EA008442B1 - 9α-ЗАМЕЩЁННЫЕ ЭСТРАТРИЕНЫ В КАЧЕСТВЕ ЭСТРОГЕНОВ ИЗБИРАТЕЛЬНОГО ДЕЙСТВИЯ - Google Patents

9α-ЗАМЕЩЁННЫЕ ЭСТРАТРИЕНЫ В КАЧЕСТВЕ ЭСТРОГЕНОВ ИЗБИРАТЕЛЬНОГО ДЕЙСТВИЯ Download PDF

Info

Publication number
EA008442B1
EA008442B1 EA200401544A EA200401544A EA008442B1 EA 008442 B1 EA008442 B1 EA 008442B1 EA 200401544 A EA200401544 A EA 200401544A EA 200401544 A EA200401544 A EA 200401544A EA 008442 B1 EA008442 B1 EA 008442B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
trien
diol
estra
compounds
homo
Prior art date
Application number
EA200401544A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200401544A1 (ru
Inventor
Дирк Коземунд
Герд Мюллер
Александер Хиллиш
Карл-Генрих Фритцемайер
Петер Мун
Original Assignee
Шеринг Акциенгезельшафт
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Шеринг Акциенгезельшафт filed Critical Шеринг Акциенгезельшафт
Publication of EA200401544A1 publication Critical patent/EA200401544A1/ru
Publication of EA008442B1 publication Critical patent/EA008442B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C07J1/0051—Estrane derivatives
    • C07J1/0055—Estrane derivatives not substituted in position 17
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/30—Oestrogens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C07J1/0051—Estrane derivatives
    • C07J1/0066—Estrane derivatives substituted in position 17 beta not substituted in position 17 alfa
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
    • C07J41/0072—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 the A ring of the steroid being aromatic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J63/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by expansion of only one ring by one or two atoms
    • C07J63/008—Expansion of ring D by one atom, e.g. D homo steroids

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

В изобретении описываются новые 9α-замещенные эстратриены общей формулы (I)в которой остатки R, R,R, R, R, R, Rи Rимеют указанные в описании значения, a Rобозначает прямоцепочечный или разветвленный, необязательно частично либо полностью галогенированный алкенильный остаток с 2-6 атомами углерода, этинильный или проп-1-инильный остаток в качестве фармацевтических действующих веществ, которые in vitro обладают более высокой аффинностью к эстрогенным рецепторам в препаратах из предстательной железы крысы по сравнению с аффинностью к эстрогенным рецепторам в препаратах из матки крысы и действие которых in vivo преимущественно направлено на яичник, а не на матку. В изобретении описываются получение предлагаемых соединений, их терапевтическое применение, а также фармацевтические лекарственные формы, содержащие новые соединения. Далее описывается применение этих соединений для лечения обусловленных недостатком эстрогенов заболеваний и болезненных состояний.

Description

Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к новым соединениям в качестве фармацевтических действующих веществ, которые ίη νίίΓΟ обладают более высокой аффинностью к эстрогенным рецепторам в препаратах из предстательной железы крысы по сравнению с аффинностью к эстрогенным рецепторам в препаратах из матки крысы и действие которых ίη νίνο преимущественно направлено на яичник, а не на матку, к получению таких соединений, к их терапевтическому применению и к фармацевтическим лекарственным формам, содержащим эти новые соединения.
Подобные химические соединения представляют собой стероидные эстрогены нового типа с избирательным действием по отношению к определенным тканям.
Предпосылки создания изобретения
Эффективность эстрогенов при лечении обусловленных гормональной недостаточностью симптомов, таких как приливы, атрофия органов-мишеней для эстрогенов и недержание, равно как и успешное применение эстрогенотерапии для предотвращения уменьшения костной массы у женщин в пери- и постменопаузальный период являются подтвержденным и общепризнанным фактом (Сгабу е! а1., Αηη. 1п1сгп. Меб. 117, 1992, рр. 1016-1037). Равным образом в литературных источниках подтверждается и тот факт, что эстрогензаместительная терапия у женщин в постменопаузальный период или у женщин с обусловленной иными причинами дисфункцией яичников позволяет снизить риск сердечно-сосудистых заболеваний по сравнению с женщинами, не подвергавшимися эстрогенотерапии (Сгабу е! а1., см. выше).
При традиционной эстроген- или гормонзаместительной терапии (ГЗТ) природные эстрогены, такие как эстрадиол и конъюгированные эстрогены из лошадиной мочи, применяют либо индивидуально, либо в комбинации с соответствующим гестагеном. Вместо природных эстрогенов могут применяться также полученные этерификацией производные, такие, например, как 17в-эстрадиолвалерат.
Поскольку используемые при гормонзаместительной терапии эстрогены оказывают стимулирующее действие на эндометрий, что повышает риск рака эндометрия (Наг1ар 8., Ат. 1. ОЬ^еГ Супесо1. 166, 1992, рр. 1986-1992), преимущественно применяют комбинированные препараты на основе эстрогена/гестагена. Хотя гестагенный компонент в подобной комбинации и предотвращает гипертрофию эндометрия, тем не менее применение такой содержащей гестаген комбинации связано с возможностью появления нежелательных промежуточных кровотечений.
Новой альтернативой комбинированным препаратам на основе эстрогена/гестагена являются эстрогены с избирательным действием (далее селективные эстрогены). До настоящего времени под селективными эстрогенами подразумеваются такие соединения, которые вследствие их частичной антиутеротрофной (т. е. антиэстрогенной) эффективности воздействуют подобно эстрогенам на головной мозг, костную ткань и сосудистую систему, не оказывая при этом пролиферативного действия на эндометрий.
Один из классов веществ, частично соответствующих по своим свойствам тому набору свойств, которым должен обладать селективный эстроген, образуют так называемые селективные модуляторы эстрогенных рецепторов (СМЭР) (К..Р. Каийтап, Н.и. ВгуаШ, ΌΝΑΡ 8(9), 1995, рр. 531-539). При этом речь идет о частичных агонистах эстрогенных рецепторов, относящихся к подтипу эстрогенных рецепторовальфа ΕΚ.α. Однако подобные вещества неэффективны при терапии острых приступов таких проявляющихся в постменопаузальный период болезненных состояний, как, например, приливы. В качестве примера одного из СМЭРов можно назвать ралоксифен, который сравнительно недавно был разрешен к применению при таком показании, как остеопороз.
В заявке ΌΕ-Α 19906159 описываются предлагаемые в ней в качестве фармацевтических действующих веществ новые соединения, которые ίη νίίτο обладают более высокой аффинностью к эстрогенным рецепторам в препаратах из предстательной железы крысы и действие которых ίη νίνο преимущественно направлено на яичник, а не на матку, получение таких соединений, их терапевтическое применение и фармацевтические лекарственные формы, содержащие эти новые соединения. Указанные соединения представляют собой 16α- и 16в-гидроксиэстра-1,3,5(10)-триены, которые на стероидном скелете могут нести еще какие-либо заместители, а в В-, С- и/или Ό-кольцах могут иметь одну или несколько дополнительных двойных связей.
Для лечения у женщин нарушений репродуктивной способности (фертильности), причиной которых во многих случаях является дисфункция яичников, обусловленная хирургическим вмешательством, медикаментозной терапией или иными факторами, благодаря применению новых селективных эстрогенов также открываются новые многообещающие возможности терапии. Лечение фертильности ίη νίίτο является методом, хорошо зарекомендовавшим себя и широко практикуемым в течение более 20 лет. Также известны многочисленные методы лечения обусловленного дисфункцией яичников бесплодия с помощью экзогенных гонадотропинов. При этом предполагается, что благодаря введению в организм гонадотропинов, таких как фолликулостимулирующий гормон (ФСГ), будет достигнута необходимая стимуляция яичников, которая обеспечит созревание здоровых фолликулов.
Фолликул представляет собой структурный компонент яичника и выполняет две функции: он является местонахождением ооцитов и создает таким образом условия и возможность для их роста и созревания. Фолликулогенез включает период развития яичникового фолликула, начиная от примордиальной
- 1 008442 стадии и кончая стадией постепенно сформировавшегося антрального фолликула, т.е. завершающей стадией перед овуляцией. Лишь достигший оптимальной степени развития антральный фолликул может обеспечить выход зрелой яйцеклетки из яичника (т.е. овуляцию).
У пациенток с обусловленным дисфункцией яичников бесплодием (причиной которой является синдром поликистозных яичников (СПКЯ)) нарушено созревание фолликулов, что связано как с гормональными и овуляторными расстройствами, так и с недоразвитостью яйцеклеток. В этих случаях число первичных и вторичных фолликулов примерно в два раза превышает их количество в нормально функционирующем яичнике (Нидйекбеп е! а1., ОЬк!е!. Супесо1. 8шуеу 37, 1982, рр. 59-77).
По некоторым данным ранние стадии развития фолликулогенеза (затрагивающие стадии развития фолликулов от примордиальных до антральных) не зависят от гонадотропинов. Вместе с тем на сегодняшний день нет однозначных доказательств того, насколько велико влияние известных паракринных и аутокринных факторов на раннюю стадию фолликулогенеза (ΕΙνίη е! а1., Мо1. Се11 Епбосппо1оду 13, 1999, рр. 1035-1048; МсЫайу е! а1., 1оигп. Кергоб. Еегй1. 8ирр1. 54, 1999, рр. 3-16).
Гонадотропины, такие как ФСГ, участвуют в созревании фолликулов главным образом на завершающих стадиях фолликулогенеза, т. е. в развитии от раннего антрального фолликула до зрелого, способного к овуляции фолликула.
Бесплодие ίη νί\Ό и ίη νίΙΐΌ лечат предпочтительно с помощью гонадотропинов (ФСГ и антиэстрогенов) (^Ы!е е! а1., 1оигп. С11п. Епбосгшо1. Ме1аЬ. 81, 1996, рр. 3821-3824). При лечении бесплодия ίη νί1го ооциты с целью обеспечить возможность их созревания ίη νίΙΐΌ до момента образования способной к оплодотворению яйцеклетки извлекают из находящихся на предовуляционной стадии антральных фолликул. После оплодотворения и завершения стадии предэмбрионального развития в матку женщины имплантируют от одного до трех эмбрионов.
Лечение с помощью экзогенных гонадотропинов во многих отношениях связано с многочисленными рисками и побочными действиями. Наибольший риск заключается в опасности чрезмерной стимуляции яичников, которая в особо тяжелых случаях может представлять серьезную угрозу для жизни (синдром гиперстимуляции яичников (СГСЯ)). К побочным действиям следует отнести не в последнюю очередь и значительные, связанные с лечением бесплодия расходы, которые приходится нести супружеским парам. Лечению гонадотропинами приписывают и такие негативные побочные действия, как увеличение веса, одутловатость, тошнота, рвота и неизвестный ранее долговременный (отложенный) риск онкологических заболеваний.
Один из возможных подходов, который позволил бы избежать указанные недостатки и риски, заключается в том, чтобы до начала лечения экзогенными гонадотропинами инициировать ίη νί\Ό созревание фолликулов и стимулировать их рост при бесплодии, обусловленном дисфункцией яичников, с помощью соответствующих действующих веществ.
Эстрогенный рецептор-бета (ΕΚβ)
Несколько лет тому назад был выявлен второй подтип эстрогенных рецепторов, который обозначили как эстрогенные рецепторы-бета (ΕΚβ) (Кшрег е! а1., Ргос. №111. Асаб. 8с1. 93, 1996, рр. 5925-5930; Мокке1тап, Оукета, ЕеЬк. Ьейегк 392, 1996, рр. 49-53; ТгетЬ1ау е! а1., Мо1еси1аг Епбосгшо1оду 11, 1997, рр. 353-365). Характер экспрессии рецепторов ΕΚβ отличается от такового рецепторов ΕΚα (Кшрег е! а1., Епбосппо1оду 138, 1996, рр. 863-870). Так, в частности, в предстательной железе крысы рецепторы ΕΚβ преобладают над рецепторами ΕΚα, тогда как в матке крысы наблюдается обратная картина: преобладание рецепторов ΕΚα над рецепторами ΕΚβ. В яичниках были выявлены самые высокие концентрации мРНК рецепторов ΕΚβ (Сойке е! а1., Εηбос^^ηо1оду 138, 1997, рр. 4612-4613).
К числу других органов и систем организма со сравнительно высоким уровнем экспрессии рецепторов ΕΚβ относятся костная ткань (Опое Υ. е! а1., Εηбос^^ηо1оду 138, 1997, рр. 4509-4512), сосудистая система (Нец181ег Т.С., Абатк М.К, 1оитп. 8!его1б. Мо1ес. Вю1. 64, 1998, рр. 187-191), мочеполовой тракт (Кшрег 6.1.М. е! а1., Εηбос^^ηо1оду 138, 1997, рр. 863-870), желудочно-кишечный тракт (СатрЬе11Тйоркоп, ВВВС 240, 1997, рр. 478-483), а также яичко (Мокке1тапп 8. е! а1., ЕеЬк. Ьейегк 392, 1996, рр. 4953), включая сперматиды (8йидгие е! а1., 8!его1бк 63, 1998, рр. 498-504). Подобное распределение рецепторов в тканях свидетельствует о том, что эстрогены регулируют функции органов через рецепторы ΕΚβ. Функциональная роль рецепторов ΕΚβ в этом отношении подтверждается также исследованиями на ΕΚα-нокаутных (ΕΚΚ0-), соответственно на ΕΚβ-нокаутных (βΕΚΚΟ-) мышах: у ΕΚΚΟ-мышей после овариэктомии наблюдается уменьшение костной массы, предотвратить которое можно за счет эстрогенного замещения (К1тЬго е! а1., АЬк1гас! ΟΚ7-4, Εηбос^^ηе 8оае1у Меебпд Ыете Ог1еапк, 1998). Равным образом эстрадиол ингибирует в кровеносных сосудах самок ΕΚΚΟ-мышей пролиферацию клеток средней оболочки кровеносных сосудов и клеток гладкой мускулатуры (1а£га11 М.Э. е! а1., Ха!иге Мебюте 3, 1997, рр. 545-548). Предположительно такое защитное действие эстрадиола реализуется у ΕΚΚΟ-мышей через рецепторы ΕΚβ. Различная функциональная направленность обоих рецепторов ΕΚα и ΕΚβ была подтверждена успешными экспериментами на αΕΚΚΟ- и βΕΚΚΟ-мышах. Согласно полученным результатам рецепторы ΕΚα играют важную роль в матке взрослых особей, в ткани молочной железы, при негативной регуляции активности гонадотропинов, тогда как рецептор ΕΚβ главным образом участвует в
- 2 008442 процессах, связанных с физиологией яичников, в таких, прежде всего, как фолликулогенез и овуляция (Соизе ей а1., Еибоспие Кеу1етез 20, 1999, рр. 358-417).
Наблюдения, проводившиеся на βΕΒΚΟ-мышах, указывают на тот факт, что рецепторы ΕΚβ выполняют определенную функцию в предстательной железе и мочевом пузыре: у самцов мышей старшего возраста проявляются симптомы гиперплазии предстательной железы и мочевого пузыря (Кгеде Й.Н. ей а1., Ргос. Ναί1. Асаб. 8сй 95, 1998, рр. 15677-15682). Помимо этого у самок (ЪиЬакп Ώ.Β. ей а1., Ргос. Ναί1. Асаб. 8сй 90, 1993, рр. 11162-11166) и у самцов ΕΚΚΟ-мышей (Незз К.А. ей а1., Νπίυκ 390, 1997, рр. 509512), а также у самок βΕΚΚΟ-мышей (Кгеде Й.Н., Ргос. №й1. Асаб. 8сй 95, 1998, рр. 15677-15682) проявляются нарушения репродуктивной функции, т.е. бесплодие. Данные наблюдения подтверждают важную роль эстрогенов, которую они играют в сохранении яичком и яичниками их функции, равно как и в сохранении репродуктивной способности.
Избирательное действие эстрогенов на определенные органы-мишени можно обеспечить с учетом различного распределения обоих подтипов ΕΚ-рецепторов в тканях, соответственно в органах за счет применения лигандов, специфичных по отношению к одному из подтипов указанных рецепторов. Вещества с преимущественной направленностью действия на ΕΚβ-рецепторы, а не на ΕΚα-рецепторы, выявленной в опыте ίη убго по связыванию с рецепторами, описаны у Кшрег ей а1. авторов (Кшрег ей а1., Εηбосппо1о§у 138, 1996, рр. 863-870). Что касается избирательного действия лигандов, специфичных по отношению к соответствующему подтипу эстрогенных рецепторов, на чувствительные к эстрогенам параметры ίη у1уо, то на сегодняшний день какие-либо конкретные данные об этом действии отсутствуют.
С учетом вышеизложенного в основу настоящего изобретения была положена задача получить соединения, которые ίη У1йго обладали бы избирательностью по отношению к связыванию с эстрогенными рецепторами в препаратах из предстательной железы и матки крысы. При создании изобретения предусматривалось, что эти соединения должны ίη уйго проявлять более высокую аффинность к эстрогенным рецепторам в препаратах из предстательной железы крысы по сравнению с аффинностью к эстрогенным рецепторам в препаратах из матки крысы. Далее предусматривалось, что специфичные по отношению к ΕΚβ-рецепторам соединения должны ίη у1уо инициировать в яичке действие, способствующее развитию и сохранению фертильности. Одновременно с этим такие соединения должны были обладать избирательным действием, преимущественно направленным на яичники, а не на матку. Кроме того, при создании изобретения предусматривалось, что предлагаемые в нем соединения должны обладать определенным защитным действием для предотвращения обусловленного гормональным недостатком уменьшения костной массы, преимущественным по сравнению с действием, стимулирующим матку.
Помимо этого при создании изобретения предусматривалось предложить такую взаимосвязь между химической структурой и характерным для нее действием, которая позволила бы получать соединения с описанным выше набором фармакологических свойств. Согласно изобретению предлагаемые в нем соединения при обусловленном дисфункцией яичников бесплодии должны активно способствовать своим действием на яичники улучшению репродуктивной функции при одновременно сниженным воздействием на матку. Указанная задача решается согласно изобретению с помощью предлагаемых в нем 9αзамещенных эстра-1,3,5(10)-триеновых производных общей формулы I г,13 К17„1Т
Κ3 обозначает атом водорода или группу Κ18, где
Κ18 представляет собой прямоцепочечный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный углеводородный остаток, содержащий до 6 атомов углерода, трифторметильную группу, арильный, гетероарильный или аралкильный остаток либо арильный или гетероарильный остаток, замещенный метилом, этилом, трифторметилом, пентафторэтилом, трифторметилтио-, метокси-, этокси-, нитро-, цианогруппой, галогеном (фтором, хлором, бромом, иодом), гидрокси-, амино-, моно(Сх-8алкил)амино- либо ди(С1-8алкил)аминогруппой, где обе алкильных группы являются идентичными или разными, ди(аралкил)аминогруппой, где обе аралкильных группы являются идентичными или разными, карбоксилом, карбоксиалкоксигруппой, Сх-20ацилом либо Сх-20ацилоксигруппой, ацильный остаток СОК19, где Κ19 представляет собой прямоцепочечный или разветвленный, насыщенный или до трехкратно ненасыщенный, частично или полностью галогенированный углеводородный остаток, содержащий до 10 атомов углерода, или
К18 представляет собой группу К208О2-, где
21 22
К представляет собой группу К К Ν, в которой
- 3 008442
К21 и К22 независимо друг от друга обозначают атом водорода, С^алкильный остаток, группу С(О)К23, в которой
К23 представляет собой прямоцепочечный или разветвленный, насыщенный или до трехкратно ненасыщенный, частично или полностью галогенированный углеводородный остаток, содержащий до 10 атомов углерода, циклопропильную, -бутильную, -пентильную, -гексильную или -гептильную группу, С4-15циклоалкилалкильный остаток с 3-7 атомами углерода в циклоалкильном фрагменте и с алкильным фрагментом, содержащим до 8 атомов углерода, или арильный, гетероарильный либо аралкильный остаток, или арильный либо гетероарильный остаток, замещенный метилом, этилом, трифторметилом, пентафторэтилом, трифторметилтио-, метокси-, этокси-, нитро-, цианогруппой, галогеном (фтором, хлором, бромом, иодом), гидрокси-, амино-, моно(С1-8алкил)амино- либо ди(С1-8алкил)аминогруппой, где обе алкильных группы являются идентичными или разными, ди(аралкил)аминогруппой, где обе аралкильных группы являются идентичными или разными, карбоксилом, карбоксиалкоксигруппой, С1-20ацилом либо С1-20ацилоксигруппой, или совместно с Ν-атомом обозначают полиметилениминогруппу с 4-6 атомами углерода или морфолиногруппу,
К7 и К7', каждый независимо друг от друга, обозначает атом водорода или атом галогена,
К9 представляет собой прямоцепочечный или разветвленный алкенильный либо алкинильный остаток с 2-6 атомами углерода, который может быть частично либо полностью фторирован, или этинильный или проп-1-инильный остаток,
К13 представляет собой метильную группу или этильную группу,
К16 представляет собой гидроксигруппу или группу К18О-, К208О2- или ОС(О)К23, где К18, К20 и К23 каждый имеет значение, указанное при раскрытии значений радикала К3,
К17 и К17, каждый независимо друг от друга, обозначает атом водорода или атом галогена.
К18 в каждом случае может находиться в α- либо β-положении.
Согласно одному из вариантов осуществления изобретения к предпочтительным относятся гонатриеновые производные, где К7 и К7' обозначают атом водорода, К9 представляет собой винильную, этинильную или проп-1-инильную группу, К16 обозначает гидроксигруппу, а К17 и К17 каждый обозначает атом водорода.
Предпочтительны далее следующие комбинации схем замещения атомами галогена, предпочтительно фтора, у С-атома в положении 7 и 17: 7-моно или 7-ди, а К17 и К17 каждый обозначает водород, 17-моно или 17-ди и К7 и К7 каждый обозначает водород, а также 7-моно/17-моно, 7-моно/17-ди, 7-ди/17моно, 7-ди/17-ди. В монофторзамещенных соединениях предпочтительно положение 7α, соответственно положение17β.
Согласно другому варианту осуществления изобретения предпочтительны прежде всего соединения, где К16 представляет собой группу К18О- или К208О2-О-, при этом К18 и К20 каждый имеет значение, указанное при раскрытии значений радикала К3.
К предпочтительным согласно настоящему изобретению относятся следующие соединения: 9αвинилэстра-1,3,5(10)-триен-3,16а-диол, 9а-аллилэстра-1,3,5(10)-триен-3,16а-диол, 18а-гомо-9а-винилэстра-1,3,5(10)-триен-3,16а-диол, 18а-гомо-9а-аллилэстра-1,3,5(10)-триен-3,16а-диол, 3-метокси-9авинилэстра-1,3,5(10)-триен-16а-ол, 9а-аллил-3-метоксиэстра-1,3,5(10)-триен-16а-ол, 18а-гомо-3 метокси-9а-винилэстра-1,3,5(10)-триен-16а-ол, 18а-гомо-9а-аллил-3-метоксиэстра-1,3,5(10)-триен-16аол, 9а-(2',2'-дифторвинил)эстра-1,3,5(10)-триен-3,16а-диол, 9а-(2',2'-дифторвинил)-3-метоксиэстра1,3,5(10)-триен-16а-ол, 16а-гидрокси-9а-винилэстра-1,3,5(10)-триен-3-илсульфамат, 9а-аллил-16агидроксиэстра-1,3,5(10)-триен-3-илсульфамат, 18а-гомо-16а-гидрокси-9а-винилэстра-1,3,5(10)-триен-3илсульфамат, 18а-гомо-9а-аллил-16а-гидроксиэстра-1,3,5(10)-триен-3-илсульфамат, 9а-винилэстра1,3,5(10)-триен-3,16а-диилдисульфамат, 9а-аллилэстра-1,3,5(10)-триен-3,16а-диилдисульфамат, 18агомо-9а-винилэстра-1,3,5(10)-триен-3,16а-диилдисульфамат, 18а-гомо-9а-аллилэстра-1,3,5(10)-триен3,16а-диилдисульфамат, 16а-гидрокси-9а-винилэстра-1,3,5(10)-триен-3-ил-Щ-ацетил)сульфамат, 9αаллил-16а-гидроксиэстра-1,3,5(10)-триен-3 -ил-Щ-ацетил)сульфамат, 18а-гомо-16α-гидрокси-9α-винилэстра-1,3,5(10)-триен-3-ил-Щ-ацетил)сульфамат, 18а-гомо-9α-аллил-16α-гидроксиэстра-1,3,5(10)-триен-
3-ил-Щ-ацетил)сульфамат, 9α-(проп-(Ζ)-енил)эстра-1,3,5(10)-триен-3,16α-диол, 9α-(н-пропил)эстра1,3,5(10)-триен-3,16α-диол, 9α-этинилэстра-1,3,5(10)-триен-3,16α-диол, 9α-винилэстра-1,3,5(10)-триен3,16α-диолдиацетат, 18а-гомо-9α-винилэстра-1,3,5(10)-триен-3,16α-диолдиацетат, 16α-валероилокси-9αвинилэстра-1,3,5(10)-триен-3-ол, 16α-ацетокси-9α-винилэстра-1,3,5(10)-триен-3-ол, 18а-гомо-16αацетокси-9α-винилэстра-1,3,5(10)-триен-3-ол, 7α-фтор-9α-винилэстра-1,3,5(10)-триен-3,16α-диол, 7αфтор-9α-аллилэстра-1,3,5(10)-триен-3,16α-диол, 17β-фтор-9α-винилэстра-1,3,5(10)-триен-3,16α-диол, 17β-фтор-9α-аллилэстра-1,3,5(10)-триен-3,16α-диол, 18а-гомо-7α-фтор-9α-винилэстра-1,3,5(10)-триен3,16α-диол, 18а-гомо-7α-фтор-9α-аллилэстра-1,3,5(10)-триен-3,16α-диол, 18а-гомо-17β-фтор-9α-винилэстра-1,3,5(10)-триен-3,16α-диол, 18а-гомо-17β-фтор-9α-аллилэстра-1,3,5(10)-триен-3,16α-диол.
Другие возможные варианты осуществления изобретения представлены в зависимых пунктах формулы изобретения.
- 4 008442
Углеводородный остаток К18 может представлять собой, например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, неопентил или гексил.
Алкоксигруппы ОК18 в соединениях общей формулы I могут содержать соответственно 1-6 атомов углерода, предпочтительны при этом метокси-, этокси-, пропокси-, изопропокси- и трет-бутилоксигруппы.
В качестве представителей С1-5алкильных остатков К21 и К22 можно назвать метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, пентил, изопентил и неопентил.
В качестве представителей прямоцепочечных или разветвленных углеводородных остатков К23, содержащих от 1 до максимум 10 атомов углерода, можно назвать, например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, пентил, изопентил, неопентил, гептил, гексил и децил, предпочтительны из них метил, этил, пропил и изопропил.
В качестве С3-7циклоалкильной группы можно назвать циклопропильную, -бутильную, -пентильную, -гексильную или -гептильную группу.
С4-15циклоалкилалкильный остаток содержит в циклоалкильном фрагменте 3-7 атомов углерода, типичными представителями являются непосредственно указанные выше циклоалкильные группы, алкильный фрагмент которых содержит до 8 атомов углерода. В качестве примера С4-15циклоалкилалкильного остатка можно назвать циклопропилметильную, циклопропилэтильную, циклопентилметильную, циклопентилпропильную и другие подобные группы.
Под арильным остатком в контексте настоящего описания подразумевается фенильный, 1- или 2нафтильный остаток, предпочтителен из них фенильный остаток.
Понятие арил во всех случаях включает также гетероарильный остаток. В качестве примеров гетероарильного остатка можно назвать 2-, 3- или 4-пиридинил, 2- или 3-фурил, 2- или 3-тиенил, 2- или 3пирролил, 2-, 4- или 5-пиримидинил и 3- или 4-пиридазинил.
В качестве заместителей, которые могут использоваться в арильном или гетероарильном остатке, можно назвать, например, метильную, этильную, трифторметильную, пентафторэтильную, трифторметилтио-, метокси-, этокси-, нитро-, цианогруппу, галоген (фтор, хлор, бром, иод), гидрокси-, амино-, моно(С1-8алкил)амино- либо ди(С1-8алкил)аминогруппу, где обе алкильные группы являются идентичными или разными, ди(аралкил)аминогруппу, где обе аралкильные группы являются идентичными или разными, карбоксил, карбоксилалкоксигруппу, С1-20ацил или С1-20ацилоксигруппу.
Под аралкильным остатком подразумевается остаток, содержащий в кольце 14, предпочтительно 610, С-атомов, а в алкильной цепи - 1-8, предпочтительно 1-4 С-атомов. В соответствии с этим в качестве аралкильных остатков могут рассматриваться, например, фенилэтил, нафтилметил, нафтилэтил, фурилметил, тиенилэтил или пиридилпропил.
Алкильные группы, соответственно углеводородные остатки могут быть частично либо полностью замещены 1-5 атомами галогена, гидроксигруппами или С1-4алкоксигруппами.
Под С2-6алкенильным остатком в первую очередь имеется в виду винильный или аллильный остаток. Под С2-6алкинильным остатком предпочтительно имеется в виду этинильный или проп-1-инильный остаток.
В качестве С1-10ацильных остатков могут рассматриваться ацетил, пропионил, бутирил, валероил, изовалероил, пивалоил, гексаноил, октил, нонил или деканоил.
Одна либо обе гидроксильные группы у С-атомов 3 и 16 могут быть этерифицированы алифатической, прямоцепочечной или разветвленной, насыщенной или ненасыщенной С1-14моно- либо поликарбоновой кислотой или же ароматической карбоновой кислотой. В качестве подобных приемлемых для этерификации карбоновых кислот могут рассматриваться среди прочих монокарбоновые кислоты, такие как муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, масляная кислота, изомасляная кислота, валериановая кислота, изовалериановая кислота, пивалиновая кислота, лауриновая кислота, миристиновая кислота, акриловая кислота, пропионовая кислота, метакриловая кислота, кротоновая кислота, изокротоновая кислота, олеиновая кислота и элаидиновая кислота. Предпочтительна для этерификации валериановая кислота или пивалиновая кислота.
Для этерификации могут использоваться также дикарбоновые кислоты, такие как щавелевая кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, глутаровая кислота, адипиновая кислота, пимелиновая кислота, пробковая кислота, азелаиновая кислота, себациновая кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, муконовая кислота, цитраконовая кислота или мезаконовая кислота, и ароматические карбоновые кислоты, такие как бензойная кислота, фталевая кислота, изофталевая кислота, терефталевая кислота, нафтойная кислота, о-, м- и п-толуиловая кислота, гидратроповая кислота, атроповая кислота, коричная кислота, никотиновая кислота или изоникотиновая кислота. Предпочтительна этерификация с использованием бензойной кислоты.
Предлагаемые в изобретении эфиры 9а-замещенных эстратриенов обладают в качестве пролекарственных средств по сравнению с неэтерифицированными действующими веществами рядом преимуществ касательно режима их введения в организм, принципа их действия, их эффективности и продолжительности их действия.
Фармакокинетическими и фармакодинамическими преимуществами отличаются прежде всего
- 5 008442 предлагаемые в изобретении сульфаматы 9а-замещенных эстратриенов. Подобные эффекты, но достигаемые при использовании других стероидных сульфаматов, были описаны ранее (Гоити. δΐβτοίά Вюсйеш. Мо1ес. ΒίοΙ. 55, 1995, рр. 395-403; Ехр. Θρίηίοη Ιηνβδΐ. Игидк 7, 1998, рр. 575-589).
В настоящем описании рассматриваются стероиды, основу которых образует скелет 9азамещенных эстра-1,3,5(10)-триенов и которые предназначены для лечения опосредуемых эстрогенными рецепторами-бета расстройств и болезненных состояний в качестве селективных эстрогенов, обладающих ίη νίίτο избирательностью по отношению к их связыванию с эстрогенными рецепторами в препаратах из предстательной железы и матки крысы и проявляющих ίη νίνο преимущественное действие на яичники, а не на матку. Кроме того, указанные соединения обладают определенным защитным действием для предотвращения обусловленного гормональным недостатком уменьшения костной массы.
Согласно изобретению было установлено, что 9а-замещенные эстра-1,3,5(10)-триены общей формулы Ι пригодны в качестве селективных эстрогенов для лечения различных болезненных состояний и расстройств, связанных с более высоким содержанием в соответствующей ткани-мишени или в соответствующем органе-мишени эстрогенных рецепторов-бета по сравнению с содержанием в них эстрогенных рецепторов-альфа.
Изобретение относится также к фармацевтическим препаратам, содержащим по меньшей мере одно соединение общей формулы Ι (или его физиологически совместимые аддитивные соли с органическими и неорганическими кислотами), и к применению соединений общей формулы Ι для получения соответствующих лекарственных средств, прежде всего лекарственных средств, предназначенных для использования при указанных ниже показаниях. Описанные в настоящей заявке эстрогены могут применяться в качестве единственного компонента в составе фармацевтической композиции или в комбинации прежде всего с гестагенами. Особенно предпочтительной является комбинация селективных эстрогенов с селективными по отношению к рецепторам ЕВа антиэстрогенами, обладающими избирательным действием по отношению к периферической системе, т.е. не проходящими через гематоэнцефалический барьер, а также с селективными модуляторами эстрогенных рецепторов (СМЭР). Предлагаемые в изобретении соединения с избирательным действием по отношению к рецепторам ΕΒβ могут прежде всего применяться для получения лекарственных средств, предназначенных для лечения нарушений репродуктивной функции (фертильности), для предупреждения и терапии гиперплазии предстательной железы, для предупреждения и лечения перепадов настроения у женщин и мужчин, обусловленных гормональным недостатком, а также для использования в гормонзаместительной терапии (ГЗТ) мужчин и женщин.
Терапевтический продукт, содержащий эстроген и чистый антиэстроген для одновременного, последовательного или раздельного применения при селективной эстрогенной терапии недомоганий в перименопаузальный или постменопаузальный период, описан в заявке ЕР-А 0346014.
Предлагаемые в изобретении соединения и содержащие эти соединения фармакологические средства благодаря их избирательному действию по отношению к яичникам в сравнении с действием по отношению к матке особенно пригодны для лечения обусловленной хирургическим вмешательством, медикаментозной терапией или какими-либо иными причинами дисфункции яичников, такой как женское бесплодие, для стимуляции фолликулогенеза, для лечения только с целью улучшения фертильности, для повышения эффективности лечения фертильности ίη νίίτο (ЛФИВ) в сочетании с лечением ίη νίνο и для лечения овариальных расстройств, обусловленных возрастом (поздняя фертильность), а также для терапии заболеваний яичников, таких как синдром поликистозного яичника, синдром преждевременного угасания функции яичников и нарушения овуляции.
Еще одна возможность применения соединений общей формулы Ι заключается в том, что их используют в сочетании с селективными модуляторами эстрогенных рецепторов (СМЭР), например, с ралоксифеном, а именно: прежде всего при гормонзаместительной терапии (ГЗТ) и для лечения гинекологических расстройств.
Предлагаемые в изобретении соединения пригодны далее в качестве отдельного компонента для лечения недомоганий в пери- и постменопаузальный период, прежде всего таких, как приливы, нарушения сна, раздражимость, перепады настроения, недержание, атрофия влагалища и психические расстройства, обусловленные дефицитом гормонов. Равным образом указанные соединения могут применяться для замещения гормонов и для терапии связанных с гормональной недостаточностью недомоганий при дисфункции яичников, обусловленной хирургическим вмешательством, медикаментозной терапией или какими-либо иными причинами.
Кроме того, предлагаемые в изобретении соединения могут применяться для профилактики обусловленного недостатком гормонов уменьшения костной массы и остеопороза, для предупреждения заболеваний сердечно-сосудистой системы, прежде всего ангиопатии, такой как атеросклероз, артериальной гипертонии и для предупреждения обусловленных гормональной недостаточностью нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера, а также связанных с недостатком гормонов нарушений памяти и обучаемости.
Указанные соединения могут применяться далее в качестве действующего вещества в препаратах, предназначенных для лечения воспалительных заболеваний и заболеваний иммунной системы, прежде
- 6 008442 всего аутоиммунных заболеваний, таких, например, как ревматоидный артрит, множественный склероз, волчанка, болезнь Крона и других воспалительных заболеваний кишечника, воспалительных заболеваний кожи, таких как псориаз, а также для лечения эндометриоза. Кроме того, предлагаемые в изобретении соединения эффективны также против воспалительных заболеваний дыхательных путей, легких и бронхов, таких, например, как астма.
Содержащий указанные соединения медикамент пригоден для терапии и профилактики обусловленных дефицитом эстрогенов заболеваний как женщин, так и мужчин.
При назначении мужчинам соединения по изобретению, прежде всего, могут применяться для терапии обусловленного гормональной недостаточностью уменьшения костной массы и остеопороза, для предупреждения сердечно-сосудистых заболеваний, в первую очередь, ангиопатии, такой как атеросклероз, артериальной гипертонии и для предупреждения обусловленных дефицитом гормонов нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера, и связанных с гормональной недостаточностью нарушений памяти и обучаемости, а также для предупреждения и лечения гиперплазии предстательной железы.
Еще одна возможность применения указанных соединений - профилактика и терапия обусловленных возрастными причинами дисфункций или заболеваний у мужчин. Прежде всего эти соединения могут применяться для предупреждения и лечения возрастного снижения секреции андрогенов, таких как тестостерон и дигидроэпиандростерон (ДГЭА), а также гормона роста.
Содержащий соединения по изобретению медикамент может применяться далее для лечения воспалительных заболеваний и заболеваний иммунной системы, прежде всего аутоиммунных заболеваний у мужчин, таких, например, как ревматоидный артрит, множественный склероз и болезнь Крона, равно как и других воспалительных заболеваний кишечника, а также воспалительных заболеваний дыхательных путей, легких и бронхов.
Назначаемое количество соответствующего соединения общей формулы I варьируется в широких пределах и определяется достижением требуемого эффекта. В зависимости от подлежащего лечению состояния и методики введения это количество назначаемого соединения может составлять от 0,01 мкг/кг до 100 мг/кг веса тела, предпочтительно от 0,04 мкг/кг до 1 мг/кг веса тела в день. Для человека это соответствует суточной дозе от 0,8 мкг до 8 г, предпочтительно от 3,2 мкг до 80 мг. Одна унифицированная доза содержит согласно изобретению от 1,6 мкг до 2000 мг одного или нескольких соединений общей формулы I.
Предлагаемые в изобретении соединения и их кислотно-аддитивные соли пригодны для получения фармацевтических составов и композиций.
Фармацевтические составы, соответственно лекарственные средства, содержат в качестве действующего вещества одно либо несколько соединений по изобретению или их кислотно-аддитивные соли, при необходимости в смести с другими фармакологическими, соответственно фармацевтически эффективными веществами. Лекарственные средства изготавливают по известной технологии, используя в этих целях обычные, известные вспомогательные фармацевтические вещества, а также другие общепринятые носители и разбавители.
В качестве подобных носителей и вспомогательных веществ могут рассматриваться, например, таковые, которые рекомендуются или указаны в качестве вспомогательных веществ для использования в фармацевтике, косметике и смежных областях в следующих литературных источниках: и11таи8 Епсук1ораб1с бег (ссйпУсйсп СИспис. 1953, т. 4, рр. 1-39; 1оигпа1 οί РйагтасеиИса1 8с1спсс5. т. 52, 1963, рр. 918 и далее, Η. ν. С/йксй-ЕшбснтаИ, НПЕиоГГс Гиг Р11агта/1с ипб апдгсп/спбс 6сЫс1с; Рйагт. 1пб., № 2, 1961, рр. 72 и далее: Όγ. Н.Р. Е1сб1сг, ЬсхГкои бсг НПЕЧоГГс Гиг Рйагтахю, Козтсйк ииб апдгсп/спбс 6сЫс1с, изд-во СапГог КО, АЫспбогГ ш ^игйстЬсгд 1971).
Соединения могут вводиться в организм перорально или парентерально, например интраперитонеально, внутримышечно, подкожно или чрескожно. Соединения могут также имплантироваться в ткань. Для перорального применения могут назначаться капсулы, пилюли, таблетки, драже и т.п. Унифицированные дозы наряду с действующим веществом могут содержать фармацевтически приемлемый носитель, такой, например, как крахмал, сахар, сорбит, желатин, смазки, кремниевая кислота, тальк и другие.
Для парентерального введения действующие вещества можно растворять или суспендировать в соответствующем физиологически совместимом разбавителе. В качестве разбавителей во многих случаях используют масла с добавлением либо без добавления промотора растворения, поверхностно-активного вещества, суспендирующего агента или эмульгатора. В качестве примера используемых масел можно назвать оливковое масло, арахисовое масло, хлопковое масло, соевое масло, касторовое масло и кунжутное масло.
Соединения могут применяться также в форме депо-инъекций или имплантируемого препарата, состав которых можно подбирать таким образом, чтобы обеспечить постепенное высвобождение действующего вещества, т.е. обеспечить пролонгированное действие.
Имплантаты могут содержать в качестве инертных материалов, например, биологически разлагаемые полимеры или синтетические силиконы, такие как силиконовый каучук. Кроме того, в случае чрескожного применения действующие вещества можно, например, заделывать в пластырь.
- 7 008442
Для получения предназначенных для местного введения содержащих активные соединения общей формулы I внутривагинальных систем (например, вагинальных колец) или внутриматочных систем (например, пессариев, спиралей, ВМС, Мпепа®) пригодны различные полимеры, такие, например, как кремнийорганические полимеры, этиленвинилацетат, полиэтилен или полипропилен.
Для достижения лучшей биодоступности действующего вещества соединения по изобретению можно использовать также для образования циклодекстриновых клатратов. С этой целью такие соединения подвергают взаимодействию с α-, β- или γ-циклодекстрином либо их производными (РСТ/ЕР 95/02656).
Согласно изобретению соединения общей формулы I можно также инкапсулировать в липосомах.
Методы исследования
Исследования по связыванию с эстрогенными рецепторами.
Аффинность новых селективных эстрогенов исследовали в опытах по конкурентному связыванию на препаратах эстрогенных рецепторов из предстательной железы и матки крысы с использованием 3Нэстрадиола в качестве лиганда. Для приготовления препаратов цитозоля предстательной железы и для проведения опыта по связыванию с эстрогенными рецепторами с использованием цитозоля предстательной железы применяли методику, описанную у Тестаса и других авторов (Те81а§ 1. е! а1., Епбосппо1о§у 109, 1981, рр. 1287-1289).
Для приготовления препаратов цитозоля матки крысы, а также для проведения опыта по связыванию с рецепторами с использованием содержащего ЕК-рецептор цитозоля в основном применяли методику, описанную у Маск и СогзИ (Епбосппо1о§у 117, 1985, рр. 2024-2032), с некоторыми модификациями, описанными у РиЬттапп и. и др. (СоЩтасерйоп 51, 1995, рр. 45-52).
Представленные в настоящей заявке вещества обладают более высокой аффинностью к эстрогенным рецепторам из предстательной железы крысы по сравнению с аффинностью к эстрогенным рецепторам из матки крысы. При этом исходят из того, что в предстательной железе крысы рецепторы ΕΚβ преобладают над рецепторами ЕКа, тогда как в матке крысы наблюдается обратная картина: преобладание рецепторов ЕКа над рецепторами ЕЩЗ. Приведенные ниже в табл. 1 данные свидетельствуют о том, что соотношение между степенью связывания с рецепторами из предстательной железы и степенью связывания с рецепторами из матки в качественном отношении согласуется с коэффициентом относительной аффинности (ОА) к человеческим рецепторам ЕКв и рецепторам ЕКа крысы (согласно Кшрег и др., Епбосппо1о§у 138, 1996, сс. 863-870).
Таблица 1
Эстроген Структура Чел. ЕКа ОА* Чел. ΕΚβ ОА* ΕΚβ/ ЕКа ЕК (ОА) из матки крысы ЕК (ОА) из предстат. железы крысы ЕК из предстат. железы крысы/ ЕК из матки
Эстрадиол 100 100 1 100 100 1
Эстрон 60 37 0,6 3 2 0,8
17а-эстрадиол СЫга1 58 11 0,2 2,4 1,3 0,5
Эстриол 14 21 1,5 4 20 5
5андростендиол 6 17 3 0,1 5 50
Г енистеин 5 36 7 0,1 10 100
Куместрол 94 185 2 1,3 24 18
* Примечание: данные согласно Кшрег и др., Епбосппо1о§у 138, 1996, сс. 863-870.
В табл. 2 представлены результаты, полученные при применении четырех предлагаемых в изобретении производных 9а-винилэстра-1,3,5(10)-триен-3,16а-диола (соединения 1, 2, 4 и 5).
- 8 008442
Таблица 2
Соединение ОА к рецепторам из матки крысы ОА к рецепторам из предстат. железы крысы
9а-винилэстра-1,3,5(10)-3,16адиол (1) 1,2 100
9а-винилэстра-1,3,5 (10)-17Р- 3,16а-диол (2) 2 200
9а-ди-Р-вини лэстра-1,3,5(10)- 3,16а-диол (4) 0,2 4
9а-ди-Р-винилэстра-1,3,5(10)- 13-метил-3,16а-диол (5) 0,2 6
Предлагаемые в изобретении соединения 1, 2, 4 и 5 проявляют более высокую аффинность к эстрогенным рецепторам из предстательной железы крысы по сравнению с аффинностью к эстрогенным рецепторам из матки крысы.
Помимо этого в ходе проведенных опытов ΐη νίνο на тест-системах, содержащих соответственно рецепторы предстательной железы и рецепторы матки, удалось подтвердить преимущество первой из них касательно избирательного действия по отношению к ткани. При сравнительном исследовании ΐη νίνο веществ с более высокой аффинностью к эстрогенным рецепторам из предстательной железы касательно их действия на яичники и матку, а также на гипофиз, было установлено, что они проявляют избирательность, преимущественно воздействуя на яичники.
Исследование избирательности действия на яичник/матку и на гипофиз.
Действие, которое предлагаемые в изобретении соединения оказывают на рост матки и овуляцию (косвенный эффект, обусловленный влиянием секреции гормонов гипофиза), исследовали на взрослых самках крыс (весом 220-250 г). Тестируемые соединения вводили животным четырежды на протяжении четырех дней. Первую дозу вводили во время метэструса. Через день после введения последней дозы животных умерщвляли, проводили вскрытие и подсчитывали количество яйцеклеток в трубе (анализ воздействия на овуляцию), а также определяли массу матки.
Полученные данные свидетельствуют о том, что эстрадиол в зависимости от вводимой дозы ингибирует овуляцию и стимулирует увеличение массы матки при ΕΌ50, равной 0,004 мг/кг веса тела, тогда как предлагаемое в изобретении соединение 1 при введении его в дозе, составляющей до 0,4 мг/кг веса тела, не оказывает никакого влияния на овуляцию и массу матки.
Исследования на яичниках.
Соединения испытывали ΐη νίνο на гипофизэктомированных, молодых (не достигших зрелого возраста) самках крыс. С помощью этого модифицированного соответствующим образом оперативного метода животным вводили ΟηΚΉ-антагонист. Цель подобного эксперимента состояла в том, чтобы выяснить, стимулирует ли применяемое вещество пролиферацию (созревание) фолликулов в яичнике. Измеряемым параметром при этом является масса яичника.
Из подопытных животных формировали группы по пять произвольно выбранных особей (весом 4050 г) в каждой. Животных содержали в макролоновых клетках в помещениях с искусственным климатом в условиях соответствующего светового режима (10 ч в темноте, 14 ч при нормальном освещении), при этом животные имели свободный доступ к стандартному корму (альтрумин) и подкисленной водопроводной воде. При подкожном введении тестируемое соединение, равно как и контрольное вещество (эстрадиол Е2) растворяли в смеси бензилбензоата и касторового масла (объемное соотношение 1:4).
У молодых самок крысы в день 0 удаляли гипофиз и в период времени с 1 по 4 день включительно им подкожно вводили (однократно каждый день) эстрадиол, предлагаемое в изобретении соединение 1, соответственно соединение 2 или только растворитель (касторовое масло/бензилбензоат). С помощью указанного модифицированного метода животным одновременно с соединением 2, соответственно с растворителем и контрольным веществом эстрадиолом, в течение всех четырех дней вводили цетрореликс в дозе 0,5 мг/животное/день. В обоих случаях животных через 24 ч после введения последней дозы умерщвляли и определяли массу их яичника.
У гипофизэктомированных животных, которым в течение 4 дней подкожно вводили соединение 1 в дозе 0,5 мг/животное/день, наблюдается увеличение массы яичника, сопоставимое с эффектом эстрадиола при его введении в дозе 0,1 мг/животное/день. Растворитель не дает никакого эффекта.
Таким образом, предлагаемое в изобретении соединение 1 обладает избирательностью действия, которое преимущественно направлено на яичник, а не на матку и гипофиз, и благодаря своей стимулирующей по отношению к фолликулам эффективности исключительно успешно может применяться при таком предпочтительном показании, каковым является женское бесплодие.
У животных, которым наряду с ΟηΚΉ-антагонистом вводили соединение 2, это соединение уже в концентрации 0,1-0,3 мг/животное/день проявляло такое же действие на яичник, что и эстрадиол при его применении в дозе 1 мг/животное/день (см. фиг. 1). Даже при более низкой дозировке (0,01, 0,03 мг/животное/день) соединение 2 оказывает воздействие на яичник и позволяет устранить антагонистиче
- 9 008442 ский эффект цетрореликса (см. фиг. 2).
Таким образом, предлагаемое в изобретении соединение 2 также обладает заметным положительным действием по отношению к яичнику, проявляющимся в стимуляции созревания фолликулов, что позволяет применять его в равной мере и для лечения различных нарушений репродуктивной системы у женщин или женского бесплодия.
Получение предлагаемых в изобретении соединений.
Для синтеза предлагаемых в изобретении соединений общей формулы I можно использовать прежде всего два общих подхода.
Согласно одному из них для модификаций некоторых положений стероидного скелета могут применяться в первую очередь 3,16-защищенные производные эстра-1.3.5(1())-триен-3.162-диолов. а при определенных условиях также свободные диолы.
Другой подход предполагает применение модифицированных соответствующим образом аналогов эстронов, многие из которых можно получать по известным методам [примеры подобных методов синтеза см. в .Гоит. Сйеш. 8ос. Регк. 1, 1973, рр. 2095 для С-атома в положении 9; 81егснбк 54, 1989, рр. 71 для С-атома в положении 7], за счет перемещения (транспозиции) кислородной функции (Ζ. Сйеш., 1970, рр. 221) от С(17) к С(16), и такой подход позволяет варьировать возможности получения предлагаемых в изобретении соединений.
В случае 3-метилового эфира после перевода кетона в сульфонилгидразон, в простейшем случае взаимодействием с фенилсульфонилгидразидом, в результате реакции деструкции образуется С(16)С(17)олефин (Ζ. Сйеш. 10, 1970, рр. 221 и далее; ЫеЫдк Апп. Сйеш., 1981, рр. 1973 и далее), к которому путем регио-/стереоконтролируемого синтеза присоединяют гипобромид. После восстановительного дигалогенирования и удаления защитной группы у С(3) получают 16в-спирт, который по известным методам можно переводить в 16а-эпимер.
Согласно другому варианту введения гидроксильной группы у С-атома в положении 16 осуществляют гидроборирование 16(17)-двойной связи стерически затрудненными боранами. Известно, что эта реакция приводит к образованию оксигенированных в положении 16 продуктов (Ιηάίαη 1оигп. Сйеш. 9, 1971, рр. 287-288). В соответствии с этим взаимодействием эстра-1,3,5(10),16-тетраенов, например, с 9борабицикло [3.3.1] нонаном после окисления щелочным пероксидом водорода получают 16агидроксиэстратриены. В менее значительных количествах при этой реакции образуются эпимерные 16βгидроксистероиды. После отщепления 3-метоксигруппы получают эстра-1,3,5(10)-триен-3,16а-диолы. За счет инверсии конфигурации у С-атома в положении 16, например по реакции Мицунобу (8упШек1к 1, 1980), также можно получать 16в-гидроксиэстратриены.
Другие возможности получения промежуточных С(16)-С(17)олефинов также описаны в заявке ΌΕ 19906159А1.
Фторзаместители вводят по реакциям нуклеофильного замещения гидроксильных групп фтораминовыми реагентами (Огд. РеасБ 21, 1974, рр. 158-173). Если гидроксильные группы предварительно переводят в соответствующие тозилаты, то в этих случаях фторированные соединения получают взаимодействием с фторидом тетра-н-бутиламмония Поит. Сйеш. Кек. (М), 1979, рр. 4728-4755). В равной мере возможно получение фторированных соединений взаимодействием соответствующих спиртов с трифторидом диэтиламиносеры (ТДАС) (И8 3976691). Геминальные дифтористые соединения можно получать, например, реакцией карбонильных соединений с тетрафторидом серы (И8 3413321) или с трифторидом диэтиламиносеры (ТДАС) (патент И8 3979691). Для синтеза предлагаемых в изобретении 9αзамещенных 17в-фторэстра-1,3,5(10)-триен-3,16-диолов 17-оксоэстра-1,3,5(10)-триены переводят в 17,17-дифторэстра-1,3,5(10)-триены (И8 3976691). Получаемые таким путем 17,17-дифторэстра1,3,5(10)-триены за счет обработки оксидом алюминия преобразуют в 17-фторэстра-1,3,5(10)-тетраены (И8 3413321). Еще одна возможность получения фторолефинов состоит в том, что соответствующие кетоны подвергают взаимодействию с трифторидом диэтиламиносеры (ТДАС) в присутствии полярных катализаторов, таких как дымящаяся серная кислота (И8 4212815). Взаимодействием 17-фторэстра1,3,5(10),16-тетраенов с боранами и последующим окислением щелочным пероксидом водорода получают 17в-фторэстра-1,3,5(10)-триен-16а-олы (Огд. РсасБ 13, 1963, рр. 1-54).
Для синтеза предлагаемых в изобретении 9а-алкенил-, соответственно 9а-алкинилзамещенных эстра-1,3,5(10)-триен-3,16а-диолов сначала получают защищенные в положении 3 и 16 3,16дигидроксиэстра-1,3,5(10)-триены. Затем взаимодействием с триметилсилилцианидом в присутствии перхлората лития вводят регио- и стереоселективным путем 9а-цианогруппировку (8уп1ей, 1992, рр. 821822). После отщепления защитных групп 9а-цианосоединение путем восстановления сначала переводят в 9а-формильное соединение, которое затем по реакции Виттига (Огд. КеасБ, том 14, рр. 270) переводят в 9а-алкенил-, соответственно 9а-алкинилзамещенное соединение.
Предлагаемые в изобретении сульфаматы эстратриенов можно получать по известной технологии из соответствующих гидроксистероидов путем этерификации сульфамоилхлоридами в присутствии основания (Ζ. Сйеш. 15, 1975, рр. 270-272; 81егок1к 61, 1996, рр. 710-717).
В результате последующего ацилирования сульфаматной группы получают предлагаемые в изобре
- 10 008442 тении (Ы-ацил)сульфаматы, для которых уже были подтверждены положительные с точки зрения фармакокинетики свойства (см. ΌΕ 19540233 А1).
Региоселективную этерификацию полигидроксилированных стероидов Ν-замещенными и Νнезамещенными сульфамоилхлоридами осуществляют после частичной защиты тех гидроксильных групп, которые не должны подвергаться этерификации, т. е. остаться неэтерифицированными. В качестве защитных групп с пригодной для этой цели избирательной реакционной способностью зарекомендовали себя силиловые эфиры, поскольку в условиях образования сульфамата они остаются стабильными, а их повторное отщепление для регенерирования остальной(ых) еще сохранившейся(ихся) в молекуле гидроксильной(ых) группы(групп) не затрагивает сульфаматную группу (81его1б§ 61, 1996, рр. 710-717).
Предлагаемые в изобретении сульфаматы с одной дополнительной гидроксильной группой в молекуле можно также получать исходя из приемлемых для таких целей гидроксистероидкетонов. Сначала в зависимости от поставленной цели одну или несколько имеющихся гидроксильных групп подвергают сульфамоилированию. После этого сульфаматные группы при необходимости можно переводить с использованием требуемого ацилхлорида в присутствии основания в соответствующие (Νацил)сульфаматы. Получаемые в результате оксосульфаматы или оксо(Ы-ацил)сульфаматы за счет восстановления преобразуют в соответствующие гидроксисульфаматы или гидрокси(Ы-ацил)сульфаматы (81его1б5 61, 1996, рр. 710-717). В качестве восстановителей при этом целесообразно использовать борогидрид натрия и борандиметилсульфидный комплекс.
Ниже изобретение более подробно поясняется на примерах.
Аналогично построению 9а-винильной группировки с использованием реагентов-гомологов по отношению к реагентам, описанным в примерах, можно получать и другие соединения общей формулы I.
Этерификацию свободных гидроксильных групп до простого и/или сложного эфира осуществляют по методам, хорошо известным специалистам.
Пример 1. 9а-Винилэстра-1,3,5(10)-триен-3,16а-диол.
Стадия 1. 9а-Циано-3-метоксиэстра-1,3,5(10)-триен-16а-илацетат.
К суспензии из 2,13 г (6,49 ммоль) 3-метоксиэстра-1,3,5(10)-триен-16а-илацетата, 2,07 мл (16,54 ммоль) триметилсилилцианида и 0,14 г перхлората лития в 100 мл метиленхлорида при перемешивании добавляют по каплям раствор 2,21 г (9,73 ммоль) 2,3-дихлор-5,6-дициано-1,4-бензохинона в 80 мл метиленхлорида. Реакционная смесь окрашивается при этом в зеленый цвет. По истечении 1 ч, в течение которого реакция продолжается при комнатной температуре, к смеси примешивают раствор гидрокарбоната натрия. Отделенную органическую фазу промывают водой и концентрируют в вакууме. В завершение содержащую продукты смесь хроматографируют на силикагеле (элюент: циклогексан/этиловый эфир уксусной кислоты в соотношении 6:1). Таким путем получают 0,44 г (21%) 9а-циано-3-метоксиэстра1,3,5(10)-триен-16а-илацетата.
Стадия 2. 9а-Циано-3-гидроксиэстра-1,3,5(10)-триен-16а-илацетат.
К раствору 0,59 г (1,67 ммоль) 9а-циано-3-метоксиэстра-1,3,5(10)-триен-16а-илацетата в 30 мл ацетонитрила добавляют при перемешивании в атмосфере аргона 7,51 г (50,1 ммоль) иодида натрия и 8,87 мл (70,14 ммоль) триметиленхлорсилана. Через приблизительно 3 ч при 60-70°С реакция завершается. Реакционный раствор сливают в раствор гидросульфита натрия и экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты. Органическую фазу несколько раз промывают водой, сушат над Мд8О4 и концентрируют досуха в вакууме. Сырой продукт хроматографируют на силикагеле (элюент: циклогексан/этиловый эфир уксусной кислоты в соотношении 4:1). Таким путем получают 0,43 г (76%) требуемого продукта.
Стадия 3. 3,16а-Дигидроксиэстра-1,3,5(10)-триен-9-карбонитрил.
0,43 г (1,27 ммоль) 9а-циано-3-гидроксиэстра-1,3,5(10)-триен-16а-илацетата перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч с 1,0 г (7,24 ммоль) карбоната калия в 40 мл метанола (при содержании 1% воды). Затем метанол отгоняют в вакууме и органический остаток растворяют в метиленхлориде. Органическую фазу промывают водой и концентрируют. В результате получают 3,5 г (93%) 9αцианоэстра-1,3,5(10)-триен-3,16а-диола.
Стадия 4. 3,16а-Дигидроксиэстра-1,3,5(10)-триен-9-карбальдегид.
Суспензию из 100 мг (0,34 ммоль) 3,16а-дигидроксиэстра-1,3,5(10)-триен-9-карбонитрила в 40 мл толуола охлаждают при перемешивании до температуры порядка -20°С. После добавления 0,9 мл (1,35 ммоль) диизобутилалюмогидрида суспензию по истечении приблизительно 10 мин смешивают с раствором гидрокарбоната натрия, фильтруют через целит и осадок на фильтре (являющийся одновременно и фильтрующей средой) экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты. Объединенные органические фазы промывают водой.
После концентрирования раствора в вакууме получают 84,6 мг пенистого вещества светло-желтого цвета. Количество содержащегося в смеси продукта соответствует выходу, составляющему примерно 52% от теории, и без дальнейшей хроматографической переработки продукт используют на последующей стадии.
Стадия 5. 9а-Винилэстра-1,3,5(10)-триен-3,16а-диол.
В атмосфере инертного газа 3,1 г (7,9 ммоль) трифенилметилфосфонийиодида и 0,24 г ( 8 ммоль)
- 11 008442 гидрида натрия (80% в парафиновом масле) в 20 мл ДМСО подвергают взаимодействию в ультразвуковой бане при температуре порядка 55°С. Через 10 мин к раствору добавляют 80 мг (0,16 ммоль, приблизительно 60%) 3,16а-дигидроксиэстра-1,3,5(10)-триен-9-карбальдегида и реакцию продолжают далее в течение 60 мин при той же температуре порядка 55°С в ультразвуковой бане. После добавления воды экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты. Собранные органические фазы промывают водой и органическую фазу концентрируют в вакууме. Сырой продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: циклогексан/этиловый эфир в соотношении 2:1) и последующей перекристаллизацией из хлороформа.
Выход: 24 мг (50%), температура плавления: 88-95°С.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6, ТМС): 9,00 (8, 3-ОН); 6,98 (б, 1 = 8,6 Гц, Н-1); 6,49 (бб, 1 = 8,6/2,7 Гц, Н-2); 6,41 (б, 1 = 2,7 Гц, Н-4); 6,25 (бб, 1 = 17,2/10,5 Гц, -СН=СН2); 5,00 (бб, 10,5/1,9 Гц, -СН=СН2); 4,47 (б, 4,69 Гц, 16а-ОН); 4,45 (бб, 17,2/1,9 Гц, -СН=СН2): 4,24 (т, 16в-Н); 2,68 (т, Н-6); 0,69 (δ, Н-18).
Пример 2. 9а-Винил-18а-гомоэстра-1,3,5(10)-триен-3,16а-диол.
Стадия 1. 3,16а-бис[(Пергидропиран-2-ил)окси]-18а-гомоэстра-1,3,5(10)-триен-9-карбонитрил.
1,03 г (2,26 ммоль) 3,16а-бис[(пергидропиран-2-ил)окси]-18а-гомоэстра-1,3,5(10)-триена, 48,2 мг (0,45 ммоль) перхлората лития и 0,71 мл (5,66 ммоль) триметилсилилцианида помещают в 10 мл метиленхлорида (молекулярное сито) и в атмосфере инертного газа охлаждают при перемешивании до температуры порядка -70°С. Затем в течение 1 ч по каплям добавляют 0,77 г (3,39 ммоль) 2,3-дихлор-5,6дициано-1,4-бензохинона, растворенного в 65 мл метиленхлорида. Примерно через 1 ч (нагревание до комнатной температуры) реакционный раствор смешивают с раствором гидрокарбоната натрия и продукты реакции экстрагируют метиленхлоридом. Полученный после концентрирования органических фаз сырой продукт очищают посредством хроматографии. После хроматографии на силикагеле (элюент: циклогексан/этиловый эфир уксусной кислоты в соотношении 4:1) получают 0,74 г (68% от теории) требуемого продукта.
Стадия 2. 3,16α-Дигидрокси-18а-гомоэстра-1,3,5(10)-триен-9-карбальдегид.
1,3 г (2,7 ммоль) 3,16а-бис[(пергидропиран-2-ил)окси]-18а-гомоэстра-1,3,5(10)-триен-9-карбонитрила растворяют в 40 мл толуола и при комнатной температуре смешивают в атмосфере инертного газа с 7,2 мл (10,8 моль) раствора диизобутилалюмогидрата (1,5-молярного в толуоле). По истечении 30 мин, в течение которых продолжается реакция, к раствору добавляют смесь из 30 мл метанола и 5 мл разбавленной соляной кислоты (соотношение компонентов в смеси 1:1). Затем реакционный раствор концентрируют в вакууме и образовавшийся остаток растворяют в этиловом эфире уксусной кислоты. Полученную органическую фазу экстрагируют водой и промывают раствором гидрокарбоната натрия. После сушки раствора и концентрирования в вакууме получают 0,73 г (86% от теории) желтых кристаллов.
Стадия 3. 9а-Винил-18а-гомоэстра-1,3,5(10)-триен-3,16а-диол.
В атмосфере инертного газа 13,7 г (34,8 ммоль) трифенилметилфосфонийиодида и 1,0 г (34,8 ммоль) гидрида натрия (примерно 80% в парафиновом масле) в 80 мл ДМСО подвергают взаимодействию в ультразвуковой бане при температуре порядка 50°С. Через 30 мин к раствору добавляют 0,73 г (2,3 ммоль) 3,16а-дигидрокси-18а-гомоэстра-1,3,5(10)-триен-9-карбальдегида, растворенного в 10 мл ДМСО, и реакцию продолжают в течение последующих 60 мин в ультразвуковой бане. После добавления воды экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты, органическую фазу промывают, сушат и концентрируют. Сырой продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: циклогексан/этиловый эфир уксусной кислоты в соотношении 2:1) и кристаллизацией из хлороформа.
Выход: 0,59 г (81% от теории) после хроматографии, температура плавления: 214-220°С.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6, ТМС): 9,00 (δ, 3-ОН); 6,96 (б, 1=8,6 Гц, Н-1); 6,49 (бб, 1=8,6/2,7 Гц, Н2); 6,41 (б, 1=2,7 Гц, Н-4); 6,29 (бб, 1=17,2/10,5 Гц, -СН=СН2); 5,00 (бб, 1=10,5/1,9 Гц, -СН=СН2); 4,48 (б, 1=4,7 Гц, 16а-ОН); 4,43 (бб, 1=17,2/1,9 Гц, -СН=СН2); 4,18 (т, 16β-Η); 2,68 (т, Н-6); 0,72 (1, 1=6,8 Гц, Н18а). ’
Пример 3. 9а-(2',2'-Дифторвинил)эстра-1,3,5(10)-триен-3,16а-диол.
Стадия 1. 3,16а-бис[(Пергидропиран-2-ил)окси]эстра-1,3,5(10)-триен-9-карбонитрил.
В результате химического превращения 3,16а-бис[(пергидропиран-2-ил)окси]эстра-1,3,5(10)триена, осуществляемого аналогично примеру 1, стадия 1, получают 3,16а-бис[(пергидропиран-2-ил) окси]эстра-1,3,5(10)-триен-9-карбонитрил.
Выход: 58% от теории.
Стадия 2. 3,16а-Дигидроксиэстра-1,3,5(10)-триен-9-карбальдегид.
В результате химического превращения 3,16а-бис[(пергидропиран-2-ил)окси]эстра-1,3,5(10)-триен9-карбонитрила, осуществляемого аналогично примеру 1, стадия 2, получают 3,16а-дигидроксиэстра1,3,5(10)-триен-9-карбальдегид.
Выход: 83% от теории.
Стадия 3. 9а-(2'.2'-Дифторвинил)эстра-1,3,5(10)-триен-3,16а-диол.
В инертизованную (т.е. после продувки инертным газом) колбу помещают 1,5 мл диметоксиэтана (молекулярное сито), 0,3 мл пентана и 0,13 мл (0,77 ммоль) диэтил(дифторметил)фосфоната и охлаждают
- 12 008442 до температуры порядка -75°С. После добавления 0,72 мл (1,07 ммоль) трет-бутиллития (1,5-молярного в пентане) и через 30 мин, в течение которых протекает реакция, к раствору добавляют 0,14 г (0,31 ммоль) 3,16а-дигидроксиэстра-1,3,5(10)-триен-9-карбальдегида, растворенного в смеси из 1,5 мл диметоксиэтана и 0,3 мл пентана. Далее раствор до полного завершения обменной реакции нагревают с обратным холодильником. После добавления этого раствора в охлажденный раствор хлорида аммония экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты. Органическую фазу концентрируют под вакуумом, образовавшийся остаток растворяют в 5 мл метанола и смешивают с 0,5 мл разбавленной соляной кислоты (в соотношении 1:1). Затем к реакционному раствору добавляют этиловый эфир уксусной кислоты, органическую фазу промывают раствором гидрокарбоната натрия и концентрируют под вакуумом. Полученный сырой продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: циклогексан/этиловый эфир уксусной кислоты в соотношении 2:1).
Выход: 22 мг (21% от теории).
’Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-66, ТМС): 9,08 (к, 3-ОН); 7,10 (6, 1=8,6 Гц, Н-1); 6,51 (66, 1=8,6/2,3 Гц, Н2); 6,41 (6, 1=2,3 Гц, Н-4); 4,76 (66, 1=25,4/10,9 Гц, -СН=СР2); 4,51 (6, 1=4,69 Гц, 16а-ОН); 4,25 (т, 16в-Н); 2,68 (т, Н-6); 0,68 (к, Н-18).
Пример 4. 9а-(2',2'-Дифторвинил)-18а-гомоэстра-1,3,5(10)-триен-3,16а-диол.
Стадия 1. 3,16а-бис[(Пергидропиран-2-ил)окси]-18а-гомоэстра-1,3,5(10)-триен-9-карбонитрил.
В результате химического превращения 3,16а-бис[(пергидропиран-2-ил)окси]-18а-гомоэстра1,3,5(10)-триена, осуществляемого аналогично примеру 1, стадия 1, получают 3,16а-бис[(пергидропиран-
2-ил)окси]-18а-гомоэстра-1,3,5(10)-триен-9-карбонитрил.
Выход: 58% от теории.
Стадия 2. 3,16а-Дигидрокси-18а-гомоэстра-1,3,5(10)-триен-9-карбальдегид.
В результате химического превращения 3,16а-бис[(пергидропиран-2-ил)окси]-18а-гомоэстра1,3,5(10)-триен-9-карбонитрила, осуществляемого аналогично примеру 1, стадия 2, получают 3,16адигидрокси-18а-гомоэстра-1,3,5(10)-триен-9-карбальдегид.
Выход: 87% от теории.
Стадия 3. 9а-(2',2'-Дифторвинил)-18а-гомоэстра-1,3,5(10)-триен-3,16а-диол.
В результате химического превращения 3,16а-дигидрокси-18а-гомоэстра-1,3,5(10)-триен-9карбальдегида, осуществляемого в условиях и по методике, аналогичных для стадии 4 в примере 1 и при тех же молярных соотношениях, получают 9а-(2',2'-дифторвинил)-18а-гомоэстра-1,3,5(10)-триен-3,16адиол. Сырой продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: циклогексан/ этиловый эфир уксусной кислоты в соотношении 2:1) и кристаллизацией из этилового эфира уксусной кислоты.
Выход: 12% от теории, температура плавления: 225-232°С.
!Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-66, ТМС): 9,06 (к, 3-ОН); 7,08 (6, 1=8,6 Гц, Н-1); 6,50 (66, 1=8,6/2,7 Гц, Н2); 6,41 (6, 1=2,7 Гц, Н-4); 4,78 (66, 1=21,5/14,8 Гц, -СН=СР2); 4,47 (6, 1=4,50 Гц, 16а-ОН); 4,18 (т, 16β-Η); 2,68 (т, Н-6); 0,72 (1, 1=6,8 Гц, Н-18а).
Пример 5. 17в-Фтор-9а-винилэстра-1,3,5(10)-триен-3,16а-диол.
Стадия 1. 3,16а-бис[(Пергидропиран-2-ил)окси]-17в-фторэстра-1,3,5(10)-триен-9-карбонитрил.
В результате химического превращения 3,16а-бис[(пергидропиран-2-ил)окси]-17в-фторэстра1,3,5(10)-триена, осуществляемого аналогично примеру 2, стадия 1, получают 3,16а-бис[(пергидропиран-
2-ил)окси]-17в-фторэстра-1,3,5(10)-триен-9-карбонитрил.
Выход: 45% от теории.
Стадия 2. 3,16а-Дигидрокси-17в-фторэстра-1,3,5(10)-триен-9-карбальдегид.
В результате химического превращения 3,16а-бис[(пергидропиран-2-ил)окси]-17в-фторэстра1,3,5(10)-триен-9-карбонитрила, осуществляемого аналогично примеру 2, стадия 2, получают 3,16адигидрокси-17в-фторэстра-1,3,5(10)-триен-9-карбальдегид.
Выход: 83% от теории.
Стадия 3. 17в-Фтор-9а-винилэстра-1,3,5(10)-триен-3,16а-диол.
В результате химического превращения 3,16а-дигидрокси-17в-фторэстра-1,3,5(10)-триен-9карбальдегида, осуществляемого аналогично примеру 2, стадия 3, получают 17в-фтор-9а-винилэстра1,3,5(10)-триен-3,16а-диол. Сырой продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: циклогексан/этиловый эфир уксусной кислоты в соотношении 2:1) и кристаллизацией из хлороформа.
Выход: 51% от теории, температура плавления: 94-98°С.
!Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-66, ТМС): 9,02 (к, 3-ОН); 6,97 (6, 1=8,2 Гц, Н-1); 6,51 (66, 1=8,2/2,7 Гц, Н2); 6,42 (6, 1=2,7 Гц, Н-4); 6,22 (66, 1=17,2/10,5 Гц, -СН=СН2); 5,09 (6, 1=5,5 Гц, 16а-ОН); 5,01 (66, 1=10,5/1,9 Гц, -СН=СН2); 4,45 (66, 1=17,2/1,9 Гц, -СН=СН2); 4,35 (66, 1=55,1/4,7 Гц, Н-17а); 4,11 (т, 16βН); 2,68 (т, Н-6); 0,79 (6, 1=1,9 Гц, Н-18).
Пример 6. 17,17-Дифтор-9а-винилэстра-1,3,5(10)-триен-3,16а-диол.
- 13 008442
Стадия 1. 3,16а-бис[(Пергидропиран-2-ил)окси]-17,17-дифторэстра-1,3,5(10)-триен-9-карбонитрил.
В результате химического превращения 3,16а-бис[(пергидропиран-2-ил)окси]-17,17-дифторэстра1,3,5(10)-триена, осуществляемого аналогично примеру 2, стадия 1, получают 3,16а-бис[(пергидропиран-
2-ил)окси]-17,17-дифторэстра-1,3,5(10)-триен-9-карбонитрил.
Выход: 46% от теории.
Стадия 2. 3,16α-Дигидрокси-17,17-дифторэстра-1,3,5(10)-триен-9-карбальдегид.
В результате химического превращения 3,16а-бис[(пергидропиран-2-ил)окси]-17,17-дифторэстра1,3,5(10)-триен-9-карбонитрила, осуществляемого аналогично примеру 2, стадия 2, получают 3,16αдигидрокси-17,17-дифторэстра-1,3,5(10)-триен-9-карбальдегид.
Выход: 88% от теории.
Стадия 3. 17,17-Дифтор-9а-винилэстра-1,3,5(10)-триен-3,16а-диол.
В результате химического превращения 3,16а-дигидрокси-17,17-дифторэстра-1,3,5(10)-триен-9карбальдегида, осуществляемого аналогично примеру 2, стадия 3, получают 17,17-дифтор-9авинилэстра-1,3,5(10)-триен-3,16а-диол. Сырой продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: циклогексан/этиловый эфир уксусной кислоты в соотношении 2:1) и кристаллизацией из хлороформа.
Выход: 75% от теории.
Ή-ЯМР (400 МГц, С1)С1;. ТМС): 7,08 (б, 1=8,6 Гц, Н-1); 6,63 (бб, 1=8,6/2,7 Гц, Н-2); 6,54 (б, 1=2,7 Гц, Н-4); 6,23 (бб, 6=17,2/10,5 Гц, -СН=СН2); 5,08 (бб, 1=10,5/1,9 Гц, -СН=СН2); 4,48 (бб, 1=17,2/1,9 Гц, -СН=СН2); 4,44 (т, 16β-4); 2,79 (т, Н-6); 0,95 (б, 1=1,9 Гц, Н-18).
Пример 7. 9а-(Гекс-1'-енил)эстра-1,3,5(10)-триен-3,16а-диол.
Стадия 1. 3,16а-бис[(Пергидропиран-2-ил)окси]эстра-1,3,5(10)-триен-9-карбонитрил.
В результате химического превращения 3,16а-бис[(пергидропиран-2-ил)окси]эстра-1,3,5(10)триена, осуществляемого аналогично примеру 2, стадия 1, получают 3,16а-бис[(пергидропиран-2-ил) окси]эстра-1,3,5(10)-триен-9-карбонитрил.
Выход: 61% от теории.
Стадия 2. 3,16α-Дигидроксиэстра-1,3,5(10)-триен-9-карбальдегид.
В результате химического превращения 3,16α-бис[(пергидропиран-2-ил)окси]эстра-1,3,5(10)-триен9-карбонитрила, осуществляемого аналогично примеру 2, стадия 2, получают 3,16α-дигидроксиэстра1,3,5(10)-триен-9-карбальдегид.
Выход: 87% от теории.
Стадия 3. 9α-(Гекс-1'-енил)эстра-1,3,5(10)-триен-3,16α-диол.
В инертизованную колбу помещают 8,68 г (20 ммоль) пентилтрифенилфосфонийбромида + амид натрия (в 1 г содержится 2,3 ммоль пентилтрифенилфосфонийбромида), 0,2 г (0,67 ммоль) 3,16αдигидроксиэстра-1,3,5(10)-триен-9-карбальдегида и 30 мл ДМСО. Затем реакционную смесь в течение приблизительно 2 ч обрабатывают в ультразвуковой бане при 60°С. По завершении обменной реакции к раствору добавляют воду, сырой продукт выделяют путем экстракции этиловым эфиром уксусной кислоты, органическую фазу промывают водой и концентрируют досуха. Полученный сырой продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: циклогексан/этиловый эфир уксусной кислоты в соотношении 1:1) и кристаллизацией из этилового эфира уксусной кислоты.
Выход: 0,18 г (75% от теории) после хроматографии, температура плавления: 166-168°С.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6, ТМС): 8,97 (5, 3-ОН); 7,08 (б, 1=8,6 Гц, Н-1); 6,49 (бб, 1=8,6/2,7 Гц, Н2); 6,41 (б, 1=2,7 Гц, Н-4); 5,73 (б, 1=12,5 Гц, -СН=СН-СН2-); 5,20 (б!, 1=12,5/7,4 Гц, -СН=СН-СН2-); 4,48 (б, 1=4,7 Гц, Τόα-ОН); 4,24 (т, 16Р-Н); 2,66 (т, Н-6); 0,68 (ί, 1=7,0 Гц, СН3-СН2-); 0,66 (5, Н-18).
Пример 8. 9α-(Буτ-1'-енил)эсτра-1,3,5(10)-τриен-3,16α-диол.
Стадия 1. 3,16α-бис[(Пергидропиран-2-ил)окси]эстра-1,3,5(10)-триен-9-карбонитрил.
В результате химического превращения 3,16α-бис[(пергидропиран-2-ил)окси]эстра-1,3,5(10)триена, осуществляемого аналогично примеру 2, стадия 1, получают 3,16α-бис[(пергидропиран-2-ил) окси]эстра-1,3,5(10)-триен-9-карбонитрил.
Выход: 52% от теории.
Стадия 2. 3,16α-Дигидроксиэстра-1,3,5(10)-триен-9-карбальдегид.
В результате химического превращения 3,16α-бис[(пергидропиран-2-ил)окси]эстра-1,3,5(10)-триен9-карбонитрила, осуществляемого аналогично примеру 2, стадия 2, получают 3,16α-дигидроксиэстра1,3,5(10)-триен-9-карбальдегид.
Выход: 87% от теории.
Стадия 3. 9α-(Бут-1'-енил)эстра-1,3,5(10)-триен-3,16α-диол.
В инертизованную колбу помещают 8,68 г (20 ммоль) пропилтрифенилфосфонийбромида + амид натрия (в 1 г содержится 2,3 ммоль пропилтрифенилфосфонийбромида), 0,2 г (0,67 ммоль) 3,16αдигидроксиэстра-1,3,5(10)-триен-9-карбальдегида и 30 мл ДМСО. Затем реакционную смесь в течение приблизительно 2 ч обрабатывают в ультразвуковой бане при 60°С. По завершении обменной реакции к
- 14 008442 раствору добавляют воду, сырой продукт выделяют путем экстракции этиловым эфиром уксусной кислоты, органическую фазу промывают водой и концентрируют досуха. Полученный сырой продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: циклогексан/этиловый эфир уксусной кислоты в соотношении 1:1) и кристаллизацией из этилового эфира уксусной кислоты.
Выход: 0,16 г (73% от теории) после хроматографии, температура плавления: 140-148°С.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6, ТМС): 8,98 (з, 3-ОН); 7,09 (б, 1=8,6 Гц, Н-1); 6,49 (бб, 1=8,6/2,7 Гц, Н2); 6,41 (б, 1=2,7 Гц, Н-4); 5,70 (б, 1=12,5 Гц, -СН=СН-СН2-); 5,19 (бй, 1=12,5/7,4 Гц, -СН=СН-СН2-); 4,47 (б, 1=4,7 Гц, 16а-ОН); 4,24 (т, 16βΉ); 2,66 (т, Н-6); 0,66 (з, Н-18); 0,57 (ΐ, 1=7,2 Гц, СНз-СН2-).

Claims (7)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. 9а-Замещенные производные эстра-1,3,5(10)-триенов общей формулы I
    К18 представляет собой прямоцепочечный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный углеводородный остаток, содержащий до 6 атомов углерода, трифторметильную группу,
    К7 и К7, каждый независимо друг от друга, обозначает атом водорода или атом галогена,
    К9 представляет собой прямоцепочечный или разветвленный алкенильный либо алкинильный остаток с 2-6 атомами углерода, который может быть частично либо полностью фторирован, или этинильный или проп-1-инильный остаток,
    К13 представляет собой метильную группу или этильную группу,
    К16 представляет собой гидроксигруппу или группу К18О-, где К18 имеет значение, указанное при раскрытии значений радикала К3,
    К17 и К17, каждый независимо друг от друга, обозначает атом водорода или атом галогена.
  2. 2. Соединения общей формулы I по п.1, в которой К3 обозначает атом водорода.
  3. 3. Соединения общей формулы I по п.1 или 2, в которой К7 обозначает атом водорода или атом фтора в α-положении, К9 представляет собой винильную, этинильную или проп-1-инильную группу, К16 обозначает гидроксигруппу, а К17 обозначает атом водорода или атом фтора в а-положении.
  4. 4. Соединения общей формулы I по п.1 или 2, в которой К16 обозначает группу К18-О-, где К18 имеет значение, указанное при раскрытии значений радикала К3.
  5. 5. Эстратриены общей формулы I по п.1 или 2 из группы, включающей 9а-винилэстра-1,3,5(10)- триен-3,16а-диол, 9а-аллилэстра-1,3,5(10)-триен-3,16а-диол, 18а-гомо-9а-винилэстра-1,3,5(10)-триен3,16а-диол, 18а-гомо-9а-аллилэстра-1,3,5(10)-триен-3,16а-диол, 3-метокси-9а-винилэстра-1,3,5(10)триен-16а-ол, 9а-аллил-3 -метоксиэстра-1,3,5(10)-триен-16а-ол, 18а-гомо-3-метокси-9а-винилэстра1,3,5(10)-триен-16а-ол, 18а-гомо-9а-аллил-3-метоксиэстра-1,3,5(10)-триен-16а-ол, 9а-(2',2'дифторвинил)эстра-1,3,5(10)-триен-3,16а-диол, 9а-(2',2'-дифторвинил)-3-метоксиэстра-1,3,5(10)-триен16а-ол, 9а-(проп-(2)-енил)эстра-1,3,5(10)-триен-3,16а-диол, 9а-(н-пропил)эстра-1,3,5(10)-триен-3,16адиол, 9а-этинилэстра-1,3,5(10)-триен-3,16а-диол, 7а-фтор-9а-винилэстра-1,3,5(10)-триен-3,16а-диол,
    7а-фтор-9а-аллилэстра-1,3,5(10)-триен-3,16а-диол, 17β-фтор-9α-винилэстра-1,3,5(10)-триен-3,16α-диол, 17 β-фтор-9α-аллилэстра-1,3,5(10)-триен-3,16а-диол, 18а-гомо-7а-фтор-9а-винилэстра-1,3,5(10)-триен3,16а-диол, 18а-гомо-7а-фтор-9а-аллилэстра-1,3,5(10)-триен-3,16а-диол, 18а-гомо-17 β-фтор-9αвинилэстра-1,3,5(10)-триен-3,16а-диол, 18а-гомо-17β-фтор-9α-аллилэстра-1,3,5(10)-триен-3,16α-диол.
  6. 6. Фармацевтические композиции, содержащие по меньшей мере одно соединение по одному из пп.1-5, а также фармацевтически приемлемый носитель.
  7. 7. Применение соединений общей формулы I по одному из пп.1-5 для получения соответствующих лекарственных средств.
EA200401544A 2002-06-11 2003-06-11 9α-ЗАМЕЩЁННЫЕ ЭСТРАТРИЕНЫ В КАЧЕСТВЕ ЭСТРОГЕНОВ ИЗБИРАТЕЛЬНОГО ДЕЙСТВИЯ EA008442B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10226326A DE10226326A1 (de) 2002-06-11 2002-06-11 9-alpha-substiuierte Estratriene als selektiv wirksame Estrogene
PCT/EP2003/006172 WO2003104253A2 (de) 2002-06-11 2003-06-11 9-alpha-substituierte estratriene als selektiv wirksame estrogene

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200401544A1 EA200401544A1 (ru) 2005-06-30
EA008442B1 true EA008442B1 (ru) 2007-06-29

Family

ID=29723144

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200401544A EA008442B1 (ru) 2002-06-11 2003-06-11 9α-ЗАМЕЩЁННЫЕ ЭСТРАТРИЕНЫ В КАЧЕСТВЕ ЭСТРОГЕНОВ ИЗБИРАТЕЛЬНОГО ДЕЙСТВИЯ

Country Status (29)

Country Link
EP (1) EP1517914B1 (ru)
JP (1) JP4615998B2 (ru)
KR (1) KR101006612B1 (ru)
CN (1) CN1293090C (ru)
AR (1) AR040188A1 (ru)
AT (1) ATE303397T1 (ru)
AU (1) AU2003242683B9 (ru)
BR (1) BR0312140A (ru)
CA (1) CA2486495C (ru)
CR (1) CR10289A (ru)
CU (1) CU23414B7 (ru)
DE (2) DE10226326A1 (ru)
DK (1) DK1517914T3 (ru)
EA (1) EA008442B1 (ru)
EC (1) ECSP055530A (ru)
ES (1) ES2248770T3 (ru)
HK (1) HK1081203A1 (ru)
HR (1) HRP20050009B1 (ru)
IL (1) IL165321A (ru)
MX (1) MXPA04012491A (ru)
NO (1) NO329563B1 (ru)
PE (1) PE20040613A1 (ru)
PL (1) PL209910B1 (ru)
RS (1) RS50878B (ru)
TW (1) TWI286140B (ru)
UA (1) UA78062C2 (ru)
UY (1) UY27844A1 (ru)
WO (1) WO2003104253A2 (ru)
ZA (1) ZA200500217B (ru)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10027887A1 (de) 2000-05-31 2001-12-13 Jenapharm Gmbh Verbindungen mit einer Sulfonamidgruppe und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
EP1689410B1 (en) * 2003-11-26 2008-05-21 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Prevention and treatment of hypertensive heart diseases by the selective estrogens 8beta-vinyl-estra-1,3,5(10)-trien-3,17beta-diol and 17beta-fluor-9alpha-vinyl-estra-1,3,5(10)-trien-3,16alpha-diol
US7534780B2 (en) 2004-05-21 2009-05-19 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Estradiol prodrugs
DE102005057224A1 (de) * 2005-11-29 2007-05-31 Bayer Schering Pharma Ag Prodrugs ERß-selektiver Substanzen, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
EP2252261A2 (en) * 2008-02-13 2010-11-24 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Drug delivery system with stabilising effect
EP2143432A1 (en) 2008-07-11 2010-01-13 Bayer Schering Pharma AG 9-alpha estratriene derivatives as ER-beta selective ligands for the prevention and treatment of intestinal cancer
CN102215818A (zh) * 2008-11-21 2011-10-12 拜耳先灵医药股份有限公司 药物递送系统
JP2017529388A (ja) 2014-08-26 2017-10-05 ベタニエン ホスピタル 炎症性病態の治療のための方法、薬剤および組成物

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3960841A (en) * 1973-07-13 1976-06-01 Schering Aktiengesellschaft 3,17,18-Trihydroxy-1,3,5(10)-estratrienes
DE19906159A1 (de) * 1999-02-09 2000-08-10 Schering Ag 16-Hydroxyestratriene als selektiv wirksame Estrogene

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6154158A (en) * 1998-06-30 2000-11-28 Qualcomm Incorporated Digital-to-analog converter D.C. offset correction comparing converter input and output signals
JP2003513102A (ja) * 1999-11-02 2003-04-08 シエーリング アクチエンゲゼルシャフト 選択的な作用を有するエストロゲンとしての１８−ノル−ステロイド
NZ543724A (en) * 2000-04-12 2007-07-27 Schering Ag 8beta-hydrocarbyl-substituted estratrienes as selectively active estrogens

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3960841A (en) * 1973-07-13 1976-06-01 Schering Aktiengesellschaft 3,17,18-Trihydroxy-1,3,5(10)-estratrienes
DE19906159A1 (de) * 1999-02-09 2000-08-10 Schering Ag 16-Hydroxyestratriene als selektiv wirksame Estrogene

Also Published As

Publication number Publication date
TW200407331A (en) 2004-05-16
NO20050127L (no) 2005-03-11
CN1659181A (zh) 2005-08-24
MXPA04012491A (es) 2005-06-08
BR0312140A (pt) 2005-04-05
WO2003104253A2 (de) 2003-12-18
JP4615998B2 (ja) 2011-01-19
CA2486495A1 (en) 2003-12-18
DK1517914T3 (da) 2006-01-16
HRP20050009A2 (en) 2005-04-30
AU2003242683B9 (en) 2009-08-27
DE50301116D1 (de) 2005-10-06
AR040188A1 (es) 2005-03-16
UA78062C2 (en) 2007-02-15
DE10226326A1 (de) 2004-01-15
NO329563B1 (no) 2010-11-15
RS50878B (sr) 2010-08-31
AU2003242683A1 (en) 2003-12-22
HK1081203A1 (en) 2006-05-12
UY27844A1 (es) 2003-12-31
JP2005533053A (ja) 2005-11-04
RS107004A (en) 2006-10-27
IL165321A (en) 2009-08-03
NO20050127D0 (no) 2005-01-10
EP1517914B1 (de) 2005-08-31
ATE303397T1 (de) 2005-09-15
CA2486495C (en) 2011-04-19
KR20050009745A (ko) 2005-01-25
ES2248770T3 (es) 2006-03-16
AU2003242683B2 (en) 2009-07-02
PL209910B1 (pl) 2011-11-30
HRP20050009B1 (hr) 2013-07-31
ECSP055530A (es) 2005-03-10
ZA200500217B (en) 2006-03-29
EP1517914A2 (de) 2005-03-30
KR101006612B1 (ko) 2011-01-10
CN1293090C (zh) 2007-01-03
PL373090A1 (en) 2005-08-08
WO2003104253A3 (de) 2004-09-16
TWI286140B (en) 2007-09-01
PE20040613A1 (es) 2004-12-01
CU23414B7 (es) 2009-09-08
CR10289A (es) 2008-11-26
EA200401544A1 (ru) 2005-06-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7414043B2 (en) 9-α-substituted estratrienes as selectively active estrogens
US6958327B1 (en) 18 Norsteroids as selectively active estrogens
EA006299B1 (ru) 8β-ГИДРОКАРБИЛЗАМЕЩЕННЫЕ ЭСТРАТРИЕНЫ В КАЧЕСТВЕ ЭСТРОГЕНОВ ИЗБИРАТЕЛЬНОГО ДЕЙСТВИЯ
CA2371972A1 (en) Ent-steroids as selectively active estrogens
NO329563B1 (no) 9-alfa-substituerte ostratriener som selektivt aktive ostrogener, farmasoytiske preparater som inneholder forbindelsene, samt anvendelse derav til fremstilling av farmasoytiske midler
KR20010101822A (ko) 선택적 에스트로겐으로서 16-히드록시에스트라트리엔
US20060270845A1 (en) 16-Hydroxyestratrienes as selectively active estrogens
ES2286042T3 (es) 18-nor-esteroides como estrogenos eficaces selectivamente.
ES2393942T3 (es) 16,ALFA-FLUORO-ESTRATIENOS 8-BETA- sustituidos en calidad de estrógenos selectivamente activos
UA79073C2 (en) 8- hydrocarbyl-substituted estratrienes for use as selective estrogens, pharmaceutical composition based thereon
JP2007532688A (ja) １７α−フルオロ−１７β−ヒドロキシイミノメチルステロイド、それらを製造する方法および前記化合物を含んでなる医薬組成物
SK286757B6 (sk) 17-Metylénsteroidy, spôsob ich prípravy, farmaceutické kompozície, ktoré ich obsahujú, a ich použitie
NZ536882A (en) 9-Alpha-substituted estratrienes as selectively active estrogens
JP2002502406A (ja) １１β−アリール置換した１４，１７−エタノエストラトリエン、該化合物の製造法並びに医薬品の製造のための該化合物の使用
US20050282791A1 (en) 18-nor steroids as selectively active estrogens
AU2004201405A1 (en) Ent-Steroids as selectively active estrogens

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ KZ KG MD TJ TM

PD4A Registration of transfer of a eurasian patent in accordance with the succession in title
TC4A Change in name of a patent proprietor in a eurasian patent
PC4A Registration of transfer of a eurasian patent by assignment
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): BY RU