KR20000062288A - 11 위치에서 치환된 스테로이드, 그의 제조 방법, 의약품으로서의 용도 및 그를 함유하는 제약 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 n=2, 3이고, R1및 R2=H, (C1-C4)알킬이거나, 또는 R1및 R2는 질소와 함께 헤테로시클릭을 형성하고, X=임의로 에스테르화된 OH이고, Y=(C1-C4)알킬인 화학식 I의 스테로이드 화합물 및 그의 부가염, 및 그의 제조 방법, 의약품으로서의 그의 용도 및 그를 함유하는 제약 조성물에 관한 것이다.
〈화학식 I〉
Description
본 발명은 11 위치에서 치환된 스테로이드 화합물, 그의 제조 방법, 의약품으로서의 그의 용도 및 그를 함유하는 제약 조성물에 관한 것이다.
골다골증은 자발적으로 또는 최소 외상에 의해서 추골 또는 말초 골절을 일으키기에 충분할 만큼 골 조직을 정량 및 정성적으로 감소시키는 것을 특징으로 하는 병리학이다. 이런 질환은 여러 요인에 기인하지만, 폐경기 여성에게 있어서는 골 손실 또는 골감소증이 주요 요인이다.
이런 골감소증은 골격을 깨지기 쉽게 하고, 골절 위험을 증가시키는 스폰지 골 구조의 희박화 및 변질에 의해 나타난다. 골 손실은 폐경기후에 자궁 기능의 쇠퇴로 인해 상당히 증가하는데, 그 증가율은 매년 3 내지 5%에 다다르지만, 65세 이후에는 다시 감소한다.
치료법에 관해 고려해 볼때, 폐경기 후의 호르몬 결핍증은 호르몬 대체 치료법에 의해 보충될 수 있으며, 이때 에스트로겐은 골 질량을 유지하는 주요한 역할을 한다. 그러나, 장기간의 에스트로겐 치료법은 때때로 생식계에서의 부작용 (자궁내막 과형성증, 유방 종양 등)을 동반하며, 이런 부작용이 주요한 장애물이며 상기 치료법의 적용을 제한한다.
따라서, 분리된 에스트로겐 활성, 즉 골 조직에서의 에스트로겐 활성을 갖지만, 자궁내막 과형성증 또는 유방 종양의 증식에서는 활성이 거의 없거나 전혀 없는, 에스트라디올 이외의 화합물을 발견하는 것이 요구된다
따라서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 제약학상 허용가능한 산부가염에 관한 것이다.
식 중, n은 2 또는 3인 정수이고,
R1및 R2는 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소 원자 또는 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 알킬기를 나타내거나, 또는
R1및 R2는 그들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께, 산소, 황 및 질소 중에서 선택된 1 내지 3개의 추가의 헤테로 원자를 임의로 함유하는, 치환 또는 비치환되고, 방향족 또는 비방향족이고, 포화 또는 불포화된, 5 내지 15원 모노 또는 폴리시클릭의 헤테로사이클을 형성하고,
X는 임의로 에스테르화된 히드록실기를 나타내고,
Y는 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 알킬기를 나타낸다.
1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 알킬기는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸 및 tert-부틸기를 의미한다.
R1및 R2가 그들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 헤테로사이클을 형성할 경우, 이는 특히 산소 및 질소 중에서 선택된 또 다른 헤테로원자를 임의로 함유하는 포화 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로사이클을 의미하며, 이 헤테로사이클은 피롤릴, 이미다졸릴, 인돌릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 푸라조닐, 피라졸리닐, 티아졸리닐 중에서 선택되고, 매우 특히 하기의 포화 헤테로사이클 중에서 선택된다.
상기 헤테로사이클이 치환되는 경우는, 특히 질소 원자에서 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 알킬기로 치환된다.
X가 임의로 에스테르화된 히드록실기일 때, OCO-alc1기 (여기서, alc1은 1 내지 8개의 탄소 원자를 함유하는 알킬기임)를 의미하며, 바람직하게는 -OCOMe 및 OCOEt기이다.
제약학상 허용가능한 산부가염이란, 아민에 무기산 또는 유기산과 함께 형성된 부가염을 의미한다. 가능한 산으로는 염산, 브롬화수소산, 질산, 황산, 인산, 아세트산, 포름산, 프로피온산, 벤조산, 말레산, 푸마르산, 숙신산, 타르타르산, 시트르산, 옥살산, 글리옥실산, 아스파르트산, 메탄- 또는 에탄-술폰산과 같은 알칸술폰산, 벤젠- 또는 파라톨루엔-술폰산과 같은 아릴술폰산, 및 아릴카르복실산이 있다.
본 발명은 보다 특히 n이 2인 상기에서 정의된 화학식 I의 화합물 및 그의 제약학상 허용가능한 산부가염에 관한 것이다.
본 발명은 보다 특히,
n은 2이고,
R1및 R2는 동일하거나 상이할 수 있으며, 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 알킬기를 나타내거나, 또는
R1및 R2는 그들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 피페리디노, 피롤리디노 또는 2-아자비시클로(2.2.1)헵트-2-일기를 형성하며,
X는 히드록실기를 나타내고,
Y는 메틸 또는 에틸기를 나타내는 상기에서 정의된 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 매우 특히 화합물명이
-11β-[4-[2-(1-피페리디닐)에톡시]페닐]-19-노르-17α-프레그나-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올,
-17α-메틸-11β-[4-[2-(1-피페리디닐)에톡시]페닐]-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올,
-17α-메틸-11β-[4-[2-(디에틸아미노)에톡시]페닐]-에스트라-1,3,5(10)-3,17β-디올,
-17α-메틸-11β-[4-[2-(1-피롤리디닐)에톡시]페닐]-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올,
-17α-메틸-11β-[4-[2-(2-아자-비시클로(2.2.1.)헵트-2-일)에톡시]페닐]-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올,
-11β-[4-[2-(2-아자-비시클로(2.2.1)헵트-2-일)에톡시]페닐]-19-노르-17α-프레그나-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올,
-17α-(트리플루오로메틸)11β-[4-[2-(1-피페리디닐)에톡시]페닐]-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올
인 화학식 I의 화합물 및 그의 제약학상 허용가능한 산부가염에 관한 것이다.
본 발명은 또한, X는 히드록실기이고, Y는 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 알킬기인 화학식 I의 화합물을 형성하기 위해 하기 화학식 II의 화합물을 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 유기금속 화합물과 작용시키고, 필요하다면 생성된 화학식 I의 화합물을 17-OH의 에스테르화 반응 및(또는) 조염 반응시키는 것을 특징으로 하는, 앞에서 정의된 화학식 I의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
식 중, n, R1및 R2는 앞에서 정의된 바와 동일하다.
17-케토기에서의 유기금속의 작용은 X는 히드록실기이고, Y는 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 알킬기인 화학식 I의 생성물에 대한 접근을 제공한다.
1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 알킬기로부터 유래된 유기금속 화합물은 화학식 Y-MgHal의 마그네슘 화합물 및 화학식 Y-Li의 리튬 화합물 (여기서, Y는 앞에서 정의된 바와 동일하고, Hal은 할로겐 원자를 나타냄) 중에서 선택된다. 상기 반응을 염화 세륨의 존재하에서 수행하는 것이 바람직하다. 상기 방법을 수행하는 바람직한 방법에 있어서, Hal은 염소, 브롬 또는 요오드 원자를 나타내고, 브롬이 바람직하다.
X가 히드록실기이고, Y가 CF3기인 화학식 I의 화합물을 얻기 위해, 17-케토에서 CF3SiMe3와 작용시킨 다음, 플루오르화 테트라부틸암모늄과 같은 탈보호제를 작용시킴으로써 반응을 수행시킨다.
본 발명은 또한, X가 히드록실기이고 Y가 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 알킬기인 화학식 I의 화합물을 얻기 위해 하기 화학식 III의 화합물을 이중 결합 또는 삼중 결합의 환원제와 작용시키고, 필요하다면 생성된 화학식 I의 화합물을 17-OH의 에스테르화 반응 및(또는) 조염 반응시키는 것을 특징으로 하는, Y가 2 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 알킬기를 나타내는, 앞에서 정의된 화학식 I의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
식 중, n, R1및 R2는 상기에서 정의된 바와 동일하고, Y'는 2 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 알케닐 또는 알키닐기를 나타낸다.
탄소 상의 팔라듐과 같은 촉매 또는 윌킨슨(Wilkinson) 시약과 같은 로듐 촉매의 존재하에서 수소와 작용시킴으로써 완전한 환원 반응이 수행될 수 있다.
에스테르화 및 조염 반응은 당업계의 숙련자에게 공지되어 있는 통상의 방법에 의해 수행된다.
화학식 I의 화합물 및 그의 제약학상 허용가능한 산부가염은 에스트로겐 활성, 항에스트로겐 활성 및 증식 억제 활성을 갖는다.
이를 기초로, 화학식 I의 화합물은 하이포폴리큘리니즘(hypofolliculinism)과 관련된 질환, 예를 들면 무월경증, 월경곤란증, 반복되는 유산, 월경전 질환 치료, 전립선 선종 또는 암종, 유방 암종 및 그들의 전이와 같은 에스트로겐-의존성 병리학 치료, 또는 항자궁성(anti-uterotrophic)으로서의 양성 유방 종양 치료, 및 폐경기 또는 폐경기경(perimenopause)의 대체 치료법에 사용될 수 있다.
폐경기와 관련된 증후 및 결과로는 보다 정확하게 홍열, 발한, 질의 쇠퇴 및 건조, 자궁 징후 및 골 질량의 장기간 감소 및 골절 위험의 증가 뿐만 아니라 에스트로겐에 의한 심장 혈관 보호능의 손실이 있다.
따라서, 화학식 I의 화합물 및 그의 제약학상 허용가능한 산부가염은 특히 골다공증의 예방 또는 치료에 사용될 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 그의 제약학상 허용가능한 산부가염은 또한 사람의 골다공증 예방 또는 치료에 사용될 수 있다.
이들은 또한 제2의 골다공증 (예를 들면, 고정과 관계 있는 코티손(cortisone)-관련 골다공증)의 예방 또는 치료에 사용될 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 그의 제약학상 허용가능한 산부가염은 특히, 분리된 에스트로겐 활성을 갖는다.
분리된 에스트로겐 활성이란 자궁에서는 단지 최소의 활성만을 나타내므로 자궁내막 증식을 일으키지 않는, 골에서의 에스트로겐 활성 (에스트라디올보다 매우 낮은 활성)을 의미한다.
또한, 본 발명에 속한 화합물은 다음과 같은 잇점을 제공한다:
- 이들은 유방에서 항에스트로겐 활성을 나타낸다. 에스트라디올과는 달리, 이들은 사람의 유방 종양 세포의 성장을 자극하지 않으며, 심지어는 그들의 성장을 억제시킬 수도 있다. 따라서, 본 발명에 속한 화합물은 (가족 내력상) 유방암에 걸릴 위험이 있는 여성의 폐경기 치료에 특히 유리하므로, 에스트라디올에 의한 대체 치료법이 배제된다. 이들은 또한, 유방 암 치료에 사용될 수 있다.
- 이들은 혈청 콜레스테롤 수치를 에스트라디올에 의해 유도되는 것과 동일한 수치까지 저하시킨다. 따라서, 이들은 심장혈관 보호능을 강화시킨다.
- 마지막으로, 본 발명에 속한 화합물은 자궁에서 에스트로겐 활성을 나타내지 않으므로 프로게스테론 유사 화합물과 함께 투여할 필요가 없다.
따라서, 본 발명은 의약품으로서의 화학식 I의 화합물 및 그의 제약학상 허용가능한 산부가염에 관한 것이다.
본 발명은 보다 구체적으로, 골다공증의 예방 또는 치료를 위한 의약품으로서의 화학식 I의 화합물 및 그의 제약학상 허용가능한 산부가염에 관한 것이다.
본 발명은 보다 구체적으로, 자궁에서의 에스트로겐 활성을 거의 나타내지 않거나 또는 전혀 나타내지 않는, 골다골증의 예방 또는 치료를 위한 의약품으로서의 화학식 I의 화합물 및 그의 제약학상 허용가능한 산부가염에 관한 것이다.
마지막으로, 본 발명은 보다 구체적으로 유방 종양의 위험이 있는 여성의 골다공증의 예방 또는 치료를 위한 의약품으로서의 화학식 I의 화합물 및 그의 제약학상 허용가능한 산부가염에 관한 것이다.
본 발명은 상기에서 정의된 1종 이상의 의약품을 활성 성분으로서 함유하는 제약 조성물을 포함한다.
화학식 I의 화합물 및 그의 제약학상 허용가능한 산부가염을 소화관을 통해, 또는 비경구적으로 또는 국소적으로, 예를 들면 경피적으로 투여할 수 있다. 이들은 무의정 또는 의정제, 캡슐제, 과립제, 좌약제, 페서리제, 주사용 제제, 연고제, 크림제, 겔제, 미소립자, 이식제, 질내 고리, 패치, 분무제 형태로 처방할 수 있으며, 이들은 통상의 방법에 의해 제조된다.
활성 성분 또는 성분들을 이런 제약 조성물 중에 보통 사용되는 부형제, 예를 들면, 탈크, 아라비아 검, 락토오스, 전분, 마그네슘 스테아레이트, 코코아 버터, 수성 또는 비수성 부형제, 동물성 또는 식물성 지방 물질, 파라핀 유도체, 글리콜, 여러가지 습윤제, 분산제 또는 유화제, 및 방부제와 함께 이들 중에 혼입될 수 있다.
필요한 용량은 치료하고자 하는 질환 및 투여 경로에 따라 달라지는데, 예를 들어, 경구 투여시 성인의 경우 하루에 0.5 내지 100 mg의 범위에서 변할 수 있다.
화학식 II 및 III의 화합물은 유럽 특허 공보 제0097572호, 프랑스 특허 공보 제2640977호, 유럽 특허 공보 제305942호에 기재되어 있는 공지된 화합물이다.
하기에서 주어진 실시예들은 제한하는 것 없이 본 발명을 설명한다.
〈실시예 1〉
17α-메틸-11β-[4-[2-(1-피페리디닐)에톡시]페닐]-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올
140 ℃, 감압하에서 CeCl3(III)·7H2O 1.056 g을 탈수한 다음, 불활성 분위기 및 실온에서 테트라히드로푸란(THF) 10.6 ml를 첨가하고, 2시간 동안 교반시킨 후, -70 ℃에서 1.6M의 메틸리튬 에테르 용액 89 ml를 첨가하고, -75℃에서 30분 동안 교반시켰다. 이어서, 이 현탁액에 THF/실리포라이트 3 ml 중의 3-히드록시-11β-[4-[2(1-피페리디닐)에톡시]페닐]-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온 268 mg 용액을 첨가하고, 이 온도에서 1 시간 동안 교반시켰다. 염화 암모늄 포화 용액 15 ml 및 에틸 아세테이트 20 ml를 첨가한 후, 여과, 세척, 건조하고, 감압하에서 증발시켜 원하는 조생성물 277 mg이 얻어졌다. 이 생성물을 실리카 칼럼에서, 염화 메틸렌 90/메탄올 10/수산화 암모늄 0.5의 혼합물로 용리하여 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물 232 mg이 얻어졌고, 이를 디클로로메탄/이소프로필 에테르 혼합물 중에서 재결정하여 원하는 순수한 생성물 180 mg이 얻어졌다.
F = 155 ℃
IR (CHCl3)
-OH : 3602 cm-1+ 일반적인 흡수 피크
방향족 : 1610 cm-1, 1580 cm-1, 1512 cm-1.
NMR (CDCl3)
0.51 (s) 18에서의 Me
1.29 (s) 17에서의 Me
3.98 (m) O-CH2-CH2-N, CH-Ph (H11)
6.41 고리 A의 H2, H4, 11에서의 페닐의 H'3, H'5
6.78 (d) 고리 A의 H1
6.94 11에서 페닐의 H'2, H'6
〈실시예 2〉
11β-[4-[2-(1-피페리디닐)에톡시]페닐]-19-노르-17α-프레그나-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올
불활성 대기하에서 11β-[4-[2-(1-피페리디닐)에톡시]페닐]-19-노르-17α-프레그나-1,3,5(10)-트리엔-20-인-3,17β-디올 192 mg의 용액에 활성탄 상의 팔라듐(9.5 %) 20 mg을 첨가하고, 수소 1660 mbar의 감압하에 1시간 45분 동안 교반시켰다. 현탁액을 여과하고, 감압하에 증발시켰다. 조생성물 193 mg이 얻어졌고, 이를 부착-실리카 칼럼(Linchrosorb RP18)에서, 메탄올 90/물 10의 혼합물로 용리하여 크로마토그로피에 의해 조생성물 193 mg이 얻어졌고, 이를 디클로로메탄/이소프로필 에테르 혼합물 중에서 재결정하여 원하는 순수한 생성물 114 mg이 얻어졌다. F=231 ℃.
IR (CHCl3)
-OH : 3600 cm-1+ 일반적인 흡수 피크
방향족: 1610 cm-1, 1581 cm-1, 1512 cm-1
NMR (CDCl3+ C5D5N 2 방울)
0.47 (s) 18에서의 Me
1.01 (t) CH2-CH3
2.47 -CH2-N-CH2- (피페리딘)
2.71 O-CH2-CH2-N
3.99 (m) O-CH2-CH2-N, CH-Ph (H11)
6.48 (dd) H2
6.59 H'3, H'5(11에서의 페닐)
6.63 (d) H4(고리 A)
6.80 (d) H1(고리 A)
6.96 11에서의 페닐의 H'2, H'6
9.94 3-OH
〈실시예 3〉
11β-[4-[2-[2-아자비시클로(2,2,1) 헵트-2-일]에톡시]페닐 17α-메틸-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3-17β-디올
메틸리튬 (1.6M)의 에테르 용액 6.7 ml에서 CeCl3·7H2O 3.70 g 및 테트라히드로푸란 37 ml에서 출발하여 실시예 1에서와 같이 작업하였다. -78℃에서 냉각하여 얻어진 현탁액에 테트라히드로푸란 8 ml 중의 11β-[4-[2-[2-아자비시클로(2,2,1) 헵트-2-일]에톡시]페닐 3-히드록시 에스트라-1,3,5(10)트리엔-17-온 966 mg 용액을 천천히 첨가하고, 45분 동안 교반시키고, 실시예 1에서와 같이 합성을 계속하였다. 조생성물 874 mg이 얻어졌다. 실리카(용리액 : CH2Cl2-CH3OH-NH4OH 90-10-0.7 AcOEt-TEA 88-12)에서 크로마토그래피한 후, 원하는 생성물 442 mg이 얻어졌다. 융점 = 163-164℃.
IR (CHCl3)
-OH : 3602 cm-1+ 일반적인 흡수 피크
방향족 : 1610 cm-1, 1581 cm-1, 1512 cm-1
NMR (CDCl3)
0.51(s) 18에서의 Me
1.29(s) 17에서의 Me
3.85에서부터 4.05 O-CH2-CH2-N, CH-Ph (H11)
6.41 고리 A의 H2, H4
6.77 고리 A의 H1
6.46-6.95 11에서의 페닐의 H
〈실시예 3의 출발 물질에 사용되는 11β-[4-[2-[2 아자비시클로(2,2,1) 헵트-2-일]에톡시]페닐]3-히드록시 에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온의 제조〉
테트라히드로푸란 20 ml 중의 3-히드록시 11β-[4-(요오도에톡시)페닐]에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온 1.1 g 용액 및 2-아자비시클로[2,2,1] 1.03 g을 혼합하고, 환류 온도에서 질소 대기하에 1시간 30분 동안 교반시켰다. 테트라히드로푸란을 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 녹이고, 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 건조하고, 용매를 증발시키고, 실리카 (용리액 CH2Cl2-CH3OH-NH4OH 90-10-0.5)에서 크로마토그래피한 후, 원하는 생성물 0.97 g이 얻어졌다.
Rf = 0.27.
〈실시예 4〉
17α-메틸 11β-[4-[2-(1-피롤리디닐)에톡시]페닐]에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올
CeCl3·7H2O 3.24 g, 테트라히드로푸란 30 ml, 메틸리튬 5.85 ml, 이어서 테트라히드로푸란 8.5 ml 중의 3-히드록시 11β-[4-[2-(1-피롤리디닐)에톡시]페닐]에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17 온 850 mg의 용액을 출발물질로 사용하여 실시예 1에서와 같이 작업하였다. 실리카(용리액: CH2Cl2-CH3OH-NH4OH 92-8-0.5)에서 크로마토그래피한 후, 원하는 생성물 615 mg이 얻어졌다. 융점 = 155-157℃.
IR (CHCl3)
-OH : 3603cm-1+ 일반적인 흡수 피크
방향족 : 1610cm-1, 1581cm-1, 1512cm-1
NMR (CDCl3)
0.51(s) 18에서의 Me
1.29(s) 17에서의 Me
3.99 O-CH2-CH2-N, CH-Ph (H11)
6.38 (dd) 고리 A에서의 H2
6.40 (d) 고리 A에서의 H4
6.77 (d) 고리 A에서의 H1
6.49-6.95 11에서의 페닐의 H
〈실시예 4를 개시하는데 사용된 3-히드록시 11β-[4-[2(1-피롤리디닐)에톡시]페닐]에스트라-1,3,5(10)-트리엔 17-온의 제조〉
20 ml 테트라히드로푸란 중의 요오도 스테로이드 유도체 1.1 g 및 피롤리딘 1 ml를 사용하여 실시예 3의 출발 생성물의 제조와 동일하게 작업하였다. 실리카 (용리액 : CH2CH12-CH3OH-NH4OH 92-8-0.2)에서 크로마토그래피한 후 원하는 생성물 864 mg이 얻어졌다. Rf = 0.29.
〈실시예 5〉
11β-[4-[2-(디에틸아미노)에톡시]페닐]17α-메틸 에스트라-1,3,5(10)트리엔-3,17β-디올
CeCl3·7H2O의 염화물 3.62 g, 테트라히드로푸란 36 ml 및 에테르(1.6 ml) 중의 메틸리튬 6.5 ml에서 출발하고, 이어서 테트라히드로푸란 9 ml 중의 3-히드록시 11β-[4-[2-(디에틸아미노)에톡시]페닐]에스트라 1,3,5(10)-트리엔-17-온 898 mg을 사용하여 실시예 1에서와 같이 작업하였다. 실리카 (용리액: CH2Cl2-CH3OH-NH4OH 92-8-0.5)에서 크로마토그래피한 후, 원하는 생성물 686 mg이 얻어졌다. 융점 = 159-160℃.
IR (CHCl3)
-OH : 3602 cm-1+ 일반적인 흡수 피크
방향족: 1610cm-1, 1581cm-1, 1512cm-1(F),1500cm-1(ep)
NMR (CDCl3)
0.47 (s) 18에서의 Me
1.05 (t) -N-(CH2-CH3)2
1.28 (s) 18에서의 Me
2.65 (m) -N-(CH2-CH3)2
3.95 (t) O-CH2-CH2-N
6.31 (d) H4(고리 A)
6.38 (dd) H2(고리 A)
6.80 (d) H1(고리 A)
6.56 및 6.93 11에서의 페닐의 H
〈3-히드록시 11β-[4-[2-(디에틸아미노)에톡시]페닐]에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온의 제조〉
테트라히드로푸란 20 ml 중의 요오도 스테로이드 유도체 1.1 g 및 디에틸아민 2 ml를 사용하여 실시예 3의 출발 생성물의 제조와 동일하게 작업하였다. 실리카 (용리액: CH2Cl2-CH3OH-NH4OH 92-8-0.2)에서 크로마토그래피한 후 원하는 생성물 898 mg이 얻어졌다. Rf=0.24.
〈실시예 6〉
17α-(트리플루오로메틸) 11β-[4-[2-(1-피페리디닐)에톡시]페닐]에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올
플루오르화 테트라부틸암모늄 (Me4NH·4H2O) 83 mg을 10-2mbar하에서 120℃에서 2시간 동안 가열한 다음, 불활성 분위기하에서 외부 온도로 돌아가게 두었다. 테트라히드로푸란 3 ml 중의 11β-[4-[2-(1-피페리디닐)에톡시]페닐]에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17온 237 mg 용액에 첨가하고, +4℃로 냉각시키고, 트리메틸(트리플루오로메틸)-실란 0.3 ml를 첨가한 다음, 이 온도에서 2시간 동안 교반시켰다. 테트라히드로푸란 4 ml를 첨가하고, 3시간 30분 동안 외부 온도에서 교반시키고, 물을 첨가하고, 염화 메틸렌으로 추출하고, 물로 세척하고, 건조하고, 감압하에서 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카 (용리액: CH2Cl2-MeOH-NH4OH 9-10-0.1)에서 크로마토그래피하여 원하는 생성물 127 mg이 얻어졌다.
IR (CHCl3)
-OH : 3598cm-1+ 일반적인 흡수 피크
방향족 : 1610cm-1, 1580cm-1, 1512cm-1
NMR (CDCl3)
0.56 (s) 18에서의 Me
4.00 (m) O-CH2-CH2-N, CH-Ph (H11)
6.37 (dd) H2(고리 A)
6.41-6.93 H'2, H'3(11에서의 페닐)
6.41 (d) H4(고리 A)
6.77 (d) H1(고리 A)
〈약물학 시험〉
1) 유방 세포 증식에서의 효과
분자의 증식 활성을 배양물 중의 사람의 유방세포 MCF-7에서 에스트라디올의 작용과 비교하여 조사하였다.
에스트라디올 및(또는) 시험되는 분자의 길항 작용을 증명하기 위해, (성장 인자 및 스테로이드가 풍부한) 세포를 유지하기 위한 배양 배지를 그 이외의 것 중에서도 스테로이드가 없는 빈약한 배지 (스테로이드가 없는 5%의 혈청으로 보충된 DMEM, 페놀 레드 없음)로 교체하였다. 세포들은 시험을 개시하기 2일 전에 상기와 같은 과정을 겪게 하였다.
관찰하면서, 생성물의 존재하에 배양 7일 후, DNA 분석에 의해 세포 증식을 평가하였다. 각각의 시험에서, 에스트라디올 10-10M의 효과 (에스트라디올의 존재하에서의 세포 성장이 용매의 존재하에서의 세포 성장 보다 덜함)를 100% 동근 활성으로 정하였다. 분자의 활성을 내부 표준 물질과 비교하여 평가하였다. 용매 만으로 관찰된 것과 동일한 세포 성장을 제공하는 분자를 "불활성"으로 등급을 매기고, 용매만이 있을 때 관찰된 것 보다 적은 세포 성장을 나타내는 분자를 "억제"로 등급을 매겼다.
| E2 | 실시예 1 | |
| 활성 | 동근 | 불활성 |
2) 본 발명에 속한 화합물들을 골 질량에서의 효과 및 형성과 재흡수의 활성에 관해 측정하기 위해 3 개월된, 난소절제된 암컷 쥐의 모델에서 시험하였다. 동물들은 예방 치료를 받았다.
동물:
종 쥐
변종 스프라크-더울리 (Sprague-Dawley)
성 암컷
중량 250 g 내지 280 g
동물의 수/그룹 8
생성물:
1-시험 생성물: 실시예 1의 생성물.
* 부형제: 옥수수유, 메틸셀룰로오스 0.5%
* 투여량: 시험 생성물 당 1회 투여 (0.3 mg/kg/일)
* 투여 횟수: 하루 한번; 4주 동안 주당 5일
* 투여 경로: 생성물을 경구로 투여
* 부피: 5 ml/kg (경구)
* 최종 주입과 치사 간격: 24 시간
* 투여 횟수: 20.
2-대조 생성물: 17β 에스트라디올을 부피 0.2 ml/kg의 옥수수-배아기름-벤질 알콜 (99:1, v/v)의 혼합물 중의 용액으로 0.1 mg/kg/일의 투여량을 피하에 투여하였다.
〈실험 방법〉
〈동물〉
3개월된 난소절제된 암컷 쥐에서 연구를 수행하였다. 동물들을 냉방 장치를 한 방 (20℃±2℃)에 있는 상자 안에 4개의 그룹으로 두었다. 동물들은 탈염수 및 압축된 먹이 (펠렛: A04CR-10 UAR)를 마음대로 먹었다.
〈외과 수술〉
3개월된, 중량 약 250 g의 암컷 쥐를 투여량 100 mg/kg 및 부피 1 ml/kg의 이말진(Imalgene) 1000으로 복강내로(i.p.) 마취하여 난소절제 수술을 하였다. 또한, 이 쥐들에게 넴부탈(Nembutal) (부피 0.3 ml/kg하의 3 mg/kg i.p.)을 주었다.
측면 절개 후, 피층 및 근육을 분리하였다. 나팔관의 결찰 후에 각각의 난소를 절제하였다.
"SHAM"대조 쥐를 동일한 조건에서 마취시켰다. 피층 및 근육을 절개한 후, 각각의 난소를 절제한 다음, 동일계에 두었다.
〈치료〉
예방 치료에서 생성물의 효과를 측정하였다. 난소절제 직후 생성물을 투여하였다. 동물들을 8개의 그룹으로 나누었다.
그룹 1: 부형제 또는 부형제들을 섭취한 "SHAM"대조 쥐
그룹 2: 부형제 또는 부형제들을 섭취한 "OVX"대조 쥐
그룹 X: 시험하고자 하는 생성물 또는 생성물들의 정해진 투여량을 각각 섭취한 "OVX"쥐
〈혈액 샘플〉
(연구 과정) 4주 말렵에 동물들을 절제기로 단두하였다. 원심분리 후 모은 혈청을 -20℃에서 저장하였다.
혈청 500㎕의 부분표본에서 콜레스테롤, 트리글리세리드 및 인지질 총량의 혈청 분석으로부터 지질 밸런스를 작성하였다. 혈청 콜레스테롤의 저하 수치를 용매 만을 섭취한 난소절제된 동물에서 측정된 수치에 대한 %로 표현하였다.
〈기관 샘플〉
동물을 치사시킨 후, 하기의 기관을 제거하였다:
- 생식계
자궁을 제거하였다. 동물들의 중량을 측정하였다. 중량의 증가를 용매만을 섭취한 난소절제된 동물의 자궁의 중량%로 표현하였다.
- 골
골 질량 (BMD 즉, 골 무기질 밀도)을 이중 에너지 X선 2광자 흡광분광계(DEXA)에 의해 측정하였다. 절제해서 모든 연질 조직을 제거한 후에 골에서의 측정을 수행하였다. 전체 골 및 좌경골에 대해 기부 말단에 있는 골간단 영역에서 BMD를 측정하였다. 이 구역이 골주(trabecular bone)가 가장 풍부한 곳으로 정해졌고, 따라서 골 부피 및 골 무기질 밀도에 가장 민감하다.
결과들을 하기 식에 의해 %로 표현하였다.
| 투여량 | 경골 | 자궁 | 콜레스테롤 | |
| mg/kg | 밀도 % | 중량% | % | |
| E2 | 0.1 sc | 105 | 359 | - 35 |
| 실시예 1 | 0.3 po | 75 | 76 | - 43 |
| OVX | 0 | |||
| SHAM | 100 |
〈결론〉
본 발명에 속한 화합물은 에스트라디올에 의한 활성에 비해 최소의 자궁 활성을 나타내면서 효과적인 골 보호능 (=75 %)을 제공하였다. 또한, 총 콜레스테롤 수치의 상당한 저하가 관찰되었다.
Claims (11)
- 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 제약학상 허용가능한 산부가염.〈화학식 I〉식 중, n은 2 또는 3인 정수이고,R1및 R2는 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소 원자 또는 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 알킬기를 나타내거나, 또는R1및 R2는 그들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께, 산소, 황 및 질소 중에서 선택된 1 내지 3개의 추가의 헤테로 원자를 임의로 함유하는, 치환 또는 비치환된, 방향족 또는 비방향족의, 포화 또는 불포화된, 5 내지 15원의, 모노 또는 폴리시클릭의 헤테로사이클을 형성하고,X는 임의로 에스테르화된 히드록실기를 나타내고,Y는 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 알킬기를 나타낸다.
- 제1항에 있어서, n이 2인 화학식 I의 화합물 및 그의 제약학상 허용가능한 산부가염.
- 제1항 또는 제2항에 있어서,n은 2이고,R1및 R2는 동일하거나 상이할 수 있으며, 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 알킬기를 나타내거나, 또는R1및 R2는 그들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 피페리디노, 피롤리디노 또는 2-아자비시클로(2.2.1)헵트-2-일기를 형성하며,X는 히드록실기를 나타내고,Y는 메틸 또는 에틸기를 나타내는 화학식 I의 화합물 및 그의 제약학상 허용가능한 산부가염.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물명이-11β-[4-[2-(1-피페리디닐)에톡시]페닐]-19-노르-17α-프레그나-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올,-17α-메틸-11β-[4-[2-(1-피페리디닐)에톡시]페닐]-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올,-17α-메틸-11β-[4-[2-(디에틸아미노)에톡시]페닐]-에스트라-1,3,5(10)-3,17β-디올,-17α-메틸-11β-[4-[2-(1-피롤리디닐)에톡시]페닐]-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올,-17α-메틸-11β-[4-[2-(2-아자-비시클로(2.2.1.)헵트-2-일)에톡시]페닐]-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올,-11β-[4-[2-(2-아자-비시클로(2.2.1)헵트-2-일)에톡시]페닐]-19-노르-17α-프레그나-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올,-17α-(트리플루오로메틸)11β-[4-[2-(1-피페리디닐)에톡시]페닐]-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올인 화학식 I의 화합물 및 그의 제약학상 허용가능한 산부가염.
- X는 히드록실기이고, Y는 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 알킬기인 화학식 I의 화합물을 형성하기 위해 하기 화학식 II의 화합물을 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 알킬기로부터 유도된 유기금속 화합물과 작용시키고, 필요하다면 생성된 화학식 I의 화합물을 17-OH의 에스테르화 반응 및(또는) 조염 반응시키는 것을 특징으로 하는, 제1항에서 정의된 화학식 I의 화합물의 제조 방법.〈화학식 II〉식 중, n, R1및 R2는 제1항에 정의된 바와 동일하다.
- X는 히드록실기이고 Y는 2 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 알킬기인 화학식 I의 화합물을 얻기 위해 하기 화학식 III의 화합물을 이중 결합 또는 삼중 결합의 환원제와 작용시키고, 필요하다면 생성된 화학식 I의 화합물을 17-OH의 에스테르화 반응 및(또는) 조염 반응시키는 것을 특징으로 하는, Y가 2 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 알킬기를 나타내는, 제1항에서 정의된 화학식 I의 화합물의 제조 방법.〈화학식 III〉식 중, n, R1및 R2는 상기에서 정의된 바와 동일하고, Y'는 2 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 알케닐 또는 알키닐기를 나타낸다.
- 의약품으로서의, 제1항에 정의된 화학식 I의 화합물.
- 의약품으로서의, 제2항, 제3항 또는 제4항에 정의된 화학식 I의 화합물.
- 자궁에 대한 에스트로겐 활성을 거의 나타내지 않거나 또는 전혀 나타내지 않는, 폐경기 또는 폐경기경의 호르몬 대체 치료법, 특히 골다공증의 예방 및 치료를 위한 의약품으로서의, 제1항에 정의된 화학식 I의 화합물.
- 폐경기 또는 폐경기경의 호르몬 대체 치료법, 특히 유방 종양의 위험이 있는 여성의 골다공증의 예방 및 치료를 위한 의약품으로서의, 제1항에 정의된 화학식 I의 화합물.
- 제7항 내지 제10항 중 어느 한 항에서 정의된 의약품을 함유하는 제약 조성물.
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