TW479055B - Quaternary ammonium compounds, intermediates and process for the preparation thereof, and pharmaceutical compositions containing the same - Google Patents

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Description

479055 A7 _______B7 五、發明説明（1 ) 本發明係關於四級銨化合物。詳而言之，本發明係關 於1 一（ 2 -醯基咪唑一 1 一基烷基）喂錠鹽類及如是鹽 類的製備方法、用於彼之製備的中間物、含彼的組成物及 彼之用途。
本發明的化合物爲促激肽的拮抗物，該促激肽包括 N K A (神經激肽a ) 、N K B (神經激肽B )及物質P ’彼等係作用於神經激肽一 1 ( N K i )、神經激肽一 2 ( N K 2 )及神經激肽一 3 ( N K 3 )受體。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明的化合物特別適用於作爲二元N K i及N K 2受 體掊抗物，且因而可用於治療炎症，諸如關節炎、牛皮癬 、氣喘或炎性腸炎；中樞神經系統（C N S )疾病，諸如 焦慮症 '抑鬱、癡呆或精神病；胃腸（G I )病，諸如官 能性腸症、刺激性腸徵候簇、胃與食道反流、大便失禁、 結腸炎或克隆氏病；因幽門螺桿菌或其他的尿素酶陽性革 蘭陰性菌所引起的疾病；泌尿生殖道疾病，諸如失禁、陽 萎、反射過強或膀胱炎；肺病，諸如慢性氣道阻塞症·，過 敏’諸如濕疹、接觸性皮膚炎、異位性皮膚炎、蓴麻疹、 濕疹樣的皮膚炎或鼻炎；過敏性疾病，諸如野葛過敏症； 增生性疾病，諸如癌症或涉及纖維母細胞增生的疾病；刺 激血管的疾病，諸如血管生成、心絞痛或雷氏病（
Reynaud’s disease);纖維化或膠原蛋白疾病，諸如動脈硬 化、硬皮病或瓜仁蟲病；反射交感性失養症，諸如肩/手 徵候簇；有癮症，諸如酒精中毒；與壓力有關的軀體障礙 ;末梢性神經病，諸如糖尿病性神經病、神經痛、灼痛、 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X297公釐） " " R1
β〆 β —CH; —C—X—N
輕濟部中夬榡準局員工消費合作杜印製
C 斗/9055 A7 ^^ ____B7 五、發明説明（2 ) 疼痛性神經病、灼傷、疱疹性神經痛或疱疹後神經痛；神 經病理性疾病，諸如何耳滋海默氏症或多發性硬化；與免 疫強化或抑制有關的疾病，諸如全身性紅斑性狼瘡；風濕 性疾病，諸如纖維織炎、嘔吐、咳嗽、急性或慢性疼痛、 偏頭痛；眼的疾病，諸如增生性視網膜病；流行性感冒或 傷風。 £?一八一68096 2 及£?一八一〇73989 1揭示· 了作爲N K A之非肽拮抗物的雜環化合物，彼等可 用於治療諸如氣喘的疾病。EP - A— 0 5 9 1 040揭 示了具有促激肽拮抗物活性的四級銨化合物。 本發明提供下式所示的化合物： R-W 〇
•ZA
Ar (I) 其中 R爲苯基、c3 — c7環烷基或雜芳基，彼等各自任意地與 苯或C 3. - C 7環烷基稠合且可任意地被1至3個取代基所 取代（取代部分包括稠合的苯基或C3 - C7環烷基部分） ’彼等取代基係各自獨立地選自C i 一 C4烷基、氟基（
C4)烷基、Ci — C4烷氧基、氟基（Ci—C 院氧基、苯氧基、C2—C4烷醯基、鹵基、Ci-Cd烷氧 ^基、C3 — C7環院基、一 S (〇）m (Cl— C4i兀基） 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -5- (請先閱讀背面之注意事項 項再填寫太 π本頁) 479055 A7 B7 五、發明説明（3 ) 、氰基、一NR2R3、一 S (〇）mNR2R3、_NR4 (Ci 一 C4院酿基）及一 C〇NR2R3 ;或是r爲2，3 一二氫苯并〔b〕呋喃基或氧雜萘滿基； R1爲^[或（：1 — C6烷基； R2及R3係各自獨立選自11及（：1一（：6烷基，或是二者一 起示C 4 一 C 6伸烷基； R4爲^1或（：1一 C6烷基； W爲直接鍵結、亞甲基或伸乙基； X爲無支鍵的C2 — C4伸院基； Y爲苯基、萘基、苄基、吡啶基、噻吩基或c3 — c7環院 基，彼等各可任意經1至3個取代基所取代，而彼等之取 代基係各自獨立選自（：！一〇4烷基、氟基（Ci — C4)院 基、Ci— c4烷氧基、氟基（Ci—Ce烷氧基·）、歯基及 氰基；
Ar爲苯基、萘基、苄基、噻吩基、苯幷 0〕噻吩基或 吲哚基，彼等各可任意經1至3個取代基所的# 似代，而彼等 之取代基係各自獨立選自CT—C4烷基、氟_ 、C 1 一 C 4 經濟部中夬標準局員工消費合作社印製 )烷基、Ci-Cd烷氧基、氟基— _ 知氧基）、鹵 基及氰基；或是Ar爲1, 3-苯并二噁烷r 4〜或一 5 一基或是1， 4一苯并二噁烷一5-或一6〜基， m爲0， 1或2 ; ZA爲藥學上可接受的陰離子； 且R定義中所用的"雜芳基”係指噻吩基或5〜或6〜昌環的 雜芳基，其含有1至4個氮雜原子或是含有1或2個氮雜 -6 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 479055 Α7 Β7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（4 ) 原子及1個氧或硫雜原子； 其先決條件爲：當W爲直接鍵結且R係任意經稠合的且任 意經雜環基所取代時，該雜環基係藉由一個環碳原子連結 至羰基上。 在前述定義中，「鹵基」係指氟基、氯基、溴基或碘 基，且具有三或更多個碳原子的烷基及烷氧基、具有四個 碳原子的烷醯基及具以二或更多個碳原子的伸烷基可爲未 有支鏈者或是有支鏈者，除非另有說明。 ZA爲藥學上可接受的陽離子，諸如氯離子·、溴離子、 硝酸根離子、甲烷磺酸根離子、對甲苯磺酸根離子、苯磺 酸根離子、硫酸氫根離子或硫酸根離子。 z A較佳爲氯離子或甲烷磺酸根離子。 z A以甲烷磺酸根最佳。 式（I )化合物含有一或多個不對稱碳原子，因而係 以二或多個立體異構形式存在。本發明包括式（I )化合 物的各別立體異構物及彼等之混合物。 非對映立體異構物的單離可藉由習用的技術來完成， 例如對於式（I )化合物或其適當鹽類或其衍生物的立體 異構混合物進行分段結晶、層析或Η · P . L . C .。式 (I )化合物的各別對映體亦可由對應之光學上純的中間 物製得或是藉由解析法製得，諸如用適當的對掌（clnral) 載體，對於對應之消旋物進行Η · P · L · C ·;或對於 由對應之消旋物與適當之具光學活性的酸反應所生成之非 對映立體異構鹽類，進行分段結晶。 (請先閱讀背面之注意畜 —# .項再填· 裝^-- :寫本頁) 、1Τ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） 479055 A7 B7 五、發明説明（5 較佳的是，R爲苯基，其任意與苯環院基 稱合且任意經1，2或3個取代基所取代（取代的部分包 括苯或〇-€7垸基的稠合部分），彼等取代基各自獨立 選自C : — C 4院基、氧基（C i _ c 4烷基）、◦ i _ c 4 院氧基、誠（（^-(34院氧基）、苯氧基及歯基，或是 R爲2, 3 —二氫苯并〔b〕D夫喃基。 更佳的是，R爲苯基，其任意與苯或（：3一（：7環烷基 稠合且任意經1，2或3個取代基所取代（取代的部分包 括苯或C 3 - C7烷基的稠合部分），彼等取代基各自獨立 選自甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基、異丙氧基、三氣甲 氧基、苯氧基、氟基及氯基，或是R爲2, 3—二氯苯幷 〔b〕呋喃基。 另一更佳的情況係R爲苯基、萘基或四氫萘基，彼等 各自任意經1，2或3個取代基所取代，而彼等之的 係各自獨立選自甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基、患^ ^ η ^ 基、三氟甲氧基、苯氧基、氟基及氯基，或是尺爲？ <，3 一二氫苯并〔b〕呋喃基。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1#裝 .項再填寫太 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 還有一較佳的情況係R爲苯基、3，5 一甲_苯_ 、2， 3-二甲基苯基、2—三氟甲氧基苯基、 基一3—甲基苯基、2， 3- —2 —基、4 —氟一 3 —三氟甲基苯基、1, 2， —四氫萘—5 -基、1， 2， 3， 4 一四氫萘一6 5 —氯一 2 —甲氧基苯基、2 —甲氧基苯基、2〜 基苯基、2 —異丙氧基苯基、2 —乙基苯基、2〜 甲氧 蔡 3，4 1、 二氟申 苯氧荽 氫苯并〔b〕咲喃_、 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 8- 479055 A7 B7 五、發明説明（6 ) 苯基或3，5 -二（三氟甲基）苯基。 最理想的情況係R爲2 , 3 -二甲基苯基、萘—2 - 基、1, 2， 3， 4 —四氫萘一 5 —基或2 —甲氧基苯基 〇 R 1宜爲Η。 W宜爲直接鍵結或亞甲基。 W最好爲直接鍵結。 X宜爲1,2 —伸乙基。 Υ宜爲苯基、萘基或環己基，彼等各可任意被1， 2 或3個Ci — C4烷基取代基所取代。 更佳的情況係Y爲苯基、3， 5 —二甲基苯基1、環己 基或萘一 2 -基。 Y最佳爲苯基。 A r宜爲苯.基，其任意經1，2或3個鹵基取代基所 取代。· 更佳的是，A r爲經1或2個鹵基取代基所取代的苯 基。 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 ^i-n. i—- _ *mil --—I— ϋϋ am^— m ml ml 1 if (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 最佳的是，Ar爲3， 4一二氯苯基。 式（I )化合物的較佳例爲下式所示的化合物： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -9 - 479055 Α7 Β7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（7 )
(IA) 式中 1) R — W —爲3，5 —二甲基苯基、Y爲苯基且24爲 C H a S 0 3 '； 2) R—W —爲2，3 —二甲基苯基、Υ爲苯基且24爲 C H a S 0 3 * ； 3) R - W —爲2 —三氟甲氧基苯基、Υ爲苯基且ΖΑ爲 C Η 3 S 〇 3 ; 4) R— W —爲2 —甲氧基一 3 —甲基苯基、Υ爲苯基且 Ζ Α 爲 C Η 3 S 〇 3 —; 5) R - W —爲2，3 —二氫苯并〔b〕呋喃—7 —基、 Y爲苯基且ZA爲CH3S〇厂； 6) R - W —爲萘一 2 -基、Y爲苯基且24爲 C H a S 0 3 '； 7) R-W—爲4一氟一3-三氟甲基苯基、Υ爲苯基且 2&爲（31^33〇3 ; 8) R - W —爲 1, 2， 3， 4 —四氫萘—5 —基、Υ 爲 苯基且/ 4爲（：1^33〇厂； (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1Τ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -10- 479055 A7 B7 五、發明説明（8 ) 9) R— W —爲 1, 2， 3，4 一 四氫萘一6 —基、Y 爲 苯基且ZA爲CH3S〇厂； 1 0 ) R— W —爲5 —氯一 2 —甲氧基苯基、Y爲苯基 且冗六爲（：1^33〇3_; 11) R — W —爲2 —甲氧基苯基、Y爲苯基且ZA爲 C Η 3 S 0 3 ' ； 12) R— W —爲2 —三氟甲基苯基、Υ爲苯基^ΖΑ 爲C Η 3 S〇3 ;
13) r — w—爲2 —異丙氧基苯基、υ爲苯基azA 爲CH3S〇3; 14) R — W —爲2 —乙基苯基、Y爲苯基且ZA爲 C H a S 0 3 ' ； 15) R— W —爲2 —苯氧基苯基、Υ爲苯基且么八爲 C H a S 0 3 ' ； 16) R— W —爲苄基、Υ爲苯基且ΖΑ爲 C H a S 0 3 ' ； 17) R — W —爲3, 5 —二（三氟甲基）苯基、Υ爲 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 苯基且Ζ Α爲C 1 —; 18) R— W —爲2 —甲氧基苯基、Υ爲環己基且ΖΑ 爲C Η 3 S〇3 ; 19) R— W —爲4 —氟—3 —三氟甲基苯基、Υ爲環 己基且2"爲（：1^33〇3 一； 2 0 ) R—W —爲2 —甲氧基苯基、Υ爲3， 5 —二甲 基苯基且2"爲（：^^3〇3 -;或是 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） -11 - 479055 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 五、發明説明（9 ) 2 1) r — W —爲2 —甲氧基苯基、Y爲萘一 2 —基且 2八爲（：9^3〇3_; 或是該化合物的任一其他藥學上可接受的鹽類（參照ZA) 〇 式（I )化合物的特別較佳實例爲甲烷磺酸4 -苯基 一 1— (3 (S) -〔3，4 一二氯苯基〕—4 —〔2 — (1，2，3，4 —四氫—5 -萘醯基）—咪唑一 1 一基 〕丁基）喂錠及甲院磺酸4 一苯基一 1 一（ 3. (R) -〔 3，4.一二氯苯基〕一4 一〔2 —（1， 2， 3，4 —四 氫一 5 -萘醯基）咪唑一 1 一基〕丁基）喂錠。 所有的式（I )化合物皆可藉令下式所示的化合物 R—W、/〇X I ^ CH-—C—X—(2 or21)—I | Ar(Π) (其中R、R 1、A r、W及X係如前文式（I )化合物中 所定義，Z爲能夠形成藥學上可接受之陰離子（ZA)的離 去基且Ζι爲適當的離去基） 與下式所示的化合物反應而製得： Ν®-γ (in) (其中Y係如前文式（I )化合物中所定義者）， (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) J· 項再填- 裝 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） -12- 479055 A7 __B7_ 五、發明説明^ ) 前述反應之後，在Z I爲適當之離去基的情況下，可接著進 行（a )交換爲藥學上可接受之陰離子（Z A )的反應，或 是視需要，在Z A爲藥學上可接受之陰離子的情況，進行交 換爲另一個藥學上可接受之陰離子的反應。 Z之較佳實例爲c i — C4烷磺醯氧基、苯磺醯氧基、 對甲苯磺醯氧基、氯基、溴基及碘基。‘ z 1的一例爲三氟乙烷磺醯氧基。 較佳的是，式（I I)化合物中的離去基形成藥學上 可接受之陰離子（z/zA)，例如甲烷磺醯氧基/甲烷磺 酸根，因而在前述製法的最後就無須進行陰離子的交換。 亦可在一般的處理程序中，進行藥學上可接受之陰離 子（參見z A )的交換，例如，藉由用氫氯酸水溶液處理單 離出的化合物或粗製產物，將甲烷磺酸根交換爲氯離子。 化合物（I I )及（I I I )的反應通常係於適當溶 劑（例如乙腈）中、高溫下（宜爲化合物的回流溫度）進 行。 式（I I )起始物可依流程1所示之流程製得。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -13- 479055 A7 B7 五 、發明説明“ 流程1 ArCH2CN (IV) 1) 鹼（例如：氫化鈉） 2) 伸‘院基 V—
CL 0、 (V) NC—CH-(C^-C:伸垸基） I Ar 〇- (VI) t任意的’當R1爲c 1 — c 6疼基） 1) 鹼（例如：氫化鈉> ‘ ·· 2) LHCrCs 烷基） R1 NC—C—(CrC3.#^S) Ar CL / (VII) 运原反應否例如：氫化二異丁基錯） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 R1 OHC-C-(C/Cj.伸院基）' 0, 0- 還原反應（例如：硼氫化鈉） 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (VII!) -14- 479055 A7 B7 五 、發明説明 2 R1 HO—CH2—C——((VC3 伸烷基） η
(IX)
Ar CH：jS02C1，酸受體··‘（例如·· NE U) R1 n CH3S〇2〇—CH2—C—((：厂<：3 伸烷基)
(X) o-
Ar 咪唑，任意的其它酸受體., (例如：K2C〇3.) R1 N公N—CH,—C—(C,C3 伸烷基）W | 〇 Ar π
(XI) 含水的無機酸（例如：5N HC 1 〇 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 R1 CH2—C—(C，C3 伸烷基)<I Ar -CHO (XII) 還原反應（例如：Na BH4)
R1I Ν’ Ν— CH,—C——X——OHW I (ΧΙΠ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -15- 479055 A7 B7 五、發明説明 3 R-W Ο n^n-ch w R-w-coci，酸受體（例如··三乙胺） —C——X—·Ο — C——W—RI Ar (XIV) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ·>裝· f填寫太 含水的氫氧化鈉與甲醇或 1，4一二噁烷 訂 R1 N\ /N—CH2—C—X—〇HW I Ar (XV) 官能基互換反應 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 R—W、/0 N〆 N-CH,W 2 X II Γ p^i I λλ
21) Γ ο (Z (Η) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -16- 479055 A7 B7 五、發明説明“） 其中R、R1、A r、W、X、Z及Z1式（I I )化合物 中所定義者且L及L 1爲離去基’例如，氯基、溴基、碘基 、甲烷磺醯氧基、三氟甲烷磺醯氧基、苯磺醯氧基及對甲 苯磺醯氧基。 習於此技藝之士參照本文之製備例，就可完全明白適 用於進行流程1中任一步驟的條件、試劑及溶劑。 關於反應流程中的最後一個步驟，可採用慣用的條件 ，將式（X V )化合物轉化爲式（I I )化合物。例如， 藉由甲烷磺醯氯、三乙胺及二氯甲烷的處理，可將式（ XV)所示的g轉化爲式（I I )化合物（其Z爲甲烷擴 醯氧基），且其Z1爲三氟甲烷磺醯氧基的式（II)化合 物可藉由在適當溶劑中（例如二氯甲烷）及"視需要在適當 酸受體存在下，用三氟甲烷磺酸酐處理式（XV)之醇而 製得。 式（X I I )化合物亦可藉由流程2所示的流程製得 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） -17- 479055 A7 B7 五 、發明説明 5 流程2 ArCH?CN 1) 鹼（例如：二異丙醯胺鋰） 2) L2-{CrC3 伸'垸基）-CH=CH2 (IV) (XVI) NC—〒H(CrC3 伸烷基)丨-CH=CH2 (XVII) (任意的，當— 垸基降） 1) 鹼（例如：氫化鈉） 2) LHCVCS 垸基） (XVIII) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) R1I NC——C—(Crc3 伸烷基》-CH=CH2 Αγ (XIX) 、-ιτ 還反應（例如：氫化二異丁基銘> 經濟部中夬標準局員工消費合作社印製 R1I OHC C-.伸院基）-CH=CH2 Αγ (XX) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） -18- 479055 A7 B7
五、發明説明！I 6
還原反應（例如：NaBHJ R1 HO—CH2一C—(ϋ 伸烷基）—CH=CH2 (XXI) cn3so2a,酸受體（例如：ne to R1 ch3so2o—ch2—(CA ;伸烷基: Ar •CH=CH2 (XXI!) 咪唑，任意的其它酸受體' C例如：K2C〇3) R1 Ά/Ν—CH2~?—(ϋ 伸烷基)一CH=CH2 (XXIII)v=y I Ar 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1)氫氯酸鹽形成 v 2) 〇s04(催化的）:.，Nal04 R1 N^/N~CH2—C—(CrC3 伸烷基）ch〇 (XII) Ar (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -19- 479055 A7 一 — B7 五、發明説明j|7 ) 其中R1及A r如式（X I I )化合物所定義者且L2及 L3爲適當離去基，例如，前文中L及L1所定義者。 習於此技藝之士參照本文之製備例，就可完全明白適 用於進行流程2中任一步驟的條件、試劑及溶劑。 式（X V )化合物亦可如流程3所示的流程製得： (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張又度適用中國國家標準（峰·⑺0X2⑽） 479055 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -21 - 479055 A7 B7 五 、發明説明]j9
MeS02C!，酸受體（例如：N E U ) R1 MeSO-O— CH^：-C—X—Ο—ρI Αγ (XXIX) 咪唑，任意的其它酸.. 受體.（例如：.K2co3) R1 N^N —CH2-w •C—X—·O—p (XXX)
Ar r-w-coci，酸受體1 (例如：三乙胺）i Ν’ N — CH，-w 2 R1I _C—X—o—pI Ar (XXXI) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 去保護反應 N 公 N —CH,-w R1I -C — X—OHI Ar (XV) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -22- 479055 A7 B7 五 、發明説明& 其中R、R1、Ai:、W及X係如前文中式（XV)化合物 所定義者且L4及L5爲離去基，例如，L及L1所定義者 ，而P爲適當的保護基。 適當的保護基（P )及彼等之去除方法可見於”Protecti ve Groups in Organic Synthesis”，T.W. Greene and P. G.M. Wuts，Second Edition, Wiley-Interscience。P 之較佳例爲 四氫吡喃一2 —基，其可藉由使用Amberlyst 1 5 (商品名 )離子交換樹脂或經氯化氫飽和的甲醇，予以去除。 習於此技藝之士參照本文之製備例，就可完全明白適 用於進行流程3中任一步驟的條件、試劑及溶劑。 式（XXX I )化合物亦可藉令式（XX I X)與下 式所示化合物反應（視需要在額外的酸受體，例如碳酸鉀 存在下進行）而製得： R—W、/0
Nv 'ΝΗ W (XXXII) 其中R及如前文之式（XXX I )化合物所定義者 請 閲 讀 背 之 注 意 事 項- 再 m 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1 X X X /|\ 式 得 製 程 流 的 示 所 4 程 流 由 藉 可 -23- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐） 479055 A7 B7 五、發明説明^ 流程4
N公NH
W 1) 鹼（例如正丁基鋰: 2) CICH2OC2H5 n^nch2oc2h5 1) 鹼（例如：正丁基鋰）.. 2) (CH3)3SiCl 3) R-W-COCl N^NCH2〇C2H5 含水的氫氯酸/乙醇 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 n^nh (XXXII) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -24- 479055 Α7 Β7 五、發明説明L ) 其中R及W如前文之式（χΧΧΙ I)化合物所定義者。 式（I I I )化合物可藉由與Chem. Be^，1〇8, 3475( 1 97 5)中所示者相似的方法製得。 另外’式（I I I)化合物（其γ爲環己基，該環己 基如式（I )之Y —樣地任意經取代），可藉由對下式之 化合物進行催化性氫化反應而製得：
(HIA) 其中Y係如前文Y定義中所述地任意經取代。該還原反應 可在氫氣氛中、使用適當的觸媒（例如載於氧化鋁上的鍺 )、在適當溶劑（例如乙酸）中進行。 式（I I I A )化合物可藉由與Chem. Ber.，108, 3475 ( 1 97 5)及 J·〇rg. Chem·，ϋ，1 484( 1 957)中所述者相似的 方法製得。 式（I I I )化合物亦可如流程5所示的流程製得： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 -25- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 479055 A7 B7 五、發明説明& 流程5 NC\^^C〇2Et (XXXII!) 、NI CH.Fh Y-MgBr,格黑納反應·
CN 丫、 •CO，Et (XXXIV) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1«· 、NI CH，Ph .含水的氫化鉀， ，乙醇，微波處理 2)再酯化反應 · Y CH2C〇2Et (XXXV)
、1T 、NI CH，Ph 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
LiAIH4 Y. ch2ch2oh (XXXVI) 、NI CH，Ph 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 479055 A7 B7 五、發明説明k 對甲苯磺醯氯，咁啶
CH, (XXXVII) CH，Ph 甲苯，加熟· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣· Υ
I CH，Ph • 〇oso2
(XXXVIIJ) 訂 催化性氫化反應 (例如：載於碳上的鈀) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
Y
N (III) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -27- 4ί/9055 A 7 ___Β7______五、發明説明^ ) 其中Y如前文中之式（I I I )化合物所定義者。 習於此技藝之士參照本文之製備例，就可完全明白適 用於進行流程5中任一步驟的條件、試劑及溶劑。 前文所有反應及用於前述方法中之新穎起始物的製備 皆爲習知者，且習於此技藝之士在參考文獻上的前例及本 文的實施例及製備例後，可完全明白彼等化合物'之製備的 適當試劑及反應條件。 式（I)化合物對於人類N K i受體的親合力可在活體外 測得，其係測定式⑴化合物抑制〔3 Η〕一物質P的能力， 而該物質Ρ係結合至由表現人類NKi受體之人類IΜ9細 胞系製得的細胞膜，該IM9細胞系的細胞膜係藉由改良自所 述者（此方法係採用 McLean，S.et al，J.Pharm. Exp. Ther·, 267, 472-9 ( 1 993)所述者（此方法係採用整個細胞）的方法， 式（I )化合物對於人類NK2受體的親合力可在活體 外測得，其係測定式（I )化合物與〔3 Η〕一 N K A (神 經激肽A )競爭以結合至由中國田鼠卵巢細胞（其係表現 請 先 閱 讀 背 ιέ 5 意 事 項- 再
頁 經濟部中央橾準局員工消費合作社印製 淸細一 經 9 在 ，M度 中 I 濃 法用及 方使 A 此之K 在述N 。 所 一 力文一 匕匕 . ΤΊ 會前 Η 勺 3 扩由ί }藉 f 體係¥ 受莫係 2膜膜 K 胞胞 N細細 類巢該 人卵。 的鼠得 系田製 殖國法 繁中方 性的的 無洗胞 OC 外 5 。 體 2合活 ，結在 鐘的可 分f性 ο 一活 9專物 C非抗 養IfTig 立口進體 lui「受 b下1 予在 K ，存N 物 A 之 合K物 化N合 試 化 受Μ > 的 # I 內 ο C 圍 1 式 範在 定 。 Ρ 昏 質擊 物以 之由 內可 片織 條組 管的 氣用 皮所 上 〇 去出 之定 鼠測 竺而 天力 在能 於抗 對拮 等的 彼應 試效 測縮 由收 藉的 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） -28- 479055 A7 ____B7_____ 五、發明説明“） 及驅血而殺死的天竺鼠（3 5 0 - 6 0 0 g)製得。切除 的氣管經去除締結組織後，以與氣管肌帶（m u s c 1 e b a n d ) 相反的方向，將其縱向切開。用棉花球磨擦氣管的內表面 ，以去除上皮層。切出大約4軟骨帶寬的條片，並以1忌 的張力，將條片置於3 7 °C之含有Krebs溶液（組成：NaCl 118mM、KC1 4.6mM、NaHC〇3 2 5 mM、KH2P〇4 1.4mM、 MgS〇4 1.2mM、CaCl2 2 · 5mM、葡萄糖 llMm)且以 9 5%〇2/5%C〇2予以脫氣的器官浴中。藉由在 &^63緩.衝溶液中加入選擇性的1^!^2受體拮抗物1匕311-4 8，9 6 8 ( 1 // Μ )，可防止物質Ρ對於該組織中的 Ν Κ 2受體群可能的作用。此外，加入消炎痛（mdomethaci η) ( 3 //Μ)，以去除內源類前列腺素（prostanoids)的 影響。等軸地（is〇metrically)記錄組織因應累積添加之作 用物，物質P，所產生的張力變化。在用式（I )化合物 培養組織3 0分鐘後，可採用標準的Schild分析法，由式（ I )化合物在物質P劑量反應曲線所引起的位移程度，可 評估式（I )化合物的效力。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 天竺鼠之去上皮氣管條片亦可用於評估式（I )化合 物在活體外的N K 2受體掊抗物活性，使用選擇性的N K 2 受體作用物〔5 - A 1 a8〕NKA(4-i〇)作爲收縮劑。 在此硏究中，條片係如前所述地製得及置於器官浴中，使 用具有下列組成的Krebs溶液：NaCl 118mM、 KC1 4.6mM、NaHC〇3 25mM、 K H 2 P 0 4 1 . 4 m M VM g S 〇 4 1.2mM、 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ~ ~ ' 479055 A7 B7 五、發明説明尖 ） —
CaCl2 2 · 5mM、葡萄糖 llmM、消炎痛 3/zM 。在用式（I )化合物培養組織3 0分鐘後，可採用標準 的Schild分析法，由式（I )化合物在〔冷一 a 1 a 8〕 N K A ( 4 - i。）劑量反應曲線所引起的位移程度，可評估 式（I )化合物的效力。 式（I )化合物對於N K 3受體的拮抗活性可在活體外 ’藉由測試彼等對於在天竺鼠迴腸內之選擇性N K 3受體作 用物senktide之收縮效應的能力，而測得，該天竺鼠迴腸係 用 Maggi 红红，Br. J. Pharmacol., 1 0 1, 996- 1 000( 1 990)的方 法製得。 用於人類時，式（I )化合物可單獨投藥，但是其通 常係與藥用載體摻合而投藥，藥用載體的選擇係取決於投 藥的途徑及標準的藥學實務。 例如’本發明的化合物可以含有澱粉或乳糖等賦形劑 的片劑’或是以囊劑或小九劑（僅含有本發明化合物或是 與賦形劑摻合），或是含有調味劑或著色劑的酏劑、溶液 或懸浮液的形式，經口或舌下投藥。 經濟部中央標率局員工消費合作杜印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明化合物可非經腸地注射，例如，經靜脈、經肌 下或經皮下注射。就非經腸投藥而言，本發明的化合物最 好係呈無菌水溶液的形式，該水溶液可含有其他物質，例 如’足病J的鹽類或葡萄糖以使該溶液可與血液等滲。 就經口及非經腸投藥至人類而言，式（I )化合物的 每日劑量係在0 · 〇 1至2 0 m g / k g之間（單一劑釁 或是分爲多次劑量）。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -30- 479055 A7 B7 五 、發明説明$ 8 請 先 閲 讀 背 之 注 意 事 項 再' 填 因此，就一次投服一粒或是二粒以上，本發明化合物 的片劑或囊劑，視情況而定，含有1 m g至1 · 〇 g活性 化合物。無論如何，醫師會決定對各別病人而言最適當的 實際劑量且該劑量將視特定病人之年齡、重量及反應而有 不同。前述劑量乃平均個案的劑量例子。當然，會有較高 或較低劑量範圍亦具價値的各別情況發生，如此的劑量範 圍亦在本發明的範圍內。 it 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 式（I )化合物亦可經鼻或經由吸入的方法來投藥， 且適於以乾燥粉末吸器或是以加壓容器或噴霧器呈現的氣 溶膠噴霧形式來遞送，該氣溶膠噴霧形式係使用了適當的 氣霧劑基質，例如，一氯二氟甲院；三氯一氟甲院；二氯 四氟甲烷；氫氟烷類，諸如1， 1， 1， 2 —四氟乙烷（ HFA 134A〔商標〕）或 1， 1， 1， 2，3， 3 ，3 —七氟丙烷（HFA 227EA〔商標〕）；二氧 化碳或其他適當氣體。在加壓的氣溶膠情況下，劑量單位 可藉由提供一閥來遞送經測量的用量，而測定出。加壓的 容器或噴霧器可含有活性化合物的溶液或懸浮液’例如， 使用乙醇及氣霧劑基質的混合物作爲溶劑，該溶劑含可含 有潤滑劑，例如，三油酸山梨聚糖酯。囊劑及用於吸器或 吹入器的藥筒（由，例如，明膠所製得）可調劑爲含有式 (I )化合物及一適當粉末基質（諸如乳糖或澱粉）之粉 末混合物者。 氣溶膠配方宜經調配，以使氣溶膠的每一計量的劑量 或「吹噗」含有20#g至1 000//g之式（1 )化合 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） -31 - 經濟部中夬樣準局員工消費合作杜印製 479055 Μ --~---— Β7__ 五、發明説明) 物’供遞送至病人。以氣溶膠投藥的每日總劑量係在2 0 V S至2 Omg的範圍，該劑量可在一天中以單一劑量投 用或是，更通常的作法，以分爲多次的劑量投用。 此外’式（I )化合物可以栓劑或陰道栓劑的形式投 藥’或是彼等可以洗劑、溶液、乳劑、軟膏或撒粉劑的形 式，進行局部投藥。例如，彼等化合物可倂入一含有聚乙 二醇或液態石蠟之含水乳濁液的乳劑中，或是以1至1〇 重量％的濃度倂入一軟膏中，該軟膏係由白蠟或白色軟石 繼基質及視需要使用的安定劑及防腐劑所組成。式（ί ) 化合物亦可以皮膚貼片的形式來經皮投藥。 本文所謂的治療係包括治病、緩和病情或預防疾病。 因此，本發明還包括： (i ) 藥學組成物，其包含式（I )化合物以及藥學上 可接受的稀釋劑或載體； (ii)可作爲藥物之式（I)化合物或其藥學上可接受 的組成物； (i 1 i ) 式（I )化合物或其藥學上可接受之組成物 的用途’其係用於製造可藉由對促激肽受體或促激肽受體 組合產生拮抗作用而治療疾病的藥物； (i v )如（i i i )的用途’其中該拮抗作用係作用於 人類N K i及N K 2促激肽受體； (v) 如（i i i)或（iv)的用途，其中該疾病爲 炎症，諸如關節炎、牛皮癬、氣喘或炎性腸炎；中樞神經 系統（C N S )疾病，諸如焦慮症、抑鬱、癡呆或精神病 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公廣） -32- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
479055 A7 B7 _ 五、發明説明釓） ;胃腸（G I )病，諸如官能性腸症、刺激性腸徵候簇、 胃與食道反流、大便失禁、結腸炎或克隆氏病；因幽門螺 桿菌或另外的尿素酶陽性革蘭陰性菌所引起的疾病；泌尿 生殖道疾病，諸如失禁、陽萎、反射過強或膀胱炎；肺病 ，諸如慢性氣道阻塞症；過敏，諸如濕疹、接觸性皮膚炎 、異位性皮膚炎或鼻炎；過敏性疾病，諸如野葛過敏症； 末梢性神經病，諸如糖尿病性神經病、神經痛、灼痛、疼 痛性神經病、灼傷、疱疹性神經痛或疱疹後神經痛；嘔吐 ;咳嗽；急性或慢性疼痛； (v i )治療人類疾病的方法，其係藉由對促激肽受體或 促激肽受體的組合產生拮抗作用來'治療疾病，其包含用有 效量之式（I )化合物或其藥學上可接受的組成物來治療 前述人類； (v i i ) 如（v i )的方法，其中該拮抗作用係作用 於人類N K :及N K 2促激肽受體； 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (viii) ^l(vi)或（vii)的方法，其中該疾 病係炎症，諸如關節炎、牛皮廯、氣喘或炎性腸炎；中樞 神經系統（C N S )疾病，諸如焦慮症、抑鬱、癡呆或精 神病；胃腸（G I )病，諸如官能性腸症、刺激性腸徵候 簇、胃與食道反流、大便失禁、.結腸炎或克隆氏病；因幽 門螺桿菌或另外的尿素酶陽性革蘭陰性菌所引起的疾病； 泌尿生殖道疾病，諸如失禁、陽萎、反射過強或膀胱炎； 肺病’諸如慢性氣道阻塞症；過敏，諸如濕疹、接觸性皮 膚炎、異位性皮膚炎或鼻炎；過敏性疾病，諸如野葛過敏 -33- n· ma am nil— —^m ii—ΒΙ mr 1.HI 11-11 m (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇χ297公釐） ^55 A7 B7 i、發明説明h ) 症；末梢性神經病，諸如糖尿病性神經病、.神經痛、灼痛 '疼痛性神經病、灼傷、疱疹性神經痛或疱瘓後神經痛； 11區吐；咳嗽；急性或慢性疼痛； (ix)式（II)、（XI)、（XI"、（ X I I I )、(XIV)、(XV)、（XXIII)、 (Χχχ)或（XXX I )所示的化合物。 下面的實施例例示式（I )化合物的製備： 复麗例1 1遠磺酸4 —苯基—1 — (3 —〔 3，4_二氯苯基 k〔2— (3， 5 —二甲基苄醯基）咪唑_1 一基〕一]: 1-1喂錠
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將1 一甲烷磺醯氧基—3— (3，4 一二氯苯基）〜 4 一〔2 — (3， 5 —二甲基苄醯基）咪唑—1 一基〕— 丁烷（0 · 7 1 g )(參見製備例7 4 )及4 一苯基喂啶 (〇· 3 2 g )(參見 J.〇rg. Chem·，11，1 484，（ 1 975))溶 於乙腈中（1 0 m 1 )，並將所得混合物加熱回流4小時 。於減壓下去除溶劑，並將所得殘留物溶於二氯甲烷中， -34- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 479055 Α7 Β7 五 、發明説明i 2 接著於減壓下去除溶劑。對殘留物進行矽膠層析，用二氯 甲烷/甲醇洗提，溶劑梯度由9 5 : 5變化爲8 5 : 1 5 (二氯甲烷：甲醇，體積比），可得呈白色泡沬的產物。 用乙醚搗碎該產物、予以過濾及在室溫、減壓下予以乾燥 ’可得呈白色固體的甲烷磺酸4 一苯基一 1 一（3 —〔3 ，4 —二氯苯基〕—4 一〔2 -（3, 5 —二甲基苄醯基 )咪唑一 1 一基〕丁基）喂錠。 1H-NMR(CDC13)：5 = 7.62(2H ’ 7 · 16-7 · 4 1 (10H，m) ，7· 11 ， s) ，4·66 - 4.86 (2H，m) ，3 一 3.81(7H，m) ，3.32 — 3.47 ( m) ’2·91 — 3.08(lH，m) ，2·8 Η 2-2 1 4 Η ，m ) ρ ρ 實測値：C，6 1 · 96 〇 C 3 6 Η 4 1 C 1 2 Ν 3 〇 4 S ，理論値：C， ，6·18;Ν，5·99%。 3;Η，6·17;Ν，6 ，s ) (1 Η • 52 1 Η， 2 (3 m . .〇3 .7 Ο ； Η -------ί· — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1Τ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 實施例2 — 1 下面之表實施例（表1 )中的化合物具有下列通式 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） -35- 479055 A7 B7
五、發明説明“）
彼等化合物係藉由與實施例1者相似的方法，使用適當的 甲磺醯化合物（參見製備例7 5 - 8 4 )及4 一苯基喂陡 爲起始物而製得。 表1 I-----1]#! (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 實施例 起始物 製備例 R-W- 分析數據 2 ——丨— 75 Me ^-NMR (CDC13)： δ = 7.03-7.41 (13H, m), 4.80-4.97 (2H, m), 3.59-3.84 (7H, m), 3.38-3.50 (1H, m), 2.97-3.10 (1H, m), 2.84 (3H, s), 2.40-2.59 (2H, m), 2.23-2.34 (9H, m), 2.09 (3H, s) ppm. 實測値：匸，61.70;氏6.01;凡6.00· C36H41CI2N3O4S· 1·00 mol Η]。理論値： C, 61.70; H, 6.18; N, 6.00%. 3 - 76 CF；O AH-NMR (CDCI3): δ = 7.21-7.59 (13H, m), 7.11 (1H, s), 4.89 (1H, dd), 4.75 (1H, dd), 3.55-3.85 (7H, m), 3.30-3.42 (1H, m), 2.99-3.11 (1H, m), 2.84 (3H, s), 2.21-2.62 (8H，m) ppm. 實測値：C，55.35; H，4·86; N, 5.48. C35H30C12F3N3〇5S· 0.4 mol CH2CI2 理論値：.έ，·55.03; H，4.93; N，5.43%· 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） -36- 479055 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明“） 4 77 Me Me H-NMR (CDC13)： δ = 7.21-7.46 (10H, m), 7.01-7.16 (3H, m), 4.72-4.92 (2H, m), 3.52-3.85 (10H, m), 3.32-3.49 (1H, m), 3.00-3.12 (1H, m), 2.82 (3H, s), 2.42-2.56 (2H, m), 2.20-2.38 (9H, m) ppm. 實測値：C，59.25; H，5,86; N, 5.67. C36H41C12N305S. 0.5 mol H2〇.0.3 mol CH2C12 理論値：C，59.29; H: 5.84; N, 5.71%. 5 78 A ifi-NMR (CDC13): δ = 7.60 (1H，d), 7.21-7.42 (10H, m), 7.09 (1H, s), 6.89 (1H, t), 4.82 (1H, dd), 4.57-4.71 (3H? m), 3.58-3.84 (7H, m), 3.41-3.52 (1H, m), 3.22 (2H, t), 3.02-3.14 (1H, m), 2.81 (3H, s), 2.20-2.55 (8H, m) ppm. 實測値：C，60.32; H，5·66; N, 5.88. C36H39C12N305S. 0.3 mol CH2C12 理論値：C，60.38; H, 5.53; N，5.82%. 6 79 ^-NMR (CDC13): δ = 8.79 (1H, s), 8.11 (1H, d), 8.00 (1H, d), 7.89 (2H, t), 7.51-7.64 (2H, m), 7.48 (1H, s), 7.19-7.40 (9H, m)5 4.71-4.90 (2H, m), 3.59-3.80 (7H, m), 3.03-3.51 (1H, m), 2.99-3.09 (1H, m), 2.88 (3H, s), 2.42-2.55 (2H, m), 2.22-2.38 (6H, m) ppm. 實測値:C，64.08; H, 5.68; N, 5.90. C38H39C12N304S 0.5 mol H20 理論値： C，63.95; H, 5.65; N，5.89%. 7 80 ^-NMR (CDCI3): δ = 8.41-8.52 (2H, m), 7.51 (1H, s), 7.11-7.42 (10H, m), 4.72-4.89 (2H, m), 3.60-3.89 (7H, m), 3.31-3.46 (1H, m), 2.97-3.09 (1H, m), 2.85 (3H, s), 2.42-2.59 (2H, m), 2.21-2.39 (6H，m) ppm. 實測値：C，56.15; H，4.88; N，5.77. C35H35C12F4N304S. 0.5 mol H20 理論値：0, 56.08; H，4·84; N，5.61%. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -37- 479055 A7 B7 五、發明説明“） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 8 81 lH-NMR (CDC13)： δ = 7.05-7.44 (13H, m), 4.80-4.94 (2H, m)，3.61-3.89 (7H， m), 3.38-3.71 (1H, m), 3.01-3.12 (1H, m), 2.76-2.91 (5H, m), 2.22-2.69 (10H, m)，1.63-1.86 (4H，m) ppm. 實測値：C，64· 11; H，6.30; N，6.00. C38H43C12N3〇4S 理論値·· C，64.40; H， 6.12; N, 5.93%. 9 82 /9 lH-NMR (CDCI3): δ = 7.78-7.86 (2H, m)5 7.21-7.40 (9H, m)5 7.11-7.16 (2H, m), 4.80 (1H, dd), 4.68 (1H, dd), 3.60-3.85 (7H, m), 3.37-3.49 (1H, m), 3.02-3.11 (1H, m), 2.79-2.90 (7H, m), 2.40-2.51 (2H, m), 2.22-2.36 (6H, m), 1.82 (4H, br. s) ppm. 實測値：C, 63.90; H, 6.25; N，6.05. C38H43CI2N3O4S· 0.25 mol Η20 理論値： C, 63.99; H, 6.15; N, 5.89%. 10 83 Me lH-NMR (CDCI3): δ = 7.24-7.46 (11H, m)，7.08 (1H, s)，6.91 (1H，d)，4.89 (1H， dd), 4.72 (1H, dd), 3.64-3.88 (10H, m), 3.15-3.46 (1H, m), 3.07-3.17 (1H, m), 2.88 (3H, s), 2.46-2.56 (2H, m), 2.26-2.40 (6H, m) ppm. 11 84 Me ^-NMR (CDCI3): δ = 6.94-7.49 (14H, m), 4.90 (1H, dd), 4.70 (1H, dd), 3.61-3.84 (10H, m), 3.36-3.49 (1H, m), 3.09-3.20 (1H, m), 2.82 (3H, s), 2.22-2.59 (8H, m) ppm. 實測値·· C，58.80; H，5.68; N，5.88. C35H39C12N305S. 0.5 mol H2〇理論値： C, 58.87; H, 5.38; N, 6.06%. 12 86 TH-NMR (CDCI3): δ = 7.72 (1H, d), 7.55-7.66 (2H, m), 7.20-7.49 (10H, m), 7.09 (1H, s), 4.94 (1H, dd), 4.72 (1H, dd), 3.60-3.85 (7H, m), 3.30-3.42 (1H, m), 3.05-3.18 (1H, m), 2.86 (3H, s), 2.36-2.59 (2H, m), 2.21-2.32 (6H, m) ppm. 實測値：C, 57.41; H，5.13; N, 5.79. C35H36C12F3N3〇4S. 0.5 mol H20 理論値·· d 57.46; H, 5.10; N, 5.74%. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -38- 479055 A7 B7 五、發明説明k ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 13 87 X) lH-NMR (CDC13)： δ = 7.20-7.46 (10H, m), 6.91-7.10 (4H, m), 4.83 (1H, dd), 4.43-4.68 (2H, m), 3.66-3.90 (7H, m), 3.32-3.48 (1H} m), 3.15-3.31 (1H, m), 2.42-2.58 (2H, m), 2.22-2.36 (6H, m), 1.11-1.21 (6H, m) ppm. 實測値：C, 61.88; H, 5.97; N, 6.11. C37H43C12N3〇5S· 0.25 mol H20 理論値： C, 61.96; H, 6.11;N, 5.86%. 14 88 X) ▲H-NMR (CDC13): δ = 7.15-7.41 (13H, m), 7.06 (1H, s), 4.80-4.91 (2H, m), 3.59-3.86 (7H, m), 3.34-3.49 (1H, m), 3.00-3.12 (1H, m), 2.83 (3H, s), 2.40-2.66 (4H, m), 2.21-2.35 (6H, m), 1.15 (3H, t) ppm. 實測値：C, 62·45; H, 6.11; N, 6.13. C36H41C12N304S. 0.2 mol CH2C12 理論値：C, 62.14; H, 5.96; N, 6.01%. 15 89 9 AH-NMR (CDCI3): δ = 6.83-7.53 (19H, m), 4.79 (1H, dd), 4.55 (1H, dd), 3.43-3.72 (7H, m), 3.03-3.30 (2H, m), 2.81 (3H, s), 2.09-2.49 (8H, m) ppm. 實測値：C，63.02; H, 5.55; N, 5.72. C4〇H4IC12N305S. 0.25 mol CH2C12 requires C, 62.95; H, 5.45; N, 5.47%. 16 90 jH-NMR (CDCI3): δ = 7.08-7.40 (15H, m), 4.74 (1H, dd), 4.61 (1H, dd), 4.46 (1H, d), 4.29 (1H, d), 3.48-3.71 (7H, m), 3.14-3.28 (1H, m), 2.88-3.04 (1H, m), 2.79 (3H, s), 2.15-2.39 (8H, m) ppm. Found: C, 61.41; H, 5.68; N, 6.19. C35H39C12N304S· 0.2 mol CH2C12 理論値：C, 61.66; H, 5.79; N, 6.13%. (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -39- 479055 A7 B7 五、發明説明〗7 ) 實施例1 7 氯化 4 —苯基一 1—( 3 -〔3, d -二
將1—甲烷磺醯氧基一 3 —（3, 4 訂 4 一 { 2 -〔 3，5 —基} 丁院 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 一（二氟甲基）；醯基〕咪嗤一 1 〇.7g)(梦見製備例8 5)及4 —苯基 嗎口疋（0 · 3 2 g )(參見 J.〇rg. Chem·，2 2, 1484,(1957) )溶於乙腈中（1 0 m 1 )，並將所得混合物加熱回流1 8 小時。於減壓下去除溶劑，將所得的殘留物溶於二氯甲院 中並用2 N氫氯酸水溶液予以淸洗二次。然後，令有機層 經無水硫酸鈉乾燥且於減壓下去除溶劑，對所得的殘留物 進行矽膠層析，用溶劑梯度由9 5 : 5變化至9 〇 : 1〇 的溶劑（二氯甲烷：甲醇，體積比），予以洗提，可得呈 白色泡沬的氯化4 —苯基一 1— (3 —〔3，4〜二氯苯 基〕一4 一 {2 —〔3， 5 -二（三氟甲基）苄醯基〕咪 唑一 1 -基}喂錠（0 · 3 7 g )。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -40 479055 A7 B7 五、發明説明^ ) 1 Η - N M R ( C D C 1 3 ) :5 = 8.69(2H，s )，8.〇4(lH，s) ，7.54(lH，s)， 7.14 — 7.41(9H，m) ，4·76 — 4·96 (2H，m) ，3·70 — 3.98(7H，m)， 3·8〇一 3.93(lH，m) ，3·1〇一 3·21 (lH，m) ，2.49 — 2.62 (2H，m)， 2 · 23 — 2 · 40 (6H，m) ppm. 實測値：C，56.34;H，4.53;N，5.55 C35H32C I3F6N3O · 1 · 00m〇 1H2〇，理論 値：C，56.12;H，4.58;N，5.61%。 實施例1 8 甲院擴酉変4 —苯基—1— (3 ( S ) —〔3，4 一二氯苯 基〕—4 —〔2 — (1，2， 3，4 —四氫—5 —萘醯基 )咪唑一 1 一基〕丁基）喂錠 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) £·
、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
〇…Me◊ S、、 ο Ο --— 丫 α α 將甲烷磺醯氧基一 3 (
)一（3，4 一二氯苯基） 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -41 - 479055 Μ Β7 五、發明説明&9 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 一 4 一〔2— (1，2，3，4〜四氫—5 一萘酸基）咪 唑一 1 一基〕丁烷（〇.82g)(參見製備例1〇5) 及 4 一苯基喂啶（〇 · 35g)(參見 Org. Chem·， 1 4 84，（ 1 95 7))溶於乙腈（1 〇 m 1 )，並將所得的混合物 加熱回流4小時，然後令其於室溫下靜置一整夜。於減壓 下去除溶劑，對所得的殘留物進行矽膠層析，用溶劑梯度 由9 : 1變化至8 : 2的溶劑（二氯曱烷··甲醇’體積比 )洗提，可得呈白色泡沬狀的產物。將該產物溶於二氯甲 烷中，然後予以過濾且由濾液去除溶劑，則可得呈白色粉 末的甲烷磺酸4 —苯基—1— (3 (S) —〔3， 4 —二 氯苯基〕—4 —〔2 —（1， 2， 3，4 一 四氫一 5 —萘 醯基）咪唑一 1 一基〕丁基）喂錠（〇 · 7 g ) ° 1 Η - N M R ( C D C 1 3 ) 05-7.44 (13H，m)，4·8〇- 4.94(2H，m)， 3.61 - 3.89(7H，m) ^3.38-3-71 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ，6 H H 7 o m 2 Η m m値 値 1 p 測。論 · p 實 ％ 理 6 c c
m H 2 9 m
H
N 3 6
Xu/m Η 4
r-H
H
N 9 c 4 〇 3 N 2 lx c ο 4 4 Η % 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 42- 479055 A7 B7 五、發明説明k ) 實施例1 9 甲烷磺酸4 一苯基—1— (3 (R) —〔3， 4 一二氯苯
基〕- 4 -〔2 - (1，2，3，4 -四氫- 5 -萘醯基 )咪唑一 1 一基〕丁基）喂錠
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 此化合物係藉由與實施例1 8者相似的方法，使用1 一甲烷磺醯氧基一 3 (R) — (3，4 一二氯苯基）—4 —〔2— (1， 2， 3，4 一四氫—5 —萘醯基）咪唑— 1 一基〕丁烷（參見製備例1 0 6 )及4 一苯基喂啶（ 〇· 3 6 g )(參見 J·〇rg. Chem., ^1，1 484( 1 95 7))作爲 起始物，而製得。 1 Η - N M R ( C D C 1 3 ) ：5 = 7.05-7.44 (13H，m) ，4·80 — 4.94(2H，m)， 3.61 — 3.89 (7H，m) ，3.38 — 3.71 (lH，m) ，3.〇1 — 3.12(lH，m)， 2.76 — 2.91 (5H，m) ，2.22 — 2.69 (l〇H，m) ，1.63 — 1.86(4H，m) ppm。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） -43- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 479055 A7 -------B7____ 五、發明説明L ) 貫測値：C ， 6 2 · 6 9 ; Η ，6 ·〇 7 ; N ， 5 · 8 7 %。 理論値，C 3 8 Η 4 3 C 1 2 Ν 3〇4 S · 1 ·〇〇m〇1 H2〇：C’62 ·8〇；Η，6 · 25 ;N， 5 .78% 〇 實施例2 Π 1 — ( 3 —4 一二氯苯基] —~~氧苄醯基）映哗一 1 —基〕..丁 基） 喂錠
Me
4 一〔2 -（2〜甲氧苄醯基）咪唑一 1 一基〕丁烷（ 〇· 5 9 g )(參見製備例8 4)及4 一環己基喂陡（ 〇.27g)(參見製備例1)溶於乙腈（8ml)中並 予以加熱回流3 · 5小時。於減壓下去除溶劑，將所得殘 留物溶於二氯甲烷中’然後於減壓下去除溶劑。對殘留物 進行矽膠層析，用溶劑梯度由9 5 : 5 $ 安化至8 5 : 1 5 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐）~-—------- -44- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ·』裝 、\\'口 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 479055 Α7 Β7 五、發明説明L ) 的溶劑（二氯甲烷：甲醇，體積比）洗提，可得呈白色泡 沬的甲烷磺酸4 —環己基—1— (3 —〔3， 4 一二氯苯 基〕一 4 一〔2 —（2 —甲氧苄醯基）咪唑一 1 一基〕丁 基）喂錠。 1 Η - N M R ( C D C 1 a ) : 5 二 7.21 — 7·49 (6H，m) ，6.94-7.08(3H，m)， 4.87(lH，dd) ，4.71(lH，dd)， 3.77(3H，s) ，3.33 — 3.70(8H，m
)，2.91 — 3.06(lH，m) ，2.83(3H ，s) ，2.3〇 — 2.49(2H，m) ，1·60 — 1.89(llH，m) ，〇·8〇 — 1·28(6Η， m ) p p m 〇 實測値：C，56.76;H，6.31;N，5.63 %。 理論値，C 3 5 H 4 5 C 1 2 N 3 〇 5 S ·〇· 5 m 〇 1 CH2CI2·〇· 5mo 1H2〇：C ， 56 · 64 ，6·38;Ν，5·66%。 實施例2 1 甲烷磺酸4 —環己基—1 一（3 —〔3， 4 —二氯苯基〕 —4 一〔 2 — (3 —三氟甲基—4 一氟苄醯基）咪唑一 1 一基〕丁基一喂錠 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規枱（210X 297公釐） ------[ΙΦΙ — (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、11 -45- 479055 A7 B7
五、發明説明
〇、 Me ο ο 將1 一甲烷磺醯氧基一 3 -（3，4 —二氯苯基）一 4 一〔2 —（3 —三氟甲基一 4 一氟苄醯基）咪唑一 1 — 基〕丁烷（0 · 77g)(參見製備例80)及4 —環己 基喂啶（0 · 3 1 g )(參見製備例1 )溶於乙腈（1 0 m 1 )中並予以加熱回流5小時。於減壓下去除溶劑，將 所得殘留物溶於二氯甲烷中，然後於減壓下去除溶劑。對 殘留物進行矽膠層析，用溶劑梯度由9 5 : 5變化至8 0 :2 0的溶劑（二氯甲烷：甲醇，體積比）洗提，可得呈 白色泡沬的甲烷磺酸4 一環己基一1— (3 —〔3， 4 一 二氯苯基〕一 4 一〔2 —（3 -氟甲基一 4 —氟苄醯基） m-—· am-— ·ϋι m ϋ· mi ---·* —ϋ ϋϋ in (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 哩 咪 8 7 2
5 2 H 1Hnu 2 基 基 錠 喂 R , μη N 2 m
2 4 8 II \ly 3 1—I C D C 7 5 Η
S 7 \lym H 3 /(V 2 3 7 7 ο 2 4 3 m m H 2 /l\ 5 8 4 I 〇 8 4 m H 8 /l\ 6 7 2 〇 2 8
o 3 2 \iy s H 3 /(\ 5 8 2 x)ym H 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -46- 5H41CI2F4N3O4S : C 3 ; N ， 5 · 6 3 %。 479055 A7 B7 五、發明説明“） 2.5 0 (2H，m) ，1·75 — 1.81(6H，m )，1·61 — 1.72(5H，m) ，1·〇2 — 1.27(4H，m) ，0·81 — 〇·95(2Η，ιη )ρ ρ m 〇 實測値：C ，5 6 · 1 4 ; Η，5 · 6 2 ; Ν ，5 · 7 〇 %。 理論値，C ;Η ， 5 · 實施例2 2 甲烷磺酸4 — (3， 5 —二甲基苯基）一1一（3 — 〔3 ，4 一二氯苯基〕—4一〔 2 -（2 —甲氧苄醯基）咪唑 一 1—基〕丁基）口昆錠
將1—甲院礦釀氧基一 3 -（3，4 一二氯苯基）一 4 一〔2 —（2 —甲氧苄醯基）咪唑—1 一基〕丁烷（ 0 . 5 5 g )(參見製備例84)及4 一 （3， 5 —二甲 基苯基）喂啶（0 · 2 8 g )(參見製備例1 2 )溶於乙 --------，—衣— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、·!!
〇、 Me :S、、 ο Ο
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 47- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 479055 A7 B7 五、發明説明。） 腈（1 〇 m 1 )且予以加熱回流2 · 5小時。於減壓下， 將溶劑去除，將所得的殘留物溶於二氯甲烷中’然後於減 壓下去除溶劑。對所得殘留物進行矽膠層析’用溶劑梯度 由9 5 : 5變化至9 0 : 1 0的溶劑（二氯甲烷：甲醇， 體積比）洗提，可得成白色泡沬的甲烷磺酸4 一（ 3， 5 一二甲基苯基）—1一（3-〔3， 4一二氯苯基〕一4 —〔2 -（2 —甲氧苄醯基）咪唑一 1 一基〕丁基）喂錠 (0 . 6 9 g )。 'H-NMR (CDC la) :5 = 7·28 — 7·48( 5H，m) ，7.23(lH，d) ，6.92- 7.〇7(lH，d) ，6.88(1H，S)， 6.82(2H，s) ，4.89(lH，dd)， 4.71(lH，dd) ， 3. 53 — 3.8 0 (1 〇H ，m) ，3·34 — 3.47 (lH，m) ，3·〇1 — 3.12(lH，m) ，2.82(3H，S)， 2.42 — 2.51 (2H，m) ，2. 2 0 — 2.34 (12H，m) ppm〇 實施例2 3 甲院擴酸4 一（2 —萘基）—l — (3 —〔3，4 —二氯 苯基]一 4 —〔2 —（2 —甲氧苄醯基）映晔一 1 一基〕 T某）崐錠 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T -48-
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 479055 A7 B7 五、發明説明
0、 Me ,S； 0 0 將1 一甲院擴釀氧基一 3— (3，4 一 —^氯苯基）一 4 —〔2 —（2 —甲氧苄醯基）咪唑—1—基〕丁烷（ 0 . 5 5 g )(參見製備例84)及4— (2 —萘基）喂 啶（0 · 3 1 g )(參見製備例7 )溶於乙腈（1 0 m 1 )且予以加熱回流2 . 5小時。於減壓下，將溶劑去除， 將所得的殘留物溶於二氯甲烷中，然後於減壓下去除溶劑 。對所得殘留物進行矽膠層析，用溶劑梯度由9 5 : 5變 化至8 5 : 1 5的溶劑（二氯甲烷：甲醇，體積比）洗提 ，可得成白色泡沬的甲烷磺酸4 一（ 2 —萘基）一 1 一（ 3 —〔3, 4 —二氯苯基〕—4 —〔2 — (2 —甲氧苄醯 基）咪唑一 1 一基〕丁基）喂錠（0 · 6 5 g )。 'H-NMR (CDC la) ：5 = 7. 71-7.86 ( 3H，m) ，7.62(lH，s) ，7·23 — 7.51(8H，m) ，7.17(lH，s)， 6.92-7.07(3H，m) ，4·89(1Η， d d ) ，4.7〇（lH，dd) ，3.61 — 3.86 (l〇H，m) ， 3.34 — 3.66 (lH，m)， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ^ -49 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
479055 Α7 Β7 五、發明説明心） 3.03- 3.16(lH，m)，2.84(3H，s )，2·30- 2·55 (8H，m) ppm。 下文的製備例係說明用於前述實施例之化合物製備中 的某些起始物的製備方法。 製備例1 1-環己某喂啶
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 將4 —苯基喂啶（5 g )(參見J.〇rg. Chem.，^!， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1 484( 1 957 ))溶於冰乙酸中（2 5 m 1 )，然後添加5 % (w/w)之载於氧化鋁上的铑（2g)，在345 k P a ( 5 0 p s i )的壓力下，對混合物進行氫化5天 。令該混合物過濾通過Arbacel (商標）助濾劑的短層柱， 且用甲醇淸洗塡塞物。收集濾液並於減壓下去除溶劑，將 所得的殘留物溶於水。藉由添加〇 · 8 8氨水溶液，將其 P Η調至>1〇。用乙酸乙酯（^3)來萃取該含水混合 物’將有機層合倂、用鹽水予以淸洗、令其經無水硫酸鈉 乾燥並於減壓下去除溶劑，可得呈淡粉紅色固體的4 -環 己基喂陡（4.7g)。 'H-NMR (CDC la) :5 = 2.75-2.96 ( 6H，m) ，1·60 — 1.85 (5H，m)， -50- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 479055 A7 _ B7 五、發明説明（48 ) 1·06 - 1.45(9H，m) ，1.8 0 — 1.98 (3 Η，m ) p p m 〇 鏨_1例2 _2 — ( 1 —爷基亞六氫卩比D定一4 —基）一2—氰基乙酸7^
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 於甲苯（2 00m 1 )中，將N —苄基六氫吡啶酮（ 25g)、氰基乙酸乙酯（16.4g)、冰乙酸（6 ml)及乙酸銨（2 · 54g) —同加熱90分鐘，同時 用丁和斯達克裝置（Dean and Stark apparatus)來去除水 。將混合物冷卻，再加入另一份甲苯（1 0 0 m 1 )，且 先後用水（1 0 0m 1 )及鹽水（1 0 0m 1 )來淸洗該 溶液，此時有紅色的油狀產物析出。將各相分離且將該油 狀產物溶於二氯甲烷中。將甲苯及二氯甲烷溶液倂合，於 減壓下去除溶劑，可得一殘留物。將該殘留物溶於二氯甲 烷中並先後用水及飽和碳酸氫鈉水溶液予以淸洗，然後於 減壓下去除溶劑。對所得的粗製產物進行矽膠層析，用 98 : 2 (體積比）之二氯甲烷/甲醇洗提，可得呈油狀 物的標題化合物（3 0 · 8 g )。 'H-NMR (CDC la) :5 = 7.24-7.34( 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公蔆Ί - " 479055 A7 B7 五、發明説明（ί·9 ) 5H，m) >4.22-4.32 (2H^q)， 2 · 6 6 ( 2 H，d )， 3 2 ( 3 H，t ) p p m (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 3.54(2H，s)，3·12 - 3·16(2Η，ιώ )，2.79(2H，d) 2.56(2H，d) ，1 製備例3 —氰基—2 — ( 1—苄基—4 — (2 —萘基）六氫吡啶 -4 一某）乙酸乙酯
C〇2Et NC\ /COJEt
N 〇0 將2 -溴基萘（2 6 g )溶於無水的乙醚 1/ 5加至經激烈攪 碘晶體的混合物中。 的，所以施以輕微的 m 1 )中，在氮氣氛下，將此溶液的 拌過的鎂帶（3 · 3g)與2至3個 由於經證明要維持自發的回流係困難 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 加熱，以起始格里納試劑（G r i g n a r d r e a g e n t )的形成。將 剩餘的2 -溴基萘溶液分成四份加入，在每一次的添加後 流1小時，之後就有 該混合物冷卻且先添 再逐滴添加2 -（ 1 氰基乙酸乙酯（12 1〇0 m 1 )所形成 ，令回流消退，最後將混合物加熱回 二深色的有機相形成。於冰浴中，將 加無水四氫呋喃（5 0 m 1 )，然後 —卞基亞/、氯卩比陡—4 一基)—2 — g)(參見製備例2)於四氫呋喃（ -52- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 479055 A7 __ B7 五、發明説明（5〇 ) 的溶液。於0 °C下，.將該單相混合物攪拌3 0分鐘，然後 令其於室溫下靜置一整夜。然後將混合物倒入飽和的氯化 銨水溶液（4 5 0 m 1 )中，並用乙醚予以萃取二次。將 有機層倂合，並於減壓下去除溶劑，對所得的殘留物進行 矽膠層析，用溶劑梯度由4 : 0變化至4 : 1的溶劑（二 氯甲烷：‘乙醚，體積比）洗提，可得呈油狀物的標題化合 物（5 · 9 ) 〇 ^-NMR (CDC 13) ：5-7.72 - 7.90( 4H，m) ，7·46 — 7.57( 3H，m)， 7.20 — 7.38(5H，m) ，3.85(2H，q )，3.71(lH，s) ，3.37(2H，S)， 2.6 0 — 2.80 (4H，m) ’2· 15 — 2.40 (4H，m) ，〇.8〇（3Η，ΐ)ρριη。 製備例4 2 — （ 1 —爷基一 4 — ( 2 一萘基）六氣哦陡一 4 —基） m —HI— 11 m ~ - ml ϋϋ I (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、11
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） _ 53 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 479055 A7 B7 五、發明説明<5彳） 將氫氧化鉀（1 0 g )於水（3 0 m 1 )中的溶液加 至由2 —氰基一2— (1—节基一 4— (2 —萘基）六氫 吡啶一 4 一基）乙酸乙酯（5 · 9g)(參見製備例3) 於乙醇（4 0 m 1 )所形成的溶液，結果形成一懸浮液， 在室溫下將該懸浮液攪拌一整夜且於蒸汽浴中予以加熱至 澄淸溶液形成爲止。將該溶液分置於二微波容器中並於 6 9 0 k P a (l〇0psi)/l〇〇％功率下，予以 微波5小時。然後將該二溶液倂合，於減壓下去除溶劑， 且令所得的殘留物與甲苯共沸四次，以去除任何殘存的水 份。將殘留物溶於乙醇（2 5 0 m 1 )中、於冰浴中予以 冷卻且用氯化氫使該溶液飽和，在此階段，有沉澱物形成 。令該混合物於室溫下靜置3天，然後予以過濾且於減壓 下將濾液中的溶劑去除，對所得的殘留物進行矽膠層析’ 用溶劑梯度由9 8 : 2變化至9 6 : 4的溶劑（二氯甲院 :甲醇，體積比）洗提，可得標題化合物的氫氯化物。令 該氫氯化物分溶於二氯甲烷及飽和的碳酸鈉水溶液中，分 離出有機層，令其經無水硫酸鈉乾燥並於減壓下去除溶劑 ，結果可得呈油狀物的標題化合物（3 · 6 g )。 'H-NMR (CDC Is) :5 = 7.7 〇一7.85( 4H，m) ，7·4〇 — 7.52(3H，m)，
7·2〇 — 7.32(5H，m) ，3.78(2H，Q )，3.41(2H，s)，2·58-2·70(4Η ，m) ，2.30-2.50(4H，m) ，2·1〇 - 2.20(2H，m)0.84(3H，t)ppm。 --------Jlf, (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -54- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 479055 A7 ____B7__ 五、發明説明（52 ) 製備例5 4 一（2 —萘某）一 4 — (2 —羥乙基）—N —苄基六氫 口比π定
將2 — ( 1—苄基一 4 一（2 —萘基）六氫吡啶一 4 一基）乙酸乙酯（5 · 8g)(參見製備例4)溶於無水 乙醚（1 0 〇m 1 )，於冰浴中予以冷卻且逐份地添加氫 化鋁鋰（0 · 5 7 g )。於室溫下，將該混合物攪拌3〇 分鐘，然後依序小心地加入水（〇 . 8 m 1 )、氫氧化鈉 水溶液（0 · 8 m 1 )及另一份的水（1 · 6 m 1 )。將 所得混合物攪拌2 0分鐘，且利用過濾，取出所產生之粒 狀沉澱物。於減壓下，自濾液去除溶劑，可得一固體，將 其溶於二氯甲烷、令其經無水硫酸鈉乾燥及於減壓下去除 溶劑後，可得呈白色固體之4 一（2 -萘基）—4 一（2 一羥乙基）一 N —苄基六氫吡啶（2 · 2g)。 用二氯甲院將前述之粒狀沉澱物搗碎且予以過濾。用 水淸洗濾液、令其經無水硫酸鈉乾燥且於減壓下去除溶劑 ，可得第二次收獲的4 — (2 —萘基）—4 — (2 —羥乙 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） -55- 479055 A7 B7 五、發明説明h ) 基）一 N —苄基六氫吡啶（2· 7 S)，呈白色固體。 'H-NMR (CDC la) :5 = 7.75-7. 8 6 ( 3H，m)，7.7〇（1H，s)，7·43 -7.5〇（3H，m) ，7·2〇 — 7.35(5H，m ),3·35- 3·45(4Η，ιη)，2·6〇- 2.70(2H，m)，2·25- 2.40 (4H’m )，1·92 — 2.4〇（4H，m) ，0·9〇（1Η ，b r · s ) p p m 0 製備例6 4 —甲基苯基磺酸4 一（ 2 -萘蓋.）—N二苄基喂錠 -------------裝-- (請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁)
訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 將4 — (2 —萘基）—4 一（2 —羥乙基）—N —爷 基六氫吡d定（4 · 9 g )(參見製備例5 )溶於批卩定（ 3 0 m 1 )中並將於冰浴中予以冷卻’然後添加4 —甲基 苯基磺醯氯（3 · 0 g )。令該混合物於〇 °C靜置1 6小 時，然後於減壓下去除溶劑。將所得的殘留物懸浮於1 〇 % (w/w)的碳酸鉀水溶液（1 2 〇m 1 )並用甲苯予 以萃取（2x130ml)。用10%(w/w)碳酸鉀 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -56 - 479055 A7 B7 五、發明説明) 水 溶 液 淸洗倂 合 的 有機層 、令其 經 yfnr. ΊΓιι J\ W 水 硫 酸鈉 乾 燥 1 〇 分 鐘 且 予 以過濾 〇 收 集濾液. 且於減壓下， 將 =其體積減少至 :約 6 〇 m 1 ，可 得 一 懸浮液 。於9 0 °c 下 y 將該 懸 浮 液 加 熱 6 小 時 ，然後 令 其 於室溫 下靜置 一 整 夜 接著 濾 出 所 得 的 沉 澱 物 。先後 用 甲 苯及乙 醚淸洗 該 沉 澱 物 並予 以 乾 燥 可 得 呈 白 色固體 之 4 —甲基 苯基磺 酸 4 一 ( 2 - 萘 基 ) — N — 苄 基 喂錠。 1 ' Η ： =N M R ( C ] D C 1 3 )· (5 = 7 • 9 0 ( 2 Η 5 d ) > 7 • 7 8 ( 3 Η ，m ) ，7 · 3 0 — 7 • 6 5 ( 9 Η ， m ) ， 7 · 1 6 ( 2 Η， d )， 4 • 8 9 (2 Η ， S ) y 3 • 8 0-3 • 9 5 ( 6 Η，m ) 2 • 3 1 ( 3 Η S ) > 2 .1 3 — 2 • 29 (6 Η， 丨m ) P p m 〇 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 製備例7 4 一（ 2 -萘基喂啶）
將4 一甲基苯基磺酸4 — (2 —萘基）一 N -苄基喂 錠（3 · 5 g )(參見製備例6 )溶於甲醇（3 5 m 1 ) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） _ 479055 A7 B7 .五、發明説明έ5 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ，添加10%(w/w)之載於碳上的鈀（〇· 5g)並 於3 4 5 k P a ( 5 0 p s i )下，將所得混合物氫化 4 0小時。然後令混合物過濾通過A r b a c e 1 (商標 )助濾劑的短層柱’於減壓下’自濾液去除溶劑’可得一 殘留物。將該殘留物分溶於乙醚及1 N氫氧化鈉水溶液。 將所產生的二液層分離’用乙醚淸洗水層二次。將有機層 倂合且於減壓下去除溶劑。將所得之殘留物溶於乙酸乙酯 中並先後用0 · 8 8氨水溶液及鹽水淸洗該溶液’然後令 其經無水硫酸鈉乾燥。再次於減壓下去除溶劑，可得呈固 體的4 一（ 2 —萘基）喂啶（1 · 5 6 g )。 'H-NMR (CDC 13) :(5 = 7.80(3H，d) ，7.63(lH，s) ，7·4〇 — 7·52(3Η， m ) ，3·〇〇一 3.15(6H，m) >1.82- 1.96(6H，m)ppm。 製備例8 2 —氰基—2— (1—卡基一 4— (3， 5 —二甲基苯基
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） -58- 479055 A7 B7 五、發明説明έ6 ) 將1，3 —二甲基一 5 —溴基苯（1 5 · 6 g )溶於 無水乙醚（6 0 m 1 ) ’並於氮氣氛中’將所得混合物加 至鎂帶（2 · 2 g )與2至3個碘晶體之經激烈攪動過的 混合物中。施以溫和的加熱，以起動格里納試劑的生成， 且在自發性回流一旦消去後’將該混合物再加熱回流3 0 分鐘。於冰浴中，將混合物冷卻且於2 0分鐘期間，添加 2 -（1—苄基亞六氫吡啶一 4 —基）一 2 —氰基乙酸乙 酯（8 · 0 g )(參見製備例2 )於無水四氫呋喃（8〇 m 1 )所形成的溶液。於0 °C下，將該溶液攪拌1 5分鐘 ，然後令其於室溫下靜置3天。接著將該混合物倒入飽和 的氯化銨水溶液（3 0 0 m 1 )並用乙醚予以萃取二次。 將有機層倂合且於減壓下去除溶劑，可得一殘留物，對該 殘留物進行矽膠層析，用溶劑梯度由3 : 0變化至3 : 1 的溶劑（二氯甲烷：乙醚，體積比）洗提，可得呈油狀物 的標題化合物（4.7g)。 'H-NMR (CDC la) - 5- 7.20- 7.35( 5H，m) ，6391 (3H，s) ，3·94(2Η， Q )，3 . 6 1 ( 1 Η，s ) ，3 · 4 0 ( 2 Η，s )， 2.4〇-2.47(4H，m) ，2.30(6H，s )，2·1〇 — 2.22(4H，m) ，1·00(3Η ，t ) P p m 〇 ， 製備例9 2— (1—苄基一4 — 3，5 —二甲基苯基）六氫吡啶— 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •参.
、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 59- 479055 A7 B7 五、發明説明b ) 4 一基）乙酸乙酯
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 將氫氧化鉀（3 · 4 g )於水（2 0 m 1 )中的溶液 加至由2 —氰基一 2 — (1 —〒基一4 一 （3， 5 —二甲 基苯基）六氣d比π定一 4 一基）乙酸乙酯（4 · 7 g)(參 見製備例8 )於乙醇（2 4 m 1 )所形成的溶液，並於 345kPa (l〇〇pSi)/i〇〇％功率下，將該 混合物微波2 · 5小時。於減壓下，將溶劑去除，且令所 得殘留物與甲苯共沸，以去除任何殘留的水份。將該殘留 物溶於乙醇（1 0 0 m 1 )中，於冰浴中予以冷卻且用氯 化氫使該溶液飽和。令該混合物於室溫下靜置一整夜，然 後用氯化氫使其再次飽和且令其靜置2 4小時。將該溶液 過濾且於減壓下，自濾液去除溶劑，可得一殘留物，將該 殘留物溶於飽和的碳酸鈉水溶液中並用二氯甲烷予以萃取 二次。將有機層倂合’令其經無水硫酸鈉乾燥且於減壓下 ，去除溶劑；對所得之殘留物進行矽膠層析，用溶劑梯度 由97 : 3變化至90 : 10的溶劑（二氯甲烷：甲醇， 體積比）洗提，可得呈油狀物的標題化合物（2 · 0 g ) -60 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 479055 A7 B7 五、發明説明^8 )
Xu 3 lx c D c /(\ R M N I H
H ( 6 2 〇 . ( 9 2 o . 一 9 3 0 . I 5 6 o · ， 8 2 \Ay . ， m3) ， ， s H ) ， 5 s H . ， Q Η 7 } ， 4 .11 s Η ( ， 2 3 4 m H 〇 2 C ， 2 ο Η 5 Η ( 2 2 3 13 ( . (428 7 2 ο I 8 3). ο m2 m o 5 3 o
H m p p 〇 1-1 例 備 製 4 5 基 苯 基 甲 4 基 乙 羥
N 0 ml- —^n In· ϋϋ ·ϋ1* ml nm ϋ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 一；基六氫吼陡
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 將2 — (1—爷基—4 — (3， 5 — —甲基苯基）六 氫吡啶—4 一基）乙酸乙酯（2 · 0 g )(參見製備例9 )溶於無水乙醚（5 0 m 1 )，於冰浴中予以冷卻，並逐 份地添加氫化鋁鋰（0 · 2 1 g )於其中。於室溫下，將 該混合物攪拌4 5分鐘，小心地添加水（0 · 3 m 1 )， 接著先後加入2 N氫氧化鈉水溶液（0 · 3 m 1 )及另一 份水（0 . 6 m 1 )。將所得混合物攪拌2 0分鐘，濾出 所產生的粒狀沉澱物並用乙醚予以淸洗。於減壓下，自濾 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -61 479055 A7 _ B7 五、發明説明^9 ) 液去除溶劑，可得一固體，將該固體溶於二氯甲烷、令其 經無水硫酸鈉乾燥且於減壓下，再次去除溶劑，可得呈油 狀物的4— (3， 5 — 一甲基苯基）一 4 一（2 —經乙基 )—N —苄基六氫吡啶（1.67g)。 'H-NMR (CDC Is) - 5- 7.20-7. 35( 5H，m) ，6.90(2H，s) ，6·83(1Η， s ) ，3·32 — 3·43(4Η，πί) ，2·54 — 2.64(2H，m) ，2·13 — 2.37 ( 11Η， m) ，1·8〇一1-·9〇（4Η，πι)ρρπι。 製備例1 Ί 4_—甲基苯基磺酸4 — (3， 5 —二甲基苯基）一 Ν —苄 基喂錠 將4 一（3， 5 —二甲基苯基）一 4一（2 —經乙基 )—N 一苄基六氫吡啶（1 · 6 )(參見製備例1 0 )溶 於吡啶（1 0 m 1 )，於冰浴中予以冷卻並將甲基苯基磺 醯氯分成四份，在1 0分鐘期間，添加於其中。令該混合 物於0 °C下靜置1 6小時，然後於減壓下去除溶劑。將殘 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂
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經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -62- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 479055 A7 B7 五、發明説明^)) 留物懸浮於1 0 % ( w /W )碳酸鉀水溶液（3 0 m 1 ) 並用甲苯（5 Om 1 )予以萃取。用1 〇% (w/w)碳 酸鉀水溶液淸洗有機層、令其經無水硫酸鈉乾燥且予以過 濾。收集濾液並將於減壓下將其體積減少至約1 2 m 1 ， 可得一懸浮液，然後在9 0 °C下，將該懸浮液加熱3小時 令其冷卻至室溫且將其體積減少至約5 m 1 ，在此時，
產物開始自溶液析出。添加乙醚（3 0 m 1 )於其中，將 沉澱物濾出、用乙醚予以淸洗並予以乾燥，可得呈白色固 體之4 一甲基苯基擴醯4 一（3， 5 —二甲基苯基）一 N —苄基喂錠（1 · 5 9 g )。 'H-NMR (CDC Is) ·· (5 = 7.96 (2H，d) ，？.58(2H，d)，7·30- 7·4〇（3Η， m)，7.16(2H，d)，6.96 (lH，s)， 6.75(2H，s)，4.86(2H，d)， 3·72-3·82(6Η，γπ)，2.34(3H，s ),2 . 2 5 ( 6 H > s )，2·〇5- 2.12(6H ，m ) p p m。 製備例11 一二甲基苯基）喂啶 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)八4規格（210x297公產） -63- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、言 479055 A7 B7 五、發明説明h )
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 將4一甲基苯基磺酸4一（3， 5—二甲基苯基）一 N —苄基喂錠（1 · 4 g )(參見製備例1 1 )溶於甲醇 (1 4m 1 )中，添加1 0% (w/w)載於碳上的鈀（ 〇· 2g)且於345kPa (50ps i)下’將該混 合物氫化4 0小時。然後令該混合物過濾通過Arbacel (商 標）助濾劑的短層柱且於減壓下去除溶劑，可得一殘留物 。將該殘留物分溶於乙醚及1 N氫氧化鈉水溶液中。將所 產生的二相分開，用乙醚淸洗水層。將有機層倂合並於減 壓下去除溶劑。將所得之殘留物溶於乙酸乙酯中並用鹽水 淸洗該溶液，然後令其經無水硫酸鈉乾燥。再次於減壓下 去除溶劑，可得呈白色固體的4 一（3， 5 —二甲基苯基 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 )喂啶（0 · 5 9 g )。 'H-NMR (CDC Is) : 5 = 6.89 (2H，s ) ，6.83(1H，s) ，2·95_3·05(6Η， m ) ，2.33(6H，s) ，1.70- 1.81(6 Η，m ) p P m。 mm m l A. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210x297公釐^ 479055 A7 B7 五、發明説明h ) 1 — (3，4 -二氯苯基）~ 3 (1，3 - 二睡《完 - 2 二 基）丙腈
於氮氣氛下，將氫化鈉（懸浮於礦油中，6 〇 w/w % ) ( 4 · 7 3 g )懸浮於四氫呋喃（7 〇 m 1 )中並於 冰浴中將該混合物冷卻。於3 5分鐘期間，將3，4 一二 氯苯基乙腈（2 0 g )於四氫呋喃（8 0 m 1 )的溶液逐 滴加入，令該混合物溫熱至室溫，在此溫度下攪拌1 6小 時。添加2 —溴甲基一1， 3 -二噁烷（1 9 . 7 1 g ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 及四正丁基碘（2 g )，將所得的混合物加熱回流4小時 。然後將混合物冷卻並將令其分溶於乙酸乙酯及水中。分 離出有機層並用鹽水予以淸洗。於減壓下去除溶劑’可得 一棕色油狀物，對該油狀物進行矽膠層析，用8 0 : 2 0 (體積比）之乙酸乙酯/己烷作爲洗提劑，可得呈橘色流 性油狀物的2 — (3，4 —二氯苯基）—3 -（1，3 -二噁烷—2 —基）丙腈（15.8g)。 iH_NMR (CDC Is) :5 = 7.40 - 7.50( 2H，m) ，7·20 — 7.25(lH，dd)， 4.95(lH，dd) ，3·82 — 4·05(5Η， m) ，2·30 — 2.40(lH，m) ，2·〇5 — -65- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） 479055 A7 B7 五、發明説明) 2.i5(lH，m)ppm。 2 —二氯苯基）一 3 — (1，3 —二噁烷—2 一基）丙一 1 一醒-
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 將 2— (3，4 —二氯苯基）—3-（1, 3 —二噁 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 烷一 2 -基）丙腈（6 4 g )(參見製備例1 3 )懸浮於 無水甲苯（5 0 0m 1 )並於氮氣氛中，將其冷卻至 一 7 0 °C。然後，在5 0分鐘期間，添加氫化二異丁基鋁 (200ml之於甲苯中的1·5Μ溶液），在添加完成 後，可得一澄淸溶液。於- 7 0 °C下，將該混合物再攪拌 3 0分鐘，然後令其緩慢地溫熱至一 2 0 °C。小心地添加 水（2 4 m 1 )(放熱反應），然後將混合物倒入1 5 % (重量百分比）檸檬酸水溶液（1800ml)。添力口甲 苯（1 0 0 m 1 )並將該混合物激烈地攪拌1小時。令所 得的乳液過濾通過Arbacel (商標）助濾劑的短層柱，可得 二淸澈相，將其分離。用鹽水淸洗有機層、令其經無水硫 酸鈉乾燥並於減壓下去除溶劑，可得黃色油狀物的2 -（ 3, 4- 一 氯苯基）—3 — (1，3 — —惡垸—2 —基） -66- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 479055 A7 B7 五、發明説明) 丙〜1醛（5 3 · 5 g )。 'H-NMR (CDC 13) : (5-9 · 90 (1H，s ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ，7.l〇- 7.50(3H，m)，4·89(1Η， t ) ，3.70-4.00(5H，m) >1.45- 1.55(lH，m)，2·20 - 2.1〇(lH，m )P p m 0 製鮮ί! 1 5 丄二1(3，4 —二氯苯基）—3 -（1，3^-^ 噁烷—2 二_^ )丙—1 —醇 Ο 〇
將硼氫化鈉（5 g )，分成二份，於4 〇分鐘期間， 添加至2— (3，4 —二氯苯基）一 3 -（1， 3 —二嚼 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 烷一 2 -基）丙一 1—醛（53· 5g)(参見製備例 1 4 )於乙醇（3 0 0 m 1 )所形成之已冰卻的溶液中。 將該混合物再攪拌3 0分鐘，然後於減壓下去除溶劑’可 得一殘留物。將該殘留物懸浮於水（2 0 0 m 1 )中’將 其冷卻至0 °C並用冰乙酸將該混合物酸化（P Η < 6 ) ° 添加二氯甲烷並藉由添加固體的碳酸鈉，將水層驗彳匕（ ρ Η > 8 )。添加另一份二氯甲烷（20〇ml)並將有 -67- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 479055 A7 B7 五、發明説明fe5 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 機層及水層分離。進一步用二氯甲烷（2 〇 〇m 1 )萃取 水層。將有機層倂合、用鹽水予以淸洗、令其經無水硫酸 鈉乾燥且於減壓下去除溶劑’可得黃色油狀物的2 - ( 3 ，4 — —*氯苯基）_3 -（1，3 - 一螺院一 2 —基）丙 —1-醇（54.6g)。 'H-NMR (CDC Is) : 5-7. 30-7.45 ( 2H，m) ，7.09(lH，dd) ，4·79(1Η ，t) ，3·7〇一 4.〇〇(6H，m) ，2·97 — 3.80(lH，m) ，1·96 — 2.〇9(3H，m )ρ ρ m ° 製備例1 6 1 —甲烷磺醯氧基-2— (3， 4 —二氯苯基）—3 —( 1， 3 — —嚼院一2 —基）丙院 π
Me〇2S\
Cl 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 於10分鐘期間，將甲烷磺醯氯（5 · 5g)添加至 2— (3，4 一二氯苯基）一 3— (1，3 —二螺院—2 一基）丙一 1 一醇（12g)(參見製備例15)及三乙 胺（5 · 7 g )於二氯甲烷（1 0 0 m 1 )中之經冰卻的 溶液。將該混合物攪拌3 0分鐘，然後再添加二氯甲烷（ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） -68- ^/9055 A7 、___ 五、發明説明έ6 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 5 0 m 1 )。接著，先後用水（3 x 5 0 m 1 )及鹽水（ 5 〇 m 1 )淸洗該溶液，之後，令其經無水硫酸鈉乾燥。 於減壓下去除溶劑，可得呈黃色油狀物的1 -甲烷磺醯氧 基一 2 — (3，4 —二氯苯基）—3 — (1，3 -二卩惡院 〜2 -基）丙烷（1 5 · 6 g ).，其於靜置後會固化。 'H-NMR (CDC Is) :5 = 7.41 (lH’ d) ，7.34(lH，d)，7.10(lH，dd) ’ 4.75 (lH，t) ，4·26- 4·43(2Η’πι )，3·9〇一 4.〇〇（2H，m) ，3.80 — 3.87(2H，m) ，3.30(lH，m)， 2.90 (2H，s) ，2·0〇一 2.1〇（2Η’ιη )p p m 〇
Mm m l 7 丄一（咪唑—1—基）—2 -（3，4 —二氯苯基）一 二（1， 3 — —惡院一2~~基）丙院
經濟部中央檩準局員工消費合作社印製 將1 一甲烷磺醯氧基一 2— (3，4 —二氯苯基）一 3— (1，3—二螺院—2 —基）丙院（15· 5g)( 參見製備例1 6 )及咪唑（9 g )溶於無水乙腈（1 〇 〇 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） __ 479055 A7 B7 五、發明説明b ) m 1 )並將該混合物加熱回流9 〇小時。 劑，將殘留物溶於二氯甲烷（1 〇 〇 m 1 下去除溶劑。將所得殘留物溶於二氯甲烷 並用足量的碳酸鈉水溶液予以淸洗，以確 1 4。將二相分離並用二氯甲烷（1 〇 〇 。然後將有機相倂合並於減壓下去除溶劑 ，對該殘留物進行矽膠層析，用溶劑梯度 於減壓下去除溶 )並再次於減壓 (3 0 〇 m 1 ) 保水相的p Η達 m 1 )萃取水相 ，可得〜殘留物 由9 9 : 1變化 至9 5 5的溶 氯甲烷：甲醇，體積比）洗提，可 得呈橘色油狀物的1 一（咪唑一 1 一基） 一二氯苯基）—3 — (1，3 —二螺院一 1 1 · 1 g )。 'H-NMR (CDC la) :5 = 6.9 2 3， 4 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 4 Η m 8 5 1 Η ， d d ) 4.69 ( 1 H ，m ) 4 lH，m) ，3.70-4.1 〇（5H 3.15 — 3.25(lH，m) ，1 (2 H ，m ) p p m。 2〜基）丙烷（ 5 〜7 · 4 0 ( 6 · 6 9 ( 1 Η 5 - 4 ♦ 2 5 ( m )， 9 0 〜2 · l 〇 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 製備例1 8 (3，4 —二氯苯基）一 4 一（咪唑一 1 —醛 巍）丁 — 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（2i〇x297公釐） -70- r 479055
A7 ___ B7 五、發明説明)
將5N氫氯酸水溶液加至1 一（咪口坐 一 1—基）—2— (3，4 —二氯苯基）—3— (1，3 一二D惡院—2 -基）丙烷（11 g)(參見製備例17) 於四氫咲喃（1 0 0 m 1 )所形成的已冰卻溶液。讓該混 合物緩慢地溫熱至室溫，然後令其靜置2 4小時。於減壓 下去除四氫呋喃並用二氯甲烷（2 X 1 0 〇m 1 )萃取酸 性層。將有機層倂合、用鹽水予以淸洗並令其經無水硫酸 鈉乾燥。於減壓下去除溶劑，可得一粗製的產物，對其進 行矽膠層析，用溶劑梯度由9 7 . 2 5 : 2 · 5變化至 9 5 : 5的溶劑（二氯甲烷：甲醇，體積比）洗提，可得 呈黏稠油狀物的3 -（3，4 一二氯苯基）一 4 一）咪唑 —1—基）丁一 1 一醒（4.4g)。 'H-NMR (CDC 13) :5 = 9.70 (1H，s) ，7.38(lH，d) ，7·20 — 7·30(2Η， m ) ，7.01(lH，s) ，6.89(lH，dd) ，6.71(lH，s) ，4·00 — 4·22(2Η， m ) ，3·60(1Η，ιη) ，2.72 - 2.92( 2 Η，m ) p p m 〇 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1Τ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） -71 - 479055 A7 B7 五、發明説明k ) 製備例1 9 3 — (3，4 —二氯苯基）一 4 二一 基）ΐ-ϋ 1 —醇
於5分鐘期間，將硼氫化鈉（〇 · 5 2 g )分三份加 至由3— (3，4 —二氯苯基）一 4 一（咪哩一 1 一基） 丁 — 1 一醛（3.3g)(參見製備例18)於乙醇（ 2 5 m 1 )所形成之已冰卻的溶液中。將該混合物再攪拌 1小時，然後於減壓下去除溶劑，可得一殘留物。將該殘 留物懸浮於水（5 0 m 1 )中，予以冷卻至〇 °c並用2 N 氬氯酸水溶液先將該混合物酸化至P H 1 ’然後藉由添加 固體碳酸鈉，將混合物鹼化至Ρ Η 1 4，接著用乙酸乙酯 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (3 X 2 0 0 m 1 )予以萃取。將有機層倂合、令其經無 水硫酸鈉乾燥並於減壓下去除溶劑，可得呈乳黃色固體的 3 -（3，4_ 二氯苯基）—4 一（咪唑一 1—基）丁一 1 —醇（2 · 8 4 g )。 'H-NMR (CDC la) : 5 二 7 · 35 (1H，d) ，7.15-7.30(2H，m) ，6·95(1Η， s ) ，6.89(lH，d) ，6·7〇（1Η，δ)， 4·〇0 — 4.25(2H，m) ，3·60 — 3·70 -72- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 479055 A7 B7____ 五、發明説明^ ) (lH，m) ，3.4〇-3.5〇（lH，m) ’ 3.15-3.3 〇（1H，m)，2. 10 (1H， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) b r . s ) ，1·75 — 2.00(2H，m)ppm。 製備例2 0 4 一氰基—4 — (3，4 —二氯苯某）丁 — 1 一 1
a a 於氮氣氛下，將3，4 一二氯苯基乙腈（8〇g)溶 於無水四氫呋喃（800ml)，予以冷卻至一 °C並 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 添加二異丙基醯胺鋰（3 2 〇 m 1之於環己烷中的1 · 5 Μ溶液）。在一 7 0 °C下，將該混合物攪拌3 0分鐘，於 1 5分鐘期間，添加烯丙基溴（6 3 g )並將該混合物再 攪拌3 0分鐘。然後添加2 N氫氯酸水溶液（6 0 〇m 1 )並用乙醚萃取該混合物二次。將有機層倂合並於減壓下 去除溶劑。將所得殘留物溶於二氯甲烷，令其經無水硫酸 鈉乾燥並於減壓下去除溶劑，可得一棕色的流性油狀物。 對該油狀物進行矽膠層析，用4 : 1之己烷/二氯甲烷（ 體積比）洗提，可得呈油狀物之4一氰基一4一（3， 4 —二氯苯基）丁一 1—烯（94.8g)。 H-NMR (CDC 13) ^5 = 7.40-7.51(2 H，m) ，7.14-7.21(lH，m) ，5·70 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 17 " 479055 A7 B7 五、發明説明h ) —5.95(lH，m) ，5·13 — 5·27(2Η， m )，3.84(lH，t)，2·56 — 2·7〇（2 Η , m ) ρ ρ m ο 製備例2 1 一（3，4 一二氯苯基）—4 一甲醢基丁 一 1 一燒
將4 一氯基一 4 — (3，4 — —^氯本基）丁 一 ]_ —稀 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 (1 3 g )(參見製備例20)溶於無水甲苯（1〇〇 m 1 )並於氮氣氛下，將其冷卻至一 7 〇 °C。於3 0分鐘 期間，將氫化二異丁基鋁（5 〇m 1之在甲苯中的溶液） 添加至該溶液，於- 7 0 °C下，將所得混合物再攪拌3 0 分鐘，然後讓其緩慢地溫熱至- 1 〇 °c。小心地添加水（ 6 m 1 )(放熱反應），然後將該混合物倒入1 5 % (重 量百分比）之檸檬酸（5 0 0 m 1 )中，接著，添加另〜 份甲苯（3 0 0 m 1 )並將該混合物激烈地攪拌3 0分鐘 。分離所形成的二相，用鹽水淸洗有機層、令其經無水硫 酸鈉乾燥並於減壓下去除溶劑，可得呈油狀物之4 -（ 3 ，4_二氯苯基）一4一甲醯基丁一 1—烯（14g)。 'H-NMR (CDC la) : δ = 9 · 68 (1Η，s ) ，7.48(lH，d) ，7.31(lH，s)， -74- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 479055 A7 B7 五、發明説明[2 ) 7.03(lH，d) ，5·6 1 — 5.77(lH，m )，4·94 — 5·13(2Η，ιη) ，3·56 — 3·65 (1Η，πί)，2·77- 2.91(lH，m )，2·40 — 2.54(lH，m)ppm。 mm m 2 2 a - ( 3, 4 —二氯苯基）—5 —羥基戊一1 一烯 〇
Cl CI 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 於1 0分鐘期間，將硼氫化鈉分成四份加入由4 一（ 3，4 一二氯苯基）—4 一甲醯基丁一 1—烯（I3g) (參見製備例2 1 )於乙醇（1 0 0 m 1 )所形成之已冰 卻的溶液。將該混合物再攪拌3 0鐘後，於減壓下去除溶 劑，產生一殘留物。將該殘留物懸浮於水（5 0 m 1 )， 予以冷卻至0 °C並用2 N氫氯酸水溶液將該混合物酸化（ p Η < 6 )。用二氯甲烷萃取該混合物三次，將有機層倂 合並於減壓下去除溶劑。然後添加二氯甲烷（2 0 0 m 1 )，攪拌該混合物並予以過濾，然後在減壓下，自濾液去 除溶劑，可得一油狀物。對該油狀物進行矽膠層析，用二 氯甲烷洗提，可得呈橘色固體的4 一（ 3，4 一二氯苯基 )—5 —羥基戊一 1 一烯（7g)。 -75- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 479055 A7 B7 五、發明説明) 'H-NMR (CDC 13) ：5-7.24-7.45( 2H，in) ,7*06(lH,dd) ’5.61 — 5.75(lH，m) ，4·96 — 5·10(2Η，ιη )，3·70 — 3.9〇（2H，m) ，2·8〇 — 2.91 (lH，m) ，2·30 — 2·5 5(2Η，ιη )，1.32(lH，t)ppm。 製備例2 3 d - C 3 , 4 —二氯苯基）一5 —(甲烷磺醯氧基）戊一 1 —烯 H0 产 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
Cl
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 將甲烷磺醯氯（2 · 3 g )於二氯甲烷（1 0 m 1 ) 中的溶液，於1 0分鐘期間，加至4 — ( 3，4 一二氯苯 基）一 5 -羥基戊一 1 一烯（4 · 3g)(參見製備例 22)及三乙胺（2 · 5g)於二氯甲烷（5 0 ml)所 形成之已冰卻的溶液中。將該混合物再攪拌3 0分鐘，然 後先後用水（3 X 2 5 m 1 )及鹽水（2 5 m 1 )予以淸 洗，接著令其經無水硫酸鈉乾燥。於減壓下去除溶劑後， 可得呈油狀物之4 一（3，4 —二氯苯基）一 5 —（甲烷 磺醯氧基）戊—1 一烯（5.4g)。 'H-NMR (CDC la) : 5 二 7 · 42 (1H，d) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -76- 479055 A7 B7 五、發明説明“ ，7.3〇（lH，s) ，7.〇4(lH，dd)， 5.56-5.72 (lH，m)，5·01- 5· (2H，m)，4·22-4·39 (2Η，ιη) ’ 3·〇5 — 3·15(1Η，ιη) ，2·88(3Η )，2·33 — 2.60 (2H，m)ppm。 Ο 製備例2 4 4-(3, 4 —二氯苯基）—5—(咪唑—1 一基）戊一 1 -烯（及氫氯酸鹽
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Λ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
Cl
Cl €1 將4 (3，4 一二氯苯基）一 5 —（甲烷磺醯氧基 戊 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 度由100 : 0變化至98 : 2的溶劑（ ，體積比）洗提，可得呈橘色油狀物的4 烯（5 . 4 g 3 . 6 g )溶於無水乙腈（4 熱回流1 0 0小時。於減壓下 氯甲烷中並再於減壓下去除溶 (100ml)並用足夠的碳 保水層達Ρ Η 1 4。將所形的： 1 0 0 m 1 )淸洗水層。將有 劑，可得一殘留物，對該殘留 參見製備例2 3)及咪唑（ 0 m 1 )中且將該混合物加 去除溶劑，將殘留物溶於二 劑。將殘留物溶於二氯甲烷 酸鈉水溶液予以淸洗，以確 二相分離並用二氯甲烷（ 機層倂合且於減壓下去除溶 物進行矽膠層析，用溶劑梯 &甲烷：甲醇 (3， 4 一二 -77- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 479055 A7 B7 五、發明説明“） 氯苯基）—5—(咪哗—1—基）戊—1—烯（3 · 45 g ) 〇 1 Η - N M R ( C D C 1 a ) ： δ = 7 · 35 (1H，d ) ，7.15- 7.3 〇（2H，m)，6.9 9 (1H， s) ，6.84(lH，d) ，6.69(lH，s)， 5.55 — 5.7 〇（lH，m) ，5.07(2H，d )，3.95 — 4.22(2H，m) ，2·95 — 3.1〇（lH，m) ，2·32 — 2.45 (2H，m )P P m . 氫氯酸鹽的製法如下：將自由鹼溶於二氯甲烷，用氯 化氫氣體予以處理，並於減壓下去除溶劑，可得呈泡沬的 4 一（3，4 —二氯苯基）一 5 -（咪哩一 1—基）戊一 1 一烯氫氯酸鹽。 製備例2 5 (製備例1 8之另一製備方法） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 3 -（3，4 一二氯苯基）—4 一（味哗—1 一基）丁一
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -78- 479055 A7 B7 五、發明説明) 溶於乙腈（5 2 m 1 )及水（2 0 m 1 )的混合物中並添 加四氧化餓（4 m 1之於甲苯中的〇 · 0 5 Μ溶液）。將 該混合物攪拌3 0分鐘，添加高碘酸鈉（5 · 3 g )並持 續攪拌2小時。添加另一份乙腈（2 0 m 1 )並在持續攪 拌1 6小時後，於減壓下去除溶劑，可得一含水的懸浮液 。藉由添加固體碳酸鈉，將該懸浮液鹼化至p Η < 7 °用 二氯甲烷萃取該.混合物，令有機層經無水硫酸鈉乾燥並於 減壓下去除溶劑，可得一帶黑色的油狀物，對其進行矽膠 層析，用溶劑梯度由9 8 : 2變化至9 2 . 7 5 : 2 · 5 的溶劑（二氯甲烷：甲醇，體積比）洗提，可得呈無色黏 稠油狀物的3 -（3，4 一二氯苯基）—4 —(咪唑一 1 —基）丁 — 1—醛（2.28)。 'H-NMRC CDCla) ： δ = 9 .7 0 (1Η，s ) ，7.38(lH，d) ，7·20 — 7·30(2Η， m ) ，7.01(lH，s) ，6.89(lH，dd) ，6.71(lH，s) ，4·0〇 — 4·22(2Η， m ) ，3.60(lH，m) ，2.72 — 2.92(2 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 H，m ) p p m。 製備2 6 2— (3，4 —二氯苯基）—4 —(四氨吼喃—2 —基氧 基）丁腈 -79- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 479055 Α7 Β7 五、發明説明h ) NC\
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 在40分鐘期間，將3，4 一二氯苯基乙腈（ 89 · 5g)於無水四氫呋喃（450ml)中的溶液逐 滴地加至在0 °C、氮氣氛下之氫化鈉（於礦油中之6 0 % (w /w )分散液）及無水四氫呋喃（4 5 0 m 1 )的混 合物。在又過了 3 0分鐘後，添加2 -（ 2 -溴基乙氧基 )四氫吼喃（1 0 〇m 1 )於無水四氫咲喃（1 0 0m 1 )所形成的溶液。令該混合物溫熱至室溫，然後予以攪拌 1 4小時。添加3 0 % ( w / w )氯化銨水溶液（5 0 0 m 1 )並用乙醚（2 X 4 0 0 m 1 )萃取該混合物。將有 機層倂合，用水（2 X 4 0 0 m 1 )予以淸洗，令其經無 水硫酸鈉乾燥並於減壓下去除溶劑。對殘留物進行矽膠層 析，用溶劑梯度由1 : 9變化至1 : 1的溶劑（乙醚：己 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 烷，體積比）洗提，可得呈油狀物且呈非對映立體異構物 之混合物的2 -（ 3，4 —二氯苯基）一 4 一（四氫吡喃 —2 -基氧基）—丁腈（51g)。 1 Η — N M R ( C D C 1 3 )(二個非對映立體異構物的混 合物）：ό = 7·25 — 7.5〇（2H，m)， 7·2〇-7·25(1Η，ιπ))，4·50- 4·6 〇（lH，m) ，4·〇〇一 4·1〇（1ϋ，ιη)， 2·80 — 2·95(2Η，ιη) ，2·4〇一 2·65 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） -80- ^/9055 A7 B7 Η 0 - 1 . • 〇5 — 2.3〇（2H’m 〇（6H，m) ppm。
Mmm 2 7 2 —（3，4 一二氯苯基）—4—(四墨吡喃一 2 —基氧 基）丁 一 1 —酵
a 〇
4 /0
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 將2 -（ 3，4 一二氯苯基） 四氫吡喃一2 、11 厂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 )丁腈（2〇.2g)(參見 (3〇〇ml)並在氮氣氛下 。然後，逐滴地添加氫化二.異 -基氧基 無水甲苯 -7 8 °C m 1 ，1 物攪拌1 心地添加 (放熱反 (10 0 加羅謝爾 溶液（4 無水硫酸 該粗製產 製備例2 6 )溶於 予以冷卻至 丁基鋁（8 5 · 6 ·〇Μ的甲烷溶液）。在一 7 8 °C下，將該混合 • 5小時，然後令其緩慢地溫 水（1 0 0 m 1 )及氯化銨水 應），且在令混合物溫熱至1 m 1 )及飽和的氯化銨水溶液 鹽（四水合酒石酸鉀鈉）之1 0 0 m 1 )並用乙醚萃取該混 鈉乾燥並於減壓下去除溶劑， 物進行矽膠層析，用9 8 : 2 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 熱至—4 0 °C。小 溶液（5 0 m 1 ) 0 °C後，再添加水 (50ml)。添 0% (w/w)水 合物。令有機層經 可得粗製產物。對 之二氯甲烷/甲醇
479055 A7 _B7 五、發明说明^ ) (體積比）洗提’可得呈黃色油狀物且爲非對映立體異構 物混合物的2— (3，4 — 一氯苯基）—4 一（四氫哦喃 —2—墓氧基）丁 — 1—醛（17.〇2g)。 、H _ N M R ( C D C 1 3 )(二非對映立體異構物的混合 物）：（5<9.70(1H，s) ，7.4 4(lH，d )，7.32(lH，m) ，7.〇6(lH，m)， 4.55(0.5H，t) ，4.46(〇.5H，t) ，3.2〇-3.90(6H，m)，2·3 5- 2.5〇（lH，m) ，1.45 — 2.00(6H，m )P P m ° 製備例 9 - Γ 3 , 4 一二氯苯基）一 4 —(四氤PiJ：喃—2 -基氧 基）丁 — j —醇— 〇
0、 /Ο 逐份地將硼氫化鈉（2 · 0 3 g )添加至2 -（ 3， 4 —二氯苯基）一 4—(四氫卩比喃—2 —基氧基）丁一 1 一醛（17.02g)(參見製備例27)於2 -丙醇（ 2 5 0 m 1 )所形成的溶液。於室溫下，將該混合物攪拌 一整夜且小心地添加冰乙酸（4 m 1 )，接著添加水（2 I____HLFI (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -82- 479055 A7 B7 五、發明説明) ml)。於減壓下去除溶劑，將所得的殘留物溶於二氯甲 烷並依序用水、稀釋碳酸氫鈉水溶液及鹽水予以淸洗。令 該溶液經無水硫酸鈉乾燥並於減壓下去除溶劑。對所得的 粗製產物進行矽膠層析，用1 : 1之乙酸乙酯/己烷（體 積比）洗提，可得成無色油狀物且爲非對映立體異構物之 混合物的2 -（ 3 , 4 —二氯苯基）一 4 一（四氫吼喃— 2 —基氧基）丁一 1—醇（14.7g) ° 1 Η - N M R ( C D C 1 3 )(二非對映立體異構物的混合 物）：5 = 7.30- 7.40(2H，m) ，7·〇9 (lH，d)，4.55(0.5H，t)，4.46( 〇.5H，t)，3·24 - 3.82(6H’m) ’ 2. 90-3. 00(1 H>m) ，1·45 — 2·10 (9H，m)ppm〇 製備例2 9 0, PH· —Ban ia— vm —pi i imle ·ϋϋ ml IK (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 .加 1—甲烷磺醯氧基—2 — (3，4 一 ^Μ. Ψ-Μ ),,-4-(
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 479055 A7 B7 五、發明説明h ) 基氧基）丁 — 1 一醇（8 . I3g)(參見製備例28) 及三乙胺5 · 32ml)於二氯甲院（100ml)中之 已冰卻的溶液。在〇 °c下’將該混合物攪拌1 〇分鐘’然 後在室溫下攪拌9 〇分鐘後’用水予以淸洗二次。分離出 有機層，令其經無水硫酸鈉乾燥並於減壓下去除溶劑，可 得一粗製產物。對該粗製產物進行矽膠層析，用9 5 : 5 的二氯甲烷/乙醚（體積比）洗提，可得呈黃色油狀物且 爲非對映立體異構物之混合物的1 -甲烷磺醯氧基一 2 -(3，4 一二氯苯基）一 4 一（四氫D比喃一 2 —基氧基） 丁烷（8 · 8 5 g )。 1 Η - N M R ( C D C 1 3 )(二非對映立體異構物的混合 物）二 7.42(lH，d) ，7·32(1Η’ dd)，7.〇9(lH，m)，4.3〇s4.5〇（ 3H，m) ，3·2〇一 3.8〇（5H，2m)， 2.89 (3H，s) ，2·〇5-2·15(1Η，ιή )，1.5〇-1.95(7H，m)ppm。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 製備例3〇 1一（咪唑—1—基）—2 -（3，4 —二氯苯基）—4 —(四氫叶ί:喃一2 —基氧基）丁院… -84- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 479055 Α7 Β7 五、發明説明h Ό
0
]N
(请先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Ό 將1 一甲烷磺醯氧基一 2 -（3，4 一二氯苯基）一 4—(四氫吡喃—2 —基氧基）丁烷（l〇g)、咪唑.（ 2 · 07g)及碳酸鉀（7 · 65g)溶於無水乙腈（ 5〇m 1 )中，並於氮氣氛下，予以加熱回流3天。然後 ，於減壓下去除溶劑並令所得的含水懸浮液分溶於二氯甲 烷及水中。分離出有機層，依序用水及鹽水予以淸洗，令 其經無水硫酸鈉乾燥並於減壓下去除溶劑。對所得的粗製 產物進行矽膠層析，用9 5 : 5二氯甲烷/甲醇（體積比 )洗提，可得呈油狀物且爲非對映立體異構物之混合物的 1—(咪唑—1-基）-2— (3，4 —二氯苯基）—4 一（四氫吡喃—2 —基氧基）丁烷（3g)。 的混合 .2 8 (1 Η 5 Η， .2 5 經濟部中夬標準局員工消費合作社印製 iH-NMR (CDC 13)(二非對映立體異構物 物）：5 二 7 · 3 5 ( 1 Η ， d ) ， 7 · 1 8 — 7 (2H，m) ，6.99(1H，S) ，6·88 ，m) ，6.69(lH，s) ，4·4 9 (〇. t ) ，4.4〇（0.5H，t) ，4·〇〇 —4 (2H，m) ，3.10 — 3 .85(5H，m)， 1 · 45 — 2 · 1〇（8H’in) ppm。 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（H0X297公釐） -85- 479055 A7 B7 一一 " " ......._····ι_· i 一— _·五、發明説明“） 製備例3 1 3_>_—二甲基苯甲酸3 — (3， 4 —二氦苯基）一4 一 〔_2 — ( 3， 5 —二甲基苄醯某\咪哇-1 一基]丁酯 Μ
OH
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 將3 至3 -（ 一 1 —醇 1 · 1 g 室溫下， 水（3 0 機層並先 所得的殘 化至9 9 ，5 -二甲 3，4 —二 (0.75 )於無水乙 將該混合物 m 1 )及二 後用水及鹽 留物進行矽 :1的溶劑 基苄醯氯（1.33g)逐滴地添加 氯苯基）一4 一（咪唑一 1 一基）丁 g )(參見製 腈（1 5 m 1 攪拌1 2 0小 氯甲烷（5 0 水予以淸洗。 膠層析，用溶 (二氯甲烷： 備例1 )所形 時。然 ml) 於減壓 劑梯度 甲醇， 9 )及 成之懸 後令該 混合， 下去除 由1〇 三乙胺（ 浮液，於 混合物與 分離出有 溶劑，對 ◦:〇變 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 體積比）洗提 可得呈黃色泡沬的3， 5 -二甲基 一氯苯基）—4 —〔2 — (3，5 一 1 一基〕丁酯（〇.94g)。 苯甲酸3〜（3， 4一 一二甲基苄醯基）咪唑 'H-NMR (CDC 13) :5 = 7.69(2H，s) ，7.49(2H，s) ，了 ·1〇 — 7·27(5Η， m ) ，6 · 9 2 ( 1 Η，d d ) ，6 · 8 1 ( χ H，s ) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） _ 86 _ 479055 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明k ) ，4.76(lH，dd) ，4. 51(lH’dd) ’ 4·1〇一4·3〇（2Η，ηι) ，3.32(lli，m )，2.35(6H，s)，2.29(6H，s)， 2.19(2H，m)ppm。 製備例3 2 2， 3-二氤苯并〔b〕呋喃一7-酸
將Ν，Ν，Ν’，Ν’一四甲基乙二胺（38ml)溶於 己烷（3 0 0 m 1 )，於冰浴中予以冷卻並添加正丁基鋰 (1 0 0 m 1 ，2 · 5 Μ己烷溶液）。在0 °C下，將該混 合物攪拌1 5分鐘，然後於3 0分鐘期間，逐滴地添加2 ，3 -二氫苯并〔b〕呋喃（3 0 g )。令該混合物於 3〇分鐘期間溫熱至室溫，於室溫下再攪拌4小時’然後 將其倒入過量的固體二氧化碳中並令其靜置3天’ 3天後 ，溶劑皆蒸發掉了。令所得殘留物分溶於乙酸乙酯（1 L )及4 N氫氯酸水溶液中，將各層分開並用乙酸乙酯（ 5〇〇 m 1 )萃取水層。將有機層倂合，令其經無水硫酸 鈉乾燥並於減壓下去除溶劑。然後用乙醚碾製所得的殘留 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） _ 87 . 479055 A7 B7 五、發明説明fe5 ) 物，可得呈白色固體的2 —酸（2 1 g )， ih_NMR (CDC la 3 二氫苯并〔b〕咲喃一 7 Η ， d ，7.31(lH，d)，6.88(lH，t)， 4.69 (2H，t) ，3.2〇（2H，t) ppm 製備例3 1，2, 3，4 一四氤一5 —萘酸
COOH
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -輕
、1T 1 將1〇％ ( 萘酸（3 3 /w)載於碳上的IS ( 1 0 g )添加至 4 g )於冰乙酸（1 5 0 m 1 )的溶液 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 並於3 4 5 k P· a ( 5〇P s i ) 、8 5 °C下.，將該混合 物氫化4天。令該溫熱的混合物過濾通過Arbacel (商標） 助濾劑的短層柱並用冰乙酸（1 5 0 m 1 )淸洗塡塞物。 將水（1 · 5 L )添加至濾液並濾出所得的沉澱物，然後 用水淸洗該沉澱物。將該沉澱物溶於二氯甲烷，令所得溶 液經無水硫酸鈉乾燥並於減壓下去除溶劑，可得一油狀物 ，令其自乙酸乙酯晶析，則可得成白色固體的1 , 2 , 3 ,4一四氫一5—萘酸 4 g
P 4 8 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） -88 479055 b A7 B7 五、發明説明) -1 5 〇 °c )。 ^-^NMR (CDC la) :(5 = 7.85(lH，d ，7.28(lH，d)，7.16(lH，m)， 3.15(2H>br.s) ，2.84(2H， • 72 — 1.9〇（4H，m)ppm 製備例34 1， 2， 3， 4一四氫一6二萘酸 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 將1， 2， 3， 4 —四氫—6 —萘醛（2 · 0 g )懸 浮於0 . 5 Μ氫氧化鈉水溶液，予以激烈攪拌並添加7〇 %(w/w)第三丁基過氧氫水溶液（10.3m1)。 於約7 0 °C下，將該混合物加熱4小時，然後令其於室溫 下靜置3天。添加另一份7 0% (w/w)第三丁基過氧 氫水溶液（1 0 m 1 )並於約7 0 °C下，將該混合物再加 熱2 4小時。將該混合物冷卻、添加乙醚（1 0 0 m 1 ) 並分離各相。用2 N氫氯酸水溶液酸化水層至Ρ Η 1並用 乙醚（2 X 1 0 〇m 1 )予以萃取。將有機層倂合，令其 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -89 479055 A7 B7 7 五、發明説明 經無水硫酸鈉乾燥且於減壓下去除溶劑，1 進行矽膠層析，用溶劑梯度由1 : i變化 '所得的殘留物 (乙醚··戊烷，體積比）洗提，可得白任 〇的溶劑 3，4一四氫一6—萘酸（〇.62忌）。 ’ 'H-NMR (CDC 13) : δ = 7 2H，m) ，7.14(lH，d) 2 · 8 7 ( 4 Η，b r · s ) ? χ 4H，br · s) ppm。 製備例3 2，3 —二氫苯并〔b〕咲喃一 7 — (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部中夬標準局員工消費合作社印製 將2， 3 —二氫苯并〔b〕咲喃一 7 -酸（3g)( 參見製備例3 2 )懸浮於無水二氯甲烷（3 〇 m 1 )並添 力D草醯氯（3 · 5g)，接著添加二甲基甲醯胺（3滴） 。在室溫下，將該混合物攪拌2 · 5小時，然後於減壓下 去除溶劑，將所得的殘留物溶於二氯甲烷並於減壓下去除 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2ΐ〇χ297公釐） -90 - 479055 A7 B7 五、發明説明h ) 溶劑。將所得殘留物再次溶於二氯甲院中並於減壓下去除 溶劑，則可得呈粉紅色固體的2， 3 -二氫苯并〔b〕咲 喃一 7 一醯氯 g 製備例 1，2， 3 ) 4 一四氫一 5 —萘醯氯
此化合物的製備方法與製備例3 5所用者類似’使用 1，2， 3，4 —四氫—5 —萘酸（參見製備例3 爲起始物。 作 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 製備例3 7 1，2，3，4 —四氫—6 —蔡醯氯 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -91 - 479055 A7 B7
° OH 五、發明説明
0 CI 此化合物的製備方法與製備例3 5所用者類似，使用 1，2， 3，4 —四氫—6 —萘酸（參見製備例34)作 爲起始物。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
〇、 W-R 製備例3 8 — 4 6 下文之表製備例（表2 )中的化合物具有下列通式：
T 彼等化合物係藉由與製備例3 1者相似的方法製得，使用 3 — (3，4 —二氯苯基）—4—(咪唑—1 一基）丁一 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -92- 479055 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明^ 1 -醇（參見製備例1 9 )及適當的醯基氯作爲起始物 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣· 訂 93- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0'〆297公釐） 479055 A7 B7 五、發明説明^ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 表j 製備例 醯基氯 起始物· R-W- 分析數據 · 38 2，3-二甲基‘ mm Me ^H-NMR (CDC13): δ = 7·47 (1H，d), 7.33 (1H, d), 7.22-7.29 (3H, m), 6.96-7.15 (5H, m), 6.82 (1H, s),4.83(lH, dd), 4.64 (1H, dd), 4.27-4.36 (1H, m), 4.09-4.20 (1H, m), 3.32-3.44 (1H, m), 2.41 (3H, s),2.31 (6H, s), 2.15-2.25 (2H, m),2.15(3H, s) ppm. 39 2—三氟甲 氧基爷酿氯. CF» fH-NMR (CDC13): δ = 7.82 (1H, d), 7.20-7.65 (9H, m), 7.10 (1H, s), 6.93 (1H, dd), 6.79 (1H, s), 4.86 (1H, dd), 4.53 (1H, dd), 4.30-4.42 (1H, m)3 4.12-4.28 (1H, m), 3.28-3.42 (1H, m), 2.10-2.30 (2H, m) ppm. 40 2— 甲氧基一 3- 甲基苄 酿氣. Me Me ^-NMR (CDCI3): δ = 7.48 (1H, d), 7.24-7.36 (4H, m), 7.18 (1H, d)} 6.95-7.09 (4H, m), 6.80 (1H, s),4.86(lH, dd), 4.56 (1H, dd), 4.27-4.36 (1H, m), 4.10-4.22 (1H, m), 3.76 (3H, s), 3.66 (3H, s), 3.31-3.43 (1H, m), 2.30 (3H} s), 2.28 (3H, s), 2.08-2.18 (2H, m) ppm. 41 參見 製備例3 5 ^-NMR (CDCI3): δ = 7.58 (1H, d), 7.50 (1H, d), 7.20-7.36 (4H, m), 7.08 (1H, s), 6.98 (1H, d), 6.72-6.90 (3H, m), 4.50-4.81 (6H, m), 4.27-4.38 (1H, m), 4.03-4.15 (1H, m), 3.35-3.49 (1H, m), 3.05-3.28 (4H, m), 2.04-2.23 (2H, m) ppm. 42 (註解 ⑷） 萘醯氯 ^-NMR (CDCI3): δ = 8.82 (1H, s), 8.46 (1H? s), 8.15(1H, d), 7.74-7.99 (8H, m), 7.43-7.64 (4H, m), 7.26 (1H, s), 7.17 (1H, s), 6.98 (1H, d), 6.86 (1H, s), 4.89 (1H, dd), 4.58 (1H, dd), 4.39-4.48 (1H, m), 4.25-4.30 (1H, m), 3.42-3.52 (1H, m), 2.20-2.38 (2H, m) ppm. 鑪
訂 本紙張尺度適用中國國家標準（cNS)A4規格（210x297公釐) -94- 479055 A7 B7 五、發明説明&2 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 43 (註解 (b)) 3—三氟甲 基一 4 —氟： 苄醯氯 H-NMR (CDC13)： δ = 8.49-8.62 (2Η, m)58.20 (lH, d), 8.04-8.09 (lH,m), 7.12-7.32 (5H, m), 6.90 (1H, d), 6.82 (1H, s)，4.81 (lH，dd), 4.26-4.51 (3H， m), 3.29-3.40 (1H, m), 2.20-2.29 (2H, m) ppm. 44 (註解 ⑷） 參見 製備例3 6 ^-NMR (CDCI3): δ = 7.50 (1H, d), 6.95-7.38 (10H, m), 4.83 (1H} dd), 4.63 (1H, m), 4.30-4.35 (1H, m), 4.08-4.16 (1H, m), 3.30-3.40 (1H, m), 3.00 (2H, br. s), 2.63-2.84 (6H, m), 2.10-2.25 (2H, m), 1.67-1.83 (8H, m) ppm. 45 (註解 (c)) 參見 製備例3 7 ^9 ^-NMR (CDCI3): δ = 7.79-7.88 (2H, m), 7.52-7.62 (2H, m), 7.01-7.34 (5H, m), 6.90 (1H, dd), 6.79 (1H, s), 4.76 (1H, dd), 4.51 (1H, dd), 4.10-4.32 (2H, m), 3.27-3.40 (1H, m), 2.68-2.91 (8H, m), 2.11-2.26 (2H, m), 1.72-1.91 (8H, m) ppm. 46 2—甲氧基 —5 —氣爷 :醯氯.、 Me [Η-ΝΜΚ (CDC13): δ = 7.62 (1H, s), 7.32-7.43 (4H, m), 7.24 (1H, s), 7.07 (1H, s), 7.02 (1H, dd), 6.90 (2H, t), 6.77 (1H, s),4.87(lH, dd), 4.49 (1H, dd), 4.30-4.35 (1H, m), 4.11-4.20 (1H, m), 3.86 (3H, s), 3.72 (3H, s), 3.32-3.41 (1H, m), 2.10-2.25 (2H, m) ppm. #— ---訂-- 丨^- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -95 - 479055 A7 B7 五、發明説明) 註解 (a ) 進行矽膠層析，用溶劑梯度由1 : 2變化至1 : 0的溶劑（乙酸乙酯：戊烷，體積比）洗提。 (b) 進行矽膠層析，用乙醚洗提。 (c ) 進行矽膠層析，用溶劑梯度由1 : 2變化至2 : 1的溶劑（乙酸乙酯：戊烷，體積比）洗提。 製備例4 7 3— (3，4 —二氯苯基）一 4 一〔2 — (3，5 — 一 甲 基苄醯基）咪唑一 1 一基〕丁一 1 一醇 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、11 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
CI 將二甲基苯甲酸3 -（3， 4 一二氯苯基）一 4 —〔 2 -（3， 5 —二甲基苄醯基）咪唑一 1 一基〕丁酯（ -罐- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -96 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 479055 A7 ___B7 五、發明説明k ) 〇 · 9 3 g )(參見製備例3 1 )溶於甲醇（1 0 m 1 ) 並添加2 N氫氧化鈉水溶液（2 m 1 )。形成濃厚的膠狀 物，添加另一份甲醇（5 0 m 1 )並於室溫下，將所得之 懸浮液攪拌一整夜。然後，於減壓下去除甲醇，令殘留物 分溶於二氯甲烷（5 0 m 1 )及水（1 0 m 1 )。分離出 有機層，用鹽水予以淸洗並於減壓下去除溶劑，可得粗製 產物，對該粗製產物進行矽膠層析，用溶劑梯度由9 9 : 1變化至9 5 : 5的溶劑（二氯甲烷：甲醇，體積比）洗 提，可得成白色泡沫的3 —（3， 4 一二氯苯基）一 〔2 — (3，5 —二甲基苄醯基）咪唑一 1—基〕丁一 —醇（〇· 6 7 g )。 1H — NMR (CDC I3) : (5 = 7.70 (2H，s ) ，7·1〇- 7.32(4H，m) ，6·89(1Η， d ) ，6.72(lH，s) ，4.83(lH，dd) ，4·4〇（1ϋ，（1(1) ，3·7〇一 3·8〇（1ϋ ，m) ，3.5〇 — 3.62(lH’m) ^ 3.28 — 3.4 0 (lH’m) ，2.4〇（6H’S) ， 1.85 — 2·7〇（3Η，m) ppm。 mmmA 8_-_5_3^ 下文之表製備例（表3 )中的化合物具有下列通式： 度適家標準（CNS )八4祕（210><297公釐7 -97- '^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁j 訂 479055 A7 B7 五、發明説明έ5 )
〇 W'R
彼等化合物係藉由與製備例4 7相似的方法’使用適當的 起始物（參見製備例38 — 41、44及46)而製得。 表3 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 製備例· 起始物 製備例 R-W- 分析數據 48 38 Me iH-NMRiCDClASyjlGH’dU.lO-7.28 (4H, m), 7.06 (1H, s), 6.92 (1H, dd), 6.75 (1H, s), 4.90 (1H, dd), 4.50 (1H, dd), 4.70-4.81 (1H, m), 3.50-3.64 (1H, m), 3.30-3.43 (1H, m), 2.29 (3H, s), 2.18 (3H, s), 1.90-2.05 (2H, m), 1.80 (1H, t) ppm. 49 39 jH-NMR (CDC13): δ = 7.20-7.64 (6H, m), 7.09 (1H, s), 6.91 (1H, d), 6.72 (1H, s), 4.96 (1H, dd), 4.39 (1H, dd), 3.69-3.83 (1H, m), 3.51-3.67 (1H, m), 3.28-3.41 (1H, m), 1.87-2.08 (2H, m), 1.74 (1H, t) ppm. -98- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 479055 A7 B7 五、發明説明 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 50 40 Me Me ^-NMR (CDC13)： δ = 7.18-7.37 (4Η, m), 7.05-7.10 (2Η, m), 6.93 (1H, dd), 6.72 (1H, s), 4.92 (1H, dd), 4.42 (iH, dd), 3.75 (1H, m), 3.70 (3H, s), 3.50-3.62 (1H, m), 3.31-3.45 (1H, m), 2.32 (3H, s), 1.86-2.02 (3H, m) ppm. 51 41 ^-NMR (CDCI3): δ = 7.64 (1H, d), 7.11-7.38 (3H, m), 7.06 (1H, s), 6.85-6.96 (2H, m), 6.67 (1H, s), 4.89 (1H, dd), 4.60-4.75 (2H, m), 4.35 (1H, dd), 3.63-3.75 (1H, m), 3.49-3.61 (1H, m), 3.18-3.41 (3H, m), 1.84-2.06 (2H, m), 1.72 (1H, t) ppm. 52 44 !H-NMR (CDCI3): δ = 7.10-7.35 (5H, m), 7.06 (1H, s), 6.92 (1H, dd), 6.74 (1H, s), 4.90 (1H, dd), 4.50 (1H, dd), 3.70-3.82 (1H，m), 3.53-3.64 (1H, m)，3.30-3.42 (1H, m), 2.70-2.86 (4H, m), 1.70-2.04 (6H, m) ppm. 53 46 Me ixx ^-NMR (CDCI3): δ = 7.30-7.42 (3H, m), 7.19 (1H, s), 7.03 (1H, s)5 6.92 (2H, t), 6.69 (1H, s), 4.91 (1H, dd), 4.35 (1H, dd), 3.50-3.80 (4H, m), 3.50-3.63 (1H, m), 3.29-3.40 (1H, m), 1.89-2.01 (2H, m), 1.72 (1H, t) ppm. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -99- 479055 A7 B7 I、發明说明^ )
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁；> 、一叮 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 將2 —萘酸3 — (3，4 —二氯苯基）—4一 (2 —萘醯基）咪唑—1 一基〕丁酯（1 . 25g)(參 見製備例4 2 )溶於1，4 —二噁嫁（1 5 m 1 ) ’添加 1 N氫氧化鈉水溶液且於室溫下，將該混合物攪拌一整夜 。然後，於減壓下去除二噁烷並令所得的殘留物分溶於乙 酸乙酯及水中。分離出有機層，依序用1 N氫氧化鈉水溶 液、水及鹽水予以淸洗，然後於減壓下去除溶劑，對所胃 之殘留物進行矽膠層析，用溶劑梯度由9 9 : 1變化运 95 : 5的溶劑（二氯甲烷：甲醇，體積比）洗提， 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -100 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 479055 A7 B7 五、發明説明h ) 呈膠狀物的3 -（3，4 —二氯苯基）一 4 一〔2 — (2 —萘醯基）咪唑—1—基〕丁— 1—醇（0 · 8g)。 'H-NMR (CDC Is) :(5 = 8.82 (1H，s ) ，8.16(lH，d) ，7.99(lH，d)， 7.89 (2H，t)，7.5 0- 7.63 (2H，m )，7.26(lH，d) ，7.16(lH，d)， 6.9〇（lH，dd)，6.76(lH，s)， 4.9〇（lH，dd) ，4.43(lH，dd)， 3·69 — 3.83(lH，m) ，3.51 — 3.68 (lH，m) ，3.32 — 3.45(lH，m)， 1 · 86 — 2 ·〇8 (3H，m) ppm。 製備例55—56 下文之表製備例（表4 )中的化合物具有下列通式： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
訂
本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -101 - 479055 A7 _____ B7 一一 _ 五、發明説明) 彼等化合物係藉由與製備例5 4相似的方法，使用適當的 起始化合物（參見製備例4 3及4 5 )所製得。 製備例. 起始物 製備例 R 分析數據 55 (footnote (a)) 43 lH-NMR (CDC13): δ = 8.49-8.62 (2H, m), 7.23-7.32 (2H, m), 7.11 (2H, s), 6.86 (1H, d), 6.80 (1H, s), 4.85 (1H, dd), 4.47 (1H, dd), 3.70-3.81 (1H, m), 3.52-3.63 (1H, m), 3.29-3.39 (1H, m), 1.89-2.09 (2H, m), 1.71 (1H, br. s) ppm. 56 45 jH-NMR (CDCI3): δ = 7.81-7.91 (2H, m), 7.05-7.32 (4H, m), 6.88 (1H, dd), 6.71 (1H, s), 4.85 (1H, dd), 4.37 (1H, dd), 3.69-3.80 (1H, m), 3.51-3.66 (1H, m), 3.07-3.42 (iH, m), 2.70-2.92 (4H, m), 1.76-2.05 (6H, m) ppm. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 註解 (a ) 進行矽膠層析，用溶劑梯度由1 : 〇變化至0 : 1的溶劑（乙醚：乙酸乙酯，體積比）洗提。 -102- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 479055 A7 B7
五、發明説明（jQQ 7 5 例I 備 製 唑咪I 基 醯 ί卞 氧 甲 Γ\ 基 2 基 苯I 氯j 二 I 4 2- I I 喃I 吡一 氫j 四 /(\ - 4 基 氧I 基 院
ο Ό α.
ο Ό —.------.---- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本莧) 訂 σ 2 基 I 氧 } 基 基| I 2 1 I 一 喃 唑吡 咪氫 C 四 I ( 1 1 將 4 烷 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ( 且 腈卻 乙冷 於中 溶浴 } 冰 1於 m置 3 物 . 合 1 混 (該 胺將 乙， 三下 及氛 )氣 ο 氮 3 於 例， 備 } 製 1 見m 參 5 ( 1 物乙 合除 混去 該下 讓壓 。 減 } 於 lx ο m天 4 2 •拌 T—j C以 氯予 醯後 苄然 基， 氧溫 甲室 I 至 2 熱 加溫 添地 滴慢 逐緩 。 可氯 洗，二 淸劑 3 以溶： 予除 7 水去 9 鹽下用 及壓， 水減析 用於層 後且膠 先燥矽 ，乾行 烷鈉進 甲酸物 氯.硫留 二水殘 於無該 溶經對 物層； 留機物 殘有留 將令殘 並後一 腈然得 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -103- 479055 Α7 Β7 五、發明説明（01 ) 甲烷/甲醇洗提，可得呈油狀物且爲非對映立體異構物之 混合物的1 —〔 2 —（ 2 —甲氧苄醯基）咪唑—1 —基〕 一 2 -（3，4 —二氯苯基）一 4—(四氫吡喃一 2 —基 氧基）丁院（1 . lg)。 1 Η - N M R ( C D C 1 3 )(二非對映立體異構物的混合 物）：5 = 6 · 76 — 7 · 52 (9H，m) ， 4· 1〇 -4.90 (3H，m) ，3· 11 — 3 .90 (8H， m ) ，1·45 — 2.25(6H，m) ，1·26(1 H，t) ，l.〇6(lH，t)ppm。 製備例5 8 - 6 2 下文之表製備例（表5 )中的化合物具有下列通式 〇 (請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁} 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
W-R I
°Ό 彼等化合物係藉由與製備例5 7相似的方法，使用適當的 起始物所製備得。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -104 - 479055 A7 B7 五、發明説明ζ02 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 製備例 醯基氯 起始物 R-W- 分析數據 58 3，5 —二 (二氯甲基） 笮醯氯丨 、 — - Λ 丨H-NMR (CDC13)(二非對映異構物 的混合物 J: δ = 8.71 (2H，d)，8.06 (1H, s)，7.13-7.32 (3H，m)，6.98 (lH，d)， 6.85-6.95 (1H, m), 4.40-4.80 (3H, m), 3.60-3.85 (2H, m), 3.20-3.50 (3H, m), 1.43-2.18(8¾ m) ppm. 59 2—三氟甲 基；醯氯·. .：〇 lH-NMR (CDC13)(二非對映立體異 構物的混合物）·· δ = 7.75 (1H，dd), 7.60 (2H，m)，7·43 (2H，m)，7.24 (1H，t)，7.09 (1H, s), 6.97 (1H, m), 6.86 (1H, d), 4.80-4.90(lH，m)，4.404.64(2H，m)，3.55-3.83 (2H, m), 3.20-3.50 (3H, m), 1.90-2.18 (2H, m), 1.43-1.86 (6H, m) ppm. 60 2 —異丙氧 基笮醯氯 ifi-NMR (CDC13)(二非對映立體異 構物的混合物0: δ = 6.75-7.58 (9H，m)， 4.38491 (4H，m)，3.20-3.80 (5H，m)， 1.15-2.13 (14H, m) ppm. 61 2—乙基 ¥醯氣， X) Wmr (CDC13)(二非對映立體異 構物的混合物.)：δ = 6.87-7.43 (9H，m)， 4.40-4.83 (3H, m), 3.20-3.82 (5H, m), 2.62-2.75 (2H，m)，1.10-2.10 (llH，m) ppm. 62 2-苯氧 基醯氯> 9 b-NMR (CDC13)(二非對映立體異 構物的混合物）：δ = 6.90-7.52 (12H，m)， 6.84 (1H, d), 6.67 (1H, d), 4.69-4.80 (1H, m), 4.29-4.48 (2H, m), 3.12-3.79 (5H, m), 1.41-2.08 (SH，m) ppm. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Μ 訂 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X297公釐） _ 1 〇5 - 479055 A7 ________ B7 五、發明説明（〇3 ) 製靡例6 3 I二乙氧基甲某咪唑
將咪唑（2 0 g )溶於在氮氣氛下之已冷卻至一 7〇 °C的四氫呋喃（7 0 〇m 1 )並於1 5分鐘期間，逐滴添 加正丁基鋰（1 1 7 · 5 m 1 ，2 · 5 Μ己烷溶液）。讓 該混合物溫熱至—2 0 t：並在一 2 0 t：下攪拌3 0後，逐 滴地添加氣甲基乙基醚（3 0 · 5 g )。於減壓下去除溶 劑’用二氯甲烷碾製所得的殘留物並令其過濾通過Arbace 1 (商標）助濾劑的短層柱。於減壓下，自濾液去除溶劑， 可得一流性油狀物，於減壓下（〇 . 7 m b a r， 〇· 5 3 m m H g ) ’對其進行蒸餾，可得呈油狀物的1 —乙氧基甲基咪唑（2〇.8g)。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂
c rv R M N - H
c D \1/ 3 7 Η
S 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 H 2 κ{\ 9 o 7 9 4
H
Q 4 6 例 備 製 9
H s 唑 咪 基 醯 乙 苯 I 2 I 基 甲 基 氧 乙 I 1—1
H m p p 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2!0X297公釐） -106- 479055 A7 B7五、發明説明（〇4 )
ΝΛΝ^〇Εί -- . / 〇Et 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 將1—乙氧基甲基咪唑（11 · 98)(參見製備例 6 3 )溶於在氮氣氛下之已冷卻至一 7 0°C的四氫d夫喃（ 4 0 0 ml)，並於5分鐘期間，逐滴添加正丁基鋰（ 4〇m 1 ，2 . 5 Μ己烷溶液）。於一 7 0 °C下，將該混 合物攪拌1小時並逐滴添加氯基三甲基甲矽烷（ 1〇· 8 3 )。在一 7 0 °C下將該混合物攪拌1小時後， 讓其溫熱至室溫且再攪拌3小時。添加苯乙醯氯（ 1 4 . 6 8 g )且於持續攪拌1 8小時之後，於減壓下去 除溶劑。將所得的殘留物溶於二氯甲烷，依序用水、飽和 碳酸氫鈉水溶液及鹽水予以淸洗，然後令其經無水硫酸鈉 乾燥。於減壓下，自有機層去除溶劑。對所得的粗製產物 進行矽膠層析，用95:5二氯甲烷/甲醇洗提’可得呈 油狀物的1—乙氧基甲基—2 -苯乙醯基咪嗤（8 · 23 g ) 0 ^-NMR (CDC la) :5 = 7.19-7.39( (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 本纸張又度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -107- V9〇55 A7 ^-------B7___ 五、發明説明（!〇5 ) 7 Η > m )，5.72(2H，s)，4·43(2Η， s )，3.48(2H，q) ，1.14(3H，t) P p m 〇 製備例6 5 2 -苯乙醯基咪唑 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
將1—乙氧基甲基一 2 —苯乙醯基咪唑（8 . 23g .)(參見製備例6 4 )溶於乙醇（2 0 0 m 1 )，添加 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 2 N氫氯酸水溶液（2 0 0 m 1 )且將所得的懸浮液加熱 回流3 0分鐘。添加另一份乙醇（5 0 m 1 )，以溶解剩 餘的懸浮物質並將混合物再加熱回流6小時，然後令其於 室溫下靜置一整夜。於減壓下去除有機溶劑且藉由添加飽 和的碳酸氫鈉水溶液，將所得之水懸浮液鹼化至p Η 9。 然後，用二氯甲烷萃取該混合物三次。將有機層倂合，令 -108- 本紙浪尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 479055 A7 B7 五、發明説明ζ〇6 ) 其經無水硫酸鈉乾燥且於減壓下去除溶劑，可得呈黃色固 體的2 —苯乙醯基咪唑（6.29g)。 'H-NMR (CDC 13) . 1 9 — 7 · 3 9 ( 7H，m) ，4.4〇（2H，s)ppm。 製備例6 6 1—〔2 —苯乙驢基味口坐—1—基〕一 2 — (3，4 一 · 氯苯基）一 4 —(四氫吡喃一 2 —基氧基）丁烷 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) S ic
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -109- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 479055 A7 B7 五、發明説明（1〇7 ) 將1 一甲烷磺醯氧基一 2 —（3， 4 一二氯苯基）一 4一（四氫哦喃一2—基氧基）丁院（〇.57运）（參 見製備例29)及2 -苯乙醯基咪_(〇· 2?S)(參 見製備例65)溶於乙腈（20ml)。添加碳酸鉀（ 〇 · 4 1 )並於氮氣氛下’將該混合物加熱回流。將混合 物冷卻，於減壓下去除溶劑並將殘留物分溶於二氯甲烷及 水。分離出有機層、用鹽水予以淸洗、令其經無水硫酸鈉 乾燥並於減壓下去除溶劑。然後對殘留物進砂膠層析’用 9 9 : 1二氯甲烷/甲醇（體積比）洗提’可得呈油狀物 且爲非對映立體異構物之混合物的1 一〔 2 一苯乙醯基咪 唑一 1 一基〕—2 — (3，4 —二氯苯基）一4一（四氫 吡喃—2 —基氧基）丁烷（〇.23g)。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
c D c /l\ R M N - H 物
Xu
\J/m H \lym 4 6 合 5 ， 混 ο Η 的 · 2 一 物 7 C 構，4 異 } 8 體m· 立 ，6 映HI 對 6 1 非 C 7 二 8 . Η m 8 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 〇 5
H m 9 Η m 7 6 例 備 製 3 2 4 5 基 苯 氯
m p pm H 4 苄 基 氧 甲 -110- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 五 、發明説明W) 醯 A7 B7 咪唑—1 一某1 丁一 1 一醇
OH (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 將1 一〔2 —（2 —甲氧基苄醯基）咪唑一 1 一基〕 —2〜（3，4 一二氯苯基）—4 —(四氫吡喃—2 —基 氧基）丁烷（1 . lg)(參見製備例57)溶於甲醇（ 2 0ml) ’添加Amberlyst (商標）離子交換樹脂（ 〇·11g)且於室溫下，將該混合物攪拌5天。藉由過 濾通過Arb a cel (商標）助濾劑的短層柱，以去除樹脂並於 減壓下，自濾液去除溶劑，可得一殘留物。對該殘留物進 行矽膠層析，用9 7 : 3二氯甲烷/甲醇（體積比）洗提 ，可得呈白色泡沬之3 -（3，4 —二氯苯基）一 4一〔 2— (2 —甲氧基苄醯基）咪唑一 1 一基〕丁 — 1 一醇（ 0 · 3 1 g )。 iH — NMR (CDC13) : 5二7 · 19 — 7.48 ( 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -111 - 479055 A7 B7 五、發明説明。9 ) 4H，m) ，6·91 — 7.06 (4H，m)， 6.67(lH，s) ，4.93(lH，dd)， 4.36(lH，dd) ，3.52 — 3.8 〇（2H， m)，3.8〇（3H，s)，3.3〇一 3.41(1 H，m) ，1.90 — 2 .〇3(2H，m) >1.72 (lH，br · s ) ppmo 製備例6 8 3 -（3，4 —二氯苯基）—4 一〔2 —〔3，5 -二（ 三氟甲基）苄醯基〕咪唑一 1 一基〕丁一 1醇 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) C· 訂
本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -112- 479055 A7 B7 五、發明説明（m〇 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 二（三氟甲基）苄醯基〕咪唑一 1 一基〕丁一 1醇係藉由 與製備例6 7相似的方法，使用製備例5 8的化合物爲起 始物而製得。 1 Η - N M R ( C D C Is) ·· (5 = 8 · 76 (2H，s ) ，8.〇8(lH，s) ，7.3〇（lH，d)， 7.19(2H，d) ，6·85 — 6.92(2H，m )，4.88(lH，dd) ，4.5〇（lH’dd) ，3·71 — 3.81(lH，m) ，3·51 — 3.63(lH，m) ，3.30 — 3.42 (lH，m ) ，1·9〇一 2·1〇（2Η，ιη)，1·71(1Η ’ t ) p p m 〇 製備例6 9 3— (3，4 -二氯苯基）-4 —〔2 — (2 —二氟甲基 苄醯基）咪唑—1 一基〕丁一 1 一醇 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -113- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 479055 A7 B7 五、發明説明（11 )
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 將1 一〔2— (2 -三氟甲基苄醯基）咪唑一 1—基 〕一2—（3，4 —二氯苯基）一4 一（四氫吡喃一 2 — 基氧基）丁烷（0 . 6 8 g )(參見製備例5 9 )溶於甲 醇（1 5 m 1 ).(該甲醇先前已用氯化氫氣體予以飽和） ，且令該混合物靜置4小時。然後，於減壓下去除溶劑， 令所得之殘留物分溶於二氯甲烷及飽和的碳酸氫鈉水溶液 (將水層之pH維持在8-9)。分離出有機層並用二氯 甲烷萃取水層（二次）。然後將有機層倂合，令其經無水 硫酸鈉乾燥並於減壓下去除溶劑，可得呈白色泡沬的3 -(3，4 —二氯苯基）—4 一〔2 —（2 —三氟甲基苄酸 基）咪唑一 1 一基〕丁一 1 一醇（〇.4lg)。 'H-NMR (CDC Is) : (5 = 7 · 77 (1H，d) ，7·54 — 7·69(2Η，γπ) ，7·47(1Η， m ) ，7.32(lH，d) ，7.22(lH，d)， 7.〇？（lH，s) ，6.91(lH，dd)， 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -114- 479055 A7 B7 五、發明説明ζ12 ) 6.74(lH，s) ，4.98 (lH，dd)， 4.42 (lH，dd)，3.7〇 — 3·81(1Η， m ) ，3.52 — 3.67(lH，m) ，3·28 — 3.41(lH，m) ，1·9〇 — 2. 〇9(2H，m )，1.7 7 (lH，br.s)ppm。 製備例7〇一 7 3 下文之表製備例（表6 )中的化合物具有下列通式： (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
OH α 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 法 方 的 似 ο 目 ί 辱 9 ^ ί[6而 例物 備始 製起 與的 由護 藉保 係基 物喃 合吡 化氫 等四 彼經 之 當 適 用 使 -115- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） 479055 A7 B7 五、發明説明“3 ) 表6 製備例 起始物 製備例. R-W- 分析數據 70 (註解· ⑻） 60 Me lH-NMR (CDC13): δ = 7.31-7.46 (3Η， m), 7.24 (1H, d), 6.91-7.04 (4H, m), 6.85 (1H, s), 4.95 (1H, dd), 4.55 (1H, q), 4.30 (1H, dd), 3.71-3.83 (1H, m), 3.52-3.66 (1H, m), 3.31-3.44 (1H, m), 1.90-2.05 (2H, m), 1.22 (6H, d) ppm. 71 (註解 (a)) 61 E)〇 1H-NMR (CDC13): 5 = 7.19-7.47 (6H, m), 7.09 (1H, s), 6.91 (1H, dd), 6.76 (1H, s), 4.91 (1H, dd), 4.51 (1H, dd), 3.71-3.84 (1H, m), 3.52-3.66 (1H, m), 3.30-3.44 (1H, m), 2.70 (2H, q), 1.90-2.09 (2H, m), 1.86 (1H, br. s), 1.24 (3H, t) ppm. 72 62 9 1 H-NMR (CDCI3): δ = 6.90-7.59 (12H, m), 6.79 (1H, dd), 6.56 (1H, s), 4.86 (1H, dd), 4.17 (1H, dd), 3.62-3.76 (1H, m), 3.48-3.59 (1H, m), 3.15-3.27 (1H, m), 1.82-1.95 (2H, m), 1.76 (1H, br. t) ppm. 73 66 π [H-NMR (CDCI3): δ = 7.22-7.38 (6H, m), 7.04-7.10 (2H, m), 6.76 (1H, dd), 6.64 (1H, s), 4.81 (1H, dd), 4.40 (2H, dd), 4.21 (1H, dd), 3.60-3.70 (1H, m), 3.44-3.55 (1H, m), 3.10-3.21.(1¾ m), 1.80-1.91 (2H，m), 1.67 (lH，t) ppm· ------——f (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、tr 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 註解 (a ) 該化合物係係藉由矽膠層析法予以純化，用9 8 :2二氯甲烷/甲醇（體積比）洗提。 . 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -116- 479055 A7 B7 五、發明説明) 製備例7 4 1—甲烷磺醯氧基一 3 —（3，4 一二氯苯某)— 2-(3, 5 —二甲基节醯基）咪口坐一1 一基〕丁院
OH
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 將.3 — (3， 4 一二氯苯基）一 4 一 〔2 — （3 5 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 一二甲基苄醯基）咪唑一 1—基〕丁 —丄一醇（〇 · g)(參見製備例47)及三乙胺（0.20)溶於二氯 甲烷’於冰浴中予以冷卻且添加甲烷磺醯氯（〇 ·丄9 g )。將該混合物攪拌3 0分鐘，添加二氯甲烷（3 5 m丄 )且先後用水（2x30ml)及鹽水（3〇mi)淸洗 該溶液。令有機層經無水硫酸鈉乾燥並於減壓下去除溶劑 。將所得殘留物溶於乙腈並於減壓下去除溶劑，可得呈油 狀物的1—甲烷磺醯氧基一 3— (3，4 —二氯苯基）一 4 一〔2— (3， 5 —二甲基子醯基）咪_一1 一基〕丁 117- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 479055 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明說明〗15 ) 烷（〇· 7 2 g )。 'H-NMR (CDC Is) 二 7.68(2H，s) ，7·1〇 — 7.32(4H，m) ，6·91(1Η， dd) ，6.83(lH，s) ，4.73(lH，dd. )，4.53(lH，dd) ，4. 15 — 4.24(1 H，m) ，4.〇〇一 4.1〇（lH，m) ，3·26 —3·36(1Η，ιη)，2·92(3Η，〇 ， 2.4 0 (6H，s) ，2·〇5 — 2·28(2ϋ，τη )p p m 〇 製備例7 5 — 9 0 下文之表製備例（表7 )中的化合物具有下列通式：
彼等化合物係藉由與製備例7 4相似的方法，使用適當的 醇起始物（參見製備例4 8 — 5 6及6 7 — 7 3 )所製得 I---------~I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -118- 479055 A7 B7 五、發明説明 mi 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 製備例 醯基雾:； g始物： R 分析數賒 75 48 Me lH-NMR (CDC13): δ = 7.38 (1H? d), 7.21-7.29 (2H，m)，7.15 (2H，d)，7.09 (1H，s)， 6.98 (lH，d)，6·84 (1H，s)，4.82 (1H，dd)， 4.65 (1H, dd), 4.20-4.28 (1H, m), 4.02-4.11 (1H, m), 3.30-3.43 (1H, m), 2.96 (3H, s), 2.31 (3H, s), 2.08-2.28 (2¾ m), 2.19 (3H, s) ppm. 76 49 ^-NMR (CDCI3): δ = 7.50-7.60 (2H, m), 7.31-7.44 (3H, m), 7.26 (1H, dd), 7.10 (1H, s), 6.95 (1H, dd), 6.79 (1H, s), 4.89 (1Ή, dd), 4.48 (1H, dd), 4.20-4.28 (1H, m), 4.03-4.11 (1H, m), 3.28-3.39 (1H, m), 2.05-2.30 (2H, m), 1.98 (3H? s) ppm. 77 50 Me Me ^-NMR (CDCI3): δ = 7.17-7.41 (4H, m), 6.96-7.11 (3H, m), 6.80 (1H, s), 4.86 (1H, dd), 4.52 (1H, dd)7 4.20-4.29 (1H, m)，4.02-4.11(lH，m)，3.70(3H，s)，3.30-3.44 (1H，m), 2.95 (3H，s)，2.31 (3H，s)， 2.05-2.29 (2H, m) ppm. 78 51 ^-NMR (CDCI3): δ = 7.64 (1H, d), 7.20-7·39 (3H, m), 7.09 (1H，s)，6.86-6.99 (2H， m), 6.72 (1H, s), 4.63-4.85 (3H, m), 4.45 (1H, dd), 4.12-4.23 (1H, m), 4.00-4.09 (1H，m)，3.20-3.40 (3H，m)，2·93 (3H，s)， 2.02-2.18 (2H，m) ppm. 79 54 ^-NMR (CDCI3): δ = 8.81 (1H, s), 8.14 (lH，d)，8.00(lH，d)，7.89(2H，t)，7.50-7.64 (2H, m), 7.18-7.31 (3H, m), 6.95 (1H，d)，6.S6 (1H, s)，4.82 (1H, dd)，4.56 (1¾ dd), 4.02-4.29 (2H, m), 3.31-3.43 (1H, m), 2.94'(3H, s), 2.06-2.32 (2H, m) ppm. (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（210X297公釐） -119 - 479055 A7 B7 五、發明説明（17 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 80 55 lH-NMR (CDC13): 0 = 3.44-8.58 (2H, m), 7.25-7.35 (2H, m), 7.17 (2H, s), 6.90 (2H, m), 4.75 (1H, dd), 4.59 (IH? dd). 4.21-4.30 (1H, m), 4.03-4.11 (1H, m), 3.27-3.39 (1H，m)，2.98 (3H，s)，2.08-2.33 (2H, m) ppm. 81 52 δ lH-NMR (CDCI3): δ = 7.37 (1H, d), 7.05-7.31 (5H, m), 6.99 (1H, dd), 6.84 (iH, s), 4.80 (1H，dd)，4.65 (1H，dd)，4.05-4.30 (2H, m), 3.30-3.40 (IH, m), 2.97 (3H, s), 2.65-2.85 (4H，m)，2.10-2.30 (2H，m)， 1.70-1.85 (4H, m) ppm. 82 * 56 lH-NMR (CDCI3): δ = 7.79-7.89 (2H, m), 7.10-7.35 (4H, m), 6.91 (1H, dd), 6.81 (1H, s), 4.72 (1H, dd), 4.51 (1H, dd), 4.17-4.27 (1H, m), 4.00-4.10 (1H, m), 3.06-3.39 (1H, m), 2.79-2.99 (7H, m), 2.03-2.29 (2H, m), 1.75-1.87 (4H, m) ppm. 83 53 Me ixx ^-NMR (CDCI3): δ = 7.31-7.42 (3H, m), 7.21 (IH, d), 7.07 (1H, s), 6.99 (1H, dd), 6.91 (IH, d), 6.75 (1H, s), 4.83 (1¾ dd), 4.48 (IH, dd), 4.16-4.28 (IH, m), 4.02-4.11 (1H, m), 3.75 (3H, s), 3.28-3.39 (1H, m), 2.92 (3H, s), 2.02-2.28 (2H, m) ppm. 84 67 Me io ^-NMR (CDCI3): δ = 7.35-7.50 (3H, m), 7.24 (1H, d), 6.95-7.07 (4H, m), 6.72 (IH, s), 4.89 (1H, dd), 4.49 (IH, dd), 4.19-4.28 (1H, m), 4.05-4.14 (IH, m), 3.79 (3H, s), 3.30-3.41 (1H, m), 2.94 (3H, s), 2.06-2.29 (2H, m), ppm. 85 68 A ^-NMR (CDCI3): δ = 8.79 (2H, s), 8.07 (1H, s), 7.32 (1H, d), 7.20 (2H, d), 6.91 (2H, d), 4.30 (iH, dd), 4.61 (1¾ dd), 4.20-4.29 (IH, m), 4.04-4.12 (1H，m)， 3.27-3.40 (1H, m), 2.93 (3H? s), 2.08-2.30 (2H, m) ppm. 、--tv (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -120- 479055 A7 B7 五、發明説明) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 86 69 :Ό lH-NMR fCDCl3)： δ = 7.76 (1H, d), 7.58-7.68 (2H, m), 7.49 (IH, d), 7.39 (IH, d), 7.26 (1H, d), 7.10 (1H, s), 6.95 (1H, dd), 6.80 (1H, s), 4.91 (1H, dd), 4.50 (IH, dd), 4.22-4.30 (1H? m)/4.05-4.i5 (1H7 m), 3.30-3.41 (1H? m)7 2.98 (3H? s), 2.07-2.30 (2H, m) ppm. 87 70 )0 lH-NMR (CDC13): δ = 7.32-7.46 (3H, m)，7.24 (1H，s)，6.92-7.07 (4H，m)，6.71 (1H, s), 4.87 (1H, dd), 4.40-4.56 (2H, m), 4.18-4.27 (1H, m), 4.04-4.11 (1H, m), 3.30-3.42 (1H, m), 2.94 (3H, s), 2.07-2.27 (2H，m)，L21 (6H，d)ppm. 88 71 :Ό. ^-NMR (CDCI3): δ = 7.21-7.45 (6H, m)，7.08 (1H，s)，7.96 (1H，dd)，6.85 (1H， s), 4.82 (1H, dd), 4.63 (1H, dd), 4.20-4.30 (1H, m), 4.03-4.11 (1H, m), 3.30-3.42 (1H, m), 2.94 (3H, s), 2.68 (2H, q), 2.06-2.31 (2H, m), 1.21 (3H, t) ppm. 89 72 9 ^-NMR (CDCI3): δ = 6.90-7.59 (12H, m)，6.83 (1H，dd)，6.63 (1H, s)，4.80 (1H， dd), 3.96-4.32 (3H, m), 3.15-3.25 (1H? m), 2.90 (3H, s), 2.00-2.21 (2H, m) ppm. 90 73 ^-NMR (CDCI3): δ = 7.22-7.37 (6H, m), 7.10 (2H, dd), 6.81 (1H, dd), 6.70 (1H, s), 4.76 (1H, dd), 4.25-4.50 (3H, m), 4.10- 4.18 (1H, m), 3.91-4.03 (1H, m), 3.10- 3.21 (1H, m), 2.89 (3H, s), 1.94-2.15 (2H, m) ppm. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X2W公釐） -121 - 479055 A7 B7 五、發明説明（j19 ) 製備例9 1 4 ( S ) — (3， 4 —二氯苯基）一5 —經基戊一1 一嫌
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) M. 將 4 (S)—爷基—3— (2 (S) — (3，4 —二 氯苯基）戊一 4 一烯一 1 一醯基）噁唑啉一 2 —酮（ 3 0 . 3 2 g ) (參見 Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters，i，319，（ 1 99 3))溶於無水四氫呋喃（4 0 0 m 1 ) ，在冰浴中予以冷卻且將5 . 7 g之氫化鋁鋰分成兩份， 小心地添加（放熱反應）。在0 °C下，將該混合物攪拌 2 0分鐘，然後在室溫下攪拌1小時之後，冷卻至0 °C。 小心地添加水（6 m 1 )，接著添加2 N氫氧化鈉水溶液 (6 m 1 )及另一份水（1 2 m 1 )。將該混合物激烈地 攪拌4 0分鐘，用過濾法濾出所得的沉澱物並用乙醚予以 淸洗。收集濾液並將水層及有機層分離。然後於減壓下， 自有機層去除溶劑，可得一黃色油狀物，對其進行矽膠層 析，用溶劑梯度由4 : 1變化至4 : 0的溶劑（二氯甲烷 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -122- ^055 ^055 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 __ 五、發明説明（^0 ) :己烷，體積比）洗提，可得呈油狀物的4 ( S )_( 3 ，4 —二氯苯基）一5—經基戊一1—烯（1 1 · 74g )° /H-NMRCCDCls) ：5-7.24-7.45( 2H，m) ，7.06(lH，dd) ，5·6ΐ — 5·75(1Η，πί)，4·96- 5.10(2H，m )，3·70 — 3·90(2Η，πί) ，2·8〇 — 2·91(1Η，ιη)，2·30- 2.55 (2H，m )，1.32(lH，t)ppm。 製備例9 2 -4—(_R__)_z_(3，4 一 一 氛苯基）—5 —經基 1 _ 嫌
此化合物係藉由與製備例9 1化合物者相似的製法， 採用適當的起始物（參見Bioorganic and Medicinal Chemist 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •^^衣_ 訂 -123- 479055 A7 B7 五、發明説明（j21 ) ry Letters，2_，319(1993))所製得。 ΧΗ — NMR (CDC Ι3) ·· (5 = 7 · 24 — 7 · 45 ( 2H，m) ，7.〇6(lH，dd) ，5·61 — 5.75 (lH，m) ，4·96 — 5.1〇（2H，m )’3·70 — 3.90(2H，m) ，2·8〇 — 2.91 (lH，m) ，2·30 — 2.55 (2H，m )，1.32(lH，t)ppm。 製備例9 3 1( s ) -（ 3，_4 一二氯苯基）一 5 —(甲烷磺醯氧基 )戊一 1 一烯 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 夢.
、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 將甲烷磺醯氯（3 · 5 5 g )逐滴地添加至由4 ( S )—(3，4 一二氯苯基）—5 -羥基戊—1—烯（ 6.0g)(參見製備例91)及三乙胺（3· 48g) 於一氯甲院（1 〇 〇 m 1 )所形成之已冰卻的溶液，並於 室溫下，將該混合物攪拌1小時。於減壓下去除溶劑且令 所得殘留物分溶於乙醚及水中。將所得之二相分離且進一 步用乙醚萃取水層。然後將有機層倂合且依序用水、稀釋 的檸檬酸水溶液、鹽水、飽和的碳酸氫鈉水溶液及鹽水予 以淸洗’然後令其經無水硫酸鈉乾燥。於減壓下去除溶劑 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） -124- 479055 A7 B7 五 、發明説明（^2 \)y s 4 的 物 狀 油 呈 得 可 4 基 苯 5 烯 - Γ—I I 戊 \]/ 基 氧 醯 磺 烷 甲 \)y g 5
c D c κί\ R M N I H Η IX /(\ 2 4 7 II no 7 Η \lym Η 7 4 1 s 2 m m 4 9 \ly \iy Η 3 o
m H oom Η . p 2 p d 5 ms 、 5 d - ) Η
S -------Γ.—— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 4 9 例 備 製 \)/ R /(V 4 4 某 廿本 氡 5 基 氧 0 擴 甲 cl 戊一 1 一燃
HO
Me〇2S、〇 訂
C! CI
CI
CI 此化合物係藉由與製備例9 3化合物之製法相同的方 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 法，採用4 (R) 一（3.，4 —二氯苯基）一 5 —羥基戊 一 1 一嫌（參見製備例9 2)爲起始物而製得者。 3) :5 = 7.42 (lH，d)s ) ，7.04(lH，dd)， lH- NMR (CDC 1，7 · 3 〇（l h •56-5.72(lH，m) > 5 . 〇 χ 2H’m) ’4.22-4.39 (2H， m •〇5- 3.i5(1H，m)，2·88
H 〇 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（21〇><297公羡） -125- 479055 A7 B7___ 五、發明説明& ) )，2.33-2.60(2H，m)PPm。 製備例9 5 4 (S) -（3，4 —二氱苯某）—5 —(咪唑—1—基 )戊一 1 一烯
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) °X^ . Ο 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 將4 (S) —（3，4 一二氯苯基）一 5 —（甲院磺 醯氧基）戊一1一烯（8.25g)(參見製備例93) 及咪唑（5 · 3 g )溶於無水乙腈（8 0 m 1 )並將該混 合物加熱回流6天。於減壓下去除溶劑，令所得的殘留物 分溶於乙醚及飽和的碳酸氫鈉水溶液（水層的P Η保持於 > 7 )。將所形成的二相分離並用乙醚萃取水層。將有機 層倂合且水予以淸洗，令其經無水硫酸鈉乾燥且於減壓下 去除溶劑，對所得的殘留物進行矽膠層析，用溶劑梯度由 98 : 2變化至9 5 : 5的溶劑（二氯甲烷：甲醇，體積 比）洗提，可得呈油狀物的4 (S) -（3, 4-二氯苯 基）一 5 —(咪口坐—1 一基）戊—1 一嫌（4 · 7 8g) 〇 1 Η - N M R (CDC13) : δ = 7 · 35 (1H，d ) ，7·15 - 7.30(2H，m) ，6·99(1Η， s )， s ) ，6.84(lH，d) ，6·69(1Η， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） -126- 479055 A7 B7 五、發明説明（!24 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） -127 479055 A7 B7 五、發明説明（125 製備例9 7 3 ( § ) -（3，4 - 二氯苯基）-4 ——(―咪口坐-1-基 )T - 1 一醛 Ο
0 將4 (S) — (3，4 一二氯苯基）一 5 —(咪唑一 1 一基）戊—1 一烯 ——If (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 溶於乙 的混合 苯溶液 鈉（5 整夜。 得一水 P Η > 水淸洗 壓下去 氯苯基 腈（7 物中。 )並將 .3 g 添加水 懸浮液 7。然 倂合的 5ml) 添加四氧 混合物攪 )及另一 (約1 0 ，藉由添 後用乙醚 有機層， 4 . 7 及1 N 化餓（ 拌2 0 份乙腈 0 m 1 加固體 萃取該 然後令 除溶劑，可得呈油狀物 )一 4 一味口坐一1 一基 5g)(參見製備例9 5) 氫氯酸水溶液（1 7 m 1 ) 3.4ml，0.05M 甲 分鐘。然後一起添加高碘酸 (3 0 m 1 )且持續攪拌一 )且於減壓下去除乙腈’可 碳酸鈉，將該懸浮液鹼化至 混合物三次並依序用水及鹽 其經無水硫酸鈉乾燥。於減 的 3 (S) — (3,4 -二 )丁 — 1—醛（4 · 3g) XH-NMR (CDC 13) :5 = 9.70 (1H，s) ，7.38(lH，d)，7·2〇- 7·30(2Η’ m ) ，7.01(lH，s) ，6.89(lH，dd) 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） _ 479055 A7 B7五、發明説明（126 ) ，6.71(lH，s) ，4·00 — 4·22(2Η， m ) ，3.6〇（lH，m) ，2.· 72 — 2.92(2 H，m ) p p m 〇 製備例9 8 3 (R) — (3，4 —二氯苯基）—4 —(咪唑一 1 一基 )丁 — 1 —醛 〇
CI ci
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 此化合物係藉由與製備例9 7化合物所用者相似的製 法，採用4 (R) —（3，4 —二氯苯基）—5 —(咪唑 一 1 一基）戊一 1 一烯（參見製備例9 6)爲起始物所製 得。 'H-NMR (CDC 13) :(5 = 9.7〇（lH，s) ，7.38(lH，d) ，7·2〇一 7.3〇（2H， m ) ，7.01(lH，s) ，6.89 (lH，dd) ，6.71(lH，s) ，4.〇〇一 4.22(2H， 、，3.6〇（lH，m) ，2.72-2.92(2 m ) p p m 〇
m H 製備例9 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X：297公釐） -129 479055 A7 B7 五、發明説明（127 ) 3 (S) — (3，4 —二氯苯基）—4 —(咪 口坐一 1 一基 )丁 — 1 —醇
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 將硼氫化鈉（0 · 6 8 g )小心地加入由_ 3 ( s ) - 3，4-二氯苯基）—4—(咪唑—1—基）丁 — 1—醛 (4 . 3 g )(參見製備例97)於乙醇（40 ml)所 形成之已冰卻的溶液，且於室溫下將該·混合物攪拌1小時 ，然後於減壓下去除溶劑，可得一殘留物。將該殘留物懸 浮於水（3 0 m 1 )中，於冰浴中予以冷卻，且先用2 N 氫氯酸水溶液將該混合物酸化至ρ Η 1 ，然後用2 N氫氧 化鈉水溶液，將其鹼化至ρ Η 1 4。過濾所得的懸浮液， 用水淸洗所得的殘留物，予以乾燥，然後令其自乙腈結晶 析出，可得呈乳黃色固體的3 (S) -（3，4 一二氯苯基）—4 一（咪唑一 1—基）丁一 1 一醇（1 · 37g) 〇 'H-NMR (CDC 13) :5 = 7.35 (lH，d) ，7·15 — 7.30(2H，m) ，6·95(1Η， s ) ，6.89(lH，s) ，6.70(1H，S)， 4. 00-4 . 25 (2H;m) ， 3.6 〇一3.7 0 (lH，m) ，3.4〇一3.50(lH，m)， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .0.
、1T 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -130- 479055 A7 B7 五、發明説明（^8 ) 3.15 — 3.3 〇（lH，m)， 2·1 〇（1Η， br.s) ，1·75 — 2·〇〇（2Η，πι)ρρηι。 製備例1〇0 3 (R) -（3，4 — 一氯苯基）一 4 —(味 口坐一 1—基 )丁一 1 —醇
此化合物係藉由與製備例9 9化合物所用者相似的製 法，採用3 (R) -（3，4 一二氯苯基）—4 一（咪唑 一 1 一基）丁一 1 一醛（參見製備例9 8 )爲起始物所製 得。 'H-NMR (CDC la) :5 = 7.35(lH，d) ’7 ·15 — 7 ·3〇（2H，m) ，6·95 (1Η， 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) s ) ，6.89(lH，d) ，6.70(lH，s)， 4·〇〇一 4.25(2H，m) ，3·6〇一 3.7〇 (lH’m) ，3·4〇一 3.5〇（lH，m)， 3.15 — 3.30(lH，m) ，2·1〇（1Η， br.s) ，1 ·75 — 2·〇0 (2H，m) ppm。 製備例1〇1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -131 - 479055 A7 ____ B7 五、發明説明（彳29 ) , 3，4 —四氫一5 —萘酸 3 (S) — (3，4 — 一氛笔某)一 4 一〔2— (1， 2， 3， 4 —四氫一 5 — 奈醯基）咪唑一 1 一基〕丁酯
N
OH >
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 將1，2，3，4 —四氫—5 -萘懂氯（1.70g )(參見製備例36)逐滴地添加至由3 (S) —（3， 4— ~氯苯基）—4 —(味哩—1 —基）丁 — 1 —醇（ 參見製備例9 1 5 m 1 )所 4天。然後， 乙酸乙酯及飽 離，並進一步 用水及鹽水予 去除溶劑，對 2 : 1變化至 9)及三乙胺（1 · 45g) 形成的懸浮液，且於室溫下， 於減壓下去除溶劑，將所得的 和的碳酸氫鈉水溶液中。將所 用乙酸乙酯萃取水層。將有機 以淸洗，令其經無水硫酸鈉乾 所得的殘留物進行矽膠層析， 0 : 1的溶劑（戊烷：乙酸乙 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 0.90)( 於無水乙腈（ 將該溶液攬拌 殘留物分溶於 形成的二相分 層倂合，依序 燥並於減壓下 用溶劑梯度由 酯，體積比），可得呈膠狀物的1， 2， 3， 4一四氫一 5 —萘酸 3 (S) -（3，4 一二氯苯基）—4 —〔2 — (1， 2， 3， 4 —四氫—5 —萘醯基）咪唑一1—基〕 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公董） -132- 479055 A7 B7 五、發明説明（130 丁酯（1 · 3 8 g )。 rH-NMR (CDC la) ： (5 =.7 . 50 (1H，d) ，6.95 — 7.38(1 〇H，m) ，4·83(1Η d d ) 4 . 3 ( 1 H ，m ) 4 · 〇 4 · (lH，m) ，4·08 — 4·16(1Η m 〇
.0 0 ( 2 H b r . s —2 · 8 4 ( 6 H ，m ) 2 l〇一2.25(2H，m)，1.67 — l 8 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
製備例1〇2 1，2 , 3，4 一四氫—5 —萘酉変 3 (R) — (3，4 二氯苯基）—4 —〔2— (1， 2， 3，4 —四氫—5 萘醯基）咪唑 基〕丁酯 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 製唑
1 4 見 例 ，參 備 3 C 製丨醇 與 - I
的咪物 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -133- 479055 A7 B7 五、發明説明（131 所製得。 1 Η - N M R ( C D C la) : δ 二 7 · 5 0 (1H ， d ) ，6 .95-7.38(1 〇H，m) ，4·83(1Η ，dd) ，4.63(lH，m) ，4·3〇 — 4·35 (lH，m) ，4·〇8 — 4·16(1Η，γπ)， 3·3〇一 3.4〇（lH，m) ，3·0〇（2Η， br.s) ，2·63 — 2.84(6H，m)， 2.1 〇—2.55(2H，m)，1.67 — 1.83 (8H，m) ppm〇 製備例1〇 S) — (3，4 —二氯苯基）—4 —〔2 — (1， ，3，4 一四氫一5 —萘醯基）咪唑一 1 一基〕丁一 1 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
->
OH 將 1, 2， 3，4 —四氫—5 —萘酸 3 (S) —（3 ，4 —一氯苯基）—4 —〔2 — (1， 2， 3， 4 —四氣 —5 -萘醯基）咪唑一 1 一基〕丁酯（1.38g)(參 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -134- 479055 A7 B7_ 五、發明説明（^2 ) 見製備例1 0 1 )溶於甲醇（4 0 m 1 ) ’添加1 N氫氧 化鈉水溶液（5 m 1 )並於室溫下.，將所得的混合物攪拌 一整夜。然後於減壓下去除甲醇，且將殘留物分溶於乙酸 乙酯及水中。分離出有機層，依序用飽和的碳酸氫鈉水溶 液及鹽水予以淸洗，令其經無水硫酸鈉乾燥且於減壓下去 除溶劑，可得呈膠狀物之3 ( S ) -（ 3，4 一二氯苯基 )—4 —〔2— (1， 2， 3，4 —四氫一5 —萘醯基） 咪唑—1 一基〕丁一 1 一醇（0.82g)。 'H-NMR (CDC la) ：(5-7.10-7.35( 5H，m) ，7.〇6(1H，s) ，6 ·92(1Η， dd) ，6.74(1H，s) ，4. 90(lH，dd )，4.5〇（lH，dd) ，3.70 — 3.82(1 H’m)，3·53 - 3.64(lH，m) ，3.30 - 3.42(lH，m)，2·70- 2·86(4Η， m)’1.7〇- 2.04(6H，m)ppm。 製備例1 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 3—3，4 —二氯苯基）—4 — i2 -（1，2 ~氫一 5 -蔡醯基）咪唑一 1 一基〕丁一 1 一 a. 本紙張尺度適用中國) A4規格（2iox297讀） -135- 479055 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（133 )
此化合物係藉由與製備例1 0 3化合物所用者相似的 製法，採用1， 2， 3，4 一四氫—5 —萘酸3 (R) — (3，4——氯苯基）—4 —〔2 — (1，2，3，4 — 四氫一 5 -萘醯基）咪唑一 1 一基）丁酯（參見製備例 1〇2 )爲起始物所製得。 'H-NMRCCDCla) ·· δ = 7 · 10 — 7 · 35 ( 5H，m)，7.〇6(lH，s)，6·92(1Η， d d ) ，6.74(lH，s) ，4.9〇（lH，dd )，4.50(lH，dd) ，3.7 0 — 3.82(1 H，m) ，3·53 — 3.64(lH，m) ，3.30 —3.42(lH，m) ，2.7 〇—2.86 (4H， m)，1.7〇一 2.〇4(6H，m)。 製備例1 0 5 1—甲院礦酸氧基—3 ( S ) — (3，4 —二氯苯基）— 4-(2-(1, 2， 3，4 —四氫一 5 —萘醯基）咪唑 一 1 一基〕丁院 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張又度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -136- 479055 A7 B7 五、發明説明（|34 )
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 將 3 ( S ) — ( 3 5 4 — 二 氯 苯 基 ) — 4 .~~- ( 2 — ( 1 5 2 j 3 ， 4 — 四 氫 — 5 — 萘 醯 基 ) 咪 唑 * 1 — 基 ] 丁 一 1 — 醇 ( 0 幸 6 8 g ) ( 參 見 製 備 例 1 〇 3 ) 及 乙 胺 ( 〇 * 2 2 g ) 溶 於 二 氯 甲 院 ( 1 5 m 1 ) 中 j 於冰 浴 中 冷 卻 該 溶 液 並 添 加 甲 院 磺 醯 氯 ( 0 • 2 2 g ) 0 將 該 混 合 物 攪 拌 4 小 時 後 j 於 減 壓 下 去 除 溶 劑 > 將 所 得 的 殘 留 物 分 溶 於 乙 酸 乙 酯 及 水 中 〇 分 離 出 有 機 層 並 用 飽 和 的 碳 酸 氫 鈉 水 溶 液 予 以 淸 洗 然 後 令 其 經 fit J \ NN 水 硫 酸 鈉 乾 燥 〇 於 減 壓 下 去 除 溶 劑 5 可 得 呈 油 狀 物 之 1 — 甲 院 磺 醯 氧 基 — 3 ( S ) — ( 3 4 — 二 氯 苯 基 ) — 4 — [ 2 一 ( 1 ， 2 3 ， 4 四 氫 — 5 — 萘 醯 基 ) 咪 唑 — 1 — 基 ] 丁 烷 ( 〇 • 8 2 g 1 ] Η - -N M R (C D C 1 3 ) : 5 二 7 • 3 7 ( 1 Η > d ) 7 • 〇 5 — 7 • 3 1 ( 5 Η m ) j 6 • 9 9 ( 1 Η j d d ) j 6 • 8 4 ( 1 Η j S ) j 4 • 8 0 ( 1 Η j d d ) ， 4 • 6 5 ( 1 Η ， d d ) ， 4 • 0 5 — 4 • 3 0 ( 2 Η y m ) j 3 . 3 〇 —— 3 . 4 〇 ( 1 Η y m ) 2 9 7 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -137- 479055 A7 B7 五、發明説明（^5 ) (3H，s) ，2·65 — 2.85(4H，m)， 2.10 — 2.3 〇（2H，m).， 1.7 〇一1·85 (4H，m) ppm〇 製備例1〇6 1 一甲烷磺醯氧基一 3 (R) — (3，4 一二氯苯基）— 4 一〔2 -（1， 2， 3，4 —四氫一 5 —萘醯基）咪唑 —1 一基〕丁烷 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 此 :化合 '物 係藉由與 :製 備 例 1 〇 5 化 合 物 所 用 者相 似 的 製 法 > 採 ;用 3 (R ) - ( 3 4 — 二 氯 苯 基 ) — 4 一 ( 2 — ( 1 1 2 1 3,4- 四 氫 — 5 — 萘 醯 基 ) 咪 唑 -1 — 基 ) 丁 — 1 — 醇 (參見製 備例 1丨 0 4 ) >爲起始物所製得。 1 Η - — N Μ R (C D C 1 3 ) 5 7 • 3 7 ( 1 Η， d ) 7 • 〇 5 — 7.31 ( 5 Η ， m ) 6 • 9 9 (1 Η > d d ) 6 • 8 4(1 Η S ) > 4 • 8 〇 ( 1 Η， d d ) 4 • 6 5 (1 Η， d d ) 4 • 〇 5 — 4 • 3 0 ( 2 Η ， m ) ， 3 .30- 3 4 〇 ( 1 Η m ) j 2 . 9 7 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -138-
A7 7 B 五、發明説明（^ ) (3H，s) ，2.65 — 2.85 (4H，m)， 2·1〇 — 2·3〇（2Η，ιη) ，1·7〇一 1·85 (4H，m) ppm。 藥理數據 下文所列之實施例化合物對於人類N K i及N K 2受體 的親合力係藉由本文所述的方法測得，所得結果示於下表 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 彼等數據顯示本發明的化合物爲二元NKi&NK2受 體拮抗物。 實施例 N K i結合 (I C 5 〇 ) Ν Κ 2結合 (I C 5 〇 ) 實施例2 0 . 6 η Μ 4 η Μ 實施例5 8 η Μ 1 1 η Μ 實施例6 9 η Μ 9 6 η Μ 實施例1 8 1 2 3 η Μ 3 η Μ 實施例1 9 2 η Μ 2 4 η Μ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -139-

Claims (1)

  1. 申請專利範圍 附件一（A ): 第87 107720號專利申請案 中文申請專利範圍修正本 1 ·〜種如下式所示的化合物 民國90年11月修正 R-W 0 R1 N ^ N —CH”一C—·X —
    •ZA 請 先 閲 讀 背 Λ 之 注 意 事 項 再 Ar (!) 衰裝 頁 其中 訂 R爲苯基（其係任意地爲1至2個各自獨立地選自下列的取 代基所取代：Cl — c4烷基、氟基（Ci — c4烷基）、C 1 一 C4燒氧基、氟基（Cl — C4烷氧基）、苯氧基及鹵基 萘基， ，·. 2，3，4 一四氫萘基或 3 -二氫苯并 經濟部智慧財產局員工消贫合作社印製 〔b〕呋喃基； R 1 爲 Η ; w爲直接鍵結或亞甲基； X爲無支鍵的C 2 — C 4伸焼某； Y爲苯基、萘基、環己基或二（Ci 一 C4)烷基苯基； A r爲二鹵苯基； Z "爲氯離子、溴離子、硝酸根離子、甲烷磺酸根離子、對 甲苯磺酸根離子、苯磺酸根離子、硫酸氫根離子或硫酸根離 子； 其先決條件爲：當W爲直接鍵結且R係任意經稠合的且任意 本紙張尺度適用中國國家梂準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A8 B8 C8 D8 該雜環基係藉由一個環碳原子連結至碳 申請專利範圍 經雜環基所取代時 基上。 2 ·如申§责w (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 利範圍第1項之化合物，其中R爲苯基， 其係任意經1或？ % d ϋ取代基所取代，彼等取代基各自獨立選 自C ! — C 4院其 之、氟基（Ci-C4烷基）、Ci — C4院氧基、氣g ^^((^ — (^烷氧基）、苯氧基及鹵基，或 是R爲2， 3〜 〜氫本幷〔b〕呋喃基。 3 · $D $ §靑專利範圍第1項之化合物，其中R爲苯基 其係任意經1或9 _ 4 2個取代基所取代，彼等取代基各自獨立選 自甲基、乙其 一 土 ',Ξ氟甲基、甲氧基、異丙氧基、三氟甲氧基 本氧基、氟基及氯基，或是R爲2，3 -二氫苯并〔b〕 呋喃基。 4 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R爲苯基、 其係任m If 1或2個取代基所取代，而彼等之取代基係各自 獨1選自甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基、異丙氧基、三麵 甲氧基、苯氧基、氟基及氯基，或是R爲萘基，四氫萘基或 2, 3 — 一氫苯幷〔b〕呋喃基。 經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製 5 ·如申請專利範圍第1項之化合物，其中R爲苯基、 3， 5 —二甲基苯基、.2，3 -二甲基苯基、2 -三氟甲氧 基苯基、2 —甲氧基—3 -甲基苯基、2， 3 —二氫苯并 b〕呋喃基、萘—2 —基、4 一氟—3 —三氟甲基苯基、 ，2， 3，4 —四氫萘—5 —基、1，2， 3，4 —四氫萘 —6 —基、5 -氯一 2 -甲氧基苯基、2 —甲氧基苯基、2 -三氟甲基苯基、2 -異丙氧基苯基、2 -乙基苯基、2 - 2- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉A4規格（210X297公釐） A8 B8 C8 D8 申請專利範圍 本氧基苯基或3，5 -二（三氟甲基）苯基。 6 .如申請專利範圍第1項之化合物，其中R爲2 , 3 請 先 閲 讀 背 之 注 意 事 項 再 填 窝 本 頁 一甲基苯基、萘—2 —基、1，2，3, 4 —四氫萘一 5 一基或2·〜甲氧基苯基。 了 ·如申請專利範圍第1項之化合物，其中w爲直接鍵 結。 8 ·如申請專利範圍第1項之化合物，其中χ爲1，2 一亞甲基。 9 ·如申請專利範圍第1項之化合物，其中γ爲苯基、 萘基或環己基。 1 0 ·如申請專利範圍第1項之化合物，其中Y爲苯基 3，5- 一甲基苯基、環己基或蔡—2 -基。 1 1 .如申請專利範圍第1項之化合物，其中γ爲苯基 0 1 2 ·如申請專利範圍第1項之化合物，其中A r爲二 氯苯基。 1 3 ·如申請專利範圍第1項之化合物，其中a r爲3 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ，4 一二氯苯基。 1 4 _如申請專利範圍第1項之化合物，其中z A爲氯 離子或甲烷磺酸根離子 1 5 .如申請專利範圍第1項之化合物，其中z a爲甲 烷磺酸根離子。 1 6 ·如申請專利範圍第1項之化合物，其中R 1爲Η ，Χ爲—CH2CH2 —且Ar爲3，4 —二氯苯基，而且 -3- 479055 Α8 Β8 C8 D8 申請專利範圍 中 其 爲 I W- R 5 爲 A Z 且 基 苯 爲 Y 基 苯 基 甲 〇 S 3 Η C 2 爲 I W- R 3 爲 A Z 且 基 苯 爲 Y t 基 苯 基 甲 I s Η 3 R 3 R C Η Η 爲 CCA- 〇 S 2 爲 I W 〇 W 爲 爲 A Z 且 基 苯 爲 Y Λ 基 苯 基 氧 甲 氟 三 Ζ 且 基 苯 爲 Υ 基 苯 基 甲 I 3 I 基 氧 甲 〇 S (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消f合作社印製 R— W —爲,2，3 —二氫苯并〔b〕呋喃—7 -基、Υ 爲苯基且ΖΑ爲CH3S〇3 —; r— W —爲萘—2 —基、Y爲苯基且/△爲 C Η 3 S 0 3 '； R — W —爲4 —氟一 3 —三氟甲基苯基、Υ爲苯基且Ζ Α 爲 C Η 3 S 〇 3 -; R— W —爲1，2，3，4 —四氫萘—5 —基、Υ爲苯 基且2八爲（：1~133〇3—; R— W -爲1，2，3，4 一四氫萘—6 —基、Υ爲苯 基且ΖΑ爲CH3S〇3 一； R - W —爲5 -氯—2 —甲氧基苯基、Y爲苯基且2" 爲 C Η 3 S 〇 3 -; R - W —爲2 -甲氧基苯基、Υ爲苯基且/ 4爲 C H a S 0 3 '； R - W -爲2 -三氟甲基苯基、Υ爲苯基且24爲 本紙張尺度適用中國國家標¥ ( CNS ) A4^ ( 210X297公釐） -4- A8 B8 C8 D8 申請專利範圍 C Η 3 S Ο 3 - R〜w -爲2 -異丙氧基苯基、Y爲苯基且 C H 3 S 0 3 -； R〜w —爲2 -乙基苯基、Υ爲苯基且冗八爲 C Η 3 S 〇 3 - ； R〜w -爲2 -苯氧基苯基、Υ爲苯基且ΖΑ爲 C H 3 S 〇 3 ' ； &一，一爲苄基、丫爲苯基且24爲（：1133〇3- R—W -爲3，5 -二（三氟甲基）苯基、Υ爲苯基且 z A 爲 C 1 -; R — W-爲2 -甲氧基苯基、Y爲環己基且冗八爲 C Η 3 S 〇 3 ' ； R—W -爲4 一氟—3 -三氟甲基苯基、Υ爲環己基且 Ζ 爲CH3S〇3 R—W —爲2 —甲氧基苯基、Y爲3, 5 —二甲基苯基 且ZA爲CH3S〇3 —;或是 R—W —爲2 -甲氧基苯基、Y爲萘—2 —基且ZA;i (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) —鬚 P Γ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其 。 Η 是子 C 或離 〇 s 陰 的 受 接 可 上 學 藥 他 其 的 外 之 子 1三 離 - 任 述 前 爲 A Z 中 7 基 苯 I 4 2 基 J-Tr- 醆 一 磺 4 烷一 甲 ^, 係基 其苯 ， 氯 物二 合 一 化 4 之 ， 項 3 1 C 第一 圍 範 S 利C 專 3 請C 申 一 如 1 唑 R 咪C | 3 )( 基 I 醯1 萘 一 - 基 5 苯 I I 氫 4 四酸 I 磺 4 院 ， 甲 3 及 ，錠 2 喂 1 基 本紙張尺度適用中國國家梂準（CNS ) A4规格（210X297公釐） -5- Jm 479055 A8 , B8 C8 D8 々、申請專利範圍 〔3，4——氯苯基〕—4 —〔2 — (1，2， 3，4 —四 氫一 5 —萘醯基）咪唑一 1 一基〕丁基）喂錠。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1 8 . —種製備如申請專利範圍第1項之式（I )化合 物的方法，其中式（I )化合物中的R、R 1、A r、W及 X係如申請專利範圍第1項所定義， 此方法包含：令下式所示的化合物
    Ar (U) (式中，R、R 1、A r、W及X係如申請專利範圍第1項 中所定義者，Z爲能夠形成藥學上可接受之陰離子（ZA) 的離去基且Z 1、爲離去基） 與下式所示的化合物反應 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
    ! . (Ill) -6 - 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 479055 A8 B8 C8 D8 夂、申請專利範圍 (式中，γ如申請專利範圍第1項中所定義者） 在前述反應之後，在Z 1爲適當之離去基的情況下’可接著 進行（a )交換爲藥學上可接受之陰離子（ZA)的反應， 或可隨意在ZA爲藥學上可接受之陰離子的情況，進行交換 爲另一個藥學上可接受之陰離子的反應。 1 9 .如申請專利範圍第1 8項之方法，其中Z爲C i - C 4烷磺醯氧基、苯磺醯氧基、對甲苯磺醯氧基、氯基、 溴基或碘基，且Z 1爲三氟甲烷磺醯氧基。 2 0 ·如申請專利範圍第1 8項之方法，其中Z爲甲烷 磺醯氧基且ZA爲甲烷磺酸根離子。 2 1 · —種用於藉由對促激肽受體或促激肽受體組合產 生拮抗作用而治療疾病之藥學組成物，其包含如申請專利範 圍第1至1 8項中任一項之式（I )化合物，以及藥學上可 接受之稀釋劑或載體。 2 2 ·如申請專利範圍第_2 1項之藥學組成物，其中該 拮抗作用係作用於人類N K i及N K 2促激肽受體。 2 3 ·如申請專利範圍第2 1·項之藥學組成物，其中該 疾病爲炎症，包括關節炎、牛皮癬、氣喘或炎性腸炎；中樞 神經系統（C N S )疾病，包括焦慮症、抑鬱、癡呆或精神 病；胃腸（G I )病，包括官能性腸症、刺激性腸徵候簇、 胃與食道反流、大便失禁、結腸炎或克隆氏病；因幽門螺桿 本紙張尺度逋用中國國家梯準（CNS ) A4規格（210X297公釐） --------裝-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1T 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 479055 4 Α8 Β8 C8 D8 申請專利範圍 菌或另外的尿素酶陽性革蘭陰性菌所引起的疾病；泌尿生殖 道疾病，包括失禁、陽萎、反射過強或膀胱炎；肺病，包括 慢性氣道阻塞症；過敏，包括濕疹、接觸性皮膚炎、異位性 皮膚炎或鼻炎；過敏性疾病，包括野葛過敏症；末梢性神經 病，包括糖尿病性神經病、神經痛、灼痛、疼痛性神經病. 灼傷、疱疹性神經痛或疱疹後神經痛；嘔吐；咳嗽；急性或 慢性疼痛。 種如下式所示之化合物： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) T W N — -C一X —(Z .fez1) (Η)； 經濟部智慧財產局員、工消費合作社印製 -8- 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS > A4規格（210X297公釐） 479055 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 N
    R1 /N~CH2—c —(crc3f^s Ar
    (XI); R1 \_/N — CH2~^—(C「C3 悖垸S )-CHO (XII); Ar R1 N\^y——CH2—C—X一—OH (XIII)； (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Ar R1 〇II .C — X —·O—c—W—R (XIV)； Ar R-W 〇 W/ R1I • C X—OHI Ar (XV) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R1 ,)-CH=CH2 (XXIII)； Ar 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4说格（210X297公釐） -9- 479055 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍
    其中，R、R 1、W、X及A r係如申請專利範圍第1項所 定義，Z爲Ci-Ca烷磺醯氧基，苯磺醯氧基，對甲苯磺 醯氧基，氯基，溴基或碘基，Z1爲三氟甲磺醯氧基且P爲 吡喃基； 但對式（XXI I I)之化合物而言，當其中R1爲Η 且★ C ! — C 3伸烷基〃爲C Η 2時，則A r不是2 —氯苯基 或2，4 一二氯苯基。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -10- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇X：297公釐）
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