MXPA04012491A - Estratrienos 9-alfa-sustituidos como estrogenos selectivamente activos. - Google Patents

Abstract

La invencion se refiere a nuevos estratrienos 9(-sustituidos de la formula general (I), en la cual R3, R7, R7`, R13, R16, R17 y R17` tienen los significados que se indican en la descripcion, y R9 representa un radical alquenilo de cadena lineal o de cadena ramificada, opcionalmente parcialmente o totalmente halogenado que comprende entre 2 y 6 atomos de carbono, o un radical etinilo o un radical prop-1-inilo, como ingredientes farmaceuticamente activos que tienen in vitro una mayor afinidad a preparaciones del receptor de estrogeno de prostata de rata que a preparaciones del receptor de estrogeno de utero de rata, y, in vivo, preferentemente una accion preferencial del ovario en comparacion con el utero. La invencion tambien se refiere a la produccion de los estratrienos, a su aplicacion terapeutica y a las formas farmaceuticas de administracion que contienen los nuevos compuestos. La invencion se refiere ademas al uso de tales compuestos para el tratamiento de enfermedades y estados relacionados con la deficiencia de estrogenos.

Description

ESTRATRIENOS 9-ALFA-SÜSTITÜIDOS COMO ESTROGENOS SELECTIVAMENTE ACTIVOS CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere a nuevos compuestos como ingredientes farmacéuticamente activos, que- tienen una mayor afinidad in vitro a preparaciones de receptor de estrogenos de próstatas de próstatas de rata que a preparaciones de receptor de estrogenos de úteros de rata y una acción preferencial in vivo en el ovario en comparación al útero, a su producción, a su uso terapéutico y a las formas de suministros farmacéuticos que contienen los nuevos compuestos. Los compuestos químicos son nuevos estrogenos selectivos de tejido, esteroideos.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La eficiencia de estrogenos en el tratamiento de síntomas inducidos por deficiencia hormonal, tales como bochornos, atrofia de órganos objetivos de estrógeno e incontinencia, así como el uso exitoso de terapias con estrogenos para la prevención de pérdida de masa ósea en mujeres peri- y posmenopáusicas, está bien documentada y generalmente aceptada (Grady et al. 1992, Ann Intern Med 117: 1016-1037). También está bien documentado que la terapia de reemplazo de estrogenos en mujeres pos enopáusicas o en mujeres con disfunción ovárica que se provoca de otra manera, reduce el . riesgo de enfermedades cardiovasculares en comparación a mujeres que no son tratadas con estrogenos (Grady et al, loe. cit.). En la terapia de reemplazo hormonal o de estrogenos, convencional (=HRT), los estrogenos naturales, tales como el estradiol, y estrógenos conjugados que consisten de orina de equino se utilizan ya sea por si mismos o en combinación co un gestágeno. En vez de los estrógenos naturales, también se pueden utilizar derivados que se obtienen por esterificación, tales como, por ejemplo 17 -estradiol-valerato . Debido a la acción de estimulación de los estrógenos que se utilizan en el endometrio, que da como resultado un incremento del riesgo de carcinoma endometrial (Harlap, S. ?992, Arn J Obstet Gynecol 166: 1986-1992). Las preparaciones de combinación de estrógeno/gestágeno se utilizan preferentemente en la terapia de reemplazo hormonal. El componente gestagénico en la combinación de estrógeno/gestágeno evita la hipertrofia del endometrio, pero la ocurrencia de sangrado menstrual intracíclico, indeseable también está ligada a la combinación que Los estrógenos selectivos representan una alternativa más reciente a las preparaciones de combinación de estrógeno/gestágeno . Hasta la fecha, los estrógenos selectivos se han definido como aquellos compuestos que tienen un efecto similar a estrógeno en el cerebro, huesos y sistema vascular, gracias a su acción parcial antiuterotrópica (por ejemplo, antiestrógénica), pero éstos no tienen un efecto proliferati o sobre el endometrio. Una clase de sustancias que cumplen parcialmente el perfil deseado de un estrógeno selectivo es la denominada "Moduladores de Receptor de Estrógenos Selectivos" (SERM) (R. F. auffman, H. U. Bryant 1995, DNAP 8 (9): 531-539). En este caso, existen agonistas parciales del subtipo del recepto de estrógeno "ERo¡" . Este tipo de sustancia no es efectivo, sin embargo con respecto a la terapia de síntomas agudos posmenopáusicos, tales como, por ejemplo, bochornos. Como un ejemplo de un SERM, se puede mencionar el raloxifeno que se introdujo recientemente para la indicación de osteoporosis. El documento DE-A-199906159 describe nuevos compuestos como ingredientes farmacéuticamente activos que tienen una mayor afinidad in vitro a las preparaciones de receptor de estrógeno de próstatas de rata que a preparaciones de receptor de estrógenos de úteros de rata y acción preferencial in vivo sobre huesos en comparación al útero, su producción, su uso terapéutico y formas de suministro farmacéutico que contienen los nuevos compuestos. Los compuestos son 16a- y ?dß-hidroxi-estra-1, 3, 5 (10) -estratienos que llevan sustituyentes adicionales en el esqueleto esteroideo y pueden mostrar uno o más dobles enlaces adicionales en los anillos B, C y/o D. Para el tratamiento de trastornos de fertilidad de mujeres, frecuentemente provocados por disfunción ovárica que se ocasionan por cirugía, medicación, etc., también se dan a conocer nuevas terapias posibles mediante el uso de nuevos estrógenos selectivos. El tratamiento de fertilidad en vitro es un proceso que se ha establecido por más de 20 años. Se conocen numerosos métodos para el tratamiento de infertilidad inducida por ovario co gonadotropina exógena. . Mediante la administración de gonadotropinas tales como FSH (FSH = hormona estimuladora del folículo) , se va a producir una estimulación de los ovarios, lo que hace posible una maduración folicular saludabl . El folículo es la unidad funcional del ovario, y tiene dos propósitos: acomoda los oocitos y proporciona posteriormente la posibilidad de desarrollo y de maduración. La foliculogénesis comprende el desarrollo de un folículo ovárico a partir de una etapa primordial hacia un incremento continuamente del folículo antral, que representa la última etapa antes, de la ovulación. Solamente un folículo antral desarrollado óptimamente puede liberar un oocito maduro por ovulación. Los pacientes con infertilidad . inducida por ovarios (PCOS = Síndrome de Ovarios Poliquísticos ) , sufren de una maduración folicular interrumpida, que está asociada tanto con interrupciones hormonales como ovulatorias y con ooccitos madurados inadecuadamente. El número de folículos primarios y secundarios es aproximadamente el doble tan alto aquí como en el ovario normal .(Hughesden et al., Obstet. Gynecol. Survey 37, 1982, pp. 59-77). Existen indicaciones de que las etapas tempranas de desarrollo de la foliculogénesis (que se refiere al desarrollo de folículos primordiales a folículos antrales) son independientes de gonadotropina . No se explica claramente qué tan grande es la influencia de factores paracrinos y autocrinos conocidos sobre la foliculogénesis temprana (Elvin et al., Mol. Cell Endocrinol . 13, 1999, pp. 1035-1048; McNatty et al., J. Reprod. Fértil. Suppl . 54, 1999, pp. 3-16) . Las gonadotropinas tales como FSH están involucradas principalmente en las etapas de desarrollo tardías de foliculogénesis en la maduración folicular, por ejemplo en el desarrollo del folículo antral temprano a un folículo maduro que pueie pasar por ovulación.

La infertilidad in vivo e in vitro se trata preferentemente con gonadotropinas (FSH y antiestrógenos) ( híte et al., J. Clin. Endocrinol. Metab. 81, 1996, pp. 3821-3824). En el tratamiento de ertilización in vitro, los oocitos se retiran de los folículos antrales preovulatorios para ser capaces de madurar in vitro en un oocito que se puede fertilizar . Después de la fertilización y el desarrollo preembrional, uno a tres embriones se implantan en el útero de la mujer. En muchos aspectos, el tratamiento con gonadotropinas exógenas se acompaña con numerosos riesgos y efectos colaterales. El más grande riesgo consiste en una sobreestimulación de los ovarios, que en diversos casos puede representar un riesgo serio a la vida (OHSS = Síndrome de Hiperestimulación Ovárica) . Otros efectos colaterales son los altos costos del tratamiento de fertilidad in vitro que deben ser pagados por los cónyuges. Los efectos colaterales negativos tales como aumento de peso, meteorismo, náusea, vómito y un riesgo a largo plazo aún desconocido de desarrollar cáncer se atribuye al tratamiento con gonadotropinas. Un método para evitar los inconvenientes y riesgos anteriormente mencionados es asegurarse de la maduración y estimulación in vivo del crecimiento folicular en el caso de la infertilidad inducida por ovarios con un ingrediente activo adecuado, antes de que inicie el tratamiento con gonadotropinas exógenas.

Receptor Beta De Estrógeno (ER ) Hace varios años,, se descubrió el receptor ß (??ß) como un segundo subtipo del receptor de estrógeno (Kuiper et al. (1996), Proc. Nati. Acad. Sci. 93: 5925-5930; Mosselman, Dijkema (1996) Febs Letters 392: 49-53; Tremblay et al. ¡1997), Molecular Endocrinology 11: 353-365). El patrón de expresión de ??ß difiere del de ERa (Kuiper et al. 1996), Endocrinology 138: 863-870). ??ß de este modo predomina sobre ERa en la próstata de rata, mientras que ERa predomina sobre ??ß en el útero de rata. Las más altas concentraciones de ERß y ARNm se encontraron en los ovarxos (Couse et ai. Endocrinology 138, 1997, ??· 4612-4613) . Otros sistemas orgánicos con expresión de ERß comparativamente más alta comprenden los huesos (Onoe, Y. et al., 1997, Endocrinology 138: 4509-4512), el sistema vascular (Register, T. C, Adams, M. R. 1998, J. Steroid Molec Biol 64: 187-191), el tracto urogenital (Kuiper, G. J. M. et al. 1997, Endocrinology 138: 863-870), el tracto gastrointestinal (Gampbell-Thopson 1997, BBRC 240: 478-483), asi como los testículos ( osselmann, S. et al . 1996 FEBS Lett. 392, 49-53) incluyendo los espermatides (Shugrue et al. 1998, Steroids 63: 498-504). La distribución titular sugiere que el órgano que regula los estrogenos funciona vía ??ß . El hecho de que el ???ß es funcional a este respecto, también va de acuerdó con los estudios en ratones suprimidos en. un gen ERa (ERKO-) o ER ( ERKO): la o ariectomía produce pérdida de masa ósea en ratones ERKO, que se puede eliminar mediante la sustitución de estrogenos (Kimbro et al. 1998, Abstract OR7-4, Endocrine Society Meeting, New Orleans) . El Estradiol en los vasos sanguíneos de ratones hembras ERKO también inhibe los medios vasculares y la proliferación de células del músculo liso (lafrati, M. D. et al. 1997, Nature Medicine 3: 545-548) . Estas acciones protectoras del estradiol se llevan a cabo en los ratones ERKO presumiblemente vía ERß. El hecho de que- ERa y ER tienen una acción funcionalmente diferente se confirmó después de la producción exitosa de ratones aERCO y ERKO. ERa consecuentemente juega un papel importante en el útero adulto, en tejido de glándula mamaria, en la regulación negativa de la actividad de gonadotropina, mientras que ER está enlazado principalmente en los procesos de fisiología ovárica, especialmente el de la foliculogénesis y la ovulación (Couse et al-, Eridocrine Reviews 20, 1999, pp. 358-417).

Las observaciones de ratones ß????? ' proporcionan una indicación de una función de ??¾ß en la próstata y la vejiga: en el caso de ratones hembras más viejas, ocurren síntomas de iperplasia ¦ de próstata y vejiga (Krege, J. H. et al. 1998, Proc Nati Acad Sci 90: 15677-15682 ). Además, los ratones hembra ERKO (Lubahn, D. B. et al. 1993, Proc Nati Acad Sci 90: 11162-11166) y ratones hembras ERKO (Hess, R. A. et al. 1997, Nature 390: 509-512) asi como ratones hembras ß???? (Krege, J. H . , 1998, Proc Nati Acad Sci 95: 15677-15582) tienen trastornos de fertilidad. Consecuentemente, se confirmó la importante funció de los estrógenos con respecto al mantenimiento de las funciones de testículos y ovarios así como de la fertilidad. Fue posible lograr una acción estrogénica selectiva sobre órganos objetivo específicos por ligandos específicos de subtipo con base en la distribución de tejidos u órganos diferentes de los dos subtipos de los ERs. Las substancias con una preferencia para ?? en comparación a ERa en la prueba de enlace al receptor in vitro se describieron por uiper et al. ( uiper et al. (1996), Endocrinology 138: 836-870). No se mostró previamente una acción selectiva de ligandos específicos del subtipo del receptor de estrógeno sobre los parámetros sensibles a estrógeno m vivo.

El objetivo, de esta invención es por lo tanto preparar compuestos que tienen una disociación in vitrc con respecto al enlace a preparaciones del receptor de estrógeno a partir de próstatas de rata y úteros de rata. Los compuestos muestran una mayor afinidad in vitro a las preparaciones de receptor de estrógeno provenientes de próstatas de rata que a las preparaciones de receptor de estrógeno provenientes de úteros de ratas. Los compuestos específicos de ER.p son para producir una acción profertilidad in vivo en el ovario. Al mismo tiempo, los compuestos existen para mostrar una disociación con respecto a la acción ovárica en comparación a la acción del útero. Los compuestos de acuerdo a la invención tienen una cierta acción protectora contra la pérdida de masa ósea inducida por la deficiencia hormonal en comparación con la acción estimuladora del útero. En el sentido más amplio, una relación de estructura-acción, que permita el acceso a compuestos que tienen el perfil farmacológico formulado anteriormente, se va a hacer disponible mediante esta invención. Los compuestos de acuerdo a la invención son para producir fertilidad mejorada en el ovario al mismo tiempo que se afecta el útero muy poco en los casos de infertilidad se logra 1,3, 5(10) en cuyos radicales R3, R7, R7', R9, R13, R16 así como R17 y R17' , independientemente uno de otro, tienen los siguientes significados: R3 representa un átomo de hidrógeno o un grupo R18, en el cual R18 representa un radical hidrocarburo saturado o insaturado, de cadena lineal, o de cadena ramificada con hasta .6 átomos de carbono, un grupo trifluorometilo, un radical arilo, heteroarilo o aralquilo, un radical arilo sustituido, heteroarilo con un metilo, etilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo, trifluorometiltio, yodo), hidroxilo, amino, mono(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) o di (alquil de 1 a 6 átomos de carbono) amino, en donde ambos grupos alquilo son idénticos o diferentes, di (aralquil) amino, en donde ambos grupos aralquilo son idénticos o diferentes, carboxilo, carboxialcoxi, acilo de 1 a 20 átomos de carbono o grupos acilqxi de 1 a 20 átomos de carbono como sustituyentes, un radical acilo COR13, en el cual R19 es un radical hidrocarburo de cadena lineal o de cadena ramificada con hasta '10 átomos de carbono que está saturado o insaturado en hasta tres lugares y parcialmente o completamente halogenado, o R18 representa un grupo R20SO2, en el cual R20 es un grupo R21R22N, en donde R21 y R2Z, independientemente uno de otro, representan un átomo de hidrógeno, un radical alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, un grupo C(0)R23, en el cual R23 representa un radical hidrocarburo de cadena lineal o de cadena ramificada con hasta 10 átomos de carbono que está saturado o insaturado en hasta tres lugares y que está parcialmente o completamente halogenado, un grupo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo, un radical cicloalquilalquilo de 4 a 15 átomos de carbono con 3 a 7 átomos de carbono en la porción cicloalquilo y con una porción alquilo de hasta 8 átomos de carbono o un radical arilo, heteroarilo o aralquilo, o un radical arilo sustituido, o heteroarilo, con un metilo, etilo, trifluorometilo, pentafluroetilo, trifluorometiltio, metoxi, etoxi, nitro, ciano, halo (flúor, cloro, bromo, yodo), hidroxilo, amino, mono (alquilo de l 4 átomos de carbono) o di (alquil de 1 a 6 átomos de carbono) amino, en donde ambos grupos alquilo son idénticos o diferentes, di (aralquil) amino, en donde ambos grupos aralquilo son idénticos o diferentes, grupos carboxilo, carboxialcoxi, acilo de l a 20 átomos de carbono o aciloxi de 1 a 20 átomos de carbono como sustituyentes, o, conjuntamente con el átomo de nitrógeno, un radical polimetilenimino con 4 a 6 átomos de carbono o un radical morfolino, R7 y R7', en cada caso independientemente uno de otro, son un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno, R9 es un radical alqueniio o alquinilo de cadena lineal o de cadena ramificada con 2 a 6 átomos de carbono, que puede estar parcialmente o completamente fluorado, o un radical etinil- o prop-l-inilo, R13 es un grupo metilo o un grupo etilo, R16 es un grupo hidroxilo o un grupo R180-, R20SO2-ó OC(0)R23 con R18, R20 y R23 en cada caso con el significado que se indica bajo R3, R17 y R17'en cada caso independientemente uno de otro, son un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno, R16 en cada caso puede estar en la posición o ß.

De acuerdo a una variante de la invención, se prefieren los derivados de gonatrieno, en los cuales . R7 Y R7' son un átomo de hidrógeno, Rs es un grupo vinilo, etinilo o prop-l-inilo, R16 es un grupo hidroxilo, y. R17 y R17' en cada caso son un átomo de hidrógeno. Además, las siguientes combinaciones de substitución de halógeno, preferentemente flúor, en los átomos de carbono 7 y 17, son preferidas: 7-mono o 7-di y R17 asi como R17', en cada caso un hidrógeno, 17-mono o 17-di y R7 asi como R7' , en cada caso un hidrógeno así como 7-mono/17-mono, 7-mono/17-di, 7-di/17-mono, 7-di/17-di. La posición 7a o la posición 17ß se prefiere en los compuestos de monoflúor. Otra variante de la invención, en particular se refiere a compuestos en los cuáles R10 representa un grupo R180- ó R20502-0- con R18 y R20 en cada caso con el. significado que se indica bajo R3. De acuerdo a esta invención, se prefieren los siguientes compuestos: 9a-vinil-estra-l, 3,5(10) -trien-3, 16a-diol 9a-alil-estra-l, 3, 5(10) -trien-3, 16a-diol 18a-homo-9a-vinil-estra-l , 3,5(10) -trien-3, 16a-diol 18a-homo-9a-alil-estra-l, 3,5(10) -trien-3, 16a-diol 3-metoxi-9o¡-vinil-estra-l, 3,5(10) -trien-16 -ol 9a-alil-3-metoxi-estra-l, 3, 5 (10) -trien-16a-ol 18a-homo-3-metoxi-9a-vinil-estra-i, 3, 5 ( 10) -trien- 16a-ol 18a-homo-9a-alil-3-metoxi-estra-l, 3, 5 (10) -trien-16 -ol 9a- (2' , 2' -difluorovinil) -estra-1, 3, 5 ( 10) -trien- 3,16 -diol 9o¡- (2' , 2' -difluorovinil) -3-metoxi-estra-1, 3, 5 (10) -trien-16a-ol 16a-hidroxi-9a-vinil-estra-l, 3,5 (10) -trien-3il-sulfamato 9a-alil-16a- idroxi-estra-l, 3, 5 (10) -trien-3il-sulfamato 18a-homo-16a-hidroxi-9a-vinil-estra-l, 3, 5 (10) -trien-3il-sulfamato 18a-homo-9 -alil-16a-hidroxi-estra-l, 3, 5 (10) -trien-3il-sulfamato 9a-vinil-estra-l, 3, 5 (10) -trien-3, 16a-diil-disulfamato 9a-alil-estra-l, 3, 5 ( 10 ) -trien-3, 16a-diil-disulfamato 18a-homo-9a-vínil-estra-l, 3, 5 (10) -trien-3, 16a-diil-disulfamato 18a-homo-9a-alil-estra-l, 3,5 (10) -trien-3, 16a-diil-disulfamato 16a- idroxi-9a-vinil-estra-l, 3, 5 ( 10) -trien-3il (N-acetil) -sulfamato 9a-alil-16a-hidroxi-estra-l, 3, 5 (10) -trien-3il-acetil ) -sulfamato 18a-homo-16a-hidroxi-9a-viriil-estra-l, 3, 5 ( 10) -trien-3il- (N-acetil) -sulfamato 18a-homo-9a-alil-16a-hidroxi-estra-l, 3, 5 (10 ) -trien-3il- (N-acetil) -sulfamato 9<x- (prop- (?) -enil) -estra-1, 3, 5 (10) -trien-3, 16a· diol 9a- (n-propil) -estra-1, 3, 5(10) -trien-3, 16a-diol 9a-etinil-estra-l, 3, 5 (10) -trien-3, 16a-diol 9a-vinil-estra-l, 3, 5(10) -trien-3, 16a-diol-diacetato 18a-homo-9a-vinil-estra-l, 3,5(10) -trien-3, 16a-diol-diacetato 16a-valeroiloxi-9a-vinil-estra-l, 3, 5(10) -trien-ol 16a-acetoxi-9a-vinil-estra-l, 3, 5 (10) -trien-3-ol 18a-homo-16a-acetoxi-9a-vinil-estra-l , 3, 5 (10) -trien-3-ol 7a-fluoro-9a-vinil-estra-l, 3,5 ( 10) -trien-3, 16a-diol 7a-fluoro-9a-alil-estra-l, 3, 5 (10) -trien-3, 16a-diol .17p-fluoro-9a-vinil-estra-l, 3, 5 (10) -trien-3, 16a-diol ^-fluoro-9a-alil-estra-l, 3>5 (10) -trien-3, 16a-diol 18a-homo-7a-fluoro-9a-vinil-estra-l, 3, 5 (10) -trien-3 , 16a-diol 18a-hoitio-7a-fluoro-9a-alil-estra-l, 3,5 (10) -trien- 18a-homo-17 -fluoro-9a-vinil-estra-l, 3, 5.(10) -trien-3, 16 -diol 18a-homo-17 -fluoro-9 -alil-estra-l, 3, 5 (10) -trien-3, 16a-diol Otras configuraciones posibles de esta invención surgirán a partir de las subreivindicaciones . El radical hidrocarburo R18 es, por ejemplo, un radical metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, ter-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, o hexiio. Los grupos alcoxi OR18 en los compuestos de la fórmula general I en cada caso pueden contener de 1 a 6 átomos de carbono, en donde los grupos preferidos son metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi y t-butiloxi. Los radicales representativos de alquilo de 1 a 5 átomos de carbono R21 y R22 son metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, ter-butilo, pentilo, isopentilo y neopentilo. Como representantes de radicales R23 hidrocarburo de cadena lineal o de cadena ramificada con 1 hasta un máximo de. 10 átomos de carbono, se pueden mencionar por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, ter-butilo,. pentilo, isopentilo, neopentilo, heptilo, nexilo, y decilo; los preferidos son metilo, etilo, propilo e isopropilo. Como un grupo cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, se puede, mencionar un grupo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo. Un radical cicloalquilalquilo de 4 a 15 átomos de carbono tiene de 3 a 7 átomos de carbono en la porción cicloalquilo; los representantes típicos son los grupos cicloalquilo que se mencionaron anteriormente. La porción alquilo tiene hasta 8 átomos de carbono. Como ejemplos de un radical cicloalquilalquilo de 4 a 15* átomos de carbono, se pueden mencionar los grupos ciclopropilmetilo, ciclopropiletilo, ciclopentilmetilo, ciclopentilpropilo, etc. En términos de esta invención, un radical arilo es un radical fenilo, 1- ó 2-naftilo; el radical fenilo es el preferido.

Arilo siempre incluye también un radical heteroarilo. Los ejemplos de un radical heteroarilo son los radicales 2-, 3- ó 4-piridinilo, el 2- ó 3-furilo, el 2- ó 3-tienilo, el 2- ó 3-pirrolilo, el 2-, 4- ó 5-imidazolilo, el pirazinilo, el 2-, 4- ó 5-pirimidinilo ó 3-ó 4-piridazinilo. Como sustituyentes que pueden estar .presentes sobre un radical arilo o heteroarilo, por ejemplo, se pueden mencionar un radical metil-, -e-til-,, trifluorometil-, pentafluoroetil-, trifluorometiltio-, metoxi-, etoxi-, nitro-, ciano-, halógeno- (flúor, cloro, bromo, yodo), hidroxi-, amino-, mono (alquilo de l 8 átomos de carbono) 0 di (alquil de 1 a 8 átomos de carbono) amino, en donde ambos grupos alquilo son idénticos o diferentes, di (aralquil) amino, en donde ambos grupos aralquilo son idénticos o diferentes, carboxilo, carboxialcoxi, acilo de 1 a 20 átomos de carbono o aciloxi de 1 a 20 átomos de carbono. Un radical aralquilo es un radical que contiene en el anillo hasta 14, preferentemente de 6 a 10, átomos de carbono, y en la cadena alquilo de 1 a 8, preferentemente de 1 a 4, átomos de carbono. De este modo, como radicales aralquilo, por ejemplo, son adecuados el bencilo, feniletilo, naftilmetilo, naftiletilo, furiimetilo, tieniletilo, y piridilpropilo.

Los grupos alquilo o radicales hidrocarburo pueden estar parcialmente o totalmente sustituidos por 1 a 5 átomos de halógeno, grupos hidroxilo o grupos alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono. Un radical vinilo o alilo se define principalmente con radical alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono. ¦ . Un radical alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono se define preferentemente como un radical etinilo o un radical prop-l-inilo. Los radicales acilo de 1 a 10 átomos de carbono significan, por ejemplo, acetilo, propionilo, butirilo, valeroilo, isovaleroilo, pivaloilo, hexanoilo, octilo, nonilc, o decanoilo. Uno o dos grupos hidroxilo en los átomos de carbono 3 y 16 se pueden esterificar con un ácido alifático, de cadena lineal o de cadena ramificada, mono- o policarboxílico de 1 a 14 átomos de carbono saturado o un ácido carboxilico aromático. Adecuados como tales ácidos carboxilicos para la ssterificacion son, por ejem lo i Ácidos monocarboxílieos : ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido butírico, ácido isobutirico, ácido valérico, ácido isovalérico, ácido piválico, ácido láurico, ácido miristico, ácido acrílico, ácido propiónico, ácido metacrilico, ácido crotónico, ácido isocrotónico, ácido oleico, y ácido elaidico. Se prefiere la . esterificación con ácido acético, ácido valérico o ácido piválico. Ácidos dicarboxílicos : ácido oxálico, ácido malónico, ácido succinico, ácido glutárico, ácido adipico, ácido pimélico, ácido subérico, ácido azelaico, ácido sebácico, ácido maleico, ácido fuiiiárico, ácido mucónico, ácido citracónico, y ácido mesacónico. Ácidos carboxilicos aromáticos: ácido benzoico, ácido itálico, ácido isoftálico, ácido tereftálico, ácido naftoico, ácido o-, m- y p-tóluico, ácido hidratrópico, ácido atrópico, ácido cinámico, ácido nicotinico, y ácido isonicotinico . Se prefiere la esterificación con ácido benzoico. Como profármacos, los ésteres de los estratrienos 9 -sustituidos de acuerdo a la invención tienen ventajas, comparados con los ingredientes activos no esterificados con respecto a su método de administración, su tipo de acción, resistencia y duración de acción. Especialmente los sulfamatos de estratrienos 9a-sustituidos de acuerdo a la invención tienen ventajas farmacocinéticas y farmacodinámicas . Los efectos relacionados ya se describen en otros sulfamatos esferoides (J, Steroid Biochem. Molec. Biol, 55, 395-403 (1995); Exp. Opinión Invest. Drugs 7, 575-589 (1998)). En esta solicitud de patente, los esteroides sobre los cuáles se basa el esqueleto de 9 -estra sustituido-1, 3, 5 (10) trieno se describen para el tratamiento de trastornos mediados por el receptor ß de estrógeno y las condiciones como estrogenos selectivos, que tienen disociación in vitro con respecto a su enlace- a preparaciones de receptor de estrógeno de próstatas de rata y úteros de rata y que tienen in vivo preferentemente una disociación con respecto a la acción en ovario en comparación a la acción en útero. Además, los compuestos tienen una cierta acción protectora contra la pérdida de masa ósea inducida por deficiencia hormonal. Se encontró que los 9 -estra sustituido-1, 3, 5 (10) tríenos de acuerdo a la fórmula general I son adecuados como estrogenos selectivos para el tratamiento de diversas condiciones y trastornos que se caracterizan por un más alto contenido del receptor ß de estrógeno que el receptor o: de estrógeno en el tejido objetivo o el órgano objetivo correspondiente. La invención también se refiere a preparaciones farmacéuticas que contienen al menos un compuesto de la fórmula general I (o sales por adición fisiológicamente compatibles con ácido.s orgánicos e inorgánicos de las mismas) y el uso de los compuestos de la fórmula general I para la producción de agentes farmacéuticos, especialmente para las indicaciones mencionadas anteriormente. Los nuevos estrógenos selectivos que se describen aquí se pueden utilizar como componentes individuales en preparaciones farmacéuticas o en combinación especialmente con gestágenos. Especialmente preferida es la combinación de estrógenos selectivos con antiestrógenos selectivos ERo¡ que son periféricamente-selectivamente activos, por ejemplo, que no pasan a través de las barreras sangre-cerebro, así como con moduladores del receptor estrogénico selectivos (SERM) . Los compuestos ??ß-selectivos de acuerdo a la invención se pueden utilizar en particular para la producción de agentes farmacéuticos para el tratamiento de trastornos de la fertilidad, para la prevención y terapia de iperplasia de próstata, para . la prevención y tratamiento de ciclotimia inducida por deficiencia hormonal en mujeres y hombres y para el uso en terapia de reemplazo hormonal (HRT) en hombres y mujeres. Un producto terapéutico que contiene un es rógeno y un antiestrogeno puro para el uso simultáneo, secuencial o separado para la terapia estrogénica selectiva de condiciones perimenopáusicas o postmenopáusicas ya se describe en el documento EP-A 0 346 014.

Gracias a su disociación de acción en el ovario en comparación a Xa acción del útero, las sustancias y los agentes farmacéuticos que los contienen son . adecuados especialmente para el tratamiento en el caso de disfunción ovárica que se provoca por cirugía, medicación, etc., tal como infertilidad femenina por estimulación de foliculogenésis para tratamiento por_ sí mismo en términos de fertilidad mejorada, para soportar el tratamiento de fertilidad in vitro (IVF) en conexión con un tratamiento in vivo y para el tratamiento de trastornos inducidos por ovario en edad tardía ("fertilidad tardía"} así como para el tratamiento de síntomas inducidos por deficiencia hormonal. Las sustancias también son adecuadas para terapia de enfermedades ováricas tales como síndrome de ovario poliquístico, síndrome POF (insuficiencia ovárica prematura), y trastornos de la ovulación. Finalmente, los compuestos de la fórmula general I se pueden utilizar en conjunto con moduladores del receptor de estrógeno selectivos (SERM) o raloxifeno, específicamente en particular para el uso en terapia de reemplazo hormonal (HRT) y para el tratamiento de trastornos ginecológicos . Las sustancias también son adecuadas como componentes individuales para el tratamiento de síntomas perimenopáusicos y postmenopáusicos, en particular bochornos, trastornos del sueño, irritabilidad, ciclotimia, incontinencia, atrofia vaginal y trastornos mentales inducidos por deficiencia hormonal. Las sustancias también son adecuadas para la sustitución hormonal y para la terapia de síntomas inducidos por deficiencia hormonal en disfunción ovárica que se provoca por cirugía, medicación, etc. Además, las sustancias también se pueden utilizar para prevenir pérdida de masa ósea inducida por deficiencia hormonal y osteoporosis, para prevenir enfermedades del sistema cardiovascular, en particular enfermedades vasculares tales como arteriosclerosis, . presión sanguínea alta y para prevenir enfermedades neurodegenerativas inducidas por deficiencia hormonal, tales como la enfermedad de Alzheimer, así como el deterioro de la memoria y la capacidad de aprendizaje inducidas por deficiencias hormonales. Además, las sustancias se pueden utilizar como ingredientes activos en preparaciones para el tratamiento de enfermedades inflamatorias y enfermedades del sistema inmunológico, en particular enfermedades autoinmunes, tales como, por ejemplo, artritis reumatoide, esclerosis múltiple, lupus, enfermedad de Crohn y otras enfermedades intestinales inflamatorias, enfermedades inflamatorias de la piel, tales como psoriasis, así como para el tratamiento de endometriosis . Además, las sustancias son. efectivas contra enfermedades inflamatorias del sistema respiratorio, los pulmones y tubos bronquiales, tales como por ejemplo asma. La medicación es adecuada: para terapia y profilaxis de enfermedades inducidas, por deficiencia de estrógenos tanto en mujeres como en hombres. En los hombres, los compuestos son adecuados especialmente para la terapia de pérdida de masa ósea inducida por deficiencia hormonal y osteoporosis, para la prevención de enfermedades cardiovasculares, en particular enfermedades vasculares tales como arteriesclerosis, presión sanguínea alta y para la prevención de enfermedades neurodegenerativas inducidas por deficiencia hormonal, tales como la enfermedad de Alzheimer, así como el deterioro de la memoria y la capacidad de aprendizaje inducidos por deficiencias hormonales, y son adecuados para la prevención y terapia de hiperplasia prostética. Las sustancias se pueden utilizar para profilaxis y terapia de disfunciones o enfermedades de los hombres, relacionadas con la edad. En particular, éstas se pueden utilizar para la prevención y tratamiento de disminución de androgenos relacionada con la edad, tales como testosterona y DHEA, así como el desarrollo hormonal.

Además, la medicación se puede utilizar para el tratamiento de enfermedades inflamatorias y enfermedades del sistema inmune, en particular enfermedades autoinmunes en hombres, tales como, por ejemplo, artritis reumatoide, MS (esclerosis múltiple) y enfermedad de Crohn y otras enfermedades intestinales inflamatorias, asi como enfermedades inflamatorias del sistema respiratorio, los pulmones, y los tubos bronquiales. La cantidad de un compuesto de la fórmula general I que se va a administrar fluctúa dentro de un amplio intervalo y puede cubrir cualquier cantidad efectiva. Con base en la condición que se va a tratar y el tipo de administración, la cantidad del compuesto que se administra puede ser de 0.01 ug/kg - 100 mg/kg de peso corporal, preferentemente 0.04 ug/kg - 1 mg/kg de peso corporal, por dia. En humanos, esto corresponde a una dosis de 0.8 µg a 8 g, preferentemente de 3.2 pg a 80 mg, diariamente. De acuerdo a la invención, una unidad de dosificación contiene de 1.6 g a 2000 mg de uno o más compuestos de la fórmula general I. Los compuestos de acuerdo a la invención y las sales por adición de ácido son adecuados para la producción de composiciones y preparaciones farmacéuticas. Las composiciones farmacéuticas o agentes farmacéuticos contienen como ingredientes activos uno o más de los compuestos de acuerdo a la invención o sus sales por adición de ácido, opcionalmente mezclados con otras sustancias farmacológica o farmacéuticamente activas. . La producción de los agentes farmacéuticos se lleva a cabo de una manera conocida, mediante la cual los adyuvantes farmacéuticos conocidos y comúnmente utilizados asi como otros vehículos y diluyentes comúnmente utilizados, se pueden utilizar. Como tales vehículos y adyuvantes, por ejemplo, los que son adecuados que se recomiendan o se indican en las siguientes referencias bibliográficas como adyuvantes para productos farmacéuticos, cosméticos y campos relacionados: Ullmans Encyklopadie der technischen Chemie [Ullman's Encyclopedia of Tec nical Chemistry] , Volumen 4 (1953), páginas 1 a 39; Journal of Pharmaceutical Sciences, Volumen 52 (1963), página 918 ff., emitida por Czetsch-Lindenwald, Hilfsstoffe für Pharmazie und · angrenzende Gebiete [Adjuvants for Pharmaceutics and Related Fields]; Pharm. Ind., Issue 2, 1961, página 72 y ff.: Dr. H. P. Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete [Dictionary of Adjuvants for Pharmaceutics, Cosmetics and Related Fields], Cantor KG, Aulendorf in ürttemberg 1971. Los compuestos se pueden administrar oralmente o parenteralmente, por ejemplo intraperitonealmente, intramuscularmente, subcutáneamente o percutáneamente . Los compuestos también se pueden implantar en el tejido. Para la administración oral, las cápsulas, pildoras, tabletas, tabletas recubiertas, etc., son adecuadas. Además del ingrediente activo, las unidades de dosificación pueden contener un vehículo compatible farmacéuticamente, tal como, por ejemplo, almidón, azúcar, sorbitol, gelatina, lubricante, ácido silícico, talco, etc. Para la administración parenteral, los ingredientes activos se pueden disolver o suspender en un diluyente fisiológicamente compatible. Como diluyentes, se utilizan muy frecuentemente aceites con o sin la adición de un solubilizante, un surfactante, un agente de suspensión o un agente emulsificante . Los ejemplos de aceites que se utilizan son aceite de oliva, aceite de cacahuate, aceite de semilla de algodón, aceite de soya, aceite de ricino y aceite de ajonjolí. Los compuestos también se pueden utilizar en la forma de una inyección de depósito o una preparación de implante, los cuales se pueden formular de modo que se haga posible una liberación retrasada del ingrediente activo. Como materiales inertes, los implantes pueden contener, por ejemplo, polímeros biodegradables, o siliconas sintéticas tales como, por ejemplo, caucho de silicona. Además, para la administración percutánea, los ingredientes activos se pueden agregar a un parche, por ejemplo. Para la producción de sistemas intravaginales (por ejemplo, anillos vaginales) o sistemas intrauterinos (por ejemplo, pesarios, espirales, IUDs, Mirena®) que se cargan con compuestos activos de la fórmula general I para la administración local, so adecuados diversos polímeros, tales como, por ejemplo, polímeros de silicona, acetato de etilenvinilo, polietileno o polipropileno, Para lograr mejor biodísponibilidad del ingrediente activo, los compuestos también .. se pueden formular como clatratos de ciclodextrina . Para este propósito, los compuestos se hacen reaccionar con -, ß-, o ?-ciclodextrina o derivados de ésta (PCT/EP95/02656) . De acuerdo a la invención, los compuestos de la fórmula general I también se pueden encapsuiar con liposomas.

MÉTODOS Estudios de Enlace del Receptor de Estrógeno: La afinidad de enlace de ios^ nuevos estrógenos selectivos se probó en experimentos competitivos con el uso de 3H-estradiol como un ligando a preparaciones del receptor de estrógeno, provenientes de próstatas de rata y de úteros de rata. La preparación de citosol de próstata y la prueba del receptor de estrógeno con citosol de próstata se llevó a cabo como se describe por Testas et al. (1981) (Testas, J. et al., 1981, Endocrinology 109: 1287-1289). La preparación de citosol de útero de rata asi como de la prueba del receptor con el citosol que contiene ER, se realizaron básicamente como se describe por Stack y Gorski, (1985) (Stack, Gorski 1985, Endocrinology 117, 2024-2032) con algunas modificaciones como se describe en Fuhrmann et al. (1995) (Fuhrmann, U. et al. 1995, Contraception 51: 45-52). Las sustancias que se describen aquí tienen mayor afinidad de enlace al receptor de estrógeno de próstatas de rata que a receptores de estrógeno de úteros de rata. En este caso, se asume que ??ß predomina en las próstatas de rata sobre EROÍ, y ERo¡ predomina en úteros de rata sobre ERp. La tabla 1 muestra que la proporción del enlace a receptores de útero y próstata coincide cualitativamente con el cociente de afinidad de enlace relativa (RBA) a ER humano y EROÍ de ratas (de acuerdo a uiper et al. (1996), Endocrinology 138: 863-870) (Tabla 1).

Tabla 1 *Citado de: Kuiper et al. (1996), Endocrinology 138: 863-870 La tabla 2 muestra los resultados de 4 de los derivados de 9a-vinil-estra-l, 3, 5 (10) -trien-3, 16a-diol (compuestos 1; 2; 4; 5) de acuerdo a la invención.

Estudios para Disociación de Acción del Ovario/Útero y Glándula Pituitaria Los estudios con respecto a la acción del desarrollo del útero y a la ovulación (efecto indirecto por influencia de la secreción de las hormonas de la glándula pituitaria) se realizaron sobre ratas hembras adultas (peso corporal de 220-250 g) . Las sustancias se administraron subcutáneamente cuatro veces en cuatro días consecutivos. La primera administración se llevó a cabo en el metaestro. Un día después, de la última administración, se llevó la autopsia. Se determinaron el número de ovocitos en el tubo (efecto sobre la ovulación) así como el peso del útero. Mientras que el estradiol produce una inhibición de la ovulación dependiente de la dosis y un incremento en el peso del útero con un ED5o de 0.004 mg/kg de peso corporal, la sustancia 1 de acuerdo a la invención hasta una dosis de 0.4 mg/kg de peso corporal no ejerce ningún efecto sobre la ovulación y el peso del útero.

Estudios en Ovario: Las sustancias se probaron in vivo sobre ratas juveniles hipofisectomizadas . En una modificación de este método operativo, se adminis H a animales. Se examinó si la sustancia estimula la proliferación folicular (maduración) en el ovario. El peso del ovario es el parámetro de medición. En cada caso, se asignaron cinco animales (peso corporal 40-50 g) aleatoriamente a ios grupos de tratamiento. Los animales se alimentaron libremente de acuerdo a sus necesidades con una . dieta estándar Jaltromina) en cajas de Makrolon en habitaciones con aire acondicionado, con un programa de luz (10 horas de oscuridad, 14 horas de luz) y se les dio agua de la llave acidificada para beber. Para la administración subcutánea, la sustancia de prueba asi como la sustancia control (estradiol E2) se disolvieron en benzoato de bencilo/aceite de ricino (1 + 4 v/v) . Las ratas hembras juveniles ya sea se hipofisectomizaron en el día 0 y se trataron subcutáneamente (administración 1 x día) desde el día 1 hasta el día 4 con estradiol, el compuesto 1 ó 2 de acuerdo a la invención, o se trataron subcutáneamente (administración 1 x día) con un vehículo (aceite de ricino/benzoato de bencilo) . En la versión modificada del método, se administra 0.5 mg/animal/día de Cetrorelix a los animales simultáneamente con el compuesto 2 o el vehículo y el estradiol como sustancia control durante cuatro días de tratamiento. En ambos casos, los animales se sacrificaron 24 horas después de la última administración, y se determinó el peso de del ovario. 0.5 mg/animal/dia del compuesto 1 que se administró subcutáneamente durante 4 días produce un incremento comparable en el peso ovárico en animales hipofisectomizados similares al estradiol con una dosis de 0.1 mg/animal/dia. El vehículo no produce ningún efecto. La sustancia 1 de acuerdo a la invención muestra de este modo una clara disociación de acción en el ovario en comparación a la acción del útero, y a la acción de la glándula pituitaria y es excelentemente adecuado para la. indicación preferida, el tratamiento de infertilidad femenina, debido a su acción estimuladora del folículo. En los animales tratados con antagonista GnRH, las concentraciones de 0.1 y 0.3 mg/animal/dia del compuesto 2 en el ovario ya muestran la misma acción que la dosis de 1 mg/animal/día de estradiol que se utiliza (figura 1). Dosificaciones aún menores (0.01, 0.03 mg/animal/día) muestran una acción en el ovario y pueden eliminar el efecto antagonista de Cetrorelix (figura 2) . La sustancia 2 de acuerdo a la invención de este modo también muestra una acción claramente positiva sobre el ovario mediante la estimulación de la maduración folicular y por lo tanto también es adecuada para el tratamiento de sub- o infertilidad femenina.

Producción de los Compuestos de Acuerdo a la Invención Para la producción de los compuestos de la fórmula general I de acuerdo a la invención, se utilizan principalmente dos estrategias de síntesis que se pueden aplicar generalmente. Por un lado, en particular los 3, 16-derivados protegidos de estra-1, 3, 5 (10) -trien-3, ?ß?-dioles, pero también opcionalmente los dioles libres, se pueden utilizar para modificaciones de posiciones individuales del esqueleto de esferoide. Por otro < lado, correspondientemente los análogos de estrona modificados, que pueden ser obtenidos en grandes números de maneras conocidas [para un proceso de síntesis típica, ver J. Chem. Soc. Perk. 1, 1973, 2095 para C(9) Steroids 54, 1989, 71 para C(7)], incluyen un acceso flexible a los compuestos de acuerdo a la invención mediante transposición del grupo funcional oxígeno (Z. Chem. 1970, 221) para C(17) a C(16). Para el caso del éter 3-metílico, después de que la cetona se convierte en una sulfonil-nidrazona, la formación de la olefina C(16)-C(17) (Z. Chem. 1970, 10, 221 ff; Liebigs Ann. Chem. 1981, 1973 ff) , en el cual se almacena el hipobromuro de una manera regio-/estéreo controlada, se lleva a cabo en el caso más simple mediante reacción con sulfonilhidrazida de fenilo, en una reacción de degradación. Las deshalogenación. reductiva y la eliminación del grupo protector de C(3) produce el 16ß-alcohol, el cual se puede convertir de acuerdo a métodos conocidos en el 16a-epímero . Otra variante para la introducción del grupo hidroxilo en el átomo de carbono 16 está en la hidroboración del doble enlace -16(17) con boranos estéricamente exactos. . Se sabe de esta reacción que da como resultado productos 16-oxidados (Iridian J. Chem. 1971, 9, 287-8}.. Consecuentemente, la reacción de estra-1 , 3, 5 ( 10 } , 16-tetraenos con, por ejemplo, 9-borabiciclo[3.3.1]nonano después de oxidación con peróxido de hidrógeno alcalino produce 16 -hidroxiestratríenos . A un menor grado, los esteroides 163-hidroxilo epiméricos se forman en esta reacción. Después de la escisión del grupo 3-metoxi, se obtienen los estra-1, 3, 5 (10) -trien-3, 16o¡-dioles. Por inversión de la configuración en el átomo 16 de carbono, por ejemplo, por reacción de Mitsunobu (síntesis 1980, 1), se obtienen a su vez los 16ß-hidroxiestratrienos . Para posibilidades de mayor producción de la etapa intermediaria de C(16)-C(17) olefínico,. ver también DE 199 06 159 Al. La introducción de los sustituyentes flúor se lleva a cabo vía reacciones de sustitución nucleofílica de grupos hidroxilo eon reactivos de fluoroamina (Org. React . 1974, 21, 158-173). Si los grupos hidroxilo se convierten a tosilatos correspondientes por anticipado, entonces los compuestos fluorados se obtienen mediante reacción . con fluoruro de tetra-n-butilamonio (J. Chem. Res. (M) 1979, páginas 4728-4755). Los compuestos de flúor también son accesibles mediante reacción de alcoholes correspondientes con trifluoruro de dietilamino-azufre (DAST) (US 3 976 691) . Se producen compuestos de diflúor geminal, por ejemplo, mediante reacción de compuestos carbonilo con tetrafluoruro de azufre (US 3 413 321) o trifluoruro de dietilamino-azufre (DAST) (US 3 979 691). Para la síntesis de los 17ß-?luoroestra-1/3, 5 (10) -trien-3, 16-dioles 9 -sustituidos de acuerdo a la invención, los 17-oxo-estral , 3, 5 ( 10 ) -trienos se convierten a 17,17-difluoroestra-l,3,5(10)-trienos (US 3 976 691). Los 17, 17-difluoroestra-1, 3, 5 (10) -trienos accesibles de este modo se convierten por tratamiento con óxido de aluminio en 17-fluoroestra-1, 3, 5 (10) , 16-tetraeno (US 3 413 321). Otra posibilidad para la producción de fluoro-olefinas existe en la reacción de las cetonas correspondientes con trifluoruro de dietilamino-azufre (DAST) en presencia de catalizadores polares, tales como ácido sulfúrico fumante (US 4 212 815) . La reacción de 17-fluoroestra-1, 3, 5 ( 10 ), 16-tetraenos con boranos y oxidación subsecuente con . peróxido de hidrógeno alcalino produce los 17|¾-fluoroestra-1, 3, 5 ( 10) -trien-16a-oles (Org. React. 1963, 13, 1-54) . El acceso a los estra-1, 3, 5 ( 10) -trien-3, 16a-dioles 9a-alquenil- ó 9a-alquinil-sustituidos de acuerdo a la invención se lleva a cabo primeramente a partir de los 3, 16-dihidroxi-estra-l , 3, 5 (10) -tríenos que se protegen en la posición 3 y en la 16. Por reacción con cianuro de trimetilsililo en presencia de perclorato de litio, se lleva a cabo la introducción regio- y estereoselectiva de un grupo 9a-ciano (Synlett, 1992, 821-2). Después de que se escinden los grupos "protectores, el compuesto 9a-ciano se convierte por reducción primero en un compuesto de 9OÍ-formilo y posteriormente mediante una reacción de Wittig (Org. React. Vol. 14, 270) en el compuesto 9a-alquenil- ó 9a-alquinil-sustituido . Los sulfamatos de estratrieno de acuerdo a la invención son accesibles de esta manera que es conocida en la técnica a partir de los esteroides de hidroxilo correspondientes por esterificación con cloruros de sulfamoilo en presencia de una base [Z. Chem. 15, 270-272 (1975); Steroids 61, 710-717 (1996)]. La acilación subsecuente del grupo sulfamato da como resultado (N-acil) sulfamatos de acuerdo a la invención. . Para los (N-acil ) sulfamatos, las ventajas farmacocinéticas ya se detectaron (ver DE 195 40 233 Al) . La esterificación regioselectiva de esferoides polihidroxilados con cloruros de sulfamoilo N-sustituidos y N-no sustituidos se lleva a cabo después de protección parcial de aquellos grupos hidroxilo qué permanecen sin esterificar. Los éteres de sililo resultaron ser grupos protectores con reactividad selectiva que es adecuada para este propósito, ya que estos éteres de sililo son estables en condiciones de formación de sulfamato, y el grupo sulfamato permanece intacto cuando el o los éteres de sililo nuevamente se escinden para regeneración del grupo o grupos hidroxilo residuales todavía contenidos en la molécula (Steroids 61, 710-717 (1996)). La producción de los sulfamatos de acuerdo a la invención con un grupo hidroxilo adicional en la molécula también es posible, porque el material inicial es hidroxi-cetonas esteroides, adecuadas. Primeramente, dependiendo de la meta, uno o más grupos hidroxilo que están presentes se someten a sulfamoilacion. Posteriormente, ios grupos sulfamato opcionalmente se pueden convertir con un cloruro de acilo deseado en presencia de una base en los (N-acil) sulfamatos en cuestión. Los oxosulfamatos ahora presentes o los oxo- (N-acil) sulfamatos se convierten por reducción en los hidroxisulfamatos correspondientes o los hidroxi-(N-acil)sulfamatos (Steroids 61, 710-717 (1996) ) . Se consideran corno agentes reductores adecuados el borohidruro de sodio y el complejo de borano-sulfuro de dimetilo. Los ejemplos siguientes se utilizan para una explicación más detallada de la invención. Similarmente a la degradación del, grupo 9a-vinilo, se pueden obtener otros compuestos de la fórmula general I con el uso de reactivos que son homólogos a los reactivos que se describen en los ejemplos. La eterificación y/o esterificación de grupos hidroxilo, libres se lleva a cabo de acuerdo a los métodos que son comunes para alguien de experiencia en la técnica.

Ejemplo 1 9oí-vinilestra-l, 3,5(10} -trien-3, 16a-diol Etapa 1 Acetato de 9a-ciano-3-metoxi-estra-l ,3, 5 (10) -trien-16a-ilo Una solución de 2.21 g, 9.73 mol de 2,3-dicloro- 5, 6-diciano-l , 4-benzoquinona en 80 mi de cloruro de metileno se agrega gota a gota mientras se agita, a una suspensión que consiste de 2.13 g, 6.49 mmol de acetato de 3-metoxi-estra-l, 3, 5 (10) -trien-16 -ilo, 2.07 mi, 16.54 mmol de cianuro de trimetilsililo y 0.14 g de perclorato de litio en 100 nal de cloruro de metileno. La mezcla de reacción se pone color verde. Después de 1. hora de tiempo de reacción a temperatura ambiente, la mezcla se mezcla con solución se bicarbonato de sodio. La fase orgánica separada se lava con agua y se concentra por evaporación a vacio. La mezcla del producto se somete a cromatografía sobre gel d - sílice (ciclohexano/acetato de etilo, 6/1). Se obtiene 0.44 g (21%) de acetato de 9a-ciano-3-metoxi-estra-1, 3, 5 (10) -trien-16cx-ilo.

Etapa 2 Acetato de 9 -ciano-3-hidroxl-estra-l r3, 5 (10) -trlen-16a-ilc 7.51 g, 50.1 mmol de yoduro de sodio y 8.87 mi, 70.14 mmol de trimetilclorosilano se agregan a una solución que consiste de 0.59 g, 1.67 mmol de acetato de 9o¡-ciano-3-metoxi-estra-1, 3, 5 (10) -trien-16 -ilo en 30 mi de acetonitrilo mientras se agita en una atmósfera de argón. Después de aproximadamente 3 horas a 60-70 °C, la reacción se completa. La solución se reacción se agrega a una solución de sulfito ácido de sodio y se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se lava varias veces con agua, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra por evaporación a vacío hasta el estado seco.

El producto crudo se somete a cromatografía sobre gel de sílice (ciclohexano/acetato de etilo, A/1). Se obtiene 0.43 g (76%) de producto.

Etapa 3 3,16a-dihidroxiestra-l ,3,5 (10) -trien-9-carbonitrilo A temperatura ambiente, 0.43 g, 1.27 mmol de acetato de 9 -ciano-3-hidroxi-estra-l, 3,5(10) -trien-16a-ilo se agita por 2 horas con 1.0 g, 7.24 mmol de carbonato de potasio en 40 mi de metanol (1% agua). Posteriormente, el metanol se destila a vacío, y el residuo orgánico se disuelve en cloruro de metileno. La fase orgánica se lava con agua y se concentra por evaporación. Se obtiene 3.5 g (93%) de 9a-ciano-estra-l, 3, 5 ( 10) -trien-3, ?ß -diol .

Etapa 4 3, 16a-dihidroxiestra-l ,3,5 (10) -trien-9-carbaldehído Una suspensión que consiste de 100 mg, 0.34 mmol de 3, 16a-dihidroxiestra-l, 3, 5 ( 10) -trien-9-carbonitrilo en 40 mi de tolueno se enfría a aproximadamente -20°C mientras se agita. Después se agrega 0.9 mi, 1.35 mmol de hidruro de diisobutilaluminio, la reacción se mezcla después ' aproximadamente 10 minutos con una solución de bicarbonato de sodio, se filtra sobre Celite, y el adyuvante filtrado se extrae nuevamente con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavan con agua. Por concentración mediante evaporación de la solución a vacio, se obtiene 84.6 mg de una espuma amarilla clara.. El producto que está contenido en la mezcla corresponde a. un rendimiento de aproximadamente 52% del teórico y se utiliza sin trabajar con cromatografía adicional en la siguiente etapa.

Etapa 5 9a-vinilestra-l,3r5 (10) -trien-3,?ß -úiol Bajo atmósfera de gas inerte, 3.1 g, 7.9 mmol de yoduro de trifenilmetil-fosfonio y 0.24 g, 8 mmol de hidruro de sodio (80% en aceite de parafina) en 20 mi de DMSO, en un baño de ultrasonido se lleva a reacción a aproximadamente 55°C. Después de 10 minutos, se agrega .80 mg, 0.16 mmol, aproximadamente 60% de 3, 16of-dihidroxiestra-1, 3, (10) -trien-9-carbaldehído a la solución, y la mezcla se deja reaccionar por 60 minutos más aproximadamente a 55 °C en un baño de ultrasonido. Después de que se agrega el agua, se extrae con acetato de etilo. Las fases orgánicas recolectadas se lavan con agua, y la fase orgánica se concentra por evaporación a vacio. El producto crudo se purifica por cromatografía en columna sobre gel de sílice (ciclohexano/acetato de etilo, 2/1} y recristalización subsecuente a partir de extraen con cloruro de metileno. El producto crudo que se obtiene por concentración mediante evaporación de las fases orgánicas, se purifica por cromatografía. Después de cromatografía sobre gel de sílice (ciclohexano/acetato de etilo, 4/1), se obtiene 0.74 g (68% del teórico) de. producto.

Etapa 2 3,16ot-dihidroxi-18a-homo-estra-l ,3,5 (10) -tríen-9-carbaldehido 1.3 g, 2.7 mmol de 3, 16 -bis [ (perhidropiran-2-il ) oxi] -18a- omo-estra-l, 3, 5 ( 10) -trien-9-carbonitrilo se disuelve en 40 mi de tolueno y se. mezcla a temperatura ambiente bajo gas inerte con 7.2 mi, 1.0.8 mmol de solución de hidruro de diisobutilaluminio (1.5 M en tolueno). Después de un tiempo de reacción de 30 minutos, se agrega una mezcla de 30 mi de metanol y 5 mi de ácido clorhídrico diluido (1/1) a la solución de reacción. La solución de reacción se concentra por evaporación a vacío, y el residuo se recoge en acetato de etilo. La fase orgánica que se obtiene se extrae con agua y se lava con solución de bicarbonato de sodio. Después de que la solución se seca, y después de concentración por evaporación a vacío, se obtiene 0.73 g (86% del teórico) de cristales amarillos.

Etapa 3 9a-vinil-18a-homo-estra-l , 3, 5 (10) -trien-3,?da-diol Bajo atmósfera de gas inerte, 13.7 g, 34.8 mmol de yoduro de trifenilmetilfosfonio y 1.0 g, 34.8 mmol de hidruro de sodio (aproximadamente 80% sobre aceite de parafina) en 80 mi de DMSO, se deja reaccionar en un baño ultrasónico aproximadamente a 50°C. Después de 30 minutos, 0.73 g, 2.3 mmol de 3, 16a-dihidroxi-18a-homo-estra-1, 3, 5 (10) -trien-9-carbaldehído, disuelto en 10 mi de DMSO, se agrega a la solución de reacción, y la mezcla se deja reaccionar en. un baño ultrasónico por otros 60 minutos. Después de que se agrega agua, ésta se extrae con. acetato de etilo, la fase orgánica se lava con agua, se seca y se concentra por evaporación. El producto crudo se purifica por cromatografía en columna sobre gel de sílice (ciclohexano/acetato de etilo, 2/1) y cristalización a partir de cloroformo. Rendimiento: 0.59 g (81% del teórico) después de cromatografía Ejemplo 3 9a- (2' , 2' -difluorovinil ) -estra-1, 3, 5 (10) -trien-3, 16of-diol Etapa 1 3,16a-bis [ (perhidropiran-2-il) oxi] -estra-1 ,3, 5 (10) -trien-9- carbonitrilo Reacción de 3, 16a-bis [ (perhidropiran-2-il ) oxi] -estra-1/ 3/ 5 (10) -trieno análogamente al Ejemplo lr etapa 1, produce 3, 16a-bis [ (perhidropiran-2-il ) oxi] -estra-1, 3, 5(10)-t ien—9—carboni ilo . Rendimiento: 58% del teórico Etapa 2 3, 16a-dihidroxi-estra-l ,3,5 (10) -trien-9-carbaIdehído Reacción de 3, 16 -bis [ (perhidropiran-2-il) oxi] -estra-1 , 3 , 5 { 10 ) -trien-9-carbonitrilo similarmente al Ejemplo 1, etapa 2, produce 3, 16a-dihidroxi-estra- 1,3,5 ( 10) -trien-9-carbalde ído. Rendimiento: 83% del teórico Etapa 3 9a- (2,2-difluorovinil) -estra-1 r 3,5 (10) -trien-3,16a-diol 1.5 mi de dimetoxietano (tamiz molecular), 0.3 mi de pentano y 0.13 mi, 0.77 mmol de dietil (difluorometil) fosfonato se introducen en un matraz de reacción que se hace inerte, y se enfria aproximadamente a -75°C. Después se agrega 0.72 mi, 1.07 mmol de ter- util-litio (1.5 M en pentano) y después de 30 minutos de tiempo de reacción, 0.14 g, 0.31 mmol de 3, ?ßa-dihidroxi-estra-1, 3, 5 (10) -trien-9-carbaldehído, disuelto en una mezcla de 1.5 mi de dimetoxietano/0.3 mi de pentano, se agrega a la solución de reacción. La solución de reacción se somete a reflujo hasta que . se completa la reacción. Después de que se agrega en solución de cloruro amonio enfriado, ésta se extrae co acetato de etilo. La fase orgánica se concentra por evaporación a vacio, el residuo se recoge en 5 mi de metanol y se mezcla con 0.5 mi de ácido clorhídrico diluido (1/1). Se agrega acetato de etilo a la solución de reacción, la fase orgánica se lava con solución de bicarbonato de sodio y se concentra por evaporación a vacío. El producto crudo que se obtiene se purifica por cromatografía en columna sobre gel de sílice (ciclohexano/acetato de etilo, 2/1) . Rendimiento: 22 mg (21% del teórico) ··-.· -m *H{mMH¾ D SO- ,tmy.$.m $ i?.??< ·?»&d*¾m &$i· · Ejemplo 4 9a- (2' , 2' -difluorovin.il) -18a-homo-estra-l ,3,5(10) -trien-3, 16a-diol Etapa 1 3,16a-bis [ (perhídropiran-2-il) oxi] -18a-homo-estra-1 ,3,5 (10) -trien-9-carbonitrilo " - Reacción de 3, 16a-bis [ (perhidropiran-2-il ) oxi] -18a-homo-estra-l, 3, 5 (10) -trieno similarmente al Ejemplo. 1, etapa 1 produce 3, 16a-bis [ (perhidropiran-2-il) oxi] -18a-horfioestra—1 , 3, 5 ( 10) -trien—9-carbonitnlo . . Rendimiento: 58% del teórico.

Etapa 2 3, 16a-dlhidroxi-18a-homo-estra-1,3,5 (10) -trien-9-carbaldehído Reacción de 3, 16a-bis [ (perhidropiran-2-il ) oxi] -18a- omo-estra-l, 3, 5(10) -trien-9-carbonitrilo similarmente al Ejemplo 1, etapa 2 produce 3, 16a-dihidroxi-18a-homo-estra—1, 3, 5 (10) —trien— —carbal ehi o · Rendimiento: 87% del teórico Etapa 3 9a- (2,2-difluorovinil) -18a-homo-estra-l , 3, 5 (10) -trien-3,16a-diol Reacción de 3, 16a-dihidroxi-18a- omo-estra-1, 3, 5 (10) -trien-9-carbaldehído; condiciones de reacción y . ejecución de. la reacción asi como proporciones molares son como en la 3a etapa de 9a- (2, 2-difluorovinil ) -estra-1, 3, 5 ( 10) -trien-3, 16a-diol . El producto crudo se purifica por cromatografía en column sobre gel de sílice (ciclohexano/acetato de etilO/ 2/1) y cristalización a partir de acetato de etilo. Rendimiento: 12% del teórico Punto de fusión: 225-232°C ü « $í¾Mí€.41 ¾I·2-7 » fc4.78m*J*ÍJáfl*J H¾-QH¾& « Ej emplo 5 17ß-£luoro-9a-vinil-estra-l, 3, 5 ( 10) -trien-3, 16a-diol Etapa 1 3,16a-bís [ (perhidropiran-2-il) oxi 7-1 ?ß-fluoro-estra-1 ,3,5 (10) -trien-9-carbonitrilo Reacción de 3 , 16a-bis [ (perhidropiran-2-il ) oxi] -?? -£luoro-estra-1, 3, 5 (10) -trieno similarmente al Ejemplo 2, etapa 1 produce 3, 16a-bis [ (perhidropiran-2-il ) oxi] -17ß- luo o-es ra-1 , 3, 5 (10) -trien—9—ca bó 11rilo . Rendimiento: 45% del teórico Etapa 2 3,16a-dihidroxi-17 -fluoró-estra-lr3,5(10)-trien-9-carbaldehído Reacción de 3, 16a-bis [ (perhidropiran-2-il ) oxi]-170-fluoro-estra-1, 3, 5 (10) -trien-9-carbonitrilo similarmente al Ejemplo 2, etapa 2 produce 3, 16c¿-dihidroxi-17ß-?luoro-estra-1, 3, 5 (10) -trien-9-carbáldehído. , Rendimiento: 83% del teórico Etapa 3 17fi-fluoro-9ot-vinil-estra~l ,3,5 (10) trien~3,16a-diol Reacción de 3, 16 -dihidroxi-17p-fluoro-estra-1, 3, 5 (10) -trien-9-carbaldehído similarmente al Ejemplo 2, etapa 3 produce 17 -fluoro-9a-vinil-estra-l, 3, 5 (10) -trien-3,16a-diol. El producto crudo se purifica por cromatografía en columna sobre gel de sílice (ciclohexano/acetato de etilo, 2/1) y. cristalización a partir de cloroformo. Rendimiento: 51% del teórico Punto de fusión: 94-98°C fá J»¾2£»? !!¾, H~2)Í'¿42 (ú i¦« 2JI¾ H-4 , <d4 í* ¾, -Í3H¾} $,» <4J » 5,5 M¾ tto-OH): 1M(¾3» 1&5/1j H¾ 4,45(á i* 1?3ÍÍ *¾ ; ¦ ...

Ej emplo 6 17 , 17-difluoro-9a-vinil-estra-l, 3, 5(10) -trien-3, 16a-diol Etapa 1 3, 16a-bis [ (perhidropiran-2-il) oxi] -17, 17-diflvoro-estra- 1,3,5 (10) -trien-9-carbonitrilo Reacción de 3, 16a-bis [ (perhidropiran-2-il ) oxi] a 17/ 17-difluoro-estra-l, 3, 5 (10) -trieno . similarmente a Ejemplo 2 , etapa 1 produce 3, 16 -bis [ (perhidropiran-2 ii) oxi] -17, 17-difluoro-estra-l, 3, 5 (10) -trien-9- carbonitrilo. Rendimiento: 46% del teórico Etapa 2 3, 16ot-dihidroxi-17, 17-difluoro-estra-l ,3,5 (10) -trien-9- carbaldehído Reacción de 3, 16 -bis [ (perhidropiran-2-il ) oxi] 17, 17-difluoro-estra-l, 3, 5(10) -trien-9-carbonitrilo similarmente al Ejemplo 2, etapa 2 produce 3, 16o¡-dihidroxi 17, 17-difluoro-estra-l, 3,5(10) -trien-9-carbaldehído. Rendimiento: 88% del teórico ' Etapa 3 1-7, 17-difluoro-9a-vinil-estra-l ,3,5 (10) -trien-3,16a-diol Reacción de 3, 16o£-dihidroxi-17, 17-difluoro-estra- 1, 3, 5 (10) -trien-9-carbaldehído similarmente al Ejemplo 2, etapa 3 produce 17, 17-difluoro-9a-vinil-estra-l , 3, 5 (10) -tríen-3r 16OÍ—diol . El producto crudo se purifica por cromatografía en columna sobre gel de sílice (ciclohexano/acetato de etilo, 2/1) y cristalización a partir de clorofoxmo. Rendimiento: 75% del teórico H«¾ « ft J - 2,7 H¾ H*%&23 1?J#J0J «¾ -Qf*€ft¾; 5.01 «td. J - -CH-Q ¡4M 1 - !¾2/l,f Has, -C frQ¾¾ 4.44 (m, 2 Jf <m, M-¾ 0.» ( í « ' ¦ ' Ejemplo 7 9a- (hex-1' -enil) -estra-1, 3,5(10) -trien-3, 16a-diol Etapa 1 3,16a-bis [ (perhidropiran-2-íl) oxi] -estra-1 ,3, 5 (10) -trien-9-carbonitrilo Reacción de 3, 16a-bis [ (perhidropiran-2-il ) oxi] -estra-1, 3,5 (10) -trieno similarmente al Ejemplo 2, etapa 1 produce 3, 16a-bis [ (perhidropiran-2-il) oxi] -estra-1, 3, 5 (10) -t ien-9—carboni ilo . Rendimiento: 61% del teórico Etapa 2 3,16a-dihidroxi-estra-l ,3, 5 (10) -tríen-9-carbaldehido Reacción de 3, 16a-bis [ (perhidropiran-2-il ) oxi] -estra-1, 3, 5 (10) -trien-9-carbonitrilo similarmente al Ejemplo 2, etapa 2 produce 3, 16 -dihldroxi-estra-l, 3, 5 ( 10) -trien-9-carbaldehido. Rendimiento: 87% del teórico Etapa 3 9a- (hex-l-enil) -estra-1,3,5 (10) -trien-3,16a-diol 8.68 g, 20 mmol de bromuro de pentiltri.fenil-fosfonio i amida de sodio (1 g contiene 2.3 mmol de bromuro de pentiltrifenil-fosfonio) , 0.2 g, 0.67 mmol de · 3,16a-dihidroxi-estra-1, 3, 5 (10) -trien-9-carbaldehido y 30 mi de DMSO se introducen en un matraz de reacción que se hace xnerte. La mezcla de reacción se trata por aproximadamente 2 horas en un baño de ultrasonido a 60°C. Después de que se completa la reacción, se agrega agua a la solución de reacción. El producto crudo se aisla por extracción con acetato de etilo, se lava la fase orgánica con agua y la concentración por evaporación hasta que se alcanza un estado seco. El producto crudo que se obtiene se purifica por cromatog afía en columna sobre qel de sílice (ciclohexano/acetato de etilo, 1/1) y cristalización a partir de acetato de etilo. Rendimiento: 0-18 g (75% del teórico) de acue do a cromatog Punto de fusión: 166-168 °ü Ejemplo 8 9a- (but-l'-enil) -estra-1, 3, 5(10) -trien-3, 16a-diol Etapa 1 3, 16 -b±s [ (perhldropiran-2-11) oxi] -estra-1 , 3, 5 (10) -trien-9-carbonitrilo Reacción de 3, 16a-bis [ (perhidropiran-2-il ) oxi ] -estra-1, 3, 5 ( 10) -trieno similarmente al Ejemplo 2, etapa 1 produce 3, 16a-bis [ (perhidropiran-2-il) oxi] -estra-1, 3,5(10)-trien-9-carbonitrilo . Rendimiento: 52% del teórico .Etapa 2 3,16oc-dihidroxi-estra-l , 3,5 (10) -trien-9-carbaldehído Reacción de 3, 16a-bis [ (perhidropiran-2-il ) oxi] - estra-1, 3, 5 (10) -trien-9-carbonitrilo similarmente al Ejemplo 2, etapa 2 produce 3, 16o¡-dihidroxi-estra-l, 3, 5 ( 10) - trien-9-carbaldehído . Rendimiento: 87% del teórico Etapa 3 9a- (but-l-enil) -estra-1 r 3r 5 (10) -trien-3r 1 Ga-dial 8.68 g, 20 mmol de bromuro de. propiltrifenil- fosfonio -¡ amida de sodio (1 g contiene 2.3 mmol de bromuro de propiltrifenil-fosfonio), 0.2 g, 0.67 mmol de 3,16a- di idroxi-estra-1, 3, 5 ( 10) -trien-9-carbaldehido y 30 mi de DMSO se introducen, en un matraz de reacción que se hace inerte. La mezcla de reacción se trata por aproximadamente 2 horas en un baño de ultrasonido a 60°C. Después de que se completa la reacción, se agrega agua a la solución de reacción. El producto crudo se aisla por extracción con acetato de etilo, se lava la fase orgánica con agua y la concentración por evaporación hasta que se alcanza un estado seco. El producto crudo que se obtiene se purifica por cromatografía en columna sobre gel de sílice ' (ciclohexano/acetato de etilo, 1/1) . Rendimiento: 0.16 g (73% del teórico) después de cromatografía Punto de fusión: 140-148°C :

Claims (23)

1. yodo), hidroxilo, amino, mono (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) o di (alquil de 1 a 6 átomos, de carbono) amino, en donde ambos grupos alquilo son idénticos o diferentes, di (aralquil) amino, en donde ambos grupos aralquilo son idénticos o diferentes, carboxilo, carboxialcoxi, acilo de 1 a 20 átomos de carbono o grupos aciloxi de 1 a 20 átomos de carbono como sustituyentes, un radical acilo COR13, en el cual R19 es un radical hidrocarburo de cadena lineal o d cadena ramificada con hasta 10 átomos de carbono que está saturado o insaturado en hasta tres lugares y está parcialmente o completamente, halogenado, o R18 representa un grupo R20S02, on el cual R20 es un grupo R21R22N, en donde R21 y R22, independientemente uno de otro, representan un átomo de hidrógeno, un radical alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, un grupo C ('O)'R23, en el cual R23 representa un radical hidrocarburo de cadena lineal o de cadena ramificada con hasta 10 átomos de carbono que está saturado o insaturado en hasta tres lugares y está parcialmente o completamente halogenado, un grupo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo, un radical cicloalquilalquilo de 4 a 15 átomos de carbono con 3 a 7 átomos de carbono en la porción cicloalquilo y con una porción alquilo de hasta 8 átomos de carbono o un radical arilo, heteroarilo o aralquilo, o un radical arilo sustituido, o heteroarilo, con un metilo, etilo, trifluorometilo, pentafluroetilo, trifluorometiltio, metoxi, etoxi, nitro, ciano, halo- (flúor,, cloro, bromo, yodo), hidroxilo, amino, mono(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) o di (alquil de 1 a 6 átomos de carbono) amino, en donde ambos grupos alquilo son idénticos o diferentes, di (aralquii) amino, en donde ambos grupos aralquilo son idénticos o diferentes, grupos carboxilo, carboxíalcoxi, acilo de 1 a 20 átomos de carbono o aciloxi de 1 a 20 átomos de carbono como sustituyentes, o, conjuntamente con el átomo de nitrógeno, un radical pol imetilenimino con 4 a 6 átomos de carbono o un radical morfolino, R7 y R7' ," en cada caso independientemente uno de otro, son un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno, R9 es un radical alquenilo o alquinilo de cadena lineal o de cadena ramificada con 2 a 6 átomos de carbono, que puede estar parcialmente o completamente fluorado, o un radical etinil- o prop-l-inilo, R13 es un grupo metilo o un grupo etilo, R16 es un grupo hidroxilo o un grupo R180-, R20SO2-ó 0C(0)R23 con R18, R20 y R23 en cada caso con el significado que se indica bajo R3, R17 y R17'en cada caso independientemente uno de otro, son un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno.
2. 2. Compuestos de la fórmula general I según la reivindicación 1, en los cuales R3 es un átomo de hidrógeno.
3. 3. Compuestos de la fórmula general I según la reivindicación 1 ó 2, en los cuales R7 es un átomo de hidrógeno o un átomo de flúor en la posición , R9 es un grupo vinilo, etinilo o prop—1-inilo, R es un grupo hidroxilo, y R17 es un átomo de hidrógeno o un átomo de flúor en la posición OÍ.
4. 4. Compuestos de la fórmula general I según la reivindicación 1 6 2, en los cuales R16 representa un grupo Ri8-0- ó RlsS02-0- con R18 y R13 en ' cada caso con el significado que se indica bajo R3.
5. 5. Estratrienos de la fórmula general I según la reivindicación 1 ó 2, específicamente: 9c¡-vinil-estra-l, 3,5(10) -trien-3, 16a-diol 9a-alil-estra-l, 3,5(10) -trien-3, 16oí-diol 18a-homo-9a-vinil-estra-l, 3, 5 ( 10) -trien-3, 16a-diol 18a-homo-9a-alil-estra-l, 3, 5 (10) -trien-3, 16 -diol 3-metoxi-9a-vinil-estra-l, 3, 5 (10) -trien-16a-ol 9a-alil-3-metoxi-estra-l, 3, 5 ( 10) -trien-16c¿-ol 18a- omo-3-metoxi-9a-vinil-estra-l, 3, 5 (lO)-trien- 16 -ol 18a-homo-9a-alil-3-metóxi-estra-l, 3, 5 ( 10) -trien- 1ß -?1 9a- (2' , 2'-difluorovinil) -estra-1, 3, 5 (10) -trien- 3, 16oí-diol 9a- (2' , 2' -difluorovinil) -3-metoxi-estra-1, 3, 5 (10) -trien-16a-ol 16a-hidroxi-9a-vínil-estra-l, 3,5 (10) -trien-3il-sulfamato 9a-alil-16a-hidroxi-estra-l, 3, 5 (10) -trien-3il-sulfamato 18a-homo-16a-hidroxi-9a-vinil-estra-l, 3, 5 ( 10 ) -trien-3il-sulfamato 18a-homo-9a-alil-16a-hidroxi-estra-l,3,5(10)-trien-3il-sulfamato 9a-vinil-estra-l, 3, 5(10) -trien-3, 16a-diil-disulfamato 9a-alil-estra-l, 3, 5 (10) -trien-3, 16a-diil-disulfamato 18a-homo-9a-vinil-estra-l, 3, 5 (10) -trien-3, 16a-dii1-disulfamato 18a-homo-9a-alil-estra-l, 3,5 (10) -trien-3, 16a-diil-disulfamato 16a-hidroxi-9a-vinil-estra-l, 3, 5 (10) -trien-3il (N-acetil ) -sulfamato 9a-alil-16a-hidroxi-estra-l, 3, 5 ( 10 ) -trien-3il- acetil ) -sulfamato 18a-homo-16a-hidroxi-9a-vinil-estra-l, 3, 5 (10) - trien-3il- (N-acetil) -sulfamato 18a-homo-9a-alil-16a-hidroxi-estra-l, 3, 5 ( 10) - trien-3il- (N-acetil) -sulfamato 9a- (prop- (Z) -enil) -estra-1, 3, 5 (10) -trien-3, 16a - u ¿J 9a- (n-propil) -estra-1, 3, 5 (10) -trien-3, ?ßa-diol 9a-etinil-estra-l 3, 5 (10) -trien-3, 16a-diol 9a-vinil-estra-l, 3, 5 ( 10) -trien-3, 16a-diol- diacetato 18a-homo-9a-vinil-estra-l, 3, 5 ( 10) -trien-3, 16a- diol-diacetato 16a-valeroiloxi-9a-vinil-estra-l, 3,5(10) -trien-2 ol 16a-acetoxi-9a-vinil-estra-l, 3, 5(10) -trien-3-ol 18a-homo-16a-acetoxi-9a-vinil-estra-l, 3, 5 (10) - trien-3-ol 7a-fluoro-9a-vinil-estra-l, 3, 5 (10) -trien-3, 16a- diol 7a-fluoro-9a-alil-estra-l, 3, 5 (10) -trien-3, 16a- diol 17 -fluoro-9a-vinil-estra-l, 3,5 ( 10 ) -trien-3, 16a-diol 173-fluoro-9a-alil-estra-l, 3, 5 (10) -trien-3, 16a-diol 18a-homo-7a-fluoro-9a-vinil-estra-l, 3, 5 ( 10) -trien-3, 16a-diol 18a-homo-7a-fluoro-9a-alil-estra-l, 3, 5 (10) -trien- 3, 16o¡-diol 18a-homo-17p-fluoro-9a-vinil-estra-l, 3, 5(10)-trien-3, 16a-diol .lea-homo-lTp-fluoro-ga-alil-estra-l^/SllO)-trien-3, 16a-diol .
6. 6. Composiciones farmacéuticas que contienen al menos un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 asi como un vehículo farmacéuticamente compatible.
7. 7. El uso de los compuestos de la fórmula general I según las reivindicaciones 1-5 anteriores para la producción de agentes farmacéuticos.
8. 8. El uso según la reivindicación 1, para el tratamiento de enfermedades y condiciones inducidas por deficiencia de estrogenos en mujeres y en hombres.
9. 9. El usó según la reivindicación. 7, para el tratamiento de síntomas peri- y posrnenopáusicos .
10. 10. El uso según l reivindicación 7, para el tratamiento in vitro de infertilidad femenina..
11. 11. El uso según la reivindicación 7, para el tratamiento in vivo de infertilidad femenina.
12. 12. El uso según la reivindicación 7, para la terapia de síntomas inducidos por deficiencia hormonal en disfunción ovárica que se provoca por cirugía, medicación,
13. 13. El uso según la reivindicación 7, para terapia de reemplazo hormonal (HRT) .
14. 14. El uso según la reivindicación 13, en combinación con moduladores selectivos del receptor de' estrógeno (SERM) , por ejemplo raloxifeno.
15. 15. El uso según la reivindicación 7, para profilaxis y terapia de una pérdida de masa ósea inducida por deficiencia hormonal.
16. 16. El uso según la reivindicación 7, para profilaxis y terapia de osteoporosis .
17. 17. El uso según la reivindicación 1, para profilaxis y terapia de enfermedades cardiovasculares.
18. 18. El uso según la reivindicación 7, para prevención y tratamiento de hiperplasia prostática.
19. 19. - El uso según la reivindicación 18, en combinación con antiestrógenos y moduladores selectivos del receptor de estrógeno (SERM) para profilaxis y terapia de hiperplasia pros
20. 20. El uso según la reivindicación 7, para tratamiento de enfermedades del sistema inmune.
21. 21. El uso según la reivindicación 20, para tratamiento de enfermedades autoinmunes.
22. 22. El uso según la reivindicación 21, para tratamiento de artritis reumatoide.
23. 23. El uso según la reivindicación 21, para tratamiento de esclerosis múltiple.