UA54483C2 - Стероїди, заміщені в положенні 11, спосіб їх одержання (варіанти) та фармацевтична композиція - Google Patents
Стероїди, заміщені в положенні 11, спосіб їх одержання (варіанти) та фармацевтична композиція Download PDFInfo
- Publication number
- UA54483C2 UA54483C2 UA99074263A UA99074263A UA54483C2 UA 54483 C2 UA54483 C2 UA 54483C2 UA 99074263 A UA99074263 A UA 99074263A UA 99074263 A UA99074263 A UA 99074263A UA 54483 C2 UA54483 C2 UA 54483C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- compounds
- phenyl
- general formula
- ethoxy
- carbon atoms
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 11
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 5
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 title description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 24
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims abstract description 19
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims abstract description 19
- -1 steroid compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 15
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 14
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 10
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 58
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 38
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 21
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 18
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 18
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 18
- 230000001076 estrogenic effect Effects 0.000 claims description 11
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 10
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 claims description 9
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims description 8
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 8
- 230000009245 menopause Effects 0.000 claims description 7
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 claims description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 6
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 6
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 claims description 5
- TUJKJAMUKRIRHC-UHFFFAOYSA-N hydroxyl Chemical compound [OH] TUJKJAMUKRIRHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 4
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 claims description 4
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 3
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 3
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 claims description 3
- 239000005556 hormone Substances 0.000 claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 150000002902 organometallic compounds Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- QUPDWYMUPZLYJZ-UHFFFAOYSA-N ethyl Chemical compound C[CH2] QUPDWYMUPZLYJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 125000002911 monocyclic heterocycle group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 125000004585 polycyclic heterocycle group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 abstract 1
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 19
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000047 product Substances 0.000 description 17
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 12
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 11
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 11
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 11
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 9
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 8
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 7
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 6
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 6
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 6
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 5
- DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N methyllithium Chemical compound C[Li] DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 4
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 4
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 4
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 4
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 4
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010017076 Fracture Diseases 0.000 description 3
- 101000939500 Homo sapiens UBX domain-containing protein 11 Proteins 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100029645 UBX domain-containing protein 11 Human genes 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000029725 Metabolic bone disease Diseases 0.000 description 2
- 206010049088 Osteopenia Diseases 0.000 description 2
- 230000001270 agonistic effect Effects 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 238000009547 dual-energy X-ray absorptiometry Methods 0.000 description 2
- 201000006828 endometrial hyperplasia Diseases 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl benzene Natural products OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 2
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 2
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 2
- 238000009256 replacement therapy Methods 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 2
- DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N (+)-estrone Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 11-dehydrocorticosterone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 206010001928 Amenorrhoea Diseases 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N Cortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N Cortisone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)(O)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 1
- DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N Estrone Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 101000964584 Homo sapiens Zinc finger protein 160 Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- MMVYPOCJESWGTC-UHFFFAOYSA-N Molybdenum(2+) Chemical compound [Mo+2] MMVYPOCJESWGTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BELBBZDIHDAJOR-UHFFFAOYSA-N Phenolsulfonephthalein Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1(C=2C=CC(O)=CC=2)C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)O1 BELBBZDIHDAJOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010065347 Premenstrual pain Diseases 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 102100040815 Zinc finger protein 160 Human genes 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 230000037444 atrophy Effects 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000024279 bone resorption Effects 0.000 description 1
- 201000007295 breast benign neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- VYLVYHXQOHJDJL-UHFFFAOYSA-K cerium trichloride Chemical compound Cl[Ce](Cl)Cl VYLVYHXQOHJDJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001752 chlorophylls and chlorophyllins Substances 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 229960004544 cortisone Drugs 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 230000004821 effect on bone Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000002357 endometrial effect Effects 0.000 description 1
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000011010 flushing procedure Methods 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 210000004392 genitalia Anatomy 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 238000002657 hormone replacement therapy Methods 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 210000005075 mammary gland Anatomy 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229940105631 nembutal Drugs 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000002900 organolithium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000002901 organomagnesium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000011164 ossification Effects 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- 210000003101 oviduct Anatomy 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003531 phenolsulfonphthalein Drugs 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000962 progestomimetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002755 pyrazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000005000 reproductive tract Anatomy 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 1
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 210000004872 soft tissue Anatomy 0.000 description 1
- 208000000995 spontaneous abortion Diseases 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 230000035900 sweating Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyridine hydrochloride Natural products C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002769 thiazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000002303 tibia Anatomy 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- MWKJTNBSKNUMFN-UHFFFAOYSA-N trifluoromethyltrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C(F)(F)F MWKJTNBSKNUMFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 1
- 230000001836 utereotrophic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 230000003313 weakening effect Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
- C07J41/0077—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 substituted in position 11-beta by a carbon atom, further substituted by a group comprising at least one further carbon atom
- C07J41/0083—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 substituted in position 11-beta by a carbon atom, further substituted by a group comprising at least one further carbon atom substituted in position 11-beta by an optionally substituted phenyl group not further condensed with other rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/32—Antioestrogens
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
0б‘єктом винаходу є стероїдні сполуки загальної формули (І) , в якій n = 2 або 3, R1 і R2 = Н, (С1-С4) алкіл, або R1 та R2 утворюють разом з азотом гетероцикл, Х = ОН, при необхідності етерифікований, Y = алкіл(С1-С4), а також їх адитивні солі, спосіб їх одержання, їх використання як лікарських засобів та фармацевтичні композиції, що їх містять.
Description
Опис винаходу
Даний винахід стосується стероїдних сполук, заміщених в положенні 11, способу їх одержання, їх 2 застосування в якості лікарського засобу та фармацевтичних композицій, що їх містять.
Остеопороз є патологією, яка характеризується кількісним і якісним ослабленням кісткової тканини, достатнім, щоб потягти за собою хребетні або периферійні переломи, які виникають спонтанно або внаслідок незначних травм. Хоча це захворювання має багато факторів його виникнення, у жінок основним фактором виникнення кісткової недостатності або остеопенії є менопауза. 70 Остеопенія виявляється в розрідженні та зміні побудови спонгіозної кістки, наслідком чого є збільшення крихкості скелету і ризик переломів. Кісткова недостатність сильно збільшується після менопаузи внаслідок припинення роботи яєчників і сягає З - 595 за рік, потім після 65 років швидкість збільшення кісткової недостатності уповільнюється.
В терапії постменопаузний гормональний дефіцит може компенсуватись замісною гормонотерапією, де 12 головну роль відіграє естроген, що зберігає кісткову тканину. Але тривала естрогенотерапія інколи супроводжується небажаним впливом на статеві органи (ендометріальна гіперплазія, грудна пухлина...), що є серйозним недоліком і обмежує її використання.
Отже, необхідно знайти інші сполуки, окрім естрадіолу, які мали б роз'єднану естрогенну активність, а саме, естрогенну активність відносно до кістки, і зовсім не мали б або мали б дуже незначну активність щодо ендометріальної гіперплазії або розростання грудної пухлини. Заявка на патент ЕК 2640977А (29 червня 1990) описує стероїди, які мають антиестрогенну активність і/або естрогенну активність. Ці сполуки відрізняються від сполук відповідно до винаходу тим, що вони заміщені групою алкініл або не заміщені в положенні 17 альфа.
Журнал про стероїди (Ги і|іп еї а). МоІЇ. 60 Мо8 серпень 1995, 512 - 518) описує не заміщений в положенні 17 альфа аналог (КИ 39411), що має змішану активність, як естрогенну, так і антиестрогенну, пригнічує зростання с пухлинних клітин грудей МСЕ-7 і, отже, використовується в лікуванні раку грудей. Ге)
Таким чином, об'єктом винаходу є сполуки загальної формули (І): нг" . з со сн
Є зп (се) (в) ()
ОЇ : х у но де: « п - ціле число, що дорівнює 2 або 3, З або К. і Ко, ідентичні чи різні, означають атом водню або радикал алкіл, що містить від 1 до 4 атомів вуглецю, с або К.; і Ко утворюють разом з атомом азоту, з яким вони з'єднані, гетероцикл, моно або поліциклічний, з» насичений або ненасичений, 5 - 15--ленний ароматичний або не ароматичний, який містить, при необхідності, від 1 до З додаткових гетероатомів, що вибираються з кисню, сірки і азоту, заміщений або не заміщений,
Х означає гідроксил, можливо етерифікований і
У означає алкіл, заміщений або не заміщений, що містить від 1 до 4 атомів вуглецю, і-й а також їх адитивні солі з фармацевтичне прийнятними кислотами. «» Алкільним радикалом, що містить від 1 до 4 атомів вуглецю називають радикали метил, етил, пропіл, ізопропіл, н.бутил, ізобутил, трет.-бутил. т- Коли У означає алкіл, йдеться, зокрема, про алкіл, заміщений одним чи кількома атомами галогену. Більш о 20 прийнятно, У може означати групу трифторметил.
Коли Ку. і Ко утворюють разом з атомом азоту, з яким вони з'єднані гетероцикл, йдеться зокрема про с» насичені моно або біциклічні гетероцикли, що містять, при необхідності, ще один гетероатом, який вибирається з кисню та азоту, такі як гетероцикли, що вибираються з піролілу, імідазолілу, індолілу, піридилу, піразинілу, піримідинілу, піридазинілу, тіазолілу, оксазолілу, фуразонілу, піразолінілу, тіазолінілу, і, 25 зокрема, такі насичені гетероцикли:
Ф) юю (и КАС во Коли цей гетероцикл заміщений, він заміщений зокрема, алкільною групою, що містить від 1 до 4 атомів вуглецю на рівні атому азоту.
Коли Х - гідроксильний радикал, можливо етерифікований, йдеться про групи ОСоО-аїс.РЕ, в яких аЇс3Е - алкіл, що містить від 1 до 8 атомів вуглецю і, більш прийнятно, про групи -«ОСОМе або ОСОБКЇ.
Адитивними солями з фармацевтичне прийнятними кислотами називають адитивні солі, утворені в5 мінеральними або органічними кислотами з аміногрупами. Так, мова може йти про кислоти: соляна, бромистоводнева, азотна, сірчана, фосфорна, оцтова, мурашина, пропіонова, бензойна, малеїнова, фумарова,
бурштинова, винна, лимонна, щавлева, гліоксилова, аспарагінова, алкінсульфонові, такі як метансульфонова або етансульфонова, арилсульфонові, такі як бензолсульфонова або паратолуолсульфонова «Іі бензоларилкарбонова чи паратолуоларилкарбонова.
Зокрема, об'єктом даного винаходу є сполуки названої вище формули (І), де п дорівнює 2, та їх адитивні солі, з фармацевтично прийнятними кислотами.
Більш прийнятне, об'єктом винаходу є сполуки названої вище формули (І), де п дорівнює 2, або К. і Ко, ідентичні чи різні, означають радикал алкіл, який містить від 1 до 4 атомів вуглецю, або МК. і Ко утворюють разом з атомом азоту, з яким вони зв'язані, групу піперидино, піролідино або 70 2-азабіцик-ло(2.2.1)гепт-2-ил,
Х означає гідроксильний радикал, та У означає радикал метил чи етил.
Зокрема об'єктом винаходу є сполуки формули (І), та їх адитивні солі з фармацевтичне прийнятними кислотами, що мають такі назви: -118-І4-(2((1-піперидиніл)етокси|феніл|-19-нор-17А-прегна-1,3,5(10)-триен-3,17В-діол, -17А-метил-118-І4-(2((1-піперидиніл)етокси|феніл|-естра-1,3,5(10)-триен-3,17В-діол, -17А-метил-118-І4-(2-(діетиламіне)етокси|феніл|-естра-1,3,5(10)-3,17В-діол, -17А-метил-118-І4-(2-(1-піролідиніл)етокси|феніл|-естра-1,3,5(10)-триен-3,17В-діол, -17А-метил-118-І4-(2-(2-аза-біцикло(2,2,1)гепт-2-ил)етокси|феніл|-естра-1,3,5(10)-триен-3,17В-діол, -118-І4-(2-(2-аза-біцикло(2.2.1)гепт-2-ил)етокси|феніл|-19-нор-17В-прегна-1,3,5(10)-триен-3,17В-діол, -17А-(трифторметил)-118-І4-(2-(1-піперидиніл)етокси|феніл|-естра-1,3,5(10)-триен-3,17В-діол.
Об'єктом винаходу також є спосіб одержання сполук названої вище загальної формули (І), який полягає в тому, що сполуку загальної формули (ІІ): кг о с сн. дп Ге) о . (ІІ) (в) Ф пе? | со бу ч но т де п, Ку та Ко мають названі вище значення, піддають взаємодії з металоорганічною сполукою, похідною чІ алкілу, що містить від 1 до 4 атомів вуглецю, і одержують сполуку формули (І), у якій Х - гідроксильна група та М - алкільна група, що містить від 1 до 4 атомів вуглецю, яку, у разі необхідності, піддають реакції й етерифікації групи 17-ОН і/або реакції солеутворення.
Дія металоорганічної сполуки на групу 17-кето дає змогу одержати сполуки формули (І), де Х - гідроксильна група і Х - алкільна група, що містить від 1 до 4 атомів вуглецю. « дю Металоорганічну похідну алкілу, що містить від 1 до 4 атомів вуглецю, вибирають з магнійорганічних сполук з формули У-Манаї і літійорганічних сполук формули У-1іїЇ, в яких У має назване вище значення, а На! означає с атом галогену. Більш прийнятно, реакцію проводять в присутності хлориду церію. В більш прийнятному варіанті :з» втілення способу Наї! позначає атом хлору, брому або йоду, більш прийнятне, брому.
Щоб одержати сполуки формули (І), в яких Х - гідроксильний радикал, а У - це група СЕз, реакцію проводять при дії СЕзбЗіМез на групу 17-кето, потім обробляють агентом зняття захисту, таким як фторид 15 тетрабутиламонію.
Об'єктом винаходу є також спосіб одержання сполук загальної формули (І), де М являє собою алкіл, що т» містить від 2 до 4 атомів вуглецю, який полягає в тому, що сполуку загальної формули (ПІІ): » ноя 2
Со 70 а, с» о (Ії)
Ор я а МО ко но ! у якій п, Ку та Ко мають названі вище значення і де У позначає алкенільну або алкінільну групу, що містить 60 від 2 до 4 атомів вуглецю, піддають дії агента відновлення подвійного або потрійного зв'язку, з одержанням сполуки формули (І), у якій Х - гідроксильна група і М - алкільна група, яка містить від 2 до 4 атомів вуглецю, яку, у разі необхідності, піддають реакції етерифікації з групою 17-ОН і/або реакції солеутворення.
Реакцію повного відновлення можна здійснювати за допомогою водню в присутності каталізатора, такого як паладій на вугіллі, або родієвого каталізатора, такого як реактив Вілкінсона. 65 Реакції етерифікації і солеутворення проводять у звичайні способи, широко відомі фахівцю.
Сполуки загальної формули (І), та їх адитивні солі з фармацевтичне прийнятними кислотами, мають естрогенну активність, а також антиестрогенну та антипроліферативну активність.
Завдяки своїй активності сполуки формули (І) можуть використовуватись при лікуванні хвороб, пов'язаних з гіпофолікулінією, наприклад, аменорей, диспенорей, повторних викиднів, передменструальних болів, у лікуванні деяких естрогенозалежних патологій, таких як простатичні аденоми або карциноми, грудні карциноми та їх метастази або при лікуванні доброякісних пухлин грудей, в якості антиустеротрофічного засобу, а також в замісній терапії менопаузи або перименопаузи.
Серед симптомів і наслідків, пов'язаних з менопаузою, частіше за все називають припливи крові до обличчя, потіння, атрофію та сухість піхви, сечові симптоми і тривале зменшення кісткової маси та підвищення ризику 7/о переломів, а також втрату стійкості серцево-судинної системи, що спричинюється естрогенами.
Зокрема, сполуки формули (І), а також їх адитивні солі з фармацевтичне прийнятними кислотами можуть також застосовуватись у профілактиці або лікуванні остеопорозу.
Сполуки формули (І), а також їх адитивні солі з фармацевтичне прийнятними кислотами можуть також використовуватись в профілактиці і лікуванні остеопорозу у чоловіків.
Вони, також, можуть використовуватися в профілактиці і лікуванні вторинних (побічних) остеопорозів (наприклад, кортизонових, пов'язаних з нерухомістю).
Сполуки формули (І), а також їх адитивні солі з рфбармацевтичне прийнятними кислотами мають, зокрема, роз'єднану естрогенну активність.
Роз'єднаною естрогенною активністю називають естрогенну активність відносно до кісткового апарату і
Мінімальну активність відносно до матки, що не спричинює ендометріальну проліферацію (активність значно нижча від активності естрадіолу).
Сполуки відповідно до винаходу мають такі переваги: - вони мають антиестрогенну активність відносно до клітин грудних залоз. На протилежність естрадіолу вони не стимулюють зростання пухлинних клітин грудних залоз у людини і навіть можуть пригнічувати їх зростання. с
Сполуки відповідно до винаходу, таким чином, є більш прийнятними при лікуванні менопаузи у жінок, схильних до раку грудей (родинний анамнез), для яких, таким чином, виключається замісне лікування естрадіолом. Ці і) сполуки можуть, також, використовуватися при лікуванні раку грудей; - вони ведуть до зниження сироваткового холестерину до рівня, еквівалентного рівню при лікуванні естрадіолом, посилюючи завдяки цьому стійкість серцево-судинної системи; с зо - нарешті, їх не прописують для прийому разом з прогестоміметичною сполукою, тому що вони не мають естрогенної активності відносно до матки. со
Таким чином, об'єктом винаходу є сполуки загальної формули (І), а також їх адитивні солі з фармацевтичне «г прийнятними кислотами, в якості лікарських засобів.
Зокрема, об'єктом винаходу є сполуки формули (І), а також їх адитивні солі з фармацевтично прийнятними «
Зв КИСЛОТами, в якості лікарських засобів, призначених для профілактики та лікування остеопорозу. ю
Також, об'єктом винаходу є сполуки загальної формули (І), а також їх адитивні солі з фармацевтично прийнятними кислотами, в якості лікарського засобу, призначеного для профілактики або лікування остеопорозу, який не має або майже не має естрогенної активності відносно до матки.
Нарешті, об'єктом винаходу є сполуки загальної формули (І), а також їх адитивні солі з фармацевтично « прийнятними кислотами, в якості лікарського засобу, призначеного для профілактики або лікування остеопорозу, у с у жінок, схильних до пухлин грудей. . Винахід стосується фармацевтичних композицій, що мають в якості активної основи, принаймні, один з и?» вищеназваних лікарських засобів.
Сполуки формули (І), а також їх адитивні солі з фармацевтичне прийнятними кислотами застосовують Через травний тракт, парентерально або місцево, наприклад, черезшкірно. Вони можуть призначатися у вигляді с простих або дражованих таблеток, желатинованих капсул, гранул, свічок, вагінальних шариків, ін'єкцій мазей, кремів, гелів, мікросфер, імплантатів, внутрішньовагінальних кілець, пластирів, спреїв, які готують згідно з о звичайними методиками. їх Одна чи кілька активних основ можуть вводитися у фармацевтичні композиції разом з звичайно Використовуваними в них ексципієнтами, такими як тальк, гуміарабік, лактоза, крохмаль, стеарат магнію, олія бо какао, водні і не водні зв'язувальні речовини, жирові речовини тваринного або рослинного походження, похідні 4) парафінів, гліколі, різні змочувальні речовини, диспергатори або емульгатори, консерванти.
Прийнятна доза варіюється залежно від захворювання і від способу введення засобу, вона може становити, наприклад, від 0,5 до 10Омг на день для дорослих при прийомі всередину.
Сполуки загальної формули (ІІ) і (І) відомі і описані в таких патентах: ЕР-В-0097572, ЕК-8В-2640977,
ЕР-В-305942. (Ф) Наведені нижче приклади ілюструють винахід, але не обмежують його. ка Приклад 1: 17А-метил-118-І4-(2-((1-піперидиніл)етокси|фенілі|-естра-1,3,5(10)-триен-3,17В-діол во Після дегідратації 1,06бг СесСіз(ІІ), 7Н»20 за пониженого тиску при Є-140"С додають в інертній атмосфері і при кімнатній температурі 10,бмл тетрагідрофурану (ТГФ), потім, після перемішування протягом 2 годин додають при температурі -707С 1,89мл ефірного розчину метиллітію 1,6М і перемішують протягом 30 хвилин при температурі -1576. Потім додають до цієї суспензії 268мМг
З-гідрокси-118-І4-(2-(1-піперидиніл)етокси|фенілі|-естра-1,3,5(10)-триен-3,17В-ону в розчині в Змл 65 тетрагідрофурану/силіпориту та перемішують при цій температурі протягом 1 години. Після додання 15мл насиченого розчину хлориду амонію і 20мл етилацетату, фільтрують, промивають, сушать і випарюють за пониженого тиску, щоб отримати 277мг неочищеного цільового продукту. Цей продукт очищають хроматографією на діоксиді кремнію, елююючи сумішшю метиленхлорид 90/метанол 10/гідроксид амонію 0,5.
Одержують 232мг продукту, який перекристалізовують з суміші дихлорметан/ізопропіловий ефір, і одержують 180мг цільового продукту.
Т.пл.-15576
ІЧ спектр (СНСІ»з) -ОН: 3602см" «загальна абсорбція, ароматична: 1610см"!, 1580см"!, 1512см"
ЯМР (СОСІЗз)
О/51 (в) Ме в положенні 18 1,29 (8) Ме в положенні 17 3,98 (т) О-СНЬ-СНО-М, СН-РА (НУ 4) 6,41 Н», Ну цикл А, Н'з, Н'5 фенілу в положенні 11 6,78 (а) Ну циклу А 6,94 Н'», Н'є фенілу в положенні 11
Приклад 2: 118-І4-І2І-(1-піперидиніл)етокси|феніл|-19-нор-17А-прегна-1,3,5(10)-триен-3,17В-діол
До розчину в інертній атмосфері з 192мг 118-І4--2((1-піперидиніл)етокси|феніл|-19-нор-17А-прегна-1,3,5(10)-триен-20-ін-3,17В-діолу.д - в бмл етанолу додають 20мг паладію на вугіллі (9,595) і перемішують під тиском водню в 16б0мбар протягом 1 години 45 хвилин. Суспензію фільтрують та випарюють за пониженого тиску. Одержують 19З3мг неочищенного продукту, який очищають хроматографією на колонці з діоксиду кремнію (Гіспгозогр КР18) елююючи сумішшю метанолу 9б/вода 10. Одержують 137мг продукту, який рекристалізують в суміші дихлорме-тан/ізопропіловий ефір, і с одержують 114мг чистого цільового продукту. о
Т.плА:2317с
ІЧ спектр (СНСІ»з) -ОН: 3600см" взагальна абсорбція, ароматика : 1610см"!, 1581см"!, 1512см" і
ЯМР (СОСІзн2 краплі СБОБМ) со 0,47 (в) Ме в положенні 18 1,01 (В СНо-СНУ « 2,47 -СНо-М-СН»-(піперидин) «г 2,11 О-СНО-СНоО-М 3о 3,99 (т) О-СНЬ-СНО-М, СН-РА (НУ 4) о 6,48 (ад) Но 6,59 Н'з, Н'в5 (феніл в положенні 11) 6,63 Н, (цикл А), « 6,80 (а) Н; (цикл А) 6,96 Н'», Н'є фенілу в положенні 11 о) с 9,94 3-ОН "» Приклад 3: " 118-І4-(2-(2-азабіцикло(2.2.1)гепт-2-ил|етокси|феніл|-17А-метил-естра-1,3,5(10)-триен-3-17В-діол
Діють як в прикладі 1, використовуючи в якості вихідної речовини З,70г СесСіз, 7Н2О і З7мл тетрагідрофурану та 6б,7мл ефірного розчину метиллітію (1,6М) До одержаної суспензії, охолодженої до -78С додають повільно о оббмг 118-І4-(2-(2-азабіцикло (2.2.1)гепт-2-ил|етокси|феніл|З-гідрокси-естра-1,3,5(10)-триен-17-ону в розчині їх мл тетрагідрофурану, перемішують протягом 45 хвилин і продовжують синтез, як в прикладі 1. Одержують 874мг неочищенного продукту. Після хроматографії на діоксиді кремнію (елююючи: СН 5СІ2-СНзЗОнН-МНАОоН ве 90-10-0,7 потім АСОЕ-ТЕА 88-12), одержують 442мг цільового продукту. бо о Т.плавлення-163 - 1642.
ІЧ спектр (СНСІ»з) с» -ОН: 3602см" «загальна абсорбція, ароматика: 1610см7, 1581см"!, 1512см"!
ЯМР (СОСІ») 0,51 (в) Ме в положенні 18
ГФ) 1,29 (в) Ме в положенні 17 7 3,85-4,05 О-СНО-СНо-М, СН-РА (НУ 4) 6,41 Н», Ну цикл А, 6,77 (а) Ну циклу А бо 6,46-6,95 Н фенілу в положенні 11
Одержання 118-І4-(2-(2-азабіцикло(2.2.1)гепт-2-ил|етокси|феніл|-3-гідрокси-естра-1,3,5(10)-триен-17-ону, що використовується в якості вихідної речовини в прикладі 3.
Змішують 1,1г З-гідрокси11В-І4-(йодоетокси)феніл|-естра-1,3,5(10)-триен-17-ону розчиненого в 20мл тетрагідрофурану і 1,03г 2-азабіцикло|2.2.1Згептану та перемішують протягом 1 години ЗО хвилин при бо температурі дефлегмації в атмосфері азоту. Випарюють тетрагідрофуран, обробляють залишок в етилацетаті,
додають води, екстрагують етилацетатом, сушать, випарюють розчинник і одержують після хроматографії на діоксиді кремнію (елююючи СНьСІ»-СНЗзОнН-МН.ОН 90-10-0,5) 0,97г цільового продукту.
К0,27.
Приклад 4: 17А-метил-118-І4-(2-(1-піролідиніл)етокси|фенілі|-естра-1,3,5(10)-триен-3,17В-діол
Діють як в прикладі 1, використовуючи в якості вихідної речовини З3,24г СесСіз, 7Н2О, ЗОмл тетрагідрофурану, 5,85мМл метиллітію, потім 850мМг
З-гідрокси-118-І4-(2-(1-піроліди-ніл)етокси|феніл|-естра-1,3,5(10)-триен-17-ону, розчиненого в 8,5мл 7/0 тетрагідрофурану. Після хроматографії на діоксиді кремнію (елююючи СН 2СІ-СНЗОН-МН.АОН 92-8-0,5), одержують 6б15мг цільового продукту.
Т.пл.-155 - 15776.
ІЧ спектр (СНзСІ») -ОН: З6оЗсм" «загальне поглинання, ароматика: 1610см"!", 1581см"!, 1512см"
ЯМР (СОСІ») 0,51 (в) Ме в положенні 18 1,29 (8) Ме в положенні 17 3,99 О-СНо-СНо-М, СН-РА (Н. 4) 6,38 (аа) Но циклу А 6,40 (а) Ну циклу А, 6,77 (а) Ну циклу А 6,49-6,95 Н фенілу в положенні 11
Одержання З-гідрокси-118-І4-(2-(Іпіролідиніл)етокси|феніл)|-естра-1,3,5(10)-триен-17-ону, що с використовується в якості вихідної речовини в прикладі 4. о
Діють як при одержанні вихідного продукту прикладу З, використовуючи 1,1 г стероїдної йодвмісної похідної в 20мл тетрагідрофурану та їмл піролідину. Одержують 86б4мг цільового продукту після хроматографії на діоксиді кремнію (елююючи СНЬСІ»-СНЗзОН-МН.ОН 92-8-0,2). 0,29.
Приклад 5: Гео) 118-І4-(2-(діетиламіно)етокси|феніл)17А-метил-естра-1,3,5(10)-триен-3,17В-діол
Діють як в прикладі 1, використовуючи в якості вихідного продукту 3,62г хлориду СесСі з, 7НьО0, Збмл тетрагідрофурану і б,бмл метиллітію в простому ефірі (1,6М), потім 898мг З-гідрокси «Ж 118-І4-(2-(діетиламіно)етокси|феніл|-естра-1,3,5(10)-триен-17-ону, розчиненого в Омл тетрагідрофурану. Після хроматографії на діоксиді кремнію (елююючи СНьСІ»--СНзОнН-МН.ОН 92-8-0,5), одержують б8бмг цільового З продукту. ІС в)
Т. плавлення-159 - 16070.
ІЧ спектр (СНСІ»з) -ОН: 3602см" «загальне поглинання, « ароматика: 1610см7, 1581см"!, 1512см"! (Є), 1500см" (ер)
ЯМР (СОСІ») З с 0,47 (в) Ме в положенні 18 "» 1,05 (9 -М-А(СНо-СНЗ)» " 1,28 (в) Ме в положенні 18 2,65 (т) -МА(СНо-СНЗ)» 3,95 (3 О-СНО-СНо-М, о 6,31 (4) Н. (цикл А) ї5» 6,38 (ад) Н» (цикл А) 6,80 (а) Н; (цикл А) пи 6,56 та 6,93 Н фенілу в положенні 11
Го! 20 Одержання З-гідрокси 118-І4-(2-(діетиламіно)етокси|феніл|-естра-1,3,5(10)-триен-17-ону
Діють як при одержанні вихідного продукту прикладу 3, використовуючи 1,1г йодвмісної стероїдної похідної с» в 20мл тетрагідрофурану і 2мл діетиламіну. Одержують 898мг цільового продукту після хроматографії на діоксиді кремнію (елююючи СНЬСІ»-СНЗзОН-МН.ОН 92-8-0,2). 0,24.
Приклад 6: 59 17А-(трифторметил)-118-І(4-(2-(1-піперидиніл)етокси|фенілі|-естра-1,3,5(10)-триен-3,17В-діол
ГФ) Нагрівають протягом 2 годин при 1202 під тиском 10 "мбар 8Змг фториду тетрабутиламонію (ме МН, кю 4Н.0), потім доводять температуру до кімнатної в інертній атмосфері Додають 237мг З-гідрокси 118-І4-(2-(піперидиніл)етокси|феніл|-естра-1,3,5(10)-триен-17/-ону, розчиненого в Змл тетрагідрофурану, охолоджують до ї4"С та додають 0,Змл триметил (трифторметил)-силану, після цього перемішують 2 години 60 при цій температурі. Додають 4мл фториду тетрабутиламонію в розчині у тетрагідрофурані, перемішують З години 30 хвилин при кімнатній температурі, додають воду, екстрагують метиленхлоридом, промивають водою, сушать і випарюють розчинники за пониженого тиску. Залишок хроматографують на діоксиді кремнію (елююючи
СНЬСІ.-Меон-МмнН.онН 900-10-01) та одержують 127мг цільового продукту.
ІЧ спектр (СНСІ»з) -ОН: 3538см" загальна абсорбція,
ароматика: 1610см"", 1580см"!, 1512см"
ЯМР (СОСІ») 0,56 (5) Ме в положенні 18 4,00 (т) О-СНО-СНО-М, СН-РА (Ні 4) 6,37 (ад) Но (цикл А) 6,41-6,93 Н'», Н'з (феніл в положенні 11) 6,41 (а) Н, (цикл А) 6,77 (а) Н; (цикл А) 70 Фармакологічні тести 1) Дія на проліферацію клітин грудної залози
Проліферативна активність молекул досліджувалась шляхом порівняння з проліферативною активністю естрадіолу на культурі грудної залози людини МСЕ-7.
Щоб виявити агоністичну активність естрадіолу і/або досліджуваних сполук, культуральне середовище, в 75 якому підтримують клітини (багате на фактори росту та стероїди), замінюють збідненим середовищем, позбавленим також і стероїдів (середовище ОЕМЕМ, доповнене 595 сироватки, що не містить стероїдів і без фенольного червоного). Клітини приміщують у збіднене середовище за 2 дні до початку тестів.
Через 7 днів культивування в присутності досліджуваних сполук клітинну проліферацію оцінюють шляхом аналізу ДНК. У кожному тесті ефект естрадіолу при концентрації 10'9М (зростання клітин у присутності естрадіолу мінус зростання клітин в присутності розчинника) приймають за 10095 агоністичної активності.
Активність сполук визначають у порівнянні з цим внутрішнім контролем. Сполуки, що викликають зростання клітин, ідентичне до зростання, що спостерігається в присутності лише одного розчинника, класифікуються як "неактивні", а сполуки, що спричинюють більш слабке зростання клітин, ніж при розчиннику, класифікуються, як "Інгібітори". с 01 | пе» | пез о 2) Сполуки відповідно до винаходу тестують з метою визначення їх впливу на кісткову масу і на активність со зо утворення та резорбції на моделі щура з видаленим яєчником у віці З місяців. Тварин обробляють з профілактичною метою. со ій
Вид щж ч з ю (Кількість варинірула 8 «
Сполуки: то 1. Тестовані сполуки: сполука прикладу 1. а с - носій(ї): кукурудзяне масло, метилцелюлоза 0,590 :з» - доза(и): одна доза на тестовану речовину (0,Змг/кг/д) - кількість введень: 1 раз/день; 5 днів/тиждень протягом 4 тижнів - спосіб введення: оральне введення сл 15 - об'єм: 5мл/кг (р.о.) - термін між останньою ін'єкцією та умертвінням: 24 години ї - кількість введень: 20 1» 2. Контрольна сполука: 178 естрадіол вводили підшкірне при дозі, що дорівнює 0,мг/кг/день у розчині з сумішшю масло проростків кукурудзи - бензиловий спирт (99:1, об/об) в обсязі 0,2мл/кг. (ее) 20 Протокол експерименту: с» Тварини
Дослідження проводять на самицях щурів з видаленими яєчниками у віці З місяців. Тварини знаходяться в кімнаті, де підтримується певний температурний режим (207-272), їх тримають в коробках групами по 4.
Тварини одержують, ад Ірішт, демінералізовану воду і харчові таблетки (пробки АО4СН-10 ОАК).
Хірургія
ГФ) У самиць щурів у віці З місяців вагою приблизно 250г видаляють яєчники під анестезією з імальгеном 100, 7 доза якого дорівнює 1О0Омг/кг і який вводять внутрішньочеревно (і.р.) та в об'ємі Тмл/кг. Вони одержують також
Нембутал (Змг/кг внутрішньочеревно, у об'ємі 0,Змл/кг).
Після бокового розрізу шкірний і м'язовий шари поділяють. Видалення кожного яєчника здійснюють після 60 перев'язування маткової труби.
Контрольні зразки щура "ЗНАМ" анестезують за тих самих умов. Після розрізу шкірного і м'язового шарів кожен яєчник виймають, потім вертають на місце.
Лікування
Активність сполук визначають при профілактичному лікуванні, їх вводять безпосередньо після видалення бо яєчників. Тварин розподіляють на групи по 8.
Група 1: контрольні зразки щура "ЗНАМ", які отримують один чи кілька носіїв (розчинників).
Група 2: контрольні зразки щурів "ОМХ", які одержують один чи кілька носіїв (розчинників).
Групи Х: щури "ОМХ", які одержують відповідно певні дози одного чи кількох тестованих сполук.
Взяття крові
По закінченні 4 тижнів (тривалість тесту) тварин обезголовлюють за допомогою гільйотини. Зібрану сироватку після центрифугування зберігають при -2076.
Ліпідний баланс встановлюють, виходячи з аналізу сироватки на загальний холестерин, тригліцериди і фосфоліпіди на аліквотному об'ємі сироватки 50О0мкл. Пониження рівня сироваткового холестерину виражено у 70.5 відносно до його рівня у тварин з видаленими яєчниками, які одержують лише розчинник.
Видалення органів
Після умертвіння тварин здійснюють видалення таких органів: - генітальний тракт
Здійснюють видалення маток, їх зважують. Збільшення ваги виражене у 95 від ваги маток тварин з /5 Ввидаленими яєчниками, які одержують лише розчинник. - кісткова тканина
Кісткову масу (МКЩ або мінеральна кісткова щільність) вимірюють за допомогою біфотонної абсорбціометрії рентгенівського випромінювання подвійної енергії (ПОЕХА). Вимірювання здійснюють на видалених кістках, з яких усунено усі м'які тканини. ВМО (кісткову мінеральну щільність) вимірюють на всій кістці а також на метафізарній частині проксимального кінця лівої великої гомілкової кістки. Ця зона найбільш багата на трабекулярну кістку і, отже, найбільш чутлива до змін кісткового об'єму і мінеральної кісткової щільності.
Результати виражено у 95 згідно з формулою:
М КЩ тестованого продукту -М ЕЩ сх х100
М кщ НАМ -МКЩ ОХ с о
М хво тнє о зо со
СИ ННЯ ПОН ти НОЯ НОЯ нам /177люю1111 ч «
Висновки
Сполуки відповідно до винаходу забезпечують ефективний кістковий захист (-7590), при цьому виявляють ів) мінімальну уетеротрофічну активність порівняно з названою активністю, що викликається естрадіолом. Крім того, спостерігається значне зменшення загального рівня холестерину.
Claims (11)
- « Формула винаходу ш-в- 1. Сполуки загальної формули (1): "» Е , М45. | Ва іні Чо т о ЧК» Ге» ШИН о х й Де є ДУ ав щі но іме) де: во п - ціле число, що дорівнює 2 або З, або К. і Ко, ідентичні чи різні, означають атом водню або радикал алкіл, що містить від 1 до 4 атомів вуглецю, або Ку і Ко утворюють разом з атомом азоту, з яким вони зв'язані, моно або поліциклічний гетероцикл, що має від 5 до 15 ланок, ароматичний або не ароматичний, який містить, при необхідності, від 1 до З додаткових гетероатомів, що вибираються з кисню, сірки і азоту, заміщений або незаміщений, ве Х означає гідроксильний радикал, при необхідності, етерифікований, а У означає заміщений або незаміщений алкільний радикал, що містить від 1 до 4 атомів вуглецю, а також їх адитивні солі з фармацевтично прийнятними кислотами.
- 2. Сполуки загальної формули (І) за пунктом 1, де п дорівнює 2, а також їх адитивні солі з фФбармацевтично прийнятними кислотами.
- 3. Сполуки загальної формули (І), визначеної у пунктах 1 або 2, де п дорівнює 2, або К. і Ко, ідентичні чи різні, означають радикал алкіл, який містить від 1 до 4 атомів вуглецю, або К.; і Ко утворюють разом з атомом азоту, з яким вони зв'язані, групу піперидино, піролідино або 2-азабіцикло(2.2.1)гепт-2-ил, Х означає гідроксильний радикал, а М означає радикал метил чи етил, а також їх адитивні солі з фармацевтично прийнятними кислотами. 70
- 4. Сполуки формули (І) за одним з пунктів 1-3, а також їх адитивні солі з фармацевтично прийнятними кислотами, що мають такі назви: 11 8 -І4--2-(1-піперидиніл)етокси|феніл|-19-нор-17 є -прегна-1,3,5(10)-триєн-3,17 й -діол, 17 є -метил-11 д -І4-(2-(1-піперидиніл)етокси|феніл)-естра-1,3,5(10)-триєн-3,17 8 -діол, /5 17 є -метил-11 д -І4-(2-(діетиламіно)етокси|феніл)-естра-1,3,5(10)-3,17 д -діол, 17 с -метил-11 д -І4-(2-(1-піролідиніл)етокси|феніл|-естра-1,3,5(10)-триєн-3,17 д -діол, 17 е-метил-11 д -І4-(2-(2-азабіцикло(2.2.1)гепт-2-ил)етокси|феніл|-естра-1,3,5(10)-триєн-3,17 р -діол, 11 д -І4-(2-(2-азабіцикло(2.2.1)гепт-2-ил)етокси|феніл|-19-нор-17 є -прегна-1,3,5(10)-триєн-3,17 р -діол, 17 2 «(трифторметил)-11 р -І4-(2-(1-піперидиніл)етокси|феніл|-естра-1,3,5(10)-триєн-3,17 Ю -діол.
- 5. Спосіб одержання сполук загальної формули (І), визначеної у пункті 1, який відрізняється тим, що сполуку загальної формули (Ії) : й К, | с п- Ва о СН в яд а с « щ ч НО де п, Ку та Ко мають значення, подані в пункті 1, піддають дії металоорганічної сполуки, похідної радикалу « алкілу, що містить від 1 до 4 атомів вуглецю, з одержанням сполуки формули (І), в якій Х - гідроксильна - с група, а М - алкільна група, що містить від 1 до 4 атомів вуглецю, одержану сполуку, у разі необхідності, а піддають реакції етерифікації групи 17-ОН або реакції солеутворення. "»
- 6. Спосіб одержання сполук загальної формули (І), визначеної у пункті 1, де М являє собою алкіл, що містить від 2 до 4 атомів вуглецю, який відрізняється тим, що сполуку загальної формули (ПП): Е , ш- і т Мов їз» | з (СН С в; о с О Он Ф) іме) но ЩО 60 в якій п, Ку та Ко мають названі вище значення і де У" позначає алкенільну або алкінільну групу, що містить від 2 до 4 атомів вуглецю, піддають дії агента відновлення подвійного або потрійного зв'язку з одержанням сполуки формули (І), у якій Х - гідроксильна група, а У - алкільна група, яка містить від 2 до 4 атомів вуглецю, яку, у разі необхідності, піддають реакції етерифікації 17-ОН групи і/або реакції солеутворення.
- 7. Сполуки загальної формули (І) за пунктом 1 як лікарські засоби. бо
- 8. Сполуки загальної формули (І) за пунктами 2, З або 4 як лікарські засоби.
- 9. Сполуки формули (І) за п. 1 як лікарські засоби, призначені для гормонального замісного лікування менопаузи або перименопаузи, зокрема для профілактики або лікування остеопорозу, і які не мають або майже не мають естрогенної активності відносно матки.
- 10. Сполуки загальної формули (І) за п. 1 як лікарські засоби, призначені для гормонального замісного лікування менопаузи або перименопаузи, зокрема для профілактики або лікування остеопорозу у жінок з ризиком виникнення пухлини грудей.
- 11. Фармацевтичні композиції, що містять лікарські засоби за будь-яким з пунктів 7-10 в ефективній кількості та фармацевтично прийнятний носій.0. й й й 0. Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2003, М З, 15.03.2003. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. с щі 6) (зе) (ее) « « І в)- . и? 1 щ» щ» (ее) сю» іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9615829A FR2757519B1 (fr) | 1996-12-23 | 1996-12-23 | Steroides substitues en position 11, leur procede de preparation, leur application comme medicament et les compositions pharmaceutiques les renfermant |
| PCT/FR1997/002379 WO1998028324A1 (fr) | 1996-12-23 | 1997-12-22 | Steroides substitues en position 11, leur procede de preparation, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA54483C2 true UA54483C2 (uk) | 2003-03-17 |
Family
ID=9498983
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA99074263A UA54483C2 (uk) | 1996-12-23 | 1997-12-22 | Стероїди, заміщені в положенні 11, спосіб їх одержання (варіанти) та фармацевтична композиція |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US6207657B1 (uk) |
| EP (1) | EP0946585B1 (uk) |
| JP (1) | JP4376319B2 (uk) |
| KR (1) | KR20000062288A (uk) |
| CN (1) | CN1247541A (uk) |
| AP (1) | AP9901567A0 (uk) |
| AR (1) | AR010857A1 (uk) |
| AT (1) | ATE216396T1 (uk) |
| AU (1) | AU726350B2 (uk) |
| BR (1) | BR9714433A (uk) |
| CA (1) | CA2275955A1 (uk) |
| CZ (1) | CZ227899A3 (uk) |
| DE (1) | DE69712095T2 (uk) |
| DK (1) | DK0946585T3 (uk) |
| EA (1) | EA001868B1 (uk) |
| ES (1) | ES2174329T3 (uk) |
| FR (1) | FR2757519B1 (uk) |
| HR (1) | HRP970711B1 (uk) |
| HU (1) | HUP0001447A3 (uk) |
| ID (1) | ID22627A (uk) |
| IL (1) | IL130509A0 (uk) |
| NO (1) | NO313333B1 (uk) |
| NZ (1) | NZ336224A (uk) |
| PL (1) | PL334124A1 (uk) |
| PT (1) | PT946585E (uk) |
| SI (1) | SI0946585T1 (uk) |
| SK (1) | SK83099A3 (uk) |
| TR (1) | TR199901453T2 (uk) |
| TW (1) | TW492974B (uk) |
| UA (1) | UA54483C2 (uk) |
| WO (1) | WO1998028324A1 (uk) |
| YU (1) | YU29299A (uk) |
| ZA (1) | ZA9711324B (uk) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2757519B1 (fr) * | 1996-12-23 | 1999-06-11 | Hoechst Marion Roussel Inc | Steroides substitues en position 11, leur procede de preparation, leur application comme medicament et les compositions pharmaceutiques les renfermant |
| FR2780060B1 (fr) | 1998-06-23 | 2000-08-04 | Hoechst Marion Roussel Inc | Nouveaux 19-nor steroides 17-halogenes, procede et intermediaires de preparation, application comme medicaments et compositions pharmaceutiques les renfermant |
| DE19929715A1 (de) * | 1999-06-24 | 2000-12-28 | Schering Ag | 11ß-langkettig-substituierte Estratriene, Verfahren zur Herstellung , pharmazeutische Präparate, die diese 11ß-langkettig-substituierten Estratriene enthalten, sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln |
| FR2826004B1 (fr) * | 2001-06-13 | 2008-03-28 | Aventis Pharma Sa | Procede de preparation de derives estrogenes |
| FR2854402B1 (fr) * | 2003-04-29 | 2008-07-04 | Aventis Pharma Sa | Nouveau procede et intermediaires de preparation de composes 19-nor-steroides |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2640977A2 (en) * | 1982-06-11 | 1990-06-29 | Roussel Uclaf | New position-11 substituted 19-norsteroids and their application as medicinal products. |
| US4859585A (en) * | 1986-04-17 | 1989-08-22 | Trustees Of Tufts College | In-vitro methods for identifying compositions which are agonists and antagonists of estrogens |
| FR2643638B1 (fr) * | 1989-02-24 | 1991-06-14 | Roussel Uclaf | Nouveaux 19-nor steroides ayant en position 11beta une chaine carbonee comportant une fonction amide ou carbamate, leur procede de preparation et les intermediaires de ce procede, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant |
| JP3377856B2 (ja) * | 1993-03-25 | 2003-02-17 | イスクラ産業株式会社 | 骨吸収抑制・骨形成促進化合物 |
| DE4329867C1 (de) * | 1993-09-03 | 1994-09-15 | Siemens Ag | Stromspiegel |
| FR2757399B1 (fr) * | 1996-12-23 | 1999-12-17 | Hoechst Marion Roussel Inc | Application de composes steroides substitues en 11 pour la fabrication de medicaments ayant une activite estrogene dissociee |
| FR2757519B1 (fr) * | 1996-12-23 | 1999-06-11 | Hoechst Marion Roussel Inc | Steroides substitues en position 11, leur procede de preparation, leur application comme medicament et les compositions pharmaceutiques les renfermant |
| FR2761992B1 (fr) * | 1997-04-09 | 1999-06-11 | Hoechst Marion Roussel Inc | Nouveaux steroides 4-halogenes, leur procede et intermediaires de preparation, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant |
| FR2771096B1 (fr) * | 1997-11-17 | 2000-08-11 | Hoechst Marion Roussel Inc | Nouveaux 19-nor steroides, substitues en position 11beta, procede et intermediaires de preparation, application comme medicaments et compositions pharmaceutiques les renfermant |
-
1996
- 1996-12-23 FR FR9615829A patent/FR2757519B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1997
- 1997-12-17 ZA ZA9711324A patent/ZA9711324B/xx unknown
- 1997-12-22 ES ES97952972T patent/ES2174329T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-22 AT AT97952972T patent/ATE216396T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-12-22 HU HU0001447A patent/HUP0001447A3/hu unknown
- 1997-12-22 TR TR1999/01453T patent/TR199901453T2/xx unknown
- 1997-12-22 YU YU29299A patent/YU29299A/sh unknown
- 1997-12-22 NZ NZ336224A patent/NZ336224A/en unknown
- 1997-12-22 UA UA99074263A patent/UA54483C2/uk unknown
- 1997-12-22 EP EP97952972A patent/EP0946585B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-22 PL PL97334124A patent/PL334124A1/xx unknown
- 1997-12-22 WO PCT/FR1997/002379 patent/WO1998028324A1/fr not_active Application Discontinuation
- 1997-12-22 PT PT97952972T patent/PT946585E/pt unknown
- 1997-12-22 DK DK97952972T patent/DK0946585T3/da active
- 1997-12-22 AP APAP/P/1999/001567A patent/AP9901567A0/en unknown
- 1997-12-22 JP JP52847398A patent/JP4376319B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1997-12-22 EA EA199900588A patent/EA001868B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-12-22 AU AU56678/98A patent/AU726350B2/en not_active Ceased
- 1997-12-22 ID IDW990573A patent/ID22627A/id unknown
- 1997-12-22 US US09/331,823 patent/US6207657B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-22 CZ CZ992278A patent/CZ227899A3/cs unknown
- 1997-12-22 KR KR1019997005685A patent/KR20000062288A/ko not_active Application Discontinuation
- 1997-12-22 CN CN97181921A patent/CN1247541A/zh active Pending
- 1997-12-22 BR BR9714433-9A patent/BR9714433A/pt not_active IP Right Cessation
- 1997-12-22 DE DE69712095T patent/DE69712095T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-22 SK SK830-99A patent/SK83099A3/sk unknown
- 1997-12-22 IL IL13050997A patent/IL130509A0/xx unknown
- 1997-12-22 SI SI9730353T patent/SI0946585T1/xx unknown
- 1997-12-22 CA CA002275955A patent/CA2275955A1/fr not_active Abandoned
- 1997-12-23 HR HR970711A patent/HRP970711B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-12-23 AR ARP970106163A patent/AR010857A1/es unknown
-
1998
- 1998-02-06 TW TW086119813A patent/TW492974B/zh active
-
1999
- 1999-06-23 NO NO19993125A patent/NO313333B1/no unknown
-
2000
- 2000-06-13 US US09/592,710 patent/US6482813B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2002
- 2002-02-14 US US10/075,364 patent/US6541464B2/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP4959276B2 (ja) | 新規な抗エストロゲンステロイド、ならびに関連の薬学的組成物および使用法 | |
| US8426394B2 (en) | Progesterone antagonists such as CDB-4124 in the treatment of endometriosis, uterine fibroids, dysmenorrhea, breast cancer, etc | |
| RU2130944C1 (ru) | ПРОИЗВОДНЫЕ β БЕНЗАЛЬДОКСИМ-ЭСТРА-4,9-ДИЕНА, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ | |
| UA54483C2 (uk) | Стероїди, заміщені в положенні 11, спосіб їх одержання (варіанти) та фармацевтична композиція | |
| JP4263264B2 (ja) | 解離したエストロゲン活性を有する薬剤を製造するための１１位置換ステロイド化合物の用途 | |
| EA002116B1 (ru) | 4-галогенированные стероиды, способ их получения, промежуточные соединения, лекарственные средства и фармацевтические композиции | |
| EA003133B1 (ru) | НОВЫЕ 19-НОРСТЕРОИДЫ, ЗАМЕЩЕННЫЕ В ПОЛОЖЕНИИ 11β, СПОСОБ И ПРОМЕЖУТОЧНЫЕ ПРОДУКТЫ ДЛЯ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ, ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ И СОДЕРЖАЩИЕ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ | |
| WO1998028324A9 (fr) | Steroides substitues en position 11, leur procede de preparation, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant | |
| HRP20000893A2 (en) | Novel 17-halogenated 19-nor steroids, method and intermediates for preparing same, use as medicines and pharmaceutical compositions containing same | |
| MXPA99005841A (en) | Steroids substituted in position 11, method of preparation, application as medicines and pharmaceutical compositions containing them |