満たす患者に、グルコースおよび電解質そして麻薬性
鎮痛薬の静脈用溶液を与える。加えて、プラセボまたはr−aPCのいずれかを
96時間与える。r−aPCは24μg/kg/hrの投薬量で与える。
【0049】 試験の第1終点は、疼痛発作の軽減/除去である。r−aPCの安全性および有
効性をプラセボと比較する。試験の第2終点は、SCDに伴う虚血性発作軽減/
除去である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 EP(AT,BE,CH,CY, DE,DK,ES,FI,FR,GB,GR,IE,I T,LU,MC,NL,PT,SE),OA(BF,BJ ,CF,CG,CI,CM,GA,GN,GW,ML, MR,NE,SN,TD,TG),AP(GH,GM,K E,LS,MW,SD,SL,SZ,TZ,UG,ZW ),EA(AM,AZ,BY,KG,KZ,MD,RU, TJ,TM),AE,AL,AM,AT,AU,AZ, BA,BB,BG,BR,BY,CA,CH,CN,C R,CU,CZ,DE,DK,DM,EE,ES,FI ,GB,GD,GE,GH,GM,HR,HU,ID, IL,IN,IS,JP,KE,KG,KP,KR,K Z,LC,LK,LR,LS,LT,LU,LV,MA ,MD,MG,MK,MN,MW,MX,NO,NZ, PL,PT,RO,RU,SD,SE,SG,SI,S K,SL,TJ,TM,TR,TT,TZ,UA,UG ,US,UZ,VN,YU,ZA,ZW (72)発明者 サウ−チ・ベティ・ヤン アメリカ合衆国46240インディアナ州イン ディアナポリス、メンロ・コート・イース ト・ドライブ8131番 (72)発明者 バーバラ・ゲイル・アッターバック アメリカ合衆国46168インディアナ州エイ ボン、サウス・カウンティ・ロード・ 625・イースト788番 Fターム(参考) 4C084 AA02 AA03 BA44 DC03 MA66 NA14 ZA512

Claims (10)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項1】 鎌状赤血球疾患(SCD)またはサラセミアの患者に製薬的
    有効量のプロテインCを投与することを含む該患者の処置方法。
  2. 【請求項2】 プロテインCがヒトプロテインC酵素前駆体である請求項1
    に記載の方法。
  3. 【請求項3】 プロテインCがヒト活性化プロテインCである請求項1に記
    載の方法。
  4. 【請求項4】 ヒト活性化プロテインCの量が約1μg/kg/hrから約96μg
    /kg/hrである請求項3に記載の方法。
  5. 【請求項5】 ヒト活性化プロテインCを約1時間から約240時間連続的
    に注入することで投与する請求項4に記載の方法。
  6. 【請求項6】 活性化プロテインCの血漿レベルが約2ng/mlから約300n
    g/mlになるような製薬的有効量の活性化プロテインCを、そのような処置を必要
    とする鎌状赤血球疾患またはサラセミア患者に投与することを含む、患者におけ
    る該疾患の処置方法。
  7. 【請求項7】 活性化プロテインCをボーラス注射によって投与する請求項
    6に記載の方法。
  8. 【請求項8】 活性化プロテインCを約1時間から約240時間連続的に注
    入することで投与する請求項6に記載の方法。
  9. 【請求項9】 活性化プロテインCを始めにボーラスとして投与した後に連
    続的に注入することで投与する請求項6に記載の方法。
  10. 【請求項10】 約2ng/mlから約300ng/mlの活性化プロテインCの血漿
    レベルとするに要する活性化プロテインCの3分の1をボーラス注射によって投
    与し、次いで活性化プロテインの残りの3分の2を連続的な注入によって投与さ
    れる請求項9に記載の方法。
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