KR20010013909A - 타키키닌 길항질로서의 4급 암모늄 화합물 - Google Patents

타키키닌 길항질로서의 4급 암모늄 화합물 Download PDF

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데이비드 알커
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디. 제이. 우드
화이자 인코포레이티드
스피겔 알렌 제이
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물을 제공한다.
＜화학식 I＞
상기 식에서,
R은 페닐, C3-C7시클로알킬 또는 헤테로아릴이고, 이들은 각각 임의로 벤조- 또는 C3-C7시클로알킬-융합될 수도 있고, 벤조- 또는 C3-C7시클로알킬-융합된 부분을 포함하는 부분에서 임의로 C1-C4알킬, 플루오로(C1-C4)알킬, C1-C4알콕시, 플루오로(C1-C4)알콕시, 페녹시, C2-C4알카노일, 할로, C1-C4알콕시카르보닐, C3-C7시클로알킬, -(S)Om(C1-C4알킬), 시아노, -NR2R3, -S(O)mNR2R3, -NR4(C1-C4알카노일) 및 -CONR2R3중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있거나, 또는 R은 2,3-디히드로벤조[b]푸라닐 또는 크로마닐이고;
R1은 H 또는 C1-C6알킬이고;
W는 직접 결합, 메틸렌 또는 에틸렌이고;
X는 비분지쇄 C2-C4알킬렌이고;
Y는 페닐, 나프틸, 벤질, 피리딜, 티에닐 또는 C3-C7시클로알킬이며, 이들은 각각 C1-C4알킬, 플루오로(C1-C4)알킬, C1-C4알콕시, 플루오로(C1-C4)알콕시, 할로 및 시아노로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환될 수 있고;
Ar은 페닐, 나프틸, 벤질, 티에닐, 벤조[b]티에닐 또는 인돌릴이고, 이들은 각각 C1-C4알킬, 플루오로(C1-C4)알킬, C1-C4알콕시, 플루오로(C1-C4)알콕시, 할로 및 시아노로 구성된 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환될 수 있거나, 또는 Ar은 1,3-벤조디옥솔란-4 또는 5-일 또는 1,4-벤조디옥산-5 또는 6-일이며;
ZA은 제약학적으로 허용가능한 음이온이고;
단 W가 직접 결합이고, R이 임의로 융합 및 임의로 치환된 헤테로아릴일 경우, 상기 헤테로아릴은 고리 탄소 원자에 의해 카르보닐기에 결합된다.
상기 화합물은 타키키닌 길항질이다.

Description

타키키닌 길항질로서의 4급 암모늄 화합물 {Quaternary Ammonium Compounds As Tachykinin Antagonists}
유럽 특허 공개 제680962 및 제0739891호는 NKA의 비-펩타이드 길항질이고, 천식과 같은 질병의 치료에 유용한 헤테로고리 화합물을 개시하고 있다. 유럽 특허 공개 제0591040호는 타키키닌 길항질 활성을 가진 4급 화합물을 개시하고 있다.
본 발명은 4급 암모늄 화합물에 관한 것이다. 보다 상세하게는, 본 발명은 1-(2-아실이미다졸-1-일알킬)퀴누클리디늄 염 및 그의 제조 방법, 그의 제조에서 사용되는 중간체, 그를 함유한 조성물 및 이러한 염의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은, 인간 뉴로키닌-1 (NK1), 뉴로키닌-2 (NK2) 및 뉴로키닌-3 (NK3) 수용체에 작용하는, NKA (뉴로키닌 A), NKB (뉴로키닌 B) 및 물질 P를 포함한 타키키닌(tachykinin)의 길항질이다.
이러한 화합물들은 이중 NK1및 NK2수용체 길항질로서 특히 유용하며, 따라서 관절염, 건선, 천식 또는 염증성 장 질환과 같은 염증성 질환, 불안증, 우울증, 치매 또는 정신병과 같은 중추 신경계 (CNS) 장애, 기능성 장 질환, 과민성 장 증상, 위-식도 역류, 배변 실금, 대장염 또는 크론병과 같은 위-장 (GI) 장애, 헬리코박터 파일로리 (Helicobacter pylori) 또는 기타 우레아제-양성 그람 음성균에 의해 유발된 질병, 실금, 발기부전, 반사항진 또는 방광염과 같은 비뇨생식기 장애, 만성 기도 폐쇄 질환과 같은 폐 질병, 습진, 접촉성 피부염, 아토피성 피부염, 담마진, 유습진 피부염 또는 비염과 같은 알레르기, 덩굴옻나무와 같은 과민증, 암 또는 섬유아세포 증식에 관련된 질병과 같은 증식성 질병, 혈관형성, 앙기나 또는 레이노드 질환과 같은 혈관경련 질환, 아테롬성 동맥경화증, 공피증 또는 호산성 간질증과 같은 섬유증 또는 콜라겐 질환, 견수 증후군과 같은 역류 교감신경계 이영양증, 알콜중독과 같은 중독증, 스트레스-관련 신체 장애, 당뇨병성 신경병증, 신경통, 작열통, 동통 신경병증, 화상, 포진성 신경통 또는 후-포진성 신경통과 같은 말초 신경병증, 알쯔하이머 질환 또는 다발성 경화증과 같은 신경병리학적 질병, 전신성 루푸스 홍반증과 같은 면역 증진 또는 억제에 관련된 질병, 결합조직염과 같은 류마티스성 질병, 구토, 기침, 급성 또는 만성 통증, 편두통, 증식성 망막증과 같은 안 질환, 인플루엔자 또는 감기를 치료하기 위해 사용할 수 있다.
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물을 제공한다.
상기 식에서,
R은 페닐, C3-C7시클로알킬 또는 헤테로아릴이고, 이들은 각각 임의로 벤조- 또는 C3-C7시클로알킬-융합될 수도 있고, 벤조- 또는 C3-C7시클로알킬-융합된 부분에서 임의로 C1-C4알킬, 플루오로(C1-C4)알킬, C1-C4알콕시, 플루오로(C1-C4)알콕시, 페녹시, C2-C4알카노일, 할로, C1-C4알콕시카르보닐, C3-C7시클로알킬, -S(O)m(C1-C4알킬), 시아노, -NR2R3, -S(O)mNR2R3, -NR4(C1-C4알카노일) 및 -CONR2R3중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있거나, 또는 R은 2,3-디히드로벤조[b]푸라닐 또는 크로마닐이고;
R1은 H 또는 C1-C6알킬이고;
R2및 R3는 각각 독립적으로 H 및 C1-C6알킬중에서 선택되거나, 또는 함께 결합하여 C4-C6알킬렌을 나타내고;
R4은 H 또는 C1-C6알킬이고;
W는 직접 결합, 메틸렌 또는 에틸렌이고;
X는 분지되지 않은 C2-C4알킬렌이고;
Y는 페닐, 나프틸, 벤질, 피리딜, 티에닐 또는 C3-C7시클로알킬이며, 이들은 각각 C1-C4알킬, 플루오로(C1-C4)알킬, C1-C4알콕시, 플루오로(C1-C4)알콕시, 할로 및 시아노로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환될 수 있고;
Ar은 페닐, 나프틸, 벤질, 티에닐, 벤조[b]티에닐 또는 인돌릴이고, 이들은 각각 C1-C4알킬, 플루오로(C1-C4)알킬, C1-C4알콕시, 플루오로(C1-C4)알콕시, 할로 및 시아노로 구성된 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환될 수 있거나, 또는 Ar은 1,3-벤조디옥솔란-4 또는 5-일 또는 1,4-벤조디옥산-5 또는 6-일이며;
m은 0, 1 또는 2 이고;
ZA은 제약학적으로 허용가능한 음이온이고;
R의 정의에서 사용된 "헤테로아릴"은 티에닐 또는 1 내지 4개의 질소 헤테로원자, 또는 1 또는 2개의 질소 헤테로원자(들)와 1개의 산소 또는 황 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 고리 헤테로아릴기를 의미하며;
단, W가 직접 결합이고, R이 임의로 융합 및 임의로 치환된 헤테로아릴일 경우, 상기 헤테로아릴은 고리 탄소 원자에 의해 카르보닐기에 연결된다.
상기 정의에서, "할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 의미하며, 3개 이상의 탄소 원자를 가진 알킬 및 알콕시기, 4개의 탄소원자를 가진 알카노일기 및 2개 이상의 탄소원자를 가진 알킬렌기는 특별히 언급된 경우를 제외하고는 비분지쇄 또는 분지쇄일 수 있다.
ZA는 클로라이드, 브로마이드, 니트레이트, 메탄술포네이트, 파라-톨루엔술포네이트, 벤젠술포네이트, 하이드로겐 설페이트 또는 설페이트와 같은 제약학적으로 허용가능한 음이온이다.
바람직하게는, ZA는 클로라이드 또는 메탄술포네이트이다.
가장 바람직하게는, ZA는 메탄술포네이트이다.
화학식 I의 화합물은 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 함유하며, 따라서 2 이상의 입체이성질체 형태로 존재한다. 본 발명은 화학식 I의 화합물의 각각의 입체이성질체 및 그들의 혼합물을 포함한다.
디아스테레오머의 분리는 통상적 기술에 의해, 예를들면 화학식 I의 화합물 또는 그의 적절한 염 또는 유도체의 입체이성질체 혼합물을 분별 결정화, 크로마토그래피 또는 H.P.L.C.에 의해 수행될 수 있다. 화학식 I의 화합물의 각각의 에난티오머는 상응하는 광학적으로 순수한 중간체로부터 제조될 수 있거나, 또는 적절한 키랄 지지체를 사용하는 상응하는 라세미체의 H.P.L.C. 또는 상응하는 라세미체와 적절한 광학적 활성 산과의 반응에 의해 형성된 디아스테레오머 염의 분별 결정화와 같은 분할에 의해 제조될 수 있다.
바람직하게는, R은 임의로 벤조- 또는 C3-C7시클로알킬-융합되고, 벤조- 또는 C3-C7시클로알킬-융합된 부분에서 C1-C4알킬, 플루오로(C1-C4)알킬, C1-C4알콕시, 플루오로(C1-C4)알콕시, 페녹시 및 할로 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 페닐이거나, 또는 R은 2,3-디히드로벤조[b]푸라닐이다.
보다 바람직하게는, R은 임의로 벤조- 또는 C3-C7시클로알킬-융합되고, 벤조- 또는 C3-C7시클로알킬-융합된 부분에서 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 이소프로폭시, 트리플루오로메톡시, 페녹시, 플루오로 및 클로로 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 페닐이거나, 또는 R은 2,3-디히드로벤조[b]푸라닐이다.
보다 더 바람직하게는, R은 각각 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 이소프로폭시, 트리플루오로메톡시, 페녹시, 플루오로 및 클로로 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환될 수 있는, 페닐, 나프틸 또는 테트라히드로나프틸이거나, 또는 R은 2,3-디히드로벤조[b]푸라닐이다.
보다 더 바람직하게는, R은 페닐, 3,5-디메틸페닐, 2,3-디메틸페닐, 2-트리플루오로메톡시페닐, 2-메톡시-3-메틸페닐, 2,3-디히드로벤조[b]푸란-7-일, 나프트-2-일, 4-플루오로-3-트리플루오로메틸페닐, 1,2,3,4-테트라히드로나프트-5-일, 1,2,3,4-테트라히드로나프트-6-일, 5-클로로-2-메톡시페닐, 2-메톡시페닐, 2-트리플루오로메틸페닐, 2-이소프로폭시페닐, 2-에틸페닐, 2-페톡시페닐 또는 3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐이다.
가장 바람직하게는, R은 2,3-디메틸페닐, 나프트-2-일, 1,2,3,4-테트라히드로나프트-5-일 또는 2-메톡시페닐이다.
바람직하게는, R1은 H이다.
바람직하게는, W는 직접 결합 또는 메틸렌이다.
가장 바람직하게는, W는 직접 결합이다.
바람직하게는, X는 1,2-에틸렌이다.
바람직하게는, Y는 페닐, 나프틸 또는 시클로헥실이고, 이들은 각각 1, 2 또는 3개의 C1-C4알킬 치환기로 임의로 치환될 수 있다.
보다 바람직하게는, Y는 페닐, 3,5-디메틸페닐, 시클로헥실 또는 나프트-2-일이다.
가장 바람직하게는, Y는 페닐이다.
바람직하게는, Ar은 1, 2 또는 3개의 할로 치환기로 임의로 치환된 페닐이다.
보다 바람직하게는, Ar은 1 또는 2개의 클로로 치환기로 치환된 페닐이다.
가장 바람직하게는, Ar은 3,4-디클로로페닐이다.
화학식 I의 화합물의 바람직한 예는 하기 화학식 IA의 화합물 또는 대안적인 제약학적으로 허용가능한 그의 염 (re ZA)이다.
상기 식에서,
1) R-W-는 3,5-디메틸페닐이고, Y는 페닐이고, ZA는 CH3SO3 -이거나;
2) R-W-는 2,3-디메틸페닐이고, Y는 페닐이고, ZA는 CH3SO3 -이거나;
3) R-W-는 2-트리플루오로메톡시페닐이고, Y는 페닐이고, ZA는 CH3SO3 -이거나;
4) R-W-는 2-메톡시-3-메틸페닐이고, Y는 페닐이고, ZA는 CH3SO3 -이거나;
5) R-W-는 2,3-디히드로벤조[b]푸란-7-일이고, Y는 페닐이고, ZA는 CH3SO3 -이거나;
6) R-W-는 나프트-2-일이고, Y는 페닐이고, ZA는 CH3SO3 -이거나;
7) R-W-는 4-플루오로-3-트리플루오로메틸페닐이고, Y는 페닐이고, ZA는 CH3SO3 -이거나;
8) R-W-는 1,2,3,4-테트라히드로나프트-5-일이고, Y는 페닐이고, ZA는 CH3SO3 -이거나;
9) R-W-는 1,2,3,4-테트라히드로나프트-6-일이고, Y는 페닐이고, ZA는 CH3SO3 -이거나;
10) R-W-는 5-클로로-2-메톡시페닐이고, Y는 페닐이고, ZA는 CH3SO3 -이거나;
11) R-W-는 2-메톡시페닐이고, Y는 페닐이고, ZA는 CH3SO3 -이거나;
12) R-W-는 2-트리플루오로메틸페닐이고, Y는 페닐이고, ZA는 CH3SO3 -이거나;
13) R-W-는 2-이소프로폭시페닐이고, Y는 페닐이고, ZA는 CH3SO3 -이거나;
14) R-W-는 2-에틸페닐이고, Y는 페닐이고, ZA는 CH3SO3 -이거나;
15) R-W-는 2-페녹시페닐이고, Y는 페닐이고, ZA는 CH3SO3 -이거나;
16) R-W-는 벤질이고, Y는 페닐이고, ZA는 CH3SO3 -이거나;
17) R-W-는 3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐이고, Y는 페닐이고, ZA는 Cl-이거나;
18) R-W-는 2-메톡시페닐이고, Y는 시클로헥실이고, ZA는 CH3SO3 -이거나;
19) R-W-는 4-플루오로-3-트리플루오로메틸페닐이고, Y는 시클로헥실이고, ZA는 CH3SO3 -이거나;
20) R-W-는 2-메톡시페닐이고, Y는 3,5-디메틸페닐이고, ZA는 CH3SO3 -이거나; 또는
21) R-W-는 2-메톡시페닐이고, Y는 나프트-2-일이고, ZA는 CH3SO3 -이다.
화학식 I의 화합물의 특히 바람직한 예는 4-페닐-1-(3(S)-[3,4-디클로로페닐]-4-[2-(1,2,3,4-테트라히드로-5-나프토일)-이미다졸-1-일]부틸)퀴누클리디늄 메탄술포네이트 및 4-페닐-1-(3(R)-[3,4-디클로로페닐]-4-[2-(1,2,3,4-테트라히드로-5-나프토일)-이미다졸-1-일]부틸)퀴누클리디늄 메탄술포네이트이다.
화학식 I의 모든 화합물들은 하기 화학식 II의 화합물과 하기 화학식 III의 화합물과의 반응에 의해 제조될 수 있으며, 상기 반응 이후에, (a) Z1이 적절한 이탈기인 경우, 제약학적으로 허용가능한 음이온 (ZA)으로의 변환을 수행하거나, 또는 (b) 임의로, ZA이 제약학적으로 허용가능한 음이온일 경우, 다른 제약학적으로 허용가능한 음이온으로의 변환을 수행할 수 있다.
상기 식에서,
R, R1, Ar, W 및 X는 화학식 I의 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같고,
Z는 제약학적으로 허용가능한 음이온 (ZA)을 형성할 수 있는 적절한 이탈기이고,
Z1는 적절한 이탈기이다.
상기 식에서,
Y는 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.
Z의 바람직한 예는 C1-C4알칸술포닐옥시, 벤젠술포닐옥시, 파라-톨루엔술포닐옥시, 클로로, 브로모 및 요오도이다.
Z1의 예는 트리플루오로메탄술포닐옥시이다.
바람직하게는, 화학식 II의 화합물에서 이탈기는 제약학적으로 허용가능한 음이온 (Z/ZA), 예를들면 메탄술포닐옥시/메탄술포네이트를 형성하며, 따라서 공정의 마지막에서 음이온 변환이 불필요하다.
처리 과정에서 제약학적으로 허용가능한 음이온 (re ZA)을 변환시킬 수도 있으며, 예를들면 단리된 화합물 또는 조 혼합물을 염산 수용액으로 처리함으로써 메탄술포네이트를 클로라이드로 변환시킬 수 있다.
화합물 (II)와 (III)의 반응은 일반적으로 적절한 용매, 예를들면 아세토니트릴 중에서 승온, 바람직하게는 그의 환류 온도에서 수행된다.
화학식 II의 출발 물질은 하기 반응식 1에 나타낸 바와 같이 제조될 수 있다.
상기 식에서, R, R1, Ar, W, X, Z 및 Z1은 화학식 II의 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같고, L 및 L1은 적절한 이탈기, 예를들면 클로로, 브로모, 요오도, 메탄술포닐옥시, 트리플루오로메탄술포닐옥시, 벤젠술포닐옥시 및 파라-톨루엔술포닐옥시이다.
반응식 1에 나타낸 각 단계들을 수행하기 위해 적절한 반응 조건, 시약 및 용매는 본 명세서의 제조예를 참조하여 당업자라면 잘 알 수 있을 것이다.
반응 순서의 마지막 단계와 관련하여, 화학식 XV의 화합물을 통상적인 조건을 사용하여 화학식 II의 화합물로 전환시킬 수 있다. 예를들면, 화학식 XV의 알콜은 메탄술포닐 클로라이드, 트리에틸아민 및 디클로로메탄으로의 처리에 의해 Z이 메탄술포닐옥시인 화학식 II의 화합물로 전환될 수 있으며, Z1이 트리플루오로메탄술포닐옥시인 화학식 II의 화합물은, 임의로 적절한 산 수용체의 존재하에, 적절한 용매, 예를들면 디클로로메탄중에서 화학식 XV의 알콜을 트리플루오로메탄술폰산 무수물로 처리함으로써 제조될 수도 있다.
또한, 화학식 XII의 화합물은 하기 반응식 2에 나타낸 바와 같이 제조될 수 있다.
상기 식에서, R1및 Ar은 화학식 XII의 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같고, L2및 L3는 L및 L1에 대해 상기 정의된 바와 같은 적절한 이탈기이다.
반응식 2에 나타낸 각 단계들을 수행하기 위해 적절한 반응 조건, 시약 및 용매는 본 명세서의 제조예를 참조하여 당업자라면 잘 알 수 있을 것이다.
또한, 화학식 XV의 화합물은 하기 반응식 3에 나타낸 바와 같이 제조될 수 있다.
상기 식에서, R, R1, Ar, W 및 X는 화학식 XV의 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같으며, L4및 L5은 예를들어 L 및 L1에 대해 정의된 바와 같은 적절한 이탈기이고, P는 적절한 보호기이다.
적절한 보호기 (P)의 예 및 그의 제거 방법은 문헌 ["Protective Groups in Organic Synthesis", T.W.Greene and P.G.M.Wuts, 제 2 판, Wiley-Interscience]에서 찾아볼 수 있다. P의 바람직한 예는 테트라히드로피란-2-일이며, 이는 염화수소 가스로 포화된 메탄올 또는 앰버리스트 (Amberlyst) 15(상표명) 이온 교환 수지를 사용하여 제거될 수 있다.
반응식 3에 나타낸 각 단계들을 수행하기 위해 적절한 반응 조건, 시약 및 용매들은 당업자라면 본 명세서의 제조예를 참조하여 잘 알 수 있을 것이다.
또한, 화학식 XXXI의 화합물은 화학식 XXIX의 화합물을 임의로 탄산칼륨과 같은 부가적 산 수용체의 존재하에서 하기 화학식 XXXII의 화합물과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
상기 식에서, R 및 W는 화학식 XXXI의 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같다.
화학식 XXXII의 화합물은 반응식 4에 나타낸 바와 같이 제조될 수 있다.
상기 식에서, R 및 W는 화학식 XXXII의 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같다.
화학식 III의 화합물은 문헌 [Chem.Ber.,108,3475 (1975)]에 기재된 것과 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다.
별법으로, Y가 화학식 I의 화합물에 대한 Y의 정의에서 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환된 시클로헥실인 화학식 III의 화합물은 하기 화학식 IIIA의 화합물의 촉매적 수소화에 의해 제조될 수 있다.
상기 식에서, Y는 상기 Y의 정의에 대해 상기 정의된 바와 같은 임의로 치환된 페닐이다. 환원은 적절한 촉매, 예를들어 알루미나상 로듐을 사용하여 적절한 용매, 예를들어 아세트산을 사용하여 수소 대기하에서 수행될 수 있다.
화학식 IIIA의 화합물은 문헌 [Chem.Ber.,108,3475 (1975) 및 J.Org.Chem., 22,1484 (1957)]에 기재된 것과 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다.
화학식 III의 화합물은 반응식 5에 나타낸 바와 같이 제조될 수 있다.
상기 식에서, Y는 화학식 III의 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같다.
반응식 5에 나타낸 각 단계들을 수행하기 위해 적절한 반응 조건, 시약 및 용매들은 본 명세서의 제조예를 참조하여 당업자라면 잘 알 수 있을 것이다.
상기 방법들에서 사용되는 상기 반응들 및 신규한 출발 물질의 제조는 모두 통상적이며, 그의 수행 또는 제조를 위해 적절한 시약 및 반응 조건 뿐만 아니라 목적 생성물을 단리하기 위한 과정들은 상기 문헌들 및 본 명세서의 실시예 및 제조예를 참조하여 당업자라면 잘 알 수 있을 것이다.
인간 NK1수용체에 대한 화학식 I의 화합물의 친화도는, 문헌 [McLean,S.등, J.Pharm.Exp.Ther., 267, 472-9 (1993)]에 기재된 전체 세포를 사용하는 방법의 변형을 사용하여, 인간 NK1수용체를 발현하는 인간 IM9 세포주로 부터 제조된 막에 대한 [3H]-물질 P의 결합을 억제하는 능력을 측정함으로써 시험관내에서 결정될 수 있다.
인간 NK2수용체에 대한 화학식 I의 화합물의 친화도는, 클론화 인간 NK2수용체를 발현하는 차이니즈 햄스터 난소 세포로부터 제조된 막에 대한 [3H]-NKA (뉴로키닌 A)의 결합과 경쟁하는 능력을 측정함으로써 시험관내에서 결정될 수 있다. 이 방법에서, 세척된 차이니즈 햄스터 난소 세포 막은 IM9 세포를 대신 사용하여 상기 방법에 기재된 바와 같이 제조된다. 막을 [3H]-NKA와 함께 시험 화합물의 농도 범위에서 배양한다 (25 ℃, 90분). 비-특이적 결합을 10 μM NKA의 존재하에서 측정한다.
화학식 I의 화합물의 NK1수용체 길항질 활성은, 상피분리된 기니아 피그 기관 세편에서 상기 화합물이 물질 P의 수축 효과를 길항하는 능력을 시험함으로써 시험관내에서 결정될 수 있다. 조직은 기니아 피그 (350-600 g)를 기절 및 사혈시켜 사멸시킨 것으로부터 제조될 수 있다. 절제된 기관에서 연결 조직을 제거하고, 기관 근육인대의 반대방향으로 세로로 절개하였다. 이어서, 면봉으로 기관의 내표면을 문질러서 상피층을 제거할 수 있다. 약 4 연골인대 너비의 세편을 잘라내고, 크렙스 용액 (조성: NaCl 118 mM, KCl 4.6 mM, NaHCO325mM, KH2PO41.4mM, MgSO41.2mM, CaCl22.5mM, 글루코스 11mM)을 함유하는 37 ℃의 기관 조 중에 1 g 장력하에 놓고, 95% O2/5% CO2를 가스공급한다. 이 조직에서 발견되는 NK2수용체 집단에 대한 물질 P의 잠재적 작용은 크렙스 완충 용액중에 선택적 NK2수용체 길항질 ±SR-48,968 (1μM)을 포함시킴으로써 방지할 수 있다. 추가로, 인도메타신 (3 μM)을 첨가하여 내인성 프로스타노이드의 영향을 제거한다. 작용제 물질 P의 누적 첨가에 반응하는 조직의 장력 변화를 등측정으로 기록한다. 화학식 I의 화합물의 효력은, 화합물을 조직과 함께 30 분간 배양한 후에 표준 쉴드(Schild) 분석법을 사용하여 물질 P 투여 반응 곡선에서 유발된 변위의 크기에 의해 평가될 수 있다.
또한, 수축제로서 선택적 NK2수용체 작용제 [β-Ala8]NKA(4-10)을 사용함으로써 시험관내에서 화학식 I의 화합물의 NK2수용체 길항질 활성을 평가하기 위해 상피분리된 기니아 피그 기관 세편 표본을 사용할 수도 있다. 이러한 연구를 위하여, 세편을 제조하고, 다음 조성: NaCl 118 mM, KCl 4.6 mM, NaHCO325mM, KH2PO41.4mM, MgSO41.2mM, CaCl22.5mM, 글루코스 11mM, 인도메타신 3μM을 가진 크렙스 용액을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 기관 조내에 놓는다. 화합물의 효력은, 화합물을 조직과 함께 30 분간 배양한 후에 표준 쉴드(Schild) 분석법을 사용하여 [β-Ala8]NKA(4-10)투여 반응 곡선에서 유발된 변위의 크기에 의해 평가할 수 있다.
화학식 I의 화합물의 NK3수용체 길항질 활성은, 문헌 [Maggi 등, Br.J. Pharmacol., 101, 996-1000 (1990)]의 방법을 사용하여 상기 화합물이 기니아 피그 회장에서 선택적 NK3수용체 작용제인 셍크타이드(senktide)의 수축 효과를 길항하는 능력을 시험함으로써 시험관내에서 평가할 수 있다.
인체에 사용을 위하여, 화학식 I의 화합물을 단독 투여할 수도 있으나, 일반적으로는 목적하는 투여 경로 및 표준적인 제약학적 관행에 따라 선택된 제약학적 담체와 혼합하여 투여한다.
예를들면, 화학식 I의 화합물은 전분 또는 락토스와 같은 부형제를 함유하는 정제의 형태, 또는 단독 또는 부형제와 혼합된 캡슐 또는 포낭의 형태, 또는 향료 또는 착색제를 함유하는 엘릭시르, 용액 또는 현탁액의 형태로 경구 또는 설하 투여될 수 있다.
또한, 화학식 I의 화합물은 비경구적, 예를들면 정맥내, 근육내 또는 피하 주사될 수 있다. 비경구적 투여를 위하여, 다른 물질, 예를들면 혈액과 등장성의 용액을 만들기에 충분한 염류 또는 글루코스를 함유할 수 있는 무균 수용액의 형태로 사용하는 것이 최선책이다.
사람 환자에 경구 및 비경구적 투여를 위하여, 화학식 I의 화합물의 1 일 투여량 수준은 0.01 내지 20 mg/kg (1회 투여량 또는 분할 투여량)이다.
이러한 화합물의 정제 또는 캡슐은 필요에 따라 1회 투여시 하나 또는 2개 이상으로 투여를 위해 1 mg 내지 1.0 g의 활성 화합물을 함유한다. 모든 경우에 의사들이 개개의 환자에게 가장 적절한 실제 투여량을 결정하게 되며, 실제 투여량은 특정 환자의 연령, 체중 및 반응에 따라 변하게 된다. 상기 투여량은 전형적인 평균 예이다. 물론, 개개의 경우에 따라 더 높거나 낮은 투여량 범위도 가능하고, 이는 본 발명의 범위내이다.
화학식 I의 화합물은 또한 비강내에 또는 흡입에 의해 투여될 수 있으며, 이는 통상적으로 건조 분말 흡입기의 형태로 또는 적절한 분사제, 예를들어 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 1,1,1,2-테트라플루오로에탄 (HFA 134A [상표명]) 또는 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판 (HFA227EA [상표명])과 같은 히드로플루오로알칸, 이산화탄소 또는 기타 적절한 가스를 사용한 가압 용기 또는 분무기로 부터의 에어로졸 분무 형태로 전달될 수 있다. 가압 에어로졸의 경우에, 투여 단위는 계량된 양을 방출하는 밸브를 장착함으로써 결정될 수 있다. 가압 용기 또는 분무기는 예를들면 에탄올과 분사제의 혼합물을 용매로 사용하는 활성 화합물의 용액 또는 현탁액을 함유할 수도 있으며, 이는 예를들어 소르비탄 트리올레에이트와 같은 윤활제를 추가로 함유할 수도 있다. 흡입기 또는 공기흡입기에서 사용하기 위한 캡슐 및 약포 (예를들어 젤라틴으로 제조됨)는 화학식 I의 화합물과 락토스 또는 전분과 같은 적절한 분말 기제와의 분말 혼합물을 함유하도록 제형될 수 있다.
에어로졸 제형은, 측정된 각 투여량 또는 에어로졸의 "퍼프"가 환자에게 전달하기 위해 20 ㎍ 내지 1000 ㎍의 화학식 I의 화합물을 함유하도록 만들어지는 것이 바람직하다. 에어로졸을 사용한 총 1일 투여량은 20 ㎍ 내지 20 mg의 범위이며, 이는 단일 투여량으로 또는, 보다 통상적으로는 하룻동안 분할 투여량으로 투여될 수 있다.
별법으로는, 화학식 I의 화합물은 좌제 또는 질좌제의 형태로 투여될 수 있거나, 또는 로션, 용액, 크림, 연고 또는 살포제의 형태로 국부 적용될 수 있다. 예를들면, 이들은 폴리에틸렌 글리콜 또는 액체 파라핀의 수성 에멀젼으로 구성된 크림에 혼입될 수 있거나, 또는 백색 밀랍 또는 백색 연질 파라핀 기제와 함께 필요에 따라 안정제 및 보존제로 구성된 연고내에 1 내지 10 중량%의 농도로 혼입될 수도 있다. 또한 화학식 I의 화합물은 피부용 패치의 사용에 의해 경피적으로 투여될 수도 있다.
여기에서 치료라는 표현은 치유, 완화 또는 예방 처리를 포함함을 이해해야 한다.
따라서, 본 발명은 또한 다음을 제공한다.
(i) 화학식 I의 화합물 및 제약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체를 포함하는 제약 조성물;
(ii) 의약으로서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 조성물;
(iii) 타키키닌 수용체에 대해 또는 타키키닌 수용체들의 조합에 대해 길항질 효과를 가짐으로써, 질병의 치료용 의약을 제조하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 조성물의 용도;
(iv) 길항질 효과가 인간 NK1및 NK2타키키닌 수용체에 대해 미치는 (iii)에서와 같은 용도;
(v) 질병이 관절염, 건선, 천식 또는 염증성 장 질환과 같은 염증성 질환, 불안증, 우울증, 치매 또는 정신병과 같은 중추 신경계 (CNS) 장애, 기능성 장 질환, 과민성 장 증상, 위-식도 역류, 배변 실금, 대장염 또는 크론병과 같은 위-장 (GI) 장애, 헬리코박터 파일로리 (Helicobacter pylori) 또는 기타 우레아제-양성 그람 음성균에 의해 유발된 질병, 실금, 반사항진 또는 방광염과 같은 비뇨생식기 장애, 만성 기도 폐쇄 질환과 같은 폐 질병, 습진, 접촉성 피부염, 아토피성 피부염 또는 비염과 같은 알레르기, 덩굴옻나무와 같은 과민증, 당뇨병성 신경병증, 신경통, 작열통, 동통 신경병증, 화상, 포진성 신경통 또는 후-포진성 신경통과 같은 말초 신경병증, 구토, 기침, 편두통, 또는 급성 또는 만성 통증인, (iii) 또는 (iv)에서와 같은 용도;
(vi) 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 조성물로 인간을 치료하는 것을 포함하는, 타키키닌 수용체에 대해 또는 타키키닌 수용체들의 조합에 대해 길항질 효과를 가짐으로써 질병을 치료하기 위한 인간의 치료 방법;
(vii) 길항질 효과가 인간 NK1및 NK2타키키닌 수용체에 대해 미치는 (vi)에서와 같은 방법;
(viii) 질병이 관절염, 건선, 천식 또는 염증성 장 질환과 같은 염증성 질환, 불안증, 우울증, 치매 또는 정신병과 같은 중추 신경계 (CNS) 장애, 기능성 장 질환, 과민성 장 증상, 위-식도 역류, 배변 실금, 대장염 또는 크론병과 같은 위-장 (GI) 장애, 헬리코박터 파일로리 (Helicobacter pylori) 또는 기타 우레아제-양성 그람 음성균에 의해 유발된 질병, 실금, 반사항진 또는 방광염과 같은 비뇨생식기 장애, 만성 기도 폐쇄 질환과 같은 폐 질병, 습진, 접촉성 피부염, 아토피성 피부염 또는 비염과 같은 알레르기, 덩굴옻나무와 같은 과민증, 당뇨병성 신경병증, 신경통, 작열통, 동통 신경병증, 화상, 포진성 신경통 또는 후-포진성 신경통과 같은 말초 신경병증, 구토, 기침, 편두통, 또는 급성 또는 만성 통증인, (vi) 또는 (vii)에서와 같은 방법;
(ix) 화학식 (II), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV), (XXIII), (XXX) 또는 (XXXI)의 화합물.
하기 실시예들은 화학식 I의 화합물의 제조를 예시한다.
＜실시예 1＞
4-페닐-1-(3-[3,4-디클로로페닐]-4-[2-(3,5-디메틸벤조일)이미다졸-1-일]부틸)퀴누클리디늄 메탄술포네이트
1-메탄술포닐옥시-3-(3,4-디클로로페닐)-4-[2-(3,5-디메틸벤조일)이미다졸-1-일]부탄 (0.71 g) (제조예 74 참조) 및 4-페닐퀴누클리딘 (0.32 g) (J.Org,Chem.,22,1484, (1957) 참조)을 아세토니트릴 (10 ml)에 용해시키고, 혼합물을 4시간 동안 가열 환류하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 얻어진 잔류물을 디클로로메탄에 용해시킨 후, 감압하에 용매를 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피상에서 95:5에서 85:15 (부피비)로 변하는 용매 구배의 디클로로메탄:메탄올로 용출시켜 백색 포말로서의 생성물을 수득하였다. 이어서, 이를 디에틸에테르로 분쇄하고, 여과하고, 감압하에 실온에서 건조시켜 백색 고체로서 4-페닐-1-(3-[3,4-디클로로페닐]-4-[2-(3,5-디메틸벤조일)이미다졸-1-일]부틸)퀴누클리디늄 메탄술포네이트 (0.71 g)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3): δ=7.62 (2H,s), 7.16-7.41 (10H,m), 7.11 (1H,s), 4.66-4.86 (2H,m), 3.52-3.81 (7H,m), 3.32-3.47 (1H,m), 2.91-3.08 (1H,m), 2.82 (3H,s), 2.22-2.50 (14H,m) ppm.
C36H41Cl2N3O4S의 원소분석 :
실측치: C, 61.53; H, 6.17; N, 6.03.
계산치: C, 61.70; H, 6.18; N, 5.99 %
＜실시예 2-16＞
출발 물질로서 4-페닐퀴누클리딘 및 적절한 메실레이트 (제조예 75-84 및 86-90 참조)를 사용하여, 실시예 1에서와 유사한 방법에 의해, 하기 화학식으로 표시되는 하기 표 1에 나타낸 실시예들의 화합물들을 제조하였다.
＜실시예 17＞
4-페닐-1-(3-[3,4-디클로로페닐]-4-{2-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]이미다졸-1-일}부틸)퀴누클리디늄 클로라이드
1-메탄술포닐옥시-3-(3,4-디클로로페닐)-4-{2-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]이미다졸-1-일}부탄 (0.7 g) (제조예 85 참조) 및 4-페닐퀴누클리딘 (0.32 g) (J.Org,Chem.,22,1484, (1957) 참조)을 아세토니트릴 (10 ml)에 용해시키고, 혼합물을 18시간 동안 가열 환류시켰다. 용매를 감압하에 제거하고, 얻어진 잔류물을 디클로로메탄에 용해시키고, 2N 염산 수용액으로 2회 세척하였다. 유기 상을 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 용매를 감압하에 제거하여 잔류물을 얻고, 이를 실리카겔 크로마토그래피상에서 95:5에서 90:10 (부피비)으로 변하는 용매 구배의 디클로로메탄:메탄올로 용출시켜 백색 포말로서 4-페닐-1-(3-[3,4-디클로로페닐]-4-{2-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]이미다졸-1-일}부틸)퀴누클리디늄 클로라이드 (0.37 g)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3): δ=8.69 (2H,s), 8.04 (1H,s), 7.54 (1H,s), 7.14-7.41 (9H,m), 4.76-4.96 (2H,m), 3.70-3.98 (7H,m), 3.80-3.93 (1H,m), 3.10-3.21 (1H,m), 2.49-2.62 (2H,m), 2.23-2.40 (6H,m) ppm.
C35H32Cl3F6N3O ·1.00 몰 H2O의 원소분석 :
실측치: C, 56.34; H, 4.53; N, 5.55.
계산치: C, 56.12; H, 4.58; N, 5.61 %
＜실시예 18＞
4-페닐-1-(3(S)-[3,4-디클로로페닐]-4-[2-(1,2,3,4-테트라히드로-5-나프토일)이미다졸-1-일]부틸)퀴누클리디늄 메탄술포네이트
1-메탄술포닐옥시-3(S)-(3,4-디클로로페닐)-4-[2-(1,2,3,4-테트라히드로-5-나프토일)이미다졸-1-일]부탄 (0.82 g) (제조예 105 참조) 및 4-페닐퀴누클리딘 (0.35 g) (J.Org,Chem.,22,1484,(1957) 참조)을 아세토니트릴 (10 ml)에 용해시키고, 혼합물을 4시간 동안 가열 환류시킨 다음, 실온에서 밤새 방치하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피상에서 9:1에서 8:2 (부피비)로 변하는 용매 구배의 디클로로메탄:메탄올로 용출시켜 백색 포말로서 생성물을 수득하였다. 이를 디클로로메탄에 용해시키고, 여과하고, 여액으로부터 용매를 제거하여 백색 분말로서 4-페닐-1-(3(S)-[3,4-디클로로페닐]-4-[2-(1,2,3,4-테트라히드로-5-나프토일)이미다졸-1-일]부틸)퀴누클리디늄 메탄술포네이트 (0.7 g)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3): δ=7.05-7.44 (13H,m), 4.80-4.94 (2H,m), 3.61-3.89 (7H,m), 3.38-3.71 (1H,m), 3.01-3.12 (1H,m), 2.76-2.91 (5H,m), 2.22-2.69 (10H,m), 1.63-1.86 (4H,m) ppm.
C38H43Cl2N3O4의 원소분석 :
실측치: C, 63.81; H, 6.20; N, 5.99
계산치: C, 64.40; H, 6.12; N, 5.93 %
＜실시예 19＞
4-페닐-1-(3(R)-[3,4-디클로로페닐]-4-[2-(1,2,3,4-테트라히드로-5-나프토일)이미다졸-1-일]부틸)퀴누클리디늄 메탄술포네이트
1-메탄술포닐옥시-3(R)-(3,4-디클로로페닐)-4-[2-(1,2,3,4-테트라히드로-5-나프토일)이미다졸-1-일]부탄 (제조예 106 참조) 및 4-페닐퀴누클리딘 (0.36 g) (J.Org.Chem.,22,1484 (1957) 참조)을 출발 물질로 사용하여 실시예 18에서와 유사한 방식으로 상기 표제 화합물을 제조하였다.
1H-NMR (CDCl3): δ=7.05-7.44 (13H,m), 4.80-4.94 (2H,m), 3.61-3.89 (7H,m), 3.38-3.71 (1H,m), 3.01-3.12 (1H,m), 2.76-2.91 (5H,m), 2.22-2.69 (10H,m), 1.63-1.86 (4H,m) ppm.
C38H43Cl2N3O4S·1.00몰 H2O의 원소분석 :
실측치: C, 62.69; H, 6.07; N, 5.87
계산치: C, 62.80; H, 6.25; N, 5.78 %
＜실시예 20＞
4-시클로헥실-1-(3-[3,4-디클로로페닐]-4-[2-(2-메톡시벤조일)이미다졸-1-일]부틸)퀴누클리디늄 메탄술포네이트
1-메탄술포닐옥시-3-(3,4-디클로로페닐)-4-[2-(2-메톡시벤조일)이미다졸-1-일]부탄 (0.59 g) (제조예 84 참조) 및 4-시클로헥실퀴누클리딘 (0.27 g) (제조예 1 참조)을 아세토니트릴 (8 ml)에 용해시키고, 3.5시간 동안 가열 환류시켰다. 용매를 감압하에 제거하고, 얻어진 잔류물을 디클로로메탄에 용해시키고, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피상에서 95:5에서 85:15 (부피비)으로 변하는 용매 구배의 디클로로메탄:메탄올로 용출시켜 백색 포말로서 4-시클로헥실-1-(3-[3,4-디클로로페닐]-4-[2-(메톡시벤조일)이미다졸-1-일]부틸)퀴누클리디늄 메탄술포네이트 (0.69 g)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3): δ=7.21-7.49 (6H,m), 6.94-7.08 (3H,m), 4.87 (1H,dd), 4.71 (1H,dd), 3.77 (3H,s), 3.33-3.70 (8H,m), 2.91-3.06 (1H,m), 2.83 (3H,s), 2.30-2.49 (2H,m), 1.60-1.89 (11H,m), 0.80-1.28 (6H,m) ppm.
C35H45Cl2N3O5S·0.5 몰 CH2Cl2·0.5 몰 H2O의 원소분석 :
실측치: C, 56.76; H, 6.31; N, 5.63.
계산치: C, 56.64; H, 6.38; N, 5.66 %
＜실시예 21＞
4-시클로헥실-1-(3-[3,4-디클로로페닐]-4-[2-(3-트리플루오로메틸-4-플루오로벤조일)이미다졸-1-일]부틸)퀴누클리디늄 메탄술포네이트
1-메탄술포닐옥시-3-(3,4-디클로로페닐)-4-[2-(3-트리플루오로메틸-4-플루오로벤조일)이미다졸-1-일]부탄 (0.77 g) (제조예 80 참조) 및 4-시클로헥실퀴누클리딘 (0.31 g) (제조예 1 참조)을 아세토니트릴 (10 ml)에 용해시키고, 5시간 동안 가열 환류시켰다. 용매를 감압하에 제거하고, 얻어진 잔류물을 디클로로메탄에 용해시키고, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피상에서 95:5에서 80:20 (부피비)으로 변하는 용매 구배의 디클로로메탄:메탄올로 용출시켜 백색 포말로서 4-시클로헥실-1-(3-[3,4-디클로로페닐]-4-[2-(3-트리플루오로메틸-4-플루오로벤조일)이미다졸-1-일]부틸)퀴누클리디늄 메탄술포네이트(0.69 g)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3): δ=8.42-8.50 (2H,m), 7.55 (1H,s), 7.22-7.32 (3H,m), 7.11-7.20 (2H,m), 4.80-4.85 (2H,m), 3.34-3.76 (8H,m), 2.90-2.98 (1H,m), 2.85 (3H,s), 2.30-2.50 (2H,m), 1.75-1.81 (6H,m), 1.61-1.72 (5H,m), 1.02-1.27 (4H,m), 0.81-0.95 (2H,m) ppm.
C35H41Cl2F4N3O4S의 원소분석 :
실측치: C, 56.14; H, 5.62; N, 5.70.
계산치: C, 56.30; H, 5.53; N, 5.63 %
＜실시예 22＞
4-(3,5-디메틸페닐)-1-(3-[3,4-디클로로페닐]-4-[2-(2-메톡시벤조일)이미다졸-1-일]부틸)퀴누클리디늄 메탄술포네이트
1-메탄술포닐옥시-3-(3,4-디클로로페닐)-4-[2-(2-메톡시벤조일)이미다졸-1-일]부탄 (0.55 g) (제조예 84 참조) 및 4-(3,5-디메틸페닐)퀴누클리딘 (0.28 g) (제조예 12 참조)을 아세토니트릴 (10 ml)에 용해시키고, 2.5시간 동안 가열 환류시켰다. 용매를 감압하에 제거하고, 얻어진 잔류물을 디클로로메탄에 용해시키고, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피상에서 95:5에서 90:10 (부피비)으로 변하는 용매 구배의 디클로로메탄:메탄올로 용출시켜 백색 포말로서 4-(3,5-디메틸페닐)-1-(3-[3,4-디클로로페닐]-4-[2-(2-메톡시벤조일)이미다졸-1-일]부틸)퀴누클리디늄 메탄술포네이트(0.69 g)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3): δ=7.28-7.48 (5H,m), 7.23 (1H,d), 6.92-7.07 (3H,m), 6.88 (1H,s), 6.82 (2H,s), 4.89 (1H,dd), 4.71 (1H,dd), 3.53-3.80 (10H,m), 3.34-3.47 (1H,m), 3.01-3.12 (1H,m), 2.82 (3H,s), 2.42-2.51 (2H,m), 2.20-2.34 (12H,m) ppm.
＜실시예 23＞
4-(2-나프틸)-1-(3-[3,4-디클로로페닐]-4-[2-(2-메톡시벤조일)이미다졸-1-일]부틸)퀴누클리디늄 메탄술포네이트
1-메탄술포닐옥시-3-(3,4-디클로로페닐)-4-[2-(2-메톡시벤조일)이미다졸-1-일]부탄 (0.55 g) (제조예 84 참조) 및 4-(2-나프틸)퀴누클리딘 (0.31 g) (제조예 7 참조)을 아세토니트릴 (10 ml)에 용해시키고, 2.5시간 동안 가열 환류시켰다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄에 용해시키고, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피상에서 95:5에서 85:15 (부피비)으로 변하는 용매 구배의 디클로로메탄:메탄올로 용출시켜 백색 포말로서 4-(2-나프틸)-1-(3-[3,4-디클로로페닐]-4-[2-(2-메톡시벤조일)이미다졸-1-일]부틸)퀴누클리디늄 메탄술포네이트(0.65 g)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3): δ=7.71-7.86 (3H,m), 7.62 (1H,s), 7.23-7.51 (8H,m), 7.17 (1H,s), 6.92-7.07 (3H,m), 4.89 (1H,dd), 4.70 (1H,dd), 3.61-3.86 (10H,m), 3.34-3.66 (1H,m), 3.03-3.16 (1H,m), 2.84 (3H,s), 2.30-2.55 (8H,m) ppm.
하기 제조예들은 상기 실시예의 화합물들의 합성에서 사용되는 특정 출발 물질의 제조를 설명한 것이다.
＜제조예 1＞
4-시클로헥실퀴누클리딘
4-페닐퀴누클리딘 (5 g) (J.Org.Chem.,22, 1484 (1957) 참조)을 빙초산 (25 ml)에 용해시키고, 5% w/w 알루미나상 로듐 (2 g)을 첨가하고, 혼합물을 345 kPa (50 psi)에서 5일 동안 수소화시켰다. 혼합물을 아르바셀(Arbacel) (상표명) 필터 보조물의 단 컬럼을 통해 여과시키고, 패드를 메탄올로 세척하였다. 여액을 수거하고, 감압하에 용매를 제거하여 잔류물을 얻고 이를 물에 용해시켰다. 0.88 암모니아 수용액을 첨가하여 pH를 10 이상으로 조절하였다. 수성 혼합물을 에틸 아세테이트 (×3)로 추출하고, 유기층을 합하고, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 용매를 감압하에 제거하여 연한 분홍색 고체로서 4-시클로헥실퀴누클리딘 (4.7 g)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3): δ=2.75-2.96 (6H,m), 1.60-1.85 (5H,m), 1.06-1.45 (9H,m), 1.80-1.98 (3H,m) ppm.
＜제조예 2＞
에틸 2-(1-벤질피페리딘-4-일리덴)-2-시아노아세테이트
N-벤질피페리딘-4-온 (25 g), 에틸 시아노아세테이트 (16.4 g), 빙초산 (6 ml) 및 아세트산 암모늄 (2.54 g)을 딘 앤드 스탁(Dean and Stark)장치를 사용하여 물을 제거하면서 톨루엔 (200 ml)중에서 90분 동안 함께 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 추가량의 톨루엔 (100 ml)을 첨가하고, 용액을 물 (100 ml) 및 염수 (100 ml)로 연속해서 세척하였으며, 이때 적색 유질 생성물이 침전되었다. 상을 분리하고, 오일성 생성물을 디클로로메탄에 용해시켰다. 톨루엔 및 디클로로메탄 용액을 합하고, 용매를 감압하에 제거하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 디클로로메탄에 용해시키고, 물 및 탄산수소나트륨 포화 수용액으로 연속해서 세척한 후, 감압하에 용매를 제거하였다. 조 생성물을 실리카겔 크로마토그래피상에서 98:2 부피비의 디클로로메탄:메탄올로 용출시켜 오일로서 표제 화합물 (30.8g)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3): δ= 7.24-7.34 (5H,m), 4.22-4.32 (2H,q), 3.54 (2H,s), 3.12-3.16 (2H,m), 2.79 (2H,d), 2.66 (2H,d), 2.56 (2H, d), 1.32 (3H, t) ppm.
＜제조예 3＞
에틸 2-시아노-2-(1-벤질-4-(2-나프틸)피페리딘-4-일)에타노에이트
2-브로모나프탈렌 (26 g)을 무수 디에틸 에테르 (100 ml)에 용해시키고, 이 용액의 1/5을 질소 분위기하에서 마그네슘 터닝 (3.3 g) 및 2-3개 요오드 결정의 격렬히 교반된 혼합물에 첨가하였다. 자발적 환류를 유지시키는 것이 곤란한 것으로 입증되었으므로, 서서히 가열하여 그리냐르 시약의 형성을 개시하였다. 2-브로모나프탈렌 용액의 나머지를, 각각의 첨가후에 환류를 멈추게 하면서, 4 분량으로 나누어 첨가하고, 혼합물을 마지막으로 1시간 동안 가열 환류하였으며, 이 시간후에 2개의 진한 유기상이 형성되었다. 혼합물을 빙조에서 냉각시키고, 무수 테트라히드로푸란 (50 ml)을 첨가한 후에, 테트라히드로푸란 (100 ml) 중의 에틸 2-(1-벤질피페리딘-4-일리덴)-2-시아노아세테이트 (12 g) (제조예 2 참조)의 용액을 적가하였다. 단일상 혼합물을 0 ℃에서 30분 동안 교반한 후에 실온에서 밤새 방치하였다. 이어서 혼합물을 염화암모늄 포화 수용액 (450 ml)에 붓고, 디에틸 에테르로 2회 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 용매를 감압하에 제거하여 잔류물을 얻고, 이를 실리카겔 크로마토그래피상에서 4:0에서 4:1 (부피비)로 변하는 용매 구배의 디클로로메탄:디에틸에테르로 용출시켜 오일로서 표제 화합물 (5.9 g)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3): δ= 7.72-7.90 (4H,m), 7.46-7.57 (3H,m), 7.20-7.38 (5H,m), 3.85 (2H,q), 3.71 (1H,s), 3.37 (2H,s), 2.60-2.80 (4H,m), 2.15-2.40 (4H,m), 0.80 (3H,t) ppm.
＜제조예 4＞
에틸 2-(1-벤질-4-(2-나프틸)피페리딘-4-일)에타노에이트
물 (30 ml) 중의 수산화칼륨 (10 g)의 용액을 에탄올 (40 ml)중의 에틸 2-시아노-2-(1-벤질-4-(2-나프틸)피페리딘-4-일)에타노에이트 (5.9 g) (제조예 3 참조)의 용액에 첨가하여 현탁액을 형성시키고, 이를 실온에서 밤새 교반한 다음, 투명한 용액이 형성될 때까지 증기조 상에서 가열하였다. 용액을 2개의 마이크로파 용기에 나누어 담고, 690 kPa(100 psi)/100% 동력에서 5시간 동안 마이크로파 처리하였다. 이어서 용액을 합하고, 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 톨루엔으로 4회 공비시켜 모든 잔류 물을 제거하였다. 잔류물을 에탄올 (250 ml)에 용해시키고, 빙조에서 냉각시키고, 용액을 염화수소 가스로 포화시키면 이 단계에서 침전물이 형성되었다. 혼합물을 실온에서 3일 동안 방치하고, 여과하고, 감압하에 여액으로부터 용매를 제거하여 잔류물을 수득하고, 이를 실리카겔 크로마토그래피상에서 98:2에서 96:4 (부피비)로 변하는 용매 구배의 디클로로메탄:메탄올로 용출시켜 표제 화합물의 히드로클로라이드를 수득하였다. 히드로클로라이드 염을 디클로로메탄 및 탄산나트륨 포화 수용액 사이에 분배시키고, 유기 상을 분리하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 감압하에 용매를 제거하여 오일로서 표제 화합물 (3.6 g)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3): δ= 7.70-7.85 (4H,m), 7.40-7.52 (3H,m), 7.20-7.32 (5H,m), 3.78 (2H,q), 3.41 (2H,s), 2.58-2.70 (4H,m), 2.30-2.50 (4H,m), 2.10-2.20 (2H,m), 0.84 (3H,t) ppm.
＜제조예 5＞
4-(2-나프틸)-4-(2-히드록시에틸)-N-벤질피페리딘
에틸 2-(1-벤질-4-(2-나프틸)피페리딘-4-일)에타노에이트 (5.8 g) (제조예 4 참조)을 무수 디에틸 에테르 (100 ml)에 용해시키고, 빙조에서 냉각시키고, 수소화리튬알루미늄 (0.57 g)을 소량씩 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 물 (0.8 ml)을 조심스럽게 첨가한 다음 2N 수산화나트륨 수용액 (0.8 ml) 및 추가의 물 (1.6 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 20분 동안 교반하고, 얻어진 과립상 침전물을 여과로 제거하였다. 감압하에 여액으로부터 용매를 제거하여 고체를 수득하고, 이를 디클로로메탄에 용해시키고, 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 다시 용매를 감압하에 제거하여 백색 고체로서 4-(2-나프틸)-4-(2-히드록시에틸)-N-벤질피페리딘 (2.2 g)을 수득하였다.
과립상 침전물을 디클로로메탄으로 분쇄하고 여과하였다. 여액을 물로 세척하고 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 용매를 감압하에 제거하여 백색 고체로서 4-(2-나프틸)-4-(2-히드록시에틸)-N-벤질피페리딘 (2.7 g)의 2차 회수분을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3): δ= 7.75-7.86 (3H,m), 7.70 (1H,s), 7.43-7.50 (3H,m), 7.20-7.35 (5H,m), 3.35-3.45 (4H,m), 2.60-2.70 (2H,m), 2.25-2.40 (4H,m), 1.92-2.04 (4H,m), 0.90 (1H,br.s) ppm.
＜제조예 6＞
4-(2-나프틸)-N-벤질퀴누클리늄 4-메틸페닐술포네이트
4-(2-나프틸)-4-(2-히드록시에틸)-N-벤질피페리딘 (4.9 g) (제조예 5 참조)을 피리딘 (30 ml)에 용해시키고, 빙조에서 냉각시킨 다음, 4-메틸페닐술포닐 클로라이드 (3.0 g)를 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃에서 16시간 동안 방치한 후, 감압하에 용매를 제거하였다. 잔류물을 10 % w/w 탄산칼륨 수용액 (120 ml)중에 현탁시키고, 톨루엔 (2×130 ml)으로 추출하였다. 합한 유기층을 10% w/w 탄산칼륨 수용액으로 세척하고, 무수 탄산칼륨상에서 10분동안 건조시키고 여과하였다. 여액을 모으고, 감압하에 부피를 약 60 ml 이하로 감소시켜 현탁액을 수득하였다. 이어서, 이것을 90 ℃에서 6시간 동안 가열하고 실온에서 밤새 방치하고, 얻어진 침전물을 여과해내었다. 침전물을 톨루엔 및 디에틸 에테르로 연속해서 세척하고, 건조시켜 백색 고체로서 4-(2-나프틸)-N-벤질퀴누클리늄 4-메틸페닐술포네이트 (3.5 g)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3): δ= 7.90 (2H,d), 7.78 (3H,m), 7.30-7.65 (9H,m), 7.16 (2H,d), 4.89 (2H,s), 3.80-3.95 (6H,m), 2.31 (3H,s), 2.13-2.29 (6H,m) ppm.
＜제조예 7＞
4-(2-나프틸)퀴누클리딘
4-(2-나프틸)-N-벤질퀴누클리늄 4-메틸페닐술포네이트 (3.5 g) (제조예 6 참조)을 메탄올 (35 ml)에 용해시키고, 10% w/w 탄소상 팔라듐 (0.5 g)을 첨가하고, 혼합물을 345 kPa (50psi)에서 40시간 동안 수소화시켰다. 혼합물을 아르바셀 (상표명) 필터 보조물의 단 컬럼을 통해 여과하고, 감압하에 여액으로부터 용매를 제거하여 잔류물을 수득하였다. 이를 디에틸 에테르와 1N 수산화나트륨 수용액 사이에 분배시켰다. 2개의 상을 분리하고, 수성상을 디에틸에테르로 2회 추출하였다. 유기층을 합하고, 용매를 감압하에 제거하였다. 얻어진 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 용액을 0.88 암모니아 수용액 및 염수로 연속해서 세척한 후 무수 황산나트륨상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 다시 제거하여 고체로서 4-(2-나프틸)퀴누클리딘 (1.56 g)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3): δ= 7.80 (3H,d), 7.63 (1H,s), 7.40-7.52 (3H,m), 3.00-3.15 (6H,m), 1.82-1.96 (6H,m) ppm.
＜제조예 8＞
에틸 2-시아노-2-(1-벤질-4-(3,5-디메틸페닐)피페리딘-4-일)에타노에이트
1,3-디메틸-5-브로모벤젠 (15.6 g)을 무수 디에틸 에테르 (60 ml)에 용해시키고, 이를 감압하에 마그네슘 터닝 (2.2 g) 및 2-3개 요오드 결정의 격렬히 교반된 혼합물에 첨가하였다. 서서히 가열하여 그리냐르 시약의 형성을 개시시키고, 일단 자발적 환류가 정지된 다음, 혼합물을 추가로 30분동안 가열 환류시켰다. 혼합물을 빙조에서 냉각하고, 무수 테트라히드로푸란 (80 ml)중의 에틸 2-(1-벤질피페리딘-4-일리덴)-2-시아노아세테이트 (8.0 g) (제조예 2 참조)의 용액을 20분에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃에서 15분 동안 교반한 다음 실온에서 3일 동안 방치하였다. 혼합물을 염화암모늄 포화 수용액 (300 ml)에 붓고, 디에틸 에테르로 2회 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 용매를 감압하에 제거하여 잔류물을 얻고, 이를 실리카겔 크로마토그래피상에서 3:0에서 3:1 (부피비)로 변하는 용매 구배의 디클로로메탄:디에틸 에테르로 용출시켜 오일로서 표제 화합물 (4.7 g)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3): δ= 7.20-7.35 (5H,m), 6.91 (3H,s), 3.94 (2H,q), 3.61 (1H,s), 3.40 (2H,s), 2.40-2.70 (4H,m), 2.30 (6H,s), 2.10-2.22 (4H,m), 1.00 (3H,t) ppm.
＜제조예 9＞
에틸 2-(1-벤질-4-(3,5-디메틸페닐)피페리딘-4-일)에타노에이트
물 (20 ml) 중의 수산화칼륨 (3.4 g)의 용액을 에탄올 (24 ml) 중의 에틸 2-시아노-2-(1-벤질-4-(3,5-디메틸페닐)피페리딘-4-일)에타노에이트 (4.7 g) (제조예 8 참조)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 345 kPa (100 psi)/100% 동력에서 2.5시간 동안 마이크로파 처리하였다. 용매를 감압하에 제거하고 잔류물을 톨루엔과 공비시켜 모든 잔류 물을 제거하였다. 잔류물을 에탄올 (100 ml)에 용해시키고, 빙조에서 냉각시키고, 용액을 염화수소 가스로 포화시켰다. 혼합물을 실온에서 밤새 방치한 후, 염화수소 가스로 용액을 재포화시키고, 24시간 동안 더 방치하였다. 용액을 여과하고, 감압하에 여액으로부터 용매를 제거하여 잔류물을 얻고, 이를 포화 탄산나트륨 수용액에 용해시키고, 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 유기 상을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 감압하에 제거하여 잔류물을 얻고, 이를 실리카겔 크로마토그래피상에서 97:3에서 90:10 (부피비)로 변하는 용매 구배의 디클로로메탄:메탄올로 용출시켜 오일로서 표제 화합물 (2.0 g)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3): δ= 7.20-7.35 (5H,m), 6.90 (2H,s), 6.82 (1H,s), 3.80-3.90 (2H,q), 3.43 (2H,s), 2.50-2.63 (4H,m), 2.20-2.40 (10H,m), 1.92-2.08 (2H,m), 0.95-1.03 (3H,t) ppm.
＜제조예 10＞
4-(3,5-디메틸페닐)-4-(2-히드록시에틸)-N-벤질피페리딘
에틸 2-(1-벤질-4-(3,5-디메틸페닐)피페리딘-4-일)에타노에이트 (2.0 g) (제조예 9 참조)을 무수 디에틸 에테르 (50 ml)에 용해시키고, 빙조에서 냉각하고, 수소화리튬알루미늄 (0.21 g)을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 45분 동안 교반하고, 물 (0.3 ml)을 조심스럽게 첨가한 다음, 2N 수산화나트륨 수용액 (0.3 ml)과 추가의 물 (0.6 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 20분 동안 교반하고, 얻어진 과립상 침전물을 여과로 제거하고, 디에틸 에테르로 세척하였다. 감압하에 여액으로부터 용매를 제거하여 고형물을 얻고, 이를 디클로로메탄에 용해시키고, 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 감압하에 용매를 다시 제거하여 오일로서 4-(3,5-디메틸페닐)-4-(2-히드록시에틸)-N-벤질피페리딘 (1.67 g)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3): δ= 7.20-7.35 (5H,m), 6.90 (2H,s), 6.83 (1H,s), 3.32-3.43 (4H,m), 2.54-2.64 (2H,m), 2.13-2.37 (11H,m), 1.80-1.90 (4H,m) ppm.
＜제조예 11＞
4-(3,5-디메틸페닐)-N-벤질퀴누클리늄 4-메틸페닐술포네이트
4-(3,5-디메틸페닐)-4-(2-히드록시에틸)-N-벤질피페리딘 (1.6 g) (제조예 10)을 피리딘 (10 ml)에 용해시키고, 빙조에서 냉각하고, 4-메틸페닐술포닐 클로라이드 (1.0 g)를 10 분에 걸쳐 4 분량으로 나누어 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃에서 16시간 동안 방치한 후, 감압하에 용매를 제거하였다. 잔류물을 10% w/w 탄산칼륨 수용액 (30 ml)에 현탁시키고, 톨루엔 (50 ml)으로 추출하였다. 유기상을 10% w/w 탄산칼륨 수용액으로 세척하고, 무수 탄산칼륨상에서 건조시키고 여과하였다. 여액을 수거하고, 부피를 감압하에 약 12 ml 이하로 감소시켜 현탁액을 수득한 다음, 이를 90 ℃에서 3시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 부피를 약 5 ml 이하로 감소시켰으며, 이 시점에서 생성물이 용액에서 침전되기 시작하였다. 디에틸 에테르 (30 ml)를 첨가하고, 침전물을 여과하고, 디에틸 에테르로 세척하고 건조시켜 백색 고체로서 4-(3,5-디메틸페닐)-N-벤질퀴누클리늄 4-메틸페닐술포네이트 (1.59 g)를 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3): δ= 7.96 (2H,d), 7.58 (2H,d), 7.30-7.40 (3H,m), 7.16 (2H,d), 6.96 (1H,s), 6.75 (2H,s), 4.86 (2H,d), 3.72-3.82 (6H,m), 2.34 (3H,s), 2.25 (6H,s), 2.05-2.12 (6H,m) ppm.
＜제조예 12＞
4-(3,5-디메틸페닐)퀴누클리딘
4-(3,5-디메틸페닐)-N-벤질퀴누클리늄 4-메틸페닐술포네이트 (1.4 g) (제조예 11 참조)을 메탄올 (14 ml)에 용해시키고, 10% w/w 탄소상 팔라듐 (0.2 g)을 첨가하고 혼합물을 345 kPa (50 psi)에서 40시간 동안 수소화시켰다. 이어서, 혼합물을 아르바셀(상표명) 필터 보조물의 단 컬럼을 통해 여과하고, 용매를 감압하에 제거하여 잔류물을 수득하였다. 이를 디에틸 에테르 및 1N 수산화나트륨 수용액 사이에 분배시켰다. 2개의 상을 분리하고, 수성상을 디에틸 에테르로 2회 추출하였다. 유기상을 합하고, 용매를 감압하에 제거하였다. 얻어진 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 용액을 염수로 세척한 후, 무수 황산나트륨상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 다시 제거하여 백색 고체로서 4-(3,5-디메틸페닐)퀴누클리딘 (0.59 g)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3): δ= 6.89 (2H,s), 6.83 (1H,s), 2.95-3.05 (6H,m), 2.33 (6H,s), 1.70-1.81 (6H,m) ppm.
＜제조예 13＞
2-(3,4-디클로로페닐)-3-(1,3-디옥솔란-2-일)프로판니트릴
수소화나트륨 (광유중 60% w/w 분산액) (4.73 g)을 질소 분위기하에 테트라히드로푸란 (70 ml)에 현탁하고, 혼합물을 빙조에서 냉각시켰다. 테트라히드로푸란 (80 ml)중의 3,4-디클로로페닐아세토니트릴 (20 g)의 용액을 35 분에 걸쳐 적가하고, 혼합물을 실온으로 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 2-브로모메틸-1,3-디옥솔란 (19.71 g) 및 테트라-n-부틸암모늄 요오다이드 (2 g)를 첨가하고, 얻어진 혼합물을 환류하에 4시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각하고, 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고 염수로 세척하였다. 유기 용매를 감압하에 제거하여 갈색 오일을 수득하고, 이를 실리카겔 크로마토그래피상에서 80:20 부피비의 에틸 아세테이트:헥산으로 용출시켜 주황색 유동성 오일로서 생성물을 수득하였다. 이어서, 이 오일을 메탄올에 용해시키고, 빙냉시키고, 형성된 침전물을 여과해내고, 메탄올로 세척하고, 감압하에 건조시켜 백색 고체로서 2-(3,4-디클로로페닐)-3-(1,3-디옥솔란-2-일)프로판니트릴 (15.8 g)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3): δ= 7.40-7.50 (2H,m), 7.20-7.25 (1H,dd), 4.95 (1H,dd), 3.82-4.05 (5H,m), 2.30-2.40 (1H,m), 2.05-2.15 (1H,m) ppm.
＜제조예 14＞
2-(3,4-디클로로페닐)-3-(1,3-디옥솔란-2-일)프로판-1-알
2-(3,4-디클로로페닐)-3-(1,3-디옥솔란-2-일)프로판니트릴 (64 g) (제조예 13 참조)를 무수 톨루엔 (500 ml)중에 현탁시키고, 질소 분위기하에 -70 ℃로 냉각하였다. 이어서, 디이소부틸알루미늄 히드라이드 (톨루엔중 1.5 M 용액 200 ml)을 50 분에 걸쳐 첨가하고, 이에 의해 투명한 용액이 얻어졌다. 혼합물을 -70 ℃에서 추가로 30분동안 교반한 다음, -20 ℃로 서서히 가온하였다. 물 (24 ml)을 조심스럽게 첨가하고 (발열 반응), 혼합물을 15 %(중량) 시트르산 수용액 (1800 ml)에 쏟아부었다. 톨루엔 (100 ml)을 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 격렬히 교반하였다. 얻어진 에멀젼을 아르바셀(상표명) 필터 보조물의 단 컬럼을 통해 여과하여, 2개의 투명한 상을 얻고, 이를 분리하였다. 유기상을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 용매를 감압하에 제거하여 황색 오일로서 2-(3,4-디클로로페닐)-3-(1,3-디옥솔란-2-일)프로판-1-알 (53.5 g)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3): δ= 9.90 (1H,s), 7.10-7.50 (3H,m), 4.89 (1H,t), 3.70-4.00 (5H,m), 1.45-1.55 (1H,m), 2.20-2.10 (1H,m) ppm.
＜제조예 15＞
2-(3,4-디클로로페닐)-3-(1,3-디옥솔란-2-일)프로판-1-올
에탄올 (300 ml)중의 2-(3,4-디클로로페닐)-3-(1,3-디옥솔란-2-일)프로판-1-알 (53.5 g) (제조예 4 참조)의 빙냉 용액에 수소화붕소나트륨 (5 g)을 2 분량으로 나누어 40분에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 추가로 30분동안 교반한 후, 감압하에 용매를 제거하여 잔류물을 수득하였다. 이를 물 (200 ml)에 현탁시키고, 0 ℃로 냉각하고, 혼합물을 빙초산으로 산성화하였다 (pH ＜ 6). 디클로로메탄을 첨가하고, 고체 탄산나트륨의 첨가에 의해 수성상을 염기성화하였다 (pH ＞ 8). 추가량의 디클로로메탄 (200 ml)을 첨가하고, 유기상 및 수성상을 분리하였다. 수성상을 디클로로메탄 (200 ml)으로 더 추출하였다. 유기상을 합하고, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 감압하에 용매를 제거하여 황색 오일로서 2-(3,4-디클로로페닐)-3-(1,3-디옥솔란-2-일)프로판-1-올 (54.6 g)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3): δ= 7.30-7.45 (2H,m), 7.09 (1H,dd), 4.79 (1H,t), 3.70-4.00 (6H,m), 2.97-3.08 (1H,m), 1.96-2.09 (3H,m) ppm.
＜제조예 16＞
1-메탄술포닐옥시-2-(3,4-디클로로페닐)-3-(1,3-디옥솔란-2-일)프로판
디클로로메탄 (100 ml)중의 2-(3,4-디클로로페닐)-3-(1,3-디옥솔란-2-일)프로판-1-올 (12 g) (제조예 15 참조) 및 트리에틸아민 (5.7 g)의 빙냉 용액에 메탄술포닐 클로라이드 (5.5 g)를 10분에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 30분간 교반한 후, 디클로로메탄 (50 ml)을 추가로 첨가하였다. 용액을 물 (3×50 ml) 및 염수 (50 ml)로 연속하여 세척한 후, 무수 황산나트륨상에서 건조시켰다. 감압하에 용매를 제거하여 황색 오일로서 1-메탄술포닐옥시-2-(3,4-디클로로페닐)-3-(1,3-디옥솔란-2-일)프로판 (15.6 g)을 수득하였으며, 이는 방치시에 고형화된다.
1H-NMR (CDCl3): δ= 7.41 (1H,d), 7.34 (1H,d), 7.10 (1H,dd), 4.75 (1H,t), 4.26-4.43 (2H,m), 3.90-4.00 (2H,m), 3.80-3.87 (2H,m), 3.30 (1H,m), 2.90 (3H,s), 2.00-2.10 (2H,m) ppm.
＜제조예 17＞
1-(이미다졸-1-일)-2-(3,4-디클로로페닐)-3-(1,3-디옥솔란-2-일)프로판
1-메탄술포닐옥시-2-(3,4-디클로로페닐)-3-(1,3-디옥솔란-2-일)프로판 (15.5 g) (제조예 16 참조) 및 이미다졸 (9 g)을 무수 아세토니트릴 (100 ml)에 용해시키고, 혼합물을 90시간 동안 가열 환류시켰다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄 (100 ml)에 용해시키고, 용매를 감압하에 다시 제거하였다. 잔류물을 디클로로메탄 (300 ml)에 용해시키고, 충분한 양의 탄산나트륨 수용액으로 세척하여 수성상을 pH14에 이르게 하였다. 두개의 상을 분리하고, 수성상을 디클로로메탄 (100 ml)으로 추출하였다. 이어서, 유기상을 합하고, 용매를 감압하에 제거하여 잔류물을 얻고, 이를 실리카겔 크로마토그래피상에서 99:1에서 95:5(부피비)로 변하는 용매 구배의 디클로로메탄:메탄올로 용출시켜 주황색 오일로서 1-(이미다졸-1-일)-2-(3,4-디클로로페닐)-3-(1,3-디옥솔란-2-일)프로란 (11.1 g)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3): δ= 6.95-7.40 (4H,m), 6.85 (1H,dd), 6.69 (1H,s), 4.69 (1H,m), 4.15-4.25 (1H,m), 3.70-4.10 (5H,m), 3.15-3.25 (1H,m), 1.90-2.10 (2H,m) ppm.
＜제조예 18＞
3-(3,4-디클로로페닐)-4-(이미다졸-1-일)부탄-1-알
테트라히드로푸란 (100 ml)중의 1-(이미다졸-1-일)-2-(3,4-디클로로페닐)-3-(1,3-디옥솔란-2-일)프로판 (11 g) (제조예 17 참조)의 빙냉 용액에 5N 염산 수용액 (100 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 서서히 가온한 다음 24시간 동안 방치하였다. 테트라히드로푸란을 감압하에 제거하고, 산성 상을 디클로로메탄 (2×100 ml)으로 추출하였다. 유기상을 합하고, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 제거하여 조 생성물을 수득하고, 이를 실리카겔 크로마토그래피상에서 97.5:2.5에서 95:5 (부피비)로 변하는 용매 구배의 디클로로메탄:메탄올로 용출시켜 점성 오일로서 3-(3,4-디클로로페닐)-4-(이미다졸-1-일)부탄-1-알 (4.4 g)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3): δ= 9.70 (1H,s), 7.38 (1H,d), 7.20-7.30 (2H,m), 7.01 (1H,s), 6.89 (1H,dd), 6.71 (1H,s), 4.00-4.22 (2H,m), 3.60 (1H,m), 2.72-2.92 (2H,m) ppm.
＜제조예 19＞
3-(3,4-디클로로페닐)-4-(이미다졸-1-일)부탄-1-올
에탄올 (25 ml)중의 3-(3,4-디클로로페닐)-4-(이미다졸-1-일)부탄-1-알 (3.3 g) (제조예 18 참조)의 빙냉 용액에 수소화붕소나트륨 (0.52 g)을 3회 분량으로 나누어 5 분에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 추가로 1시간 동안 교반한 후, 용매를 감압하에 제거하여 잔류물을 수득하였다. 이어서 잔류물을 물 (50 ml)에 현탁시키고, 0 ℃로 냉각시키고, 혼합물을 먼저 2N 염산 수용액으로 pH 1로 산성화시킨 다음, 고체 탄산나트륨을 첨가하여 pH 14로 염기성화한 후, 에틸 아세테이트 (3 ×200 ml)로 추출하였다. 유기상을 합하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 감압하에 용매를 제거하여 크림색 고체로서 3-(3,4-디클로로페닐)-4-(이미다졸-1-일)부탄-1-올 (2.84 g)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3): δ= 7.35 (1H,d), 7.15-7.30 (2H,m), 6.95 (1H,s), 6.89 (1H,d), 6.70 (1H,s), 4.00-4.25 (2H,m), 3.60-3.70 (1H,m), 3.40-3.50 (1H,m), 3.15-3.30 (1H,m), 2.10 (1H,br.s), 1.75-2.00 (2H,m) ppm.
＜제조예 20＞
4-시아노-4-(3,4-디클로로페닐)부트-1-엔
3,4-디클로로페닐아세토니트릴 (80 g)을 질소 분위기하에서 무수 테트라히드로푸란 (800 ml)중에 용해시키고, -70 ℃로 냉각시키고, 리튬 디-이소프로필아미드 (시클로헥산중 1.5M 용액 320 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 -70 ℃에서 30분 동안 교반하고, 알릴 브로마이드 (63 g)를 15 분에 걸쳐 첨가하고, 혼합물을 추가로 30분동안 교반하였다. 이어서 2N 염산 수용액 (600 ml)을 첨가하고, 혼합물을 디에틸 에테르로 2회 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 감압하에 용매를 제거하였다. 얻어진 잔류물을 디클로로메탄에 용해시키고, 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 용매를 감압하에 제거하여 적색 유동성 오일을 수득하였다. 이를 실리카겔 크로마토그래피상에서 4:1 부피비의 헥산:디클로로메탄으로 용출시켜 오일로서 4-시아노-4-(3,4-디클로로페닐)부트-1-엔 (94.8 g)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3): δ= 7.40-7.51 (2H,m), 7.14-7.21 (1H,m), 5.70-5.95 (1H,m), 5.13-5.27 (2H,m), 3.84 (1H,t), 2.56-2.70 (2H,m) ppm.
＜제조예 21＞
4-(3,4-디클로로페닐)-4-포르밀부트-1-엔
4-시아노-4-(3,4-디클로로페닐)부트-1-엔 (13 g) (제조예 20 참조)을 무수 톨루엔 (100 ml)에 용해시키고, 질소 분위기하에 -70 ℃로 냉각하였다. 디이소부틸알루미늄 히드라이드 (톨루엔중 1.5M 용액 50 ml)을 30분에 걸쳐 용액에 첨가하고, 혼합물을 -70 ℃에서 추가로 30분 동안 교반한 다음 -10 ℃로 서서히 가온하였다. 물 (6 ml)을 조심스럽게 첨가하고 (발열 반응), 혼합물을 15 중량% 시트르산 수용액 (500 ml)에 부은 다음, 추가로 톨루엔 (300 ml)을 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 격렬히 교반하였다. 두개의 상을 분리하고, 유기상을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 용매를 감압하에 제거하여 오일로서 4-(3,4-디클로로페닐)-4-포르밀부트-1-엔 (14 g)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3): δ= 9.68 (1H,s), 7.48 (1H,d), 7.31 (1H,s), 7.03 (1H,d), 5.61-5.77 (1H,m), 4.94-5.13 (2H,m), 3.56-3.65 (1H,m), 2.77-2.91 (1H,m), 2.40-2.54 (1H,m) ppm.
＜제조예 22＞
4-(3,4-디클로로페닐)-5-히드록시펜트-1-엔
에탄올 (100 ml)중의 4-(3,4-디클로로페닐)-4-포르밀부트-1-엔 (13 g) (제조예 21 참조)의 빙냉 용액에 수소화붕소나트륨 (2.2 g)을 4 분량으로 나누어 10분에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 추가로 30분간 교반한 다음, 감압하에 용매를 제거하여 잔류물을 얻었다. 이를 물 (50 ml)에 현탁시키고, 0 ℃로 냉각하고, 혼합물을 2N 염산 수용액으로 산성화 (pH ＜ 6)하였다. 혼합물을 디클로로메탄으로 3회 추출하고, 유기상을 합하고, 용매를 감압하에 제거하였다. 디클로로메탄 (200 ml)을 첨가한 다음, 혼합물을 교반하고, 여과하고, 감압하에 여액으로부터 용매를 제거하여 오일을 수득하였다. 이를 실리카겔 크로마토그래피상에서 디클로로메탄으로 용출시켜 주황색 오일로서 4-(3,4-디클로로페닐)-5-히드록시펜트-1-엔 (7 g)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3): δ= 7.24-7.45 (2H,m), 7.06 (1H,dd), 5.61-5.75 (1H,m), 4.96-5.10 (2H,m), 3.70-3.90 (2H,m), 2.80-2.91 (1H,m), 2.30-2.55 (2H,m), 1.32 (1H,t) ppm.
제조예 23
4-(3,4-디클로로페닐)-5-(메탄술포닐옥시)펜트-1-엔
디클로로메탄 (50 ml)중의 4-(3,4-디클로로페닐)-5-히드록시펜트-1-엔 (4.3 g) (제조예 22 참조) 및 트리에틸아민 (2.5 g)의 빙냉 용액에 디클로로메탄 (10 ml)중의 메탄술포닐 클로라이드 (2.3 g)의 용액을 10 분에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 추가로 30분동안 교반한 후, 물 (3 ×25 ml) 및 염수 (25 ml)로 연속하여 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시켰다. 감압하에 용매를 제거하여 오일로서 4-(3,4-디클로로페닐)-5-(메탄술포닐옥시)펜트-1-엔 (5.4 g)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3): δ= 7.42 (1H,d), 7.30 (1H,s), 7.04 (1H,dd), 5.56-5.72 (1H,m), 5.01-5.10 (2H,m), 4.22-4.39 (2H,m), 3.05-3.15 (1H,m), 2.88 (3H,s), 2.33-2.60 (2H,m) ppm.
＜제조예 24＞
4-(3,4-디클로로페닐)-5-(이미다졸-1-일)펜트-1-엔 (및 히드로클로라이드 염)
4-(3,4-디클로로페닐)-5-(메탄술포닐옥시)펜트-1-엔 (5.4 g) (제조예 23 참조) 및 이미다졸 (3.6 g)을 무수 아세토니트릴 (40 ml)에 용해시키고, 혼합물을 100시간 동안 가열 환류하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄에 용해시키고, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 디클로로메탄 (100 ml)에 용해시키고, 충분한 양의 탄산나트륨 수용액으로 세척하여 수성상을 pH 14에 도달하게 하였다. 두개의 상을 분리하고, 수성상을 디클로로메탄 (100 ml)으로 추출하였다. 유기상을 합하고, 용매를 감압하에 제거하여 잔류물을 수득하고, 이를 실리카겔 크로마토그래피상에서 100:0에서 98:2 (부피비)로 변하는 용매 구배의 디클로로메탄:메탄올로 용출하여 주황색 오일로서 4-(3,4-디클로로페닐)-5-(이미다졸-1-일)펜트-1-엔 (3.45 g)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3): δ= 7.35 (1H,d), 7.15-7.30 (2H,m), 6.99 (1H,s), 6.84 (1H,d), 6.69 (1H,s), 5.55-5.70 (1H,m), 5.07 (2H,d), 3.95-4.22 (2H,m), 2.95-3.10 (1H,m), 2.32-2.45 (2H,m) ppm.
유리 염기를 디클로로메탄에 용해시키고, 용액을 염화수소 가스로 처리하고, 감압하에 용매를 제거하여 포말로서 4-(3,4-디클로로페닐)-5-(이미다졸-1-일)펜트-1-엔 히드로클로라이드를 수득함으로써 히드로클로라이드 염을 제조하였다.
＜제조예 25＞
(제조예 18의 별법)
3-(3,4-디클로로페닐)-4-(이미다졸-1-일)부탄-1-알
4-(3,4-디클로로페닐)-5-(이미다졸-1-일)펜트-1-엔 히드로클로라이드 (3.6 g) (제조예 24 참조)를 아세토니트릴 (50 ml) 및 물 (20 ml)의 혼합물에 용해시키고, 사산화오스뮴 (톨루엔중 0.05 M 용액 4 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반하고, 과요오드산나트륨 (5.3 g)을 첨가하고, 2시간 동안 계속 교반하였다. 추가 분량의 아세토니트릴 (20 ml)을 첨가하고, 16시간 동안 계속 교반한 후, 감압하에 유기 용매를 제거하여 수성 현탁액을 수득하였다. 여기에 고체 탄산나트륨을 첨가하여 pH ＞ 7로 염기성화하였다. 이어서, 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고, 유기상을 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 용매를 감압하에 제거하여 암색 오일을 수득하고, 이를 실리카겔 크로마토그래피상에서 98:2에서 92.5:7.5 (부피비)로 변하는 용매 구배의 디클로로메탄:메탄올로 용출시켜 무색 점성 오일로서 3-(3,4-디클로로페닐)-4-(이미다졸-1-일)부탄-1-알 (2.28 g)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3): δ= 9.70 (1H,s), 7.38 (1H,d), 7.20-7.30 (2H,m), 7.01 (1H,s), 6.89 (1H,dd), 6.71 (1H,s), 4.00-4.22 (2H,m), 3.60 (1H,m), 2.72-2.92 (2H,m) ppm.
＜제조예 26＞
2-(3,4-디클로로페닐)-4-(테트라히드로피란-2-일옥시)부탄니트릴
질소 분위기하에 0 ℃에서 수소화나트륨 (광유중의 60 % w/w 분산액) (19.24 g) 및 무수 테트라히드로푸란 (450 ml)의 혼합물에 무수 테트라히드로푸란 (450 ml)중의 3,4-디클로로페닐아세토니트릴 (89.5 g)의 용액을 40분에 걸쳐 적가하였다. 추가로 30 분후에, 무수 테트라히드로푸란 (100 ml)중의 2-(2-브로모에톡시)테트라히드로피란 (100 g)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온한 다음, 14시간 동안 교반하였다. 30% w/w 염화암모늄 수용액 (500 ml)을 첨가하고, 혼합물을 디에틸 에테르 (2 ×400ml)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 물 (2 ×400 ml)로 세척하고, 무수 황산마그네슘상에서 건조시키고, 감압하에 용매를 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피상에서 1:9에서 1:1(부피비)로 변하는 용매 구배의 디에틸에테르:헥산으로 용출시켜 오일로서 2-(3,4-디클로로페닐)-4-(테트라히드로피란-2-일옥시)-부탄니트릴 (51 g)을 디아스테레오머의 혼합물로 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) (2 디아스테레오머의 혼합물): δ= 7.25-7.50 (2H,m), 7.20-7.25 (1H,m), 4.50-4.60 (1H,m), 4.00-4.10 (1H,m), 2.80-2.95 (2H,m), 2.40-2.65 (2H,m), 2.05-2.30 (2H,m), 1.50-1.90 (6H,m) ppm.
＜제조예 27＞
2-(3,4-디클로로페닐)-4-(테트라히드로피란-2-일옥시)부탄-1-알
2-(3,4-디클로로페닐)-4-(테트라히드로피란-2-일옥시)부탄니트릴 (20.2 g) (제조예 26 참조)를 무수 톨루엔 (300 ml)에 용해시키고, 질소 분위기하에 -78 ℃로 냉각하였다. 이어서, 디이소부틸알루미늄 히드라이드 (톨루엔중 1.0M 용액 85.6 ml)을 적가하였다. 혼합물을 -78 ℃에서 1.5시간 동안 교반한 다음, -40 ℃로 서서히 가온하였다. 물 (100 ml) 및 염화암모늄 포화 수용액 (50 ml)을 조심스럽게 첨가하고 (발열 반응), 혼합물을 10 ℃로 가온한 후, 물 (100 ml) 및 염화암모늄 포화 수용액 (50 ml)을 추가로 첨가하였다. 로셸 (Rochelle)의 염 (타르타르산칼륨나트륨 4수화물)의 10% w/w 수용액 (400 ml)을 첨가하고, 혼합물을 디에틸 에테르로 추출하였다. 유기상을 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 용매를 감압하에 제거하여 조 생성물을 수득하였다. 이것을 실리카겔 크로마토그래피상에서 98:2 (부피비)의 디클로로메탄:메탄올로 용출시켜 황색 오일로서 2-(3,4-디클로로페닐)-4-(테트라히드로피란-2-일옥시)부탄-1-알 (17.02 g)을 디아스테레오머의 혼합물로 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) (2 디아스테레오머의 혼합물): δ= 9.70 (1H,s), 7.44 (1H,d), 7.32 (1H,m), 7.06 (1H,m), 4.55 (0.5H,t), 4.46 (0.5H,t), 3.20-3.90 (6H,m), 2.35-2.50 (1H,m), 1.45-2.00 (6H,m) ppm.
＜제조예 28＞
2-(3,4-디클로로페닐)-4-(테트라히드로피란-2-일옥시)부탄-1-올
2-프로판올 (250 ml)중의 2-(3,4-디클로로페닐)-4-(테트라히드로피란-2-일옥시)부탄-1-알 (17.02 g) (제조예 27 참조)의 용액에 수소화붕소나트륨 (2.03 g)을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 빙초산 (4 ml)을 조심스럽게 첨가한 다음, 물 (2 ml)을 첨가하였다. 용매를 감압하에 제거하여 잔류물을 수득하고, 이것을 디클로로메탄에 용해시키고 물, 묽은 탄산수소나트륨 수용액 및 염수로 연속해서 세척하였다. 용액을 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 용매를 감압하에 제거하였다. 조 생성물을 실리카겔 크로마토그래피상에서 1:1 (부피비)의 에틸아세테이트:헥산 혼합물로 용출하여 무색 오일로서 2-(3,4-디클로로페닐)-4-(테트라히드로피란-2-일옥시)부탄-1-올 (14.7 g)을 디아스테레오머의 혼합물로 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) (2 디아스테레오머의 혼합물): δ= 7.30-7.40 (2H,m), 7.09 (1H,d), 4.55 (0.5H,t), 4.46 (0.5H,t), 3.24-3.82 (6H,m), 2.90-3.00 (1H,m), 1.45-2.10 (9H,m) ppm.
＜제조예 29＞
1-메탄술포닐옥시-2-(3,4-디클로로페닐)-4-(테트라히드로피란-2-일옥시)부탄
디클로로메탄 (100 ml)중의 2-(3,4-디클로로페닐)-4-(테트라히드로피란-2-일옥시)부탄-1-올 (8.13 g) (제조예 28 참조) 및 트리에틸아민 (5.32 ml)의 빙냉 용액에 메탄술포닐 클로라이드 (2.4 ml)를 질소 분위기하에 적가하였다. 혼합물을 0 ℃에서 10분간 교반한 다음 실온에서 90 분간 교반한 후, 물로 2회 세척하였다. 유기상을 분리하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 감압하에 용매를 제거하여 조 생성물을 수득하였다. 이를 실리카겔 크로마토그래피상에서 95:5 (부피비)의 디클로로메탄:디에틸 에테르로 용출시켜 황색 오일로서 1-메탄술포닐옥시-2-(3,4-디클로로페닐)-4-(테트라히드로피란-2-일옥시)부탄 (8.85 g)을 디아스테레오머의 혼합물로 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) (2 디아스테레오머의 혼합물): δ= 7.42 (1H,d), 7.32 (1H,dd), 7.09 (1H,m), 4.30-4.50 (3H,m), 3.20-3.80 (5H,m), 2.89 (3H,s), 2.05-2.15 (1H,m), 1.50-1.95 (7H,m) ppm.
＜제조예 30＞
1-(이미다졸-1-일)-2-(3,4-디클로로페닐)-4-(테트라히드로피란-2-일옥시)부탄
1-메탄술포닐옥시-2-(3,4-디클로로페닐)-4-(테트라히드로피란-2-일옥시)부탄 (10 g) (제조예 29 참조), 이미다졸 (2.07 g) 및 탄산칼륨 (7.65 g)을 무수 아세토니트릴 (50 ml)에 용해시키고, 질소 분위기하에 3일 동안 가열 환류시켰다. 유기 용매를 감압하에 제거하고, 얻어진 수성 현탁액을 디클로로메탄과 물 사이에 분배하였다. 유기상을 분리하고, 물 및 염수로 연속해서 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 용매를 감압하에 제거하였다. 조 생성물을 실리카겔 크로마토그래피상에서 95:5 (부피비)의 디클로로메탄:메탄올로 용출시켜 오일로서 1-(이미다졸-1-일)-2-(3,4-디클로로페닐)-4-(테트라히드로피란-2-일옥시)부탄 (3 g)을 디아스테레오머의 혼합물로 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) (2 디아스테레오머의 혼합물): δ= 7.35 (1H,d), 7.18-7.28 (2H,m), 6.99 (1H,s), 6.88 (1H,m), 6.69 (1H,s), 4.49 (0.5H,t), 4.40 (0.5H,t), 4.00-4.25 (2H,m), 3.10-3.85 (5H,m), 1.45-2.10 (8H,m) ppm.
＜제조예 31＞
3-(3,4-디클로로페닐)-4-[2-(3,5-디메틸벤조일)이미다졸-1-일]부틸 3,5-디메틸벤조에이트
무수 아세토니트릴 (15 ml)중의 3-(3,4-디클로로페닐)-4-(이미다졸-1-일)부탄-1-올 (0.75 g) (제조예 19 참조) 및 트리에틸아민 (1.1 g)의 현탁액에 3,5-디메틸벤조일 클로라이드 (1.33 g)를 적가하고, 용액을 실온에서 120시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (30 ml) 및 디클로로메탄 (50 ml)과 혼합하고, 유기상을 분리하고 물 및 염수로 연속해서 세척하였다. 용매를 감압하에 제거하여 잔류물을 얻고, 이를 실리카겔 크로마토그래피상에서 100:0에서 99:1 (부피비)로 변하는 용매 구배의 디클로로메탄:메탄올로 용출하여 황색 포말로서 3-(3,4-디클로로페닐)-4-[2-(3,5-디메틸벤조일)이미다졸-1-일]부틸 3,5-디메틸벤조에이트 (0.94 g)를 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3): δ= 7.69 (2H,s), 7.49 (2H,s), 7.10-7.27 (5H,m), 6.92 (1H,dd), 6.81 (1H,s), 4.76 (1H,dd), 4.51 (1H,dd), 4.10-4.30 (2H,m), 3.32 (1H,m), 2.35 (6H,s), 2.29 (6H,s), 2.19 (2H,m) ppm.
＜제조예 32＞
2,3-디히드로벤조[b]푸란-7-온 산
N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민 (38 ml)을 헥산 (300 ml)에 용해시키고, 빙조에서 냉각시키고, n-부틸리튬 (헥산중의 2.5 M 용액 100 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃에서 15분 동안 교반한 후, 2,3-디히드로벤조[b]푸란 (30 g)을 30분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 30분에 걸쳐 실온으로 가온하고, 실온에서 4시간 동안 더 교반하고, 과량의 고체 이산화탄소상에 붓고, 3일 동안 방치하였으며, 이에 의해 용매가 증발 제거되었다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (1 L) 및 4N 염산 수용액 (240 ml) 사이에 분배시키고, 층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트 (500 ml)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 용매를 감압하에 제거하였다. 이어서, 잔류물을 디에틸에테르로 분쇄하여 백색 고체로서 2,3-디히드로벤조[b]푸란-7-온 산 (21 g)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3): δ= 7.75 (1H,d), 7.31 (1H,d), 6.88 (1H,t), 4.69 (2H,t), 3.20 (2H,t) ppm.
＜제조예 33＞
1,2,3,4-테트라히드로-5-나프톤산
빙초산 (150 ml)중의 1-나프톤산 (33.4 g)의 용액에 10% w/w 탄소상 팔라듐 (10 g)을 첨가하고, 혼합물을 345 kPa (50 psi) 및 85 ℃에서 4일 동안 수소화시켰다. 상온의 혼합물을 아르바셀 (상표명) 필터 보조물의 단 컬럼을 통해 여과시키고, 패드를 빙초산 (150 ml)으로 세척하였다. 물 (1.5 L)을 여액에 첨가하고, 얻어진 침전물을 여과로 제거하고 물로 세척하였다. 침전물을 디클로로메탄에 용해시키고, 용액을 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 용매를 감압하에 제거하여 오일을 수득하고, 이를 에틸아세테이트로부터 결정화하여 백색 고체 (융점 148-150 ℃)로서 1,2,3,4-테트라히드로-5-나프톤산 (2.94 g)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3): δ= 7.85 (1H,d), 7.28 (1H,d), 7.16 (1H,m), 3.15 (2H, br s), 2.84 (2H, br.s), 1.72-1.90 (4H,m) ppm.
＜제조예 34＞
1,2,3,4-테트라히드로-6-나프톤산
1,2,3,4-테트라히드로-6-나프트알데히드 (2.0 g)를 0.5 M 수산화나트륨 수용액 (125 ml)에 현탁시키고, 격렬히 교반하고, 물 (10.3 ml) 중의 3급 부틸 히드로퍼옥시드의 70% w/w 용액을 첨가하였다. 혼합물을 약 70 ℃에서 4시간 동안 가열한 다음 실온에서 3 일간 방치하였다. 물 (10 ml) 중의 3급 부틸 히드로퍼옥시드의 70% w/w 용액을 추가로 첨가하고, 혼합물을 약 70 ℃에서 24시간 동안 더 가열하였다. 혼합물을 냉각하고, 디에틸 에테르 (100 ml)를 첨가하고 상을 분리하였다. 수성상을 2N 염산 수용액으로 pH 1로 산성화하고, 디에틸 에테르 (2×100 ml)로 추출하였다. 유기상을 합하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 용매를 감압하에 제거하여 잔류물을 얻고, 이를 실리카겔 크로마토그래피상에서 1:1에서 1:0 (부피비)로 변하는 용매 구배의 디에틸 에테르:펜탄으로 용출시켜 백색 고체로서 1,2,3,4-테트라히드로-6-나프톤산 (0.62 g)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3): δ= 7.78-7.86 (2H,m), 7.14 (1H,d), 2.78-2.87 (4H, br.s), 1.79-1.88 (4H,br.s) ppm.
＜제조예 35＞
2,3-디히드로벤조[b]푸란-7-오일 클로라이드
2,3-디히드로벤조[b]푸란-7-온 산 (3 g) (제조예 32 참조)을 무수 디클로로메탄 (30 ml)에 현탁시키고, 옥살릴 클로라이드 (3.5 g)을 첨가한 다음, 디메틸포름아미드 (3 방울)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반한 다음, 용매를 감압하에 제거하고, 얻어진 잔류물을 디클로로메탄에 용해시키고, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 다시 디클로로메탄에 용해시키고, 용매를 감압하에 제거하여 분홍색 고체로서 2,3-디히드로벤조[b]푸란-7-오일 클로라이드 (3.3 g)를 수득하였다.
＜제조예 36＞
1,2,3,4-테트라히드로-5-나프토일 클로라이드
1,2,3,4-테트라히드로-5-나프톤산 (제조예 33 참조)을 출발 물질로 사용하여 제조예 35에서 사용된 것과 유사한 방법에 의해 상기 화합물을 제조하였다.
＜제조예 37＞
1,2,3,4-테트라히드로-6-나프토일 클로라이드
1,2,3,4-테트라히드로-6-나프톤산 (제조예 34 참조)을 출발 물질로 사용하여 제조예 35에서 사용된 것과 유사한 방법에 의해 상기 화합물을 제조하였다.
＜제조예 38 - 46＞
3-(3,4-디클로로페닐)-4-(이미다졸-1-일)부탄-1-올 (제조예 19 참조) 및 적절한 산 클로라이드를 출발 물질로 사용하여 제조예 31에서 사용된 것과 유사한 방법에 의해 화학식
으로 표시되는 하기 표 2에 나타낸 제조예의 화합물들을 제조하였다.
＜주＞:
(a) 실리카겔 크로마토그래피상에서 1:2에서 1:0 (부피비)로 변하는 용매 구배의 에틸 아세테이트:펜탄으로 용출하였음.
(b) 실리카겔 크로마토그래피상에서 디에틸 에테르로 용출하였음.
(c) 실리카겔 크로마토그래피상에서 1:2에서 2:1(부피비)로 변하는 용매 구배의 에틸 아세테이트:펜탄으로 용출하였음.
＜제조예 47＞
3-(3,4-디클로로페닐)-4-[2-(3,5-디메틸벤조일)이미다졸-1-일]부탄-1-올
3-(3,4-디클로로페닐)-4-[2-(3,5-디메틸벤조일)이미다졸-1-일]부틸 3,5-디메틸벤조에이트 (0.93 g) (제조예 31 참조)를 메탄올 (10 ml)에 용해시키고, 2N 수산화나트륨 수용액 (2 ml)을 첨가하였다. 농조한 검이 형성되며, 추가의 메탄올 (50 ml)을 첨가하고, 얻어진 현탁액을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 메탄올을 감압하에 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄 (50 ml) 및 물 (10 ml) 사이에 분배하였다. 유기상을 분리하고, 염수로 세척하고, 용매를 감압하에 제거하여 조 생성물을 수득하고, 이를 실리카겔 크로마토그래피상에서 99:1에서 95:5 (부피비)로 변하는 용매 구배의 디클로로메탄:메탄올로 용출시켜 백색 포말로서 3-(3,4-디클로로페닐)-4-[2-(3,5-디메틸벤조일)이미다졸-1-일]부탄-1-올 (0.67 g)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3): δ= 7.70 (2H,s), 7.10-7.32 (4H,m), 6.89 (1H,d), 6.72 (1H,s), 4.83 (1H,dd), 4.40 (1H,dd), 3.70-3.80 (1H,m), 3.50-3.62 (1H,m), 3.28-3.40 (1H,m), 2.40 (6H,s), 1.85-2.07 (3H,m) ppm.
＜제조예 48 - 53＞
적절한 출발 물질 (실시예 38-41, 44 및 46 참조)을 사용하여 제조예 47에서 사용된 것과 유사한 방법에 의해 화학식
으로 표시되는 하기 표 3에 나타낸 제조예의 화합물들을 제조하였다.
＜제조예 54＞
3-(3,4-디클로로페닐)-4-[2-(2-나프토일)이미다졸-1-일]부탄-1-올
3-(3,4-디클로로페닐)-4-[2-(2-나프토일)이미다졸-1-일]부틸 2-나프토에이트 (1.25 g) (제조예 42 참조)을 1,4-디옥산 (15 ml)에 용해시키고, 1N 수산화나트륨 수용액 (4 ml)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 디옥산을 감압하에 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배하였다. 유기상을 분리하고, 1N 수산화나트륨 수용액, 물 및 염수로 연속해서 세척하고, 용매를 감압하에 제거하여 조 생성물을 수득하고, 이를 실리카겔 크로마토그래피상에서 99:1에서 95:5 (부피비)로 변하는 용매 구배의 디클로로메탄:메탄올로 용출시켜 검 형태로서 3-(3,4-디클로로페닐)-4-[2-(2-나프토일)이미다졸-1-일]부탄-1-올 (0.8 g)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3): δ= 8.82 (1H,s), 8.16 (1H,d), 7.99 (1H,d), 7.89 (2H,t), 7.50-7.63 (2H,m), 7.26 (1H,d), 7.16 (1H,d), 6.90 (1H,dd), 6.76 (1H,s), 4.90 (1H,dd), 4.43 (1H,dd), 3.69-3.83 (1H,m), 3.51-3.68 (1H,m), 3.32-3.45 (1H,m), 1.86-2.08 (3H,m) ppm.
＜제조예 55-56＞
적절한 출발 물질 화합물(제조예 43 및 45 참조)을 사용하여 제조예 54에서 사용된 것과 유사한 방법에 의해 화학식
으로 표시되는 하기 표 4에 나타낸 제조예의 화합물들을 제조하였다.
＜주＞:
(a) 실리카겔 크로마토그래피상에서 1:0에서 0:1 (부피비)로 변하는 용매 구배의 디에틸 에테르:에틸 아세테이트로 용출하였음.
＜제조예 57＞
1-[2-(2-메톡시벤조일)이미다졸-1-일]-2-(3,4-디클로로페닐)-4-(테트라히드로피란-2-일옥시)부탄
1-(이미다졸-1-일)-2-(3,4-디클로로페닐)-4-(테트라히드로피란-2-일옥시)부탄 (0.86 g) (제조예 30 참조) 및 트리에틸아민 (1.3 ml)을 질소 분위기하에 아세토니트릴 (15 ml)에 용해시키고, 용액을 빙조에서 냉각시키고, 2-메톡시벤조일 클로라이드 (1.4 ml)를 적가하였다. 혼합물을 실온으로 서서히 가온한 다음, 2일 동안 교반하였다. 아세토니트릴을 감압하에 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄 (20 ml)에 용해시키고, 물 및 염수로 연속해서 세척하였다. 유기상을 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 용매를 감압하에 제거하여 잔류물을 얻고, 이를 실리카겔 크로마토그래피상에서 97:3 부피비의 디클로로메탄:메탄올로 용출시켜 오일로서 1-[2-(2-메톡시벤조일)이미다졸-1-일]-2-(3,4-디클로로페닐)-4-(테트라히드로피란-2-일옥시)부탄 (1.1 g)을 디아스테레오머의 혼합물로 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) (2 디아스테레오머의 혼합물): δ= 6.76-7.52 (9H,m), 4.10-4.90 (3H,m), 3.11-3.90 (8H,m), 1.45-2.25 (6H,m), 1.26 (1H,t), 1.06 (1H,t) ppm.
＜제조예 58-62＞
적절한 출발 물질을 사용하여 제조예 57에서 사용된 것과 유사한 방법에 의해 화학식
으로 표시되는 하기 표 5에 나타낸 제조예의 화합물들을 제조하였다.
＜제조예 63＞
1-에톡시메틸이미다졸
이미다졸 (20 g)을 질소 분위기하에 테트라히드로푸란 (700 ml)에 용해시키고, -70 ℃로 냉각하고, n-부틸리튬 (헥산중 2.5M 용액 117.5 ml)을 15 분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 -20 ℃로 가온하고, - 20 ℃에서 30분 동안 교반한 후, 클로로메틸 에틸 에테르 (30.5 g)를 적가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 1시간 동안 더 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하여 잔류물을 얻고, 이를 디클로로메탄으로 분쇄하고, 아르바셀(상표명) 필터 보조물의 단 패드를 통해 여과하였다. 감압하에 여액으로부터 용매를 제거하여 유동성 오일을 얻고, 이를 감압하 (0.7 밀리바, 0.53 mmHg)하에 증류하여 오일로서 1-에톡시메틸이미다졸 (20.8 g)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3): δ= 7.61 (1H,s), 7.09 (2H,d), 5.29 (2H,s), 3.49 (2H,q), 1.21 (3H,t) ppm.
＜제조예 64＞
1-에톡시메틸-2-펜아세틸이미다졸
1-에톡시메틸이미다졸 (11.98 g) (제조예 63 참조)을 질소 분위기하에 테트라히드로푸란 (400 ml)에 용해시키고, -70 ℃로 냉각하고, n-부틸리튬 (헥산중 2.5M 용액 40 ml)을 5 분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 -70 ℃에서 1시간 동안 교반하고, 클로로트리메틸실란 (10.83 g)을 적가하였다. 혼합물을 -70 ℃에서 1시간 동안 교반한 후, 실온으로 가온하고, 추가로 3시간 동안 교반하였다. 펜아세틸 클로라이드 (14.68 g)을 첨가하고, 18시간 동안 계속 교반한 후, 감압하에 용매를 제거하였다. 얻어진 잔류물을 디클로로메탄에 용해시키고, 물, 탄산수소나트륨 포화 수용액 및 염수로 연속해서 세척한 후 무수 황산나트륨상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 유기상으로부터 제거하였다. 조 생성물을 실리카겔 크로마토그래피상에서 95:5 (부피비)의 디클로로메탄:메탄올로 용출시켜 오일로서 1-에톡시메틸-2-펜아세틸이미다졸 (8.23 g)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3): δ= 7.19-7.39 (7H,m), 5.72 (2H,s), 4.43 (2H,s), 3.48 (2H,q), 1.14 (3H,t) ppm.
＜제조예 65＞
2-펜아세틸이미다졸
1-에톡시메틸-2-페닐아세틸이미다졸 (8.23 g) (제조예 64 참조)을 에탄올 (200 ml)에 용해시키고, 2N 염산 수용액 (200 ml)을 첨가하고, 얻어진 현탁액을 30분 동안 가열 환류시켰다. 추가량의 에탄올 (50 ml)을 첨가하여 나머지 현탁된 물질을 용해시키고, 혼합물을 추가로 6시간 동안 가열 환류시킨 후, 실온에서 밤새 방치하였다. 유기 용매를 감압하에 제거하고, 얻어진 수성 현탁액을 탄산수소나트륨 포화 수용액을 첨가하여 pH 9로 염기성화하였다. 이어서, 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다 (3회). 유기 추출물을 합하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 용매를 감압하에 제거하여 황색 고체로서 2-펜아세틸이미다졸 (6.29 g)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3): δ= 7.19-7.39 (7H,m), 4.40 (2H,s) ppm.
＜제조예 66＞
1-[2-펜아세틸이미다졸-1-일]-2-(3,4-디클로로페닐)-4-(테트라히드로피란-2-일옥시)부탄
1-메탄술포닐옥시-2-(3,4-디클로로페닐)-4-(테트라히드로피란-2-일옥시)부탄 (0.57 g) (제조예 29 참조) 및 2-펜아세틸이미다졸 (0.27 g) (제조예 65 참조)을 아세토니트릴 (20 ml)에 용해시켰다. 탄산칼륨 (0.41 g)을 첨가하고, 혼합물을 질소 분위기하에 18시간 동안 가열 환류시켰다. 혼합물을 냉각하고, 감압하에 용매를 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄과 물 사이에 분배하였다. 유기상을 분리하고, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 감압하에 용매를 제거하였다. 이어서, 얻어진 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피상에서 99:1(부피비)의 디클로로메탄:메탄올로 용출시켜 오일로서 1-[2-펜아세틸이미다졸-1-일]-2-(3,4-디클로로페닐)-4-(테트라히드로피란-2-일옥시)부탄 (0.23 g)을 디아스테레오머의 혼합물로 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) (2 디아스테레오머의 혼합물) : δ= 7.22-7.38 (6H,m), 7.05-7.12 (2H,m), 6.71-6.84 (2H,m), 4.64-4.76 (1H,m), 4.28-4.50 (4H,m), 3.10-3.79 (5H,m), 1.42-2.05 (8H,m) ppm.
＜제조예 67＞
3-(3,4-디클로로페닐)-4-[2-(2-메톡시벤조일)이미다졸-1-일]부탄-1-올
1-[2-(2-메톡시벤조일)이미다졸-1-일]-2-(3,4-디클로로페닐)-4-(테트라히드로피란-2-일옥시)부탄 (1.1 g) (제조예 57 참조)을 메탄올 (20 ml)에 용해시키고, 앰버리스트 15(상표명) 이온교환 수지 (0.11 g)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5일 동안 교반하였다. 아르바셀(상표명) 필터 보조물의 단 컬럼을 통한 여과에 의해 수지를 제거하고, 감압하에 여액으로부터 용매를 제거하여 잔류물을 수득하였다. 이를 실리카겔 크로마토그래피상에서 97:3 (부피비)의 디클로로메탄:메탄올로 용출시켜 백색 포말로서 3-(3,4-디클로로페닐)-4-[2-(2-메톡시벤조일)-이미다졸-1-일]부탄-1-올 (0.31 g)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3): δ= 7.19-7.48 (4H,m), 6.91-7.06 (4H,m), 6.67 (1H,s), 4.93 (1H,dd), 4.36 (1H,dd), 3.52-3.80 (2H,m), 3.80 (3H,s), 3.30-3.41 (1H,m), 1.90-2.03 (2H,m), 1.72 (1H,br.s) ppm.
＜제조예 68＞
3-(3,4-디클로로페닐)-4-[2-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]이미다졸-1-일]부탄-1-올
제조예 58의 화합물을 출발 물질로 사용하여 제조예 67의 화합물에서와 유사한 방식으로 3-(3,4-디클로로페닐)-4-[2-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]이미다졸-1-일]부탄-1-올을 제조하였다.
1H-NMR (CDCl3): δ= 8.76 (2H,s), 8.08 (1H,s), 7.30 (1H,d), 7.19 (2H,d), 6.85-6.92 (2H,m), 4.88 (1H,dd), 4.50 (1H,dd), 3.71-3.81 (1H,m), 3.51-3.63 (1H,m), 3.30-3.42 (1H,m), 1.90-2.10 (2H,m), 1.71 (1H,t) ppm.
＜제조예 69＞
3-(3,4-디클로로페닐)-4-[2-(2-트리플루오로메틸벤조일)이미다졸-1-일]부탄-1-올
1-[2-(2-트리플루오로메틸벤조일)이미다졸-1-일]-2-(3,4-디클로로페닐)-4-(테트라히드로피란-2-일옥시)부탄 (0.68 g) (제조예 59 참조)을 염화수소 가스로 미리 포화시킨 메탄올 (15 ml)에 용해시키고, 4시간 동안 방치하였다. 용매를 감압하에 제거하여 잔류물을 수득하고, 이를 디클로로메탄 및 탄산수소나트륨 포화 수용액 사이에 분배하였다 (수성상의 pH는 8 내지 9로 유지하였다). 유기상을 분리하고, 수성상을 디클로로메탄으로 추출하였다 (2회). 이어서, 유기상을 합하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 용매를 감압하에 제거하여 백색 포말로서 3-(3,4-디클로로페닐)-4-[2-(2-트리플루오로메틸벤조일)이미다졸-1-일]부탄-1-올 (0.41 g)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3): δ= 7.77 (1H,d), 7.54-7.69 (2H,m), 7.47 (1H,m), 7.32 (1H,d), 7.22 (1H,d), 7.07 (1H,s), 6.91 (1H,dd), 6.74 (1H,s), 4.98 (1H,dd), 4.42 (1H,dd), 3.70-3.81 (1H,m), 3.52-3.67 (1H,m), 3.28-3.41 (1H,m), 1.90-2.09 (2H, m), 1.77 (1H,br.s) ppm.
＜제조예 70-73＞
적절한 테트라히드로피라닐 보호된 출발 물질 (제조예 60-62 및 66 참조)을 사용하여 제조예 69에서와 유사한 방법에 의해 화학식
으로 표시되는 하기 표 6에 나타낸 제조예의 화합물들을 제조하였다.
＜주＞:
(a) 실리카겔 크로마토그래피상에서 98:2 부피비의 디클로로메탄:메탄올로 용출시켜 생성물을 정제하였다.
＜제조예 74＞
1-메탄술포닐옥시-3-(3,4-디클로로페닐)-4-[2-(3,5-디메틸벤조일)이미다졸-1-일]부탄
3-(3,4-디클로로페닐)-4-[2-(3,5-디메틸벤조일)이미다졸-1-일]부탄-1-올 (0.63 g) (제조예 47 참조) 및 트리에틸아민 (0.20 g)을 디클로로메탄 (12 ml)에 용해시키고, 빙조에서 냉각시키고, 메탄술포닐 클로라이드 (0.19 g)를 첨가하였다. 혼합물을 30 분간 교반하고, 디클로로메탄 (35 ml)을 첨가하고, 용액을 물 (2×30 ml) 및 염수 (30 ml)로 연속해서 세척하였다. 유기상을 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 감압하에 용매를 제거하였다. 잔류물을 아세토니트릴에 용해시키고, 감압하에 용매를 제거하여 오일로서 1-메탄술포닐옥시-3-(3,4-디클로로페닐)-4-[2-(3,5-디메틸벤조일)이미다졸-1-일]부탄 (0.72 g)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3): δ= 7.68 (2H,s), 7.10-7.32 (4H,m), 6.91 (1H,dd), 6.83 (1H,s), 4.73 (1H,dd), 4.53 (1H,dd), 4.15-4.24 (1H,m), 4.00-4.10 (1H,m), 3.26-3.36 (1H,m), 2.92 (3H,s), 2.40 (6H,s), 2.05-2.28 (2H,m) ppm.
＜제조예 75-90＞
적절한 알콜 출발 물질 (제조예 48-56 및 67-73 참조)을 사용하여 제조예 74에서와 유사한 방법에 의해 화학식
으로 표시되는 하기 표 7에 나타낸 제조예의 화합물들을 제조하였다.
＜제조예 91＞
4(S)-(3,4-디클로로페닐)-5-히드록시펜트-1-엔
4(S)-벤질-3-(2(S)-(3,4-디클로로페닐)펜트-4-엔-1-오일)옥사졸리딘-2-온 (30.32 g) (Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters,3,319 (1993) 참조)을 무수 테트라히드로푸란 (400 ml)에 용해시키고, 빙조에서 냉각하고, 수소화리튬알루미늄 (5.7 g)을 2 분량으로 나누어 조심스럽게 첨가하였다 (발열 반응). 혼합물을 0 ℃에서 20분 동안 교반한 다음, 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 0 ℃로 냉각하였다. 물 (6 ml)을 조심스럽게 첨가한 다음, 2N 수산화나트륨 수용액 (6 ml) 및 추가의 물 (12 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 40 분간 격렬히 교반하고, 생성된 침전물을 여과로 제거하고, 디에틸 에테르로 세척하였다. 여액을 수거하고, 유기 및 수성상을 분리하였다. 용매를 감압하에 유기상으로부터 제거하여 황색 오일을 얻고, 이를 실리카겔 크로마토그래피상에서 4:1에서 4:0 (부피비)으로 변하는 용매 구배의 디클로로메탄:헥산으로 용출시켜 오일로서 4(S)-(3,4-디클로로페닐)-5-히드록시펜트-1-엔 (11.74 g)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3): δ= 7.24-7.45 (2H,m), 7.06 (1H,dd), 5.61-5.75 (1H,m), 4.96-5.10 (2H,m), 3.70-3.90 (2H,m), 2.80-2.91 (1H,m), 2.30-2.55 (2H,m), 1.32 (1H,t) ppm.
＜제조예 92＞
4(R)-(3,4-디클로로페닐)-5-히드록시펜트-1-엔
적절한 출발 물질 (Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters,3,319 (1993) 참조)을 사용하여 제조예 91의 화합물을 제조하기 위해 사용된 방법과 유사한 방법에 의해 상기 화합물을 제조하였다.
1H-NMR (CDCl3): δ= 7.24-7.45 (2H,m), 7.06 (1H,dd), 5.61-5.75 (1H,m), 4.96-5.10 (2H,m), 3.70-3.90 (2H,m), 2.80-2.91 (1H,m), 2.30-2.55 (2H,m), 1.32 (1H,t) ppm.
＜제조예 93＞
4(S)-(3,4-디클로로페닐)-5-(메탄술포닐옥시)펜트-1-엔
디클로로메탄 (100 ml)중의 4(S)-(3,4-디클로로페닐)-5-히드록시펜트-1-엔 (6.0 g)(제조예 91 참조) 및 트리에틸아민 (3.48 g)의 빙냉 용액에 메탄술포닐 클로라이드 (3.55 g)를 적가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 디에틸 에테르 및 물 사이에 분배하였다. 두개의 상을 분리하고, 수성상을 디에틸 에테르로 더 추출하였다. 이어서, 유기상을 합하고, 물, 묽은 시트르산 수용액, 염수, 탄산수소나트륨 포화 수용액 및 염수로 연속해서 세척한 후, 무수 황산나트륨상에서 건조시켰다. 감압하에 용매를 제거하여 오일로서 4(S)-(3,4-디클로로페닐)-5-(메탄술포닐옥시)펜트-1-엔 (8.25 g)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3): δ= 7.42 (1H,d), 7.30 (1H,s), 7.04 (1H,dd), 5.56-5.72 (1H,m), 5.01-5.10 (2H,m), 4.22-4.39 (2H,m), 3.05-3.15 (1H,m), 2.88 (3H,s), 2.33-2.60 (2H,m) ppm.
＜제조예 94＞
4(R)-(3,4-디클로로페닐)-5-(메탄술포닐옥시)펜트-1-엔
4(R)-(3,4-디클로로페닐)-5-히드록시펜트-1-엔 (제조예 92 참조)을 출발 물질로 사용하여 제조예 93의 화합물을 제조하기 위해 사용되는 방법과 유사한 방법에 의해 상기 화합물을 제조하였다.
1H-NMR (CDCl3): δ= 7.42 (1H,d), 7.30 (1H,s), 7.04 (1H,dd), 5.56-5.72 (1H,m), 5.01-5.10 (2H,m), 4.22-4.39 (2H,m), 3.05-3.15 (1H,m), 2.88 (3H,s), 2.33-2.60 (2H,m) ppm.
＜제조예 95＞
4(S)-(3,4-디클로로페닐)-5-(이미다졸-1-일)펜트-1-엔
4(S)-(3,4-디클로로페닐)-5-(메탄술포닐옥시)펜트-1-엔 (8.25 g) (제조예 93 참조) 및 이미다졸 (5.3 g)을 무수 아세토니트릴 (80 ml)에 용해시키고, 혼합물을 6일 동안 가열 환류시켰다. 용매를 감압하에 제거하여 잔류물을 얻고, 이를 디에틸 에테르와 탄산수소나트륨 포화 수용액 사이에 분배하였다 (수성상의 pH는 ＞ 7로 유지하였다). 상을 분리하고, 수성상을 디에틸 에테르로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 감압하에 용매를 제거하여 잔류물을 얻고, 이를 실리카겔 크로마토그래피상에서 98:2에서 95:5 (부피비)로 변하는 용매 구배의 디클로로메탄:메탄올로 용출시켜 오일로서 4(S)-(3,4-디클로로페닐)-5-(이미다졸-1-일)펜트-1-엔 (4.78 g)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3): δ= 7.35 (1H,d), 7.15-7.30 (2H,m), 6.99 (1H,s), 6.84(1H,d), 6.69 (1H,s), 5.55-5.70 (1H,m), 5.07 (2H,d), 3.95-4.22 (2H,m), 2.95-3.10 (1H,m), 2.32-2.45 (2H,m) ppm.
＜제조예 96＞
4(R)-(3,4-디클로로페닐)-5-(이미다졸-1-일)펜트-1-엔
출발 물질로서 4(R)-(3,4-디클로로페닐)-5-(메탄술포닐옥시)펜트-1-엔 (제조예 94 참조)을 사용하여 제조예 95의 화합물을 제조하기 위해 사용되는 것과 유사한 방법에 의해 상기 화합물을 제조하였다.
1H-NMR (CDCl3): δ= 7.35 (1H,d), 7.15-7.30 (2H,m), 6.99 (1H,s), 6.84 (1H,d), 6.69 (1H,s), 5.55-5.70 (1H,m), 5.07 (2H,d), 3.95-4.22 (2H,m), 2.95-3.10 (1H,m), 2.32-2.45 (2H,m) ppm.
＜제조예 97＞
3(S)-(3,4-디클로로페닐)-4-(이미다졸-1-일)부탄-1-알
4(S)-(3,4-디클로로페닐)-5-(이미다졸-1-일)펜트-1-엔 (4.75 g) (제조예 95 참조)을 아세토니트릴 (75 ml), 물 (13 ml) 및 1N 염산 수용액 (17 ml)의 혼합물에 용해시켰다. 사산화오스뮴 (톨루엔중 0.05M 용액 3.4 ml)을 첨가하고, 혼합물을 20분동안 교반하였다. 이어서, 과요오드산나트륨 (5.3 g)을 추가량의 아세토니트릴 (30 ml)과 함께 첨가하고, 밤새 계속 교반하였다. 물 (약 100 ml)을 첨가하고, 감압하에 아세토니트릴을 제거하여 수성 현탁액을 얻고, 고체 탄산나트륨을 첨가하여 pH ＞ 7로 염기성화하였다. 이어서, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고 (3회), 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 연속해서 세척한 후, 무수 황산나트륨상에서 건조시켰다. 감압하에 용매를 제거하여 오일로서 3(S)-(3,4-디클로로페닐)-4-(이미다졸-1-일)부탄-1-알 (4.3 g)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3): δ= 9.70 (1H,s), 7.38 (1H,d), 7.20-7.30 (2H,m), 7.01 (1H,s), 6.89 (1H,dd), 6.71 (1H,s), 4.00-4.22 (2H,m), 3.60 (1H,m), 2.72-2.92 (2H,m) ppm.
＜제조예 98＞
3(R)-(3,4-디클로로페닐)-4-(이미다졸-1-일)부탄-1-알
4(R)-(3,4-디클로로페닐)-5-(이미다졸-1-일)펜트-1-엔 (제조예 96 참조)을 출발 물질로 사용하여 제조예 97의 화합물을 제조하기 위해 사용된 것과 유사한 방법에 의해 상기 화합물을 제조하였다.
1H-NMR (CDCl3): δ= 9.70 (1H,s), 7.38 (1H,d), 7.20-7.30 (2H,m), 7.01 (1H,s), 6.89 (1H,dd), 6.71 (1H,s), 4.00-4.22 (2H,m), 3.60 (1H,m), 2.72-2.92 (2H,m) ppm.
＜제조예 99＞
3(S)-(3,4-디클로로페닐)-4-(이미다졸-1-일)부탄-1-올
에탄올 (40 ml)중의 3(S)-(3,4-디클로로페닐)-4-(이미다졸-1-일)부탄-1-알 (4.3 g) (제조예 97 참조)의 빙냉 용액에 수소화붕소나트륨 (0.68 g)을 조심스럽게 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 감압하에 용매를 제거하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 물 (30 ml)에 현탁하고, 빙조에서 냉각하고, 혼합물을 2N 염산 수용액으로 pH 1로 산성화한 다음, 2N 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 pH 14로 염기성화하였다. 얻어진 현탁액을 여과하고, 잔류물을 물로 세척하고, 건조한 다음, 아세토니트릴로부터 결정화하여 크림색 고체로서 3(S)-(3,4-디클로로페닐)-4-(이미다졸-1-일)부탄-1-올 (1.37 g)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3): δ= 7.35 (1H,d), 7.15-7.30 (2H,m), 6.95 (1H,s), 6.89 (1H,d), 6.70 (1H,s), 4.00-4.25 (2H,m), 3.60-3.70 (1H,m), 3.40-3.50 (1H,m), 3.15-3.30 (1H,m), 2.10 (1H,br.s), 1.75-2.00 (2H,m) ppm.
＜제조예 100＞
3(R)-(3,4-디클로로페닐)-4-(이미다졸-1-일)부탄-1-올
3(R)-(3,4-디클로로페닐)-4-(이미다졸-1-일)부탄-1-알 (제조예 98 참조)을 출발 물질로 사용하여, 제조예 99의 화합물을 제조하기 위해 사용된 것과 유사한 방법에 의해 상기 화합물을 제조하였다.
1H-NMR (CDCl3): δ= 7.35 (1H,d), 7.15-7.30 (2H,m), 6.95 (1H,s), 6.89 (1H,d), 6.70 (1H,s), 4.00-4.25 (2H,m), 3.60-3.70 (1H,m), 3.40-3.50 (1H,m), 3.15-3.30 (1H,m), 2.10 (1H,br.s), 1.75-2.00 (2H,m) ppm.
＜제조예 101＞
3(S)-(3,4-디클로로페닐)-4-[2-(1,2,3,4-테트라히드로-5-나프토일)이미다졸-1-일]부틸 1,2,3,4-테트라히드로-5-나프토에이트
무수 아세토니트릴 (15 ml)중의 3(S)-(3,4-디클로로페닐)-4-(이미다졸-1-일)부탄-1-올 (0.90 g) (제조예 99 참조) 및 트리에틸아민 (1.45 g)의 현탁액에 1,2,3,4-테트라히드로-5-나프토일 클로라이드 (1.70 g) (제조예 36 참조)를 적가하고, 용액을 실온에서 4일 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 감압하에 제거하여 잔류물을 수득하고, 이를 에틸 아세테이트 및 탄산수소나트륨 포화 수용액 사이에 분배하였다. 상을 분리하고, 수성상을 에틸 아세테이트로 더 추출하였다. 유기 상을 합하고, 물 및 염수로 연속해서 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 감압하에 용매를 제거하여 잔류물을 수득하고, 이를 실리카겔 크로마토그래피상에서 2:1에서 0:1 (부피비)로 변하는 용매 구배의 펜탄:에틸 아세테이트로 용출시켜 검 형태로서 3(S)-(3,4-디클로로페닐)-4-[2-(1,2,3,4-테트라히드로-5-나프토일)이미다졸-1-일]부틸 1,2,3,4-테트라히드로-5-나프토에이트 (1.38 g)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3): δ= 7.50 (1H,d), 6.95-7.38 (10H,m), 4.83 (1H,dd), 4.63 (1H,m), 4.30-4.35 (1H,m), 4.08-4.16 (1H,m), 3.30-3.40 (1H,m), 3.00 (2H,br.s) 2.63-2.84 (6H,m), 2.10-2.25 (2H,m), 1.67-1.83 (8H,m) ppm.
＜제조예 102＞
3(R)-(3,4-디클로로페닐)-4-[2-(1,2,3,4-테트라히드로-5-나프토일)이미다졸-1-일]부틸 1,2,3,4-테트라히드로-5-나프토에이트
3(R)-(3,4-디클로로페닐)-4-(이미다졸-1-일)부탄-1-올 (제조예 100 참조)을 출발 물질로 사용하여 제조예 101의 화합물을 제조하기 위해 사용된 것과 유사한 방법에 의해 상기 화합물을 제조하였다.
1H-NMR (CDCl3): δ= 7.50 (1H,d), 6.95-7.38 (10H,m), 4.83 (1H,dd), 4.63 (1H,m), 4.30-4.35 (1H,m), 4.08-4.16 (1H,m), 3.30-3.40 (1H,m), 3.00 (2H,br.s) 2.63-2.84 (6H,m), 2.10-2.25 (2H,m), 1.67-1.83 (8H,m) ppm.
＜제조예 103＞
3(S)-(3,4-디클로로페닐)-4-[2-(1,2,3,4-테트라히드로-5-나프토일)이미다졸-1-일]부탄-1-올
3(S)-(3,4-디클로로페닐)-4-[2-(1,2,3,4-테트라히드로-5-나프토일)이미다졸-1-일]부틸 1,2,3,4-테트라히드로-5-나프토에이트 (1.38 g) (제조예 101 참조)을 메탄올 (40 ml)에 용해시키고, 1N 수산화나트륨 수용액 (5 ml)을 첨가하고, 얻어진 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 메탄올을 감압하에 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배하였다. 유기 상을 분리하고, 탄산수소나트륨 포화 수용액 및 염수로 연속하여 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 감압하에 용매를 제거하여 검 형태로서 3(S)-(3,4-디클로로페닐)-4-[2-(1,2,3,4-테트라히드로-5-나프토일)이미다졸-1-일]부탄-1-올 (0.82 g)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3): δ= 7.10-7.35 (5H,m), 7.06 (1H,s), 6.92 (1H,dd), 6.74 (1H,s), 4.90 (1H,dd), 4.50 (1H,dd), 3.70-3.82 (1H,m), 3.53-3.64 (1H,m) 3.30-3.42 (1H,m), 2.70-2.86 (4H,m), 1.70-2.04 (6H,m) ppm.
＜제조예 104＞
3(R)-(3,4-디클로로페닐)-4-[2-(1,2,3,4-테트라히드로-5-나프토일)이미다졸-1-일]부탄-1-올
3(R)-(3,4-디클로로페닐)-4-[2-(1,2,3,4-테트라히드로-5-나프토일)이미다졸-1-일]부틸 1,2,3,4-테트라히드로-5-나프토에이트 (제조예 102 참조)를 출발 물질로 사용하여 제조예 103의 화합물을 제조하기 위해 사용된 것과 유사한 방법에 의해 상기 화합물을 제조하였다.
1H-NMR (CDCl3): δ= 7.10-7.35 (5H,m), 7.06 (1H,s), 6.92 (1H,dd), 6.74 (1H,s), 4.90 (1H,dd), 4.50 (1H,dd), 3.70-3.82 (1H,m), 3.53-3.64 (1H,m) 3.30-3.42 (1H,m), 2.70-2.86 (4H,m), 1.70-2.04 (6H,m) ppm.
＜제조예 105＞
1-메탄술포닐옥시-3(S)-(3,4-디클로로페닐)-4-[2-(1,2,3,4-테트라히드로-5-나프토일)이미다졸-1-일]부탄
3(S)-(3,4-디클로로페닐)-4-[2-(1,2,3,4-테트라히드로-5-나프토일)이미다졸-1-일]부탄-1-올 (0.68 g) (제조예 103 참조) 및 트리에틸아민 (0.22 g)을 디클로로메탄 (15 ml)에 용해시키고, 용액을 빙조에서 냉각하고, 메탄술포닐 클로라이드 (0.22 g)를 첨가하였다. 혼합물을 4시간 동안 교반한 후, 감압하에 용매를 제거하여 잔류물을 얻고, 이를 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 유기상을 분리하고, 탄산수소나트륨 포화 수용액으로 세척한 후, 무수 황산나트륨상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 제거하여 오일로서 1-메탄술포닐옥시-3(S)-(3,4-디클로로페닐)-4-[2-(1,2,3,4-테트라히드로-5-나프토일)이미다졸-1-일]부탄 (0.82 g)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3): δ= 7.37 (1H,d), 7.05-7.31 (5H,m), 6.99 (1H,dd), 6.84 (1H,s), 4.80 (1H,dd), 4.65 (1H,dd), 4.05-4.30 (2H,m), 3.30-3.40 (1H,m) 2.97 (3H,s), 2.65-2.85 (4H,m), 2.10-2.30 (2H,m), 1.70-1.85 (4H,m) ppm.
＜제조예 106＞
1-메탄술포닐옥시-3(R)-(3,4-디클로로페닐)-4-[2-(1,2,3,4-테트라히드로-5-나프토일)이미다졸-1-일]부탄
3(R)-(3,4-디클로로페닐)-4-[2-(1,2,3,4-테트라히드로-5-나프토일)이미다졸-1-일]부탄-1-올 (제조예 104 참조)을 출발 물질로 사용하여, 제조예 105의 화합물을 제조하기 위해 사용된 것과 유사한 방법에 의해 상기 화합물을 제조하였다.
1H-NMR (CDCl3): δ= 7.37 (1H,d), 7.05-7.31 (5H,m), 6.99 (1H,dd), 6.84 (1H,s), 4.80 (1H,dd), 4.65 (1H,dd), 4.05-4.30 (2H,m), 3.30-3.40 (1H,m) 2.97 (3H, s), 2.65-2.85 (4H,m), 2.10-2.30 (2H,m), 1.70-1.85 (4H,m) ppm.
＜약리 데이타＞
인간 NK1및 NK2수용체에 대한 하기 실시예들의 화합물의 친화도를 명세서 (제27면 제3행 내지 제14행)에 기재된 방법에 의해 결정하였으며, 그 결과를 하기 표에 나타내었다.
실시예 번호 NK1결합 (IC50) NK2결합 (IC50)
실시예 2 0.6 nM 4 nM
실시예 5 8 nM 11 nM
실시예 6 9 nM 96 nM
실시예 18 123 nM 3 nM
실시예 19 2 nM 24 nM
상기 데이타는 상기 화합물들이 이중 NK1및 NK2수용체 길항질임을 나타낸다.

Claims (33)

  1. 하기 화학식 I의 화합물.
    ＜화학식 I＞
    상기 식에서,
    R은 각각 임의로 벤조- 또는 C3-C7시클로알킬-융합될 수도 있고, 벤조- 또는 C3-C7시클로알킬-융합된 부분을 포함하는 부분에서 임의로 C1-C4알킬, 플루오로(C1-C4)알킬, C1-C4알콕시, 플루오로(C1-C4)알콕시, 페녹시, C2-C4알카노일, 할로, C1-C4알콕시카르보닐, C3-C7시클로알킬, -S(O)m(C1-C4알킬), 시아노, -NR2R3, -S(O)mNR2R3, -NR4(C1-C4알카노일) 및 -CONR2R3중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는, 페닐, C3-C7시클로알킬 또는 헤테로아릴이거나, 또는 R은 2,3-디히드로벤조[b]푸라닐 또는 크로마닐이고;
    R1은 H 또는 C1-C6알킬이고;
    R2및 R3는 각각 독립적으로 H 및 C1-C6알킬중에서 선택되거나, 또는 함께 결합하여 C4-C6알킬렌을 나타내고;
    R4은 H 또는 C1-C6알킬이고;
    W는 직접 결합, 메틸렌 또는 에틸렌이고;
    X는 비분지쇄 C2-C4알킬렌이고;
    Y는 페닐, 나프틸, 벤질, 피리딜, 티에닐 또는 C3-C7시클로알킬이며, 이들은 각각 C1-C4알킬, 플루오로(C1-C4)알킬, C1-C4알콕시, 플루오로(C1-C4)알콕시, 할로 및 시아노로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환될 수 있고;
    Ar은 페닐, 나프틸, 벤질, 티에닐, 벤조[b]티에닐 또는 인돌릴이고, 이들은 각각 C1-C4알킬, 플루오로(C1-C4)알킬, C1-C4알콕시, 플루오로(C1-C4)알콕시, 할로 및 시아노로 구성된 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환될 수 있거나, 또는 Ar은 1,3-벤조디옥솔란-4 또는 5-일 또는 1,4-벤조디옥산-5 또는 6-일이며;
    m은 0, 1 또는 2이고;
    ZA은 제약학적으로 허용가능한 음이온이고;
    R의 정의에서 사용된 "헤테로아릴"은 티에닐 또는 1 내지 4개의 질소 헤테로원자, 또는 1 또는 2개의 질소 헤테로원자(들)와 1개의 산소 또는 황 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 고리 헤테로아릴기를 의미하며;
    단, W가 직접 결합이고, R이 임의로 융합 및 임의로 치환된 헤테로아릴일 경우, 상기 헤테로아릴은 고리 탄소 원자에 의해 카르보닐기에 결합된다.
  2. 제1항에 있어서, R이 임의로 벤조- 또는 C3-C7시클로알킬-융합되고, 벤조- 또는 C3-C7시클로알킬-융합된 부분을 포함하는 부분에서 C1-C4알킬, 플루오로(C1-C4)알킬, C1-C4알콕시, 플루오로(C1-C4)알콕시, 페녹시 및 할로 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 페닐이거나, 또는 R이 2,3-디히드로벤조[b]푸라닐인 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R이 임의로 벤조- 또는 C3-C7시클로알킬-융합되고, 벤조- 또는 C3-C7시클로알킬-융합된 부분을 포함하는 부분에서 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 이소프로폭시, 트리플루오로메톡시, 페녹시, 플루오로 및 클로로 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 페닐이거나, 또는 R이 2,3-디히드로벤조[b]푸라닐인 화합물.
  4. 제1항, 제2항 또는 제3항에 있어서, R이 각각 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 이소프로폭시, 트리플루오로메톡시, 페녹시, 플루오로 및 클로로 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환될 수 있는, 페닐, 나프틸 또는 테트라히드로나프틸이거나, 또는 R이 2,3-디히드로벤조[b]푸라닐인 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R이 페닐, 3,5-디메틸페닐, 2,3-디메틸페닐, 2-트리플루오로메톡시페닐, 2-메톡시-3-메틸페닐, 2,3-디히드로벤조[b]푸란-7-일, 나프트-2-일, 4-플루오로-3-트리플루오로메틸페닐, 1,2,3,4-테트라히드로나프트-5-일, 1,2,3,4-테트라히드로나프트-6-일, 5-클로로-2-메톡시페닐, 2-메톡시페닐, 2-트리플루오로메틸페닐, 2-이소프로폭시페닐, 2-에틸페닐, 2-페녹시페닐 또는 3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐인 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R이 2,3-디메틸페닐, 나프트-2-일, 1,2,3,4-테트라히드로나프트-5-일 또는 2-메톡시페닐인 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 H인 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, W가 직접 결합 또는 메틸렌인 화합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, W가 직접 결합인 화합물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, X가 1,2-에틸렌인 화합물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, Y가 각각 1, 2 또는 3개의 C1-C4알킬 치환기로 임의로 치환될 수 있는, 페닐, 나프틸 또는 시클로헥실인 화합물.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, Y가 페닐, 3,5-디메틸페닐, 시클로헥실 또는 나프트-2-일인 화합물.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, Y가 페닐인 화합물.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, Ar이 1, 2 또는 3개의 할로 치환기로 임의로 치환된 페닐인 화합물.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, Ar이 1 또는 2개의 클로로 치환기로 치환된 페닐인 화합물.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, Ar이 3,4-디클로로페닐인 화합물.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, ZA가 클로라이드, 브로마이드, 니트레이트, 메탄술포네이트, 파라-톨루엔술포네이트, 벤젠술포네이트, 하이드로겐 설페이트 또는 설페이트인 화합물.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, ZA가 클로라이드 또는 메탄술포네이트인 화합물.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, ZA가 메탄술포네이트인 화합물.
  20. 제1항에 있어서, R1이 H이고, X가 -CH2CH2-이고, Ar이 3,4-디클로로페닐이며,
    R-W-는 3,5-디메틸페닐이고, Y는 페닐이고, ZA는 CH3SO3 -이거나;
    R-W-는 2,3-디메틸페닐이고, Y는 페닐이고, ZA는 CH3SO3 -이거나;
    R-W-는 2-트리플루오로메톡시페닐이고, Y는 페닐이고, ZA는 CH3SO3 -이거나;
    R-W-는 2-메톡시-3-메틸페닐이고, Y는 페닐이고, ZA는 CH3SO3 -이거나;
    R-W-는 2,3-디히드로벤조[b]푸란-7-일이고, Y는 페닐이고, ZA는 CH3SO3 -이거나;
    R-W-는 나프트-2-일이고, Y는 페닐이고, ZA는 CH3SO3 -이거나;
    R-W-는 4-플루오로-3-트리플루오로메틸페닐이고, Y는 페닐이고, ZA는 CH3SO3 -이거나;
    R-W-는 1,2,3,4-테트라히드로나프트-5-일이고, Y는 페닐이고, ZA는 CH3SO3 -이거나;
    R-W-는 1,2,3,4-테트라히드로나프트-6-일이고, Y는 페닐이고, ZA는 CH3SO3 -이거나;
    R-W-는 5-클로로-2-메톡시페닐이고, Y는 페닐이고, ZA는 CH3SO3 -이거나;
    R-W-는 2-메톡시페닐이고, Y는 페닐이고, ZA는 CH3SO3 -이거나;
    R-W-는 2-트리플루오로메틸페닐이고, Y는 페닐이고, ZA는 CH3SO3 -이거나;
    R-W-는 2-이소프로폭시페닐이고, Y는 페닐이고, ZA는 CH3SO3 -이거나;
    R-W-는 2-에틸페닐이고, Y는 페닐이고, ZA는 CH3SO3 -이거나;
    R-W-는 2-페녹시페닐이고, Y는 페닐이고, ZA는 CH3SO3 -이거나;
    R-W-는 벤질이고, Y는 페닐이고, ZA는 CH3SO3 -이거나;
    R-W-는 3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐이고, Y는 페닐이고, ZA는 Cl-이거나;
    R-W-는 2-메톡시페닐이고, Y는 시클로헥실이고, ZA는 CH3SO3 -이거나;
    R-W-는 4-플루오로-3-트리플루오로메틸페닐이고, Y는 시클로헥실이고, ZA는 CH3SO3 -이거나;
    R-W-는 2-메톡시페닐이고, Y는 3,5-디메틸페닐이고, ZA는 CH3SO3 -이거나; 또는
    R-W-는 2-메톡시페닐이고, Y는 나프트-2-일이고, ZA는 CH3SO3 -이거나;
    또는 ZA가 대안적인 제약학적으로 허용가능한 음이온인 화합물.
  21. 제1항에 있어서, 4-페닐-1-(3(S)-[3,4-디클로로페닐]-4-[2-(1,2,3,4-테트라히드로-5-나프토일)-이미다졸-1-일]부틸)퀴누클리디늄 메탄술포네이트 또는 4-페닐-1-(3(R)-[3,4-디클로로페닐]-4-[2-(1,2,3,4-테트라히드로-5-나프토일)-이미다졸-1-일]부틸)퀴누클리디늄 메탄술포네이트인 화합물.
  22. 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시키고, 상기 반응 이후에 (a) Z1이 이탈기인 경우, 제약학적으로 허용가능한 음이온 (ZA)으로 변환시키거나, 또는 (b) 임의로, ZA이 제약학적으로 허용가능한 음이온일 경우, 다른 제약학적으로 허용가능한 음이온으로 변환시키는 것을 포함하는, R, R1, W, X, Y, Ar 및 ZA가 제1항에 정의된 바와 같은 제1항에 기재된 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
    ＜화학식 II＞
    상기 식에서,
    R, R1, Ar, W 및 X는 제1항에서 화학식 I의 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같고,
    Z는 제약학적으로 허용가능한 음이온 (ZA)을 형성할 수 있는 이탈기이고, Z1는 이탈기이다.
    ＜화학식 III＞
    상기 식에서,
    Y는 화학식 I의 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같다.
  23. 제22항에 있어서, Z가 C1-C4알칸술포닐옥시, 벤젠술포닐옥시, 파라-톨루엔술포닐옥시, 클로로, 브로모 또는 요오도이고, Z1가 트리플루오로메탄술포닐옥시인 방법.
  24. 제22항에 있어서, Z가 메탄술포닐옥시이고, ZA가 메탄술포네이트인 방법.
  25. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 기재된 화학식 I의 화합물과 제약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체를 포함하는 제약 조성물.
  26. 의약으로 사용하기 위한 제1항 내지 제21항 및 제25항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 조성물.
  27. 타키키닌 수용체에 대해 또는 타키키닌 수용체들의 조합에 대해 길항질 효과를 가짐으로써, 질병의 치료용 의약을 제조하기 위한 제1항 내지 제21항 및 제25항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 조성물의 용도.
  28. 제27항에 있어서, 길항질 효과가 인간 NK1및 NK2타키키닌 수용체에 대한 것인 용도.
  29. 제27항 또는 제28항에 있어서, 질병이 관절염, 건선, 천식 또는 염증성 장 질환과 같은 염증성 질환, 불안증, 우울증, 치매 또는 정신병과 같은 중추 신경계 (CNS) 장애, 기능성 장 질환, 과민성 장 증상, 위-식도 역류, 배변 실금, 대장염 또는 크론병과 같은 위-장 (GI) 장애, 헬리코박터 파일로리 (Helicobacter pylori) 또는 기타 우레아제-양성 그람 음성균에 의해 유발된 질병, 실금, 반사항진 또는 방광염과 같은 비뇨생식기 장애, 만성 기도 폐쇄 질환과 같은 폐 질병, 습진, 접촉성 피부염, 아토피성 피부염 또는 비염과 같은 알레르기, 덩굴옻나무와 같은 과민증, 당뇨병성 신경병증, 신경통, 작열통, 동통 신경병증, 화상, 포진성 신경통 또는 후-포진성 신경통과 같은 말초 신경병증, 구토, 기침, 편두통, 또는 급성 또는 만성 통증인 용도.
  30. 유효량의 제1항 내지 제21항 및 제25항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 조성물로 인간을 치료하는 것을 포함하는, 타키키닌 수용체에 대해 또는 타키키닌 수용체들의 조합에 대해 길항질 효과를 가짐으로써 질병을 치료하기 위한 인간의 치료 방법.
  31. 제30항에 있어서, 길항질 효과가 인간 NK1및 NK2타키키닌 수용체에 대한 것인 방법.
  32. 제30항 또는 제31항에 있어서, 질병이 관절염, 건선, 천식 또는 염증성 장 질환과 같은 염증성 질환, 불안증, 우울증, 치매 또는 정신병과 같은 중추 신경계 (CNS) 장애, 기능성 장 질환, 과민성 장 증상, 위-식도 역류, 배변 실금, 대장염 또는 크론병과 같은 위-장 (GI) 장애, 헬리코박터 파일로리 (Helicobacter pylori) 또는 기타 우레아제-양성 그람 음성균에 의해 유발된 질병, 실금, 반사항진 또는 방광염과 같은 비뇨생식기 장애, 만성 기도 폐쇄 질환과 같은 폐 질병, 습진, 접촉성 피부염, 아토피성 피부염 또는 비염과 같은 알레르기, 덩굴옻나무와 같은 과민증, 당뇨병성 신경병증, 신경통, 작열통, 동통 신경병증, 화상, 포진성 신경통 또는 후-포진성 신경통과 같은 말초 신경병증, 구토, 기침, 편두통, 또는 급성 또는 만성 통증인 방법.
  33. 하기 화학식의 화합물.
    ＜화학식 II＞
    ＜화학식 XI＞
    ＜화학식 XII＞
    ＜화학식 XIII＞
    ＜화학식 XIV＞
    ＜화학식 XV＞
    ＜화학식 XXIII＞
    ＜화학식 XXX＞
    ＜화학식 XXXI＞
    상기 식에서, R, R1, W, X 및 Ar은 제1항에서 정의된 바와 같고,
    Z는 제약학적으로 허용가능한 음이온 (ZA)을 형성할 수 있는 이탈기이고,
    Z1는 이탈기이며,
    P는 보호기이다.
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