TW492974B - Steroids substituted in position 11, their preparation process, their use as medicaments and the pharmaceutical compounds containing them - Google Patents

Description

492974 ΑΊ Β7 五、發明説明（1 ) 本發明係關於在第1 1位置上被取代之類固醇類，其 製法，其醫藥用途及含彼之醫藥品。 骨質疏鬆症乃係以骨質定量及定性地減少而足以導致 椎骨或末梢產生自發性骨折或有時因小創傷產生骨折爲特 徵的病理。雖然造成此一疾病的原因有多個，但是造成骨 質流失的主因爲婦女的斷經。 該骨質流失的現象係顯現在海棉骨質構造的稀疏及變 化，因而增加骨骼的脆性及增加骨折的危險性。在停經後 ，骨質的流失會激烈地增加乃係因爲卵巢功能閉止，且在 6 5歲以後，在減緩骨質的流失前，每年骨質的流失會達 到3至5 %。 爲了治療，可用荷爾蒙替補治療來補償停經後的荷爾 蒙不足，在該荷爾蒙替補治療中，雌激素在保存骨質上扮 演重要的角色。但是，長期的雌激素治療有時會伴隨對於 生殖器的不良影響（子宮內膜肥大、胸部腫瘤...），此乃 該治療的主要缺點並限制了其用途。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 因此，發現除了雌二醇以外之具有分離的（dissociated )雌激素活性（即在骨程度的雌激素活性），但既不具有 或具有少許的子宮內膜肥大活性且不具有胸部腫瘤增殖活 性的化合物，乃是有利的。 因此，本發明的標的之一即爲通式（I )所示的化合 物，以及其與藥學上可接受酸類的加成鹽類： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 492974 A7 B7 五、發明説明（2 )

---------^^衣-- -辦 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 式中= η爲2或3的整數， R 1及尺2相同或互異地示氫原子或含有1至4個碳原子的 烷基原子團，或是Ri&R2與彼等所連接之氮原子一同形 成芳族或非芳族、飽和或非飽和、單環或多環之5至15 員雜環，其可任意含有1至3個選自氧、硫及氮之經取代 或未經取代的額外雜原子， X示任意經酯化的羥基原子團，且Y示經取代或未經取代 之含有1至4個碳原子的烷基原子團。 所謂含有1至4個碳原子的烷基原子團係指甲基、乙 基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基原子團。 當Y示經取代之烷基原子團時，其特別爲經一或多個 鹵素原子取代的烷基原子團。Y可爲三氟甲基。 當Ri&R2與彼等所連接的氮原子一同形成雜環時， 該雜環特別爲任意地含有另一選自氧及氮之雜原子的單或 訂

J 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -5- 492974 A7 B7 五、發明説明（3 ) 二環飽和雜環，諸如選自下列的雜環：吡咯基、咪唑基、 吲哚基、吡啶基、吡畊基、嘧啶基、嗒畊基、噻唑基、噁 唑基、呋咕基、吡唑啉基、噻唑啉基，尤其是還有下列的 飽和雜環： _^ f I , -0 f N、^/Η and -~ 當該雜環爲經取代者時，其尤指在氮原子上經含有1 至4個碳原子所取代者。 當X爲任意經酯化的羥基原子團時，0C〇 —a 1 ki 係指其a 1 ki爲含有1至8個碳原子之烷基原子團者且較 佳爲一 OCOMe或OCOE t基團。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 所謂與藥學上可接受酸類的加成鹽類係指與無機或有 機酸在胺的部分所形成的加成鹽類。前述之酸類可爲下列 酸類之一：氫氯酸、氫溴酸、硝酸、硫酸、磷酸、乙酸、 甲酸、丙酸、苯甲酸、蘋果酸、富馬酸、琥珀酸、酒石酸 、檸檬酸、草酸、乙醛酸、天冬氨酸、烷磺酸類（諸如甲 烷磺酸或乙烷磺酸）、芳磺酸類（諸如苯磺酸或對甲苯磺 酸）以及芳基羧酸類。 詳而言之，本發明之標的特別是如前文所定義之其η 爲2的式（I)化合物及其與藥學上可接受的酸類的加成 鹽類。 本發明之另一標的爲前文所定義之式（I )化合物， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） g 492974 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 _五、發明説明（4 ) 其中： η爲2 , 111及1^2相同或互異地示Ci — C4烷基， 或是Ri及R2與彼等所連接的氮原子一同形成1 一六 氫吡啶基、1一四氫吡咯基或2-氮雜二環（2·2·1 )庚一 2 -基， X示羥基且Y示甲基或乙基。 本發明尤其係關於前化合物名如下之式（I )化合物 及彼等與藥學上可接受酸類的加成鹽類： 1 1沒一〔4 一〔 ( 1 —六氯卩比陡基）乙氧基〕 苯基〕一19 一去甲一 17α —孕一 1，3, 5(10) 一三烯—3, 17/3 - 二醇， 17α —甲基一1 1冷一〔4一〔2 —（1 一六氫吡 啶基）乙氧基〕苯基〕一雌一1,3, 5 (10)—三烯 -3 , 1 7 冷一二醇， 17α — 甲基一1 1/3 —〔4 -〔2 —（二乙胺基） 乙氧基〕苯基〕—雌一1, 3, 5(10)—三烯一3, 1 7 /3 —二醇， 17α -甲基一 1 1/3 —〔4 一〔2 —（1—四氫吡 咯基）乙氧基〕苯基〕一雌一1, 3, 5 (10)—三烯 一 3， 17 冷一二醇， 1 7 一 甲基 一 1 lyS — [ 4 一〔2 — (2 — 氮雜—* 環（2 · 2 · 1)庚—2 -基）乙氧基〕苯基〕一雌一 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）·γ _ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 492974 kl B7 五、發明説明（5 ) ，3，5(10)-三烯一 3，17yS —二醇， 1 1/S -〔4 -〔2 —（2 — 氮雜二環（2 · 2 · 1 )庚一2 —基）乙氧基〕苯基〕一 1 9 一去甲—1 7α — 孕—1，3,5(10)—三烯一3,17冷〜二醇， 17α —（三氟甲基）一 1 1 冷一〔4 一〔3 —（1 一六氫吡啶基）丙塞〕苯基〕一雌一 1，3, 5(ι〇) 一三烯一 3, 17/3 - 二醇。 本發明亦關於前文所定義之式（I )化合物的製備方 法’其特徵在於令通式（Π )所示的化合物 /R1 < 丨、r2 ---------^^衣-- ί* (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂

(PH2)n I

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (式中，η、尺1及112如前文所定義） 受到C i — C4烷基原子團之有機金屬化合物衍生物的作用 ，而產生其X爲羥基且Y爲Ci—Ca烷基的式（I )化合 物’該式（I )化合物視需要可進行1 7 — OH的酯化反 應及/或成鹽反應。 有機金屬化合物在1 7 -酮基上的作用能夠產生式（ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公董） -8 - 492974 A7 _B7五、發明説明（6 ) I )化合物，其X爲羥基且Y爲Ci—Ci烷基。 C 1 一 C 4院基原子團之有機金屬衍生物係選自式γ 一 Mg H a 1所示的鎂化合物及式Y - L i所示的鋰化合物 ，其中Y如前文所定義且H a 1示鹵素原子。該反應宜在 氯化鈽存在的情況下進行。在該方法的較佳實施體系中， Ha 1示氯、溴或碘原子，宜爲溴原子。 爲得到其X示羥基原子團且Y示CF3基團的式（I) 化合物，則需藉由CFsS iMe3對17 —酮基的作用來 進行反應，接著再進行去保護試劑（諸如氟化四丁基銨） 的作用。 本發明亦關於如前所定義之通式（I )化合物（其Y 示C2 - C4烷基原子團）的製法，其特徵在於令通式（ m)所示的化合物 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) r 、-ιτ N： (III) 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製

(式中，η、Ri及R2如前文所定義且Y’不C C 4烯基或炔基） 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）二9 492974 A7 B7 五、發明説明（7 ) 受到雙鍵或參鍵之還原劑的作用，以獲得其X爲羥基且Y 爲c2 — C4烷基的式（I )化合物。視需要，該式（I ) 化合物可進行1 7 - 0H酯化反應及/或成鹽反應。 整個還原反應可藉由氫的作用，在諸如載於碳上的鈀 或铑觸媒（例如威金森試劑（Wilkinson’s reagent)等觸媒 存在下進行。 該酯化反應及成鹽反應則係依習於此技藝之士已知的 方法來進行。 通式（I )化合物以及其與藥學上可接受酸類的加成 鹽類具有雌激素、抗雌激素及抗增殖活性。 因此通式（I )化合物可用於治療與卵胞素不足有關 的病症（例如停經、痛經、經常性流產、行經前病症）， 用於治療某些依存於雌激素的病（例如前列腺癌、乳癌及 彼等的轉移病症）或是用於治療良性胸部腫瘤，作爲抗趨 子宮劑，以及用於斷經或斷經周圍（pedmenopause)的替 補治療。 經濟部中央樣準局員工消費合作社印製 所謂與斷經有關的症狀及影響，特別係指潮紅、盜汗 、陰道萎縮及乾燥、尿症候簇以及長期而言的骨質減少及 骨折危險性增加，還有由雌激素所提供之心與血管保護的 喪失。 詳而言之，式（I )化合物及其與藥學上可接受之酸 類的加成鹽類可用於預防及治療骨質疏鬆症。 式（I )化合物及其與藥學上可接受之酸類的加成鹽 類可用於預防及治療男人的骨質疏鬆症。 -10- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 492974 A7 B7 五、發明説明（8 ) 彼等化合物亦可用於預防或治療繼發性骨質疏鬆症（ 例如可地松酸（cortisonal)，與固定（immobilization)有 關聯者）。 在此所謂分離的雌激素活性係指在骨程度的雌激素活 性，然而對於子宮卻展現最小的活性，因此不會伴隨有子 宮內膜肥大（較雌二醇的活性低很多）。 此外，本發明的化合物還具有下列好處： - 彼等具有在胸部程度的抗雌激素活性。與雌二醇不同 地，彼等不會刺激人類乳房腫瘤細胞的生長且甚至可抑制 彼等細胞的生長。本發明的化合物特別適用於治療因有患 乳癌之危險性（鑑於家族病例）而被排除於使用雌二醇所 進行之替補治療之外的婦女。 - 本發明的化合物可降低血淸膽固醇濃度至與雌二醇所 引發者相當的濃度。因此，他彼等化合物可強化心與血管 的保護。 一 最後，由於本發明的化合物不具有在子宮程度的雌激 素活性，因此彼等不必與倣黃體化合物一倂服用。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 因此，本發明的標的係作爲藥物之通式（I )化合物 及其與藥學上可接受酸類的加成鹽類。 本發明的另一標的係作爲預防或治療骨質疏鬆症藥物 之通式（I )化合物及其與藥學上可接受酸類的加成鹽類 〇 本發明的再一標的係作爲欲預防或治療有患胸部腫瘤 危險性之婦女的骨質疏鬆症藥物的通式（I )化合物及其 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇X297公釐）· ” · 492974 Α7 Β7 五、發明説明（9 ) 與藥學上可接受酸類的加成鹽類。 本發明還包括含有至少一種前文所定義之藥物作爲活 性成份的藥學組成物。 式（I )化合物及其與藥學上可接受酸類的加成鹽類 經由消化、非經腸或局部（例如經皮途徑）等途徑來使用 。彼等可調劑爲依習用方法所製得的未塗層或塗層的片劑 、膠囊、粒劑、栓劑、小九劑、可注射的製劑、軟膏、乳 膏、凝膠、微球劑、植入劑、陰道內環、貼布劑、噴劑等 〇 該一活性成份或多個活性成份可倂入藥學組成物所常 用的賦形劑，諸如滑石、阿拉伯膠、乳糖、澱粉、硬脂酸 鎂、可可油、含水或非含水的載體、動物或植物來源的脂 肪質、石蠘衍生物、二醇類、各種濡濕劑、分散劑或乳化 劑、防腐劑等。 有用的劑量與所治療的疾病及投藥途徑成函數關係， 對於成人而言，其口服劑量可在，例如，0 · 5至1 0 0 mg/天的範圍內。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 通式（Π )及通式（ΙΠ)的化合物爲已知者且已記載 於下列專利中：EP — B — 0097572，FR — B — 264 0 977、EP — B - 305942。 下文的實施例係例示本發明，而非限制本發明。 實施例 1 : 1 7α —甲基一11 冷一 〔4 一 〔2 — (1 — 六氫吡啶基）乙氧基〕苯基〕一雌一1, 3, 5(10) •12- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐〉 492974 A7 B7 五、發明説明（1〇 ) 一三烯一 3, 17沒一二醇 於減壓，14 0°C 下，對 1 . 06g 之 CeCl3(m )，7 Η 2 0進行去氫反應後，於惰性氣氛中’加入 10 · 6ml四氫呋喃，然後，在周溫下攪拌2小時後’ 於一 70°C的溫度下，添加1 · 89ml之1 · 6M甲基 鋰的乙醚溶液，且於一 7 5 °C下，進行攪拌3 0分鐘。然 後，將 268mg 之 3 —羥基一 11 冷一〔4 一〔2 —（ 1—六氯卩比陡基）乙氧基〕苯基〕一雌一 1，3，5 ( 1 0) —三烯一 1 7 —酮於3m 1四氫呋喃/矽波石（ siliporite)所形成的溶液力卩入前述所得的懸浮液中，並於 此溫度下，攪拌1小時。在添加1 5 m 1氯化鈉飽和溶液 及2 〇m 1乙酸乙酯後，進行過濾，接著進行淸洗、乾燥 及減壓蒸發，可獲得2 7 7mg的預期粗製產物。用矽石 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 層 柱 > 對 該 產 物 進 行層析 ，以予 以 純 化， 用二氯 甲 烷9 0 / 甲 醇 1 0 / 氫 氧 化銨0 • 5之 混 合物沒 i提，可 獲 得 2 3 2 m g 產 物 > 令該產 物自二 氯 甲 院/ '異丙醚 混 合液再 結 晶 5 即 可 得 1 8 0 m g 預期的 純 產 物。 m • Ρ • = 1 5 5 °C I R ( C Η C 1 3 ) 一 〇 Η ：3 6 0 2 c :η 1 — 1 + 一般吸收 芳 族 ： 1 6 10 c m ~ 1 15 8 0 c I η ' 1 , 15 1 2cm -] N Μ R ( C D C 1 3 ) 0 5 1 ( S ) Me 18 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -13- 492974 A7 B7 五 、發明説明（n 4 8 ( m ) 6-786-94 實施倒2 : 1 氧基〕苯基〕 M e (在1 7位置） 0 — CJL2 — CH2 — N， C JL- P h ( Η 1 1 ) H2，H4環A，H’3，H’5(在 1 1位置之苯基的） 環Α的H i Η ’2，Η ’6(11位置之苯基的） β -〔 4 —〔2 1 9 一去甲一1 一（1 一六氨D比陡基）乙 7α —孕一 1， 3, 5( (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 將2 0 m g之載於活性碳 在惰性氣氛下之由1 9 2 m g 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 嫌一 2 0—炔—3，17 溶液中，且於1660毫 行攪拌1小時4 5分鐘。 以蒸發。可得1 9 3mg Lichrosorb RP18)上對該 醇9 0 /水1 0混合液進 令其自二氯甲烷/異丙醚 所預期之純產物。m. 〇)— 三烯一 3, 17/5 —二醇 9 · 5%)上的铑，加至 11/3 — (4~ [2 —( 1 一六氫吡啶基）乙氧基〕苯基〕一 1 9 一去甲一 1 7α

-孕 - 1，3, 5(10)-β —二醇於6m 1乙醇所形成的 巴（rnbar)的氫氣壓下，進 將所得懸浮液過濾且於減壓下予 粗製產物，於結合的矽石層柱（ 產物進行層析，予以純化，用甲 行洗提。可得137mg產物， 混合液再結晶，可得1 1 4mg p . = 2 3 1 °C I R ( C H C 1 a ) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）· _ 492974 A7 B7 五、發明説明（12 ) -Ο Η 芳族 N M R 0 · 4 1 . 0 2.4 (C 7 ( 1 ( 7 16 1 DC s ) 3600cm_1+—般吸收 10cm'1» 1581cm 5 12cm'1 1 3 + 二滴 C5D5N)

Me 18 • 71 • 9 9 ( m C H 2 - C [3 一 Cli_2 — N —（：旦_2 —(六氫吡 啶） 〇—CH2-CIL2 - N 〇一ch2-ch2-n ， (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) C Η — P h ( H 1 1 ) 6 6 9 4 8 ( d d ) H 5 9 6 3(d) 8 0(d) 9 6 9 4 H ’3，H ’5(11位置的苯基） Η 4 (環 A ) H i (環 A ) Η ，2 ， Η ，6 ( 3 —〇Η 位置苯基的） 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 實施例 3 : 1 1/3 —〔4 -〔2 —〔2 -氮雜二環（2. 2 · 1)庚一 2 —基〕乙氧基〕苯基〕一17α —甲基一 雌一1, 3, 5 (10) —三烯一3, 17 冷一二醇 如實施例1 一樣地進行操作，以3 · 7 0 g之 CeCl3，7H2〇及37ml四氫呋喃以及6 · 7ml 甲基鋰的乙醚溶液（1 ·6Μ)爲起始物，將966mg 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）_ _ 492974 Α7 Β7 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 五、發明説明（13 之 11 冷一〔4一〔2 —〔2 —氮雜二環（2 · 2 · 1) 庚一 2 一基〕乙氧基〕苯基〕—3 -羥基一雌一 1, 3, 5(1 溶液， 所得混 。可得 :C Η 0.7 可得4 m . p I R ( 一〇Η 芳族 〇)—三烯一17—酮於8m1四氫呋喃所形成的 加至前述所得之已冷卻至一 7 8 °C的懸浮液中’將 合物攪拌4 5分鐘’且如實施例1所述者進行合成 8 7 4mg粗製產物。於矽石上進行層析（洗提劑 2Cl2 — CH3〇H — nh4〇h 90 — 10 — ，接著使用 AcOEt— TEA 88-12) ’ 42mg預期的產物。 .=1 6 3 ~ 1 6 4 °C C H C 1 3 ) :3602 0111^ +—般吸收 :1610cm — 1，1581cm » 15 12cm'1 (C D C 1 3 ) 1 ( s ) M e (在 1 8 位置） 9 ( s ) M e (在 1 7 位置） N M R 0 . 5 1 . 2 3 · 8 5 至 4 · 0 5 〇 一 C Η 2 — C Η

N ---------9 II 4 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 -1 6 . 4 6 . 7 6 . 4 7(d)6-6.95 H 2，H 4 (環 A ) H i (環 A ) H (11位置之苯基的） 用於實施例3起始部分之 β 〔4 一 〔 2 — 〔 2 —氮 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -16 - 492974 A7 _ __B7 五、發明説明（14 ) 雜二環（2 · 2 · 1)庚一 2 -基〕乙氧基〕苯基〕一 3 一羥基一雌一1, 3, 5 (10)—三烯一17-酮的製 備方法 將1 · lg之3 —羥基一 1 1冷一〔4 一（碘基乙氧 基）苯基〕一雌一 1, 3, 5 (10)三烯一 17 —酮於 20ml之四氫呋喃所形成的溶液與1·〇3g之2-氮 雜二環（2 · 2 · 1)庚烷混合在一起，且於氮氣氛中， 回流的溫度下，將該混合物攪拌1 . 5小時。將四氫呋喃 蒸除，然後將殘餘物納入乙酸乙酯中，添加水後，用乙酸 乙酯進行萃取，予以乾燥，並將溶劑蒸發掉，在進行矽石 層析後（洗提劑CH2C 1 2 — CH3〇H — NH4〇H 90-10-0.5)，可得0.97g所預期的產物。 R f = 0 . 2 7 實施例 4 : 1 7α —甲基一 11 泠一 〔4 一 〔2 — (1 — 四氫吡咯基）乙氧基〕苯基〕雌一1, 3， 5 (10)— 三烯一 3, 17/3 —二醇 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 如實施例1 一般地進行操作，以3 · 2 4 g之 CeC 13，7H2〇，30ml之四氫呋喃及5 · 85 m 1之甲基鋰爲起始物，然後添加由8 5 0mg之3 —羥 基一 1 —〔4 —〔2 —（1 —四氯口比略基）乙氧基〕 苯基〕雌-1, 3，5 (10)—三烯一 17 一酮於 8 · 5m 1之四氫呋喃所形成的溶液。在進行矽石層析後 (洗提劑：CH2C12 — CH3〇H — NH4〇H 92- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐〉_ g - 492974 Μ Β7 五 發明説明（15 ) 8 — 0 • 5 ) 可得6 1 5 m j g之預期產物 ο m • Ρ • = 1 5 5 - 1 5 7 °C I R ( C Η C 1 3 ) 一 〇 Η :3 6 3 0 c m - 1 + —般吸收 芳族 ·· 1 6 10 c m - 1，1 £ i 8 1 c m 5 12 cm-1 N Μ R ( c D C 1 3 ) 0 • 5 1 ( s ) Me ( 1 8位置） 1 • 2 9 ( s ) Me ( 1 7位置） 3 9 9 0 - C 旦 」一 C Η 2 - 一 N， C 1L— Ρ h ( Η 1 1 ) --------Aw-I 雋 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1Γ 6 . 3 8 ( d d ) H2(環 A) 6.40(d) H4(環 A) 6.77(d) Hi (環 A) ·丨 6.49-6.95 Η(11位置之苯基的） 用在實施例4之起始部分之3 —羥基一1 1 /3 —〔 4 —〔 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 2 —（1_四氫吡咯基）乙氧基〕苯基〕雌一1，3’ 5 (1 0 ) —三嫌—1 7 —酮的製備方法 如實施例3之起始物的製備方法一般地進行操作’ $ 用1 . lg之碘化的類固醇衍生物（於20ml四氫咲喃 中）及lm 1之四氫吡咯。在進行矽石層析後（洗提劑： CH2C12— CH3〇H — NH4〇H 92 — 8 — 0 · 2 )，可得864mg所預期的產物。Rf=0.29 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -18- 492974 A7 B7 _ 五、發明説明（16 ) 實施例5 : 1 1泠一〔4 一〔2—(二乙胺基）乙氧基〕 苯基〕一 17α —甲基—雌一 1, 3, 5 (10) —三烯 一3，17〆一二醇 如實施例1所述者一般地進行操作，以3 · 6 2 g之 CeC 13，7H2〇，36ml 四氫呋喃及 6 · 5ml 甲 基鋰（於乙醚中，1·6M)爲起始物，然後添加由 898mg 之 3 — 羥基一1 1/3 —〔4一〔2 —（二乙胺 基）乙氧基〕苯基〕雌一 1，3‘，5(10) —三烯一 1 7 —酮於9m 1四氫呋喃所形成的溶液。在進行矽石層 析後（洗提劑：CH2C1 2 — CH3〇H — NH4〇H 92—8—0.5)，可得686mg所預期的產物。 m· ρ .=159 - 1 6 0 C I R ( C H C 1 3 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝

一 〇 Η :3 6 0 2 c m ~ 1 H— -般吸收 芳 族 ：1 6 1 0 c m 一 1 ,] _ 5 8 1 c 15 ] L 2 c m ' 1 ( F )， 1 c m -1 ( s h .) Ν Μ R ( C D C 1 3 ) 0 • 4 7 ( s ) M e 1 8 1 • 0 5 ( t ) 一 N — ( C H 2 — C [3 )2 1 • 2 8 ( s ) M e ( 1 8位置） 2 • 6 5 ( m ) 一 N — ( C Η 2 - c 1L3 )2 3 • 9 5 ( t ) 〇 一 C H 2 一 C Η 2 一 Ν J -19· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 492974 Η 4 (環 A ) Η 2 (環 A ) H i (環 A ) Η (11位置之苯基的） A7 B7 五、發明説明（17 ) 6.31(d) 6 · 3 8 ( d d ) 6 · 8 〇 ( d ) 6 · 5 6 及 6 · 9 3 3 —經基一 1 1 yS —〔 4 一〔 2 —（二乙胺基）乙氧基〕 苯基〕雌一1, 3, 5 (10)—三烯一17—酮的製備 方法 如實施例3之起始物的製備方法一般地進行操作’使 用1 · 1 g之碘化的類固醇衍生物（於2 0m l四氫呋喃 中）及2m 1之二乙胺。在進行矽石層析後（洗提劑： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

C Η 2 C

CH3OH-NH4OH 2 — 8 — 0 · 2 可得898mg所預期的產物。Rf=〇 · 24 實施例 Ία 氟甲基） 1 1 /9 一 〔 4 一 〔 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 —(1 一六氫吡啶基）丙基〕苯基〕雌一 1, 3，5 ( 10) —三烯一 3， 17冷一二醇 於 10—2 毫巴彳 mbar) ，120°C 下，將 83m g之氟化四丁基銨（Me4NH，4H2〇）加熱2小時， 然後令其在惰性氣氛中冷卻至周溫。添加由2 3 7mg之 3 —經基一 1 1/3 —〔4 —〔2 —（1 一六氫d比陡基）乙 氧基〕苯基〕雌一 1, 3, 5(10) —三烯一 17 -酮 於3m 1四氫呋喃所形成的溶液，然後冷卻至+ 4 °C且添 加0 · 3m 1三甲基（三氟甲基）一甲矽烷，並在此溫度 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -20- 492974 A7 B7 五、發明説明（18 ) 下，進行攪拌2小時。添加由4m 1氟化四丁基銨於四氫 呋喃所形成的溶液，接著於周溫下攪拌3 · 5小時，然後 加水，用二氯甲烷萃取，予以乾燥且於減壓下蒸除溶劑。 對殘餘物進行矽石層析（洗提劑：CH2C 1 2 — Me〇Η -Ν Η 4 Ο Η 90-10-0 · 1)，可得 127mg 所 預期的產物。 I R ( C H C 1 3 ) -OH :3598cm-1+—般吸收 芳族 ：1610cm-1，1580cm-1 » 15 12cm-1 N M R ( C D C 1 3 ) 0 · 5 6 ( s ) Me 18 4 . 0 0 ( m ) 〇-C[2-CJL2 — N， (C I一 P h ) ( H i i ) 6 . 3 7 ( d d ) H2(環 A) 6.41-6.93 H=2，H=3 (11 位置的苯基 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 6.41(d) H4(環 A) 6.77(d) Hi (環 A) 藥理試驗 1)對於乳房細胞增殖的影響 分子的增殖活性係藉由與雌二醇對於培養的MC F人 類乳房細胞的增殖活性的比較，來進行硏究。 -21 · (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 492974

7 7 A B 五、發明説明（ig ) 爲顯現出雌二醇及/或受試分子的作用劑效果，用特 別不含類固醇的貧瘠培養基（補以5%不含類固醇之血淸 且無酚紅的DMEM)來置換細胞維生培養物（富含生長 因子及類固醇）。細胞進行如此之斷絕二天後，開始進行 試驗。 7天後，對有本發明產物之培養物進行硏究，利用 DNA的測定來評估細胞的增殖。在各試驗中，10_1() Μ之雌二醇的效力（在雌二醇存在下的細胞生長較在溶劑 存在下的細胞生長來得少）測定爲1 0 0 %作用劑活性。 藉由與此內部對照組的比較，來評估受試分子的活性。所 誘發之細胞生長與僅有溶劑時的細胞生長相等時，該受試 分子被分類爲”無活性”，而所誘發之細胞生長較溶劑所誘發 者來得少時，則被分類爲”抑制劑”。 E 2 實施例2 實施例3 活性 作用劑 無活性 抑制劑 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 2)在三個月大之切除卵巢的鼠模式中’試驗本發明的化 合物，以測定其對於骨質流失及形成與吸收活性的影響。 動物係以預防的方式來治療。 動物： 種類 鼠 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）-22 _ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 492974 A7 B7 五、發明説明（20 ) 品系 Sprague-Dawley 性別 雌性 重量 250至280g 動物數/組 8 產物： 1 一 受試產物：實施例1的產物 * 賦形劑：玉米油，0 · 5%甲基纖維素 * 劑量：每一產物1劑量（〇.3mg/kg/d) * 投服次數：一天一次，一星期五天，共四星期 * 投服途徑：產物經口投服 * 用量：5ml/kg(p.o·) * 最後一次投藥至將動物犧牲之間的期間：2 4小時 * 投服次數：2 0 2 一 參考產物：17Θ-雌二醇係經由皮下的途徑， 以在玉米油一苄醇混合物（9 9 : 1 v/v)中的溶液形 式，以0 · 2ml/kg的用量投用，每曰劑量爲〇 . 1 m g / k g。 實驗原案 動物 此試驗係以三個月大之已去除卵巢的雌性鼠來進行。 將動物置於空調房內（溫度：2 0°Ci^2°C)且每四隻爲 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）_ ~ ---------— 4 * .- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 492974 A7 B7 五、發明説明（21 ) 一組，放於盒中。讓動物隨意地攝取去礦物質水及壓縮食 物（九粒：A04CR— 10UAR)。 手術 在用Imalgene 1 0 0 0麻醉的情況下（經由腹膜內的 途徑（i · P ,)，劑量爲10 0，mg/kg且其用量爲 lml/kg)，將重約250g之三個月大鼠的卵巢去 除。彼等動物並以0 · 3 m 1 / k g.的量收受Nembutal ( 3 m g / k g，經腹膜內）。 在外側切開後，切開皮膚及肌平面。各卵巢的切除係 在將輸卵管縛線後進行。 “ S H A Μ ”對照組鼠係於相同的情況下麻醉。在皮膚 及肌平面切開後，讓各卵巢顯現出來且於原地置換。 治療 產物的影響效力係以預防治療的方式來測定。彼等係 於卵巢切除後立即投用。動物每8隻爲一組。 第1組：” S H A Μ ”對照鼠，接受賦形劑 第2組：接受賦形劑的” 〇 V X ”對照組 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) X組：分別接受所定義劑量之產物或受試產物的” 0 V X ”鼠 血液樣本 在四星期（硏究期間）後，用鋤刀將動物斷頭。將離 心後所收集得的血淸保存在一 2 0 °C。 用5 0 0 : 1整份的血淸進行總類固醇、甘油三酯及 磷脂的測定，以建立脂質的平衡。血淸類固醇量的降低以 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）-24 - 492974 A7 B7 五、發明説明（22 ) 相對於僅接受溶劑之去卵巢動物者的百分比來表示。 器官樣本 在動物犧牲後，切除下列器官： 一生殖道 ， ， · 切除子宮並加以稱重。其重量的增加以相對於僅接受 溶劑之去卵巢動物的子宮重量的百分比來表示。 一 骨的程度 利用雙光性二元能量X光吸收測定法（D E X A )來 進行骨質（B M D或骨質密度）的測量。該測量係在已切 除且淸除所有柔軟組織的骨頭上進行。B M D (骨質密度 )的測量不但在整個骨頭上進行，亦在左脛骨之近側端的 幹骺部分進行。此一區係被定義爲富含小梁骨的區域，因 此對於骨容積及骨質密度的變化係最敏感的。 結果係根據下列公式，以百分比表示：

受試產物BMD—OVX BMP χ 1 〇 〇 SHAM BMD-OVX BMD ^1 — •T 二 ί (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐）-25 - 492974 A7 B7 五、發明説明（23 ) 劑量 脛骨 子宮 類固醇 mg/kg 密度％ 重量％ % E2 0 . 1 sc 105 359 -35 Ex . 1 0 · 3p〇 75 76 · -43 Ex . 3 0 . 3po 46 37 -40 〇VX 0 SHAM 100 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 結論： 本發明的化合物提供骨的保護（=7 5%)，然而與 雌二醇所造成之趨子宮活性相較之下，卻顯現出最小的趨 子宮活性。此外，還可觀察到總類固醇量的顯著減退。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）-26 -

Claims (1)

1. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 492974 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 —一跗...性—LA」..寧8 6 1 1 9 8 1 3號專利申請案 ；'一匕a q π中文申請專利範圍修正本 j補尤趴6. ί! I !---------------------〗· 民國90年6月修正 1 · 一種通式（I )所示的化合物： /R1 .Ν' j、R2 (cH2)n

   n爲2或3的整數， 尺1及112相同或互異地示氫原子或含有1至4個碳原子的 烷基原子圑， 或是Ri及R2與彼等所連接之氮原子一同形成1〜六氯吼口定 基、1 一四氫吡咯基或2 -氮雜二環（2 · 2 . 1}胃_ 2 —基， X示羥基基團，且Y示經一個或多個氟原子取代或_ _ 代之甲基或乙基基團， 以及彼等與藥學上可接受酸類所形成的加成鹽類。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公复） -------------------------------訂--------- r (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 492974 Α8 Β8 C8 D8 六、申請專利範圍 2 ·如申請專利範圍第1項的通式（I )化合物，其 中η爲2 ， 以及其與藥學上可接受酸類所形成的加成鹽類。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 3 ·如申g靑專利$β圍弟1或2項的通式（I )化合物 ’其中η爲2，Ri及R2是相同或不同之Ci — C4烷基基 團，或是111及112與彼等所連接的氮原子一同形成1 一六 氫吡啶基、1 —四氫吡咯基或2 -氮雜二環（2 . 2 . 1 )庚一 2 —基，X示羥基基團且Y示甲基或乙基基團， 以及彼等與藥學上可接受酸類所形成的加成鹽類。 4 ·如申請專利範圍第1或2項的通式（I )化合物 ，以及彼等與藥學上可接受酸類所形成的加成鹽類，該化 合物爲： 1 1/3 —〔4 一〔2 — (1—六氫吡啶基）乙氧基〕 苯基〕一19 —去甲一17α —孕一1， 3， 5(1 〇） —三烯一 3，17Α —二醇， 17α —甲基一1 1/S — 〔4 — 〔2 — (1—六氫吡 啶基）乙氧基〕苯基〕一雌—1，3，5 (10) —三烯 —3， 1 7 /3 —二醇， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 17α —甲基一11/3 — 〔4 — 〔2 -(二乙胺基） 乙氧基〕苯基〕一雌—1，3，5 (10) —三烯一3, 1 7 /3 - 二醇， 17α —甲基一11/3 — 〔4 — 〔2 — (1—四氫吡 咯基）乙氧基〕苯基〕—雌一1， 3， 5 (10)—三烯 —3， 1 7 /3 —二醇， -2- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐·) 492974 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 X 消 費 合 作 社 印 製 A8 B8 C8 D8 T、申請專利範圍 17α —甲基一1 1/S — 〔4 — 〔2 — (2 —氮雜二 環（2 · 2 · 1)庚一 2 —基）乙氧基〕苯基〕—雌—1 ，3， 5(1〇）一三烯一3， 17/3 — 二醇， 11/3 —〔4 —〔2 — (2 —氮雑二環（2 · 2 · 1 )庚一 2 -基）乙氧基〕苯基〕一1 9 一去甲一1 7α — 孕一1， 3， 5(1 〇）一三儲一3， 17/3 —二醇， 17α—(三氟甲基）一11/3 —〔4 —〔3 — (1 一六氫吡啶基）丙基〕苯基〕一雌一1，3， 5(10) —三烯一 3， 17/3 —二醇。 5 ·如申請專利範圍第1或2 ，其係作爲藥物之用。 6 ·如申請專利範圍第3項的 係作爲藥物。 7 ·如申請專利範圍第1項的 係作爲藥物而用於斷經期或圍斷經 替補荷爾蒙治療，尤係用於預防或 子宮程度具有少許的雌激素活性或 8 ·如申請專利範圍第1項所 物，其係作爲藥物而用於斷經期或 perimenopause)的替補荷爾蒙治療 有患胸部腫瘤危險性之婦女的骨質 9 · 一種製備如申請專利範圍 合物的方法，其特徵在於： 令通式（Π )所示的化合物 項的通式（I )化合物 通式（I )化合物，其 通式（I )化合物，其 期（perimenopause )的 治療骨質疏鬆症，其在 無雌激素活性。 定義之通式（I )化合 圍斷經期（ 係用於預防或治療 疏鬆症。 第1項之通式（I )化 ---------—裝------—訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 492974 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍 Η: (II) ㈣η

   Ο (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (式中，η、R i及R 2如申請專利範圍第1項所定 義） 受到含有經1個或多個氟原子取代或未取代之甲基或乙基 基團之有機金屬化合物衍生物在惰性溶劑中作用，而產生 其X爲羥基且Y爲Ci-Cd烷基的式（I )化合物。 1〇.如申請專利範圍第9項之製法，其中該非質子 溶劑是四氫呋喃（T H F )。 1 1 . 一種製備如申請專利範圍第1項之通式（I ) 化合物的方法，其中該化合物之Υ表示C 2 - C 4烷基，此 方法的特徵在於： 令通式（瓜）所示的化合物 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐) -4- 492974 Α8 Β8 C8 D8 夂、申請專利範圍 DrRZ

   經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 (式中，η、R i及R 2如申請專利範圍第1項所定義 且Y ’示C 2 - C 4烯基或炔基） 受到雙鍵或參鍵之還原劑的作用，以獲得其X爲羥基且Y 爲C 2 — C 4烷基的式（I )化合物。 1 2 · —種供治療或預防骨質疏鬆症的藥學組成物’ 其包含有效量之如申請專利範圍第1至4項中任一項之化 合物，以及藥學上可接受的載體。 1 3 ·如申請專利範圍第9或1 1項之製法，其中該 式（I )化合物係進行1 7 -〇Η的酯化反應及/或成鹽 反應。 --------------------^--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -5-