SK283346B6 - Kvartérne amóniové zlúčeniny, spôsob a medziprodukty na ich prípravu, ich použitie a farmaceutické prostriedky na ich báze - Google Patents

Kvartérne amóniové zlúčeniny, spôsob a medziprodukty na ich prípravu, ich použitie a farmaceutické prostriedky na ich báze Download PDF

Info

Publication number
SK283346B6
SK283346B6 SK1744-99A SK174499A SK283346B6 SK 283346 B6 SK283346 B6 SK 283346B6 SK 174499 A SK174499 A SK 174499A SK 283346 B6 SK283346 B6 SK 283346B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
phenyl
dichlorophenyl
compound
group
preparation
Prior art date
Application number
SK1744-99A
Other languages
English (en)
Other versions
SK174499A3 (en
Inventor
Sandra Marina Monaghan
David Alker
Christopher John Burns
Original Assignee
Pfizer Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Inc. filed Critical Pfizer Inc.
Publication of SK174499A3 publication Critical patent/SK174499A3/sk
Publication of SK283346B6 publication Critical patent/SK283346B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/06—Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)

Abstract

Sú opísané zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde R je fenyl, C3-C7cykloalkyl alebo heteroaryl, pričom každý z nich je prípadne kondenzovaný s benzénovým kruhom alebo s C3-C7cykloalkylom a prípadne substituovaný, vrátane v časti kondenzovanej s benzénovým kruhom alebo C3-C7cykloalkylom, alebo R je 2,3-dihydrobenzo[b]furanyl alebo chromanyl, R1 je H alebo C1-C6alkyl, W je priama väzba, metylén alebo etylén, X je nerozvetvený C2-C4alkylén, Y je fenyl, naftyl, benzyl, pirydyl, tienyl alebo C3-C7cykloalkyl, pričom každý z nich je prípadne substituovaný 1 až 3 substituentmi vždy nezávisle vybranými zo skupiny obsahujúcej C1-C4alkyl, fluór(C1-C4)alkyl, C1-C4alkoxy, fluór(C1-C4)alkoxy, halogén a kyano, Ar je fenyl, naftyl, benzyl, tienyl, benzo[b]tienyl alebo indolyl, pričom každý z nich je prípadne substituovaný alebo Ar je 1,3-benzodioxolan-4- alebo 5-yl alebo 1,4-dioxan-5- alebo 6-yl, ZA je farmaceuticky prijateľný anión, s tou výhodou, že ak je W priama väzba a R je prípadne kondenzovaný a prípadne substituovaný heteroaryl, je tento heteroaryl viazaný kruhovým atómom uhlíka ku karboxylovej skupine. Tieto zlúčeniny sú antagonistami tachykinínu. Ďalej sú opísané spôsoby a medziprodukty na ich prípravu, ich použitie a farmaceutické prostriedky na ich báze.ŕ

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka kvartémych amóniových zlúčenín. Vynález sa hlavne týka l-(2-acylimidazol-l-ylalkyl)chinuklidínových solí a spôsobu ich prípravy, medziproduktov používaných pri ich príprave, prostriedkov, ktoré ich obsahujú a použitia týchto solí.
Zlúčeniny podľa vynálezu sú antagonisty tachykitínov, vrátane NKA (neurokinín A), NKB (neurokinin B) a Substancia P, pôsobiaca na ľudské neurokinín-1 (NK,), neurokinín-2 (NK2) a neurokinín-3 (NK3) receptory.
Tieto zlúčeniny sú použiteľné hlavne ako duálne antagonisty NK, a NK2 receptorov a môžu sa preto použiť na liečenie zápalových ochorení, ako sú artritída, psoriáza, astma alebo zápalové ochorenie čriev, poruchy centrálneho nervového systému (CNS), ako sú úzkosť, depresie, demencia alebo psychóza, poruchy gastrointestinálneho traktu (Gl), ako sú ochorenia funkcie čriev, dráždivý syndróm čriev, gastroezofágny reflux, neschopnosť udržať stolicu, kolitída alebo Crohnove ochorenie, ochorenie spôsobené Helicobacter pylori alebo inými na ureázu pozitívnymi gram-negatívnymi baktériami, poruchy urogenitálneho traktu, ako sú inkontinencia impotencia, hyperreflexia alebo cystitída, pľúcne poruchy, ako je chronické obštruktívne ochorenie dýchacích ciest, ako sú ekzémy, kontaktná dermatitída, atopická dermatitída, koprivka, ekzematoidná dermatitída alebo rinitída, poruchy hypersenzivity, ako sú otravy, nádorové ochorenia, ako je rakovina alebo poruchy obsahujúce bujnenie väzív, vazospastické ochorenia, ako sú angiogenézia, angína alebo Reynaudova choroba, fibrózia alebo choroba kolagénu, ako je ateroskleróza, skleroderma alebo cozinofilná fascioliáza, refluxná sympatetická dystrofia, ako je syndróm rameno/ruka, návykové poruchy, ako je alkoholizmus, somatické poruchy spojené so stresom, periférne neuropatie, ako je diabetická neuropatia, neuralgia, kauzalgia, bolestivá neuropatia, popáleniny, herpetická neuralgia alebo postherpetická neuralgia, neuropatologické poruchy, ako sú Alzheimerova choroba alebo skleróza multiplex, poruchy zvýšenej alebo zníženej imunity, ako je systemický lupus erytcmatodes, reumatické ochorenia, ako je fibróza, zvracanie, kašeľ, akútne alebo chronické bolesti, migréna, očné choroby, ako je proliferácia rohovky, chrípka alebo nachladnutie.
Doterajší stav techniky
EP-A-680 962 a EP-A-0 739 891 opisujú heterocyklické zlúčeniny, ktoré sú nepeptidickými antagonistami NKA a sú použiteľné na liečenie ochorenia, ako je astma. EP-A-0 591 040 opisuje kvartéme zlúčeniny s účinnosťou anagonistov tachykinínu.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu sú zlúčeniny všeobecného vzorca
kde
R je fenyl, cykloalkylová skupina s 3 až 7 atómami uhlíka alebo heteroarylová skupina, z ktorých každá je prípadne kondenzovaná s benzénovým kruhom alebo s cykloalkylovým kruhom s 3 až 7 atómami uhlíka a prípadne substituovaná, včítane v časti kondenzovanej s benzénovým kruhom alebo s cykloalkylovým kruhom s až 7 atómami uhlíka, 1 až 3 substituentmi vždy nezávisle vybratými zo skupiny, obsahujúcej alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, fluóralkylovú skupinu s 1 až atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, fluóralkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, fenoxyskupinu alkánolyovú skupinu s 2 až 4 atómami uhlíka, atóm halogénu, alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, cykloalkylovú skupinu s 3 až 7 atómami uhlíka, skupinu -S(O)raalkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, kyanoskupinu, -NR2R3, -S(O)m NR2R3, -NR4alkánoyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkanoylovej časti a CONR2R3, alebo R je 2,3-dihydrobenzo[b]furanyl alebo chromanyl,
R1 je atóm vodíka alebo alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka,
R2 a R3 sú každý nezávisle od seba vybraté zo skupiny obsahujúcej atóm vodíka a alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo dohromady tvoria alkylénovú skupinu so 4 až 6 atómami uhlíka,
R4 je atóm vodíka alebo alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka,
W je priama väzba, metylénová skupina alebo etylénová skupina,
X je nerozvetvená alkylcnová skupina s 2 až 4 atómami uhlíka,
Y je fenyl, naftyl, benzyl, pyridyl, tienyl alebo cykloalkylová skupina s 3 až 7 atómami uhlíka, pričom každá z týchto skupín je prípadne substituovaná 1 až 3 substituentmi vždy nezávisle vybratými zo skupiny obsahujúcej alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, fluóralkylovú skupinu s I až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, fluóralkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, atóm halogénu a kyanoskupinu,
Ar je fenyl, naftyl, benzyl, tienyl, benzo[b]tienyl alebo indolyl, pričom každá z týchto skupín je prípadne substituovaná 1 až 3 substituentmi vždy nezávisle vybratými zo skupiny obsahujúcej alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, fluóralkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, fluóralkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, atóm halogénu a kyanoskupinu, alebo Arje 1,3-benzodioxolan-4- alebo 5-yl, alebo l,4-benzodioxán-5-, alebo 6-yI, m je 0,1 alebo 2, ZA je farmaceutický prijateľný anión, a je „heteroarylová skupina“ používaná v definícii R znamená tienyl alebo päťčlennú, alebo šesťčlennú kruhovú heteroarylovú skupinu, obsahujúcu od 1 do 4 dusíkových heteroatómov alebo 1, alebo 2 dusíkové heteroatómy a 1 kyslíkový alebo sírový heteroatóm, s tou podmienkou, že ak W je priama väzba a R je prípadne kondenzovaná a prípadne substituovaná heteroarylová skupina, je táto heteroarylová skupina viazaná kruhovým atómom uhlíka ku karbonylovej skupine.
V uvedených definíciách sa atómom halogénu myslí fluór, chlór, bróm alebo jód a alkylové skupiny a alkoxyskupiny majú tri alebo viac atómov uhlíka, alkanolové skupiny majú štyri atómy uhlíka a alkylénové skupiny majúce dva alebo viac atómov uhlíka (s výnimkou, kde je uvedené) môžu mať nerozvetvené alebo rozvetvené reťazce.
ZA je farmaceutický prijateľný anión, ako je chlorid, bromid, nitrát, metánsulfonát, para-toluénsulfonát, benzénsulfonát, hydrogensulfonát alebo sulfát.
Výhodne je ZA chlorid alebo metánsulfonát. Najvýhodnejšie je ZA metánsulfonát.
Zlúčenina všeobecného vzorca (I) obsahuje jeden alebo viac asymetrických atómov uhlíka, a preto existuje v dvoch alebo viacerých stereoizomémych formách. Predložený vynález zahŕňa jednotlivé stereoizoméry zlúčenín všeobecného vzorca (I) a ich zmesi.
Rozdelenie diastcrcoizomérov možno robiť bežnými spôsobmi, napríklad frakčnou kryštalizáciou, chromatografiou alebo HPLC stereoizomémej zmesi všeobecného vzorca (I) alebo jej vhodnej soli, alebo jej derivátu. Jednotlivý enantiomér zlúčeniny všeobecného vzorca (I) možno tiež pripraviť zo zodpovedajúceho opticky čisteného medziproduktu alebo štiepením, ako je HPLC zodpovedajúceho racemátu s použitím vhodného chirálneho nosiča alebo frakčnou kryštalizáciou diastereoizomérnych solí vzniknutých reakciou zodpovedajúceho racemátu s vhodnou opticky aktívnou kyselinou.
Výhodne je R fenyl, ktorý je prípadne kondenzovaný s benzénovým jadrom alebo cykloalkylovou skupinou s 3 až 7 atómami uhlíka a prípadne substituovaný, včítane v časti kondenzovanej s benzénovým jadrom alebo s cykloalkylovou skupinou s 3 až 7 atómami uhlíka, 1, 2 alebo 3 substituentmi vždy nezávisle vybratými zo skupiny obsahujúcej alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, fluóralkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, fluóralkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, fenoxyskupinu a atóm halogénu , alebo je R 2,3-dihydrobenzo[b]furanyl.
Ešte výhodnejšie je R fenyl, ktorý je prípadne kondenzovaný s benzénovým jadrom alebo s cykloalkylovou skupinou s 3 až 7 atómami uhlíka a prípadne substituovaný, včítane v časti kondenzovanej s benzénovým jadrom alebo s cykloalkylovou skupinou s 3 až 7 atómami uhlíka, 1, 2 alebo 3 substituentmi vždy nezávisle vybratými zo skupiny obsahujúcej metyl, etyl, trifluórmetyl, metoxyskupinu, izopropoxyskupinu, trifluórmetoxyskupinu, fenoxyskupinu, atóm fluóru a chlóru alebo je R 2,3 -dihydrobenzo[b] furanyl.
Ešte viac výhodnejšie je R fenyl, naftyl alebo tetrahydronaftyl, pričom každý z nich je prípadne substituovaný 1, 2 alebo 3 substituentmi vždy nezávisle vybratými zo skupiny obsahujúcej metyl, etyl, trifluórmetyl, metoxyskupinu, izopropoxyskupinu, trifluórmetoxyskupinu, fenoxyskupinu, atóm fluóru a chlóru alebo R je
2.3- dihydrobenzo [bjfuranyl.
Ďalej ešte výhodnejší je R fenyl, 3,5-dimetylfenyl,
2.3- dimetylfenyl, 2-trifluórmetoxyfenyl, 2-metoxy-3-metylfenyl, 2,3-ďihydrobenzo[b]íurán-7-yl, naft-2-yl, 4-fluór-3-trifluórmetylfenyl, l,2,3,4-tetrahydronaft-5-yl,
1.2.3.4- tetrahydronaft-6-yl, 5-chlór-2-metoxyfenyl, 2-metoxyfenyl, 2-trifluórmetylfenyl, 2-izopropoxyfenyl, 2-etylfenyl, 2-fenoxyfenyl alebo 3,5-bis(trifluórmetyl)fenyl.
Najvýhodnejší je R 2,3-dimetylfenyl, naft-2-yl,
1.2.3.4- tctrahydronaft-5-yl alebo 2-metoxyfenyl.
Výhodne je R1 atóm vodíka.
Výhodne je W priama väzba alebo metylén. Najvýhodnejšia je W priama väzba.
Výhodne je X 1,2-etylén.
Výhodne je Y fenyl, naftyl alebo cyklohexyl, každý z nich prípadne substituovaný 1, 2 alebo 3 alkylovými substituentmi s 1 až 4 atómami uhlíka.
Ešte výhodnejší je Y fenyl, 3,5-dimetylfenyl, cyklohexyl alebo nafí-2-yl.
Najvýhodnejší je Y fenyl.
Výhodne je Ar fenyl, prípadne substituovaný 1, 2 alebo 3 atómami halogénu.
Ešte výhodnejšie je Ar fenyl substituovaný 1 alebo 2 atómami chlóru.
Najvýhodnejšie je Ar 3,4-dichlórfenyl.
Výhodnými príkladmi zlúčenín všeobecného vzorca (I) sú zlúčeniny všeobecného vzorca (IA)
kde
1. R-W-je 3,5-dimetylfenyl, Y je fenyl a ZA je CH3SO3-,
2. R-W-je 2,3-dimetylfenyl, Y je fenyl a ZA je CH3SO3-,
3. R-W- je 2-trifluórmetoxyfenyl.Y je fenyl a ZA je CH3SO3-,
4. R-W- je 2-metoxy-3-metylfenyl, Y je fenyl a ZA je CH3SO3-,
5. R-W- je 2,3-dihydrobenzo[b]furán-7-yl, Y je fenyl a ZAje CH3 SOj-,
6. R-W-je naft-2-yl, Y je fenyl a ZA jc CH3SO3-,
7. R-W- je fluór-3-trifluórmetylfenyl, Y je fenyl a ZA je CH3SOr,
8. R-W-je l,2,3,4-tetrahydronaft-5-yl, Y je fenyl a ZA je CH3SO3-,
9. R-W- je l,2,3,4-tetrahydronaft-6-yl, Y je fenyl a ZA je CH3SO3-,
10. R-W- je 5-chlór-2-metoxyfenyl, Y je fenyl a ZA je CHjSOj-,
11. R-W-je 2-metoxyfenyl, Y je fenyl a ZA je CH3SO3-,
12. R-W- je 2-trifluórmetylfenyl, Y je fenyl a ZA je CH3SO3-,
13. R-W- je 2-izopropoxyfenyl, Y je fenyl a ZA je CH3SO3-,
14. R-W-je 2-etylfenyl, Y je fenyl aZAje CH3SO3-,
15. R-W-je 2-fenoxyfenyl, Y je fenyl a ZA je CH3SO3-,
16. R-W-je benzyl, Y je fenyl a ZA je CH3SO3-,
17. R-W-je 3,5 bis(trifluórmetyl)fenyl, Y je fenvl a ZA jeCľ,
18. R-W- je metoxyfenyl, Y je cyklohexyl a ZA je CH3SO3-,
19. R-W- je 4-fluór-3-trifluórmetylfenyl, Y je cyklohexyl a ZA je CH3SO3-,
20. R-W- je 2-metoxyfenyl, Y je 3,5-dimetylfenyl a ZA je CH3SO3- alebo
21. R-W- je 2-metoxyfenyl, Y je naft-2-yl a ZA je CH3SO3- alebo alternatívne farmaceutický prijateľná soľ akéhokoľvek aniónu (pozri ZA).
Ako práve výhodné príklady zlúčenín všeobecného vzorca (I) možno uviesť 4-fenyl-l-(3(S)-[3,4-dichlórfenyl] -4-[2-( 1,2,3,4-tetrahydro-5-naftoyl)-imazol-1 -yl]butyljchinuklidíniummetánsulfonát a 4-fenyl-l-(3(R)-[3,4-dichlórfenyl]-4-[2-(l,2,3,4-tetrahydro-5-naftoyl)imidazol-1 -yl]butyl)chinuklidíniummetánsulfonát.
Všetky zlúčeniny všeobecného vzorca (I) možno pripraviť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (II)
(II) kde R, R1, Ar W a X majú význam uvedený pre zlúčeniny všeobecného vzorca (I), Z je vhodná odstupujúca skupina schopná tvoriť farmaceutický prijateľný anión (ZA) a Z1 je vhodná odstupujúca skupina, so zlúčeninou všeobecného vzorca (III) (iii), kde Y má význam uvedený pre zlúčeninu všeobecného vzorca (I) a hneď nasleduje buď (a), keď Z' je vhodná odstupujúca skupina, výmena za farmaceutický prijateľný anión (ZA), alebo (b), prípadne, ak ZA je farmaceutic3 ky prijateľný anión, výmena za iný farmaceutický prijateľný anión.
Ako výhodné príklady pre Z možno uviesť alkánsulfonyloxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, benzénsulfonyloxyskupinu, para-toluénsulfonyloxyskupinu, chlór, bróm a j ód.
Ako príklad pre Z1 možno uviesť trifluórmetánsulfonyloxyskupinu.
Výhodne odstupujúca skupina v zlúčenine všeobecného vzorca (II) tvorí farmaceutický prijateľný anión (Z/ZA), napríklad metánsulfonyloxyskupina/metánsulfonát, a preto nie je výmena aniónu ku koncu postupu potrebná.
Možné jc vymeniť farmaceutický prijateľné anióny (pozri ZA) pri postupe spracovávania, napríklad metánsulfonát možno vymeniť za chlorid spracovaním izolovanej zlúčeniny alebo surovej zmesi s vodným roztokom kyseliny chlorovodíkovej.
Reakcia zlúčenín všeobecných vzorcov (II) a (III) sa všeobecne realizuje vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad v acetonitrile, pri zvýšenej teplote, výhodne pri teplote varu.
Východiskové zlúčeniny všeobecného vzorca (II) možno pripraviť podľa schémy 1.
Schéma 1
(X) inidazol, príp. ď»lží akceptor kyseliny (napr. X,CO,)
vodná ciirerälna kyselina (napr. sn hci>
ľ —C—(C1-Cl alkylén )---CHO
Ar redukcia (napr. NaBKJ (XII)
ArCHjCN (IV) ljbáza (nspr. hydrid sodný)
2) L-fC-fCj alkylcr»
(V)
NC—CH·---(CrC3slkyUn )
Ar
(VI) (popr.» r» crC« alkyl)
1) báza (napr. hydrid sodný)
2) Ľ-íC^gsIkyl)
NC---c—(Cj-CjSlkylén )
Ar
redukcia napr .diiz obutý la luaínlumhydridoiD
— CH.—C—X—OH
I
Ar
R-W-COCI, akceptor kyseliny (napr.
trietylamín) vodný hydroxid sodný s luetanolon alebo 1,4-dioxánoa R'Y r n/S-CH,—c—X— \=7 |
Ar
OH (XV) ínterXonverría funkčnej skupiny
X—(Z alebo
2’)
OHC
redukcia nap. bórohydridom Bodným
(IX)
CHjSO|CI, akceptor kyseliny (nepr. HEtj) kde R, R1, Ar, W, X, Z a Z1 majú významy uvedené pre zlúčeninu všeobecného vzorca (II) a L a Ľ sú vhodné odstupujúce skupiny, napríklad chlór, bróm, jód, metánsulfonyloxyskupina, trifluórmctánsulfonyloxyskupina, benzénsulfonyloxyskupina a para-toluénsulľonyloxyskupina.
Vhodné reakčné podmienky, reakčné činidlá a rozpúšťadlá na realizáciu akéhokoľvek zo stupňov v schéme 1 sú pracovníkom v odbore známe s prihliadnutím na tu uvedené prípravy.
Pokiaľ ide o posledný stupeň v reakčnej sekvencii, zlúčenina všeobecného vzorca (XV) sa môže previesť na zlúčeninu všeobecného vzorca (II) s použitím bežných podmienok. Napríklad alkohol všeobecného vzorca (XV) možno previesť na zlúčeninu všeobecného vzorca (II), kde Z je metánsulfonylskupina, pôsobením metánsulfonylchloridu, trietylaminu a dichlórmetánu a zlúčenina všeobecného vzorca (II), kde Z1 je trifluórmetánsulfonyloxyskupina, sa môže pripraviť reakciou alkoholu všeobecného vzorca (XV) s anhydridom trifluórmetán4 sulfonovej kyseliny, prípadne v prítomnosti vhodného akceptora kyseliny a vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad v dichlórmetáne.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (ΧΠ) možno taktiež pripraviť podľa schémy 2.
Schéma 2
ArCHjCN (|/)
1) báza/ n&or.lítiuadllzopropy
2) M-fC^-Cjilkylán )-CH«CHj
NC—^H(C,-Cjalkyion )-CH«CHj
Ar (popr., ktä H* j· C»-C, «DcyD jjbáZe (napr. hydrid sodný)
2) U’-fC,-©, «Μ
T'
NC---C---(C,í,.lky1«n l-CH-CH,
Ar redukci«*/napr .dílz obutý laluaínluohydxldon (XVt) (XVH) (XVIII) (xix)
OHC—C—(Ct-C, «Jkylér (-CH-CHj (XK|
Ar xeäukciä (napť. NaBHtl
Schéma 3
ΛγΟΗ,ΟΝ (IV)
1) bá«a (nepr. hydrid eodný)
2) ΙΛΧ-0-Ρ (XXIV)
NC—CH—X—O—P (»W)
I
Ar (popi.. keä b’ je Cj-C, »lkyl)
1) báza (napr. hydrid sodný)
2) mC^-C, alkyl)
R1
MC--C—X—O—P (XXVI) redukcia /napr.diizobutyUluBiiiiiufflhydridoa
R’
I
OHC--c —X—O—P l
Ar (XXVII) redukcia (napr. N*BHJ
Í
HO—CH,—C—X—O—P (XXVIII)
I
Ár
MeSOjCI, akceptor kyseliny (napr. NEt,|
HO—CHj·—0-(0,-0, alkylen ) — CH=CH3 (XXI)
Ar
MeSOjO— CHj—C—X—O—P
Ar (XXIX)
CHjSOjCI, akceptor kyseliny (napr. NEtj) imidazol, popr. ^alSf akceptor kyaaliny (napr. K,CO,>
R*
CHjSOjO—CHj--C—(C,-C, alkylen )—CH=CHa (XXII)
Ar imidazol, popr. dalčí akceptor kyseliny (napr. K}co3)
R1
N^H—CH. C—(C,-G. alkylén )—CH=CH, (XXIII)
U/ I
Ar
1) tvorba hydrochloridivej soli
2) obo, (katalyzátor), isaio,
R'
N^N—CH,—C—(C,-C, alkylén )—cHO (»1),
Ar kde R1 a Ar majú významy uvedené pre zlúčeninu všeobecného vzorca (XII) a L2 a L3 sú vhodné odstupujúce skupiny, napríklad skupiny uvedené pre L a L1.
Vhodné reakčné podmienky, reakčné činidlá a rozpúšťadlá na realizáciu akéhokoľvek zo stupňov v schéme 2 sú pracovníkom v odbore známe s prihliadnutím na tu uvedené prípravy.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (XV) možno tiež pripraviť podľa schémy 3.
(XXX)
R-W-COCI, akceptor kyseliny /napr. trletylanín/
r‘
CHj—C—X—O—P
Ar (XXXI)
odštiepenie chrániacej skupiny
R—W ,0
Y f
C—X—-OH W(
I Ar kde R, R1, Ar, W a X majú významy uvedené pre zlúčeninu všeobecného vzorca (XV), L4 a L5 sú vhodné odstupujúce skupiny, napríklad skupiny uvedené pre L a Ľ a P je vhodná chrániaca skupina.
Príklady vhodných chrániacich skupín (P) spolu so spôsobmi ich odstraňovania možno nájsť v publikácii „Protective Groups in Organic Synthesis“, T. W. Greene a P. G. M. Wuts, druhé vydanie, Wiley-Interscience. Výhodným príkladom skupiny P je tetrahydropyrán-2-yl, ktorý možno odstrániť s použitím iónomeničovej živice Amberlyst 15 (obchodná známka) alebo metanolu nasýteného plynným chlorovodíkom.
Vhodné reakčné podmienky, reakčné činidlá a rozpúšťadlá na realizáciu akéhokoľvek zo stupňov v schéme 3 sú pracovníkom v odbore známe s prihliadnutím na tu uvedené prípravy.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (XXXI) možno taktiež pripraviť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (XXIX) so zlúčeninou všeobecného vzorca (XXXII).
(XXXII)( kde R a W majú význam uvedený pre zlúčeninu všeobecného vzorca (XXXI), prípadne v prítomnosti ďalšieho akceptora kyseliny, napríklad uhličitanu draselného.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (XXXII) možno pripraviť podľa schémy 4.
oxide hlinitom a vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad v kyseline octovej.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (IIIA) možno pripraviť podobným spôsobom, ako je opísané v Chem. Ber., 108, 3475 (1975) a J. Org. Chem., 22, 1484 (1957).
Zlúčeniny všeobecného vzorca (III) možno tiež pripraviť podľa schémy 5.
Schéma 5
Y-MgBr, Grignardova reakcia
Schéma 4
N^NH \=/ ^báza napr.n-butyllitium
2} CICHjOCjH,
D báza napr.n-butyllítium
2| (CHJjSiCl
3) R-W-COCI
1) vodný hydroxid dreaselný, etanoly mikrovlny
2) reesterifikáci»
CH,Ph (XXXV)
LIAIH.
vodná kyaellna ehlorovodiková/etajjol
CHaPh (XXXVI) p-toluensulfonylchlorid, pyridín (XXXII) kde R a W majú význam uvedený pre zlúčeninu všeobecného vzorca (XXXII).
Zlúčeniny všeobecného vzorca (III) možno pripraviť spôsobom podobným, ako je spôsob opísaný v Chem. Ber., 108, 3475 (1975).
Alternatívne možno zlúčeniny všeobecného vzorca (III), kde Y je cyklohexyl, prípadne substituovaný, ako bolo uvedené pre Y v zlúčenine všeobecného vzorca (I), pripraviť katalytickou hydrogenáciou zlúčeniny všeobecného vzorca (ΙΠΑ)
toluén, zahrievanie kde Y je fenyl, prípadne substituovaný, ako bolo uvedené pre Y. Redukciu možno realizovať v atmosfére vodíka; s použitím vhodného katalyzátora, napríklad rodia na
Schéma 5
Y
katalytická hydrogenácia (napr. palládium na uhlí)
Y
kde Y má význam uvedený pre zlúčeninu všeobecného vzorca (III).
Vhodné reakčné podmienky, reakčné činidlá a rozpúšťadlá na realizáciu akéhokoľvek zo stupňov v schéme 5 sú pracovníkom v odbore známe s prihliadnutím na prípravy tu uvedené.
Všetky uvedené reakcie a prípravy nových východiskových zlúčenín používaných v predchádzajúcich spôsoboch sú bežné a príslušné reakčné činidlá a reakčné podmienky na ich realizáciu alebo prípravu, ako aj postupy izolácie požadovaných produktov sú pracovníkom v odbore dobre známe s prihliadnutím na literatúru a tu uvádzané príklady a prípravy.
Afinita zlúčenín všeobecného vzorca i na ľudský NK] receptor sa môže stanoviť in vitro tak, že sa stanoví ich schopnosť inhibovať väzbu [3H] - substancie P na membrány pripravené z ľudskej IM9 bunkovej línie expresiou ľudského NKj receptora s použitím modifikácie metódy opísanej v práci S. McLean a i., J Pharm. Exp. Ther., 267 472 až 479 (1993), kedy sa použili celé bunky.
Afinita zlúčenín všeobecného vzorca (I) na ľudský NK2 receptor sa môže stanoviť in vitro tak, že sa stanoví ich schopnosť kompetície s [3H] NKA (neurokinín A) pre väzbu membrány pripravenej z buniek ovárií čínskych škrečkov expresiou klonovaného ľudského NK2 receptora. Pri tejto metóde sa pripravia bunkové membrány z ovárií čínskych škrečkov opísanou metódou, kde sa tieto membrány použijú namiesto 1M9 buniek. Membrány sa inkubujú (90 minút, teplota 25 °C) s[3H] - NKA a rôznymi hranicami koncentrácii testovanej zlúčeniny. Nešpecifické väzby sa stanovia v prítomnosti 10 μΜ NKA.
Účinnosť antagonistu NK] receptora zlúčenín všeobecného vzorca (I) sa môže stanoviť in vitro testovaním ich schopnosti antagonizovať kontrakčné účinky substancie P v tracheálnych pásikoch morčiat zbavených epitelu. Tkanivá sa môžu pripraviť z morčiat (350 až 600 g), zabitých omráčením a vykrvácaním. Vyrezaná trachea sa vyčistí od spojivového tkaniva a otvorí sa pozdĺžne na opačnej strane tracheálneho zväzku svalu. Epiteálna vrstva sa potom môže odstrániť trením vnútorného povrchu trachey chuchvalcom bavlnenej látky. Narežú sa pásiky so šírkou približne štvorchrupavkových zväzkov a upevnia sa pod napätím 1 g v kúpeli s orgánmi obsahujúcimi Kresbov roztok (zloženie: NaCl 118 mM, KC1 4,6 mM, NaHCO3 25 mM, KH2PO4 1,4 mM, MgSO4 1,2 mM, CaCI2 2,5 mM, glukóza 11 mM) pri teplote 37 °C a v atmosfére 95 % O2 a 5 % CO2. Potenciálnemu pôsobeniu substancie P na NK2 receptorovú populáciu nájdenú v tomto tkanive sa môže predísť pridaním selektívneho antagonistu NK2 receptora ±SR
-48986 (1 μΜ) do roztoku Kresbovho pufra. Ďalej sa pridá indometacín (3 μΜ), čím sa odstráni vplyv endogénnych prostanoidov. Zmeny v napätí tkaniva ako odpovedi na kumulatívny prídavok agonistu substancie P sa meria izometricky. Účinnosť zlúčenín všeobecného vzorca (I) sa môže vyhodnotiť z veľkosti posuvu vyvolaného substanciou P v závislosti od dávky s použitím štandardnej Schildovej analýzy po 30 minútach inkubácie zlúčeniny s tkanivom.
Preparát pásika trachey morčaťa zbavený epitelu sa môže taktiež použiť na vyhodnotenie účinnosti antagonistu receptora NK2 zlúčenín všeobecného vzorca (I) in vitro s použitím selektívneho agonistu NK2 receptora [β-Ala8] NKA 4.10 ako kontraktilného činidla. Pre tieto štúdie sa pripravia pásiky a umiestnia sa do kúpeľa s orgánmi, ako je to opísané, s použitím Kresbovho roztoku nasledujúceho zloženia: NaCl 118 mM, KCl 4,6 mM, NaHCO3 25 mM KH2PO4 1,4 mM MgSO4 1,2 mM, CaCl2 2,5 mM, glukóza 11 mM, indometacín 3 μΜ. Účinnosť zlúčenín sa môže vyhodnotiť z veľkosti posuvu vyvolaného [β-Α1η8]ΝΚΑ(4.10) závislosti od dávky s použitím štandardnej Schildovej analýzy po 30 minútach inkubácie zlúčeniny s tkanivom.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sa môžu testovať na účinnosť antagonistu NK3 receptora in vitro testovaním ich schopnosti antagonizovať kontraktílne účinky selektívneho agonistu NK3 receptora senktidu ilea morčaťa s použitím metódy podľa práce Maggi a i., Br J. Pharmacol., 101 996 až 1000 (1990).
Na použitie u ľudí sa zlúčeniny všeobecného vzorca (I) môžu podávať samotné, ale všeobecne sa podávajú v zmesi s farmaceutickým nosičom s prihliadnutím na zamýšľaný spôsob podávania a štandardnou farmaceutickou praxou.
Napríklad sa môžu podávať orálne alebo sublingválne vo forme tabliet obsahujúcich pomocné látky, ako je škrob alebo laktóza, alebo vo forme kapsúl alebo oválov buď samotné, alebo v zmesi s pomocnými látkami, alebo vo forme nálevov, roztokov alebo suspenzií obsahujúcich príchute alebo farbivá.
Môžu byť injektované parenterálne, napríklad intravenózne, intramuskulárne alebo podkožné. Na parenterálne podávanie sa najlepšie použijú vo forme sterilného vodného roztoku, ktorý môže obsahovať ďalšie látky, napríklad dostatočné množstvo solí alebo glukózy, aby bol roztok izotonický s krvou.
Na orálne a parenterálne podávanie ľudským pacientom je denná dávková hladina zlúčenín všeobecného vzorca (I) od 0,01 do 20 mg/kg (v jednej alebo rozdelených dávkach).
Tak tablety alebo kapsuly obsahujú od 1 mg do 1,0 g účinnej zlúčeniny na podanie v jednej alebo v dvoch, alebo viacerých dávkach, ako je potrebné. V každom prípade stanoví aktuálnu dávku lekár tak, aby bola najvhodnejšia pre individuálneho pacienta a táto dávka sa mení podľa veku, hmotnosti a odozvy pacienta. Uvedené dávky sú ako príklady pre priemerné prípady. Môžu samozrejme nastať prípady, kedy sa použijú nižšie alebo vyššie dávkové množstvá a tie patria tiež do rozsahu vynálezu.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) možno podávať intranazálne alebo inhaláciou a sú vhodne dodávané vo forme suchého inhalačného prášku alebo aerosólového spreja v tlakovom kontajneri alebo nebulizátore s použitím vhodného poháňacieho činidla, napríklad dichlórdifluórmetánu, trichlórfluórmetánu, dichlórtetrafluóretánu, fluórovaných alkánov obsahujúcich vodík, ako sú 1,1,1,2-tetrafluóretán (HFA 134A (obchodná známka, alebo 1,1,1,2,3,3,3-heptafluórpropán (HFA 227ĽA (ob chodná známka), oxidu uhličitého alebo iného vhodného plynu. V prípade stlačeného aerosólu sa dávka môže dodávať pomocou ventilu, dodávajúceho určené množstvo. Tlakový kontajner či nebulizátor môžu obsahovať roztok alebo suspenziu účinnej zlúčeniny, napríklad s použitím zmesi etanolu a hnacieho činidla ako rozpúšťadla, ktoré môže navyše obsahovať mazadlo, napríklad sorbitantrioleát. Kapsuly alebo patróny (zhotovené napríklad zo želatíny) na použitie v inhalátore alebo insulfátore môžu byť formulované tak, že obsahujú práškovú zmes zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a vhodný práškový základ, ako je laktóza alebo škrob.
Aerosólové prípravky sú výhodne usporiadané tak, že každá uvoľnená dávka alebo „obláčik“ aerosólu, dodávané pacientovi, obsahuje 20 pg až 1000 pg zlúčeniny všeobecného vzorca (I). Celková denná dávka aerosólu je v rozmedzí od 20 pg do 20 mg, pričom sa môže aplikovať v jednej dávke alebo obvykle viackrát v rozdelených dávkach počas dňa.
Alternatívne možno zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podávať vo forme čapíkov alebo pesarov, alebo sa môžu aplikovať topicky vo forme lotionu, roztoku, krému, masti alebo prášku. Napríklad je možno zabudovať do krému obsahujúceho vodnú emulziu polyetylénglykolov alebo kvapalného parafínu, alebo ich možno zabudovať v koncentrácii od 1 do 10 % hmotnosti do masti obsahujúcej biely voskový alebo biely mäkký parafínový základ spolu so stabilizátormi a konzervačnými prísadami podľa potreby. Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) možno tiež aplikovať transdermálne použitím na koži.
Je potrebné uviesť, že odkazy na liečenie obsahujú liečebné, utišujúce alebo profylaktické ošetrovanie.
Takže predložený vynález sa ďalej týka:
1. Farmaceutického prostriedku obsahujúceho zlúčeninu všeobecného vzorca (I) spolu s farmaceutický prijateľným riedidlom alebo nosičom.
2. Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľné zmesi na použitie ako liečiva.
3. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľné zmesi na prípravu liečiva na ošetrovanie chorôb vznikajúcich antagonistickým účinkom na receptory tachykinínu alebo na kombináciu techykinínových receptorov.
4. Použitie ako v odseku 3., kde antagonistický účinok pôsobí na ľudské NK, a NK2 receptory tachykinínu.
5. Použitie ako v odsekoch 3. alebo 4., kde chorobou je zápalové ochorenie, ako je artritída, psoriáza, astma alebo zápalové črevné ochorenie, poruchy centrálneho nervového systému (CNS), ako je úzkosť, depresia, demencia alebo psychóza, gastrointestinálne poruchy (GI), ako je funkčná porucha čriev, dráždivý črevný syndróm, gastro-czofágny reflux, neschopnosť udržať stolicu, kolitída alebo Crohnovo ochorenie, choroby spôsobené Heliobacter pylori alebo inými na ureázu pozitívnymi gram-negatívnymi baktériami, poruchy urogenitálneho traktu, ako je inkontinencia, hyperreflexia alebo cystitída, pľúcne poruchy, ako je chronické obštruktívne ochorenie dýchacích ciest, alergie, ako je ekzém, kontaktná dermatitída, atopická dermatitída alebo rinitis, poruchy hypersenzivity, ako je otrava, periférna neuropatia, ako jc diabetická neuropatia, neuralgia, kauslágia, bolestivá neuropatia, popáleniny, herpetická neuralgia alebo postherpetická neuralgia, zvracanie, kašeľ, migréna alebo akútna alebo chronická bolesť.
6. Spôsobu ošetrovania chorôb ľudí vzniknutých antagonistickým účinkom na receptory tachykinínu, alebo kombináciou receptorov tachykinínu, ktorý spočíva v ošetrovaní týchto ľudí účinným množstvom zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo farmaceutický prijateľného prostriedku obsahujúceho túto zlúčeninu.
7. Spôsobu ako podľa odseku 6., kde antagonistický účinok pôsobí na ľudské NKi a NK2 receptory tachykinínu.
8. Spôsobu ako podľa odsekov 6. alebo 7., kedy ochorením je zápalové ochorenie, ako je artritída, psoriáza, astma alebo zápalové ochorenie čriev, poruchy centrálneho nervového systému (CNS), ako je úzkosť, depresia, demencia alebo psychóza, porucha gastrointestinálneho traktu (GI), ako je porucha funkcie čriev, dráždivý črevný syndróm, gastro-ezofágny reflux, neschopnosť udržať stolicu, kolitída alebo Crohnovo ochorenie, ochorenie spôsobené Heliobacter pylori alebo inými na ureázu pozitívnymi gram-negatívnymi baktériami, poruchy urogenitálneho traktu, ako je inkontinencia, hyperreflexia alebo cystitída, pľúcne poruchy, ako je chronické obštruktívne ochorenie dýchacích ciest, alergie, ako je ekzém, kontaktná dermatitída, atopická dermatitída alebo rinitis, poruchy hypersenzivity, ako je otrava, periférna neuropatia, ako je diabetická neuropatia, neuralgia, kausalgia, bolestivá neuropatia, popáleniny, herpetická neuralgia alebo postherpetická neuralgia, vracanie, kašeľ, migréna alebo akútna, alebo chronická bolesť.
9. Zlúčenín všeobecných vzorcov (II), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV), (XXIII), (XXX) alebo (XXXI);
pričom pre zlúčeninu všeobecného vzorca (XXIII) platí, že keď R1 je vodík a alkylénskupinou s 1 až 3 atómami uhlíka je metylénskupina, potom Ar neznamená 2-chlórfenylskupinu alebo 2,4-dichlórfenylskupinu.
Nasledujúce príklady vysvetľujú prípravu zlúčenín všeobecného vzorca (I).
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
4-F enyl-1 -(3 -[3,4-dichlórfeny 1] -4- [2-(3,5-dimetylbenzoyl)-imidazol-1 -yl]butyl)chinuklidíniummetánsulfonát
-Metánsulfonyloxy-3-(3,4-dichlórfenyl)-4-[2-(3,5-dimctylbenzoyl)imidazol-l-yl]bután (0,71 g) (pozri prípravu 74) a 4-fenyIchinukIidín (0,32 g) (pozri J. Org. Chem., 22 1484, (1957) sa rozpustí v acetonitrile (10 ml) a zmes sa zahrieva do varu pod spätným chladičom počas 4 hodín. Rozpúšťadlo sa odstráni za zníženého tlaku a vzniknutý zvyšok sa rozpustí v dichlórmetáne a potom sa rozpúšťadlo odstráni za zníženého tlaku. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli elúciou rozpúšťadlovým gradientom 95 : 5 prechádzajúcim na 85 : 15, objemovo, zmesi dichlórmetánu a metanolu, čím sa získa produkt vo forme bielej peny. Tá sa polom rozdrobí s dietyléterom, prefiltruje sa a vysuší sa pri teplote miestnosti a za zníženého tlaku, čím sa získa 4-fenyl-l-(3-[3,4-dichlórfenyl]-4-[2-(3,5-dimetylbenzoyl)imidazol-l-yl]butyl)chinuklidíniummetánsulfonát (0,71 g) vo forme bielej pevnej látky.
’H NMR (CDClj): δ = 7,62 (2H, s), 7,16-7,41 (10H, m), 7,11 (1H, s), 4,66 - 4,86 (2H, m), 3,52 - 3,81 (7H, m), 3,32 - 3,47 (1H, m), 2,91 - 3,08 (1H, m), 2,82 (3H, s), 2,22 - 2,50 (14H, m) ppm. nájdené: C 61,53, H 6,17, N 6,03, pre C36H41C12N3O4S vypočítané C 61,70, H 6,18, N 5,99 %.
Príklady 2 až 16
Zlúčeniny zahrnuté v nasledujúcej tabuľke (tabuľka
1) majúce všeobecný vzorec
sa pripravia podobným spôsobom ako v príklade 1 s použitím príslušného mesylátu (pozri prípravy 75 až 84 a 86 až 90) a 4-fenylchinuklidínu ako východiskových látok.
Tabuľka 1
?r. vých. látka prípr. ¢. R-W- analytické údaje
2 75 M, y? ‘H-NMR (CDClj) :δ=7,03-7,41(13H,m), 4,80-4,97(2H,m),3,59-3,84(7H,m), 3, 38-3,50 (lH,rn) ,2,97-3,10(lH,m) , 2,84(3H,s),2,40-2,59(2H,m),2,232,34 (9«,m),2,09(3H,8)ppm. Nal: C 61,70, H 6,01, N 6,00, pro CkHoCIjNAS.1,00 mol Ha0 vyp: C 61,70, H 6,18, N 6,00 k.
3 76 X 'H-NMR(CDClj) ;5-7,21-7,59, 7,11(IM,B) ,4,89(1H, dd),4,75(IH, dd),3,55-3,85(7H,m) ,3,30-3,42 (IH.ml,2,99-3,11(1«, m),2,84(3H, s),2,21-2,62(8H,m)ppm. Nal: C 55,35, H 4,66, N 5,48, pro C,5HuC1jF,N3OsS. 0,4 mol CH2C1, vyp: C 55,03, H 4,93, N 5,43 k.
4 77 Mt Mi Ή-NMR(CDClj) :δ=7,21-7,46(10«,m), 7,01-7,16(3«,m),4,72-4,92(2«,m), 3,52-3,85(10«,m),3,32-3,49(1«, m) ,3,00-3,12(1«, m) ,2,82(3H,s), 2,42-2,55(2Η,Λ),2,20-2,38(9H,m) ppm. Nal: C 59,25, H 5,86, N 5,6 7 pro CjíH^jCIjNjOjS , 0,5 mol H,0.0,3 mol CH,C1, vyp: C 59,29, H 5,84, N 5,71 k.
5 78 ’H-NMR(CDClj) :5=7,60 (lH,d),7,217,42 (10H,m),7,09(IH,s),6,09(IH, t),4,82(lH,dd),4,57-4,71(3H,m), 3,58-3,84(7H,m),3.41-3,52(lH,m), 3,22 (2H,t),3,02-3,14(lH,m),2,81 (3H,s),2,20-2,55(8H,m) ppm. Nal: C 60,32, H 5,66, N 5,88 pro CjjH„C1jNjOsS.O, 3 mol CHjCl, vyp: C 60,38, H 5,53, N 5.82 k.
6 79 ‘H-NMR(CDClj) :5-8.79(IH,8),8,11 (lH,d),8,00(1«,d),7,89(2H,t), 7,51-7,64(2H,m) ,7,48 (IH,s),7,197,40(9«,m),4,71-4,90(2«,m),3,593,eO(7«,m),3,03-3,51(lH,m),2.993,09(IH,m),2,88(3H,s),2,42-2, 55 (2H,ml,2,22-2,38(6H,m) ppm. Nal: C 64,08, H 5,68, N 5,90 pro Cj.HjjCljNjO.S, 0, 5 mol HSO vyp: C 63,95, M 5,65, N 5,79 k.
7 60 ‘H-NMR(CDClj) :5-8,41-6,52(2H, m) , 7,51(IH,s),7.11-7,42(10H,m) , 4,72-4, 89 (2H,m) , 3,60-3 , 89 (7H,m) , 3,31-3,46(IH,m),2,97-3,09(IH,m), 2,85(3H,s),2,42-2,59(2«,m),2,212,39(6«,m) ppm. Nal: C 56,15, H 4,88, N 5,77 pro C)SHj}C1jF4NjO,3.0, S mol H,0 vyp: C 56,06, H 4,84, N 5.61 k.
B 81 % ‘H-NMR(CDClj) :5=7,05-7,44(13H,m), 4,80-4,94(2«, m) , 3,61-3,89 (7H,«l) , 3,38-3.71(IH,m),3,01-3,12(1M,m), 2,76-2,91(5H,m),2,22-2,69(10«, m),1,63-1,86(4H,m) ppm. Nal: C 64,11, H 6,30 N 6,00 pro C„MnCl,N,04S vyp: C 64,40, H 6,12, N 5.93 k.
9 82 j9 ‘«-NMR (CDClj) :8-7,78-7,86(2H,m) , 7,21-7,40(9H,m),7,11-7,16(2H,m), 4,80(lH,dd),4,68(lH,dd),3,6D- 3,85(7«,m),3,37-3,49(1«,m),3,023,11(lH,m),2,79-2,90(7H,m),2,402,51(2«,m),2,22-2,36(6H,m),1,82 (4H, široký s) ppm. Nal: C 63,90, H 6,25, N 6,05 pro C„H.sC1sNjO4S.O, 2S mol HaO vyp: C 63,99, H 6,15, N 5,89 k.
10 33 M. H-NMR (CDClj):5-7,24-7,46(llH.m), 7,08(IH,s),6,91(lH,d),4,09(IH, dd) ,4. 72(lH,dd),3,64-3,88(10H, m),3,15-3,4 6 (IH,m) ,3,07-3,17(1«, m) ,2,8Β(3Η,ε),2,46-2,56(2K,m), 2,26-2,40 (6H,m) ppm.
11 64 X ’H-NMR (CDClj) :5«6,94-7,4 9(14H,m) , 4, 90<lH,dd>,4.70(lH,dd),3,613,84 <10H,») ,3,36-3,49 (1«.m), 3,09-3,20(l«,m),2,82(3M,s),2,222,59(8«,m) ppm. Nal·: C 58,80, H 5,68, N 5,88 pro CjjHj.CljNjOjS.0, 5 mol HjO vyp: C 58,B7, H 5,38, N 6,06 k.
12 66 X ’H-NMR(CDClj) :5=7,72(lH,d] ,7,557,66(2H,m),7,20-7,49(10H,m),7,09 (ΙΗ,β),4,94(lH.dd) , 4,72(lH,dd), 3,60-3,85 (7«,m) , 3,3 0-3,42 (1«,ml , 3,O5-3,lS(lH,m),2,06(3H,s),2,352,59(2H,m) ,2,21-2,32(6H,m) ppm. Nal: C 57,41, H 5,13, N 5,79 pro ChHjjCIjFjNAS-OiS mol HjO vyp·. C 57,46, H 5,10, N 5,74 k.
13 87 x ’H-NMR(CDClj) :Ô=7,20-7,46(10H,m) , 6,91-7,10(4H,m),4,03(IH.dd), 4,43-4,68(2«,m) ,3,66-3,90(7«,ml , 3,32-3,48 (lH.m) ,3,15-3,31(lH,ml, 2,4 2-2, 58 (2H,m),2,22-2,36<6H,m) 1,11-1,21(6H,m) ppm. Nal: C 61,88, H 5,97, N 6,11 pro C„H4jC1jN3O,S.0,25 mol HjO vyp: C 61,96, H 6,11, N 5,86 k.
14 88 x ‘H-NMR(CDClj) :5=7,15-7,41(13H,m) , 7,06(IH,s),4,80-4,91(2W,m),3,593,86(7«,m),3,34-3,49(IH,m),3,003,12(1Η,τη) ,2,83 (3H, s) ,2,40-2,66 (4H,m),2,21-2,35(6H.m),1,15(3«, t) ppm. Nal: C 62,45, H 6,11, N 6,13 pro CjÄjCljNjO.S.O.a moL CHjClj vyp: C 62,14, H S,96, N 6,01 k.
15 89 9 X ‘H-NMR (CDClj) :5=6,83-7,53(19H,m), 4,79(lK,dd),4,55(lH,dd),3,433,72(7«,m),3,03-3,30(2«,m) ,2,81 (3H,s),2,09-2,49(8H,m) ppm. Nal: C 63,02, H 5,55, N 5,72 pro C,tH,1ClJNjOJS. 0 , 25 mol CHjClj vyp: C 62,95, H 5,45, N 5,47 k.
16 90 ‘H-NMR (CDClj) :5=7,08-7,40(15«,m) , 4,74(IH.dd) ,4,61 (lH.dd),4,46(1H, d),4,29(lH.dl,3,48-3.71(7H,m) , 3,14-3,28(IH,m),2,88-3,04(IH,m), 2,79(3H,s),2,15-2,39(8H,m) ppm. Nal: C 61,41, H 5,68, N 6,19 pro CJ5Hj,C1jNjO4S . 0,2 mol CH}Clj vyp: C 61,66, H 5.79, N 6,13 k.
Príklad 17
4-Fenyl-l-(3-[3,4-dichlórfenyl-4-{2-[3,5-bis(trifluórmetyl)-benzoyl]imidazol-l-yl}butyl)chinuklidíniumchlorid
-Metánsulfony loxy-3 -(3,4-dichlórfenyl)-4-{ 2- [3,5-bis(trifluórmetyl)benzoyl imidazol-l-yl} bután (0,7 g) pozri príprava 85) a 4-fenylchinuklidín (0,32 g) (pozri J. Org. Chem., 22, 1484, (1957) sa rozpustí v acetonitrile (10 ml) a zmes sa zahrieva do varu pod spätným chladičom počas 18 hodín. Rozpúšťadlo sa odstráni za zníženého tlaku a vzniknutý zvyšok sa rozpustí v dichlórmetáne a premyje sa dvakrát 2 N vodným roztokom kyseliny chlorovodíkovej. Organická fáza sa potom vysuší nad bezvodým síranom sodným a rozpúšťadlo sa odstráni za zníženého tlaku, čím sa získa zvyšok, ktorý sa chromatografuje na silikagéli elúciou gradientom rozpúšťadiel 95 : 5 až 90 : 10, objemovo, dichlórmetáne a metanole, čím sa získa 4-fenyl-1-(3-[3,4-dichlórfenyl]-4-{2-3,5-bis(trifluórmetyl)benzoyl]imidazol-l-yl}butyl)chinuklidíniumchlorid (0,37 g) vo forme bielej peny.
'H-NMR (CDClj): δ = 8,69 (2H, s), 8,04 (IH, s), 7,54 (IH, s), 7,14 - 7,41 (9H, m), 4,76 - 4,96 (2H, m), 3,70 až 3,98 (7H, m), 3,80 -3,93 (IH, m), 3,10 - 3,21 (IH, m), 2,49 - 2,62 (2H, m), 2,23 - 2,40 (6H, m) ppm.
nájdené: C 56,34, H 4,53, N 5,55 pre C33H32C13F6N30.1,00 mol H20 vypočítané: 56,12, H 4,58, N 5,61 %.
Príklad 18
4-Fenyl-1 -(3(S)-3,4-dichlórfenyl-4-2-(l ,2,3,4-tetrahydro-5-naftoyl)imidazol-l -yl butylýchinuklidíniummetánsulfonát
a
1-Metánsulfonyloxy-3(S)-(3,4-dichlórfenyl)-4-[2-(l,2,3,4-tetrahydro-5-naftoyl)imidazol-l-yl]bután (0,82 g) (pozri príprava 105) a 4-fenylchinuklidin (0,35 g) (pozri J. Org. Chem., 22, 1484, (1957) sa rozpustí v acetonitrile (10 ml) a zmes sa zahrieva do varu pod spätným chladičom počas 4 hodín a potom sa nechá stáť cez noc pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa odstráni za zníženého tlaku a zvyšok sa chromatografuje na silikagéli elúciou gradientom rozpúšťadiel 9 : 1 až 8 : 2, objemovo, dichlórmetánc a metanole, čím sa získa produkt vo forme bielej peny. Tá sa rozpustí v dichlórmetáne, prefiltruje sa a rozpúšťadlo sa z filtrátu odstráni, čím sa získa 4-fenyl-l-(3(S)-[3,4-dichlórfenyl]-4-[2-(l,2,3,4-tetrahydro-5-naftoyljimidazol-1 -yl]butyl)-chinuklidiniummetánsulfonát (0,7 g) vo forme bieleho prášku.
'H-NMR (CDC13): δ = 7,05 - 7,44 (13H, m), 4,80 - 4,94 (2H, m), 3,61 - 3,89 (7H, m), 3,38 - 3,71 (IH, m), 3,01 až 3,12 (IH, m), 2,76 - 2,91 (5H, m), 2,22 - 2,69 (10H, m), 1,63 - 1,86 (4H, m) ppm. nájdené: C 63,81, H 6,20, N 5,99 pre C39H43CI2N3O4 vypočítané: C 64,40, H 6,12, N 5,93 %.
Príklad 19
4-Fenyl-1-(3(R)-[3,4-dichlórfenyl]-4-[2-( 1,2,3,4-tetrahydro-5-naftoyl)imidazol-l-yl]butyl)chinuklidíniummetánsulfonát
Táto zlúčenina sa pripraví analogicky podľa príkladu 18 s použitím l-metánsulfonyloxy-3(R)-(3,4-dichlórfenyl)-4-[2-(l ,2,3,4-tetrahydro-5-naftoyl)imidazol-l -y I] butánu (pozri príprava 106) a 4-fenylchinuklidínu (0,36 g) (pozri J. Org. Chem., 22 1484 (1957) ako východiskových látok.
'H-NMR (CDC13): δ = 7,05 - 7,44 (13H, m), 4,80 - 4,94 (2H, m), 3,61 - 3,89 (7H, m), 3,38 - 3,71 (IH, m), 3,01 až 3,12 (IH, m), 2,76 - 2,91 (5H, m), 2,22 - 2,69 (10H, m), 1,63 - 1,86 (4H, m) ppm.
nájdené: C 62,69, H 6,07, N 5,87 pre C38H43C12N304S.1,00 mol H2O vypočítané: C 62,80, H 6,25, N 5,78 %.
Príklad 20
4-Cyklohexyl-1-(3-(3,4-dichlórfenyl]-4-2-(2-metoxybenzoyl)-imidazol-1 -yl butyl)chinuklidíniummetánsulfonát
l-Metánsulfonyloxy-3-(3,4-dichlórfenyl)-4-[2-(2-metoxybenzoyl)imidazol-l-yl]bután (0,59 g) (pozri príprava 84) a 4-cyklohexylchinuklidín (0,27 g) (pozri príprava 1) sa rozpustí v acetonitrile (8 ml) a zahrieva sa do varu pod spätným chladičom počas 3,5 hodiny. Rozpúšťadlo sa odstráni za zníženého tlaku a vzniknutý zvyšok sa rozpustí v dichlórmetáne a rozpúšťadlo sa odstráni za zníženého tlaku. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli elúciou gradientom rozpúšťadiel 95 : 5 až 85 : 15, objemovo, dichlórmetáne a metanole, čím sa získa 4-cyklohexyl-1-(3-3,4-dichlórfenyl-4-2-(2-metoxybenzoyl)imidazol-l-yl butyl)chinuklidíniummetánsulfonát (0,69 g) vo forme bielej peny.
'H-NMR (CDClj): δ = 7,21 - 7,49 (6H, m), 6,94 - 7,08 (3H, m), 4,87 (IH, dd), 4,71 (IH, dd), 3,77 (3H, s), 3,33 až 3,70 (8H, m), 2,91 - 3,06 (IH, m), 2,83 (3H, s), 2,30 až 2,49 (2H, m), 1,60 - 1,89 (11H, m), 0,80 - 1,28 (6H, m) ppm.
Nájdené: C 56,76, H 6,31, N 5,63 pre C35H45Cl2N3O5S.0,5 mol CH2C12.O,5 mol H2O vypočítané: C 56,64, H 6,38, N 5,66 %;
Príklad 21
4-Cyklohexyl-l-(3-(3,4-dichlórfenyl(-4-[2-(3-trifluórmetyl-4-fluórbenzoyl)imidazol-1 -yl]butyl)chinuklidíniummetánsulfonát
l-Metánsulfonyloxy-3-(3,4-dichlórfenyl-4-2-(3-trifluórmetyl-4-fluórbenzoyl)imidazol-l-yl bután (0,77 g) (pozri príprava 80) a 4-cyklohexylchinukIidín (0,31 g) (pozri príprava 1) sa rozpustí v acetonitrile (10 ml) a zahrieva sa do varu pod spätným chladičom počas 5 hodín. Rozpúšťadlo sa odstráni za zníženého tlaku, vzniknutý zvyšok sa rozpustí v dichlórmetáne a rozpúšťadlo sa odstráni za zníženého tlaku. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli elúciou gradientom rozpúšťadiel 95 : 5 až 80 : : 20, objemovo, dichlórmetáne a metanole, čím sa získa 4-cyklohexyl-l-(3-(3,4-dichlórfenyl]-4-[2-(3-trifluórmetyl-4-fluórbenzoyl)imidazol-l-y]butyl)chinuklidíniummetánsulfonát (0,69 g) vo forme bielej penv.
'H-NMR (CDClj): δ = 8,42 - 8,50 (2H, m), 7,55 (IH, s), 7,22 - 7,32 (3H, m), 7,11 - 7,20 (2H, m), 4,80 - 4,85 (2H, m), 3,34 - 3,76 (8H, m), 2,90 - 2,98 (IH, m), 2,85 (3H, s), 2,30 - 2,50 (2H, m), 1,75-1,81 (6H, m), 1,61 - 1,72 (5H, m), 1,02 - 1,27 (4H, m), 0,81 0,95 (2H, m) ppm. Zistené: C 56,14, H 5,62, N 5,70 pre C35H41C12F4N3O4S vypočítané: C 56,30, H 5,53, N 5,63 %.
Príklad 22
4-(3,5-Dimetylfenyl)-l-(3-(3,4-dichlórfeny]-4-[2-(2-metoxybenzoyl)imidazol-1 -yl]butyl)chinuklidíniummetánsulfonát
-Metánsulfonyloxy-3 -(3,4-dichlórfenyl)-4- [2-(2 -metoxybenzoyl)imidazol-l-yl]bután (0,55 g) (pozri príprava 84) a 4-(3,5-dimetylfenyl)chinuklidín (0,28 g) (pozri príprava 12) sa rozpustí v acetonitrile (10 ml) a zahrieva sa do varu pod spätným chladičom počas 2,5-hodiny. Rozpúšťadlo sa odstráni za zníženého tlaku, vzniknutý zvyšok sa rozpustí v dichlórmetáne a rozpúšťadlo sa odstráni za zníženého tlaku. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli elúciou gradientom rozpúšťadiel 95 : 5 až 90 : 10, objemovo, dichlórmetáne a metanole, čím sa získa 4-(3,5-dimetylfenyl)-1-(3-(3,4-dichlórfenyl]-4-[2-(2-, etoxybenzoyl[imidazol-l-yl]butyl)-chinuklidíniummetánsulfonát (0,69 g) vo forme bielej peny.
’H-NMR (CDClj): δ = 7,28 - 7,48 (5H, m), 7,23 (IH, d), 6,92 - 7,07 (3H, m), 6,88 (IH, s), 6,82 (2H, s), 4,89 (IH, dd), 4,71 (IH, dd) , 3,53 - 3,80 (10H, m), 3,34 - 3,47 (IH, m), 3,01 - 3,12 (IH, m), 2,82 (3H, s), 2,42 - 2,51 (2H, m), 2,20 - 2,34 (12H, m) ppm.
Príklad 23
4-(2-Naftyl)-l-(3-(3,4-dichlórfenyl]-4[2-(2-metoxybenzoyl)-imidazol-l-yl]butyl)chinuklidíniummetánsulfonát
l-Metánsulfonyloxy-3-(3,4-dichlórfenyl)-4-[2-(2-metoxybenzoyljimidazol-l-yl] bután (0,55 g) (pozri príprava 84) a 4-(2-naftyl)chinuklidín (0,31 g) (pozri príprava 7) sa rozpustí v acetonitrile (10 ml) a zahrieva sa do varu pod spätným chladičom počas 2,5 hodiny. Rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku, vzniknutý zvyšok sa rozpusti v dichlórmetáne a rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli elúciou gradientom rozpúšťadiel 95 : 5 až 85 : 15, objemovo, dichlórmetáne a metanole, čím sa získa 4-(2-naftyl)-1 -(3-[3,4-dichlórfenyl]-4-[2-(2-metoxybenzoyljimidazol-1 -yl]butyl)chinuklidíniummetánsulfonát (0,65 g) vo forme bielej peny.
'H-NMR (CDClj): δ = 7,71 - 7,86 (3H, m), 7,62 (IH, s), 7,23 - 7,51 (8H, m), 7,17 (IH, s), 6,92 - 7,07 (3H, m),
4,89 (IH, dd), 4,70 (IH, dd), 3,61 - 3,86 ( 10H, m) 3,34 až 3,66 (IH, m), 3,03 - 3,16 (IH, m), 2,84 (3H, s), 2,30 až 2,55 (8H, m) ppm.
Nasledujúce prípravy opisujú prípravu určitých východiskových látok, používaných pri syntézach zlúčenín v predchádzajúcich príkladoch.
Príprava 1
4-Cyklohexylchinuklidín
4-Fenylchinuklidín (5 g) (pozri J. Org. Chem., 22, 1484, (1957) sa rozpusti v ľadovej kyseline octovej (25 ml), pridá sa 50 % hmotn./hmotn. rádium na oxide hlinitom (2 g) a zmes sa hydrogenuje počas 5 dní pri tlaku 345 kPa. Zmes sa prefiltruje cez krátku kolónu Arbacelu (obchodná známka) a stĺpec sa premyje metanolom. Filtrát sa odoberie a rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku, čím sa získa zvyšok, ktorý sa rozpustí vo vode. Hodnota pH sa upraví na > 10 pridaním 0,88 vodného roztoku amoniaku. Vodná zmes sa extrahuje etylacetátom (trikrát) a organické vrstvy sa spoja, premyjú sa roztokom chloridu sodného, vysušia sa nad bezvodým síranom sodným a rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku, čim sa získa 4-cyklohexylchinuklidín (4,7 g) vo forme svetloružovej pevnej látky.
'H-NMR (CDClj): δ= 2,75 - 2,96 (6H, m), 1,60 - 1,85 (5H, m), 1,06 - 1,45 (9H, m), 1,80 - 1,98 (3H,m) ppm.
Príprava 2
Etyl-2-( 1 -benzylpiperidín-4-yliden)-2-kyanacetát o
J J
N-Benzylpiperidín-4-on (25 g), etylkyanacetát (16,4 g), ľadová kyselina octová (6 ml) a amóniumacetát (2,54 g) sa zahrievajú v toluéne (200 ml) s odstraňovaním vody s použitím Dean-Starkovho zariadenia počas 90 minút Zmes sa ochladí, pridá sa ďalšie množstvo toluénu (100 ml) a roztok sa premýva postupne vodou (100 ml) a roztokom chloridu sodného (100 ml), až sa zráža červený olejovitý produkt. Fáza sa rozdelí a olejovitý produkt sa rozpustí v dichlórmetáne. Toluénové a dichlórmetánové roztoky sa spoja a rozpúšťadlá sa odstránia pri zníženom tlaku za vzniku zvyšku. Tento zvyšok sa rozpustí v dichlórmetáne a premyje sa postupne vodou a nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a hneď sa odstráni rozpúšťadlo pri zníženom tlaku. Surový' produkt sa chromatografuje na silikagéli elúciou zmesi 98 : 2, objemovo, dichlórmetánu a metanolu, čím sa získa zlúčenina uvedená v názve (30,8 g) vo forme oleja.
'H-NMR (CDClj): δ =7,24 - 7,34 (5H, m), 4,22 - 4,32 (2H, q), 3,54 (2H, s), 3,12 - 3,16 (2H, m), 2,79 (2H, d), 2,66 (2H, d), 2,56 (2H, d), 1,32 (3H, t) ppm.
Príprava 3
Etyl-2-kyan-2-( 1 -benzy l-4-(2-naftyl)piperidín-4-yl)eta-
J
2-Brómnaftalén (26 g) sa rozpustí v bezvodom dietyléteri (100 ml) a jedna pätina tohto roztoku sa v atmosfére dusíka pridá k intenzívne miešanej zmesi horčíkových hoblín (3,3 g) a 2 až 3 kryštálov jódu. Miernym zahrievaním sa iniciuje tvorba Grignarovho činidla, pretože je ťažké udržať spontánny var. Zvyšný roztok 2-brámnaftalénu sa pridá v 4 podieloch, pričom sa nechá odznieť var po každom pridaní a zmes sa nakoniec zahrieva k varu pod spätným chladičom počas 1 hodiny a hneď sa vytvoria dve tmavé organické fázy. Zmes sa ochladí v kúpeli s ľadom a pridá sa bezvodý tetrahydrofurán (50 ml) a potom sa pridáva po kvapkách roztok etyl-2
-(l-benzylpipcridín-4-ylidén)-2-kyanacetátu (12 g) (pozri príprava 2) v tetrahydrofuráne (100 ml). Jednofázová zmes sa mieša pri teplote 0 °C počas 30 minút a potom sa nechá stáť cez noc pri teplote miestnosti. Zmes sa potom naleje do nasýteného vodného roztoku chloridu amónneho (450 ml) a extrahuje sa dvakrát dietyléterom. Organické extrakty sa spoja a rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku, čím sa získa zvyšok, ktorý sa chromatografuje na silikagéli elúciou gradientom rozpúšťadiel 4 : : 0 až 4 : 1, objemovo, dichlórmetánu a dietyléteru, čím sa získa zlúčenina uvedená v názve (5,9 g) vo forme oleja.
'H-NMR (CDClj): δ = 7,72 - 7,90 (4H, m), 7,46 - 7,57 (3H, m), 7,20 - 7,38 (5H, m) 3,85 (2H, q), 3,71 (1H, s), 3,37 (2H,s), 2,60 - 2,80 (4H ,m), 2,15 - 2,40 (4H, m) 0,80 (3H, t) ppm.
Príprava 4
Etyl-2-(l-benzyl-4-(2-naftyl)piperidín-4-yl)etanoát
sa pridá k roztoku etyl-2-kyan-2-(l-benzyl-4-(2-naftyl) piperidín-4-yl)etanoátu (5,9 g) (pozri príprava 3) v etanole (40 ml) za vzniku suspenzie, ktorá sa mieša pri teplote miestnosti cez noc a potom sa zahrieva na parnom kúpeli, až sa vytvorí číry roztok. Tento roztok sa rozdelí do dvoch mikrovlnových nádob a spracováva sa mikrovlnami pri 690 kPa 100 % intenzitou počas 5 hodín. Roztoky sa potom spoja, rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku a zvyšok sa azeotropuje štyrikrát toluénom, čím sa odstráni všetka zvyšná voda. Zvyšok sa rozpustí v etanole (250 ml), ochladí sa v kúpeli s ľadom a roztok sa sýti plynným chlorovodíkom, až sa tvorí zrazenina. Zmes sa nechá stáť pri teplote miestnosti počas 3 dní, prefiltruje sa a rozpúšťadlo sa z filtrátu odstráni pri zníženom tlaku, čím sa získa zvyšok, ktorý sa chromatografuje na silikagéli elúciou gradientom rozpúšťadiel 98 : 2 až 96 : 4, objemovo, dichlórmetáne a metanole, čím sa získa hydrochlorid zlúčeniny uvedenej v názve. Hydrochloridová soľ sa rozdelí medzi dichlórmetán a nasýtený vodný roztok uhličitanu sodného, organická fáza sa oddelí, vysuší sa nad bezvodým síranom sodným a rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku, čím sa získa zlúčenina uvedená v názve (3,6 g) vo forme oleja.
'H-NMR (CDClj): δ = 7,70 - 7,85 (4H, m), 7,40 - 7,52 (3H, m), 7,20 - 7,32 (5H, m), 3,78 (2H, q), 3,41 (2H,s), 2,58 - 2,70 (4H, m), 2,30 - 2,50 (4H, m), 2,10 - 2,20 (2H, m), 0,84 (3H, t) ppm.
Príprava 5
4-(2-Naftyl)-4-(2-hydroxyetyl)-N-benzylpiperidín
Ety 1-2-( 1 -benzyl-4-(2-nafiyl)piperidín-4-yl)etanoát (5,8 g) (pozri príprava 4) sa rozpustí v bezvodom dietyléteri (100 ml), ochladí sa v kúpeli s ľadom a po častiach sa pridáva lítiumalumíniumhydrid (0,57 g). Zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 30 minút, potom sa opatrne pridá voda (0,8 ml) a potom 2 N vodný roztok hydroxidu sodného (0,8 ml) a potom opäť voda (1,6 ml). Zmes sa mieša počas 20 minút a vzniknutá zrnitá zraze nina sa odstráni filtráciou. Rozpúšťadlo sa z filtrátu odstráni pri zníženom tlaku, čím sa získa pevná látka, ktorá sa rozpustí v dichlórmetáne, vysuší sa nad bezvodým síranom sodným a rozpúšťadlo sa opäť odstráni pri zníženom tlaku, čím sa získa 4-(2-naftyl)-4-(2-hydroxyetyl)-N-benzylpiperidín (2,2 g) vo forme bielej pevnej látky.
Zrnitá zrazenina sa rozdrobí s dichlórmetánom a prefiltruje sa. Filtrát sa premyje vodou, vysuší sa nad bezvodým síranom sodným a rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku, čím sa získa druhý podiel 4-(2-naftyl)-4-(2-hydroxyetyl)-N-benzylpiperidínu (2,7 g) vo forme bielej pevnej látky.
'H-NMR (CDClj).· δ = 7,75 - 7,86 (3H, m), 7,70 (1H, s), 7,43 - 7,50 (3H, m), 7,20 - 7,35 (5H, m), 3,35 - 3,45 (4H, m), 2,60 - 2,70 (2H, m), 2,25 - 2,40 (4H, m), 1,92 - 2,04 (4H, m) 0,90 (1H, široký s) ppm.
Príprava 6
4-(2-Naftyl)-N-benzylchinuklidínium-4-metylénsulfonát
4-(2-Naftyl)-4-(2-hydroxyetyl)-N-benzylpiperidín (4,9 g) (pozri príprava 5) sa rozpustí v piridíne (30 ml) a ochladí sa v kúpeli s ľadom, potom sa pridá 4-metylénfenylsulfonylchlorid (3,0 g). Zmes sa nechá pri teplote 0 °C počas 16 hodín a potom sa odstráni rozpúšťadlo pri zníženom tlaku. Zvyšok sa suspenduje v 10 % hmotn./hmotn. vodnom roztoku uhličitanu draselného (120 ml) a extrahuje sa toluénom (2 x 130 ml). Spojené organické fázy sa premyjú 10 % hmotn./hmotn. vodným roztokom uhličitanu draselného, suší sa nad bezvodým uhličitanom draselným počas 10 minút a prefiltrujú sa. Filtrát sa odoberie a objem sa zníži na 60 ml pri zníženom tlaku, čím sa získa suspenzia. Tá sa potom zahrieva na teplotu 90 °C počas 6 hodín, nechá sa stáť pri teplote miestnosti cez noc a vzniknutá zrazenina sa odfiltruje. Zrazenina sa premyje postupne toluénom a dietyléterom a vysuší sa, čím sa získa 4-(2-naftyl)-N-benzylchinuklidínium-4-metylfenylsulfonát (3,5 g) vo forme bielej pevnej látky.
'H-NMR (CDClj): δ = 7,90 (2H,d), 7,78 (3H,m), 7,30 až 7,65 (9H, m), 7,16 (2H, d), 4,89 (2H, s) 3,80 - 3,95 (6H, m), 2,31 (3H, s), 2,13 - 2,29 (6H, m) ppm.
Priprava 7
4-(2-Naftyl)chinuklidín
J
4-(2-Naftyl)-N-benzylchinuklidínium-4-metylfenylsulfonát (3,5 g) (pozri príprava 6) sa rozpustí v metanole (35 ml), pridá sa 10 % hmotn./hmotn. paládium na uhlí (0,5 g) a zmes sa hydrogenuje počas 40 hodín pri tlaku 345 kPa. Zmes sa potom prefiltruje cez krátku kolónu Arbacelu (obchodná známka) a rozpúšťadlo sa z filtrátu odstráni pri zníženom tlaku, čím sa získa zvyšok. Ten sa rozdelí medzi dietyléter 1 N vodný roztok hydroxidu sodného. Dve fázy sa rozdelia a vodná fáza sa extrahuje dvakrát dietyléterom. Organické fázy sa spoja a rozpúš ťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku. Vzniknutý zvyšok sa rozpustí v etylacetáte a roztok sa premyje postupne 0,88 vodným roztokom amoniaku a roztokom chloridu sodného a potom sa vysuší nad bezvodým síranom sodným. Rozpúšťadlo sa opäť odstráni pri zníženom tlaku, čim sa získa 4-(2-naftyl)chinuklidin (1,56 g) vo forme pevnej látky.
'H-NMR (CDC13): δ = 7,80 (3H, d), 7,63 (IH, s), 7,40 až 7,52 (3H, m), 3,00 - 3,15 (6H, m), 1,82 - 1,96 (6H, m) ppm.
Príprava 8 Etyl-2-kyan-2-(l-benzyl-4-(3,5-dimetylfenyl)piperidín-4-yl)-etanoát
l,3-Dimetyl-5-brómbenzén (15,6 g) sa rozpustí v bezvodom dietyléteri (60 ml) a pridá sa v atmosfére dusíka k intenzívne miešanej zmesi horčíkových hoblín (2,2 g) a 2 až 3 kryštálikov jódu. K iniciovaniu tvorby Grignarovho činidla sa aplikuje mierne zahrievanie a sotva poklesne spontánny var, zmes sa zahrieva do varu pod spätným chladičom počas ďalších 30 minút. Zmes sa ochladí v kúpeli s ľadom a počas 20 minút sa pridá roztok ety 1-2-( 1 -benzylpiperidín-4-ylidén)-2-kyanacetátu (8,0 g) (pozri príprava 2) v bezvodom tetrahydrofuráne (80 ml). Zmes sa mieša pri teplote 0 °C počas 15 minút, potom sa nechá stáť pri teplote miestnosti počas 3 dní. Potom sa zmes naleje do nasýteného vodného roztoku chloridu amónneho (300 ml) a extrahuje sa dvakrát dietyléterom. Organické extrakty sa spoja a rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku, čím sa získa zvyšok, ktorý sa chromatografuje na silikagéli elúciou gradientom rozpúšťadiel 3 : 0 až 3 : 1, objemovo, dichlórmetáne a dietyléteri, čím sa získa zlúčenina uvedená v názve (4,7 g) vo forme oleja.
'H-NMR (CDClj): δ = 7,20 - 7,35 (5H, m), 6,91 (3H, s), 3,94 (2H, q), 3,61 (IH, s), 3,40 (2H, s), 2,40 - 2,70 (4H,m), 2,30 (6H, s), 2,10 - 2,22 (4H, m) 1,00 (3H, t) ppm.
Príprava 9
Ety 1-2-( 1 -benzyl-4-(3,5-dimetylfenyl)piperidín-4-yl)etanoát
Roztok hydroxidu draselného (3,4 g) vo vode (20 ml) sa pridá k roztoku etyl-2-kyan-2-(l-benzyl-4-(3,5-dimetylfenyl)piperidín-4-yl)etanoátu (4,7 g) (pozri príprava 8) v etanole (24 ml) a zmes sa spracováva mikrovlnami pri tlaku 345 kPa 100 % intenzitou počas 2,5 hodiny. Rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku a zvyšok sa azeotropuje s toluénom, čím sa odstráni všetka zvyšková voda. Zvyšok sa rozpustí v etanole (100 ml), ochladí sa v kúpeli s ľadom a roztok sa nasýti plynným chlorovodíkom. Zmes sa nechá stáť pri teplote miestnosti cez noc, potom sa znovu nasýti plynným chlorovodíkom a nechá sa stáť počas ďalších 24 hodín. Roztok sa prefiltruje a rozpúšťadlo sa z filtrátu odstráni pri zníženom tlaku, čím sa získa zvyšok, ktorý sa rozpustí v nasýtenom vodnom roztoku uhličitanu sodného a extrahuje sa dvakrát dichlórmetánom. Organické fázy sa spoja, vysušia sa nad bezvodým síranom sodným a rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku, čím sa získa zvyšok, ktorý sa chromatografuje na silikagéli elúciou gradientom rozpúšťadiel 97 : 3 až 90 : 10, objemovo, dichlórmetánu a metanolu, čím sa získa zlúčenina uvedená v názve (2,0 g) vo forme oleja.
’H-NMR (CDClj): δ = 7,20 - 7,35 (5H, m), 6,90 (2H, s), 6,82 (IH, s), 3,80 - 3,90 (2H, q), 3,43 (2H, s), 2,50 - 2,63 (4H, m), 2,20 - 2,40 (10H, m), 1,92 - 2,08 (2H, m), 0,95 až 1,03 (3H, t) ppm.
Príprava 10
4-(3,5-Dimetylfenyl)-4-(2-hydroxyetyl)-N-benzylpipe-
Etyl-2-( 1 -benzyl-4-(3,5-dimetylfenyl)piperidín-4-yl)-etanoát (2,0 g) (pozri príprava 9) sa rozpustí v bezvodom dietyléteri (50 ml), ochladí sa v kúpeli s ľadom a po častiach sa pridáva lítiumalumíniumhydrid (0,21 g). Zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 45 minút, opatme sa pridá voda (0,3 ml) a potom 2 N vodný roztok hydroxidu sodného (0,3 ml), ďalej voda (0,6 ml). Zmes sa mieša počas 20 minút a vzniknutá zrnitá zrazenina sa odstráni filtráciou a premyje sa dietyléterom. Rozpúšťadlo sa z filtrátu odstráni pri zníženom tlaku, čím sa získa pevná látka, ktorá sa rozpustí v dichlórmetáne, vysuší sa nad bezvodým síranom sodným a rozpúšťadlo sa opäť odstráni pri zníženom tlaku, čím sa získa 4-(3,5-dimetylfenyl)-4-(2-hydroxyetyl)-N-benzylpiperidín (1,67 g) vo forme oleja.
’H-NMR (CDCI3): δ = 7,20 - 7,35 (5H, m), 6,90 (2H, s), 6,83 (IH, s), 3,32 - 3,43 (4H, m), 2,54 - 2,64 (2H, m), 2,13-2,37(1 IH, m), 1,80 - 1,90 (4H, m) ppm.
Príprava 11
4-(3,5-Dimetylfenyl)-N-benzylchinuklidínium-4-metylfenyl sulfonát
4-(3,5-Dimetylfenyl)-4-(2-hydroxyetyl)-N-benzylpiperidín (1,6 g) (pozri príprava 10) sa rozpustí v pyridíne (10 ml), ochladí sa v kúpeli s ľadom a počas 10 minút sa v 4 častiach pridáva 4-metylfenylsulfonylchlorid (1,0 g). Zmes sa nechá pri teplote 0 °C počas 16 hodín, potom sa rozpúšťadlo odstráni pri zníženom tlaku. Zvyšok sa suspenduje v 10 % hmotn./hmotn. vodnom roztoku uhličitanu draselného (30 ml) a extrahuje sa toluénom (50 ml). Organická fáza sa premyje 10 % hmotn./hmotn. vodným roztokom uhličitanu draselného, vysuší sa nad bezvodým uhličitanom draselným a prefiltruje sa. Filtrát sa odoberie a objem sa zníži na - 12 ml pri zníženom tlaku, čím sa získa suspenzia, ktorá sa potom zahrieva na teplotu 90 °C počas 3 hodín, nechá sa ochladiť na teplotu miestnosti a objem sa zníži na - 5 ml, kedy sa produkt začína
Príprava 14
2-(3,4-Dichlórfenyl)-3-(l,3-dioxolán-2-yl)propán-l-al z roztoku zrážať. Pridá sa dietyléter (30 ml), zrazenina sa odfiltruje, premyje sa dietyléterom a vysuší sa, čím sa získa 4-(3,5-dimetylfenyl)-N-benzylchinuklidínium-4-metylfenylsulfonát (1,59 g) vo forme bielej pevnej látky. 'H-NMR (CDC13): δ = 7,96 (2H, d), 7,58 (2H, d), 7,30 až 7,40 (3H, m), 7,16 (2H, d), 6,96 (IH, s), 6,75 (2H, s), 4,86 (2H, d), 3,72 - 3,82 (6H, m), 2,34 (3H, s), 2,25 (6H, s), 2,05 - 2,12 (6H, m) ppm.
Príprava 12 4-(3,5-Dimetylfenyl)chinuklidín
4-(3,5-Dimetylfenyl)-N-benzylchinuklidinium-4-metyifenylsulfonát (1,4 g) (pozri tabuľka 11) sa rozpustí v metanole (14 ml), pridá sa 10 % hmotn./hmotn. paládium na uhlí (0,2 g) a zmes sa hydrogenuje počas 40 hodín za tlaku 345 kPa. Zmes sa potom prefiltruje cez krátku kolónu Arbacelu (obchodná známka) a rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku, čím sa získa zvyšok. Ten sa rozdelí medzi dietyléter a 1 N vodný roztok hydroxidu sodného. Dve fázy sa rozdelia a vodná fáza sa extrahuje dvakrát dietyléterom. Organické fázy sa spoja a rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku. Vzniknutý zvyšok sa rozpustí v etylacetáte a roztok sa premyje roztokom chloridu sodného a potom sa vysuší nad bezvodým síranom sodným. Rozpúšťadlo sa opäť odstráni pri zníženom tlaku, čím sa získa 4-(3,5-dimetylfenyl)chinuklidín (0,59 g) vo forme bielej pevnej látky.
'H-NMR (CDClj) δ; = 6,89 (211, s), 6,83 (IH, s), 2,95 až 3,05 (6H, m), 2,33 (6H, s), 1,70-1,81 (6H, m) ppm.
Príprava 13
2-(3,4-Dichlórfenyl)-3-(l,3-dioxolán-2-yl)propánnitril
Hydrid sodný (60 % hmotn./hmotn. disperzia v minerálnom oleji) (4,73 g) sa suspenduje v tetrahydrofuráne (70 ml) v atmosfére dusíka a zmes sa ochladí v kúpeli s ľadom. Počas 35 minút sa po kvapkách pridáva roztok
3,4-dichlórfenylacetonitrilu (20 g) v tetrahydrofuráne (80 ml), zmes sa nechá ohriať na teplotu miestnosti a potom sa nechá miešať počas 16 hodín. Pridá sa 2-brómmetyl-l,3-dioxolán (19,71 g) a tetra-n-butylamóniumjodid (2 g) a vzniknutá zmes sa zahrieva k varu pod spätným chladičom počas 4 hodín. Zmes sa ochladí a rozdelí sa medzi etylacetát a vodu. Organická vrstva sa oddelí a premyje sa roztokom chloridu sodného. Organické rozpúšťadlá sa odstránia pri zníženom tlaku, čím sa získa hnedý olej, ktorý sa chromatografuje na silikagéli s použitím 80 : 20, objemovo, etylacetátu a hexánu ako elučného činidla, čím sa získa produkt ako oranžový mobilný olej. Tento olej sa rozpustí v metanole, ochladí sa v ľade a vzniknutá zrazenina sa odfiltruje, premyje sa metanolom a vysuší sa pri zníženom tlaku, čím sa získa 2-(3,4-di-chlórfenyl)-3-(l,3-dioxolán-2-yl)propánnitril (15,8 g) vo forme bielej pevnej látky.
‘H-NMR (CDCI3): δ = 7,40 - 7,50, (2H, m), 7,20 - 7,25 (IH, dd), 4,95 (IH, dd), 3,82 - 4,05 (5H, m) 2,30 - 2,40 (IH, m), 2,05 -2,15 (IH, m) ppm.
o
Cl Cl
2-(3,4-Dichlórfenyl)-3-(l,3-dioxolán-2-yl)propánnitril (64 g) (pozri príprava 13) sa suspenduje v bezvodom toluéne (500 ml) a ochladí sa v atmosfére dusíka na -70 °C. Počas 50 minút sa pridá diizobutylalumíniumhydrid (200 ml 1,5 M roztoku v toluéne), pričom počas tohto času vznikne číry roztok. Zmes sa mieša pri teplote -70 °C počas ďalších 30 minút a potom sa nechá pomaly ohriať na - 20 °C. Opatrne sa pridá voda (24 ml) (exotermická reakcia) a potom sa zmes naleje do 15 % (hmotnostné) vodného roztoku kyseliny citrónovej (1800 ml). Pridá sa toluén (100 ml) a zmes sa intenzívne mieša počas 1 hodiny. Vzniknutá emulzia sa prefiltruje cez krátku kolónu Arbacelu (obchodná známka), čím sa získajú dve číre fázy, ktoré sa rozdelia. Organická fáza sa premyje roztokom chloridu sodného, vysuší sa nad bezvodým síranom sodným a rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku, čím sa získa 2-(3,4-dichlórfenyl)-3-( 1,3-dioxolán-2-yl)propán-l-al vo forme žltého oleja (53,5 g). 'H-NMR (CDClj): δ = 9,90 (1 H, s), 7,10 - 7,50 (3H, m),
4,89 (IH, t), 3,70-4,00 (5H,m), 1,45 - 1,55 (IH, t), 2,20 až 2,10 (IH, m) ppm.
Príprava 15
2-(3,4-Dichlórfenyl)-3-( 1,3-dioxolán-2-yl)propán-1 -ol
a
Počas 40 minút sa k ľadom chladenému roztoku 2-(3,4-dich lórfenyl )-3 -(1,3-dioxolán-2-yl)propán-1 -alu (53,5 g) (pozri príprava 14) v etanole (300 ml) pridá v dvoch častiach borohydrid sodný (5 g). Zmes sa mieša ďalších 30 minút, potom sa rozpúšťadlo odstráni pri zníženom tlaku, čím sa získa zvyšok. Ten sa suspenduje vo vode (200 ml), ochladí sa na teplotu 0 °C a zmes sa 0kyslí (pH < 6) ľadovou kyselinou octovou. Pridá sa dichlórmetán a vodná fáza sa zalkalizuje (pH > 8) pridaním pevného uhličitanu sodného. Pridá sa ďalšie množstvo dichlórmetánu (200 ml) a organická vodná fáza sa rozdelí. Vodná fáza sa ďalej extrahuje dichlórmetánom (200 ml). Organické fázy sa spoja, premyjú sa roztokom chloridu sodného, vysušia sa nad bezvodým síranom sodným a rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku, čím sa získa 2-(3,4-dichlórfenyl)-3-(l,3-dioxolán-2-yl)propán-l-ol (54,6 g) vo forme žltého oleja.
‘H-NMR (CDCI3): δ = 7,30 - 7,45 (2H, m), 7,09 (IH, dd), 4,79 (IH, t), 3,70 - 4,00 (6H, m), 2,97 - 3,08 (IH, m), 1,96 - 2,09 (3H, m) ppm.
Príprava 16
-Metánsulfony loxy-2-(3,4-dichlórfenyl)-3 -(1,3-dioxolán-2-yl) propán
a
Metánsulfonylchlorid (5,5 g) sa pridá počas 10 minút k ľadom chladenému roztoku 2-(3,4-dichlórfenyl)-3-(l,3-dioxolán-2-yl)propán-l-olu (12 g) (pozri príprava 15) a trietylamínu (5,7 g) v dichlórmetáne (100 ml). Zmes sa mieša počas 30 minút, potom sa pridá ďalší dichlórmetán (50 ml). Roztok sa potom premyje postupne vodou (3 x 50 ml) a roztokom chloridu sodného (50 ml), potom sa vysuší nad bezvodým síranom sodným. Odstránením rozpúšťadla pri zníženom tlaku sa získa 1-metánsulfonyloxy-2-(3,4-dichlórfenyl)-3-( 1,3-dioxolán-2-yljpropán vo forme žltého oleja (15,6 g), ktorý, ak postoji, stuhne.
’H-NMR (CDClj): δ = 7,41 (1 H, d), 7,34 (IH, d), 7,10 (IH, dd), 4,75 (IH, t), 4,26 - 4,43 (2H, m), 3,90 - 4,00 (2H, m), 3,80 - 3,87 (2H, m), 3,30 (IH, m) 2,90 (3H, s), 2,00-2,10 (2H, m) ppm.
Príprava 17
-(Imidazol-1 -y 1)-2-(3,4-dichlórfeny 1)-3-( 1,3 dioxolán-2-yl)-propán
l-Metánsulfonyloxy-2-(3,4-dichlórfenyl)-3-(l,3-dioxolán-2-yl)propán (15,5 g) (pozri príprava 16) a imidazol (9 g) sa rozpustí v bezvodom acetonitrile (100 ml) a zmes sa zahrieva do varu počas 90 hodín. Rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku, zvyšok sa rozpustí v dichlórmetáne (100 ml) a rozpúšťadlo sa znovu odstráni pri zníženom tlaku. Zvyšok sa rozpustí v dichlórmetáne (300 ml) a premyje sa dostatočným množstvom vodného roztoku uhličitanu sodného, aby pH vodnej fázy bolo 14. Dve fázy sa rozdelia a vodná fáza sa extrahuje dichlórmetánom (100 ml). Organické fázy sa potom spoja a rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku, čím sa získa zvyšok, ktorý sa chromatograguje na silikagéli, elúciou gradientom rozpúšťadiel 99 : 1 až 95 : 5, objemovo, dichlórmetánu a metanolu, čím sa získa 1-(imidazol-l-yl)-2-(3,4-dichlórfenyl)-3-(l,3-dioxolán-2-yl)propán (11,1 g) vo forme oranžového oleja.
’H-NMR (CDClj): δ = 6,95 - 7,40 (4H, m), 6,85 (IH dd), 6,69 (IH, s), 4,69 (IH, m), 4,15 - 4,25 (IH, m), 3,70 až 4,10 (5H, m), 3,15 - 3,25 (IH, m), 1,90 - 2,10 (2H, m) ppm.
Príprava 18
3-(3,4-Dichlórfenyl)-4-(imidazol-1 -yl)bután-1 -al
a a
K ľadom chladenému roztoku 1-(imidazol-l-yl)-2-(3,4-dichlórfenyl)-3-(l,3-dioxolán-2-yl)propánu (11 g) (pozri príprava 17) v tetrahydrofuráne (100 ml) sa pridá 5 N vodný roztok kyseliny chlorovodíkovej. Zmes sa nechá pomaly ohriať na teplotu miestnosti a potom sa nechá stáť počas 24 hodín. Tetrahydrofurán sa odstráni pri zníženom tlaku a kyslá fáza sa extrahuje dichlórmetánom (2 x 100 ml). Organické fázy sa spoja, premyjú roztokom chloridu sodného a vysušia sa nad bezvodým síranom sodným. Rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku, čím sa získa surový produkt, ktorý sa chromatografuje na silikagéli elúciou gradientom rozpúšťadiel 97,5 : 2,5 až 95 : 5, objemovo, dichlórmetáne a metanole, čím sa získa
3-(3,4-dichlórfenyl)-4-(imidazol-l-yl) bután-l-al (4,4 g) vo forme viskózneho oleja.
’H-NMR (CDClj): δ = 9,70 (IH, s), 7,38 (IH, d), 7,20 až 7,30 (2H, m), 7,01 (IH, s), 6,89 (IH, dd), 6,71 (IH, s) 4,00 - 4,22 (2H, m), 3,60 (IH, m), 2,72 - 2,92 (2H, m) ppm.
Príprava 19
3-(3,4-Dichlórfenyl)-4-(imidazol-l-yl)bután-1 -ol
a ci
Počas 15 minút sa pridá borohydrid sodný (0,52 g) v troch dávkach k ľadom chladenému roztoku 3-(3,4-dichlórfenyl)-4-(imidazol-l-yl)bután-l-alu (3,5 g) pozri príprava 18. v etanole (25 ml). Zmes sa počas nasledujúcej hodiny mieša a potom sa rozpúšťadlo odstráni pri zníženom tlaku, čím sa získa zvyšok. Tento zvyšok sa potom suspenduje vo vode (50 ml), ochladí sa na 0 °C a zmes sa najskôr okyslí 2 N vodným roztokom kyseliny chlorovodíkovej na pH 1 a potom sa zalkalizuje na pH 14 pridaním pevného uhličitanu sodného, potom sa extrahuje etylacetátom (3 x 200 ml). Organické fázy sa spoja, vysušia sa nad bezvodým síranom sodným a rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku, čím sa získa 3-(3,4-dichlórfenyl)-4-(imidazol-l-yl)bután-l-ol (2,84 g) vo forme krémovej pevnej látky.
’H-NMR (CDClj): δ = 7,35 (1 H, d), 7,15 - 7,30 (2H, m), 6,95 (IH, s), 6,89 (IH, d), 6,70 (IH, s), 4,00 - 4,25 (2H, m), 3,60 - 3,70 (IH, m), 3,40-3,50 (IH, m), 3,15-3,30 (IH, m), 2,10 (IH široký s), 1,75 - 2,00 (2H, m) ppm.
Príprava 20
4-Kyán-4-(3,4-dichlórfenyl)-but-1 -én
a a
3,4-Dichlórfenylacetonitril (80 g) sa rozpustí v bezvodom tetrahydrofuráne (800 ml) v atmosfére dusíka, ochladí sa na teplotu -70 °C pridá sa lítiumdiizopropylamid (320 ml, 1,5 M roztoku v cyklohexáne). Zmes sa mieša pri teplote -70 °C počas 30 minút, po 15 minútach sa pridá allylbromid (63 g) a zmes sa mieša ďalších 30 minút. Potom sa pridá 2 N vodný roztok kyseliny chlorovodíkovej (600 ml) a zmes sa extrahuje dvakrát dietyléterom. Organické extrakty sa spoja a rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku. Vzniknutý zvyšok sa rozpustí v dichlórmetáne, vysuší sa nad bezvodým síranom sodným a rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku, čím sa získa červený mobilný olej. Ten sa chromatografuje na silikagéli elúciou zmesí 4:1, objemovo, hexáne a dichlórmetáne, čím sa získa 4-kyan-4-(3,4-dichlórfenyl)-but-l-én vo forme oleja.
’H-NMR (CDClj): δ = 7,40 - 7,51 (2H, m), 7,14 - 7,21 (IH, m), 5,70 - 5,95 (IH, m), 5,13 - 5,27 (2H, m) 3,84 (IH, t), 2,56 - 2,70 (2H, m) ppm.
Príprava 21
4-(3,4-Dichlórfeny l)-4-formylbut-1 -én
príprava 20) sa rozpustí v bezvodom toluéne (100 ml) a ochladí sa na teplotu -70 °C v atmosfére dusíka. K roztoku sa počas 30 minút pridá diizobutylalumímumhydrid (50 ml 1,5 M roztoku v toluéne), zmes sa mieša pri teplote -70 °C ďalších 30 minút a potom sa nechá pomaly ohriať na -10 °C. Opatrne sa pridá voda (6 ml) (exotermická reakcia), potom sa zmes naleje do 15 % (hmotnostne) vodného roztoku kyseliny citrónovej (500 ml), potom sa pridá ďalší toluén (300 ml) a intenzívne sa mieša 30 minút. Dve fázy sa rozdelia, organická fáza sa premyje roztokom chloridu sodného, vysuší sa nad bezvodým síranom sodným a rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku, čím sa získa 4-(3,4-dichlórfenyl)-4-formylbut-l-én vo forme oleja (14 g).
'H-NMR (CDClj): δ = 9,68 (IH, s), 7,48 (IH, d), 7,31 (IH, s), 7,03 (IH, d), 5,61 - 5,77 (IH, m), 4,94 - 5,13 (2H, m), 3,56 - 3,65 (IH, m), 2,77 - 2,91 (IH, m), 2,40 až 2,54 (IH, m) ppm.
Príprava 22
4-(3,4-Dichlórfenyl)-5-hydroxypent-l-én
štyroch podieloch k ľadom chladenému roztoku 4-(3,4-dichlórfenyl)-4-formylbut-l-énu (13 g) (pozri príprava 21) v etanole (100 ml). Zmes sa mieša ďalších 30 minút, potom sa rozpúšťadlo odstráni pri zníženom tlaku, čím sa získa zvyšok. Ten sa suspenduje vo vode (50 ml), ochladí sa na 0 °C a zmes sa okyslí (pH < 6) 2 N vodným roztokom kyseliny chlorovodíkovej. Zmes sa extrahuje trikrát dichlórmetánom, organické fázy sa spoja a rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku. Potom sa pridá dichlórmetán (200 ml), zmes sa mieša a prefiltruje sa a rozpúšťadlo sa z filtrátu odstráni pri zníženom tlaku, čím sa získa olej. Tento olej sa chromatografuje na silikagéli elúciou dichlórmetánom, čím sa získa 4-(3,4-dichlórfenyl)-5-hydroxypent-l-én (7 g) vo forme oranžového oleja.
'H-NMR (CDClj): δ = 7,24 - 7,45 (2H, m), 7,06 (IH, dd), 5,61 - 5,75 (IH, m), 4,96 - 5,10 (2H, m), 3,70 - 3,90 (2H, m), 2,80 - 2,91 (IH, m), 2,30 - 2,55 (2H, m), 1,32 (IH, t), ppm.
Príprava 23
4-(3,4-Dichlórfenyl)-5-(metánsulfonyloxy)pent-l-én
K ľadom chladenému roztoku 4-(3,4-dichlórfenyl)-5-hydroxypent-l-énu (4,3 g) (pozri príprava 22) a trietylamínu (2,5 g) v dichlórmetáne (50 ml) sa počas 10 minút pridá roztok metánsulfonylchloridu (2,3 g) v dichlórmetáne (10 ml). Zmes sa mieša ďalších 30 minút potom sa premyje postupne vodou (3 x 25 ml) a roztokom chloridu sodného (25 ml) a potom sa vysuší nad bezvodým síranom sodným. Odstránením rozpúšťadla pri zníženom tlaku sa získa 4-(3,4-dichlórfenyl)-5-(metánsulfonyloxy)pent-l-én (5,4 g) vo forme oleja.
'H-NMR (CDClj): δ = 7,42 (IH, d), 7,30 (IH, s), 7,04 (IH, dd), 5,56 - 5,72 (IH, m), 5,01 - 5,10 (2H, m), 4,22 až 4,39 (2H, m), 3,05 - 3,05 (IH, m), 2,88 (3H, s), 2,33 až 2,60 (2H, m) ppm.
Príprava 24
4-(3,4-Dichlórenyl)-5-(imidazol-l-yl)pent-l-én (a jeho hydrochloridová soľ)
a ci
4-(3,4-Dichlórfeny l)-5-(metánsulfonyloxy)pent-1 -én (5,4 g) (pozri príprava 23) a imidazol (3,6 g) sa rozpusti v bezvodom acetonitrile (40 ml) a zmes sa zahrieva k varu pod spätným chladičom 100 hodín. Rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku, zvyšok sa rozpustí v dichlórmetáne a rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku. Zvyšok sa rozpustí v dichlórmetáne (100 ml) a premyje sa dostatočným množstvom vodného roztoku uhličitanu sodného, až vodná fáza dosiahne pH 14. Dve fázy sa rozdelia a vodná fáza sa extrahuje dichlórmetánom (100 ml). Organické fázy sa spoja a rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku, čím sa získa zvyšok, ktorý sa chromatografuje na silikagéli elúciou gradientom rozpúšťadiel 100 : 0 až 98 : 2, objemovo, dichlórmetánu a metanolu, čím sa získa 4-(3,4-dichlórfenyl)-5-(imidazol-l-yl)pent-1-én (3,45 g) vo forme oranžového oleja.
'H-NMR (CDC13): δ = 7,35 (IH, d), 7,15 - 7,30 (2H, m), 6,99 (IH, s), 6,84 (IH, d), 6,69 (IH, s), 5,55 - 5,70 (IH, m), 5,07 (2H, d), 3,95 - 4,22 (2H, m), 2,95 - 3,10 (IH, m), 2,32 - 2,45 (2H, m) ppm.
Hydrochloridová zmes sa pripraví rozpustením voľnej bázy v dichlórmetáne, spracovaním roztoku plynným chlorovodíkom a odstránením rozpúšťadla pri zníženom tlaku, čím sa získa 4-(3,4-dichlórfenyl)-5-(imidazol-l-yl)pent-l-én-hydrochlorid vo forme peny.
Príprava 25 (alternatívny spôsob k príprave 18)
3-(3,4-Dichlórfenyl)-4-(imidazol-l-yl)bután-l -al
a a
4-(3,4-Dichlórfenyl)-5-(imidazol-1 -yljpent-1 -én-hydrochlorid (3,6 g) (pozri príprava 24) sa rozpustí v zmesi acetonitrilu (50 ml) a vody (20 ml) a pridá sa oxid osmičelý (4 ml 0,05 M roztoku v toluéne). Zmes sa mieša 30 minút, pridá sa jodistan sodný (5,3 g) a v miešaní sa pokračuje 2 hodiny. Pridá sa ďalší podiel acetonitrilu (20 ml) a v miešaní sa pokračuje 16 hodín, potom sa odstráni organické rozpúšťadlo pri zníženom tlaku, čím sa získa vodná suspenzia. To sa zalkalizuje na pH > 7 pridaním uhličitanu sodného. Zmes sa potom extrahuje dichlórmetánom, organická fáza sa vysuší nad bezvodým síranom sodným a rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku, čím sa získa tmavý olej, ktorý sa chromatografuje na silikagéli elúciou gradientom rozpúšťadiel 98 : 2 až 92,5 : 7,5, objemovo, dichlórmetánu a metanolu, čím sa získa 3-(3,4-dichlórfenyl)-4-(imidazol-l-yl)bután-1 -al (2,28 g) vo forme bezfarebného viskózneho oleja.
‘H-NMR (CDClj): δ = 9,70 (IH, s), 7,38 (IH, d),7,20 až 7,30 (2H, m), 7,01 (IH, s), 6,89 (IH, dd), 6,71 (IH, s), 4,00 - 4,22 (2H, m), 3,60 (IH, m), 2,72 - 2,92 (2H, m) ppm.
Príprava 26
2-(3,4-Dichlórfenyl)-4-(tetrahydropyrán-2-yloxy)butánnitril
Cl Cl
K zmesi hydridu sodného (60 % hmotn./hmotn. disperzia v minerálnom oleji (19,24 g) a bezvodého tetrahydroíuránu (450 ml) sa v atmosfére dusíka pri teplote 0 °C pridáva počas 40 minút po kvapkách roztok 3,4-dichlórfenylacetonitrilu (89,5 g) v bezvodom tetrahydrofuráne (450 ml). Po ďalších 30 minútach sa pridá roztok 2-(2-brómetoxy)tetrahydropyránu (100 g) v bezvodom tetrahydrofuráne (100 ml). Zmes sa nechá ohriať na teplotu miestnosti a potom sa mieša 14 hodín. Pridá sa 30 % hmotn./hmotn. vodný roztok chloridu amónneho (500 ml) a zmes sa extrahuje dietyléterom (2 x 400 ml). Organické extrakty sa spoja, premyjú sa vodou (2 x 400 ml), vysušia sa nad bezvodým síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli elúciou gradientom rozpúšťadiel 1 : 9 až 1 : 1, objemovo, dietyléteru a hexánu, čim sa získa 2-(3,4-dichlórfeny)-4-(tetrahydropyrán-2-yloxy)-butánnitril (51 g) vo forme oleja a vo forme zmesi diastereoizomérov.
'H-NMR (CDC13) (zmes 2 diastereoizomérov): δ = 7,25 až 7,50 (2H, m), 7,20 - 7,25 (IH, m), 4,50 - 4,60 (IH, m), 4,00 - 4,10 (IH, m), 2,80 - 2,95 (2H, m), 2,40 - 2,65 (2H, m), 2,05 - 2,30 (2H, m), 1,50 - 1,90 (6H, m) ppm.
Príprava 27
2-(3,4-Dichlórfenyl)-4-tetrahydropyrán-2-yloxy)bután-1 -al o
Cl Cl
2-(3,4-Dichlórfenyl)-4-(tetrahydropyran-2-yloxy)butánnitril (20,2 g) (pozri príprava 26) sa rozpustí v bezvodom toluéne (300 ml) a ochladí sa na teplotu -78 °C v atmosfére dusíka. Potom sa po kvapkách pridáva diizobutylalumíniumhydrid (85,6 ml 1,0 M roztoku v toluéne). Zmes sa mieša pri teplote -78 °C počas 1,5-hodiny a potom sa nechá pomaly ohriať na teplotu -40 °C. Opatrne sa pridá voda (100 ml) a nasýtený vodný roztok chloridu amónneho (50 ml) (exotermická reakcia) a zmes sa nechá ohriať na teplotu 10 °C, potom sa pridá ďalšia voda (100 ml) a nasýtený vodný roztok chloridu amónneho (50 ml). Pridá sa 10 % hmotn./hmotn. vodný roztok Rochellovej soli (vínan sodnodraselný-tetrahydrát) (400 g) a zmes sa extrahuje dietyléterom. Organická ťáza sa vysuší nad bezvodým síranom sodným a rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku, čím sa získa surový produkt. Ten sa chromatograťuje na silikagéli elúciou zmesí 98 : : 2, objemovo, dichlórmetánu a metanolu, čím sa získa 2-(3,4-dichlórfeny l)-4-(tetrahydropyran-2-yloxy)bután-1 -al (17,02 g) vo forme žltého oleja a ako zmes diastercoizomérov.
'H-NMR (CDC13) (zmes dvoch diastereoizomérov): δ = = 9,70 (IH, s), 7,44 (IH, d), 7,32 (IH, m), 7,06 (IH, m),
4,55 (0, 5H, t), 4,46 (0, 5H, t), 3,20 - 3,90 (6H ,m), 2,35 až 2,50 (IH, m), 1,45 - 2,00 (6H, m) ppm.
Príprava 28 2-(3,4-Dichlórfenyl)-4-(tetrahydropyrán-2-yloxy)bután-l-ol
α α
Borohydrid sodný (2,03 g) sa pridá po častiach k roztoku 2-(3,4-dichlórfeny])-4-(tetrahydropyrán-2-yloxy)bután-l-alu (17,02 g) (pozri príprava 27) v propanole (250 ml). Zmes sa mieša pri teplote miestnosti cez noc a opatrne sa pridá ľadová kyselina octová (4 ml) a potom voda (2 ml). Rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku, čím sa získa zvyšok, ktorý sa rozpustí v dichlórmetáne a premyje sa postupne vodou, zriedeným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a roztokom chloridu sodného. Roztok sa vysuší nad bezvodým síranom sodným a rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku. Surový produkt sa chromatograťuje na silikagéli elúciou zmesí 1 : 1, objemovo, etylacetátu a hexánu, čím sa získa 2-(2,3-dichlórfenyl)-4-(tetrahydropyrán-2-yloxy)bután-l-ol (14,7 g) vo forme bezfarebného oleja a ako zmes diastereoizomérov.
*H-NMR (CDC13) (zmes dvoch diastereoizomérov): δ = = 7,30 - 7,40 (2H, m), 7,09 (IH, d), 4,55 (0, 5H, t), 4,46 (0, 5H, t), 3,24 - 3,82 (6H, m), 2,90 - 3,00 (IH, m), 1,45 až 2,10 (9H, m) ppm.
Príprava 29
-Metánsulfony loxy-2-(3,4-dichlórfenyl)-4-(tetrahydropyran-2-yloxy)bután
α
Metánsulfonylchlorid (2,4 g) sa pridáva po kvapkách k ľadom chladenému roztoku 2-(3,4-dichlórfenyl)-4-(tetrahydropyrán-2-yloxy)bután-1-olu (8,13 g) (pozri príprava 28) a trietylamínu (5,32 ml) v dichlórmetáne (100 ml) v atmosfére dusíka. Zmes sa mieša 10 minút pri teplote 0 °C a potom 90 minút pri teplote miestnosti, potom sa premyje dvakrát vodou. Organická fáza sa oddelí, vysuší sa nad bezvodým síranom sodným a rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku, čím sa získa surový produkt. Ten sa chromatografuje na silikagéli elúciou zmesí 95 : 5, objemovo, dichlórmetánu a dietyléteru, čím sa získa l-metánsulfonyloxy-2-(3,4-dichlórfenyl)-4-(tetrahydropyran-2-yloxy)bután (8,85 g) vo forme žltého oleja a ako zmes diastereoizomérov.
’H-NMR (CDC13) (zmes dvoch diastereoizomérov): δ = = 7,42 (IH, d), 7,32 (IH, dd), 7,09 (IH, m), 4,30 - 4,50 (3H, m), 3,20 - 3,80 (5H, m), 2,89 (3H, s), 2,05 - 2,15 (IH, m), 1,50- 1,95 (7H, m) ppm.
Príprava 30 l-(Imidazol-l-yl)-2-(3,4-dichlórfenyl)-4-(tetrahydropyrán-2-yloxy)bután
α α l-Metánsulfonyloxy-2-(3,4-dichlórfenyl)-4-(tetrahydropyrán-2-yloxy)bután (10 g) (pozri príprava 29), imidazol sušia sa nad bezvodým síranom sodným a rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku. Zvyšok sa potom rozdrví s dietyléterom, čim sa získa 2,3-dihydro[b]furán-7-ová kyselina vo forme bielej pevnej látky (21 g).
'H-NMR (CDClj): δ = 7,75 (IH, d), 7,31 (IH, d), 6,88 (III, t), 4,69 (2H, t), 3,20 (2H, t) ppm.
Príprava 33
1,2,3,4-Tetrahydro-5-naftoová kyselina (2,07 g) a uhličitan draselný (7,65 g) sa rozpustí v bezvodom acetonitrile (50 ml) a zahrieva sa k varu pod spätným chladičom v atmosfére dusíka počas 3 dní. Organické rozpúšťadlo sa potom odstráni pri zníženom tlaku a vzniknutá vodná suspenzia sa rozdelí medzi dichlórmetän a vodu. Organická fáza sa oddelí, premyje sa postupne vodou a roztokom chloridu sodného, vysuší sa nad bezvodým síranom sodným a rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku. Surový produkt sa chromatografuje na silikagéli elúciou zmesí 95 : 5, objemovo, dichlórmetáne a metanole, čím sa získa l-(imidazol-l-yl)-2-(3,4-dichlórfenyl)-4-(tetrahydropyrán-2-yloxy)bután (3 g) vo forme oleja a ako zmes diastereoizomérov.
’H-NMR (CDC13) (zmes dvoch diastereoizomérov): δ = = 7,35 (IH, d), 7,18 - 7,28 (2H, m), 6,99 (IH, s), 6,88 (IH, m), 6,69 (IH, s), 4,49 (0,5H, t), 4,40 (0,5 H, t), 4,00 až 4,25 (2H, m), 3,10 - 3,85 (5H, m), 1,45 - 2,10 (8H, m) ppm.
Príprava 31
3-(3,4-Dichlórfenyl)-4-[2-(3,5-dimetylbenzoyl)imidazol-1 -y 1 ]-buty 1-3,4-dimetylbenzoát
Cl Cl
3,5-Dimetylbenzoylchlorid (1,33 g) sa pridáva po kvapkách k suspenzii 3-(3,4-dichlórfenyl)-4-(imidazol-l-yl) bután-1-olu (0,75 g) (pozri príprava 19) a trietylamínu (1,1 g) v bezvodom acetonitrile (15 ml) a roztok sa mieša pri teplote miestnosti počas 120 hodín. Zmes sa potom zmiesi s vodou (30 ml) a dichlórmetánom (50 ml), organická fáza sa oddelí a premyje sa postupne vodou a roztokom chloridu sodného. Rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku, čím sa získa zvyšok, ktorý sa chromatografuje na silikagéli elúciou gradientom rozpúšťadiel 100 : 0 až 99 : 1, objemovo, dichlórmetánu a metanolu, čím sa získa 3-(3,4-dichlórfenyl)-4-[2-(3,5-dimetylbenzoyl)imidazol-l-yl]butyl-3,5-dimetylbenzoát (0,94 g) vo forme žltej peny.
'H-NMR (CDC13): δ = 7,69 (2H, s), 7,49 (211, s), 7,10 až 7,27 (5H, m), 6,92 (IH, dd), 6,81 (IH, s) 4,76 (IH, dd), 4,51 (IH, dd), 4,10 - 4,30 (2H, m), 3,32 (IH, m), 2,35 (6H, s), 2,29 (6H, s), 2,19 (2H, m) ppm.
Príprava 32
2,3-Dihydrobenzo[b]fúrán-7-ová kyselina
Ν,Ν,Ν,Ν-Tetrametyletyléndiamín (38 ml) sa rozpustí v hexáne (300 ml), ochladí sa v kúpeli s ľadom a pridá sa n-butyllítium(100 ml 2,5 M roztoku v hexáne). Zmes sa mieša pri teplote 0 °C počas 15 minút, potom sa počas 30 minút po kvapkách pridáva 2,3-dihydrobenzo[b]furán (30 g). Zmes sa nechá ohriať na teplotu miestnosti 30 minút, mieša sa pri teplote miestnosti počas nasledujúcich 4 hodín, naleje sa na nadbytok pevného oxidu uhličitého a nechá sa stáť 3 dni, pričom sa počas tejto doby rozpúšťadlo odparí. Zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát (1 1) a 4 N vodný roztok kyseliny chlorovodíkovej (240 ml), vrstvy sa rozdelia a vodná vrstva sa extrahuje etylacetátom (500 ml). Organické extrakty sa spoja, vy
K roztoku 1-naftoovej kyseliny (33,4 g) v ľadovej kyseline octovej (150 ml) sa pridá 10 % hmotn./hmotn. palládium na uhlí (10 g) a zmes sa hydrogenuje za tlaku 345 kPa a teplote 85 °C počas 14 dní. Teplá zmes sa prefiltruje ccz krátku kolónu Arbacelu (obchodná známka) a stĺpec sa premyje ľadovou kyselinou octovou (150 ml). K filtrátu sa pridá voda (1,5 1) a vzniknutá zrazenina sa odfiltruje a premyje sa vodou. Zrazenina sa rozpustí v dichlórmetáne, roztok sa vysuší nad bezvodým síranom sodným a rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku, čím sa získa olej, ktorý sa prekryštalizuje z etylacetátu, čím sa získa l,2,3,4-tetrahydro-5-nafioová kyselina (2,94 g) vo forme bielej pevnej látky (teplota topenia 148 až 150 °C).
'H-NMR (CDClj): δ = 7,85, (IH, d), 7,28 (IH, d), 7,16 (IH, m), 3,15 (2H, široký' s), 2,84 (2H, široký s), 1,72 až
1,90 (4H, m), ppm.
Príprava 34
1,2,3,4-Tetrahydro-6-naftoová kyselina
o o l,2,3,4-Tetrahydro-6-naftaldehyd (2,0 g) sa suspenduje v 0,5 M vodnom roztoku hydroxidu sodného (125 g), mieša sa intenzívne a pridá sa 70 % hmotn./hmotn. roztok terc.butylhydroperoxidu vo vode (10,3 ml). Zmes sa zahrieva asi na 70 °C počas 4 hodín a potom sa nechá stáť pri teplote miestnosti počas 3 dní. Pridá sa ďalšie množstvo 70 % hmotn./hmotn. roztoku terc.butylhydroperoxidu vo vode (10 ml) a zmes sa zahrieva asi na 70 °C počas ďalších 24 hodín. Zmes sa ochladí, pridá sa dietyléter (100 ml) a fázy sa rozdelia. Vodná fáza sa okyslí 2 N vodným roztokom kyseliny chlorovodíkovej na pH 1 a extrahuje sa dietyléterom (2 x 100 ml). Organické fázy sa spoja, vysušia sa nad bezvodým síranom sodným a rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku, čím sa získa zvyšok, ktorý sa chromatografuje na silikagéli elúciou gradientom rozpúšťadiel 1 : 1 až 1 : 0, objemovo, dietyléteru a pentánu, čím sa získa l,2,3,4-tetrahydro-6-naftoová kyselina (0,62 g) vo forme bielej pevnej látky. 'H-NMR (CDCI,): δ = 7,78 - 7,86 (2H, m), 7,14 (IH, d), 2,78 -2,87 (4H, široký s), 1,79 - 1,88 (4H, široký s) ppm.
Príprava 35 2,3-Dihydrobenzo|b]furán-7-oylchlorid
2,3-Dihydrobenzo[b]furán-7-ová kyselina (3 g) (pozri príprava 32) sa suspenduje v bezvodom dichlórmetáne (30 ml) a pridá sa oxalylchlorid (3,5 g) a potom sa dimetylformamid (3 kvapky). Zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 2,5 hodiny, rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku, vzniknutý zvyšok sa rozpustí v dichlórmetáne a rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku. Zvyšok sa opäť rozpustí v dichlórmetáne a rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku, čím sa získa 2,3-dihydrobenzo[b]furán-7-oylchlorid vo forme ružovej pevnej látky (3,3 g).
Príprava 36 l,2,3,4-Tetrahydro-5-naftoylchlorid
Táto zlúčenina sa pripraví analogicky podľa postupu použitého v príprave 35 s použitím l,2,3,4-tetrahydro-5-naftoovej kyseliny (pozri príprava 33) ako východiskovej látky.
Príprava 37 l,2,3,4-Tetrahydro-6-naftoylchlorid
Táto zlúčenina sa pripraví analogicky podľa postupu použitého v príprave 35 s použitím l,2,3,4-tctrahydro-6-naftoovej kyseliny (pozri príprava 34) ako východiskovej látky.
Prípravy 38 až 46
Zlúčeniny nasledujúcich príprav zhrnutých v tabuľke
2, všeobecného vzorca
sa pripravia podobným spôsobom ako v príprave 31 s použitím 3-(3,4-dichlórfenyl)-4-(imidazol-1 -yl)bután-l -olu (pozri príprava 19) a príslušného chloridu kyseliny ako východiskových látok.
Tabuľka 2
pxíp. í, výcho. chlorid kyseliny R-W- analytické údaja
30 •2,5-dioetylbenc »ylchlorid Dó ‘H-NMR(CDClj) :5-7,47(lH,d),7,33 (IH,d),7,22-7,29(3H,m),6,967,15(5H,m),6,82ílH,sj,4,83(IH, dd),4,64(lH,dd),4,27-4,36(IH, m) ,4,09-4,20 (lH.cn) , 3,32-3,44 (18,m) , 2,41'(3H,6) ,2,31(6H,b) , 2,15-2,2S (2H,Ctt) ,2,15(3H,»)ppm
39 2-trlfluornwtoxybentcylchlorld X ‘H-NMR(CDClj) :5«7,82(lH,d),7,20 -7,65(9«,m),7,10(IH,8),6,93 (lH.dd),6,79(IH,s),4,86(IH, dd),4,53(lH,dd),4,30-4,42(1H, tn) ,4,12-4,28(1»,m) ,3,28-3,42 (lH.m),2,10-2,30(2H. mlppm
40 2- nwtoxy- 3- netylbenzoylchlorid ϊύ ‘H-NMR(CDClj) :δ-7,48(IH,d),7, 24 -7,36(4H,m),7,18(1»,d),6,957,09(4H,m),6,80(IM,s),4,86(IH, dd),4,56(IH,dd),4,27-4,36(IH, πι> ,4.10-4,22 (IM,m) ,3,76(314,8) , 3,66(3H,s),3,31-3,43(IH,ml, 2,30(3H,e),2,28(3H,e),2,082,18(2H,m)ppm
41 via prípr. č. 35 ‘H-NMR(CDClj) :5-7,50(IH,d),7, 50 (IH,d),7,20-7,36(4H,m),7,00 (lH,s),6,98(1»,d),6,72-6,90 (3H,m),4,5ô-4,81(6H,m) ,4,274,38 (IH, m) ,4,03-4,15(lH,n>), 3,35-3,49(1»,m),3,OS-3,28(4H, m),2,04-2,23)2H,m)ppm
42 (pozn (a) ) 2- nafCoylchlorid ‘H-NMR(CDCljI :δ=8,82(IH,s),8,46 (1K,b),8,151 IM,d),7,74-7,99 (8H,m),7,43-7,64(4«,m),7,26 (lH,e),7,17(lH,s),6,98(IH,d), 6,86(IH,s),4,89(lH,dd),4,58 (XH,dd),4,39-4,48(IH,m),4,254,30(lH,m),3,42-3,52(IH,m), 2,20-2,35(2«,m)ppm
43 (pozn (b) ) fluornetyl-4fluorbe nz opičili oxid Λ ‘H-NMR(CDClj) :5-8,49-8,62 (2H, m) , 8,20 (lH,d) , B, 04-8, 09 HH,m) , 7,12-7,3 2(5H,m),6,90(IH,d), 6, 82(IH, s) , 4,81(lH,dd),4,26 4, 51 (3H,tn) , 3,29-3,40 (IH,tri . 2,20-2,29(2H,m)ppm
44 (pozn (a)) ví a prípr. č. 36 2) ’H-NMR (CDClj) ίδ-7,50 (lH,d) , 6,95-7,38(1 OH,m),4,03(lH,dd), 4,63(lH,m),4,30-4,35 (l»,m), 4,08-4,16(1H,m),3,30-3,40(IH, m) ,3,00(2H,Široký s),2,63-2,84 ,2,10-2,25(2«,m),1,67- 1,83 (8H,tn) ppm
45 (pozn (c>) vil prípr. č. 37 j9 ‘H-NMR (CDClj) :6-7,79-7,88<2H, m) ,7,52-7, 62 (2H,in) ,7,01-7,34 (5H,m),6, 90(lH,dd),6,79Í1H, B) . 4,76(lH,dd).4,51(lM.ddl,4,104,32 l2H,m) , 3,27-3.40 (IM,w), 2,68-2,91(8H,m),2.11-2,26(2M, m), 1.72-1,91(8H,m)ppm
46 2-aetoxy- 5-chlórbenzoyl- chlorld ‘H-NMR(CDClj) :5-7,62(IH,s), 7, 32-7,43 (4H.m),7,24<1H,e). 7,07Í1H,B),7,02 (lH.dd),6,90 (2H,t),6,77(IH, s),4,87(lH,dd), 4,49(lH,dd),4,30-4,35(1«,m) , 4, 11 - 4,2 3'(IH, m) , 3,86(3H,e) , 3,?2(3H,s),3,32-3,41(1«,m) , 2,10-2,25(2»,m)ppm
Poznámky:
a) chromatografované na silikagéli elúciou gradientom rozpúšťadiel 1 : 2 až 1 : 0, objemovo, etylacetátu a pentánu,
b) chromatografované na silikagéli elúciou dietyléterom,
c) chromatografované na silikagéli elúciou gradientom rozpúšťadiel 1 : 2 až 2 : 1, objemovo, etylacetátu a pentánu.
Príprava 47
3-(3,4-Dichlórfenyl)-4-[2-(3,5-dimetylbenzoyl imidazol-
3-(3,4-Dichlórfenyl)-4-[2-(3,5-dimetylbenzoyl)imidazol-l-yl] butyl-3,5-dimetylbenzoát (0,93 g) (pozri príprava 31) sa rozpustí v metanole (10 ml) a pridá sa 2 N vodný roztok hydroxidu sodného (2 ml). Vytvorí sa hustá gumovitá látka, pridá sa ďalší metanol (50 ml) a vzniknutá suspenzia sa mieša pri teplote miestnosti cez noc. Metanol sa potom odstráni pri zníženom tlaku a zvyšok sa rozdelí medzi dichlórmetán (50 ml) a vodu (10 ml). Organická fáza sa oddelí, premyje sa roztokom chloridu sodného a rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku, čím sa získa surový produkt, ktorý sa chromatografuje na silikagéli elúciou gradientom rozpúšťadiel 99 : 1 až 95 : : 5, objemovo, dichlórmetánu a metanolu, čím sa získa 3-(3,4-dichlórfenyl)-4-[2-(3,5-dimetylbcnzoyl)imidazol-l-yl]bután-l-ol (0,67 g) vo forme peny.
'H-NMR (CDClj): δ = 7,70 (2H, s), 7,10 - 7,32 (4H, m), 6,89 (IH, d), 6,72 (IH, s), 4,83 (IH, dd), 4,40 (IH dd),
3,70 - 3,80 (IH, m), 3,50 - 3,80 (IH, m), 3,28 - 3,40 (IH, m), 2,40 (6H, s), 1,85 - 2,07 (3H, m) ppm.
Prípravy 48 až 53
Zlúčeniny nasledujúcich príprav zhrnutých v tabuľke 3, všeobecného vzorca
sa pripravia podobným spôsobom ako v príprave 47 s použitím príslušných východiskových látok (pozri prípravy 38 až 41, 44 a 46).
Tabuľka 3
piípr. Č. vých. látka prípr. č. R-W- analytické údaje
48 38 ’H-NMR (CDClj :5=.7,31 (lH,d),7,107,29(4H,m),7,06(lM,s),6,92(IH, dd),6.75(lH,s),4,90(lH,dd),4,50 (lH,dd),4,70-7,81(IH,m) ,3,503,64(lK,fti) , 3,30-3,43 (IH, m) ,2, 29 (3H,s),2,13(3H,s),1,90-2.05(2X, m),1,80(1H,tjppm
49 39 ‘H-NMR(CĎC1J :5-7.20-7, 64(6H,m) , 7,09(IH,s),6,91 (lH.d),6,72(IH, β) ,4,96(lH.dd),4,39llH.dd),3,693,B3(lH,tn) ,3,51-3,67(lH,m>,3,283,41(IH,m),1,87-2,08(2H,m),l,74 (lH.t)ppm
SO 40 *H-NMR(CDC1J iδ-7,18-7,37(4H,m) , 7.05-7,10(2H,m),6,93(1«,dd) ,6, 72 (lH,s),4,92(IH.dd),4,42(lH,dd), 3,75(lH,m),3,70(3H,s),3,50-3,62 |lH,m) , 3,31-3,45 (IH, m), 2,32 OH, s) ,1,86-2, 02 OH, m) ppm
51 41 5b ‘H-NMR (CDClj) :8=7,64(IH,d) ,7,117,36(3H,m),7,06(lH,a),6,85-6,96 .6,67(lH.s),4,89(lH,dd), 4,60-4,75(2H,m),4,35(IH,dd), 3,63-3,75(lH,m),3,49-3,61(IH,m), 3,18-3,41(3H,m).1,84-2,06(2H,m), 1,72 (lH,t)ppm
52 44 Ô *H-NMR(CDC1J :8.7,10-7,35(5H,m) , 7,06(1«,s).6.92(lH,dd),6,74(IH, s) ,4, 90(lH,dd),4,50(IK.dd),3,703,82(lH,m), 3,53-3,64(lH,m), 3,30-3,42(IH.ml,2,70-2,86(4H,m), 1,70-2,04(6H,m),1,70-2,04(6H,m) ppm
53 46 ‘H-NMR (CDClj) :0-7,30-7,42 í3H,ml , 7,19(1H,b) , 7,03(IH,b),6,92 <2H, t),6,69(1H,BÍ,4,91(lH.dd),4,35 (lH,dd),3,50-3,80(4H,m),3,503,63(IH,m),3,29-3,40(IH,m).1,892,01(2«,m),1,73(IH,t)ppm
Príprava 54
3-(3,4-Dichlórfenyl)-4-[2-(2-naftoyl)imidazol-1 -yl/bután-l-ol
σ ci
3-(3,4-Dichlórfenyl)-4-[2-(2-naftoyl)imidazol-l-yl]butyl-2-naftoát (1,25 g) (pozri príprava 42) sa rozpustí v 1,4-dioxánu (15 ml), pridá sa 1 N vodný roztok hydroxidu sodného (4 ml) a zmes sa mieša pri teplote miestnosti cez noc. Dioxán sa potom odstráni pri zníženom tlaku a zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát a vodu. Organická fáza sa oddelí, premyje sa postupne 1 N vodným roztokom hydroxidu sodného, vodou a roztokom chloridu sodného a rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku, čím sa získa produkt, ktorý sa chromatografuje na silikagéli elúciou gradientom rozpúšťadiel 99 ; 1 až 95 : 5, objemovo, dichlórmetánu a metanolu, čím sa získa 3-(3,4-dichlórfenyl)-4-[2-(2-naftoyl)imidazol-l-yl] bután-l-ol (0,8 g) vo forme gumovitej látky.
'H-NMR (CDClj): δ = 8,82 (1 H, s), 8,16 (1 H, d), 7,99 (IH, d), 7,89 (2H, t), 7,50 - 7,63 (2H, m), 7,26 (IH, d), 7,16 (IH, d), 6,90 (IH, dd), 6,76 (IH, s), 4,90 (IH, dd), 4,43 (IH, dd), 3,69 - 3,83 (IH, m), 3,51 - 3,68 (IH, m), 3,32 - 3,45 (1 H, m), 1,86 - 2,08 (3H, m) ppm.
Príprava 55 až 56
Zlúčeniny nasledujúcich príprav zhrnutých v tabuľke 4, všeobecného vzorca
sa pripravia podobným spôsobom ako v príprave 54 s použitím príslušných východiskových látok (pozri prípravy 43 a 45).
Tabuľka 4
prípr. δ. vých. látka prípr. e. R-W- analytická údaje
55 (ρθ2Π. (a)) 43 lH-NMR(CDClj :6«a,49-8,62(2H,m) , 7,23-7,32(2H,m),7,11(2H,s),6,96 (1Η,ό),6,β0(1Η,Β),4,85(IH,dd), 4,47 (lH,dd),3,70-3,81 (IH.tn), 3, 52-3,63llH.m),3,29-3,39(lH.m) , 1,8 9-2,09 l2H,m),1,71 (IH,široký s) ppm
56 45 lH-NMR(CDC2J :δ·7,82-7,91(2H,m) , 7,05-7,32(4H,m),6,88(IH,dd),6, 71 (1Κ,β),4,8S(l«.dd),4.31(lH,dd), 3.69-3, 90 (lH,m) ,3,51-3,66(IH.tn) , 3,07-3.42(1«,m),2,70-2,92(4H,m), 1,76-2,05(6H,m)ppm
Poznámka
a) chromatografované na silikagéli elúciou gradientom rozpúšťadiel 1 : 0 až 0 : 1, objemovo, dietyléteru a etylacetátu.
Príprava 57 l-[2-(2-Metoxybcnzoyl)imidazol-l-yl]-2-(3,4-dichlórfenyl)-4-(tetrahydropyrán-2-yloxy)bután
pyrán-2-yloxy)bután (0,86 g) (pozri príprava 30) a trietylamín (1,3 ml) sa rozpustí v atmosfére dusíka v acetonitrile (15 ml), roztok sa ochladí v kúpeli s ľadom a po kvapkách sa pridáva 2-metoxybenzoylchlorid (1,4 ml). Zmes sa nechá pomaly ohriať na teplotu miestnosti a potom sa mieša počas 2 dní. Acetonitril sa odstráni pri zníženom tlaku a zvyšok sa rozpustí v dichlórmetáne (20 ml) a premyje sa postupne vodou a roztokom chloridu sodného. Organická fáza sa potom vysuší nad bezvodým síranom sodným a rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku, čím sa získa zvyšok, ktorý sa chromatografuje na silikagéli elúciou zmesí 97 : 3, objemovo, dichlórmetánu a metanolu, čím sa získa l-[2-(2-metoxybenzoyl)imidazol-l-yl]-2-(3,4-dichlórfenyl)-4-(tetrahydropyrán-2-yloxy)bután (1,1 g) vo forme oleja a ako zmes diastereoizomérov.
'H-NMR (CDClj)(zmes dvoch diastereoizomérov): δ = = 6,76 - 7,52 (9H, m), 4,10 - 4,90 (3H, m), 3,11 - 3,90 (8H, m), 1,45 - 2,25 (6H, m), 1,26 (IH, t), 1,06 (IH, t) ppm.
Prípravy 58 až 62
Zlúčeniny nasledujúcich príprav zhrnutých v tabuľke
5, všeobecného vzorca
sa pripravia podobným spôsobom ako v príprave 57 s použitím príslušných východiskových látok.
Tabuľka 5
prípr. č. výcho. chlorid kyseliny R-W- analytické údaje
se 3,5-bis(trifluortnetyl·) benzoylchlorid A ‘H-NMR (CDClj (znes dvoch diastereoizoaiérον);δ«B, 71 (2H, d). 8,06(1H,B),7,13-7,32(3H,m), 6,98(lH,d),6,85-6,9S(IH,m), 4,40-4,80(3H,m),3,60-3,85(2H, m),3,20-3 , SO(3H,m),1,43-2,18 (BH,m)ppm
59 2-trifluor- benzoylchlorid 'X) ‘H-NMR(CDClj (znes dvoch diastereoizomérovj:8»7, 75(iH,dd), 7,60(2H,m),7,43{2H,m),7,24 (IH.t),7,09(lH,s), 6, 97(lH,m), 6,86(lH,d),4,80-4,90(IH,m>, 4,40-4,64(2H,m),3,55-3,83(2H, m) , 3,20-3,5013H,m),1,90-2,18 (2H, m) ,1, 43-1,86 (6H,m)ppm
60 2-isopropoxybenzoylchlorid v 'H-NMR (CDClj (f««*e dvoch diaitereoixomérov) :6-6,75-7,S8 (9H,m),4,38-4,91(4H,m),3,203,80{5H,m),1,15-2,13(14H,m) ppm
2-etyl— benzoylchlorid ‘H-NMR(CDClj) (znes dvoch diatereoizoBérový ·δ=6,87-7, 43 (9H,m),4,40-4,83(3H,m),3,203,82(5H,m),2,62-2,75(2H,m), 1,10-2,ÍOÍIIH,m)ppm
62 2fenoxybenzoylchlordi ? X3 ‘H-NMR(CDClj) (M»fl dvoch diastereoizotnéroý:8«6,90-7,52 (12H,m) ,6,84(lH,d) ,6,67 (LH, d).4,69-4,80(1H,ml,4,29-4,48 (2H,rr.) , 3,12-3,79 (5H,m) ,1,412,08 (8H, m) ppm
\=J °E‘
Príprava 63
-Etoxymetylimidazol
Imidazol (20 g) s rozpustí v tetrahydrofuráne (700 ml) v atmosfére dusíka, ochladí sa na -70 °C a počas 15 minút sa po kvapkách pridáva n-butyllítium (117,5 ml 2,5 M roztoku v hexáne). Zmes sa nechá ohriať na -20 °C a mieša sa pri teplote -20 °C 30 minút, potom sa po kvapkách pridáva chlórmetyletyléter (30, 5 g). Zmes sa nechá ohriať na teplotu miestnosti a v miešaní sa pokračuje ďalšiu hodinu. Rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku, čím sa získa zvyšok, ktorý sa rozdrví s dichlórmetánom a prefiltruje sa cez krátky stĺpec Arbacelu (obchodná známka). Rozpúšťadlo sa z filtrátu odstráni pri zníženom tlaku, čím sa získa mobilný olej, ktorý sa predestiluje pri zníženom tlaku (71 Pa), čím sa získa 1-etoxymetylimidazol (20,8 g) vo forme oleja. 'H-NMR (CDC13): δ = 7,61 (IH, s), 7,09 (2H, d), 5,29 (2H, s), 3,49 (2H, q), 1,21 (3H, t) ppm.
Príprava 64
-Etoxymetyl-2-fenacetylimidazol
OEl
OEt
O
1-Etoxymetylimidazol (11,98 g) (pozri príprava 63) sa l-etoxymetyl-2-fenacetylimidazol rozpustí v atmosfére dusíka v tetrahydrofuráne (400 ml), ochladí sa na -70 °C a počas 5 minút sa po kvapkách pridáva n-butyllítium (40 ml 2,5 M roztoku v hexáne). Zmes sa mieša pri teplote -70 °C 1 hodinu a po kvapkách sa pridáva chlórtrimetylsilan (10,83 g). Zmes sa mieša pri teplote -70 °C 1 hodinu, potom sa nechá ohriať na teplotu miestnosti a mieša sa ďalšie 3 hodiny. Pridá sa fenacetylchlorid (14,68 g) a v miešaní sa pokračuje 18 hodín, potom sa rozpúšťadlo odstráni pri zníženom tlaku. Vzniknutý zvyšok sa rozpustí v dichlórmetáne a premyje sa postupne vodou, nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a roztokom chloridu sodného, potom sa vysuší nad bezvodým síranom sodným. Rozpúšťadlo sa z organickej fázy odstráni pri zníženom tlaku. Surový produkt sa chromatografuje na silikagéli elúciou zmesí 95 : 5, objemovo, dichlórmetánu a metanolu, čím sa získa l-etoxymetyl-2-fenacetylimidazol (8,23 g) vo forme oleja.
'H-NMR (CDCl,): δ = 7,19 - 7,39 (7H, m), 5,72 (2H, s), 4,43 (2H, s), 3,48 (2H, q), 1,14 (3H, t) ppm.
Príprava 65
2-Fenacetylimidazol
OEt
l-Etoxymetyl-2-fenylacetylimidazol (8,23 g) (pozri príprava 64) sa rozpustí v etanole (200 ml), pridá sa 2 N vodný roztok kyseliny chlorovodíkovej (200 ml) a vzniknutá suspenzia sa zahrieva k varu pod spätným chladičom 30 minút. Pridá sa ďalšie množstvo etanolu (50 ml), čím sa rozpustí zvyšný suspendovaný materiál a zmes sa zahrieva k varu pod spätným chladičom ďalších 6 hodín, potom sa nechá stáť pri teplote miestnosti cez noc. Organické rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku a vzniknutá vodná suspenzia sa zalkalizuje na pH 9 pridaním nasýteného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Zmes sa potom extrahuje (trikrát) dichlórmetánom. Organické extrakty sa spoja, vysušia sa nad bezvodým síranom sodným a rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku, čím sa získa 2-fenylacetylimidazol (6,29 g) vo forme žltej pevnej látky.
'H-NMR (CDC13): δ = 7,19 - 7,39 (7H, m), 4,40 (2H, s) ppm.
Príprava 66
-[2-fenacetylimidazol-1 -yl] -2 - (3,4-dichlórfenyl)-4-(tetrahydropyrán-2-yloxy)bután
l-Metánsulfonyloxy-2-(3,4-dichlóríenyl)-4-(tetrahydropyrán-2-yloxy)bután (0,57 g) (pozri príprava 29) a 2-fenacetylimidazol (0,27 g) (pozri príprava 65) sa rozpustí v acetonitrile (20 ml). Pridá sa uhličitan draselný (0,41 g) a zmes sa zahrieva k varu pod spätným chladičom v atmosfére dusíka 18 hodín. Zmes sa ochladí, rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku a zvyšok sa rozdelí medzi dichlórmetán a vodu. Organická fáza sa oddelí, premyje sa roztokom chloridu sodného, vysuší sa nad bezvodým síranom sodným a rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku. Vzniknutý zvyšok sa potom chromatografuje na silikagéli elúciou zmesí 99 : 1, objemovo, dichlórmetánu a metanolu, čím sa získa 1-2-fenacetylimidazol-1 -yl-2-(3,4-dichlórfenyl)-4-(tetrahydropyrán-2-yloxy)bután (0,23 g) vo forme oleja a ako zmes diastereoizomérov.
’H-NMR (CDC13) (zmes dvoch diastereoizomérov): δ = = 7,22 - 7,38 (6H, m), 7,05 - 7,12 (2H, m), 6,71 - 6,84 (2H, m), 4,64 - 4,76 (1H, m), 4,28 - 4,50 (4H, m), 3,10 až 3,79 (5H, m), 1,42 - 2,05 (8H, m) ppm.
Príprava 67
3-(3,4-Dichlórfenyl)-4[2-(2-metoxybenzoyl)imidazol-l-yl]bután-l-ol
α α
-[2-(2-Metoxybenzoyl)imidazol-1 -yl]-2-(3,4-dichlórfenyl)-4-(tetrahydropyrán-2-yloxy)bután (1,1 g) (pozri príprava 57) sa rozpustí v metanole (20 ml, pridá sa iónomeničová živica Amberlyst 15 (obchodná známka) (0,11 g) a zmes sa mieša pri teplote miestnosti 5 dní. Živica sa odstráni filtráciou cez krátku kolónu Arbacelu (obchodná známka) a rozpúšťadlo sa z flltrátu odstráni pri zníženom tlaku, čím sa získa zvyšok. Ten sa chromatografuje na silikagéli elúciou zmesí 97 : 3, objemo vo, dichlórmetáne a metanole, čím sa získa 3-(3,4-dichlórfenyl)-4-[2-(2-meto-xybenzoyl)imidazol-1 -y 1] bután- 1 -ol (0,31 g) vo forme bielej peny.
Ή-NMR (CDClj): δ = 7,19 - 7,48 (4H, m), 6,91 - 7,06 (4H, m), 6,67 (1H, s), 4,93 (1H, dd), 4,36 (1H, dd), 3,52 až 3,80 (2H, m), 3,80 (311, S), 3,30 - 3,41 (1H, m), 1,90 až 2,03 (2H, m), 1,72 (1H, široký s) ppm.
Príprava 68
3-(3,4-Dichlórfenyl)-4-[2-[3,5-bis(trifluórmetyl)benzoylj-imidazol-1 -yljbutan-1 -ol
α α
3(3,4-Dichlórfenyl)-4-[2-[3,5-bis(trifluórmetyl)-benzoyl] imidazol-1-yl] bután-l-ol sa pripraví analogicky ako zlúčenina podľa prípravy 67 s použitím zlúčeniny podľa prípravy 58 ako východiskovej látky.
'H-NMR (CDClj): δ = 8,76 (2H, s), 8,08 (1H, s), 7,30 (1H, d), 7,19 (2H, d), 6,85 - 6,92 (2H, m), 4,88 (1H, dd), 4,50 (1H, dd), 3,71 - 3,81 (1H, m), 3,51 - 3,63 (1H, m),
3,30 - 3,42 (1H, m), 1,90 - 2,10 (2H, m), 1,71 (1H t) ppm.
Príprava 69
3-(3,4-Dichlórfenyl)-4-[2-(2-trifluórmetylbenzoyl)imidazol-1-yljbutan-l-ol
Cl Cl l-[2-(2-Trifluórmctylbcnzoyl)imidazol-l-yl]-2-(3,4-dichlórfenyl)-4-(tetrahydropyrán-2-yloxy)bután (0,68 g) (pozri príprava 59) sa rozpustí v metanole (15 ml), ktorý’ bol predtým nasýtený plynným chlorovodíkom a nechá sa stáť 4 hodiny. Rozpúšťadlo sa potom odstráni pri zníženom tlaku, čím sa získa zvyšok, ktorý sa rozdelí medzi dichlórmetán a nasýtený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného (pH vodnej vrstvy sa udržiava na 8 až 9). Organická fáza sa oddelí a vodná fáza sa extrahuje (dvakrát) dichlórmetánom. Organické fázy sa potom spoja, vysušia sa nad bezvodým síranom sodným a rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku, čím sa získa 3-(3,4-dichlórfenyl)-4-[2-(2-trifluórmetylbenzoyl) imidazol-l-yljbutan-l-ol (0,41 g) bielej peny.
'H-NMR (CDClj): δ = 7,77 (1H, d), 7,54 - 7,69 (2H, m), 7,47 (1H, m), 7,32 (1H, d), 7,22 (1H, d), 7,07 (1H, s),
6,91 (1H, dd), 6,74 (1H, s), 4,98 (1H, dd), 4,42 (1H, dd),
3,70 - 3,81 (1H, m), 3,52 - 3,67 (1H, m), 3,28 - 3,41 (lH,m), 1,90 - 2,09 (2H, m), 1,77 (1H, široký s) ppm.
Prípravy 70 až 73
Zlúčeniny nasledujúcich príprav zhrnutých v tabuľke 6, všeobecného vzorca
sa pripravia podobným spôsobom ako v príprave 69 s použitím príslušných tetashydropyranylom chránených východiskových látok (pozri prípravy 60 až 66).
Tabuľka 6
prípr. ε. vých. látka prípr. ¢. R-H- analytické údaje
70 (pozn. (a) > 60 M. x ’H-NNR(CDCl,) :δ=7,31-7,46(3H,m). 7,24(1H,d),6.91-7,04(4H,m),6,65 (ΙΗ,β!,4,95(lH,dd) ,4,SS(lH,q) , 4,30(1H,dd) ,3,71-3,83(1K,m) , 3,52-3,66 (1H, m),3,31-3,44(1H, m) , 1,90-2, OS (2H, la), 1,22 (6H,d) ppra
71 (pozn. (a)) 61 x ’H-HMRtCDClj) :5-7,19-7,47(6H,m), 7,09(ΙΗ,β),6,91(lH,dd),6,76(1H, s),4,91(1H,dd),4,51(lH.dd), 3,71-3,84(lH.tn) ,3,52-3,66 (1H, m) ,3,30-3,44(lH,m),2,70(2H,q), 1,90-2,09(2H,m),1,06(1H,iiroký s) , 1,24(3H,t)ppm
72 62 9 XJ ‘H-NMR(CDClj) :6-6,90-7,59 (12H,tn) , 6,79(lK,dd),6,56 (1H,8),4,86<1H, dd) , 4, J7(IH.dd),3,62-3,76 (1H, m),3,48-3,59(3H,m),3,15-3,27 (1H, m),1,62-1,95 (2H,m),1,76(1K, široký t) ppm
73 56 x lH-NMR (CDClj) :¢-7,22-7, 38(6H,m) , 7,04-7,10(2H,m),6,76(lH,dd), 6,64(lH,s),4,81 (lH.dd),4,40(2H, dd),4,21(lH,dd),3,60-3,70(1H, r.), 3,44-3,55 (1H, m) ,3,10-3,21 (1H, m),1, 80-1,91(2H,m),1,67 (1H,t)ppm
sa pripravia podobným spôsobom ako v príprave 74 s použitím príslušného alkoholu ako východiskovej látky (pozri prípravy 48 až 56 a 67 až 73).
Tabuľka 7
Poznámka
a) produkt sa čistí chromatografiou na silikagéli elúciou zmesí 98 : 2, objemovo, dichlórmetánu a metanolu
Príprava 74 l-Metánsulfonyloxy-3-(3,4-dichlórfenyl)-4-[2-(3,5-dimetylbenzoyl)imidazol-1 -yljbután
Cl
3-(3,4-Dichlórfenyl)-4-[2-(3,5-dimetylbenzoyl)imidazol-1-yljbután-l-ol (0,63 g) (pozri príprava 47) a trietylamín (0,20 g) sa rozpusti v dichlórmetáne (12 ml), ochladí sa v kúpeli s ľadom a pridá sa metánsulfonylchlorid (0,19 g). Zmes sa mieša 30 minút, pridá sa dichlórmetán (35 ml) a roztok sa premyje postupne vodou (2 x 30 ml) a roztokom chloridu sodného (30 ml). Organická fáza sa vysuší nad bezvodým síranom sodným a rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku. Zvyšok sa rozpusti v acetonitrile a rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku, čím sa získa l-metánsulfonyloxy-3-(3,4-dichlórfenyl)-4-[2-(3,5-dimetylbenzoyl)imidazol-l-yl]bután (0,72 g) vo forme oleja.
'H-NMR (CDClj): δ = 7,68 (2H, s), 7,10 - 7,32 (4H, m), 6,91 (1H, dd), 6,83 (1H, s), 4,73 (1H, dd), 4,53 (1H, dd), 4,15 - 4,24 (1H, m), 4,00 - 4,10 (1H, m), 3,26 - 3,36 (1 H, m), 2,92 (3H, s), 2,40 (6H, s), 2,05 - 2,28 (2H, m) ppm.
Prípravy 75 až 90
Zlúčeniny nasledujúcich príprav zhrnutých v tabuľke 7, všeobecného vzorca
pťípr. č. vých. látka prípr. č. R-W- analytické údaje
75 48 JÓ ‘H-NMR(CDClj) :δ=7, 30(lH,dl,7,217,29(2H,m),7,15 (2H,d),7,09(1H, e),6,98(lH,d) ,6,84(ΙΗ,β),4,62 (1H,dd),4,65(lH.dd),4,20-4,28 (lH,m),4,02-4,11(1H,m),3,303,4 3(lH,m),2,9 6 (3H,s),2,31(3H, s),2,08-2,28,2,19(3H,e) PPm
76 49 X ‘H-NMR (CDC1>):δ·7, 50 - 7,6 D(2H,m), 7,31-7,44(3H,m),7,26(1H, dd), 7,10(lH,8),6,95(lH.dd),6,79(1H, s) , 4,89(1H,dd),4,48, 4,20-4,28(lH,m).4,03-4,11(1H, m), 3,28-3,39 (1H,m),2,05-2,30 (2H,m),1,98(3H,e)ppm
77 50 M« H. Λ ‘H-NMR(CDClj) :δ»7,17-7,41(4H,m), 6,96-7,11(3H,m),6,80(1H,S),4,66 (lH.dd),4,52(lH.dd),4,25-4,29 (lH,m),4,02-4,11(1H,m),3,70(3H, s), 3,30-3,44(IH.m),2,95(3H,s), 2,31(3H,s),2,05-2,29(2H,m)ppm
78 51 5b ‘H-NMR(CDClj) :δ=7,54 (lH,d) ,7,207,39(3H,m),7,09(lH,s),6,86-6,99 (2H,m),6,72(1H,s),4,63-4,85(3H, m),4,45(lH,dd),4,12-4,23(lH,m), 4,00-4,09(1H,m),3,20-3,40(3H, m) ,2,93(3H,s),2,02-2,18(2H,m) ppm
79 54 A ‘H-NMR(CDClj) :S-8,81(1H,e) ,8,14 (1H, d),8,00(1H,d),7,89(2H,t), 7,50-7,64(2H,m),7,18-7,31(3H, m) , 6 , 95(1H, d) ,6,66(1H,s) ,4,82 (lH.dd) ,4,56 tlH.dd),4.02-4,29 (2H,m) ,3,31-3,43 (lH.rr.) ,2,94 (3H, s),2,06-2,32(2H,m)ppm
Θ0 55 A ‘H-NMR(CDClj) :δ·8,4 4-8, S8(2H, m), 7,25-7,35(2H,m),7,17(2H,s),6,90 (2H,m),4,75(lH.dd),4,59[1H,dd), 4,21-4,30(1H,m),4,03-4,11(1H, m),3,27-3,39(1H,ml,2,98(3H,s), 2,08-2,33(2«,»', ppm
81 52 ‘H-NMR(CDClj) :5-7,37(1H,d),7,0S7,31 (5H,m) , 6,99 (lH.dd) , 6,84 (1H, 6),4,80(lH,dd),4,65(lH.dd), 4,05-4,30(2H,m),3,30-3,40(1H, m) ,2,97(3H,s),2,5S-2,65(4H,m) , 2,10-2,30(2H,m),1.70-1,85(4H,m) ppm
82 S6 lH-NMR (CDClj! :6=7,79-7, 89(2H,m), 7,10-7,35(4H,m),6,Sl(LH,dd), 6,81(1H,S),4,72(lH.dd) ,4,51 (1H, dd),4,17-4,27(IM,m),4,00-4,10 (lH,m),3,06-3,39(1H,m),2,792,99(7H,m),2,03-2,29(2H,ra), 1,75-1,87 (4H, m) pptn
83 53 M« 'H-NMR(CDClj) :6-7,31-7,4 2(3H,m), 7, 21(1H, d) , 7,07(lH,s) , 6,99(1H, dd),6,91(1H,d),6,75(1H,s),4,83 (1H,dd),4,48(lH.dd),4,16-4,26 (1H,m),4,02-4,11(1H,m),3,75 (3H, s) , 3,26-3,39 (1H, m) , 2, 92 OH, e) , 2,02 - 2,28 (2H,m)ppm
B4 67 Ml X ‘H-NMR(CDClj) :δ=7,25-7,50(3H,m), 7,24(1H,d),6,95-7,07(4H,m),6,72 (1H,s),4,89(lH,dd),4,49(lH.dd), 4.19-4,28(1H,m),4,05-4,14(1H, m),3,79(3H,s),3,30-3,41(1H,m). 2,94(3H,s),2,06-2,29(2H,m)ppm
85 68 A 'H-NMR(CDCl,) :δ=Β,79(2Η,β),8,07 (ΙΗ,β),7,32(1H,d),7,20{2H,d), 6,9112H,d),4,80(lH.dd),4,61(1H, dd),4,20-4,29(1H,n),4,04-4,12 (lH,m), 3,27-3,4 0 (IH.m),2,93(3H, s),2,08-2,30(2H,n)ppm
m), 2,80 - 2,91 (1H, m), 2,30 - 2,55 (2H, m), 1,32 (1H, t) ppm.
66 69 x ‘H-NMR(CDClj I :δ·7,?6(lH,d),7,587,68(2H,m),7.49(LH,d),7,39(1H, d),7,26(lH,d),7,10(1H,s),6,95 (lH.dd),6,30(1H,b),4,91(lH,dd), 4,50<lH,dd>,4,22-4,30(1H,m), 4,05-4,15<1H,m),3,30-3,41(1H, m), 2,98 (3H, e), 2. 07-2,30 OH,m) ppm
87 70 H. H. X ’H-NMR(CDClj :5-7,32-7,46 OH,m), 7.24(IX,s), 6,92-7,07 (4H,m),6,71 (1H,S),4,87(lH.dd) ,4,4 0-4,56 (2H,m),4,18-4,27(1«,m),4,04- 4,11(IX,m), 3,30-3,4 2 (1H,m), 2,94 (3H,B),2,07-2,27 (2H,m),1.21(6W, d) ppm
88 71 X ‘H-NMR(CDClj :δ«7,21-7,45(6H,m), 7,08(1H,s) , 7,96(1H,ddl,6,85(1M, s),4,82(lH.dd),4,63(IH.dd), 4,20-4,30(1H,m),4,03-4,11(1H, m) ,3,30-3,42 (1H,m),2,94 OH,b) , 2,68(2R,q),2,06-2,31(2«,m), 1,21 OH, t) ppm
89 72 9 'H-NMR (CDClj ; δ·6, 90-7,59 (12H, m) ,6, 83(lH,dd>,6,63 (1H,s),4,80 (lH,dd),3,96-4,32 (3H,m),3,153,25 (1H,m), 2,90 OH, s), 2,00-2,21 (2H,mlppm
90 73 X) 'H-NMR (CDC1}) :δ·7,22-7,37 (6H,m) , T,lO(2H,dd>,6,81(LH.dd),6,70 (lH,e),4,76(lH,dd),4,25-4,50 OH,m) ,4,10-4,18 (LH,m),3,914,03(lH,m) ,3,10-3,21(1K,«0,2,89 OH,s) , 1,94-2, <35 (2H, m) ppm
Príprava 91
4(S)-(3,4-Dichlórfenyl)-5-hydroxypent-1 -én
Príprava 93
4(S)-(3,4-Dichlórfenyl)-5-(metánsulfonyloxy)pent-l-én
K ľadom chladenému roztoku 4(S)-(3,4-dichlórfenyl)-5-hydroxypent-l-énu (6,0 g) (pozri príprava 91) a trietylaminu (3,48 g) v dichlórmetáne (100 ml) sa po kvapkách pridáva mctánsulfonylchlorid (3,55 g) a zmes sa mieša pri teplote miestnosti 1 hodinu. Rozpúšťadlo sa potom odstráni pri zníženom tlaku a zvyšok sa rozdelí medzi dietyléter a vodu. Dve fázy sa rozdelia a vodná vrstva sa ďalej extrahuje dietyléterom. Organické fázy sa potom spoja a premyjú sa postupne vodou, zriedeným vodným roztokom kyseliny citrónovej, roztokom chloridu sodného, nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a roztokom chloridu sodného, potom sa vysušia nad bezvodým síranom sodným. Odstránením rozpúšťadla pri zníženom tlaku sa získa 4(S)-(3,4-dichlórfenyl)-5-(metánsulfonyloxy)pent-l-én (8,25 g) vo forme oleja.
'H-NMR (CDClj): δ = 7,42 (1H, d), 7,30 (1H, s), 7,04 (1H, dd), 5,56 - 5,72 (1H, m), 5,01 - 5,10 (2H, m), 4,22 až 4,39 (2H, m), 3,05 - 3,15 (1H, m), 2,88 (3H, s), 2,33 až 2,60 (2H, m) ppm.
4(S)-Benzyl-3-(2-(S)-(3,4-dichlórfenyl)pent-4-én-l-oyl)-oxazolidín-2-on (30,32 g) (pozri Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 3, 319 (1993) sa rozpustí v bezvodom tetrahydrofuráne (400 ml), ochladí sa v kúpeli s ľadom a opatrne sa v dvoch dávkach pridá lítiumalumíniumhydrid (5,7 g) (exotermná reakcia). Zmes sa mieša pri teplote 0 °C 20 minút a potom sa mieša pri teplote miestnosti 1 hodinu, potom sa ochladí na teplotu 0 °C. Opatrne sa pridá voda (6 ml) a potom 2 N vodný roztok hydroxidu sodného (6 ml) a ďalej voda (12 ml). Zmes sa mieša intenzívne 40 minút a vzniknutá zrazenina sa odstráni filtráciou a premyje sa dietyléterom. Filtrát sa odoberie a organická vodná fáza sa rozdelí. Rozpúšťadlo sa potom odstráni z organickej fázy pri zníženom tlaku, čím sa získa žltý olej, ktorý sa chromatografuje na silikagéli elúciou gradientom rozpúšťadiel 4 : 1 až 4 : 0, objemovo, dichlórmetánu a hexánu, čím sa získa 4 (S)-(3,4-dichlórfenyl)-5-hydroxypent-l-én (11,74 g) vo forme oleja.
’H-NMR (CDCL): ô = 7,24 - 7,45 (2H, m), 7,06 (1H, dd), 5,61 - 5,75 (1H, m), 4,96 - 5,10 (2H, m), 3,70 - 3,90 (2H, m), 2,80 - 2,91 (1H, m), 2,30 - 2,55 (2H, m), 1,32 (1 H, t) ppm.
Príprava 92
4(R)-(3,4-Dichlórfenyl)-5-hydroxypent-l-én
použitého na prípravu zlúčeniny podľa prípravy 91 s použitím príslušnej východiskovej látky (pozri Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 3, 319, (1993).
'H-NMR (CDClj): δ = 7,24 - 7,45 (2H,m), 7,06 (1H, dd), 5,61 - 5,75 (1H, m), 4,96 - 5,10 (2H, m), 3,70 - 3,90 (2H,
Príprava 94
4(R)-(3,4-Dichlórfenyl)-5-(metánsulfonyloxy)pent-1 -én
a □
Táto zlúčenina sa pripraví analogicky podľa spôsobu prípravy zlúčeniny podľa prípravy 93 s použitím 4(R)-(3,4-dichlórfenyl-5-hydroxypent-l-énu (pozri príprava 92) ako východiskovej látky.
'H-NMR (CDClj): δ = 7,42 (1H, d), 7,30 (1H, s), 7,04 (1H, dd) , 5,56 - 5,72 (1H, m), 5,01 - 5,10 (2H, m), 4,22 až 4,39 (2H, m), 3,05 - 3,15 (1H, m), 2,88 (3H, s), 2,33 až 2,60 (2H, m) ppm.
Príprava 95 4(S)-(3,4-Dichlórfenyl)-5-(imidazol-l-yl)pent-l-én
ci a
4(S)-(3,4-Dichlórfenyl)-5-mctánsulfonyloxy)pent-1 -én (8,25 g) (pozri príprava 93) a imidazol (5,3 g) sa rozpustí v bezvodom acetonitrile (80 ml) a zmes sa zahrieva k varu pod spätným chladičom 6 dní. Rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku, čím sa získa zvyšok, ktorý sa rozdelí medzi dietyléter a nasýtený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného (pH vodnej fázy sa udržuje > 7). Fázy sa rozdelia a vodná fáza sa extrahuje dietyléterom. Spojené organické extrakty sa potom premyjú vodou, vysušia sa nad bezvodým síranom sodným a rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku, čím sa získa zvyšok, ktorý sa chromatografuje na silikagéli gradientom rozpúšťadiel 98 : 2 až 95 : 5, objemovo, dichlórmetánu a metanolu, čím sa získa 4(S)-(3,4-dichlórfenyl)-5-(imidazol-l-yl)pent-l-én (4,78 g) vo forme oleja.
'H-NMR (CDClj): δ = 7,35, (IH, d), 7,15 - 7,30 (2H, m),
6,99 (IH, s), 6,84 (IH, d), 6,69 (IH, s), 5,55 - 5,70 (IH, m), 5,07 (2H, d), 3,95 - 4,22 (2H, m), 2,95 - 3,10 (IH, m), 2,32 - 2,45 (2H, m) ppm.
Príprava 96
4(R)-(3,4-Dichlórfenyl)-5-(imidazol-1 -yl)pent-1 -én
Táto zlúčenina sa pripraví analogicky podľa spôsobu prípravy zlúčeniny podľa prípravy 95 s použitím 4(R)-(3,4-dichlórfcnyl)-5-(metánsulfonyloxy)pent-1 -énu (pozri príprava 94) ako východiskovej látky.
'H-NMR (CDClj): = 7,35 (IH, d), 7,15 - 7,30 (2H, m),
6,99 (IH, s), 6,84 (IH, d), 6,69 (IH, s), 5,55 - 5,70 (IH, m), 5,07 (2H, d), 3,95 - 4,22 (2H, m), 2,95 - 3,10 (IH, m), 2,32 - 2,45 (2H, m) ppm.
Príprava 97
3(S)-(3,4-Dichlórfenyl)-4(imidazol-l-yl)butan-l-al
Cl
4(S)-(3,4-Dichlórfenyl)-5-(imidazol-l-yl)pent-l-én (4,75 g) (pozri príprava 95) sa rozpustí v zmesi acetonitrilu (75 ml), vody (13 ml) a 1 N vodného roztoku kyseliny chlorovodíkovej (17 ml). Pridá sa oxid osmičelý (3,4 ml 0,05 M roztoku v toluéne) a zmes sa mieša 20 minút. Potom sa pridá jodistan sodný (5,3 g) spolu s ďalším množstvom acetonitrilu (30 ml) a v miešaní sa pokračuje cez noc. Pridá sa voda (asi 100 ml) a acetonitril sa odstráni pri zníženom tlaku, čím sa získa vodná suspenzia, ktorá sa zalkalizuje na pH > 7 pridaním pevného uhličitanu sodného. Zmes sa potom extrahuje (trikrát) etylacetátom a spojené organické extrakty sa premyjú postupne vodou a roztokom chloridu sodného, potom sa vysušia nad bezvodým síranom sodným. Odstránením rozpúšťadla pri zníženom tlaku sa získa 3(S)-(3,4-dichlórfenyl)-4-(ímidazol-l-yljbutan-1-al (4,3 g) vo forme oleja. 'H NMR (CDClj): δ = 9,70 (IH, s), 7,38 (IH, d), 7,20 až
7,30 (2H, m), 7,01 (IH, s), 6,89 (IH, dd), 6,71 (IH, s), 4,00 - 4,22 (2H, m), 3,60(1 H, m), 2,72 - 2,92 (2H, m) ppm.
Príprava 98
3(R)-(3,4-Dichlórfenyl)-4-(imidazol-l-yl)butan-l-al
a ci
Táto zlúčenina sa pripraví analogicky podľa spôsobu prípravy zlúčeniny podľa prípravy 97 s použitím 4(R)-(3,4-dichlórfenyl)-5-(imidazol-l-yl)pent-l-énu (pozri príprava 96) ako východiskovej látky.
'H-NMR (CDClj): δ = 9,70 (IH, s), 7,38 (IH, d), 7,20 až
7,30 (2H, m), 7,01 (IH, s), 6,89 (IH, dd), 6,71 (IH, s), 4,00 - 4,22 (2H, m), 3,60 (IH, m), 2,72 - 2,92 (2H, m) ppm.
Príprava 99
3(S)-(3,4-Dichlórfenyl)-4-(imidazol-l-yl)butan-l-ol
a a
K ľadom chladenému roztoku 3(S)-(3,4-dichlórfenyl)-4-imidazol-l-yl)butan-l-alu (4,3 g) (pozri príprava 97) v etanole (40 ml) sa opatrne pridá borohydrid sodný (0,68 g) a zmes sa mieša pri teplote miestnosti 1 hodinu, potom sa rozpúšťadlo odstráni pri zníženom tlaku, čím sa získa zvyšok. Tento zvyšok sa suspenduje vo vode (30 ml), ochladí sa v kúpeli s ľadom a zmes sa najskôr okyslí 2 N vodným roztokom kyseliny chlorovodíkovej na pH 1 a potom sa zalkalizuje na pH 14 pridaním 2 N vodného roztoku hydroxidu sodného. Vzniknutá suspenzia sa prefiltruje a zvyšok sa premyje vodou, vysuší sa a potom sa prekryštalizuje z acetonitrilu, čím sa získa 3(S)-(3,4-dichlórfenyl)-4-(imidazol-l-yl)butan-l-ol (1,37 g) vo forme krémovitej pevnej látky.
'H-NMR (CDClj): δ = 7,35 (1 H, d), 7,15 - 7,30 (2H, m), 6,95 (IH, s), 6,89 (IH, d), 6,70 (IH, s), 4,00 - 4,25 (2H, m), 3,60 -3,70 (IH, m), 3,40 - 3,50 (IH, m), 3,15 - 3,30 (IH, m), 2,10 (IH široký s), 1,75 - 2,00 (2H, m) ppm.
Príprava 100 (R) - (3,4-Dichlórfenyl)-4-imidazol-1 -yljbutan-1 -ol
Táto zlúčenina sa pripraví analogicky podľa spôsobu prípravy zlúčeniny podľa prípravy 99 s použitím 3(R)-(3,4-dichlórfenyl)-4-(imidazol-1-yljbutan-1-alu (pozri príprava 98) ako východiskovej látky.
'H-NMR (CDClj): δ = 7,35 (IH, d), 7,15 - 7,30 (2H, m), 6,95 (IH, s), 6,89 (IH, d), 6,70 (IH ,s), 4,00 - 4,25 (2H, m), 3,60 - 3,70 (IH, m), 3,40 - 3,50 (IH, m), 3,15 - 3,30 (IH, m), 2,10 (IH široký s), 1,75 - 2,00 (2H, m) ppm.
Príprava 101
3(S)-(3,4-Dichlórfenyl)-4-[2-(l,2,3,4-tetrahydro-5-naftoyl)-imidazol-l-yl]butyl-l,2,3,4-tetrahydro-5-naftoát
a ci l,2,3,4-Tetrahydro-5-naftoylchlorid (1,70 g) (pozri príprava 36) sa pridáva po kvapkách k suspenzii 3(S)-(3,4-dichlórfenyl)-4-imidazol-1 -yljbutan- 1-olu (0,90 g) (pozri príprava 99) a trietylamínu (1,45 g) v bezvodom acetonitrile (15 ml) a roztok sa mieša pri teplote miestnosti 4 dni. Rozpúšťadlo sa potom odstráni pri zníženom tlaku, čím sa získa zvyšok, ktorý sa rozdelí medzi etylacetát a nasýtený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Fázy sa rozdelia a vodná fáza sa ďalej extrahuje etylacetátom. Organické fázy sa spoja, premyjú sa postupne vodou a roztokom chloridu sodného, vysušia sa nad bezvodým síranom sodným a rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku, čím sa získa zvyšok, ktorý sa chromatografuje na silikagéli elúciou gradientom rozpúšťadiel 2 : 1 až 0 : 1, objemovo, pentánu a etylacetátu, čím sa získa 3(S)-(3,4-dichlórfenyl)-4-[2-(l,2,3,4-tetrahydro-5-naftoyl)-imidazol-1 -yljbutyl-1,2,3,4-tetrahydro-5-naftoát (1,38 g) vo forme gumovitej látky.
'H-NMR (CDC13): δ = 7,50 (IH, d), 6,95 - 7,38 (10H, m), 4,83 (IH, dd), 4,63 (IH, m), 4,30 - 4,35 (IH, m), 4,08 - 4,16 (IH, m), 3,30 - 3,40 (IH, m), 3,00 (2H široký s), 2,63 až 2,84 (6H, m), 2,10 - 2,25 (2H, m), 1,67 - 1,83 (8H, m) ppm.
Príprava 102
3(R)-(3,4-Dichlórfenyl)-4-[2-(l,2,3,4-tetrahydro-5-naftoyl)-imidazol-l-yl]butyl-1,2,3,4-tetrahydro-5-naftoát
Táto zlúčenina sa pripraví analogicky podľa spôsobu použitého na prípravu zlúčeniny podľa prípravy 101 s použitím 3(R)-(3,4-dichlórfenyl)-4-(imidazol-l-yl)butan-1-olu (pozri príprava 100) ako východiskovej látky. ‘H-NMR (CDClj): δ = 7,50 (IH, d), 6,95 - 7,38 (10H, m), 4,83 (IH, dd), 4,63 (IH, m), 4,30 - 4,35 (IH, m), 4,08 - 4,16 (IH, m), 3,30 - 3,40 (IH, m), 3,00 (2H, široký s) 2,63 - 2,84 (6H, m), 2,10 - 2,25 (2H, m), 1,67 až 1,83 (8H, m) ppm.
Príprava 103
3(S)-(3,4-Dichlórfenyl)-4-[2-(l,2,3,4-tetrahydro-5-naftoyl)-imidazol-1 -yljbutan-1 -ol
a
3(S)-(3,4-Dichlórfenyl)-4-[2-(l,2,3,4-tetrahydro-5-naftoyl)imidazol-1 -yljbutyl -1,2,3,4-tetrahydro-5-naftoát (1,38 g) (pozri príprava 101) sa rozpustí v metanole (40 ml), pridá sa 1 N vodný roztok hydroxidu sodného (5 ml) a vzniknutá zmes sa mieša pri teplote miestnosti cez noc. Metanol sa potom odstráni pri zníženom tlaku a zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát a vodu. Organická fáza sa oddelí, premyje sa postupne nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a roztokom chloridu sodného, vysuší sa nad bezvodým síranom sodným a rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku, čím sa získa 3(S)-(3,4-dichlórfenyl)-4-[2-(l,2,3,4-tetrahydro-5-naftoyl)imidazol-l-yl]-bután-l-ol (0,82 g) vo forme gumovitej látky.
'H-NMR (CDClj): δ = 7,10 - 7,35 (5H, m), 7,06 (IH, s),
6,92 (IH, dd), 6,74 (IH, s), 4,90 (IH, dd), 4,50 (IH, dd),
3,70 - 3,82 (IH, m), 3,53 - 3,64 (IH, m), 3,30 - 3,42 (IH, m), 2,70 - 2,86 (4H, m), 1,70 - 2,04 (6H, m) ppm.
Príprava 104 3(R)-(3,4-Dichlórfenyl)-4-|2-(l,2,3,4-tetrahydro-5-naftoyl)-imidazol-1 -yljbutan-1 -ol
Táto zlúčenina sa pripraví analogickým spôsobom, ktorý bol použitý na prípravu zlúčeniny podľa prípravy
103, s použitím 3(R)-(3,4-dichlórfenyl)-4-[2-(l,2,3,4-tetrahydro-5-nafloyl)imidazol-l -yljbutyl-1,2,3,4-tetrahydro-5-naftoátu (pozri príprava 102) ako východiskovej látky.
’H-NMR (CDClj): δ = 7,10 - 7,35 (5H, m), 7,06 (IH, s),
6,92 (IH, dd), 6,74 (IH, s), 4,90 (IH, dd), 4,50 (IH, dd),
3,70 - 3,82 (IH, m), 3,53 - 3,64 (IH, m), 3,30 - 3,42 (IH, m), 2,70 - 2,86 (4H, m), 1,70 - 2,04 (6H, m) ppm.
Príprava 105 l-Metánsulfonyloxy-3-(S)-(3,4-dichlórfenyl)-4-[2-(1,2,3,4-tetrahydro-5-naftoyl)imidazol-1 -yljbután
Cl Cl
3(S)-(3,4-Dichlórfenyl)-4-[2-(l,2,3,4-tetrahydro-5-naftoyl)imidazol-l-y]butan-l-ol (0,68 g) (pozri príprava 103) a trietylamín (0,22 g) sa rozpustí v dichlórmetáne (15 ml) roztok sa ochladí v kúpeli s ľadom a pridá sa metánsulfonyloxylchlorid (0,22 g). Zmes sa mieša 4 hodiny, potom sa odstráni rozpúšťadlo pri zníženom tlaku, čím sa získa zvyšok, ktorý sa rozdelí medzi etylacetát a vodu. Organická fáza sa oddelí a premyje sa nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, potom sa vysuší nad bezvodým síranom sodným. Rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku, čím sa získa 1-metánsulfonyloxy-3(S)-(3,4-dichlórfenyl)-4-[-(l,2,3,4-tetrahydro-5-naftoyl)imidazol-l-yljbután (0,82 g) vo forme oleja.
’H-NMR (CDClj): δ = 7,37 (IH, d), 7,05 - 7,31 (5H, m),
6,99 (IH, dd), 6,84 (IH, s), 4,80 (IH, dd), 4,65 (IH, dd), 4,05 - 4,30 (2H, m), 3,30 - 3,40 (IH, m), 2,97 (3H, s), 2,65 - 2,85 (4H, m), 2,10 - 2,30 (2H, m), 1,70- 1,85 (4H, m) ppm.
Príprava 106 l-Metánsulfonyloxy-3(R)-(3,4-dichlórfenyl)-4-[2-(l,2,3,4-tetrahydro-5-naftoyl)imidazol-l-yl]bután
Cl ci
Táto zlúčenina sa pripraví analogickým spôsobom, ktorý bol použitý na prípravu zlúčeniny podľa prípravy 105, s použitím 3(R)-(3,4-dichlórfenyl)-4-[2-(l ,2,3,4-tetrahydro-5-naftoyl)imidazol-l-yljbutan-1-olu (pozri príprava 104) ako východiskovej látky.
‘H-NMR (CDClj): δ = 7,37 (IH, d), 7,05 - 7,31 (5H, m),
6,99 (IH, dd), 6,84 (IH, s), 4,80 (IH, dd), 4,65 (IH, dd), 4,05 - 4,30 (2H, m), 3,30 - 3,40 (IH, m), 2,97 (3H, s), 2,65 - 2,85 (4H, m), 2,10 - 2,30 (2H, m), 1,70 - 1,85 (4H, m) ppm.
Farmakologické údaje
Afinity nasledujúcich zlúčenín podľa príkladov na ľudské NKj a NK2 receptory sa stanovia metódami opísanými v opise na str. 23 a výsledky sú zhrnuté v uvedenej tabuľke.
príklad S. vizba NK, vMzba NK, (ICM)
príklad 2 0,6 nM 4 nM
príklad 5 8 nM 11 nM
príklad 6 9 nM 96 nN
príklad 18 123 ΠΜ 3 nM
príklad 19 2 ΠΜ 24 nM
Tieto údaje ukazujú, že zlúčeniny sú duálnymi antagonistami NK[ a NK2 receptorov.

Claims (33)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Kvartéme amóniové zlúčeniny všeobecného vzorca (I) R-WY°
    N^N-CH,-—C—Y ·Ζλ (I),
    Ar kde
    R je fenyl, cykloalkylová skupina s 3 až 7 atómami uhlíka alebo heteroarylová skupina, z ktorých každá je prípadne kondenzovaná s benzénovým kruhom alebo cykloalkylovým kruhom s 3 až 7 atómami uhlíka a prípadne substituovaná, vrátane v časti kondenzovanej s benzénovým kruhom alebo cykloalkylovým kruhom s 3 až 7 atómami uhlíka, 1 až 3 substituentmi vždy nezávisle vybranými zo skupiny obsahujúcej alkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, fluóralkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, fluóralkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, fenoxyskupinu, alkanoylovú skupinu s 2 až 4 atómami uhlíka, atómom halogénu, alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, cykloalkylovú skupinu s 3 až 7 atómami uhlíka, skupinu -S(O)malkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, kyanoskupinu, -NR2R3, -S(Om)NR2R3, -NR4alkanoyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkanoylovej časti a -CONR2R3, alebo R je 2,3-dihydrobenzo[b]furanyl alebo chromanyl,
    R1 je atóm vodíka alebo alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka,
    R2 a R3 sú každý nezávisle od seba vybraté zo skupiny obsahujúcej atóm vodíka a alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo dohromady tvoria alkylénovú skupinu so 4 až 6 atómami uhlíka,
    R4 je atóm vodíka alebo alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka,
    W je priama väzba, metylénová skupina alebo etylénová skupina,
    X je nerozvetvená alkylénová skupina s 2 až 4 atómami uhlíka,
    Y je fenyl, naftyl, benzyl, pyridyl, tienyl alebo cykloalkylová skupina s 3 až 7 atómami uhlíka, pričom každá z týchto skupín je prípadne substituovaná 1 až 3 substituentmi vždy nezávisle vybratými zo skupiny obsahujúcej alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, fluóralkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, fluóralkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, atóm halogénu a kyanoskupinu,
    Ar je fenyl, naftyl, benzyl, tienyl, benzo[b]tienyl alebo indolyl, pričom každá z týchto skupín je prípadne substituovaná 1 až 3 substituentmi vždy nezávisle vybratými zo skupiny obsahujúcej alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, fluóralkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, fluóralkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, atóm halogénu a kyanoskupinu, alebo Ar je l,3-benzodioloxán-4- alebo 5-yl, alebo 1,4-benzodioxán- 5-, alebo 6-yl, m je 0, 1 alebo 2,
    ZA je farmaceutický prijateľný anión, a „heteroarylová skupina“, používaná v definícii R znamená tienyl alebo päťčlennú, alebo šesťčlennú kruhovú heteroarylovú skupinu, obsahujúcu buď od 1 do 4 dusíkových heteroatómov, alebo 1, alebo 2 dusíkové heteroatómy a 1 kyslíkový alebo sírový heteroatóm, s tou podmienkou, že ak je W priama väzba a R je prípadne kondenzovaná a prípadne substituovaná heteroarylová skupina, je táto heteroarylová skupina viazaná kruhovým atómom uhlíka ku karbonylovej skupine.
  2. 2. Zlúčenina podľa nároku 1, kde R je fenyl, ktorý je prípadne kondenzovaný s benzénovým kruhom alebo s cykloalkylovým kruhom s 3 až 7 atómami uhlíka a prípadne substituovaný, včítane v časti kondenzovanej s benzénovým kruhom alebo cykloalkylovým kruhom s 3 až 7 atómami uhlíka, 1, 2 alebo 3 substituentmi vždy nezávisle vybratými zo skupiny obsahujúcej alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, fluóralkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, fluóralkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, fenoxyskupinu a atóm halogénu, alebo R je 2,3-dihydrobenzo[b]furanyl.
  3. 3. Zlúčenina podľa nároku 1 alebo 2, kde R je fenyl, ktorý je prípadne kondenzovaný s benzénovým kruhom alebo s cykloalkylovým kruhom s 3 až 7 atómami uhlíka a prípadne substituovaný, včítane v časti kondenzovanej s benzénovým kruhom alebo s cykloalkylovým kruhom s 3 až 7 atómami uhlíka, 1,2 alebo 3 substituentmi vždy nezávisle vybratými zo skupiny obsahujúcej metyl, etyl, trifluórmetyl, metoxyskupinu, izopropoxyskupinu, trifluórmetoxyskupinu, fenoxyskupinu, atóm fluóru a atóm chlóru, lebo R je 2,3-dihydrobenzo [b]furanyl.
  4. 4. Zlúčenina podľa nároku 1, 2 alebo 3, kde R je fenyl, naftyl alebo tetrahydronaftyl, pričom každý z nich je prípadne substituovaný 1, 2 alebo 3 substituentmi vždy nezávisle vybratými zo skupiny obsahujúcej metyl, etyl, trifluórmetyl, metoxyskupinu, izopropoxyskupinu, trifluórmetoxyskupinu, fenoxyskupinu, atóm fluóru a atóm chlóru alebo R je 2,3-dihydrobenzo[b]furanyl.
  5. 5. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4, kde R je fenyl,3,5-dimetylfenyl, 2,3-dimetylfenyI, 2-trifluórmetoxyfenyl, 2-metoxy-3-metylfenyl, 2,3-dihydrobenzo[b]furan-7-yl, naft-2-yl, 4-fluór-3-trifluórmetylfenyl, l,2,3,4-tetrahydronaft-5-yl, 1,2,3,4-tctrahydronaft-6-yl, 5-chlór-2-metoxyfenyl, 2-metoxyfenyl, 2-trifluórmetylfenyl, 2-izopropoxyfenyl, 2-etylfenyl, 2-fenoxyfenyl alebo 3,5-bis(trifluórmetyl)fenyl.
  6. 6. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 5, kde R1 je 2,3-dimetylfenyl, naft-2-yl, 1,2,3,4-tetrahydronaft-5-yl alebo 2-metoxyfenyl.
  7. 7. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 6, kde R je atóm vodíka.
  8. 8. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 7, kde W je priama väzba alebo metylén.
  9. 9. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 8, kde W je priama väzba.
  10. 10. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 9, kde X je 1,2-etylén.
  11. 11. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až
    10, kde Y je fenyl, naftyl alebo cyklohexyl, pričom každý z nich je prípadne substituovaný 1, 2 alebo 3 alkylovými substituentmi s 1 až 4 atómami uhlíka.
  12. 12. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až
    11, kde Y je fenyl, 3,5-dimetylfenyi, cyklohexyl alebo naft-2-yl.
  13. 13. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až
    12, kde Y je fenyl.
  14. 14. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až
    13, kde Ar je fenyl, prípadne substituovaný 1, 2 alebo 3 halogénovými substituentmi.
  15. 15. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až
    14, kde Ar je ľenyl substituovaný 1 alebo 2 chlórovými substituentmi.
  16. 16. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až
    15, kde Ar je 3,4-dichlórfenyl.
  17. 17. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až
    16, kde ZA je chlorid, bromid, nitrát, metánsulfonát, para-toluénsulfonát, benzénsulfonát, hydrogénsulfát alebo sulfát.
  18. 18. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až
    17, kde ZA je chlorid alebo metánsulfonát.
  19. 19. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až
    18, kde ZA je metánsulfonát.
  20. 20. Zlúčenina podľa nároku 1, kde R1 je atóm vodíka, X je -CH2CH2- a Ar je 3,4-dichlórľenyl a kde
    R-W- je 3,5-dimetylfenyl, Y je fenyl a ZA je CH3SO3-, R-W- je 2,3-dimetylfenyl, Y je fenyl a ZA je CH3SO3-, R-W- je 2-trifluórmetoxyfenyl, Y je fenyl a ZA je CH3SO3-,
    R-W- je 2-metoxy-3-metylfenyl, Y je fenyl a ZA je CH3SO3-,
    R-W- je 2,3-dihydrobenzo[b]furan-7-yl, Y je fenyl a ZA je CH3SO3-,
    R-W- je naft-2-yl, Y je benzyl a ZA je CH3SO3-,
    R-W- je 4-fluór-3-trifluórmetylfenyl, Y je fenyl a ZA je CH3SO3-,
    R-W- je l,2,3,4-tetrahydronaft-5-yl, Y je fenyl a ZA je CH3SO3-,
    R-W- je l,2,3,4-tetrahydronaft-6-yl, Y je fenyl a ZA je CH3SO3-,
    R-W- je 5-chlór-2-metoxyfenyl, Y je fenyl a ZA je CH3SO3-,
    R-W-je 2-metoxyfenyl, Y je fenyl a ZAje CH3SO3-, R-W-je 2-tritluórmetylfenyl, Y je fenyl a ZA je CH3SO3-, R-W-je 2-izopropoxyfenyl, Y je fenyl a ZA je CH3SO3-, R-W- je 2-etylfenyl, Y je fenyl a ZA je CH3SO3-, R-W-je 2-fenoxyfenyl, Y je fenyl a ZA je CH3SO3-, R-W-je benzyl, Y je fenyl a ZA je CH3SO3-,
    R-W- je 3,5-bis(trifluórmetyl)fenyl, Y je fenyl a ZA je Cl,
    R-W- jc 2-metoxyfenyl, Y je cyklohexyl a ZA je CH3SO3-,
    R-W- je 4-fluór-3-trifluórmetylfenyl, Y je cyklohexyl a ZAjeCH3SO3-,
    R-W- je 2-metoxyfenyl, Y je 3,5-dimetylfenyl a ZA je CHjSO3-, alebo
    R-W-je 2-metoxyfenyl, Y je naft-2-yl a ZAje CH3SO3-, alebo kde ZA je alternatívny farmaceutický prijateľný anión.
  21. 21. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je 4-fenyl-l-(3(S)-[3,4-dichlórfenyl]-4-[2-( 1,2,3,4-tetrahydro-5-naftoyl) imidazol-l-yl]butyl)chinuklidíniummetánsulfonát alebo 4-feny 1-1 -(3 (R)-[3,4-dichlórfenyl-4-[2-( 1,2,3,4-tetrahydro-5-naftoyl)-imidazol-1 -yljbutyljchinuklidíniummetánsulfonát.
  22. 22. Spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca (I), ako je definovaná v nároku 1, kde R, R1, W, X, Y, Ar a ZA majú význam uvedený v nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa nechá reagovať zlúčenina všeobecného vzorca (II) R-WV° J’ —o—X—P ebo z'l
    Ld I
    Ar kde R, R1, Ar, W a X majú význam uvedený pre zlúčeninu všeobecného vzorca (!) v tomto nároku, Z je odstupujúca skupina schopná tvoriť farmaceutický prijateľný anión (ZA) a Z1 je odstupujúca skupina, so zlúčeninou všeobecného vzorca (III) kde Y má význam uvedený pre zlúčeninu všeobecného vzorca (I), a potom nasleduje buď (a), ak Z1 je odstupujúca skupina, výmena za farmaceutický prijateľný anión (ZA) alebo (b), prípadne, ak ZA je farmaceutický prijateľný anión, výmena za iný farmaceutický prijateľný anión.
  23. 23. Spôsob podľa nároku 22, vyznačujúci sa tým, že Z je alkánsulfonyloxyskupina s 1 až 4 atómami uhlíka, benzénsulfonyloxyskupina, para-toluénsulfonyloxyskupina, chlór, bróm alebo jód a Z1 je trifluórmetánsulfonyloxyskupina.
  24. 24. Spôsob podľa nároku 22, vyznačujúci sa tým, že Z je metánsulfonyloxyskupina a ZA jc metánsulfonát.
  25. 25. Farmaceutický prostriedok, vyznačuj ú c i sa tým, že obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca (I), ako je nárokovaná v ktoromkoľvek z nárokov 1 až 21, spolu s farmaceutický prijateľným riedidlom alebo nosičom.
  26. 26. Zlúčenina všeobecného vzorca (1) ako je nárokovaná v nárokoch 1 až 21 na použitie ako liečivo.
  27. 27. Kvartérne amóniové zlúčeniny alebo farmaceutický prijateľné prostriedky, ktoré tieto zlúčeniny obsahujú ako sú nárokované v nárokoch 1 až 21a 25 na použitie na liečbu chorôb ľudí vzniknutých antagonistickým účinkom na receptory tachykinínu alebo na kombináciu receptorov tachykinínu.
  28. 28. Kvartérne amóniové zlúčeniny alebo farmaceutický prijateľné prostriedky, ktoré tieto zlúčeniny obsahujú ako sú nárokované v nárokoch 1 až 21 a 25 na použitie na liečbu chorôb ľudí vzniknutých antagonistickým účinkom na ľudské NK! a NK2 receptory tachykinínu.
  29. 29. Kvartérne amóniové zlúčeniny alebo farmaceutický prijateľné prostriedky, ktoré tieto zlúčeniny obsahujú ako sú nárokované v nárokoch 1 až 21 a 25 na použitie na liečbu chorôb ľudí zahŕňajúcich zápalové ochorenie ako je artritída, psoriáza, astma alebo zápalové ochorenie čriev, poruchy centrálneho nervového systému (SNS), ako je úzkosť, depresia, demencia alebo psychóza, porucha gastrointestinálneho traktu (GI); ako je porucha funkcie čriev, dráždivý črevový syndróm, gastri-ezofágny reflux, neschopnosť udržať stolicu, kolitída alebo Crohnove ochorenie, ochorenie spôsobené Heliobacter pylori alebo inými na ureázu pozitívnymi gram-negatívnymi baktériami, poruchy urogenitálneho traktu, ako je inkontinencia, hyperreflexia alebo cystitída, pľúcne poruchy, ako je chronické obštruktívne ochorenie dýchacích ciest, alergia, ako je ekzém, kontaktná dermatitída alebo rinitída, poruchy hypersenzivity, ako je otrava, periférna neuropatia, ako je diabetická neuropatia, neuralgia, kausalgia, bolestivá neuropatia, popáleniny, herpetická neuralgia alebo postherpetická neuralgia, vracanie, kašeľ, migréna alebo akútna, alebo chronická bolesť.
  30. 30. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľného prostriedku, ako sú nárokované v nárokoch 1 až 21 a 25, na prípravu liečiva na ošetrovanie chorôb vzniknutých antagonistickým účinkom na receptor tachykinínu alebo kombináciou receptorov tachykinínu.
  31. 31. Použitie podľa nároku 27, kde antagonistický účinok pôsobí na ľudské NK, a NK2 receptory tachykinínu.
  32. 32. Použitie podľa nároku 27 alebo 28, kde chorobou je zápalové ochorenie, ako je artritída, psoriáza, astma alebo zápalové črevné ochorenie, poruchy centrálneho nervového systému (CNS), ako je úzkosť, depresia, demencia alebo psychóza, gastrointestinálne poruchy (GI), ako je funkčná porucha čriev, dráždivý črevový syndróm, gastro-ezofágny reflux, neschopnosť udržať stolicu, kolitída alebo Crohnove ochorenie, choroby spôsobené Heliobacter pylori alebo inými na ureázu pozitívnymi gram-negatívnymi baktériami, poruchy urogenitálneho traktu, ako je inkontinencia, hyperreflexia alebo cystitída, pľúcne poruchy, ako je chronické obštruktívne ochorenie dýchacích ciest, alergia, ako je ekzém, kontaktná dermatitída, atopická dermatitída alebo rinitída, poruchy hypersenzivity, ako je otrava, periférna neuropatia, ako je diabetická neuropatia, neuralgia, kausalgia, bolestivá neuropatia, popáleniny, herpetická neuralgia alebo postherpetická neuralgia, vracanie, kašeľ, migréna alebo akútna, alebo chronická bolesť.
  33. 33. Zlúčeniny všeobecných vzorcov (II), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV), (XXIII), (XXX) alebo (XXXI).
    R-W-γ·0 R‘ —c—x—,z aleeo Z1) (II) kde R, R1, W, X a Ar majú významy uvedené v nároku 1 a Z je odstupujúca skupina schopná tvoriť farmaceutický prijateľný anión (ZA), Z1 je odstupujúca skupina a P je chrániaca skupina;
    pričom pre zlúčeninu všeobecného vzorca (XXIII) platí, že keď R1 je vodík a alkylénskupinou s 1 až 3 atómami uhlíka je metylénskupina, potom Ar neznamená 2-chlórfenylskupinu alebo 2,4-dichlórfenylskupinu, vhodné ako medziprodukty na prípravu kvartémych amóniových zlúčenín, ako sú nárokované v nárokoch 1 až 21.
SK1744-99A 1997-06-18 1998-06-05 Kvartérne amóniové zlúčeniny, spôsob a medziprodukty na ich prípravu, ich použitie a farmaceutické prostriedky na ich báze SK283346B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9712882.1A GB9712882D0 (en) 1997-06-18 1997-06-18 Quaternary ammonium compounds
PCT/EP1998/003500 WO1998057972A1 (en) 1997-06-18 1998-06-05 Quaternary ammonium compounds as tachykinin antagonists

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK174499A3 SK174499A3 (en) 2001-05-10
SK283346B6 true SK283346B6 (sk) 2003-06-03

Family

ID=10814535

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1744-99A SK283346B6 (sk) 1997-06-18 1998-06-05 Kvartérne amóniové zlúčeniny, spôsob a medziprodukty na ich prípravu, ich použitie a farmaceutické prostriedky na ich báze

Country Status (43)

Country Link
US (2) US6207678B1 (sk)
EP (1) EP0994876B1 (sk)
JP (1) JP3280993B2 (sk)
KR (1) KR100345389B1 (sk)
CN (1) CN1199971C (sk)
AP (1) AP947A (sk)
AR (1) AR012249A1 (sk)
AT (1) ATE275564T1 (sk)
AU (1) AU726027B2 (sk)
BG (1) BG63341B1 (sk)
BR (1) BR9810619A (sk)
CA (1) CA2291975C (sk)
CO (1) CO4940478A1 (sk)
DE (1) DE69826129T2 (sk)
DZ (1) DZ2524A1 (sk)
EA (1) EA002424B1 (sk)
ES (1) ES2227856T3 (sk)
GB (1) GB9712882D0 (sk)
HN (1) HN1998000087A (sk)
HR (1) HRP980337B1 (sk)
HU (1) HUP0003962A3 (sk)
ID (1) ID23410A (sk)
IL (2) IL133079A (sk)
IS (1) IS5269A (sk)
MA (1) MA26509A1 (sk)
MY (1) MY136376A (sk)
NO (1) NO995782L (sk)
NZ (1) NZ501286A (sk)
OA (1) OA11235A (sk)
PA (1) PA8452501A1 (sk)
PE (1) PE80099A1 (sk)
PL (1) PL189557B1 (sk)
PT (1) PT994876E (sk)
SI (1) SI0994876T1 (sk)
SK (1) SK283346B6 (sk)
TN (1) TNSN98089A1 (sk)
TR (1) TR199903135T2 (sk)
TW (1) TW479055B (sk)
UA (1) UA62966C2 (sk)
UY (1) UY25045A1 (sk)
WO (1) WO1998057972A1 (sk)
YU (1) YU64699A (sk)
ZA (1) ZA985239B (sk)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1043031A4 (en) * 1997-12-26 2007-05-02 Astellas Pharma Inc MEDICINAL COMPOSITIONS WITH PROLONGED RELEASE
JP4546589B2 (ja) * 1998-04-23 2010-09-15 武田薬品工業株式会社 ナフタレン誘導体
DE60129562T2 (de) * 2000-06-12 2008-04-17 The University Of Rochester Methode zur Behandlung von Hitzewallungen durch Verwendung eines Tachykinin-Rezeptor-Antagonisten
WO2002046156A2 (en) * 2000-12-06 2002-06-13 Sepracor, Inc. 4,4-disubstituted piperidines for use as dopamine, serotonin and norepinephrine ligands
AU2003243353A1 (en) * 2002-05-29 2003-12-19 The Regents Of The University Of California Antagonizing nk1 receptors inhibits consumption of substances of abuse
WO2004091597A2 (en) * 2003-04-15 2004-10-28 Pharmacia & Upjohn Company Llc Method of treating irritable bowel syndrome (ibs)
EP1747203A4 (en) * 2004-05-07 2009-04-22 Janssen Pharmaceutica Nv SCALABLE SYNTHESIS OF IMIDAZOLE DERIVATIVES
EP2117538A1 (en) 2007-01-24 2009-11-18 Glaxo Group Limited Pharmaceutical compositions comprising 2-methoxy-5- (5-trifluoromethyl-tetrazol-i-yl-benzyl) - (2s-phenyl-piperidin-3s-yl-)

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3991201A (en) 1974-06-27 1976-11-09 Janssen Pharmaceutica N.V. 1-(β-Aryl-β-R-ethyl)imidazoles as antimicrobial agents
FR2696178B1 (fr) * 1992-09-30 1994-12-30 Sanofi Elf Amides basiques quaternaires, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques en contenant.
US5583134A (en) * 1992-09-30 1996-12-10 Sanofi 1-azoniabicyclo[2.2.2] octanes and pharmaceutical compositions in which they are present

Also Published As

Publication number Publication date
NO995782D0 (no) 1999-11-25
KR100345389B1 (ko) 2002-07-24
HUP0003962A3 (en) 2001-12-28
EA199900986A1 (ru) 2000-06-26
JP3280993B2 (ja) 2002-05-13
WO1998057972A1 (en) 1998-12-23
BG63341B1 (bg) 2001-10-31
AP9801262A0 (en) 1998-06-30
HRP980337B1 (en) 2003-02-28
ID23410A (id) 2000-04-20
JP2000513030A (ja) 2000-10-03
IL133079A0 (en) 2001-03-19
US6207678B1 (en) 2001-03-27
IL133079A (en) 2004-06-01
HRP980337A2 (en) 1999-02-28
PA8452501A1 (es) 2000-05-24
PT994876E (pt) 2005-01-31
KR20010013909A (ko) 2001-02-26
DE69826129D1 (de) 2004-10-14
EA002424B1 (ru) 2002-04-25
EP0994876A1 (en) 2000-04-26
ZA985239B (en) 1999-12-17
DE69826129T2 (de) 2005-09-22
HN1998000087A (es) 1998-10-22
PE80099A1 (es) 1999-08-25
BR9810619A (pt) 2000-09-12
TR199903135T2 (xx) 2000-04-21
PL337713A1 (en) 2000-08-28
IL155621A0 (en) 2003-11-23
UA62966C2 (en) 2004-01-15
IS5269A (is) 1999-11-23
DZ2524A1 (fr) 2003-02-01
EP0994876B1 (en) 2004-09-08
OA11235A (en) 2003-07-09
AU726027B2 (en) 2000-10-26
GB9712882D0 (en) 1997-08-20
AR012249A1 (es) 2000-09-27
CA2291975A1 (en) 1998-12-23
ATE275564T1 (de) 2004-09-15
HUP0003962A2 (hu) 2001-04-28
SK174499A3 (en) 2001-05-10
CO4940478A1 (es) 2000-07-24
MA26509A1 (fr) 2004-12-20
UY25045A1 (es) 2000-09-29
SI0994876T1 (en) 2005-02-28
ES2227856T3 (es) 2005-04-01
YU64699A (sh) 2002-06-19
PL189557B1 (pl) 2005-08-31
US6380396B1 (en) 2002-04-30
TW479055B (en) 2002-03-11
AU8215398A (en) 1999-01-04
NO995782L (no) 2000-02-16
CN1199971C (zh) 2005-05-04
BG103919A (en) 2001-07-31
CN1260795A (zh) 2000-07-19
TNSN98089A1 (fr) 2005-03-15
CA2291975C (en) 2004-02-10
AP947A (en) 2001-03-08
NZ501286A (en) 2000-07-28
MY136376A (en) 2008-09-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5567726A (en) Imidazole, Triazole and tetrazole derivatives
FI91857B (fi) Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten alfa-heterosykleillä substituoitujen tolunitriilien valmistamiseksi
US5854268A (en) Azetidine, pyrrolidine and piperidine derivatives
US20030220495A1 (en) Inhibitors of farnesyl protein transferase
CZ280053B6 (cs) 3-Substituovaný pyrrolidinový derivát, způsob jeho přípravy, meziprodukty tohoto způsobu, farmaceutický prostředek obsahující tento derivát
EP0630374A1 (en) Imidazole, triazole and tetrazole derivatives
SK283346B6 (sk) Kvartérne amóniové zlúčeniny, spôsob a medziprodukty na ich prípravu, ich použitie a farmaceutické prostriedky na ich báze
US6462056B1 (en) Oxazolidines as 5-HT2A-antagonists
US4579862A (en) Certain 1H-imidazol-1-yl-1-lower-alkanoic acid derivatives having anti-thrombotic activity
US5981529A (en) Substituted indolylpropyl-piperazine derivatives as 5-HT1D α agonists
US4859691A (en) Certain 1,2-benzisoxazole derivatives
US6518282B1 (en) 4-Arylpiperidine derivatives for the treatment of pruritus
CZ453499A3 (cs) Kvarterní amonné sloučeniny jako antagonisty tachykininu
AU707750B2 (en) Substituted 1-indolylpropyl-4-phenethylpiperazine derivatives
US5925638A (en) Substituted 1-indolylpropyl-4-benzylpiperazine derivatives
US4758573A (en) Heterocyclic group-containing compounds
EP0105575B1 (en) 1-(1h-imidazolyl), 1-n-morpholinyl and pyridyl compounds, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US5994374A (en) Substituted 1-indolylpropyl-4-benzyl-tetrahydropyridine derivatives
MXPA99012096A (en) Quaternary ammonium compounds as tachykinin antagonists
JPH06306025A (ja) ジアリールアルカン誘導体
JPH07179337A (ja) アルキルーフェノキシアルキルアミン誘導体を有効成分とする抗血栓剤
CZ20002646A3 (cs) Deriváty triazolu a imidazolu, způsob jejich přípravy, jejich použití a farmaceutický prostředek, který je obsahuje