EA001868B1 - Стероиды, замещенные в положении 11, способ их получения, их применение в качестве лекарственного средства и содержащие их фармацевтические композиции - Google Patents
Стероиды, замещенные в положении 11, способ их получения, их применение в качестве лекарственного средства и содержащие их фармацевтические композиции Download PDFInfo
- Publication number
- EA001868B1 EA001868B1 EA199900588A EA199900588A EA001868B1 EA 001868 B1 EA001868 B1 EA 001868B1 EA 199900588 A EA199900588 A EA 199900588A EA 199900588 A EA199900588 A EA 199900588A EA 001868 B1 EA001868 B1 EA 001868B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- compounds
- general formula
- phenyl
- ethoxy
- diol
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
- C07J41/0077—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 substituted in position 11-beta by a carbon atom, further substituted by a group comprising at least one further carbon atom
- C07J41/0083—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 substituted in position 11-beta by a carbon atom, further substituted by a group comprising at least one further carbon atom substituted in position 11-beta by an optionally substituted phenyl group not further condensed with other rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/32—Antioestrogens
Abstract
Объектом изобретения являются стероидные соединения общей формулы (I), в которой n=2, 3, либо Rи R=Н, (С1-С4)алкил, либо Rи Rобразуют вместе с азотом гетероцикл, Х=ОН, при необходимости этерифицированный, Y=алкил(С1-С4), а также их аддитивные соли, способ их получения, их использование в качестве лекарственных средств и содержащие их фармацевтические композиции.
Description
Настоящее изобретение относится к стероидным соединениям, замещенным в положении 11, способу их получения, к их применению в качестве лекарственного средства и содержащим их фармацевтическим композициям.
Остеопороз является патологией, которая характеризуется количественным и качественным ослаблением костной ткани, достаточным, чтобы повлечь за собой позвоночные или периферические переломы, которые возникают самопроизвольно или в результате незначительных травм. Хотя это заболевание имеет много факторов его возникновения, у женщин основным фактором возникновения костной недостаточности или остеопении является менопауза.
Остеопения проявляется в разжижении и изменении строения спонгиозной кости, следствием чего является увеличение хрупкости скелета и риск переломов. Костная недостаточность сильно увеличивается после менопаузы в результате прекращения работы яичников и достигает 3-5% за год, затем после 65 лет скорость увеличения костной недостаточности замедляется.
В терапии постменопаузный гормональный дефицит может компенсироваться заместительной гормонотерапией, где главную роль играет эстроген, сохраняющий костную ткань. Но длительная эстрогенотерапия иногда сопровождается нежелательным воздействием на половые органы (эндометриальная гиперплазия, грудная опухоль ...), что является серьезным недостатком и ограничивает ее использование.
Следовательно, необходимо найти другие соединения кроме эстрадиола, которые имели бы разъединенную эстрогенную активность, а именно, эстрогенную активность по отношению к кости, и совсем не имели бы или имели бы очень незначительную активность по отношению к эндометриальной гиперплазии или по отношению к разрастанию грудной опухоли. Заявка на патент ЕК 2640977 А (29 июня 1990) описывает стероиды, имеющие антиэстрогенную активность и/или эстрогенную активность. Эти соединения отличаются от соединений согласно изобретению тем, что они замещены группой алкинил или не замещены в положении 17 альфа. Журнал о стероидах (Би |ΐη е! а1. Уо1. 60 № 8 август 1995, 512-518) описывает не замещенный в положении 17 альфа аналог (КИ 39411), который обладает смешанной активностью, как эстрогенной, так и антиэстрогенной, подавляет рост опухолевых клеток груди МСЕ-7 и, таким образом, используется при лечении рака груди.
Таким образом, объектом изобретения являются соединения общей формулы
в которой η - целое число, равное 2 или 3, либо Κι и К2, идентичные или разные, означают атом водорода или радикал алкил, содержащий от 1 до 4 атомов углерода, либо и К2 образуют вместе с атомом азота, с которым они соединены, гетероцикл, моно- или полициклический, насыщенный или ненасыщенный, 5-15 -членный ароматический или не ароматический, содержащий, при необходимости, от 1 до 3 дополнительных гетероатомов, выбираемых из кислорода, серы и азота, замещенный или не замещенный, Х означает гидроксил, возможно этерифицированный, и Υ означает алкил, замещенный или не замещенный, содержащий от 1 до 4 атомов углерода, а также их аддитивные соли с фармацевтически приемлемыми кислотами.
Под алкильным радикалом, содержащим от 1 до 4 атомов углерода, понимают радикалы метил, этил, пропил, изопропил, н. бутил, изобутил, трет.-бутил.
Когда Υ означает алкил, речь идет, в частности, об алкиле, замещенном одним или несколькими атомами галогена. Предпочтительно Υ может означать группу трифторметил.
Когда Κι и К2 образуют вместе с атомом азота, с которым они соединены гетероцикл, то речь идет в частности о насыщенных моно- или бициклических гетероциклах, содержащих, при необходимости, еще один гетероатом, выбираемый из кислорода и азота, таких как гетероциклы, выбираемые из пирролила, имидазолила, индолила, пиридила, пиразинила, пиримидинила, пиридазинила, тиазолила, оксазолила, фуразонила, пиразолинила, тиазолинила, и, в частности, следующие насыщенные гетероциклы:
Когда этот гетероцикл замещен, то он замещен, в частности, алкильной группой, содержащей от 1 до 4 атомов углерода на уровне атома азота.
Когда Х - гидроксильный радикал, возможно этерифицированный, то речь идет о группах ОСО-а1С1Е, в которых а1С1Е - алкил, содержащий от 1 до 8 атомов углерода, и предпочтительно о группах -ОСОМе или ОСОЕ1.
Под аддитивными солями с фармацевтически приемлемыми кислотами понимают аддитивные соли, образованные минеральными или органическими кислотами с аминогруппами. Так, речь может идти о следующих кислотах: соляная, бромисто-водородная, азотная, серная, фосфорная, уксусная, муравьиная, пропионовая, бензойная, малеиновая, фумаровая, янтарная, винная, лимонная, щавелевая, глиоксиловая, аспарагиновая, алкинсульфоновые, такие как метансульфоновая или этансульфоновая, арилсульфоновые, такие как бензолсульфоновая или паратолуолсульфоновая и бензоларилкарбоновая или паратолуоларилкарбоновая.
В частности, объектом данного изобретения являются соединения вышеназванной формулы (I), в которой η равно 2, и их аддитивные соли с фармацевтически приемлемыми кислотами.
Предпочтительно объектом изобретения являются соединения вышеназванной формулы (I), в которой η равно 2, либо К! и К2, идентичные или разные, означают радикал алкил, содержащий от 1 до 4 атомов углерода, либо К1 и К2 образуют вместе с атомом азота, с которым они связаны, группу пиперидино, пирролидино или 2-азабицикло(2.2.1)гепт2-ил,
Х означает гидроксильный радикал и Υ означает радикал метил или этил.
В частности объектом изобретения являются соединения формулы (I) и их аддитивные соли с фармацевтически приемлемыми кислотами, которые имеют следующие названия:
-11 β -[4-[2[( 1 -пиперидинил)этокси] фенил] 19-нор-17 α-прегна- 1,3,5(10)-триен-3,17 β-диол, -17 α-метил-11 β-[4-[2[( 1 -пиперидинил) этокси] фенил] -эстра- 1,3,5(10)-триен-3,17 β-диол, -17 α-метил-11 в-[4-[2-(диэтиламино)этокси] фенил] -эстр а-1, 3,5(10)-3,17 β -диол,
-17 α-метил-11 β-[4-[2-( 1 -пирролидинил) этокси] фенил] -эстра- 1,3,5(10)-триен-3,17 β-диол,
-17 α-метил-11 в-[4-[2-(2-азабицикло(2,2,1) гепт-2-ил)этокси] фенил]-эстра-1,3,5(10)-триен3,17в-диол,
-11 β-[4- [2-(2-азабицикло(2.2.1)гепт-2-ил) этокси] фенил] -19-нор-17 α-прегна-1,3,5(10)триен-3,17в-диол,
-17 а-(трифторметил)-11 β -[4-[2-( 1 -пиперидинил)этокси] фенил]-эстра-1,3,5(10)-триен3,17β-диол.
Объектом изобретения также является способ получения соединений вышеназванной общей формулы (I), заключающийся в том, что соединение общей формулы (II)
в которой п, К1 и К2 имеют вышеназванные значения, подвергают взаимодействию с металлоорганическим соединением, производным алкила, содержащего от 1 до 4 атомов углерода, и получают соединение формулы (I), в которой Х - гидроксильная группа и Υ - алкильная группа, содержащая от 1 до 4 атомов углерода, которое, в случае необходимости, подвергают реакции этерификации группы 17-ОН и/или реакции солеобразования.
Воздействие металлоорганического соединения на группу 17-кето позволяет получить соединения формулы (I), в которой Х - гидроксильная группа и Υ - алкильная группа, содержащая от 1 до 4 атомов углерода.
Металлоорганическое производное алкила, содержащего от 1 до 4 атомов углерода, выбирают из магнийорганических соединений формулы Υ-Μ§Ηα1 и литийорганических соединений формулы Υ-Τΐ, в которых Υ имеет вышеназванное значение, а На1 означает атом галогена. Предпочтительно реакцию проводят в присутствии хлорида церия. В предпочтительном варианте осуществления способа На1 означает атом хлора, брома или йода, предпочтительно брома.
Чтобы получить соединения формулы (I), в которых Х - гидроксильный радикал, а Υ - это группа СЕ3, реакцию проводят при действии СЕ381Ме3 на группу 17-кето, затем обрабатывают агентом снятия защиты, таким как фторид тетрабутиламмония.
Объектом изобретения является также способ получения соединений общей формулы (I), в которой Υ означает алкил, содержащий от 2 до 4 атомов углерода, заключающийся в том, что соединение общей формулы (III)
в которой п, К1 и К2 имеют вышеназванные значения и в которых Υ1 означает алкенильную или алкинильную группу, содержащую от 2 до 4 атомов углерода, подвергают воздействию аген5 та восстановления двойной или тройной связи, с получением соединения формулы (I), в которой Х - гидроксильная группа и Υ - алкильная группа, содержащая от 2 до 4 атомов углерода, которое, в случае необходимости, подвергают реакции этерификации с группой 17-ОН и/или реакции солеобразования.
Реакцию полного восстановления можно осуществлять с помощью водорода в присутствии катализатора, такого как палладий на угле, или родиевого катализатора, такого как реактив Уилкинсона.
Реакции этерификации и солеобразования осуществляют обычными способами, широко известными специалисту.
Соединения общей формулы (I) и их аддитивные соли с фармацевтически приемлемыми кислотами, обладают эстрогенной активностью, а также антиэстрогенной и антипролиферативной активностью.
Благодаря своей активности соединения формулы (I) могут быть использованы при лечении болезней, связанных с гипофолликулинией, например, аменорей, диспенорей, повторных выкидышей, предменструальных болей, в лечении некоторых эстрогенозависимых патологий, таких как простатические аденомы или карциномы, грудные карциномы и их метастазы или при лечении доброкачественных опухолей груди, в качестве антиустеротрофического средства, а также в заместительной терапии менопаузы или перименопаузы.
Среди симптомов и последствий, связанных с менопаузой, чаще всего называют приливы крови к лицу, потение, атрофию и сухость влагалища, мочевые симптомы и продолжительное уменьшение костной массы и повышение риска переломов, а также потерю стойкости сердечно-сосудистой системы, вызываемую эстрогенами.
В частности, соединения формулы (I), а также их аддитивные соли с фармацевтически приемлемыми кислотами могут также быть использованы в профилактике или лечении остеопороза.
Соединения формулы (I), а также их аддитивные соли с фармацевтически приемлемыми кислотами могут также использоваться в профилактике и лечении остеопороза у мужчин.
Они также могут использоваться в профилактике и лечении вторичных (побочных) остеопорозов (например, кортизоновых, связанных с неподвижностью).
Соединения формулы (I), а также их аддитивные соли с фармацевтически приемлемыми кислотами обладают, в частности, разъединенной эстрогенной активностью.
Под разъединенной эстрогенной активностью понимают эстрогенную активность по отношению к костному аппарату и минимальную активность по отношению к матке, не вызывающую эндометриальную пролиферацию (ак тивность гораздо ниже, чем активность эстрадиола).
Соединения согласно изобретению имеют следующие преимущества.
- Они обладают антиэстрогенной активностью в отношении клеток грудных желез. В противоположность эстрадиолу они не стимулируют рост опухолевых клеток грудных желез у человека и даже могут подавлять их рост. Соединения согласно изобретению, таким образом, предпочтительны при лечении менопаузы у женщин, предрасположенных к раку груди (семейный анамнез), для которых, таким образом, исключается заместительное лечение эстрадиолом. Эти соединения могут также использоваться при лечении рака груди.
- Они приводят к снижению сывороточного холестерина до уровня, эквивалентного уровню при лечении эстрадиолом, усиливая тем самым стойкость сердечно-сосудистой системы.
- Наконец, их не прописывают для приема вместе с прогестомиметическим соединением, потому что они не обладают эстрогенной активностью по отношению к матке.
Таким образом, объектом изобретения являются соединения общей формулы (I), а также их аддитивные соли с фармацевтически приемлемыми кислотами, в качестве лекарственных средств.
В частности, объектом изобретения являются соединения формулы (I), а также их аддитивные соли с фармацевтически приемлемыми кислотами, в качестве лекарственных средств, предназначенных для профилактики и лечения остеопороза.
Также объектом изобретения являются соединения общей формулы (I), а также их аддитивные соли с фармацевтически приемлемыми кислотами в качестве лекарственного средства, предназначенного для профилактики или лечения остеопороза, которое не имеет или почти не имеет эстрогенной активности по отношению к матке.
Наконец, объектом изобретения являются соединения общей формулы (I), а также их аддитивные соли с фармацевтически приемлемыми кислотами в качестве лекарственного средства, предназначенного для профилактики или лечения остеопороза, у женщин, расположенных к опухолям груди.
Изобретение относится к фармацевтическим композициям, имеющим в качестве активного начала, по меньшей мере, одно из вышеназванных лекарственных средств.
Соединения формулы (I), а также их аддитивные соли с фармацевтически приемлемыми кислотами применяют через пищеварительный тракт, парентерально или местно, например, чрескожно. Они могут назначаться в виде простых или дражированных таблеток, желатинированных капсул, гранул, свечей, вагинальных шариков, инъекций мазей, кремов, гелей, мик001868 росфер, имплантатов, внутривагинальных колец, пластырей, спреев, которые готовят согласно обычным методикам.
Одно или несколько активных начал могут вводиться в фармацевтические композиции вместе с обычно используемыми в них эксципиентами, такими как тальк, гуммиарабик, лактоза, крахмал, стеарат магния, масло какао, водные и не водные связующие, жировые вещества животного или растительного происхождения, производные парафинов, гликоли, различные смачивающие вещества, диспергаторы или эмульгаторы, консерванты.
Приемлемая дозировка варьируется в зависимости от заболевания и от способа введения средства, она может составлять, например, от 0,5 до 100 мг в день для взрослых при приеме внутрь.
Соединения общей формулы (II) и (III) известны и описаны в следующих патентах: ЕР-В0097572, ГК-В-2640977, ЕР-В-305942.
Приведенные ниже примеры иллюстрируют изобретение, но не ограничивают его.
Пример 1. 17а-метил-11в-[4-[2-[(1-пиперидинил)этокси] фенил] -эстра-1,3,5(10)-триен3,17в-диол.
После дегидратации 1,06 г СеС13 (III), 7 Н2О при пониженном давлении при 1=140°С добавляют в инертной атмосфере и при комнатной температуре 10,6 мл тетрагидрофурана (ТГФ), затем после перемешивания в течение 2 ч добавляют при температуре -70°С 1,89 мл эфирного раствора метиллития 1,6 М и перемешивают в течение 30 мин при температуре -75°С. Затем добавляют к этой суспензии 268 мг 3-гидрокси- 11 β -[4-[2-( 1 -пиперидинил)этокси] фенил]-эстра-1,3,5(10)-триен-3,17в-она в растворе в 3 мл тетрагидрофурана/силипорита и перемешивают при этой температуре в течение 1 ч. После добавления 15 мл насыщенного раствора хлорида аммония и 20 мл этилацетата фильтруют, промывают, сушат и выпаривают при пониженном давлении, чтобы получить 277 мг неочищенного целевого продукта. Этот продукт очищают хроматографией на диоксиде кремния, элюируя смесью метиленхлорид 90/метанол 10/гидроксид аммония 0,5. Получают 232 мг продукта, который перекристаллизовывают из смеси дихлорметан/ изопропиловый эфир, и получают 180 мг целевого продукта.
Т.пл.=155°С
ИК спектр (СНС13)
-ОН: 3602 см-1 + общая абсорбция, ароматическая: 1610 см-1, 1580 см-1,
1512 см-1
ЯМР (СОС1з)
0,51 (§) Ме в положении 18
1,29 (δ) Ме в положении 17
3,98 (т) О-СН2-СН2-Ы, СН-Рй (Нп)
6,41 Н2, Н4 цикл А, Н'3, Н'5 фенила в положении 11
6,78 (6) Н1 цикла А
6.94 Н'2, Н'6 фенила в положении 11
Пример 2. 11 β-|4-|2|-( 1-пиперидинил) этокси] фенил] -19-нор-17 α-прегна-1,3,5(10)триен-3,17β -диол.
К раствору в инертной атмосфере из 192 мг 11в-[4-[2[(1-пиперидинил)этокси]фенил]-19нор-17 α-прегна-1,3,5(10)-триен-20-ин-3,17 β -диола в 6 мл этанола добавляют 20 мг палладия на угле (9,5%) и перемешивают под давлением водорода в 1660 мбар в течение 1 ч 45 мин. Суспензию фильтруют и выпаривают под пониженным давлением. Получают 193 мг неочищенного продукта, который очищают хроматографией на колонке из диоксида кремния (ΕίεΗτοδοτΒ КР18), элюируя смесью метанола 90/вода 10. Получают 137 мг продукта, который рекристаллизуют в смеси дихлорметан/изопропиловый эфир, и получают 114 мг чистого целевого продукта.
Т.пл.=231°С
ИК спектр (СНС13)
-ОН: 3600 см-1 + общая абсорбция, ароматика: 1610 см-1, 1581 см-1, 1512 см-1 ЯМР (С1)С1; + 2 капли С.1ТХ) 0,47 (δ) Ме в положении 18
1,01 (I) СН2-СН3
2.47 -СН2-Ы-СН2- (пиперидин)
2,71 О-СН2-СН2-Ы
3,99 (т) О-СН2-СН2-Ы, СН-Рй (Нп)
6.48 (66) Н2
6,59 Н'3, Н'5 (фенил в положении
11)
6,63 Н4 (цикл А),
6,80(6) Н1 (цикл А)
6,96 Н'2, Н'6 фенила в положении 11
9.94 3-ОН
Пример 3. 11β-[4-[2-[2-азабицикло(2.2.1) гепт-2-ил] этокси] фенил] -17 α-метил-эстра1,3,5(10)-триен-3,17β -диол.
Действуют как в примере 1, используя в качестве исходного вещества 3,70 г СеС13, 7 Н2О и 37 мл тетрагидрофурана и 6,7 мл эфирного раствора метиллития (1,6 М). К полученной суспензии, охлажденной до -78°С, добавляют медленно 966 мг 11β-[4-[2-[2-азабицикло (2.2.1)гепт-2-ил]этокси]фенил]3-гидрокси-эстра1,3,5(10)-триен-17-она в растворе 8 мл тетрагидрофурана, перемешивают в течение 45 мин и продолжают синтез, как в примере 1. Получают 874 мг неочищенного продукта. После хроматографии на диоксиде кремния (элюируя СН2С12 СН3ОН - ΝΉ4ОН 90-10-0,7, затем АеОЕСТЭА 88-12), получают 442 мг целевого продукта.
Т. пл.= 163-164°С
ИК спектр (СНС13)
-ОН: 3602 см-1 + общая абсорбция, ароматика: 1610 см-1, 1581 см-1, 1512 см-1
| ЯМР (СОС1з) | |
| 0,51 (8) | Ме в положении 18 |
| 1,29 (8) | Ме в положении 17 |
| 3,85-4,05 | О-СН2-СН2-Л, С11-Р11 (Нп) |
| 6,41 | Н2, Н4 цикл А, |
| 6,77 (б) | Н1 цикла А |
| 6,46-6,95 | Н фенила в положении 11 |
| Получение | 11β-[4-[2-[2-азабицикло(2.2. |
гепт-2-ил]этокси] фенил] -3 -гидрокси-эстра1,3,5(10)-триен-17-она, используемого в качестве исходного в примере 3.
Смешивают 1,1 г 3-гидрокси 11β-[4(иодоэтокси)фенил]-эстра-1,3,5(10)-триен- 17она, растворенного в 20 мл тетрагидрофурана, и 1,03 г 2-азабицикло [2.2.1.] гептана и перемешивают в течение 1 ч 30 мин при температуре дефлегмации в атмосфере азота. Выпаривают тетрагидрофуран, обрабатывают остаток в этилацетате, добавляют воды, экстрагируют этилацетатом, сушат, выпаривают растворитель и получают после хроматографии на диоксиде кремния (элюируя СН2С12-СН3ОН-ЫН4ОН 90-10-0,5) 0,97 г целевого продукта.
Ш=0,27.
Пример 4. 17а-метил-11в-[4-[2-(1-пирролидинил)этокси] фенил] -эстра-1,3,5(10)-триен3,17в-диол.
Действуют как в примере 1, используя в качестве исходного 3,24 г СеС13, 7 Н2О, 30 мл тетрагидрофурана, 5,85 мл метиллития, затем 850 мг 3-гидрокси-11в-[4-[2-(1-пирролидинил) этокси]фенил]-эстра-1,3,5(10)-триен-17-она, растворенного в 8,5 мл тетрагидрофурана. После хроматографии на диоксиде кремния (элюируя СН2С1-СН3ОН-ПН4ОН 92-8-0,5), получают 615 мг целевого продукта.
Т.пл.=155-157°С
ИК спектр (СН3С13)
-ОН: 3603 см-1 + общее поглощение, ароматика: 1610 см-1, 1581 см-1, 1512 см-1 ЯМР (СОС13)
0,51 (8) Ме в положении 18
1,29 (8) Ме в положении 17
3,99 О-СН2-СН2-Л, С11-Р11 (Нп)
6,38 (бб) Н2 цикла А
6,40 (б) Н4 цикла А,
6,77 (б) Н1 цикла А
6,49-6,95 Н фенила в положении 11
Получение 3-гидрокси-11 β-|4-|2-( 1 -пирролидинил)этокси] фенил] -эстра-1,3,5(10)-триен17-она, используемого в качестве исходного в примере 4.
Действуют, как при получении исходного продукта примера 3, используя 1,1 г стероидного иодсодержащего производного в 20 мл тетрагидрофурана и 1 мл пирролидина. Получают 864 мг целевого продукта после хроматографии на диоксиде кремния (элюируя СН2С12-СН3ОНИН4ОН 92-8-0,2).
Р1=0,29.
Пример 5. 11в-[4-[2-(диэтиламино)этокси] фенил] 17 а-метил-эстра -1,3,5(10)-триен-3,17 β диол.
Действуют, как в примере 1, используя в качестве исходного продукта 3,62 г хлорида СеС13, 7 Н2О, 36 мл тетрагидрофурана и 6,5 мл метиллития в простом эфире (1,6 М), затем 898 мг 3-гидрокси 11в-[4-[2-(диэтиламино)этокси] фенил]-эстра-1,3,5(10)-триен-17-она, растворенного в 9 мл тетрагидрофурана. После хроматографии на диоксиде кремния (элюируя СН2С12СН3ОН-ИЛ4ОН 92-8-0,5), получают 686 мг це левого продукта.
Т.пл.= 159-160°С.
ИК спектр (СНС13)
-ОН: 3602 см-1 + общее поглощение,
| ароматика: | 1610 см-1, 1581 см-1, 1512 см-1 (Р), 1500 см-1 (ер) |
| ЯМР (СОС13) | |
| 0,47 (8) | Ме в положении 18 |
| 1,05 (ΐ) | -П-(СН2-СН3)2 |
| 1,28 (8) | Ме в положении 18 |
| 2,65 (т) | -П-(СН2-СН3)2 |
| 3,95 (ΐ) | О-СН2-СН2-Ы, |
| 6,31 (б) | Н4 (цикл А) |
| 6,38 (бб) | Н2 (цикл А) |
| 6,80 (б) | Н1 (цикл А) |
| 6,56 и 6,93 | Н фенила в положении 11 |
| Получение | 3-гидрокси 11β-[4-[2-(диэтил- |
амино)этокси] фенил] -эстра-1,3,5(10)-триен-17она.
Действуют, как при получении исходного продукта примера 3, используя 1,1 г иодсодержащего стероидного производного в 20 мл тетрагидрофурана и 2 мл диэтиламина. Получают 898 мг целевого продукта после хроматографии на диоксиде кремния (элюируя СН2С12-СН3ОНИН4ОН 92-8-0,2).
НГ = 0,24.
Пример 6. 17а-(трифторметил)-11в-[4-[2(1-пиперидинил)этокси]фенил]-эстра-1,3,5(10)триен-3,17β -диол.
Нагревают в течение 2 ч при 120°С под давлением 102 мбар 83 мг фторида тетрабутиламмония (Ме.(ЫН. 4 Н2О), затем доводят температуру до комнатной в инертной атмосфере. Добавляют 237 мг 3-гидрокси 11β-[4-[2(пиперидинил)этокси]фенил]-эстра-1,3,5(10)триен-1 7-она, растворенного в 3 мл тетрагидрофурана, охлаждают до +4°С и добавляют 0,3 мл триметил (трифторметил)-силана, затем перемешивают 2 ч при этой температуре. Добавляют 4 мл фторида тетрабутиламмония в растворе в тетрагидрофуране, перемешивают 3 ч 30 мин при комнатной температуре, добавляют воды, экстрагируют метиленхлоридом, промывают водой, сушат и выпаривают растворители под пониженным давлением. Остаток хроматографируют на диоксиде кремния (элюируя СН2С1211
МеОН-ЫН4ОН 90-10-0,1) и получают 127 мг целевого продукта.
ИК спектр (СНС13)
-ОН: 3598 см-1 + общая абсорбция, ароматика: 1610 см-1, 1580 см-1, 1512 см-1
ЯМР (СЛС13)
0,56 (§) Ме в положении 18
4,00 (т) О-СН2-СН2-И, СН-Рй (Нп)
6,37 (бб) Н2 (цикл А)
6,41-6,93 Н'2, Н'3 (фенил в положении
11)
6,41 (б) Н4 (цикл А)
6,77 (б) Н| (цикл А)
Фармакологические тесты
1) Действие на пролиферацию клеток грудной железы.
Пролиферативная активность молекул изучалась путем сравнения с пролиферативной активностью эстрадиола на культуре клеток грудной железы человека МСЕ-7.
Чтобы выявить агонистическую активность эстрадиола и/или исследуемых соединений, культуральную среду, в которой поддерживают клетки (богатую факторами роста и стероидами), заменяют обедненной средой, лишенной также и стероидов (среда ЛЕМЕМ, дополненная 5% сыворотки, не содержащей стероидов и без фенольного красного). Клетки помещают в обедненную среду за 2 дня до начала тестов.
Через 7 дней культивирования в присутствии исследуемых соединений клеточную пролиферацию оценивают путем анализа ДНК. В каждом тесте эффект эстрадиола при концентрации 10-10 М (рост клеток в присутствии эстрадиола минус рост клеток в присутствии растворителя) принимают за 100% агонистической активности. Активность соединений определяют в сравнении с этим внутренним контролем. Соединения, которые вызывают рост клеток, идентичный росту, наблюдаемому в присутствии только одного растворителя, классифицируются как «неактивные», а соединения, которые вызывают более слабый рост клеток, чем при растворителе, классифицируются как «ингибиторы».
| Е2 | Пр. 2 | Пр. 3 | |
| Активность | Агонистическая | Неактивный | Ингибитор |
2) Соединения согласно изобретению тестируют с целью определения их влияния на костную массу и на активность образования и резорбции на модели крысы с удаленным яичником в возрасте 3 месяцев.
Животных обрабатывают с профилактической целью.
Животные:
Вид
Штамм
Пол крыса
Зргадие-ЛаШеу женский
Вес 250-280 г
Число животных/группа 8
Соединения:
1. Тестируемые соединения: соединение примера 1.
- носитель(и): кукурузное масло, метилцеллюлоза 0,5%
- доза(ы): одна доза на тестируемое вещество (0,3 мг/кг/д)
- количество введений: 1 раз/день; 5 дней/неделю в течение 4 недель
- способ введения: оральное введение
- объем: 5 мл/кг (р.о.)
- срок между последней инъекцией и умерщвлением: 24 ч
- количество введений: 20
2. Контрольное соединение: 17β эстрадиол вводили подкожно при дозе, равной 0,1 мг/кг/день в растворе со смесью масло проростков кукурузы - бензиловый спирт (99:1, об/об) в объеме 0,2 мл/кг.
Протокол эксперимента:
Животные.
Исследование проводят на самках крыс с удаленными яичниками в возрасте 3 месяцев. Животные находятся в комнате, в которой поддерживается определенный температурный режим (20 ± 2°С), их содержат в коробках группами по 4. Животные получают, аб 11Ы1ит, деминерализованную воду и пищевые таблетки (пробки АО4СК.-10 ЛАК).
Хирургия.
У самок крыс в возрасте 3 месяцев весом примерно 250 г удаляют яичники под анестезией с имальгеном 100, доза которого равна 100 мг/кг и который вводят внутрибрюшинно (ί.ρ.) и в объеме 1 мл/кг. Они получают также Нембутал (3 мг/кг внутрибрюшинно, в объеме 0,3 мл/кг).
После бокового разреза кожный и мышечный слои разделяют. Удаление каждого яичника выполняют после перевязывания маточной трубы.
Контрольные образцы крысы «8НАМ» анестезируют в тех же условиях. После разреза кожного и мышечного слоев каждый яичник вынимают, затем возвращают на место.
Лечение.
Активность соединений определяют при профилактическом лечении. Их вводят непосредственно после удаления яичников. Животных распределяют на группы по 8.
Группа 1: контрольные образцы крысы «8НАМ», получающие один или несколько носителей (растворителей).
Группа 2: контрольные образцы крыс «ОУХ», получающие один или несколько носителей (растворителей).
Группы X: крысы «ОУХ», получающие соответственно определенные дозы одного или нескольких тестируемых соединений.
Взятие крови.
По истечении 4 недель (продолжительность теста) животных обезглавливают с помощью гильотины. Собранную сыворотку после центрифугирования сохраняют при -20°С.
Липидный баланс устанавливают, исходя из анализа сыворотки на общий холестерин, триглицериды и фосфолипиды на аликвотном объеме сыворотки 500 мкл. Понижение уровня сывороточного холестерина выражено в % по отношению к его уровню у животных с удаленными яичниками, получающими только растворитель.
Изъятие органов.
После умерщвления животных производят изъятие следующих органов:
- генитальный тракт.
Производят изъятие маток. Их взвешивают. Увеличение веса выражено в % от веса маток животных с удаленными яичниками, получающих только растворитель.
- костная ткань.
Костную массу (МКП или минеральная костная плотность) измеряют с помощью бифотонной абсорбциометрии рентгеновских лучей двойной энергии (ΌΕΧΑ). Изменения выполняют на удаленных костях, освобожденных от всех мягких тканей. ΒΜΌ (костную минеральную плотность) измеряют на всей кости, а также на метафизарной части проксимального конца левой большой берцовой кости. Эта зона наиболее богата трабекулярной костью и, следовательно, наиболее чувствительна к изменениям костного объема и минеральной костной плотности.
Результаты выражены в % согласно формуле:
МКП тестированного продукта - МКП ΘΥΧ х 100
МКП 8ΗΑΜ - МКП ΘΥΧ
| Доза | Большая берцовая кость | Матка | Холестерин | |
| мг/кг | плотность % | вес % | % | |
| Е2 | 0,1 §с | 105 | 359 | -35 |
| Пр.1 | 0,3 ро | 75 | 76 | -43 |
| Пр. 3 | 0,3 ро | 46 | 37 | -40 |
| ονχ | 0 | |||
| 8ΗΑΜ | 100 |
Заключение
Соединения согласно изобретению обеспечивают эффективную костную защиту (=75%), при этом проявляют минимальную уетеротрофическую активность по сравнению с названной активностью, вызываемой эстрадиолом. Кроме того, наблюдается значительное снижение общего уровня холестерина.
Claims (4)
1. Соединения общей формулы в которой η - целое число, равно 2 или 3, либо Вц и В2, идентичные или разные, означают атом водорода или алкил, содержащий от 1 до 4 атомов углерода, либо В1 и В2 образуют вместе с атомом азота, с которым они связаны, моно- или полициклический гетероцикл, имеющий от 5 до 15 звеньев, ароматический или не ароматический, содержащий, при необходимости, от 1 до 3 дополнительных гетероатомов, выбираемых из кислорода, серы и азота, замещенный или не замещенный,
Х означает гидроксильный радикал, при необходимости, этерифицированный, а
Υ означает замещенный или не замещенный алкильный радикал, содержащий от 1 до 4 атомов углерода, а также их аддитивные соли с фармацевтически приемлемыми кислотами.
2. Соединения общей формулы (I) по п.1, в которой η равно 2, а также их аддитивные соли с фармацевтически приемлемыми кислотами.
3. Соединения общей формулы (I), определенной в п.1 или 2, в которой η равно 2, либо В1 и В2, идентичные или разные, означают радикал алкил, содержащий от 1 до 4 атомов углерода, либо В1 и В2 образуют вместе с атомом азота, с которым они связаны, группу пиперидино, пирролидино или 2-азабицикло(2.2.1)гепт-2-ил, Х означает гидроксильный радикал, а Υ означает радикал метил или этил, а также их аддитивные соли с фармацевтически приемлемыми кислотами.
4. Соединения общей формулы (I) по одному из пп.1-3, а также их аддитивные соли с фармацевтически приемлемыми кислотами, имеющие следующие названия:
-11 β -[4-[2-( 1 -пиперидинил)этокси] фенил] 19-нор-17 α-прегна- 1,3,5(10)-триен-3,17 β-диол,
-17 α-метил-11 β -[4-[2-( 1 -пиперидинил) этокси] фенил] -эстра- 1,3,5(10)-триен-3,17β-диол,
-17 α-метил-11 β -[4-[2-(диэтиламино)этокси] фенил] -эстра-1,3,5(10)-триен-3,17β-диол,
-17а-метил-11 β -[4-[2-(1 -пирролидинил) этокси] фенил] -эстра- 1,3,5(10)-триен-3,17β-диол,
-17α-метил-11β-[4-[2-(2-азабицикло(2.2.1) гепт-2-ил)этокси] фенил]-эстра-1,3,5(10)-триен3,17 β-диол,
-11 β-[4-[2-(2-азабицикло(2.2.1)гепт-2-ил) этокси] фенил] -19-нор-17 α-прегна-1,3,5(10)триен-3,17β-диол,
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9615829A FR2757519B1 (fr) | 1996-12-23 | 1996-12-23 | Steroides substitues en position 11, leur procede de preparation, leur application comme medicament et les compositions pharmaceutiques les renfermant |
| PCT/FR1997/002379 WO1998028324A1 (fr) | 1996-12-23 | 1997-12-22 | Steroides substitues en position 11, leur procede de preparation, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA199900588A1 EA199900588A1 (ru) | 2000-02-28 |
| EA001868B1 true EA001868B1 (ru) | 2001-10-22 |
Family
ID=9498983
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA199900588A EA001868B1 (ru) | 1996-12-23 | 1997-12-22 | Стероиды, замещенные в положении 11, способ их получения, их применение в качестве лекарственного средства и содержащие их фармацевтические композиции |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US6207657B1 (ru) |
| EP (1) | EP0946585B1 (ru) |
| JP (1) | JP4376319B2 (ru) |
| KR (1) | KR20000062288A (ru) |
| CN (1) | CN1247541A (ru) |
| AP (1) | AP9901567A0 (ru) |
| AR (1) | AR010857A1 (ru) |
| AT (1) | ATE216396T1 (ru) |
| AU (1) | AU726350B2 (ru) |
| BR (1) | BR9714433A (ru) |
| CA (1) | CA2275955A1 (ru) |
| CZ (1) | CZ227899A3 (ru) |
| DE (1) | DE69712095T2 (ru) |
| DK (1) | DK0946585T3 (ru) |
| EA (1) | EA001868B1 (ru) |
| ES (1) | ES2174329T3 (ru) |
| FR (1) | FR2757519B1 (ru) |
| HR (1) | HRP970711B1 (ru) |
| HU (1) | HUP0001447A3 (ru) |
| ID (1) | ID22627A (ru) |
| IL (1) | IL130509A0 (ru) |
| NO (1) | NO313333B1 (ru) |
| NZ (1) | NZ336224A (ru) |
| PL (1) | PL334124A1 (ru) |
| PT (1) | PT946585E (ru) |
| SI (1) | SI0946585T1 (ru) |
| SK (1) | SK83099A3 (ru) |
| TR (1) | TR199901453T2 (ru) |
| TW (1) | TW492974B (ru) |
| UA (1) | UA54483C2 (ru) |
| WO (1) | WO1998028324A1 (ru) |
| YU (1) | YU29299A (ru) |
| ZA (1) | ZA9711324B (ru) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2757519B1 (fr) * | 1996-12-23 | 1999-06-11 | Hoechst Marion Roussel Inc | Steroides substitues en position 11, leur procede de preparation, leur application comme medicament et les compositions pharmaceutiques les renfermant |
| FR2780060B1 (fr) | 1998-06-23 | 2000-08-04 | Hoechst Marion Roussel Inc | Nouveaux 19-nor steroides 17-halogenes, procede et intermediaires de preparation, application comme medicaments et compositions pharmaceutiques les renfermant |
| DE19929715A1 (de) | 1999-06-24 | 2000-12-28 | Schering Ag | 11ß-langkettig-substituierte Estratriene, Verfahren zur Herstellung , pharmazeutische Präparate, die diese 11ß-langkettig-substituierten Estratriene enthalten, sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln |
| FR2826004B1 (fr) * | 2001-06-13 | 2008-03-28 | Aventis Pharma Sa | Procede de preparation de derives estrogenes |
| FR2854402B1 (fr) * | 2003-04-29 | 2008-07-04 | Aventis Pharma Sa | Nouveau procede et intermediaires de preparation de composes 19-nor-steroides |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2640977A2 (en) * | 1982-06-11 | 1990-06-29 | Roussel Uclaf | New position-11 substituted 19-norsteroids and their application as medicinal products. |
| US4859585A (en) * | 1986-04-17 | 1989-08-22 | Trustees Of Tufts College | In-vitro methods for identifying compositions which are agonists and antagonists of estrogens |
| FR2643638B1 (fr) * | 1989-02-24 | 1991-06-14 | Roussel Uclaf | Nouveaux 19-nor steroides ayant en position 11beta une chaine carbonee comportant une fonction amide ou carbamate, leur procede de preparation et les intermediaires de ce procede, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant |
| WO1994021667A1 (en) * | 1993-03-25 | 1994-09-29 | Iskra Industry Co., Ltd. | Compound for inhibiting bone resorption and accelerating osteogenesis |
| DE4329867C1 (de) * | 1993-09-03 | 1994-09-15 | Siemens Ag | Stromspiegel |
| FR2757399B1 (fr) * | 1996-12-23 | 1999-12-17 | Hoechst Marion Roussel Inc | Application de composes steroides substitues en 11 pour la fabrication de medicaments ayant une activite estrogene dissociee |
| FR2757519B1 (fr) * | 1996-12-23 | 1999-06-11 | Hoechst Marion Roussel Inc | Steroides substitues en position 11, leur procede de preparation, leur application comme medicament et les compositions pharmaceutiques les renfermant |
| FR2761992B1 (fr) * | 1997-04-09 | 1999-06-11 | Hoechst Marion Roussel Inc | Nouveaux steroides 4-halogenes, leur procede et intermediaires de preparation, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant |
| FR2771096B1 (fr) * | 1997-11-17 | 2000-08-11 | Hoechst Marion Roussel Inc | Nouveaux 19-nor steroides, substitues en position 11beta, procede et intermediaires de preparation, application comme medicaments et compositions pharmaceutiques les renfermant |
-
1996
- 1996-12-23 FR FR9615829A patent/FR2757519B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1997
- 1997-12-17 ZA ZA9711324A patent/ZA9711324B/xx unknown
- 1997-12-22 TR TR1999/01453T patent/TR199901453T2/xx unknown
- 1997-12-22 UA UA99074263A patent/UA54483C2/ru unknown
- 1997-12-22 NZ NZ336224A patent/NZ336224A/en unknown
- 1997-12-22 WO PCT/FR1997/002379 patent/WO1998028324A1/fr not_active Application Discontinuation
- 1997-12-22 CZ CZ992278A patent/CZ227899A3/cs unknown
- 1997-12-22 ID IDW990573A patent/ID22627A/id unknown
- 1997-12-22 PT PT97952972T patent/PT946585E/pt unknown
- 1997-12-22 DK DK97952972T patent/DK0946585T3/da active
- 1997-12-22 HU HU0001447A patent/HUP0001447A3/hu unknown
- 1997-12-22 EP EP97952972A patent/EP0946585B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-22 ES ES97952972T patent/ES2174329T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-22 IL IL13050997A patent/IL130509A0/xx unknown
- 1997-12-22 BR BR9714433-9A patent/BR9714433A/pt not_active IP Right Cessation
- 1997-12-22 JP JP52847398A patent/JP4376319B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1997-12-22 CN CN97181921A patent/CN1247541A/zh active Pending
- 1997-12-22 AP APAP/P/1999/001567A patent/AP9901567A0/en unknown
- 1997-12-22 KR KR1019997005685A patent/KR20000062288A/ko not_active Application Discontinuation
- 1997-12-22 SI SI9730353T patent/SI0946585T1/xx unknown
- 1997-12-22 CA CA002275955A patent/CA2275955A1/fr not_active Abandoned
- 1997-12-22 PL PL97334124A patent/PL334124A1/xx unknown
- 1997-12-22 SK SK830-99A patent/SK83099A3/sk unknown
- 1997-12-22 EA EA199900588A patent/EA001868B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-12-22 AT AT97952972T patent/ATE216396T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-12-22 AU AU56678/98A patent/AU726350B2/en not_active Ceased
- 1997-12-22 US US09/331,823 patent/US6207657B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-22 DE DE69712095T patent/DE69712095T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-22 YU YU29299A patent/YU29299A/sh unknown
- 1997-12-23 HR HR970711A patent/HRP970711B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-12-23 AR ARP970106163A patent/AR010857A1/es unknown
-
1998
- 1998-02-06 TW TW086119813A patent/TW492974B/zh active
-
1999
- 1999-06-23 NO NO19993125A patent/NO313333B1/no unknown
-
2000
- 2000-06-13 US US09/592,710 patent/US6482813B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2002
- 2002-02-14 US US10/075,364 patent/US6541464B2/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2753562B2 (ja) | 新規な１１−ベンズアルドキシム−エストラ−ジエン誘導体とその製造方法、及びその化合物を含有する医薬製剤 | |
| JP4959276B2 (ja) | 新規な抗エストロゲンステロイド、ならびに関連の薬学的組成物および使用法 | |
| RU2130944C1 (ru) | ПРОИЗВОДНЫЕ β БЕНЗАЛЬДОКСИМ-ЭСТРА-4,9-ДИЕНА, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ | |
| US7550451B2 (en) | Progesterone receptor modulators with increased antigonadotropic activity for female birth control and hormone replacement therapy | |
| JP2005539016A (ja) | 女性用受胎調節及びホルモン置換療法のための高められた抗ゴナドトロピン活性を有するプロゲステロン受容体モジュレーター | |
| EA001868B1 (ru) | Стероиды, замещенные в положении 11, способ их получения, их применение в качестве лекарственного средства и содержащие их фармацевтические композиции | |
| EA002116B1 (ru) | 4-галогенированные стероиды, способ их получения, промежуточные соединения, лекарственные средства и фармацевтические композиции | |
| JP4263264B2 (ja) | 解離したエストロゲン活性を有する薬剤を製造するための１１位置換ステロイド化合物の用途 | |
| EA003133B1 (ru) | НОВЫЕ 19-НОРСТЕРОИДЫ, ЗАМЕЩЕННЫЕ В ПОЛОЖЕНИИ 11β, СПОСОБ И ПРОМЕЖУТОЧНЫЕ ПРОДУКТЫ ДЛЯ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ, ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ И СОДЕРЖАЩИЕ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ | |
| WO1998028324A9 (fr) | Steroides substitues en position 11, leur procede de preparation, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant | |
| EA017124B1 (ru) | 8-бета-замещенные эстратриены в качестве селективно активных эстрогенов | |
| RU2137777C1 (ru) | ПРОИЗВОДНЫЕ 11β-БЕНЗАЛЬДОКСИМ-ЭСТРА-4,9-ДИЕНА, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ | |
| EA003325B1 (ru) | 19-норстероиды, галогенированные в положении 17, способы их получения и их применение, промежуточные продукты и фармацевтические композиции, их содержащие | |
| MXPA99005841A (en) | Steroids substituted in position 11, method of preparation, application as medicines and pharmaceutical compositions containing them |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM |
|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): RU |