KR20050009745A - 선택적 활성 에스트로겐으로서의 9-ａｌｐｈａ-치환에스트라트리엔 - Google Patents

선택적 활성 에스트로겐으로서의 9-ａｌｐｈａ-치환에스트라트리엔 Download PDF

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Abstract

본 발명은 쥐 자궁으로부터의 에스트로겐 수용체 제제보다 쥐 전립선으로부터의 에스트로겐 수용체 제제에 시험관내 높은 친화력을 나타내고, 바람직하게는 자궁보다는 난소에서 우수한 생체내 작용을 하는, 제약상 유효 성분으로서 하기 화학식 I의 신규한 9α-치환 에스트라트리엔, 그들의 제조법, 그들의 치료 용도 및 상기 신규 화합물을 함유하는 제약 투여형에 대해 기술한다.
<화학식 I>
상기 식 중,
라디칼 R3, R7, R7', R13, R16, R17및 R17'는 명세서 중에 지시된 의미를 갖고, R9는 2 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄, 임의적으로 부분적으로 또는 완전히 할로겐화된 알케닐 라디칼, 에티닐 또는 프로프-1-이닐 라디칼을 의미한다
또한, 본 발명은 이들 화합물의 에스트로겐-결핍-유발 질환 및 상태 치료 용도를 기재한다.

Description

선택적 활성 에스트로겐으로서의 9-ＡＬＰＨＡ-치환 에스트라트리엔 {9-Alpha-Substituted Estratrienes as Selectively Active Estrogens}
폐경전후 및 폐경후 여성의 골량 감소를 방지하기 위해 에스트로겐을 사용한 치료의 성공, 뿐만 아니라 호르몬-결핍-유발 증상, 예를 들면 일과성 열감(hot flash), 에스트로겐 표적 기관의 위축 및 요실금 치료에서의 에스트로겐의 효능은 널리 문서로 증명되고 일반적으로 받아들여지고 있다(Grady et al. 1992, Ann Intern Med 117: 1016-1037). 또한, 폐경후 여성 또는 다른 경로로 발생하는 난소 기능장애를 갖는 여성에 대한 에스트로겐 대체 치료가 에스트로겐 치료를 받지 않는 여성에 비해 심혈관 질환의 위험을 감소시킨다는 점도 널리 문서화되어 있다(Grady et al., loc. cit.).
통상적인 에스트로겐 또는 호르몬 대체 치료 (= HRT)에서, 천연 에스트로겐, 예를 들면 에스트라디올, 및 말 뇨로 이루어진 공액화 에스트로겐은 그 자체로 또는 게스타겐(gestagen)과 병용하여 사용된다. 또한, 천연 에스트로겐 대신, 에스테르화에 의해 얻어진 유도체, 예를 들면 17β-에스트라디올-발러레이트가 사용될 수 있다.
자궁내막에 사용되는 에스트로겐의 자극 작용이 자궁내막 암종의 위험을 증가시키기 때문에(Harlap, S. 1992, Am J Obstet Gynecol 166: 1986-1992), 에스트로겐/게스타겐 병용 제제는 호르몬 대체 치료에 사용되는 것이 바람직하다. 에스트로겐/게스타겐 조합물 중 게스타겐 성분은 자궁내막의 비대는 피하게 하지만, 상기 게스타겐-함유 조합물은 바람직하지 못한 월경 주기 내 출혈(intracyclic menstrual bleeding)의 발생에도 연관되어 있다.
보다 최근, 선택적 에스트로겐은 에스트로겐/게스타겐 병용 제제에 대한 대안을 제공하고 있다. 지금까지, 선택적 에스트로겐은 그들의 항자궁친화성(antiuterotropic) (즉, 항에스트로겐성) 부분 작용으로 인해 뇌, 뼈 및 혈관계에 에스트로겐 유사 효과를 나타내지만 자궁내막에 증식 효과를 나타내지는 않는 화합물로 정의되어 왔다.
선택적 에스트로겐에 대한 원하는 프로파일을 부분적으로 만족시키는 상기 군의 물질은 소위 "선택적 에스트로겐 수용체 조절제" (SERM)이다 (R. F. Kauffman, H. U. Bryant 1995, DNAP 8 (9): 531-539). 이 경우, 이들은 에스트로겐 수용체 서브타입(subtype) "ERα"의 부분 작동질이다. 그러나, 이 물질 타입은급성 폐경후 증상, 예를 들면 일과성 열감의 치료에는 비효과적이다. SERM의 한 예로서, 골다공증의 적응증에 최근 도입된 랄록시펜(raloxifene)이 언급될 수 있다.
또한, 신규한 선택적 에스트로겐을 사용함으로써 수술, 약물 등에 의해 유발되는 난소 기능장애에 의해 종종 유발되는 여성의 임신 장애의 치료를 위한 신규의 치료가 개시될 수 있다. 상기 시험관내 임신 치료는 20 년 이상 정립된 방법이다. 외인성 고나도트로핀(gonadotropin)을 사용하여 난소-유발 불임을 치료하는 수많은 방법들이 공지되어 있다. 고나도트로핀, 예를 들면 FSH (FSH = 난포 자극 호르몬)의 투여에 의해, 건강한 난포 성숙을 가능케 하는 난소 자극이 형성될 수 있다.
난포(follicle)는 난소의 기능 단위이며 다음의 두가지 목적을 갖는다: 이는 난모세포를 수용하고 난모세포가 추후에 성장 및 성숙할 수 있도록 한다. 난포생성 (folliculogenesis)은 난소 난포가 발현되는 초기 단계(primordial stage)로부터 배란 전 최후 단계(last stage)를 나타내는 동난포의 연속적인 증가에 이르기까지를 포함한다. 오직 하나의 최적으로 발현된 동난포만이 배란에 의해 성숙한 난자를 방출할 수 있다.
난소-유발 불임 (PCOS = 다낭성 난소 증후군)을 갖는 환자들은 호르몬 및 배란 장애(disruption)와 부적합하게 성숙된 난자 양쪽 모두에 연관된 난포 성숙 장애를 겪는다. 1차 및 2차 난포의 수는 정상 난소에 존재하는 것의 대략 두배이다 (Hughesden et al., Obstet. Gynecol. Survey37 , 1982,pp. 59-77).
난포생성의 전기(early) 발현 단계(초기 난포의 동난포로의 발현과 관련됨)가 고나도트로핀-독립적인 것인 적응증(indication)들이 있다. 공지된 파라크린(paracrine) 및 오토크린(autocrine) 인자들이 전기 난포생성에 얼마나 큰 영향을 미치는지에 대해 아직은 명확히 밝혀진 바 없다 (Elvin et al., Mol. Cell Endocrinol.13,1999, pp. 1035-1048; McNatty et al., J. Reprod. Fertil. Suppl.54,1999, pp. 3-16).
고나도트로핀, 예를 들면 FSH는 주로 난포 성숙에서의 난포생성의 최후 발현 단계, 즉 미성숙(early) 동난포가, 배란될 수 있는 성숙한 난포로 발현되는 단계에 관여한다.
바람직하게는, 생체내 및 시험관내 불임은 고나도트로핀 (FSH 및 항에스트로겐)으로 치료된다 (White et al., J. Clin. Endocrinol. Metab.81, 1996, pp. 3821-3824). 시험관내 수정 치료에서, 난모세포가 수정될 수 있는 난자로 시험관내에서 성숙할 수 있도록 난모세포를 배란전 동난포로부터 수거한다. 수정 및 배아전(preembryonal) 발현 후, 1 내지 3 개의 배아를 여성의 자궁 내로 이식한다.
많은 측면에서, 외인성 고나도트로핀을 사용한 치료는 수많은 위험 및 부작용을 수반한다. 가장 큰 위험은 난소의 과다자극으로서, 이는 심한 경우 생명이 위험할 수 있다 (OHSS = 난소 과자극 증후군). 다른 부작용은 반드시 부부가 지불해야 하는 시험관내 임신 치료 비용이 고가라는 점이다. 고나도트로핀 치료에는 부정적인 부작용, 예를 들면 체중 증가, 복부 부종, 구역질, 구토 및 아직 밝혀지지 않았지만, 암 유발가능한 장기적 위험이 뒤따른다.
상기 결점 및 위험을 피하는 한 방법은 난소-유발 불임의 경우에, 외인성 고나도트로핀 치료를 시작하기 전에 적합한 유효 성분을 사용하여 난포 성장을 생체내 성숙시키고 자극하게 하는 것이다.
에스트로겐 수용체 베타 (ERβ)
수년 전, 에스트로겐 수용체 β(ERβ)는 에스트로겐 수용체의 두번째 서브타입으로 발견되었다 (Kuiper et al. (1996), Proc. Natl. Acad. Sci. 93: 5925-5930; Mosselman, Dijkema (1996) Febs Letters 392: 49-53; Tremblay et al. (1997), Molecular Endocrinology 11: 353-365). ERβ의 발현 패턴은 ERα의 경우와는 상이하다(Kuiper et al. (1996), Endocrinology 138: 863-870). 따라서, 쥐 전립선에서는 ERβ가 ERα보다 우세한 반면 쥐 자궁에서는 ERα가 ERβ보다 우세하다. 가장 높은 농도의 ERβ 및 mRNA는 난소에서 발견되었다 (Couse et al. Endocrinology 138, 1997, pp. 4612-4613).
보다 높은 수준으로 ERβ를 발현시키는 다른 기관계들은 뼈 (Onoe, Y. et al., 1997, Endocrinology 138: 4509-4512), 혈관계 (Register, T. C., Adams, M. R. 1998, J. Steroid Molec Biol 64: 187-191), 비뇨생식기 (Kuiper, G. J. M. et al. 1997, Endocrinology 138: 863-870), 위장관 (Campbell-Thopson 1997, BBRC 240: 478-483), 뿐만 아니라 정자세포 (Shugrue et al. 1998, Steroids 63: 498-504)를 비롯한 고환 (Mosselmann, S. et al. 1996 FEBS Lett. 392, 49-53)을 포함한다. 상기 조직 분포는 에스트로겐이 ERβ를 통해 기관 기능을 조절한다는 점을 제안안다. 또한, ERβ가 이러한 측면에서 기능한다는 사실은 ERα (ERKO) 또는 ERβ(βRKO)-녹아웃(knockout) 마우스에서의 연구로 이어졌다: 난소적출술은ERKO-마우스에서 골량 감소를 일으키며, 이는 에스트로겐 치환에 의해 제거될 수 있다 (Kimbro et al. 1998, Abstract OR7-4, Endocrine Society Meeting, New Orleans). 또한, 암컷 ERKO 마우스의 혈관에서 에스트라디올은 혈관 중막 및 평활근 세포 증식을 억제한다 (Iafrati, M. D. et al. 1997, Nature Medicine 3: 545-548). 에스트라디올의 이러한 보호 작용은 ERKO 마우스에서, 생각컨대 ERβ를 통해 수행된다.
ERα 및 ERβ가 기능적으로 상이한 작용을 한다는 사실은 성공적인 αERKO 및 βERKO 마우스 제조 후 확인되었다. 결과적으로, ERα는 성인 자궁에서, 유선 조직에서, 고나도트로핀 활성의 음성 조절에서 중요한 역할을 하는 반면, ERβ는 주로 난소 생리 과정, 특히 난포생성 및 배란 과정에 결부되어 있다(Couse et al., Endocrine Reviews20,1999, pp. 358-417).
βERKO 마우스의 관찰 결과로부터, ERβ의 전립선 및 방광에서의 기능에 대한 적응증이 제공되며, 나이든 수컷 마우스의 경우, 전립선 및 방광 증식증 증상이 발생한다 (Krege, J. H. et al. 1998, Proc Natl Acad Sci 95: 15677-15682). 또한, 암컷 ERKO 마우스 (Lubahn, D. B. et al. 1993, Proc Natl Acad Sci 90: 11162-11166) 및 수컷 ERKO 마우스 (Hess, R. A. et al. 1997, Nature 390: 509-512) 뿐만 아니라 암컷 βERKO 마우스 (Krege, J. H., 1998, Proc Natl Acad Sci 95: 15677-15682)도 임신 장애를 갖는다. 결과적으로, 고환 및 난소 기능 뿐만 아니라 임신을 유지하는 데에도 에스트로겐이 중요한 기능을 한다는 점이 확인된다.
특이적 표적 기관에 대한 선택적 에스트로겐 작용을 상기 두가지 서브타입의 ER의 상이한 조직 또는 기관 분포에 기초한 서브타입-특이적 리간드에 의해 달성하는 것이 가능하였다. 시험관내 수용체 결합 시험에서 ERα에 비해 ERβ를 더 선호하는 물질들이 Kuiper et al.에 의한 문헌[Kuiper et al. (1996), Endocrinology 138: 863-870]에 기재되었다. 에스트로겐 수용체의 서브타입-특이적 리간드의, 생체내 에스트로겐-감응성 매개변수들에 대한 선택적 작용은 아직 밝혀지지 않았다.
본 발명은 쥐 자궁으로부터의 에스트로겐 수용체 제제보다 쥐 전립선으로부터의 에스트로겐 수용체 제제에 대해 더 높은 시험관내 친화력을 갖고, 자궁보다는 난소에서 우수한 생체내 작용을 하는, 제약 유효 성분으로서의 신규 화합물, 그들의 제조법, 그들의 치료 용도 및 상기 신규 화합물을 함유하는 제약 투여형에 관한 것이다.
상기 화학적 화합물은 신규한, 스테로이드계, 조직-선택적 에스트로겐이다.
따라서, 본 발명의 목적은 쥐 전립선 및 쥐 자궁으로부터의 에스트로겐 수용체 제제에 대한 결합에 대하여 시험관내 해리능(dissociation)을 갖는 화합물을 제조하는 것이다. 상기 화합물은 쥐 자궁으로부터의 에스트로겐 수용체 제제보다 쥐 전립선으로부터의 에스트로겐 수용체 제제에 높은 시험관내 친화력을 나타내야 한다.
ERβ-특이적 화합물은 난소에서 생체내 임신전(profertility) 작용을 생성해야 한다. 동시에, 상기 화합물은 자궁 작용에 비해 난소 작용에 해리능을 나타내야 한다. 본 발명에 따른 화합물은 자궁-자극 작용에 비해 호르몬-결핍-유발 골량 감소에 대해 특정한 보호 작용을 해야 한다.
보다 넓은 의미에서, 상기-제제화된 약동학적 프로파일을 갖는 화합물에 접근하게 하는 구조-작용 관계가 본 발명에 이용될 수 있다. 본 발명에 따른 화합물은 난소-관련 불임의 경우에 자궁에는 거의 영향을 미치지 않으면서 동시에 난소에서 임신을 향상시킨다.
본 발명에 따르면, 상기 목적은 화학식 I의 9α-치환 에스트라-1,3,5(10)-트리엔 유도체를 제공함으로써 달성된다:
상기 식 중,
라디칼 R3, R7, R7', R9, R13, R16, R17및 R17'는 서로 독립적으로 하기 의미를 갖는다:
R3은 수소 원자 또는 기 R18을 의미하고,
여기서, R18은 6 개 이하의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄의, 포화 또는 불포화 탄화수소 라디칼, 트리플루오로메틸기, 임의적으로 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 아랄킬 라디칼, 아실 라디칼 COR19(여기서, R19는 포화 또는 3 군데 이하에서 불포화된 10 개 이하의 탄소 원자를 갖고 임의적으로 부분적으로 또는 완전히 할로겐화된 것인, 임의적으로 치환된, 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼임)를 의미하거나, 또는
R18은 기 R20SO2(여기서, R20은 R21R22N기(여기서, R21및 R22는 서로 독립적으로수소 원자, C1-C5알킬 라디칼, 기 C(O)R23(여기서, R23은 포화 또는 3 군데 이하에서 불포화된 10 개 이하의 탄소 원자를 갖고 임의적으로 부분적으로 또는 완전히 할로겐화된 것인, 임의적으로 치환된, 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 의미함), 임의적으로 치환된 C3-C7-시클로알킬 라디칼, 임의적으로 치환된 C4-C15-시클로알킬알킬 라디칼 또는 임의적으로 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 아랄킬 라디칼이거나, 또는 N 원자와 함께, 4 내지 6 개의 C 원자를 갖는 폴리메틸렌이미노 라디칼 또는 모르폴리노 라디칼을 의미함)임)을 의미하고,
R7및 R7'는 각각 서로 독립적으로 수소 원자 또는 할로겐 원자이고,
R9는 임의적으로 부분적으로 또는 완전히 불소화될 수 있는 2 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알케닐 또는 알키닐 라디칼이고,
R13은 메틸기 또는 에틸기이고,
R16은 히드록시기, 또는 기 R18O-, R20SO2- 또는 OC(O)R23(여기서, R18, R20및 R23은 각각 R3에서 정의한 의미를 갖는 것임)이고,
R17및 R17'는 각각 서로 독립적으로 수소 원자 또는 할로겐 원자이고,
R16은 각각 α- 또는 β-위치에 존재할 수 있다.
본 발명의 변형에 따르면, R7및 R7'가 수소 원자이고, R9가 비닐, 에티닐 또는 프로프-1-이닐기이며, R16이 히드록시기이고, R17및 R17'가 각각 수소 원자인 고나트리엔 유도체가 바람직하다.
또한, C-원자 7 및 17에 할로겐 치환, 바람직하게는 불소 치환된 하기 조합물이 바람직하다: 7-모노 또는 7-디 및 R17, R17'(각각의 경우 수소임), 17-모노 또는 17-디 및 R7, R7'(각각의 경우 수소임) 뿐만 아니라 7-모노/17-모노, 7-모노/17-디, 7-디/17-모노, 7-디/17-디. 모노불소 화합물에서는 7α-위치 또는 17β-위치가 바람직하다.
특히, 본 발명의 또다른 변형은 R16이 R18및 R20이 각각 R3에서 정의한 의미를 갖는 기 R18O- 또는 R20SO2-O-를 지칭하는 화합물을 요구한다.
본 발명에 따르면 하기 화합물들이 바람직하다:
9α-비닐-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,16α-디올,
9α-알릴-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,16α-디올,
18a-호모-9α-비닐-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,16α-디올,
18a-호모-9α-알릴-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,16α-디올,
3-메톡시-9α-비닐-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-16α-올,
9α-알릴-3-메톡시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-16α-올,
18a-호모-3-메톡시-9α-비닐-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-16α-올,
18a-호모-9α-알릴-3-메톡시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-16α-올,
9α-(2',2'-디플루오로비닐)-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,16α-디올,
9α-(2',2'-디플루오로비닐)-3-메톡시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-16α-올,
16α-히드록시-9α-비닐-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3-일-술파메이트,
9α-알릴-16α-히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3-일-술파메이트,
18a-호모-16α-히드록시-9α-비닐-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3-일-술파메이트,
18a-호모-9α-알릴-16α-히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3-일-술파메이트,
9α-비닐-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,16α-디일-디술파메이트,
9α-알릴-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,16α-디일-디술파메이트,
18a-호모-9α-비닐-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,16α-디일-디술파메이트,
18a-호모-9α-알릴-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,16α-디일-디술파메이트,
16α-히드록시-9α-비닐-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3-일-(N-아세틸)-술파메이트,
9α-알릴-16α-히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3-일-(N-아세틸)-술파메이트,
18a-호모-16α-히드록시-9α-비닐-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3-일-(N-아세틸)-술파메이트,
18a-호모-9α-알릴-16α-히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3-일-(N-아세틸)-술파메이트,
9α-(프로프-(Z)-에닐)-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,16α-디올,
9α-(n-프로필)-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,16α-디올,
9α-에티닐-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,16α-디올,
9α-비닐-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,16α-디올-디아세테이트,
18a-호모-9α-비닐-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,16α-디올-디아세테이트,
16α-발레로일옥시-9α-비닐-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3-올,
16α-아세톡시-9α-비닐-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3-올,
18a-호모-16α-아세톡시-9α-비닐-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3-올,
7α-플루오로-9α-비닐-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,16α-디올,
7α-플루오로-9α-알릴-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,16α-디올,
17β-플루오로-9α-비닐-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,16α-디올,
17β-플루오로-9α-알릴-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,16α-디올,
18a-호모-7α-플루오로-9α-비닐-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,16α-디올,
18a-호모-7α-플루오로-9α-알릴-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,16α-디올,
18a-호모-17β-플루오로-9α-비닐-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,16α-디올 및
18a-호모-17β-플루오로-9α-알릴-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,16α-디올
본 발명의 다른 가능한 구조들은 서브클레임(subclaim)에 나타날 것이다.
탄화수소 라디칼 R18은 예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸,이소부틸, tert.-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 또는 헥실 라디칼이다.
화학식 I의 화합물에서 알콕시기 OR18은 각각 1 내지 6 개의 탄소 원자를 함유할 수 있고, 여기서 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시 및 t-부틸옥시기가 바람직하다.
대표적인 C1-C5-알킬 라디칼 R21및 R22는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸 및 네오펜틸이다.
1 내지 최대 10 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼 R23의 대표적인 것으로, 예를 들면 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헵틸, 헥실, 및 데실이 언급될 수 있으며, 메틸, 에틸, 프로필 및 이소프로필이 바람직하다.
C3-C7-시클로알킬기로서, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 시클로헵틸기가 언급될 수 있다.
C4-C15-시클로알킬알킬 라디칼은 시클로알킬 부분에 3 내지 7 개의 탄소 원자를 가지며, 전형적인 대표예로는 바로 위에서 언급한 시클로알킬기가 있다. 알킬 부분은 8 개 이하의 탄소 원자를 갖는다.
C4-C15-시클로알킬알킬 라디칼의 예로서, 시클로프로필메틸, 시클로프로필에틸, 시클로펜틸메틸, 시클로펜틸프로필기 등이 언급될 수 있다.
본 발명에 있어서, 아릴 라디칼은 페닐, 1- 또는 2-나프틸 라디칼이며, 페닐라디칼이 바람직하다.
또한, 아릴은 항상 헤테로아릴 라디칼을 포함한다. 헤테로아릴 라디칼의 예에는 2-, 3- 또는 4-피리디닐, 2- 또는 3-푸릴, 2- 또는 3-티에닐, 2- 또는 3-피롤릴, 2-, 4- 또는 5-이미다졸릴, 피라지닐, 2-, 4- 또는 5-피리미디닐 또는 3- 또는 4-피라지닐 라디칼이 있다.
아릴 또는 헤테로아릴 라디칼에 존재할 수 있는 치환체로서, 예를 들면 메틸-, 에틸-, 트리플루오로메틸-, 펜타플루오로에틸-, 트리플루오로메틸티오-, 메톡시-, 에톡시-, 니트로-, 시아노-, 할로겐- (불소, 염소, 브롬, 요오드), 히드록시-, 아미노-, 모노(C1-8알킬) 또는 디(C1-8알킬)아미노(여기서, 양쪽 알킬기는 동일하거나 또는 상이함) 디(아랄킬)아미노(여기서, 양쪽 아랄킬기는 동일하거나 또는 상이함), 카르복실, 카르복시알콕시, C1-20-아실 또는 C1-20-아실옥시기가 언급될 수 있다.
아랄킬 라디칼은 고리 중에 14 개 이하, 바람직하게는 6 내지 10 개의 C 원자를 함유하고, 알킬 쇄에 1 내지 8 개, 바람직하게는 1 내지 4 개의 C 원자를 함유하는 라디칼이다. 따라서, 아랄킬 라디칼로서, 예를 들면 벤질, 페닐에틸, 나프틸메틸, 나프틸에틸, 푸릴메틸, 티에닐에틸, 및 피리딜프로필이 적합하다.
알킬기 또는 탄화수소 라디칼은 1-5 개의 할로겐 원자, 히드록시기 또는 C1-C4-알콕시기에 의해 부분적으로 또는 완전히 치환될 수 있다.
비닐 또는 알릴 라디칼은 주로 C2-C6-알케닐 라디칼로 정의된다.
C2-C6-알키닐 라디칼은 바람직하게는 에티닐 라디칼 또는 프로프-1-이닐 라디칼로 정의된다.
C1-10-아실 라디칼은 예를 들면, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 발레로일, 이소발레로일, 피발로일, 헥사노일, 옥틸, 노닐, 또는 데카노일을 의미한다.
C 원자 3 및 16에서의 1 또는 2 개의 히드록실기는 지방족, 직쇄 또는 분지쇄, 포화 또는 불포화 C1-C14-모노- 또는 폴리카르복실산 또는 방향족 카르복실산으로 에스테르화될 수 있다.
이와 같이, 에스테르화에 적합한 카르복실산은 예를 들면: 모노카르복실산: 포름산, 아세트산, 프로피온산, 부티르산, 이소부티르산, 발레르산, 이소발레르산, 피발산, 라우르산, 미리스트산, 아크릴산, 프로피온산, 메타크릴산, 크로톤산, 이소크로톤산, 올레산, 및 엘라이드산이다.
아세트산, 발레르산 또는 피발산과의 에스테르화가 바람직하다.
디카르복실산: 옥살산, 말론산, 숙신산, 글루타르산, 아디프산, 피멜산, 수베르산, 아젤라산, 세박산, 말레산, 푸마르산, 뮤콘산, 시트라콘산, 및 메사콘산.
방향족 카르복실산: 벤조산, 프탈산, 이소프탈산, 테레프탈산, 나프토산, o-, m- 및 p-톨루산, 히드라트로프산, 아트로프산, 신남산, 니코틴산, 및 이소니코틴산.
벤조산과의 에스테르화가 바람직하다.
전구약으로서, 비에스테르화 유효 성분에 비해 본 발명에 따른 9α-치환 에스트라트리엔의 에스테르가 그들의 투여 방법, 그들의 작용 타입, 강도 및 작용 기간의 측면에서 이점을 갖는다.
특히, 본 발명에 따른 9α-치환 에스트라트리엔의 술파메이트는 약동학적 및 약력학적 이점을 갖는다. 다른 스테로이드-술파메이트에 대해서는 관련된 효과들이 이미 기술되었다(J. Steroid Biochem. Molec. Biol, 55, 395-403 (1995); Exp. Opinion Invest. Drugs7,575-589 (1998)).
본 특허 출원에서는, 쥐 전립선으로부터의 에스트로겐 수용체 제제 및 쥐 자궁에 대한 그들의 결합에 대해 시험관 해리능을 갖고 자궁 작용보다 난소 작용에 대해 바람직한 생체내 해리능을 갖는 9α-치환 에스트라-1,3,5(10)-트리엔 골격이 기초가 되는 스테로이드가 선택적 에스트로겐으로서 에스트로겐 수용체 β-매개 장애 및 상태를 치료한다는 점을 기술한다. 또한, 상기 화합물은 호르몬-결핍-유발 골량 감소에 대해 특정한 보호 작용을 한다.
본 발명자들은 화학식 I에 따른 9α-치환 에스트라-1,3,5(10)-트리엔이, 대응하는 표적 조직 또는 표적 기관에서 에스트로겐 수용체 α의 경우보다 높은 함량의 에스트로겐 수용체 β에 의해 특징지워지는 다양한 상태 및 장애의 치료에 선택적 에스트로겐으로서 적합하다는 것을 발견하였다.
또한, 본 발명은 하나 이상의 화학식 I의 화합물 (또는 그들의 생리학상 상용가능한 유기 및 무기산과의 부가염)을 함유하는 제약 제제 및 화학식 I의 화합물의 특히 하기 언급하는 적응증에 대한 약제 제조 용도에 관한 것이다.
본 명세서에 기재된 신규한 선택적 에스트로겐은 제약 제제 중에 개별 성분으로서 또는 특히 게스타겐과의 조합물로서 사용될 수 있다. 선택적 에스트로겐과 말초-선택적으로 활성이 있는, 즉, 혈액-뇌 장벽을 통과하지 않는 ERα-선택적 항에스트로겐과의 조합물, 뿐만 아니라 선택적 에스트로겐 수용체 조절제 (SERM)와의 조합물이 특히 바람직하다. 본 발명에 따른 ERβ-선택적인 화합물은 특히, 임신 장애 치료, 전립선 증식증의 방지 및 치료, 여성 및 남성의 호르몬-결핍-유발 기분 변화의 방지 및 치료 약제의 제조 및 남성 및 여성의 호르몬 대체 치료 (HRT)에 사용될 수 있다.
폐경전후 또는 폐경후 상태의 선택적 에스트로겐 치료에 동시, 순차 또는 별도 사용하기 위한 에스트로겐 및 순수 항에스트로겐을 함유하는 치료 제품은 이미 EP-A 0 346 014에 기재되어 있다.
그들의 자궁에서의 작용에 비한 난소에서의 해리 작용으로 인해, 상기 물질들 및 이들을 함유하는 약제들은 수술, 약물 등에 의해 유발되는 난소 기능장애의 치료, 예를 들면 임신 향상을 위한 단독의 치료, 생체내 치료와 관련한 시험관내 임신 치료 (IVF)의 지지 및 고령의 나이에서의 난소-유발 장애 ("늦은(late) 임신") 치료 뿐만 아니라 호르몬-결핍-유발 증상의 치료를 위한 난포생성의 자극으로 인한 여성 불임에 특히 적합하다.
또한, 상기 물질들은 난소 질환, 예를 들면 다낭성 난소 증후군, POF (조기 난소 부전) 증후군, 및 배란 장애의 치료에 적합하다.
마지막으로, 화학식 I의 화합물은 선택적 에스트로겐 수용체 조절제 (SERM) 또는 랄록시펜과 관련하여, 구체적으로는 특히, 호르몬 대체 치료 (HRT) 및 부인과장애의 치료에 사용될 수 있다.
또한, 상기 물질들은 폐경전후 및 폐경후 증상, 특히 일과성 열감, 수면 장애, 짜증, 기분 변화, 요실금, 질 위축 및 호르몬-결핍-유발 정신 장애의 치료에 대하여 개별 성분으로서 적합하다. 또한, 상기 물질들은 호르몬 치환, 및 수술, 약물 등에 의해 유발되는 난소 기능장애에서의 호르몬-결핍-유발 증상의 치료에 적합하다.
또한, 상기 물질들은 호르몬-결핍-유발 골량 감소 및 골다공증, 심혈관계 질환, 특히 혈관 질환, 예를 들면 동맥경화증, 고혈압, 및 호르몬-결핍-유발 퇴행성 신경 질환, 예를 들면 알츠하이머병, 뿐만 아니라 기억력 및 학습 능력의 호르몬-결핍-유발 손상을 방지하는 데에 사용될 수 있다.
또한, 상기 물질들은 염증 질환 및 면역계 질환, 특히 자가면역 질환, 예를 들면 류머티스성 관절염, 다발성 경화증, 루푸스, 크론(Crohn)병 및 다른 염증성 장 질환, 피부의 염증 질환, 예를 들면 건선의 치료, 뿐만 아니라 자궁내막증의 치료용 제제 중 유효 성분으로서 사용될 수 있다.
또한, 상기 물질들은 호흡계, 폐 및 기관지의 염증 질환, 예를 들면 기관지천식에 유효하다.
상기 약물은 여성 및 남성의 에스트로겐-결핍-유발 질환의 치료 및 예방에 적합하다.
남자의 경우, 상기 화합물은 호르몬-결핍-유발 골량 감소 및 골다공증의 치료, 심혈관 질환, 특히 혈관 질환, 예를 들면 동맥경화증, 고혈압의 방지 및 호르몬-결핍-유발 퇴행성 신경 질환, 예를 들면 알츠하이머병, 뿐만 아니라 호르몬-결핍-유발 기억력 및 학습 능력 손상의 방지에 특히 적합하며 전립선 증식증의 방지 및 치료에 적합하다.
상기 물질들은 남성의 노화-관련 기능장애 또는 질환의 예방 및 치료에 사용될 수 있다. 특히, 이들은 노화-관련 안드로겐, 예를 들면 테스토스테론 및 DHEA, 뿐만 아니라 성장 호르몬의 감소의 방지 및 치료에 사용될 수 있다.
또한, 상기 약물은 염증 질환 및 면역계 질환, 특히 남성의 자가면역 질환, 예를 들면 류머티스성 관절염, MS (다발성 경화증) 및 크론병 및 다른 염증 장 질환, 뿐만 아니라 호흡계, 폐, 및 기관지의 염증 질환의 치료에 사용될 수 있다. 투여될 수 있는 화학식 I의 화합물의 양은 넓은 범위 내에서 변동하고 임의의 유효량을 포함할 수 있다. 치료되어야 할 상태 및 투여 타입에 기준할 때, 투여되는 화합물의 양은 매일, 체중의 0.01 ㎍/kg-100 mg/kg, 바람직하게는 0.04 ㎍/kg-1 mg/kg일 수 있다.
인간의 경우, 이는 일일 0.8 ㎍ 내지 8 g, 바람직하게는 3.2 ㎍ 내지 80 mg의 투여량에 해당한다.
본 발명에 따르면, 한 투여 단위는 1.6 ㎍ 내지 2000 mg의 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 함유한다.
본 발명에 따른 화합물 및 산부가염은 제약 조성물 및 제제의 제조에 적합하다. 상기 제약 조성물 또는 약제는 임의적으로 다른 약동학상 또는 제약상 활성 물질과 혼합된 하나 이상의 본 발명에 따른 화합물 또는 그들의 산부가염을 유효성분으로서 함유한다. 상기 약제의 제조는 공지된 방법으로 수행되며, 여기서 공지되고 통상 사용되는 제약 에쥬반트 뿐만 아니라 다른 통상 사용되는 비히클 및 희석제가 사용될 수 있다.
이러한 비히클 및 에쥬반트로서, 예를 들면 제약학, 화장품 및 관련 분야에 대해 에쥬반트로서 하기 서지 참조에 추천되거나 또는 지시된 것들이 적합하다: Ullmans Encyklopaedie der technischen Chemie [Ullman's Encyclopedia of Technical Chemistry], Volume 4 (1953), pages 1 ro 39; Journal of Pharmaceutial Sciences, Volume 52 (1963), page 918 ff., issued by Czetsch-Lindenwald, Hilfsstoffe fuer Pharmazie und angrenzende Gebiete [Adjuvants for Pharmaceutics and Related Fields]; Pharm. Ind., Issue 2, 1961, p. 72 and ff.: Dr. H. P. Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe fuer Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete [Dictionary of Adjuvants for Pharmaceutics, Cosmetics and Related Fields], Cantor KG, Aulendorf in Wuerttemberg 1971.
상기 화합물은 경구 또는 비경구, 예를 들면 복막내, 근육내, 피하 또는 경피로 투여될 수 있다. 또한, 상기 화합물은 조직에 이식될 수 있다.
경구 투여의 경우, 캡슐, 알약, 정제, 코팅 정제 등이 적합하다. 상기 유효 성분 외에도, 투여 단위는 제약상 상용가능한 비히클, 예를 들면 녹말, 당, 소르비톨, 젤라틴, 윤활제, 실릭산, 탈크 등을 함유할 수 있다.
비경구 투여의 경우, 상기 유효 성분은 생리학상 상용가능한 희석제 중에 용해되거나 또는 현탁될 수 있다. 희석제로서, 가용제, 계면활성제, 현탁제 또는 유화제가 첨가되거나 또는 첨가되지 않은 오일류가 매우 종종 사용된다. 사용될 수 있는 오일류의 예에는 올리브유, 땅콩유, 면실유, 대두유, 피마자유 및 참기름이 있다.
또한, 상기 화합물은 데포 주사(depot injection) 또는 이식 제제의 형태로 사용될 수 있으며 유효 성분의 지연 방출이 가능하도록 제제화될 수 있다.
불활성 재료로서, 이식물은 예를 들면, 생분해성 중합체, 또는 합성 실리콘, 예를 들면 실리콘 고무를 함유할 수 있다. 또한, 경피 투여의 경우, 유효 성분은 예를 들면 패치로 첨가될 수 있다.
국소 투여용 활성 화학식 I의 화합물로 충전되는 질내 시스템 (예를 들면, 질 고리) 또는 자궁내 시스템 (예를 들면, 패서리, 코일, IUD, 미레나(Mirena)(등록 상표))의 제조시, 다양한 중합체, 예를 들면 실리콘 중합체, 에틸렌 비닐 아세테이트, 폴리에틸렌 또는 폴리프로필렌이 적합하다.
또한, 화합물은 유효 성분의 보다 높은 생체이용률을 얻기 위해 시클로덱스트린 포접 화합물(clathrate)로서 제제화될 수 있다. 이 목적을 위해, 상기 화합물은 α-, β-, 또는 γ-시클로덱스트린 또는 유도체와 반응한다(PCT/EP95/02656).
본 발명에 따르면, 화학식 I의 화합물은 또한 리포좀을 사용하여 캡슐화될 수 있다.
방법
에스트로겐 수용체 결합 연구:
쥐 전립선 및 쥐 자궁으로부터의 에스트로겐 수용체 제제에 대한 리간드로서3H-에스트라디올을 사용하여 경쟁 실험에서 신규한 선택적 에스트로겐의 결합 친화력을 시험하였다. 전립선 시토졸 제조와 전립선 시토졸을 사용한 에스트로겐 수용체 시험은 Testas et al. (1981)의 문헌[Testas, J. et al., 1981, Endocrinology 109: 1287-1289]에 기재된 바와 같이 수행하였다.
Stack 및 Gorski (1985)의 문헌[Stack, Gorski 1985, Endocrinology 117, 2024-2032]의 기재에 기본적으로 따르면서 Fuhrmann et al. (1995)의 문헌[ Fuhrmann, U. et al. 1995, Contraception 51: 45-52]에 기재된 바에 따라 약간의 변형을 가하여 쥐 자궁 시토졸의 제조 뿐만 아니라 ER-함유 시토졸을 사용한 수용체 시험을 수행하였다.
본 명세서에 기재된 물질들은 쥐 자궁의 에스트로겐 수용체보다 쥐 전립선의 에스트로겐 수용체에 높은 결합 친화력을 가졌다. 이 경우, 쥐 전립선에서는 ERβ가 ERα보다 우세할 것이고 쥐 자궁에서는 ERα가 ERβ보다 우세할 것이라고 가정하였다. 표 1은 전립선 및 자궁 수용체에 대한 결합비가 인간 ERβ 및 쥐의 ERα에 대한 상대적 결합 친화력 (RBA) 비율과 정성적으로 일치함을 보여준다 (문헌[Kuiper et al. (1996), Endocrinology 138: 863-870]에 따름) (표 1).
표 2는 본 발명에 따른 9α-비닐-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,16α-디올 유도체 (화합물1; 2; 4; 5)의 4에 대한 결과를 보여준다.
화합물 RBA쥐 자궁 RBA쥐 전립선
9α-비닐-에스트라-1,3,5(10)-3,16α-디올 (1) 1.2 100
9α-비닐-에스트라-1,3,5(10)-17F-3,16α-디올 (2) 2 200
9α-Di-F-비닐-에스트라-1,3,5(10)-3,16α-디올 (4) 0.2 4
9α-Di-F-비닐-에스트라-1,3,5(10)-13-메틸-3,16α-디올 (5) 0.2 6
본 발명에 따른 화합물1; 2; 4; 5는 쥐 자궁의 에스트로겐 수용체보다 쥐 전립선의 에스트로겐 수용체에 대해 높은 결합 친화력을 나타낸다.
또한, 전립선-ER 대 자궁-ER 시험 시스템에 대한 예측가능성을 조직-선택적 작용에 대한 생체내 연구에 의해 확인하였다. 전립선-ER에 대한 선호성을 갖는 물질은 바람직하게는 난소 및 자궁 작용 뿐만 아니라 난소에 대한 작용에 대한 뇌하수체 작용과 관련하여 생체내 해리된다.
난소/자궁 및 뇌하수체 작용의 해리능에 대한 연구
자궁 성장 및 배란에 대한 작용 (뇌하수체 호르몬 분비에 영향을 미침에 의한 간접적인 효과)에 관한 연구를 성인 암컷 쥐 (체중 220-250 g)에 대해 수행하였다. 상기 물질들을 4일간 연속적으로 4 회 피하 투여하였다. 첫 투여를 발정후기에 수행하였다. 최후 투여 다음날, 부검을 수행하였다. 튜브 중 난자의 수 (배란에 대한 영향) 뿐만 아니라 자궁 무게도 측정하였다.
에스트라디올이 투여-의존성 배란을 억제하고 자궁 무게를 체중의 0.004 mg/kg의 ED50으로 증가시킨 반면, 본 발명에 따른 물질1의 경우는 체중의 0.4 mg/kg 이하의 투여량에서 배란 및 자궁 무게에 대해 어떠한 효과도 나타나지 않았다.
난소 연구:
뇌하수체적출한(hypophysectomized) 어린 쥐에서 상기 물질들을 생체내 시험하였다. 이 수술 방법의 변형으로, GnRH 길항제를 상기 동물에 투여하였다. 상기물질이 난소에서 난포 증식 (성숙)을 자극하는 지 여부를 조사하였다. 난소 무게가 측정 매개변수였다.
각각의 경우, 다섯마리의 동물 (체중 40-50 g)을 임의로 치료군으로 정하였다. 상기 동물을 채광 프로그램을 갖는 냉난방장치를 한 방 (10 시간의 암조건, 14 시간의 광조건)에서 마크롤론 케이지(Makrolon cage)에서, 원하는 만큼 표준 식사 (알트로민(altromin))를 먹이고 산성화된 수돗물을 마시게 하였다. 피하 투여의 경우, 시험 물질 뿐만 아니라 대조군 물질 (에스트라디올 E2)을 벤질벤조에이트 /피마자유(1+4 v/v)에 용해시켰다.
어린 암컷 쥐를 제 0 일에 각각 뇌하수체적출시키고 제 1 일 내지 제 4 일에 에스트라디올, 본 발명에 따른 화합물1또는 2를 피하 투여(일일 1 회 투여)하거나 또는 비히클 (피마자유/벤질 벤조에이트)을 피하 투여(일일 1 회 투여)하였다. 상기 방법의 변형 버젼에서, 0.5 mg/동물/일의 세트로렐릭스(Cetrorelix)를 4 일 치료 내내 화합물2또는 비히클 및 대조군 물질 에스트라디올을 동물에게 동시 투여하였다. 양쪽 모두의 경우, 상기 동물들을 최후 투여 후 24 시간에 희생시키고 난소 무게를 측정하였다.
4 일 동안 피하 투여되는 0.5 mg/동물/일의 화합물1은 0.1 mg/동물/일 투여량의 에스트라디올과 유사하게 뇌하수체적출 동물에서 난소 무게의 동등한 증가를 제공하였다. 비히클은 어떠한 효과도 제공하지 못했다.
따라서, 본 발명에 따른 물질1은 자궁 작용 및 뇌하수체 작용에 비해 난소에서의 명확한 해리 작용을 나타내며, 그의 난포-자극 작용으로 인해 바람직한 적응증, 여성 불임 치료에 우수하게 적합된다.
GnRH 길항제-처리 동물의 경우, 난소에서 화합물2의 농도 0.1 및 0.3 mg/동물/일은 사용된 에스트라디올의 1 mg/동물/일의 투여량과 이미 동일한 작용을 나타낸다 (도 1). 심지어 더 낮은 투여량(0.01, 0.03 mg/동물/일)에서도 난소 작용을 나타내며, 세트로렐릭스의 길항 효과를 제거할 수 있다(도 2).
<도 1>
<도 2>
(여기서, Veh: 비히클, 및 Sub:물질)
따라서, 본 발명에 따른 물질2도 역시 난포 성숙을 자극시킴으로써 난소에 명확히 긍정적인 작용을 나타내며, 이러한 상기 물질 2도 여성의 잠재불임 또는 불임 치료에 적합하다.
본 발명에 따른 화합물의 제조
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 제조의 경우, 우선적으로 일반적으로 사용될 수 있는 두가지 합성 전략이 사용된다.
한편 특히, 에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,16ξ-디올의 3,16-보호 유도체, 또한, 임의적으로 유리 디올은 스테로이드 골격의 개별 위치의 변형에 사용될 수 있다.
반면, 수많은 공지된 방법 [전형적인 합성법의 경우 문헌[J. Chem. Soc. Perk. 1, 1973, 2095 for C(9); Steroids 54, 1989, 71 for C(7)] 참조]에서 얻을 수 있는 대응하는 변형된 에스트론 유사체는, C(17)로부터의 C(16)으로의 산소 관능성의 전이에 의한 본 발명에 따른 화합물로의 융통성있는 접근을 포함한다(Z. Chem. 1970, 221).
3-메틸 에테르의 경우, 케톤이 술포닐 히드라존으로 전환된 후, 차아브롬화수소산이 위치(regio)-/입체(stereo)-제어 방식으로 저장되는 C(16)-C(17) 올레핀 형성(Z. Chem. 1970, 10, 221 ff; Liebigs Ann. Chem. 1981, 1973 ff)을, 가장 단순한 경우에서, 술포닐히드라지드와의 반응에 의해 분해 반응으로 수행하였다. 환원적 탈할로겐화 및 C(3)의 보호기 제거로 16β-알콜을 얻으며, 이는 공지된 방법에 따라 16α-에피머로 전환될 수 있다.
C-원자 16에서의 히드록실기 도입에 대한 또다른 변화는 입체적으로 엄격한(exacting) 보란과의 16(17)-이중 결합으로 된 수소화붕소첨가반응이다. 이 반응은 16-산화 생성물을 제공하는 것으로 알려져 있다 (Indian J. Chem. 1971, 9, 287-8). 결과적으로, 에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔의, 알칼리 과산화수소와의 산화 후 예를 들면 9-보라비시클로[3.3.1]노난과의 반응은 16α-히드록시에스트라트리엔을 생성시킨다. 더 좁은 범위로, 에피머성 16β-히드록시 스테로이드가 이 반응에서 생성된다. 3-메톡시기의 분절 후, 에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,16α-디올이 얻어진다. C-원자 16에서의 구조의 전화, 예를 들면 미추노부(Mitsunobu) 반응 (Synthesis 1980, 1)에 의해, 16β-히드록시에스트라트리엔이 얻어진다.
또한, C(16)-C(17) 올레핀 중간체 단계의 추가적인 제조 가능성에 대해서는 DE 199 06 159 A1 참조.
히드록실기와 플루오로아민 시약과의 친핵성 치환 반응을 통해 불소 치환체의 도입을 수행하였다(Org. React. 1974, 21, 158-173). 히드록실기가 대응하는 토실레이트로 먼저 전화되면 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드와의 반응에 의해 불소화된 화합물이 얻어진다(J. Chem. Res. (M) 1979, pp. 4728-4755). 또한, 불소 화합물은 대응하는 알콜과 디에틸아미노 황 트리플루오라이드 (DAST)와의 반응에 의해 얻어진다 (US 3 976 691). 기본(geminal) 디불소 화합물은, 예를 들면 카르보닐 화합물과 황 테트라플루오라이드 (US 3 413 321) 또는 디에틸아미노 황 트리플루오라이드 (DAST) (US 3 979 691)와의 반응에 의해 생성된다.
본 발명에 따른 9α-치환 17β-플루오로에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,16-디올 합성의 경우, 17-옥소-에스트라 1,3,5(10)-트리엔이 17,17-디플루오로에스트라 -1,3,5(10)-트리엔으로 전환된다(US 3 976 691). 따라서, 수득가능한 17,17-디플루오로에스트라-1,3,5(10)-트리엔은 산화알루미늄 처리에 의해 17-플루오로에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔으로 전환된다 (US 3 413 321). 또한, 플루오로-올레핀은 극성 촉매, 예를 들면 발연 황산의 존재 하에서 대응하는 케톤과 디에틸아미노 황 트리플루오라이드 (DAST)와의 반응으로도 제조될 수 있다 (US 4 212 815). 17-플루오로에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔과 보란과의 반응에 뒤이은 알칼리 과산화수소와의 산화는 17β-플루오로에스트라-1,3,5(10)-트리엔-16α-올을 생성한다(Org. React. 1963, 13, 1-54).
본 발명에 따른 9α-알케닐- 또는 9α-알키닐-치환 에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,16α-디올에 대한 수득은 먼저 3- 및 16-위치에서 보호된 3,16-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔으로부터 수행하였다. 과염소산리튬의 존재 하에서, 트리메틸 실릴 시아니드와의 반응에 의해, 9α-시아노기 (Synlett, 1992, 821-2)의 위치선택적 및 입체선택적 도입을 수행하였다. 보호기가 분절된 후, 상기 9α-시아노 화합물을 환원에 의해 먼저 9α-포르밀 화합물로 전환시킨 후 비티그(Wittig) 반응 (Org. React. Vol. 14, 270)에 의해 9α-알케닐- 또는 9α-알키닐-치환 화합물로 전환시켰다.
본 발명에 따른 에스트라트리엔 술파메이트는 클로라이드 염기의 존재 하에서 술파모일과의 에스테르화에 의해 대응하는 히드록시 스테로이드로부터 당업계에 공지된 방법으로 수득가능하다 [Z. Chem.15, 270-272 (1975); Steroids61, 710-717 (1996)].
술파메이트기의 뒤이은 아실화는 본 발명에 따른 (N-아실)술파메이트를 생성한다. (N-아실)술파메이트의 경우, 약동학적 이점들이 이미 검출되었다(DE 195 40 233 A1 참조).
N-치환 및 N-비치환 술파모일 클로라이드를 사용한 폴리히드록실화 스테로이드의 위치선택적 에스테르화를, 비에스테르화 상태로 남아야 할 히드록실기를 부분 보호한 후에 수행하였다. 실릴 에테르가 술파메이트 형성 상태 하에서 안정하기 때문에 이러한 실릴 에테르가 이 목적에 적합한 선택적 반응성을 갖는 보호기로 판명되었으며, 실릴 에테르(들)가, 분자 중에 여전히 함유된 (잔여) 히드록실기(들)의 재형성 중 또다시 분절될 때 술파메이트기는 그대로 남는다(Steroids61, 710-717 (1996)).
또한, 출발 재료가 적합한 히드록시-스테로이드 케톤이라는 점에서 분자 중에 추가 히드록실기를 갖는 본 발명에 따른 술파메이트의 제조가 가능하다. 먼저, 목표에 따라, 존재하는 하나 이상의 히드록실기를 술파모일화한다. 그 다음, 상기 술파메이트기를 염기의 존재 하에서 원하는 아실 클로라이드를 사용하여 목적하는 (N-아실)술파메이트로 임의적으로 전환시킬 수 있다. 이렇게 하여 얻은 옥소술파메이트 또는 옥소-(N-아실)술파메이트를 환원에 의해 대응하는 히드록시술파메이트 또는 히드록시-(N-아실)술파메이트로 전환시킨다 (Steroids61, 710-717 (1996)). 환원제로서 수소화붕소나트륨 및 보란-디메틸 술피드 착물이 적합한 것으로 생각된다.
하기 실시예들은 본 발명을 보다 구체적으로 설명하는 데에 사용된다. 9α-비닐기의 분해와 유사하게, 다른 화학식 I의 화합물도 하기 실시예에 기재된 시약과 균질한 시약을 사용하여 얻을 수 있다.
유리 히드록시기의 에테르화 및(또는) 에스테르화를 당업자에게 통상적인 방법에 따라 수행하였다.
실시예 1
9α-비닐에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,16α-디올
단계 1
9α-시아노-3-메톡시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-16α-일-아세테이트
80 ml의 염화메틸렌 중의 2.21 g (9.73 mmol)의 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논의 용액을 교반하면서 100 ml의 염화메틸렌 중의 2.13 g (6.49 mmol)의 3-메톡시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-16α-일-아세테이트, 2.07 ml (16.54 mmol)의 트리메틸실릴 시아니드 및 0.14 g의 과염소산리튬으로 이루어진 현탁액에 적가하였다. 반응 혼합물의 색은 녹색이었다. 실온에서 1 시간의 반응 시간 후, 혼합물을 중탄산나트륨 용액과 혼합하였다. 분리된 유기상을 물로 세척하고, 진공 중에서 증발에 의해 농축시켰다. 생성물 혼합물을 실리카겔 (시클로헥산 /에틸 아세테이트, 6/1) 상에서 크로마토그래피하였다. 0.44 g (21%)의 9α-시아노-3-메톡시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-16α-일-아세테이트를 얻었다.
단계 2
9α-시아노-3-히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-16α-일-아세테이트
7.51 g (50.1 mmol)의 요오드화나트륨 및 8.87 ml (70.14 mmol)의 트리메틸클로로실란을 아르곤 분위기에서 교반하면서 30 ml의 아세토니트릴 중의 0.59 g (1.67 mmol)의 9α-시아노-3-메톡시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-16α-일-아세테이트로 이루어진 용액에 첨가하였다. 60-70℃에서 약 3 시간 경과 후, 반응이 완결되었다. 반응 용액을 아황산수소나트륨 용액에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 물로 수회 세척하고, MgSO4에서 건조시키고, 진공 중에서 증발에 의해 농축시켜 건조 상태로 만들었다.
조 생성물을 실리카겔 (시클로헥산/에틸 아세테이트, 4/1) 상에서 크로마토그래피하였다. 0.43 g (76%)의 생성물을 얻었다.
단계 3
3,16α-디히드록시에스트라-1,3,5(10)-트리엔-9 카르보니트릴
실온에서, 0.43 g (1.27 mmol)의 9α-시아노-3-히드록시-에스트라- 1,3,5(10)-트리엔-16α-일-아세테이트를 40 ml의 메탄올 (1% 물) 중의 1.0 g (7.24 mmol)의 탄산칼륨과 함께 2 시간 동안 교반하였다. 그 다음, 메탄올을 진공 중에서 증류시키고, 유기 잔여물을 염화메틸렌 중에 용해시켰다. 유기상을 물로 세척하고, 증발에 의해 농축시켰다. 3.5 g (93%)의 9α-시아노-에스트라- 1,3,5(10)-트리엔-3,16α-디올을 얻었다.
단계 4
3,16α-디히드록시에스트라-1,3,5(10)-트리엔-9 카르브알데히드
40 ml의 톨루엔 중의 100 mg (0.34 mmol)의 3,16α-디히드록시에스트라 -1,3,5(10)-트리엔-9 카르보니트릴로 이루어진 현탁액을 교반하면서 약 -20℃로 냉각시켰다. 0.9 ml (1.35 mmol)의 디이소부틸알루미늄 히드라이드를 첨가한 후, 반응물을 약 10 분 후 중탄산나트륨 용액과 혼합하고, 셀라이트(Celite)로 여과시키고, 여과 에쥬반트를 에틸 아세테이트로 또다시 추출하였다. 한데 합쳐진 유기상을 물로 세척하였다. 진공 중에서 용액을 증발시킴으로써 농축하여, 84.6 mg의 연한 황색 발포체를 얻었다. 혼합물 중에 함유된 생성물은 이론치의 약 52%의 수율에 해당하며, 다음 단계에서 추가의 크로마토그래피 워크업없이 사용하였다.
단계 5
9α-비닐에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,16α-디올
불활성 기체 분위기 하에서, 초음파 배쓰(ultrasound bath) 중에서 20 ml의 DMSO 중의 3.1 g (7.9 mmol)의 트리페닐-메틸-포스포늄-요오드 및 0.24 g (8 mmol)의 수소화나트륨 (80%, 파라핀 오일 중)을 약 55℃에서 반응시켰다. 10 분 후, 80 mg (0.16 mmol, 약 60%)의 3,16α-디히드록시에스트라-1,3,5(10)-트리엔-9 카르브알데히드를 상기 용액에 첨가하고, 혼합물을 초음파 배쓰에서 60 분 이상 약 55℃에서 반응시켰다. 물을 첨가한 후, 이를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수집된 유기상을 물로 세척하고, 유기상을 진공 중에서 증발에 의해 농축시켰다.
조 생성물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 실리카겔 (시클로헥산/에틸 아세테이트, 2/1) 상에서 정제하고, 뒤이어 클로로포름으로 재결정화하였다. 수득: 24 mg (50%), 융점 88-95℃.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, TMS): 9.00 (s, 3-OH); 6.98 (d, J = 8.6 Hz, H-1); 6.49 (dd, J = 8.6/2.7 Hz, H-2); 6.41 (d, J = 2.7 Hz, H-4); 6.25 (dd, J = 17.2/10.5 Hz,-CH=CH2); 5.00 (dd, 10.5/1.9 Hz,-CH=CH 2 ); 4.47 (d, 4.69 Hz, 16α-OH); 4.45 (dd, 17.2/1.9 Hz,-CH=CH 2 ); 4.24 (m, 16β-H); 2.68 (m, H-6); 0.69 (s, H-18)
실시예 2
9α-비닐-18a-호모-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,16α-디올
단계 1
3,16α-비스[(퍼히드로피란-2-일)옥시]-18a-호모-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-9-카르보니트릴
1.03 g (2.26 mmol)의 3,16α-비스[(퍼히드로피란-2-일)옥시]-18a-호모-에스트라-1,3,5(10)-트리엔, 48.2 mg (0.45 mmol)의 과염소산리튬 및 0.71 ml (5.66 mmol)의 트리메틸실릴 시아니드를 10 ml의 염화메틸렌 (분자 체)로 도입시키고, 교반하면서 불활성 기체 하에서 약 -70℃로 냉각시켰다. 그 다음, 65 ml의 염화메틸렌에 용해시킨 0.77 g (3.39 mmol)의 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논을 1 시간 내에 적가하였다. 약 1 시간 (실온으로 가열) 후에, 반응 용액을 중탄산나트륨 용액과 혼합하고, 반응 생성물을 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기상의 증발에 의한 농축에 의해 얻어진 조 생성물을 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 실리카겔 (시클로헥산/에틸 아세테이트, 4/1) 상에서 크로마토그래피한 후, 0.74 g (이론치의 68%)의 생성물을 얻었다.
단계 2
3,16α-디히드록시-18a-호모-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-9-카르브알데히드
1.3 g (2.7 mmol)의 3,16α-비스[(퍼히드로피란-2-일)옥시]-18a-호모-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-9-카르보니트릴을 40 ml의 톨루엔에 용해시키고, 불활성 기체 하에서 실온에서 7.2 ml (10.8 mmol)의 디이소부틸알루미늄 히드라이드 용액 (톨루엔 중 1.5 M)과 혼합하였다. 반응 시간 30 분 후, 30 ml의 메탄올 및 5 ml의 묽은 염산 (1/1)의 혼합물을 반응 용액에 첨가하였다. 반응 용액을 진공 하에서 증발에의해 농축시키고, 잔여물을 에틸 아세테이트 중에서 취하였다. 얻어진 유기상을 물로 추출하고, 중탄산나트륨 용액으로 세척하였다. 상기 용액을 건조시키고, 진공 하에서 증발에 의해 농축시킨 후, 0.73 g (이론치의 86%)의 황색 결정을 얻었다.
단계 3
9α-비닐-18a-호모-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,16α-디올
불활성 기체 분위기 하에서, 80 ml의 DMSO 중의 13.7 g (34.8 mmol)의 트리페닐메틸-포스포늄 요오드 및 1.0 g (34.8 mmol)의 수소화나트륨 (약 80%, 파라핀 오일 중)을 초음파 배쓰에서 약 50℃에서 반응시켰다. 30 분 후, 10 ml의 DMSO 중에 용해시킨 0.73 g (2.3 mmol)의 3,16α-디히드록시-18a-호모-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-9-카르브알데히드를 반응 용액에 첨가하고, 혼합물을 초음파 배쓰에서 추가의 60 분 동안 반응시켰다. 물을 첨가한 후, 이를 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상을 물로 세척하고, 건조시키고, 증발에 의해 농축시켰다.
조 생성물을 실리카겔 (시클로헥산/에틸 아세테이트, 2/1) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하고, 클로로포름으로 결정화하였다.
수득: 크로마토그래피 후 0.59 g (이론치의 81%)
융점: 214-220℃
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, TMS): 9.00 (s, 3-OH); 6.96 (d, J = 8.6 Hz,H-1); 6.49 (dd, J = 8.6/2.7 Hz, H-2); 6.41 (d, J = 2.7 Hz, H-4); 6.29 (dd, J = 17.2/10.5 Hz,-CH=CH2); 5.00 (dd, J = 10.5/1.9 Hz,-CH=CH 2 ); 4.48 (d, J = 4.7 Hz, 16α-OH); 4.43 (dd, J = 17.2/1.9 Hz,-CH=CH 2 ); 4.18 (m, 16β-H); 2.68 (m, H-6); 0.72 (t, J = 6.8 Hz, H-18a)
실시예 3
9α-(2',2'-디플루오로비닐)-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,16α-디올
단계 1
3,16α-비스[(퍼히드로피란-2-일)옥시]-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-9-카르보니트릴
실시예 1, 단계 1과 유사하게 3,16α-비스[(퍼히드로피란-2-일)옥시]-에스트라-1,3,5(10)-트리엔을 반응시켜 3,16α-비스[(퍼히드로피란-2-일)옥시]-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-9-카르보니트릴을 얻었다.
수득: 이론치의 58%
단계 2
3,16α-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-9-카르브알데히드
실시예 1, 단계 2와 유사하게 3,16α-비스[(퍼히드로피란-2-일)옥시]-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-9-카르보니트릴을 반응시켜 3,16α-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-9-카르브알데히드를 얻었다.
수득: 이론치의 83%
단계 3
9α-(2,2-디플루오로비닐)-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,16α-디올
1.5 ml의 디메톡시에탄 (분자 체), 0.3 ml의 펜탄 및 0.13 ml (0.77 mmol)의 디에틸(디플루오로메틸)-포스포네이트를 불활성 상태로 된 반응 플라스크로 도입시키고, 약 -75℃로 냉각시켰다. 0.72 ml (1.07 mmol)의tert-부틸리튬 (펜탄 중 1.5 M)을 첨가하고, 30 분 반응 시간 후, 1.5 ml의 디메톡시에탄/0.3 ml의 펜탄의 혼합물 중에 용해시킨 0.14 g (0.31 mmol)의 3,16α-디히드록시-에스트라- 1,3,5(10)-트리엔-9-카르브알데히드를 반응 용액에 첨가하였다. 반응 용액을 반응이 완결될 때까지 환류시켰다. 냉각된 염화암모늄 용액에 첨가한 후, 이를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 진공 하에서 증발에 의해 농축시키고, 잔여물을 5 ml의 메탄올 중에서 취하고, 0.5 ml의 묽은 염산 (1/1)과 혼합시켰다. 에틸 아세테이트를 반응 용액에 첨가하고, 유기상을 중탄산나트륨 용액으로 세척하고, 진공 하에서 증발에 의해 농축시켰다. 얻어진 조 생성물을 실리카겔 (시클로헥산/에틸 아세테이트, 2/1) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
수득: 22 mg (이론치의 21%)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, TMS): 9.08 (s, 3-OH); 7.10 (d, J = 8.6 Hz, H-1); 6.51 (dd, J = 8.6/2.3 Hz, H-2); 6.41 (d, J = 2.3 Hz, H-4); 4.76 (dd, J = 25.4/10.9 Hz,-CH=CF2); 4.51 (d, J = 4.69 Hz, 16α-OH); 4.25 (m, 16β-H); 2.68 (m, H-6); 0.68 (s, H-18)
실시예 4
9α-(2',2'-디플루오로비닐)-18a-호모-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,16α-디올
단계 1
3,16α-비스[(퍼히드로피란-2-일)옥시]-18a-호모-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-9-카르보니트릴
실시예 1, 단계 1과 유사하게 3,16α-비스[(퍼히드로피란-2-일)옥시]-18a-호모-에스트라-1,3,5(10)-트리엔을 반응시켜 3,16α-비스[(퍼히드로피란-2-일)옥시]-18a-호모에스트라-1,3,5(10)-트리엔-9-카르보니트릴을 얻었다.
수득: 이론치의 58%.
단계 2
3,16α-디히드록시-18a-호모-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-9-카르브알데히드
실시예 1, 단계 2와 유사하게 3,16α-비스[(퍼히드로피란-2-일)옥시]-18a-호모-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-9-카르보니트릴을 반응시켜 3,16α-디히드록시-18a-호모-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-9-카르브알데히드를 얻었다.
수득: 이론치의 87%
단계 3
9α-(2,2-디플루오로비닐)-18a-호모-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,16α-디올
3,16α-디히드록시-18a-호모-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-9-카르브알데히드의 반응;
9α-(2,2-디플루오로비닐)-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,16α-디올의 세번째 단계에서와 같은 몰비 뿐만 아니라 반응 조건 및 반응의 실행.
조 생성물을 실리카겔 (시클로헥산/에틸 아세테이트, 2/1) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하고 에틸 아세테이트로 결정화하였다.
수득: 이론치의 12%
융점: 225-232℃
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, TMS): 9.06 (s, 3-OH); 7.08 (d, J = 8.6 Hz, H-1); 6.50 (dd, J = 8.6/2.7 Hz, H-2); 6.41 (d, J = 2.7 Hz, H-4); 4.78 (dd, J = 21.5/14.8 Hz,-CH=CF2); 4.47 (d, J = 4.50 Hz, 16α-OH); 4.18 (m, 16β-H); 2.68 (m, H-6); 0.72 (t, J = 6.8 Hz, H-18a)
실시예 5
17β-플루오로-9α-비닐-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,16α-디올
단계 1
3,16α-비스[(퍼히드로피란-2-일)옥시]-17β-플루오로-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-9-카르보니트릴
실시예 2, 단계 1과 유사하게 3,16α-비스[(퍼히드로피란-2-일)옥시]-17β-플루오로-에스트라-1,3,5(10)-트리엔을 반응시켜 3,16α-비스[(퍼히드로피란-2-일)옥시]-17β-플루오로-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-9-카르보니트릴을 얻었다.
수득: 이론치의 45%
단계 2
3,16α-디히드록시-17β-플루오로-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-9-카르브알데히드
실시예 2, 단계 2와 유사하게 3,16α-비스[(퍼히드로피란-2-일)옥시]-17β-플루오로-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-9-카르보니트릴을 반응시켜 3,16α-디히드록시-17β-플루오로-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-9-카르브알데히드를 얻었다.
수득: 이론치의 83%
단계 3
17β-플루오로-9α-비닐-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,16α-디올
실시예 2, 단계 3과 유사하게 3,16α-디히드록시-17β-플루오로-에스트라- 1,3,5(10)-트리엔-9-카르브알데히드를 반응시켜 17β-플루오로-9α-비닐-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,16α-디올을 얻었다.
조 생성물을 실리카겔 (시클로헥산/에틸 아세테이트, 2/1) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하고 클로로포름으로 결정화하였다.
수득: 이론치의 51%
융점: 94-98℃
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, TMS): 9.02 (s, 3-OH); 6.97 (d, J = 8.2 Hz, H-1); 6.51 (dd, J = 8.2/2.7 Hz, H-2); 6.42 (d, J = 2.7 Hz, H-4); 6.22 (dd, J = 17.2/10.5 Hz,-CH=CH2); 5.09 (d, J = 5.5 Hz, 16α-OH); 5.01 (dd, J = 10.5/1.9 Hz,-CH=CH 2 ); 4.45 (dd, J = 17.2/1.9 Hz, -CH=CH 2 ); 4.35 (dd, J = 55.1/4.7 Hz, H-17a); 4.11 (m, 16β-H); 2.68 (m, H-6); 0.79 (d, J = 1.9 Hz, H-18)
실시예 6
17,17-디플루오로-9α-비닐-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,16α-디올
단계 1
3,16α-비스[(퍼히드로피란-2-일)옥시]-17,17-디플루오로-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-9-카르보니트릴
실시예 2, 단계 1과 유사하게 3,16α-비스[(퍼히드로피란-2-일)옥시]-17,17-디플루오로-에스트라-1,3,5(10)-트리엔을 반응시켜 3,16α-비스[(퍼히드로피란-2-일)옥시]-17,17-디플루오로-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-9-카르보니트릴을 얻었다.
수득: 이론치의 46%
단계 2
3,16α-디히드록시-17,17-디플루오로-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-9-카르브알데히드
실시예 2, 단계 2와 유사하게 3,16α-비스[(퍼히드로피란-2-일)옥시]-17,17-디플루오로-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-9-카르보니트릴을 반응시켜 3,16α-디히드록시-17,17-디플루오로-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-9-카르브알데히드를 얻었다.
수득: 이론치의 88%
단계 3
17,17-디플루오로-9α-비닐-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,16α-디올
실시예 2, 단계 3과 유사하게 3,16α-디히드록시-17,17-디플루오로-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-9-카르브알데히드를 반응시켜 17,17-디플루오로-9α-비닐-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,16α-디올을 얻었다.
조 생성물을 실리카겔 (시클로헥산/에틸 아세테이트, 2/1) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하고 클로로포름으로 결정화하였다.
수득: 이론치의 75%
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, TMS): 7.08 (d, J = 8.6 Hz, H-1); 6.63 (dd, J = 8.6/2.7 Hz, H-2); 6.54 (d, J = 2.7 Hz, H-4); 6.23 (dd, J = 17.2/10.5 Hz,-CH=CH2); 5.08 (dd, J = 10.5/1.9 Hz,-CH=CH 2 ); 4.48 (dd, J = 17.2/1.9 Hz,-CH=CH 2 ); 4.44 (m, 16β-H); 2.79 (m, H-6); 0.95 (d, J = 1.9 Hz, H-18)
실시예 7
9α-(헥스-1'-에닐)-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,16α-디올
단계 1
3,16α-비스[(퍼히드로피란-2-일)옥시]-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-9-카르보니트릴
실시예 2, 단계 1과 유사하게 3,16α-비스[(퍼히드로피란-2-일)옥시]-에스트라-1,3,5(10)-트리엔을 반응시켜 3,16α-비스[(퍼히드로피란-2-일)옥시]-에스트라- 1,3,5(10)-트리엔-9-카르보니트릴을 얻었다.
수득: 이론치의 61%
단계 2
3,16α-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-9-카르브알데히드
실시예 2, 단계 2와 유사하게 3,16α-비스[(퍼히드로피란-2-일)옥시]-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-9-카르보니트릴을 반응시켜 3,16α-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-9-카르브알데히드를 얻었다.
수득: 이론치의 87%
단계 3
9α-(헥스-1-에닐)-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,16α-디올
8.68 g (20 mmol)의 펜틸트리페닐-포스포늄 브로마이드 + 소듐 아미드 (1 g은 2.3 mmol의 펜틸트리페닐-포스포늄 브로마이드 함유), 0.2 g (0.67 mmol)의 3,16α-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-9-카르브알데히드 및 30 ml DMSO를 불활성 상태로 된 반응 플라스크로 도입시켰다. 반응 혼합물을 약 2 시간 동안 초음파 배쓰에서 60℃에서 처리하였다. 반응이 완결된 후, 물을 반응 용액에 첨가하였다. 조 생성물을 에틸 아세테이트로 추출함으로써 단리시키고, 물로 유기상을 세척하고, 건조 상태에 도달할 때까지 증발에 의해 농축시켰다.
얻어진 조 생성물을 실리카겔 (시클로헥산/에틸 아세테이트, 1/1) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하고, 에틸 아세테이트로 결정화하였다.
수득: 크로마토그래피에 따라 0.18 g (이론치의 75%)
융점: 166-168℃
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, TMS): 8.97 (s, 3-OH); 7.08 (d, J = 8.6 Hz, H-1); 6.49 (dd, J = 8.6/2.7 Hz, H-2); 6.41 (d, J = 2.7 Hz, H-4); 5.73 (d, J = 12.5 Hz,-CH=CH-CH2-); 5.20 (dt, J = 12.5/7.4 Hz,-CH=CH-CH2-); 4.48 (d, J = 4.7 Hz, 16α-OH); 4.24 (m, 16β-H); 2.66 (m, H-6); 0.68 (t, J = 7.0 Hz,CH 3 -CH2-); 0.66 (s, H-18)
실시예 8
9α-(부트-1'-에닐)-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,16α-디올
단계 1
3,16α-비스[(퍼히드로피란-2-일)옥시]-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-9-카르보니트릴
실시예 2, 단계 1과 유사하게 3,16α-비스[(퍼히드로피란-2-일)옥시]-에스트라-1,3,5(10)-트리엔을 반응시켜 3,16α-비스[(퍼히드로피란-2-일)옥시]-에스트라- 1,3,5(10)-트리엔-9-카르보니트릴을 얻었다.
수득: 이론치의 52%
단계 2
3,16α-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-9-카르브알데히드
실시예 2, 단계 2와 유사하게 3,16α-비스[(퍼히드로피란-2-일)옥시]-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-9-카르보니트릴을 반응시켜 3,16α-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-9-카르브알데히드를 얻었다.
수득: 이론치의 87%
단계 3
9α-(부트-1-에닐)-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,16α-디올
8.68 g (20 mmol)의 프로필트리페닐-포스포늄 브로마이드 + 소듐 아미드 (1 g이 2.3 mmol의 프로필트리페닐-포스포늄 브로마이드 함유), 0.2 g (0.67 mmol)의3,16α-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-9-카르브알데히드 및 30 ml의 DMSO를 불활성 상태로 된 반응 플라스크로 도입시켰다. 반응 혼합물을 약 2 시간 동안 초음파 배쓰에서 60℃에서 처리하였다. 반응이 완결된 후, 물을 반응 용액에 첨가하였다. 조 생성물을 에틸 아세테이트로 추출함으로써 단리시키고, 물로 유기상을 세척하고, 건조 상태에 도달할 때까지 증발에 의해 농축시켰다.
얻어진 조 생성물을 실리카겔 (시클로헥산/에틸 아세테이트, 1/1) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
수득: 크로마토그래피 후 0.16 g (이론치의 73%)
융점: 140-148℃
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, TMS): 8.98 (s, 3-OH); 7.09 (d, J = 8.6 Hz, H-1); 6.49 (dd, J = 8.6/2.7 Hz, H-2); 6.41 (d, J = 2.7 Hz, H-4); 5.70 (d, J = 12.5 Hz,
-CH=CH-CH2-); 5.19 (dt, J = 12.5/7.4 Hz,-CH=CH-CH2-); 4.47 (d, J = 4.7 Hz, 16α-OH); 4.24 (m, 16β-H); 2.66 (m, H-6); 0.66 (s, H-18); 0.57 (t, J = 7.2 Hz,CH 3 -CH2-)

Claims (23)

  1. 하기 화학식 I의 9α-치환 에스트라-1,3,5(10)-트리엔 유도체.
    <화학식 I>
    상기 식 중,
    라디칼 R3, R7, R7', R9, R13, R16, R17및 R17'는 서로 독립적으로 하기 의미를 갖는다:
    R3은 수소 원자 또는 기 R18을 의미하고,
    여기서, R18은 6 개 이하의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄의, 포화 또는 불포화 탄화수소 라디칼, 트리플루오로메틸기, 임의적으로 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 아랄킬 라디칼, 아실 라디칼 COR19(여기서, R19는 포화 또는 3 군데 이하에서 불포화된 10 개 이하의 탄소 원자를 갖고 임의적으로 부분적으로 또는 완전히 할로겐화된 것인, 임의적으로 치환된, 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼임)를 의미하거나, 또는
    R18은 기 R20SO2(여기서, R20은 R21R22N기(여기서, R21및 R22는 서로 독립적으로 수소 원자, C1-C5알킬 라디칼, 기 C(O)R23(여기서, R23은 포화 또는 3 군데 이하에서 불포화된 10 개 이하의 탄소 원자를 갖고 임의적으로 부분적으로 또는 완전히 할로겐화된 것인, 임의적으로 치환된, 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 의미함), 임의적으로 치환된 C3-C7-시클로알킬 라디칼, 임의적으로 치환된 C4-C15-시클로알킬알킬 라디칼 또는 임의적으로 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 아랄킬 라디칼이거나, 또는 N 원자와 함께, 4 내지 6 개의 C 원자를 갖는 폴리메틸렌이미노 라디칼 또는 모르폴리노 라디칼을 의미함)임)을 의미하고,
    R7및 R7'는 각각 서로 독립적으로 수소 원자 또는 할로겐 원자이고,
    R9는 임의적으로 부분적으로 또는 완전히 불소화될 수 있는 2 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알케닐 또는 알키닐 라디칼이고,
    R13은 메틸기 또는 에틸기이고,
    R16은 히드록시기, 또는 기 R18O-, R20SO2- 또는 OC(O)R23(여기서, R18, R20및 R23은 각각 R3에서 정의한 의미를 갖는 것임)이고,
    R17및 R17'는 각각 서로 독립적으로 수소 원자 또는 할로겐 원자이다.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 R3가 수소 원자인 화학식 I의 화합물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 상기 R7이 수소 원자 또는 α-위치 불소 원자이고, R9가 비닐, 에티닐 또는 프로프-1-이닐기이며, R16이 히드록시기이고 R17이 수소 원자 또는 α-위치 불소 원자인 화학식 I의 화합물.
  4. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 상기 R16이 기 R18-O- 또는 R19SO2-O-(여기서, R18및 R19는 각각 R3에서 정의된 의미를 가짐)를 나타내는 것인 화학식 I의 화합물.
  5. 제 1 항 또는 제 2 항에 따른 화학식 I의 하기 에스트라트리엔
    9α-비닐-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,16α-디올,
    9α-알릴-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,16α-디올,
    18a-호모-9α-비닐-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,16α-디올,
    18a-호모-9α-알릴-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,16α-디올,
    3-메톡시-9α-비닐-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-16α-올,
    9α-알릴-3-메톡시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-16α-올,
    18a-호모-3-메톡시-9α-비닐-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-16α-올,
    18a-호모-9α-알릴-3-메톡시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-16α-올,
    9α-(2',2'-디플루오로비닐)-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,16α-디올,
    9α-(2',2'-디플루오로비닐)-3-메톡시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-16α-올,
    16α-히드록시-9α-비닐-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3-일-술파메이트,
    9α-알릴-16α-히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3-일-술파메이트,
    18a-호모-16α-히드록시-9α-비닐-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3-일-술파메이트,
    18a-호모-9α-알릴-16α-히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3-일-술파메이트,
    9α-비닐-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,16α-디일-디술파메이트,
    9α-알릴-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,16α-디일-디술파메이트,
    18a-호모-9α-비닐-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,16α-디일-디술파메이트,
    18a-호모-9α-알릴-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,16α-디일-디술파메이트,
    16α-히드록시-9α-비닐-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3-일-(N-아세틸)-술파메이트,
    9α-알릴-16α-히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3-일-(N-아세틸)-술파메이트,
    18a-호모-16α-히드록시-9α-비닐-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3-일-(N-아세틸)-술파메이트,
    18a-호모-9α-알릴-16α-히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3-일-(N-아세틸)-술파메이트,
    9α-(프로프-(Z)-에닐)-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,16α-디올,
    9α-(n-프로필)-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,16α-디올,
    9α-에티닐-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,16α-디올,
    9α-비닐-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,16α-디올-디아세테이트,
    18a-호모-9α-비닐-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,16α-디올-디아세테이트,
    16α-발레로일옥시-9α-비닐-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3-올,
    16α-아세톡시-9α-비닐-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3-올,
    18a-호모-16α-아세톡시-9α-비닐-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3-올,
    7α-플루오로-9α-비닐-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,16α-디올,
    7α-플루오로-9α-알릴-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,16α-디올,
    17β-플루오로-9α-비닐-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,16α-디올,
    17β-플루오로-9α-알릴-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,16α-디올,
    18a-호모-7α-플루오로-9α-비닐-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,16α-디올,
    18a-호모-7α-플루오로-9α-알릴-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,16α-디올,
    18a-호모-17β-플루오로-9α-비닐-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,16α-디올 및
    18a-호모-17β-플루오로-9α-알릴-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,16α-디올.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화합물 및 제약상상용가능한 비히클을 포함하는 제약 조성물.
  7. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 약제 제조 용도.
  8. 제 7 항에 있어서, 여성 및 남성의 에스트로겐-결핍-유발 질환 및 상태 치료 용도.
  9. 제 7 항에 있어서, 폐경전후 및 폐경후 증상 치료 용도.
  10. 제 7 항에 있어서, 여성 불임의 시험관내 치료 용도.
  11. 제 7 항에 있어서, 여성 불임의 생체내 치료 용도.
  12. 제 7 항에 있어서, 수술, 약물 등에 의해 유발되는 난소 기능장애에서 호르몬-결핍-유발 증상 치료 용도.
  13. 제 7 항에 있어서, 호르몬 대체 치료 (HRT) 용도.
  14. 제 13 항에 있어서, 선택적 에스트로겐 수용체 조절제 (SERM), 예를 들면랄록시펜과 병용하는 것인 용도.
  15. 제 7 항에 있어서, 호르몬-결핍-유발 골량 감소의 예방 및 치료 용도.
  16. 제 7 항에 있어서, 골다공증의 예방 및 치료 용도.
  17. 제 7 항에 있어서, 심혈관 질환의 예방 및 치료 용도.
  18. 제 7 항에 있어서, 전립선 증식증의 방지 및 치료 용도.
  19. 제 18 항에 있어서, 전립선 증식증의 예방 및 치료를 위해 항에스트로겐 및 선택적 에스트로겐 수용체 조절제 (SERM)를 병용하는 것인 용도.
  20. 제 7 항에 있어서, 면역계 질환 치료 용도.
  21. 제 20 항에 있어서, 자가면역 질환 치료 용도.
  22. 제 21 항에 있어서, 류머티스성 관절염 치료 용도.
  23. 제 21 항에 있어서, 다발성 경화증 치료 용도.
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