ES2319967T3 - Derivados de imidazol. - Google Patents
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Abstract
Compuesto de fórmula ** ver fórmula** en donde A es fenilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, o piperidin-1-ilo; R 1 /R 2 son independientemente el uno del otro hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, cicloalquilo, alquenilo inferior, trifluorometilo, -O-trifluorometilo, -S-trifluorometilo, S-alquilo inferior, alcoxilo inferior, -CHF 2, -C(alquilo inferior)F2, -OCHF2, fenilo, nitro, benciloxilo, hidroxilo o amino o son junto a los átomos de carbono a los que están unidos en cualquiera de las posiciones adyacentes -CH=CH-CH=CH-, -CH=CH-CH=N-, -(CH 2) 3-, -O-CH 2-O-, -O-CF 2-O-, -CH 2-O-CH 2- o -CH 2CH 2-O-; R 3 es hidrógeno, alquilo inferior, cicloalquilo, fenilo, S-alquilo inferior, amino, alquilo inferior-amino, -NHC (O)-alquilo inferior o hidroxi-alquilo inferior; R 4 /R 5 son independientemente el uno del otro hidrógeno o alquilo inferior o son junto al átomo de carbono a los que están unidos -(CH 2) 4-; R6 /R6'' son independientemente el uno del otro hidrógeno o alquilo inferior; X es -N< o ** ver fórmula** Y es =N-, -NH-, -N=CH- o -CH=; Z es -CR 7 =, -N=, -NR 7 -, -N=CR 7 -, =CH-N=C(R 7 )- o =N-CH=CH-; R 7 Es hidrógeno, -CH 2OH o alquilo inferior; n es 0, 1 ó 2; m es 0, 1 ó 2; es 0, 1 ó 2; es 0 ó 1; y la línea punteada puede ser un enlace; y las sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Description
Derivados de imidazol.
La presente invención se refiere a compuestos de
la fórmula general
en
donde
- A
- es fenilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, o piperidin-1-ilo;
R^{1}/R^{2} son
independientemente el uno del otro hidrógeno, halógeno, alquilo
inferior, cicloalquilo, alquenilo inferior, trifluorometilo,
-O-trifluorometilo,
-S-trifluorometilo, S-alquilo
inferior, alcoxilo inferior, -CHF_{2}, -C(alquilo
inferior)F_{2}, -OCHF_{2}, fenilo, nitro, benciloxilo,
hidroxilo o amino
o
- \quad
- son junto a los átomos de carbono a los que están unidos en cualquiera de las posiciones adyacentes -CH=CH-CH=CH-, -CH=CH-CH=N-,-(CH_{2})_{3}-, -O-CH_{2}-O-, -O-CF_{2}-O-, -CH_{2}-O-CH_{2}- o -CH_{2}CH_{2}-O-;
- R^{3}
- es hidrógeno, alquilo inferior, cicloalquilo, fenilo, S-alquilo inferior, amino, alquilo inferior-amino, -NHC(O)-alquilo inferior o hidroxi-alquilo inferior;
R^{4}/R^{5} son
independientemente el uno del otro hidrógeno o alquilo inferior o
son junto al átomo de carbono a los que están unidos
-(CH_{2})_{4}-;
R^{6}/R^{6'} son
independientemente el uno del otro hidrógeno o alquilo
inferior;
X
\hskip0.6cmes -N< ó
- Y
- es =N-, -NH-, -N=CH- o -CH=;
- Z
- es -CR^{7}=, -N=, -NR^{7}-, -N=CR^{7}-, =CH-N=C(R^{7})- o =N-CH=CH-;
- R^{7}
- Es hidrógeno, -CH_{2}OH o alquilo inferior;
- n
- es 0, 1 ó 2;
- m
- es 0 ó 1; y
la línea punteada puede ser un enlace;
y las sales de adición ácida
farmacéuticamente
aceptables de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
El grupo aromático heterocíclico
en la fórmula I puede tener la
siguiente
estructura:
\vskip1.000000\baselineskip
Asimismo, los siguientes tipos de compuestos
están incluidos por la presente fórmula I:
\vskip1.000000\baselineskip
Los sustituyentes se han descrito
anteriormente.
Los compuestos de fórmula I y sus sales se
distinguen por sus propiedades terapéuticas valiosas. Los compuestos
de la presente invención son bloqueadores selectivos de un subtipo
de receptor de
NMDA(N-metil-D-aspartato)-,
que posee una función clave en la modulación de la actividad
neuronal y plasticidad que los hace ser piezas clave en los procesos
de mediación durante el desarrollo del SNC tanto como en la
formación de la memoria y el aprendizaje.
Bajo condiciones patológicas de las formas aguda
y crónica de sobreactivación de la neurodegeneración de los
receptores de NMDA es un evento clave para disparar la muerte
neuronal. Los receptores de NMDA están compuestos por miembros de
dos familias de subunidades, llamados NR-1 (8
variantes diferentes de empalme) y NR-2 (A a D)
originados a partir de diferentes genes. Los miembros de las dos
familias de subunidades muestran una distribución distinta en
diferentes áreas del cerebro. Las combinaciones heteroméricas de los
miembros de NR-1 con diferentes subunidades de
NR-2 resultan en los receptores de NMDA que muestran
diferentes propiedades farmacéuticas. Posibles indicaciones
terapéuticas para bloqueadores específicos de un subtipo de receptor
de NMDA NR-2B incluye formas agudas de
neurodegeneración causadas, pej., por golpes y traumatismos
cerebrales, y formas crónicas de neurodegeneración como la
enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de
Huntington, ELA (esclerosis lateral amiotrófica) y
neurodegeneración asociada con infecciones bacterianas o víricas, y,
además, depresión y dolor crónico y agudo.
Objetos de la invención son los compuestos de
fórmula I y sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables de
los mismos, la preparación de los compuestos de fórmula I y sales de
los mismos, medicamentos que contienen un compuesto de fórmula I o
una sal de adición ácida farmacéuticamente aceptable de los mismos,
la elaboración de estos medicamentos y el uso de los compuestos de
fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables en la
preparación de un medicamento para el control o prevención de
enfermedades, especialmente de enfermedades y desórdenes del tipo
referido anteriormente.
La presente invención abarca mezclas racémicas y
todos sus correspondientes enantiómeros.
Las siguientes definiciones de los términos
generales usados en la presente descripción se aplican sin tener en
cuenta de si los términos en cuestión aparecen solos o en
combinación.
Tal como se usa aquí, el término "alquilo
inferior" denota un grupo alquilo de cadena simple o ramificada
que contiene de 1 a 7 átomos de carbono, por ejemplo, metilo, etilo,
propilo, isopropilo, butilo y similares. Los grupos alquilo inferior
preferibles contienen de 1 a 4 átomos de carbono.
Tal como se usa aquí, el término "alquenilo
inferior" denota un grupo carbono
C_{2}-C_{7}, que posee al menos un doble enlace
en la cadena.
El término "halógeno" denota cloro, yodo,
flúor y bromo.
El término "alcoxilo inferior" denota un
grupo en donde el residuo alquilo es como se ha definido
anteriormente y el grupo alquilo está conectado mediante un átomo de
oxígeno.
El término "cicloalquilo" denota un anillo
de carbono con 3 a 6 átomos de carbono, preferiblemente
ciclopropilo.
El término "sales de adición ácida
farmacéuticamente aceptables" abarca sales con ácidos orgánicos e
inorgánicos, como el ácido clorhídrico, ácido nítrico, ácido
sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido
fumárico, ácido maleico, ácido acético, ácido succínico, ácido
tartárico, ácido metano-sulfónico, ácido
p-toluenosulfónico y similares.
Compuestos preferibles de fórmula I son
aquellos, en donde A es fenilo, por ejemplo el siguiente grupo de
compuestos:
en
donde
R^{1}/R^{2} son
independientemente el uno del otro hidrógeno, halógeno, alquilo
inferior, trifluorometilo, S-alquilo inferior,
alcoxilo inferior, -OCHF_{2}, fenilo, nitro, benciloxilo,
hidroxilo o amino o son junto a los átomos de carbono a los que
están unidos-(CH_{2})_{3}-,
-O-CH_{2}-O-,
-CH_{2}-O-CH_{2}- o
-CH_{2}CH_{2}-O-;
- R^{3}
- es hidrógeno, alquilo inferior, fenilo, S-alquilo inferior, amino, alquilo inferior-amino, -NHC(O)-alquilo inferior o hidroxi-alquilo inferior;
R^{4}/R^{5} son
independientemente el uno del otro hidrógeno o alquilo inferior o
son junto al átomo de carbono a los que están unidos
-(CH_{2})_{4}-;
R^{6}/R^{6'} son
independientemente el uno del otro hidrógeno o alquilo
inferior;
X
\hskip0.6cmes -N< o
- Y
- es =N-, -NH-, -N=C- o -C=;
- Z
- es -CR^{7}=, -N=, -NH-, -N=CR^{7}-, =CH-N=C(R^{7})- o =N-CH=CH-;
- R^{7}
- es hidrógeno o alquilo inferior;
- n
- es 0, 1 o 2;
- m
- es 0 o 1; y
la línea punteada puede ser un enlace;
y sales de adición ácida farmacéuticamente
aceptables de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Especialmente preferibles son los compuestos de
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en el alcance de la presente fórmula I están
aquellas, en donde A es fenilo, R^{1} y R^{2} son
independientemente el uno del otro alquilo inferior, -CHF_{2},
-C(alquilo inferior)F_{2}, CF_{3} o halógeno, o
junto con los correspondientes átomos de carbono
-(CH_{2})_{3}-, R^{3} es alquilo inferior o amino y
R^{4}, R^{5} y R^{6}, R^{6'} son hidrógeno, por ejemplo los
siguientes compuestos:
1H-imidazol,
1-[[1-(4-cloro-3-metilfenil)-1H-imidazol-4-il]metil]-2-etilo-,
1H-imidazol,
1-[[1-(4-cloro-3-metilfenil)-1H-imidazol-4-il]metil]-2-metilo-,
1H-imidazol,
1-[[1-(2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-1H-imidazol-4-il]metil]-2-metilo-,
1H-imidazol,
1-[[1-[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-1H-imidazol-4-il]metil]-2-metilo,
1-[1-(4-cloro-3-metil-fenil)-1H-imidazol-4-il-metil]-1H-imidazol-2-il-amina,
1H-imidazol,
1-[[1-[3-(1,1-difluoroetil)fenil]-1H-imidazol-4-il]metil]-2-metilo-,
1H-imidazol,
1-[[1-(3-difluorometil-4-fluorofenil)-1H-imidazol-4-il]metil]-2-metilo-
o
1H-imidazol,
1-[[1-[3-(1,1-difluoroetil)-4-fluorofenil]-1H-imidazol-4-il]metil]-2-metilo-.
\newpage
Aún más preferibles son los compuestos de
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
en el alcance de la presente
fórmula I, en donde A es fenilo, R^{1} y R^{2} son halógeno,
R^{3} es alquilo inferior o hidrógeno y R^{4}, R^{5} y
R^{6}, R^{6'} son hidrógeno, por ejemplo el siguiente
compuesto:
1-(3,4-dicloro-fenil)-3-(2-metil-imidazol-1-il-metil)-1H-pirazol.
\vskip1.000000\baselineskip
Aún más preferibles son los compuestos de
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
en el alcance de la presente
fórmula I, en donde A es fenilo, R^{1} y R^{2} son halógeno,
R^{3} es alquilo inferior o hidrógeno y R^{4}, R^{5} y
R^{6}, R^{6'} son hidrógeno, por ejemplo los siguientes
compuestos:
1-(3,4-dicloro-fenil)-4-imidazol-1-il-metil-1H-pirazol
o
1-(3,4-dicloro-fenil)-4-(2-metil-imidazol-1-il-metil)-1H-pirazol.
\vskip1.000000\baselineskip
Aún más preferibles son los compuestos de
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
en el alcance de la presente
fórmula I, en donde A es fenilo, R^{1} y R^{2} son halógeno,
hidrógeno, CF_{3} o alquilo inferior, R^{3} es alquilo inferior
o hidrógeno y R^{4}, R^{5} y R^{6}, R^{6'}, R^{7} son
hidrógeno, por ejemplo los siguientes
compuestos:
1H-imidazol,
2-metil-1-[[4-[3-(trifluorometil)fenil]-1H-imidazol-2-il]metil]-,
1H-imidazol,
1-[[4-(4-fluoro-3-metilfenil)-1H-imidazol-2-il]metil]-2-metil-,
1H-imidazol,
1-[[4-(3,4-difluorofenil)-1H-imidazol-2-il]-metil]-2-metil-
o
1H-imidazol,
4-(4-fluoro-3-metilfenil)-2-(1H-imidazol-1-il-metil)-.
\newpage
Más preferibles son los compuestos de
fórmula
en el alcance de la presente
fórmula I, en donde A es fenilo, R^{1} y R^{2} son alquilo
inferior, halógeno o CF_{3}, R^{3} es alquilo inferior o
hidrógeno y R^{4}, R^{5} y R^{6}, R^{6'} son hidrógeno, por
ejemplo los siguientes
compuestos:
3-(3,4-dimetil-fenil)-5-(2-metil-imidazol-1-il-metil)-piridina,
3-(4-fluoro-3-metil-fenil)-5-(2-metil-imidazol-1-il-metil)-piridina,
3-(4-cloro-3-metil-fenil)-5-(2-metil-imidazol-1-il-metil)-piridina,
3-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-5-(2-metil-imidazol-1-il-metil)-piridina
o
3-(4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-5-(2-metil-imidazol-1-il-metil)-piridina.
\vskip1.000000\baselineskip
Más preferibles son los compuestos de
fórmula
en el alcance de la presente
fórmula I, en donde A es fenilo, R^{1} y R^{2} son halógeno,
R^{3} es alquilo inferior y R^{4}, R^{5} y R^{6}, R^{6'}
son hidrógeno, por ejemplo el siguiente
compuesto:
4-(3,4-dicloro-fenil)-2-(2-metil-imidazol-1-il-metil)-piridina.
\vskip1.000000\baselineskip
Más preferibles son los compuestos de
fórmula
en el alcance de la presente
fórmula I, en donde A es fenilo, R^{1} y R^{2} son halógeno,
R^{3} es alquilo inferior y R^{4}, R^{5} y R^{6}, R^{6'}
son hidrógeno, por ejemplo el siguiente
compuesto:
2-(3,4-dicloro-fenil)-4-(2-metil-imidazol-1-il-metil)-piridina.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuestos preferibles de fórmula I son además
aquellos, en donde A es piridin-2-o
3-ilo o A es
piperidin-1-ilo.
Los anteriormente mencionados compuestos de
fórmula I pueden elaborarse de acuerdo con la invención mediante
a) la reacción de un compuesto de fórmula
con un compuesto de
fórmula
para dar lugar a un compuesto de
fórmula
en donde A es fenilo o
piridin-2 o 3-ilo,
R^{1}-R^{7} poseen los significados dados
anteriormente y hal es Br o Cl,
o
b) liberando un grupo
N-protector de un compuesto de fórmula
para obtener un compuesto de
fórmula
en donde A y
R^{1}-R^{6} poseen los significados dados
anteriormente y P es un grupo N-protector, como el
grupo 2-(trimetilsilil)-etoximetilo,
o
c) reaccionando un compuesto de fórmula
con un compuesto de
fórmula
para dar un compuesto de
fórmula
en donde A es fenilo o
piridin-2 o 3-ilo y
R^{1}-R^{6} poseen los significados dados
anteriormente y hal es Cl o Br,
y
si se desea, convirtiendo el compuesto de
fórmula I obtenido en una sal farmacéuticamente aceptable.
\vskip1.000000\baselineskip
A continuación se describen en más detalle la
preparación de los compuestos de fórmula I:
De acuerdo con las variantes del proceso,
descritos anteriormente, y con los esquemas 1-10,
descritos a continuación, los compuestos de fórmula I pueden
preparase mediante procesos conocidos, por ejemplo los
siguientes:
De acuerdo con el paso del proceso a), se añade
hidruro sódico a una solución de un compuesto imidazol de fórmula
V, por ejemplo 2-propilimidazol,
2-metilimidazol, imidazol,
4-metilimidazol o
4,5,6,7-tetrahidrobencimidazol, en DMF. Después de
30 min. a temperatura ambiente la mezcla es enfriada en un baño de
hielo y se añade un compuesto de fórmula I, II o IV, por ejemplo
4-clorometil-1-(3,4-dicloro-fenil)-1H-imidazol,
4-clorometil-1-(3,4-dicloro-fenil)-1H-pirazol
o
4-clorometil-1-(3,4-dicloro-fenil)-3-metil-1H-imidazol.
La mezcla resultante es agitada durante 30 min. a temperatura
ambiente y después de la evaporación del solvente los compuestos de
fórmulas Ia, Ib y Ic se obtienen de forma convencional.
Los compuestos de fórmula Id pueden preparase de
acuerdo con la variante de reacción b). Un compuesto de fórmula VI,
por ejemplo 1H-imidazol,
2-[(2-metil-1H-imidazol-1-il)metil]-4-[3-(trifluorometil)fenil]-1-[[2-(trimetilsilil)etoxi]metilo]
o 1H-imidazol,
4-(4-fluoro-3-metilfenil)-[(2-metil-1H-imidazol-1-il)metil]-1-[[2-(trimetilsilil)etoxi]metilo]
es disuelto en EtOH y tratado con HCl. Entonces la mezcla de
reacción se somete a reflujo toda la noche, enfriado a temperatura
ambiente, concentrado y purificado.
Los compuestos de fórmulas If, Ig o Ih se
preparan de acuerdo con la variante de reacción c) como sigue: A
una suspensión de hidruro sódico en aceite mineral y DMF se añade un
compuesto de fórmula V, por ejemplo
2-propilimidazol, 2-metilimidazol,
imidazol o 4-metil-imidazol. Esta
mezcla es agitada durante 1,5 horas a temperatura ambiente. Luego
se añade un compuesto de fórmulas VII, IX o X y trietilamina y la
mezcla se calienta a unos 100ºC durante 4 horas. Después de
enfriarlo, el DMF es evaporado y el residuo es directamente
cromatografiado.
Las sales farmacéuticamente aceptables pueden
elaborarse de acuerdo a los métodos que se conocen per se y
son familiares a cualquier persona adiestrada en el campo. Las sales
de adición ácida de los compuestos de fórmula I son especialmente
adecuados para uso farmacéutico.
En los siguientes esquemas 1-10
están descritos los procesos para la preparación de compuestos de
fórmula I, partiendo de compuestos conocidos, de productos
comerciales o de compuestos, que pueden preparase de forma
convencional.
La preparación de compuestos de fórmula I está
descrita en más detalle en los ejemplos 1-233.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
1
\vskip1.000000\baselineskip
Los sustituyentes R^{1} a R^{5} están
descritos anteriormente y THF es tetrahidrofurano. En los compuestos
de fórmula XI el grupo fenilo puede reemplazarse por los grupos
piridin 2- o 3-ilo para obtener los compuestos
correspondientes de fórmula Ia.
O, alternativamente, los compuestos de fórmula
XIV pueden preparase
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R^{1} y R^{2} están
descritos anteriormente y DIBAH es hidruro de diisobutilaluminio y
LAH es hidruro de litio
aluminio.
\newpage
Esquema
2
\vskip1.000000\baselineskip
Los sustituyentes R^{1} a R^{5} y R^{7}
están descritos anteriormente y LAH es hidruro de aluminio
litio.
En los compuestos de fórmula XV el grupo fenilo
puede reemplazarse por los grupos piridin 2-o
3-ilo para obtener los compuestos correspondientes
de fórmula Ia.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
3
\newpage
Los sustituyentes R^{1} a R^{5} están
descritos anteriormente y NBS es N-bromosuccinimida
y AIBN es
azo-bis-isobutironitrilo.
En los compuestos de fórmula XX el grupo fenilo
puede reemplazarse por los grupos piridin 2-o
3-ilo para obtener los correspondientes compuestos
de fórmula Ib.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
4
\vskip1.000000\baselineskip
Los sustituyentes R^{1} a R^{5} están
descritos anteriormente y THF es tetrahidrofurano.
En los compuestos de fórmula XXIII el grupo
fenilo puede reemplazarse por los grupos piridin 2-o
3-ilo para obtener los correspondientes compuestos
de fórmula Ic.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
5
\newpage
Los sustituyentes R^{1} a R^{5} están
descritos anteriormente y DMF es
N,N-dimetilformamida.
En los compuestos de fórmula XV el grupo fenilo
puede reemplazarse por los grupos piridin 2-o
3-ilo para obtener los correspondientes compuestos
de fórmula Id.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
6
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los sustituyentes R^{1} a R^{5} y R^{7}
están descritos anteriormente y LAH es hidruro de aluminio litio.
Alternativamente, el compuesto de fórmula XV puede reemplazarse por
el compuesto
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En los compuestos de fórmula XV el grupo fenilo
puede reemplazarse por los grupos piridin 2-o
3-ilo para obtener los correspondientes compuestos
de fórmula Ie.
\newpage
Esquema
7
\vskip1.000000\baselineskip
Los sustituyentes R^{1} a R^{5} están
descritos anteriormente.
En los compuestos de fórmula XV el grupo fenilo
puede reemplazarse por los grupos piridin 2-o
3-ilo para obtener los correspondientes compuestos
de fórmula If.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
8
\newpage
Los sustituyentes R^{1} a R^{5} están
descritos anteriormente y LAH es hidruro de aluminio litio.
En los compuestos de fórmula XV el grupo fenilo
puede reemplazarse por los grupos piridin 2-o
3-ilo para obtener los correspondientes compuestos
de fórmula Ig.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
9
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los sustituyentes están descritos anteriormente
y BINAP es
2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
10
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En los compuestos de fórmula XV o en el
compuesto alternativo, el grupo fenilo puede reemplazarse por los
grupos piridin 2-o 3-ilo.
Como se ha mencionado anteriormente, los
compuestos de fórmula I y sus sales de adición ácida
farmacéuticamente utilizables poseen valiosas propiedades
farmacodinámicas. Son bloqueadores selectivos del receptor NMDA
subtipo 2B, que posee una función clave en la modulación de la
actividad neuronal y plasticidad que las hace ser piezas clave en
la mediación de procesos relacionados con el desarrollo del SNC
tanto como la formación de la memoria y del aprendizaje.
Los compuestos se han investigado de acuerdo con
las pruebas dadas hasta aquí.
\newpage
Se usaron machos albinos de ratas de Füllinsdorf
que pesaban entre 150-200 g. Las membranas se
prepararon por homogenización de todo el cerebro menos el cerebelo
y medulla oblongata con un Polytron (10,000 rpm, 30 segundos), en
25 volúmenes de un tampón frío de Tris-HCl 50 mM,
EDTA 10 mM, pH 7,1. El homogenizado se centrifugó a 48,000 g
durante 10 minutos a 4ºC. El pellet fue resuspendido usando el
Polytron en el mismo volumen de tampón y el homogenizado fue
incubado a 37ºC durante 10 minutos. Después de la centrifugación el
pellet fue homogenizado en el mismo tampón y congelado a -80ºC
durante al menos 16 horas pero no más de 10 días. Para el ensayo de
unión el homogenizado se descongeló a 37ºC, se centrifugó y el
pellet se lavó tres veces como más arriba en un tampón frío de
Tris-HCl 5 mM, pH 7,4. El pellet final se
resuspendió en el mismo tampón y se usó a una concentración final de
200 mg de proteína/ml.
Los experimentos de unión de
^{3}H-Ro 25-6981 se realizaron
usando un tampón Tris-HCl 50 mM, pH 7,4. Para los
experimentos de desplazamiento se usaron 5 nM de
^{3}H-Ro 25-6981 y se midió la
unión no específica usando 10 mM de tetrahidroisoquinolina y
usualmente cuenta como un 10% del total. El tiempo de incubación
fue de 2 horas a 4ºC y el ensayo se detuvo por filtración en filtros
de fibra de vidrio Whatmann GF/B (Unifilter-96,
Packard, Zürich, Suiza). Los filtros se lavaron 5 veces con tampón
frío. La radioactividad en el filtro se contó en un contador de
centelleo en micro-
placa Packard Top-count después de la adición de 40 mL de microscint 40 (Canberra Packard S.A., Zürich, Suiza).
placa Packard Top-count después de la adición de 40 mL de microscint 40 (Canberra Packard S.A., Zürich, Suiza).
Los efectos de los compuestos se midieron usando
un mínimo de 8 concentraciones y se repitieron al menos una vez. Los
valores normalizados se analizaron usando un programa de cálculo de
regresiones no lineales el cual proporciona las IC_{50} con sus
correspondientes límites de confianza superior e inferior del
95%.
La IC_{50} (\muM) de los compuestos
preferibles de fórmula I, probados de acuerdo con los métodos
anteriormente mencionados, es <0,1 \muM. en la siguiente tabla
se muestran algunos datos de la actividad de unión:
\newpage
Los compuestos de fórmula I y sus sales, tal
como se han descrito aquí, pueden incorporarse en formas de dosis
farmacéuticas estándar, por ejemplo, para la utilización oral o
parenteral con los materiales farmacéuticos adyuvantes usuales, por
ejemplo, vehículos orgánicos o inorgánicos, como, agua, gelatina,
lactosa, almidón, estearato magnésico, talco, aceites vegetales,
gomas, polialquilen-glicoles y similares. Las
preparaciones farmacéuticas pueden emplearse en forma sólida, por
ejemplo, como comprimidos, supositorios, cápsulas, o en forma
líquida, por ejemplo, como soluciones, suspensiones o emulsiones.
Pueden añadirse materiales farmacéuticos adyuvantes que incluyen
conservantes, estabilizantes, agentes humectantes o emulsificantes,
sales para cambiar la presión osmótica o para actuar como tampones.
Las preparaciones farmacéuticas pueden también contener otras
sustancias terapéuticamente activas.
La dosis puede variar dentro de amplios límites
y pueden, por supuesto, ajustarse a los requerimientos individuales
en cada caso particular. En el caso de administración oral las dosis
permanecen en el rango de sobre 0,1 mg por dosis a alrededor de
1000 mg por día de un compuesto de fórmula general I aunque el
límite superior puede también excederse cuando se indique.
Los siguientes ejemplos ilustran la presente
invención en más detalle. Aunque, no pretenden limitar su alcance de
ninguna manera. Todas las temperaturas se proporcionan en grados
Celsius.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió lentamente hidruro sódico (0,44 g de
una dispersión de 55% en aceite mineral, 10 mmol) a una solución de
2-propilimidazol (0,55 g, 5 mmol) en DMF. Después de
30 min a 20ºC la mezcla se enfrió en un baño de hielo y se añadió
en una porción
4-clorometil-1-(3,4-dicloro-fenil)-1H-imidazol
(1,0 g, 4 mmol). La mezcla resultante se agitó durante 30 min a
20ºC. Después de la evaporación del solvente, el residuo se disolvió
en AcOEt, se lavó con H_{2}O, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se
cromatografió [sílice, elución con gradiente de CH_{2}Cl_{2} al
50% (CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{4}OH ac. = 90:10:1)]. La base libre
del compuesto del título se obtuvo como un aceite marronoso (1,12
g, 84%). Después del tratamiento con una solución de HCl en MeOH
seguida de la adición de Et_{2}O el compuesto del título se aisló
como un material blanco cristalino. Pf. 241-243ºC
(MeOH/Et_{2}O), MS: m/e = 334(M^{+}).
Los ejemplos 2 a 9 se prepararon de acuerdo con
el procedimiento general descrito en el ejemplo 1.
\vskip1.000000\baselineskip
La reacción de 2-metilimidazol
con hidruro sódico seguido por un tratamiento con
4-clorometil-1-(3,4-dicloro-fenil)-1H-imidazol
dio lugar después del trabajo de extracción y de la cromatografía a
la base libre del compuesto del título, que se convirtió en su sal
de hidrocloruro blanca. Pf. >250ºC (MeOH/Et_{2}O), MS: m/e =
306(M^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
La reacción de 2-etilimidazol
con hidruro sódico seguido por un tratamiento con
4-clorometil-1-(3,4-dicloro-fenil)-1H-imidazol
conduce después del proceso de extracción y de la cromatografía a
la base libre del compuesto del título que se convierte en su sal de
hidrocloruro blanca. Pf. >250ºC (MeOH/Et_{2}O), MS: m/e = 320
(M^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
La reacción de
2-isopropilimidazol con hidruro sódico seguido por
un tratamiento con
4-clorometil-1-(3,4-dicloro-fenil)-1H-imidazol
conduce después del proceso de extracción y de la cromatografía a
la base libre del compuesto del título que se convierte en su sal de
hidrocloruro blanca. Pf. 236-238ºC dec.
(MeOH/Et_{2}O), MS: m/e = 335 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
La reacción de imidazol con hidruro sódico
seguido por un tratamiento con
4-clorometil-1-(3,4-dicloro-fenil)-1H-imidazol
conduce después del proceso de extracción y de la cromatografía a
la base libre del compuesto del título que se convierte en su sal de
hidrocloruro blanca. Pf. >250ºC (MeOH/Et_{2}O), MS: m/e = 292
(M^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
La reacción de 4-metilimidazol
con hidruro sódico seguido por un tratamiento con
4-clorometil-1-(3,4-dicloro-fenil)-1H-imidazol
conduce después del proceso de extracción y de la cromatografía a la
mezcla del compuesto de los títulos como bases libres que se
convierten en sus sales de hidrocloruro blancas. MS: m/e = 306
(M^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
La reacción de
4,5,6,7-tetrahidrobenzimidazol con hidruro sódico
seguido por un tratamiento con
4-clorometil-1-(3,4-dicloro-fenil)-1H-imidazol
conduce después del proceso de extracción y de la cromatografía a
la base libre del compuesto del título que se convierte en su sal de
hidrocloruro blanca. Pf. >250ºC (MeOH/Et_{2}O), MS: m/e = 346
(M^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
La reacción de
4,5-dimetilimidazol con hidruro sódico seguido por
un tratamiento con
4-clorometil-1-(3,4-dicloro-fenil)-1H-imidazol
conduce después del proceso de extracción y de la cromatografía a
la base libre del compuesto del título que se convierte en su sal de
hidrocloruro blanca. Pf. >250ºC (MeOH/Et_{2}O), MS: m/e = 320
(M^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
La reacción de 2-fenilimidazol
con hidruro sódico seguido por un tratamiento con
4-clorometil-1-(3,4-dicloro-fenil)-1H-imidazol
conduce después del proceso de extracción y de la cromatografía a
la base libre del compuesto del título que se convierte en su sal de
hidrocloruro blanca. Pf. 197-198ºC (MeOH/Et_{2}O),
MS: m/e = 369 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se trató
[1-(4-Cloro-3-metil-fenil)-1H-imidazol-4-il]-metanol
con cloruro de tionilo y el
4-clorometil-1-(4-cloro-3-metil-fenil)-1H-imidazol
obtenido se usó directamente durante una reacción más como su sal
hidroclórica.
Como se describe para el ejemplo 1, la reacción
de 2-etilimidazol con hidruro sódico seguido por un
tratamiento con
4-clorometil-1-(4-cloro-3-metil-fenil)-1H-imidazol
sal de HCl conduce después del proceso de extracción y de la
cromatografía a la base libre del compuesto del título que se
convierte en su sal de hidrocloruro blanca. Pf.
186-187ºC (MeOH/Et_{2}O), MS: m/e = 300
(M^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Los ejemplos 11 a 103 se prepararon de acuerdo
con el procedimiento general descrito en el ejemplo 10.
\vskip1.000000\baselineskip
El
[1-(4-Cloro-3-metil-fenil)-1H-imidazol-4-il]-metanol
se trató primero con cloruro de tionilo, luego con la mezcla de la
reacción de hidruro sódico y 2-metilimidazol.
Después del proceso de extracción y de la cromatografía, el
compuesto del título se obtuvo como la base libre. Se convirtió en
su sal de hidrocloruro blanca. Pf. 218-220ºC
(MeOH/Et_{2}O), MS: m/e = 286 (M^{+}).
\newpage
[1-(4-Cloro-3-metil-fenil)-1H-imidazol-4-il]-metanol
se trató primero con cloruro de tionilo, luego con la mezcla de la
reacción de hidruro sódico e imidazol. Después del proceso de
extracción y de la cromatografía, el compuesto del título se obtuvo
como la base libre. Se convirtió en su sal de hidrocloruro blanca.
Pf. 206-207ºC (MeOH/Et_{2}O), MS: m/e = 272
(M^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
[1-(4-Cloro-3-metil-fenil)-1H-imidazol-4-il]-metanol
se trató primero con cloruro de tionilo, luego con la mezcla de la
reacción de hidruro sódico y 4,5-dimetilimidazol.
Después del proceso de extracción y de la cromatografía, el
compuesto del título se obtuvo como la base libre. Se convirtió en
su sal de hidrocloruro blanca. Pf. >250ºC (MeOH/Et_{2}O), MS:
m/e = 300 (M^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
[1-(4-Cloro-3-metil-fenil)-1H-imidazol-4-il]-metanol
se trató primero con cloruro de tionilo, luego con la mezcla de la
reacción de hidruro sódico y
4,5,6,7-tetrahidrobenzimidazol. Después del proceso
de extracción y de la cromatografía, el compuesto del título se
obtuvo como la base libre. Se convirtió en su sal de hidrocloruro
blanca. Pf. >250ºC (MeOH/Et_{2}O), MS: m/e = 326 (M^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
[1-(4-Cloro-3-metil-fenil)-1H-imidazol-4-il]-metanol
se trató primero con cloruro de tionilo, luego con la mezcla de la
reacción de hidruro sódico y 2-metiltioimidazol.
Después del proceso de extracción y de la cromatografía, el
compuesto del título se obtuvo como la base libre. Se convirtió en
su sal de hidrocloruro blanca. Pf. 202-204ºC dec.
(MeOH/Et_{2}O), MS: m/e = 319 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
[(1-Indan-5-il-1H-imidazol-4-il)-metanol
se trató primero con cloruro de tionilo, luego con la mezcla de la
reacción de hidruro sódico y 2-metilimidazol.
Después del proceso de extracción y de la cromatografía, el
compuesto del título se obtuvo como la base libre. Se convirtió en
su sal de hidrocloruro blanca. Pf. 242-243ºC
(MeOH/Et_{2}O), MS: m/e = 278 (M^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
[(1-Indan-5-il-1H-imidazol-4-il)-metanol
se trató primero con cloruro de tionilo, luego con la mezcla de la
reacción de hidruro sódico y 2-etilimidazol. Después
del proceso de extracción y de la cromatografía, el compuesto del
título se obtuvo como la base libre. Se convirtió en su sal de
hidrocloruro blanca. Pf. 240-241ºC (MeOH/Et_{2}O),
MS: m/e = 292 (M^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
[(1-Indan-5-il-1H-imidazol-4-il)-metanol
se trató primero con cloruro de tionilo, luego con la mezcla de la
reacción de hidruro sódico e imidazol. Después del proceso de
extracción y de la cromatografía, el compuesto del título se obtuvo
como la base libre. Se convirtió en su sal de hidrocloruro blanca.
Pf. 214-216ºC (MeOH/Et_{2}O), MS: m/e = 264
(M^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
[1-(3,4-Dimetil-fenil)-1H-imidazol-4-il]-metanol
se trató primero con cloruro de tionilo, luego con la mezcla de la
reacción de hidruro sódico y 2-etilimidazol. Después
del proceso de extracción y de la cromatografía, el compuesto del
título se obtuvo como la base libre. Se convirtió en su sal de
hidrocloruro blanca. Pf. >250ºC (MeOH/Et_{2}O), MS: m/e = 280
(M^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
[1-(3,4-Dimetil-fenil)-1H-imidazol-4-il]-metanol
se trató primero con cloruro de tionilo, luego con la mezcla de la
reacción de hidruro sódico y 2-metilimidazol.
Después del proceso de extracción y de la cromatografía, el
compuesto del título se obtuvo como la base libre. Se convirtió en
su sal de hidrocloruro blanca. Pf. 249-251ºC
(MeOH/Et_{2}O), MS: m/e = 266 (M^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
[1-(3,4-Dimetil-fenil)-1H-imidazol-4-il]-metanol
se trató primero con cloruro de tionilo, luego con la mezcla de la
reacción de hidruro sódico e imidazol. Después del proceso de
extracción y de la cromatografía, el compuesto del título se obtuvo
como la base libre. Se convirtió en su sal de hidrocloruro blanca.
Pf. 218-219ºC (MeOH/Et_{2}O), MS: m/e = 252
(M^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
(1-p-Tolil-1H-imidazol-4-il)-metanol
se trató primero con cloruro de tionilo, luego con la mezcla de la
reacción de hidruro sódico y 2-metilimidazol.
Después del proceso de extracción y de la cromatografía, el
compuesto del título se obtuvo como la base libre. Se convirtió en
su sal de hidrocloruro blanca. Pf. >250ºC (MeOH/Et_{2}O), MS:
m/e = 252 (M^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
(1-p-Tolil-1H-imidazol-4-il)-metanol
se trató primero con cloruro de tionilo, luego con la mezcla de la
reacción de hidruro sódico e imidazol. Después del proceso de
extracción y de la cromatografía, el compuesto del título se obtuvo
como la base libre. Se convirtió en su sal de hidrocloruro blanca.
Pf. 228-229ºC (MeOH/Et_{2}O), MS: m/e = 238
(M^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
[1-(4-Fluoro-3-metil-fenil)-1H-imidazol-4-il]-metanol
se trató primero con cloruro de tionilo, luego con la mezcla de la
reacción de hidruro sódico y 2-metilimidazol.
Después del proceso de extracción y de la cromatografía, el
compuesto del título se obtuvo como la base libre. Se convirtió en
su sal de hidrocloruro blanca. Pf. 210-212ºC
(MeOH/Et_{2}O), MS: m/e = 270 (M^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
[1-(4-Fluoro-3-metil-fenil)-1H-imidazol-4-il]-metanol
se trató primero con cloruro de tionilo, luego con la mezcla de la
reacción de hidruro sódico y 2-etilimidazol. Después
del proceso de extracción y de la cromatografía, el compuesto del
título se obtuvo como la base libre. Se convirtió en su sal de
hidrocloruro blanca. Pf. 210-212ºC (MeOH/Et_{2}O),
MS: m/e = 284 (M^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
[1-(4-Fluoro-3-metil-fenil)-1H-imidazol-4-il]-metanol
se trató primero con cloruro de tionilo, luego con la mezcla de la
reacción de hidruro sódico e imidazol. Después del proceso de
extracción y de la cromatografía, el compuesto del título se obtuvo
como la base libre. Se convirtió en su sal de hidrocloruro blanca.
Pf. 242-243ºC (MeOH/Et_{2}O), MS: m/e = 256
(M^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
[1-(4-Metilsulfanil-fenil)-1H-imidazol-4-il]-metanol
se trató primero con cloruro de tionilo, luego con la mezcla de la
reacción de hidruro sódico y 2-metilimidazol.
Después del proceso de extracción y de la cromatografía, el
compuesto del título se obtuvo como la base libre. Se convirtió en
su sal de hidrocloruro blanca. Pf. 242-243ºC
(MeOH/Et_{2}O), MS: m/e = 284 (M^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
[1-(4-Metilsulfanil-fenil)-1H-imidazol-4-il]-metanol
se trató primero con cloruro de tionilo, luego con la mezcla de la
reacción de hidruro sódico y 2-etilimidazol. Después
del proceso de extracción y de la cromatografía, el compuesto del
título se obtuvo como la base libre. Se convirtió en su sal de
hidrocloruro amarillenta. Pf. 161-162ºC
(MeOH/Et_{2}O), MS: m/e = 298 (M^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
[1-(4-Metilsulfanil-fenil)-1H-imidazol-4-il]-metanol
se trató primero con cloruro de tionilo, luego con la mezcla de la
reacción de hidruro sódico e imidazol. Después del proceso de
extracción y de la cromatografía, el compuesto del título se obtuvo
como la base libre. Se convirtió en su sal de hidrocloruro
amarillenta. Pf. 233-234ºC (MeOH/Et_{2}O), MS: m/e
= 270 (M^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
[1-(3-Trifluorometil-fenil)-1H-imidazol-4-il]-metanol
se trató primero con cloruro de tionilo, luego con la mezcla de la
reacción de hidruro sódico y 2-metilimidazol.
Después del proceso de extracción y de la cromatografía, el
compuesto del título se obtuvo como la base libre. Se convirtió en
su sal de hidrocloruro blanca. Pf. 218-220ºC
(MeOH/Et_{2}O), MS: m/e = 306 (M^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
[1-(3-Trifluorometil-fenil)-1H-imidazol-4-il]-metanol
se trató primero con cloruro de tionilo, luego con la mezcla de la
reacción de hidruro sódico y 2-etilimidazol. Después
del proceso de extracción y de la cromatografía, el compuesto del
título se obtuvo como la base libre. Se convirtió en su sal de
hidrocloruro blanca. Pf. 216-218ºC (MeOH/Et_{2}O),
MS: m/e = 320 (M^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
[1-(3-Trifluorometil-fenil)-1H-imidazol-4-il]-metanol
se trató primero con cloruro de tionilo, luego con la mezcla de la
reacción de hidruro sódico e imidazol. Después del proceso de
extracción y de la cromatografía, el compuesto del título se obtuvo
como la base libre. Se convirtió en su sal de hidrocloruro blanca.
Pf. 224-226ºC (MeOH/Et_{2}O), MS: m/e = 292
(M^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
[1-(4-Fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1H-imidazol-4-il]-metanol
se trató primero con cloruro de tionilo, luego con la mezcla de la
reacción de hidruro sódico y 2-etilimidazol. Después
del proceso de extracción y de la cromatografía, el compuesto del
título se obtuvo como la base libre. Se convirtió en su sal de
hidrocloruro amarillenta. Pf. >238ºC dec. (MeOH/Et_{2}O), MS:
m/e = 338 (M^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
[1-(4-Fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1H-imidazol-4-il]-metanol
se trató primero con cloruro de tionilo, luego con la mezcla de la
reacción de hidruro sódico y 2-metilimidazol.
Después del proceso de extracción y de la cromatografía, el
compuesto del título se obtuvo como la base libre. Se convirtió en
su sal de hidrocloruro amarillenta. Pf. >231ºC dec.
(MeOH/Et_{2}O), MS: m/e = 324 (M^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
[1-(4-Fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1H-imidazol-4-il]-metanol
se trató primero con cloruro de tionilo, luego con la mezcla de la
reacción de hidruro sódico e imidazol. Después del proceso de
extracción y de la cromatografía, el compuesto del título se obtuvo
como la base libre. Se convirtió en su sal de hidrocloruro
amarillenta. Pf. >246ºC dec. (MeOH/Et_{2}O), MS: m/e = 310
(M^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
[1-(3-Fluoro-4-trifluorometil-fenil)-1H-imidazol-4-il]-metanol
se trató primero con cloruro de tionilo, luego con la mezcla de la
reacción de hidruro sódico e imidazol. Después del proceso de
extracción y de la cromatografía, el compuesto del título se obtuvo
como la base libre. Se convirtió en su sal de hidrocloruro blanca.
Pf. 232-234ºC (MeOH/Et_{2}O), MS: m/e = 311
(M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
[1-(3-Fluoro-4-trifluorometil-fenil)-1H-imidazol-4-il]-metanol
se trató primero con cloruro de tionilo, luego con la mezcla de la
reacción de hidruro sódico y 2-metilimidazol.
Después del proceso de extracción y de la cromatografía, el
compuesto del título se obtuvo como la base libre. Se convirtió en
su sal de hidrocloruro blanca. Pf. 238-239ºC
(MeOH/Et_{2}O), MS: m/e = 325 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
[1-(3-Fluoro-4-trifluorometil-fenil)-1H-imidazol-4-il]-metanol
se trató primero con cloruro de tionilo, luego con la mezcla de la
reacción de hidruro sódico y 2-etilimidazol. Después
del proceso de extracción y de la cromatografía, el compuesto del
título se obtuvo como la base libre. Se convirtió en su sal de
hidrocloruro blanca. Pf. 222-224ºC dec.
(MeOH/Et_{2}O), MS: m/e = 339 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
[1-(4-Metil-3-trifluorometil-fenil)-1H-imidazol-4-il]-metanol
se trató primero con cloruro de tionilo, luego con la mezcla de la
reacción de hidruro sódico y 2-metilimidazol.
Después del proceso de extracción y de la cromatografía, el
compuesto del título se obtuvo como la base libre. Se convirtió en
su sal de hidrocloruro blanca pálida. Pf. >235ºC dec.
(MeOH/Et_{2}O), MS: m/e = 320 (M^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
[1-(4-Metil-3-trifluorometil-fenil)-1H-imidazol-4-il]-metanol
se trató primero con cloruro de tionilo, luego con la mezcla de la
reacción de hidruro sódico y 2-etilimidazol. Después
del proceso de extracción y de la cromatografía, el compuesto del
título se obtuvo como la base libre. Se convirtió en su sal de
hidrocloruro blanca pálida. Pf. >250ºC (MeOH/Et_{2}O), MS: m/e
= 334 (M^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
[1-(4-Metil-3-trifluorometil-fenil)-1H-imidazol-4-il]-metanol
se trató primero con cloruro de tionilo, luego con la mezcla de la
reacción de hidruro sódico e imidazol. Después del proceso de
extracción y de la cromatografía, el compuesto del título se obtuvo
como la base libre. Se convirtió en su sal de hidrocloruro blanca
pálida. Pf. >250ºC (MeOH/Et_{2}O), MS: m/e = 306 (M^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
[1-(4-Cloro-3-metoxi-fenil)-1H-imidazol-4-il]-metanol
se trató primero con cloruro de tionilo, luego con la mezcla de la
reacción de hidruro sódico y 2-etilimidazol. Después
del proceso de extracción y de la cromatografía, el compuesto del
título se obtuvo como la base libre. Se convirtió en su sal de
hidrocloruro blanca pálida. Pf. 244-246ºC
dec.(MeOH/Et_{2}O), MS: m/e = 316 (M^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
[1-(4-Cloro-3-metoxi-fenil)-1H-imidazol-4-il]-metanol
se trató primero con cloruro de tionilo, luego con la mezcla de la
reacción de hidruro sódico y 2-metilimidazol.
Después del proceso de extracción y de la cromatografía, el
compuesto del título se obtuvo como la base libre. Se convirtió en
su sal de hidrocloruro blanca pálida. Pf. >250ºC
(MeOH/Et_{2}O), MS: m/e = 302 (M^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
[1-(4-Cloro-3-metoxi-fenil)-1H-imidazol-4-il]-metanol
se trató primero con cloruro de tionilo, luego con la mezcla de la
reacción de hidruro sódico e imidazol. Después del proceso de
extracción y de la cromatografía, el compuesto del título se obtuvo
como la base libre. Se convirtió en su sal de hidrocloruro blanca.
Pf. 221-222ºC (MeOH/Et_{2}O), MS: m/e = 288
(M^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
[[1-(4-Fluoro-3-metoxi-fenil)-1H-imidazol-4-il]-metanol
se trató primero con cloruro de tionilo, luego con la mezcla de la
reacción de hidruro sódico y 2-etilimidazol. Después
del proceso de extracción y de la cromatografía, el compuesto del
título se obtuvo como la base libre. Se convirtió en su sal de
hidrocloruro blanca pálida. Pf. >250ºC dec. (MeOH/Et_{2}O), MS:
m/e = 300 (M^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
[[1-(4-Fluoro-3-metoxi-fenil)-1H-imidazol-4-il]-metanol
se trató primero con cloruro de tionilo, luego con la mezcla de la
reacción de hidruro sódico y 2-metilimidazol.
Después del proceso de extracción y de la cromatografía, el
compuesto del título se obtuvo como la base libre. Se convirtió en
su sal de hidrocloruro blanca pálida. Pf. >220ºC dec.
(MeOH/Et_{2}O), MS: m/e = 286 (M^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
[[1-(4-Fluoro-3-metoxi-fenil)-1H-imidazol-4-il]-metanol
se trató primero con cloruro de tionilo, luego con la mezcla de la
reacción de hidruro sódico e imidazol. Después del proceso de
extracción y de la cromatografía, el compuesto del título se obtuvo
como la base libre. Se convirtió en su sal de hidrocloruro blanca
pálida. Pf. 174-178ºC (MeOH/Et_{2}O), MS: m/e =
272 (M^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
[1-(4-Cloro-fenil)-1H-imidazol-4-il]-metanol
se trató primero con cloruro de tionilo, luego con la mezcla de la
reacción de hidruro sódico y 2-metilimidazol.
Después del proceso de extracción y de la cromatografía, el
compuesto del título se obtuvo como la base libre. Se convirtió en
su sal de hidrocloruro amarillenta. Pf. 243-244ºC
(MeOH/Et_{2}O), MS: m/e = 272 (M^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
[1-(4-Cloro-fenil)-1H-imidazol-4-il]-metanol
se trató primero con cloruro de tionilo, luego con la mezcla de la
reacción de hidruro sódico y 2-etilimidazol. Después
del proceso de extracción y de la cromatografía, el compuesto del
título se obtuvo como la base libre. Se convirtió en su sal de
hidrocloruro blanca. Pf. 200-201ºC (MeOH/Et_{2}O),
MS: m/e = 286 (M^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
[1-(4-Cloro-fenil)-1H-imidazol-4-il]-metanol
se trató primero con cloruro de tionilo, luego con la mezcla de la
reacción de hidruro sódico e imidazol. Después del proceso de
extracción y de la cromatografía, el compuesto del título se obtuvo
como la base libre. Se convirtió en su sal de hidrocloruro blanca.
Pf. 228-229ºC (MeOH/Et_{2}O), MS: m/e = 258
(M^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
1H-Imidazol,
1-[[1-(1,3-benzodioxol-5-il)-1H-imidazol-4-il]metil]-2-etil-,
hidrocloruro (1:2)
(1-Benzo[1,3]dioxol-5-il-1H-imidazol-4-il)-metanol
se trató primero con cloruro de tionilo, luego con la mezcla de la
reacción de hidruro sódico y 2-etilimidazol. Después
del proceso de extracción y de la cromatografía, el compuesto del
título se obtuvo como la base libre. Se convirtió en su sal de
hidrocloruro blanca. Pf. >250ºC (MeOH/Et_{2}O), MS: m/e = 296
(M^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
(1-Benzo[1,3]dioxol-5-il-1H-imidazol-4-il)-metanol
se trató primero con cloruro de tionilo, luego con la mezcla de la
reacción de hidruro sódico y 2-metilimidazol.
Después del proceso de extracción y de la cromatografía, el
compuesto del título se obtuvo como la base libre. Se convirtió en
su sal de hidrocloruro blanca. Pf. >250ºC (MeOH/Et_{2}O), MS:
m/e = 282 (M^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
(1-Benzo[1,3]dioxol-5-il-1H-imidazol-4-il)-metanol
se trató primero con cloruro de tionilo, luego con la mezcla de la
reacción de hidruro sódico e imidazol. Después del proceso de
extracción y de la cromatografía, el compuesto del título se obtuvo
como la base libre. Se convirtió en su sal de hidrocloruro blanca.
Pf. 197-198ºC (MeOH/Et_{2}O), MS: m/e = 268
(M^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
[1-(3-Fluoro-4-metil-fenil)-1H-imidazol-4-il]-metanol
se trató primero con cloruro de tionilo, luego con la mezcla de la
reacción de hidruro sódico y 2-metilimidazol.
Después del proceso de extracción y de la cromatografía, el
compuesto del título se obtuvo como la base libre. Se convirtió en
su sal de hidrocloruro blanca. Pf. >250ºC (MeOH/Et_{2}O), MS:
m/e = 270 (M^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
[1-(3-Fluoro-4-metil-fenil)-1H-imidazol-4-il]-metanol
se trató primero con cloruro de tionilo, luego con la mezcla de la
reacción de hidruro sódico y 2-etilimidazol. Después
del proceso de extracción y de la cromatografía, el compuesto del
título se obtuvo como la base libre. Se convirtió en su sal de
hidrocloruro blanca. Pf. >250ºC (MeOH/Et_{2}O), MS: m/e = 284
(M^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
[1-(3-Fluoro-4-metil-fenil)-1H-imidazol-4-il]-metanol
se trató primero con cloruro de tionilo, luego con la mezcla de la
reacción de hidruro sódico e imidazol. Después del proceso de
extracción y de la cromatografía, el compuesto del título se obtuvo
como la base libre. Se convirtió en su sal de hidrocloruro blanca.
Pf. 223-224ºC (MeOH/Et_{2}O), MS: m/e = 256
(M^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
[1-(3-Cloro-4-metoxi-fenil)-1H-imidazol-4-il]-metanol
se trató primero con cloruro de tionilo, luego con la mezcla de la
reacción de hidruro sódico y 2-metilimidazol.
Después del proceso de extracción y de la cromatografía, el
compuesto del título se obtuvo como la base libre. Se convirtió en
su sal de hidrocloruro blanca. Pf. 240-241ºC
(MeOH/Et_{2}O), MS: m/e = 302 (M^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
[1-(3-Cloro-4-metoxi-fenil)-1H-imidazol-4-il]-metanol
se trató primero con cloruro de tionilo, luego con la mezcla de la
reacción de hidruro sódico y 2-etilimidazol. Después
del proceso de extracción y de la cromatografía, el compuesto del
título se obtuvo como la base libre. Se convirtió en su sal de
hidrocloruro blanca. Pf. 220-221ºC (MeOH/Et_{2}O),
MS: m/e = 316 (M^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
[1-(3-Cloro-4-metoxi-fenil)-1H-imidazol-4-il]-metanol
se trató primero con cloruro de tionilo, luego con la mezcla de la
reacción de hidruro sódico e imidazol. Después del proceso de
extracción y de la cromatografía, el compuesto del título se obtuvo
como la base libre. Se convirtió en su sal de hidrocloruro blanca.
Pf. 245-246ºC (MeOH/Et_{2}O), MS: m/e = 288
(M^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
[1-(4-Cloro-2-fluoro-fenil)-1H-imidazol-4-il]-metanol
se trató primero con cloruro de tionilo, luego con la mezcla de la
reacción de hidruro sódico y 2-metilimidazol.
Después del proceso de extracción y de la cromatografía, el
compuesto del título se obtuvo como la base libre. Se convirtió en
su sal de hidrocloruro blanca. Pf. 235-236ºC
(MeOH/Et_{2}O), MS: m/e = 290 (M^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
[1-(4-Cloro-2-fluoro-fenil)-1H-imidazol-4-il]-metanol
se trató primero con cloruro de tionilo, luego con la mezcla de la
reacción de hidruro sódico y 2-etilimidazol. Después
del proceso de extracción y de la cromatografía, el compuesto del
título se obtuvo como la base libre. Se convirtió en su sal de
hidrocloruro blanca. Pf. 248-249ºC (MeOH/Et_{2}O),
MS: m/e = 304 (M^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
[1-(4-Cloro-2-fluoro-fenil)-1H-imidazol-4-il]-metanol
se trató primero con cloruro de tionilo, luego con la mezcla de la
reacción de hidruro sódico e imidazol. Después del proceso de
extracción y de la cromatografía, el compuesto del título se obtuvo
como la base libre. Se convirtió en su sal de hidrocloruro blanca.
Pf. >212ºC dec. (MeOH/Et_{2}O), MS: m/e = 276 (M^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
[1-(4-Bromo-fenil)-1H-imidazol-4-il]-metanol
se trató primero con cloruro de tionilo, luego con la mezcla de la
reacción de hidruro sódico y 2-etilimidazol. Después
del proceso de extracción y de la cromatografía, el compuesto del
título se obtuvo como la base libre. Se convirtió en su sal de
hidrocloruro blanca. Pf. >250ºC (MeOH/Et_{2}O), MS: m/e = 330
(M^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
[1-(4-Bromo-fenil)-1H-imidazol-4-il]-metanol
se trató primero con cloruro de tionilo, luego con la mezcla de la
reacción de hidruro sódico y 2-metilimidazol.
Después del proceso de extracción y de la cromatografía, el
compuesto del título se obtuvo como la base libre. Se convirtió en
su sal de hidrocloruro blanca. Pf. >250ºC (MeOH/Et_{2}O), MS:
m/e = 316 (M^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
[1-(4-Bromo-fenil)-1H-imidazol-4-il]-metanol
se trató primero con cloruro de tionilo, luego con la mezcla de la
reacción de hidruro sódico e imidazol. Después del proceso de
extracción y de la cromatografía, el compuesto del título se obtuvo
como la base libre. Se convirtió en su sal de hidrocloruro blanca.
Pf. 237-239ºC (MeOH/Et_{2}O), MS: m/e = 302
(M^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
[[1-(4-Difluorometoxi-fenil)-1H-imidazol-4-il]-metanol
se trató primero con cloruro de tionilo, luego con la mezcla de la
reacción de hidruro sódico y 2-etilimidazol. Después
del proceso de extracción y de la cromatografía, el compuesto del
título se obtuvo como la base libre. Se convirtió en su sal de
hidrocloruro blanca. Pf. 199-200ºC (MeOH/Et_{2}O),
MS: m/e = 318 (M^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
[[1-(4-Difluorometoxi-fenil)-1H-imidazol-4-il]-metanol
se trató primero con cloruro de tionilo, luego con la mezcla de la
reacción de hidruro sódico y 2-metilimidazol.
Después del proceso de extracción y de la cromatografía, el
compuesto del título se obtuvo como la base libre. Se convirtió en
su sal de hidrocloruro blanca. Pf. 228-229ºC
(MeOH/Et_{2}O), MS: m/e = 304 (M^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
[1-(4-Benciloxi-fenil)-1H-imidazol-4-il]-metanol
se trató primero con cloruro de tionilo, luego con la mezcla de la
reacción de hidruro sódico y 2-metilimidazol.
Después del proceso de extracción y de la cromatografía, el
compuesto del título se obtuvo como la base libre. Se convirtió en
su sal de hidrocloruro blanca. Pf. 225-226ºC
(MeOH/Et_{2}O), MS: m/e = 344 (M^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
[1-(4-Benciloxi-fenil)-1H-imidazol-4-il]-metanol
se trató primero con cloruro de tionilo, luego con la mezcla de la
reacción de hidruro sódico y 2-etilimidazol. Después
del proceso de extracción y de la cromatografía, el compuesto del
título se obtuvo como la base libre. Se convirtió en su sal de
hidrocloruro blanca. Pf. 222-223ºC (MeOH/Et_{2}O),
MS: m/e = 358 (M^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
[1-(4-Benciloxi-fenil)-1H-imidazol-4-il]-metanol
se trató primero con cloruro de tionilo, luego con la mezcla de la
reacción de hidruro sódico e imidazol. Después del proceso de
extracción y de la cromatografía, el compuesto del título se obtuvo
como la base libre. Se convirtió en su sal de hidrocloruro blanca.
Pf. 224-225ºC (MeOH/Et_{2}O), MS: m/e = 330
(M^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
[1-(3-Metoxi-4-metil-fenil)-1H-imidazol-4-il]-metanol
se trató primero con cloruro de tionilo, luego con la mezcla de la
reacción de hidruro sódico y 2-etilimidazol. Después
del proceso de extracción y de la cromatografía, el compuesto del
título se obtuvo como la base libre. Se convirtió en su sal de
hidrocloruro blanca. Pf. >250ºC (MeOH/Et_{2}O), MS: m/e = 296
(M^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
[1-(3-Metoxi-4-metil-fenil)-1H-imidazol-4-il]-metanol
se trató primero con cloruro de tionilo, luego con la mezcla de la
reacción de hidruro sódico y 2-metilimidazol.
Después del proceso de extracción y de la cromatografía, el
compuesto del título se obtuvo como la base libre. Se convirtió en
su sal de hidrocloruro blanca. Pf. 232-235ºC
(MeOH/Et_{2}O), MS: m/e = 282 (M^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
[1-(3-Metoxi-4-metil-fenil)-1H-imidazol-4-il]-metanol
se trató primero con cloruro de tionilo, luego con la mezcla de la
reacción de hidruro sódico e imidazol. Después del proceso de
extracción y de la cromatografía, el compuesto del título se obtuvo
como la base libre. Se convirtió en su sal de hidrocloruro blanca.
Pf. 249-251ºC (MeOH/Et_{2}O), MS: m/e = 268
(M^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
[1-(4-Trifluorometil-fenil)-1H-imidazol-4-il]-metanol
se trató primero con cloruro de tionilo, luego con la mezcla de la
reacción de hidruro sódico y 2-etilimidazol. Después
del proceso de extracción y de la cromatografía, el compuesto del
título se obtuvo como la base libre. Se convirtió en su sal de
hidrocloruro blanca. Pf. 240-242ºC (MeOH/Et_{2}O),
MS: m/e = 320 (M^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
[1-(4-Trifluorometil-fenil)-1H-imidazol-4-il]-metanol
se trató primero con cloruro de tionilo, luego con la mezcla de la
reacción de hidruro sódico y 2-metilimidazol.
Después del proceso de extracción y de la cromatografía, el
compuesto del título se obtuvo como la base libre. Se convirtió en
su sal de hidrocloruro blanca. Pf. 246-248ºC
(MeOH/Et_{2}O), MS: m/e = 306 (M^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
[1-(4-Trifluorometil-fenil)-1H-imidazol-4-il]-metanol
se trató primero con cloruro de tionilo, luego con la mezcla de la
reacción de hidruro sódico e imidazol. Después del proceso de
extracción y de la cromatografía, el compuesto del título se obtuvo
como la base libre. Se convirtió en su sal de hidrocloruro blanca.
Pf. 220-222ºC (MeOH/Et_{2}O), MS: m/e = 292
(M^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
[1-(1,3-Dihidro-isobenzofuran-5-il)-1H-imidazol-4-il]-metanol
se trató primero con cloruro de tionilo, luego con la mezcla de la
reacción de hidruro sódico y 2-etilimidazol. Después
del proceso de extracción y de la cromatografía, el compuesto del
título se obtuvo como la base libre. Se convirtió en su sal de
hidrocloruro blanca pálida. Pf. >108ºC dec. (MeOH/Et_{2}O), MS:
m/e = 294 (M^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
[1-(1,3-Dihidro-isobenzofuran-5-il)-1H-imidazol-4-il]-metanol
se trató primero con cloruro de tionilo, luego con la mezcla de la
reacción de hidruro sódico y 2-metilimidazol.
Después del proceso de extracción y de la cromatografía, el
compuesto del título se obtuvo como la base libre. Se convirtió en
su sal de hidrocloruro blanca pálida. Pf. >250ºC
(MeOH/Et_{2}O), MS: m/e = 280 (M^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
[1-(3-Fluoro-4-metoxi-fenil)-1H-imidazol-4-il]-metanol
se trató primero con cloruro de tionilo, luego con la mezcla de la
reacción de hidruro sódico y 2-metilimidazol.
Después del proceso de extracción y de la cromatografía, el
compuesto del título se obtuvo como la base libre. Se convirtió en
su sal de hidrocloruro blanca. Pf. 238-240ºC
(MeOH/Et_{2}O), MS: m/e = 286 (M^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
[1-(3-Fluoro-4-metoxi-fenil)-1H-imidazol-4-il]-metanol
se trató primero con cloruro de tionilo, luego con la mezcla de la
reacción de hidruro sódico y 2-etilimidazol. Después
del proceso de extracción y de la cromatografía, el compuesto del
título se obtuvo como la base libre. Se convirtió en su sal de
hidrocloruro blanca. Pf. 218-220ºC (MeOH/Et_{2}O),
MS: m/e = 300 (M^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
[1-(4-Metoxi-fenil)-1H-imidazol-4-il]-metanol
se trató primero con cloruro de tionilo, luego con la mezcla de la
reacción de hidruro sódico y 2-metilimidazol.
Después del proceso de extracción y de la cromatografía, el
compuesto del título se obtuvo como la base libre. Se convirtió en
su sal de hidrocloruro blanca. Pf. >250ºC (MeOH/Et_{2}O), MS:
m/e = 268 (M^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
[1-(3-Metoxi-fenil)-1H-imidazol-4-il]-metanol
se trató primero con cloruro de tionilo, luego con la mezcla de la
reacción de hidruro sódico y 2-etilimidazol. Después
del proceso de extracción y de la cromatografía, el compuesto del
título se obtuvo como la base libre. Se convirtió en su sal de
hidrocloruro blanca. Pf. 246-248ºC (MeOH/Et_{2}O),
MS: m/e = 282 (M^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
[1-(3-Metoxi-fenil)-1H-imidazol-4-il]-metanol
se trató primero con cloruro de tionilo, luego con la mezcla de la
reacción de hidruro sódico y 2-metilimidazol.
Después del proceso de extracción y de la cromatografía, el
compuesto del título se obtuvo como la base libre. Se convirtió en
su sal de hidrocloruro blanca. Pf. 242-243ºC
(MeOH/Et_{2}O), MS: m/e = 268 (M^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
[1-(3-Metoxi-fenil)-1H-imidazol-4-il]-metanol
se trató primero con cloruro de tionilo, luego con la mezcla de la
reacción de hidruro sódico e imidazol. Después del proceso de
extracción y de la cromatografía, el compuesto del título se obtuvo
como la base libre. Se convirtió en su sal de hidrocloruro blanca.
Pf. 219-220ºC (MeOH/Et_{2}O), MS: m/e = 254
(M^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
[1-(4-Metoxi-3-trifluorometil-fenil)-1H-imidazol-4-il]-metanol
se trató primero con cloruro de tionilo, luego con la mezcla de la
reacción de hidruro sódico y 2-metilimidazol.
Después del proceso de extracción y de la cromatografía, el
compuesto del título se obtuvo como la base libre. Se convirtió en
su sal de hidrocloruro marronosa. Pf. >222ºC dec.
(MeOH/Et_{2}O), MS: m/e = 337 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
[1-(4-Metoxi-3-trifluorometil-fenil)-1H-imidazol-4-il]-metanol
se trató primero con cloruro de tionilo, luego con la mezcla de la
reacción de hidruro sódico y 2-etilimidazol. Después
del proceso de extracción y de la cromatografía, el compuesto del
título se obtuvo como la base libre. Se convirtió en su sal de
hidrocloruro marronosa. Pf. >226ºC dec. (MeOH/Et_{2}O), MS: m/e
= 351 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
[1-(3-Cloro-4-metil-fenil)-1H-imidazol-4-il]-metanol
se trató primero con cloruro de tionilo, luego con la mezcla de la
reacción de hidruro sódico y 2-metilimidazol.
Después del proceso de extracción y de la cromatografía, el
compuesto del título se obtuvo como la base libre. Se convirtió en
su sal de hidrocloruro blanca. Pf. 242-243ºC
(MeOH/Et_{2}O), MS: m/e = 286 (M^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
[1-(3-Cloro-4-metil-fenil)-1H-imidazol-4-il]-metanol
se trató primero con cloruro de tionilo, luego con la mezcla de la
reacción de hidruro sódico y 2-etilimidazol. Después
del proceso de extracción y de la cromatografía, el compuesto del
título se obtuvo como la base libre. Se convirtió en su sal de
hidrocloruro blanca. Pf. 178-179ºC (MeOH/Et_{2}O),
MS: m/e = 300 (M^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
[1-(3-Cloro-4-metil-fenil)-1H-imidazol-4-il]-metanol
se trató primero con cloruro de tionilo, luego con la mezcla de la
reacción de hidruro sódico e imidazol. Después del proceso de
extracción y de la cromatografía, el compuesto del título se obtuvo
como la base libre. Se convirtió en su sal de hidrocloruro blanca.
Pf. 218-220ºC (MeOH/Et_{2}O), MS: m/e = 272
(M^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
[1-(4-Cloro-3-trifluorometil-fenil)-1H-imidazol-4-il]-metanol
se trató primero con cloruro de tionilo, luego con la mezcla de la
reacción de hidruro sódico y 2-etilimidazol. Después
del proceso de extracción y de la cromatografía, el compuesto del
título se obtuvo como la base libre. Se convirtió en su sal de
hidrocloruro blanca. Pf. 179-180ºC (MeOH/Et_{2}O),
MS: m/e = 354 (M^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
[1-(4-Cloro-3-trifluorometil-fenil)-1H-imidazol-4-il]-metanol
se trató primero con cloruro de tionilo, luego con la mezcla de la
reacción de hidruro sódico y 2-metilimidazol.
Después del proceso de extracción y de la cromatografía, el
compuesto del título se obtuvo como la base libre. Se convirtió en
su sal de hidrocloruro blanca. Pf. >250ºC (MeOH/Et_{2}O), MS:
m/e = 340 (M^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
[1-(4-Cloro-3-trifluorometil-fenil)-1H-imidazol-4-il]-metanol
se trató primero con cloruro de tionilo, luego con la mezcla de la
reacción de hidruro sódico e imidazol. Después del proceso de
extracción y de la cromatografía, el compuesto del título se obtuvo
como la base libre. Se convirtió en su sal de hidrocloruro blanca.
Pf. >250ºC (MeOH/Et_{2}O), MS: m/e = 326 (M^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
[1-(3-Cloro-4-fluoro-fenil)-1H-imidazol-4-il]-metanol
se trató primero con cloruro de tionilo, luego con la mezcla de la
reacción de hidruro sódico y 2-metilimidazol.
Después del proceso de extracción y de la cromatografía, el
compuesto del título se obtuvo como la base libre. Se convirtió en
su sal de hidrocloruro blanca. Pf. 224-225ºC
(MeOH/Et_{2}O), MS: m/e = 290 (M^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
[1-(3-Cloro-4-fluoro-fenil)-1H-imidazol-4-il]-metanol
se trató primero con cloruro de tionilo, luego con la mezcla de la
reacción de hidruro sódico y 2-etilimidazol. Después
del proceso de extracción y de la cromatografía, el compuesto del
título se obtuvo como la base libre. Se convirtió en su sal de
hidrocloruro blanca. Pf. 248-250ºC (MeOH/Et_{2}O),
MS: m/e = 304 (M^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
[1-(3-Cloro-4-fluoro-fenil)-1H-imidazol-4-il]-metanol
se trató primero con cloruro de tionilo, luego con la mezcla de la
reacción de hidruro sódico e imidazol. Después del proceso de
extracción y de la cromatografía, el compuesto del título se obtuvo
como la base libre. Se convirtió en su sal de hidrocloruro blanca.
Pf. 210-212ºC (MeOH/Et_{2}O), MS: m/e = 276
(M^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
(1-Bifenil-4-il-1H-imidazol-4-il)-metanol
se trató primero con cloruro de tionilo, luego con la mezcla de la
reacción de hidruro sódico y 2-etilimidazol. Después
del proceso de extracción y de la cromatografía, el compuesto del
título se obtuvo como la base libre. Se convirtió en su sal de
hidrocloruro blanca. Pf. 248-253ºC (MeOH/Et_{2}O),
MS: m/e = 328 (M^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
(1-Bifenil-4-il-1H-imidazol-4-il)-metanol
se trató primero con cloruro de tionilo, luego con la mezcla de la
reacción de hidruro sódico y 2-metilimidazol.
Después del proceso de extracción y de la cromatografía, el
compuesto del título se obtuvo como la base libre. Se convirtió en
su sal de hidrocloruro amarillenta. Pf. 169-175ºC
(MeOH/Et_{2}O), MS: m/e = 314 (M^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
[1-(4-Isopropil-3-metil-fenil)-1H-imidazol-4-il]-metanol
se trató primero con cloruro de tionilo, luego con la mezcla de la
reacción de hidruro sódico y 2-etilimidazol. Después
del proceso de extracción y de la cromatografía, el compuesto del
título se obtuvo como la base libre. Se convirtió en su sal de
hidrocloruro blanca. Pf. >180ºC dec. (MeOH/Et_{2}O), MS: m/e =
308 (M^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
[1-(4-Isopropil-3-metil-fenil)-1H-imidazol-4-il]-metanol
se trató primero con cloruro de tionilo, luego con la mezcla de la
reacción de hidruro sódico y 2-metilimidazol.
Después del proceso de extracción y de la cromatografía, el
compuesto del título se obtuvo como la base libre. Se convirtió en
su sal de hidrocloruro blanca. Pf. >250ºC (MeOH/Et_{2}O), MS:
m/e = 294 (M^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
1-(4-Nitrofenil)-1H-imidazol-4-metanol
(preparado de acuerdo con I. Antonini et al., Synthesis,
1983, 1, 47-49) se trató primero con cloruro
de tionilo, luego con la mezcla de la reacción de hidruro sódico y
2-metilimidazol. Después del proceso de extracción y
de la cromatografía, el compuesto del título se obtuvo como la base
libre. Se convirtió en su sal de hidrocloruro amarilla. Pf.
>250ºC (MeOH/Et_{2}O), MS: m/e = 283 (M^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
1-(4-Nitrofenil)-1H-imidazol-4-metanol
(preparado de acuerdo con I. Antonini et al., Synthesis,
1983, 1 , 47-49) se trató primero con
cloruro de tionilo, luego con la mezcla de la reacción de hidruro
sódico y 2-etilimidazol. Después del proceso de
extracción y de la cromatografía, el compuesto del título se obtuvo
como la base libre. Se convirtió en su sal de hidrocloruro amarilla.
Pf. 196-197ºC (MeOH/Et_{2}O), MS: m/e = 297
(M^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
1-(4-Nitrofenil)-1H-imidazol-4-metanol
(preparado de acuerdo con I. Antonini et al., Synthesis,
1983, 1, 47-49) se trató primero con cloruro
de tionilo, luego con la mezcla de la reacción de hidruro sódico e
imidazol. Después del proceso de extracción y de la cromatografía,
el compuesto del título se obtuvo como la base libre. Se convirtió
en su sal de hidrocloruro amarilla. Pf. 245-246ºC
(MeOH/Et_{2}O), MS: m/e = 269 (M^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
[1-(3,4-Dicloro-fenil)-5-metil-1H-imidazol-4-il]-metanol
se trató primero con cloruro de tionilo, luego con la mezcla de la
reacción de hidruro sódico y 2-metilimidazol.
Después del proceso de extracción y de la cromatografía, el
compuesto del título se obtuvo como la base libre. Se convirtió en
su sal de hidrocloruro blanca. Pf. >240ºC dec. (MeOH/Et_{2}O),
MS: m/e = 320 (M^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
1H-Imidazol,
1-[[1-(3,4-diclorofenil)-1H-imidazol-4-il]-metil]-2-nitro-
(2,1 g, 6,2 mmol) se disolvió en ácido acético (50 ml), se añadió
polvo de hierro (3,5 g, 62 mmol) y la mezcla resultante se agitó a
60ºC durante 2h. Después de la adición de AcOEt (200 ml), la mezcla
caliente se llevó de nuevo a reflujo y se filtró. Todos los
volátiles se eliminaron al vacío y el ácido residual se eliminó por
co-evaporación con tolueno. El
semi-sólido obtenido se purificó mediante
cromatografía [sílice, elución con gradiente de CH_{2}Cl_{2} al
100% (CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{4}OH ac. = 90:10:1)] y la base
libre del compuesto del título (1,9 g, 100%) se aisló como un
sólido blanquecino. Después del tratamiento con una solución de HCl
en MeOH seguida de la adición de Et_{2}O el compuesto del título
se aisló como un sólido blanco cristalino. Pf.
164-165ºC (MeOH/Et_{2}O), MS: m/e = 308
(M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Los ejemplos 105 a 107 se prepararon de acuerdo
con el procedimiento general descrito en el ejemplo 104.
\vskip1.000000\baselineskip
1H-Imidazol,
1-[[1-(4-cloro-3-metilfenil)-1H-imidazol-4-il]metil]-2-nitro,
se hizo reaccionar con hierro en ácido acético. Después de la
filtración, evaporación y cromatografía, la base libre del compuesto
del título se aisló. Se convirtió en su sal de hidrocloruro blanca.
Pf. 230-233ºC (MeOH/Et_{2}O), MS: m/e = 288
(M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
1H-Imidazol,
1-[[1-(4-metilfenil)-1H-imidazol-4-il]metil]-2-nitro
se hizo reaccionar con hierro en ácido acético. Después de la
filtración, evaporación y cromatografía, la base libre del compuesto
del título se aisló. Se convirtió en su sal de hidrocloruro blanca.
Pf. 232-233ºC (MeOH/Et_{2}O), MS: m/e =
253(M^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
1H-Imidazol,
2-nitro-1-[(1-fenil-1H-imidazol-4-il)metil]-,
se hizo reaccionar con hierro en ácido acético. Después de la
filtración, evaporación y cromatografía, la base libre del compuesto
del título se aisló. Se convirtió en su sal de hidrocloruro blanca.
Pf. 153-155ºC (MeOH/Et_{2}O), MS: m/e =
239(M^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Una suspensión de
N-[1-(3,4-dicloro-fenil)-1H-imidazol-4-ilmetil]-tioacetamida
(0,60 g, 2,0 mmol) en acetona (10 ml) se trató con K_{2}CO_{3}
(0,28 g, 2,0 mmol) y yodometano (0,26 g, 1,8 mmol). La mezcla se
sometió a reflujo durante 1 h, se evaporó y suspendió en EtOH (3
ml). Después de la adición de propargilamina (1,1 g, 20 mmol) se
sometió a reflujo durante 9 h. Después de la filtración y
evaporación el residuo se purificó por cromatografía [silica,
elución con gradiente de CH_{2}Cl_{2} al 30%
(CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{4}OH ac. = 90:10:1)] y la base libre
del compuesto del título (0,20 g, 28%) se aisló como un aceite
marrón claro. Después del tratamiento con una solución de HCl en
MeOH seguida de la adición de Et_{2}O el compuesto del título se
aisló como un material blanco cristalino. Pf. >250ºC
(MeOH/Et_{2}O), MS: m/e = 321 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de
1-[1-(3,4-dicloro-fenil)-1H-imidazol-4-ilmetil]-1H-imidazol-2-carbaldehído
(0,52 g, 1,6 mmol) en MeOH (16 ml) se trató con borhidruro sódico
(0,12 g, 3,2 mmol). La mezcla se agitó a ta durante 2h. Luego todos
los volátiles se evaporaron y el residuo se repartió
(AcOEt/H_{2}O). La fase orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}) y se
concentró a aproximadamente 30 ml. El compuesto del título se obtuvo
como un material blanco cristalino (0,21 g, 41%). Pf.
202-203ºC (AcOEt), MS: m/e = 322 (M^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de
1-[1-(3,4-dicloro-fenil)-1H-imidazol-4-il-metil]-1H-imidazol-2-ilamina
(1,0 g, 3,2 mmol) en THF (32 ml) se trató a ta con trietilamina
(0,33 g, 3,2 mmol) y acetil cloruro (0,25 g, 3,2 mmol). La mezcla
se agitó a ta durante 2h, se filtró y la fase orgánica se evaporó
hasta la sequedad. Después de la cromatografía [silica, elución con
gradiente de CH_{2}Cl_{2} al 50%
(CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{4}OH ac. = 90:10:1)] el compuesto del
título (0,19 g, 17%) se aisló como un sólido marrón claro. Pf.
>236ºC dec.(AcOEt), MS: m/e = 350 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
N-{1-[1-(3,4-Dicloro-fenil)-1H-imidazol-4-ilmetil]-1H-imidazol-2-il}-acetamida
(0,30 g, 0,86 mmol) se trató con complejo 1M BH_{3} THF (1,6 ml)
y sometido a reflujo durante 2 h. La mezcla se enfrió a 5ºC y se
añadió MeOH (5 ml) lentamente. Después de la evaporación de todos
los volátiles el residuo se extrajo en una solución 2N de HCl (3
ml) y sometido a reflujo durante 20 min. La mezcla se enfrió y se
añadió una solución 2N de NaOH (3ml). Después de la extracción con
AcOEt (50 ml), la fase orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}) y se
evaporó hasta la sequedad. La purificación por cromatografía
[silica, elución con gradiente de CH_{2}Cl_{2} a 50%
(CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{4}OH ac. = 90:10:1)] proporcionó la
base libre del compuesto del título. Después del tratamiento con
una solución de HCl en MeOH seguida de la adición de Et_{2}O el
compuesto del título se aisló como un material cristalino blanco
apagado (0,062 g, 22%). Pf. >250ºC (MeOH/Et_{2}O), MS: m/e =
336 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de
1-(3,4-dicloro-fenil)-3-metil-1H-pirazol
(1,4 g, 6,1 mmol) en tetracloruro de carbono se trató con
N-bromosuccinimida (1,2g, 6,8 mmol) y una cantidad
catalítica de 2,2'azobis-(isobutironitrilo). La mezcla se sometió a
reflujo durante 2 h, se enfrió, filtró y evaporó. EL residuo
aceitoso se disolvió en DMF (10 ml) y se añadió a una solución de
hidruro sódico (0,32 g, 7,3 mmol, cf ejemplo 1)
2-metilimidazol desprotonado (0,60 g, 7,3 mmol) en
DMF (10 ml). Después de agitar durante 12 h a ta todos los volátiles
se eliminaron al vacío y el residuo obtenido se disolvió en AcOEt.
La fase orgánica se lavó con H_{2}O (3x), se secó
(Na_{2}SO_{4}) y se concentró. La purificación por cromatografía
[silica, elución con gradiente de CH_{2}Cl_{2} a 60%
(CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{4}OH ac. = 90:10:1)] proporcionó la
base libre del compuesto del título (0,98 g, 52%) como un aceite
marrón claro. Después del tratamiento con una solución de HCl en
MeOH seguida de la adición de Et_{2}O el compuesto del título se
aisló como un material blanco cristalino. Pf.
204-205ºC (MeOH/Et_{2}O), MS: m/e = 306
(M^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Hidruro sódico (0,24 g de una dispersión en
aceite mineral al 55%, 5,5 mmol) se añadió lentamente a una solución
de imidazol (0,19 g, 2,8 mmol) en DMF (15 ml). Después de 30 min a
60ºC la mezcla se enfrió en un baño de hielo y se añadió en una
porción
4-clorometil-1-(3,4-dicloro-fenil)-1H-pirazol
(0,50 g, 1,9 mmol). La mezcla resultante se agitó durante 1 h a
20ºC. Después de la evaporación del solvente el residuo se disolvió
en AcOEt, se lavó con H_{2}O, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se
cromatografió [silica, elución con gradiente de CH_{2}Cl_{2} a
30% (CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{4}OH ac. = 90:10:1)] para obtener
0,23 g (41%) del compuesto del título. Pf. 103-104ºC
(iPr_{2}O), MS: m/e = 293(M+H^{+}).
El ejemplo 114 se preparó de acuerdo con el
procedimiento general descrito en el ejemplo 113.
\vskip1.000000\baselineskip
2-Metilimidazol se desprotonó
con hidruro sódico y luego se trató con
4-clorometil-1-(3,4-dicloro-fenil)-1H-pirazol.
El proceso extractivo y cromatográfico proporcionó el compuesto del
título como un sólido blanco cristalino. Pf.
176-177ºC (AcOEt), MS: m/e = 307 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de
1-[1-(3,4-dicloro-fenil)-1H-imidazol-4-il]-etanol
(0,2 g, 0,68 mmol) y cloruro de tionilo (3 ml, en exceso) se agitó
a ta durante 1,5 h. El solvente se eliminó mediante una bomba de
aire. Se añadió entonces imidazol (3,5 g, en exceso) al residuo y
la mezcla se agitó a 90º C durante 30 min. Después de la adición de
H_{2}O (10 ml), la mezcla se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La fase
orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}) y el solvente se evaporó. La
purificación del residuo por cromatografía (silica, elución con
CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{4}OH ac. =140:10:1) proporcionó
1H-imidazol,
1-(3,4-diclorofenil)-4-[1-(1H-imidazol-1-il)etil]-
(82 mg, 34%) como un sólido marrón claro [MS: m/e=306,1 (M^{+}) ]
junto con un producto secundario (1H-imidazol,
1-(3,4-diclorofenil)-3-cloro-4-[1-(1H-imidazol-1-il)etil]-
, 102 mg, 38%) como un aceite amarillo claro. MS: m/e=341,1
(M+H^{+}).
El ejemplo 116 se preparó de acuerdo con el
procedimiento general descrito en el ejemplo 115.
\vskip1.000000\baselineskip
La reacción de
1-[1-(3,4-dicloro-fenil)-1H-imidazol-4-il]-etanol
con cloruro de tionilo seguido por un tratamiento con
2-metilmidazol conduce después del proceso de
extracción y de la cromatografía al compuesto del título como un
sólido marrón claro. MS: m/e=320,1 (M^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de
2-[1-(3,4-dicloro-fenil)-1H-imidazol-4-il]-propan-2-ol
(150 mg, 0,55 mmol) y tribromuro de boro (1M en CH_{2}Cl_{2}, 3
ml) se agitó a ta durante 2 h. Después de eliminar el solvente en
una bomba de aire, el residuo se secó toda la noche. Se añadió
imidazol (226 mg, 33,2 mmol), y la mezcla se agitó a 100º C durante
45 min. Después de la adición de H_{2}O, la mezcla se extrajo con
CH_{2}Cl_{2}. La fase orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}), se
evaporó y el residuo se purificó por cromatografía (silica, elución
primero con AcOEt, luego CH_{2}Cl_{2}/MeOH = 95:5) para
proporcionar el compuesto del título (15 mg, 8%) como un sólido
amarillo claro. MS: m/e=320,0 (M^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
1H-Imidazol,
2-[(2-metil-1H-imidazol-l-il)metil]-4-[3-(trifluorometil)fenil]
Se disolvió 1-[[2-(trimetilsilil)etoxi]metil]- (0,034
g, 0,078 mmol) en EtOH (0,8ml) y se trató con 2N HCl (0,86 ml). La
mezcla de reacción se sometió a reflujo toda la noche, se enfrió a
ta y se concentró. El residuo crudo se extrajo en AcOEt y se agitó a
ta durante 30 min. La filtración proporcionó 1H-Imidazol,
2-metil-1-[[4-[3-(trifluorometil)fenil]-1H-imidazol-2-il]metil]-,
hidrocloruro (24 mg, 81%) como un sólido amarillo claro, MS: m/e =
307,2 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Los ejemplos 119 a 122 se prepararon de acuerdo
con el procedimiento general descrito en el ejemplo 118.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título, MS: m/e = 270,1
(M^{+}) se preparó a partir de 1H-imidazol,
4-(4-fluoro-3-metilfenil)-2-[(2-metil-1H-imidazol-1-il)metil]-1-[[2-(trimetilsilil)-etoxi]-metil].
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título, MS: m/e = 275,2
(M+H^{+}) se preparó a partir de 1H-imidazol,
4-(3,4-difluorofenil)-2-[(2-metil-1H-imidazol-1-il)metil]-1-[[2-(trimetilsilil)etoxi]metil].
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título, MS: m/e = 285,2
(M+H^{+}) se preparó a partir de 1H-imidazol,
2-[(2-metil-1H-imidazol-1-il)-metil)4-[4-(metiltio)fenil]-1-[[2-(trimetilsilil)etoxi]-metil].
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título, MS: m/e = 257,1
(M+H^{+}) se preparó a partir de 1H-imidazol,
4-(4-fluoro-3-metilfenil)-2-(1H-imidazol-1-il-metil)-1-[[2-(trimetilsilil)etoxi]metil].
\vskip1.000000\baselineskip
A una suspensión de hidruro sódico (17 mg de una
dispersión en aceite mineral al 55%, 0,39 mmol) en DMF (5 ml) se
añadió 2-metilimidazol (32 mg, 0,39 mmol). Esta
mezcla se agitó durante 1,5 h a 20ºC. A continuación se añadió,
3-clorometil-5-(3,4-dicloro-fenil)-piridina
hidrocloruro (1:1) (100 mg, 0,32 mmol) y trietilamina (78 mg, 0,68
mmol) y la mezcla se calentó a 100ºC durante 4 h. Después se enfrió,
el DMF se evaporó y el residuo se cromatografió directamente
[silica, elución con CH_{2}Cl_{2}/(2M NH_{3} en MeOH) = 85:15]
para proporcionar la base libre del compuesto del título como un
aceite amarillo. Este material se disolvió en MeOH, se enfrió a 4ºC
con agitación y se trató con HCl/EtOH (1,46 M 1,1 eq) durante 15
min. Se evaporó el solvente y se secó al vacío a 50ºC durante 2 h
proporcionando el compuesto del título (71 mg, 62%) como un sólido
amarillo claro. MS: m/e = 317,1 (M^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Los ejemplos 124 a 127 se prepararon de acuerdo
con el procedimiento general descrito en el ejemplo 123.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título, MS: m/e = 317,0
(M^{+}) se obtuvo como un sólido marrón claro (proporción del 60%)
mediante la reacción de
2-clorometil-3-(3,4-dicloro-fenil)-piridina
hidrocloruro (1:1) con 2-metilimidazol, usando
hidruro sódico y trietilamina como base seguido por la formación de
la sal de hidrocloruro.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título, MS: m/e = 317,0
(M^{+}) se obtuvo como un sólido beige (proporción 51%) mediante
la reacción de
4-clorometil-2-(3,4-dicloro-fenil)-piridina
hidrocloruro (1:1) con 2-metilimidazol, usando
hidruro sódico y trietilamina como base seguido por la formación de
la sal de hidrocloruro.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título, MS: m/e = 304,1
(M+H^{+}) se obtuvo como un sólido (proporción 56%) mediante la
reacción de
3-clorometil-5-(3,4-dicloro-fenil)-piridina
hidrocloruro (1:1) con imidazol, usando hidruro sódico y
trietilamina como base seguido por la formación de la sal de
hidrocloruro.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título, MS: m/e = 332,2
(M+H^{+}) se obtuvo como un sólido naranja (proporción 49%)
mediante la reacción de
3-clorometil-5-(3,4-dicloro-fenil)-piridina
hidrocloruro (1:1) con 2-etilimidazol, usando
hidruro sódico y trietilamina como base seguido por la formación de
la sal de hidrocloruro.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título, MS: m/e = 292,2
(M+H^{+}) se obtuvo como un sólido beige (77% proporción) mediante
la reacción de
3-clorometil-5-(3,4-dimetil-fenil)-2-metil-piridina
hidrocloruro (1:1) con 2-metilimidazol (5 eq.),
usando hidruro sódico (3 eq.) como base seguido por la formación de
la sal de hidrocloruro.
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de
3-bromo-5-(2-metil-imidazol-1-ilmetil)-piridina
(120 mg, 0,48 mmol), cloruro de
bis(trifenilfosfina)paladio (I) (10 mg, 0,01 mmol) y
KOAc (140 mg, 0,14 mmol) se agitó en dioxano (10 ml) durante 1 h a
20ºC. Se añadió entonces ácido 4-Clorofenil bórico
(78 mg, 0,05 mmol) y una solución 2N de Na_{2}CO_{3} (1,2 ml) y
la mezcla se calentó a 100ºC durante 7 -24 h bajo una atmósfera de
argón. Después de enfriar, el solvente se evaporó y se añadió NaOH
2N (5 ml) y AcOEt. La mezcla se agitó y la fase acuosa se separó y
se extrajo con AcOEt, los extractos orgánicos combinados se lavaron
con salmuera luego se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron
y se evaporaron. El residuo se cromatografió [silica, elución con
CH_{2}Cl_{2}/(2M NH_{3} en MeOH) = 97:3)]. El producto se
disolvió en MeOH, enfriado a 4ºC con agitación y tratado con
HCl/EtOH (1,46 M 1,1 eq) durante 45 min. La evaporación del
solvente y secado al vacío a 50ºC durante 2 h proporcionó el
compuesto del título (98 mg, 64%) como un sólido marrón claro. MS:
m/e = 284,2 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Los ejemplos 130 a 142 se prepararon de acuerdo
con el procedimiento general descrito en el ejemplo 129.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título, MS: m/e = 277 (M^{+})
se obtuvo como una espuma amarilla clara (proporción 54%) mediante
la reacción de
3-bromo-5-(2-metil-imidazol-1-ilmetil)-piridina
con ácido 3,4-dimetilfenil bórico.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título, MS: m/e = 281,1
(M^{+}) se obtuvo como una espuma marrón clara (proporción 63%)
mediante la reacción de
3-bromo-5-(2-metil-imidazol-1-ilmetil)-piridina
con ácido
4-fluoro-3-metil-fenil
bórico.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título, MS: m/e = 286,2
(M+H^{+}) se obtuvo como una espuma amarilla clara (proporción
85%) mediante la reacción de
3-bromo-5-(2-metil-imidazol-1-ilmetil)-piridina
con ácido
3,4-difluoro-fenilbórico.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título, MS: m/e = 268,3
(M+H^{+}) se obtuvo como un sólido amarillo claro (proporción 90%)
mediante la reacción de
3-bromo-5-(2-metil-imidazol-1-ilmetil)-piridina
con ácido 4-fluoro fenilbórico.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título, MS: m/e = 318,3
(M+H^{+}) se obtuvo como una espuma beige (proporción 74%)
mediante la reacción de
3-bromo-5-(2-metil-imidazol-1-ilmetil)-piridina
con ácido 3-trifluorometil fenilbórico.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título, MS: m/e = 318,3
(M+H^{+}) se obtuvo como un sólido beige (77% proporción) mediante
la reacción de
3-bromo-5-(2-metil-imidazol-1-il-metil)-piridina
con ácido 4-trifluorometil fenilbórico.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título, MS: m/e = 298,3
(M+H^{+}) se obtuvo como un sólido beige (proporción 78%) mediante
la reacción de
3-bromo-5-(2-metil-imidazol-1-il-metil)-piridina
con
2-(3-cloro-4-metil-fenil)-4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]-dioxaborolano.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título, MS: m/e = 298,3
(M+H^{+}) se obtuvo como un sólido blanco (proporción 73%)
mediante la reacción de
3-bromo-5-(2-metil-imidazol-1-il-metil)-piridina
con
2-(4-cloro-3-metil-fenil)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]-dioxaborolano.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título, MS: m/e = 292,2
(M+H^{+}) se obtuvo como una espuma amarilla clara (18%
proporción) mediante la reacción de
3-bromo-5-(2-metil-imidazol-1-il-metil)-piridina
con
5-(4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]-dioxaborolan-2-il)-2,3-dihidro-benzofurano.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título, MS: m/e = 289,1
(M^{+}) se obtuvo como un sólido blanco (91% proporción) mediante
la reacción de
3-bromo-5-(2-metil-imidazol-1-ilmetil)-piridina
con
2-indan-5-il-4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]-dioxaborolano.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título, MS: m/e = 301,1
(M^{+}) se obtuvo como un sólido amarillo (53% proporción)
mediante la reacción de
3-bromo-5-(2-metil-imidazol-1-il-metil)-piridina
con ácido
3-cloro-4-fluoro-fenil
bórico.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título, MS: m/e = 352,3
(M+H^{+}) se obtuvo como una espuma beige (49% proporción)
mediante la reacción de
3-bromo-5-(2-metil-imidazol-1-il-metil)-piridina
con
2-(4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-4,4,5,5-tetra-metil-[1,3,2]dioxaborolano.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título, MS: m/e = 336,3
(M+H^{+}) se obtuvo como un sólido blanco (60% proporción)
mediante la reacción de
3-bromo-5-(2-metil-imidazol-1-ilmetil)-piridina
con
2-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano.
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el método general descrito en el
ejemplo 10, el compuesto del título se obtuvo como un material
blanco cristalino mediante la reacción de
[1-(3-trifluoro-metilsulfanil-fenil)-1H-imidazol-4-il]-metanol
primero con cloruro de tionilo y luego con
2-etilimidazol e hidruro sódico seguido por
cromatografía y cristalización de la sal de hidrocloruro. Pf.
234-236ºC (MeOH/Et_{2}O), MS: m/e = 353
(M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el método general descrito en el
ejemplo 10, el compuesto del título se obtuvo como un material
blanco cristalino mediante la reacción de
[1-(3-trifluoro-metilsulfanil-fenil)-1H-imidazol-4-il]-metanol
primero con cloruro de tionilo y luego con
2-metilimidazol e hidruro sódico seguido por
cromatografía y cristalización de la sal de hidrocloruro. Pf.
169-170ºC (MeOH/Et_{2}O), MS: m/e = 339
(M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el método general descrito en el
ejemplo 10, el compuesto del título se obtuvo como un material
blanco cristalino mediante la reacción de
[1-(3-trifluoro-metilsulfanil-fenil)-1H-imidazol-4-il]-metanol
primero con cloruro de tionilo y luego con imidazol e hidruro
sódico seguido por cromatografía y cristalización de la sal de
hidrocloruro. Pf. 213-215ºC (MeOH/Et_{2}O), MS:
m/e = 325 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el método general descrito en el
ejemplo 10, el compuesto del título se obtuvo como un material
blanco cristalino apagado mediante la reacción de
{1-[3-(1,1-difluoro-etil)-fenil]-1H-imidazol-4-il}-metanol
primero con cloruro de tionilo y luego con
2-etilimidazol e hidruro sódico seguido por
cromatografía y cristalización de la sal de hidrocloruro. Pf.
130-134ºC dec.(MeOH/Et_{2}O), MS: m/e = 317
(M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el método general descrito en el
ejemplo 10, el compuesto del título se obtuvo como un material
cristalino de color blanco apagado mediante la reacción de
{1-[3-(1,1-difluoro-etil)-fenil]-1H-imidazol-4-il}-metanol
primero con cloruro de tionilo y luego con
2-metilimidazol e hidruro sódico seguido por
cromatografía y cristalización de la sal de hidrocloruro. Pf.
>200ºC dec. (MeOH/Et_{2}O), MS: m/e = 303 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el método general descrito en el
ejemplo 10, el compuesto del título se obtuvo como un material
cristalino de color blanco apagado mediante la reacción de
{1-[3-(1,1-difluoro-etil)-fenil]-1H-imidazol-4-il}-metanol
primero con cloruro de tionilo y luego con imidazol e hidruro
sódico seguido por cromatografía y cristalización de la sal de
hidrocloruro. Pf. >200ºC dec. (MeOH/Et_{2}O), MS: m/e = 303
(M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el método general descrito en el
ejemplo 10, el compuesto del título se obtuvo como un material
cristalino de color blanco apagado mediante la reacción de
{1-[3-(1,1-difluoro-etil)-4-fluoro-fenil]-1H-imidazol-4-il}-metanol
primero con cloruro de tionilo y luego con
2-metilimidazol e hidruro sódico seguido por
cromatografía y cristalización de la sal de hidrocloruro. Pf.
>200ºC dec. (MeOH/Et_{2}O), MS: m/e = 321 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el método general descrito en el
ejemplo 10, el compuesto del título se obtuvo como un material
cristalino de color blanco apagado mediante la reacción de
{1-[3-(1,1-difluoro-etil)-4-fluoro-fenil]-1H-imidazol-4-il}-metanol
primero con cloruro de tionilo y luego con imidazol e hidruro
sódico seguido por cromatografía y cristalización de la sal de
hidrocloruro. Pf. >200ºC dec. (MeOH/Et_{2}O), MS: m/e = 307
(M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el método general descrito en el
ejemplo 10, el compuesto del título se obtuvo como un material
cristalino de color blanco apagado mediante la reacción de
{1-[3-(1,1-difluoro-etil)-4-fluoro-fenil]-1H-imidazol-4-il}-metanol
primero con cloruro de tionilo y luego con
2-etilimidazol e hidruro sódico seguido por
cromatografía y cristalización de la sal de hidrocloruro. Pf.
>200ºC dec. (MeOH/Et_{2}O), MS: m/e = 335 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el método general descrito en el
ejemplo 10, el compuesto del título se obtuvo como un material
cristalino de color blanco apagado mediante la reacción de
[1-(3-isopropil-fenil)-1H-imidazol-4-il]-metanol
primero con cloruro de tionilo y luego con
2-metilimidazol e hidruro sódico seguido por
cromatografía y cristalización de la sal de hidrocloruro. Pf.
>200ºC dec. (MeOH/Et_{2}O), MS: m/e = 281 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el método general descrito en el
ejemplo 10, el compuesto del título se obtuvo como un material
cristalino de color blanco apagado mediante la reacción de
[1-(3-isopropil-fenil)-1H-imidazol-4-il]-metanol
primero con cloruro de tionilo y luego con
2-etilimidazol e hidruro sódico seguido por
cromatografía y cristalización de la sal de hidrocloruro. Pf.
>200ºC dec. (MeOH/Et_{2}O), MS: m/e = 295 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el método general descrito en el
ejemplo 10, el compuesto del título se obtuvo como un material
cristalino de color blanco apagado mediante la reacción de
[1-(3-isopropil-fenil)-1H-imidazol-4-il]-metanol
primero con cloruro de tionilo y luego con imidazol e hidruro
sódico seguido por cromatografía y cristalización de la sal de
hidrocloruro. Pf. 200-206ºC (MeOH/Et_{2}O), MS:
m/e = 267 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el método general descrito en el
ejemplo 10, el compuesto del título se obtuvo como un material
blanco cristalino mediante la reacción de
(1-naftalen-2-il-1H-imidazol-4-il)-metanol
primero con cloruro de tionilo y luego con
2-metilimidazol e hidruro sódico seguido por
cromatografía y cristalización de la sal de hidrocloruro. Pf.
247-248ºC (MeOH/Et_{2}O), MS: m/e = 288
(M^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el método general descrito en el
ejemplo 10, el compuesto del título se obtuvo como un material
blanco cristalino mediante la reacción de
[1-(3-bromo-4-fluoro-fenil)-1H-imidazol-4-il]-metanol
primero con cloruro de tionilo y luego con
2-etilimidazol e hidruro sódico seguido por
cromatografía y cristalización de la sal de hidrocloruro. Pf.
238-239ºC (MeOH/Et_{2}O), MS: m/e = 349
(M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el método general descrito en el
ejemplo 10, el compuesto del título se obtuvo como un material
blanco cristalino mediante la reacción de
[1-(3-bromo-4-fluoro-fenil)-1H-imidazol-4-il]-metanol
primero con cloruro de tionilo y luego con
2-metilimidazol e hidruro sódico seguido por
cromatografía y cristalización de la sal de hidrocloruro. Pf.
232-233ºC (MeOH/Et_{2}O), MS: m/e = 335
(M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el método general descrito en el
ejemplo 10, el compuesto del título se obtuvo como un material
blanco cristalino mediante la reacción de
[1-(3-bromo-4-fluoro-fenil)-1H-imidazol-4-il]-metanol
primero con cloruro de tionilo y luego con imidazol e hidruro
sódico seguido por cromatografía y cristalización de la sal de
hidrocloruro. Pf. 229-230ºC (MeOH/Et_{2}O), MS:
m/e = 321 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el método general descrito en el
ejemplo 10, el compuesto del título se obtuvo como un material
cristalino de color blanco apagado mediante la reacción de
[1-(3-etil-fenil)-1H-imidazol-4-il]-metanol
primero con cloruro de tionilo y luego con
2-metilimidazol e hidruro sódico seguido por
cromatografía y cristalización de la sal de hidrocloruro. Pf.
>200ºC dec. (MeOH/Et_{2}O), MS: m/e = 267 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el método general descrito en el
ejemplo 10, el compuesto del título se obtuvo como un material
cristalino de color blanco apagado mediante la reacción de
[1-(3-etil-fenil)-1H-imidazol-4-il]-metanol
primero con cloruro de tionilo y luego con
2-etilimidazol e hidruro sódico seguido por
cromatografía y cristalización de la sal de hidrocloruro. Pf.
>200ºC dec. (MeOH/Et_{2}O), MS: m/e = 281 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el método general descrito en el
ejemplo 10, el compuesto del título se obtuvo como un material
cristalino de color blanco apagado mediante la reacción de
[1-(3-etil-fenil)-1H-imidazol-4-il]-metanol
primero con cloruro de tionilo y luego con imidazol e hidruro
sódico seguido por cromatografía y cristalización de la sal de
hidrocloruro. Pf. >190ºC dec. (MeOH/Et_{2}O), MS: m/e = 253
(M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el método general descrito en el
ejemplo 10, el compuesto del título se obtuvo como un material
cristalino marrón claro mediante la reacción de
[1-(3-ciclopropil-fenil)-1H-imidazol-4-il]-metanol
primero con cloruro de tionilo y luego con
2-metilimidazol e hidruro sódico seguido por
cromatografía y cristalización de la sal de hidrocloruro. Pf.
174-175ºC (MeOH/Et_{2}O), MS: m/e = 279
(M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el método general descrito en el
ejemplo 10, el compuesto del título se obtuvo como un material
blanco cristalino mediante la reacción de
[1-(3-difluorometil-4-fluoro-fenil)-1H-imidazol-4-il]-metanol
primero con cloruro de tionilo y luego con
2-metilimidazol e hidruro sódico seguido por
cromatografía y cristalización de la sal de hidrocloruro. Pf.
223-225ºC dec. (MeOH/Et_{2}O), MS: m/e = 306
(M^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el método general descrito en el
ejemplo 10, el compuesto del título se obtuvo como un material
blanco cristalino mediante la reacción de
[1-(3-difluorometil-4-fluoro-fenil)-1H-imidazol-4-il]-metanol
primero con cloruro de tionilo y luego con
2-etilimidazol e hidruro sódico seguido por
cromatografía y cristalización de la sal de hidrocloruro. Pf.
229-232ºC (MeOH/Et_{2}O), MS: m/e = 320
(M^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el método general descrito en el
ejemplo 10, el compuesto del título se obtuvo como un material
blanco cristalino mediante la reacción de
[1-(3-difluorometil-4-fluoro-fenil)-1H-imidazol-4-il]-metanol
primero con cloruro de tionilo y luego con imidazol e hidruro
sódico seguido por cromatografía y cristalización de la sal de
hidrocloruro. Pf. 239-241ºC (MeOH/Et_{2}O), MS:
m/e = 292 (M^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el método general descrito en el
ejemplo 10, el compuesto del título se obtuvo como un material
cristalino de color blanco apagado mediante la reacción de
[1-(3-metilsulfanil-fenil)-1H-imidazol-4-il]-metanol
primero con cloruro de tionilo y luego con
2-etilimidazol e hidruro sódico seguido por
cromatografía y cristalización de la sal de hidrocloruro. Pf.
>200ºC dec. (MeOH/Et_{2}O), MS: m/e = 299 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el método general descrito en el
ejemplo 10, el compuesto del título se obtuvo como un material
cristalino de color blanco apagado mediante la reacción de
[1-(3-metilsulfanil-fenil)-1H-imidazol-4-il]-metanol
primero con cloruro de tionilo y luego con
2-metilimidazol e hidruro sódico seguido por
cromatografía y cristalización de la sal de hidrocloruro. Pf.
>200ºC dec. (MeOH/Et_{2}O), MS: m/e = 285 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el método general descrito en el
ejemplo 10, el compuesto del título se obtuvo como un material
cristalino de color blanco apagado mediante la reacción de
[1-(3-metilsulfanil-fenil)-1H-imidazol-4-il]-metanol
primero con cloruro de tionilo y luego con imidazol e hidruro
sódico seguido por cromatografía y cristalización de la sal de
hidrocloruro. Pf. >200ºC dec. (MeOH/Et_{2}O), MS: m/e = 271
(M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el método general descrito en el
ejemplo 10, el compuesto del título se obtuvo como un material
blanco cristalino mediante la reacción de
[1-(3-trifluorometoxi-fenil)-1H-imidazol-4-il]-metanol
primero con cloruro de tionilo y luego con
2-etilimidazol e hidruro sódico seguido por
cromatografía y cristalización de la sal de hidrocloruro. Pf.
237-239ºC (MeOH/Et_{2}O), MS: m/e = 336
(M^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el método general descrito en el
ejemplo 10, el compuesto del título se obtuvo como un material
blanco cristalino mediante la reacción de
[1-(3-trifluorometoxi-fenil)-1H-imidazol-4-il]-metanol
primero con cloruro de tionilo y luego con
2-metilimidazol e hidruro sódico seguido por
cromatografía y cristalización de la sal de hidrocloruro. Pf.
221-223ºC (MeOH/Et_{2}O), MS: m/e = 322
(M^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el método general descrito en el
ejemplo 10, el compuesto del título se obtuvo como un material
blanco cristalino mediante la reacción de
[1-(3-trifluorometoxi-fenil)-1H-imidazol-4-il]-metanol
primero con cloruro de tionilo y luego con imidazol e hidruro
sódico seguido por cromatografía y cristalización de la sal de
hidrocloruro. Pf. 233-234ºC (MeOH/Et_{2}O), MS:
m/e = 308 (M^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el método general descrito en el
ejemplo 10, el compuesto del título se obtuvo como un material
blanco cristalino mediante la reacción de
[1-(3-vinil-fenil)-1H-imidazol-4-il]-metanol
primero con cloruro de tionilo y luego con
2-metilimidazol e hidruro sódico seguido por
cromatografía y cristalización de la sal de hidrocloruro. Pf.
207-208ºC (MeOH/Et_{2}O), MS: m/e = 265
(M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el método general descrito en el
ejemplo 10, el compuesto del título se obtuvo como un material
cristalino de color blanco apagado mediante la reacción de
[1-(3-cloro-fenil)-1H-imidazol-4-il]-metanol
primero con cloruro de tionilo y luego con
2-metilimidazol e hidruro sódico seguido por
cromatografía y cristalización de la sal de hidrocloruro. Pf.
>200ºC dec. (MeOH/Et_{2}O), MS: m/e = 273 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el método general descrito en el
ejemplo 10, el compuesto del título se obtuvo como un material
cristalino de color blanco apagado mediante la reacción de
[1-(3-cloro-fenil)-1H-imidazol-4-il]-metanol
primero con cloruro de tionilo y luego con
2-etilimidazol e hidruro sódico seguido por
cromatografía y cristalización de la sal de hidrocloruro. Pf.
>200ºC dec. (MeOH/Et_{2}O), MS: m/e = 287 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el método general descrito en el
ejemplo 10, el compuesto del título se obtuvo como un material
cristalino de color blanco apagado mediante la reacción de
[1-(3-cloro-fenil)-1H-imidazol-4-il]-metanol
primero con cloruro de tionilo y luego con imidazol e hidruro
sódico seguido por cromatografía y cristalización de la sal de
hidrocloruro. Pf. >200ºC dec. (MeOH/Et_{2}O), MS: m/e = 259
(M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el método general descrito en el
ejemplo 10, el compuesto del título se obtuvo como un material
cristalino de color blanco apagado mediante la reacción de
[1-(3-yodo-fenil)-1H-imidazol-4-il]-metanol
primero con cloruro de tionilo y luego con
2-metilimidazol e hidruro sódico seguido por
cromatografía y cristalización de la sal de hidrocloruro. Pf.
>222ºC dec. (MeOH/Et_{2}O), MS: m/e = 365 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el método general descrito en el
ejemplo 10, el compuesto del título se obtuvo como un material
blanco cristalino mediante la reacción de
[1-(3-fluoro-5-trifluorometil-fenil)-1H-imidazol-4-il]-metanol
primero con cloruro de tionilo y luego con
2-etilimidazol e hidruro sódico seguido por
cromatografía y cristalización de la sal de hidrocloruro. Pf.
243-244ºC (MeOH/Et_{2}O), MS: m/e = 338
(M^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el método general descrito en el
ejemplo 10, el compuesto del título se obtuvo como un material
blanco cristalino mediante la reacción de
[1-(3-fluoro-5-trifluorometil-fenil)-1H-imidazol-4-il]-metanol
primero con cloruro de tionilo y luego con
2-metilimidazol e hidruro sódico seguido por
cromatografía y cristalización de la sal de hidrocloruro. Pf.
>250ºC (MeOH/Et_{2}O), MS: m/e = 325 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el método general descrito en el
ejemplo 10, el compuesto del título se obtuvo como un material
blanco cristalino mediante la reacción de
[1-(3-fluoro-5-trifluorometil-fenil)-1H-imidazol-4-il]-metanol
primero con cloruro de tionilo y luego con imidazol e hidruro
sódico seguido por cromatografía y cristalización de la sal de
hidrocloruro. Pf. 233-234ºC (MeOH/Et_{2}O), MS:
m/e = 310 (M^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el método general descrito en el
ejemplo 10, el compuesto del título se obtuvo como un material
blanco cristalino mediante la reacción de
[1-(3-metoxi-5-trifluorometil-fenil)-1H-imidazol-4-il]-metanol
primero con cloruro de tionilo y luego con
2-metilimidazol e hidruro sódico seguido por
cromatografía y cristalización de la sal de hidrocloruro. Pf.
246-247ºC (MeOH/Et_{2}O), MS: m/e = 337
(M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el método general descrito en el
ejemplo 10, el compuesto del título se obtuvo como un material
blanco cristalino mediante la reacción de
[1-(3-fluoro-5-trifluorometil-fenil)-1H-imidazol-4-il]-metanol
primero con cloruro de tionilo y luego con
2-etilimidazol e hidruro sódico seguido por
cromatografía y cristalización de la sal de hidrocloruro. Pf.
245-246ºC (MeOH/Et_{2}O), MS: m/e = 350
(M^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el método general descrito en el
ejemplo 10, el compuesto del título se obtuvo como un material
blanco cristalino mediante la reacción de
[1-(3-fluoro-5-trifluorometil-fenil)-1H-imidazol-4-il]-metanol
primero con cloruro de tionilo y luego con imidazol e hidruro
sódico seguido por cromatografía y cristalización de la sal de
hidrocloruro. Pf. 244-246ºC (MeOH/Et_{2}O), MS:
m/e = 322 (M^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el método general descrito en el
ejemplo 10, el compuesto del título se obtuvo como un material
cristalino de color blanco apagado mediante la reacción de
[1-(3-terc-butil-fenil)-1H-imidazol-4-il]-metanol
primero con cloruro de tionilo y luego con
2-metilimidazol e hidruro sódico seguido por
cromatografía y cristalización de la sal de hidrocloruro. Pf.
>200ºC dec. (MeOH/Et_{2}O), MS: m/e = 295 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el método general descrito en el
ejemplo 10, el compuesto del título se obtuvo como un material
cristalino marrón claro mediante la reacción de
[1-(3-terc-butil-fenil)-1H-imidazol-4-il]-metanol
primero con cloruro de tionilo y luego con
2-etilimidazol e hidruro sódico seguido por
cromatografía y cristalización de la sal de hidrocloruro. Pf. 205ºC
dec. (MeOH/Et_{2}O), MS: m/e = 309 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el método general descrito en el
ejemplo 10, el compuesto del título se obtuvo como un material
cristalino de color blanco apagado mediante la reacción de
[1-(3-terc-butil-fenil)-1H-imidazol-4-il]-metanol
primero con cloruro de tionilo y luego con imidazol e hidruro
sódico seguido por cromatografía y cristalización de la sal de
hidrocloruro. Pf. >200ºC dec. (MeOH/Et_{2}O), MS: m/e = 281
(M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el método general descrito en el
ejemplo 10, el compuesto del título se obtuvo como un material
blanco cristalino mediante la reacción de
[1-(3-cloro-4-trifluorometoxi-fenil)-1H-imidazol-4-il]-metanol
primero con cloruro de tionilo y luego con
2-metilimidazol e hidruro sódico seguido por
cromatografía y cristalización de la sal de hidrocloruro. Pf.
221-222ºC (MeOH/Et_{2}O), MS: m/e = 357
(M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el método general descrito en el
ejemplo 10, el compuesto del título se obtuvo como un material
blanco cristalino mediante la reacción de
[1-(3-cloro-4-trifluorometoxi-fenil)-1H-imidazol-4-il]-metanol
primero con cloruro de tionilo y luego con
2-etilimidazol e hidruro sódico seguido por
cromatografía y cristalización de la sal de hidrocloruro. Pf.
>250ºC (MeOH/Et_{2}O), MS: m/e = 370 (M^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el método general descrito en el
ejemplo 10, el compuesto del título se obtuvo como un material
blanco cristalino mediante la reacción de
[1-(3-cloro-4-trifluoro-metoxi-fenil)-1H-imidazol-4-il]-metanol
primero con cloruro de tionilo y luego con imidazol e hidruro
sódico seguido por cromatografía y cristalización de la sal de
hidrocloruro. Pf. 212-213ºC (MeOH/Et_{2}O), MS:
m/e = 342 (M^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el método general descrito en el
ejemplo 10, el compuesto del título se obtuvo como un material
blanco cristalino mediante la reacción de
[1-(3-difluorometoxi-fenil)-1H-imidazol-4-il]-metanol
primero con cloruro de tionilo y luego con
2-etilimidazol e hidruro sódico seguido por
cromatografía y cristalización de la sal de hidrocloruro. Pf.
216-217ºC (MeOH/Et_{2}O), MS: m/e = 319
(M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el método general descrito en el
ejemplo 10, el compuesto del título se obtuvo como un material
blanco cristalino mediante la reacción de
[1-(3-difluorometoxi-fenil)-1H-imidazol-4-il]-metanol
primero con cloruro de tionilo y luego con
2-metilimidazol e hidruro sódico seguido por
cromatografía y cristalización de la sal de hidrocloruro. Pf.
220-222ºC (MeOH/Et_{2}O), MS: m/e = 305
(M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el método general descrito en el
ejemplo 10, el compuesto del título se obtuvo como un material
blanco cristalino mediante la reacción de
[1-(3-difluorometoxi-fenil)-1H-imidazol-4-il]-metanol
primero con cloruro de tionilo y luego con imidazol e hidruro
sódico seguido por cromatografía y cristalización de la sal de
hidrocloruro. Pf. 205-206ºC (MeOH/Et_{2}O), MS:
m/e = 291 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el método general descrito en el
ejemplo 10, el compuesto del título se obtuvo como un marrón clara
cristalino material mediante la reacción de
[1-(3-bromo-fenil)-1H-imidazol-4-il]-metanol
primero con cloruro de tionilo y luego con
2-metilimidazol e hidruro sódico seguido por
cromatografía y cristalización de la sal de hidrocloruro. Pf.
205-207ºC (MeOH/Et_{2}O), MS: m/e = 317
(M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el método general descrito en el
ejemplo 10, el compuesto del título se obtuvo como un material
blanco cristalino mediante la reacción de
[1-(3-difluorometil-fenil)-1H-imidazol-4-il]-metanol
primero con cloruro de tionilo y luego con
2-etilimidazol e hidruro sódico seguido por
cromatografía y cristalización de la sal de hidrocloruro. Pf.
219-220ºC (MeOH/Et_{2}O), MS: m/e = 303
(M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el método general descrito en el
ejemplo 10, el compuesto del título se obtuvo como un material
blanco cristalino mediante la reacción de
[1-(3-difluorometil-fenil)-1H-imidazol-4-il]-metanol
primero con cloruro de tionilo y luego con
2-metilimidazol e hidruro sódico seguido por
cromatografía y cristalización de la sal de hidrocloruro. Pf.
195-196ºC (MeOH/Et_{2}O), MS: m/e = 289
(M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el método general descrito en el
ejemplo 10, el compuesto del título se obtuvo como un material
blanco cristalino mediante la reacción de
[1-(3-difluorometil-fenil)-1H-imidazol-4-il]-metanol
primero con cloruro de tionilo y luego con imidazol e hidruro
sódico seguido por cromatografía y cristalización de la sal de
hidrocloruro. Pf. 216-217ºC (MeOH/Et_{2}O), MS:
m/e = 275 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Una suspensión de
1-[1-(3,4-dicloro-fenil)-1H-imidazol-4-ilmetil]-1H-imidazol-2-ilamina
(0,6 g, 2,3 mmol) en trietil ortoformiato (10 ml) se agitó bajo
reflujo durante 2 h. La mezcla de reacción se evaporó hasta la
sequedad, se disolvió en etanol (10 ml) y se enfrió en un baño de
hielo. Se añadió borhidruro sódico (0,091 g, 2,4 mmol) y la mezcla
se dejó reaccionar lentamente a 20ºC. Después de 18 h se añadió
AcOEt y salmuera y la fase orgánica se separó, se secó
(Na_{2}SO_{4}) y se concentró. Después de la cromatografía
[silica, elución con gradiente de CH_{2}Cl_{2} al 100%
(CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{4}OH ac. = 90:10:1)] se obtuvo la base
libre del compuesto del título. Se cristalizó como la sal de
hidrocloruro blanca pálida (0,25 g, 16%). Pf. >250ºC
(MeOH/Et_{2}O), MS: m/e = 322 (M+H^{+}).
\newpage
\global\parskip0.950000\baselineskip
Una solución de
{1-[1-(3,4-dicloro-fenil)-1H-imidazol-4-ilmetil]-1H-imidazol-2-il}-metil-amina
(0,60 g, 1,6
mmol) en ácido acético (7 ml) y formaldehído acuoso (2 ml de una solución al 37%) se agitó a 20ºC durante 96 h. La mezcla de reacción se evaporó hasta la sequedad y se cromatografió [silica, elución con gradiente de CH_{2}Cl_{2} a 50% (CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{4}OH ac. = 90:10:1)] para obtener la base libre del compuesto del título. Se cristalizó como la sal de hidrocloruro blanca pálida (0,030g, 5%). Pf. >180ºC dec. (MeOH/Et_{2}O), MS: m/e = 352 (M+H^{+}).
mmol) en ácido acético (7 ml) y formaldehído acuoso (2 ml de una solución al 37%) se agitó a 20ºC durante 96 h. La mezcla de reacción se evaporó hasta la sequedad y se cromatografió [silica, elución con gradiente de CH_{2}Cl_{2} a 50% (CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{4}OH ac. = 90:10:1)] para obtener la base libre del compuesto del título. Se cristalizó como la sal de hidrocloruro blanca pálida (0,030g, 5%). Pf. >180ºC dec. (MeOH/Et_{2}O), MS: m/e = 352 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el método general descrito en el
ejemplo 10, el compuesto del título se obtuvo como un material
cristalino de color blanco apagado mediante la reacción de
[1-(3-bromo-5-fluoro-fenil)-1H-imidazol-4-il]-metanol
primero con cloruro de tionilo y luego con
2-metilimidazol e hidruro sódico seguido por
cromatografía y cristalización de la sal de hidrocloruro. Pf.
>200ºC dec. (MeOH/Et_{2}O), MS: m/e = 335 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el método general descrito en el
ejemplo 10, el compuesto del título se obtuvo como un material
cristalino de color blanco apagado mediante la reacción de
[1-(3-bromo-5-fluoro-fenil)-1H-imidazol-4-il]-metanol
primero con cloruro de tionilo y luego con
2-etilimidazol e hidruro sódico seguido por
cromatografía y cristalización de la sal de hidrocloruro. Pf.
>200ºC dec. (MeOH/Et_{2}O), MS: m/e = 349 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el método general descrito en el
ejemplo 10, el compuesto del título se obtuvo como un material
cristalino de color blanco apagado mediante la reacción de
[1-(3-bromo-5-fluoro-fenil)-1H-imidazol-4-il]-metanol
primero con cloruro de tionilo y luego con imidazol e hidruro
sódico seguido por cromatografía y cristalización de la sal de
hidrocloruro. Pf. >200ºC dec. (MeOH/Et_{2}O), MS: m/e = 321
(M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el método general descrito en el
ejemplo 10, el compuesto del título se obtuvo como un material
blanco cristalino mediante la reacción de
[1-(2,2-difluoro-benzo[1,3]dioxol-5-il)-1H-imidazol-4-il]-metanol
primero con cloruro de tionilo y luego con
2-etilimidazol e hidruro sódico seguido por
cromatografía y cristalización de la sal de hidrocloruro. Pf.
237-239ºC dec. (MeOH/Et_{2}O), MS: m/e = 333
(M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el método general descrito en el
ejemplo 10, el compuesto del título se obtuvo como un material
blanco cristalino mediante la reacción de
[1-(2,2-difluoro-benzo[1,3]dioxol-5-il)-1H-imidazol-4-il]-metanol
primero con cloruro de tionilo y luego con
2-metilimidazol e hidruro sódico seguido por
cromatografía y cristalización de la sal de hidrocloruro. Pf.
>250ºC (MeOH/Et_{2}O), MS: m/e = 319 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el método general descrito en el
ejemplo 10, el compuesto del título se obtuvo como un material
blanco cristalino mediante la reacción de
[1-(2,2-difluoro-benzo[1,3]dioxol-5-il)-1H-imidazol-4-il]-metanol
primero con cloruro de tionilo y luego con imidazol e hidruro sódico
seguido por cromatografía y cristalización de la sal de
hidrocloruro. Pf. 245-246ºC (MeOH/Et_{2}O), MS:
m/e = 319 (M+H^{+}).
\global\parskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el método general descrito en el
ejemplo 10, el compuesto del título se obtuvo como un material
cristalino de color blanco apagado mediante la reacción de
(1-quinolin-2-il-1H-imidazol-4-il)-metanol
primero con cloruro de tionilo y luego con
2-metilimidazol e hidruro sódico seguido por
cromatografía y cristalización de la base libre. Pf. 160ºC
(AcOEt/hexano), MS: m/e = 290 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el método general descrito en el
ejemplo 10, el compuesto del título se obtuvo como un material
cristalino de color blanco apagado mediante la reacción de
(1-quinolin-2-il-1H-imidazol-4-il)-metanol
primero con cloruro de tionilo y luego con
2-etilimidazol e hidruro sódico seguido por
cromatografía y cristalización de la base libre. Pf. >80ºC dec.
(AcOEt/hexano), MS: m/e = 304 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el método general descrito en el
ejemplo 10, el compuesto del título se obtuvo como un material
cristalino de color blanco apagado mediante la reacción de
(1-quinolin-2-il-1H-imidazol-4-il)-metanol
primero con cloruro de tionilo y luego con imidazol e hidruro sódico
seguido por cromatografía y cristalización de la base libre. Pf.
>150ºC dec. (AcOEt/hexano), MS: m/e = 276 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el método general descrito en el
ejemplo 10, el compuesto del título se obtuvo como un material
blanco cristalino mediante la reacción de
[1-(3-cloro-4-trifluorometilsulfanil-fenil)-1H-imidazol-4-il]-metanol
primero con cloruro de tionilo y luego con
2-etilimidazol e hidruro sódico seguido por
cromatografía y cristalización de la sal de hidrocloruro. Pf.
214-215ºC (MeOH/Et_{2}O), MS: m/e = 387
(M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el método general descrito en el
ejemplo 10, el compuesto del título se obtuvo como un material
blanco cristalino mediante la reacción de
[1-(3-cloro-4-trifluorometilsulfanil-fenil)-1H-imidazol-4-il]-metanol
primero con cloruro de tionilo y luego con
2-metilimidazol e hidruro sódico seguido por
cromatografía y cristalización de la sal de hidrocloruro. Pf.
195-198ºC (MeOH/Et_{2}O), MS: m/e = 373
(M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el método general descrito en el
ejemplo 10, el compuesto del título se obtuvo como un material
blanco cristalino mediante la reacción de
[1-(3-cloro-4-trifluorometilsulfanil-fenil)-1H-imidazol-4-il]-metanol
primero con cloruro de tionilo y luego con imidazol e hidruro
sódico seguido por cromatografía y cristalización de la sal de
hidrocloruro. Pf. 244-245ºC (MeOH/Et_{2}O), MS:
m/e = 359 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el método general descrito en el
ejemplo 10, el compuesto del título se obtuvo como un material
cristalino de color blanco apagado mediante la reacción de
(1-quinolin-3-il-1H-imidazol-4-il)-metanol
primero con cloruro de tionilo y luego con
2-etilimidazol e hidruro sódico seguido por
cromatografía y cristalización de la base libre. Pf.
132-136ºC (AcOEt/hexano), MS: m/e = 304
(M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el método general descrito en el
ejemplo 10, el compuesto del título se obtuvo como un material
cristalino de color blanco apagado mediante la reacción de
(1-quinolin-3-il-1H-imidazol-4-il)-metanol
primero con cloruro de tionilo y luego con
2-metilimidazol e hidruro sódico seguido por
cromatografía y cristalización de la base libre. Pf.
168-172ºC (AcOEt/hexano), MS: m/e = 290
(M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el método general descrito en el
ejemplo 10, el compuesto del título se obtuvo como un material
cristalino de color blanco apagado mediante la reacción de
[1-(5-cloro-piridin-2-il)-1H-imidazol-4-il]-metanol
primero con cloruro de tionilo y luego con
2-metilimidazol e hidruro sódico seguido por
cromatografía y cristalización de la base libre. Pf.
192-196ºC (AcOEt/hexano), MS: m/e = 274
(M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el método general descrito en el
ejemplo 10, el compuesto del título se obtuvo como un material
cristalino de color blanco apagado mediante la reacción de
[1-(5-cloro-piridin-2-il)-1H-imidazol-4-il]-metanol
primero con cloruro de tionilo y luego con
2-etilimidazol e hidruro sódico seguido por
cromatografía y cristalización de la base libre. Pf.
182-185ºC (AcOEt/hexano), MS: m/e = 288
(M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el método general descrito en el
ejemplo 10, el compuesto del título se obtuvo como un material
cristalino de color blanco apagado mediante la reacción de
(1-isoquinolin-3-il-1H-imidazol-4-il)-metanol
primero con cloruro de tionilo y luego con
2-metilimidazol e hidruro sódico seguido por
cromatografía y cristalización de la sal de hidrocloruro. Pf.
>250ºC (MeOH/Et_{2}O), MS: m/e = 290 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el método general descrito en el
ejemplo 10, el compuesto del título se obtuvo como un material
blanco cristalino mediante la reacción de
[1-(4-trifluorometoxi-fenil)-1H-imidazol-4-il]-metanol
primero con cloruro de tionilo y luego con
2-etilimidazol e hidruro sódico seguido por
cromatografía y cristalización de la sal de hidrocloruro. Pf.
216-218ºC (MeOH/Et_{2}O), MS: m/e = 337
(M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el método general descrito en el
ejemplo 10, el compuesto del título se obtuvo como un material
blanco cristalino mediante la reacción de
[1-(4-trifluorometoxi-fenil)-1H-imidazol-4-il]-metanol
primero con cloruro de tionilo y luego con
2-metilimidazol e hidruro sódico seguido por
cromatografía y cristalización de la sal de hidrocloruro. Pf.
231-233ºC (MeOH/Et_{2}O), MS: m/e = 323
(M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Una suspensión de 1H-Imidazol,
1-[[1-(3-yodofenil)-1H-imidazol-4-il]metil]-2-metil-
(0,20 g, 0,55 mmol) en tolueno (10 ml) se trató (bajo atmósfera de
Ar) con tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0,023 g,
0,02 mmol). Después de 30 min, se añadió ácido fenilbórico (0,080
g, 0,66 mmol) y una solución acuosa de K_{2}CO_{3} 2M (2,0 ml).
La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 2 h y luego se
extrajo con AcOEt y H_{2}O. La fase orgánica se secó
(Na_{2}SO_{4}), se concentró y se cromatografió [silica, elución
con gradiente CH_{2}Cl_{2} a 30%
(CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{4}OH ac. = 90:10:1)]. La base libre del
compuesto del título se obtuvo como un aceite incoloro (0,13 g,
75%). Se cristalizó como una sal de hidrocloruro blanca. Pf.
241-243ºC (MeOH/Et_{2}O), MS: m/e = 315
(M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el método general descrito en el
ejemplo 10, el compuesto del título se obtuvo como un material
cristalino amarillo claro mediante la reacción de
[1-(4-trifluorometilsulfanil-fenil)-1H-imidazol-4-il]-metanol
primero con cloruro de tionilo y luego con
2-etilimidazol e hidruro sódico seguido por
cromatografía y cristalización de la sal de hidrocloruro. Pf.
183-185ºC (MeOH/Et_{2}O), MS: m/e =
352(M^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el método general descrito en el
ejemplo 10, el compuesto del título se obtuvo como un material
blanco cristalino mediante la reacción de
[1-(4-trifluoro-metilsulfanil-fenil)-1H-imidazol-4-il]-metanol
primero con cloruro de tionilo y luego con
2-metilimidazol e hidruro sódico seguido por
cromatografía y cristalización de la sal de hidrocloruro. Pf.
249-250ºC (MeOH/Et_{2}O), MS: m/e = 339
(M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el método general descrito en el
ejemplo 10, el compuesto del título se obtuvo como un material
cristalino de color blanco apagado mediante la reacción de
(1-quinolin-6-il-1H-imidazol-4-il)-metanol
primero con cloruro de tionilo y luego con
2-metilimidazol e hidruro sódico seguido por
cromatografía y cristalización de la base libre. Pf. >125ºC dec.
(AcOEt/hexano), MS: m/e = 290 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el método general descrito en el
ejemplo 10, el compuesto del título se obtuvo como un material
cristalino de color blanco apagado mediante la reacción de
(1-quinolin-6-il-1H-imidazol-4-il)-metanol
primero con cloruro de tionilo y luego con
2-etilimidazol e hidruro sódico seguido por
cromatografía y cristalización de la base libre. Pf. >79ºC dec.
(AcOEt/hexano), MS: m/e = 304 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el método general descrito en el
ejemplo 10, el compuesto del título se obtuvo como un material
cristalino de color blanco apagado mediante la reacción de
(1-quinolin-8-il-1H-imidazol-4-il)-metanol
primero con cloruro de tionilo y luego con
2-metilimidazol e hidruro sódico seguido por
cromatografía y cristalización de la base libre. Pf.
150-154ºC (AcOEt/hexano), MS: m/e = 290
(M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el método general descrito en el
ejemplo 10, el compuesto del título se obtuvo como un material
cristalino de color blanco apagado mediante la reacción de
(1-quinolin-8-il-1H-imidazol-4-il)-metanol
primero con cloruro de tionilo y luego con
2-etilimidazol e hidruro sódico seguido por
cromatografía y cristalización de la base libre. Pf.
78-81ºC (AcOEt/hexano), MS: m/e = 304
(M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el método general descrito en el
ejemplo 104, 1H-imidazol,
1-[[1-(1,3-benzodioxol-5-il)-1H-imidazol-4-il]-metil]-2-nitro-
se hizo reaccionar con hierro en ácido acético. Después de la
filtración, evaporación y cromatografía, la base libre del
compuesto del título se aisló. Se convirtió en su sal de
hidrocloruro amarillenta. Pf. >245ºC dec. (MeOH/Et_{2}O), MS:
m/e = 284 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se obtuvo de acuerdo con
el ejemplo 129 (DMF en lugar de dioxano, 4 h, 100ºC) como un sólido
marrón claro (73% proporción) mediante la reacción de
2-(3-difluorometil-4-fluoro-fenil)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano
con
3-bromo-5-(2-metil-imidazol-1-ilmetil)-piridina.
MS: m/e = 318,3 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se obtuvo de acuerdo con
el ejemplo 129 (DMF en lugar de dioxano, 4 h, 100ºC) como un aceite
marrón claro (proporción 70%) mediante la reacción de
2-[3-(1,1-difluoro-etil)-fenil]-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]-dioxaborolano
con
3-bromo-5-(2-metil-imidazol-1-ilmetil)-piridina.
MS: m/e = 314,3 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se obtuvo de acuerdo con
el ejemplo 129 (DMF en lugar de dioxano, 4 h, 100ºC) como un sólido
marrón claro (proporción 67%) mediante la reacción de
2-(3-fluoro-5-trifluorometil-fenil)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano
con
3-bromo-5-(2-metil-imidazol-1-ilmetil)-piridina.
MS: m/e = 336,3 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se obtuvo de acuerdo con
el ejemplo 129 (DMF en lugar de dioxano, 4 horas, 100ºC) como un
aceite marrón claro (proporción 73%) mediante la reacción de
2-[3-(1,1-difluoro-etil)-4-fluoro-fenil]-4,4,5,5-tetra-metil-[1,3,2]dioxaborolano
con
3-bromo-5-(2-metil-imidazol-1-ilmetil)-piridina.
MS: m/e = 332,3 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el método general descrito en el
ejemplo 1, el compuesto del título se obtuvo mediante la reacción
de
4-clorometil-1-(3,4-dicloro-fenil)-1H-imidazol
con
2-ciclo-propil-1H-imidazol
e hidruro sódico seguido por cromatografía para proporcionar el
compuesto del título como un aceite amarillo. MS: m/e = 334
(M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
5-Bromo-1-metil-2-(2-metil-imidazol-1-ilmetil)-1H-imidazol
(0,1 g, 0,392 mmol) se disolvió en tolueno (4 ml) y MeOH (0,8 ml),
se trató con Na_{2}CO_{3} acuoso 2N (0,2 ml), ácido
4-fluoro-3-metilfenilbórico
(0,078 g, 0,510 mmol) y
tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0,023 g, 0,020
mmol). La mezcla de reacción se sometió a relujo bajo argón durante
12 h, luego se enfrió a temperatura ambiente y se secó con
Na_{2}SO_{4}. Después de la filtración y de la evaporación del
solvente, el residuo se cromatografió (silica, elución con
CH_{2}Cl_{2}/MeOH = 95:5). El producto se disolvió en MeOH, se
enfrió a 0ºC y se trató con HCl/éter. De la evaporación del
solvente y secado bajo vacío proporcionó el compuesto del título
(0,11 g, 88%) como un sólido amarillo claro. MS: m/e = 285,2
(M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
5-Bromo-1-metil-2-(2-metil-imidazol-1-ilmetil)-1H-imidazol
(0,1 g, 0,392 mmol) se disolvió en DMF (1,5 ml), se trató con
K_{2}CO_{3} (0,1 g, 0,684 mmol),
2-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]-dioxaborolano
(0,148 g, 0,510 mmol) y
tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0,047 g, 0,040
mmol). La mezcla de reacción se calentó a 100ºC bajo argón durante
12 h, luego se enfrió a temperatura ambiente y se secó con
Na_{2}SO_{4}. Después de la filtración y de la evaporación del
solvente, el residuo se cromatografió (silica, elución con
CH_{2}Cl_{2}/MeOH = 95 : 5). El producto se disolvió en MeOH, se
enfrió a 0ºC y se trató con HCl/éter. De la evaporación del solvente
y el secado al vacío proporcionó el compuesto del título (0,089 g,
88%) como un sólido marrón claro. MS: m/e = 339,2 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el método general descrito en el
ejemplo 231, el compuesto del título se obtuvo a partir de
5-bromo-1-metil-2-(2-metil-imidazol-1-ilmetil)-1H-imidazol
y
2-(4-cloro-3-metil-fenil)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]-dioxaborolano.
MS: m/e = 300,1 (M^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se preparó de acuerdo con un
procedimiento descrito en la siguiente referencia:
S. Wagaw; S. L. Bucwald; J. Org. Chem. 1996, 61,
7240-7241
3-Bromo-5-(2-metil-imidazol-1-ilmetil)-piridina
(0,1 g, 0,397 mmol) se disolvió en tolueno (1 ml) y se trató
sucesivamente con 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (61
\mul, 0,476 mmol), complejo terc-butóxido sódico
(53 mg, 0,556 mmol), Pd2(dba)3 cloroformo (8,2 mg,
0,0079 mmol) y R(+)-BINAP (10 mg, 0,0159 mmol). La
mezcla de reacción se calentó a 70ºC bajo argón durante 6 h, se
enfrió a temperatura ambiente y se aplacó con agua. La fase acuosa
se extrajo 3 veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se
secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y el solvente se
eliminó al vacío. El residuo se cromatografió (silica, elución con
CH_{2}Cl_{2}/MeOH = 95 : 05) El producto se disolvió en MeOH, se
enfrió a 0ºC y se trató con HCl/éter. De la evaporación del
solvente y del secado al vacío se obtuvo el compuesto del título
(0,09 g, 60%) como una espuma amarilla. MS: m/e = 305,3
(M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de 3,4-dicloroanilina
(24,3 g, 150 mmol), trietil ortoformiato (24,0 g, 162 mmol),
nitroacetato de etilo (20,0 g, 150 mmol) y ácido acético (1ml) se
sometió a reflujo durante 1 h. Después de la adición de trietil
ortoformiato adicional (300 ml, 1,8 mol), polvo de hierro (25,1 g,
450 mmol) y ácido acético (300ml, 5,2 mol), la mezcla se sometió a
reflujo durante 5h. Durante este tiempo, polvo de hierro adicional
(25,1 g, 450 mmol) se añadió en 3 porciones. La mezcla se enfrió a
60ºC y se añadió AcOEt (1l). Después de someter a reflujo durante
10 min, el precipitado se filtró y el filtrado se concentró. El
ácido acético residual se eliminó azeotrópicamente por
co-evaporación con tolueno (500 ml). El residuo
cristalino se disolvió en dioxano (300 ml), se añadió una solución
de NaOH 2N (300 ml) y carbón vegetal (ca. 10 g). La mezcla se
sometió a reflujo durante 2 h, se filtró y se enfrió a 5ºC. Una
solución de HCl (37%) se añadió hasta que se completó la
precipitación. La filtración y el secado proporcionaron el compuesto
del título (25,8 g, 67%) como un material marrón claro cristalino.
Pf. >235ºC dec. (H_{2}O), MS: m/e = 255
[(M-H)].
\vskip1.000000\baselineskip
Los ejemplos 235 a 262 se prepararon de acuerdo
con el procedimiento general descrito en el ejemplo 234.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título, MS: m/e= 236 (M^{+}),
Pf. 231-236ºC (H_{2}O/dioxano), se obtuvo como un
material cristalino de color blanco apagado mediante la reacción de
4-cloro-3-metilanilina
con trietil ortoformiato, nitroacetato de etilo y ácido acético
seguido por un tratamiento con trietil ortoformiato, hierro y ácido
acético e hidrólisis alcalina subsiguiente.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título, MS: m/e = 227
[(M-H)^{-}], Pf. 243-251ºC
(H_{2}O/dioxano), se obtuvo como un material cristalino de color
blanco apagado mediante la reacción de 5-aminoindano
con trietil ortoformiato, nitroacetato de etilo y ácido acético
seguido por un tratamiento con trietil ortoformiato, hierro y ácido
acético y subsiguiente hidrólisis alcalina.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título, MS: m/e = 216
(M^{+}), Pf. >250ºC (H_{2}O/dioxano), se obtuvo como un
material cristalino de color blanco apagado mediante la reacción de
3,4-dimetilanilina con trietil ortoformiato,
nitroacetato de etilo y ácido acético seguido por un tratamiento
con trietil ortoformiato, hierro y ácido acético y subsiguiente
hidrólisis alcalina.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título, MS: m/e = 202
(M^{+}), Pf. >250ºC (DMF), se obtuvo como un material
cristalino rosado mediante la reacción de
p-toluidina con trietil ortoformiato, nitroacetato
de etilo y ácido acético seguido por un tratamiento con trietil
ortoformiato, hierro y ácido acético y subsiguiente hidrólisis
alcalina.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título, MS: m/e = 219
[(M-H)^{-}], Pf. 192-198ºC
(H_{2}O/dioxano), se obtuvo como un material cristalino de color
blanco apagado mediante la reacción de
4-fluoro-3-metilanilina
con trietil ortoformiato, nitroacetato de etilo y ácido acético
seguido por un tratamiento con trietil ortoformiato, hierro y ácido
acético y subsiguiente hidrólisis alcalina.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título, MS: m/e = 233
[(M-H)^{-}], Pf. 233-245ºC
(H_{2}O/dioxano), se obtuvo como un material cristalino rojo
mediante la reacción de 4-(metiltio)anilina con trietil
ortoformiato, nitroacetato de etilo y ácido acético seguido por un
tratamiento con trietil ortoformiato, hierro y ácido acético y
subsiguiente hidrólisis alcalina.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título, MS: m/e = 256 M^{+},
Pf. 233-245ºC (H_{2}O/DMF), se obtuvo como un
material cristalino naranja claro mediante la reacción de
3-(trifluorometil)anilina con trietil ortoformiato,
nitroacetato de etilo y ácido acético seguido por un tratamiento
con trietil ortoformiato, hierro y ácido acético y subsiguiente
hidrólisis alcalina.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título, MS: m/e = 274 M^{+},
Pf. 188-193ºC (H_{2}O/dioxano), se obtuvo como un
material cristalino de color blanco apagado mediante la reacción de
4-fluoro-3(trifluorometil)anilina
con trietil ortoformiato, nitroacetato de etilo y ácido acético
seguido por un tratamiento con trietil ortoformiato, hierro y ácido
acético y subsiguiente hidrólisis alcalina.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título, MS: m/e = 274 M^{+},
Pf. >250ºC (H_{2}O/dioxano), se obtuvo como un material
cristalino de color blanco apagado mediante la reacción de
3-fluoro-4(trifluorometil)anilina
con trietil ortoformiato, nitroacetato de etilo y ácido acético
seguido por un tratamiento con trietil ortoformiato, hierro y ácido
acético y subsiguiente hidrólisis alcalina.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título, MS: m/e = 269
[(M-H)^{-}], Pf. >233ºC dec.
(H_{2}O/dioxano), se obtuvo como un material cristalino de color
blanco apagado mediante la reacción de
4-metil-3(trifluorometil)anilina
con trietil ortoformiato, nitro-acetato de etilo y
ácido acético seguido por un tratamiento con trietil ortoformiato,
hierro y ácido acético y subsiguiente hidrólisis alcalina.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título, MS: m/e = 252
(M^{+}), Pf. 232-236ºC (H_{2}O/dioxano), se
obtuvo como un material cristalino rojo claro mediante la reacción
de 4-cloro-3-metoxi
anilina con trietil ortoformiato, nitroacetato de etilo y ácido
acético seguido por un tratamiento con trietil ortoformiato, hierro
y ácido acético y subsiguiente hidrólisis alcalina.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título, MS: m/e = 236
(M^{+}), Pf. >182ºC dec. (H_{2}O/dioxano), se obtuvo como un
material cristalino marrón claro mediante la reacción de
4-fluoro-3-metoxi
anilina con trietil ortoformiato, nitroacetato de etilo y ácido
acético seguido por un tratamiento con trietil ortoformiato, hierro
y ácido acético y subsiguiente hidrólisis alcalina.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título, MS: m/e = 222
(M^{+}), Pf. >250ºC (DMF/H_{2}O) se obtuvo como un material
cristalino rosado mediante la reacción de
4-cloroanilina con trietil ortoformiato,
nitroacetato de etilo y ácido acético seguido por un tratamiento
con trietil ortoformiato, hierro y ácido acético y subsiguiente
hidrólisis alcalina.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título, MS: m/e = 232
(M^{+}), Pf. >250ºC (H_{2}O/dioxano) se obtuvo como un
material cristalino gris mediante la reacción de
3,4-metilenedioxianilina con trietil ortoformiato,
nitroacetato de etilo y ácido acético seguido por un tratamiento
con trietil ortoformiato, hierro y ácido acético y subsiguiente
hidrólisis alcalina.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título, MS: m/e = 220
(M^{+}), Pf. >250ºC (H_{2}O/dioxano) se obtuvo como un
material cristalino de color blanco apagado mediante la reacción de
3-fluoro-4-metilanilina
con trietil ortoformiato, nitroacetato de etilo y ácido acético
seguido por un tratamiento con trietil ortoformiato, hierro y ácido
acético y subsiguiente hidrólisis alcalina.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título, MS: m/e = 252
(M^{+}), Pf. 224-226ºC (H_{2}O/dioxano) se
obtuvo como un material blanco cristalino mediante la reacción de
3-cloro-4-metoxianilina
con trietil ortoformiato, nitroacetato de etilo y ácido acético
seguido por un tratamiento con trietil ortoformiato, hierro y ácido
acético y subsiguiente hidrólisis alcalina.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título, MS: m/e = 239
[(M-H)^{-}], Pf. 234-238ºC
(H_{2}O/dioxano) se obtuvo como un material cristalino amarillo
claro mediante la reacción de
4-cloro-2-fluoroanilina
con trietil ortoformiato, nitroacetato de etilo y ácido acético
seguido por un tratamiento con trietil ortoformiato, hierro y ácido
acético y subsiguiente hidrólisis alcalina.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título, MS: m/e = 266
(M^{+}), Pf. >250ºC (H_{2}O/dioxano) se obtuvo como un
amarillo claro cristalino material mediante la reacción de
4-bromoanilina con trietil ortoformiato,
nitroacetato de etilo y ácido acético seguido por un tratamiento con
trietil ortoformiato, hierro y ácido acético y subsiguiente
hidrólisis alcalina.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título, MS: m/e = 253
[(M-H)^{-}], Pf. 218-225ºC
(H_{2}O/dioxano) se obtuvo como un material blanco cristalino
mediante la reacción de 4-difluorometoxianilina con
trietil ortoformiato, nitroacetato de etilo y ácido acético seguido
por un tratamiento con trietil ortoformiato, hierro y ácido acético
y subsiguiente hidrólisis alcalina.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título, MS: m/e = 293
[(M-H)^{-}], Pf. 238-243ºC
dec. (H_{2}O/dioxano) se obtuvo como un material cristalino de
color blanco apagado mediante la reacción de
4-benciloxianilina con trietil ortoformiato,
nitroacetato de etilo y ácido acético seguido por un tratamiento con
trietil ortoformiato, hierro y ácido acético y subsiguiente
hidrólisis alcalina.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título, MS: m/e = 232
(M^{+}), Pf. 226-230ºC (H_{2}O/dioxano) se
obtuvo como un material cristalino rosa mediante la reacción de
3-metoxi-4-metilanilina
con trietil ortoformiato, nitroacetato de etilo y ácido acético
seguido por un tratamiento con trietil ortoformiato, hierro y ácido
acético y subsiguiente hidrólisis alcalina.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título, MS: m/e = 256
(M^{+}), Pf. >250ºC (H_{2}O/dioxano) se obtuvo como un
material cristalino amarillo claro mediante la reacción de
4-(trifluorometil)-anilina con trietil ortoformiato,
nitroacetato de etilo y ácido acético seguido por un tratamiento con
trietil ortoformiato, hierro y ácido acético y subsiguiente
hidrólisis alcalina.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título, MS: m/e = 230
(M^{+}), Pf. 245-247ºC (DMF/H_{2}O) se obtuvo
como un material cristalino marrón claro mediante la reacción de
1,3-dihidro-5-isobenzofuranamina
(preparado de acuerdo con T.I. Shen et al., J. Med. Chem.,
1978, 21, 965) con trietil ortoformiato, nitroacetato de
etilo y ácido acético seguido por un tratamiento con trietil
ortoformiato, hierro y ácido acético y subsiguiente hidrólisis
alcalina.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título, MS: m/e = 236
(M^{+}), Pf. >182ºC dec. (H_{2}O/dioxano) se obtuvo como un
material cristalino marrón claro mediante la reacción de
4-fluoro-3-metoxianilina
con trietil ortoformiato, nitroacetato de etilo y ácido acético
seguido por un tratamiento con trietil ortoformiato, hierro y ácido
acético y subsiguiente hidrólisis alcalina.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título, MS: m/e = 188
(M^{+}), Pf. 220-221ºC (DMF/H_{2}O) se obtuvo
como un material blanco cristalino mediante la reacción de anilina
con trietil ortoformiato, nitroacetato de etilo y ácido acético
seguido por un tratamiento con trietil ortoformiato, hierro y ácido
acético y subsiguiente hidrólisis alcalina.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título, MS: m/e = 218
(M^{+}), Pf. >240ºC dec.(H_{2}O/dioxano) se obtuvo como un
material cristalino marrón claro mediante la reacción de
p-anisidina con trietil ortoformiato, nitroacetato
de etilo y ácido acético seguido por un tratamiento con trietil
ortoformiato, hierro y ácido acético y subsiguiente hidrólisis
alcalina.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título, MS: m/e = 218
(M^{+}), Pf. 196-201ºC (H_{2}O/dioxano) se
obtuvo como un material cristalino rojo claro mediante la reacción
de m-anisidina con trietil ortoformiato,
nitroacetato de etilo y ácido acético seguido por un tratamiento
con trietil ortoformiato, hierro y ácido acético y subsiguiente
hidrólisis alcalina.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título, MS: m/e = 286
(M^{+}), Pf. >141ºC dec. (H_{2}O/dioxano) se obtuvo como un
material cristalino marrón claro mediante la reacción de
4-metoxi-3-(trifluoro-metil)anilina
con trietil ortoformiato, nitroacetato de etilo y ácido acético
seguido por un tratamiento con trietil ortoformiato, hierro y ácido
acético y subsiguiente hidrólisis alcalina.
\vskip1.000000\baselineskip
Una suspensión de ácido
3,4-diclorofenilbórico (8,22 g, 43,1 mmol), etil
4-metil-5-imidazolcarboxilato
(6,64 g, 43,1 mmol) y acetato de cobre(I) (7,83 g, 43,1 mmol)
en CH_{2}Cl_{2} (86 ml) se agitó a 20ºC durante 48 h. Todos los
sólidos se filtraron, la fase orgánica se diluyó con AcOEt (500 ml)
y se agitó con una solución acuosa de sal Seignette saturada.
Después de la filtración y evaporación, el residuo se cromatografió
(silica, elución con gradiente de hexano a AcOEt) para obtener 2,8 g
(22%) de éster etílico del ácido
3-(3,4-dicloro-fenil)-5-metil-3H-imidazol-4-carboxílico
[Pf. 135-136ºC (AcOEt/hexano), MS: m/e = 298
(M^{+})] y 1,0 g (8%) de éster etílico del ácido
1-(3,4-dicloro-fenil)-5-metil-1H-imidazol-4-carboxílico
[Pf. 163-164ºC (AcOEt/hexano), MS: m/e = 298
(M^{+})].
\vskip1.000000\baselineskip
El ácido
1-(3,4-Dicloro-fenil)-1H-imidazol-4-carboxílico
(20,0 g, 77,8 mmol) se trató con complejo 1M BH_{3} THF (100 ml)
y sometido a reflujo durante 2 h. La mezcla se enfrió a 5ºC y se
añadió lentamente MeOH (20 ml). Después de la evaporación de todos
los volátiles el residuo se extrajo en una solución 2N de HCl (100
ml) y sometido a reflujo durante 2 h. Después de la filtración, la
fase acuosa caliente se trató lentamente con solución 2N de NaOH
hasta pH 10. Al enfriar el compuesto del título cristaliza como un
material blanco (12,2 g, 65%). Pf. 146-147ºC
(H_{2}O), MS: m/e = 242 (M^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Los Ejemplos 265 a 292 se prepararon de acuerdo
con el procedimiento general descrito en el ejemplo 264.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título, MS: m/e = 222
(M^{+}), Pf. 126-133ºC (H_{2}O) se obtuvo como
un material cristalino marrón claro mediante la reacción de
1-(4-cloro-3-metil-fenil)-1H-imidazol-4-carboxílico
ácido con BH_{3} complejo THF seguido por el proceso
hidrolítico.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título, MS: m/e = 214
(M^{+}), Pf. 128-133ºC (H_{2}O) se obtuvo como
un material cristalino marrón claro mediante la reacción de ácido
1-indan-5-il-1H-imidazol-4-carboxílico
con complejo BH_{3} THF seguido por el proceso hidrolítico.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título, MS: m/e = 202
(M^{+}), Pf. 110-116ºC (H_{2}O) se obtuvo como
un material cristalino de color blanco apagado mediante la reacción
de ácido
1-(3,4-dimetil-fenil)-1H-imidazol-4-carboxílico
con complejo BH_{3} THF seguido por el proceso hidrolítico.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título, MS: m/e = 188
(M^{+}), Pf. 101-102ºC (H_{2}O) se obtuvo como
un material cristalino de color blanco apagado mediante la reacción
de ácido
1-p-tolil-1H-imidazol-4-carboxílico
con complejo BH_{3} THF seguido por el proceso hidrolítico.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título, MS: m/e = 206
(M^{+}), Pf. 138-144ºC (H_{2}O) se obtuvo como
un material cristalino de color blanco apagado mediante la reacción
de ácido
1-(4-fluoro-3-metil-fenil)-1H-imidazol-4-carboxílico
con complejo BH_{3} THF seguido por el proceso hidrolítico.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título, MS: m/e = 220
(M^{+}), Pf. 108-114ºC (H_{2}O) se obtuvo como
un material cristalino marrón claro mediante la reacción de ácido
1-(4-metilsulfanil-fenil)-1H-imidazol-4-carboxílico
con complejo BH_{3} THF seguido por el proceso hidrolítico.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título, MS: m/e = 242
(M^{+}), Pf. 96-100ºC (H_{2}O) se obtuvo como un
material blanco cristalino mediante la reacción de ácido
1-(3-trifluorometil-fenil)-1H-imidazol-4-carboxílico
con complejo BH_{3} THF seguido por el proceso hidrolítico.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título, MS: m/e = 260
(M^{+}), Pf. 142-146ºC (H_{2}O) se obtuvo como
un material blanco cristalino mediante la reacción de ácido
1-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1H-imidazol-4-carboxílico
con complejo BH_{3} THF seguido por el proceso hidrolítico.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título, MS: m/e = 260
(M^{+}), Pf. 142-144ºC (H_{2}O) se obtuvo como
un material blanco cristalino mediante la reacción de ácido
1-(3-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-1H-imidazol-4-carboxílico
con complejo BH_{3} THF seguido por el proceso hidrolítico.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título, MS: m/e = 257
(M+H^{+}), Pf. 116-119ºC (H_{2}O) se obtuvo como
un material blanco cristalino mediante la reacción de ácido
1-(4-metil-3-trifluorometil-fenil)-1H-imidazol-4-carboxílico
con complejo BH_{3} THF seguido por el proceso hidrolítico.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título, MS: m/e = 238
(M^{+}), Pf. 116-119ºC (H_{2}O) se obtuvo como
un material blanco cristalino mediante la reacción de ácido
1-(4-cloro-3-metoxi-fenil)-1H-imidazol-4-carboxílico
con complejo BH_{3} THF seguido por el proceso hidrolítico.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título, MS: m/e = 222
(M^{+}), Pf. 174-177ºC (H_{2}O) se obtuvo como
un material cristalino de color blanco apagado mediante la reacción
de ácido
1-(4-fluoro-3-metoxi-fenil)-1H-imidazol-4-carboxílico
con complejo BH_{3} THF seguido por el proceso hidrolítico.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título, MS: m/e = 208
(M^{+}), Pf. 115-116ºC (AcOEt) se obtuvo como un
material blanco cristalino mediante la reacción de ácido
1-(4-cloro-fenil)-1H-imidazol-4-carboxílico
con complejo BH_{3} THF seguido por el proceso hidrolítico.
\newpage
El compuesto del título, MS: m/e = 218
(M^{+}), Pf. 150-157ºC (H_{2}O) se obtuvo como
un material blanco cristalino mediante la reacción de ácido
1-benzo[1,3]dioxol-5-il-1H-imidazol-4-carboxílico
con complejo BH_{3} THF seguido por el proceso hidrolítico.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título, MS: m/e = 206
(M^{+}), Pf. 115-122ºC (H_{2}O) se obtuvo como
un amarillo claro cristalino material mediante la reacción de ácido
1-(3-fluoro-4-metil-fenil)-1H-imidazol-4-carboxílico
con complejo BH_{3} THF seguido por el proceso hidrolítico.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título, MS: m/e = 238
(M^{+}), Pf. 133-138ºC (H_{2}O) se obtuvo como
un material cristalino de color blanco apagado mediante la reacción
de ácido
1-(3-cloro-4-metoxi-fenil)-1H-imidazol-4-carboxílico
con complejo BH_{3} THF seguido por el proceso hidrolítico.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título, MS: m/e = 226
(M^{+}), Pf. 120-130ºC (H_{2}O) se obtuvo como
un material cristalino de color blanco apagado mediante la reacción
de ácido
1-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-1H-imidazol-4-carboxílico
con complejo BH_{3} THF seguido por el proceso hidrolítico.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título, MS: m/e = 252
(M^{+}), Pf. 132-139ºC (H_{2}O) se obtuvo como
un amarillo claro cristalino material mediante la reacción de ácido
1-(4-bromo-fenil)-1H-imidazol-4-carboxílico
con complejo BH_{3} THF seguido por el proceso hidrolítico.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título, MS: m/e = 240
(M^{+}), Pf. 66-72ºC (H_{2}O) se obtuvo como un
material pardo claro cristalino mediante la reacción de ácido
1-(4-difluorometoxi-fenil)-1H-imidazol-4-carboxílico
con complejo BH_{3} THF seguido por el proceso hidrolítico.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título, MS: m/e = 280
(M^{+}), Pf. 151-152ºC (AcOEt) se obtuvo como un
material blanco cristalino mediante la reacción de ácido
1-(4-benciloxi-fenil)-1H-imidazol-4-carboxílico
con complejo BH_{3} THF seguido por el proceso hidrolítico.
\newpage
El compuesto del título, MS: m/e = 218
(M^{+}), Pf. 141-147ºC (H_{2}O) se obtuvo como
un material blanco cristalino mediante la reacción de ácido
1-(3-metoxi-4-metil-fenil)-1H-imidazol-4-carboxílico
con complejo BH_{3} THF seguido por el proceso hidrolítico.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título, MS: m/e = 242
(M^{+}), Pf. 153-156ºC (H_{2}O) se obtuvo como
un material cristalino de color blanco apagado mediante la reacción
de ácido
1-(4-trifluorometil-fenil)-1H-imidazol-4-carboxílico
con complejo BH_{3} THF seguido por el proceso hidrolítico.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título, MS: m/e = 216
(M^{+}), Pf. 161-165ºC (AcOEt) se obtuvo como un
material cristalino de color blanco apagado mediante la reacción de
ácido
1-(1,3-dihidro-isobenzofuran-5-il)-1H-imidazol-4-carboxílico
con complejo BH_{3} THF seguido por el proceso hidrolítico.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título, MS: m/e = 222
(M^{+}), Pf. 112-120ºC
(CH_{2}Cl_{2}/iPr_{2}O) se obtuvo como un material blanco
cristalino mediante la reacción de ácido
1-(4-fluoro-3-metoxi-fenil)-1H-imidazol-4-carboxílico
con complejo BH_{3} THF seguido por el proceso hidrolítico.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título, MS: m/e =
174(M^{+}), Pf. 116-118ºC (H_{2}O) se
obtuvo como un material blanco cristalino mediante la reacción de
ácido
1-fenil-1H-imidazol-4-carboxílico
con complejo BH_{3} THF seguido por el proceso hidrolítico.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título, MS: m/e =
204(M^{+}), Pf. 107-109ºC (AcOEt) se obtuvo
como un material blanco cristalino mediante la reacción de ácido
1-(4-metoxi-fenil)-1H-imidazol-4-carboxílico
con complejo BH_{3} THF seguido por el proceso hidrolítico.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título, MS: m/e =
204(M^{+}), Pf. 80-85ºC (AcOEt/hexano) se
obtuvo como un material blanco cristalino mediante la reacción de
ácido
1-(3-metoxi-fenil)-1H-imidazol-4-carboxílico
con complejo BH_{3} THF seguido por el proceso hidrolítico.
\newpage
El compuesto del título, MS: m/e = 272
(M^{+}), Pf. 147-150ºC (H_{2}O) se obtuvo como
un material cristalino de color blanco apagado mediante la reacción
de ácido
1-(4-metoxi-3-trifluorometil-fenil)-1H-imidazol-4-carboxílico
con complejo BH_{3} THF seguido por el proceso hidrolítico.
\vskip1.000000\baselineskip
De acuerdo con el ejemplo 234
3-cloro-4-metilanilina
(21,5 g, 150 mmol) se hizo reaccionar con trietil ortoformiato,
nitroacetato de etilo y ácido acético seguido por un tratamiento con
trietil ortoformiato, hierro y ácido acético y subsiguiente
hidrólisis alcalina. El ácido aislado (10,0 g) se redujo
directamente de acuerdo con el ejemplo 264, mediante reacción con
complejo BH_{3} THF seguido por el proceso hidrolítico y el
compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco cristalino
(5,2 g, 16%). Pf. 126-133ºC (AcOEt/hexano), MS: m/e
= 222 (M^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Los Ejemplos 294 a 297 se prepararon de acuerdo
con el procedimiento general descrito en el ejemplo 293.
\vskip1.000000\baselineskip
3-Trifluorometil-4-cloroanilina
se hizo reaccionar con trietil ortoformiato, nitroacetato de etilo y
ácido acético seguido por un tratamiento con trietil ortoformiato,
hierro y ácido acético y subsiguiente hidrólisis alcalina. El ácido
aislado se redujo directamente con BH_{3} complejo THF seguido por
el proceso hidrolítico y el compuesto del título, Pf.
148-153ºC (AcOEt/iPr_{2}O), MS: m/e = 276
(M^{+}), se obtuvo como un sólido blanco cristalino.
\vskip1.000000\baselineskip
3-Cloro-4-fluoroanilina
se hizo reaccionar con trietil ortoformiato, nitroacetato de etilo y
ácido acético seguido por un tratamiento con trietil ortoformiato,
hierro y ácido acético y subsiguiente hidrólisis alcalina. El ácido
aislado se redujo directamente con complejo BH_{3} THF seguido por
el proceso hidrolítico y el compuesto del título, Pf.
130-135ºC (H_{2}O), MS: m/e = 226 (M^{+}), se
obtuvo como un sólido cristalino blanquecino.
\vskip1.000000\baselineskip
4-Fenilanilina se hizo
reaccionar con trietil ortoformiato, nitroacetato de etilo y ácido
acético seguido por un tratamiento con trietil ortoformiato, hierro
y ácido acético y subsiguiente hidrólisis alcalina. El ácido aislado
se redujo directamente con complejo BH_{3} THF seguido por el
proceso hidrolítico y el compuesto del título, Pf.
173-177ºC (CH_{2}Cl_{2}/iPr_{2}O), MS: m/e =
250 (M^{+}), se obtuvo como un sólido cristalino amarillo.
\vskip1.000000\baselineskip
4-Isopropil-3-metilanilina
se hizo reaccionar con trietil ortoformiato, nitroacetato de etilo y
ácido acético seguido por un tratamiento con trietil ortoformiato,
hierro y ácido acético y subsiguiente hidrólisis alcalina. El ácido
aislado se redujo directamente con complejo BH_{3} THF seguido por
el proceso hidrolítico y el compuesto del título, Pf.
98-102ºC (CH_{2}Cl_{2}/iPr_{2}O), MS: m/e =
230 (M^{+}), se obtuvo como un sólido cristalino amarillo.
\newpage
A una solución de éster etílico del ácido
1-(3,4-dicloro-fenil)-5-metil-1H-imidazol-4-carboxílico
(0,82 g, 2,6 mmol) en THF (27 ml) hidruro de aluminio litio (0,21 g,
5,4 mmol) se añadió a porciones dejando la T < 10ºC. La mezcla se
agitó en un baño de hielo durante 2 h, luego se añadió lentamente 1
ml de solución acuosa de sal Seignette saturada. Después de la
dilución con AcOEt (100 ml) la mezcla se filtró, se concentró y se
cromatografió [silica, elución con gradiente CH_{2}Cl_{2} a 80%
(CH_{2}Cl_{2}/MeOH = 9:1)]. El compuesto del título se obtuvo
como un sólido blanco cristalino (0,46 g, 66%). Pf.
174-175ºC (CH_{2}Cl_{2}/iPr_{2}O), MS: m/e =
256 (M^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
En un baño de hielo se añadió lentamente cloruro
de tionilo (39,5 ml, en exceso) a
[1-(3,4-dicloro-fenil)-1H-imidazol-4-il]-metanol
(9,6 g, 39,5 mmol). La mezcla resultante se agitó durante 24 h.
Después de la evaporación, el residuo aceitoso se trituró con éter y
10,12 g (86%) de la sal de hidrocloruro del compuesto del título se
obtuvo como un sólido blanquecino. Para obtener la base libre, la
sal se neutralizó cuidadosamente con NaOH acuoso (2N) y se extrajo
con AcOEt. La fase orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}) y se
concentró para obtener 8,43 g (95%) del compuesto del título como un
sólido blanquecino. Pf. 146-147ºC dec.
(AcOEt/hexano), MS: m/e = 260 (M^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
4-Clorometil-1-(3,4-dicloro-fenil)-1H-imidazol
(2,0 g, 7,5 mmol) se disolvió en DMF (25 ml), se añadió
2-nitroimidazol (1,0 g, 8,8 mmol) y carbonato de
cesio (1,43 g, 4,4 mmol) y la mezcla resultante se agitó a 70ºC
durante 3 h. Después de la evaporación del solvente, el residuo se
disolvió en AcOEt y se lavó con H_{2}O. La fase orgánica se secó
(Na_{2}SO_{4}), se concentró y se cromatografió [silica, elución
con gradiente de CH_{2}Cl_{2} a 50% (CH_{2}Cl_{2}/MeOH =
9:1)] para obtener 2,48g (98%) del compuesto del título como un
sólido blanquecino. Pf. 130-131ºC
(CH_{2}Cl_{2}/iPr_{2}O), MS: m/e = 291
[(M-NO_{2})^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
De acuerdo con el ejemplo 299
[1-(4-cloro-3-metil-fenil)-1H-imidazol-4-il]-metanol
se hizo reaccionar con cloruro de tionilo y el
4-clorometil-1-(4-cloro-3-metil-fenil)-1H-imidazol
obtenido reaccionó directamente como su sal hidroclórica. De este
modo, como se describe para el ejemplo 300, la reacción de
4-clorometil-1-(4-cloro-3-metil-fenil)-1H-imidazol
sal de HCl con 2-nitroimidazol (1,2 eq.) y carbonato
de cesio (1,2 eq.) dirigió, después de la evaporación y el proceso
de extracción, al producto crudo, que se purificó por cromatografío.
Pf. 147-148ºC (CH_{2}Cl_{2}/hexano), MS: m/e =
271 [(M-NO_{2})^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Los ejemplos 302 y 303 se prepararon de acuerdo
con el procedimiento general descrito en el ejemplo 301.
\vskip1.000000\baselineskip
(1-p-Tolil-1H-imidazol-4-il)-metanol
se trató primero con cloruro de tionilo, luego con
2-nitroimidazol y carbonato de cesio. Después de la
evaporación, del proceso de extracción y de la cromatografía, el
compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco. Pf.
147-148ºC (CH_{2}Cl_{2}/iPr_{2}O), MS: m/e =
237 [(M-NO_{2})^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
[(1-Fenil-1H-imidazol-4-il)-metanol
se trató primero con cloruro de tionilo, luego con
2-nitroimidazol y carbonato de cesio. Después de la
evaporación, del proceso de extracción y de la cromatografía, el
compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco. Pf.
126-127ºC (CH_{2}Cl_{2}/iPr_{2}O), MS: m/e =
223 [(M-NO_{2})^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió carbonildimidazol (0,49 g, 3 mmol) a
una suspensión agitada de ácido
1-(3,4-dicloro-fenil)-1H-imidazol-4-carboxílico
(0,64 g, 2,5 mmol) en DMF (10 ml). Después de 1h a 60ºC, la mezcla
de reacción se enfrió a ta, se añadió amoniaco acuoso (25%, 20ml) y
la agitación fue continuada durante 12 h. Luego se añadió H_{2}O
(100 ml) y el producto precipitado se filtró. La recristalización a
partir de EtOH proporcionó el compuesto del título como cristales
blanquecinos. Pf. 244-245ºC (EtOH), MS: m/e = 255
(M^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
La amida del ácido
1-(3,4-Dicloro-fenil)-1H-imidazol-4-carboxílico
(4,32 g, 16,9 mmol) se trató con complejo 1M BH_{3} THF (100 ml)
y sometido a reflujo durante 6 h. La mezcla se enfrió a 5ºC y se
añadió MeOH (50 ml) lentamente. Después de la evaporación de todos
los volátiles, el residuo se extrajo en una solución 6N de HCl (30
ml) y sometido a reflujo durante 15 min. La mezcla de reacción se
filtró, se trató lentamente con NaOH 6N (30 ml) y se extrajo con
AcOEt (3 x 200 ml). La fase orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}), se
concentró y el producto crudo obtenido se cromatografió [silica,
elución con (CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{4}OH ac. = 90:10:1)] para
obtener la base libre del compuesto del título como una masa
semi-sólida marrón clara (2,62 g, 64%). Después del
tratamiento con una cantidad equimolar de ácido fumárico, el
compuesto del título se aisló como un material blanco cristalino.
Pf. 176-177ºC (MeOH/Et_{2}O), MS: m/e = 241
(M^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
1-(3,4-diclorofenil)-1H-imidazol-4-metanamina
(0,20 g, 0,83 mmol) en THF (30 ml) se añadió trietilamina (0,079 g,
0,68 mmol) y acetil cloruro (0,082 mg, 1,0 mmol). La mezcla de
reacción se agitó a ta durante 12 h. Después de la evaporación del
solvente, el residuo se disolvió en AcOEt y se lavó con H_{2}O. La
fase orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}), se concentró y el producto
crudo obtenido se cromatografió [silica, elución con gradiente de
CH_{2}Cl_{2} al 100% (CH_{2}Cl_{2}/MeOH = 9:1)]. El
compuesto del título se obtuvo como un material cristalino de color
blanco apagado (0,17 g, 74%). Pf. 177-180ºC
(MeOH/CH_{2}Cl_{2}), MS: m/e = 284 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
A una suspensión de
N-[1-(3,4-dicloro-fenil)-1H-imidazol-4-ilmetil]-acetamida
(1,1 g, 3,6 mmol) en 1,2 dimetoxietano (11 ml) se añadió reactivo de
Lawesson(0,82 g, 2,0 mmol) y la mezcla se sometió a reflujo
durante 90 min. Después de la adición de una solución saturada de
NaHCO_{3} (50 ml) y la extracción con CH_{2}Cl_{2} (3 x 100
ml) las fases orgánicas combinadas se secaron (Na_{2}SO_{4}), se
concentraron y el producto crudo obtenido se cromatografió [silica,
elución con gradiente de CH_{2}Cl_{2} al 100%
(CH_{2}Cl_{2}/MeOH = 9:1)]. El compuesto del título se obtuvo
como un material cristalino marrón (0,65 g, 68%). Pf.
166-170ºC (MeOH/CH_{2}Cl_{2}), MS: m/e = 299
(M^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
4-Clorometil-1-(3,4-dicloro-fenil)-1H-imidazol
(1,31 g, 5,0 mmol) en DMF (10 ml), se añadió
2-imidazolcarboxaldehído (0,48 g, 5,0 mmol) y
carbonato de cesio (0,82 g, 2,5 mmol) y la mezcla resultante se
agitó a 60ºC durante 12h. Después de la evaporación del solvente el
residuo se disolvió en AcOEt y se lavó con H_{2}O. La fase
orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}), se concentró y se cromatografió
[silica, elución con gradiente de CH_{2}Cl_{2} al 100%
(CH_{2}Cl_{2}/MeOH = 9:1)] para obtener 0,98 g (61%) del
compuesto del título como un sólido blanquecino. Pf.
130-131ºC (CH_{2}Cl_{2}/iPr_{2}O), MS: m/e =
320 (M^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de
3,4-diclorofenilhidracina (4,27 g , 20,0 mmol) en
EtOH (50 ml) y H_{2}O (50 ml) se trató con
3-oxobutiraldehído dimetil acetal (2,64 g, 20,0
mmol) y sometido a reflujo durante 1 h. El alcohol se eliminó al
vacío y el residuo acuoso se extrajo con AcOEt (2x 150 ml). La fase
orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se evaporó. El
aceite restante se cromatografió [silica, elución con gradiente de
hexano al 10% (hexano/AcOEt = 1:1)] para obtener 3,01 g (66%) de
1-(3,4-dicloro-fenil)-3-metil-1H-pirazol
[Pf. 57-58ºC (AcOEt/hexano), MS: m/e = 226
(M^{+})] como cristales blanquecinos y 1,32 g (29%) de
1-(3,4-dicloro-fenil)-5-metil-1H-pirazol
[Pf. 46-47ºC (hexano), MS: m/e = 226 (M^{+})]
como cristales blancos.
\vskip1.000000\baselineskip
ácido
1-(3,4-Dicloro-fenil)-1H-pirazol-4-carboxílico
(3,0 g, 12 mmol) ( EE.UU. 5064851) se trató con complejo BH_{3}
THF 1M (50 ml) y sometido a reflujo durante 90 min. La mezcla se
enfrió a 5ºC y se añadió MeOH (50 ml) lentamente. Después de la
evaporación de todos los volátiles el residuo se extrajo en una
solución al 25% de HCl (50 ml) y sometido a reflujo durante 15 min.
Después de la filtración de la fase acuosa se enfrió en baño de
hielo y lentamente se trató con una solución al 28% de NaOH (50ml).
El compuesto del título cristaliza como un material amarillo claro
(2,6 g, 86%). Pf. 66-67ºC (H_{2}O), MS: m/e = 260
(M^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de
[1-(3,4-dicloro-fenil)-1H-imidazol-4-il]-metanol
(10,8 g, 44,3 mmol) en una mezcla de THF (270 ml) y H_{2}O (30
ml) se trató con óxido de manganeso(IV) (5 g, 57,5 mmol) y la
mezcla se sometió a reflujo durante 4h. Una segunda porción óxido
de manganeso (IV) (1,5 g) se añadió y se sometió a reflujo durante
1,5 h. La mezcla se filtró sobre Celite, y el residuo se lavó con
MeOH. Se añadió tolueno al filtrado, y el H_{2}O se eliminó
azeotropicamente. El residuo marrón se extrajo en CH_{2}Cl_{2} y
por encima se formaron cristales blancos. La filtración dio lugar
1-(3,4-dicloro-fenil)-1H-imidazol-4-carbaldehído
(2,5 g, 25%). MS: m/e = 240,0 (M^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de yoduro de metilmagnesio en
éter (3 M, 13,7 ml, 41,1 mmol) y éter (40 ml),
1-(3,4-dicloro-fenil)-1H-imidazol-4-carbaldehído
(2,58 g, 10,6 mmol) se añadió en porciones. Se añadió entonces THF
(50 ml) lentamente y la agitación fue continua durante 1 h en
reflujo. Después de la adición de cloruro de amonio acuoso
(saturado, 30 ml), la mezcla se extrajo con AcOEt. La fase orgánica
se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó para dar lugar
1-[1-(3,4-dicloro-fenil)-1H-imidazol-4-il]-etanol
(2,56 g, 93%) como un sólido marrón claro. MS: m/e = 257,0
(M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de ácido
1-(3,4-dicloro-fenil)-1H-imidazol-4-carboxílico
(7,0 g, 27 mmol), metanol (150 ml) y ácido sulfúrico conc. (25 ml)
se sometió a reflujo durante 3h. La solución se concentró luego a
\sim80 ml y una solución de carbonato sódico (60g) se añadió en
H_{2}O a 0ºC(500 ml). La extracción con CH_{2}Cl_{2},
el secado de la fase orgánica y la evaporación del solvente
proporcionó un residuo marrón, que cuando se trituró con éter
proporcionó el compuesto del título (6,0 g, 81%) como un sólido
marrón claro. MS: m/e = 269,9 (M^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
En analogía al ejemplo 312, éster metílico del
ácido
1-(3,4-dicloro-fenil)-1H-imidazol-4-carboxílico
(1,5 g, 5,53 mmol) se trató con exceso de yoduro de metil magnesio.
Después del proceso de extracción se obtuvo el compuesto del título
(1,3 g, 86%). MS: m/e = 270,1 (M^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
1H-Imidazol,
4-yodo-2-[(2-metil-1H-imidazol-1-il)metil]-1-[[2-(trimetilsilil)etoxi]metil]-
(0,080 g, 0,191 mmol) se disolvió en tolueno (4ml) y MeOH (0,8 ml),
se trató con 2N Na_{2}CO_{3} (0,2 ml), ácido
3-(trifluorometil)fenilbórico (0,049 g, 0,248 mmol) y
tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0,0114 g, 0,0095
mmole). La mezcla de reacción se sometió a reflujo bajo argón
durante 150 h luego se enfrió a ta y se secó (Na_{2}SO_{4}).
Después de la filtración y de la evaporación del solvente, el
residuo se cromatografió (silica, elución con CH_{2}Cl_{2}/MeOH
= 95:5) para proporcionar el compuesto del título (0,036 g, 43%)
como un aceite marrón. MS: m/e = 437,4 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Los ejemplos 316 a 319 se prepararon de acuerdo
con el procedimiento general descrito en el ejemplo 315.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título, MS: m/e = 400,2
(M^{+}) se preparó a partir de 1H-imidazol,
4-yodo-2-[(2-metil-1H-imidazol-1-il)metil]-1-[[2-(trimetilsilil)etoxi]metil]-
y ácido
4-fluoro-3-metilfenilbórico.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título, MS: m/e = 404,2
(M^{+}) se preparó a partir de 1H-imidazol,
4-yodo-2-[(2-metil-1H-imidazol-1-il)metil]-1-[[2-(trimetilsilil)etoxi]metil]-
y ácido 3,4-difluorofenilbórico.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título, MS: m/e = 414,2
(M^{+}) se preparó a partir de 1H-imidazol,
4-yodo-2-[(2-metil-1H-imidazol-1-il)metil]-1-[[2-(trimetilsilil)etoxi]metil]-
y ácido 4-metiltiofenilbórico.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título, MS: m/e = 387,3
(M+H^{+}) se preparó a partir de 1H-imidazol,
2-(1H-imidazol-1-ilmetil)-4-yodo-1-[[2-(trimetilsilil)etoxi]metil]-
y ácido
4-fluoro-3-metilfenilbórico.
\vskip1.000000\baselineskip
[4-Yodo-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol-2-il]-metanol
(1,0 g, 2,8 mmol) y tetrabromometano (1,3 g, 4,0 mmole) se
disolvieron en THF (10,0 ml) y se enfrió a 0º C. Se añadió
trifenilfosfina (1,07 g, 3,95 mmol) a porciones durante un periodo
de 30 min. La mezcla de reacción se agitó a 0º C durante 1 h para
proporcionar una suspensión blanca. En un segundo frasco, se
suspendió hidruro sódico (0,615 g, 14,1 mmol, 55% en aceite
mineral) en DMF (20 ml) y se enfrió a 0ºC. Se añadió
2-Metilimidazol (1,16 g, 14,1 mmol) en porciones.
La mezcla de reacción se agitó a 60ºC durante 30 min, se enfrió a 0º
C y se trató con la suspensión anterior. Después de 2 h de
agitación a ta, la mezcla de reacción se apantalló con NaHCO_{3}
saturado (50 ml). La fase acuosa se extrajo 3 veces con AcOEt. Los
extractos combinados se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y
el solvente se eliminó al vacío. El residuo se cromatografió
(silica, elución con CH_{2}Cl_{2}/MeOH = 97:3) para proporcionar
el compuesto del título (0,835 g, 71%) como un aceite marrón. MS:
m/e = 419,0 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
El ejemplo 321 se preparó de acuerdo con el
procedimiento general descrito en el ejemplo 320.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título, MS: m/e = 405,3
(M+H^{+}) se preparó a partir de
[4-yodo-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol-2-il]-metanol
e imidazol.
\vskip1.000000\baselineskip
4-Yodo-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol-2-carbaldehído
(4,6 g, 13,1 mmol) se disolvió en etanol (50 ml) bajo argón.
Borhidruro sódico (0,514 g, 13,1 mmol) se añadió y la mezcla se
agitó a temperatura ambiente durante 45 min. Se añadió H_{2}O
(200 ml). La fase acuosa se extrajo 3 veces con AcOEt. Los extractos
combinados se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y el
solvente se eliminó al vacío. El residuo crudo se extrajo en hexano
y se agitó a ta. La filtración proporcionó
[4-yodo-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol-2-il]-metanol
(4,0 g, 87%) como un sólido blanco. MS: m/e = 354,0 (M^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de
4,5-diyodo-1-(2-trimetilsilanil-etoxi-metil)-1H-imidazol
(8,86 g, 19,68 mmol) en THF anhidro (110 ml) bajo argón se enfrió a
-78ºC y se trató gota a gota con n-butillitio (13,5
ml, 21,65 mmol, 1,6M en hexano). Después de 10 minutos agitando a
-78ºC y 30 minutos a -45ºC, la mezcla de reacción se enfrió a -78ºC
y se trató con DMF (10 ml). La mezcla se dejó calentar a temperatura
ambiente y se añadió NH_{4}Cl saturado (150 ml). La fase acuosa
se extrajo 2 veces con AcOEt. Los extractos combinados se secaron
sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y el solvente se eliminó al
vacío. El residuo se cromatografió (silica, elución con
hexano/AcOEt = 98:2) para proporcionar el compuesto del título (5,18
g, 75%) como un aceite amarillo claro. MS: m/e = 352,1
(M^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
4,5-Diyodoimidazol (preparado de
acuerdo con D.S. Carver, S.D. Lindell, y E.A.
Saville-Stones, Tetrahedron, 1997, 53, 42,
14481-14496) (10,1 g, 31,6 mmol) se añadió en
porciones a temperatura ambiente una suspensión de hidruro sódico
(1,38 g, 31,6 mmol, 55% en aceite mineral) en DMF seco(45
ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante
90 min, luego se enfrió a 0ºC y se trató lentamente con una solución
de 2-(trimetilsilil)-etoximetilcloruro (6,81 ml,
34,6 mmol) en DMF (10 ml). Después de 2 h en agitación a 0ºC, la
mezcla de reacción se vertió en una mezcla de H_{2}O (200 ml) y
AcOEt (50 ml). La mezcla se filtró y el líquido madre se extrajo 3
veces con AcOEt. Los extractos combinados se secaron sobre
Na_{2}SO_{4}, se filtraron y el solvente se eliminó al vacío.
El residuo se cromatografió (silica, elución con hexano/ AcOEt =
9:1) para proporcionar el compuesto del título (9,44 g, 66,4%) como
un aceite amarillo pálido. MS: m/e = 450,0 (M^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de
[5-(3,4-dicloro-fenil)-piridina-3-il]-metanol
(470 mg, 1,9 mmol) en cloruro de tionilo (4,9 ml) se agitó a 20ºC
durante 15 h. La evaporación del cloruro de tionilo y el secado al
vacío a 50ºC durante 2 h dio lugar el compuesto del título (558 mg,
98%) como un sólido amarillo claro. MS: m/e = 271,0 (M^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Los ejemplos 326-328 se
prepararon de acuerdo con el procedimiento general descrito en el
ejemplo 325.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título, MS: m/e = 271,0
(M^{+}) se obtuvo como una espuma marrón clara (proporción 99%)
mediante la reacción de
[4-(3,4-dicloro-fenil)-piridina
2-il]-metanol con cloruro de tionilo
a 20ºC durante 15 h.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título, MS: m/e = 271,0
(M^{+}) se obtuvo como una espuma marrón clara (100% proporción)
mediante la reacción de
[2-(3,4-dicloro-fenil)-piridina-4-il]-metanol
con cloruro de tionilo a 20ºC durante 1 h.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título, MS: m/e = 245,1
(M^{+}) se obtuvo como un sólido amarillo (98% proporción)
mediante la reacción de
[5-(3,4-dimetil-fenil)-2-metil-piridin-3-il]-metanol
hidrocloruro (1:1) con cloruro de tionilo a 20ºC durante 1 h y luego
2 h en reflujo.
\vskip1.000000\baselineskip
A una suspensión de LiAlH_{4} (161 mg, 4,2
mmol) en THF (20 ml) a 0ºC se añadió gota a gota éster metílico del
ácido
5-(3,4-dicloro-fenil)-nicotínico
(2,0 g, 7,0 mmol) en THF (20 ml) y se agitó durante 2 h más a esta
temperatura. La reacción se apantalló por adición cuidadosa de
THF/H_{2}O (9:1) y luego se secó directamente con
Na_{2}SO_{4}, se filtró y el solvente se evaporó. El residuo se
cromatografió [silica, elución con CH_{2}Cl_{2}/(2M NH_{3}
MeOH) = 97:3] para proporcionar el compuesto del título (480 mg,
27%) como un sólido naranja. MS: m/e = 254,0 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Los ejemplos 330-332 se
prepararon de acuerdo con el procedimiento general descrito en el
ejemplo 329.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título, MS: m/e = 252,0
([M-H]^{-}) se obtuvo como un sólido
amarillo claro (53% proporción) mediante la reacción de éster
metílico del ácido
2-(3,4-dicloro-fenil)-isonicotínico
con hidruro de aluminio litio en THF a 20ºC durante 1 h seguido por
cromatografía [silica, elución con CH_{2}Cl_{2}/(2M NH_{3}
MeOH) = 19:1]
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título, MS: m/e = 252,0
([M-H]^{-}) se obtuvo como un aceite marrón
claro (94% proporción) mediante la reacción de éster metílico del
ácido
4-(3,4-dicloro-fenil)-piridina-2-carboxílico
con una solución de hidruro de aluminio litio 1M/THF en THF a 20ºC
durante 1 h seguido por la purificación cromatográfica.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título, MS: m/e = 227,2
(M^{+}) se obtuvo como un sólido beige (proporción 58%) mediante
la reacción de éster etílico del ácido
5-(3,4-dimetil-fenil)-2-metil-nicotínico
con borhidruro sódico (5 eq.) en EtOH (5 ml) agitado durante 23 h a
20ºC seguido por la purificación cromatográfica.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de éster metílico del ácido
5-bromopidina-3-carboxílico
(2 g, 9,3 mmol) en tolueno (50 ml) se añadió
tetraquis-(trifenilfosfina)-paladio (0) (320 mg,
0,28 mmol) seguido por LiCl (785 mg, 18,5 mmol) y la mezcla se
agitó 30 min a 20ºC. Luego se añadió ácido
3,4-diclorofenil bórico (50%peso en THF/H_{2}O
9:1) (3,6 g, 3,3 ml, 9,6 mmol) y K_{2}CO_{3} ac. 2N (11,3 ml,
2,5 eq.) y la mezcla agitada se calentó bajo una atmósfera de argón
a 100ºC durante 23 h. Después de enfriar, se añadió H_{2}O (25 ml)
y la fase acuosa se separó y se extrajo con AcOEt. Los extractos
orgánicos combinados se lavaron con una solución saturada de NaCl,
se secó con Na_{2}SO_{4}, se filtró y el solvente se evaporó y
el producto se secó al vacío a 50ºC durante 2 h para proporcionar
el compuesto del título (2,48g, 95%) como un sólido beige. MS: m/e =
281,0 (M+H^{+}).
Los ejemplos 334-336 se
prepararon de acuerdo con el procedimiento general descrito en el
ejemplo 333.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título, MS: m/e = 281,0
(M^{+}) se obtuvo como un sólido amarillo claro (10% proporción)
mediante la reacción de éster metílico del ácido
4-bromo-piridina-2-carboxílico
con ácido 3,4-diclorofenil bórico.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título, MS: m/e = 281,0
(M^{+}) se obtuvo como un sólido marrón claro (59% proporción)
mediante la reacción de éster metílico del ácido
2-yodo-isonicotínico con ácido
3,4-diclorofenil bórico.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título, MS: m/e = 282,0
(M^{+}) se obtuvo como un sólido amarillo claro (7% proporción)
mediante la reacción de éster metílico del ácido
6-bromo-piridina-2-carboxílico
con ácido 3,4-diclorofenil bórico.
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de ácido
2-cloro-piridina-4-carboxílico
(5g, 31,6 mmol) en butan-2-ona (150
ml) se calentó bajo reflujo con yoduro sódico durante 6 h para
proporcionar el ácido
2-yodo-isonicotínico (7,3 g, 92,4%
proporción) seguido del proceso de extracción acuosa. Este material
se disolvió en THF (50 ml) y se esterificó con una solución fresca
de diazometano eteral (44 ml, 0,55 mol/l). Después de la evaporación
del solvente y filtración a través de un filtro de gel de sílice,
[elución con CH_{2}Cl_{2}/(2M NH_{3} MeOH) = 19:1] el
compuesto del título (2,3 g, 44%) se obtuvo como un aceite amarillo
oscuro. MS: m/e = 263,0 (M^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
A una suspensión agitada de hidruro sódico (0,54
g, 12,3 mmol) en THF (40 ml) a 20ºC se añadió
2-metilimidazol en porciones durante 45 min. Se
añadió entonces
3-Bromo-5-(clorometil)-piridina
(1 g, 4,1 mmol) en etanol (8 ml) y esta mezcla se calentó bajo
reflujo durante 1 h bajo una atmósfera de argón. Después de enfriar
y de la evaporación de los solventes el residuo se suspendió en
MeOH, se filtró y adsorbió en gel de sílice. La elución
cromatográfica con CH_{2}Cl_{2}/(2M NH_{3} MeOH) = 98:2
proporcionó el compuesto del título (0,56 g, 53%) como un aceite
amarillo. MS: m/e = 251,0 (M^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución enfriada de cloruro de tionilo
(41ml, 344 mmol) a 0ºC se añadió cuidadosamente (altamente
exotérmico) en porciones
(5-bromo-piridin-3-il)-metanol
(10 g, 44,5 mmol). Después de la adición completa la mezcla se
calentó en reflujo durante 1 h para completar la reacción. Después
de enfriar, se añadió éter (50 ml) y la mezcla se enfrió a 4ºC. El
sólido precipitado se filtró y se lavó con éter frío luego se secó
a 50ºC bajo vacío durante 2 h para proporcionar el compuesto del
título (9,1g, 84%) como un sólido amarillo claro. MS: m/e = 206,9
(M^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
éster etílico del ácido 5-bromo
nicotínico (25 g, 108 mmol) se disolvió en etanol (500ml) y se trató
con borhidruro sódico fresco (25 g, 660 mmol) añadido en porciones
durante 30 min. a 20ºC. La agitación fue continuada durante toda la
noche bajo una atmósfera de argón. A continuación se añadió HCl 1N
(50 ml) lentamente (durante 20 min) seguido por NaOH 2N (25 ml) y
H_{2}O (75 ml) y esta mezcla se agitó durante 2h a temperatura
ambiente. Después de la evaporación del alcohol, la fase acuosa se
extrajo con diclorometano (4x150 ml) y los extractos combinados se
lavaron con salmuera, luego se secó con Na_{2}SO_{4}, se filtró
y se evaporó. El aceite amarillo resultante se disolvió en un
volumen pequeño de etanol y se trató con 0,93 M HCl/EtOH (62 ml, 1,2
eq.) a 4ºC durante 1h para proporcionar, después de eliminar el
solvente y secado al vació a 50ºC durante 16 h, el compuesto del
título (10,9 g, 44%) como un sólido amarillo claro. MS: m/e = 186,9
(M^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Obtenido a partir de tetrafluoroborato de
[3-dimetilamino-2-(3,4-dimetil-fenil)-alilidina]-dimetil-amonio
(1:1) pre-parado a partir de ácido
3,4-dimetil-fenil acético (preparado
de acuerdo con A. J. Liepa; Aust. J. Chem., 1981,
34(12), 2647-55).
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se preparó en una modificación
del método conocido en la literatura (I. Masuda, M. Murata, S.
Watanabe, J. Org. Chem., 1997, 62,
6458-9). A un recipiente con KOAc (3,4 g, 34,6
mmol), PdCl_{2}(PF_{3})_{2} (234 mg, 0,34 mmol)
y bis(pinacolato)diboro (3,2 g, 12,6 mmol) se añadió
una solución de
5-bromo-2-cloro-benzotrifluoruro
(3 g, 11,5 mmol) en dioxano. Esta mezcla se calentó a 100ºC bajo una
atmósfera de argón durante 3 h. Después de enfriar, se añadió AcOEt
luego la mezcla orgánica se lavó con una solución saturada de NaCl
luego se secó con Na_{2}SO_{4} y el solvente se evaporó. El
residuo se cromatografió (silica, elución con hexano/AcOEt= 9:1)
para proporcionar el compuesto del título (2,35g, 66%) como un
sólido marrón claro. MS: m/e = 306,1 (M^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Los ejemplos 343 a 347 se prepararon de acuerdo
con el procedimiento general descrito en el ejemplo 342.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título, MS: m/e = 252,1
(M^{+}) se obtuvo como un semi-sólido amarillo
claro (proporción 30%) usando
2-cloro-4-yodo-tolueno
como el material de partida.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título, MS: m/e = 252,1
(M^{+}) se obtuvo como un líquido incoloro (proporción 16%) usando
5-bromo-2-cloro-tolueno.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título, MS: m/e = 246,1
(M^{+}) se obtuvo como un aceite amarillo claro (51% proporción)
usando
2,3-dihidro-5-yodobenzo[b]furano.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título, MS: m/e = 244,1
(M^{+}) se obtuvo como un aceite amarillo claro (96% proporción)
usando éster del ácido trifluoro-metanosulfónico
indan-5-ilo obtenido a partir de
indan-5-ol por tratamiento con
trifluoro-metanosulfónico anhídrido, DMAP y
trietilamina en CH_{2}Cl_{2} a -70ºC a 20ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título, MS: m/e = 290,1
(M^{+}) se obtuvo como un aceite incoloro (proporción 76%) usando
5-bromo-2-fluoro-benzotrifluoruro.
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el método general descrito en el
ejemplo 293, 3-(trifluorometiltio)anilina se hizo reaccionar
con trietil ortoformiato, nitroacetato de etilo y ácido acético
seguido por un tratamiento con trietil ortoformiato, hierro y ácido
acético y subsiguiente hidrólisis alcalina. El ácido aislado se
redujo directamente de acuerdo con el ejemplo 264, por reacción con
complejo BH_{3} THF seguido por el proceso hidrolítico y el
compuesto del título se obtuvo como un sólido cristalino marrón
claro. Pf. 73-75ºC (H_{2}O), MS: m/e = 274
(M^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el método general descrito en el
ejemplo 293,
3-(1,1-difluoro-etil)-anilina
[R.O. Neri, J.G. Topliss, Ger. Offen. (1972), DE 2130452 19721221
CAN 78:124310] se hizo reaccionar con trietil ortoformiato,
nitroacetato de etilo y ácido acético seguido por un tratamiento
con trietil ortoformiato, hierro y ácido acético y subsiguiente
hidrólisis alcalina. El ácido aislado se redujo directamente de
acuerdo con el ejemplo 264, por reacción con complejo BH_{3} THF
seguido por el proceso hidrolítico y el compuesto del título se
obtuvo como un sólido blanco cristalino. Pf.
104-108ºC (H_{2}O), MS: m/e = 238 (M^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el método general descrito en el
ejemplo 293,
3-(1,1-difluoro-etil)-4-fluoro-fenilamina
se hizo reaccionar con trietil ortoformiato, nitroacetato de etilo
y ácido acético seguido por un tratamiento con trietil
ortoformiato, hierro y ácido acético y subsiguiente hidrólisis
alcalina. El ácido aislado se redujo directamente de acuerdo con el
ejemplo 264, por reacción con complejo BH_{3} THF seguido por el
proceso hidrolítico y el compuesto del título se obtuvo como un
sólido blanco cristalino. MS: m/e = 257 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
2-(1,1-difluoro-etil)-1-fluoro-4-nitro-benceno
(10,4 g, 50,6 mmol) en metanol (200 ml) se añadió paladio en carbono
(10%, 4 g) y la mezcla resultante se hidrogenó durante 2 h a 20ºC.
Después de la filtración del catalizador el solvente se evaporó para
proporcionar el compuesto del título como una masa amarilla semi
sólida. (8,5 g, 96%). MS: m/e = 175 (M^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de
1-(2-fluoro-5-nitro-fenil)-etanona
(10,8 g, 59,0 mmol) en trifluoruro de dietilaminosulfuro (15,5 ml,
118 mmol) se agitó a 50ºC durante 6 h. La mezcla se enfrió en un
baño de hielo y se añadió lentamente a una solución acuosa 2N de
NaOH (100 ml) enfriada. Después de la extracción con
CH_{2}Cl_{2} la fase orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}), y se
concentró. Después de la cromatografía (silica, elución con
AcOEt/hexano = 1:4) el compuesto del título se obtuvo como un aceite
marrón oscuro (9,8 g, 81%). MS: m/e = 205 (M^{+}).
\newpage
Siguiendo el método general descrito en el
ejemplo 234, 3-isopropilanilina se hizo reaccionar
con trietil orto-formiato, nitroacetato de etilo y
ácido acético seguido por un tratamiento con trietil ortoformiato,
hierro y ácido acético y subsiguiente hidrólisis alcalina. El
compuesto del título se obtuvo como un sólido cristalino marrón
claro. Pf. >122ºC dec. (H_{2}O/dioxano), MS: m/e = 231
(M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el método general descrito en el
ejemplo 264, el ácido
1-(3-isopropil-fenil)-1H-imidazol-4-carboxílico
se hizo reaccionar con complejo BH_{3} THF seguido por el proceso
hidrolítico. El compuesto del título se obtuvo como un sólido
cristalino marrón claro. Pf. 76-77ºC (H_{2}O), MS:
m/e = 216 (M^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Una suspensión de ácido
2-naftilbórico (1,4 g, 8 mmol), éster metílico del
ácido
1H-imidazol-4-carboxílico
(1,0 g, 8 mmol) y acetato cúprico (1,4 g, 8 mmol) en
CH_{2}Cl_{2} (20 ml) se agitó a 20ºC durante 24 h. Se añadió
AcOEt (100 ml) y una solución acuosa de sal Seignette saturada (50
ml) y la mezcla resultante se agitó durante otras 2 h. Después de la
separación, la fase orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}), se
concentró y se cromatografió (silica, elución con
CH_{2}Cl_{2}/MeOH = 99:1) para proporcionar el compuesto del
título (0,49 g, 24%) del compuesto del título como un material
blanco cristalino. Pf. 143-144ºC (AcOEt), MS: m/e =
252 (M^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el método general descrito en el
ejemplo 298, éster metílico del ácido
1-naftalen-2-il-1H-imidazol-4-carboxílico
se hizo reaccionar con hidruro de aluminio litio seguido por el
proceso hidrolítico y cromatográfico. El compuesto del título se
obtuvo como una goma marrón clara. MS: m/e = 225 (M^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el método general descrito en el
ejemplo 293,
3-bromo-4-fluoroanilina
(K.S.I. Lau et al., J. Org. Chem., 1981, 46,
2280-6) se hizo reaccionar con trietil ortoformiato,
nitroacetato de etilo y ácido acético seguido por un tratamiento
con trietil ortoformiato, hierro y ácido acético y subsiguiente
hidrólisis alcalina. El ácido aislado se redujo directamente de
acuerdo con el ejemplo 264, por reacción con complejo BH_{3} THF
seguido por el proceso hidrolítico y el compuesto del título se
obtuvo como un sólido blanco cristalino. Pf.
151-152ºC (H_{2}O), MS: m/e = 270 (M^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el método general descrito en el
ejemplo 234, 3-bromoanilina se hizo reaccionar con
trietil ortoformiato, nitroacetato de etilo y ácido acético seguido
por un tratamiento con trietil ortoformiato, hierro y ácido acético
y subsiguiente hidrólisis alcalina. El compuesto del título se
obtuvo como un sólido cristalino marrón claro. Pf.
205-207ºC (H_{2}O/dioxano), MS: m/e = 267
(M-H^{-}).
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el método general descrito en el
ejemplo 264, ácido
1-(3-bromo-fenil)-1H-imidazol-4-carboxílico
se hizo reaccionar con complejo BH_{3} THF seguido por el proceso
hidrolítico. El compuesto del título se obtuvo como un sólido
blanquecino. MS: m/e = 253 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Bajo una atmósfera de Ar, una solución de
[1-(3-bromo-fenil)-1H-imidazol-4-il]-metanol
(3,0 g, 12 mmol) en DMF (90 ml) se trató sucesivamente con
PdCl_{2}(PF_{3})_{2} (0,87 g, 0,1 mmol) y
viniltributilestanano (4,1 g, 13 mmol). La mezcla resultante se
calentó a 60ºC durante 8 h. Después de la evaporación del solvente
el residuo se agitó durante 30 min con AcOEt (60 ml) y una solución
acuosa al 10% de KF. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se
extrajo 3 veces con AcOEt. Las fases orgánicas combinadas se secaron
(Na_{2}SO_{4}), se concentraron y se cromatografiaron [silica,
elución con gradiente CH_{2}Cl_{2} al 40% (CH_{2}Cl_{2}/MeOH
= 9:1)] para proporcionar el compuesto del título como un aceite
incoloro (1,2 g, 51%). MS: m/e = 201 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
[1-(3-Ciclopropil-fenil)-1H-imidazol-4-il]-metanol
Bajo una atmósfera de Ar, una mezcla de
[1-(3-vinil-fenil)-1H-imidazol-4-il]-metanol
(0,10 g, 0,5 mmol) en tolueno (20 ml) se trató sucesivamente con
dietilzinc (3,8 ml de una solución 1,1 M en hexano, 4,2 mmol) y
diyodometano (6,6 g, 25 mmol). La mezcla resultante se agitó a 20ºC
durante 12 h. El precipitado se filtró y se agitó durante 30 min
con AcOEt y una solución saturada acuosa de NH_{4}Cl. La fase
orgánica se separó, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró para
proporcionar el compuesto del título como un aceite amarillo (0,10
g, 93%). MS: m/e = 215 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de
2-fluoro-5-nitrobenzaldehído
(1,6 g, 10 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (50 ml) se trató con
trifluoruro de dietilaminosulfuro (1,8 ml, 14 mmol) y agitado a
20ºC durante 72 h. Luego una solución saturada acuosa de
NaHCO_{3} (200 ml) se añadió y la mezcla se agitó durante 1 h. La
fase orgánica se separó, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se
cromatografió [silica, elución con gradiente hexano al 100%
(hexano/AcOEt = 3:1)] para proporcionar el compuesto del título como
un aceite incoloro (1,4g, 74%). MS: m/e = 191 (M^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
A una mezcla de hierro en polvo (88,0 g, 1,58
mol) en ácido acético (500 ml) a 120ºC, se añadió lentamente
2-difluorometil-1-fluoro-4-nitro-benceno
(25,0 g, 131 mmol). Después de completar la adición la agitación
fue continua durante 15 min, la mezcla de reacción se enfrió a 20ºC,
se filtró y se evaporó. El residuo se agitó con AcOEt (1l), se
filtró, se evaporó y se cromatografió [silica, elución con gradiente
de hexano al 100% (hexano/AcOEt = 2:1)] para proporcionar la base
libre del compuesto del título como un aceite marrón oscuro (15,
11g, 72%). Una muestra analítica se trató con HCl y cristalizó como
una sal de hidrocloruro blanca. Pf. >240ºC dec. (MeOH/Et_{2}O),
MS: m/e = 161 (M^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el método general descrito en el
ejemplo 234,
3-difluorometil-4-fluoroanilina
se hizo reaccionar con trietil ortoformiato, nitroacetato de etilo
y ácido acético seguido por un tratamiento con trietil ortoformiato,
hierro y ácido acético y subsiguiente hidrólisis alcalina. El
compuesto del título se obtuvo como un sólido cristalino marrón
claro. Pf. >247ºC dec. (H_{2}O/dioxano), MS: m/e = 255
(M-H^{-}).
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el método general descrito en el
ejemplo 264, ácido
1-(3-difluorometil-4-fluoro-fenil)-1H-imidazol-4-carboxílico
se hizo reaccionar con complejo BH_{3} THF seguido por el proceso
hidrolítico. El compuesto del título se obtuvo como un sólido
blanquecino. Pf. 133-134ºC (H_{2}O), MS: m/e = 242
(M^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el método general descrito en el
ejemplo 234, 3-(metiltio)anilina se hizo reaccionar con
trietil ortoformiato, nitroacetato de etilo y ácido acético seguido
por un tratamiento con trietil ortoformiato, hierro y ácido acético
y subsiguiente hidrólisis alcalina. El compuesto del título se
obtuvo como un sólido cristalino gris. Pf. 190-192ºC
(H_{2}O/dioxano), MS: m/e = 234 (M^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el método general descrito en el
ejemplo 264, ácido
1-(3-metilsulfanil-fenil)-1H-imidazol-4-carboxílico
se hizo reaccionar con complejo BH_{3} THF seguido por el proceso
hidrolítico. El compuesto del título se obtuvo como un sólido
blanquecino. Pf. >120ºC dec. (H_{2}O), MS: m/e = 221
(M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el método general descrito en el
ejemplo 234, 3-(trifluorometoxi)anilina se hizo reaccionar
con trietil ortoformiato, nitroacetato de etilo y ácido acético
seguido por un tratamiento con trietil ortoformiato, hierro y ácido
acético y subsiguiente hidrólisis alcalina. El compuesto del título
se obtuvo como un sólido cristalino gris. Pf.
173-175ºC (H_{2}O/dioxano), MS: m/e = 273
(M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el método general descrito en el
ejemplo 264, ácido
1-(3-trifluorometoxi-fenil)-1H-imidazol-4-carboxílico
se hizo reaccionar con complejo BH_{3} THF seguido por el proceso
hidrolítico. El compuesto del título se obtuvo como un sólido
blanquecino. MS: m/e = 258 (M^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el método general descrito en el
ejemplo 293, 3-cloroanilina se hizo reaccionar con
trietil ortoformiato, nitroacetato de etilo y ácido acético seguido
por un tratamiento con trietil ortoformiato, hierro y ácido acético
y subsiguiente hidrólisis alcalina. El ácido aislado se redujo
directamente de acuerdo con el ejemplo 264, por reacción con
complejo BH_{3} THF seguido por el proceso hidrolítico y el
compuesto del título se obtuvo como un sólido cristalino blanco
apagado. Pf. 78-79ºC (H_{2}O), MS: m/e = 209
(M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el método general descrito en el
ejemplo 234, 3-yodoanilina se hizo reaccionar con
trietil ortoformiato, nitroacetato de etilo y ácido acético seguido
por un trata-miento con trietil ortoformiato, hierro
y ácido acético y subsiguiente hidrólisis alcalina. El compuesto
del título se obtuvo como un sólido cristalino blanco apagado. Pf.
229-230ºC (H_{2}O/dioxano), MS: m/e =
313(M-H^{-}).
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el método general descrito en el
ejemplo 264,
1-(3-yodo-fenil)-1H-imidazol-4-carboxílico
ácido se hizo reaccionar con complejo BH_{3} THF seguido por el
proceso hidrolítico. El compuesto del título se obtuvo como un
aceite amarillo. MS: m/e = 301 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el método general descrito en el
ejemplo 234,
3-fluoro-5-trifluorometilanilina
se hizo reaccionar con trietil ortoformiato, nitroacetato de etilo
y ácido acético seguido por un tratamiento con trietil ortoformiato,
hierro y ácido acético y subsiguiente hidrólisis alcalina. El
compuesto del título se obtuvo como un sólido cristalino blanco. Pf.
>250ºC (H_{2}O/dioxano), MS: m/e = 273
(M-H^{-}).
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el método general descrito en el
ejemplo 264,
1-(3-fluoro-5-trifluorometil-fenil)-1H-imidazol-4-carboxílico
ácido se hizo reaccionar con complejo BH_{3} THF seguido por el
proceso hidrolítico. El compuesto del título se obtuvo como un
sólido cristalino blanco. Pf. 144-145ºC (H_{2}O),
MS: m/e = 261 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el método general descrito en el
ejemplo 293,
3-metoxi-5-trifluorometilanilina
se hizo reaccionar con trietil ortoformiato, nitroacetato de etilo
y ácido acético seguido por un tratamiento con trietil ortoformiato,
hierro y ácido acético y subsiguiente hidrólisis alcalina. El ácido
aislado se redujo directamente de acuerdo con el ejemplo 264, por
reacción con complejo BH_{3} THF seguido por el proceso
hidrolítico y el compuesto del título se obtuvo como un sólido
cristalino marrón claro. Pf. 133-134ºC (H_{2}O),
MS: m/e = 272 (M^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el método general descrito en el
ejemplo 293, 3-terc-butilanilina se hizo reaccionar con
trietil ortoformiato, nitroacetato de etilo y ácido acético seguido
por un tratamiento con trietil ortoformiato, hierro y ácido acético
y subsiguiente hidrólisis alcalina. El ácido aislado se redujo
directamente de acuerdo con el ejemplo 264, por reacción con
complejo BH_{3} THF seguido por el proceso hidrolítico y el
compuesto del título se obtuvo como un aceite incoloro. MS: m/e =
230 (M^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el método general descrito en el
ejemplo 234,
3-cloro-5-(trifluorometoxi)anilina
se hizo reaccionar con trietil ortoformiato, nitroacetato de etilo
y ácido acético seguido por un tratamiento con trietil ortoformiato,
hierro y ácido acético y subsiguiente hidrólisis alcalina. El
compuesto del título se obtuvo como un sólido cristalino marrón
claro. Pf. 230-231ºC (H_{2}O/dioxano), MS: m/e =
305 (M-H^{-}).
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el método general descrito en el
ejemplo 264, ácido
1-(3-cloro-4-trifluorometoxi-fenil)-1H-imidazol-4-carboxílico
se hizo reaccionar con complejo BH_{3} THF seguido por el proceso
hidrolítico. El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco
cristalino. Pf. 115-116ºC (H_{2}O), MS: m/e = 292
(M^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el método general descrito en el
ejemplo 234, 3-(difluorometoxi)anilina se hizo reaccionar con
trietil ortoformiato, nitroacetato de etilo y ácido acético seguido
por un tratamiento con trietil ortoformiato, hierro y ácido acético
y subsiguiente hidrólisis alcalina. El compuesto del título se
obtuvo como un sólido cristalino marrón claro. Pf.
190-191ºC (H_{2}O/dioxano), MS: m/e = 253
(M-H^{-}).
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el método general descrito en el
ejemplo 264, ácido
1-(3-difluorometoxi-fenil)-1H-imidazol-4-carboxílico
se hizo reaccionar con complejo BH_{3} THF seguido por el proceso
hidrolítico. El compuesto del título se obtuvo como un sólido
cristalino blanco. MS: m/e = 240 (M^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el método general descrito en el
ejemplo 293, 3-difluorometilanilina (G.E. Wright
et al., J. Med. Chem., 1995, 38,
49-57) se hizo reaccionar con trietil ortoformiato,
nitroacetato de etilo y ácido acético seguido por un tratamiento con
trietil ortoformiato, hierro y ácido acético y subsiguiente
hidrólisis alcalina. El ácido aislado se redujo directamente de
acuerdo con el ejemplo 264, por reacción con complejo BH_{3} THF
seguido por el proceso hidrolítico y el compuesto del título se
obtuvo como un sólido marrón claro. MS: m/e = 225 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el método general descrito en el
ejemplo 293,
3-bromo-5-fluoroanilina
(K. Yoshiizumi et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 1998,
8, 3397-3402) se hizo reaccionar con trietil
ortoformiato, nitroacetato de etilo y ácido acético seguido por un
tratamiento con trietil ortoformiato, hierro y ácido acético y
subsiguiente hidrólisis alcalina. El ácido aislado se redujo
directamente de acuerdo con el ejemplo 264, por reacción con
complejo BH_{3} THF seguido por el proceso hidrolítico y el
compuesto del título se obtuvo como un sólido marrón claro. Pf.
134-138ºC (AcOEt/hexano), MS: m/e = 271
(M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el método general descrito en el
ejemplo 293,
2,2-difluoro-benzo[1,3]dioxol-5-ilamina
se hizo reaccionar con trietil ortoformiato, nitroacetato de etilo y
ácido acético seguido por un tratamiento con trietil ortoformiato,
hierro y ácido acético y subsiguiente hidrólisis alcalina. El ácido
aislado se redujo directamente de acuerdo con el ejemplo 264, por
reacción con complejo BH_{3} THF seguido por el proceso
hidrolítico y el compuesto del título se obtuvo como un sólido
marrón claro. Pf. 163-164ºC (H_{2}O), MS: m/e =
254 (M^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de 2-aminoquinolina
(10,0 g, 69 mmol), trietil ortoformiato (140 ml, exceso),
nitroacetato de etilo (9,2 g, 69 mmol) y ácido acético (1 ml) se
sometió a reflujo durante 3 h. Se añadió ácido acético (140 ml) y
polvo de hierro (11,6 g, 208 mmol) y la mezcla se sometió a reflujo
durante 5 h. Durante este tiempo se añadieron 3 porciones
adicionales de polvo de hierro (cada una 11,6 g, 208 mmol). La
mezcla se enfrió a 60 ºC y se añadió AcOEt (500 ml). Después de
someter a reflujo durante 10 min el precipitado se filtró y el
filtrado se concentró. El ácido acético residual se eliminó
azeotrópicamente por coevaporación con tolueno (500 ml). Después de
la cromatografía (silica, elución con gradiente de hexano a AcOEt)
el compuesto del título se obtuvo como un material cristalino de
color blanco apagado (12,2 g, 66%). Pf. 129-130ºC
(AcOEt/hexano), MS: m/e = 268 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el método general descrito en el
ejemplo 298, éster etílico del ácido
1-quinolin-2-il-1H-imidazol-4-carboxílico
se hizo reaccionar con hidruro de aluminio litio seguido por el
proceso hidrolítico y cromatografía. El compuesto del título se
obtuvo como un material cristalino de color blanco apagado. Pf.
136-137ºC (EtOH), MS: m/e = 225 (M^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el método general descrito en el
ejemplo 293,
3-cloro-4-(trifluorometiltio)anilina
se hizo reaccionar con trietil ortoformiato, nitroacetato de etilo y
ácido acético seguido por un tratamiento con trietil ortoformiato,
hierro y ácido acético y subsiguiente hidrólisis alcalina. El ácido
aislado se redujo directamente de acuerdo con el ejemplo 264, por
reacción con complejo BH_{3} THF seguido por el proceso
hidrolítico y el compuesto del título se obtuvo como un sólido
marrón cristalino claro. Pf. 105-106ºC (H_{2}O),
MS: m/e = 308 (M^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el método general descrito en el
ejemplo 384, 2-aminoquinolina se hizo reaccionar con
trietil ortoformiato, nitroacetato de etilo y ácido acético seguido
por un tratamiento con trietil ortoformiato, hierro y ácido acético.
Después del proceso y de la cromatografía el compuesto del título se
obtuvo como un sólido cristalino beige. Pf.
170-171ºC (AcOEt/hexano), MS: m/e = 267
(M^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Una suspensión de éster etílico del ácido
1-quinolin-3-il-1H-imidazol-4-carboxílico
(5,0 g, 18,6 mmol) en tolueno (100 ml) se enfrió a -78ºC. Se añadió
hidruro de diisobutilaluminio (19 ml de una solución 1M en THF, 19
mmol) gota a gota dejando la T < -70ºC. La mezcla se agitó a esta
temperatura durante 2h, luego la mezcla de reacción se dejó alcanzar
lentamente los 0ºC. Después de la adición de solución acuosa de sal
Seignette saturada (10 ml) la agitación fue continua durante 1 h. La
mezcla se diluyó con AcOEt (100 ml), se filtró, se concentró y se
cromatografió [silica, elución con gradiente CH_{2}Cl_{2} al 80%
(CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{4}OH ac. = 90:10:1)]]. El compuesto del
título se obtuvo como un sólido cristalino marrón claro (1,20 g,
28%). Pf. 142-145ºC (AcOEt), MS: m/e = 226
(M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el método general descrito en el
ejemplo 384,
2-amino-5-cloropiridina
se hizo reaccionar con trietil ortoformiato, nitroacetato de etilo
y ácido acético seguido por un tratamiento con trietil ortoformiato,
hierro y ácido acético. Después del proceso y de la cromatografía
el compuesto del título se obtuvo como un sólido cristalino beige.
Pf. 163-164ºC (AcOEt), MS: m/e = 252
(M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el método general descrito en el
ejemplo 388, éster etílico del ácido
1-(5-cloro-piridin-2-il)-1H-imidazol-4-carboxílico
se hizo reaccionar con hidruro de diisobutilaluminio. Después del
proceso hidrolítico y la cromatografía, el compuesto del título se
obtuvo como un sólido cristalino marrón claro. Pf.
82-87ºC (AcOEt/Et_{2}O), MS: m/e = 210
(M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el método general descrito en el
ejemplo 384, 3-aminoquinolina se hizo reaccionar con
trietil ortoformiato, nitroacetato de etilo y ácido acético seguido
por un tratamiento con trietil ortoformiato, hierro y ácido
acético. Después del proceso y la cromatografía el compuesto del
título se obtuvo como un sólido cristalino beige. Pf.
161-162ºC (AcOEt), MS: m/e = 268 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el método general descrito en el
ejemplo 298, éster etílico del ácido
1-isoquinolin-3-il-1H-imidazol-4-carboxílico
se hizo reaccionar con hidruro de aluminio litio seguido por el
proceso hidrolítico y la cromatografía. El compuesto del título se
obtuvo como un sólido ceroso blanco apagado. MS: m/e = 226
(M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el método general descrito en el
ejemplo 293, 4-(trifluorometoxi)anilina se hizo reaccionar
con trietil ortoformiato, nitroacetato de etilo y ácido acético
seguido por un tratamiento con trietil ortoformiato, hierro y ácido
acético y subsiguiente hidrólisis alcalina. El ácido aislado se
redujo directamente de acuerdo con el ejemplo 264, por reacción con
complejo BH_{3} THF seguido por el proceso hidrolítico y el
compuesto del título se obtuvo como un material blanco cristalino.
Pf. 105-106ºC (Et_{2}O), MS: m/e = 258
(M^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el método general descrito en el
ejemplo 234, 4-(trifluorometiltio)anilina se hizo reaccionar
con trietil ortoformiato, nitroacetato de etilo y ácido acético
seguido por un tratamiento con trietil ortoformiato, hierro y ácido
acético y subsiguiente hidrólisis alcalina. El compuesto del título
se obtuvo como un sólido cristalino marrón claro. Pf.
247-248ºC (H_{2}O/dioxano), MS: m/e = 288
(M^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el método general descrito en el
ejemplo 264, ácido
1-(4-trifluorometilsulfanil-fenil)-1H-imidazol-4-carboxílico
se hizo reaccionar con complejo BH_{3} THF seguido por el proceso
hidrolítico. El compuesto del título se obtuvo como un sólido
cristalino blanco apagado. Pf. 145-147ºC (H_{2}O),
MS: m/e = 275 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el método general descrito en el
ejemplo 384, 6-aminoquinolina se hizo reaccionar con
trietil ortoformiato, nitroacetato de etilo y ácido acético seguido
por un tratamiento con trietil ortoformiato, hierro y ácido
acético. Después del proceso y de la cromatografía, el compuesto del
título se obtuvo como un sólido cristalino marrón. Pf.
90-94ºC (AcOEt/hexano), MS: m/e = 268
(M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el método general descrito en el
ejemplo 388, éster etílico del ácido
1-quinolin-6-il-1H-imidazol-4-carboxílico
se hizo reaccionar con hidruro de diisobutilaluminio. Después del
proceso hidrolítico y de la cromatografía, el compuesto del título
se obtuvo como un sólido cristalino marrón claro. Pf.
183-187ºC (AcOEt/hexano), MS: m/e = 226
(M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el método general descrito en el
ejemplo 384, 8-aminoquinolina se hizo reaccionar con
trietil ortoformiato, nitroacetato de etilo y ácido acético seguido
por un tratamiento con trietil ortoformiato, hierro y ácido
acético. Después del proceso y de la cromatografía el compuesto del
título se obtuvo como un sólido cristalino marrón claro. Pf.
>92ºC dec. (AcOEt/hexano), MS: m/e = 267 (M^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el método general descrito en el
ejemplo 388, éster etílico del ácido
1-quinolin-8-il-1H-imidazol-4-carboxílico
se hizo reaccionar con hidruro de diisobutilaluminio. Después del
proceso hidrolítico y de la cromatografía el compuesto del título
se obtuvo como un sólido cristalino marrón claro. Pf.
168-170ºC (Et_{2}O), MS: m/e = 225 (M^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el método general descrito en el
ejemplo 301
(1-benzo[1,3]dioxol-5-il-1H-imidazol-4-il)-metanol
se trató primero con cloruro de tionilo, luego con
2-nitroimidazol y carbonato de cesio. Después de la
evaporación, del proceso de extracción y de la cromatografía, el
compuesto del título se obtuvo como un sólido marrón claro. Pf.
>156ºC dec. (CH_{2}Cl_{2}/iPr_{2}O), MS: m/e = 314
(M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se obtuvo de acuerdo con
el ejemplo 342 como un aceite incoloro (54% proporción) usando
4-bromo-2-difluorometil-1-fluoro-benceno
y bis(pinacolato)-diboro como los materiales
de partida. MS: m/e= 272 (M^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se obtuvo de acuerdo con
el ejemplo 342 como un aceite incoloro (60% proporción) usando
1-bromo-3-(1,1-difluoro-etil)-benceno
y bis(pinacolato)diboro como los materiales de
partida. MS: m/e = 268 (M^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se obtuvo de acuerdo con
el ejemplo 342 como un aceite incoloro (48% proporción) usando
3-bromo-5-fluorobenzotrifluoruro
y bis(pinacolato)diboro como los materiales de partida
MS: m/e = 290 (M^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se obtuvo de acuerdo con
el ejemplo 342 como un aceite naranja (proporción 28%) usando
4-bromo-2-(1,1-difluoro-etil)-1-fluoro-benceno
y bis(pinacolato)di-boro como los
materiales de partida. MS: m/e = 286,2 (M^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
5-Bromo-2-fluorobenzaldehído
(2 g, 9,85 mmol) se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (50 ml). La mezcla
de reacción se puso en atmósfera de argón y se enfrió a 0ºC. Se
añadió trifluoruro de dietilaminosulfuro (2,04 ml, 14,68 mmol) gota
a gota. La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó
toda la noche. Se apantalló entonces con una solución acuosa
saturada de NaHCO_{3}. Las capas se separaron y la acuosa se
extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Las fases orgánicas combinadas se
secaron con Na_{2}SO_{4} y el solvente se evaporó. El aceite
marrón se cromatografió (silica, elución hexano/AcOEt) para
proporcionar el compuesto del título (1,55 g, 70%) como un aceite
incoloro. MS: m/e = 226,0 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se obtuvo de acuerdo con
el ejemplo 405 (trifluoruro de dietilaminosulfuro limpio) como un
aceite incoloro (proporción 15%) usando
3-bromoacetofenona como material de partida. MS: m/e
= 220,0 (M^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó siguiendo el
método de la literatura M. Q. Zhang, A. Haemers, D. Vanden Berghe,
S. R. Pattyn, W. Bollaert, J. Heterocyclic Chem., 1991,
28, 673-683, usando
2'-fluoroacetofenona como material de partida. La
reacción dio lugar a un sólido amarillo claro (85%). MS: m/e = 205,0
(M^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó siguiendo el
método de la literatura (A. Takahashi, T. Agatsuma, M. Matsuda, T.
Ohta, T. Nunozawa, T. Endo, S. Nozoe, Chem. Pharm. Bull.,
1992, 40, 3185-3188), usando
3-(1,1-difluoro-etil)-4-fluoro-fenilamina
como material de partida. La reacción dio lugar a un líquido rojo
oscuro (proporción 46%). ^{1}H-RMN (400MHz)
\delta = 1,99 (t, J = 11,65 Hz, 3H), 7,02 ( t, J = 6,0 Hz, 1H),
7,50-7,55 (m, 1H), 7,65-7,69 (m,
1H).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de éster etílico del ácido
ciclopropanocarboximídico (32,9 g , 291 mmol) en MeOH (40 ml) se
añadió aminoacetaldehídodimetilacetal (34,5 ml, 320 mmol) y la
mezcla de reacción se agitó durante 2 días. La mezcla de reacción
se concentró, se añadió HCl conc y agua y la mezcla se concentró
otra vez. El residuo se disolvió en agua y el pH se ajustó a 8 por
adición de Na_{2}CO_{3} y la mezcla se concentró. El residuo
marrón se suspendió en EtOH y se filtró. El filtrado se concentró
para proporcionar 30,6 g (283 mmol, 97%) del compuesto del título.
MS: m/e =1 07,1 (M-H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una bomba de gas de HCl se pasó lentamente a
través de una solución de ciclopropancarbonitrilo (25 g, 373 mmol)
en EtOH (17,2 ml). Después de 15 h, la mezcla de reacción se enfrió
a 0ºC y se añadió dietiléter gota a gota. El compuesto del título
precipitado se filtró y se obtuvo como un material cristalino
incoloro (32,9 g , 220 mmol, 59%). MS: m/e = 112,2
(M-H).
\vskip1.000000\baselineskip
(5-Bromo-1-metil-1H-imidazol-2-il)-metanol
(1,0 g, 5,24 mmol) y tetrabromometano (2,48 g, 7,33 mmol) se
disolvieron en THF (10,0 ml) y se enfrió a 0ºC. Se añadió
trifenilfosfina (1,98 g, 7,33 mmol) a porciones durante un periodo
de 30 min. La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 1 h para
proporcionar una suspensión blanca. En un segundo recipiente, se
suspendió NaH (1,05 g, 26,18 mmol, 60% en mineral aceite) en DMF (20
ml) y se enfrió a 0ºC. Se añadió 2-metilimidazol
(2,15 g, 26,2 mmol) en porciones. La mezcla de reacción se agitó a
60ºC durante 30 min, se enfrió a 0ºC y se trató con la suspensión
anterior. Después de 2 h de agitación a temperatura ambiente, la
mezcla de reacción se apantalló con una solución acuosa saturada de
NaHCO_{3} (50 ml). La fase acuosa se extrajo 3 veces con AcOEt.
Los extractos combinados se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se
filtró y el solvente se eliminó al vacío. El residuo se
cromatografió (silica, elución con CH_{2}Cl_{2}/MeOH = 95 : 5)
para proporcionar el compuesto del título (0,6 g, 52%) como un
sólido marrón. MS: m/e = 255,0 (M^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
1-Metilimidazol-2-metanol
(3,15 g, 28 mmol) (R. J. Sundberg; P. V. Nguyen; Med. Chem.
Res. 7, 2, 1997, 123-136) se suspendió en THF
(75 ml) a -20ºC y se trató lentamente (durante 30 min) con
N-bromosuccinimida (4,9 g, 27 mmol). La mezcla de
reacción se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente y se
apantalló con una solución saturada acuosa de NaHCO_{3} (50 ml).
La fase acuosa se extrajo 3 veces con AcOEt. Los extractos
combinados se lavaron con una solución saturada acuosa de
NaHCO_{3}, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y el solvente
se eliminó al vacío. El residuo se cromatografió (silica, elución
primero con AcOEt/hexano = 1:1, luego con CH_{2}Cl_{2}/MeOH = 95
: 05) para proporcionar el compuesto del título (2,11 g, 67%) como
un blanco. MS: m/e = 191,2 (M^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
1 Mezclar los productos 1, 2, 3 y 4 y granular
con agua purificada.
2. Secar la granulación a 50ºC.
3. Pasar la granulación a través de un equipo
adecuado de molienda.
4. Añadir el producto 5 y mezclar durante tres
minutos; comprimir en una prensa adecuada.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
1 Mezclar los productos 1, 2, y 3 en un
mezclador adecuado durante 30 minutos.
2. Añadir los productos 4 y 5 y mezclar durante
3 minutos.
3. Rellenar en cápsulas adecuadas.
4. Añadir el producto 5 y mezclar durante tres
minutos; comprimir en una prensa adecuada.
Claims (27)
-
\global\parskip0.950000\baselineskip
1. Compuestos de fórmula40 en donde- A
- es fenilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, o piperidin-1-ilo;
R^{1}/R^{2} son independientemente el uno del otro hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, cicloalquilo, alquenilo inferior, trifluorometilo, -O-trifluorometilo, -S-trifluorometilo, S-alquilo inferior, alcoxilo inferior, -CHF_{2}, -C(alquilo inferior)F_{2}, -OCHF_{2}, fenilo, nitro, benciloxilo, hidroxilo o amino o- \quad
- son junto a los átomos de carbono a los que están unidos en cualquiera de las posiciones adyacentes -CH=CH-CH=CH-, -CH=CH-CH=N-, -(CH_{2})_{3}-, -O-CH_{2}-O-, -O-CF_{2}-O-, -CH_{2}-O-CH_{2}- o -CH_{2}CH_{2}-O-;
- R^{3}
- es hidrógeno, alquilo inferior, cicloalquilo, fenilo, S-alquilo inferior, amino, alquilo inferior-amino, -NHC(O)-alquilo inferior o hidroxi-alquilo inferior;
R^{4}/R^{5} son independientemente el uno del otro hidrógeno o alquilo inferior o son junto al átomo de carbono a los que están unidos -(CH_{2})_{4}-;R^{6}/R^{6'} son independientemente el uno del otro hidrógeno o alquilo inferior;X\hskip0.6cm
es -N< o100 - Y
- es =N-, -NH-, -N=CH- o -CH=;
- Z
- es -CR^{7}=, -N=, -NR^{7}-, -N=CR^{7}-, =CH-N=C(R^{7})- o =N-CH=CH-;
- R^{7}
- Es hidrógeno, -CH_{2}OH o alquilo inferior;
- n
- es 0, 1 ó 2;
- m
- es 0 ó 1; y
la línea punteada puede ser un enlace;y las sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables de los mismos.\vskip1.000000\baselineskip
- 2. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 1 que poseen la fórmula
41 en donde\global\parskip1.000000\baselineskip
R^{1}/R^{2} son independientemente el uno del otro hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, trifluorometilo, S-alquilo inferior, alcoxilo inferior, -OCHF_{2}, fenilo, nitro, benciloxilo, hidroxilo o amino o son junto a los átomos de carbono a los que están unidos-(CH_{2})_{3}-, -O-CH_{2}-O-, -CH_{2}-O-CH_{2}- o -CH_{2}CH_{2}-O-;- R^{3}
- es hidrógeno, alquilo inferior, fenilo, S-alquilo inferior, amino, alquilo inferior-amino, -NHC(O)-alquilo inferior o hidroxi-alquilo inferior;
R^{4}/R^{5} son independientemente el uno del otro hidrógeno o alquilo inferior o son junto al átomo de carbono a los que están unidos -(CH_{2})_{4}-;R^{6}/R^{6'} son independientemente el uno del otro hidrógeno o alquilo inferior;X\hskip0.6cm
es -N< o100 - Y
- es =N-, -NH-, -N=C- o -C=;
- Z
- es -CR^{7}=, -N=, -NH-, -N=CR^{7}-, =CH-N=C(R^{7})- o =N-CH=CH-;
- R^{7}
- es hidrógeno o alquilo inferior;
- n
- es 0, 1 o 2;
- m
- es 0 o 1; y
la línea punteada puede ser un enlace;y sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables de los mismos.\vskip1.000000\baselineskip
- 3. Compuestos de acuerdo a las reivindicaciones 1 ó 2 que poseen la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
42 \vskip1.000000\baselineskip
en donde A y R^{1} a R^{7} están definidos en la reivindicación 1, o A es fenilo y R^{1} a R^{7} están definidos como en la reivindicación 2.\vskip1.000000\baselineskip
- 4. Los compuestos de fórmula Ia de acuerdo con la reivindicación 3, en donde A es fenilo, R^{1} y R^{2} son independientemente el uno del otro alquilo inferior, -CHF_{2}, -C(alquilo inferior)F_{2}, CF_{3} o halógeno, o son junto con los correspondientes átomos de carbono -(CH_{2})_{3}-, R^{3} es alquilo inferior o amino y R^{4}, R^{5} y R^{6}, R^{6'} son hidrógeno.
- 5. Los compuestos de fórmula Ia de acuerdo con la reivindicación 4, que son1H-imidazol, 1-[[1-(4-cloro-3-metilfenil)-1H-imidazol-4-il]metil]-2-etil-,1H-imidazol, 1-[[1-(4-cloro-3-metilfenil)-1H-imidazol-4-il]metil]-2-metil-,1H-imidazol, 1-[[1-(2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-1H-imidazol-4-il]metil]-2-metil-,1H-imidazol, 1-[[1-[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-1H-imidazol-4-il]metil]-2-metil,1-[1-(4-cloro-3-metil-fenil)-1H-imidazol-4-il-metil]-1H-imidazol-2-il-amina,1H-imidazol, 1-[[1-[3-(1,1-difluoroetil)fenil]-1H-imidazol-4-il]metil]-2-metil-,1H-imidazol, 1-[[1-(3-difluorometil-4-fluorofenil)-1H-imidazol-4-il]metil]-2-metil- o1H-imidazol, 1-[[1-[3-(1,1-difluoroetil)-4-fluorofenil]-1H-imidazol-4-il]metil]-2-metil-.
\vskip1.000000\baselineskip
- 6. Los compuestos de acuerdo con las reivindicaciones 1 ó 2 que poseen la fórmula
43 en donde A y R^{1} a R^{6'} están definidos en la reivindicación 1, o A es fenilo y R^{1} a R^{6'} están definidos como en la reivindicación 2.\vskip1.000000\baselineskip
- 7. Los compuestos de fórmula Ib de acuerdo con la reivindicación 6, en donde A es fenilo, R^{1} y R^{2} son halógeno, R^{3} es alquilo inferior o hidrógeno y R^{4}, R^{5} y R^{6}, R^{6'} son hidrógeno.
- 8. Los compuestos de fórmula Ib de acuerdo con la reivindicación 7, que es 1-(3,4-dicloro-fenil)-3-(2-metil-imidazol-1-il-metil)-1H-pirazol.
- 9. Los compuestos de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 2 que poseen la fórmula
44 en donde A y R^{1} a R^{6'} están definidos en la reivindicación 1, o A es fenilo y R^{1} a R^{6'} están definidos como en la reivindicación 2.\vskip1.000000\baselineskip
- 10. Los compuestos de fórmula Ic de acuerdo con la reivindicación 9, en donde A es fenilo, R^{1} y R^{2} son halógeno, R^{3} es alquilo inferior o hidrógeno y R^{4}, R^{5} y R^{6}, R^{6'} son hidrógeno.
- 11. Los compuestos de fórmula Ic de acuerdo con la reivindicación 10, que son 1-(3,4-dicloro-fenil)-4-imidazol-1-il-metil-1H-pirazol o 1-(3,4-dicloro-fenil)-4-(2-metil-imidazol-1-il-metil)-1H-pirazol.
- 12. Los compuestos de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 2 que poseen la fórmula
45 en donde A y R^{1} a R^{7} están definidos en reivindicación 1, o A es fenilo y R^{1} a R^{7} están definidos como en la reivindicación 2. - 13. Los compuestos de fórmula Id de acuerdo con la reivindicación 12, en donde A es fenilo, R^{1} y R^{2} son halógeno, hidrógeno, CF_{3} o alquilo inferior, R^{3} es alquilo inferior o hidrógeno y R^{4}, R^{5} y R^{6}, R^{6'} son hidrógeno.
- 14. Compuestos de fórmula Id de acuerdo con la reivindicación 13, que son1H-imidazol, 2-metil-1-[[4-[3-(trifluorometil)fenil]-1H-imidazol-2-il]metil]-,1H-imidazol, 1-[[4-(4-fluoro-3-metilfenil)-1H-imidazol-2-il]metil]-2-metil-,1H-imidazol, 1-[[4-(3,4-difluorofenil)-1H-imidazol-2-il]-metil]-2-metil- o1H-imidazol, 4-(4-fluoro-3-metil-fenil)-2-(1H-imidazol-1-il-metil)-.
\vskip1.000000\baselineskip
- 15. Los compuestos de acuerdo con las reivindicaciones 1 ó 2 que poseen la fórmula
46 en donde A y R^{1} a R^{7} están definidos en la reivindicación 1 o A es fenilo y R^{1} a R^{7} están definidos como en la reivindicación 2.\vskip1.000000\baselineskip
- 16. Los compuestos de fórmula Ie de acuerdo con la reivindicación 15, en donde A es fenilo, R^{1} y R^{2} son alquilo inferior, halógeno o CF_{3}, R^{3} es alquilo inferior o hidrógeno y R^{4}, R^{5} y R^{6}, R^{6'} son hidrógeno.
- 17. Los compuestos de fórmula Ie de acuerdo con la reivindicación 16, que son3-(3,4-dimetil-fenil)-5-(2-metil-imidazol-1-il-metil)-piridina,3-(4-fluoro-3-metil-fenil)-5-(2-metil-imidazol-1-il-metil)-piridina,3-(4-cloro-3-metil-fenil)-5-(2-metil-imidazol-1-il-metil)-piridina,3-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-5-(2-metil-imidazol-1-il-metil)-piridina o3-(4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-5-(2-metil-imidazol-1-il-metil)-piridina.
\vskip1.000000\baselineskip
- 18. Los compuestos de acuerdo con las reivindicaciones 1 ó 2 que poseen la fórmula
47 en donde A y R^{1} a R^{6'} están definidos en la reivindicación 1, o A es fenilo y R^{1} a R^{6'} están definidos como en la reivindicación 2.\vskip1.000000\baselineskip
- 19. Los compuestos de fórmula If de acuerdo con la reivindicación 18, en donde A es fenilo y R^{1} y R^{2} son halógeno, R^{3} es alquilo inferior y R^{4}, R^{5} y R^{6}, R^{6'} son hidrógeno.
- 20. Los compuestos de fórmula If de acuerdo con la reivindicación 19, que es4-(3,4-dicloro-fenil)-2-(2-metil-imidazol-1-il-metil)-piridina.
\vskip1.000000\baselineskip
- 21. Los compuestos de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 2 que poseen la fórmula
48 en donde A y R^{1} a R^{6'} están definidos en la reivindicación 1, o A es fenilo y R^{1} a R^{6'} están definidos como en la reivindicación 2.\vskip1.000000\baselineskip
- 22. Los compuestos de fórmula Ig de acuerdo con la reivindicación 21, en donde A es fenilo, R^{1} y R^{2} son halógeno, R^{3} es alquilo inferior y R^{4}, R^{5} y R^{6}, R^{6'} son hidrógeno.
- 23. Los compuestos de fórmula Ig de acuerdo con la reivindicación 22, que es 2-(3,4-dicloro-fenil)-4-(2-metil-imidazol-1-il-metil)-piridina.
- 24. Un medicamento que contiene uno o más compuestos de fórmula I de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23 o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos y un vehículo inerte para el tratamiento de las enfermedades.
- 25. Un medicamento de acuerdo con las reivindicación 24 para el tratamiento de enfermedades basadas en indicaciones terapéuticas para bloqueadores específicos de un subtipo de receptor de NMDA, que incluye formas agudas de neurodegeneración causada, pej., por golpes y traumatismos cerebrales, y formas crónicas de neurodegeneración como la enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, ELA (esclerosis lateral amiotrófica) y neurodegeneración asociada con infecciones bacterianas o víricas, y, además, depresión y dolor crónico y agudo.
- 26. Un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula I como se define en la reivindicación 1, cuyo proceso comprendea) la reacción de un compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
49 50 \newpage
con un compuesto de fórmula\vskip1.000000\baselineskip
51 \vskip1.000000\baselineskip
para proporcionar un compuesto de fórmula\vskip1.000000\baselineskip
52 \vskip1.000000\baselineskip
53 \vskip1.000000\baselineskip
en donde A es fenilo o piridin-2 o 3-ilo, R^{1}-R^{7} poseen los significados dados anteriormente y hal es Br o Cl, o\vskip1.000000\baselineskip
b) liberando un grupo N-protector de un compuesto de fórmula\vskip1.000000\baselineskip
54 \newpage
para obtener un compuesto de fórmula55 en donde A y R^{1}-R^{6} poseen los significados dados anteriormente y P es un grupo N-protector, como un grupo 2-(trimetilsilil)-etoximetil, o\vskip1.000000\baselineskip
c) la reacción de un compuesto de fórmula56 \vskip1.000000\baselineskip
con un compuesto de fórmula57 \vskip1.000000\baselineskip
para proporcionar un compuesto de fórmula58 59 en donde A es fenilo o piridin-2 o 3-il y R^{1}-R^{6} poseen los significados dados anteriormente y hal es Cl o Br, y si se desea, convirtiendo el compuesto de fórmula I obtenido en una sal farmacéuticamente aceptable.\vskip1.000000\baselineskip
- 27. El uso de un compuesto de fórmula I de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-23 para la elaboración de un medicamento para tratamiento de enfermedades, basadas en indicaciones terapéuticas para bloqueadores específicos de un subtipo de receptor de NMDA, que incluye formas agudas de neurodegeneración causadas pej, por golpes y traumatismos cerebrales, y formas crónicas de neurodegeneración como enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, ELA (esclerosis lateral amiotrófica) y neurodegeneración asociada con infecciones bacterianas o víricas, y, además, depresión y dolor crónico y agudo.
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