NO313333B1 - Steroider substituert i posisjon 11, fremgangsmåte for fremstilling av disse, deres anvendelse samt farmasöytiskepreparater inneholdende disse - Google Patents
Steroider substituert i posisjon 11, fremgangsmåte for fremstilling av disse, deres anvendelse samt farmasöytiskepreparater inneholdende disse Download PDFInfo
- Publication number
- NO313333B1 NO313333B1 NO19993125A NO993125A NO313333B1 NO 313333 B1 NO313333 B1 NO 313333B1 NO 19993125 A NO19993125 A NO 19993125A NO 993125 A NO993125 A NO 993125A NO 313333 B1 NO313333 B1 NO 313333B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- compounds
- general formula
- phenyl
- ethoxy
- lip
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 13
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 8
- 150000003431 steroids Chemical group 0.000 title description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 48
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 38
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 22
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 20
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 20
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 19
- -1 alkyl radical Chemical class 0.000 claims description 18
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 18
- 125000003870 2-(1-piperidinyl)ethoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 11
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 claims description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 10
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 8
- 230000009245 menopause Effects 0.000 claims description 8
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 8
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 7
- 230000001076 estrogenic effect Effects 0.000 claims description 7
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 claims description 6
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 claims description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 5
- TUJKJAMUKRIRHC-UHFFFAOYSA-N hydroxyl Chemical compound [OH] TUJKJAMUKRIRHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000032050 esterification Effects 0.000 claims description 4
- 238000002657 hormone replacement therapy Methods 0.000 claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 3
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 2
- QUPDWYMUPZLYJZ-UHFFFAOYSA-N ethyl Chemical compound C[CH2] QUPDWYMUPZLYJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 150000002902 organometallic compounds Chemical class 0.000 claims description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000000047 product Substances 0.000 description 22
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 16
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 13
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 11
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 11
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 11
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 8
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 8
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 7
- 229910052814 silicon oxide Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 6
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 6
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 6
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 6
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 4
- VYLVYHXQOHJDJL-UHFFFAOYSA-K cerium trichloride Chemical compound Cl[Ce](Cl)Cl VYLVYHXQOHJDJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N methyllithium Chemical compound C[Li] DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000009806 oophorectomy Methods 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- LGHBWDKMGOIZKH-CBZIJGRNSA-N 3-Deoxyestrone Chemical compound C1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 LGHBWDKMGOIZKH-CBZIJGRNSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 229910004664 Cerium(III) chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010017076 Fracture Diseases 0.000 description 3
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 3
- 229910017974 NH40H Inorganic materials 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010065687 Bone loss Diseases 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000029725 Metabolic bone disease Diseases 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010049088 Osteopenia Diseases 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001270 agonistic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 2
- CELPHAGZKFMOMR-UHFFFAOYSA-N azanium;dichloromethane;methanol;hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-].OC.ClCCl CELPHAGZKFMOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 2
- 201000006828 endometrial hyperplasia Diseases 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N glyoxylic acid Chemical compound OC(=O)C=O HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 2
- 210000002414 leg Anatomy 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 210000004216 mammary stem cell Anatomy 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 2
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- 238000009256 replacement therapy Methods 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MWKJTNBSKNUMFN-UHFFFAOYSA-N trifluoromethyltrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C(F)(F)F MWKJTNBSKNUMFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N (+)-estrone Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 11-dehydrocorticosterone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 208000003200 Adenoma Diseases 0.000 description 1
- 201000000736 Amenorrhea Diseases 0.000 description 1
- 206010001928 Amenorrhoea Diseases 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 208000010392 Bone Fractures Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N Cortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N Cortisone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)(O)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- 208000005171 Dysmenorrhea Diseases 0.000 description 1
- 206010013935 Dysmenorrhoea Diseases 0.000 description 1
- DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N Estrone Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 101000610640 Homo sapiens U4/U6 small nuclear ribonucleoprotein Prp3 Proteins 0.000 description 1
- 208000033830 Hot Flashes Diseases 0.000 description 1
- 206010060800 Hot flush Diseases 0.000 description 1
- 208000008454 Hyperhidrosis Diseases 0.000 description 1
- YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N Ketamine Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C1(NC)CCCCC1=O YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BELBBZDIHDAJOR-UHFFFAOYSA-N Phenolsulfonephthalein Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1(C=2C=CC(O)=CC=2)C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)O1 BELBBZDIHDAJOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101001110823 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) 60S ribosomal protein L6-A Proteins 0.000 description 1
- 101000712176 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) 60S ribosomal protein L6-B Proteins 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100040374 U4/U6 small nuclear ribonucleoprotein Prp3 Human genes 0.000 description 1
- 206010000210 abortion Diseases 0.000 description 1
- 231100000176 abortion Toxicity 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000540 amenorrhea Toxicity 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 230000001395 anti-uterotrophic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000037444 atrophy Effects 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N benzyl alcohol Substances OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 201000007295 breast benign neoplasm Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 229960004544 cortisone Drugs 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 239000012351 deprotecting agent Substances 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 230000004821 effect on bone Effects 0.000 description 1
- 230000000431 effect on proliferation Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000002357 endometrial effect Effects 0.000 description 1
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonic acid Chemical class CCS(O)(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 210000004392 genitalia Anatomy 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 150000002642 lithium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000002681 magnesium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000002736 metal compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940105631 nembutal Drugs 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002687 nonaqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- 210000003101 oviduct Anatomy 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003531 phenolsulfonphthalein Drugs 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000000962 progestomimetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-RALIUCGRSA-N pyridine-d5 Chemical compound [2H]C1=NC([2H])=C([2H])C([2H])=C1[2H] JUJWROOIHBZHMG-RALIUCGRSA-N 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 210000004994 reproductive system Anatomy 0.000 description 1
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 1
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 210000004872 soft tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 230000035900 sweating Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000002303 tibia Anatomy 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000001635 urinary tract Anatomy 0.000 description 1
- 230000001836 utereotrophic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
- C07J41/0077—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 substituted in position 11-beta by a carbon atom, further substituted by a group comprising at least one further carbon atom
- C07J41/0083—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 substituted in position 11-beta by a carbon atom, further substituted by a group comprising at least one further carbon atom substituted in position 11-beta by an optionally substituted phenyl group not further condensed with other rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/32—Antioestrogens
Description
Foreliggende oppfinnelse angår steroidforbindelser substituert i posisjon 11, fremgangsmåte for fremstilling av disse, deres anvendelse som medisiner og farmasøytiske preparater inneholdende disse.
Osteoporose er en patologisk tilstand som er kjennetegnet ved en kvantitativ og kvalitativ reduksjon av benvev som er tilstrekkelig til å føre til vertebrale eller perifere frakturer som forekommer spontant eller som et resultat av minimalt traume. Selv om denne tilstand er forårsaket av mange forskjellige faktorer er, hos kvinner, menopausen den dominer-ende faktor ved bentap eller osteopeni.
Denne osteopeni manifesterer seg ved svinn og endring av arkitekturen av svampet benvev som fører til økt skjørhet av skjelettet og øker risikoen for frakturer. Bentap øker betydelig etter menopausen på grunn av minskning i ovarie-funksjon og når 3 til 5 % pr år, men minsker etter 65- års alder.
Med hensyn til terapi kan hormonmangelen etter menopausen kompenseres ved hormonerstatningsterapi hvor østrogen spiller en hovedrolle ved å bevare benmasse. I det lange løp blir imidlertid østrogenterapi noen ganger medfulgt av uønskede effekter på genitalsystemet (endometriell hyperplasi, mammatumorer etc), som er en betydelig ulempe og begrenser terapiens anvendelse.
Det er derfor nødvendig å finne forbindelser foruten østradiol som har dissosiert østrogenaktivitet, dvs østrogenaktivitet i benvev, men allikevel liten eller ingen aktivitet for endometriell hyperplasi eller aktivitet for proliferasjon av mammatumorer.
Oppfinnelsen angår derfor forbindelser som er kjennetegnet ved at de har den generelle formel (I):
hvor:
n er et helt tall; 2 eller 3,
Ri og R2/ som kan være identiske eller forskjellige, betegner enten et hydrogenatom eller et alkylradikal med fra 1 til 4 karbonatomer, eller Rx og R2 danner, sammen med nitrogenatomet som de er bundet til, en piperidinyl-, pyrrolidinyl- eller en azabisyklo-C6-Ci2-alkylgruppe,
X betegner et hydroksylradikal, og
Y betegner et alkylradikal med fra 1 til 4 karbonatomer, eventuelt substituert med halogen, så vel som deres farma-søytisk akseptable addisjonssalter med syrer.
"Alkylradikal med fra 1 til 4 karbonatomer" skal bety metyl-, etyl-, propyl-, isopropyl-, n-butyl-, isobutyl- og tert-butylradikaler.
Ved farmasøytisk akseptable addisjonssalter som er dannet på aminet med uorganiske eller organiske syrer. Mulige syrer er saltsyre, hydrogenbromid, salpetersyre, svovelsyre, fosforsyre, eddiksyre, maursyre, propionsyre, benzosyre, maleinsyre, fumarsyre, ravsyre, vinsyre, sitronsyre, oksal-syre, glyoksylsyre, asparaginsyre, alkansulfonsyrer, slik som metan- eller etansulfonsyrer, arylsulfonsyrer, slik som benzen- eller paratoluensulfonsyre, og arylkarboksylsyrer.
Oppfinnelsen angår mer spesielt forbindelser med formel (I) som definert ovenfor hvor ner lik 2, så vel som deres farmasøytisk akseptable addisjonssalter med syrer.
Oppfinnelsen angår mer spesielt forbindelser med formel (I) som definert ovenfor, hvor:
n er lik 2,
Rx og R2, som kan være identiske eller forskjellige, representerer enten et alkylradikal med fra 1 til 4 karbonatomer,
eller Rx og R2 danner, sammen med nitrogena tornet som de er bundet til, en piperidin-, pyrrolidin- eller 2-azabisyklo( 2.2.1 )hept-2-yl-gruppe,
X betegnet et hydroksylradikal og Y betegner et metyl- eller etylradikal.
Oppfinnelsen angår helt spesielt forbindelser med formel (I) så vel som deres farmasøytisk akseptable addisjonssalter med syrer, med de følgende navn: - lip-[4-[2-(piperidinyl)etoksy]fenyl]-19-nor-17a-pregna-1,3,5(10)-trien-3,17p-diol, -17a-metyl-lip-[4-[2-(1-piperidinyl)etoksy]fenyl]-østra-1,3,5(10)-trien-3,17p-diol, -17a-metyl-lip-[4-[2-(dietylamino)etoksy]fenyl]-østra-l,3,5(10)-3,17p-diol, -17a-metyl-lip-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)etoksy]fenyl]-østra-l,3,5(10)-trien-3,17p-diol, -17a-metyl-lip-[4-[2-(2-azabisyklo(2.2.1)hept-2-yl) etoksy]fenyl]-østra-1,3,5(10)-trien-3,17p-diol, -lip-[4-[2-azabisyklo(2.21)hept-2-yl) etoksy]fenyl]-19-nor-17a-pregna-l,3, 5( 10)-trien-3,17p-diol, -17a-(trifluormetyl) lip-[4-[2-(1-piperidinyl)etoksy]fenyl]-østra-1,3,5(10)-trien-3,17p-diol.
Oppfinnelsen angår også en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med generell formel (I) som definert ovenfor, kjennetegnet ved at en forbindelse med generell formel (II):
hvor n, Rx og R2 er som definert ovenfor, utsettes for virkningen av en organometallforbindelse inneholdende fra 1 til 4 karbonatomer, for å danne forbindelser med formel (I) hvor X er en hydroksylgruppe og Y er en alkylgruppe inneholdende fra 1 til 4 karbonatomer, og denne forbindelse med
formel (I) utsettes, hvis nødvendig, for en reaksjon med forestring av 17-0H-gruppen, og/eller en saltdannelsesreaksjon.
Virkningen av en organisk metallgruppe på 17-ketogruppen gir tilgang til produkter med formel (I) hvor X er en hydroksylgruppe og Y er en alkylgruppe med fra 1 til 4 karbonatomer .
Den organiske metallforbindelse avledet fra et alkylradikal inneholdende fra 1 til 4 karbonatomer er utvalgt fra magnesiumforbindelser med formel Y-MgHal og litiumfor-bindelser med formel Y-Li hvor Y er som definert ovenfor og Hal betegner et halogenatom. Reaksjonen finner fortrinnsvis sted i nærvær av seriumklorid. Ved en foretrukket fremgangsmåte betegner Hal et klor-, brom- eller jodatom, fortrinnsvis brom.
For å oppnå forbindelser med formel (I) hvor X er et hydroksylradikal og Y er en CF3-gruppe, utføres reaksjonen ved virkning av CF3SiMe3 på 17-ketogruppen, etterfulgt av virkningen av et avbeskyttelsesmiddel, slik som tetrabutylammoniumfluorid.
Oppfinnelsen angår også en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med generell formel (I) som definert ovenfor, der Y betegner et alkylradikal med fra 2 til 4 karbonatomer, kjennetegnet ved at en forbindelse med generell formel (III):
hvor n, ^ og R2 er som definert ovenfor og Y' betegner en
alkenyl- eller alkynylgruppe inneholdende fra 2 til 4 karbonatomer, utsettes for virkningen av et reduksjonsmiddel for dobbeltbindingen eller trippelbindingen, slik at det oppnås forbindelser med formel (I) hvor X er en hydroksylgruppe og Y er en alkylgruppe inneholdende fra 1 til 4 karbonatomer, og denne forbindelse med formel (I) utsettes hvis nødvendig for en forestringsreaksjon av 17-OH-gruppen og/eller en saltdannelsesreaksj on.
Reaksjonen for fullstendig reduksjon kan utføres ved virkning av hydrogen i nærvær av en katalysator, slik som palladium-på-karbon, eller en rhodiumkatalysator, slik som Wilkinson's reagens.
Reaksjonene for forestring og saltdannelse utføres ved hjelp av vanlige metoder kjent for fagfolk.
Forbindelsene med generell formel (I), så vel som deres farmasøytisk akseptable addisjonssalter med syrer, har østrogenaktivitet, anti-østrogenaktivitet og anti-proliferativ aktivitet.
På denne basis kan forbindelsene med formel (I) anvendes ved behandling av forstyrrelser forbundet med hypo-follikulinisme, for eksempel amenoré, dysmenoré, gjentatte aborter, premenstruelle forstyrrelser, ved behandling av visse østrogenavhengige patologier, slik som adenomer eller karsi-nomer i prostata, brystkarsinomer og deres metastaser, eller ved behandling av benigne brysttumorer, som et anti-uterotrofisk middel, så vel som ved erstatningsterapi under menopausen eller perimenopausen.
Symptomene og konsekvensene forbundet med menopausen er mer nøyaktige: hetetokter, svetting, atrofi og tørrhét i vagina, urinveissymptomer og i det lange løp reduksjon av benmasse og økt risiko for fraktur, så vel som tap av kardiovaskulær beskyttelse fra østrogenene.
Nærmere bestemt kan forbindelsene med formel (I), så vel som deres farmasøytisk akseptable addisjonssalter med syrer, således anvendes ved forebyggelse eller behandling av osteoporose.
Forbindelsene med formel (I), så vel som deres farmasøytisk akseptable addisjonssalter med syrer, kan også anvendes ved forebyggelse eller behandling av osteoporose hos
mennesker.
De kan også anvendes ved forebyggelse eller behandling av sekundær osteoporose (for eksempel kortison-relatert osteoporose forbundet med immobilisering).
Forbindelsene med formel (I), så vel som deres farmasøytisk akseptable addisjonssalter med syrer, har spesielt en dissosiert østrogenaktivitet.
Dissosiert østrogenaktivitet betyr østrogenaktivitet i ben som kun oppviser minimal aktivitet i uterus, og fører således ikke til endometriell proliferasjon (aktivitet godt under aktiviteten av østradiol).
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen gir dessuten de følgende fordeler: - De oppviser anti-østrogenaktivitet i bryster. I motsetning til østradiol stimulerer det ikke veksten av humane mamma-tumorceller og kan til og med inhibere veksten av disse. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er derfor spesielt fordelaktige for behandling av menopause hos kvinner med risiko for brystcancer (familiehistorie) og som derfor er utelukket fra erstatningsterapi med østradiol. De kan også anvendes ved behandling av brystcancer. - De fører til en reduksjon av serumkolesterolnivået til et nivå som er ekvivalent med nivået indusert av østradiol. De forsterker således kardiovaskulær beskyttelse. - Forbindelsen ifølge oppfinnelsen oppviser til sist ikke østrogenaktivitet i uterus og behøver således ikke administreres i forbindelse med en progestomimetisk forbindelse.
Oppfinnelsen angår således forbindelser med generell formel (I), så vel som deres farmasøytisk akseptable addisjonssalter med syrer, til anvendelse som medisiner.
Oppfinnelsen angår mer spesielt forbindelser med formel (I), så vel som deres farmasøytisk akseptable addisjonssalter med syrer, som medisiner for forebyggelse eller behandling av osteoporose.
Oppfinnelsen angår spesifikt forbindelse med generell formel (I), så vel som deres farmasøytisk akseptable addisjonssalter med syrer, som en medisin ment for forebyggelse eller behandling av osteoporose og som oppviser lite eller ingen østrogenaktivitet på uterus.
Til sist angår oppfinnelsen spesifikt forbindelser med generell formel (I), så vel som deres farmasøytisk akseptable addisjonssalter med syrer, som en medisin ment for forebyggelse eller behandling av osteoporose hos kvinner med risiko for mammatumorer.
Oppfinnelsen omfatter farmasøytiske preparater som inneholder som aktivt prinsipp minst én av medisinene som definert ovenfor.
Forbindelsene med formel (I), så vel som deres farmasøytisk akseptable addisjonssalter med syrer, administreres via fordøyelseskanalen, eller parenteralt eller lokalt, for eksempel perkutant. De kan foreskrives i form av enkle eller belagte tabletter, kapsler, granuler, supposi-torier, pessarier, injiserbare preparater, salver, kremer, geler, mikrokuler, implantater, intravaginale ringer, plastre, sprayer, hvilke fremstilles ved hjelp av vanlige metoder.
Det aktive prinsipp, eller prinsipper, kan inkorporeres i preparatene med de vanlig anvendte eksipienser i disse farmasøytiske preparater, slik som talkum, gummi arabicum, laktose, stivelse, magnesiumstearat, kakaosmør, vandige- eller ikke-vandige vehikler, fettstoffer av animalsk eller vegetabilsk opprinnelse, parafinderivater, glykoler, forskjellige fukte-, dispergerings- eller emulgeringsmidler, og konserveringsmidler.
Denne nødvendige dosering varierer etter sykdommen som skal behandles og administreringsmåten; den kan for eksempel variere fra 0,5 til 100 mg pr dag for et voksent menneske ved oral administrering.
Forbindelsene med generell formel (II) og (III) er kjente forbindelser som er beskrevet i de følgende patenter; EP-B-0097572, FR-B-2640977, •EP-B-305942.
Eksemplene nedenfor illustrerer oppfinnelsen uten å begrense den.
Eksempel 1: 17a-metyl-lip-[4-[2-(1-piperidinyl)etoksy]fenyl]-østra-1,3,5(10)-trien-3,17p-diol.
1,056 g CeCl3 (III), 7H20, dehydreres under redusert trykk ved 140 °C, tilsettes deretter, under en inert atmosfære og ved romtemperatur, 10,6 ml tetrahydrofuran (THF) og
tilsettes deretter, etter omrøring i 2 timer ved -70 °C, 89 ml av en eterløsning av 1,6 M metyllitium, og omrøres i 30 minutter ved -75 °C. Til denne suspensjon tilsettes deretter 268 mg 3-hydroksy-lip-[4-[2-(1-piperidinyl)etoksy]fenyl]-østra-1,3,5( 10)-trien-17-on oppløst i 3 ml THF/siliporit og omrøres ved denne temperatur i 1 time.
Etter tilsetning av 15 ml av en mettet oppløsning av ammoniumklorid og 20 ml etylacetat, filtreres blandingen, vaskes, tørkes og inndampes under redusert trykk for å oppnå 277 mg av det forventede råprodukt. Dette produkt renses ved kromatografi på silisiumoksidkolonne under eluering med en blanding av metylenklorid, 90/metanol, 10/ammoniumhydroksid, 0,5. Det oppnås 232 mg produkt som rekrystalliseres fra en blanding av diklormetan/isopropyleter, og det oppnås 180 mg av det forventede rene produkt.
Sm. pkt = 155 °C
IR (CHC13)
-0H : 3602 cm"<1> + generell absorpsjon aromatisk : 1610 cm'<1>, 1580 cm"<1>, 1512 cm-<1>
NMR (CDCI3)
0,51 (s) Me 18
1,29 (s) Me ved 17
3,98 (m) 0-CH2-CH2-N, CH-Ph (H1X)
6,41 H2, H4 ring A, H'3, H'5 fra fenyl i posisjon 11 6,78 (d) Hxav ring A
6,94 H'2, H'6 fra fenyl i posisjon 11
Eksempel 2: lip-[4-[2-(1-piperidinyl)etoksy]fenyl]-19-nor-17a-pregna-1,3,5(10)-trien-3,17p-diol
Til en oppløsning av et 192 mg lip-[4-[2-(1-piperidinyl)etoksy]fenyl]-19-nor-17a-pregna-l,3,5(10)-trien-20-yn-3,17p-diol i 6 ml etanol tilsettes, under en inert atmosfære, 20 mg palladium-på-aktivert karbon (9,5 %) og blandingen omrøres under et hydrogentrykk på 1660 mbar i 1 time 45 minutter. Suspensjonen filtreres og inndampes under redusert trykk. Det oppnås 193 mg råprodukt som renses ved kromatografi på en tilknyttet silisiumoksidkolonne (Lichrosorb RP18), under eluering med en blanding av metanol, 90/vann, 10. Det oppnås 137 mg produkt som rekrystalliseres fra en blanding
av diklormetan/isopropyleter for å oppnå 114 mg av det forventede rene produkt. Smeltepunkt = 231 °C
IR (CHCI3)
-0H : 3600 cm"<1> + generell absorpsjon aromatisk : 1610 cm"<1>, 1581 cm"<1>, 1512 cm"<1>
NMR (CDCI3 + 2 dråper C5D5N)
0.47 (s) Me 18
1,01 (t) CH2-CH3
2.47 -CH2-N-CH2-(piperidin)
2,71 0-CH2-CH2-N
3,99 (m) 0-CH2-CH2-N, CH-Ph (Hu)
6.48 (dd) H2
6,59 H'3, H'5 (fenyl i posisjon 11)
6,63 (d) H4 (ring A)
6,80 (d) Hi (ring A)
6,96 H'2, H'6 fra fenyl i posisjon 11
9,94 3-0H
Eksempel 3: lip-[4-[2-[2-azabisyklo(2,2, l)hept-2-yl] etoksy]fenyl] 17a-metyl-østra-l,3,5(10)-trien-3-17p-diol
Prosedyren ble utført som i eksempel 1 med startmaterialene 3,70 g CeCl3. 7H20 og 37 ml tetrahydrofuran i 6,7 ml av en eterløsning av metyllitium (1,6 M). Til den oppnådde suspensjon, avkjølt til -78 °C, tilsettes langsomt 966 mg lip-[4-[2-[2-azabisyklo(2,2,1)hept-2-yl]etoksy]fenyl] 3-hydroksyøstra-l,3,5(10)-trien-17-on oppløst i 8 ml tetrahydrofuran, blandingen omrøres i 45 minutter og prosedyren fortsettes som i eksempel 1. Det oppnås 874 mg råprodukt. Etter kromatografi på silisiumoksid (elueringsmiddel: CH2C12-NH40H, 90-10-0,7 AcOEt-TEA 88-12) oppnås 442 mg av det forventede produkt. Smeltepunkt = 163-164 °C.
IR (CHCI3)
- OH : 3602 cm"<1> + generell absorpsjon aromatisk : 1610 cm"<1>, 1581 cm"<1>, 1512 cm"<1>
NMR (CDCI3)
0,51 (s) Me i posisjon 18
1,29 (s) Me i posisjon 17
3,85 til 4,05 0-CH2 - CH2 - N, CH - Ph (Hn)
6,41 H2, H4 ring A
6,77 Hx av ring A
6,46-6,95 H fra fenyl i posisjon 11
Fremstilling av llp-[4-[2-[2-azabisyklo(2,2,l)hept-2-yl]etoksy]fenyl] 3-hydroksyøstra-l, 3, 5(10)-trien-17-on anvendt som startmateriale i eksempel 3.
1,1 g 3-hydroksy lip-[4-(jodetoksy)fenyl]østra-1,3,5(10)-trien-17-on oppløst i 20 ml tetrahydrofuran blandes med 1,03 g 2-azabisyklo [2,2,1,] heptan og omrøres i 1 time ved tilbakeløpstemperatur under en nitrogenatmosfære. Tetrahydrofuranet avdampes, resten oppløses i etylacetat, tilsettes vann, ekstraheres med etylacetat, tørkes, løsnings-middelet avdampes og, etter kromatografi på silisiumoksid (elueringsmiddel CH2C12-C12-CH30H-NH40H 90-10-0,5), oppnås 0,97 g av det forventede produkt.
Rf = 0,27
Eksempel 4: 17a-metyl-lip-[4-[2-( 1-pyrrolidinyl)etoksy]fenyl]-østra-1,3,5(10)-trien-3,17p-diol
Prosedyren utføres som i eksempel 1 ved anvendelse som startmaterialer 3,24 g CeC13. 7H20, 30 ml tetrahydrof uran, 5,85 ml metyllitium, og deretter 850 mg 3-hydroksy lip-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)etoksy]fenyl]-østra-1,3,5( 10)-trien-17 on oppløst i 8,5 ml tetrahydrofuran. Etter kromatografi på silisiumoksid (elueringsmiddel : CH2CL2-CH3OH-NH4OH 92-8-0,5) oppnås 615 mg av det forventede produkt. Smeltepunkt = 155-157 °C.
IR (CHC13)
- OH : 3603 cm"1 + generell absorpsjon aromatisk : 1610 cm"<1>, 1581 cm"<1>, 1512 cm"<1>
NMR (CDC13)
0,51 (s) Me i posisjon 18
1,29 (s) Me i posisjon 17
3,99 0-CH2-CH2-N, CH-Ph (Hu)
6,38 (dd) H2, ring A
6,40 (d) H4 ring A
6,77 Hi av ring A
6,49 - 6,95 H fra fenyl i posisjon 11
Fremstilling av 3-hydroksy lip-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)etoksy]fenyl]-østra-1,3,5(10)-trien 17-on anvendt
som startmateriale i eksempel 4.
Prosedyren utføres som ved fremstilling av startmaterialet i eksempel 3, under anvendelse av 1,1 g av jodsteroidderivatet i 20 ml tetrahydrofuran og 1 ml pyrrolidin. Det oppnås 864 mg av det forventede produkt etter kromatografi på silisiumoksid (elueringsmiddel : CH2C12-CH30H-NH40H, 92-8-0,2).
RF = 0,29.
Eksempel 5: lip-[4-[2-(dietylamino)etoksy]feny 1 ]-17a-metyl østra-1,3, 5 (10) -trien-3,17p-diol
Prosedyren utføres som eksempel 1 ved anvendelse som startmaterialer 3,62 g av kloridet CeCl3. 7H20, 36 ml tetrahydrof uran og 6,5 ml metyllitium i eter (1,6 m) deretter 898 mg 3-hydroksy lip-[4-[2-(dietylamino)etoksy]fenyl]østra-1,3,5(10)-trien-17-on oppløst i 9 ml tetrahydrofuran. Etter kromatografi på silisiumoksid (elueringsmiddel : CH2C12-CH30H-NH40H, 92-8-0,5), oppnås 686 mg av det forventede produkt.
Smeltepunkt = 159-160 °C
IR (CHC13)
- OH : 3602 cm"<1> + generell absorpsjon aromatisk : 1610 cm"<1>, 1581 cm"<1>, 1512 cm"<1> (F), 1500 cm"<1>
(ep)
NMR (CDC13)
0,47 (s) Me 18
1,05 (t) -N-(CH2-CH3)2
1,28 (s) Me i posisjon 18
2,65 (m) -N-(CH2-CH3)2
3,95 (t) 0-CH2-CH2-N
6,31 (d) H4 (ring A)
6,38 (dd) H2, (ring A)
6,80 (d) Hx (ring A)
6,56 og 6,93 H fra fenyl i posisjon 11
Fremstilling av 3-hydroksy lip-[4-[2-(dietylamino)etoksy]fenyl]østra-1,3,5(10)-trien-17-on.
Prosedyren utføres som ved fremstilling av startmaterialet i eksempel 3 ved anvendelse av 1,1 g av jodsteroidderivatet i 20 ml tetrahydrofuran og 2 ml dietyl-amin. Det oppnås 898 mg av det forventede produkt etter kromatografi på silisiumoksid (elueringsmiddel : CH2C12-CH30H-NH4OH, 92-8-0,2).
Rf=0,24.
Eksempel 6: 17a-(trifluormetyl) lip-[4-[2-(l-piperidinyl)etoksy]fenyl]østra-1,3,5(10)-trien-3,17p-diol.
83 mg tetrabutylammoniumfluorid (Me4NH. 4H20)
oppvarmes i 2 timer ved 120 °C under et trykk på 10"<2> mbar, og avkjøles deretter til omgivelsestemperatur under en inert atmosfære. Blandingen tilsettes 237 mg 3-hydroksy-lip-[4-[2-( 1-piperidinyl)etoksy]fenyl]-østra-1,3,5(10)-trien-17-on oppløst i 3 ml tetrahydrofuran, avkjøles til + 4 °C og tilsettes 0,3
ml trimetyl (trifluormetyl)-silan og omrøres deretter i 2 timer ved denne temperatur. 4 ml tetrahydrofuran tilsettes, omrøres i 3,5 timer ved omgivelsestemperatur, tilsettes vann, ekstraheres med metylenklorid, vaskes med vann, tørkes og løsningsmidlene avdampes under redusert trykk. Resten krom-atograferes på silisiumoksid (elueringsmiddel: CH2Cl2-Me0H-NH40H, 9-10-0,1), og det oppnås 127 mg av det forventede produkt.
IR (CHC13)
- OH : 3598 cm"1 + generell absorpsjon aromatisk : 1610 cm"<1>, 1580 cm'<1>, 1512 cm"<1>
NMR (CDCI3)
0,56 (s) Me 18
4,00 (m) 0-CH2-CH2-N, CH-Ph (Hn)
6,37 (dd) H2 (ring A)
6,41-6,93 H'2, H'3 (fenyl i posisjon 11)
6,41 (d) H4 (ring A)
6,77 (d) H: (ring A)
Farmakologiske tester
1) Effekt på proliferasjon av mammaceller.
Den proliferative aktivitet av molekylene undersøkes i sammenligning med aktiviteten av østradiol på humane mammaceller MCF-7 i kultur.
For å demonstrere en agonistisk effekt av østradiol og/eller de testede molekyler, blir kulturmediet for cellene (høyt innhold av vekstfaktorer og steroider) erstattet med et forringet medium, blant annet uten innhold av steroider (DMEM supplert med 5 % serum uten steroider og uten fenolrødt). Denne erstatning utføres 2 dager før testen.
Etter 7 dagers dyrkning i nærvær av testforbindelsene evalueres celleproliferasjon ved analyse av DNA. I hver test angir effekten av østradiol i en mengde på 10"<10>M (cellevekst i nærvær av østradiol - cellevekst i nærvær av løsningsmiddel) 100 % agonistisk aktivitet. Aktiviteten av molekylet evalueres i sammenligning med denne interne standard. Molekyler som gir cellevekst som er identisk med den observerte med løsnings-middel alene, graderes som "inaktive", de som gir cellevekst som er lavere enn den observerte med løsningsmiddelet graderes som "inhibitorisk".
2) Forbindelsene ifølge oppfinnelsen testes for å bestemme deres effekt på benmasse og på aktivitet for dannelse og resorpsjon i en hunrottemodell som har gjennomgått ovariektomi i alderen 3 måneder. Dyrene mottok preventiv behandling. Dyr;
Produkter:
1 - Testprodukt: produkt fra eksempel 1.
- vehikkel (vehikler): maisolje, metylcellulose, 0,5 %
- dose (doser): en dose pr testprodukt (0,3 mg/kg/dag)
- antall administreringer: 1 gang pr dag; 5 dager pr uke i 4 uker
- administreringsmåte: oralt for produktene
- volumer: 5 ml/kg (p.o.)
- tid mellom siste injeksjon og avlivning: 24 timer
- antall administreringer: 20.
2 - Referanseprodukt: 17p-østradiol administreres subkutant i en dose på 0,1 mg/kg/dag, oppløst i en blanding av mais-kimolje-benzylalkohol (99:1, volum/volum) i et volum på 0,2 ml/kg.
Eksperimentprosedyre
Dyr
Undersøkelsen utføres på hunnrotter som har gjennomgått ovariektomi i alderen 3 måneder. Dyrene oppbevares i et luftkondisjonert rom (temperatur 20 °C ± 2 °C) med grupper på 4 i hvert bur. Dyrene blir gitt, ad libitum, demineralisert vann og sammenpresset for (pelleter: A04CR-10
UAR).
Kirurgi
Hunnrotter med alder 3 måneder, vekt ca 250 g,
gjennomgår ovariektomi under anestesi med Imalgene 1000, i en dose på 100 mg/kg, intraperitonealt (i.p.) og i et volum på 1 ml/kg. De blir også gitt Nembutal (3 mg/kg i.p. i et volum på 0,3 ml/kg).
Etter et lateralt innsnitt fjernes lagene med hud og muskler. Ovariene fjernes etter underbinding av oviduktene.
"SHAM"-kontrollrottene anestetiseres på samme måte. Etter innsnitt i lagene med hud og muskel blottes ovariene og settes deretter tilbake på plass.
Behandling
Effekten av produktene bestemmes ved preventiv behandling. De administreres umiddelbart etter ovariektomi. Dyrene deles i grupper på 8.
Gruppe 1: "SHAM"-kontrollrotter mottar vehikkel eller vehikler.
Gruppe 2: "OVX"-kontroilrotter som mottar vehikkel eller
vehikler.
Gruppe X: "OVX"-rotter som henholdsvis mottar de angitte doser av produktet eller produktene som skal testes.
Blodprøvcsr
Etter 4 uker (undersøkelsens varighet) dekapiteres dyrene vesd hjelp av en giljotin. Serum oppsamlet etter sentrifugering lagres ved -20 °C.
En lipidbalanse etableres fra analyser av alikvoter på 500 ul serumprøver, med hensyn til totalt kolesterol, triglyserider og fosfolipider. Minskningen i serumkolesterol-nivå uttrykkes som en prosent i forhold til nivået funnet for de ovariektomiserte dyr som mottok løsningsmiddel alene.
Oraanprøver
Etter avliving av dyrene fjernes de følgende organer:
- genitalier:
Livmoren fjernes, veies, og økningen i vekt uttrykkes som en_prosent av vekten av livmoren fra de ovariektomiserte dyr som kun mottok løsningsmiddel.
- ben:
Benmassen (BMD eller benmineraldensitet) måles ved hjelp av dobbeltenergirøntgenstråling-tofotonabsorpsjonsmåling (DEXA). Målingene utføres på ben etter at de er fjernet og etter at alt mykvev er blitt fjernet. BMD måles på hele benet og på metafyseområdet ved den proksimale ende av det venstre skinneben. Denne sone er definert som det område som inneholder mest trabekulært ben; og det er følgelig det mest sen-sitive overfor endringer i benvolum og benmineraldensitet.
Resultatene uttrykkes som en prosent i overensstemmelse med formelen:
Konklus joner;
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse gir effektiv benbeskyttelse (= 75 %), og med minimal uterotrofisk aktivitet sammenlignet med aktiviteten forårsaket av østradiol. Det observeres dessuten en betydelig reduksjon i totalt kolesterolnivå.
Claims (11)
1. Forbindelser,
karakterisert ved at de har den generelle formel (I):
hvor:
n er et helt tall; 2 eller 3,
Ri og R2, som kan være identiske eller forskjellige, betegner enten et hydrogenatom eller et alkylradikal med fra 1 til 4 karbonatomer, eller Ri og R2 danner, sammen med nitrogenatomet som de er bundet til, en piperidinyl-, pyrrolidinyl- eller en azabisyklo-Cs-C12-alkylgruppe,
X betegner et hydroksylradikal, og
Y betegner et alkylradikal med fra 1 til 4 karbonatomer, eventuelt substituert med halogen, så vel som deres farma-søytisk akseptable addisjonssalter med syrer.
2. Forbindelser med generell formel (I) ifølge krav 1, karakterisert ved at n er 2, så vel som deres farmasøytisk akseptable addisjonssalter med syrer.
3. Forbindelser med generell formel (I) ifølge krav 1 eller 2,
karakterisert ved atner lik 2,
Ri °9 R2' som kan være identiske eller forskjellige, betegner enten et alkylradikal med fra 1 til 4 karbonatomer, eller Rx og R2 danner sammen med nitrogenatomet som de er bundet til, en piperidin-, pyrrolidin- eller 2-azabisyklo(2.2.1)hept-2-yl-gruppe,
X betegner et hydroksylradikal og Y betegner et metyl- eller etylradikal, så vel som deres farmasøytisk akseptable addisjonssalter med syrer.
4. Forbindelser med generell formel (I) ifølge ethvert av kravene 1 til 3, så vel som deres farmasøytiske akseptable addisjonssalter med syrer,
karakterisert ved at de har de følgende betegnelser: - lip-[4-[2-(1-piperidinyl)etoksy]fenyl]-19-nor-17a-pregna-1,3, 5(10)-trien-3,17p-diol, -17a-metyl-lip- [4- [2-(1-piperidinyl )etoksy] fenyl] -østra-1,3,5(10)-trien-3,17p-diol, -17a-metyl-lip-[4-[2-(dietylamino)etoksy]fenyl]-østra-l,3,5(10)-3,17p-diol, -17a-met3fl-lip- [4-[2-(1-pyrrolidinyl )etoksy] fenyl] -østra-1,3,5(10)-trien-3,17p-diol, -17a-metyl-lip- [4-[2-( 2-aza-bisyklo( 2, 2,1 )hept-2-yl) etoksy]fenyl]-østra-1,3,5(10)-trien-3,17p-diol, -lip-[4-[2-aza-bisyklo(2.21)hept-2-yl)
etoksy] fenyl] -19-nor-17a-pregna-l, 3, 5( 10)-trien-3,17p-diol, -17a- (trif luormetyl) lip- [4- [2- (1-piperidinyl )etoksy] fenyl] - østra-1,3,5(10)-trien-3,17p-diol.
5. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med generell formel (I) ifølge krav 1, karakterisert ved at en forbindelse med generell formel (II):
hvor n, Rx og R2 er som definert i krav 1, utsettes for virkningen av en organometallisk forbindelse avledet fra et alkylradikal inneholdende fra 1 til 4 karbonatomer, for å danne forbindelser med formel (I) hvor X er en hydroksylgruppe og Y er en alkylgruppe med fra 1 til 4 karbonatomer, og hvor denne forbindelse med formel (I) hvis nødvendig utsettes for en reaksjon for forestring av 17-0H-gruppen, og/eller en saltdannelsesreaksjon.
6. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med generell formel (I) ifølge krav 1, hvor Y betegner et alkylradikal med fra 2 til 4 karbonatomer, karakterisert ved at en forbindelse med generell formel (III):
hvor n, Ri og R2 er som definert ovenfor, og hvor Y<1> betegner en alkenyl- eller alkynylgruppe inneholdende fra 2 til 4 karbonatomer, utsettes for virkningen av et middel som re-duserer dobbeltbindingen eller trippelbindingen for å oppnå forbindelser med formel (I) hvor X er en hydroksylgruppe og Y er en alkylgruppe med fra 2 til 4 karbonatomer, og hvor denne forbindelse med formel (I) hvis nødvendig utsettes for en reaksjon for forestring av 17-OH-gruppen, og/eller en saltdannelsesreaksj on.
7. Farmasøytiske preparater, karakterisert ved at de inneholder forbindelsene ifølge et av kravene 1 til 4 .
8. Anvendelse av forbindelser med generell formel (I) ifølge krav 1 for fremstilling av medikamenter.
9. Anvendelse av forbindelser med generell formel (I) ifølge krav 2, 3 eller 4, for fremstilling av medikamenter.
10. Anvendelse av forbindelser med generell formel (I) ifølgé krav 1, for fremstilling av medikamenter for hormonerstatningsterapi under menopausen eller perimenopausen, spesielt for forebyggelse eller behandling av osteoporose som gir lite eller ingen østrogenaktivitet med hensyn til uterus.
11. Anvendelse av forbindelser med generell formel (I) ifølge krav 1, for fremstilling av medikamenter for hormonerstatningsterapi under menopausen eller perimenopausen, spesielt for forebyggelse eller behandling av osteoporose hos kvinner med risiko for mammatumorer.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9615829A FR2757519B1 (fr) | 1996-12-23 | 1996-12-23 | Steroides substitues en position 11, leur procede de preparation, leur application comme medicament et les compositions pharmaceutiques les renfermant |
| PCT/FR1997/002379 WO1998028324A1 (fr) | 1996-12-23 | 1997-12-22 | Steroides substitues en position 11, leur procede de preparation, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO993125D0 NO993125D0 (no) | 1999-06-23 |
| NO993125L NO993125L (no) | 1999-08-20 |
| NO313333B1 true NO313333B1 (no) | 2002-09-16 |
Family
ID=9498983
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO19993125A NO313333B1 (no) | 1996-12-23 | 1999-06-23 | Steroider substituert i posisjon 11, fremgangsmåte for fremstilling av disse, deres anvendelse samt farmasöytiskepreparater inneholdende disse |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US6207657B1 (no) |
| EP (1) | EP0946585B1 (no) |
| JP (1) | JP4376319B2 (no) |
| KR (1) | KR20000062288A (no) |
| CN (1) | CN1247541A (no) |
| AP (1) | AP9901567A0 (no) |
| AR (1) | AR010857A1 (no) |
| AT (1) | ATE216396T1 (no) |
| AU (1) | AU726350B2 (no) |
| BR (1) | BR9714433A (no) |
| CA (1) | CA2275955A1 (no) |
| CZ (1) | CZ227899A3 (no) |
| DE (1) | DE69712095T2 (no) |
| DK (1) | DK0946585T3 (no) |
| EA (1) | EA001868B1 (no) |
| ES (1) | ES2174329T3 (no) |
| FR (1) | FR2757519B1 (no) |
| HR (1) | HRP970711B1 (no) |
| HU (1) | HUP0001447A3 (no) |
| ID (1) | ID22627A (no) |
| IL (1) | IL130509A0 (no) |
| NO (1) | NO313333B1 (no) |
| NZ (1) | NZ336224A (no) |
| PL (1) | PL334124A1 (no) |
| PT (1) | PT946585E (no) |
| SI (1) | SI0946585T1 (no) |
| SK (1) | SK83099A3 (no) |
| TR (1) | TR199901453T2 (no) |
| TW (1) | TW492974B (no) |
| UA (1) | UA54483C2 (no) |
| WO (1) | WO1998028324A1 (no) |
| YU (1) | YU29299A (no) |
| ZA (1) | ZA9711324B (no) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2757519B1 (fr) * | 1996-12-23 | 1999-06-11 | Hoechst Marion Roussel Inc | Steroides substitues en position 11, leur procede de preparation, leur application comme medicament et les compositions pharmaceutiques les renfermant |
| FR2780060B1 (fr) | 1998-06-23 | 2000-08-04 | Hoechst Marion Roussel Inc | Nouveaux 19-nor steroides 17-halogenes, procede et intermediaires de preparation, application comme medicaments et compositions pharmaceutiques les renfermant |
| DE19929715A1 (de) | 1999-06-24 | 2000-12-28 | Schering Ag | 11ß-langkettig-substituierte Estratriene, Verfahren zur Herstellung , pharmazeutische Präparate, die diese 11ß-langkettig-substituierten Estratriene enthalten, sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln |
| FR2826004B1 (fr) * | 2001-06-13 | 2008-03-28 | Aventis Pharma Sa | Procede de preparation de derives estrogenes |
| FR2854402B1 (fr) * | 2003-04-29 | 2008-07-04 | Aventis Pharma Sa | Nouveau procede et intermediaires de preparation de composes 19-nor-steroides |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2640977A2 (en) * | 1982-06-11 | 1990-06-29 | Roussel Uclaf | New position-11 substituted 19-norsteroids and their application as medicinal products. |
| US4859585A (en) * | 1986-04-17 | 1989-08-22 | Trustees Of Tufts College | In-vitro methods for identifying compositions which are agonists and antagonists of estrogens |
| FR2643638B1 (fr) * | 1989-02-24 | 1991-06-14 | Roussel Uclaf | Nouveaux 19-nor steroides ayant en position 11beta une chaine carbonee comportant une fonction amide ou carbamate, leur procede de preparation et les intermediaires de ce procede, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant |
| WO1994021667A1 (en) * | 1993-03-25 | 1994-09-29 | Iskra Industry Co., Ltd. | Compound for inhibiting bone resorption and accelerating osteogenesis |
| DE4329867C1 (de) * | 1993-09-03 | 1994-09-15 | Siemens Ag | Stromspiegel |
| FR2757399B1 (fr) * | 1996-12-23 | 1999-12-17 | Hoechst Marion Roussel Inc | Application de composes steroides substitues en 11 pour la fabrication de medicaments ayant une activite estrogene dissociee |
| FR2757519B1 (fr) * | 1996-12-23 | 1999-06-11 | Hoechst Marion Roussel Inc | Steroides substitues en position 11, leur procede de preparation, leur application comme medicament et les compositions pharmaceutiques les renfermant |
| FR2761992B1 (fr) * | 1997-04-09 | 1999-06-11 | Hoechst Marion Roussel Inc | Nouveaux steroides 4-halogenes, leur procede et intermediaires de preparation, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant |
| FR2771096B1 (fr) * | 1997-11-17 | 2000-08-11 | Hoechst Marion Roussel Inc | Nouveaux 19-nor steroides, substitues en position 11beta, procede et intermediaires de preparation, application comme medicaments et compositions pharmaceutiques les renfermant |
-
1996
- 1996-12-23 FR FR9615829A patent/FR2757519B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1997
- 1997-12-17 ZA ZA9711324A patent/ZA9711324B/xx unknown
- 1997-12-22 TR TR1999/01453T patent/TR199901453T2/xx unknown
- 1997-12-22 UA UA99074263A patent/UA54483C2/uk unknown
- 1997-12-22 NZ NZ336224A patent/NZ336224A/en unknown
- 1997-12-22 WO PCT/FR1997/002379 patent/WO1998028324A1/fr not_active Application Discontinuation
- 1997-12-22 CZ CZ992278A patent/CZ227899A3/cs unknown
- 1997-12-22 ID IDW990573A patent/ID22627A/id unknown
- 1997-12-22 PT PT97952972T patent/PT946585E/pt unknown
- 1997-12-22 DK DK97952972T patent/DK0946585T3/da active
- 1997-12-22 HU HU0001447A patent/HUP0001447A3/hu unknown
- 1997-12-22 EP EP97952972A patent/EP0946585B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-22 ES ES97952972T patent/ES2174329T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-22 IL IL13050997A patent/IL130509A0/xx unknown
- 1997-12-22 BR BR9714433-9A patent/BR9714433A/pt not_active IP Right Cessation
- 1997-12-22 JP JP52847398A patent/JP4376319B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1997-12-22 CN CN97181921A patent/CN1247541A/zh active Pending
- 1997-12-22 AP APAP/P/1999/001567A patent/AP9901567A0/en unknown
- 1997-12-22 KR KR1019997005685A patent/KR20000062288A/ko not_active Application Discontinuation
- 1997-12-22 SI SI9730353T patent/SI0946585T1/xx unknown
- 1997-12-22 CA CA002275955A patent/CA2275955A1/fr not_active Abandoned
- 1997-12-22 PL PL97334124A patent/PL334124A1/xx unknown
- 1997-12-22 SK SK830-99A patent/SK83099A3/sk unknown
- 1997-12-22 EA EA199900588A patent/EA001868B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-12-22 AT AT97952972T patent/ATE216396T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-12-22 AU AU56678/98A patent/AU726350B2/en not_active Ceased
- 1997-12-22 US US09/331,823 patent/US6207657B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-22 DE DE69712095T patent/DE69712095T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-22 YU YU29299A patent/YU29299A/sh unknown
- 1997-12-23 HR HR970711A patent/HRP970711B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-12-23 AR ARP970106163A patent/AR010857A1/es unknown
-
1998
- 1998-02-06 TW TW086119813A patent/TW492974B/zh active
-
1999
- 1999-06-23 NO NO19993125A patent/NO313333B1/no unknown
-
2000
- 2000-06-13 US US09/592,710 patent/US6482813B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2002
- 2002-02-14 US US10/075,364 patent/US6541464B2/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6455517B1 (en) | Anti-estrogenic steroids, and associated pharmaceutical compositions and methods of use | |
| JPH07149790A (ja) | 新規な１１−ベンズアルドキシム−１７β−メトキシ−１７α−メトキシメチル−エストラジエン誘導体、その製法およびその物質を含有する医薬製剤 | |
| NO313333B1 (no) | Steroider substituert i posisjon 11, fremgangsmåte for fremstilling av disse, deres anvendelse samt farmasöytiskepreparater inneholdende disse | |
| US6479476B1 (en) | 19-nor steroids substituted in position 11β, preparation method and intermediates, application as medicines and pharmaceutical compositions containing them | |
| US6239121B1 (en) | 4- Halogenated steroids, preparation method and intermediates, application as medicines and pharmaceutical compositions containing same | |
| JP4263264B2 (ja) | 解離したエストロゲン活性を有する薬剤を製造するための１１位置換ステロイド化合物の用途 | |
| WO1998028324A9 (fr) | Steroides substitues en position 11, leur procede de preparation, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant | |
| NO318381B1 (no) | 17-halogenerte 19-nor-steroidforbindelser og mellomprodukter for disse, fremgangsmate for fremstilling av steroidforbindelsene, medikamenter inneholdende steroidforbindelsene og anvendelse av steroidforbindelsene. | |
| MXPA99005841A (en) | Steroids substituted in position 11, method of preparation, application as medicines and pharmaceutical compositions containing them | |
| MXPA00012483A (en) | Novel 17-halogenated 19-nor steroids, method and intermediates for preparing same, use as medicines and pharmaceutical compositions containing same |