CZ20002646A3 - Deriváty triazolu a imidazolu, způsob jejich přípravy, jejich použití a farmaceutický prostředek, který je obsahuje - Google Patents

Abstract

Řešení se týká sloučenin obecného vzorce I, kde R1 až R4 znamená nezávisle vodík, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, alkyl, alkoxy, halogen, hydroxy, fenyl, benzyl, amino, nitro, pyrrol-1 .yl, alkylsulfony], alkylsulfanyl, kyano nebo benzyloxy; nebo R2 a R3 mohou být společně -O- (CH2)2-O-, - O-CH2-O-, -O-(CH2)2-, -(CH2)3- nebo -CH=CH-CH=CH-; X znamená -N=, -N(R8)- nebo -CH=; Y znamená -N=, =N-, - N(R8)- nebo -CH=; kde jedno z X nebo Y musí být dusík; R5 znamená skupinu vzorce II, kde R6 a R7 nezávisle znamená vodík, alkyl, -C(O)-alkyl, hydroxy-alkyl, alkenyl, - C(O)CH2OH nebo R6 a R7 mohou být společně s atomem dusíku -(CH2)n-, -(CH2)2-O-(CH2)2-, -CH2-CH[OC(O)CH3]- (CH2)2-, -ch2-CH[NHC(O)CH3]-(CH2)2-, O- (CH2)3-, -CH2- CH(OCH3)-(CH2)2-, -CH2-CH(halogen)- (CH2)2-, -(CH2)2- CH(O-fenyl)-(CH2)2-, -(CH2)2-N(CHO)- (CH2)2-, -(CH2)2- N(COCH3)-(CH2)2-,-CH2-CH(OH)- (CH2)3-, -(CH2)2- CH(OH)-(CH2)2-, -(CH2)2-N(benzyl)- (CH2)2- nebo -(CH2- CH=CH-CH2-; n znamená 3 až 5; a R8 znamená vodík, alkyl, alkenyl, alkinyl, -(CH2)m-O-alkyl, -(CH2)m-OH, -(CH2)mCHF2, -(CH2)m-CH2F, -(CH2)m-C(O)-alkyl, -(CH2)m-C(O)O alkyl, -(CH2)m-CH(OH)-alkyl,-(CH2)m-CH(OH).(CH2)m-OH, - (CH2)n,-C6H5, kde fenylový kruh je případně substituován, - (CH2)m-alkyl, -(CH2)m-cykloalkyl, -(CH2)m-CN, (CH2)mpyridin-4-yl, - (CH2)m-pyridin-3-yl nebo -(CH2)m-pyridin-2-yl; m znamená 0 až 4; ajejí farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou, způsob jejích přípravy a léčivo sjejich obsahem, pro léčbu nemocí spojených a vyšší aktivací NMDA receptorových subtypů, zahrnujících akutní formy neurodegenerací.

Description

Deriváty triazolu a imidazolu, způsob jejich přípravy, jejich použití a farmaceutický prostředek, který je obsahuje

Podstata vynálezu

Předkládaný vynález se týká sloučenin obecného vzorce

kde

R¹ až R⁴ znamená nezávisle vodík, -CF₃, -OCF₃, -OCHF₂,

-OCH₂F, nižší alkyl, nižší alkoxy, halogen, hydroxy, fenyl, benzyl, amino, nitro, pyrrol-l-yl, nižší alkylsulfonyl, nižší alkylsulfanyl, kyano nebo benzyloxy; nebo

R² a R³ mohou být společně -0-(CH₂)₂-0-, -O-CH₂-O-,

-O-(CH₂)₂-, -(CH₂)₃- nebo -CH=CH-CH=CH-;

X znamená -N=, -N(R®)- nebo -CH=

Y znamená -N=, =N-, -N(R®)- nebo -CH=; kde jedno z X nebo Y musí být dusík;

R⁵ znamená skupinu

kde • · a R⁷ nezávisle znamená vodík, nižší alkyl, -C(0)-nižší alkyl, hydroxy-nižší alkyl, nižší alkenyl, -C(O)CH₂OH nebo

R⁶ a R⁷ mohou být společně s atomem dusíku -(CH₂)_n-,

-(ch₂)₂-o-(ch₂)₂-, -CH₂-CH[OC(O)CH₃]-(ch₂)₂-,

-CH₂-CH[NHC(O)CH₃]- (ch₂)₂, -O-(CH₂)₃-, -CH₂-CH(OCH₃)-(ch₂)₂-, -CH₂-CH(halogen)-(CH₂)₂-, - (CH₂)₂-CH(O-fenyl)-(CH₂)₂-,

-(CH₂)₂-N(CHO)-(ch₂)₂-, - (CH₂)₂-N(COCH₃)-(ch₂)₂-,

-ch₂-ch(oh)-(CH₂)₃-, -(CH₂)₂-CH(OH)-(CH₂)₂-,

-(CH₂)₂-N(benzyl)- (CH₂)₂- nebo -CH₂-CH=CH-CH₂-;

n znamená 3 až 5; a r8 znamená vodík, nižší alkyl, nižší alkenyl, nižší alkinyl,

-(CH₂)_m-O-nižŠÍ alkyl, -(CH₂)_m-OH, -(CH₂)_m-CHF₂, -(CH₂)_m-CH₂F,

- (CH₂)_m-C(O)-nižší alkyl, -(CH₂)_m-C(0)O-nižší alkyl,

-(CH₂)_m-CH(OH)-nižší alkyl, -(CH₂)_m-CH(OH)-(CH₂)_m-OH,

-(CH₂)_m-CgH^, kde fenylový kruh je případně substituován nižším alkylem, nižším alkoxy nebo hydroxy,

-(CH₂)_m-C(=CH₂)-nižší alkyl, -(CH₂)_m-cykloalkyl, -(CH₂)_m-CN,

- (CH₂)_m-pyridin-4-yl, - (CH₂)_m-pyridin-3-yl nebo

-(CH₂)_m-pyridin-2-yl;

m znamená 0 až 4;

a jejich farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinou.

Sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou N-methyl-D-asparátovými (NMDA) receptorovými subtypově selektivními blokátory, které mají klíčovou funkci v modulaci neuronální aktivity a plasticity, pro kterou mají klíčovou úlohu při zprostředkování procesů podléhajících vývoji centrální nervové soustavy (CNS) včetně vytváření funkce schopnosti učení a paměti.

Za patologických podmínek akutních a chronických forem je neurodegenerační superaktivita NMDA receptorů klíčovou okolností zaměřenou na smrt neuronových buněk. NMDA receptory jsou složeny ze dvou subjednotkových rodů, jmenovitě NR-1 (8 různých spojových variant) a NR-2 (A až D) pocházejících z různých genů. Členové dvou subjektových rodů vykazují odlišné rozdělení v různých oblastech mozku. Heteromerní kombinace NR-1 členů s odlišnými NR-2 subjednotkami vedou k NMDA receptorům mající různé farmakologické vlastnosti. Možná terapeutická indikace pro NMDA receptorové subtypové specifické blokátory zahrnuje akutní formy neurodegenerace způsobené například mrtvicí nebo mozkovým traumatem; chronickými formami neurodegenerace jsou například Alzheimrova nemoc, Parkinsonova nemoc, Humtingtonova nemoc nebo ALS (amyotropní laterální skleróza); neurodegenerace spojená s bakteriálními nebo virovými infekcemi; a nemoci jako je schizofrenie, pocity úzkosti a deprese a akutní nebo chronická bolest.

Předmětem vynálezu jsou nové sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami, jejich použití při léčbě a profylaxi nemocí spojených s vyšší než normální aktivací NMDA receptorových subtypů zahrnujících akutní formy neurodegenerace způsobené například mrtvicí nebo mozkovým traumatem; chronickými formami neurodegenerace, jako jsou například Alzheimrova nemoc, Parkinsonova nemoc, Huntingtonova nemoc nebo ALS (amyotropní laterální skleróza); neurodegenerace spojená s bakteriálními nebo virovými infekcemi; a nemoci, jako jsou schizofrénie, pocity úzkosti, deprese a akutní nebo chronická bolest, použití nových sloučenin a léčiva, která je obsahují.

Jednotlivé výrazy mají dále uvedený význam, bez zřetele zda se vyskytují samostatně nebo v kombinaci:

Výrazem nižší alkylová skupina se vždy míní alkylová skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, například methylová, ethylová, propylová, isopropylová, butylová skupina a pod.

Výrazem alkoxy se vždy míní skupina, jejíž alkylový zbytek je definován shora.

Výrazem halogen se vždy míní atom chloru, bromu, fluoru nebo jodu.

Výrazem farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou se míní soli s anorganickými nebo organickými kyselinami, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina dusičná, kyselina sírová, kyselina mléčná, kyselina fosforečná, kyselina citrónová, kyselina mravenčí, kyselina fumarová, kyselina maleinová, kyselina octová, kyselina jantarová, kyselina vinná, kyselina methansulfonová, kyselina p-toluensulfonová a pod.

Triazolová nebo imidazolová skupina sloučenin obecného vzorce I představovaná

může mít následující strukturu:

Příklady sloučenin vzorce I, kde X je -N=, Y je -NH-, R¹ je vodík, R² je vodík nebo fluor, R² je -OCHF₂, -OCH₂F nebo -OCH₃, R⁴ je vodík nebo fluor a R⁶ a R⁵ v R⁷ jsou methyl jsou:

{3-[5-(4-difluormethoxyfenyl)-1H-[1,2,4]triazol-3-yl]-benzyl}dimethylamin (směs tautomerů), {3-[5-(4-fluormethoxyfenyl)-1H-[1,2,4]triazol-3-yl]-benzyl}dimethylamin (směs tautomerů), {3-[5-(3-fluor-4-methoxyfenyl)-1H- [1,2,4]triazol-3-yl]-benzyl} dimethylamin (směs tautomerů), {3-[5-(4-difluormethoxy-3-fluorfenyl)-1H-[1,2,4]triazol-3-yl] benzyl}-dimethylamin (směs tautomerů), {3-[5-(3,5-difluor-4-methoxyfenyl)-1H-[1,2,4]triazol-3-yl] benzyl}-dimethylamin (směs tautomerů), a {3-[5-(3-fluor-4-fluormethoxyfenyl)-1H-[1,2,4]triazol-3-yl]benzyl}-dimethylamin (směs tautomerů).

Další výhodné sloučeniny jsou ty, kde X je -N=, Y je -NH-, R¹ je vodík, R² je vodík nebo chlor, R² je -OCHF2, -OCH3 nebo -OCH2CH3, R⁴ je vodík nebo fluor a R^ a R⁷ v R$ jsou vodík nebo methyl nebo spolu znamenají -(CH2)₄-, -CH₂CH(OH)(CH₂)₂nebo -CH₂CH[NHC(O)CH₃](CH₂)₂-.

Příklady těchto sloučenin jsou:

5-(4-difluormethoxyfenyl)-3-(3-pyrrolidin-l-ylmethylfenyl) -1H-[1,2,4]triazol (směs tautomerů),

5- (3-fluor-4-methoxyfenyl) -3- (3-pyrrolidin-l-ylmethylfenyl) -1H-[l,2,4]triazol (směs tautomerů), • · · « · ·

5-(4-ethoxyfenyl)-3-(3-pyrrolidin-l-ylmethylfenyl)-1H-[1,2,4]triazol (směs tautomerů),

5-(3-chlor-4-methoxyfenyl)-3-(3-pyrrolidin-l-ylmethylfenyl)-1H-[1,2,4]triazol (směs tautomerů),

3-(5-(4-methoxyfenyl)-1H-[1,2,4]triazol-3-yl]-benzylamin (směs tautomerů), (RS)-1-{3-[5-(4-methoxyfenyl)-1H-[1,2,4]triazol-3-yl}-benzyl}pyrrolidin-3-ol (směs tautomerů), (S)-N-l-{3-[5-(4-methoxyfenyl)-1H-[1,2,4]triazol-3-yl}-benzyl} pyrrolidin-3-yl)acetamid (směs tautomerů) a {3-[5-(4-methoxyfenyl)-1H-[1,2,4]triazol-3-yl}-benzyl}methylamin (směs tautomerů).

Příklady výhodných imidazolových derivátů jsou ty, kde X je -CH= nebo -NH-, Y je =N- nebo -CH= s tím, že pouze jedeno X nebo Y je dusík, R¹ je vodík, R² je vodík nebo chlor, R² je chlor, methyl, methyloxy, R⁴ je vodík a R⁶ a R⁷ v R⁵ jsou vodík, methyl, ethyl, například následující:

3-[2-(3,4-dichlorfenyl)-3H-imidazol-4-yl]-benzylamin (směs tautomerů), {3-[2-(3,4-dichlorfenyl)-3H-imidazol-4-yl]-benzyl}methylamin (směs tautomerů), {3-[2-(3,4-dichlorfenyl)-3H-imidazol-4-yl]-benzyl}ethylamin (směs tautomerů),

3-[4-(4-methoxyfenyl-lH-imidazol-2-yl]-benzylamin (směs tautomerů) a • ··· · ·· » hydroehlorid 3-(4-p-tolyl-lH-imidazol-2-yl)-benzylaminu (směs tautomerů).

Příklady výhodných triazolových derivátů jsou ty, kde X je -N(R⁸)- nebo -N= a Y je -N(R⁸)- nebo -N= a R⁸ je nižší alkyl, -CH₂O-nižší alkyl nebo -(CH₂)₂OH, R¹, R² a R⁴ jsou vodík, R³ je metyloxy a R⁶ a R⁷ v R⁵ jsou methyl, například následující:

{3-[5-(4-methoxyfenyl)-2-methyl-2H-[1,2,4]triazol-3-yl]benzyl}-dimethylamin,

3-(4-methoxyfenyl)-l-methyl-5-(3-pyrrolidin-l-ylmethylfenyl)-1H-[1,2,4]triazol,

5-[3-(2,5-dihydropyrrol-l-ylmethyl)-fenyl] -3-(4-methoxyfenyl)-1-methyl-1H-[1,2,4]triazol,

1- ethyl-3-(4-methoxyfenyl)-5-(3-pyrrolidin-l-ylmethylfenyl)-1H-[1,2,4]triazol, {3-[2-ethoxymethyl-5-(4-methoxyfenyl)-2H-[1,2,4]triazol-3-yl]benzyl}-dimethylamin, {3-[2-methoxymethyl-5-(4-methoxyfenyl)-2H-[1,2,4]triazol-3-yl]benzyl}-dimethylamin,

2- [5-(3-dimethylaminomethylfenyl)-3-(4-methoxyfenyl)-[1,2,4]triazol-l-yl]ethanol, {3-[5-(4-difluormethoxyfenyl)-2-methyl-2H-[1,2,4] triazol-3-yl]benzyl}-dimethylamin, dimethyl-[3-(2-methyl-5-p-tolyl-2H-[1,2,4]triazol-3-yl)benzyl]-amin a {3-[5-(3-fluor-4-methoxyfenyl)-2-methyl-2H-[1,2,4]triazol-3-yl] benzyl}-dimethylamin.

Nové sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné soli se můžou připravit známými způsoby, například postupy popsanými dále a které zahrnují

a) reakci sloučeniny obecného vzorce

NH

II se sloučeninou obecného vzorce

kde R¹ mají význam uvedený shora, nebo

b) reakci sloučeniny obecného vzorce II se sloučeninou obecného vzorce

IV na sloučeninu obecného vzorce 1-1, nebo

c) reakci sloučeniny obecného vzorce

se sloučeninou obecného vzorce (H0)₂

VI v přítomnosti Pd(PPh₃)₄ na sloučeninu obecného vzorce

1-2 kde R až R⁵ mají význam uvedený shora, nebo

d) redukci sloučeniny obecného vzorce

na sloučeninu obecného vzorce kde R¹ a R-

mají význam uvedený shora, nebo

e) reakci sloučeniny obecného vzorce 1-3 se sloučeninou R°COC1 a LiA1H₄ za získaní sloučeniny obecného vzorce

NHCH^⁶'

1-4 kde R¹ - R⁵ mají stejný význam jak je uvedeno shora a R® je vodík, nižší alkyl nebo hydroxy-nižší alkyl, nebo

f) reakci sloučeniny obecného vzorce 1-4 s R⁷COC1 a LiAlH^ za získání sloučeniny obecného vzorce

CH₂R⁷'

1-5 kde R¹ až R⁵ mají význam uvedený shora, R^ a R⁷ jsou vodík, nižší alkyl nebo hydroxy-nižší alkyl, nebo

g) izolaci jednotlivých regioizomerů ze směsi izomerů, nebo

h) modifikaci jednoho nebo více substituentů R¹ až R⁷ v rámci definic uvedených shora, a je-li to žádoucí, konverzi získané sloučeniny na farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s kyselinou.

V souladu s variantou a, sloučenina obecného vzorce II reaguje se sloučeninou obecného vzorce III za získání sloučeniny obecného vzorce 1-1. Tato reakce se provádí v přítomnosti ethoxidu sodného v ethanolu při zpětném toku.

Dále, sloučeniny obecného vzorce 1-1 se mohou získat reakcí sloučeniny obecného vzorce II se sloučeninou obecného vzorce IV v přítomnosti ethoxidu sodného v ethanolu při zpětném toku podle varianty b).

Sloučenina obecného vzorce 1-2 se získá podle varianty c) reakcí sloučeniny obecného vzorce V se sloučeninou obecného vzorce VI v přítomnosti Pd(PPh2)₄ a báze, jako je uhličitan *·· · · · ·· ·· ·· ·· sodný, v rozpouštědle, například v toluenu.

Redukce sloučeniny obecného vzorce VII na sloučeninu obecného vzorce 1-3 se provádí lithiumaluminiumhydridem v rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, konvenčním způsobem.

Podle reakční varianty e) reaguje sloučenina obecného vzorce 1-3 s R^COCl v rozpouštědle, jako je methylenchlorid nebo THF a získá se sloučenina obecného vzorce 1-4, která může dále reagovat s R⁷COC1 na sloučeninu obecného vzorce 1-1, pode varianty f).

Jednotlivé regioizomery se mohou izolovat ze směsi izomerů konvenčním způsobem, například chromatografií separací na SiO₂ .

Soli podle -vynálezu se připravují způsoby, které jsou odborníkům známé.

Výchozí materiály pro přípravu sloučenin obecného vzorce I jsou známé sloučeniny nebo se mohou připravit známými postupy, například jak je uvedeno ve schématech 1-6.

Schéma 1

R⁵ má význam uvedený shora.

Schéma 2

ⁿ IX

R¹ - R⁴ mají význam uvedený shora-.

Schéma 3

R¹ - R⁵ mají význam uvedený shora,

Schéma 5

VII

CH.R⁶ / i

N

CHjR^7-

R*-R⁵ mají význam uvedený shora, R⁶ a R⁷ jsou vodík, nižší alkyl nebo hydroxy-nižší alkyl

Schéma 6

χνι χνιι

XVIII reduktivní aminace NaBH(OAc)₃ HOAc/THF amin:^- reduktivní aminace NaBH(OAc)₃ HOAc/THF a min<

χνιιι

1-7 isolované jednotlivé regiozomery

Jak je uvedeno shora, mají sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami hodnotné farmakodynamické vlastnosti. Jsou selektivními blokátory NMDA-receptorového typu, které mají klíčovou funkci v modulaci neuronální aktivity a plasticity, pro kterou mají klíčovou úlohu při zprostředkování procesů podléhajících vývoji centrální nervové soustavy (CNS) včetně vytváření a funkce schopnosti učení a paměti.

Účinnost sloučenin podle vynálezu se zkoumá následujícími testy.

Metoda 1

Způsob 3H-Ro 25-6981 vázání (Ro 25-691 je [R-(R*,S* )]-a-(4-hydroxyfenyl)-S-methyl-4-(fenylmethyl)-1-piperidinpropanol).

Pro test se použije sameček albína krysy Fulinsdorf o hmotnosti 150 až 200 g. Připraví se membrány homogenizací celého mozku bez cerebella a medulla oblongata s Polytronem (otáčky 10000/min, zpracování 30 sekund), ve 25 objemech studeného Tris-HCl 50 mM, EDTA 10 mM, hodnota pH pufru 7,1. Homogenizát se odstředuje při 48000 g po dobu 10 minut při teplotě 4 °C. Peleta se resuspenduje za použití polytronu v témže objemu pufru a inkubuje se při teplotě 37 °C po dobu 10 minut. Po odstředění se peleta homogenizuje v témže pufru a mrazí se při teplotě -80 °C po dobu alespoň 16 hodin, nikoliv však déle než 10 dní. Pro zkoušku vázání se homogenizát nechá roztát při teplotě 37 °C, odstředí se a peleta se promyje třikrát shora uvedeným pufrem Tris-HCl 5 mM, hodnota pH pufru 7,4. Konečná peleta se resuspenduje v témže pufru a používá se v konečné koncentraci 200 ^g proteinu/ml.

Zkouška 3H-Ro 25-6981 vázání se provádí za použití pufru Tris-HCl 50 mM o hodnotě pH 7,4. Pro vytěsňovací

• · · · zkoušky se používá 5 nM 3H-Ro 25-6981 a nespecifické vázání se měří za použití 10 μΜ tetrahydrochinolinu a zpravidla obnáší 10 % vztaženo na celek. Doba inkubace je dvě hodiny při teplotě 4 °C a test se zastaví filtrací na skleněných vláknových filtrech Whatmann GB/F (Unifilter-96, Packard, Curych, Švýcarsko). Filtry se promyjí pětkrát studeným pufrem. Radioaktivita na filtru se čítá na mikrodestičkovém scintlačním čítači Packard Top-count po přidání 40 ml mikroscintu 40 (Canberra Packard S.A., Curych, Švýcarsko).

Vliv sloučenin podle vynálezu se měří za použití mnimálně osmi koncentrací a měření se alespoň jednou opakuje. Shromážděné normalizované hodnoty se analyzují za použití nelineárního regresního výpočtového programu, který poskytuje hodnoty IC₅₀ s relativními horními a spodními 95% konfidenčními mezemi (RS1, BBN, USA).

IC₅₀ sloučenin podle vynálezu je v rozsahu 0,008 až 1,000 μΜ.

V následujíc data aktivity:

Přiklad č.

tabulce jsou uvedena některá specifická

IC₅₀ (μΜ)

1,000 0,087 0,058 0,330 0,0083

Následující příklady jsou uvedeny pro ilustraci vynálezu. Uvedené příklady mají pouze ilustrativní charakter a v žádném případě neomezují rozsah vynálezu. Všechny teploty jsou uváděny ve stupních Celsia • · · · · ·

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1 {3-[5-(4-Difluormethoxyfenyl)-1H-[1,2,4]triazol-3-yl] -benzyl}dimethylamin-hydrochlorid (1:1) (směs tautomerů)

K čerstvě připravenému roztoku ethoxidu sodného v ethanolu (z 0,4 g sodíku, 17,5 mmol, 150 ml) se při 20 °C a pod atmosférou argonu přidá po částech

3-dimethylaminomethylbenzamidin-hydrochloridová sůl (1:2) (1,87 g, 7,5 mmol) a vzniklá směs se míchá při teplotě místnosti 30 minut. K této mlékově žluté suspenzi se přidá hydrazid 4-difluormethoxybenzoové kyseliny (1,01 g, 5 mmol) a směs se míchá při zpětném toku 88 hodin. Rozpouštědlo se odpaří a surový oranžový produkt se chromatografuje na SiO₂ (Merck 230-400 mesh) s CH₂Cl₂-MeOH (2M NH₃) 97:3. Získá se volná báze jako světle žlutá pěna, která se rozpustí v ethanolu a ochladí na 4 °C. Přidá se HCI v ethanolu (1,45M,

1,1 ekv.) a roztok se míchá 30 minut. Vzniklá sraženina se sebere a promymje se ethanolem, potom se suší ve vysokém vakuu při 50 °C a získá se sloučenina uvedená v názvu (0,4 g, výtěžek 20 %) jako bílá pevná látka. MS: m/e = 345,4 (M+H⁺).

Lit.: J. E. Francis, H. Meckler, Tetrahedron Lett., 1987, 28(43), 5133-6.

Příklady 2 až 42 se připraví podle obecného postupu popsaném v příkladu 1

Příklad 2 {3-[5-(4-Fluormethoxyfenyl)-1H- [1,2,4]triazol-3-yl] -benzyl}dimethylamin-hydrochlorid (1:1) (směs tautomerů)

Sloučenina uvedená v názvu, MS: m/e = 327,4 (M+H⁺) se získá jako světle žlutá pěna reakcí 3-dimethylaminomethylbenzamidin-hydrochloridové soli (1:2) s hydrazidem 4-fluormethoxybenzoové kyseliny a následnou přípravou hydrochloridové soli.

Příklad 3 {3-[5-(3-Fluor-4-methoxyfenyl)-1H- [1,2,4]triazol-3-yl]-benzyl}dimethylamin-hydrochlorid (1:1) (směs tautomerů)

Sloučenina uvedená v názvu, MS: m/e = 327,4 (M+H⁺) se získá jako světle žlutá pevná látka reakcí 3-dimethylaminomethylbenzamidin-hydrochloridové soli (1:2) s hydrazidem

3-fluor-4-methoxybenzoové kyseliny a následnou přípravou hydrochloridové soli.

Příklad 4 {3 -[5-(4-Ethoxyfenyl)-1H-[1,2,4]triazol-3-yl]-benzyl}dimethylamin-hydrochlorid (1:1) (směs tautomerů)

Sloučenina uvedená v názvu, MS: m/e = 323,4 (M+H⁺) se získá jako světle žlutá pevná látka reakcí 3-dimethylaminomethylbenzamidin-hydrochloridové soli (1:2) s hydrazidem

4-ethoxybenzoové kyseliny a následnou přípravou hydrochloridové soli.

Příklad 5 {3-[5-(4-Difluormethoxy-3-fluorfenyl)-1H-[1,2,4]triazol-3-yl] benzyl}dimethylamin-hydrochlorid (1:1) (směs tautomerů)

Sloučenina uvedená v názvu, MS: m/e = 363,4 (M+H⁺) se získá jako světle žlutá pevná látka reakcí 3-dimethylaminomethylbenzamidin-hydrochloridové soli (1:2) s hydrazidem

4-difluormethoxy-3-fluorbenzoové kyseliny a následnou přípravou hydrochloridové soli.

• · · » ·· ·»

Příklad 6 {3-[5-(3,5-Difluor-4-methoxyfenyl)-1H-[1,2,4]triazol-3-yl]benzyljdimethylamin-hydrochlorid (1:1) (směs tautomerů)

Sloučenina uvedená v názvu, MS: m/e = 345,4 (M+H⁺) se získá jako ne zcela bílá pevná látka reakcí 3-dimethylaminomethylbenzamidin-hydrochloridové soli (1:2) s hydrazidem

3,5-difluor-4-methoxybenzoové kyseliny a následnou přípravou hydrochloridové soli.

Příklad 7 {3-[5-(4-Eethoxy-3- fluorfenyl)-1H-[1,2,4]triazol-3-yl]benzyl}dimethylamin-hydrochlorid (1:1) (směs tautomerů)

Sloučenina uvedená v názvu, MS: m/e = 341,4 (M+H⁺) se získá jako světle žlutý olej reakcí 3-dimethylaminomethylbenzamidin-hydrochloridové soli (1:2) s hydrazidem 4-ethoxy-3-fluorbenzoové kyseliny a následnou přípravou hydrochloridové soli.

Příklad 8 {3- [5-(3-Fluormethoxyfenyl)-1H-[1,2,4]triazol-3-yl]benzylJdimethylamin-hydrochlorid (1:1) (směs tautomerů)

Sloučenina uvedená v názvu, MS: m/e = 345,4 (M+H⁺) se získá jako světle žlutá pevná látka reakcí 3-dimethylaminomethylbenzamidin-hydrochloridové soli (1:2) s hydrazidem 3-fluor-4-fluormethoxybenzoové kyseliny a následnou přípravou hydrochloridové soli.

Příklad 9

5-(3-Fluor-4-methoxyfenyl)-3-(3-pyrrolidin-1-ylmethylfenyl)• ·

- 21 -1H-[1,2,4]triazol-hydrochlorid (1:1) (směs tautomerů)

Sloučenina uvedená v názvu, MS: m/e = 353,4 (M+H⁺) se získá jako světle žlutá pevná látka reakcí 3-dimethylaminomethylbenzamidin-hydrochloridové soli (1:2) s hydrazidem 3-fluor-4-methoxybenzoové kyseliny a následnou přípravou hydrochloridové soli.

Příklad 10

5-(4-Ethoxyfenyl)-3-(3-pyrrolidin-l-ylmethylfenyl)-1H-[1,2,4] triazol-hydrochlorid (1:1) (směs tautomerů)

Sloučenina uvedená v názvu, MS: m/e = 349,5 (M+H⁺) se získá jako žlutá pěna reakcí 3-pyrrolidin-l-ylmethylbenzamidin-hydrochloridové soli (1:2) s hydrazidem 4-ethoxybenzoové kyseliny a následnou přípravou hydrochloridové soli.

Příklad 11 {3-[5-(4-Chlor-3-trifluormethylfenyl)-1H-[1,2,4]triazol-3-yl]benzyl}dimethylamin-hydrochlorid (1:1) (směs tautomerů)

Sloučenina uvedená v názvu, MS: m/e = 381,2 (M+H⁺) se získá jako světle žlutá pěna reakcí 3-dimethylaminomethylbenzamidin-hydrochloridové soli (1:2) s hydrazidem 3-chlor-4-trifluormethylbenzoové kyseliny a následnou přípravou hydrochloridové soli.

Příklad 12

5-(3,5-Dimethoxyfenyl)-3-(3-pyrrolidin-l-ylmethylfenyl)-1H-[1,2,4]triazol-hydrochlorid (1:1) (směs tautomerů)

Sloučenina uvedená v názvu, MS: m/e = 365,5 (M+H⁺) se získá jako světle žlutá pěna reakcí 3-pyrrolidin-l-ylmethylbenzamidin • · ·· • · · · · <- · » • » ··»· · · · · ··· ··» ·· ·· ·· ··

-hydrochloridové soli (1:2) s hydrazidem 3,5-dimethoxybenzoové kyseliny a následnou přípravou hydrochloridové soli.

Příklad 13

5-(3-Pyrrolidin-l-ylmethylfenyl)-5-(4-trifluormethoxyfenyl)-1H -[1,2,4] triazol-hydrochlorid (1:1) (směs tautomerů)

Sloučenina uvedená v názvu, MS: m/e = 389,4 (M+H⁺) se získá jako bílá pevná látka reakcí 3-pyrrolidin-l-ylmethylbenzamidin-hydrochloridové soli (1:2) s hydrazidem

4- trifluormethoxybenzoové kyseliny a následnou přípravou hydrochloridové soli.

Příklad 14

5- (4-Difluormethoxyfenyl)-3-(3-pyrrolidin-l-ylmethylfenyl)-1H-[1,2,4]triazol-hydrochlorid (1:1) (směs tautomerů)

Sloučenina uvedená v názvu, MS: m/e = 371,4 (M+H⁺) se získá jako světle žlutá pevná látka reakcí 3-pyrrolidin-l-ylmethylbenzamidin-hydrochloridové soli (1:2) s hydrazidem

4- difluormethoxybenzoové kyseliny a následnou přípravou hydrochloridové soli.

Příklad 15

5- (2,4-Dimethoxyfenyl)-3-(3-pyrrolidin-l-ylmethylfenyl)-1H-[1,2,4]triazol-hydrochlorid (1:1) (směs tautomerů)

Sloučenina uvedená v názvu, MS: m/e = 365,5 (M+H⁺) se získá jako světle žlutá pevná látka reakcí 3-pyrrolidin-1-ylmethylbenzamidin-hydrochloridové soli (1:2) s hydrazidem

2,4-dimethoxybenzoové kyseliny a následnou přípravou hydrochloridové soli.

Příklad 16

5-(3,4-Difluorfenyl)-3-(3-pyrrolidin-l-ylmethylfenyl)-1H-[1,2,4]triazol-hydrochlorid (1:1) (směs tautomerů)

Sloučenina uvedená v názvu, MS: m/e = 341,4 (M+H⁺) se získá jako světle žlutá pevná látka reakcí 3-pyrrolidin-l-ylmethylbenzamidin-hydrochloridové soli (1:2) s hydrazidem

3,4-difluorbenzoové kyseliny a následnou přípravou hydrochloridové soli.

Příklad 17

5-(2,3-Dimethoxyfenyl)-3-(3-pyrrolidin-l-ylmethylfenyl)-1H-[1,2,4]triazol-hydrochlorid (1:1) (směs tautomerů)

Sloučenina uvedená v názvu, MS: m/e = 365,5 (M+H⁺) se získá jako světle žlutá pěna reakcí 3-pyrrolidin-l-ylmethylbenzamidin-hydrochloridové soli (1:2) s hydrazidem 2,3-dimethoxybenzoové kyseliny a následnou přípravou hydrochloridové soli.

Příklad 18

5-(3-Methoxyfenyl)-3-(3-pyrrolidin-l-ylmethylfenyl)-1H-[1,2,4]triazol-hydrochlorid (1:1) (směs tautomerů)

Sloučenina uvedená v názvu, MS: m/e = 335,4 (M+H⁺) se získá jako světle žlutá pěna reakcí 3-pyrrolidin-l-ylmethylbenzamidin-hydrochloridové soli (1:2) s hydrazidem

3-methoxybenzoové kyseliny a následnou přípravou hydrochloridové soli.

Příklad 19

5-(2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-yl)-3-(3-pyrrolidin-l-yl24

methylfenyl)-1H-[l,2,4]triazol-hydrochlorid (1:1) (směs tautomerů)

Sloučenina uvedená v názvu, MS: m/e = 363,4 (M+H⁺) se získá jako světle žlutá pěna reakcí 3-pyrrolidin-l-ylmethylbenzamidin-hydrochloridové soli (1:2) s hydrazidem 2,3-dihydrobenzo[1,4]-dioxin-6-karboxylové kyseliny a následnou přípravou hydrochloridové soli.

Příklad 20

5-Benzo[1,3]dioxol-5-yl)-3-(3-pyrrolidin-1-ylmethylfenyl)-1H -[1,2,4]triazol-hydrochlorid (1:1) (směs tautomerů)

Sloučenina uvedená v názvu, MS: m/e = 349,4 (M+H⁺) se získá jako světle žlutá pevná látka reakcí 3-pyrrolidin-1-ylmethyl benzamidin-hydrochloridové soli (1:2) s (methylendioxy)benzo hydrazidem a následnou přípravou hydrochloridové soli.

Příklad 21

5-(4-Fluorfenyl)-3-(3-pyrrolidin-l-ylmethylfenyl)-1H-[1,2,4]triazol-hydrochlorid (1:1) (směs tautomerů)

Sloučenina uvedená v názvu, MS: m/e = 323,4 (M+H⁺) se získá jako světle žlutá pěna reakcí 3-pyrrolidin-l-ylmethylbenzamidin-hydrochloridové soli (1:2) s hydrazidem

4-fluorbenzoové kyseliny a následnou přípravou hydrochloridové soli.

Příklad 22

5-(4-Bromfenyl)-3-(3-pyrrolidin-l-ylmethylfenyl)-1H-[1,2,4]triazol-hydrochlorid (1:1) (směs tautomerů)

Sloučenina uvedená v názvu, MS: m/e = 384,3 (M+H⁺) se získá jako světle žlutá pěna reakcí 3-pyrrolidin-l-ylmethylbenzamidin-hydrochloridové soli (1:2) s hydrazidem

4- brombenzoové kyseliny a následnou přípravou hydrochloridové soli.

Příklad 23

5- (4,5-Dichlor-2-methoxyfenyl)-3-(3-pyrrolidin-l-ylmethylfenyl )-1H-[1,2,4]triazol-hydrochlorid (1:1) (směs tautomerů)

Sloučenina uvedená v názvu, MS: m/e = 403,4 (M+H⁺) se získá jako světle žlutá pěna reakcí 3-pyrrolidin-l-ylmethylbenzamidin-hydrochloridové soli (1:2) s hydrazidem

4,5-dichlor-2-methoxybenzoové kyseliny a následnou přípravou hydrochloridové soli.

Příklad 24

5-(3,4-Dichlorbenzyl)-3-(3-pyrrolidin-l-ylmethylfenyl)-1H-[1,2,4]triazol-hydrochlorid (1:1) (směs tautomerů)

Sloučenina uvedená v názvu, MS: m/e = 387,2 (M+H⁺) se získá jako světle žlutá pevná látka reakcí 3-pyrrolidin-l-ylmethylbenzamidin-hydrochloridové soli (1:2) s hydrazidem (3,4-dichlorfenyl)octové kyseliny a následnou přípravou hydrochloridové soli.

Příklad 25

5-Naftalen-2-yl-3-(3-pyrrolidin-l-ylmethylfenyl)-1H-[1,2,4]triazol-hydroehlorid (1:1) (směs tautomerů)

Sloučenina uvedená v názvu, MS: m/e = 355,5 (M+H⁺) se získá jako světle žlutá pěna reakcí 3-pyrrolidin-l-ylmethylbenzamidin-hydrochloridové soli (1:2) s hydrazidem

2-karboxylové kyseliny a následnou přípravou hydrochloridové • · • · · ·

soli .

Příklad 26

Dimethyl- {4- [5- (3-pyrrolidin-l-ylmethylfenyl) -2H- [1,2,4]triazol-3-yl]-fenyl}amin-hydrochlorid (1:1) (směs tautomerů)

Sloučenina uvedená v názvu, MS: m/e = 348,5 (M+H⁺) se získá jako světle žlutá pěna reakcí 3-pyrrolidin-l-ylmethylbenzamidin-hydrochloridové soli (1:2) s hydrazidem 4-dimethylamnobenzoové kyseliny a následnou přípravou hydrochloridové soli.

Příklad 27

5- (3-Chlor-4-methoxyfenyl) -3- (3-pyrrolidin-l-ylmethylfenyl) -IH-[1,2,4]triazol-hydrochlorid (1:1) (směs tautomerů)

Sloučenina uvedená v názvu, MS: m/e = 369,3 (M+H⁺) se získá jako žlutá pěna reakcí 3-pyrrolidin-1-ylmethylbenzamidin-hydrochloridové soli (1:2) s hydrazidem 3-chlor-4-methoxybenzoové kyseliny a následnou přípravou hydrochloridové soli.

Příklad 28

3- (3-Pyrrolidin-l-ylmethylfenyl) -5- (3-trif luormethoxyf enyl) -IH-[1,2,4]triazol-hydrochlorid (1:1) (směs tautomerů)

Sloučenina uvedená v názvu, MS: m/e = 389,4 (M+H⁺) se získá jako bílá pevná látka reakcí 3-pyrrolidin-l-ylmethylbenzamidin-hydrochloridové soli (1:2) s hydrazidem 3-trifluormethoxybenzoové kyseliny a následnou přípravou hydrochloridové soli.

Příklad 29

3- (3-Pyrrolidin-l-ylmethylfenyl) -5- (3-trif luormethylf enyl) -1H-[1,2,4] triazol-hydrochlorid (1:1) (směs tautomerů)

Sloučenina uvedená v názvu, MS: m/e = 373,4 (M+H⁺) se získá jako bílá pěna reakcí 3-pyrrolidin-l-ylmethylbenzamidin-hydrochloridová soli (1:2) s hydrazidem 3-trifluormethylbenzoové kyseliny a následnou přípravou hydrochloridové soli.

Příklad 30

5- (3-Chlorfenyl) -3- (3-pyrrolidin-l-ylmethylfenyl) -1H- [1,2,4] triazol-hydrochlorid (1:1) (směs tautomerů)

Sloučenina uvedená v názvu, MS: m/e = 339,2 (M+H⁺) se získá jako bílá pevná látka reakcí 3-pyrrolidin-l-ylmethylbenzamidin -hydrochloridové soli (1:2) s hydrazidem 3-chlorbenzoové kyseliny a následnou přípravou hydrochloridové soli.

Příklad 31

5- (4-Methoxy-3-trifluormethylfenyl) -3- (3-pyrrolidin-l-ylmethylfenyl)-1H-[1,2,4]triazol-hydrochlorid (1:1) (směs tautomerů)

Sloučenina uvedená v názvu, MS: m/e = 403,4 (M+H⁺) se získá jako bílá pevná látka reakcí 3-pyrrolidin-l-ylmethylbenzamidin -hydrochloridové soli (1:2) s hydrazidem 4-methoxy-3-trifluormethylbenzoové kyseliny a následnou přípravou hydrochloridové soli.

Příklad 32

5- (4-Nitrofenyl) -3- (3-pyrrolidin-l-ylmethylfenyl) -1H- [1,2,4] triazol-hydrochlorid (1:1) (směs tautomerů)

Sloučenina uvedená v názvu, MS: m/e = 350,4 (M+H⁺) se získá jako světle žlutá pevná látka reakcí 3-pyrrolidin-1-ylmethyl• · · · benzamidin-hydrochloridové soli (1:2) s hydrazidem 4-nitrobenzoové kyseliny a následnou přípravou hydrochloridové soli.

Příklad 33

5-Indan-5-yl-3-(3-pyrrolidin-l-ylmethylfenyl)-1H-[1,2,4] triazol-hydrochlorid (1:1) (směs tautomerů)

Sloučenina uvedená v názvu, MS: m/e = 345,5 (M+H⁺) se získá jako světle žlutá pěna reakcí 3-pyrrolidin-l-ylmethylbenzamidin-hydrochloridové soli (1:2) s hydrazidem indan-5karboxylové kyseliny a následnou přípravou hydrochloridové soli.

Příklad 34

3-(3-Pyrrolidin-l-ylmethylfenyl)-5-(4-pyrrol-l-ylfenyl) -1H-[1,2,4]triazol-hydrochlorid (1:1) (směs tautomerů)

Sloučenina uvedená v názvu, MS: m/e = 370,5 (M+H⁺) se získá jako světle žlutá pěna reakcí 3-pyrrolidin-l-ylmethylbenzamidin-hydrochloridové soli (1:2) s hydrazidem 4-pyrrol-1-ylbenzoové kyseliny a následnou přípravou hydrochloridové soli.

Příklad 35

5-(4-Isopropoxyfenyl)-3-(3-pyrrolidin-l-ylmethylfenyl) -1H-[1,2,4]triazol-hydrochlorid (1:1) (směs tautomerů)

Sloučenina uvedená v názvu, MS: m/e = 363,5 (M+H⁺) se získá jako světle žlutá pevná látka reakcí 3-pyrrolidin-l-ylmethylbenzamidin-hydrochloridové soli (1:2) s hydrazidem 4-isopropoxybenzoové kyseliny a následnou přípravou hydrochloridové soli.

Příklad 36

5-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-3-(3-pyrrolidin-l-ylmethylfenyl)-1H-[1,2,4]triazol-hydrochlorid (1:1) (směs tautomerů)

Sloučenina uvedená v názvu, MS: m/e = 347,4 (M+H⁺) se získá jako světle žlutá pěna reakcí 3-pyrrolidin-l-ylmethylbenzamidin-hydrochloridové soli (1:2) s hydrazidem 2,3-dihydrobenzofuran-5-karboxylové kyseliny a následnou přípravou hydrochloridové soli.

Příklad 37

5-(4-Chlor-3-methoxyfenyl)-3-(3-pyrrolidin-l-ylmethylfenyl)-1H-[1,2,4]triazol-hydrochlorid (1:1) (směs tautomerů)

Sloučenina uvedená v názvu, MS: m/e = 369,3 (M+H⁺) se získá jako bílá pevná látka reakcí 3-pyrrolidin-l-ylmethylbenzamidin-hydrochloridové soli (1:2) s hydrazidem 4-chlor-3methoxybenzoové kyseliny a následnou přípravou hydrochloridové soli.

Příklad 38

5-(3-Difluormethoxyfenyl)-3-(3-pyrrolidin-l-ylmethylfenyl)-1H-[1,2,4]triazol-hydrochlorid (1:1) (směs tautomerů)

Sloučenina uvedená v názvu, MS: m/e = 371,4 (M+H⁺) se získá jako bílá pevná látka reakcí 3-pyrrolidin-l-ylmethylbenzamidin-hydrochloridové soli (1:2) s hydrazidem 3-difluormethoxybenzoové kyseliny a následnou přípravou hydrochloridové soli.

Příklad 39

5-(3-Fluorfenyl)-3-(3-pyrrolidin-l-ylmethylfenyl)-1H-[1,2,4]triazol-hydrochlorid (1:1) (směs tautomerů)

Sloučenina uvedená v názvu, MS: m/e = 323,4 (M+H⁺) se získá jako bílá pěna reakcí 3-pyrrolidin-1-ylmethylbenzamidin-hydrochloridové soli (1:2) s hydrazidem 3-fluorbenzoové kyseliny a následnou přípravou hydrochloridové soli.

Příklad 40

4- [5-(3-Pyrrolidin-l-ylmethylfenyl)-2H-[1,2,4]triazol-3-yl]benzonitril-hydrochlorid (1:1) (směs tautomerů)

Sloučenina uvedená v názvu, MS: m/e = 330,4 (M+H⁺) se získá jako světle žlutá pěna reakcí 3-pyrrolidin-1-ylmethylbenzamidin-hydrochloridové soli (1:2) s hydrazidem 4-kyanobenzoové kyseliny a následnou přípravou hydrochloridové soli.

Příklad 41

5- (3,4-Dimethoxyfenyl)-3-(3-pyrrolidin-l-ylmethylfenyl)-1H-[1,2,4]triazol-hydrochlorid (1:1) (směs tautomerů)

Sloučenina uvedená v názvu, MS: m/e = 365,5 (M+H⁺) se získá jako světle žlutá pevná látka reakcí 3-pyrrolidin-l-ylmethylbenzamidin-hydrochloridové soli (1:2) s hydrazidem

3,4-dimethoxybenzoové kyseliny a následnou přípravou hydrochloridové soli.

Příklad 42

5-(4-Benzyloxy-3-methoxyfenyl)-3-(3-pyrrolidin-l-ylmethylfenyl)-1H-[1,2,4]triazol-hydrochlorid (1:1) (směs tautomerů)

Sloučenina uvedená v názvu, MS: m/e = 441,6 (M+H⁺) se získá jako světle žlutá pevná látka reakcí 3-pyrrolidin-l-ylmethylbenzamidin-hydrochloridové soli (1:2) s hydrazidem

4-benzyloxy-3-methoxybenzoové kyseliny a následnou přípravou • ti • ti · · • · • ti · • · ♦♦ hydrochloridové soli.

Příklad 43

Dimethyl-[3-(5-fenyl-lH-[1,2,4]triazol-3-yl)benzyl]amin-hydrochlorid (1:1)

K míchané ethanolické suspenzi hydrochloridové soli benzamidinu (235 mg, 1,5 mmol, 1,5 ekv.) se přidá 1,2N NaOEt v ethanolu (1,7 ml, 2 ekv.) v průběhu 3 minut a směs se dále míchá 30 minut při teplotě místnosti. K této směsi se přidá při 20 °C hydrazid 3-dimethylaminomethylbenzoové kyseliny (193 mg, 1 mmol) a směs se zahřívá při zpětném toku 24 hodin. Po ochlazení se směs filtruje, rozpouštědlo se odpaří a zbytek se zpracuje preparativní HPLC s reverzní fází za použití kolony YMC ODS-Aq (20 x 50 mm) a s gradientem (0,1 % kyselina trifluoroctová) voda-acetonitril (průtoková rychlost 25 ml/min). Čisté frakce se koncentrují a získaný produkt se převede na hydrochloridovou sůl přidáním přebytku roztoku 2N HCl/ether (1,0 ml) a následným odpařením rozpouštědla a sušením ve vysokém vakuu se získá sloučenina uvedená v názvu (84 mg, 0,27 mmol, výtěžek 27 %) jako žlutá pěna. MS: m/e = 279,4 (M+H⁺).

Sloučeniny uvedené v příkladech 44 až 51 se připraví podle obecného schématu popsaném v příkladu 43.

Příklad 44

5-Fenyl-3-(3-pyrrolidin-l-ylmethylfenyl)-1H-[1,2,4]triazol-hydrochlorid (1:1)

Sloučenina uvedená v názvu, MS: m/e = 279,4 se získá jako žlutá pěna reakcí benzamidin-hydrochloridové soli s hydrazidem 3-pyrrolidin-l-ylmethylbenzoové kyseliny a následnou přípravou hydrochloridové soli.

• · · · · ·

···· ···· ·· ·· · · ··

Příklad 45 {3-[5-(2-Fluorfenyl)-1H-[1,2,4]triazol-3-yl]benzyl}dimethylamin-hydrochlorid (1:1) (směs tautomerů)

Sloučenina uvedená v názvu, MS: m/e = 297,4 (M+H⁺) se získá jako žlutá pěna reakcí 2-fluorbenzenamidin-hydrochloridové soli s hydrazidem 3-dimethylaminomethylbenzoové kyseliny a následnou přípravou hydrochloridové soli.

Příklad 46

5-(2-Fluorfenyl)-3-(3-pyrrolidin-l-ylmethylfenyl)-1H-[1,2,4] triazol-hydrochlorid (1:1) (směs tautomerů)

Sloučenina uvedená v názvu, MS: m/e = 323,4 se získá jako žlutá pěna reakcí 2-fluorbenzamidin-hydrochloridové soli s hydrazidem 3-pyrrolidin-l-ylmethylbenzoové kyseliny a následnou přípravou hydrochloridové soli.

Příklad 47

4-{3-[5-(2-Fluorfenyl)-1H- [1,2,4]triazol-3-yl]benzyl}morfolin-hydrochlorid (1:1) (směs tautomerů)

Sloučenina uvedená v názvu, MS: m/e = 339,4 se získá jako žlutá pěna reakcí 2-fluorbenzamidin-hydrochloridové soli s hydrazidem 3-morfolin-4-ylmethylbenzoové kyseliny a následnou přípravou hydrochloridové soli.

Příklad 48 {3-[5-(4-Chlorfenyl)-1H-[1,2,4]triazol-3-yl]benzyl}dimethylamin-hydrochlorid (1:1) (směs tautomerů)

Sloučenina uvedená v názvu, MS: m/e = 313,2 se získá jako světle žlutá pěna reakcí 4-chlorbenzamidin-hydrochloridové soli s hydrazidem 3-dimethylaminomethylbenzoové kyseliny a následnou přípravou hydrochloridové soli.

Příklad 49

5- (4-Chlorfenyl) -3- (3-pyrrolidin-l-ylmethylfenyl) -1H-[1,2,4] triazol-hydrochlorid (1:1) (směs tautomerů)

Sloučenina uvedená v názvu, MS: m/e = 339,2 se získá jako světle žlutá pěna reakcí 4-chlorbenzamidin-hydrochloridové soli s hydrazidem 3-pyrrolidin-l-ylmethylbenzoové kyseliny a následnou přípravou hydrochloridové soli.

Příklad 50

4- {3-[5-(4-Chlorfenyl)-1H- [1,2,4]triazol-3-yl]benzyl}morfolin-hydrochlorid (1:1) (směs tautomerů)

Sloučenina uvedená v názvu, MS: m/e = 355,3 se získá jako světle žlutá pěna reakcí 4-chlorbenzamidin-hydrochloridové soli s hydrazidem 3-morfolin-4-ylmethylbenzoové kyseliny a následnou přípravou hydrochloridové soli.

Příklad 51

5- (4-Methoxyfenyl) -3- (3-pyrrolidin-l-ylmethylfenyl) -1H-[1,2,4] triazol-hydrochlorid (1:1) (směs tautomerů)

Sloučenina uvedená v názvu, MS: m/e = 335,4 se získá jako bílá pěna reakcí 4-methoxybenzamidin-hydrochloridové soli s hydrazidem 3-pyrrolidin-l-ylmethylbenzoové kyseliny a následnou přípravou hydrochloridové soli.

Přiklad 52

9 · · · · ··· · · · · ·

Diethyl-{3- [5- (4-methoxyfenyl) -1H- [1,2,4] triazol-3-yl] benzyl} amin-hydrochlorid (1:1) (směs tautomerů)

K míchanému roztoku 3-[5-(4-methoxyfenyl)-1H-[1,2,4] triazol-3-yl] benzaldehydu (200 mg, 0,72 mmol) v THF se pod argonem přidá diethylamin (63 mg, 0,86 mmol, 1,2 ekv.), kyselina octová (52 mg, 0,86 mmol, 1,2 ekv.) a triacetoxyborohydrid sodný (228 mg, 1,07 mmol, 1,5 ekv.) . Vzniklá suspenze se intenzivně míchá při teplotě místnosti 24 hodin pod argonem, přidá se 5% NaHCO₃ (10 ml) a směs se míchá dalších 10 až 15 minut a potom se extrahuje ethylacetátem (20 ml) . Organická fáze se promyje nasycenou solankou a suší se síranem sodným.

Po odstranění rozpouštědla se zbytek chromatografuje přes 20 g SiO₂ (Merck 230-400 mesh) s CH₂Cl₂-MeOH (2M NH₃) 96:4 a po odpaření se získá pěna. Tento materiál se rozpustí v methanolu při teplotě místnosti a přidá se přebytek roztoku 2N HCl/ether (1,0 ml, 2 mmol) . Směs se míchá 5 minut, rozpouštědlo se odpaří a zbytek se suší ve vysokém vakuu při teplotě 30 °C přes noc a získá se sloučenina uvedená v názvu (205 mg, 77% výtěžek) jako bílá pěna. MS: m/e: 337,4 (M+H⁺)

Sloučeniny uvedené v příkladech 53 až 61 se připraví podle obecného postupu popsaném v příkladu 52.

Příklad 53 (RS) - l-{3 - [5 - (4-Methoxyf enyl) -1H- [1,2,4] triazol-3-yl] benzyl} pyrrolidin-3-ol-hydrochlorid (1:1) (směs tautomerů)

Sloučenina uvedená v názvu, MS: m/e = 351,4 (M+H⁺) se získá jako bílá pevná látka reakcí 3-[5-(4-methoxyfenyl)-1H-[1,2,4] triazol-3-yl]benzaldehydu s (RS)3-pyrrolidinolem a následnou přípravou hydrochloridové soli.

Příklad 54

• · · · · » · • * · · · ·

2-{3-[5-(4-Methoxyfenyl)-1H- [1,2,4]triazol-3-yl]benzylamino}ethanol-hydrochlorid (1:1) (směs tautomerů)

Sloučenina uvedená v názvu, MS: m/e = 325,4 (M+H⁺) se získá jako bílá pevná látka reakcí 3-[5-(4-methoxyfenyl)-1H-[1,2,4] triazol-3-yl]benzaldehydu s ethanolaminem a následnou přípravou hydrochloridové soli.

Příklad 55

Ethyl-{3-[5-(4-methoxyfenyl)-1H- [1,2,4]triazol-3-yl]benzyl}methylamin-hydrochlorid (1:1) (směs tautomerů)

Sloučenina uvedená v názvu, MS: m/e = 323,4 (M+H⁺) se získá jako světle žlutá pěna reakcí 3-[5-(4-methoxyfenyl)-1H-[1,2,4]triazol-3-yl]benzaldehydu s N-ethylmethylaminem a následnou přípravou hydrochloridové soli.

Příklad 56

Allyl-{3-[5-(4-methoxyfenyl)-1H- [1,2,4]triazol-3-yl] benzyl}amin-hydrochlorid (1:1) (směs tautomerů)

Sloučenina uvedená v názvu, MS: m/e = 321,4 (M+H⁺) se získá jako světle žlutá pevná látka reakcí 3-[5-(4-methoxyfenyl)-1H-[1,2,4] triazol-3-yl]benzaldehydu s allylaminem a následnou přípravou hydrochloridové soli.

Příklad 57 l-{3-[5-(4-Methoxyfenyl)-1H- [1,2,4]triazol-3-yl]benzyl}piperidin-hydrochlorid (1:1) (směs tautomerů)

Sloučenina uvedená v názvu, MS: m/e = 349,5 (M+H⁺) se získá jako světle žlutá pěna reakcí 3- [5-(4-methoxyfenyl)-1H36

- [l,2,4]triazol-3-yl]benzaldehydu s piperidinem a následnou přípravou hydrochloridové soli.

Příklad 58 (S)-N-(l-{3-[5-(4-Methoxyfenyl)-IH-[1,2,4]triazol-3-yl]benzyl}pyrrolidin-3-yl)acetamid-hydrochlorid (1:1) (směs tautomerů)

Sloučenina uvedená v názvu, MS: m/e = 392,5 (M+H⁺) se získá jako světle žlutá pěna reakcí 3-[5-(4-methoxyfenyl)-1H-[1,2,4]triazol-3-yl]benzaldehydu s (3S)-(-)-3-acetamidopyrrolidinem a následnou přípravou hydrochloridové soli.

Příklad 59 {3-[5-(4-Methoxyfenyl)-IH-[1,2,4]triazol-3-yl]benzyl}methylamin-hydrochlorid (1:1) (směs tautomerů)

Sloučenina uvedená v názvu, MS: m/e = 295,4 (M+H⁺) se získá jako bílá pevná látka reakcí 3-[5-(4-methoxyfenyl)-1H-[1,2,4]triazol-3-yl]benzaldehydu s hydrochloridem methylaminu (2 ekv.) a triethylaminem (2 ekv.) a následnou přípravou hydrochloridové soli.

Příklad 60 (RS)-5-(4-Methoxyfenyl)-3- [3- (3-methoxypyrrolidin-1-ylmethyl) fenyl]-IH-[1,2,4]triazol-hydrochlorid (1:1) (směs tautomerů)

Sloučenina uvedená v názvu, MS: m/e = 365,2 (M+H⁺) se získá jako světle hnědá pěna reakcí 3-[5-(4-methoxyfenyl)-1H-[1,2,4] triazol-3-yl]benzaldehydu s (RS) 3-methoxypyrrolidin-hydrochloridovou solí (1,5 ekv.) a triethylaminem (1,5 ekv.) a následnou přípravou hydrochloridové soli.

Příklad 61 l-Benzyl-4-{3-[5-(4-methoxyfenyl)-1H-[1,2,4]triazol-3-yl]benzyljpiperazin (směs tautomerů)

Sloučenina uvedená v názvu, MS: m/e = 440,5 (M+H⁺) se získá jako bílá pěna reakcí 3-[5-(4-methoxyfenyl)-1H-[1,2,4]triazol-3-yl]benzaldehydu s 1-N-benzylpiperazin-hydrochloridovou solí (1:2) (1,2 ekv.) a triethylaminem (2,5 ekv.).

Příklad 62 (RS)-3-[(3-Fluorpyrrolidin-1-ylmethyl)fenyl]-5-(4-methoxyfenyl) -1H- [1, 2, 4] triazol (směs tautomerů)

K míchanému roztoku 3-[5-(4-methoxyfenyl)-1H-[1,2,4]triazol-3-yl]benzaldehydu (150 mg, 0,54 mmol) v THF (5 ml) se pod argonem přidá (RS)3-fluorpyrrolidin-hydrochloridová sůl (81 mg, 0,64 mmol, 1,2 ekv.), triethylamin (65 mg, 0,64 mmol, 1,2 ekv.). Po 5 minutách se přidá kyselina octová (39 mg, 0,64 mol, 1,2 ekv.) a triacetoxyborohydrid sodný (171 mg, 0,81 mmol, 1,5 ekv.). Vzniklá suspenze se intenzivně míchá při teplotě místnosti a pod argonem 19 hodin. Přidá se 5% NaHCO₃ (20 ml) a směs se míchá 10 až 15 minut a potom se extrahuje ethylacetátem (20 ml). Organická fáze se promyje nasycenou solankou a suší se síranem sodným. Po odstranění rozpouštědla se zbytek suší ve vysokém vakuu při 20 °C a získá se sloučenina uvedená v názvu (194 mg, 0,50 mmol, 93% výtěžek) jako žlutý olej. MS: m/e = 353,3 (M+H⁺).

Sloučeniny uvedené v příkladech 63 až 69 se připraví podle obecného postupu popsaném v příkladu 62.

Příklad 63

3-(3-Azetidin-l-ylmethylfenyl)-5-(4-methoxyfenyl)-1H-[1,2,4]triazol (směs tautomerů) • · · ·

Sloučenina uvedená v názvu, MS: m/e = 321,3 (M+H⁺) se získá jako světle žlutý olej rěakcí 3-[5-(4-methoxyfenyl)-lH-[1,2,4]triazol-3-yl]benzaldehydu s azetidinem (trimethylimin).

Příklad 64

1-{3-[5-(4-Methoxyfenyl)-1H-[1,2,4]triazol-3-yl]benzyl}-4-fenoxypiperidin (směs tautomerů)

Sloučenina uvedená v názvu, MS: m/e = 441,4 (M+H⁺) se získá jako světle žlutá pěna reakcí 3-[5-(4-methoxyfenyl)-1H-[1,2,4]triazol-3-yl]benzaldehydu s 4-fenoxypiperidin-hydrochloridem (1,2 ekv.) a triethylaminem (1,2 ekv.).

Příklad 65

4-{3 -[5-(4-Methoxyfenyl)-1H-[1,2,4]triazol-3-yl]benzyl}piperazin-l-karbaldehyd (směs tautomerů)

Sloučenina uvedená v názvu, MS: m/e = 378,4 (M+H⁺) se získá jako žlutá pěna reakcí 3-[5-(4-methoxyfenyl)-1H-[1,2,4]triazol-3-yl]benzaldehydu s 1-formylpiperazinem.

Příklad 66

1-(4-{3-[5-(4-Methoxyfenyl)-1H-[1,2,4]triazol-3-yl] benzyl}piperazin-l-yl)ethanon (směs tautomerů)

Sloučenina uvedená v názvu, MS: m/e = 392,5 (M+H⁺) se získá jako bílá pěna reakcí 3-[5-(4-methoxyfenyl)-1H-[1,2,4]triazol-3-yl]benzaldehydu s 1-acetylpiperazinem.

Příklad 67 (RS)-l-{3-[5-(4-Methoxyfenyl)-1H-[1,2,4]triazol-3-yl]benzyl}piperidin-3-ol (směs tautomerů)

Sloučenina uvedená v názvu, MS: m/e = 365,3 (M+H⁺) se získá jako bílá pěna reakcí 3-[5-(4-methoxyfenyl)-1H-[1,2,4]triazol-3-yl]benzaldehydu s 3-hydroxypiperidinem.

Příklad 68

1-{3-[5-(4-Methoxyfenyl)-1H-[1,2,4]triazol-3-yl]benzyl}piperidin-4-ol (směs tautomerů)

Sloučenina uvedená v názvu, MS: m/e = 365,3 (M+H⁺) se získá jako bílá pěna reakcí 3-[5-(4-methoxyfenyl)-1H-[1,2,4]triazol-3-yl]benzaldehydu s 4-hydroxypiperidinem.

Příklad 69

Směs 2:1 3-[3-(2,5-dihydropyrrol-l-ylmethyl)fenyl]-5-(4-methoxyfenyl)-1H-[1,2,4]triazolu a 5-(4-methoxyfenyl)-3-(3-pyrrolidin-l-ylmethylfenyl)-1H-[1,2,4]triazolu (směs tautomerů)

Sloučenina uvedená v názvu, MS: m/e = 333,3 (M+H⁺) se získá jako žlutá pěna reakcí 3-[5-(4-methoxyfenyl)-1H-[1,2,4]triazol-3-yl]benzaldehydu s 2,5-dihydro-lH-pyrrolem.

Příklad 70

Dimethyl-{3-[5-(4-trifluormethylfenyl)-1H-[1,2,4] triazol-3-yl]benzyl}amin-hydrochlorid (1:1) (směs tautomerů)

K ethanolické suspenzi hydrochloridu ethylesteru

4-trifluormethylbenzimidové kyseliny (761 mg, 3,0 mmol, 1,5 ekv.) se přidá methoxid sodný (162 mg, 3 mmol) v ethanolu (20 ml) a vzniklá směs se míchá 30 minut při teplotě místnosti 30 minut a při 20 °C se přidá hydrazid 3-dimethylaminomethylbenzoové kyseliny (386 mg, 2,0 mmol) v ethanolu a následuje zahřívání při zpětném toku 16 hodin. Po ochlazení se směs filtruje, rozpouštědlo se odpaří a zbytek se čistí preparativní HPLC za použití kolony YMC ODS-AQ (20 x 50 mm) a (0,1% kyseliny trifluroctové) s gradientem voda-acetonitril (rychlost průtoku 5 ml/min.). Čisté frakce se koncentrují a získaný produkt se převede na hydrochloridovou sůl v etheru přidáním přebytku 5N HCl/iPrOH (1 ml), potom následuje odpaření rozpouštědla ve vysokém vakuu a získá se sloučenina uvedená v názvu (79 mg, 0,21 mmol, 10% výtěžek) jako bílá pěna. MS: m/e = 347,4 (M+H⁺).

Příklad 71 se připraví podle obecného postupu příkladu 70

Příklad 71 {3-[5-(3,4-Dichlorfenyl)-1H-[1,2,4]triazol-3-yl]benzyl}dimethylamin-hydrochlorid (1:1)

Sloučenina uvedená v názvu, MS: m/e = 347,3 (M+H⁺) se získá jako bílá pevná látka reakcí hydrochloridu ethylesteru 3,4-dichlorbenzimidové kyseliny s hydrazidem 3-dimethylaminomethyl benzoové kyseliny a následnou přípravou hydrochloridové soli.

Příklad 72

N-{3-[5-(4-Methoxyfenyl)-1H-[1,2,4] triazol-3-yl]benzyl}acetamid

Roztok 3-[5-(4-methoxyfenyl)-1H-[1,2,4] triazol-3-yl]benzyl]amin-hydrochloridu (1:1) (50 mg, 0,016 mmol) a triethylaminu (32 mg, 0,032 mmol) v CH₂C1₂ (5 ml) se míchá při teplotě místnosti 30 minut. Přidá se acetylchlorid (12 mg, 0,016 mmol) a směs se míchá po dobu 1,5 hodiny. Reakční směs se odpaří a chromatografuje se přes SiO₂ (Merck 230-400 mesh) s

CH₂Cl₂-MeOH (2M NH₃) 96:4. Tak se získá žlutý olej, který se potom suší ve vysokém vakuu při teplotě 50 °C a získá se sloučenina uvedená v názvu (41 mg, 72% výtěžek) jako světle žlutá pevná látka. MS: m/e = 323,3 (M+H⁺).

Příklad 73

3-[5-(4-Methoxyfenyl)-1H-[1,2,4]triazol-3-yl]benzylamin-hydrochlorid (1:1) (směs tautomerů)

Roztok 3-(3-azidomethylfenyl)-5-(4-mehoxyfenyl)-1H-[1,2,4]triazolu (980 mg, 3,2 mmol) v acetonitrilu (40 ml) se zpracuje při 20 °C po dobu 20 minut a potom při 60 °C po dobu 30 minut s trifenylfosfinem (839 mg, 3,2 mmol) a vodou (288 mg, 16 mmol). Po ochlazení se směs filtruje, rozpouštědlo se odpaří a zbytek se chromatografuje přes 20 g SiO₂ (Merck 230-400 mesh) směsí CH₂Cl₂-MeOH (2M NH₃) 97:3 a po odpaření rozpouštědla se získá pevná látka. Tento materiál se rozpustí při teplotě místnosti v ethanolu a přidá se přebytek roztoku 2N HCl/ether (2,0 ml, 4 mmol). Po 30 minutách se sraženina odfiltruje, promyje se a suší se ve vysokém vakuu při 60 °C přes noc a získá se sloučenina uvedená v názvu (700 mg, 69% výtěžek) jako bílá pevná látka. MS: m/e = 281,3 (M+H⁺).

Příklad 74

4-[5-(3-Dimethylaminomethylfenyl)-2H-[1,2,4] triazol-3-yl] fenol-hydrochloridová sůl

Roztok {3 -[5-(4-methoxyfenyl)-1H-[1,2,4] triazol-3-yl] benzyl}dimethylamin-hydrochloridu (1:1) (100 mg, 0,29 mmol) v CH₂C1₂ (5 ml) se zpracuje při -78 °C s bromidem boritým (1M CH₂C1₂,

1,5 ml, 1,5 mmol, 5,2 ekv.). Po 16 hodinách se teplota pomalu zvýší na teplotu místnosti. Po přidání methanolu (1 ml) a nasyceného Na₂CO₃ (10 ml) se pH upraví pomocí 2N HCI na 9. Po extrakci CH₂C1₂ a potom EtOAc se spojené extrakty suší Na₂S0₄

a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se rozpustí v EtOH, přidá se 1,45M HCl/EtOH (0,17 ml, 1,1 ekv.) a směs se míchá 30 minut. Potom se odpaří do sucha a produkt se suší ve vysokém vakuu při 20 °C a získá se sloučenina uvedená v názvu (70 mg, 73% výtěžek) jako světle žlutá pevná látka. MS: m/e = 295,3 (M+H⁺).

Příklad 75 {3- [5-(4-Methoxyfenyl)-1H-[1,2,4]triazol-3-yl]benzyl}dimethylamin-hydrochlorid (směs tautomerů)

K míchané ethanolické suspenzi hydrochloridové soli

4-methoxybenzamidinu (280 mg, 1,5 mmol, 1,5 ekv.) se přidá v průběhu 3 minut 1,2N NaOEt v ethanolu (1,7 ml, 2 ekv.) a míchání pokračuje po dobu 30 minut při teplotě místnosti. Potom se přidá při teplotě 20 °C hydrazid

3-dimethylaminomethylbenzoové kyseliny (193 mg, 1 mmol) v ethanolu a směs se zahřívá při zpětném toku 24 hodin. Po ochlazení se směs filtruje, rozpouštědlo se odpaří a zbytek se čistí preparativní HPLC za použití kolony YMC ODS-AQ (20 x 50 mm) a (0,1% kyseliny trifluroctové) s gradientem voda-acetonitril (rychlost průtoku 25 ml/min.). Čisté frakce se koncentrují a získaný produkt se převede na hydrochloridovou sůl přidáním přebytku 2N HCl/ether. Potom následuje odpaření rozpouštědla a sušení ve vysokém vakuu a získá se sloučenina uvedená v názvu (86 mg, 0,25 mmol,25% výtěžek) jako bílá pěna. MS: m/e = 309,4 (M+H⁺).

Příklad 76 se připraví podle obecného postupu příkladu 74.

Příklad 76

2- [5-(3-Pyrrolidin-l-ylmethylfenyl)-2H-[1,2,4]triazol-3-yl] fenol-hydrochloridová sůl

Sloučenina uvedená v názvu , MS: m/e = 321,3 (M+H⁺) se získá jako světle žlutá pěna rekcí 5-(2-methoxyfenol)-3-(pyrrolidin-1-ylmethylfenyl)-1H-[1,2,4]triazol-hydrochloridu (1:1) s boronitrobromidem a následnou přípravou hydrochloridové soli.

Příklad 77

5-(4-methansulfonylfenyl)-3- (3-pyrrolidin-l-ylmethylfenyl)-1H-[1,2,4] triazol-trifluoracetát (1:1) (směs tautomerů)

Roztok 5-(4-Methansulfanylfenyl)-3-(3-pyrrolidin-l-ylmethylfenyl)-1H-[1,2,4]triazolu (75 mg, 0,2 mmol) v methanolu se zpracuje při 20 °C po dobu 48 hodin trojitou solí monopersíranu draselného (Oxone™) (394 mg, 0,64 mmol) a potom 48 hodin při 20 °C a 18 hodin při zpětném toku. Po ochlazení se směs filtruje, rozpouštědlo se odpaří a zbytek se čistí preparativní HPLC za použití kolony YMC ODS-AQ (20 x 50 mm) a (0,1% kyseliny trifluroctové) s gradientem voda-acetonitril (rychlost průtoku 25 ml/min.). Čisté frakce se seberou a koncentrují, rozpouštědlo se odpaří a produkt se suší ve vysokém vakuu a získá se sloučenina uvedená v názvu (131 mg, 37% výtěžek) jako bílá pěna. MS: m/e = 461,1 (M+H⁺) .

Příklad 78

5- (4-Methylsulfanylfenyl) -3- (3-pyrrolidin-l-ylmethylfenyl) -1H- [1,2,4]triazol-hydrochloridové sůl (1:1) (směs tautomerů)

K míchané ethanolické soli suspenze 3-pyrrolidin-l-ylmethylbenzamidin-hydrochloridové soli (1:2) (414 mg, 1,5 mmol, 1,5 ekv.) v 15 ml ethanolu se přidá v průběhu 3 minut 1,2N NaOEt v ethanolu (3,4 ml, 4 ekv.) a míchání pokračuje po dobu 30 minut při teplotě místnosti. Potom se přidá hydrazid

4-methylsulfanylbenzoové kyseliny (182 mg, 1 mmol) v ethanolu při 20 °C a směs se zahřívá při zpětném toku 50 hodin. Po ochlazení se směs filtruje, rozpouštědlo se odpaří a zbytek

se chromatografuje přes 20 g SiC>2 (Merck 230-400 mesh) směsí CH₂Cl₂-MeOH (2M NH₃) 96:4 a po odpaření rozpouštědla se získá pěna. Tento materiál se rozpustí při teplotě místnosti v ethanolu a přidá se přebytek roztoku 2N HCl/ether (1,0 ml, mmol). Po 30 minutách se rozpouštědlo odpaří a zbytek se suší ve vysokém vakuu při 30 °C přes noc a získá se sloučenina uvedená v názvu (200 mg, 52% výtěžek) jako žlutá pěna: MS: m/e = 351,5 (M+H⁺).

Příklad 79

2- Methoxy-5- [5- (3-pyrrolidin-l-ylmethylfenyl) -2H- [1,2,4] triazol-3-yl]fenol-hydrochlorid (1:1) (směs tautomerů)

Roztok 5- (3-benzyloxy-4-methoxyfenyl) -3- (3-pyrrolidin-l-ylmethylfenyl)-1H-[1,2,4]-triazol-hydrochloridu (1:1) (300 mg, 0,63 mmol) v ethanolu (80 ml) se hydrogenuje (0,1 MPa H₂)s Pd/C (10%, 50 mg) při teplotě 20 °C přes noc.

Katalyzátor se odfiltruje, objem rozpouštědla se redukuje na cca 5 ml a vzniklý produkt se rekrystalizuje. Po sušení ve vysokém vakuu při 40 °C po dobu 8 hodin se získá sloučenina uvedená v názvu (152 mg, 63% výtěžek) jako světle žlutá pevná látka. MS: m/e = 351,4 (M+H⁺).

Příklad 80

5- (3-Benzyloxy-4-methoxyfenyl) -3- (3-pyrrolidin-l-ylmethylfenyl)-1H- [1,2,4] triazol-hydrochlorid (1:1) (směs tautomerů)

K míchané ethanolické suspenzi 3-pyrrolidin-l-ylmethylbenzamidin-hydrochloridové soli (1:2) (414 mg, 1,5 mmol, 1,5 ekv.) v ethanolu (15 ml) se přidá během 3 minut 1,2N NaOEt v ethanolu (3,4 ml, 4 ekv.) a míchání pokračuje při teplotě místnosti 30 minut. Potom se přidá při 20 °C hydrazid

3- benzyloxy-4-methoxybenzoové kyseliny (272 mg, 1 mmol) v ethanolu a vzniklá směs se zahřívá při zpětném toku 50 hodin.

Po ochlazení se směs filtruje, rozpouštědlo se odpaří a zbytek se chromatografuje přes 20 g SiO₂ (Merck 230-400 mesh) směsí CH₂Cl₂-MeOH (2M NH₃) 96:4 a získá se pevná látka. Tento materiál se rozpustí při teplotě místnosti v ethanolu a přidá se přebytek roztoku 2N HCl/ether (1,0 ml, 2 mmol) . Po 30 minutách se rozpouštědlo odpaří a zbytek se suší ve vysokém vakuu při 30 °C přes noc a získá se sloučenina uvedená v názvu (326 mg, 89% výtěžek) jako žlutá pevná látka. MS: m/e = 441,6 (M+H⁺).

Příklad 81

1-{3-[5-(4-Methoxyfenyl)-1H- [1,2,4]triazol-3-yl]benzyl}pyrrolidin-3-ylester (RS)-kyseliny octové-hydrochloridová sůl 1:1 (směs tautomerů)

Roztok (RS) -1-{3-[5-(4-methoxyfenyl)-1H-[1,2,4]triazol-3-yl] benzyl}pyrrolidin-3-ol hydrochloridu (1:1) (směs tautomerů) (50 mg, 0,13 mmol) v CH₂C1₂ (5 ml) se zpracuje s triethylaminem (26 mg, 0,26 mmol, 2 ekv.) a míchá se při teplotě místnosti 30 minut. Potom se přidá acetylchlorid (11 mg, 0,13 mmol, 1 ekv.) a míchání pokračuje po dobu 1,5 hodiny. Po odstranění rozpouštědla se zbytek chromatografuje přes 20 g SiO₂ (Merck 230-400 mesh) směsí CH₂Cl₂-MeOH (2M NH₃) 96:4. Tento materiál se rozpustí při teplotě místnosti v ethanolu a přidá se přebytek roztoku 1,45N HCl/EtOH (0,1 ml, 0,14 mmol) . Po 30 minutách míchání se rozpouštědlo odpaří a zbytek se suší ve vysokém vakuu při 40 °C přes noc a získá se sloučenina uvedená v názvu (53 mg, 0,12 mmol, 96% výtěžek) jako bezbarvá pevná látka. MS: m/e = 393,2 (M+H⁺).

Příklad 82

3- [2- (3,4-Dichlorfenyl) -3H-imidazol-4-yl] benzylaminhydrochlorid 1:1 (směs tautomerů)

Roztok 3-[2-(3,4-dichlorfenyl)-3H-imidazol-4-yl]benzonitrilu (4,1 g, 13 mmol) v THF (130 ml) se pomalu přidá k ledem chlazené směsi lithiumaluminiumhydridu (0,99 g, 26 mmol) v THF (130 ml). Směs se míchá 30 minut při teplotě místnosti a potom se pomalu přidá nasycený roztok Seignettovy soli (5 ml) a míchání pokračuje 30 minut. Sraženina se odfiltruje a organická fáze se odpaří a chromatografuje se přes SiO₂ s CH₂C1₂-CH₃OH-NH₄OH (140:10:1) a získá se 3- [2- (3,4-dichlorfenyl)-3H-imidazol-4-yl]benzylamin (1,77 g, 43 %) jako pěna. Potom se připraví hydrochloridová sůl, která krystaluje jako ne zcela bílá pevná látka. Teplota tání >250 °C (MeOH/Et₂O), MS: m/e = 318 (M+H⁺).

Příklad 83 {3-[2-(3,4-Dichlorfenyl)-3H-imidazol-4-yl]benzyl}methylamin-hydrochlorid 1:1 (směs tautomerů)

Roztok 3-[2-(3,4-dichlorfenyl)-3H-imidazol-4-yl]benzylaminu (1,59 g, 5,0 mmol) a triethylaminu (1,01 g, 10,0 mmol) v THF (32 ml) se ochladí v ledové lázni a zpracuje se roztokem ethylchlorformiátu (1,08 g, 10 mmol) v THF (10 ml). Vzniklá směs se míchá při teplotě místnosti 1 hodinu, filtruje se , zpracuje se 1,14 g (30 mmol) lithiumaluminiumhydridu a zahřívá se při zpětném toku 2 hodiny. Potom se pomalu přidá nasycený roztok Seignettovy soli (6 ml) a míchání pokračuje 30 minut. Sraženina se odfiltruje a organická fáze se odpaří a chromatografuje se přes SiO₂ s CH₂C1₂-CH₃OH-NH₄OH (200:10:1) a získá se {3-[2-(3,4-dichlorfenyl)-3H-imidazol-4-yl]benzyl}methylamin (0,91 g, 55 %) jako olej, který po přidání HCI/MeOH krystalizuje jako světle žlutá hydrochloridová sůl. Teplota tání 145 °C (rozklad) (MeOH/lpr₂O), MS: m/e = 332 (M+H⁺).

Podle postupu příkladu 83 se připraví sloučeniny příkladu 84 až 90

Přiklad 84 {3-[2-(3,4-Dichlorfenyl)-3H-imidazol-4-yl]benzyl}dimethylaminhydrochlorid 1:1 (směs tautomerů)

Sloučenina uvedená v názvu, teploty tání >250 °C (MeOH/Et2O), MS: m/e = 346 (M+H⁺) se získá jako bezbarvý krystalický materiál reakcí {3-[2-(3,4-dichlorfenyl)-3H-imidazol-4-yl]benzylJmethylaminu s triethylaminem a ethylchlorformiátem a následnou reakcí s lithiumaluminumhydridem a konečně přidáním HCl/MeOH, následované krystalizaci hydrochloridové soli.

Příklad 85

3-({3-[2-(3,4-Dichlorfenyl)-3H-imidazol-4-yl]benzyl}methylamino)ethanol-hydrochlorid 1:1 (směs tautomerů)

Sloučenina uvedená v názvu, teploty tání >260 °C (MeOH/Et₂O), MS: m/e = 376 (M+H⁺) se získá jako bezbarvý krystalický materiál reakcí {3-[2-(3,4-dichlorfenyl)-3H-imidazol-4-yl]benzyl}methylaminu s triethylaminem a methyloxalylchloridem a následnou reakcí s lithiumaluminumhydridem a konečně přidáním HCl/MeOH, následované krystalizaci hydrochloridové soli.

Příklad 86 {3-(2-(3,4-Dichlorfenyl)-3H-imidazol-4-yl]benzyl}ethylamin-hydrochlorid 1:1 (směs tautomerů)

Sloučenina uvedená v názvu, teploty tání 244 až 245 °C (MeOH/Et₂O), MS: m/e = 346 (M+H⁺) se získá jako bezbarvý krystalický materiál reakcí 3-[2-(3,4-dichlorfenyl)-3H-imidazol-4-yl]benzylaminu s triethylaminem a acetylchloridem a následnou reakcí s lithiumaluminumhydridem a konečně přidáním HCl/MeOH, následované krystalizaci hydrochloridové soli .

Příklad 87 {3- [2- (3,4-Dichlorfenyl) - 3H,-imidazol-4-yl] benzyl} ethyl methylamin-hydrochlorid 1:1 (směs tautomerů)

Sloučenina uvedená v názvu, teploty tání 197 až 199 °C (MeOH/Et₂O), MS: m/e = 359 (M⁺) se získá jako bezbarvý krystalický materiál reakcí {3-[2-(3,4-dichlorfenyl)-3H-imidazol-4-yl]benzyljethylaminu s triethylaminem a ethylchlorformiátem a následnou reakcí s lithiumaluminumhydridem a konečně přidáním HCl/MeOH, následované krystalizací hydrochloridové soli.

Příklad 88 {3-[2-(3,4-Dichlorfenyl)-3H-imidazol-4-yl]benzyl}diethylamin-hydrochlorid 1:1 (směs tautomerů)

Sloučenina uvedená v názvu, teploty tání 198 až 199 °C (MeOH/Et₂O), MS: m/e = 373 (M⁺) se získá jako bezbarvý krystalický materiál reakcí {3-[2-(3,4-dichlorfenyl)-3H-imidazol-4-yl]benzyl}ethylaminu s triethylaminem a ethylchlorformiátem a následnou reakcí s lithiumaluminumhydridem a konečně přidáním HCl/MeOH, následované krystalizací hydrochloridové soli.

Příklad 89

4-{3-[2-(3,4-Dichlorfenyl)-3H-imidazol-4-yl]benzylamino}butan-l-ol-hydrochlorid 1:1 (směs tautomerů)

Sloučenina uvedená v názvu, teploty tání 70 °C (rozklad) (MeOH/Et₂O), MS: m/e = 390 (M+H⁺) se získá jako bezbarvý krystalický materiál reakcí 3-[2-(3,4-dichlorfenyl)-3H« ·

-imidazol-4-yl]benzylaminu s triethylaminem a

3-karbomethoxypropionylchloridem a následnou reakcí s lithiumaluminumhydridem a konečně přidáním HCI/MeOH, následované krystalizaci hydrochloridové soli.

Příklad 90

2- (3,4-Dichlorfenyl)-5-(3-pyrrolidin-l-ylmethylfenyl)-1Himidazol-hydrochlorid 1:1 (směs tautomerů)

Sloučenina uvedená v názvu, teploty tání >250 °C (rozklad) (MeOH/Et₂O), MS: m/e = 372 (M+H⁺) se získá jako bezbarvý krystalický materiál reakcí 3-[2-(3,4-dichlorfenyl)-3H-imidazol-4-yl]benzylaminu s triethylaminem a

3- karbomethoxypropionylchloridem a následnou reakcí s lithiumaluminumhydridem a konečně přidáním HCI/MeOH, následované krystalizaci hydrochloridové soli.

Příklad 91

N-{3-[2-(3,4-Dichlorfenyl)-3H-imidazol-4-yl]benzyl}-2-hydroxyacetamid (směs tautomerů)

Roztok 3-[2-(3,4-dichlorfenyl)-3H-imidazol-4-yl]benzylaminu (1,32 g, 4,1 mmol) a triethylaminu (0,51 g, 5,0 mmol) v THF (41 ml) se ochladí v ledové lázni a zpracuje se roztokem ethyloxalylchloridu (0,68 g, 5 mmol) v THF (5 ml). Vzniklá směs se míchá při teplotě místnosti 1 hodinu, filtruje se a zpracuje se s 0,31 g (8,2 mmol) aluminiumhydridu a zahřívá se při zpětném toku 30 minut. Potom se pomalu přidá nasycený roztok Seignettovy soli (3 ml) a míchání pokračuje 30 minut. Sraženina se odfiltruje a organická fáze se odpaří a chromatografuje se přes SiO₂ s CH₂C1₂-CH₃OH-NH₄OH (200:10:1) a získá se N-{3-[2-(3,4-dichlorfenyl)-3H-imidazol-4-yl]benzyl}-2-hydroxyacetamid (0,91 g, 59 %) který krystalizuje z EtOAc. Teplota tání 124 až 125 °C (rozklad)

(EtOAc), MS: m/e = 376 (M+H⁺).

Podle postupu příkladu 82 se připraví sloučenina příkladu 92

Příklad 92

3-[4-(4-Methoxyfenyl)-lH-imidazol-2-yl]benzylamin-hydrochlorid 1:1 (směs tautomerů)

Sloučenina uvedená v názvu, teploty tání 249 až 250 °C (rozklad) (MeOH/Et₂O), MS: m/e = 280 (M+H⁺) se získá jako bezbarvý krystalický materiál reakcí 3-[4-(4-methoxyfenyl)-1H-imidazol-2-yl]benzonitrilu s lithiumaluminumhydridem a konečně přidáním HCl/MeOH, následované krystalizací hydrochloridové soli.

Podle postupu příklad 163 a 82 se připraví sloučenina příkladu 93.

Příklad 93

-(4-p-Tolyl-1H-imidazol-2-yl]benzylamin-hydrochlorid

1:1 (směs tautomerů)

Sloučenina uvedená v názvu, teploty tání >250 °C (MeOH/Et₂O), MS: m/e = 263 (M⁺) se získá jako bezbarvý krystalický materiál reakcí 3-(4-jod-lH-imidazol-2-yl]benzonitrilu s 4-tolyl boronovou kyselinou v přítomnosti tetrakis(trifenylfosfinu) palladia a roztoku 2M K₂CO₃ a následným zpracováním s lithiumaluminiumhydridem a konečně přidáním HCl/MeOH, následované krystalizací hydrochloridové soli.

Podle postupu příklad 82 se připraví sloučenina příkladů 94 a 95.

*

Příklad 94

3- [5-(3,4-Dichlorfenyl)-lH-imidazol-2-yl]benzylamin-hydrochlorid 1:1 (směs tautomerů)

Sloučenina uvedená v názvu, teploty tání >250 °C (MeOH/Et₂O), MS: m/e = 318 (M+H⁺) se získá jako bezbarvý krystalický materiál reakcí 3 - [5-(3,4-dichlorf enyl)-^ÍH-imidazol-2-yl]benzonitrilu s lithiumaluminiumhydridem a konečně přidáním HCl/MeOH, následované krystalizaci hydrochloridové soli.

Příklad 95

3-(4-Naftalen-2-yl-lH-imidazol-2-yl)benzylamin (směs tautomerů

Sloučenina uvedená v názvu teploty tání 216 až 217 °C (CH₂Cl₂/MeOH) , MS: m/e = 300 (M+H⁺) se získá jako bezbarvý krystalický materiál reakcí 3-(4-naftalen-2-yl-lH-imidazol-2-yl)benzonitrilu s lithiumaluminiumhydridem.

Příklad 96 {3-[5-(4-Methoxyfenyl)-2-methyl-2H-[1,2,4] triazol-3-yl]benzyl}dimethylamin-hydrochlorid (1:1)

Roztok 3-[5-(4-methoxyfenyl)-2-methyl-2H-[1,2,4] triazol-3-yl]benzaldehydu (130 gg, 0,44 mmol), dimethylaminu v EtOH (96 μΐ, 5,6 N, 0,53 mmol) a kyseliny octové (30 μΐ, 0,53 mmol) v THF (5 ml) se míchá 15 minut při teplotě místnosti a potom se přidá triacetoxyborohydrid sodný (141 mg, 0,66 mmol) v jedné dávce. Tato směs se nechá reagovat při teplotě místnosti pod argonem dokud se veškerý aldehyd nespotřebuje (cca 1,5 hodiny). Potom se přidá nasycený vodný roztok Na₂CO₂, směs se míchá 15 minut a extrahuje se dvakrát s EtOAc (20 ml) .

• 9 • ·

Spojená organická fáze se suší s Na₂SO₄, filtruje se a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Vzniklý světle žlutý olej se rozpustí v ethanolu a přidá se HCI v ethanolu (1,45N, 0,34 ml) a směs se míchá 60 minut a vzniklá sůl se vysráží etherem při 4 °C a získá se bílá amorfní pevná látka (130 mg, 0,36 mmol, 81,7 %), MS: m/e = 323,4 (M+H⁺).

Podle postupu příkladu 96 se připraví sloučeniny příkladu 97 až 112.

Příklad 97 {5 - [3-(4-Methoxyfenyl)-2-methyl-2H-[1,2,4]triazol-3-yl]benzyl}dimethylamin-hydrochlorid (1:1)

Za použití 3-[5-(4-methoxyfenyl)-1-methyl-lH-[1,2,4]triazol-3-yl] benzaldehydu a dimethylaminu se připraví sloučenina uvedená v názvu jako bílá amorfní pevná látka (výtěžek 65 %), MS: m/e = 323,4 (M+H⁺).

Příklad 98

3-(4-Methoxyfenyl)-l-methyl-5-(3-pyrrolidin-l-ylmethylfenyl)-IH-[1,2,4]triazol-hydrochlorid (1:1)

Za použití 3-[5-(4-methoxyfenyl)-2-methyl-2H-[1,2,4] triazol-3-yl]benzaldehydu a pyrrolidinu se připraví po odpaření všech rozpouštědel za sníženého tlaku a po sušení ve vysokém vakuu (0,05 mmHg) při 50 °C po dobu 3 hodin sloučenina uvedená v názvu jako bílá amorfní pěna (výtěžek 100 %) , MS: m/e =

349,5 (M+H⁺).

Příklad 99

5- (4-Methoxyfenyl) -l-methyl-3- (3-pyrrolidin-l-ylmethylfenyl) -IH-[1,2,4]triazol-hydrochlorid (1:1) ♦

» · * · » * » ♦ ft · » · ft · · « « 4 9 9

Za použití 3-[5-(4-methoxyfenyl)-1-methyl-lH-[1,2,4]triazol-3-yl] benzaldehydu a pyrrolidinu se připraví sloučenina uvedená v názvu jako bílá amorfní pevná látka (výtěžek 99 %), MS: m/e = 349,5 (M+H⁺).

Příklad 100

5- [3- (2,5-Dihydropyrrol-l-ylmethyl) fenyl] - 3- (4-methoxyfenyl) -1-methyl-lH-[1,2,4]triazol-hydrochlorid (1:1)

Za použití dihydropyrrolidinu (70%, obsahující 30% pyrrolidinu) se získá sloučenina uvedená v názvu jako surový produkt, který se chromatografuje před přípravou soli přes SiO₂ (Merck 230-400 mesh) použitím CH₂C1₂/(2M NH₃ v MeOH) 97:3. Čistá sloučenina uvedená v názvu se získá jako amorfní bílá pevná látka (46% výtěžek), MS: m/e = 347,3 (M+H⁺).

Příklad 101 l-Ethyl-3- (4-methoxyfenyl) -5- (3-pyrrolidin-l-ylmethylfenyl) -1H-[1,2,4]triazol-hydrochlorid (1:1)

Za použití 3-[2-ethyl-5-(4-methoxyfenyl)-2H-[1,2,4] triazol-3-yl]benzaldehydu a pyrrolidinu se připraví po odpaření všech rozpouštědel za sníženého tlaku a po sušení ve vysokém vakuu (0,05 mmHg) při 50 °C po dobu 3 hodin sloučenina uvedená v názvu jako světle žlutý olej (výtěžek 92 %) , MS: m/e =

363,3 (M+H⁺).

Příklad 102

Za použití 3-[l-ethyl-5-(4-methoxyfenyl)-1H-[1,2,4]triazoll-Ethyl-5- (4-methoxyfenyl) -3- (3-pyrrolidin-l-ylmethylfenyl) -1H-[1,2,4]triazol-hydrochlorid (1:1) • *

-3-yl]benzaldehydu a pyrrolidinu se připraví po odpaření všech rozpouštědel za sníženého tlaku a po sušení ve vysokém vakuu (0,05 mmHg) při 50 °C po dobu 3 hodin sloučenina uvedená v názvu jako světle oranžová pěna (výtěžek 87,3 %) , MS: m/e = 363,3 (M+H⁺).

Příklad 103 (3- [2-Ethoxymethyl-5- (4-methoxyfeny 1) -2H- [1,2,4] triazol-3-yl]benzyl}dimethylamin-hydrochlorid (1:1)

Za použití 3-[2-ethoxymethyl-5-(4-methoxyfenyl)-2H-[1,2,4] triazol-3-yl]benzaldehydu a dimethylaminu se připraví sloučenina uvedená v názvu jako bílá amorfní pevná látka (výtěžek 73,8 %) , MS: m/e = 367,2 (M+H⁺).

Příklad 104 {3 - [2-Methoxymethyl-5- (4-methoxyfenyl) -2H- [1,2,4] triazol-3-yl]benzyl}dimethylamin-hydrochlorid (1:1)

Za použití 3-[2-methoxymethyl-5-(4-methoxyfenyl)-2H-[1,2,4] triazol-3-yl]benzaldehydu a dimethylaminu se připraví sloučenina uvedená v názvu jako bílá amorfní pevná látka (výtěžek 73,7 %) , MS: m/e = 353,2 (M+H⁺).

Příklad 105

2- [5- (3-Dimethylaminomethylfenyl) -3- (4-methoxyfenyl) - [1,2,4] triazol-l-yl]ethanol-hydrochlorid (1:1)

Za použití 3-[2-(2-hydroxyethyl-5-(4-methoxyfenyl)-2H-[1,2,4] triazol-3-yl]benzaldehydu a dimethylaminu se připraví sloučenina uvedená v názvu jako bílá amorfní pevná látka (výtěžek 86,4 %) , MS: m/e = 353,197 (M+H⁺).

« · · · · · • · · · · * · · · ··· ··· ·· ·· ··

Přiklad 106 {3- [2-Difluormethyl-5- (4-methoxyfenyl) -2H- [1,2,4]triazol-3-yl]benzyl}dimethylamin-hydrochloridová sůl (1:1)

Za použití 3-[2-difluormethyl-5-(4-methoxyfenyl)-2H-[l,2,4]triazol-3-yl]benzaldehydu a dimethylaminu se připraví sloučenina uvedená v názvu jako bílá amorfní pevná látka (výtěžek 83,4 %), MS: m/e = 359,168 (M+H⁺).

Příklad 107

2- [3- (3-Dimethylaminomethylfenyl) -5- (4-methoxyfenyl) -[1,2,4]triazol-l-yl]ethanol-hydrochlorid (1:1)

Za použití 3-[1-(2-hydroxyethyl-5-(4-methoxyfenyl)-1H-[1,2,4]triazol-3-yl]benzaldehydu a dimethylaminu se připraví po odpaření všech rozpouštědel za sníženého tlaku a po sušení ve vysokém vakuu (0,05 mmHg) při 50 °C po dobu 2 hodin sloučenina uvedená v názvu jako bílá pěna (výtěžek 100 %) ,

MS: m/e = 353,3 (M+H⁺).

Příklad 108 {3- [5- (4-Difluormethoxyfenyl) -2-methyl-2H- [1,2,4] triazol-3-yl]benzyl}dimethylamin-hydrochloridová sůl (1:1)

Za použití 3-[5-(4-dif luormethoxyf enyl)-2-methyl-2H- [1,2,4] triazol-3-yl]benzaldehydu a dimethylaminu se připraví sloučenina uvedená v názvu jako světle hnědá amorfní pevná látka (výtěžek 88,9 %), MS: m/e = 359,168 (M+H⁺).

Příklad 109

Dimethyl- [3- (2-methyl-5-p-tolyl-2H- [1,2,4] triazol-3-yl) benzyl] amin-hydrochloridová sůl

Za použití 3-(2-methyl-5-p-tolyl-2H-[1,2,4]triazol-3-yl)benzaldehydu a dimethylaminu se získá sloučenina uvedená v názvu jako surový produkt, který se chromatografuje přes SiO₂ (Merck 230 -240 mesh) před přípravou soli za použití CH₂C1₂/(2M NH₃ v MeOH) 95:5. Získá se sloučenina uvedená v názvu jako amorfní bílá pěna (výtěžek 51,2 %) , MS: m/e = 307,1923 (M+H⁺).

Příklad 110

2-[5-(3,4-Dichlorfenyl)-3-(3-dimethylaminomethylfenyl) [1,2,4]triazol-l-yl]ethanol-hydroehlorid

Za použití 3-[5-(3,4-dichlorfenyl)-1-(2-hydroxyethyl)-1H-[1,2,4]triazol-3-yl]benzaldehydu a dimethylaminu se připraví po odpaření všech rozpouštědel za sníženého tlaku a následným sušením ve vysokém vakuu (0,05 mg) při 50 °C po dobu 2 hodin sloučenina uvedená v názvu jako světle žlutá amorfní pěna (výtěžek 98,4 %) , MS: m/e = 391,2 (M+H⁺).

Příklad 111

2-[3-(3,4-Dichlorfenyl)-5-(3-dimethylaminomethylfenyl) - [1,2,4]triazol-l-yl]ethanol-hydroehlorid (1:1)

Za použití 3-[5-(3,4-dichlorfenyl)-2-(2-hydroxyethyl)-2H-[1,2,4]triazol-3-yl]benzaldehydu a dimethylaminu se získá sloučenina uvedená v názvu jako surový produkt, který se chromatografuje před přípravou soli přes SiO₂ (Merck 230-400 mesh) za použití CH₂C1₂/(2M NH^ v MeOH) 95:5. Po odpaření všech rozpouštědel za sníženého tlaku a následujícím sušení ve vysokém vakuu (0,05 mm Hg) při 50 °C po dobu 2 hodin se získá sloučenina uvedená v názvu, jako ne zcela bílá amorfní pěna (67,7% výtěžek), MS: m/e = 391,2 (M+H⁺).

·· · · ·· * · • ··· · ·· · • · ···· · · · · ··· ··· ·· · · ·· » ·

Příklad. 112 {3-[5-(3-Fluor-4-methoxyfenyl)-2-methyl-2H-[1,2,4]triazol3-yl]benzyl}dimethylamin-hydrochlorid (1:1)

Za použití 3-[5-(3-fluor-4-methoxyfenyl)-2-methyl-2H-[1,2,4]triazol-3-yl]benzaldehydu a dimethylaminu se získá po odpaření všech rozpouštědel za sníženého tlaku a následným sušením ve vysokém vakuu (0,05 mm Hg) při 50 °C po dobu 2 hodin sloučenina uvedená v názvu jako světle hnědá pevná látka (76,4% výtěžek), MS: m/e = 341,3 (M+H⁺).

Příklad 113

1-[5-(3-Dimethylaminomethylfenyl)-3-(4-methoxyfenyl)-[1,2,4]triazol-1-yl]propan-2-ol-hydrochloridové sůl (1:1)

K míchanému roztoku 1-[5-(3-dimethylaminomethylfenyl)-3-(4-methoxyfenyl)-[1,2,4]triazol-1-yl]propan-2-on-hydrochloridu (22 mg, 0,05 mmol) v methanolu (4 ml) se přidá lithiumborohydrid (1,8 g, 0,08 mmol) a směs se míchá po dobu 4 hodin při teplotě místnosti. Potom se přidá nasycený roztok Na₂CO₃ a směs se míchá 15 minut, vodná fáze se extrahuje dvakrát s EtOAc, suší se Na₂SO₄, filtruje se, rozpouštědlo se odpaří a získá se žlutý olej. Tento olej se rozpustí v CHC1₃ a při teplotě 4 °C se přidá 1,45N HCl/EtOH (0,05 ml). Po 20 minutách se přidá ether k vysrážení soli sloučeniny uvedené v názvu jako světle hnědé pevné látky (17 mg, 76,9% výtěžek)

MS: m/e = 367,3 (M+H⁺).

Příklad 114

1-[5-(3-Dimethylaminomethylfenyl)-3-(4-methoxyfenyl)-[1,2,4] triazol-l-yl]propan-2-on-hydrochloridová sůl (1:1)

Za použití 3-[5-(4-methoxyfenyl)-2-oxopropyl-2H-[1,2,4]triazol- 58

-3-yl]benzaldehydu a dimethylaminu se získá po odpaření všech rozpouštědel za sníženého tlaku a následným sušením ve vysokém vakuu (0,05 mm Hg) při 50 °C po dobu 2 hodin sloučenina uvedená v názvu v kvantitativním výtěžku jako žlutá amorfní pevná látka, MS: m/e = 365,3.

Příklad 115 l-Allyl-3-(4-methoxyfenyl)-5-(3-pyrrolidin-l-ylmethylfenyl)-1H-[1,2,4]triazol-hydrochlorid (1:1)

Roztok směsi 3-[2-allyl-5-(4-methoxyfenyl)-2H-[1,2,4]triazol-3-yl]benzaldehydu a 3-[l-allyl-5-(4-methoxyfenyl)-1H-[1,2,4] triazol-3-yl]benzaldehydu (1:1) (60 mg, 0,19 mmol), pyrrolidinu (19 μΐ, 0,23 mmol) a kyseliny octové (13 μΐ,

0,023 mmol) v THF (5 ml) se míchá 15 minut při teplotě místnosti a potom se přidá v jedné dávce triacetoxyborohydrid sodný (59 mg, 0,28 mmol). Směs se nechá reagovat při teplotě místnosti pod argonem dokud se nespotřebuje aldehyd (cca 1,5 hodiny). Potom se přidá vodný roztok Na₂CO₃, směs se míchá 15 minut a extrahuje se dvakrát EtOAc (20 ml). Spojená organická fáze se suší s Na₂S0₄, filtruje se a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Vzniklá izomerní směs, získaná jako olej se chromatografuje na přes SiO₂ (Merck 230-400 mesh), za použití CH₂C1₂/(2M NH₃ v MeOH) 97:3, aby se separovaly regioizomery. Izolovaný regioizomer se převede do ethanolu a přímo se převede na svou hydrochloridovou sůl s l,45N HCl/EtOH při 4 °C. Následuje odpaření rozpouštědla a vzniklá bílá pěna se suší ve vysokém vakuu (0,05 mm Hg) při 50 °C po dobu 3 hodin a získá se sloučenina uvedená v názvu (25 mg, 0,06 mmol, 32,4 %). MS: m/e = 375,4 (M+H⁺). Regiochemie se stanoví ¹H-NMR, nOe spektroskopií.

Příklad 116 l-Allyl-5-(4-methoxyfenyl)-3-(3-pyrrolidin-l-ylmethylfenyl)59 ··· · ·· ·· · · · · ··

-1H-[1,2,4]triazol-hydrochlorid (1:1)

Roztok směsi 3-[2-allyl-5-(4-methoxyfenyl)-2H-[1,2,4]triazol-3-yl]benzaldehydu a 3-[l-allyl-5-(4-methoxyfenyl)-1H-[1,2,4]triazol-3-yl]benzaldehydu (1:1) (60 mg, 0,19 mmol), pyrrolidinu (19 μΐ, 0,23 mmol) a kyseliny octové (13 μΐ,

0,023 mmol) v THF (5 ml) se míchá 15 minut při teplotě místnosti a potom se přidá v jedné dávce triacetoxyborohydrid sodný (59 mg, 0,28 mmol). Směs se nechá reagovat při teplotě místnosti pod argonem dokud se nespotřebuje aldehyd (cca 1,5 hodiny). Potom se přidá vodný roztok Na₂CO₃, směs se míchá 15 minut a extrahuje se dvakrát EtOAc (20 ml) . Spojená organická fáze se suší s Na₂S0₄, filtruje se a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Vzniklá izomerni směs, získaná jako olej se chromatografuje na přes SiO₂ (Merck 230-400 mesh), za použití CH₂C1₂/(2M NH₃ v MeOH) 97:3, aby se separovaly regioizomery. Izolovaný regioizomer se převede do ethanolu a přímo se převede na svou hydrochloridovou sůl s 1,45N HCl/EtOH při 4 °C. Následuje odpaření rozpouštědla a vzniklá bílá pěna se suší ve vysokém vakuu (0,05 mm Hg) při 50 °C po dobu 3 hodin a získá se sloučenina uvedená v názvu (30 mg,

0,07 mmol, 38,8 %). MS: m/e = 375,5 (M+H⁺). Regiochemie se stanoví ¹H-NMR, nOe spektroskopií.

Příklad 117 l-Benzyl-3-(4-methoxyfenyl)-5-(3-pyrrolidin-l-ylmethylfenyl)-1H-[1,2,4]triazol-hydrochlorid (1:1) a l-benzyl-5-(4-methoxyfenyl) -3-(3-pyrrolidin-l-ylmethylfenyl) -1H-[1,2,4] triazol-hydrochlorid (1:1)

Roztok směsi 3-[l-benzyl-5-(4-methoxyfenyl)-1H-[1,2,4]triazol-3-yl]benzaldehydu a 3-[2-benzyl-5-(4-methoxyfenyl)-2H- [1,2,4] triazol-3-yl]benzaldehydu (1:1) (80 mg, 0,22 mmol), pyrrolidinu (21 μΐ, 0,26 mmol) a kyseliny octové (15 μΐ,

0,026 mmol) v THF (5 ml) se míchá 15 minut při teplotě

místnosti a potom se přidá v jedné dávce triacetoxyborohydrid sodný (69 mg, 0,32 mmol). Směs se nechá reagovat při teplotě místnosti pod argonem dokud se nespotřebuje aldehyd (cca 3 hodiny). Potom se přidá vodný roztok Na₂CO₃, směs se míchá 15 minut a extrahuje se dvakrát EtOAc (20 ml). Spojená organická fáze se suší s Na₂SO₄, filtruje se a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Vzniklá směs, získaná jako olej se chromatografuje na přes SiO₂ (Merck 230-400 mesh), za použití CH₂C1₂/(2M NH₃ v MeOH) 97:3 a získá se přibližně směs 1:1 NI a N2 regioizomerů, jak je určeno C18 HPLC s reverzní fází (MeCN/H₂O+0,1% TFA) a -^H-NMR spektroskopií. Výsledná izomerní směs se rozpustí v ethanolu a potom se přidá 1,45N HCl/ethanol (1,1 ekv.) a směs se míchá 30 minut při 4 °C.

Vzniklá sůl se odpaří do sucha a dále se suší ve vysokém vakuu (0,05 mm Hg) při 50 °C po dobu 3 hodin a získá se bílá pěna (63 mg, 0,14 mmol, 63 %), MS: m/e = 425,5 (M+H⁺).

Podle postupu příkladu 117 se připraví sloučeniny příkladu 118 až 141.

Příklad 118

3-(4-Methoxyfenyl)-l-methyl-5-(3-pyrrolidin-l-ylmethylfenyl)-1H-[1,2,4]triazol-hydrochlorid a 5-(4-methoxyfenyl)-1-methyl-3-(3-pyrrolidin-l-ylmethylfenyl)-1H-[1,2,4] triazol-hydrochlorid (cca 1:1)

Za použití 1:1 směsi 3-[5-(4-methoxyfenyl)-2-methyl-2H- [1,2,4]triazol-3-yl]benzaldehydu a 3-[5-(4-methoxyfenyl)-1-methyl-ΙΗ-[1,2,4]triazol-3-yl]benzaldehydu a pyrrolidinu se ze získá sloučenina uvedená v názvu jako světle žlutý olej (výtěžek 67,7 %), MS: m/e = 349,4 (M+H⁺).

Příklad 119

3- (4-Methoxyfenyl)-l-fenethyl-5-(3-pyrrolidin-l-ylmethylfenyl)• ·

-IH-[1,2,4]triazol-hydrochlorid a 5-(4-methoxyfenyl)-1-fenethyl-3-(3-pyrrolidin-l-ylmethylfenyl)-IH-[1,2,4]triazol-hydrochlorid (cca 1:1)

Za použití směsi 3-[5-(4-methoxyfenyl)-2-fenethyl-2H-[1,2,4]triazol-3-yl]benzaldehydu a 3-[5-(4-methoxyfenyl)-1-fenethyl-1H-[1,2,4]triazol-3-yl]benzaldehydu (cca 1:1) a pyrrolidinu se ze získá sloučenina uvedená v názvu jako amorfní oranžová pěna (88,8 % výtěžek), MS: m/e = 439,4 (M+H⁺).

Příklad 120

Směs ethylesteru [5-(3-dimethylaminomethylfenyl)-3-(4-methoxyfenyl)-[1,2,4]triazol-l-yl]octové kyseliny-hydrochloridu a ethylesteru [3-(3-dimethylaminomethylfenyl)-5-(4-methoxyfenyl) -[1,2,4]triazol-l-yl]octové kyseliny-hydrochloridu (1:1)

Za použití směsi ethylesteru [3-(3-formylfenyl)-5-(4-methoxyfenyl) -[1,2,4]triazol-l-yl]octové kyseliny a ethylesteru [5(3-formylfenyl)-3-(4-methoxyfenyl)-[1,2,4]triazol-l-yl]octové kyseliny (1:1) a 5,6N dimethylaminu v EtOH se získá sloučenina uvedená v názvu jako amorfní žlutá pěna (91,7% výtěžek), MS: m/e = 394,2 (M+H⁺).

Příklad 121 {3-[5-(4-Methoxyfenyl)-2-prop-2-ynyl-2H-[1,2,4]triazol-3-yl]benzyl}dimethylamin-hydrochlorid a {3-[5-(4-methoxyfenyl) -l-prop-2-ynyl-lH-[1,2,4]triazol-3-yl]benzyl}dimethylamin-hydrochlorid (cca 1:1)

Za použití 3-[5-(4-methoxyfenyl)-2-prop-2-ynyl-2H-[1,2,4]triazol-3-yl]-benzaldehydu a 3-[5-(4-methoxyfenyl)-l-prop-2-ynyl-ΙΗ-[l,2,4]triazol-3-yl]benzaldehydu (cca 1:1) a 5,6N dimethylaminu v EtOH se získá sloučenina uvedená v názvu jako amorfní světle žlutá pěna (77,3% výtěžek), MS: m/e = 347,4

- 62 • ·

(M+H⁺).

Příklad 122 {3-[5-(4-Methoxyfenyl)-2-(2-methylallyl)-2H-[1,2,4] triazol-3-yl]benzyl}dimethylamin-hydrochlorid a {3-[5-(4-methoxyfenyl) -1-(2-methylallyl)-1H- [1,2,4]triazol-3-yl]benzyl}dimethylamin-hydrochlorid (cca 1:1)

Za použiti 3-[5-(4-methoxyfenyl)-1-(2-methylallyl)-1H-[1,2,4]triazol-3-yl]benzaldehydu a 3-[5-(4-methoxyfenyl)-2-(2-methylallyl)-2H-[1,2,4]triazol-3-yl]benzaldehydu (cca 1:1) a 5,6N dimethylaminu v EtOH se získá sloučenina uvedená v názvu jako amorfní světle žlutá pěna (100% výtěžek), MS: m/e = 363,4 (M+H⁺).

Příklad 123 {3-[2-Cyklopropylmethyl-5-(4-methoxyfenyl)-2H-[1,2,4]triazol-3-yl]benzyl}dimethylamin-hydrochlorid a {3-[1-cyklopropylmethyl-5-(4-methoxyfenyl)-1H-[1,2,4]triazol-3-yl] benzyl}dimethyl amin-hydrochlorid (cca 1:1)

Za použití 3-[2-cyklopropylmethyl-5-(4-methoxyfenyl)-2H-[1,2,4] triazol-3-yl]benzaldehydu a 3-[l-cyklopropylmethyl-5-(4-methoxyfenyl)-1H-[1,2,4]triazol-3-yl]benzylaldehydu (cca 1:1) a 5,6N dimethylaminu v EtOH se získá sloučenina uvedená v názvu jako amorfní světle žlutá pěna (78,7% výtěžek), MS: m/e = 363,3 (M+H⁺).

Příklad 124 [5- (3-Dimethylaminomethylfenyl) -3- (4-methoxyfenyl) -[1,2,4]triazol-l-yl]acetonitril-hydrochlorid a [3-(3-dimethylaminomethylfenyl) -5- (4-methoxyfenyl) -[1,2,4] triazol-l-yl] acetonitril-hydrochlorid (cca 1:1)

Za použití [5-(3-formylfenyl)-3-(4-methoxyfenyl)-[1,2,4]triazol-l-yl]acetonitrilu a [3-(3-formylfenyl)-5-(4-methoxyfenyl) -[1,2,4] triazol-l-yl]acetonitrilu (cca 1:1) a 5,6N dimethylaminu v EtOH se získá sloučenina uvedená v názvu jako amorfní světle žlutá pěna (98,3% výtěžek), MS: m/e = 348,3 (M+H⁺).

Příklad 125 {3-[2-(2-Fluorethyl)-5-(4-methoxyfenyl)-2H-[1,2,4]triazol-3-yl]benzyl}dimethylamin-hydrochlorid a {3-[1-(2-fluorethyl-5-(4-methoxyfenyl)-1H- [1,2,4]triazol-3-yl]benzyl}dimethylamin-hydrochlorid (cca 1:1)

Za použití 3-[2-(2-fluorethyl)-5-(4-methoxyfenyl)-2H-[1,2,4] triazol-3-yl]benzaldehydu a 3-[1-(2-fluorethylethyl)-5-(4-methoxyfenyl)-1H-[1,2,4]triazol-3-yl]benzylaldehydu (cca 1:1) a 5,6N dimethylaminu v EtOH se získá sloučenina uvedená v názvu jako amorfní bílá pěna (100% výtěžek), MS: m/e =

355,2 (M+H⁺).

Příklad 126 {3-[5-(4-Methoxyfenyl)-2-pyridin-4-ylmethyl-2H-[1,2,4] triazol-3-yl]benzyl}dimethylamin-dihydrochlorid a {3-[5-(4-methoxyfenyl) 1-pyridin-4-ylmethyl-lH-[1,2,4]triazol-3-yl]benzyl}dimethylamin-dihydrochlorid (cca 1:2)

Za použití 3-[5-(4-methoxyfenyl)-l-pyridin-4-ylmethyl-lH-[1,2,4] triazol-3-yl]benzaldehydu a 3-[5-(4-methoxyfenyl)-2 -pyridin-4 -ylmethyl - 1H-11,2,4] triazol -3 -yl] benzaldehydu (cca 1:1) a 5,6N dimethylaminu v EtOH se získá sloučenina uvedená v názvu jako amorfní žlutá pevná látka (98% výtěžek),

MS: m/e = 400,3 (M+H⁺).

• ··· · · · ·

Příklad 127

3- [5- (3-Dimethylaminomethylfenyl) -3- (4-methoxyfenyl) -[1,2,4]triazol-l-yl]propan-l-ol-hydrochlorid a 3-[3-(3-dimethylaminomethylfenyl) -5- (4-methoxyfenyl) -[1,2,4] triazol-l-yl] propan-l-ol-hydrochlorid (cca 1:1)

Za použití 3-[1-(3-hydroxypropyl)-5-(4-methoxyfenyl)-1H-[1,2,4] triazol-3-yl]benzaldehydu a 3-[2-(3-hydroxypropyl)-5- (4-methoxyfenyl) -2H- [1,2,4] triazol-3-yl]benzaldehydu (cca 1:1) a 5,6N dimethylaminu v EtOH se získá sloučenina uvedená v názvu jako amorfní světle žlutá pěna (88% výtěžek), MS: m/e = 367,4 (M+H⁺).

Příklad 128

Methylester [5- (3-dimethylaminomethylfenyl)-3-(4-methoxyfenyl)-[1,2,4] triazol-l-yl]octové kyseliny-hydrochlorid (1:1) a methylester [3- (3-dimethylaminomethylfenyl)-5-(4-methoxyfenyl)-[1,2,4] triazol-l-yl]octové kyseliny-hydrochlorid (1:1)

Za použití methylesteru [5-(3-formylfenyl)-3-(4-methoxyfenyl)-[1,2,4]triazol-l-yl]octové kyseliny a methylesteru 3-[(3-formylfenyl) -5- (4-methoxyfenyl) -[1,2,4] triazol-3-yl] octové kyseliny a 5,6N dimethylaminu v EtOH se získá sloučenina uvedená v názvu jako amorfní světle žlutá pěna (63,5% výtěžek), MS: m/e = 381,3 (M+H⁺).

Příklad 129 {3- [5- (4-Methoxyfenyl) -2-pyridin-2-ylmethyl-2H- [1,2,4] triazol-3-yl]benzyl}dimethylamin-dihydrochlorid a {3- [5 - (4-methoxyfenyl) 1-pyridin-2-ylmethyl-lH- [1,2,4] triazol-3-yl]benzyl}dimethylamin-dihydrochlorid (cca 1:2)

Za použití 3- [5- (4-methoxyfenyl) -1-pyridin-2-ylmethyl-lH65

-[1,2,4] triazol-3-yl]benzaldehydu a 3-[5-(4-methoxyfenyl)-2-pyridin-2-ylmethyl-lH- [1,2,4] triazol-3-yl] benzaldehydu a 5,6N dimethylaminu v EtOH se získá sloučenina uvedená v názvu jako amorfní světle žlutá pěna (100% výtěžek),

MS: m/e = 400,4 (M+H⁺).

Příklad 130 {3- [5- (4-Methoxyfenyl) -2-pyridin-3-ylmethyl-2H- [1,2,4] triazol-3-yl]benzyl}dimethylamin-dihydrochlorid a {3- [5-(4-methoxyfenyl) 1-pyridin-3-ylmethyl-lH- [1,2,4] triazol-3-yl] benzyl} dimethy lamin-dihydrochlorid (cca 1:2)

Za použití 3-[5-(4-methoxyfenyl)-l-pyridin-3-ylmethyl-lH-[1,2,4]triazol-3-yl]benzaldehydu a 3-[5-(4-methoxyfenyl)-2-pyridin-3-ylmethyl-lH- [1,2,4] triazol-3-yl] benzaldehydu a 5,6N dimethylaminu v EtOH se získá sloučenina uvedená v názvu jako amorfní světle žlutá pěna (100% výtěžek),

MS: m/e = 400,5 (M+H⁺).

Příklad 131 {3-[2-(2,2-Difluorethyl)-5- (4-methoxyfenyl)-2H-[1,2,4] triazol-3-yl]benzyl}dimethylamin-hydrochlorid a {3-[1-(2,2dif luore thyl) - 5- (4-methoxyfenyl) -1H- [1,2,4] triazol-3-yl] benzyl} dimethylamin-hydrochlorid (cca 1:1)

Za použití 3-[1-(2,2-difluorethyl)-5-(4-methoxyfenyl)-1H[1,2,4]triazol-3-yl]benzaldehydu a 3-[2-(2,2-difluorethyl)- 5 - (4 -methoxyf enyl) - 2H- [1,2,4] triazol - 3 -yl ] benzaldehydu a 5,6N dimethylaminu v EtOH se získá sloučenina uvedená v názvu jako amorfní světle žlutá pěna (98% výtěžek), MS: m/e = 373,3 (M+H⁺).

Příklad 132 ··· ··· ·· · · ·· ·· {3-[2-Cyklobutylmethyl-5-(4-methoxyfenyl)-2H-[1,2,4]triazol-3-yl]benzyl}dimethylamin-hydrochlorid a {3-[1-(cyklobutylmethyl)-5-(4-methoxyfenyl)-1H-[1,2,4]triazol-3-yl] benzyl} dimethylamin-hydrochlorid (cca 1:1)

Za použití 3-[l-cyklobutylmethyl-5-(4-methoxyfenyl)-1H[1,2,4]triazol-3-yl]benzaldehydu a 3-[2-cyklobutylmethyl-5-(4-methoxyfenyl)-2H-[1,2,4]triazol-3-yl]benzaldehydu a 5,6N dimethylaminu v EtOH se získá sloučenina uvedená v názvu jako amorfní světle žlutá pěna (93,9% výtěžek), MS: m/e =

377,4 (M+H⁺).

Příklad 133

3-[5-(3-Dimethylaminomethylfenyl)-3-(4-methoxyfenyl)-[1,2,4] triazol-l-yl]propionitril-hydrochlorid a 3-[3-(3-dimethylaminomethyl)-5-(4-methoxyfenyl)-[1,2,4]triazol-l-yl]propionitril -hydrochlorid (cca 1:1)

Za použití 3-[3-(3-formylfenyl)-5-(4-methoxyfenyl)-[1,2,4]triazol-l-yl]propionitrilu a 3-[5-(3-formylfenyl-3-(4-methoxyfenyl)-[1,2,4]triazol-l-yl]benzaldehydu a 5,6N dimethylaminu v EtOH se získá sloučenina uvedená v názvu jako amorfní světle žlutá pěna (100% výtěžek), MS: m/e =

362,2 (M+H⁺).

Příklad 134 {3-[l-Cyklopentyl-5-(4-methoxyfenyl)-1H-[1,2,4]triazol-3-yl]benzyl}dimethylamin-hydrochlorid a {3-[2-cyklopentyl-5-(4methoxyfenyl)-2H-[1,2,4]triazol-3-yl]benzyl}dimethylamin-hydrochlorid (cca 1:1)

Za použití 3-[l-cyklopentyl-5-(4-methoxyfenyl)-1H[1,2,4]triazol-3-yl]benzaldehydu a 3-[2-cyklopentyl-5-(4-methoxyfenyl)-2H-[1,2,4]triazol-3-yl]benzaldehydu a • · · ··· ·· ·· ·· ··

5,6N dimethylaminu v EtOH se získá sloučenina uvedená v názvu jako amorfní světle žlutá pěna (99% výtěžek), MS: m/e =

377,4 (M+H⁺).

Příklad 135

3- [5-(3-Dimethylaminomethylfenyl)-3-(4-methoxyfenyl)-[1,2,4] triazol-l-yl]propan-l,2-diol-hydrochlorid a 3-[3-(3-dimethylaminomethylfenyl)-5-(4-methoxyfenyl)-[1,2,4]triazol-l-yl]propan-1,2-diol-hydrochlorid (cca 1:1)

Za použití 3-[2-(2,3-dihydroxypropyl)-5-(4-methoxyfenyl)-2H-[1,2,4]triazol-3-yl]benzaldehydu a 3-[1-(2,3-dihydroxypropyl)-5-(4-methoxyfenyl)-1H-[1,2,4]triazol-3-yl]benzaldehydu a 5,6N dimethylaminu v EtOH se získá sloučenina uvedená v názvu jako amorfní světle žlutá pěna (84% výtěžek), MS: m/e =

383,3 (M+H⁺).

Příklad 136 {3- [2-Isopropyl-5-(4-methoxyfenyl)-2H-[1,2,4]triazol-3-yl] benzyl}dimethylamin-hydrochlorid a {3-[l-isopropyl-5-(4methoxyfenyl)-1H-[1,2,4]triazol-3-yl]benzyl}dimethylamin-hydrochlorid (cca 1:1)

Za použití 3-[2-isopropyl-5-(4-methoxyfenyl)-2H-[1,2,4]triazol-3-yl]benzaldehydu a 3-[l-isopropyl-5-(4-methoxyfenyl)-1H-[1,2,4] triazol-3-yl]benzaldehydu a 5,6N dimethylaminu v EtOH se získá sloučenina uvedená v názvu jako amorfní světle žlutá pěna (100% výtěžek), MS: m/e = 351,4 (M+H⁺).

Příklad 137 {3-[1-(2-Methoxyethyl)-5-(4-methoxyfenyl)-1H-[1,2,4]triazol-3-yl]benzylJdimethylamin-hydrochlorid a {3-[2-(2-methoxyethyl)

-5-(4-methoxyfenyl)-2H-[1,2,4]triazol-3-yl]benzylJdimethylamin68 * · 0 · * · » 0 0 0 ·· »· · ·· 0 · »4 · • · 0 · 0 · 0 · · 0 • » 0 0 · · 0 0 · ·· · • 0 0 · * · · · ♦ 0 ·· · Ht * · · 0 00 9 9

-hydroehlorid (1:1)

Za použití 3-[1-(2-methoxyethyl)-5-(4-methoxyfenyl)-1H-[1,2,4]triazol-3-yl]benzaldehydu a 3-[2-(2-methoxyethyl)-5-(4-methoxyfenyl)-2H-[1,2,4]triazol-3-yl]benzaldehydu a 5,6N dimethylaminu v EtOH se získá sloučenina uvedená v názvu jako amorfní světle hnědá pěna (49% výtěžek), MS: m/e = 367,2 (M+H⁺).

Příklad 138 {3-[2-(4-Methoxybenzyl)-5-(4-methoxyfenyl)-2H-[1,2,4]triazol-3-yl]benzyl}dimethylamin-hydrochlorid a {3-[1-(4-methoxybenzyl)-5-(4-methoxyfenyl)-1H-[1,2,4]triazol-3-yl]benzyl}dimethylamin-hydrochlorid (cca 1:1)

Za použití 3-[1-(4-methoxybenzyl)-5-(4-methoxyfenyl)-1H-[1,2,4] triazol-3-yl]benzaldehydu a 3-[2-(4-methoxybenzyl)-5-(4-methoxyfenyl)-2H-[1,2,4]triazol-3-yl]benzaldehydu a 5,6N dimethylaminu v EtOH se získá sloučenina uvedená v názvu jako amorfní světle hnědá pěna (92% výtěžek), MS: m/e = 492,5 (M+H⁺).

Příklad 139

4-[5-(3-Dimethylaminomethylfenyl-3-(4-methoxyfenyl)-[1,2,4]triazol-l-ylmethyl]fenol-hydroehlorid a 4-[3-(3-dimethylaminomethylfenyl)-5-(4-methoxyfenyl)-[1,2,4]triazol-l-ylmethyl]fenol-hydroehlorid (cca 1:1)

Za použití 3-[2-(4-hydroxybenzyl)-5-(4-methoxyfenyl)-2H-[1,2,4]triazol-3-yl]benzaldehydu a 3-[1-(4-hydroxybenzyl)-5-(4-methoxyfenyl)-1H-[1,2,4]triazol-3-yl]benzaldehydu a 5,6N dimethylaminu v EtOH se získá sloučenina uvedená v názvu jako amorfní světle žlutá pěna (63,5% výtěžek), MS: m/e = 415,2 (M+H⁺).

· * ·

Příklad 140 {3- [2-(3-Methoxybenzyl)-5-(4-methoxyfenyl)-2H-[1,2,4]triazol-3-yl]benzyl}dimethylamin-hydrochlorid a {3-[1-(3-methoxybenzyl)-5-(4-methoxyfenyl)-1H-[1,2,4]triazol-3-yl]benzyl}dimethylamin-hydrochlorid (cca 1:1)

Za použití 3-[1-(3-methoxybenzyl)-5-(4-methoxyfenyl)-1H-[1,2,4] triazol-3-yl]benzaldehydu a 3-[2-(3-methoxybenzyl)-5-(4-methoxyfenyl)-2H-[1,2,4]triazol-3-yl]benzaldehydu a 5,6N dimethylaminu v EtOH se získá sloučenina uvedená v názvu jako amorfní světle žlutá pěna (80,5% výtěžek), MS: m/e = 428,2 (M+H⁺).

Příklad 141 {3-[5-(4-Methoxyfenyl)-2-vinyl-2H-[1,2,4]triazol-3-yl]benzyl}dimethylamin-hydrochlorid a {3-[5-(4-methoxyfenyl)-1-vinyl-lH-[1,2,4]triazol-3-yl]benzyl}dimethylamin-hydrochlorid (cca 1:1)

Za použití 3-[5-(4-methoxyfenyl)-1-vinyl-lH-[l,2,4]triazol-3-yl]benzaldehydu a 3-[5-(4-methoxyfenyl)-2-vinyl-2H-[1,2,4]triazol-3-yl]benzaldehydu a 5,6N dimethylaminu v EtOH se získá sloučenina uvedená v názvu jako amorfní světle bílá pěna (83,5% výtěžek), MS: m/e = 334,2 (M+H⁺).

Meziproduktové triazoly pro příklady 1 až 81

Příklad 142

3-(3-Azidomethylfenyl)-5-(4-methoxyfenyl)-1H-[1,2,4]triazol

K ethanolické suspenzi 4-methoxybenzamidin-hydrochloridové • · · · • · · • · soli (1:1) (2,01 g, 10,8 mmol, 1,5 ekv.) se přidá sodík (331 mg, 14,4 mmol, 2 ekv.) v etahnolu (60 ml) směs se potom míchá 30 minut při teplotě místnosti a při 20 °C se přidá hydrazid 3-azidomethylbenzoové kyseliny (1,37 g, 7,2 mmol) v ethanolu a směs se zahřívá při zpětném toku 18 hodin. Po ochlazení se směs filtruje, rozpouštědlo se odpaří a zbytek se chromatografuje přes 20 g SiO₂ (Merck 230-400 mesh) s CH₂C1₂ a po odpaření rozpouštědla se získá pevná látka. Zbytek se suší ve vysokém vakuu přes noc při 20 °C a získá se sloučenina uvedená v názvu (1,25 g, 57% výtěžek) jako bílá pevná látka. MS: m/e = 306 (M⁺).

Příklad 143

3-[5-(4-Methoxyfenyl)-1H-[1,2,4]triazol-3-yl]-fenylmethanol 1:1 (směs tautomerů)

K roztoku 3-[5-(4-methoxyfenyl)-1H-[1,2,4] triazol-3-yl]benzaldehydu (120 mg, 0,43 mmol) v THF (10 ml) se přidá borohydrid sodný (16,3 mg, 0,43 mmol) a směs se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti. Potom se přidá voda (20 ml) a pH se upraví IN HCI na hodnotu 1, následuje extrakce dvakrát s EtOAc a sušení Na₂SO₄. Filtrací a odpařením rozpouštědla se získá sloučenina uvedená v názvu (112 mg, 93% výtěžek) jako bílá pevná látka. MS: m/e = 281 (M⁺).

Příklad 144

-[5-(4-Methoxyfenyl)-1H-[1,2,4]triazol-3-yl]-benzaldehyd 1:1 (směs tautomerů)

Roztok 3-(3-[1.3]dioxolan-2-yl-fenyl)-5-(4-methoxyfenyl)-1H-[1,2]triazolu (7,43 g, 23 mmol) v THF (70 ml) se nechá při teplotě místnosti reagovat s roztokem 4N HCI (50 ml) po dobu 20 minut. Suspenze se potom filtruje a pH se upraví pomocí 4N NaOH na hodnotu 8. Směs se extrahuje s EtOAc (250 ml), promyje se solankou a suší se Na₂SO₄. Rozpouštědlo se odpaří a produkt se suší přes noc ve vysokém vakuu a získá se sloučenina uvedená v názvu (5,44 g, 86% výtěžek) jako světle žlutá pevná látka. MS: m/e = 279 (M⁺) .

Příklad 145

-(3 -[1.3-]Dioxolan-2-yl-fenyl)-5-(4-methoxyfenyl)-1H-[1,2]triazol 1:1 (směs tautomerů)

K míchanému ethanolickému roztoku 4-methoxybenzamidin-hydrochloridové soli (1:1) (6,8 g, 36,4 mmol, 1,2 ekv.) se přidá sodík (1,04 g, 45,4 mmol) v ethanolu (160 ml) a míchání pokračuje 30 minut při teplotě místnosti. Přidá se hydrazid 3-[1,3] dioxolan-2-yl-benzoové kyseliny (6,3 g, 30,3 mmol) v ethanolu a směs se zahřívá při zpětném toku 20 hodin. Směs se ochladí, filtruje, rozpouštědlo se odpaří a zbytek se chromatografuje přes 300 g SiO₂ (Merck 230-400 mesh) s CH₂Cl₂-MeOH 99:1). Čisté frakce se koncentrují a získaný produkt se suší ve vysokém vakuu a získá se sloučenina uvedená v názvu (7,84 g, 80% výtěžek) jako světle žlutá pěna. MS: m/e = 323 (M⁺).

Příprava hydrazidových meziproduktů pro příklady 1 až 81

Příklad 146

Hydrazid 4-isopropoxybenzoové kyseliny

Roztok 4-isopropoxybenzoové kyseliny (2,5 g, 13,8 mmol) v THF (5 ml) se zpracuje čerstvým etherickým diazomethanem (cca 20 mg/ml) (0,79 ml, 18,9 mmol, 1,4 ekv.) při teplotě místnosti a směs se míchá 15 minut. Surový produkt se potom odpaří do sucha, rozpustí se v ethanolu (10 ml) a zahřívá se při zpětném toku s hydrazinmonohydrátem (3,5 ml, 71 mmol) po dobu 48 hodin. Těkavé podíly se potom zcela odpaří a produkt se

suší ve vysokém vakuu při 40 °C a získá se sloučenina uvedená v názvu (2,64 g, 99% výtěžek) jako světle hnědá pevná látka. MS: m/e = 194 (M⁺).

Příklad 147

Hydrazid 2,3-dihydrobenzofuran-5-karboxylové kyseliny

Podle obecného postupu příkladu 146 se převede 2,3-dihydrobenzofuran-5-karboxylová kyselina na sloučeninu uvedenou v názvu, která je ve formě bílé pevné látky. MS: m/e = 178 (M⁺) .

Příklad 148

Hydrazid 4-chlor-3-methoxybenzoové kyseliny

Podle obecného postupu příkladu 146 se převede 4-chlor-3methoxybenzoová kyselina na sloučeninu uvedenou v názvu, která je ve formě bílé pevné látky. MS: m/e = 200 (M⁺) .

Příklad 149

Hydrazid indan-5-karboxylové kyseliny

Podle obecného postupu příkladu 146 se převede indan-5karboxylová kyselina na sloučeninu uvedenou v názvu, která je ve formě béžové pevné látky. MS: m/e = 176 (M⁺) .

Příklad 150

Hydrazid 3-chlor-4-methoxybenzoové kyseliny

Podle obecného postupu příkladu 146 se převede 3-chlor-4methoxybenzoová kyselina na sloučeninu uvedenou v názvu, která je ve formě bílé pevné látky. MS: m/e = 200 (M⁺) .

Příklad 151

Hydrazid 4-methoxy-3-trif luormethylbenzoové kyseliny

Podle obecného postupu příkladu 146 se převede 4-methoxy-3trifluormethylbenzoová kyselina na sloučeninu uvedenou v názvu, která je ve formě bílé pevné látky. MS: m/e = 234 (M⁺) .

Lit.: M. Thompson a kol., mezin. přihl. PCT, WO 9841508 Al 980924. CAN 129:260352

Příklad 152

Hydrazid 3-trifluormethoxybenzoové kyseliny

Podle obecného postupu příkladu 146 se převede 3-trifluormethoxybenzoová kyselina na sloučeninu uvedenou v názvu, která je ve formě bílé pevné látky. MS: m/e = 220 (M⁺) .

Příklad 153

Hydrazid 4-pyrrol-1-yl-benzoové kyseliny

Podle obecného postupu příkladu 146 se převede 4-pyrrol-lylbenzoová kyselina na sloučeninu uvedenou v názvu, která je ve formě světle žluté pevné látky. MS: m/e = 201 (M⁺) .

Příklad 154

Hydrazid 3-benzyloxy-4-methoxybenzoové kyseliny

Podle obecného postupu příkladu 146 se převede 3-benzyloxy-4-methoxybenzoová kyselina na sloučeninu uvedenou v názvu, která je ve formě bílé pevné látky. MS: m/e = 272 (M⁺) .

Příklad 155

- 74 Hydrazid. 4-benzyloxy-3-methoxybenzoové kyseliny

Podle obecného postupu příkladu 146 se převede 4-benzyloxy-3-methoxybenzoová kyselina na sloučeninu uvedenou v názvu, která je ve formě bílé pevné látky. MS: m/e = 272 (M⁺) .

Příklad 156

Hydrazid 3,5-difluor-4-methoxybenzoové kyseliny

Podle obecného postupu příkladu 146 se převede 3,5-difluor-4-methoxybenzoová kyselina na sloučeninu uvedenou v názvu, která je ve formě bílé pevné látky. MS: m/e = 202 (M⁺) .

Příklad 157

Hydrazid 3,5-difluorbenzoové kyseliny

Podle obecného postupu příkladu 146 se převede 3,5-difluorbenzoová kyselina na sloučeninu uvedenou v názvu, která je ve formě bílé pěny. MS: m/e = 172 (M⁺).

Příklad 158

Hydrazid 4-methansulfanylbenzoové kyseliny

Podle obecného postupu příkladu 146 se převede 4-methylsulfanylbenzoová kyselina na sloučeninu uvedenou v názvu, která je ve formě bílé pevné látky. MS: m/e = 182 (M⁺) .

Příklad 159

Hydrazid (RS)-1-methyl-piperidin-3-karboxylové kyseliny

Podle obecného postupu příkladu 146 se převede (RS)-1-methyl75 piperidin-3-karboxylové kyselina na sloučeninu uvedenou v názvu, která je ve formě světle žluté pevné látky. MS: m/e = 182 (M⁺).

Příklad 160

Hydrazid 3,5-bis-trifluormethylbenzoové kyseliny

Podle obecného postupu příkladu 146 se převede 3,5-bis-trifluormethylbenzoová kyselina na sloučeninu uvedenou v názvu, která je ve formě světle žluté pevné látky. MS: m/e = 272 (M⁺) .

Příklad 161

Hydrazid 3-chlor-4-trifluormethylbenzoové kyseliny

Podle obecného postupu příkladu 146 se převede 3-chlor-4trifluormethylbenzoová kyselina (J. AM. Chem. Soc., 1956, 78, 1689) na sloučeninu uvedenou v názvu, která je ve formě bílé pevné látky. MS: m/e = 238 (M⁺).

Příklad 162

Hydrazid (RS)-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-karboxylové kyseliny

Podle obecného postupu příkladu 146 se převede (RS)-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-karboxylové kyselina na sloučeninu uvedenou v názvu, která je ve formě bílé pevné látky. MS: m/e = 190 (M⁺).

Příklad 163

Hydrazid 4-difluormethoxybenzoové kyseliny

Podle obecného postupu příkladu 146 se převede 4-difluormethoxybenzoová kyselina na sloučeninu uvedenou v názvu, • · * • · · která je ve formě bílé pevné látky. MS: m/e = 202 (M⁺).

Příklad 164

Hydrazid 2,4-dimethoxybenzoové kyseliny

Podle obecného postupu příkladu 146 se převede 2,4-dimethoxybenzoová kyselina na sloučeninu uvedenou v názvu, která je ve formě bílé pevné látky. MS: m/e = 196 (M⁺).

Příklad 165

Hydrazid 2,3-dimethoxybenzoové kyseliny

Podle obecného postupu příkladu 146 se převede 2,3-dimethoxybenzoová kyselina na sloučeninu uvedenou v názvu, která je ve formě bílé pevné látky. MS: m/e = 196 (M⁺).

Příklad 166

Hydrazid 3-fluor-4-methoxybenzoové kyseliny

Podle obecného postupu příkladu 146 se převede 3-fluor-4-methoxybenzoová kyselina na sloučeninu uvedenou v názvu, která je ve formě bílé pevné látky. MS: m/e = 184 (M⁺).

Příklad 167

Hydrazid thiofen-3-karboxylové kyseliny

Podle obecného postupu příkladu 146 se převede thiofen-3-karboxylová kyselina na sloučeninu uvedenou v názvu, která je ve formě bílé pevné látky. MS: m/e = 142 (M⁺).

Příklad 168

Hydrazid 2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-karboxylové kyseliny

Podle obecného postupu příkladu 146 se převede 2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-karboxylová kyselina na sloučeninu uvedenou v názvu, která je ve formě bílé pevné látky. MS: m/e = 194 (M⁺).

Příklad 169

Hydrazid 4-fluormethoxybenzoové kyseliny

Methylester 4-fluormethoxybenzoové kyseliny (573 mg, 0,31 mmol) se rozpustí v ethanolu (10 ml) a zahřívá se při zpětném toku s monohydrátem hydrazinu (0,8 ml, 1,55 mmol, 5 ekv.) po dobu 60 hodin. Těkavé podíly se úplně odpaří a produkt se suší přes noc ve vysokém vakuu při teplotě 40 °C a získá se sloučenina uvedená v názvu (577 mg, 100% výtěžek) jako světle hnědá pevná látka. MS: m/e = 184 (M⁺).

Příklad 170

Hydrazid 4-difluormethoxy-3-fluorbenzoové kyseliny

Methylester 4-difluormethoxy-3-fluorbenzoové kyseliny se konvertuje na hydrazid podle podmínek popsaných v příkladu 169 za poskytnutí sloučeniny uvedené v názvu ve formě světle hnědé pevné látky. MS: m/e = 220 (M⁺).

Příklad 171

Hydrazid 3-fluor-4-fluormethoxybenzoové kyseliny

Methylester 3-fluor-4-fluormethoxybenzoové kyseliny se konvertuje na hydrazid podle podmínek popsaných v příkladu

169 za poskytnutí sloučeniny uvedené v názvu ve formě oranžové pevné látky. MS: m/e = 202 (M⁺).

··· ··· ·*

Příklad 172

Hydrazid 5-pyrrolidin-l-ylmethylthiofen-2-karboxylové kyseliny

Methylester 5-pyrrolidin-1-yl-methylthiofen-2-karboxylové kyseliny se konvertuje na hydrazid podle podmínek popsaných v příkladu 169 za poskytnutí sloučeniny uvedené v názvu ve formě žlutého oleje. MS: m/e = 225 (M⁺) .

Příklad 173

Hydrazid 3-[1,3]dioxolan-2-ylbenzoové kyseliny

Methylester 3-[1,3]dioxolan-2-yl-benzoové kyseliny se konvertuje na hydrazid podle podmínek popsaných v příkladu 169 za poskytnutí sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky. MS: m/e = 208 (M⁺).

Příklad 174

Hydrazid 4-diethylaminomethylbenzoové kyseliny

Methylester 4-diethylaminomethylbenzoové kyseliny se konvertuje na hydrazid podle podmínek popsaných v příkladu 169 za poskytnutí sloučeniny uvedené v názvu ve formě žlutého oleje. MS: m/e = 221 (M⁺).

Příklad 175

Hydrazid 5-pyrrolidin-l-ylmethylfuran-2-karboxylové kyseliny

Methylester 5-pyrrolidin-1-ylmethylfuran-2-karboxylové kyseliny se konvertuje na hydrazid podle podmínek popsaných v příkladu 169 za poskytnutí sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky MS: m/e = 209 (M⁺) .

Příklad 176

Hydrazid 3-dimethylaminomethylbenzoové kyseliny

Methylester 3-dimethylaminomethylbenzoové kyseliny se konvertuje na hydrazid podle podmínek popsaných v příkladu 169 za poskytnutí sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky MS: m/e = 193 (M⁺).

Příklad 177

Hydrazid 3-pyrrolidin-l-ylmethylbenzoové kyseliny

Methylester 3-pyrrolidin-l-ylmethylbenzoové kyseliny se konvertuje na hydrazid podle podmínek popsaných v příkladu 169 za poskytnutí sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky MS: m/e = 219 (M⁺).

Příklad 178

Hydrazid 3-morfolin-l-ylmethylbenzoové kyseliny

Methylester 3-morfolin-l-ylmethylbenzoové kyseliny se konvertuje na hydrazid podle podmínek popsaných v příkladu 169 za poskytnutí sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky MS: m/e = 235 (M⁺).

Příklad 179

Hydrazid 4,5-dichlor-2-methoxybenzoové kyseliny

Ethylester 4,5-dichlor-2-methoxybenzoové kyseliny se konvertuje na hydrazid podle podmínek popsaných v příkladu

169 za poskytnutí sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky MS: m/e = 234 (M⁺).

• · · • · ·

Lit.: Storní, Angelo a kol., Evropská patentová přihláška, EP 183190 Al 860604. CAN 105:133533

Příklad 180

Hydrazid 3-azidomethylbenzoové kyseliny

Methylester 3-azidomethylbenzoové kyseliny se konvertuje na hydrazid podle podmínek popsaných v příkladu 169 za poskytnutí sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky MS: m/ě = 191 (M⁺).

Příklad 181

Hydrazid 3-fluor-4-ethoxybenzoové kyseliny

Methylester 3-fluor-4-ethoxybenzoové kyseliny se konvertuje na hydrazid podle podmínek popsaných v příkladu 169 za poskytnutí sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky MS: m/e = 198 (M⁺).

Prekurzory hydrazidů:

Příklad 182

Methylester 3-[1,3]dioxolan-2-yl-benzoové kyseliny

Roztok methylesteru 3-formylbenzoové kyseliny (9,48 g, 57,8 mmol), ethylenglykolu (8,97 g, 144,5 mmol, 2,5 ekv.) a konc kyseliny sírové (0,18 g, 1,8 mmol) v toluenu se zahřívá při Dean-Stárkově zpětném toku po dobu 3 hodin. Po ochlazení se přidá nasycený NaHCO₃ (100 ml). Vodná fáze se extrahuje s EtOAc, spojené organické fáze se suší nad Na₂SO₄ a odpaří a získá se sloučenina uvedená v názvu (12,1 g, 101% výtěžek) jako žlutá kapalina. MS: m/e = 164 (M⁺).

• « · · ► · ♦ « » · · ·

- 81 Příklad 183

Methylester 3-fluor-4-ethoxybenzoové kyseliny

Roztok methylesteru 3-fluor-4-hydroxybenzoové kyseliny (1,5 g, 8,82 mmol), K₂CO₃ (2,43 g, 17,6 mmol) a ethyljodidu (2,75 g, 17,6 mmol) v DMF (15 ml) se zahřívá na 80 °C po dobu 2 hodin. Po přidání přebytku Na₂CO₂ a extrakci s EtOAc, následované promytím nasyceným NaCl a potom sušením s Na₂SO₄ a odpaření se získá sloučenina uvedená v názvu (1,76 g, 101% výtěžek) jako oranžový olej. MS: m/e = 170 (M⁺) .

Příklad 184

Methylester 4-difluormethoxy-3-fluorbenzoové kyseliny

Roztok methylesteru 3-fluor-4-hydroxybenzoové kyseliny (2 g, 11,75 mmol), chlordifluormethanu (10,6 g, 122,6 mmol, 10,4 ekv.) a K₂CO₂ (1,94 g, 14,1 mmol) se zahřívá v autoklávu po dobu 6 hodin při 160 °C. Po ochlazení se směs zpracuje přebytkem Na₂CO₂ a extrahuje se EtOAc. Organická fáze se promyje dvakrát nasyceným NaCl, potom se suší a odpařením se získá sloučenina uvedená v názvu (2,14 g, 83% výtěžek) jako oranžový olej. MS: m/e = 220 (M⁺).

Příklad 185

Methylester 3-fluor-4-fluormethoxybenzoové kyseliny

Roztok methylesteru 4-karboxymethoxy-3-fluorbenzoové kyseliny (2,73 g, 11,9 mmol) v CH₂C1₂ se zpracuje xenon difluoridem (2,23 g, 13,1 mmol, 1,1 ekv.) při teplotě místnosti po dobu 16 hodin v reaktorové nádobě. Po přidání nasyceného roztoku NaHCO₃ se organická fáze suší nad Na₂SO₄ a odpaří. Zbytek se chromatografuje přes 100 g SiO₂ (Merck 230-240 mesh) s

EtOAc/n-hexan 1:4) a získá se sloučenina uvedená v názvu (1,24 g, 51% výtěžek) jako bílá pevná látka. MS: m/e = 202 (M⁺) .

Lit.: T. B. Patrick, a kol., Can. J. Chem. 1986, 64, str. 138.

Příklad 186

Methylester 4-karboxymethoxy-3-fluorbenzoové kyseliny

Roztok methylesteru 4-terč.butoxykarbonylmethoxy-3-fluorbenzoové kyseliny v CH₂C1₂ se zpracuje kyselinou trifluoroctovou (14,9 ml, 130 mmol, 10,6 ekv.) (20 ml) po dobu 3,5 hodin při teplotě místnosti. Následuje odpaření do sucha a získá se sloučenina uvedená v názvu (2,77 g, 99% výtěžek) jako ne zcela bílá pevná látka. MS: m/e = 228 (M⁺) .

Příklad 187

Methylester 4-terč.butoxykarbonylmethoxy-3-fluorebnzoové kyseliny

Směs methylesteru 3-fluor-4-hydroxybenzoové kyseliny (2,5 g, 14,7 mmol), suspenze NaH v oleji (55%) (641 mg, 14,7 mmol),

KI (244 mg, 14,7 mmol, 0,1 ekv.) a terč.butylbromacetátu (3,44 g, 17,6 mmol, 1,2 ekv.) v dimethoxyethanu (20 ml) se zahřívá na 70 °C po dobu 16 hodin. Po odpaření rozpouštědla se zbytek chromatografuje přes 120 g SiO₂ (Merck 230-400 mesh) s EtOAc/n-hexan 7:93 a získá se sloučenina uvedená v názvu (3,53 g, 85% výtěžek) jako bezbarvá kapalina. MS: m/e = 284 (M⁺).

Sloučenina příkladu 188 se připraví podle obecného postupu popsaném v příkladu 185

Příklad 188 *« ·· « · · ·

Methylester 4-fluormethoxybenzoové kyseliny

Sloučenina uvedená v názvu, MS: m/e = 184 (M⁺) se získá jako žlutá pevná látka reakcí methylesteru 4-karboxymethoxybenzoové kyseliny s xenon difluoridem.

Sloučenina příkladu 189 se připraví podle obecného postupu popsaném v příkladu 186.

Příklad 189

Methylester 4-karboxymethoxybenzoové kyseliny

Slučenina uvedená v názvu, MS: m/e = 210 (M⁺) se získá jako ne zcela bílá pevná látka reakcí methylesteru

4-terč.butoxykarbonylmethoxybenzoové kyseliny s methylesterem trifluoroctové kyseliny.

Sloučenina příkladu 190 se připraví podle obecného postupu popsaném v příkladu 187.

Příklad 190

Methylester 4-terč.butoxykarbonylmethoxybenzoové kyseliny

Sloučenina uvedená v názvu, MS: m/e = 266 (M⁺) se získá jako bezbarvý olej reakcí methylesteru 4-hydroxybenzoové kyseliny s methylesterem terč.butylbromacetátu.

Příklad 191

Methyl-(3-azidomethyl)benzoát

Směs methyl-(3-brommethyl)benzoátu (12,2 g, 53,2 mmol) a azidu sodného (5,2 g, 7,9 mmol, 1,5 ekv.) v DMF (40 ml) se míchá přes noc. Přidá se voda (150 ml) a následuje extrakcí etherem, sušení s Na₂SO₄ a odpařením se získá sloučenina uvedená v názvu (10,1 g, 99% výtěžek) jako světle žlutá kapalina. MS: m/e = 191 (M⁺).

Příklad 192

3.5- Difluor-4-methoxybenzoová kyselina

Při tepotě 0 °C se přidá roztok 3,5-difluor-4-methoxypropiofenonu (1,99 g, 9,96 mmol) v dioxanu (8 ml) po kapkách během 10 minut k čerstvému roztoku hypobromitanu (připraven při teplotě 0 °C z vody (25 ml), hydroxidu sodného (3,26 g, 81,7 mmol, 8,2 ekv.) a bromu (4,77 g, 29,9 mmol, 3 ekv.)). Směs se míchá a nechá se dosáhnout v průběhu 45 minut teploty místnosti a potom se zahřívá na 80 °C po dobu 4 hodin. Po ochlazení se směs extrahuje dvakrát etherem a potom se upraví pH na hodnotu 1-2. Vodná fáze se extrahuje dvakrát s EtOAc a tyto extrakty se suší s Na₂SO₄ a rozpouštědlo se odpaří a získá se sloučenina uvedená v názvu (900 mg, 48% výtěžek) jako světlá žlutá pevná látka. MS: m/e = 188 (M⁺).

Příklad 193

3.5- Difluor-4-methoxypropiofenon

Roztok 3,5-difluor-4-hydroxypropiofenonu (2 g, 10,7 mmol), K₂CO₃ (2,96 g, 21,5 mmol) v THF/DMF (15 ml, 3 ml) a methyljodidu (6,1 g, 42,9 mmol) se zahřívá při 60 °C po dobu 24 hodin. Následuje přidání přebytku nasyceného Na₂CO₃ a extrakce směsi EtOAc a organická fáze se promyje solankou a suší se Na₂SO₄, odpaření rozpouštědla a získá se sloučenina uvedená v názvu (2,11 g, 98% výtěžek) jako světle žlutý olej. MS: m/e = 200 (M⁺).

Příklad 194

• · ·· • · · · · ··· ··· ·· · ·

Methylester 5-pyrrolidin-l-ylmethylfuran-2-karboxylové kyseliny

Roztok 5-formylfuran-2-karboxylové kyseliny (2 g, 14,3 mmol) v THF (5 ml) se při teplotě místnosti zpracuje čerstvě připraveným diazomethanem v etheru (cca 20 mg/ml) (0,72 ml, 1,2 ekv.). Rozpouštědlo se odpaří a surový produkt (1 g, 6,5 mmol) se rozpustí v THF (10 ml). Potom se přidá AcOH (467 mg,

7,8 mmol, 1,2 ekv.) a pyrrolidin (554 mg, 7,8 mmol, 1,2 ekv.) a směs se míchá při teplotě místnosti 5 hodin. Přidá se triacetoxyborohydrid sodný (2,06 g, 9,7 mmol, 1,5 ekv.) a míchání pokračuje při teplotě místnosti pod Ar přes noc.

Přidá se nasycený NaHCO^ (50 ml) a směs se extrahuje s EtOAc, suší se s Na₂SO₄ a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se chromatografuje přes 90 g SiO₂ (Merck 230-400 mesh) s EtOAc/n-hexan 1:1 a získá se sloučenina uvedená v názvu (426 mg, 31% výtěžek) jako oranžový olej. MS: m/e = 209 (M⁺).

Sloučenina příkladu 195 se připraví podle obecného postupu popsaném v příkladu 194

Příklad 195

Methylester 5-pyrrolidin-l-ylmethylthiofen-2-karboxylové kyseliny

Sloučenina uvedená v názvu, MS: m/e = 225 (M⁺) se získá jako bezbarvý olej esterifikací 5-formylthiofen-2-karboxylové kyseliny s diazomethanem a následnou reakcí s pyrrolidinem a triacetoxyborohydridem sodným.

Příklad 196

Methylester pyrrolidin-1-ylmethylbenzoové kyseliny-hydrochloridová sůl (1:1)

Roztok methyl-3-(brommethyl)benzoátu (7 g, 3 0,5 mmol) v toluenu (170 ml) se zahřívá s pyrrolidinem (4,5 g, 64,1 mmol, 2,1 ekv.) při teplotě 80 °C po dobu 17 hodin. Po přidání Na₂CO₂ a extrakci vodné fáze s EtOAc se organická fáze promyje solankou a suší se s Na₂SO₄. Rozpouštědlo se odpaří a získá se surový produkt jako žlutý olej. Tento materiál se rozpustí v MeCN a přidá se mírný přebytek 6N HCl/iPrOH. Směs se míchá 30 minut, hydrochloridová sůl se odfiltruje a promyje se s etherem a získá se sloučenina uvedená v názvu (5 g, 19,5 mmol, 64% výtěžek) ve formě bílé pevné látky. MS: m/e = 219 (M⁺).

Příklad 197

Methylester 3-dimethylaminomethylbenzoové kyseliny

K ochlazenému (-10 °C) roztoku methyl-3-(brommethyl)benzoátu (22,9 g, 100 mmol) v etheru (250 ml) se přidá hydrochloridová sůl dimethylaminu (17,9 g, 220 mmol) a následuje pomalé přidání triethylaminu (30,6 ml, 220 mmol). Směs se potom nechá ohřát na teplotu místnosti během 48 hodin, pevné látky se odfiltrují a filtrační koláč se promyje etherem. Žlutý olej zbývající po odstranění rozpouštědla se oddestiluje na Vigreuxově koloně a získá se sloučenina uvedená v názvu (10,7 g, 55% výtěžek) jako bezbarvý olej. MS: m/e = 193 (M⁺).

Příprava amidinu a imidátu

Příklad 198

Ethylester 4-trifluormethylbenzimidové kyseliny-hydrochloridová sůl (1:1)

Roztok 4-trifluorbenzonitrilu (5,16 g, 30,2 mmol) a ethanolu (1,39 ml, 30,2 mmol) v chloroformu (15 ml) se sytí suchým plynným HCI po dobu 15 minut při teplotě -5 °C a směs se

nechá stát 1 týden při teplotě 4 °C. Produkt se sráží etherem a suspenze se míchá 30 minut při teplotě -15 °C a potom se filtruje a promyje se etherem. Pevný produkt se suší při teplotě místnosti ve vysokém vakuu přes noc a získá se sloučenina uvedená v názvu (7,1 g, 28 mmol, 93% výtěžek) jako bílá pevná látka. MS: m/e = 217 (M⁺), 172 M⁺-EtOH).

Sloučenina příkladu 199 se připraví podle obecného postupu popsaném v příkladu 198.

Příklad 199

Ethylester 3,4-dichlorbenzimidové kyseliny-hydrochloridová sůl (1:1)

Sloučenina uvedená v názvu, MS: m/e = 217 (M⁺) se získá jako bílá pevná látka zpracováním 3,4-dichlorbenonitrilu s ethanolem v chloroformu nasyceném suchým plynným HCI.

Příklad 200

2-Fluorbenzamidin-hydrochloridová sůl (1:1)

K roztoku lithium-bis(trimethylsilyl)amidu (10 g, 59,8 mmol) v etheru (200 ml) v plamenem sušené nádobě se přidá po kapkách při teplotě místnosti během 45 minut

2-fluorbenzonitril (7,26 g, 59,8 mmol). Směs se míchá další 4 hodiny při teplotě místnosti a potom se ochladí na -10 °C a po kapkách se během 30 minut přidá 6N HCI v ethanolu (40 ml) (exotermní reakce). Po ohřátí reakční směsi na teplotu místnosti přes noc se sraženina odfiltruje a promyje se etherem a suší se ve vysokém vakuu přes noc při teplotě 40 °C. K odstranění LiCl se suchá pevná látka resuspenduje v ethanolu (200 ml) a filtruje se a objem se redukuj na cca 30 ml. Roztok se filtruje a trituruje se s etherem a míchá se 30 minut při teplotě 4 °C. Filtrací sraženiny, promytím etherem a sušením ve vakuu přes noc při teplotě 40 °C se získá sloučenina uvedená v názvu (7,8 g, 44,7 mmol, 75% výtěžek) jako bílá pevná látka. MS: m/e = 138 (M⁺) .

Lit.: R. T. Boere, R. T. Oakley a R. W. Reed, J. Organomet. Chem. 1987, 331(2), 161-7.

Sloučenina příkladu 201 se připraví podle obecného postupu popsaném v příkladu 200.

Příklad 201

3-Pyrrolidin-1-ylmethylbenzamidin-hydrochloridová sůl (1:2)

Sloučenina uvedená v názvu, MS: m/e = 204,3 (M+H⁺) se získá jako bílá pevná látka reakcí 3-pyrrolidin-l-ylmethylbenzonitrilu s lithium-bis (trimethylsilyl) amidem a potom přebytkem 6N HCI v ethanolu.

Sloučenina příkladu 202 se připraví podle obecného postupu popsaném v příkladu 200.

Příklad 202

3-Dimethylaminomethylbenzamidin-hydrochloridová sůl (1:2)

Sloučenina uvedená v názvu, MS: m/e = 178,1 (M+H⁺) se získá jako hygroskopická pěna (znečištěná 30% LiCl) zpracováním 3-dimethylaminomethylbenzonitrilu s lithium-bis(trimethylsilyl) amidem a následně přebytkem 6N HCI v ethanolu.

Prekurzory pro benzamidiny

Příklad 203

-Pyrrolidin-1-ylmethylbenzonitril

K míchanému roztoku 3-kyanobenzaldehydu (15 g, 114,4 mmol) v THF (150 ml) se přidá pyrrolidin (9,76 g, 137,2 mmol, 1,2 ekv.), kyselina octová (8,24 g, 137,2 mmol, 1,2 ekv.) a triacetoxyborohydrid sodný (36,3 g, 171,6 mmol, 1,5 ekv.). Vzniklá suspenze se intenzivně míchá při teplotě místnosti 24 hodin pod Ar a přidá se 5% NaHC0₃ a směs se míchá dalších 10 až 15 minut. Směs se extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se promyje solankou a suší se Na₂SO₄. Po odstranění rozpouštědla se žlutá kapalina oddestiluje přes Vigreuxovu kolonu a získá se sloučenina uvedená v názvu jako bezbarvá kapalina (19 g, 102 mmol, 89% výtěžek) . MS: m/e = 186 (M+) .

Příklad 204

3-Dimethylaminomethylbenzonitril

Směs 3-(brommethyl)benzonitrilu (3 g, 15,3 mmol) a roztoku 40% dimethylaminu ve vodě se zahřívá v utěsněné teflonové nádobě při mikrovlném ozařování (7 minut, 600 vattů, 150 °C, 1,01 MPa) . Po ochlazení se vzniklá směs rozdělí mezi vodu a ether, vodná fáze se extrahuje třikrát s etherem, promyje se nasyceným NaCl a suší se Na₂SO₄ a rozpouštědlo se odpaří. Vzniklý žlutý olej se destiluje na Kuglerohrově aparatuře při 60 až 80 °C a 0,0002 MPa a získá se sloučenina uvedená v názvu (1,53 g, 9,55 mmol, 62% výtěžek) jako světle žlutý olej. MS: m/e = 160 (M⁺).

Příklad 205 (RS)-3-Fluorpyrrolidin-hydrochlorid (1:1)

K roztoku (RS)-N-benzyl-3-pyrrolidinolu (354 mg, 2.0 mmol) v

CH₂C1₂ (6 ml) se přidá při teplotě 0 až 5 °C diethylaminosulfur tetrafluorid (DAST) (0,52 ml, 4,0 mmol).

Směs se míchá 1,5 hodiny při teplotě místnosti a potom se přidá nasycený NaHCO₃ a organická fáze se promyje NaHCO₃ (10 ml). Po sušení organické fáze s Na₂SO₄ se zbytek chromatografuje přes SiO₂ (Merck 230-400 mesh) s n-hexanem/EtOAc (4:1) gradient (1:1). Produkt se zpracuje směsí HCl/ether a získá se (RS)N-benzyl-3-fluorpyrrolidin-hydrochloridová sůl (190 mg, 1,06 mmol, 53% výtěžek) jako ne zcela bílé krystaly. Tento produkt (250 mg, 1,16 mmol) se potom hydrogenuje (0,1 MPa) v kyselině octové (4 ml) při teplotě 100 °C s Pd/C (10%, 25 mg) po dobu 24 hodin. Směs se potom odpaří a rozpustí se v MeOH, filtruje se přes polštářek celitu a rekrystalizuje se ze směsi EtOAc/ether a po sušení ve vysokém vakuu se získá sloučenina uvedená v názvu (117 mg, 81% výtěžek) jako ne zcela bílé krystaly. MS: m/e = 89 (M⁺) .

Lit.: G. Giardina a kol., Synlett, 1995, 55-7.

Příklad 206 (RS)-3-Methoxypyrrolidin-hydrobromid (1:1)

K roztoku (RS)-3-hydroxypyrrolidinu (1 g, 11,5 mmol) v THF (10 ml)a etheru (30 ml) se přidá anhydrid terč.butylkarbonátu (BOC) (2,7 g, 12,6 mmol) a směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Odpařením rozpouštědla se získá surový produkt (2:1) jako oranžový olej. Tento materiál (2 g, 10,7 mmol) se rozpustí v THF a a při -5 °C se přidá k suspenzi hydridu sodného (1,8 mmol, 1,2 ekv.). Potom se přidá methyljodid (1,5 g, 10,68 mmol) a směs se míchá při teplotě místnosti 24 hodin. Následující sloupcovou chromatografií na koloně SiO₂ (EtOAc/n-hexan 1:4) se získá N-terc.butyl-3-methoxypyrrolidin (760 mg, 3,8 mmol) jako žlutý olej. Roztok tohoto produktu (296 mg, 1,4 mmol) se rozpustí v kyselině octové (10 ml) a při teplotě místnosti se zpracuje 3 hodiny směsí HBr/kyselina octová. Po odpaření se získá hnědý olej, který se suší ve vysokém vakuu a získá se sloučenina uvedená v názvu (150 mg, 56% výtěžek). MS: m/e = 101 (M⁺).

Meziprodukty pro imidazoly

Příklad 207

2- (3,4-Dichlorfenyl)-4,5-dijod-lH-imidazol

Směs 2-(3,4-dichlorfenyl)-lH-imidazolu (2,13 g, 10,0 mmol) (J. J. Baldwin a kol., J. Heterocycl. Chem., 1977, 14, 889), jodu (2,53 g, 10,0 mmol) a síranu stříbrného (3,11 g, 10,0 mmol) v ethanolu (50 ml) se míchá při teplotě místnosti 17 hodin. Směs se filtruje, odpaří a chromatografuje se přes SiC>2 směsí EtOAc-hexan (4:1) a krystalizací se získá 2-(3,4-dichlorfenyl)-4,5-dijod-1H-imidazol (1,86 g, 80% výtěžek) jako bezbarvé krystaly. Teplota tání 193 °C (rozklad) (EtOAc/pentan), MS: m/e = 465 (M+H⁺).

Příklad 208

2-(3,4-Dichlorfenyl)-4-jod-lH-imidazol 1:1 (směs tautomerů)

Směs 2-(3,4-dichlorfenyl)-4,5-dijod-lH-imidazolu (0,93 g, 2,0 mmol) a siřičitanu sodného (1,01 g, 8,00 mmol v ethanolu (33 ml) a vodě (8 ml) se zahřívá při zpětném toku 24 hodin. Po přidání EtOAc (200 ml) a solanky (20 ml) se organická vrstva oddělí a suší se s Na₂SO₄, odpaří se a chromatografuje se přes SiO₂ směsí EtOAc-hexan (6:1) a získá se 2-(3,4-dichlorfenyl)-4-jod-lH-imidazol (0,57 g, 84 %) jako pevná látka. Teplota tání 206-207 °C. MS: m/e = 338 (M⁺).

Příklad 209

Roztok 2-(3,4-dichlorfenyl)-4-jod-lH-imidazolu (1,69 g, 5

3-[2-(3,4-Dichlorfenyl)-3H-imidazol-4-yl]-benzonitril 1:1 (směs tautomerů) • · mmol) a tetrakis(trifenylfosfin) palladia (0,29 g, 0,25 mmol) v toluenu (25 ml) se míchá při teplotě místnosti 15 minut a přidá se 3-kyanofenylboronová kyselina (0,74 g, 5 mmol) a roztok 2M K₂CO₃ (5 ml) a vzniklá směs se zahřívá při zpětném toku 24 hodin. Přidá se EtOAc (200 ml) a organická fáze se suší (Na₂SO₄). Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se chromatografuje přes SiO₂ směsí EtOAc-hexan a získá se

3-[2-(3,4-dichlorfenyl)-3H-imidazol-4-yl]benzonitril (0,14 g,

%) jako bezbarvá hmota. MD: m/e = 313 (M⁺).

Příklad 210

3-(3H-Imidazol-4-yl)benzonitril (1:1) (směs tautomerů)

Vodný 40% roztok glyoxalu (160 ml) se přidá po kapkách k roztoku 3-kyanobenzaldehydu (17,7 g, 135 mmol) v methanolu (320 ml) a vodnému amoniaku (160 ml). Směs se míchá při teplotě místnosti 36 hodin. První výtěžek sloučeniny uvedené v názvu se odfiltruje a všechny těkavé podíly se oddestilují a zbytek se rozdělí mezi 3N HC1 (300 ml) a EtOAc (300 ml). Vodná fáze se neutralizuje s NaOH (28%) a extrahuje se s EtOAc. Organická fáze se suší (Na₂SO₄), koncentruje se a spojí se 1. výtěžkem a získá se 3-(3H-imidazol-4-yl)benzonitril (22,0 g, 96 %) jako polotuhá hmota. MS: /e = 169 (M⁺).

Sloučenina příkladu 211 se připraví podle obecného postupu popsaném v příkladu 207 a 208.

Příklad 211

3-(4-Jod-lH-imidazol-2-yl)benzonitril 1:1 (směs tautomerů)

Sloučenina uvedená v názvu, teplota tání 186 až 187 °C (EtOAc/hexan), MS: m/e = 295 (M⁺) se získá jako světle krystalický materiál reakcí 3-(3H-imidazol-4-yl)benzonitrilu s jodem a síranem stříbrným a následným zpracováním • · siřičitanem sodným.

Sloučenina příkladu 212 se připraví podle obecného postupu popsaném v příkladu 209.

Příklad 212

3- [4-(4-Methoxyfenyl)-lH-imidazol-2-yl]benzonitril 1:1 (směs tautomerů)

Sloučenina uvedená v názvu, MS: m/e = 275 (M⁺) se získá jako bezbarvý olej reakcí 3-(4-jod-1H-imidazol-2-yl)benzonitrilu s

4- methoxybenzenboronovou kyselinou v přítomnosti tetrakis(trifenylfosfin) palladia a 2M roztoku K₂CO₃.

Příklad 213

3-[5-(3,4-Dichlorfenyl)-lH-imidazol-2-yl]benzonitril 1:1 (směs tautomerů)

Směs (3,4-dichlorfenyl)oxoacetaldehydu (9,76 g, 48,1 mmol) (A. J. Saggimo a kol., J. Med. Chem., 1972, 15, 989), 3-kyanobenzaldehydu (6,32 g, 48,1 mmol), octanu amonného (37,1 mmol) a kyseliny octové (100 ml) se míchá při teplotě 110 °C. Po 3 hodinách se směs vlije do vody (500 ml) a sraženina se chromatografuje přes SiO₂ směsí EtOAc-hexan (3:1 až 2:1) a získá se 3-[5-(3,4-dichlorfenyl)-1H-imidazol-2-yl)benzonitril (2,10 g, 14 %) jako žlutý olej. MS: m/e = 313 (M⁺) .

Sloučenina příkladu 214 se připraví podle obecného postupu popsaném v příkladu 209.

Příklad 214

3-(4-Fenyl-1H-imidazol-2-yl)benzonitril 1:1 (směs tautomerů) ·· ·· ··

Sloučenina uvedená v názvu, MS: m/e = 246 (M+H⁺) se získá jako světle červený olej reakcí 3-(4-jod-lH-imidazol-2-yl)benzonitrilu s kyselinou fenylboronovou v přítomnosti tetrakis(trifenylfosfin) palladia a 2M roztoku K₂CO₃.

Sloučenina příkladu 215 se připraví podle obecného postupu popsaném v příkladu 209

Příklad 215

3-(4-Naftalen-2-yl-lH-imidazol)benzonitril (směs tautomerů)

Sloučenina uvedená v názvu, teploty tání 172 až 173 °C (EtOAc/hexan), MS: m/e = 295 (M⁺) se získá jako světle červený krystalický materiál reakcí 3-(4-jod-lH-imidazol-2-yl) benzonitrilu s kyselinou naftylboronovou v přítomnosti tetrakis(trifenylfosfin) palladia a 2M roztoku K₂CO₃.

Aldehydové meziprodukty pro příklady 118 až 141

Příklad 216

Směs 3-[l-benzyl-5-(4-methoxyfenyl)-1H-[1,2,4]triazol-3-yl]benzaldehydu a 3-[2-benzyl-5-(4-methoxyfenyl)-2H-[1,2,4]triazol-3-yl]benzaldehydu 1:1

Roztok 3-(3-[1.3-]dioxolan-2-yl-fenyl)-5-(4-methoxyfenyl)-1H-[1,2]triazolu (210 mg, 0,65 mmol) a benzylbromidu (400 μΐ,

3,3 mmol) v EtOH (0,5 ml a IN NaOH (3 ml) se intenzivně míchá při teplotě místnosti dokud veškerý výchozí materiál nezreaguje (16 hodin). Fáze se oddělí a vodná fáze se extrahuje dvakrát s EtOAc, organické fáze se spojí, suší se přes Na₂S0₄, filtrují a odpaří. Zbytek se přenese do THF (5 ml) a zpracuje se s 4N HCI (3 ml) při teplotě místnosti 20 minut. Vodná fáze se potom extrahuje dvakrát s EtOAc, organické fáze se spojí, suší a odpaří. Vzniklé izomerní aldehydy se chromatografují přes SiO₂ (Merck 230-400 mesh) eluováním směsí Et₂0/CH₂Cl (99:1) a získají se izomerní aldehydy jako světle žlutý olej (227 mg, 94% výtěžek), MS: m/e = 370,3 (M+H⁺).

Lit.: M. Uda, Y. Hisazumi, K. Sáto; Chem. Pharm. Bull., 1976, 24(12), 3103-8.

Sloučenina příkladu 217 a 218 se připraví podle obecného postupu popsaném v příkladu 216

Příklad 217

Směs 3-[5-(4-methoxyfenyl)-2-fenylethyl-2H-[1,2,4] triazol-3-yl]benzaldehydu a 3-[5-(4-methoxyfenyl)-1-fenylethyl-lH-[1,2,4]triazol-3-yl]benzaldehydu (cca 1:1)

Za použití (2-jodethyl)benzenu se získá sloučenina uvedená v názvu jako žlutý olej (22% výtěžek), MS: m/e = 383 (M⁺).

Příklad 218

Směs 3-[2-allyl-5-(4-methoxyfenyl)-2H-[1,2,4]triazol-3-yl]benzaldehydu a 3-[l-allyl-5-(4-methoxyfenyl)-1H-[1,2,4]triazol-3-yl]benzaldehydu 1:1

Za použití allybromidu se získá sloučenina uvedená v názvu jako žlutý olej (74% výtěžek), MS: m/e = 319 (M⁺).

Příkladu 219

3-[5-(4-Methoxyfenyl)-1-methyl-lH-[1,2,4]triazol-3-yl]benzaldehyd

Roztok 3-(3-[1.3]dioxolan-2-yl-fenyl)-5-(4-methoxyfenyl)-1H- 96

-[1,2]triazolu (760 mg, 2,35 mmol) a methyljodidu (750 μΐ, 12 mmol, 5,1 ekv.) v EtOH (1,5 ml) a IN NaOH (11 ml) se intenzivně míchá při teplotě místnosti dokud veškerý výchozí materiál nezreaguje (21 hodin). Fáze se oddělí a vodná fáze se extrahuje dvakrát s EtOAc, organické fáze se spojí, suší se přes Na₂S0₄, filtrují a odpaří. Zbytek se přenese do THF (5 ml) a zpracuje se s 4N HCI (20 ml m) při teplotě místnosti 1 hodinu. Vodná fáze se potom extrahuje dvakrát s EtOAc, organické fáze se spojí, suší a odpaří. Vzniklé izomerní aldehydy se chromatografuji přes 70 g SiO₂ (Merck 230-400 mesh) eluováním směsí Et₂O/CH₂Cl (99:1) a získají se izomerní aldehydy jako světle žlutá pevná látka (190 mg, 28% výtěžek), MS: m/e = 293 (M+H⁺). Poloha methylace na triazolovém kruhu se stanoví ¹H-NMR, nOe spektroskopií.

Sloučeniny příkladu 220 až 225 se připraví podle obecného postupu popsaném v příkladu 219

Příklad 220

3-[5-(4-Methoxyfenyl)-2-methyl-2H-[1,2,4]triazol-3-yl]benzaldehyd

Roztok 3-(3-[1.3-]dioxolan-2-ylfenyl)-5-(4-methoxyfenyl)-1H-[1,2]triazolu (760 mg, 2,35 mmol) a methyljodidu (750 μΐ, 12 mmol, 5,1 ekv.) v EtOH (1,5 ml) a IN NaOH (11 ml) se intenzivně míchá při teplotě místnosti dokud veškerý výchozí materiál nezreaguje (21 hodin). Fáze se oddělí a vodná fáze se extrahuje dvakrát s EtOAc, organické fáze se spojí, suší se přes Na₂SO₄, filtrují a odpaří. Zbytek se přenese do THF (5 ml) a zpracuje se s 4N HCI (20 ml m) při teplotě místnosti 1 hodinu. Vodná fáze se potom extrahuje dvakrát s EtOAc, organické fáze se spojí, suší a odpaří. Vzniklé izomerní aldehydy se chromatografuji přes 70 g SiO₂ (Merck 230-400 mesh) eluováním směsí Et₂O/CH₂Cl (99:1) a získají se izomerní aldehydy jako světle žlutá pevná látka (118 mg, 17% výtěžek),

MS: m/e = 283 (M+H⁺). Poloha methylace na triazolovém kruhu se stanoví ^H-NMR, nOe spektroskopií.

Příklad 221

3-[l-Ethyl-5-(4-methoxyfenyl)-1H-[1,2,4]triazol-3-yl] benzaldehyd

Za použití ethyljodidu se získá sloučenina uvedená v názvu jako světle hnědý olej (32% výtěžek), MS: m/e = 307 (M⁺).

Příklad 222

3-[2-Ethyl-5-(4-methoxyfenyl)-2H-[1,2,4] triazol-3-yl] benzaldehyd

Za použití ethyljodidu se získá sloučenina uvedená v názvu jako světle hnědý olej (23% výtěžek), MS: m/e = 307 (M⁺).

Příklad 223

3-[5-(4-Difluormethoxyfenyl)-2-methyl-2H-[1,2,4]triazol-3-yl]benzaldehyd

Za použití 5-(4-difluormethoxyfenyl)-3-(3-[1,3]dioxolan-2-ylfenyl)-1H-[1,2,4]triazolu a methyljodidu se získá sloučenina uvedená v názvu jako světle žlutá pevná látka (37% výtěžek), MS: m/e = 329,1 (M⁺).

Příklad 224

3-(2-Methyl-5-p-tolyl-2H- [1,2,4]triazol-3-yl)benzaldehyd

Za použití 3-(3-[1,3]dioxolan-2-ylfenyl)-5-p-tolyl-lH-[1,2,4]triazolu (směs tautomerů) a methyljodidu se získá sloučenina uvedená v názvu jako bílá pevná látka (41% • · · · ·· výtěžek), MS: m/e = 227,1 (M⁺).

Příklad 225

3- [5- (3-Fluor-4-methoxyfenyl)-2-methyl-2H-[1,2,4]triazol-3-yl)benzaldehyd

Za použití 3-(3-[1,3]dioxolan-2-ylfenyl)-5-(3-fluor-4-methoxyfenyl)-1H-[1,2,4]triazolu (směs tautomerů) a methyljodidu se získá sloučenina uvedená v názvu jako oranžová pevná látka (34% výtěžek), MS: m/e = 311,1 (M⁺).

Příklad 226

3- [2-Methoxymethyl-5- (4-methoxyfenyl) -2H- [1,2,4] triazol-3yl]benzaldehyd

K míchané suspenzi NaH (55% v oleji) (148 mg, 0,34 mmol) v THF (5 ml) se při 0 °C přidá po kapkách v průběhu 10 minut 3-(3-[1,3-]dioxolan-2-ylfenyl)-5-(4-methoxyfenyl)-1H- [1,2] triazol (1 g, 3 mmol) v THF (5 ml) . Směs se míchá dalších 30 minut a potom se přidá chlormethylmethylether (350 ml, 0,46 mmol)a reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti během 1 hodiny. Po spotřebě výchozího materiálu se přidá 4N HCI (20 ml) a směs se intenzivně míchá při teplotě místnosti 3 hodiny. Směs se pak neutralizuje s Na₂CO₂, organická fáze se oddělí a vodná fáze se extrahuje dvakrát s EtOAc, organické fáze se spojí, suší, filtrují a odpaří. Vzniklé izomerní aldehydy se chromatografuji přes 60 g SiO₂ (Merck 230-400 mesh), eluuji se směsí EtOAc/n-hexan (1:9) a získá se aldehyd uvedený v názvu jako světle žlutý olej (360 mg, 33% výtěžek), MS: m/e = 324,3 (M+H⁺). Poloha alkylace na triazolovém kruhu se stanoví -*-H-NMR jako N2 pomocí nOe spektroskopie.

Sloučeniny příkladu 227 až 231 se připraví podle obecného • 9 99

V · 9 9 9

9 ··· ·♦ ·· • 9 9

9 99 postupu popsaném v příkladu 226

Příklad 227

3- [2-Ethoxymethyl-5- (4-methoxyfenyl) -2H- [1,2,4] triazol-3-yl]benzaldehyd

Za použití chlormethylethyletheru se získá sloučenina uvedená v názvu jako světle žlutá pevná látka (360 mg, 33% výtěžek), MS: m/e = 337,1 (M⁺).

Příklad 228

3- [1- (2-hydroxyethyl) -5- (4-methoxyfenyl) -2H- [1,2,4] triazol-3-yl]benzaldehyd

Za použití bromethanolu se získá sloučenina uvedená v názvu jako bílá pevná látka (18% výtěžek), MS: m/e = 324,3 (M+H⁺). Poloha alkylace na triazolovém kruhu se stanoví ¹H-NMR jako N2 pomocí nOe spektroskopie.

Příklad 229

3- [2- (2-Hydroxyethyl) - 5- (4-methoxyfenyl) -2H- [1,2,4] triazol-3-yl]benzaldehyd

Za použití bromethanolu se získá sloučenina uvedená v názvu jako bílá pevná látka (13% výtěžek), MS: m/e = 324,3 (M+H⁺) .

Příklad 230

3- [2-Difluormethyl-5- (4-methoxyfenyl) -2H- [1,2,4] triazol-3-yl]benzaldehyd

Za použití chlordifluormethanu v DMF se získá sloučenina uvedená v názvu jako světle žlutá pevná látka (30% výtěžek),

100 »« ·· ·· ·· • ·« · * * · · • * ftft ·«·'·<

• · · · » · » * -* * • ' · * · ♦ * * • ft «· *· *·

MS: m/e = 329,1 (M+H⁺).

Příklad 231

3-[5-(4-Methoxyfenyl)-2-(2-oxopropyl)-2H-[1,2,4] triazol-3-yl]benzaldehyd

Za použití chloracetonu se získá sloučenina uvedená v názvu jako světle žlutá pevná látka (3% výtěžek), MS: m/e = 335,0 (M+H⁺).

Příklad 232

3-[5-(3,4-Dichlorfenyl)-1-(2-hydroxyethyl)-1H-[1,2,4] triazol-3-yl]benzaldehyd

K roztoku [5-(3,4-dichlorfenyl)-3-(3-[1,3]dioxolan-2-ylfenyl-ΙΗ-[l,2,4]triazolu (směs tautomerů) (400 mg, 0,31 mmol) v acetonitrilu (5 ml) se přidá 2-bromethanol (156 μΐ, 2,21 mmol) a BEMP na polystyrénovém pryskyřičném nosiči (2,3 mmol/g, 960 mg). Tato směs se třepe při teplotě místnosti dokud se veškerý materiál nespotřebuje (5 dnů) a potom se přidá aminomethylpolystyren (1,1 mmol/g, 147 mg) a směs se třepe při teplotě místnosti další 2 hodiny. Směs se filtruje, promyje se acetonitrilem a odpařením se získá izomerní směs alkylovaných acetalů, která se chromatograficky rozdělí přes SiC>2 (Merck 230-400 mesh) eluováním směsí EtOAc/n-hexan (1:4) . Čistý izomer se rozpustí v THF (3 ml) a zpracuje se 4N HCI (0,3 ml) při teplotě místnosti po dobu 3 hodin, pH směsi se se upraví na 9 pomocí NaHCO₃ a vodná fáze se extrahuje dvakrát s EtOAc. Organické fáze se spojí, suší, filtrují a odpařením se získá aldehyd uvedený v názvu jako světle žlutá pevná látka (45 mg, 11% výtěžek), MS: m/e = 362,2 (M+H⁺). Poloha alkylace na triazolovém kruhu se určí pomocí ^H-NMR, nOe spektroskopie.

101

Zkratky: BEMP = 2-terč.butylimino-2-diethylamino-l,3 dimethyl perhydro 1,3,2-diazafosforin (komerčně dostupný)

Příklad 233

3-[5-(3,4-Dichlorfenyl)-2-(2-hydroxyethyl)-1H-[1,2,4] triazol-3-yl]benzaldehyd

K roztoku [5-(3,4-dichlorfenyl)-3-(3-[1,3]dioxolan-2-ylfenyl-ΙΗ-[1,2,4]triazolu (směs tautomerů) (400 mg, 0,31 mmol) v acetonitrilu (5 ml) se přidá 2-bromethanol (156 μΐ, 2,21 mmol) a BEMP na polystyrénovém pryskyřičném nosiči (2,3 mmol/g, 960 mg). Tato směs se třepe při teplotě místnosti dokud se veškerý materiál nespotřebuje (5 dnů) a potom se přidá aminomethylpolystyren (1,1 mmol/g, 147 mg) a směs se třepe při teplotě místnosti další 2 hodiny. Směs se filtruje, promyje se acetonitrilem a odpařením se získá izomerní směs alkylovaných acetalů, která se chromatograficky rozdělí přes SiC>2 (Merck 230-400 mesh) eluováním směsí EtOAc/n-hexan (1:4). Čistý izomer se rozpustí v THF (3 ml) a zpracuje se 4N HCI (0,3 ml) při teplotě místnosti po dobu 3 hodin, pH směsi se upraví na 9 pomoci NaHCO₃ a vodná fáze se extrahuje dvakrát s EtOAc. Organické fáze se spojí, suší, filtrují a odpařením se získá aldehyd uvedený v názvu jako bílá polotuhá látka (33 mg, 9% výtěžek), MS: m/e = 361 (M+H⁺). Poloha alkylace na triazolovém kruhu se určí pomocí ¹H-NMR, nOe spektroskopie.

Příklad 234

Směs ethylesteru [3-(3-formylfenyl)-5-(4-methoxyfenyl)-[1,2,4] triazol-l-yl]octové kyseliny a ethylesteru [5-(3formylfenyl)-3-(4-methoxyfenyl)- [1,2,4]triazol-l-yl]octové kyseliny

K roztoku 3-(3-[1.3-]dioxolan-2-ylfenyl)-5-(4-methoxyfenyl)-1H-[1,2]triazolu (100 mg, 0,31 mmol) v acetonitrilu (2 ml)

- 102 se přidá ethylbromacetát (41 μΐ, 0,37 mmol) a BEMP na polystyrénovém nosiči (2,3 mmol/g, 336 mg). Tato směs se třepe při teplotě místnosti dokud se výchozí materiál nespotřebuje (1,5 hodiny) a potom se přidá aminomethylpolystyren (1,1 mmol/g, 280 mg) a směs se třepe další 3 hodiny při teplotě místnosti. Tento materiál se rozpustí v THF (5 ml) a zpracuje se 4N HCI (0,3 ml, 4 ekv.) při teplotě místnosti po dobu 3 hodin, pH směsi se upraví na hodnotu 9 pomocí NaHCO^ a vodná fáze se extrahuje dvakrát EtOAc. Organické fáze se spojí, suší, filtrují a odpařením se získají izomerní aldehydy uvedené v názvu jako světle žlutý olej (98 mg, 86% výtěžek), MS: m/e = 365,1 (M+H⁺).

Lit.: W. Xu, R, Mohon, Μ. M. Morrissey; Bioorg. Med. Chem.

Letts., 1998, 1089-92.

Zkratky: BEMP = 2-terc.butylimino-2-diethylamino-l,3 dimethyl perhydro 1,3,2-diazafosforin (komerčně dostupný)

Sloučeniny příkladu 235 až 254 se připraví podle obecného postupu popsaném v příkladu 234

Příklad 235

3-[5-(4-Methoxyfenyl)-2-prop-2-ynyl-2H-[1,2,4]triazol-3-yl]benzaldehyd a 3-[5-(4-methoxyfenyl)-l-prop-2-ynyl-lH-[1,2,4]triazol-3-yl]benzaldehyd (cca 1:1)

Za použití propargylbromidu se získá sloučenina uvedená v názvu jako žlutý olej (91% výtěžek), MS: m/e = 317,1 (M⁺).

Příklad 236

3-[5-(4-Methoxyfenyl)-1-(2-metyhlallyl)-1H-[1,2,4]triazol-3-yl]benzaldehyd a 3-[5-(4-methoxyfenyl)-2-(2-methylallyl)-2H-[1,2,4] triazol-3-yl]benzaldehyd (cca 1:1)

103

Za použití 3-brompropyl-2-methylpropenu se získá sloučenina uvedená v názvu jako žlutý olej (76% výtěžek), MS: m/e =

333,1 (M⁺).

Příklad 237

3-[2-Cyklopropylmethyl-5-(4-Methoxyfenyl)-2H-[1,2,4]triazol-3-yl] benzaldehyd a 3-[l-cyklopropylmethyl-5-(4-methoxyfenyl)-1H-[1,2,4]triazol-3-yl]benzaldehyd (cca 1:1)

Za použití (brommethyl)cyklopropanu se získá sloučenina uvedená v názvu jako bezbarvý olej (87% výtěžek), MS: m/e =

333,1 (M⁺).

Příklad 238 [5-(3-Formylfenyl)-3-(4-methoxyfenyl)-2H-[1,2,4]triazol-3-yl]acetonitril a [3-(3-formylfenyl)-5-(4-methoxyfenyl)-1H-[1,2,4]triazol-3-yl]acetonitril (cca 1:1)

Za použití bromacetonitrilu se získá sloučenina uvedená v názvu jako světle žlutý olej (35% výtěžek), MS: m/e =

318,0 (M⁺).

Příklad 239

3- [2-(2-Fluorethyl)-5-(4-methoxyfenyl)-2H-[1,2,4]triazol-3-yl]benzaldehyd a 3-[1-(2-fluorethyl)-5-(4-methoxyfenyl)-1H-[1,2,4] triazol-3-yl]benzaldehyd (cca 1:1)

Za použití 2-fluorethanu se získá sloučenina uvedená v názvu jako bezbarvý olej (32% výtěžek), MS: m/e = 325,2 (M⁺).

Příklad 240 • a

104

3-[5-(4-Methoxyfenyl)-1-pyridin-lH-[1,2,4]triazol-3-yl]benzaldehyd a 3-[5-(4-methoxyfenyl)-2-pyridin-2H-[1,2,4]triazol-3-yl]benzaldehyd (cca 1:1)

Za použití 4-(chlormethyl)pyridinu se získá sloučenina uvedená v názvu jako hnědý olej (33% výtěžek), MS: m/e =

370,3 (M⁺).

Příklad 241

3-[1-(3-Hydroxypropyl)-5-(4-methoxyfenyl)-1H-[1,2,4]triazol3-yl]benzaldehyd a 3-[2-(3-hydroxypropyl)-5-(4-methoxyfenyl)2H-[1,2,4]triazol-3-yl]benzaldehyd (cca 1:1)

Za použití 4-(chlormethyl)pyridinu se získá sloučenina uvedená v názvu jako bezbarvý olej (40% výtěžek), MS: m/e =

337,1 (M⁺).

Příklad 242

Methylester [5-(3-formylfenyl)-3-(4-methoxyfenyl)-[1,2,4]triazol-l-yl]octové kyseliny a methylester [3-(3-formylfenyl)5-(4-methoxyfenyl)-[1,2,4]triazol-3-yl]octové kyseliny (cca 1:1)

Za použití bromacetátu se získá sloučenina uvedená v názvu jako žlutý olej (80% výtěžek), MS: m/e = 351,1 (M⁺) .

Příklad 243

3-[5-(4-Methoxyfenyl)-1-pyridin-2-ylmethyl-lH-[1,2,4]triazol-3-yl]benzaldehyd a 3 -[5-(4-methoxyfenyl)-2-pyridin-2-ylmethyl-2H-[1,2,4]triazol-3-yl]benzaldehyd

Za použití 2-(chlormethyl)pyridinu se získá sloučenina uvedená v názvu jako žlutý olej (37% výtěžek), MS: m/e = 370,0 (M⁺).

- 105

Příklad 244

3-[5-(4-Methoxyfenyl)-1-pyridin-3-ylmethyl-lH-[1,2,4]triazol-3-yl]benzaldehyd a 3-[5-(4-methoxyfenyl)-2-pyridin-3-ylmethyl-2H-[1,2,4]triazol-3-yl]benzaldehyd

Za použití 3-(chlormethyl)pyridinu se získá sloučenina uvedená v názvu jako žlutý olej (66% výtěžek), MS: m/e = 370,0 (M⁺).

Příklad 245

-[1-(2,2-Difluorethyl)-5-(4-methoxyfenyl)-1H-[1,2,4]triazol-3-yl]benzaldehyd a 3-[2-(2,2-difluorethyl)-5-(4-methoxyfenyl)-2H-[1,2,4]triazol-3-yl]benzaldehyd

Za použití 2-brom-l,1-difluorethanu se získá sloučenina uvedená v názvu jako žlutý olej (36% výtěžek), MS: m/e =

343.1 (M⁺).

Příklad 246

3-[l-Cyklobutylmethyl-5-(4-methoxyfenyl)-1H-[1,2,4]triazol-3-yl]benzaldehyd a 3-[2-cyklobutylmethyl-5-(4-methoxyfenyl)-2H-[1,2,4]triazol-3-yl]benzaldehyd

Za použití (brommethyl)cyklobutanu se získá sloučenina uvedená v názvu jako žlutý olej (58% výtěžek), MS: m/e =

347.1 (M⁺).

Příklad 247

3-[3-(Formylfenyl)-5-(4-methoxyfenyl)-[1,2,4]triazol-l-yl]propionitril a 3-[5-(3-formylfenyl)-3-(4-methoxyfenyl)-[1,2,4]triazol-1-yl]benzaldehyd

106

Za použití akrylonitrilu se získá sloučenina uvedená v názvu jako žlutý olej (73% výtěžek), MS: m/e = 332,1 (M⁺).

Příklad 248

3-[l-Cyklopentyl-5-(4-methoxyfenyl)-1H-[1,2,4] triazol-3-yl] benzaldehyd a 3-[2-cyklopentyl-5-(4-methoxyfenyl)-2H-[1,2,4]triazol-l-yl]benzaldehyd

Za použití bromcyklopentanu se získá sloučenina uvedená v názvu jako žlutý olej (52% výtěžek), MS: m/e = 347,2 (M⁺).

Příklad 249

3-[2-Isopropyl-5-(4-methoxyfenyl)-2H-[1,2,4]triazol-3-yl]benzaldehyd a 3-[l-isopropyl-5-(4-methoxyfenyl)-1H-[1,2,4]triazol-3-yl]benzaldehyd

Za použití brompropanu se získá sloučenina uvedená v názvu jako žlutý olej (49% výtěžek), MS: m/e = 321,3 (M⁺) .

Příklad 250

3-[2-(2,3-Dihydroxypropyl-5-(4-methoxyfenyl)-2H-[1,2,4]triazol-3-yl]benzaldehyd a 3-[1-(2,3-dihydroxypropyl)-5-(4methoxyfenyl)-1H- [1,2,4]triazol-3-yl]benzaldehyd

Za použití 3-chlor-l,2-propandiolu se získá sloučenina uvedená v názvu jako žlutý olej (18% výtěžek), MS: m/e =

353,1 (M⁺).

Příklad 251

3-[1-(2-Methoxyethyl)-5-(4-methoxyfenyl)-1H-[1,2,4]triazol-3-yl]benzaldehyd a 3-[2-(2-methoxyethyl)-5-(4107 methoxyfenyl)-2H- [1,2,4]triazol-3-yl]benzaldehyd

Za použití 4-(chlormethyl)pyridinu se získá sloučenina uvedená v názvu jako žlutý olej (88% výtěžek), MS: m/e =

337,1 (M⁺).

Příklad 252

3-[1-(4-Methoxybenzyl)-5-(4-methoxyfenyl)-1H-[1,2,4] triazol-3-yl]benzaldehyd a 3-[2-(4-methoxybenzyl)-5-(4methoxyfenyl)-2H- [1,2,4]triazol-3-yl]benzaldehyd

Za použití 4-methoxybenzylchloridu se získá sloučenina uvedená v názvu jako žlutý olej (97% výtěžek), MS: m/e =

400,4 (M⁺).

Příklad 253

3-[2-(4-Hydroxybenzyl)-5-(4-methoxyfenyl)-2H-[1,2,4] triazol-3-yl]benzaldehyd a 3-[1-(4-hydroxybenzyl)-5-(4methoxyfenyl)-1H- [1,2,4]triazol-3-yl]benzaldehyd

Za použití 4-(chlormethyl)fenylacetátu se získá sloučenina uvedená v názvu jako žlutý olej (96% výtěžek), MS: m/e =

386.3 (M⁺).

Příklad 254

3-[1-(3-Methoxybenzyl)-5-(4-methoxyfenyl)-1H-[1,2,4]triazol-3-yl]benzaldehyd a 3-[2-(3-methoxybenzyl)-5-(4methoxyfenyl)-2H- [1,2,4]triazol-3-yl]benzaldehyd

Za použití 3-methoxybenzylchloridu se získá sloučenina uvedená v názvu jako žlutý olej (87% výtěžek), MS: m/e =

400.4 (M⁺).

• · · · · · • · · · · ·

108

Příklad 255

3- [5- (4-Methoxybenzyl) -1-vinyl-1H- [1,2,4] triazol-3-yl] benzaldehyd a 3-[5-(4-methoxybenzyl)-2-vinyl-2H-[1,2,4] triazol-3-yl] benzaldehyd

K roztoku 3-(3-[1.3-]dioxolan-2-ylfenyl)-5-(4-methoxyfenyl)-1H-[1,2]triazolu (250 mg, 0,77 mmol) v triethylaminu (2,5 ml) se přidá 1,2-dibromethan (0,5 ml, 5,8 ml) a směs se zahřívá při zpětném toku 24 hodin. Přidá se 4N NaOH (5 ml) a směs se zahřívá další 2 hodiny. Směs se extrahuje 3x s CH₂C1₂, promyje se nasyceným roztokem NaCl a suší se Na₂SO₄, filtruje se a odpaří a získá se izomerní směs alkylovaných acetalů. Vzniklý surový hnědý olej se chromatografuje přes SiO₂ (Merck 230-400 mesh) eluováním směsí EtOAc/n-hexan (2:3), frakce se spojí a odpaří a získá se žlutý olej, který se rozpustí v THF (5 ml) a zpracuje při teplotě místnosti 1 hodinu 4N HCI (0,2 ml, 4 ekv.) a potom se upraví pH pomocí NaHCO^ na hodnotu 9 a vodná fáze se extrahuje s EtOAc.

Organické fáze se spojí, suší se, filtrují a odpařením se získají izomerní aldehydy jako světle žlutý olej (69 mg, 29% výtěžek), MS: m/e = 305,1 (M+H⁺).

Lit.: Tetrahedron Letters, díl 38, č. 26, str. 4647-4650,

1997

Příklad 256

5-(4-Difluormethoxyfenyl)-3- (3- [1,3]dioxolan-2-ylfenyl)-1H-[1,2,4]triazol

Roztokem 4-(difluormethoxy)benzonitrlu (5 g, 30 mmol) v ethanolu se při 4 °C probublává suchý HCI (plynný) po dobu 3 hodin. Vzniklá směs se uzavře a udržuje se při 4 °C po dobu 65 hodin. Přidá se ether (40 ml) a ultrazvukem se vysráží imidátová hydrochloridové sůl, která se promyje dvakrát

109 suchým etherem (40 ml) a potom se suší ve vakuu (0,05 mmHg) při 20 °C. K roztoku imidátové hydrochloridové soli (1 g, 4 mmol) v ethanolu (15 ml) se přidá po kapkách při teplotě místnosti roztok ethoxidu sodného (sodík: 98 mg, 4 mmol v 5 ml suchého ethanolu) . Reakční směs se míchá dalších 30 minut a potom se přidá hydrazid [1,3]dioxolan-2-ylbenzoové kyseliny (824 mg, 4 mmol) a směs se zahřívá při zpětném toku 24 hodin dokud se nespotřebuje výchozí materiál. Reakční směs se odpaří do sucha a chromatografuje se přes SiO₂ (Merck 230-400 mesh) eluováním EtOAc/n-hexan (3:7), frakce se spojí a odpařením se získá sloučenina uvedená v názvu jako bílá pevná látka (885 mg, výtěžek 62%), MS: m/e = 359,1 (M⁺).

Sloučeniny příkladu 257 až 259 se připraví podle obecného postupu popsaném v příkladu 256

Příklad 257

5-(3,4-Dichlorfenyl)-3-(3- [1,3]dioxolan-2-ylfenyl)-1H-[1,2,4]triazol (směs tautomerů)

Za použití 3,4-dichlorbenzonitrilu se získá sloučenina uvedená v názvu jako ne zcela bílá pevná látka (27% výtěžek) , MS: m/e = 362,1 (M⁺).

Příklad 258

3-(3-[1,3]Dioxolan-2-ylfenyl)-5-p-tolyl-lH-[1,2,4]triazol (směs tautomerů)

Za použití 4-methylbenzonitrilu se získá sloučenina uvedená v názvu jako bílá pěna, MS: m/e = 307,1 (M⁺) .

Příklad 259

3-(3-[1,3]Dioxolan-2-ylfenyl)-5- (3-fluor-4-methoxyfenyl)-IH110

- [1,2,4]triazol (směs tautomerů)

Za použití 3-fluor-4-methylbenzonitrilu se získá sloučenina uvedená v názvu jako světle hnědá pěna (39% výtěžek), MS: m/e =

341,1 (M⁺).

Příklad A

Formulace tablet (granulace za mokra) složky mg/tableta

1.	účinná látka	5	25	100	500
2 .	laktóza bezvodá DTG	125	105	30	150
3 .	Sta-Rx 1500	6	6	6	30
4 .	mikrokrystalická celulóza	30	30	30	150
5 .	stearát hořečnatý	1	1	1	1
	Celkem	167	167	167	831

Výrobní postup:

1. smísí se složky 1, 2, 3 a a granulují se čištěnou vodou.

2. granulát se vysuší při 50 °C.

3. granulát se mele na vhodném zařízení.

4. do produktu se přidá složka 5, mísí se 3 minuty a hmota se lisuje na vhodném lisu.

Formulace kapslí složka mg/kapsle

1. účinná složka	5	25	100	500
2 . laktóza bezvodá	159	123	148	-
3. kukuřičný škrob	25	35	40	70
4. mastek	10	15	10	25
5. stearát hořečnatý	1	2	2	5
Celkem	200	200	300	600

111

Výrobní postup:

1. mísí se složky 1, 2 a 3 ve vhodném mixéru po dobu 30 minut.

2. přidají se složky 1, 2 a 3 ve vhodném mixéru po dobu 30 minut.

3. plní se do vhodných kapslí.

Formulace tablet (granulace za mokra) složky mg/tableta

1. účinná látka	5	25	100	500
2 .	laktóza bezvodá	125	105	30	150
3 .	Sta-Rx 1500	6	6	6	30
4 .	mikrokrystalická celulóza	30	30	30	150
5 .	stearát hořečnatý	1	2	2	5
	Celkem	167	168	168	835

Výrobní postup:

1. smísí se složky 1, 2, 3 a a granulují se čištěnou vodou.

2. granulát se vysuší při 50 °C.

3. granulát se mele na vhodném zařízení.

4. do produktu se přidá složka 5, mísí se 3 minuty a hmota se lisuje na vhodném lisu.

Claims (16)

1. PATENTOVÉ

   NÁROKY

   1. Sloučenina obecného vzorce kde

   R¹ až R⁴ znamená nezávisle vodík, -CF₃, -OCF₃, -OCHF2,

   -OCH₂F, nižší alkyl, nižší alkoxy, halogen, hydroxy, fenyl, benzyl, amino, nitro, pyrrol-l-yl, nižší alkylsulfonyl, nižší alkylsulfanyl, kyano nebo benzyloxy; nebo

   R² a R² mohou být společně -O-(CH₂)₂-0-, -O-CH₂-O-, -O-(CH₂)₂-, -(CH₂)₃- nebo -CH=CH-CH=CH-;

   X znamená -N=, -N(R⁸)- nebo -CH=

   Y znamená -N=, =N-, -N(R⁸)- nebo -CH=; kde jedno z X nebo Y musí být dusík;

   R⁵ znamená skupinu /

   N \

   R kde

   R⁸ a R⁷ nezávisle znamená vodík, nižší alkyl, -C(0)-nižší alkyl, hydroxy-nižší alkyl, nižší alkenyl, -C(O)CH₂OH nebo

   113

   • • · · · · • · • · • • · · · • * • · • • • · · · • · • · • · · • · · • · · · • · • ·

   R⁶ a R⁷ mohou být společně s atomem dusíku -(CH₂)_n-,

   -(ch₂)₂-o-(ch₂)₂-, -ch₂-ch=ch-ch₂-, -CH₂-CH[OC(O)CH₃]-(ch₂)₂-, -CH₂-CH[NHC(O)CH₃]-(CH₂)₂-, -o-(ch₂)₃-, -ch₂-ch(och₃)-(ch₂)₂-, -CH₂-CH(halogen)-(CH₂)₂-, -(CH₂)₂-CH(O-fenyl)-(CH₂)₂-,

   -(CH₂)₂-N(CHO)-(CH₂)₂-, -(CH₂)₂-N(COCH₃)-(CH₂)₂-,

   -CH₂-CH(OH)-(CH₂)₃-, -(CH₂)₂-CH(OH)-(CH₂)₂-, nebo

   -(CH₂)2-N(benzyl)-(CH₂)₂-;

   n znamená 3 až 5; a r8 znamená vodík, nižší alkyl, nižší alkenyl, nižší alkinyl,

   -(CH₂)_m-O-nižší alkyl, -(CH₂)_m-OH, -(CH₂)_m-CHF₂, -(CH₂)_m-CH₂F, -(CH₂)_m-C(O)-nižší alkyl, -(CH₂)_m-C(O)O-nižší alkyl,

   -(CH₂)_m-CH(OH)-nižší alkyl, -(CH₂)_m-CH(OH)-(CH₂)_m-OH,

   -(CH₂)_m-CgHg, kde fenylový kruh je případně substituován nižším alkylem, nižším alkoxy nebo hydroxy,

   -(CH₂)_m-C(=CH₂)-nižší alkyl, -(CH₂)_m-cykloalkyl, -(CH₂)_m-CN,

   -(CH₂)_m-pyridin-4-yl, -(CH₂)_m-pyridin-3-yl nebo -(CH₂)_m-pyridin-2-yl;

   m znamená 0 až 4; v a její farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou.
2. 2. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1, kde X je -N=, Y je -NH-, R¹ je vodík, R² je vodík nebo fluor, R³ je -OCHF₂, -OCH₂F nebo -OCH₃, R^ je vodík nebo fluor a R^ a R⁷ v j sou methyl.
3. 3. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 2, kterou je {3-[5-(4-difluormethoxyfenyl)-1H-[1,2,4]triazol-3-yl]-benzyl}dimethylamin (směs tautomerů), {3-[5-(4-fluormethoxyfenyl)-1H-[1,2,4]triazol-3-yl]-benzyl}dimethylamin (směs tautomerů),

   114 {3-[5-(3-fluor-4-methoxyfenyl)-1H-[1,2,4] triazol-3-yl]-benzyl}dimethylamin (směs tautomerů), {3-[5-(4-difluormethoxy-3-fluorfenyl)-1H-[1,2,4]triazol-3-yl]benzyl}-dimethylamin (směs tautomerů), {3-[5-(3,5-difluor-4-methoxyfenyl)-1H-[1,2,4]triazol-3-yl]benzyl}-dimethylamin (směs tautomerů), a {3-[5-(3-fluor-4-fluormethoxyfenyl)-1H-[1,2,4]triazol-3-yl]benzyl}-dimethylamin (směs tautomerů).
4. 4. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1, kde X je -N=, Y je -NH-, R¹ je vodík, R² je vodík nebo chlor, R³ je -OCHF₂, -OCH₃ nebo -OCH₂CH₃, R⁴ je vodík nebo fluor a R⁶ a R⁷ v R⁵ j sou vodík nebo methyl nebo spolu znamenaj i

   -(CH₂)₄-, -CH₂CH(OH)(CH₂)₂- nebo -CH₂CH[NHC(0)CH₃](CH₂)₂-.
5. 5. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 4, kterou je

   5-(4-difluormethoxyfenyl)-3-(3-pyrrolidin-l-ylmethylfenyl)-1H-[1,2,4]triazol (směs tautomerů),

   5-(3-fluor-4-methoxyfenyl)-3-(3-pyrrolidin-l-ylmethylfenyl)-1H-[1,2,4]triazol (směs tautomerů),

   5-(4-ethoxyfenyl)-3-(3-pyrrolidin-l-ylmethylfenyl)-1H-[l,2,4]triazol (směs tautomerů),

   5-(3-chlor-4-methoxyfenyl)-3-(3-pyrrolidin-l-ylmethylfenyl)-1H-[1,2,4]triazol (směs tautomerů),

   3-[5-(4-methoxyfenyl)-1H-[1,2,4]triazol-3-yl]-benzylamin (směs tautomerů),

   115 (RS)-l-{3-[5-(4-methoxyfenyl)-1H-[1,2,4]triazol-3-yl}-benzyl}pyrrolidin-3-ol (směs tautomerů), (S)-N-1-{3- [5-(4-methoxyfenyl)-1H-[1,2,4]triazol-3-yl}-benzyl}pyrrolidin-3-yl)acetamid (směs tautomerů) a {3-[5-(4-methoxyfenyl)-1H-[1,2,4]triazol-3-yl}-benzyl}methylamin (směs tautomerů).
6. 6. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1, kde X je -CH= nebo -NH-, Y je =N- nebo -CH= s tím, že pouze jedeno X nebo Y je dusík, R^A je vodík, R je vodík nebo chlor, R je chlor, methyl, methyloxy, R⁴ je vodík a R⁶ a R⁷ v R⁵ jsou vodík, methyl nebo ethyl.
7. 7. Sloučenina obecného vzorce podle nároku 6, kterou je

   3-[2-(3,4-dichlorfenyl)-3H-imidazol-4-yl]-benzylamin (směs tautomerů), {3-[2-(3,4-dichlorfenyl)-3H-imidazol-4-yl]-benzyl}methylamin (směs tautomerů), {3-[2-(3,4-dichlorfenyl)-3H-imidazol-4-yl]-benzyl}ethylamin (směs tautomerů),

   3-[4-(4-methoxyfenyl-lH-imidazol-2-yl]-benzylamin (směs tautomerů) a hydrochlorid 3-(4-p-tolyl-lH-imidazol-2-yl)-benzylaminu (směs tautomerů).
8. 8. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1, kde X je

   -N(R⁸)- nebo -N= a Y je -N(R⁸)- nebo -N= a R⁸ je nižší alkyl,

   -CH₂O-nižší alkyl nebo -(CH₂)₂OH, R¹, R² a R⁴ jsou vodík, R³ je metyloxy a R⁶ a R⁷ v R⁵ jsou methyl.

   116 ♦ · · · • * · ·
9. 9. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 8, kterou je {3-[5-(4-methoxyfenyl)-2-methyl-2H-[1,2,4]triazol-3-yl] benzyl}-dimethylamin,

   3-(4-methoxyfenyl)-l-methyl-5-(3-pyrrolidin-l-ylmethylfenyl)-1H-[1,2,4]triazol,

   5-[3-(2,5-dihydropyrrol-1-ylmethyl)-fenyl]-3-(4-methoxyfenyl)-1-methyl-1H-[1,2,4]triazol,

   1- ethyl-3-(4-methoxyfenyl)-5-(3-pyrrolidin-l-ylmethylfenyl)-1H-[1,2,4]triazol, {3-[2-ethoxymethyl-5-(4-methoxyfenyl)-2H-[1,2,4] triazol-3-yl]benzyl}-dimethylamin, {3-[2-methoxymethyl-5-(4-methoxyfenyl)-2H-[1,2,4] triazol-3-yl]benzyl}-dimethylamin,

   2- [5- (3-dimethylaminomethylfenyl)-3-(4-methoxyfenyl)-[1,2,4]triazol-l-yl]ethanol, {3-[5-(4-difluormethoxyfenyl)-2-methyl-2H-[1,2,4] triazol-3-yl] benzyl}-dimethylamin, dimethyl-[3-(2-methyl-5-p-tolyl-2H-[1,2,4]triazol-3-yl)benzyl]-amin a {3-[5-(3-fluor-4-methoxyfenyl)-2-methyl-2H-[1,2,4]triazol-3-yl]benzyl}-dimethylamin.
10. 10. Léčivo vyznačující se tím, že obsahuje jednu nebo více sloučenin obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 9 nebo jejich farmaceuticky

    117 přijatelnou sůl pro léčení nemocí.
11. 11. Léčivo podle nároku 10 pro léčbu a profylaxi nemocí spojených s vyšší než normální aktivací NMDA receptorových subtypů zahrnujících akutní formy neurodegenerace způsobené například mrtvicí nebo mozkovým traumatem; chronickými formami neurodegenerace, jako jsou například Alzheimrova nemoc, Parkinsonova nemoc, Huntingtonova nemoc nebo ALS (amyotropní laterální skleróza); neurodegenerace spojená s bakteriálními nebo virovými infekcemi; a nemoci, jako jsou schizofrénie, pocity úzkosti, deprese a akutní nebo chronická bolest.
12. 12. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I, jak je definována v nároku 1, vyznačující se tím, že tento způsob zahrnuje

    a) reakci sloučeniny obecného vzorce

    R O

    R

    N

    H

    R'

    II se sloučeninou obecného vzorce

    NH

    R ,5

    HCI na sloučeninu obecného vzorce

    - 118 kde R¹ až R⁵ mají význam uvedený v nároku 1, nebo

    b) reakci sloučeniny obecného vzorce II se sloučeninou obecného vzorce na sloučeninu obecného vzorce 1-1, nebo

    c) reakci sloučeniny obecného vzorce se sloučeninou obecného vzorce (HO)₂ b

    VI

    119 kde R až R^ maj í význam uvedený v nároku 1, nebo

    d) redukci sloučeniny obecného vzorce kde R¹ a R⁵ mají význam uvedený v nároku 1, nebo

    e) reakci sloučeniny obecného vzorce 1-3 se sloučeninou R^COCl a LíA1H₄ za získání sloučeniny obecného vzorce »» · ·

    120

    R⁴

    NHCHjR⁶

    1-4

    1 G £ kde R - R mají stejný význam jak je uvedeno v nároku 1 a R je vodík, nižší alkyl nebo hydroxy-nižší alkyl, nebo

    f) reakci sloučeniny obecného vzorce 1-4 s R⁷COC1 a LiAlH₄ za získání sloučeniny obecného vzorce _/CH₂R⁶' \ γ· ch₂r

    1-5 kde R¹ až R⁵ mají význam uvedený v nároku 1, R® a R⁷ jsou vodík, nižší alkyl nebo hydroxy-nižší alkyl, nebo

    g) izolaci jednotlivých regioizomerů ze směsi izomerů, nebo

    h) modifikaci jednoho nebo více substituentů R¹ až R⁷ v rámci definic uvedených v nároku 1, a je-li to žádoucí, konverzi získané sloučeniny na farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s kyselinou.
13. 13. Sloučeniny obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 9, připravené postupem nárokovaným v nároku 12 nebo ekvivalentním způsobem.
14. 14. Použití sloučenin obecného vzorce i podle kteréhokoliv z • * « ·· ·· •« » » · · « » · · ·

    - 121 • · · · · · ·«· ··· ·· ·· nároků 1 až 9 pro léčbu nebo profylaxi nemocí způsobených vyšší než normální aktivací NMDA receptorových subtypů.
15. 15. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároků 1 až 9 pro přípravu léčiva pro léčbu nemocí, které zahrnují akutní formy neurodegenerace způsobené například mrtvicí nebo mozkovým traumatem,· chronickými formami neurodegenerace, jako jsou například Alzheimrova nemoc, Parkinsonova nemoc, Huntingtonova nemoc nebo ALS (amyotropní laterální skleróza); neurodegenerace spojená s bakteriálními nebo virovými infekcemi; a nemoci, jako jsou schizofrénie, pocity úzkosti, deprese a akutní nebo chronická bolest
16. 16. Vynález jak je popsán shora.