KR100619106B1 - 이미다졸 유도체 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다:
화학식 I
Figure 112003027899776-pct00077
상기 식에서, 치환기의 정의는 청구의 범위 제 1 항에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 화합물은 NMDA(N-메틸-D-아스파테이트) 수용체에 우수한 친화성을 가지며, 학습 및 기억 형성, 및 중추신경계(CNS)의 발달에 근간을 이루는 과정을 매개하는 데 있어서 핵심 역할을 하는 신경세포의 활성 및 형성능을 조절하는 데 핵심 작용을 갖는 NMDA 수용체 아형의 선택적 차단제이다. 따라서, 이 화합물은 상기 수용체와 관련된 질환의 억제 및 치료에 적합하다.

Description

이미다졸 유도체{IMIDAZOLE DERIVATIVES}
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 산 부가염에 관한 것이다:
Figure 112003027899776-pct00001
상기 식에서,
A는 페닐, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일 또는 피페리딘-1-일이고;
R1 및 R2는 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 저급 알킬, 사이클로알킬, 저급 알케닐, 트리플루오로메틸, -O-트리플루오로메틸, -S-트리플루오로메틸, S-저급 알킬, 저급 알콕시, -CHF2, -C(저급 알킬)F2, -OCHF2, 페닐, 니트로, 벤질옥시, 하이드록시 및 아미노로 구성된 군에서 선택되거나, 또는 R1 및 R2가 이들이 결합된 임의의 인접 위치의 탄소원자와 함께 -CH=CH-CH=CH-, -CH=CH-CH=N-, -(CH2)3-, -O-CH2-O-, -O-CF2-O-, -CH2-O-CH2- 또는 -CH2CH2-O-이고;
R3은 수소, 저급 알킬, 사이클로알킬, 페닐, S-저급 알킬, 아미노, 저급 알킬-아미노, -NHC(O)-저급 알킬 및 하이드록시-저급 알킬로 구성된 군에서 선택되고;
R4 및 R5는 서로 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이거나, 또는 R4 및 R5가 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 -(CH2)4-이고;
R6 및 R6'는 서로 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이고;
X는 -N< 또는
Figure 112003027899776-pct00002
이고;
Y는 =N-, -NH-, -N=CH- 또는 -CH=이고;
Z는 -CR7=, -N=, -NR7-, -N=CR7-, =CH-N=C(R7)- 또는 =N-CH=CH-이고;
R7은 수소, -CH2OH 또는 저급 알킬이고;
n은 0, 1 또는 2이고;
m은 0 또는 1이고;
점선은 결합일 수 있다.
화학식 I에서 이종환식 방향족기
Figure 112003027899776-pct00003
는 하기 구조를 가질 수 있다:
Figure 112003027899776-pct00004
따라서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 Ia 내지 Ig의 화합물을 포함한다:
Figure 112003027899776-pct00005
Figure 112003027899776-pct00006
Figure 112003027899776-pct00007
Figure 112003027899776-pct00008
Figure 112003027899776-pct00009
Figure 112003027899776-pct00010
Figure 112003027899776-pct00011
상기 식들에서, 치환기는 앞에서 정의된 바와 같다.
화학식 I의 화합물 및 이의 염은 유익한 치료학적 성질을 특징으로 한다. 본 발명의 화합물은 학습 및 기억 형성, 및 중추신경계(CNS)의 발달에 근간을 이루는 과정을 매개하는 데 있어서 핵심 역할을 하는 신경세포의 활성 및 형성능을 조 절하는 데 핵심 작용을 갖는 NMDA(N-메틸-D-아스파테이트)-수용체-아형의 선택적 차단제이다.
신경변성의 급성 및 만성 형태의 병리학적 상태하에서, NMDA 수용체의 과활성화는 신경 세포 사망을 유발하는 핵심 사건이다. NMDA 수용체는 상이한 유전자로부터 유래한 2종의 하위단위군, 즉, NR-1(8종의 상이한 스플라이스 변종) 및 NR-2(A 내지 D)으로부터의 구성자들로 이루어진다. 2종의 하위단위군으로부터의 구성자들은 상이한 뇌영역에서 별개의 분포를 보인다. 상이한 NR-2 하위단위체와 NR-1 구성자와의 이절(異節, heteromeric) 조합의 결과 상이한 약리학적 특성을 갖는 NMDA 수용체를 생성한다. NMDA NR-2B 수용체 아형 특이적 차단제의 가능한 치료학적 적응증은, 예를 들면, 발작 또는 뇌손상에 의해 야기되는 급성 신경변성; 알츠하이머병(Alzheimer's disease), 파킨슨병(Parkinson's disease), 헌팅톤병(Huntington's disease), 근위축성측삭경화증(amyotrophic lateral sclerosis, ALS) 및 박테리아 또는 바이러스 감염과 관련된 신경변성 같은 만성 신경변성; 및 우울증 및 급성/만성 통증과 같은 질병을 포함한다.
본 발명의 목적은 상기 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 산 부가염; 이들 화학식 I의 화합물 및 이의 염의 제조 방법; 이들 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 산 부가염을 포함하는 약제; 이러한 약제의 제조 방법; 질병, 특히 전술한 종류의 질병 및 장애의 치료 또는 예방에서 및 상응하는 약제의 제조를 위한 이들 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 산 부가염의 용도이다.
본 발명은 라세미 혼합물 및 이의 상응하는 모든 거울상이성질체를 포함한다.
본 명세서에서 사용된 일반 용어의 하기 정의는 이들 용어가 단독으로 또는 조합되어 사용됨에 상관없이 적용된다.
본원에 사용된 용어 "저급 알킬"은 1 내지 7개의 탄소원자를 포함하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸 등을 나타낸다. 바람직한 저급 알킬기는 1 내지 4개의 탄소원자를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "저급 알케닐"은 쇄중에 적어도 하나의 이중결합을 갖는 C2-C7 탄소기를 나타낸다.
용어 "할로겐"은 염소, 요오드, 불소 및 브롬을 나타낸다.
용어 "저급 알콕시"는 알킬 잔기가 앞에서 정의된 바와 같고 알킬기가 산소원자를 통해 연결된 기를 나타낸다.
용어 "사이클로알킬"은 3 내지 6개의 탄소원자를 갖는 탄소 고리를 나타내고, 바람직하게는 사이클로프로필이다.
용어 "약학적으로 허용되는 산 부가염"은 무기산 및 유기산, 예컨대 염산, 질산, 황산, 인산, 시트르산, 포름산, 푸마르산, 말레산, 아세트산, 석신산, 타르타르산, 메탄-설폰산, p-톨루엔설폰산 등과의 염을 포함한다.
바람직한 화학식 I의 화합물은 A가 페닐인, 예컨대 하기 화학식 I-1의 화합 물 및 이의 약학적으로 허용되는 산 부가염이다:
Figure 112003027899776-pct00012
상기 식에서,
R1 및 R2는 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 저급 알킬, 트리플루오로메틸, S-저급 알킬, 저급 알콕시, -OCHF2, 페닐, 니트로, 벤질옥시, 하이드록시 및 아미노로 구성된 군에서 선택되거나, 또는 R1 및 R2가 이들이 결합된 임의의 인접 위치의 탄소 원자와 함께 -(CH2)3-, -O-CH2-O-, -CH2-O-CH2- 및 -CH2CH2-O-이고;
R3은 수소, 저급 알킬, 페닐, S-저급 알킬, 아미노, 저급 알킬-아미노, -NHC(O)-저급 알킬 및 하이드록시-저급 알킬로 구성된 군에서 선택되고;
R4 및 R5는 서로 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이거나, 또는 R4 및 R5가 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 -(CH2)4-이고;
R6 및 R6'는 서로 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이고;
X는 -N< 또는
Figure 112003027899776-pct00013
이고;
Y는 =N-, -NH-, -N=CH- 또는 -CH=이고;
Z는 -CR7=, -N=, -NH-, -N=CR7-, =CH-N=C(R7)- 또는 =N-CH=CH-이고;
R7은 수소 또는 저급 알킬이고;
n은 0, 1 또는 2이고;
m은 0 또는 1이고;
점선은 결합일 수 있다.
본 발명의 화학식 I의 범위에서 특히 바람직한 화합물로는 하기 화학식 Ia의 화합물이 포함된다:
화학식 Ia
Figure 112003027899776-pct00014
상기 식에서,
A는 페닐이고;
R1 및 R2는 서로 독립적으로 저급 알킬, -CHF2, -C(저급 알킬)F2, CF3 및 할로겐으로 구성된 군에서 선택되거나, 또는 R1 및 R2가 함께 -(CH2)3-이고;
R3은 저급 알킬 또는 아미노이고;
R4, R5, R6 및 R6'는 수소이다.
이의 예로는 하기 화합물들이 포함된다:
1H-이미다졸, 1-[[1-(4-클로로-3-메틸페닐)-1H-이미다졸-4-일]메틸]-2-에틸-;
1H-이미다졸, 1-[[1-(4-클로로-3-메틸페닐)-1H-이미다졸-4-일]메틸]-2-메틸-;
1H-이미다졸, 1-[[1-(2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일)-1H-이미다졸-4-일]메틸]-2-메틸-;
1H-이미다졸, 1-[[1-[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-이미다졸-4-일]메틸]-2-메틸;
1-[1-(4-클로로-3-메틸-페닐)-1H-이미다졸-4-일-메틸]-1H-이미다졸-2-일-아민;
1H-이미다졸, 1-[[1-[3-(1,1-디플루오로에틸)페닐]-1H-이미다졸-4-일]메틸]-2-메틸-;
1H-이미다졸, 1-[[1-(3-디플루오로메틸-4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-4-일]메틸]-2-메틸-; 및
1H-이미다졸, 1-[[1-[3-(1,1-디플루오로에틸)-4-플루오로페닐]-1H-이미다졸-4-일]메틸]-2-메틸-.
본 발명의 화학식 I의 범위에서 특히 바람직한 화합물로는 하기 화학식 Ib의 화합물이 포함된다:
화학식 Ib
Figure 112003027899776-pct00015
상기 식에서,
A는 페닐이고;
R1 및 R2는 할로겐이고;
R3은 저급 알킬 또는 수소이고;
R4, R5, R6 및 R6'는 수소이다.
이의 예로는 하기 화합물이 포함된다:
1-(3,4-디클로로-페닐)-3-(2-메틸-이미다졸-1-일-메틸)-1H-피라졸.
본 발명의 화학식 I의 범위에서 특히 바람직한 화합물로는 하기 화학식 Ic의 화합물이 포함된다:
화학식 Ic
Figure 112003027899776-pct00016
상기 식에서,
A는 페닐이고;
R1 및 R2는 할로겐이고;
R3은 저급 알킬 또는 수소이고;
R4, R5, R6 및 R6'는 수소이다.
이의 예로는 하기 화합물이 포함된다:
1-(3,4-디클로로-페닐)-4-이미다졸-1-일-메틸-1H-피라졸; 및
1-(3,4-디클로로-페닐)-4-(2-메틸-이미다졸-1-일-메틸)-1H-피라졸.
본 발명의 화학식 I의 범위에서 특히 바람직한 화합물로는 하기 화학식 Id의 화합물이 포함된다:
화학식 Id
Figure 112003027899776-pct00017
상기 식에서,
A는 페닐이고;
R1 및 R2는 할로겐, 수소, CF3 또는 저급 알킬이고;
R3은 저급 알킬 또는 수소이고;
R4, R5, R6, R6' 및 R7은 수소이다.
이의 예로는 하기 화합물이 포함된다:
1H-이미다졸, 2-메틸-1-[[4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-이미다졸-2-일]메틸]-;
1H-이미다졸, 1-[[4-(4-플루오로-3-메틸페닐)-1H-이미다졸-2-일]메틸]-2-메틸-;
1H-이미다졸, 1-[[4-(3,4-디플루오로페닐)-1H-이미다졸-2-일]메틸]-2-메틸-; 및
1H-이미다졸, 4-(4-플루오로-3-메틸페닐)-2-(1H-이미다졸-1-일-메틸)-.
본 발명의 화학식 I의 범위에서 특히 바람직한 화합물로는 하기 화학식 Ie의 화합물이 포함된다:
화학식 Ie
Figure 112003027899776-pct00018
상기 식에서,
A는 페닐이고;
R1 및 R2는 저급 알킬, 할로겐 또는 CF3이고;
R3은 저급 알킬 또는 수소이고;
R4, R5, R6 및 R6'는 수소이다.
이의 예로는 하기 화합물이 포함된다:
3-(3,4-디메틸-페닐)-5-(2-메틸-이미다졸-1-일-메틸)-피리딘;
3-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-5-(2-메틸-이미다졸-1-일-메틸)-피리딘;
3-(4-클로로-3-메틸-페닐)-5-(2-메틸-이미다졸-1-일-메틸)-피리딘;
3-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-5-(2-메틸-이미다졸-1-일-메틸)-피리딘; 및
3-(4-클로로-3-트리플루오로메틸-페닐)-5-(2-메틸-이미다졸-1-일-메틸)-피리딘.
본 발명의 화학식 I의 범위에서 특히 바람직한 화합물로는 하기 화학식 If의 화합물이 포함된다:
화학식 If
Figure 112003027899776-pct00019
상기 식에서,
A는 페닐이고;
R1 및 R2는 할로겐이고;
R3은 저급 알킬이고;
R4, R5, R6 및 R6'는 수소이다.
이의 예로는 하기 화합물이 포함된다:
4-(3,4-디클로로-페닐)-2-(2-메틸-이미다졸-1-일-메틸)-피리딘.
본 발명의 화학식 I의 범위에서 특히 바람직한 화합물로는 하기 화학식 Ig의 화합물이 포함된다:
화학식 Ig
Figure 112003027899776-pct00020
상기 식에서,
A는 페닐이고;
R1 및 R2는 할로겐이고;
R3은 저급 알킬이고;
R4, R5, R6 및 R6'는 수소이다.
이의 예로는 하기 화합물이 포함된다:
2-(3,4-디클로로-페닐)-4-(2-메틸-이미다졸-1-일-메틸)-피리딘.
화학식 I의 추가로 바람직한 화합물은 A가 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피페리딘-1-일인 화합물이다.
본 발명에 따라 전술한 화학식 I의 화합물은
a)하기 화학식 II, III 또는 IV의 화합물을 하기 화학식 V의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 Ia, Ib 또는 Ic의 화합물을 수득하거나; 또는
b) 하기 화학식 VI의 화합물의 N-보호기를 절단하여 하기 화학식 Id의 화합물을 수득하거나; 또는
c) 하기 화학식 VIII, IX 또는 X의 화합물을 하기 화학식 V의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 Ie, If 또는 Ig의 화합물을 수득하고, 필요시
수득된 화학식 I의 화합물을 이의 약학적으로 허용되는 염으로 전환시킴으로써 제조될 수 있다:
Figure 112003027899776-pct00021
Figure 112003027899776-pct00022
Figure 112003027899776-pct00023
Figure 112003027899776-pct00024
화학식 Ia
Figure 112003027899776-pct00025
화학식 Ib
Figure 112003027899776-pct00026

화학식 Ic
Figure 112003027899776-pct00027
화학식 Id
Figure 112003027899776-pct00029
Figure 112003027899776-pct00030
Figure 112003027899776-pct00031
Figure 112003027899776-pct00032
화학식 Ie
Figure 112003027899776-pct00033
화학식 If
Figure 112003027899776-pct00034
화학식 Ig
Figure 112003027899776-pct00035
상기 식들에서,
A는 페닐, 피리딘-2-일 또는 피리딘-3-일이고;
R1 내지 R7은 앞에서 정의된 바와 같고;
hal은 Br 또는 Cl이고;
P는 N-보호기, 예컨대 2-(트리메틸실릴)-에톡시메틸기이다.
하기에 화학식 I의 화합물의 제조에 관하여 더욱 상세히 기술한다:
전술한 방법의 변법 및 하기 반응식 1 내지 10에 따라서, 화학식 I의 화합물은, 예컨대 하기와 같이 공지의 절차로 제조될 수 있다:
방법 단계 a)에 따라서, 수소화 나트륨을 DMF중의 화학식 V의 이미다졸 화합물, 예컨대 2-프로필이미다졸, 2-메틸이미다졸, 이미다졸, 4-메틸이미다졸 또는 4,5,6,7-테트라하이드로벤즈이미다졸의 용액에 첨가한다. 실온에서 30분후, 혼합물을 얼음욕에서 냉각하고 화학식 II, III 또는 IV의 화합물, 예컨대 4-클로로메틸-1-(3,4-디클로로-페닐)-1H-이미다졸, 4-클로로메틸-1-(3,4-디클로로-페닐)-1H-피라졸 또는 4-클로로메틸-1-(3,4-디클로로-페닐)-3-메틸-1H-이미다졸을 첨가한다. 생성된 혼합물을 실온에서 30분동안 교반하고 용매를 증발시킨 후, 통상적인 방식으로 화학식 Ia, Ib 및 Ic의 화합물을 수득한다.
화학식 Id의 화합물은 반응 변법 b)에 따라서 제조될 수 있다. 화학식 VI의 화합물, 예컨대 1H-이미다졸, 2-[(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸]-4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸] 또는 1H-이미다졸, 4-(4-플루오로-3-메틸페닐)-[(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸]-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]을 EtOH에 용해시키고 HCl로 처리한다. 이어서, 반응 혼합물을 하룻밤 환류하고 실온으로 냉각하고 농축하고 정제한다.
화학식 If, If 또는 Ih의 화합물은 반응 변법 C)에 따라서 하기와 같이 제조된다: 광유 및 DMF중의 수소화 나트륨의 현탁액에 화학식 V의 화합물, 예컨대 2-프로필이미다졸, 2-메틸이미다졸, 이미다졸 또는 4-메틸이미다졸을 첨가한다. 이 혼합물을 실온에서 1.5시간동안 교반한다. 이어서, 화학식 VIII, IX 또는 X의 화합물, 및 트리에틸아민을 첨가하고 혼합물을 4시간동안 약 100℃로 가열한다. 냉각후, DMF를 증발시키고 잔사를 직접 크로마토그래피한다.
약학적으로 허용되는 염은 그 자체가 공지되고 당해 기술분야의 임의의 숙련자에게 친숙한 방법에 따라 제조될 수 있다. 화학식 I의 화합물의 산 부가염은 약학적 용도에 특히 적합하다.
하기 반응식 1 내지 10에는 공지의 화합물, 상업적 제품 또는 통상의 방식으로 제조될 수 있는 화합물로부터 출발하여 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법이 기술된다.
화학식 I의 화합물의 제조에 관해서는 하기 실시예 1 내지 233에 더욱 상세히 기술된다.
Figure 112003027899776-pct00036
상기 식에서,
치환기 R1 내지 R5는 앞에서 정의된 바와 같고;
THF는 테트라하이드로푸란이다.
화학식 XI의 화합물에서 페닐기를 피리딘-2-일 또는 피리딘-3-일기로 치환하여 상응하는 화학식 Ia의 화합물을 수득한다.
또 다르게는, 하기 반응식 1'와 같이 화학식 XIV의 화합물을 제조할 수 있다:
Figure 112003027899776-pct00037
상기 식에서,
R1 및 R2는 앞에서 정의된 바와 같고;
DIBAH는 수소화 디이소부틸알루미늄이고;
LAH는 수소화 리튬 알루미늄이다.
Figure 112003027899776-pct00038
상기 식에서,
치환기 R1 내지 R5 및 R7은 앞에서 정의된 바와 같고;
LAH는 수소화 리튬 알루미늄이다.
화학식 XV의 화합물에서 페닐기를 피리딘-2-일 또는 피리딘-3-일기로 치환하여 상응하는 화학식 Ia의 화합물을 수득할 수 있다.
Figure 112003027899776-pct00039
상기 식에서,
치환기 R1 내지 R5는 앞에서 정의된 바와 같고;
NBS는 N-브로모석신이미드이고;
AIBN은 아조-비스-이소부티로니트릴이다.
화학식 XX의 화합물에서 페닐기를 피리딘-2-일 또는 피리딘-3-일기로 치환하여 상응하는 화학식 Ib의 화합물을 수득한다.
Figure 112003027899776-pct00040
상기 식에서,
치환기 R1 내지 R5는 앞에서 정의된 바와 같고;
THF는 테트라하이드로푸란이다.
화학식 XXIII의 화합물에서 페닐기를 피리딘-2-일 또는 피리딘-3-일기로 치환하여 상응하는 화학식 Ic의 화합물을 수득한다.
Figure 112003027899776-pct00041
상기 식에서,
R1 내지 R5는 앞에서 정의된 바와 같고;
DMF는 N,N-디메틸포름아미드이다.
화학식 XV의 화합물에서 페닐기를 피리딘-2-일 또는 피리딘-3-일기로 치환하여 상응하는 화학식 Id의 화합물을 수득한다.
Figure 112003027899776-pct00042
상기 식에서,
치환기 R1 내지 R5 및 R7은 앞에서 정의된 바와 같고;
LAH는 수소화 리튬 알루미늄이다. 또 다르게는, 화학식 XV의 화합물을 하기 화학식 XV'의 화합물로 치환할 수 있다:
Figure 112003027899776-pct00043
화학식 XV의 화합물에서 페닐기를 피리딘-2-일 또는 피리딘-3-일기로 치환하여 상응하는 화학식 Ie의 화합물을 수득한다.
Figure 112003027899776-pct00044
상기 식에서,
치환기 R1 내지 R5는 앞에서 정의된 바와 같다.
화학식 XV의 화합물에서 페닐기를 피리딘-2-일 또는 피리딘-3-일기로 치환하여 상응하는 화학식 If의 화합물을 수득한다.
Figure 112003027899776-pct00045
상기 식에서,
치환기 R1 내지 R5는 앞에서 정의된 바와 같고;
LAH는 수소화 리튬 알루미늄이다.
화학식 XV의 화합물에서 페닐기를 피리딘-2-일 또는 피리딘-3-일기로 치환하여 상응하는 화학식 Ig의 화합물을 수득한다.
Figure 112003027899776-pct00046
상기 식에서,
치환기들은 앞에서 정의된 바와 같고;
BINAP는 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸이다.
Figure 112003027899776-pct00047
화학식 XV의 화합물에서 또는 다른 화합물에서 페닐기를 피리딘-2-일 또는 피리딘-3-일기로 치환할 수 있다.
전술한 바와 같이, 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 산 부가염은 유용한 약물동력학적 특성을 갖는다. 상기 화합물은 학습 및 기억 형성, 및 중추신경계의 발달에 근간을 이루는 과정을 매개하는 데 있어서 핵심 역할을 하는 신경 세포의 활성 및 형성능을 조절하는 데 핵심 작용을 갖는 NMDA-수용체 아형 2B선택적 차단제이다.
하기 기술하는 시험방법에 따라 본원 화합물들을 평가하였다.
시험방법
3 H-Ro 25-6981 결합
(R0 25-6981은 [R-(R*,S*)]-α-(4-히드록시-페닐)-β-메틸-4-(페닐-메틸)-1-피페리딘 프로판올이다)
체중이 150 내지 200g인 웅성 퓔린스도르프 알비노 래트(Fulinsdorf albino rat)를 사용하였다. 소뇌 및 연수를 제외한 모든 뇌를 25체적의 차가운 트리스-HCl 50mM, EDTA 10mM, pH 7.1 완충액 중에서 폴리트론(Polytron: 10,000rpm, 30초)으로 균질화하여 막을 제조하였다. 균질물을 4℃에서 10분동안 48,000g로 원심분리하였다. 펠렛을 동일 체적의 완충액에서 폴리트론을 사용하여 재현탁시키고 균질물을 37℃에서 10분동안 배양시켰다. 원심분리후, 펠렛을 동일 완충액에서 균질화시키고 -80℃에서 16시간 이상 10일 이하동안 냉동시켰다. 결합 검정을 위해 균질물을 37℃에서 해동시키고, 원심분리하고, 펠렛을 상기와 같이 트리스-HCl 5mM, pH 7.4의 차가운 완충액으로 3회 세척하였다. 최종 펠렛을 동일 완충액에 재현탁시키고 1ml당 단백질 200mg의 최종 농도로 사용하였다.
3H-Ro 25-6981 결합 실험은 트리스-HCl 50mM, pH 7.4의 완충액을 사용하여 수행하였다. 대체 실험을 위해서, 5nM의 3H-Ro 25-6981을 사용하였고, 비특이적 결합은 10mM의 테트라히드로이소퀴놀린을 사용하여 측정하였으며, 이는 보통 총량의 10%에 대하여 한다. 배양 시간은 4℃에서 2시간이었고, 왓트만(Whatmann) GF/B 유리 섬유 필터[스위스 쮜리히 소재의 팩커드(Packard)의 유니필터(Unifilter)-96]상에서 여과하여 검정을 중지시켰다. 필터를 차가운 완충액으로 5회 세척하였다. 필터상의 방사능을 마이크로신트(microscint) 40[스위스 쮜리히 소재의 캔버라 팩커드 에스에이(Canberra Packard S.A.) 제품] 40mL의 첨가후, 팩커드 탑-카운트 마이크로플레이트 섬광 계수기(Packard Top-count microplate scintillation counter)로 측정하였다.
화합물의 효과를 최소 8가지 농도를 사용하여 측정하고 1회 이상 반복하였다. 상대적 상한 및 하한 95% 신뢰도의 IC50을 산출하는 비선형 회귀 계산 프로그램을 사용하여 합산 표준화 값을 분석하였다.
전술한 방법에 따라 조사된 화학식 I의 바람직한 화합물의 IC50(μM)은 0.1μM 미만이었다. 하기 표 1a 및 1b에 결합 활성에 대한 일부 결과자료를 나타낸다:
Figure 112005042210929-pct00048
Figure 112005042210929-pct00049
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투여량은 광범위한 범위에서 가변적일 수 있으며, 물론 각각의 특정 증례에서 개개의 요건에 맞출 수 있다. 경구 투여의 경우, 투여량은 일일 화학식 I의 화합물 약 0.1 내지 약 1000mg의 범위이며, 이 상한값은 또한 처방에 따라 초과될 수 있다.
하기 실시예는 본 발명을 더욱 상세히 설명한다. 그러나, 이들 실시예는 여하한 방식으로도 본 발명의 범위를 제한하고자 함이 아니다. 모든 온도는 섭씨로 나타내진다.
실시예 1
1H-이미다졸, 1-[[1-(3,4-디클로로페닐)-1H-이미다졸-4-일]메틸]-2-프로필-, 염산염(1:2)
수소화 나트륨(광유중 55% 분산액 0.44g, 10mmol)을 DMF중 2-프로필이미다졸(0.55g, 5mmol)의 용액에 서서히 첨가하였다. 20℃에서 30분후, 혼합물을 얼음욕에서 냉각하고 4-클로로메틸-1-(3,4-디클로로-페닐)-1H-이미다졸(1.0g, 4mmol)을 한 번에 첨가하 였다. 생성된 혼합물을 20℃에서 30분동안 교반하였다. 용매를 증발시킨 후, 잔사를 AcOEt에 용해시키고, H2O로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고 크로마토그래피[실리카, 구배 CH2Cl2 내지 50%로 용리시킴(CH2Cl2/MeOH/수성 NH 4OH=90:10:1)]하였다. 표제 화합물의 유리 염기를 갈색 오일(1.12g, 84%)로서 수득하였다. MeOH중 HCl 용액으로 처리한 후, Et2O를 첨가하여 표제 화합물을 백색 결정질 물질로서 단리하였다. 융점: 241~243℃(MeOH/Et2O), MS: m/e=334(M+).
하기 실시예 2 내지 9의 화합물은 상기 실시예 1에 기술된 일반적 절차에 따라 제조되었다:
실시예 2
1H-이미다졸, 1-[[1-(3,4-디클로로페닐)-1H-이미다졸-4-일]메틸]-2-메틸-, 염산염(1:2)
2-메틸이미다졸을 수소화 나트륨과 반응시키고 4-클로로메틸-1-(3,4-디클로로-페닐)-1H-이미다졸로 처리하고, 추출성 후처리 및 크로마토그래피하여 표제 화합물의 유리 염기를 수득하고, 이를 백색 염산염으로 전환시켰다. 융점: >250℃(MeOH/Et2O), MS: m/e=306(M+).
실시예 3
1H-이미다졸, 1-[[1-(3,4-디클로로페닐)-1H-이미다졸-4-일]메틸]-2-에틸-, 염산염(1:2)
2-에틸이미다졸을 수소화 나트륨과 반응시키고 4-클로로메틸-1-(3,4-디클로로-페닐)-1H-이미다졸로 처리하고, 추출성 후처리 및 크로마토그래피하여 표제 화합물의 유리 염기를 수득하고, 이를 백색 염산염으로 전환시켰다. 융점: >250℃(MeOH/Et2O), MS: m/e=320(M+).
실시예 4
1H-이미다졸, 1-[[1-(3,4-디클로로페닐)-1H-이미다졸-4-일]메틸]-2-(1-메틸에틸)-, 염산염(1:2)
2-이소프로필이미다졸을 수소화 나트륨과 반응시키고 4-클로로메틸-1-(3,4-디클로로-페닐)-1H-이미다졸로 처리하고, 추출성 후처리 및 크로마토그래피하여 표제 화합물의 유리 염기를 수득하고, 이를 백색 염산염으로 전환시켰다. 융점: 236~238℃ 분해(MeOH/Et2O), MS: m/e=335(M+H+).
실시예 5
1H-이미다졸, 1-(3,4-디클로로페닐)-4-(1H-이미다졸-1-일-메틸)-, 염산염(1:2)
이미다졸을 수소화 나트륨과 반응시키고 4-클로로메틸-1-(3,4-디클로로-페닐)-1H-이미다졸로 처리하고, 추출성 후처리 및 크로마토그래피하여 표제 화합물의 유리 염기를 수득하고, 이를 백색 염산염으로 전환시켰다. 융점: >250℃(MeOH/Et2O), MS: m/e=292(M+).
실시예 6
1H-이미다졸, 1-(3,4-디클로로페닐)-4-[(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸]-, 염산염(1:2) 및 1H-이미다졸, 1-(3,4-디클로로페닐)-4-[(5-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸]-, 염산염(1:2)(비율 3:2)
4-메틸이미다졸을 수소화 나트륨과 반응시키고 4-클로로메틸-1-(3,4-디클로로-페닐)-1H-이미다졸로 처리하고, 추출성 후처리 및 크로마토그래피하여 표제 화합물의 혼합물을 유리 염기로서 수득하고, 이를 백색 염산염으로 전환시켰다. MS: m/e=306(M+).
실시예 7
1-[1-(3,4-디클로로-페닐)-1H-이미다졸-4-일-메틸]-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-벤즈이미다졸-, 염산염(1:2)
4,5,6,7-테트라하이드로벤즈이미다졸을 수소화 나트륨과 반응시키고 4-클로로메틸-1-(3,4-디클로로-페닐)-1H-이미다졸로 처리하고, 추출성 후처리 및 크로마토그래피하여 표제 화합물의 유리 염기를 수득하고, 이를 백색 염산염으로 전환시켰다. 융점: >250℃(MeOH/Et2O), MS: m/e=346(M+).
실시예 8
1H-이미다졸, 1-[[1-(3,4-디클로로페닐)-1H-이미다졸-4-일]메틸]-4,5-디메틸-, 염산염(1:2)
4,5-디메틸이미다졸을 수소화 나트륨과 반응시키고 4-클로로메틸-1-(3,4-디클로로-페닐)-1H-이미다졸로 처리하고, 추출성 후처리 및 크로마토그래피하여, 표 제 화합물의 유리 염기를 수득하고, 이를 백색 염산염으로 전환시켰다. 융점: >250℃(MeOH/Et2O), MS: m/e=320(M+).
실시예 9
1H-이미다졸, 1-[[1-(3,4-디클로로페닐)-1H-이미다졸-4-일]메틸]-2-페닐-, 염산염(1:2)
2-페닐이미다졸을 수소화 나트륨과 반응시키고 4-클로로메틸-1-(3,4-디클로로-페닐)-1H-이미다졸로 처리하고, 추출성 후처리 및 크로마토그래피하여 표제 화합물의 유리 염기를 수득하고, 이를 백색 염산염으로 전환시켰다. 융점: 197~198℃(MeOH/Et2O), MS: m/e=369(M+H+).
실시예 10
1H-이미다졸, 1-[[1-(4-클로로-3-메틸페닐)-1H-이미다졸-4-일]메틸]-2-에틸-, 염산염(1:2)
[1-(4-클로로-3-메틸-페닐)-1H-이미다졸-4-일]-메탄올을 티오닐 클로라이드로 처리하여 수득된 4-클로로메틸-1-(4-클로로-3-메틸-페닐)-1H-이미다졸을 염산염 형태로서 직접 다음 반응에 사용하였다.
실시예 1에 기재된 바와 같이, 2-에틸이미다졸을 수소화 나트륨과 반응시키고 4-클로로메틸-1-(4-클로로-3-메틸-페닐)-1H-이미다졸 HCl염으로 처리하고, 추출성 후처리 및 크로마토그래피하여 표제 화합물의 유리 염기를 수득하고, 이를 백색 염산염으로 전환시켰다. 융점: 186~187℃(MeOH/Et2O), MS: m/e=300(M+).
하기 실시예 11 내지 103의 화합물은 상기 실시예 10에 기술된 일반적 절차에 따라 제조되었다:
실시예 11
1H-이미다졸, 1-[[1-(4-클로로-3-메틸페닐)-1H-이미다졸-4-일]메틸]-2-메틸-, 염산염(1:2)
[1-(4-클로로-3-메틸-페닐)-1H-이미다졸-4-일]-메탄올을 먼저 티오닐 클로라이드로 처리하고, 이어서 수소화 나트륨 및 2-메틸이미다졸의 반응 혼합물로 처리하였다. 추출성 후처리 및 크로마토그래피하여 유리 염기로서 표제 화합물을 수득하였다. 이를 백색 염산염으로 전환시켰다. 융점: 218~220℃(MeOH/Et2O), MS: m/e=286(M+).
실시예 12
1H-이미다졸, 1-(4-클로로-3-메틸페닐)-4-(1H-이미다졸-1-일-메틸)-, 염산염(1:2)
[1-(4-클로로-3-메틸-페닐)-1H-이미다졸-4-일]-메탄올을 먼저 티오닐 클로라이드로 처리하고, 이어서 수소화 나트륨 및 이미다졸의 반응 혼합물로 처리하였다. 추출성 후처리 및 크로마토그래피하여 유리 염기로서 표제 화합물을 수득하였다. 이를 백색 염산염으로 전환시켰다. 융점: 206~207℃(MeOH/Et2O), MS: m/e=272(M+).
실시예 13
1H-이미다졸, 1-[[1-(4-클로로-3-메틸페닐)-1H-이미다졸-4-일]메틸]-4,5-디메틸-, 염산염(1:2)
[1-(4-클로로-3-메틸-페닐)-1H-이미다졸-4-일]-메탄올을 먼저 티오닐 클로라이드로 처리하고, 이어서 수소화 나트륨 및 4,5-디메틸이미다졸의 반응 혼합물로 처리하였다. 추출성 후처리 및 크로마토그래피하여 유리 염기로서 표제 화합물을 수득하였다. 이를 백색 염산염으로 전환시켰다. 융점: >250℃(MeOH/Et2O), MS: m/e=300(M+).
실시예 14
1-[1-(4-클로로-3-메틸-페닐)-1H-이미다졸-4-일-메틸]-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-벤즈이미다졸-, 염산염(1:2)
[1-(4-클로로-3-메틸-페닐)-1H-이미다졸-4-일]-메탄올을 먼저 티오닐 클로라이드로 처리하고, 이어서 수소화 나트륨 및 4,5,6,7-테트라하이드로-벤즈이미다졸의 반응 혼합물로 처리하였다. 추출성 후처리 및 크로마토그래피하여 유리 염기로서 표제 화합물을 수득하였다. 이를 백색 염산염으로 전환시켰다. 융점: >250℃(MeOH/Et2O), MS: m/e=326(M+).
실시예 15
1H-이미다졸, 1-[[1-(4-클로로-3-메틸페닐)-1H-이미다졸-4-일]메틸]-2-(메틸티오)-, 염산염(1:2)
[1-(4-클로로-3-메틸-페닐)-1H-이미다졸-4-일]-메탄올을 먼저 티오닐 클로라이드로 처리하고, 이어서 수소화 나트륨 및 2-메틸티오이미다졸의 반응 혼합물로 처리하였다. 추출성 후처리 및 크로마토그래피하여 유리 염기로서 표제 화합물을 수득하였다. 이를 백색 염산염으로 전환시켰다. 융점: 202~204℃ 분해(MeOH/Et2O), MS: m/e=319(M+H+).
실시예 16
1H-이미다졸, 1-[[1-(2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일)-1H-이미다졸-4-일]메틸]-2-메틸-, 염산염(1:2)
[(1-인단-5-일-1H-이미다졸-4-일)-메탄올을 먼저 티오닐 클로라이드로 처리하고, 이어서 수소화 나트륨 및 2-메틸이미다졸의 반응 혼합물로 처리하였다. 추출성 후처리 및 크로마토그래피하여 유리 염기로서 표제 화합물을 수득하였다. 이를 백색 염산염으로 전환시켰다. 융점: 242~243℃(MeOH/Et2O), MS: m/e=278(M+).
실시예 17
1H-이미다졸, 1-[[1-(2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일)-1H-이미다졸-4-일]메틸]-2-에틸-, 염산염(1:2)
(1-인단-5-일-1H-이미다졸-4-일)-메탄올을 먼저 티오닐 클로라이드로 처리하고, 이어서 수소화 나트륨 및 2-에틸이미다졸의 반응 혼합물로 처리하였다. 추출성 후처리 및 크로마토그래피하여 유리 염기로서 표제 화합물을 수득하였다. 이를 백색 염산염으로 전환시켰다. 융점: 240~241℃(MeOH/Et2O), MS: m/e=292(M+).
실시예 18
1H-이미다졸, 1-(2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일)-4-(1H-이미다졸-1-일-메틸)-, 염산염(1:2)
[(1-인단-5-일-1H-이미다졸-4-일)-메탄올을 먼저 티오닐 클로라이드로 처리하고, 이어서 수소화 나트륨 및 이미다졸의 반응 혼합물로 처리하였다. 추출성 후처리 및 크로마토그래피하여 유리 염기로서 표제 화합물을 수득하였다. 이를 백색 염산염으로 전환시켰다. 융점: 214~216℃(MeOH/Et2O), MS: m/e=264(M+).
실시예 19
1H-이미다졸, 1-[[1-(3,4-디메틸페닐)-1H-이미다졸-4-일]메틸]-2-에틸-, 염산염(1:2)
[1-(3,4-디메틸-페닐)-1H-이미다졸-4-일]-메탄올을 먼저 티오닐 클로라이드로 처리하고, 이어서 수소화 나트륨 및 2-에틸이미다졸의 반응 혼합물로 처리하였다. 추출성 후처리 및 크로마토그래피하여 유리 염기로서 표제 화합물을 수득하였다. 이를 백색 염산염으로 전환시켰다. 융점: >250℃(MeOH/Et2O), MS: m/e=280(M+).
실시예 20
1H-이미다졸, 1-[[1-(3,4-디메틸페닐)-1H-이미다졸-4-일]메틸]-2-메틸-, 염산염(1:2)
[1-(3,4-디메틸-페닐)-1H-이미다졸-4-일]-메탄올을 먼저 티오닐 클로라이드로 처리하고, 이어서 수소화 나트륨 및 2-메틸이미다졸의 반응 혼합물로 처리하였다. 추출성 후처리 및 크로마토그래피하여 유리 염기로서 표제 화합물을 수득하였다. 이를 백색 염산염으로 전환시켰다. 융점: 249~251℃(MeOH/Et2O), MS: m/e=266(M+).
실시예 21
1H-이미다졸, 1-(3,4-디메틸페닐)-4-(1H-이미다졸-1-일-메틸)-, 염산염(1:2)
[1-(3,4-디메틸-페닐)-1H-이미다졸-4-일]-메탄올을 먼저 티오닐 클로라이드로 처리하고, 이어서 수소화 나트륨 및 이미다졸의 반응 혼합물로 처리하였다. 추출성 후처리 및 크로마토그래피하여 유리 염기로서 표제 화합물을 수득하였다. 이를 백색 염산염으로 전환시켰다. 융점: 218~219℃(MeOH/Et2O), MS: m/e=252(M+).
실시예 22
1H-이미다졸, 2-메틸-1-[[1-(4-메틸페닐)-1H-이미다졸-4-일]메틸]-, 염산염(1:2)
(1-p-톨릴-1H-이미다졸-4-일)-메탄올을 먼저 티오닐 클로라이드로 처리하고, 이어서 수소화 나트륨 및 2-메틸이미다졸의 반응 혼합물로 처리하였다. 추출성 후처리 및 크로마토그래피하여 유리 염기로서 표제 화합물을 수득하였다. 이를 백색 염산염으로 전환시켰다. 융점: >250℃(MeOH/Et2O), MS: m/e=252(M+).
실시예 23
1H-이미다졸, 4-(1H-이미다졸-1-일-메틸)-1-(4-메틸페닐)-, 염산염(1:2)
(1-p-톨릴-1H-이미다졸-4-일)-메탄올을 먼저 티오닐 클로라이드로 처리하고, 이어서 수소화 나트륨 및 이미다졸의 반응 혼합물로 처리하였다. 추출성 후처리 및 크로마토그래피하여 유리 염기로서 표제 화합물을 수득하였다. 이를 백색 염산염으로 전환시켰다. 융점: 228~229℃(MeOH/Et2O), MS: m/e=238(M+).
실시예 24
1H-이미다졸, 1-[[1-(4-플루오로-3-메틸페닐)-1H-이미다졸-4-일]메틸]-2-메틸-, 염산염(1:2)
[1-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-1H-이미다졸-4-일]-메탄올을 먼저 티오닐 클로라이드로 처리하고, 이어서 수소화 나트륨 및 2-메틸이미다졸의 반응 혼합물로 처리하였다. 추출성 후처리 및 크로마토그래피하여 유리 염기로서 표제 화합물을 수득하였다. 이를 백색 염산염으로 전환시켰다. 융점: 210~212℃(MeOH/Et2O), MS: m/e=270(M+).
실시예 25
1H-이미다졸, 2-에틸-1-[[1-(4-플루오로-3-메틸페닐)-1H-이미다졸-4-일]메틸]-. 염산염(1:2)
[1-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-1H-이미다졸-4-일]-메탄올을 먼저 티오닐 클로 라이드로 처리하고, 이어서 수소화 나트륨 및 2-에틸이미다졸의 반응 혼합물로 처리하였다. 추출성 후처리 및 크로마토그래피하여 유리 염기로서 표제 화합물을 수득하였다. 이를 백색 염산염으로 전환시켰다. 융점: 210~212℃(MeOH/Et2O), MS: m/e=284(M+).
실시예 26
1H-이미다졸, 1-(4-플루오로-3-메틸페닐)-4-(1H-이미다졸-1-일-메틸)-, 염산염(1:2)
[1-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-1H-이미다졸-4-일]-메탄올을 먼저 티오닐 클로라이드로 처리하고, 이어서 수소화 나트륨 및 이미다졸의 반응 혼합물로 처리하였다. 추출성 후처리 및 크로마토그래피하여 유리 염기로서 표제 화합물을 수득하였다. 이를 백색 염산염으로 전환시켰다. 융점: 242~243℃(MeOH/Et2O), MS: m/e=256(M+).
실시예 27
1H-이미다졸, 2-메틸-1-[[1-[4-(메틸티오)페닐]-1H-이미다졸-4-일]메틸]-, 염산염(1:2)
[1-(4-메틸설파닐-페닐)-1H-이미다졸-4-일]-메탄올을 먼저 티오닐 클로라이드로 처리하고, 이어서 수소화 나트륨 및 2-메틸이미다졸로 처리하였다. 추출성 후처리 및 크로마토그래피하여 유리 염기로서 표제 화합물을 수득하였다. 이를 백 색 염산염으로 전환시켰다. 융점: 242~243℃(MeOH/Et2O), MS: m/e=284(M+).
실시예 28
1H-이미다졸, 2-에틸-1-[[1-[4-(메틸티오)페닐]-1H-이미다졸-4-일]메틸]-, 염산염(1:2)
[1-(4-메틸설파닐-페닐)-1H-이미다졸-4-일]-메탄올을 먼저 티오닐 클로라이드로 처리하고, 이어서 수소화 나트륨 및 2-에틸이미다졸의 반응 혼합물로 처리하였다. 추출성 후처리 및 크로마토그래피하여 유리 염기로서 표제 화합물을 수득하였다. 이를 담황색 염산염으로 전환시켰다. 융점: 161~162℃(MeOH/Et2O), MS: m/e=298(M+).
실시예 29
1H-이미다졸, 4-(1H-이미다졸-1-일-메틸)-1-[4-(메틸티오)페닐]-, 염산염(1:2)
[1-(4-메틸설파닐-페닐)-1H-이미다졸-4-일]-메탄올을 먼저 티오닐 클로라이드로 처리하고, 이어서 수소화 나트륨 및 이미다졸의 반응 혼합물로 처리하였다. 추출성 후처리 및 크로마토그래피하여 유리 염기로서 표제 화합물을 수득하였다. 이를 담황색 염산염으로 전환시켰다. 융점: 233~234℃(MeOH/Et2O), MS: m/e=270(M+).
실시예 30
1H-이미다졸, 2-메틸-1-[[1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-이미다졸-4-일]메틸]-, 염산염(1:2)
[1-(3-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸-4-일]-메탄올을 먼저 티오닐 클로라이드로 처리하고, 이어서 수소화 나트륨 및 2-메틸이미다졸의 반응 혼합물로 처리하였다. 추출성 후처리 및 크로마토그래피하여 유리 염기로서 표제 화합물을 수득하였다. 이를 백색 염산염으로 전환시켰다. 융점: 218~220℃(MeOH/Et2O), MS: m/e=306(M+).
실시예 31
1H-이미다졸, 2-에틸-1-[[1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-이미다졸-4-일]메틸]-, 염산염(1:2)
[1-(3-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸-4-일]-메탄올을 먼저 티오닐 클로라이드로 처리하고, 이어서 수소화 나트륨 및 2-에틸이미다졸의 반응 혼합물로 처리하였다. 추출성 후처리 및 크로마토그래피하여 유리 염기로서 표제 화합물을 수득하였다. 이를 백색 염산염으로 전환시켰다. 융점: 216~218℃(MeOH/Et2O), MS: m/e=320(M+).
실시예 32
1H-이미다졸, 4-(1H-이미다졸-1-일-메틸)-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-, 염산염(1:2)
[1-(3-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸-4-일]-메탄올을 먼저 티오닐 클 로라이드로 처리하고, 이어서 수소화 나트륨 및 이미다졸의 반응 혼합물로 처리하였다. 추출성 후처리 및 크로마토그래피하여 유리 염기로서 표제 화합물을 수득하였다. 이를 백색 염산염으로 전환시켰다. 융점: 224~226℃(MeOH/Et2O), MS: m/e=292(M+).
실시예 33
1H-이미다졸, 2-에틸-1-[[1-[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-이미다졸-4-일]메틸]-, 염산염(1:2)
[1-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸-4-일]-메탄올을 먼저 티오닐 클로라이드로 처리하고, 이어서 수소화 나트륨 및 2-에틸이미다졸의 반응 혼합물로 처리하였다. 추출성 후처리 및 크로마토그래피하여 유리 염기로서 표제 화합물을 수득하였다. 이를 담황색 염산염으로 전환시켰다. 융점: >238℃ 분해(MeOH/Et2O), MS: m/e=338(M+).
실시예 34
1H-이미다졸, 1-[[1-[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-이미다졸-4-일]메틸]-2-메틸-, 염산염(1:2)
[1-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸-4-일]-메탄올을 먼저 티오닐 클로라이드로 처리하고, 이어서 수소화 나트륨 및 2-메틸-이미다졸의 반응 혼합물로 처리하였다. 추출성 후처리 및 크로마토그래피하여 유리 염기로서 표제 화합물을 수득하였다. 이를 담황색 염산염으로 전환시켰다. 융점: >231℃ 분해(MeOH/Et2O), MS: m/e=324(M+).
실시예 35
1H-이미다졸, 1-[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-4-(1H-이미다졸-1-일-메틸)-, 염산염(1:2)
1-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸-4-일]-메탄올을 먼저 티오닐 클로라이드로 처리하고, 이어서 수소화 나트륨 및 이미다졸의 반응 혼합물로 처리하였다. 추출성 후처리 및 크로마토그래피하여 유리 염기로서 표제 화합물을 수득하였다. 이를 담황색 염산염으로 전환시켰다. 융점: >246℃ 분해(MeOH/Et2O), MS: m/e=310(M+).
실시예 36
1H-이미다졸, 1-[3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-4-(1H-이미다졸-1-일-메틸)-, 염산염(1:2)
[1-(3-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸-4-일]-메탄올을 먼저 티오닐 클로라이드로 처리하고, 이어서 수소화 나트륨 및 이미다졸의 반응 혼합물로 처리하였다. 추출성 후처리 및 크로마토그래피하여 유리 염기로서 표제 화합물을 수득하였다. 이를 백색 염산염으로 전환시켰다. 융점: 232~234℃(MeOH/Et2O), MS: m/e=311(M+H+).
실시예 37
1H-이미다졸, 1-[[1-[3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-이미다졸-4-일]메틸]-2-메틸-, 염산염(1:2)
[1-(3-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸-4-일]-메탄올을 먼저 티오닐 클로라이드로 처리하고, 이어서 수소화 나트륨 및 2-메틸-이미다졸의 반응 혼합물로 처리하였다. 추출성 후처리 및 크로마토그래피하여 유리 염기로서 표제 화합물을 수득하였다. 이를 백색 염산염으로 전환시켰다. 융점: 238~239℃(MeOH/Et2O), MS: m/e=325(M+H+).
실시예 38
1H-이미다졸, 2-에틸-1-[[1-[3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-이미다졸-4-일]메틸]-, 염산염(1:2)
[1-(3-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸-4-일]-메탄올을 먼저 티오닐 클로라이드로 처리하고, 이어서 수소화 나트륨 및 2-에틸이미다졸의 반응 혼합물로 처리하였다. 추출성 후처리 및 크로마토그래피하여 유리 염기로서 표제 화합물을 수득하였다. 이를 백색 염산염으로 전환시켰다. 융점: 222~224℃ 분해(MeOH/Et2O), MS: m/e=339(M+H+).
실시예 39
1H-이미다졸, 2-메틸-1-[[1-[4-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-이미다졸-4-일] 메틸]-, 염산염(1:2)
[1-(4-메틸-3-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸-4-일]-메탄올을 먼저 티오닐 클로라이드로 처리하고, 이어서 수소화 나트륨 및 2-메틸이미다졸의 반응 혼합물로 처리하였다. 추출성 후처리 및 크로마토그래피하여 유리 염기로서 표제 화합물을 수득하였다. 이를 회백색 염산염으로 전환시켰다. 융점: >235℃ 분해(MeOH/Et2O), MS: m/e=320(M+).
실시예 40
1H-이미다졸, 2-에틸-1-[[1-[4-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-이미다졸-4-일]메틸]-, 염산염(1:2)
[1-(4-메틸-3-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸-4-일]-메탄올을 먼저 티오닐 클로라이드로 처리하고, 이어서 수소화 나트륨 및 2-에틸이미다졸의 반응 혼합물로 처리하였다. 추출성 후처리 및 크로마토그래피하여 유리 염기로서 표제 화합물을 수득하였다. 이를 회백색 염산염으로 전환시켰다. 융점: >250℃(MeOH/Et2O), MS: m/e=334(M+).
실시예 41
1H-이미다졸, 4-(1H-이미다졸-1-일-메틸)-1-[4-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]-, 염산염(1:2)
[1-(4-메틸-3-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸-4-일]-메탄올을 먼저 티 오닐 클로라이드로 처리하고, 이어서 수소화 나트륨 및 이미다졸의 반응 혼합물로 처리하였다. 추출성 후처리 및 크로마토그래피하여 유리 염기로서 표제 화합물을 수득하였다. 이를 회백색 염산염으로 전환시켰다. 융점: >250℃(MeOH/Et2O), MS: m/e=306(M+).
실시예 42
1H-이미다졸, 1-[[1-(4-클로로-3-메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일]메틸]-2-에틸-, 염산염(1:2)
[1-(4-클로로-3-메톡시-페닐)-1H-이미다졸-4-일]-메탄올을 먼저 티오닐 클로라이드로 처리하고, 이어서 수소화 나트륨 및 2-에틸이미다졸의 반응 혼합물로 처리하였다. 추출성 후처리 및 크로마토그래피하여 유리 염기로서 표제 화합물을 수득하였다. 이를 회백색 염산염으로 전환시켰다. 융점: 244~246℃ 분해(MeOH/Et2O), MS: m/e=316(M+).
실시예 43
1H-이미다졸, 1-[[1-(4-클로로-3-메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일]메틸]-2-메틸-, 염산염(1:2)
[1-(4-클로로-3-메톡시-페닐)-1H-이미다졸-4-일]-메탄올을 먼저 티오닐 클로라이드로 처리하고, 이어서 수소화 나트륨 및 2-메틸이미다졸의 반응 혼합물로 처리하였다. 추출성 후처리 및 크로마토그래피하여 유리 염기로서 표제 화합물을 수 득하였다. 이를 회백색 염산염으로 전환시켰다. 융점: >250℃(MeOH/Et2O), MS: m/e=302(M+).
실시예 44
1H-이미다졸, 1-(4-클로로-3-메톡시페닐)-4-(1H-이미다졸-1-일-메틸)-, 염산염(1:2)
[1-(4-클로로-3-메톡시-페닐)-1H-이미다졸-4-일]-메탄올을 먼저 티오닐 클로라이드로 처리하고, 이어서 수소화 나트륨 및 이미다졸의 반응 혼합물로 처리하였다. 추출성 후처리 및 크로마토그래피하여 유리 염기로서 표제 화합물을 수득하였다. 이를 백색 염산염으로 전환시켰다. 융점: 221~222℃(MeOH/Et2O), MS: m/e=288(M+).
실시예 45
1H-이미다졸, 2-에틸-1-[[1-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일]메틸], -염산염(1:2)
[1-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)-1H-이미다졸-4-일]-메탄올을 먼저 티오닐 클로라이드로 처리하고, 이어서 수소화 나트륨 및 2-에틸이미다졸의 반응 혼합물로 처리하였다. 추출성 후처리 및 크로마토그래피하여 유리 염기로서 표제 화합물을 수득하였다. 이를 회백색 염산염으로 전환시켰다. 융점: >250℃ 분해(MeOH/Et2O), MS: m/e=300(M+).
실시예 46
1H-이미다졸, 1-[[1-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일]메틸]-2-메틸-, 염산염(1:2)
[1-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)-1H-이미다졸-4-일]-메탄올을 먼저 티오닐 클로라이드로 처리하고, 이어서 수소화 나트륨 및 2-메틸이미다졸의 반응 혼합물로 처리하였다. 추출성 후처리 및 크로마토그래피하여 유리 염기로서 표제 화합물을 수득하였다. 이를 회백색 염산염으로 전환시켰다. 융점: >220℃ 분해(MeOH/Et2O), MS: m/e=286(M+).
실시예 47
1H-이미다졸, 1-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-4-(1H-이미다졸-1-일-메틸)-, 염산염(1:2)
[1-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)-1H-이미다졸-4-일]-메탄올을 먼저 티오닐 클로라이드로 처리하고, 이어서 수소화 나트륨 및 이미다졸의 반응 혼합물로 처리하였다. 추출성 후처리 및 크로마토그래피하여 유리 염기로서 표제 화합물을 수득하였다. 이를 회백색 염산염으로 전환시켰다. 융점: 174~178℃(MeOH/Et2O), MS: m/e=272(M+).
실시예 48
1H-이미다졸, 1-[[1-(4-클로로페닐)-1H-이미다졸-4-일]메틸]-2-메틸-, 염산염(1:2)
[1-(4-클로로-페닐)-1H-이미다졸-4-일]-메탄올을 먼저 티오닐 클로라이드로 처리하고, 이어서 수소화 나트륨 및 2-메틸이미다졸의 반응 혼합물로 처리하였다. 추출성 후처리 및 크로마토그래피하여 유리 염기로서 표제 화합물을 수득하였다. 이를 담황색 염산염으로 전환시켰다. 융점: 243~244℃(MeOH/Et2O), MS: m/e=272(M+).
실시예 49
1H-이미다졸, 1-[[1-(4-클로로페닐)-1H-이미다졸-4-일]메틸]-2-에틸-, 염산염(1:2)
1-(4-클로로-페닐)-1H-이미다졸-4-일]-메탄올을 먼저 티오닐 클로라이드로 처리하고, 이어서 수소화 나트륨 및 2-에틸이미다졸의 반응 혼합물로 처리하였다. 추출성 후처리 및 크로마토그래피하여 유리 염기로서 표제 화합물을 수득하였다. 이를 백색 염산염으로 전환시켰다. 융점: 200~201℃(MeOH/Et2O), MS: m/e=286(M+).
실시예 50
1H-이미다졸, 1-(4-클로로페닐)-4-(1H-이미다졸-1-일-메틸)-, 염산염(1:2)
[1-(4-클로로-페닐)-1H-이미다졸-4-일]-메탄올을 먼저 티오닐 클로라이드로 처리하고, 이어서 수소화 나트륨 및 이미다졸의 반응 혼합물로 처리하였다. 추출성 후처리 및 크로마토그래피하여 유리 염기로서 표제 화합물을 수득하였다. 이를 백색 염산염으로 전환시켰다. 융점: 228~229℃(MeOH/Et2O), MS: m/e=258(M+).
실시예 51
1H-이미다졸, 1-[[1-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-1H-이미다졸-4-일]메틸]-2-에틸-, 염산염(1:2)
(1-벤조[1,3]디옥솔-5-일-1H-이미다졸-4-일)-메탄올을 먼저 티오닐 클로라이드로 처리하고, 이어서 수소화 나트륨 및 2-에틸이미다졸의 반응 혼합물로 처리하였다. 추출성 후처리 및 크로마토그래피하여 유리 염기로서 표제 화합물을 수득하였다. 이를 백색 염산염으로 전환시켰다. 융점: >250℃(MeOH/Et2O), MS: m/e=296(M+).
실시예 52
1H-이미다졸, 1-[[1-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-1H-이미다졸-4-일]메틸]-2-메틸-, 염산염(1:2)
(1-벤조[1,3]디옥솔-5-일-1H-이미다졸-4-일)-메탄올을 먼저 티오닐 클로라이드로 처리하고, 이어서 수소화 나트륨 및 2-메틸이미다졸의 반응 혼합물로 처리하였다. 추출성 후처리 및 크로마토그래피하여 유리 염기로서 표제 화합물을 수득하였다. 이를 백색 염산염으로 전환시켰다. 융점: >250℃(MeOH/Et2O), MS: m/e=282(M+).
실시예 53
1H-이미다졸, 1-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-4-(1H-이미다졸-1-일-메틸)-, 염산염(1:2)
(1-벤조[1,3]디옥솔-5-일-1H-이미다졸-4-일)-메탄올을 먼저 티오닐 클로라이 드로 처리하고, 이어서 수소화 나트륨 및 이미다졸의 반응 혼합물로 처리하였다. 추출성 후처리 및 크로마토그래피하여 유리 염기로서 표제 화합물을 수득하였다. 이를 백색 염산염으로 전환시켰다. 융점: 197~198℃(MeOH/Et2O), MS: m/e=268(M+).
실시예 54
1H-이미다졸, 1-[[1-(3-플루오로-4-메틸페닐)-1H-이미다졸-4-일]메틸]-2-메틸-, 염산염(1:2)
[1-(3-플루오로-4-메틸-페닐)-1H-이미다졸-4-일]-메탄올을 먼저 티오닐 클로라이드로 처리하고, 이어서 수소화 나트륨 및 2-메틸이미다졸의 반응 혼합물로 처리하였다. 추출성 후처리 및 크로마토그래피하여 유리 염기로서 표제 화합물을 수득하였다. 이를 백색 염산염으로 전환시켰다. 융점: >250℃(MeOH/Et2O), MS: m/e=270(M+).
실시예 55
1H-이미다졸, 2-에틸-1-[[1-(3-플루오로-4-메틸페닐)-1H-이미다졸-4-일]메틸]-, 염산염(1:2)
[1-(3-플루오로-4-메틸-페닐)-1H-이미다졸-4-일]-메탄올을 먼저 티오닐 클로라이드로 처리하고, 이어서 수소화 나트륨 및 2-에틸이미다졸의 반응 혼합물로 처리하였다. 추출성 후처리 및 크로마토그래피하여 유리 염기로서 표제 화합물을 수득하였다. 이를 백색 염산염으로 전환시켰다. 융점: >250℃(MeOH/Et2O), MS: m/e=284(M+).
실시예 56
1H-이미다졸, 1-(3-플루오로-4-메틸페닐)-4-(1H-이미다졸-1-일메틸)-, 염산염(1:2)
[1-(3-플루오로-4-메틸-페닐)-1H-이미다졸-4-일]-메탄올을 먼저 티오닐 클로라이드로 처리하고, 이어서 수소화 나트륨 및 이미다졸의 반응 혼합물로 처리하였다. 추출성 후처리 및 크로마토그래피하여 유리 염기로서 표제 화합물을 수득하였다. 이를 백색 염산염으로 전환시켰다. 융점: 223~224℃(MeOH/Et2O), MS: m/e=256(M+).
실시예 57
1H-이미다졸, 1-[[1-(3-클로로-4-메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일]메틸]-2-메틸-, 염산염(1:2)
[1-(3-클로로-4-메톡시-페닐)-1H-이미다졸-4-일]-메탄올을 먼저 티오닐 클로라이드로 처리하고, 이어서 수소화 나트륨 및 2-메틸이미다졸의 반응 혼합물로 처리하였다. 추출성 후처리 및 크로마토그래피하여 유리 염기로서 표제 화합물을 수득하였다. 이를 백색 염산염으로 전환시켰다. 융점: 240~241℃(MeOH/Et2O), MS: m/e=302(M+).
실시예 58
1H-이미다졸, 1-[[1-(3-클로로-4-메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일]메틸]-2-에틸-. 염 산염(1:2)
[1-(3-클로로-4-메톡시-페닐)-1H-이미다졸-4-일]-메탄올을 먼저 티오닐 클로라이드로 처리하고, 이어서 수소화 나트륨 및 2-에틸이미다졸의 반응 혼합물로 처리하였다. 추출성 후처리 및 크로마토그래피하여 유리 염기로서 표제 화합물을 수득하였다. 이를 백색 염산염으로 전환시켰다. 융점: 220~221℃(MeOH/Et2O), MS: m/e=316(M+).
실시예 59
1H-이미다졸, 1-(3-클로로-4-메톡시페닐)-4-(1H-이미다졸-1-일-메틸)-, 염산염(1:2)
[1-(3-클로로-4-메톡시-페닐)-1H-이미다졸-4-일]-메탄올을 먼저 티오닐 클로라이드로 처리하고, 이어서 수소화 나트륨 및 이미다졸의 반응 혼합물로 처리하였다. 추출성 후처리 및 크로마토그래피하여 유리 염기로서 표제 화합물을 수득하였다. 이를 백색 염산염으로 전환시켰다. 융점: 245~246℃(MeOH/Et2O), MS: m/e=288(M+).
실시예 60
1H-이미다졸, 1-[[1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-1H-이미다졸-4-일]메틸]-2-메틸-, 염산염(1:2)
[1-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-1H-이미다졸-4-일]-메탄올을 먼저 티오닐 클 로라이드로 처리하고, 이어서 수소화 나트륨 및 2-메틸이미다졸의 반응 혼합물로 처리하였다. 추출성 후처리 및 크로마토그래피하여 유리 염기로서 표제 화합물을 수득하였다. 이를 백색 염산염으로 전환시켰다. 융점: 235~236℃(MeOH/Et2O), MS: m/e=290(M+).
실시예 61
1H-이미다졸, 1-[[1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-1H-이미다졸-4-일]메틸]-2-에틸-, 염산염(1:2)
[1-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-1H-이미다졸-4-일]-메탄올을 먼저 티오닐 클로라이드로 처리하고, 이어서 수소화 나트륨 및 2-에틸이미다졸의 반응 혼합물로 처리하였다. 추출성 후처리 및 크로마토그래피하여 유리 염기로서 표제 화합물을 수득하였다. 이를 백색 염산염으로 전환시켰다. 융점: 248~249℃(MeOH/Et2O), MS: m/e=304(M+).
실시예 62
1H-이미다졸, 1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-(1H-이미다졸-1-일-메틸)-, 염산염(1:2)
[1-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-1H-이미다졸-4-일]-메탄올을 먼저 티오닐 클로라이드로 처리하고, 이어서 수소화 나트륨 및 이미다졸의 반응 혼합물로 처리하였다. 추출성 후처리 및 크로마토그래피하여 유리 염기로서 표제 화합물을 수득하 였다. 이를 백색 염산염으로 전환시켰다. 융점: >212℃ 분해(MeOH/Et2O), MS: m/e=276(M+).
실시예 63
1H-이미다졸, 1-[[1-(4-브로모페닐)-1H-이미다졸-4-일]메틸]-2-에틸-, 염산염(1:2)
[1-(4-브로모-페닐)-1H-이미다졸-4-일]-메탄올을 먼저 티오닐 클로라이드로 처리하고, 이어서 수소화 나트륨 및 2-에틸이미다졸의 반응 혼합물로 처리하였다. 추출성 후처리 및 크로마토그래피하여 유리 염기로서 표제 화합물을 수득하였다. 이를 백색 염산염으로 전환시켰다. 융점: >250℃(MeOH/Et2O), MS: m/e=330(M+).
실시예 64
1H-이미다졸, 1-[[1-(4-브로모페닐)-1H-이미다졸-4-일]메틸]-2-메틸-, 염산염(1:2)
[1-(4-브로모-페닐)-1H-이미다졸-4-일]-메탄올을 먼저 티오닐 클로라이드로 처리하고, 이어서 수소화 나트륨 및 2-메틸이미다졸의 반응 혼합물로 처리하였다. 추출성 후처리 및 크로마토그래피하여 유리 염기로서 표제 화합물을 수득하였다. 이를 백색 염산염으로 전환시켰다. 융점: >250℃(MeOH/Et2O), MS: m/e=316(M+).
실시예 65
1H-이미다졸, 1-(4-브로모페닐)-4-(1H-이미다졸-1-일-메틸)-, 염산염(1:2)
[1-(4-브로모-페닐)-1H-이미다졸-4-일]-메탄올을 먼저 티오닐 클로라이드로 처리하고, 이어서 수소화 나트륨 및 이미다졸의 반응 혼합물로 처리하였다. 추출 성 후처리 및 크로마토그래피하여 유리 염기로서 표제 화합물을 수득하였다. 이를 백색 염산염으로 전환시켰다. 융점: 237~239℃(MeOH/Et2O), MS: m/e=302(M+).
실시예 66
1H-이미다졸, 1-[[1-[4-(디플루오로메톡시)페닐]-1H-이미다졸-4-일]메틸]-2-에틸-, 염산염(1:2)
[[1-(4-디플루오로메톡시-페닐)-1H-이미다졸-4-일]-메탄올을 먼저 티오닐 클로라이드로 처리하고, 이어서 수소화 나트륨 및 2-에틸이미다졸의 반응 혼합물로 처리하였다. 추출성 후처리 및 크로마토그래피하여 유리 염기로서 표제 화합물을 수득하였다. 이를 백색 염산염으로 전환시켰다. 융점: 199~200℃(MeOH/Et2O), MS: m/e=318(M+).
실시예 67
1H-이미다졸, 1-[[1-[4-(디플루오로메톡시)페닐]-1H-이미다졸-4-일]메틸]-2-메틸-, 염산염(1:2)
[[1-(4-디플루오로메톡시-페닐)-1H-이미다졸-4-일]-메탄올을 먼저 티오닐 클로라이드로 처리하고, 이어서 수소화 나트륨 및 2-메틸이미다졸의 반응 혼합물로 처리하였다. 추출성 후처리 및 크로마토그래피하여 유리 염기로서 표제 화합물을 수득하였다. 이를 백색 염산염으로 전환시켰다. 융점: 228~229℃(MeOH/Et2O), MS: m/e=304(M+).
실시예 68
1H-이미다졸, 2-메틸-1-[[1-[4-(페닐메톡시)페닐]-1H-이미다졸-4-일]메틸]-, 염산염(1:2)
[1-(4-벤질옥시-페닐)-1H-이미다졸-4-일]-메탄올을 먼저 티오닐 클로라이드로 처리하고, 이어서 수소화 나트륨 및 2-메틸이미다졸의 반응 혼합물로 처리하였다. 추출성 후처리 및 크로마토그래피하여 유리 염기로서 표제 화합물을 수득하였다. 이를 백색 염산염으로 전환시켰다. 융점: 225~226℃(MeOH/Et2O), MS: m/e=344(M+).
실시예 69
1H-이미다졸, 2-에틸-1-[[1-[4-(페닐메톡시)페닐]-1H-이미다졸-4-일]메틸]-, 염산염(1:2)
[1-(4-벤질옥시-페닐)-1H-이미다졸-4-일]-메탄올을 먼저 티오닐 클로라이드로 처리하고, 이어서 수소화 나트륨 및 2-에틸이미다졸의 반응 혼합물로 처리하였다. 추출성 후처리 및 크로마토그래피하여 유리 염기로서 표제 화합물을 수득하였다. 이를 백색 염산염으로 전환시켰다. 융점: 222~223℃(MeOH/Et2O), MS: m/e=358(M+).
실시예 70
1H-이미다졸, 4-(1H-이미다졸-1-일-메틸)-1-[4-(페닐메톡시)페닐]-, 염산염
[1-(4-벤질옥시-페닐)-1H-이미다졸-4-일]-메탄올을 먼저 티오닐 클로라이드로 처리하고, 이어서 수소화 나트륨 및 이미다졸의 반응 혼합물로 처리하였다. 추출성 후처리 및 크로마토그래피하여 유리 염기로서 표제 화합물을 수득하였다. 이를 백색 염산염으로 전환시켰다. 융점: 224~225℃(MeOH/Et2O), MS: m/e=330(M+).
실시예 71
1H-이미다졸, 2-에틸-1-[[1-(3-메톡시-4-메틸페닐)-1H-이미다졸-4-일]메틸]-. 염산염(1:2)
[1-(3-메톡시-4-메틸-페닐)-1H-이미다졸-4-일]-메탄올을 먼저 티오닐 클로라이드로 처리하고, 이어서 수소화 나트륨 및 2-에틸이미다졸의 반응 혼합물로 처리하였다. 추출성 후처리 및 크로마토그래피하여 유리 염기로서 표제 화합물을 수득하였다. 이를 백색 염산염으로 전환시켰다. 융점: >250℃(MeOH/Et2O), MS: m/e=296(M+).
실시예 72
1H-이미다졸, 1-[[1-(3-메톡시-4-메틸페닐)-1H-이미다졸-4-일]메틸]-2-메틸-, 염산염(1:2)
[1-(3-메톡시-4-메틸-페닐)-1H-이미다졸-4-일]-메탄올을 먼저 티오닐 클로라이드로 처리하고, 이어서 수소화 나트륨 및 2-메틸이미다졸의 반응 혼합물로 처리하였다. 추출성 후처리 및 크로마토그래피하여 유리 염기로서 표제 화합물을 수득 하였다. 이를 백색 염산염으로 전환시켰다. 융점: 232~235℃(MeOH/Et2O), MS: m/e=282(M+).
실시예 73
1H-이미다졸, 4-(1H-이미다졸-1-일-메틸)-1-(3-메톡시-4-메틸페닐)-, 염산염(1:2)
[1-(3-메톡시-4-메틸-페닐)-1H-이미다졸-4-일]-메탄올을 먼저 티오닐 클로라이드로 처리하고, 이어서 수소화 나트륨 및 이미다졸의 반응 혼합물로 처리하였다. 추출성 후처리 및 크로마토그래피하여 유리 염기로서 표제 화합물을 수득하였다. 이를 백색 염산염으로 전환시켰다. 융점: 249~251℃(MeOH/Et2O), MS: m/e=268(M+).
실시예 74
1H-이미다졸, 2-에틸-1-[[1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-이미다졸-4-일]메틸]-, 염산염(1:2)
[1-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸-4-일]-메탄올을 먼저 티오닐 클로라이드로 처리하고, 이어서 수소화 나트륨 및 2-에틸이미다졸의 반응 혼합물로 처리하였다. 추출성 후처리 및 크로마토그래피하여 유리 염기로서 표제 화합물을 수득하였다. 이를 백색 염산염으로 전환시켰다. 융점: 240~242℃(MeOH/Et2O), MS: m/e=320(M+).
실시예 75
1H-이미다졸, 2-메틸-1-[[1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-이미다졸-4-일]메틸]-, 염산염(1:2)
[1-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸-4-일]-메탄올을 먼저 티오닐 클로라이드로 처리하고, 이어서 수소화 나트륨 및 2-메틸이미다졸의 반응 혼합물로 처리하였다. 추출성 후처리 및 크로마토그래피하여 유리 염기로서 표제 화합물을 수득하였다. 이를 백색 염산염으로 전환시켰다. 융점: 246~248℃(MeOH/Et2O), MS: m/e=306(M+).
실시예 76
1H-이미다졸, 4-(1H-이미다졸-1-일-메틸)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-, 염산염(1:2)
[1-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸-4-일]-메탄올을 먼저 티오닐 클로라이드로 처리하고, 이어서 수소화 나트륨 및 이미다졸의 반응 혼합물로 처리하였다. 추출성 후처리 및 크로마토그래피하여 유리 염기로서 표제 화합물을 수득하였다. 이를 백색 염산염으로 전환시켰다. 융점: 220~222℃(MeOH/Et2O), MS: m/e=292(M+).
실시예 77
1H-이미다졸, 1-[[1-(1,3-디하이드로-5-이소벤조푸라닐)-1H-이미다졸-4-일]메틸]-2-에틸-, 염산염(1:2)
[1-(1,3-디하이드로-이소벤조푸란-5-일)-1H-이미다졸-4-일]-메탄올을 먼저 티오닐 클로라이드로 처리하고, 이어서 수소화 나트륨 및 2-에틸이미다졸의 반응 혼합물로 처리하였다. 추출성 후처리 및 크로마토그래피하여 유리 염기로서 표제 화합물을 수득하였다. 이를 회백색 염산염으로 전환시켰다. 융점: >108℃ 분해(MeOH/Et2O), MS: m/e=294(M+).
실시예 78
1H-이미다졸, 1-[[1-(1,3-디하이드로-5-이소벤조푸라닐)-1H-이미다졸-4-일]메틸]-2-메틸-, 염산염(1:2)
[1-(1,3-디하이드로-이소벤조푸란-5-일)-1H-이미다졸-4-일]-메탄올을 먼저 티오닐 클로라이드로 처리하고, 이어서 수소화 나트륨 및 2-메틸이미다졸의 반응 혼합물로 처리하였다. 추출성 후처리 및 크로마토그래피하여 유리 염기로서 표제 화합물을 수득하였다. 이를 회백색 염산염으로 전환시켰다. 융점: >250℃(MeOH/Et2O), MS: m/e=280(M+).
실시예 79
1H-이미다졸, 1-[[1-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일]메틸]-2-메틸-, 염산염(1:2)
[1-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-1H-이미다졸-4-일]-메탄올을 먼저 티오닐 클로라이드로 처리하고, 이어서 수소화 나트륨 및 2-메틸이미다졸의 반응 혼합물로 처리하였다. 추출성 후처리 및 크로마토그래피하여 유리 염기로서 표제 화합물을 수득하였다. 이를 백색 염산염으로 전환시켰다. 융점: 238~240℃(MeOH/Et2O), MS: m/e=286(M+).
실시예 80
1H-이미다졸, 2-에틸-1-[[1-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일]메틸]-, 염산염(1:2)
[1-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-1H-이미다졸-4-일]-메탄올을 먼저 티오닐 클로라이드로 처리하고, 이어서 수소화 나트륨 및 2-에틸이미다졸의 반응 혼합물로 처리하였다. 추출성 후처리 및 크로마토그래피하여 유리 염기로서 표제 화합물을 수득하였다. 이를 백색 염산염으로 전환시켰다. 융점: 218~220℃(MeOH/Et2O), MS: m/e=300(M+).
실시예 81
1H-이미다졸, 1-[[1-(4-메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일]메틸]-2-메틸-, 염산염(1:2)
[1-(4-메톡시-페닐)-1H-이미다졸-4-일]-메탄올을 먼저 티오닐 클로라이드로 처리하고, 이어서 수소화 나트륨 및 2-메틸이미다졸의 반응 혼합물로 처리하였다. 추출성 후처리 및 크로마토그래피하여 유리 염기로서 표제 화합물을 수득하였다. 이를 백색 염산염으로 전환시켰다. 융점: >250℃(MeOH/Et2O), MS: m/e=268(M+).
실시예 82
1H-이미다졸, 2-에틸-1-[[1-(3-메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일]메틸]-, 염산염(1:2)
[1-(3-메톡시-페닐)-1H-이미다졸-4-일]-메탄올을 먼저 티오닐 클로라이드로 처리하고, 이어서 수소화 나트륨 및 2-에틸이미다졸의 반응 혼합물로 처리하였다. 추출성 후처리 및 크로마토그래피하여 유리 염기로서 표제 화합물을 수득하였다. 이를 백색 염산염으로 전환시켰다. 융점: 246~248℃(MeOH/Et2O), MS: m/e=282(M+).
실시예 83
1H-이미다졸, 1-[[1-(3-메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일]메틸]-2-메틸-, 염산염(1:2)
[1-(3-메톡시-페닐)-1H-이미다졸-4-일]-메탄올을 먼저 티오닐 클로라이드로 처리하고, 이어서 수소화 나트륨 및 2-메틸이미다졸의 반응 혼합물로 처리하였다. 추출성 후처리 및 크로마토그래피하여 유리 염기로서 표제 화합물을 수득하였다. 이를 백색 염산염으로 전환시켰다. 융점: 242~243℃(MeOH/Et2O), MS: m/e=268(M+).
실시예 84
1H-이미다졸, 4-(1H-이미다졸-1-일-메틸)-1-(3-메톡시페닐)-, 염산염(1:2)
[1-(3-메톡시-페닐)-1H-이미다졸-4-일]-메탄올을 먼저 티오닐 클로라이드로 처리하고, 이어서 수소화 나트륨 및 이미다졸의 반응 혼합물로 처리하였다. 추출성 후처리 및 크로마토그래피하여 유리 염기로서 표제 화합물을 수득하였다. 이를 백색 염산염으로 전환시켰다. 융점: 219~220℃(MeOH/Et2O), MS: m/e=254(M+).
실시예 85
1H-이미다졸, 1-[[1-[4-메톡시-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-이미다졸-4-일]메틸]-2-메틸-, 염산염(1:2)
[1-(4-메톡시-3-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸-4-일]-메탄올을 먼저 티오닐 클로라이드로 처리하고, 이어서 수소화 나트륨 및 2-메틸이미다졸의 반응 혼합물로 처리하였다. 추출성 후처리 및 크로마토그래피하여 유리 염기로서 표제 화합물을 수득하였다. 이를 담갈색 염산염으로 전환시켰다. 융점: >222℃ 분해(MeOH/Et2O), MS: m/e=337(M+H+).
실시예 86
1H-이미다졸, 2-에틸-1-[[1-[4-메톡시-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-이미다졸-4-일]메틸]-, 염산염(1:2)
[1-(4-메톡시-3-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸-4-일]-메탄올을 먼저 티오닐 클로라이드로 처리하고, 이어서 수소화 나트륨 및 2-에틸이미다졸의 반응 혼합물로 처리하였다. 추출성 후처리 및 크로마토그래피하여 유리 염기로서 표제 화합물을 수득하였다. 이를 담갈색 염산염으로 전환시켰다. 융점: >226℃ 분해(MeOH/Et2O), MS: m/e=351(M+H+).
실시예 87
1H-이미다졸, 1-[[1-(3-클로로-4-메틸페닐)-1H-이미다졸-4-일]메틸]-2-메틸-, 염산 염(1:2)
[1-(3-클로로-4-메틸-페닐)-1H-이미다졸-4-일]-메탄올을 먼저 티오닐 클로라이드로 처리하고, 이어서 수소화 나트륨 및 2-메틸이미다졸의 반응 혼합물로 처리하였다. 추출성 후처리 및 크로마토그래피하여 유리 염기로서 표제 화합물을 수득하였다. 이를 백색 염산염으로 전환시켰다. 융점: 242~243℃(MeOH/Et2O), MS: m/e=286(M+).
실시예 88
1H-이미다졸, 1-[[1-(3-클로로-4-메틸페닐)-1H-이미다졸-4-일]메틸]-2-에틸-, 염산염(1:2)
[1-(3-클로로-4-메틸-페닐)-1H-이미다졸-4-일]-메탄올을 먼저 티오닐 클로라이드로 처리하고, 이어서 수소화 나트륨 및 2-에틸이미다졸의 반응 혼합물로 처리하였다. 추출성 후처리 및 크로마토그래피하여 유리 염기로서 표제 화합물을 수득하였다. 이를 백색 염산염으로 전환시켰다. 융점: 178~179℃(MeOH/Et2O), MS: m/e=300(M+).
실시예 89
1H-이미다졸, 1-(3-클로로-4-메틸페닐)-4-(1H-이미다졸-1-일-메틸)-, 염산염(1:2)
[1-(3-클로로-4-메틸-페닐)-1H-이미다졸-4-일]-메탄올을 먼저 티오닐 클로라이드로 처리하고, 이어서 수소화 나트륨 및 이미다졸의 반응 혼합물로 처리하였다. 추출성 후처리 및 크로마토그래피하여 유리 염기로서 표제 화합물을 수득하였다. 이를 백색 염산염으로 전환시켰다. 융점: 218~220℃(MeOH/Et2O), MS: m/e=272(M+).
실시예 90
1H-이미다졸, 1-[[1-[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-이미다졸-4-일]메틸]-2-에틸-, 염산염(1:2)
[1-(4-클로로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸-4-일]-메탄올을 먼저 티오닐 클로라이드로 처리하고, 이어서 수소화 나트륨 및 2-에틸이미다졸의 반응 혼합물로 처리하였다. 추출성 후처리 및 크로마토그래피하여 유리 염기로서 표제 화합물을 수득하였다. 이를 백색 염산염으로 전환시켰다. 융점: 179~180℃(MeOH/Et2O), MS: m/e=354(M+).
실시예 91
1H-이미다졸, 1-[[1-[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-이미다졸-4-일]메틸]-2-메틸-, 염산염(1:2)
[1-(4-클로로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸-4-일]-메탄올을 먼저 티오닐 클로라이드로 처리하고, 이어서 수소화 나트륨 및 2-메틸이미다졸의 반응 혼합물로 처리하였다. 추출성 후처리 및 크로마토그래피하여 유리 염기로서 표제 화합물을 수득하였다. 이를 백색 염산염으로 전환시켰다. 융점: >250℃(MeOH/Et2O), MS: m/e=340(M+).
실시예 92
1H-이미다졸, 1-[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-4-(1H-이미다졸-1-일메틸)-, 염산염(1:2)
[1-(4-클로로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸-4-일]-메탄올을 먼저 티오닐 클로라이드로 처리하고, 이어서 수소화 나트륨 및 이미다졸의 반응 혼합물로 처리하였다. 추출성 후처리 및 크로마토그래피하여 유리 염기로서 표제 화합물을 수득하였다. 이를 백색 염산염으로 전환시켰다. 융점: >250℃(MeOH/Et2O), MS: m/e=326(M+).
실시예 93
1H-이미다졸, 1-[[1-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-4-일]메틸]-2-메틸-, 염산염(1:2)
[1-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-1H-이미다졸-4-일]-메탄올을 먼저 티오닐 클로라이드로 처리하고, 이어서 수소화 나트륨 및 2-메틸이미다졸의 반응 혼합물로 처리하였다. 추출성 후처리 및 크로마토그래피하여 유리 염기로서 표제 화합물을 수득하였다. 이를 백색 염산염으로 전환시켰다. 융점: 224~225℃(MeOH/Et2O), MS: m/e=290(M+).
실시예 94
1H-이미다졸, 1-[[1-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-4-일]메틸]-2-에틸-, 염산염(1:2)
[1-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-1H-이미다졸-4-일]-메탄올을 먼저 티오닐 클로라이드로 처리하고, 이어서 수소화 나트륨 및 2-에틸이미다졸의 반응 혼합물로 처리하였다. 추출성 후처리 및 크로마토그래피하여 유리 염기로서 표제 화합물을 수득하였다. 이를 백색 염산염으로 전환시켰다. 융점: 248~250℃(MeOH/Et2O), MS: m/e=304(M+).
실시예 95
1H-이미다졸, 1-(3-클로로-4-플루오로페닐)-4-(1H-이미다졸-1-일-메틸)-, 염산염(1:2)
[1-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-1H-이미다졸-4-일]-메탄올을 먼저 티오닐 클로라이드로 처리하고, 이어서 수소화 나트륨 및 이미다졸의 반응 혼합물로 처리하였다. 추출성 후처리 및 크로마토그래피하여 유리 염기로서 표제 화합물을 수득하였다. 이를 백색 염산염으로 전환시켰다. 융점: 210~212℃(MeOH/Et2O), MS: m/e=276(M+).
실시예 96
1H-이미다졸, 1-[(1-[1,1'-비페닐]-4-일-1H-이미다졸-4-일)메틸]-2-에틸-, 염산염(1:2)
(1-비페닐-4-일-1H-이미다졸-4-일)-메탄올을 먼저 티오닐 클로라이드로 처리하고, 이어서 수소화 나트륨 및 2-에틸이미다졸의 반응 혼합물로 처리하였다. 추출성 후처리 및 크로마토그래피하여 유리 염기로서 표제 화합물을 수득하였다. 이를 백색 염산염으로 전환시켰다. 융점: 248~253℃(MeOH/Et2O), MS: m/e=328(M+).
실시예 97
1H-이미다졸, 1-[(1-[1,1'-비페닐]-4-일-1H-이미다졸-4-일)메틸]-2-메틸-, 염산염(1:2)
(1-비페닐-4-일-1H-이미다졸-4-일)-메탄올을 먼저 티오닐 클로라이드로 처리하고, 이어서 수소화 나트륨 및 2-메틸이미다졸의 반응 혼합물로 처리하였다. 추출성 후처리 및 크로마토그래피하여 유리 염기로서 표제 화합물을 수득하였다. 이를 담황색 염산염으로 전환시켰다. 융점: 169~175℃(MeOH/Et2O), MS: m/e=314(M+).
실시예 98
1H-이미다졸, 2-에틸-1-[[1-[3-메틸-4-(1-메틸에틸)페닐]-1H-이미다졸-4-일]메틸]-, 염산염(1:2)
[1-(4-이소프로필-3-메틸-페닐)-1H-이미다졸-4-일]-메탄올을 먼저 티오닐 클로라이드로 처리하고, 이어서 수소화 나트륨 및 2-에틸이미다졸의 반응 혼합물로 처리하였다. 추출성 후처리 및 크로마토그래피하여 유리 염기로서 표제 화합물을 수득하였다. 이를 백색 염산염으로 전환시켰다. 융점: >180℃ 분해(MeOH/Et2O), MS: m/e=308(M+).
실시예 99
1H-이미다졸, 2-메틸-1-[[1-[3-메틸-4-(1-메틸에틸)페닐]-1H-이미다졸-4-일]메틸]-, 염산염(1:2)
[1-(4-이소프로필-3-메틸-페닐)-1H-이미다졸-4-일]-메탄올을 먼저 티오닐 클로라이드로 처리하고, 이어서 수소화 나트륨 및 2-메틸이미다졸의 반응 혼합물로 처리하였다. 추출성 후처리 및 크로마토그래피하여 유리 염기로서 표제 화합물을 수득하였다. 이를 백색 염산염으로 전환시켰다. 융점: >250℃(MeOH/Et2O), MS: m/e=294(M+).
실시예 100
1H-이미다졸, 2-메틸-1-[[1-(4-니트로페닐)-1H-이미다졸-4-일]메틸-, 염산염(1:2)
1-(4-니트로페닐)-1H-이미다졸-4-메탄올(안토니니(I. Antonini) 등의 문헌[Synthesis, 1983, 1, 47-49]에 따라 제조됨)을 먼저 티오닐 클로라이드로 처리하고, 이어서 수소화 나트륨 및 2-메틸이미다졸의 반응 혼합물로 처리하였다. 추출성 후처리 및 크로마토그래피하여 유리 염기로서 표제 화합물을 수득하였다. 이를 황색 염산염으로 전환시켰다. 융점: >250℃(MeOH/Et2O), MS: m/e=283(M+).
실시예 101
1H-이미다졸, 2-에틸-1-[[1-(4-니트로페닐)-1H-이미다졸-4-일]메틸]-, 염산염(1:2)
1-(4-니트로페닐)-1H-이미다졸-4-메탄올(안토니니 등의 문헌[Synthesis, 1983, 1, 47-49]에 따라 제조됨)을 먼저 티오닐 클로라이드로 처리하고, 이어서 수소화 나트륨 및 2-에틸이미다졸의 반응 혼합물로 처리하였다. 추출성 후처리 및 크로마토그래피하여 유리 염기로서 표제 화합물을 수득하였다. 이를 황색 염산염으로 전환시켰다. 융점: 196~197℃(MeOH/Et2O), MS: m/e=297(M+).
실시예 102
1H-이미다졸, 4-(1H-이미다졸-1-일-메틸)-1-(4-니트로페닐)-, 염산염(1:2)
1-(4-니트로페닐)-1H-이미다졸-4-메탄올(안토니니 등의 문헌[Synthesis, 1983, 1, 47-49]에 따라 제조됨)을 먼저 티오닐 클로라이드로 처리하고, 이어서 수소화 나트륨 및 이미다졸의 반응 혼합물로 처리하였다. 추출성 후처리 및 크로마토그래피하여 유리 염기로서 표제 화합물을 수득하였다. 이를 황색 염산염으롤 전환시켰다. 융점: 245~246℃(MeOH/Et2O), MS: m/e 269(M+).
실시예 103
1H-이미다졸, 1-(3,4-디클로로페닐)-5-메틸-4-[(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸]-, 염산염(1:2)
[1-(3,4-디클로로-페닐)-5-메틸-1H-이미다졸-4-일]-메탄올을 먼저 티오닐 클로라이드로 처리하고, 이어서 수소화 나트륨 및 2-메틸이미다졸의 반응 혼합물로 처리하였다. 추출성 후처리 및 크로마토그래피하여 유리 염기로서 표제 화합물을 수득하였다. 이를 백색 염산염으로 전환시켰다. 융점: >240℃ 분해(MeOH/Et2O), MS: m/e=320(M+).
실시예 104
1-[1-(3,4-디클로로-페닐)-1H-이미다졸-4-일-메틸]-1H-이미다졸-2-일-아민-, 염산염(1:2)
1H-이미다졸, 1-[[1-(3,4-디클로로페닐)-1H-이미다졸-4-일]메틸]-2-니트로-(2.1g, 6.2mmol)를 아세트산(50㎖)에 용해시키고, 철 분말(3.5g, 62mmol)을 첨가하고 생성된 혼합물을 60℃에서 2시간동안 교반하였다. AcOEt(200㎖)를 첨가한 후, 고온 혼합물을 다시 환류 및 여과하였다. 모든 휘발성 물질을 진공제거하고 잔류 산을 톨루엔과 함께 증발시켜 제거하였다. 수득된 반고체를 크로마토그래피[실리카, 구배 CH2Cl2 내지 100%로 용리시킴(CH2Cl2/MeOH/수성 NH 4OH=90:10:1)]로 정제하여 표제 화합물의 유리 염기(1.9g, 100%)를 회백색 고체로서 단리하였다. MeOH중 HCl의 용액으로 처리한 후, Et2O를 첨가하여, 표제 화합물을 백색 결정질 고체로서 단리하였다. 융점: 164~165℃(MeOH/Et2O), MS: m/e=308(M+H+).
하기 실시예 105 내지 107의 화합물은 상기 실시예 104에 기술된 일반적 절차에 따라 제조되었다:
실시예 105
1-[1-(4-클로로-3-메틸-페닐)-1H-이미다졸-4-일-메틸]-1H-이미다졸-2-일-아민-, 염산염(1:2)
1H-이미다졸, 1-[[1-(4-클로로-3-메틸페닐)-1H-이미다졸-4-일]메틸]-2-니트로를 아세트산중 철과 반응시켰다. 여과, 증발 및 크로마토그래피하여, 표제 화합물의 유리 염기를 단리하였다. 이를 백색 염산염으로 전환시켰다. 융점: 230-233℃(MeOH/Et2O), MS: m/e=288(M+H+).
실시예 106
1-(1-p-톨릴-1H-이미다졸-4-일-메틸)-1H-이미다졸-2-일-아민-, 염산염(1:2)
1H-이미다졸, 1-[[1-(4-메틸페닐)-1H-이미다졸-4-일]메틸]-2-니트로를 아세트산중 철과 반응시켰다. 여과, 증발 및 크로마토그래피하여, 표제 화합물의 유리 염기를 단리하였다. 이를 백색 염산염으로 전환시켰다. 융점: 232~233℃(MeOH/Et2O), MS: m/e=253(M+).
실시예 107
1-(1-페닐-1H-이미다졸-4-일-메틸)-1H-이미다졸-2-일-아민-, 염산염(1:2)
1H-이미다졸, 2-니트로-1-[(1-페닐-1H-이미다졸-4-일)메틸]-을 아세트산중 철과 반응시켰다. 여과, 증발 및 크로마토그래피하여, 표제 화합물의 유리 염기를 단리하였다. 이를 백색 염산염으로 전환시켰다. 융점: 153~155℃(MeOH/Et2O), MS: m/e=239(M+).
실시예 108
1H-이미다졸, 1-[[1-(3,4-디클로로페닐)-1H-이미다졸-4-일]메틸]-2,5-디메틸-, 염산염(1:2)
아세톤(10㎖)중 N-[-(3,4-디클로로-페닐)-1H-이미다졸-4-일메틸]-티오아세트아미드(0.60g, 2.0mmol)의 현탁액을 K2CO3(0.28g, 2.0mmol) 및 요오도메탄(0.26g, 1.8mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 1시간동안 환류하고 증발시키고 EtOH(3㎖)에 현탁시켰다. 프로파길아민(1.1g, 20mmol)의 첨가후, 9시간동안 환류하였다. 여과 및 증발후, 잔사를 크로마토그래피[실리카, 구배 CH2Cl2 내지 30%로 용리시킴(CH2Cl2/MeOH/수성 NH4OH=90:10:1)]로 정제하여 표제 화합물의 유리 염기(0.20g, 28%)를 담갈색 오일로서 단리하였다. MeOH중 HCl의 용액으로 처리한 후, Et2O를 첨가하여 표제 화합물을 백색 결정질 물질로서 단리하였다. 융점: >250℃(MeOH/Et2O), MS: m/e=321(M+H+).
실시예 109
{1-[1-(3,4-디클로로-페닐)-1H-이미다졸-4-일-메틸]-1H-이미다졸-2-일}-메탄올
MeOH(16㎖)중 1-[1-(3,4-디클로로-페닐)-1H-이미다졸-4-일메틸]-1H-이미다졸-2-카브알데하이드(0.52g, 1.6mmol)의 용액을 수소화 붕소 나트륨(0.12g, 3.2mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반하였다. 모든 휘발성 물질을 증발시키고 잔사를 분배(AcOEt/H2O)하였다. 유기상을 건조(Na2SO4)하고 대략 30ml로 농축하였다. 표제 화합물을 백색 결정질 물질(0.21g, 41%)로서 수득하였다. 융점: 202~203℃(AcOEt), MS: m/e=322(M+).
실시예 110
N-{1-[1-(3,4-디클로로-페닐)-1H-이미다졸-4-일-메틸]-1H-이미다졸-2-일}-아세트아미드
THF(32㎖)중의 1-[1-(3,4-디클로로-페닐)-1H-이미다졸-4-일-메틸]-1H-이미다졸-2-일아민(1.0g, 3.2mmol)의 용액을 실온에서 트리에틸아민(0.33g, 3.2mmol) 및 아세틸 클로라이드(0.25g, 3.2mmol)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반하고, 여과하고 유기상을 증발건조시켰다. 크로마토그래피[실리카, 구배 CH2Cl2 내지 50%로 용리시킴(CH2Cl2/MeOH/수성 NH4OH=90:10:1)]후, 표제 화합물(0.19g, 17%)을 담갈색 고체로서 단리하였다. 융점: >236℃ 분해(AcOEt), MS: m/e=350(M+H+).
실시예 111
{1-[1-(3,4-디클로로-페닐)-1H-이미다졸-4-일-메틸]-1H-이미다졸-2-일}-에틸-아민 염산염(1:2)
N-1-[1-(3,4-디클로로-페닐)-1H-이미다졸-4-일메틸]-1H-이미다졸-2-일-아세트아미드(0.30g, 0.86mmol)를 1M BH3 THF 착물(1.6㎖)로 처리하고 2시간동안 환류하 였다. 혼합물을 5℃로 냉각하고 MeOH(5㎖)를 서서히 첨가하였다. 모든 휘발성 물질을 증발시킨 후, 잔사를 2N HCl 용액(3㎖)에 넣고 20분동안 환류하였다. 혼합물을 냉각하고 2N NaOH 용액(3㎖)을 첨가하였다. AcOEt(50㎖)로 추출한 후, 유기상을 건조(Na2SO4)하고 증발건조시켰다. 크로마토그래피[실리카, 구배 CH2Cl 2 내지 50%로 용리시킴(CH2Cl2/MeOH/수성 NH4OH=90:10:1)]로 정제하여 표제 화합물의 유리 염기를 수득하였다. MeOH중 HCl의 용액으로 처리한 후, Et2O를 첨가하여 표제 화합물을 회백색 결정질 물질(0.062g, 22%)로서 단리하였다. 융점: >250℃(MeOH/Et2O), MS: m/e=336(M+H+).
실시예 112
1-(3,4-디클로로-페닐)-3-(2-메틸-이미다졸-1-일-메틸)-1H-피라졸 염산염(1:1)
사염화 탄소중 1-(3,4-디클로로-페닐)-3-메틸-1H-피라졸(1.4g, 6.1mmol)의 용액을 N-브로모석신이미드(1.2g, 6.8mmol) 및 촉매량의 2,2'-아조비스-(이소부티로니트릴)로 처리하였다. 혼합물을 2시간동안 환류하고 냉각하고 여과하고 증발시켰다. 유성 잔사를 DMF(10㎖)에 용해시키고 DMF(10㎖)중 수소화 나트륨(0.32g, 7.3mmol, 실시예 1 참조) 및 탈양성자화된 2-메틸이미다졸(0.60g, 7.3mmol)의 용액에 첨가하였다. 실온에서 12시간동안 교반한 후, 모든 휘발성 물질을 진공제거하고 수득된 잔사를 AcOEt에 용해시켰다. 유기상을 H2O(3x)로 세척하고 건조(Na2SO4 )시키고 농축하였다. 크로마토그래피[실리카, 구배 CH2Cl2 내지 60%로 용리시킴(CH2Cl2/MeOH/수성 NH4OH=90:10:1)]로 정제하여 표제 화합물의 유리 염기(0.98g, 52%)를 담갈색 오일로서 수득하였다. MeOH중 HCl의 용액으로 처리한 후 Et2O를 첨가하여 표제 화합물을 백색 결정질 물질로서 단리하였다. 융점: 204~205℃(MeOH/Et2O), MS: m/e=306(M+).
실시예 113
1-(3,4-디클로로-페닐)-4-이미다졸-1-일-메틸-1H-피라졸
수소화 나트륨(광유중 55% 분산액 0.24g, 5.5mmol)을 DMF(15㎖)중 이미다졸(0.19g, 2.8mmol)의 용액에 서서히 첨가하였다. 60℃에서 30분후, 혼합물을 얼음욕에서 냉각하고 4-클로로메틸-1-(3,4-디클로로-페닐)-1H-피라졸(0.50g, 1.9mmol)을 한 번에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 20℃에서 1시간동안 교반하였다. 용매를 증발시킨 후, 잔사를 AcOEt에 용해시키고 H2O로 세척하고 건조(Na2SO4 )시키고 크로마토그래피[실리카, 구배 CH2Cl2 내지 30%로 용리시킴(CH2Cl 2/MeOH/수성 NH4OH=90:10:1)]하여 표제 화합물(0.23g, 41%)을 수득하였다. 융점: 103~104℃(iPr2O), MS: m/e=293(M+H+)
하기 실시예 114의 화합물은 상기 실시예 113에 기술된 일반적 절차에 따라 제조되었다:
실시예 114
1-(3,4-디클로로-페닐)-4-(2-메틸-이미다졸-1-일-메틸)-1H-피라졸
2-메틸이미다졸을 수소화 나트륨으로 탈양성자화한 후, 4-클로로메틸-1-(3,4-디클로로-페닐)-1H-피라졸로 처리하였다. 추출 및 크로마토그래피로 후처리하여 백색 결정질 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. 융점: 176~177℃(AcOEt), MS: m/e=307(M+H+).
실시예 115
1H-이미다졸, 1-(3,4-디클로로페닐)-4-[1-(1H-이미다졸-1-일)에틸]-, 및 1H-이미다졸, 1-(3,4-디클로로페닐)-3-클로로-4-[1-(1H-이미다졸-1-일)에틸]-
1-[1-(3,4-디클로로-페닐)-1H-이미다졸-4-일]-에탄올(0.2g, 0.78mmol) 및 티오닐 클로라이드(3㎖, 과량)의 혼합물을 실온에서 1.5시간동안 교반하였다. 온화한 공기 기류를 이용하여 용매를 제거하였다. 이어서, 잔사에 이미다졸(3.5g, 과량)을 첨가하고 혼합물을 90℃에서 30분동안 교반하였다. H2O(10㎖)를 첨가한 후, 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다. 유기상을 건조(Na2SO4)시키고 용매를 증발시켰다. 잔사를 크로마토그래피(실리카, CH2Cl2/MeOH/수성 NH4OH=140:10:1로 용리시킴)로 정제하여 담갈색 고체로서 1H-이미다졸, 1-(3,4-디클로로페닐)-4-[1-(1H-이미다졸-1-일)에틸]-(82mg, 34%)[MS: m/e=306.1(M+)], 및 담황색 오일로서 부산물(1H-이미다졸, 1-(3,4-디클로로페닐)-3-클로로-4-[1-(1H-이미다졸-1-일)에틸]-, 102mg, 38%)을 수득하였다. MS: m/e=341.1(M+H+).
하기 실시예 116의 화합물은 상기 실시예 115에 기술된 일반적 절차에 따라 제조되었다:
실시예 116
1H-이미다졸, 1-[1-[1-(3,4-디클로로페닐)-1H-이미다졸-4-일]에틸]-2-메틸-
1-[1-(3,4-디클로로-페닐)-1H-이미다졸-4-일]-에탄올을 티오닐 클로라이드와 반응시킨 후, 2-메틸이미다졸로 처리하고, 추출성 후처리 및 크로마토그래피하여 담갈색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/e=320.1(M+).
실시예 117
1H-이미다졸, 1-(3,4-디클로로페닐)-4-[1-(1H-이미다졸-1-일)-1-메틸에틸]-
2-[1-(3,4-디클로로-페닐)-1H-이미다졸-4-일]-프로판-2-올(150mg, 0.55mmol) 및 삼브롬화 붕소(CH2Cl2중 1M, 3㎖)의 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반하였다. 공기 기류로 용매를 제거한 후, 잔사를 하룻밤 건조시켰다. 이미다졸(226mg, 33.2mmol)을 첨가하고 혼합물을 100℃에서 45분동안 교반하였다. H2O를 첨가한 후, 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다. 유기상을 건조(Na2SO4)시키고 증발시키고 잔사를 크로마토그래피(실리카, 먼저 AcOEt로, 이어서 CH2Cl2/MeOH=95:5로 용리시킴)로 정제하여 담황색 고체로서 표제 화합물(15mg, 8%)을 수득하였다. MS: m/e=320.0(M+).
실시예 118
1H-이미다졸, 2-메틸-1-[[4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-이미다졸-2-일]메틸]-, 염산염(1:2)
1H-이미다졸, 2-[(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸]-4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-(0.034g, 0.078mmol)을 EtOH(0.8㎖)에 용해시키고 2N HCl(0.86㎖)로 처리하였다. 반응 혼합물을 하룻밤 환류하고 실온으로 냉각하고 농축하였다. 조질의 잔사를 AcOEt에 넣고 실온에서 30분동안 교반하였다. 여과하여 담황색 고체로서 1H-이미다졸, 2-메틸-1-[[4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-이미다졸-2-일]메틸]-, 염산염(24mg, 81%)을 수득하였다. MS: m/e=307.2(M+H+).
하기 실시예 119 내지 122의 화합물은 상기 실시예 118에 기술된 일반적 절차에 따라 제조되었다:
실시예 119
1H-이미다졸, 1-[[4-(4-플루오로-3-메틸페닐)-1H-이미다졸-2-일]메틸]-2-메틸-, 염산염(1:2)
1H-이미다졸, 4-(4-플루오로-3-메틸페닐)-2-[(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸]-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS: m/e=270.1(M+)
실시예 120
1H-이미다졸, 1-[[4-(3,4-디플루오로페닐)-1H-이미다졸-2-일]메틸]-2-메틸-, 염산염(1:2)
1H-이미다졸, 4-(3,4-디플루오로페닐)-2-[(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸]-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS: m/e=275.2(M+H+)
실시예 121
1H-이미다졸, 2-메틸-1-[[4-[4-(메틸티오)페닐]-1H-이미다졸-2-일]메틸]-, 염산염(1:2)
1H-이미다졸, 2-[(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸)-4-[4-(메틸티오)페닐]-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS: m/e=285.2(M+H+)
실시예 122
1H-이미다졸, 4-(4-플루오로-3-메틸페닐)-2-(1H-이미다졸-1-일-메틸)-, 염산염(1:2)
1H-이미다졸, 4-(4-플루오로-3-메틸페닐)-2-(1H-이미다졸-1-일-메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS: m/e=257.1(M+H+)
실시예 123
3-(3,4-디클로로-페닐)-5-(2-메틸-이미다졸-1-일-메틸)-피리딘 염산염(1:1)
DMF(5㎖)중 수소화 나트륨(광유중 55% 분산액 17mg, 0.39mmol)의 현탁액에 2-메틸이미다졸(32mg, 0.39mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 20℃에서 1.5시간동안 교반하였다. 이어서, 3-클로로메틸-5-(3,4-디클로로-페닐)-피리딘 염산염(1:1)(100mg, 0.32mmol) 및 트리에틸아민(78mg, 0.78mmol)을 첨가하고 혼합물을 100℃로 4시간동안 가열하였다. 냉각후, DMF를 증발시키고 잔사를 직접 크로마토그래피[실리카, CH2Cl2/(MeOH중 2M NH3)=85:15로 용리시킴]하여 황색 오일로서 표제 화합물의 유리 염기를 수득하였다. 이 물질을 MeOH에 용해시키고 교반하며 4℃로 냉각하고 HCl/EtOH(1.46M 1.1당량)로 15분동안 처리하였다. 용매를 증발시키고 50℃에서 2시간동안 진공건조하여 담황색 고체로서 표제 화합물(71mg, 62%)을 수득하였다. MS: m/e=317.1(M+)
하기 실시예 124 내지 127의 화합물은 상기 실시예 123에 기술된 일반적 절차에 따라 제조되었다:
실시예 124
4-(3,4-디클로로-페닐)-2-(2-메틸-이미다졸-1-일-메틸)-피리딘 염산염(1:1)
염기로서 수소화 나트륨 및 트리에틸아민을 사용하여 2-클로로메틸-3-(3,4-디클로로-페닐)-피리딘 염산염(1:1)을 2-메틸이미다졸과 반응시키고, 이어서 염산염을 형성시켜 담갈색 고체(수율 60%)로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/e=317.0(M+)
실시예 125
2-(3,4-디클로로-페닐)-4-(2-메틸-이미다졸-1-일-메틸)-피리딘 염산염(1:2)
염기로서 수소화 나트륨 및 트리에틸아민을 사용하여 4-클로로메틸-2-(3,4-디클로로-페닐)-피리딘 염산염(1:1)을 2-메틸이미다졸과 반응시키고, 이어서 염산 염을 형성시켜 베이지색 고체(수율 51%)로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/e=317.0(M+)
실시예 126
3-(3,4-디클로로-페닐)-5-이미다졸-1-일-메틸-피리딘 염산염(1:1)
염기로서 수소화 나트륨 및 트리에틸아민을 사용하여 3-클로로메틸-5-(3,4-디클로로-페닐)-피리딘 염산염(1:1)을 이미다졸과 반응시키고, 이어서 염산염을 형성시켜 고체로서 표제 화합물(수율 56%)을 수득하였다. MS: m/e=304.1(M+H+)
실시예 127
3-(3,4-디클로로-페닐)-5-(2-에틸-이미다졸-1-일-메틸)-피리딘 염산염(1:1)
염기로서 수소화 나트륨 및 트리에틸아민을 사용하여 3-클로로메틸-5-(3,4-디클로로-페닐)-피리딘 염산염(1:1)을 2-에틸이미다졸과 반응시키고, 이어서 염산염을 형성시켜 오렌지색 고체로서 표제 화합물(수율 49%)을 수득하였다. MS: m/e=332.2(M+H+)
실시예 128
5-(3,4-디메틸-페닐)-2-메틸-3-(2-메틸-이미다졸-1-일-메틸)-피리딘 염산염(1:1)
염기로서 수소화 나트륨(3당량)을 사용하여, 3-클로로메틸-5-(3,4-디메틸-페닐)-2-메틸-피리딘 염산염(1:1)과 2-메틸이미다졸(5당량)을 반응시키고, 이어서 염산염을 형성시켜 베이지색 고체로서 표제 화합물(수율 77%)을 수득하였다. MS: m/e=292.2(M+H+)
실시예 129
3-(4-클로로-페닐)-5-(2-메틸-이미다졸-1-일-메틸)-피리딘 염산염(1:1)
3-브로모-5-(2-메틸-이미다졸-1-일메틸)-피리딘(120mg, 0.48mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드(10mg, 0.01mmol) 및 KOAc(140mg, 0.14mmol) 의 혼합물을 디옥산(10㎖)중에서 20℃에서 1시간동안 교반하였다. 이어서, 4-클로로페닐 보론산(78mg, 0.05mmol) 및 2N Na2CO3 용액(1.2㎖)을 첨가하고 혼합물을 아르곤 대기하에서 100℃에서 7 내지 24시간동안 가열하였다. 냉각후, 용매를 증발시키고 2N NaOH(5㎖) 및 AcOEt를 첨가하였다. 혼합물을 진탕하고 수성상을 분리하고 AcOEt로 추가로 추출하고, 합한 유기 추출물을 염수로 세척한 후, Na2SO4로 건조시키고 여과하고 증발시켰다. 잔사를 크로마토그래피[실리카, CH2Cl2/(MeOH중 2M NH3) 97:3)으로 용리시킴]하였다. 생성물을 MeOH에 용해시키고 교반하면서 4℃로 냉각하고 HCl/EtOH(1.46M, 1.1당량)로 45분동안 처리하였다. 용매를 증발시키고 고진공하에서 50℃에서 2시간동안 건조시켜 담갈색 고체로서 표제 화합물(98mg, 64%)을 수득하였다. MS: m/e=284.2(M+H+).
하기 실시예 130 내지 142의 화합물은 상기 실시예 129에 기술된 일반적 절차에 따라 제조되었다:
실시예 130
3-(3,4-디메틸-페닐)-5-(2-메틸-이미다졸-1-일-메틸)-피리딘 염산염(1:1)
3-브로모-5-(2-메틸-이미다졸-1-일메틸)-피리딘을 3,4-디메틸페닐 보론산과 반응시켜 담황색 발포체로서 표제 화합물(수율 54%)을 수득하였다. MS: m/e=277(M+)
실시예 131
3-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-5-(2-메틸-이미다졸-1-일-메틸)-피리딘 염산염(1:1)
3-브로모-5-(2-메틸-이미다졸-1-일메틸)-피리딘을 4-플루오로-3-메틸-페닐 보론산과 반응시켜 담갈색 발포체로서 표제 화합물(수율 63%)을 수득하였다. MS: m/e=281.1(M+)
실시예 132
3-(3,4-디플루오로-페닐)-5-(2-메틸-이미다졸-1-일-메틸)-피리딘 염산염(1:1)
3-브로모-5-(2-메틸-이미다졸-1-일메틸)-피리딘을 3,4-디플루오로-페닐보론산과 반응시켜 담황색 발포체로서 표제 화합물(수율 85%)을 수득하였다. MS: m/e=286.2(M+H+)
실시예 133
3-(4-플루오로-페닐)-5-(2-메틸-이미다졸-1-일-메틸)-피리딘 염산염(1:1)
3-브로모-5-(2-메틸-이미다졸-1-일메틸)-피리딘을 4-플루오로 페닐보론산과 반응시켜 담황색 고체로서 표제 화합물(수율 90%)을 수득하였다. MS: m/e=268.3(M+H+)
실시예 134
3-(2-메틸-이미다졸-1-일-메틸)-5-(3-트리플루오로메틸-페닐)-피리딘 염산염(1:1)
3-브로모-5-(2-메틸-이미다졸-1-일메틸)-피리딘을 3-트리플루오로메틸 페닐보론산과 반응시켜 베이지색 발포체로서 표제 화합물(수율 74%)을 수득하였다. MS: m/e=318.3(M+H+)
실시예 135
3-(2-메틸-이미다졸-1-일-메틸)-5-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피리딘 염산염(1:1)
3-브로모-5-(2-메틸-이미다졸-1-일-메틸)-피리딘을 4-트리플루오로메틸 페닐보론산과 반응시켜 베이지색 고체로서 표제 화합물(수율 77%)을 수득하였다. MS: m/e=318.3(M+H+)
실시예 136
3-(3-클로로-4-메틸-페닐)-5-(2-메틸-이미다졸-1-일-메틸)-피리딘 염산염(1:1)
3-브로모-5-(2-메틸-이미다졸-1-일-메틸)-피리딘을 2-(3-클로로-4-메틸-페닐)-4,4,5,5-테트라메틸 [1,3,2]-디옥사보롤란과 반응시켜 베이지색 고체로서 표제 화합물(수율 78%)을 수득하였다. MS: m/e=298.3(M+H+)
실시예 137
3-(4-클로로-3-메틸-페닐)-5-(2-메틸-이미다졸-1-일-메틸)-피리딘 염산염(1:1)
3-브로모-5-(2-메틸-이미다졸-1-일-메틸)-피리딘을 2-(4-클로로-3-메틸-페닐)-4,4,5,5-테트라메틸[1,3,2]-디옥사보롤란과 반응시켜 백색 고체로서 표제 화합물(수율 73%)을 수득하였다. MS: m/e=298.3(M+H+)
실시예 138
3-(2,3-디하이드로-벤조푸란-5-일)-5-(2-메틸-이미다졸-1-일-메틸)-피리딘 염산염(1:1)
3-브로모-5-(2-메틸-이미다졸-1-일-메틸)-피리딘을 5-(4,4,5,5-테트라메틸[1,3,2]-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디하이드로-베조푸란과 반응시켜 담황색 발포체로서 표제 화합물(수율 18%)을 수득하였다. MS: m/e=292.2(M+H+)
실시예 139
3-인단-5-일-5-(2-메틸-이미다졸-1-일-메틸)-피리딘 염산염(1:1)
3-브로모-5-(2-메틸-이미다졸-1-일메틸)-피리딘을 2-인단-5-일-4,4,5,5-테트라메틸[1,3,2]-디옥사보롤란과 반응시켜 백색 고체로서 표제 화합물(수율 91%)을 수득하였다. MS: m/e=289.1(M+)
실시예 140
3-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-5-(2-메틸-이미다졸-1-일-메틸)-피리딘 염산염(1:1)
3-브로모-5-(2-메틸-이미다졸-1-일-메틸)-피리딘을 3-클로로-4-플루오로-페닐 보론산과 반응시켜 황색 고체로서 표제 화합물(수율 53%)을 수득하였다. MS: m/e=301.1(M+)
실시예 141
3-(4-클로로-3-트리플루오로메틸-페닐)-5-(2-메틸-이미다졸-1-일-메틸)-피리딘 염산염(1:1)
3-브로모-5-(2-메틸-이미다졸-1-일-메틸)-피리딘을 2-(4-클로로-3-트리플루오로메틸-페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2] 디옥사보롤란과 반응시켜 베이지색 발포체로서 표제 화합물(수율 49%)을 수득하였다. MS: m/e=352.3(M+H+)
실시예 142
3-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-5-(2-메틸-이미다졸-1-일-메틸)-피리딘 염산염(1:1)
3-브로모-5-(2-메틸-이미다졸-1-일메틸)-피리딘을 2-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2] 디옥사보롤란과 반응시켜 백색 고체로서 표제 화합물(수율 60%)을 수득하였다. MS: m/e=336.3(M+H+)
실시예 143
1H-이미다졸, 2-에틸-1-[[1-3-(트리플루오로메틸티오)페닐]-1H-이미다졸-4-일]메틸]-, 염산염(1:2)
상기 실시예 10에 기재된 일반적 방법에 따라, [1-(3-트리플루오로메틸설파닐-페닐)-1H-이미다졸-4-일]-메탄올을 먼저 티오닐 클로라이드와 반응시키고, 이어서 2-에틸이미다졸 및 수소화 나트륨과 반응시킨 후, 크로마토그래피하고 염산염을 결정화하여 백색 결정질 물질로 표제 화합물을 수득하였다. 융점: 234~236℃(MeOH/Et2O), MS: m/e=353(M+H+).
실시예 144
1H-이미다졸, 2-메틸-1-[[1-[3-(트리플루오로메틸티오)페닐]-1H-이미다졸-4-일]메틸]-, 염산염(1:2)
상기 실시예 10에 기재된 일반적 방법에 따라, [1-(3-트리플루오로메틸설파닐-페닐)-1H-이미다졸-4-일]-메탄올을 먼저 티오닐 클로라이드와 반응시키고, 이어서 2-메틸이미다졸 및 수소화 나트륨과 반응시킨 후, 크로마토그래피하고 염산염을 결정화하여 백색 결정질 물질로서 표제 화합물을 수득하였다. 융점: 169~170℃(MeOH/Et2O), MS: m/e=339(M+H+).
실시예 145
4-이미다졸-1-일메틸-1-(3-메틸설파닐-페닐)-1H-이미다졸 염산염(1:2)
상기 실시예 10에 기재된 일반적 방법에 따라, [1-(3-트리플루오로메틸설파닐-페닐)-1H-이미다졸-4-일]-메탄올을 먼저 티오닐 클로라이드와 반응시키고, 이어서 이미다졸 및 수소화 나트륨과 반응시킨 후, 크로마토그래피하고 염산염을 결정화하여 백색 결정질 물질로서 표제 화합물을 수득하였다. 융점: 213~215℃(MeOH/Et2O), MS: m/e=325(M+H+).
실시예 146
1H-이미다졸, 1-[[1-[3-(1,1-디플루오로에틸)페닐]-1H-이미다졸-4-일]메틸]-2-에틸-, 염산염(1:2)
상기 실시예 10에 기재된 일반적 방법에 따라, 1-[3-(1,1-디플루오로-에틸)-페닐]-1H-이미다졸-4-일-메탄올을 먼저 티오닐 클로라이드와 반응시키고, 이어서 2-에틸이미다졸 및 수소화 나트륨과 반응시킨 후, 크로마토그래피하고 염산염을 결정화하여 회백색 결정질 물질로서 표제 화합물을 수득하였다. 융점: 130~134℃ 분해(MeOH/Et2O), MS: m/e=317(M+H+).
실시예 147
1H-이미다졸, 1-[[1-[3-(1,1-디플루오로에틸)페닐]-1H-이미다졸-4-일]메틸]-2-메틸-, 염산염(1:2)
상기 실시예 10에 기재된 일반적 방법에 따라, 1-[3-(1,1-디플루오로-에틸)-페닐]-1H-이미다졸-4-일-메탄올을 먼저 티오닐 클로라이드와 반응시키고, 이어서 2-메틸이미다졸 및 수소화 나트륨과 반응시킨 후, 크로마토그래피하고 염산염을 결정화하여 회백색 결정질 물질로서 표제 화합물을 수득하였다. 융점: >200℃ 분해(MeOH/Et2MS: m/e=303(M+H+).
실시예 148
1-[3-(1,1-디플루오로에틸)-페닐]-4-이미다졸-1-일메틸-1H-이미다졸 염산염(1:2)
상기 실시예 10에 기재된 일반적 방법에 따라, 1-[3-(1,1-디플루오로-에틸)-페닐]-1H-이미다졸-4-일-메탄올을 먼저 티오닐 클로라이드와 반응시키고, 이어서 이미다졸 및 수소화 나트륨과 반응시킨 후, 크로마토그래피하고 염산염을 결정화하여 회백색 결정질 물질로서 표제 화합물을 수득하였다. 융점: >200℃ 분해(MeOH/Et2O), MS: m/e=303(M+H+).
실시예 149
1H-이미다졸, 1-[[1-[3-(1,1-디플루오로에틸)-4-플루오로페닐]-1H-이미다졸-4-일]메틸]-2-메틸-, 염산염(1:2)
상기 실시예 10에 기재된 일반적 방법에 따라, 1-[3-(1,1-디플루오로-에틸)-4-플루오로-페닐]-1H-이미다졸-4-일-메탄올을 먼저 티오닐 클로라이드와 반응시키고, 이어서 2-메틸이미다졸 및 수소화 나트륨과 반응시킨 후, 크로마토그래피하고 염산염을 결정화하여 회백색 결정질 물질로서 표제 화합물을 수득하였다. 융점: >200℃ 분해(MeOH/Et2O), MS: m/e=321(M+H+).
실시예 150
1-[3-(1,1-디플루오로-에틸)-4-플루오로-페닐]-4-이미다졸-1-일메틸-1H-이미다졸 염산염(1:2)
상기 실시예 10에 기재된 일반적 방법에 따라, 1-[3-(1,1-디플루오로-에틸)- 4-플루오로-페닐]-1H-이미다졸-4-일-메탄올을 먼저 티오닐 클로라이드와 반응시키고, 이어서 이미다졸 및 수소화 나트륨과 반응시킨 후, 크로마토그래피하고 염산염을 결정화하여 회백색 결정질 물질로서 표제 화합물을 수득하였다. 융점: >200℃ 분해(MeOH/Et2O), MS: m/e=307(M+H+).
실시예 151
1H-이미다졸, 1-[[1-[3-(1,1-디플루오로에틸)-4-플루오로페닐]-1H-이미다졸-4-일]메틸]-2-에틸-, 염산염(1:2)
상기 실시예 10에 기재된 일반적 방법에 따라, 1-[3-(1,1-디플루오로-에틸)-4-플루오로-페닐]-1H-이미다졸-4-일-메탄올을 먼저 티오닐 클로라이드와 반응시키고, 이어서 2-에틸이미다졸 및 수소화 나트륨과 반응시킨 후, 크로마토그래피하고 염산염을 결정화하여 회백색 결정질 물질로서 표제 화합물을 수득하였다. 융점: >200℃ 분해(MeOH/Et2O), MS: m/e=335(M+H+).
실시예 152
1H-이미다졸, 1-[[1-(3-이소프로필페닐)-1H-이미다졸-4-일]메틸]-2-메틸-, 염산염(1:2)
상기 실시예 10에 기재된 일반적 방법에 따라, [1-(3-이소프로필-페닐)-1H-이미다졸-4-일]-메탄올을 먼저 티오닐 클로라이드와 반응시키고, 이어서 2-메틸이미다졸 및 수소화 나트륨과 반응시킨 후, 크로마토그래피하고 염산염을 결정화하여 회백색 결정질 물질로서 표제 화합물을 수득하였다. 융점: >200℃ 분해(MeOH/Et2MS: m/e=281(M+H+).
실시예 153
1H-이미다졸, 2-에틸-1-[[1-(3-이소프로필페닐)-1H-이미다졸-4-일]메틸]-, 염산염(1:2)
상기 실시예 10에 기재된 일반적 방법에 따라, [1-(3-이소프로필-페닐)-1H-이미다졸-4-일]-메탄올을 먼저 티오닐 클로라이드와 반응시키고, 이어서 2-에틸이미다졸 및 수소화 나트륨과 반응시킨 후, 크로마토그래피하고 염산염을 결정화하여 회백색 결정질 물질로서 표제 화합물을 수득하였다. 융점: >200℃ 분해(MeOH/Et2O), MS: m/e=295(M+H+).
실시예 154
4-이미다졸-1-일메틸-1-(3-이소프로필-페닐)-1H-이미다졸 염산염(1:2)
상기 실시예 10에 기재된 일반적 방법에 따라, [1-(3-이소프로필-페닐)-1H-이미다졸-4-일]-메탄올을 먼저 티오닐 클로라이드와 반응시키고, 이어서 이미다졸 및 수소화 나트륨과 반응시킨 후, 크로마토그래피하고 염산염을 결정화하여 회백색 결정질 물질로서 표제 화합물을 수득하였다. 융점: 200~206℃(MeOH/Et2O), MS: m/e=267(M+H+).
실시예 155
1H-이미다졸, 2-메틸-1-[[1-(나프탈렌-2-일)-1H-이미다졸-4-일]메틸]-, 염산염(1:2)
상기 실시예 10에 기재된 일반적 방법에 따라,(1-나프탈렌-2-일-1H-이미다졸-4-일)-메탄올을 먼저 티오닐 클로라이드와 반응시키고, 이어서 2-메틸이미다졸 및 수소화 나트륨과 반응시킨 후, 크로마토그래피하고 염산염을 결정화하여 백색 결정질 물질로서 표제 화합물을 수득하였다. 융점: 247~248℃(MeOH/Et2O), MS: m/e=288(M+).
실시예 156
1H-이미다졸, 1-[[1-(3-브로모-4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-4-일]메틸]-2-에틸-, 염산염(1:2)
상기 실시예 10에 기재된 일반적 방법에 따라, [1-(3-브로모-4-플루오로-페닐)-1H-이미다졸-4-일]-메탄올을 먼저 티오닐 클로라이드와 반응시키고, 이어서 2-에틸이미다졸 및 수소화 나트륨과 반응시킨 후, 크로마토그래피하고 염산염을 결정화하여 백색 결정질 물질로서 표제 화합물을 수득하였다. 융점: 238~239 C(MeOH/Et2O), MS: m/e=349(M+H+).
실시예 157
1H-이미다졸, 1-[[1-(3-브로모-4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-4-일]메틸]-2-메틸-, 염산염(1:2)
상기 실시예 10에 기재된 일반적 방법에 따라, [1-(3-브로모-4-플루오로-페닐)-1H-이미다졸-4-일]-메탄올을 먼저 티오닐 클로라이드와 반응시키고, 이어서 2-메틸이미다졸 및 수소화 나트륨과 반응시킨 후, 크로마토그래피하고 염산염을 결정화하여 백색 결정질 물질로서 표제 화합물을 수득하였다. 융점: 232~233℃(MeOH/Et2O), MS: m/e=335(M+H+)
실시예 158
1-(3-브로모-4-플루오로-페닐)-4-이미다졸-1-일메틸-1H-이미다졸 염산염(1:2)
상기 실시예 10에 기재된 일반적 방법에 따라, [1-(3-브로모-4-플루오로-페닐)-1H-이미다졸-4-일]-메탄올을 티오닐 클로라이드와 먼저 반응시키고, 이어서 이미다졸 및 수소화 나트륨과 반응시킨 후, 크로마토그래피하고 염산염을 결정화하여 백색 결정질 물질로서 표제 화합물을 수득하였다. 융점: 229~230℃(MeOH/Et2O), MS: m/e=321(M+H+).
실시예 159
1H-이미다졸,1-[[1-(3-에틸페닐)-1H-이미다졸-4-일]메틸]-2-메틸-, 염산염(1:2)
상기 실시예 10에 기재된 일반적 방법에 따라, [1-(3-에틸-페닐)-1H-이미다졸-4-일]-메탄올을 티오닐 클로라이드와 먼저 반응시키고, 이어서 2-메틸이미다졸 및 수소화 나트륨과 반응시킨 후, 크로마토그래피하고 염산염을 결정화하여 회백색 결정질 물질로서 표제 화합물을 수득하였다. 융점: >200℃ 분해(MeOH/Et2O), MS: m/e=267(M+H+).
실시예 160
1H-이미다졸, 2-에틸-1-[[1-(3-에틸페닐)-1H-이미다졸-4-일]메틸]-, 염산염(1:2)
상기 실시예 10에 기재된 일반적 방법에 따라, [1-(3-에틸-페닐)-1H-이미다졸-4-일]-메탄올을 티오닐 클로라이드와 먼저 반응시키고, 이어서 2-에틸이미다졸 및 수소화 나트륨과 반응시킨 후, 크로마토그래피하고 염산염을 결정화하여 회백색 결정질 물질로서 표제 화합물을 수득하였다. 융점: >200℃ 분해(MeOH/Et2O), MS: m/e=281(M+H+).
실시예 161
1-(3-에틸-페닐)-4-이미다졸-1-일메틸-1H-이미다졸 염산염(1:2)
상기 실시예 10에 기재된 일반적 방법에 따라, [1-(3-에틸-페닐)-1H-이미다졸-4-일]-메탄올을 티오닐 클로라이드와 먼저 반응시키고, 이어서 이미다졸 및 수소화 나트륨과 반응시킨 후, 크로마토그래피하고 염산염을 결정화하여 회백색 결정질 물질로서 표제 화합물을 수득하였다. 융점: >190℃ 분해(MeOH/Et2O), MS: m/e=253(M+H+).
실시예 162
1H-이미다졸, 1-[[1-(3-사이클로프로필페닐)-1H-이미다졸-4-일]메틸]-2-메틸-, 염산염(1:2)
상기 실시예 10에 기재된 일반적 방법에 따라, [1-(3-사이클로프로필-페닐)-1H-이미다졸-4-일]-메탄올을 티오닐 클로라이드와 먼저 반응시키고, 이어서 2-메틸이미다졸 및 수소화 나트륨과 반응시킨 후, 크로마토그래피하고 염산염을 결정화하여 담갈색 결정질 물질로서 표제 화합물을 수득하였다. 융점: 174~175℃(MeOH/Et2O), MS: m/e=279(M+H+).
실시예 163
1H-이미다졸, 1-[[1-(3-디플루오로메틸-4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-4-일]메틸]-2-메틸-, 염산염(1:2)
상기 실시예 10에 기재된 일반적 방법에 따라, [1-(3-디플루오로메틸-4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-4-일]-메탄올을 티오닐 클로라이드와 먼저 반응시키고, 이어서 2-메틸이미다졸 및 수소화 나트륨과 반응시킨 후, 크로마토그래피하고 염산염을 결정화하여 백색 결정질 물질로서 표제 화합물을 수득하였다. 융점: 223~225℃ 분해(MeOH/Et2O), MS: m/e=306(M+).
실시예 164
1H-이미다졸, 1-[[1-(3-디플루오로메틸-4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-4-일]메틸]-2-에틸-, 염산염(1:2)
상기 실시예 10에 기재된 일반적 방법에 따라, [1-(3-디플루오로메틸-4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-4-일]-메탄올을 티오닐 클로라이드와 먼저 반응시키고, 이 어서 2-에틸이미다졸 및 수소화 나트륨과 반응시킨 후, 크로마토그래피하고 염산염을 결정화하여 백색 결정질 물질로서 표제 화합물을 수득하였다. 융점: 229~232℃(MeOH/Et2O), MS: m/e=320(M+).
실시예 165
1-(3-디플루오로메틸-4-플루오로-페닐)-4-이미다졸-1-일메틸-1H-이미다졸 염산염
상기 실시예 10에 기재된 일반적 방법에 따라, [1-(3-디플루오로메틸-4-플루오로-페닐)-1H-이미다졸-4-일]-메탄올을 티오닐 클로라이드와 먼저 반응시키고, 이어서 이미다졸 및 수소화 나트륨과 반응시킨 후, 크로마토그래피하고 염산염을 결정화하여 백색 결정질 물질로서 표제 화합물을 수득하였다. 융점: 239~241℃(MeOH/Et2O), MS: m/e=292(M+).
실시예 166
1H-이미다졸, 2-에틸-1-[[1-[3-(메틸티오)페닐]-1H-이미다졸-4-일]메틸-, 염산염(1:2)
상기 실시예 10에 기재된 일반적 방법에 따라, [1-(3-메틸설파닐-페닐)-1H-이미다졸-4-일]-메탄올을 티오닐 클로라이드와 먼저 반응시키고, 이어서 2-에틸이미다졸 및 수소화 나트륨과 반응시킨 후, 크로마토그래피하고 염산염을 결정화하여 회백색 결정질 물질로서 표제 화합물을 수득하였다. 융점: >200℃ 분해(MeOH/Et2MS: m/e=299(M+H+).
실시예 167
1H-이미다졸, 2-메틸-1-[[1-[3-(메틸티오)페닐]-1H-이미다졸-4-일]메틸]-, 염산염(1:2)
상기 실시예 10에 기재된 일반적 방법에 따라, [1-(3-메틸설파닐-페닐)-1H-이미다졸-4-일]-메탄올을 티오닐 클로라이드와 먼저 반응시키고, 이어서 2-메틸이미다졸 및 수소화 나트륨과 반응시킨 후, 크로마토그래피하고 염산염을 결정화하여 회백색 결정질 물질로서 표제 화합물을 수득하였다. 융점: >200℃ 분해(MeOH/Et2O), MS: m/e=285(M+H+).
실시예 168
4-이미다졸-1-일메틸-1-(3-메틸설파닐-페닐)-1H-이미다졸 염산염(1:2)
상기 실시예 10에 기재된 일반적 방법에 따라, [1-(3-메틸설파닐-페닐)-1H-이미다졸-4-일]-메탄올을 티오닐 클로라이드와 먼저 반응시키고, 이어서 이미다졸 및 수소화 나트륨과 반응시킨 후, 크로마토그래피하고 염산염을 결정화하여 회백색 결정질 물질로서 표제 화합물을 수득하였다. 융점: >200℃ 분해(MeOH/Et2O), MS: m/e=271(M+H+).
실시예 169
1H-이미다졸, 2-에틸-1-[[1-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-이미다졸-4-일]메틸]-, 염산염(1:2)
상기 실시예 10에 기재된 일반적 방법에 따라, [1-(3-트리플루오로메톡시-페닐)-1H-이미다졸-4-일]-메탄올을 티오닐 클로라이드와 먼저 반응시키고, 이어서 2-에틸이미다졸 및 수소화 나트륨과 반응시킨 후, 크로마토그래피하고 염산염을 결정화하여 백색 결정질 물질로서 표제 화합물을 수득하였다. 융점: 237~239℃(MeOH/Et2O), MS: m/e=336(M+).
실시예 170
1H-이미다졸, 2-메틸-1-[[1-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-이미다졸-4-일]메틸]-, 염산염(1:2)
상기 실시예 10에 기재된 일반적 방법에 따라, [1-(3-트리플루오로메톡시-페닐)-1H-이미다졸-4-일]-메탄올을 티오닐 클로라이드와 먼저 반응시키고, 이어서 2-메틸이미다졸 및 수소화 나트륨과 반응시킨 후, 크로마토그래피하고 염산염을 결정화하여 백색 결정질 물질로서 표제 화합물을 수득하였다. 융점: 221~223℃(MeOH/Et2O), MS: m/e=322(M+).
실시예 171
4-이미다졸-1-일메틸-1-(3-트리플루오로메톡시-페닐)-1H-이미다졸 염산염(1:2)
상기 실시예 10에 기재된 일반적 방법에 따라, [1-(3-트리플루오로메톡시-페 닐)-1H-이미다졸-4-일]-메탄올을 티오닐 클로라이드와 먼저 반응시키고, 이어서 이미다졸 및 수소화 나트륨과 반응시킨 후, 크로마토그래피하고 염산염을 결정화하여 백색 결정질 물질로서 표제 화합물을 수득하였다. 융점: 233~234℃(MeOH/Et2O), MS: m/e=308(M+).
실시예 172
1H-이미다졸, 2-메틸-1-[[1-(3-비닐페닐)-1H-이미다졸-4-일]메틸]-, 염산염(1:2)
상기 실시예 10에 기재된 일반적 방법에 따라, [1-(3-비닐-페닐)-1H-이미다졸-4-일]-메탄올을 티오닐 클로라이드와 먼저 반응시키고, 이어서 2-메틸이미다졸 및 수소화 나트륨과 반응시킨 후, 크로마토그래피하고 염산염을 결정화하여 백색 결정질 물질로서 표제 화합물을 수득하였다. 융점: 207~208℃(MeOH/Et2O), MS: m/e=265(M+H+).
실시예 173
1H-이미다졸, 1-[[1-(3-클로로페닐)-1H-이미다졸-4-일]메틸]-2-메틸-, 염산염(1:2)
상기 실시예 10에 기재된 일반적 방법에 따라, [1-(3-클로로-페닐)-1H-이미다졸-4-일]-메탄올을 티오닐 클로라이드와 먼저 반응시키고, 이어서 2-메틸이미다졸 및 수소화 나트륨과 반응시킨 후, 크로마토그래피하고 염산염을 결정화하여 회백색 결정질 물질로서 표제 화합물을 수득하였다. 융점: >200℃ 분해(MeOH/Et2O), MS: m/e=273(M+H+).
실시예 174
1H-이미다졸, 1-[[1-(3-클로로페닐)-1H-이미다졸-4-일]메틸]-2-에틸-, 염산염(1:2)
상기 실시예 10에 기재된 일반적 방법에 따라, [1-(3-클로로-페닐)-1H-이미다졸-4-일]-메탄올을 티오닐 클로라이드와 먼저 반응시키고, 이어서 2-에틸이미다졸 및 수소화 나트륨과 반응시킨 후, 크로마토그래피하고 염산염을 결정화하여 회백색 결정질 물질로서 표제 화합물을 수득하였다. 융점: >200℃ 분해(MeOH/Et2O), MS: m/e=287(M+H+).
실시예 175
1-(3-클로로-페닐)-4-이미다졸-1-일메틸-1H-이미다졸 염산염(1:2)
상기 실시예 10에 기재된 일반적 방법에 따라, [1-(3-클로로-페닐)-1H-이미다졸-4-일]-메탄올을 티오닐 클로라이드와 먼저 반응시키고, 이어서 이미다졸 및 수소화 나트륨과 반응시킨 후, 크로마토그래피하고 염산염을 결정화하여 회백색 결정질 물질로서 표제 화합물을 수득하였다. 융점: >200℃ 분해(MeOH/Et2O), MS: m/e=259(M+H+).
실시예 176
1H-이미다졸, 1-[[1-(3-요오도페닐)-1H-이미다졸-4-일]메틸]-2-메틸-, 염산염(1:2)
상기 실시예 10에 기재된 일반적 방법에 따라, [1-(3-요오도-페닐)-1H-이미다졸-4-일]-메탄올을 티오닐 클로라이드와 먼저 반응시키고, 이어서 2-메틸이미다 졸 및 수소화 나트륨과 반응시킨 후, 크로마토그래피하고 염산염을 결정화하여 회백색 결정질 물질로서 표제 화합물을 수득하였다. 융점: >222℃ 분해(MeOH/Et2O), MS: m/e=365(M+H+).
실시예 177
1H-이미다졸, 2-에틸-1-[[1-[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-이미다졸-4-일]메틸]-, 염산염(1:2)
상기 실시예 10에 기재된 일반적 방법에 따라, [1-(3-플루오로-5-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸-4-일]-메탄올을 티오닐 클로라이드와 먼저 반응시키고, 이어서 2-에틸이미다졸 및 수소화 나트륨과 반응시킨 후, 크로마토그래피하고 염산염을 결정화하여 백색 결정질 물질로서 표제 화합물을 수득하였다. 융점: 243~244℃(MeOH/Et2O), MS: m/e=338(M+).
실시예 178
1H-이미다졸, 1-[[1-[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-이미다졸-4-일]메틸]-2-메틸-, 염산염(1:2)
상기 실시예 10에 기재된 일반적 방법에 따라, [1-(3-플루오로-5-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸-4-일]-메탄올을 티오닐 클로라이드와 먼저 반응시키고, 이어서 2-메틸이미다졸 및 수소화 나트륨과 반응시킨 후, 크로마토그래피하고 염산염을 결정화하여 백색 결정질 물질로서 표제 화합물을 수득하였다. 융점: >250℃(MeOH/Et2O), MS: m/e=325(M+H+).
실시예 179
1-(3-플루오로-5-트리플루오로메틸-페닐)-4-이미다졸-1-일메틸-1H-이미다졸 염산염(1:2)
상기 실시예 10에 기재된 일반적 방법에 따라, [1-(3-플루오로-5-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸-4-일]-메탄올을 티오닐 클로라이드와 먼저 반응시키고, 이어서 이미다졸 및 수소화 나트륨과 반응시킨 후, 크로마토그래피하고 염산염을 결정화하여 백색 결정질 물질로서 표제 화합물을 수득하였다. 융점: 233~234℃(MeOH/Et2O), MS: m/e=310(M+).
실시예 180
1H-이미다졸, 1-[[1-[3-메톡시-5-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-이미다졸-4-일]메틸]-2-메틸-, 염산염(1:2)
상기 실시예 10에 기재된 일반적 방법에 따라, [1-(3-메톡시-5-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸-4-일]-메탄올을 티오닐 클로라이드와 먼저 반응시키고, 이어서 2-메틸이미다졸 및 수소화 나트륨과 반응시킨 후, 크로마토그래피하고 염산염을 결정화하여 백색 결정질 물질로서 표제 화합물을 수득하였다. 융점: 246~247℃(MeOH/Et2O), MS: m/e=337(M+H+).
실시예 181
1H-이미다졸, 2-에틸-1-[[1-[3-메톡시-5-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-이미다졸-4-일]메틸]-, 염산염(1:2)
상기 실시예 10에 기재된 일반적 방법에 따라, [1-(3-플루오로-5-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸-4-일]-메탄올을 티오닐 클로라이드와 먼저 반응시키고, 이어서 2-에틸이미다졸 및 수소화 나트륨과 반응시킨 후, 크로마토그래피하고 염산염을 결정화하여 백색 결정질 물질로서 표제 화합물을 수득하였다. 융점: 245~246℃(MeOH/Et2O), MS: m/e=350(M+).
실시예 182
4-이미다졸-1-일메틸-1-(3-메톡시-5-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸 염산염(1:2)
상기 실시예 10에 기재된 일반적 방법에 따라, [1-(3-플루오로-5-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸-4-일]-메탄올을 티오닐 클로라이드와 먼저 반응시키고, 이어서 이미다졸 및 수소화 나트륨과 반응시킨 후, 크로마토그래피하고 염산염을 결정화하여 백색 결정질 물질로서 표제 화합물을 수득하였다. 융점: 244~246℃(MeOH/Et2O), MS: m/e=322(M+).
실시예 183
1H-이미다졸, 1-[[1-(3-t-부틸페닐)-1H-이미다졸-4-일]메틸]-2-메틸-, 염산염(1:2)
상기 실시예 10에 기재된 일반적 방법에 따라, [1-(3-t-부틸-페닐)-1H-이미다졸-4-일]-메탄올을 티오닐 클로라이드와 먼저 반응시키고, 이어서 2-메틸이미다졸 및 수소화 나트륨과 반응시킨 후, 크로마토그래피하고 염산염을 결정화하여 회백색 결정질 물질로서 표제 화합물을 수득하였다. 융점: >200℃ 분해(MeOH/Et2O), MS: m/e=295(M+H+).
실시예 184
1H-이미다졸, 1-[[1-(3-t-부틸페닐)-1H-이미다졸-4-일]메틸-2-에틸-, 염산염(1:2)
상기 실시예 10에 기재된 일반적 방법에 따라, [1-(3-t-부틸-페닐)-1H-이미다졸-4-일]-메탄올을 티오닐 클로라이드와 먼저 반응시키고, 이어서 2-에틸이미다졸 및 수소화 나트륨과 반응시킨 후, 크로마토그래피하고 염산염을 결정화하여 담갈색 결정질 물질로서 표제 화합물을 수득하였다. 융점: 205℃ 분해(MeOH/Et2O), MS: m/e=309(M+H+).
실시예 185
1-(3-t-부틸-페닐)-4-이미다졸-1-일메틸-1H-이미다졸 염산염(1:2)
상기 실시예 10에 기재된 일반적 방법에 따라, [1-(3-t-부틸-페닐)-1H-이미다졸-4-일]-메탄올을 티오닐 클로라이드와 먼저 반응시키고, 이어서 이미다졸 및 수소화 나트륨과 반응시킨 후, 크로마토그래피하고 염산염을 결정화하여 회백색 결정질 물질로서 표제 화합물을 수득하였다. 융점: >200℃ 분해(MeOH/Et2O), MS: m/e=281(M+H+).
실시예 186
1H-이미다졸, 1-[[1-[3-클로로-4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-이미다졸-4-일]메틸]-2-메틸-, 염산염(1:2)
상기 실시예 10에 기재된 일반적 방법에 따라, [1-(3-클로로-4-트리플루오로메톡시-페닐)-1H-이미다졸-4-일]-메탄올을 티오닐 클로라이드와 먼저 반응시키고, 이어서 2-메틸이미다졸 및 수소화 나트륨과 반응시킨 후, 크로마토그래피하고 염산염을 결정화하여 백색 결정질 물질로서 표제 화합물을 수득하였다. 융점: 221~222℃(MeOH/Et2O), MS: m/e=357(M+H+).
실시예 187
1H-이미다졸, 1-[[1-[3-클로로-4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-이미다졸-4-일]메틸]-2-에틸-, 염산염(1:2)
상기 실시예 10에 기재된 일반적 방법에 따라, [1-(3-클로로-4-트리플루오로메톡시-페닐)-1H-이미다졸-4-일]-메탄올을 티오닐 클로라이드와 먼저 반응시키고, 이어서 2-에틸이미다졸 및 수소화 나트륨과 반응시킨 후, 크로마토그래피하고 염산염을 결정화하여 백색 결정질 물질로서 표제 화합물을 수득하였다. 융점: >250℃(MeOH/Et2O), MS: m/e=370(M+).
실시예 188
1-(3-클로로-4-트리플루오로메톡시-페닐)-4-이미다졸-1-일메틸-1H-이미다졸 염산염(1:2)
상기 실시예 10에 기재된 일반적 방법에 따라, [1-(3-클로로-4-트리플루오로메톡시-페닐)-1H-이미다졸-4-일]-메탄올을 티오닐 클로라이드와 먼저 반응시키고, 이어서 이미다졸 및 수소화 나트륨과 반응시킨 후, 크로마토그래피하고 염산염을 결정화하여 백색 결정질 물질로서 표제 화합물을 수득하였다. 융점: 212~213℃(MeOH/Et2O), MS: m/e=342(M+).
실시예 189
1H-이미다졸, 1-[[1-[3-(디플루오로메톡시)페닐]-1H-이미다졸-4-일]메틸]-2-에틸-, 염산염(1:2)
상기 실시예 10에 기재된 일반적 방법에 따라, [1-(3-디플루오로메톡시-페닐)-1H-이미다졸-4-일]-메탄올을 티오닐 클로라이드와 먼저 반응시키고, 이어서 2-에틸이미다졸 및 수소화 나트륨과 반응시킨 후, 크로마토그래피하고 염산염을 결정화하여 백색 결정질 물질로서 표제 화합물을 수득하였다. 융점: 216~217 C(MeOH/Et2O), MS: m/e=319(M+H+).
실시예 190
1H-이미다졸, 1-[[1-[3-(디플루오로메톡시)페닐]-1H-이미다졸-4-일]메틸]-2-메틸-, 염산염(1:2)
상기 실시예 10에 기재된 일반적 방법에 따라, [1-(3-디플루오로메톡시-페닐)-1H-이미다졸-4-일]-메탄올을 티오닐 클로라이드와 먼저 반응시키고, 이어서 2-메틸이미다졸 및 수소화 나트륨과 반응시킨 후, 크로마토그래피하고 염산염을 결정화하여 백색 결정질 물질로서 표제 화합물을 수득하였다. 융점: 220~222℃(MeOH/Et2O), MS: m/e=305(M+H+).
실시예 191
1-(3-디플루오로메톡시-페닐)-4-이미다졸-1-일메틸-1H-이미다졸 염산염(1:2)
상기 실시예 10에 기재된 일반적 방법에 따라, [1-(3-디플루오로메톡시-페닐)-1H-이미다졸-4-일]-메탄올을 티오닐 클로라이드와 먼저 반응시키고, 이어서 이미다졸 및 수소화 나트륨과 반응시킨 후, 크로마토그래피하고 염산염을 결정화하여 백색 결정질 물질로서 표제 화합물을 수득하였다. 융점: 205~206℃(MeOH/Et2O), MS: m/e=291(M+H+).
실시예 192
1H-이미다졸, 1-[[1-(3-브로모페닐)-1H-이미다졸-4-일]메틸]-2-메틸-, 염산염(1:2)
상기 실시예 10에 기재된 일반적 방법에 따라, [1-(3-브로모-페닐)-1H-이미다졸-4-일]-메탄올을 티오닐 클로라이드와 먼저 반응시키고, 이어서 2-메틸이미다졸 및 수소화 나트륨과 반응시킨 후, 크로마토그래피하고 염산염을 결정화하여 담갈색 결정질 물질로서 표제 화합물을 수득하였다. 융점: 205~207℃(MeOH/Et2O), MS: m/e=317(M+H+).
실시예 193
1H-이미다졸, 1-[[1-[3-(디플루오로메틸)페닐]-1H-이미다졸-4-일]메틸]-2-에틸-, 염산염(1:2)
상기 실시예 10에 기재된 일반적 방법에 따라, [1-(3-디플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸-4-일]-메탄올을 티오닐 클로라이드와 먼저 반응시키고, 이어서 2-에틸이미다졸 및 수소화 나트륨과 반응시킨 후, 크로마토그래피하고 염산염을 결정화하여 백색 결정질 물질로서 표제 화합물을 수득하였다. 융점: 219~220℃(MeOH/Et2O), MS: m/e=303(M+H+).
실시예 194
1H-이미다졸, 1-[[1-[3-(디플루오로메틸)페닐]-1H-이미다졸-4-일]메틸]-2-메틸-, 염산염(1:2)
상기 실시예 10에 기재된 일반적 방법에 따라, [1-(3-디플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸-4-일]-메탄올을 티오닐 클로라이드와 먼저 반응시키고, 이어서 2-메틸이미다졸 및 수소화 나트륨과 반응시킨 후, 크로마토그래피하고 염산염을 결정화하여 백색 결정질 물질로서 표제 화합물을 수득하였다. 융점: 195~196℃(MeOH/Et2O), MS: m/e=289(M+H+).
실시예 195
1-(3-디플루오로메틸-페닐)-4-이미다졸-1-일메틸-1H-이미다졸 염산염(1:2)
상기 실시예 10에 기재된 일반적 방법에 따라, [1-(3-디플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸-4-일]-메탄올을 티오닐 클로라이드와 먼저 반응시키고, 이어서 이미다졸 및 수소화 나트륨과 반응시킨 후, 크로마토그래피하고 염산염을 결정화하여 백색 결정질 물질로서 표제 화합물을 수득하였다. 융점: 216~217℃(MeOH/Et2O), MS: m/e=275(M+H+).
실시예 196
{1-[1-(3,4-디클로로-페닐)-1H-이미다졸-4-일메틸]-1H-이미다졸-2-일}-메틸-아민 염산염(1:1)
트리에틸 오르토포메이트(10㎖)중 1-[1-(3,4-디클로로-페닐)-1H-이미다졸-4-일메틸]-1H-이미다졸-2-일아민(0.7g, 2.3mmol)의 현탁액을 2시간동안 환류교반하였다. 반응 혼합물을 증발건조시키고, 에탄올(10㎖)에 용해시키고 얼음욕에서 냉각하였다. 수소화 붕소 나트륨(0.091g, 2.4mmol)을 첨가하고 혼합물이 서시히 20℃에 이르도록 하였다. 18시간후, AcOEt 및 염수를 첨가하고 유기상을 분리하고 건조(Na2SO4)시키고 농축하였다. 크로마토그래피[실리카, 구배 CH2Cl2 내지 100%로 용리시킴(CH2Cl2/MeOH/수성 NH4OH=90:10:1)]하여 표제 화합물의 유리 염기를 수득하였다. 이를 회백색 염산염(0.25g, 16%)으로 결정화시켰다. 융점: >250℃(MeOH/Et2O), MS: m/e=322(M+H+).
실시예 197
[3-(3,4-디클로로-페닐)-5-(2-메틸아미노-이미다졸-1-일메틸)-3H-이미다졸-4-일]-메탄올 염산염(1:1)
아세트산(7㎖) 및 수성 포름알데하이드(37% 용액 2ml)중 {1-[1-(3,4-디클로로-페닐)-1H-이미다졸-4-일메틸]-1H-이미다졸-2-일}-메틸-아민(0.60g, 1.7mmol)의 용액을 20℃에서 96시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발건조시키고 크로마토그래피[실리카, 구배 CH2Cl2 내지 50%로 용리시킴(CH2Cl2/MeOH/수성 NH4OH=90:10:1)]하여 표제 화합물의 유리 염기를 수득하였다. 이를 회백색 염산염(0.030g, 5%)으로 결정화시켰다. 융점: >180℃ 분해(MeOH/Et2O), MS: m/e=352(M+H+).
실시예 198
1H-이미다졸, 1-[[1-(3-브로모-5-플루오로페닐)-1H-이미다졸-4-일]메틸]-2-메틸-, 염산염(1:2)
상기 실시예 10에 기재된 일반적 방법에 따라, 1-(3-브로모-5-플루오로-페닐)-1H-이미다졸-4-일]-메탄올을 티오닐 클로라이드와 먼저 반응시키고, 이어서 2-메틸이미다졸 및 수소화 나트륨과 반응시킨 후, 크로마토그래피하고 염산염을 결정화하여 회백색 결정질 물질로서 표제 화합물을 수득하였다. 융점: >200℃ 분해(MeOH/Et2O), MS: m/e=335(M+H+).
실시예 199
1H-이미다졸, 1-[[1-(3-브로모-5-플루오로페닐)-1H-이미다졸-4-일]메틸]-2-에틸-, 염산염(1:2)
상기 실시예 10에 기재된 일반적 방법에 따라, [1-(3-브로모-5-플루오로-페닐)-1H-이미다졸-4-일]-메탄올을 티오닐 클로라이드와 먼저 반응시키고, 이어서 2-에틸이미다졸 및 수소화 나트륨과 반응시킨 후, 크로마토그래피하고 염산염을 결정화하여 회백색 결정질 물질로서 표제 화합물을 수득하였다. 융점: >200℃ 분해(MeOH/Et2O), MS: m/e=349(M+H+).
실시예 200
1-(3-브로모-5-플루오로-페닐)-4-이미다졸-1-일메틸-1H-이미다졸 염산염(1:2)
상기 실시예 10에 기재된 일반적 방법에 따라, [1-(3-브로모-5-플루오로-페닐)-1H-이미다졸-4-일]-메탄올을 티오닐 클로라이드와 먼저 반응시키고, 이어서 이미다졸 및 수소화 나트륨과 반응시킨 후, 크로마토그래피하고 염산염을 결정화하여 회백색 결정질 물질로서 표제 화합물을 수득하였다. 융점: >200℃ 분해(MeOH/Et2O), MS: m/e=321(M+H+).
실시예 201
1H-이미다졸, 1-[[1-(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)-1H-이미다졸-4-일]메틸]-2-에틸-, 염산염(1:2)
상기 실시예 10에 기재된 일반적 방법에 따라, [1-(2,2-디플루오로-벤조[1,3]디옥솔-5-일)-1H-이미다졸-4-일]-메탄올을 티오닐 클로라이드와 먼저 반응시키고, 이어서 2-에틸이미다졸 및 수소화 나트륨과 반응시킨 후, 크로마토그래피하고 염산염을 결정화하여 백색 결정질 물질로서 표제 화합물을 수득하였다. 융점: 237~239℃ 분해(MeOH/Et2O), MS: m/e=333(M+H+).
실시예 202
1H-이미다졸, 1-[[1-(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)-1H-이미다졸-4-일]메틸]-2-메틸-, 염산염(1:2)
상기 실시예 10에 기재된 일반적 방법에 따라, [1-(2,2-디플루오로-벤조[1,3]디옥솔-5-일)-1H-이미다졸-4-일]-메탄올을 티오닐 클로라이드와 먼저 반응시키고, 이어서 2-메틸이미다졸 및 수소화 나트륨과 반응시킨 후, 크로마토그래피하고 염산염을 결정화하여 백색 결정질 물질로서 표제 화합물을 수득하였다. 융점: >250℃(MeOH/Et2O), MS: m/e=319(M+H+).
실시예 203
1-(2,2-디플루오로-벤조[1,3]디옥솔-5-일)-4-이미다졸-1-일메틸-1H-이미다졸 염산염(1:2)
상기 실시예 10에 기재된 일반적 방법에 따라, [1-(2,2-디플루오로-벤조[1,3]디옥솔-5-일)-1H-이미다졸-4-일]-메탄올을 티오닐 클로라이드와 먼저 반응시키고, 이어서 이미다졸 및 수소화 나트륨과 반응시킨 후, 크로마토그래피하고 염산염을 결정화하여 백색 결정질 물질로서 표제 화합물을 수득하였다. 융점: 245~246℃(MeOH/Et2O), MS: m/e=319(M+H+).
실시예 204
2-[4-(2-메틸-이미다졸-1-일메틸)-이미다졸-1-일]-퀴놀린
상기 실시예 10에 기재된 일반적 방법에 따라, (1-퀴놀린-2-일-1H-이미다졸-4-일)-메탄올을 티오닐 클로라이드와 먼저 반응시키고, 이어서 2-메틸이미다졸 및 수소화 나트륨과 반응시킨 후, 크로마토그래피하고 유리 염기를 결정화하여 회백색 결정질 물질로서 표제 화합물을 수득하였다. 융점: 160℃(AcOEt/헥산), MS: m/e=290(M+H+).
실시예 205
2-[4-(2-에틸-이미다졸-1-일메틸)-이미다졸-1-일]-퀴놀린
상기 실시예 10에 기재된 일반적 방법에 따라, (1-퀴놀린-2-일-1H-이미다졸-4-일)-메탄올을 티오닐 클로라이드와 먼저 반응시키고, 이어서 2-에틸이미다졸 및 수소화 나트륨과 반응시킨 후, 크로마토그래피하고 유리 염기를 결정화하여 회백색 결정질 물질로서 표제 화합물을 수득하였다. 융점: >80℃ 분해(AcOEt/헥산), MS: m/e=304(M+H+).
실시예 206
2-(4-이미다졸-1-일메틸-이미다졸-1-일)-퀴놀린
상기 실시예 10에 기재된 일반적 방법에 따라, (1-퀴놀린-2-일-1H-이미다졸-4-일)-메탄올을 티오닐 클로라이드와 먼저 반응시키고, 이어서 이미다졸 및 수소화 나트륨과 반응시킨 후, 크로마토그래피하고 유리 염기를 결정화하여 회백색 결정질 물질로서 표제 화합물을 수득하였다. 융점: >150℃ 분해(AcOEt/헥산), MS: m/e=276(M+H+).
실시예 207
1H-이미다졸, 1-[[1-[3-클로로-4-(트리플루오로메틸티오)페닐]-1H-이미다졸-4-일]메틸]-2-에틸-, 염산염(1:2)
상기 실시예 10에 기재된 일반적 방법에 따라, [1-(3-클로로-4-트리플루오로메틸설파닐-페닐)-1H-이미다졸-4-일]-메탄올을 티오닐 클로라이드와 먼저 반응시키고, 이어서 2-에틸이미다졸 및 수소화 나트륨과 반응시킨 후, 크로마토그래피하고 염산염을 결정화하여 백색 결정질 물질로서 표제 화합물을 수득하였다. 융점: 214~215℃(MeOH/Et2O), MS: m/e=387(M+H+).
실시예 208
1H-이미다졸, 1-[[1-[3-클로로-4-(트리플루오로메틸티오)페닐]-1H-이미다졸-4-일]메틸]-2-메틸-, 염산염(1:2)
상기 실시예 10에 기재된 일반적 방법에 따라, [1-(3-클로로-4-트리플루오로메틸설파닐-페닐)-1H-이미다졸-4-일]-메탄올을 티오닐 클로라이드와 먼저 반응시키고, 이어서 2-메틸이미다졸 및 수소화 나트륨과 반응시킨 후, 크로마토그래피하고 염산염을 결정화하여 백색 결정질 물질로서 표제 화합물을 수득하였다. 융점: 195~198℃(MeOH/Et2O), MS: m/e=373(M+H+).
실시예 209
1-(3-클로로-4-트리플루오로메틸설파닐-페닐)-4-이미다졸-1-일메틸-1H-이미다졸 염산염(1:2)
상기 실시예 10에 기재된 일반적 방법에 따라, [1-(3-클로로-4-트리플루오로메틸설파닐-페닐)-1H-이미다졸-4-일]-메탄올을 티오닐 클로라이드와 먼저 반응시키고, 이어서 이미다졸 및 수소화 나트륨과 반응시킨 후, 크로마토그래피하고 염산염을 결정화하여 백색 결정질 물질로서 표제 화합물을 수득하였다. 융점: 244~245℃(MeOH/Et2O), MS: m/e=359(M+H+).
실시예 210
3-[4-(2-에틸-이미다졸-1-일메틸)-이미다졸-1-일]-퀴놀린
상기 실시예 10에 기재된 일반적 방법에 따라,(1-퀴놀린-3-일-1H-이미다졸-4-일)-메탄올을 티오닐 클로라이드와 먼저 반응시키고, 이어서 2-에틸이미다졸 및 수소화 나트륨과 반응시킨 후, 크로마토그래피하고 유리 염기를 결정화하여 회백색 결정질 물질로서 표제 화합물을 수득하였다. 융점: 132~136℃(AcOEt/헥산), MS: m/e=304(M+H+).
실시예 211
3-[4-(2-메틸-이미다졸-1-일메틸)-이미다졸-1-일]-퀴놀린
상기 실시예 10에 기재된 일반적 방법에 따라,(1-퀴놀린-3-일-1H-이미다졸-4-일)-메탄올을 티오닐 클로라이드와 먼저 반응시키고, 이어서 2-메틸이미다졸 및 수소화 나트륨과 반응시킨 후, 크로마토그래피하고 유리 염기를 결정화하여 회백색 결정질 물질로서 표제 화합물을 수득하였다. 융점: 168~172℃(AcOEt/헥산), MS: m/e=290(M+H+).
실시예 212
5-클로로-2-[4-(2-메틸-이미다졸-1-일메틸)-이미다졸-1-일]-피리딘
상기 실시예 10에 기재된 일반적 방법에 따라, [1-(5-클로로-피리딘-2-일)-1H-이미다졸-4-일]-메탄올을 티오닐 클로라이드와 먼저 반응시키고, 이어서 2-메틸이미다졸 및 수소화 나트륨과 반응시킨 후, 크로마토그래피하고 유리 염기를 결정화하여 회백색 결정질 물질로서 표제 화합물을 수득하였다. 융점: 192~196℃(AcOEt/헥산), MS: m/e=274(M+H+).
실시예 213
5-클로로-2-[4-(2-에틸-이미다졸-1-일메틸)-이미다졸-1-일]-피리딘
상기 실시예 10에 기재된 일반적 방법에 따라, [1-(5-클로로-피리딘-2-일)-1H-이미다졸-4-일]-메탄올을 티오닐 클로라이드와 먼저 반응시키고, 이어서 2-에틸이미다졸 및 수소화 나트륨과 반응시킨 후, 크로마토그래피하고 유리 염기를 결정화하여 회백색 결정질 물질로서 표제 화합물을 수득하였다. 융점: 182~185℃(AcOEt/헥산), MS: m/e=288(M+H+).
실시예 214
3-[4-(2-메틸-이미다졸-1-일메틸)-이미다졸-1-일]-이소퀴놀린 염산염(1:2)
상기 실시예 10에 기재된 일반적 방법에 따라,(1-이소퀴놀린-3-일-1H-이미다졸-4-일)-메탄올을 티오닐 클로라이드와 먼저 반응시키고, 이어서 2-메틸이미다졸 및 수소화 나트륨과 반응시킨 후, 크로마토그래피하고 염산염을 결정화하여 회백색 결정질 물질로서 표제 화합물을 수득하였다. 융점: >250℃(MeOH/Et2O), MS: m/e=290(M+H+).
실시예 215
1H-이미다졸, 2-에틸-1-[[1-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-이미다졸-4-일]메틸]-, 염산염(1:2)
상기 실시예 10에 기재된 일반적 방법에 따라, [1-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-1H-이미다졸-4-일]-메탄올을 티오닐 클로라이드와 먼저 반응시키고, 이어서 2-에틸이미다졸 및 수소화 나트륨과 반응시킨 후, 크로마토그래피하고 염산염을 결정화하여 백색 결정질 물질로서 표제 화합물을 수득하였다. 융점: 216~218℃(MeOH/Et2O), MS: m/e=337(M+H+).
실시예 216
1H-이미다졸, 2-메틸-1-[[1-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-이미다졸-4-일]메틸]-, 염산염(1:2)
상기 실시예 10에 기재된 일반적 방법에 따라, [1-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-1H-이미다졸-4-일]-메탄올을 티오닐 클로라이드와 먼저 반응시키고, 이어서 2-메틸이미다졸 및 수소화 나트륨과 반응시킨 후, 크로마토그래피하고 염산염을 결정화하여 백색 결정질 물질로서 표제 화합물을 수득하였다. 융점: 231~233℃(MeOH/Et2O), MS: m/e=323(M+H+).
실시예 217
1H-이미다졸, 1-[[1-(1-비페닐-3-일)-1H-이미다졸-4-일]메틸]-2-메틸-, 염산염(1:2)
톨루엔(10㎖)중 1H-이미다졸, 1-[[1-(3-요오도페닐)-1H-이미다졸-4-일]메틸]-2-메틸-(0.20g, 0.55mmol)의 현탁액을 아르곤 대기하에서 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0.023g, 0.02mmol)으로 처리하였다. 30분후, 페닐보론산(0.080g, 0.66mmol) 및 2M K2CO3 수용액(2.0㎖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간동안 환류한 후, AcOEt 및 H2O로 추출하였다. 유기상을 건조(Na2SO4)시키고 농축하고 크로마토그래피[실리카, 구배 CH2Cl 2 내지 30%로 용리시킴(CH2Cl2/MeOH/수성 NH4OH=90:10:1)]하였다. 무색 오일로서 표제 화합물 의 유리 염기(0.13g, 75%)를 수득하였다. 이를 백색 염산염으로 결정화하였다. 융점: 241~243℃(MeOH/Et2O), MS: m/e=315(M+H+).
실시예 218
1H-이미다졸, 2-에틸-1-[[1-[4-(트리플루오로메틸티오)페닐]-1H-이미다졸-4-일]메틸]-, 염산염(1:2)
상기 실시예 10에 기재된 일반적 방법에 따라, [1-(4-트리플루오로메틸설파닐-페닐)-1H-이미다졸-4-일]-메탄올을 티오닐 클로라이드와 먼저 반응시키고, 이어서 2-에틸이미다졸 및 수소화 나트륨과 반응시킨 후, 크로마토그래피하고 염산염을 결정화하여 담황색 결정질 물질로서 표제 화합물을 수득하였다. 융점: 183~185℃(MeOH/Et2O), MS: m/e=352(M+).
실시예 219
1H-이미다졸, 2-메틸-1-[[1-[4-(트리플루오로메틸티오)페닐]-1H-이미다졸-4-일]메틸]-, 염산염(1:2)
상기 실시예 10에 기재된 일반적 방법에 따라, [1-(4-트리플루오로메틸설파닐-페닐)-1H-이미다졸-4-일]-메탄올을 티오닐 클로라이드와 먼저 반응시키고, 이어서 2-메틸이미다졸 및 수소화 나트륨과 반응시킨 후, 크로마토그래피하고 염산염을 결정화하여 백색 결정질 물질로서 표제 화합물을 수득하였다. 융점: 249~250℃(MeOH/Et2O), MS: m/e=339(M+H+).
실시예 220
6-[4-(2-메틸-이미다졸-1-일메틸)-이미다졸-1-일]-퀴놀린
상기 실시예 10에 기재된 일반적 방법에 따라, (1-퀴놀린-6-일-1H-이미다졸-4-일)-메탄올을 티오닐 클로라이드와 먼저 반응시키고, 이어서 2-메틸이미다졸 및 수소화 나트륨과 반응시킨 후, 크로마토그래피하고 유리 염기를 결정화하여 회백색 결정질 물질로서 표제 화합물을 수득하였다. 융점: >125℃ 분해(AcOEt/헥산), MS: m/e=290(M+H+).
실시예 221
6-[4-(2-에틸-이미다졸-1-일메틸)-이미다졸-1-일]-퀴놀린
상기 실시예 10에 기재된 일반적 방법에 따라, (1-퀴놀린-6-일-1H-이미다졸-4-일)-메탄올을 티오닐 클로라이드와 먼저 반응시키고, 이어서 2-에틸이미다졸 및 수소화 나트륨과 반응시킨 후, 크로마토그래피하고 유리 염기를 결정화하여 회백색 결정질 물질로서 표제 화합물을 수득하였다. 융점: >79℃ 분해(AcOEt/헥산), MS: m/e=304(M+H+).
실시예 222
8-[4-(2-메틸-이미다졸-1-일메틸)-이미다졸-1-일]-퀴놀린
상기 실시예 10에 기재된 일반적 방법에 따라, (1-퀴놀린-8-일-1H-이미다졸-4-일)-메탄올을 티오닐 클로라이드와 먼저 반응시키고, 이어서 2-메틸이미다졸 및 수소화 나트륨과 반응시킨 후, 크로마토그래피하고 유리 염기를 결정화하여 회백색 결정질 물질로서 표제 화합물을 수득하였다. 융점: 150~154℃(AcOEt/헥산), MS: m/e=290(M+H+).
실시예 223
8-[4-(2-에틸-이미다졸-1-일메틸)-이미다졸-1-일]-퀴놀린
상기 실시예 10에 기재된 일반적 방법에 따라, (1-퀴놀린-8-일-1H-이미다졸-4-일)-메탄올을 티오닐 클로라이드와 먼저 반응시키고, 이어서 2-에틸이미다졸 및 수소화 나트륨과 반응시킨 후, 크로마토그래피하고 유리 염기를 결정화하여 회백색 결정질 물질로서 표제 화합물을 수득하였다. 융점: 78~81℃(AcOEt/헥산), MS: m/e=304(M+H+).
실시예 224
1-(1-벤조[1,3]디옥솔-5-일-1H-이미다졸-4-일메틸)-1H-이미다졸-2-일아민 염산염(1:2)
상기 실시예 104에 기재된 일반적 방법에 따라, 1H-이미다졸, 1-[[1-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-1H-이미다졸-4-일]메틸]-2-니트로-를 아세트산중 철로 처리하였다. 여과후, 증발 및 크로마토그래피하여 표제 화합물의 유리 염기를 단리하였다. 이를 담황색 염산염으로 전환시켰다. 융점: >245℃ 분해(MeOH/Et2O), MS: m/e=284(M+H+).
실시예 225
3-(3-디플루오로메틸-4-플루오로-페닐)-5-(2-메틸-이미다졸-1-일메틸)-피리딘
상기 실시예 129에 기재된 방법(디옥산 대신에 DMF, 4시간, 100℃)에 따라, 2-(3-디플루오로메틸-4-플루오로-페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란을 3-브로모-5-(2-메틸-이미다졸-1-일메틸)-피리딘과 반응시켜 담갈색 고체로서 표제 화합물(수율 73%)을 수득하였다. MS: m/e=318.3(M+H+).
실시예 226
3-[3-(1,1-디플루오로-에틸)-페닐]-5-(2-메틸-이미다졸-1-일메틸)-피리딘
상기 실시예 129에 기재된 방법(디옥산 대신에 DMF, 4시간, 100℃)에 따라, 2-[3-(1,1-디플루오로-에틸)-페닐]-4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란을 3-브로모-5-(2-메틸-이미다졸-1-일메틸)-피리딘과 반응시켜 담갈색 오일로서 표제 화합물(수율 70%)을 수득하였다. MS: m/e=314.3(M+H+).
실시예 227
3-(3-플루오로-5-트리플루오로메틸-페닐)-5-(2-메틸-이미다졸-1-일메틸)-피리딘
상기 실시예 129에 기재된 방법(디옥산 대신에 DMF, 4시간, 100℃)에 따라, 2-(3-플루오로-5-트리플루오로메틸-페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란을 3-브로모-5-(2-메틸-이미다졸-1-일메틸)-피리딘과 반응시켜 담갈색 고체로서 표제 화합물(수율 67%)을 수득하였다. MS: m/e=336.3(M+H+).
실시예 228
3-[3-(1,1-디플루오로-에틸)-4-플루오로-페닐]-5-(2-메틸-이미다졸-1-일메틸)-피리 딘
상기 실시예 129에 기재된 방법(디옥산 대신에 DMF, 4시간, 100℃)에 따라, 2-[3-(1,1-디플루오로-에틸)-4-플루오로-페닐]-4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란을 3-브로모-5-(2-메틸-이미다졸-1-일메틸)-피리딘과 반응시켜 담갈색 오일로서 표제 화합물(수율 73%)을 수득하였다. MS: m/e=332.3(M+H+).
실시예 229
1H-이미다졸, 2-사이클로프로필-1-[[1-(3,4-디클로로페닐)-1H-이미다졸-4-일]메틸]-
실시예 1에 기재된 일반적 방법에 따라, 4-클로로메틸-1-(3,4-디클로로-페닐)-1H-이미다졸을 2-사이클로프로필-1H-이미다졸 및 수소화 나트륨과 반응시킨 후, 크로마토그래피하여 황색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/e=334(M+H+).
실시예 230
5-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-1-메틸-2-(2-메틸-이미다졸-1-일메틸)-1H-이미다졸 염산염(1:1)
5-브로모-1-메틸-2-(2-메틸-이미다졸-1-일메틸)-1H-이미다졸(0.1g, 0.392mmol)을 톨루엔(4㎖) 및 MeOH(0.8㎖)에 용해시키고 수성 2N Na2CO3(0.2㎖), 4-플루오로-3-메틸페닐보론산(0.078g, 0.510mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0.023g, 0.020mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 아르곤하에서 12시간동 안 환류한 후, 실온으로 냉각하고 Na2SO4로 건조시켰다. 여과 및 용매의 증발후, 잔사를 크로마토그래피(실리카, CH2Cl2/MeOH=95:5로 용리시킴)하였다. 생성물을 MeOH에 용해시키고 0℃로 냉각하고 HCl/에테르로 처리하였다. 용매를 증발시키고 고진공하에서 건조시켜서 담황색 고체로서 표제 화합물(0.11g, 88%)을 수득하였다. MS: m/e=285.2(M+H+).
실시예 231
5-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-2-(2-메틸-이미다졸-1-일메틸)-1H-이미다졸-염산염(1:1)
5-브로모-1-메틸-2-(2-메틸-이미다졸-1-일메틸)-1H-이미다졸(0.1g, 0.392mmol)을 DMF(1.5㎖)에 용해시키고 K2CO3(0.1g, 0.784mmol), 2-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]-디옥사보롤란(0.148g, 0.510mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0.047g, 0.040mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 아르곤하에서 100℃에서 12시간동안 가열한 후, 실온으로 냉각하고 Na2SO4로 건조시켰다. 여과 및 용매의 증발후, 잔사를 크로마토그래피(실리카, CH2Cl2/MeOH=95:5로 용리시킴)하였다. 생성물을 MeOH에 용해시키고 0℃로 냉각하고 HCl/에테르로 처리하였다. 용매를 증발시키고 고진공하에서 건조시켜 담갈색 고체로서 표제 화합물(0.089g, 88%)을 수득하였다. MS: m/e=339.2(M+H+).
실시예 232
5-(4-클로로-3-메틸-페닐)-1-메틸-2-(2-메틸-이미다졸-1-일메틸)-1H-이미다졸-염산염(1:1)
실시예 231에 기재된 일반적 방법에 따라, 5-브로모-1-메틸-2-(2-메틸-이미다졸-1-일메틸)-1H-이미다졸 및 2-(4-클로로-3-메틸-페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]-디옥사보롤란으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS: m/e=300.1(M+).
실시예 233
2-[5-(2-메틸-이미다졸-1-일메틸)-피리딘-3-일]-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린 염산염(1:2)
이 화합물은 문헌[S. Wagaw; S. L. Buchwald; J. Org. Chem. 1996, 61, 7240-7241]에 기재된 방법에 따라 제조되었다.
3-브로모-5-(2-메틸-이미다졸-1-일메틸)-피리딘(0.1g, 0.397mmol)을 톨루엔(1㎖)에 용해시키고 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린(61㎕, 0.476mmol), 소디움 t-부톡사이드(53mg, 0.556mmol), Pd2(dba)3 클로로포름 착물(8.2mg, 0.0079mmol) 및 R(+)-BINAP(10mg, 0.0159mmol)로 연속하여 처리하였다. 반응 혼합물을 아르곤하에서 70℃에서 6시간동안 가열하고 실온으로 냉각하고 물로 반응을 중지시켰다. 수성상을 Na2SO4로 건조시키고 여과하고 용매를 진공제거하였다. 잔사를 크로마토그래피(실리카, CH2Cl2/MeOH=95:05로 용리시킴)하였다. 생성물을 MeOH에 용해시키고 0℃로 냉각하고 HCl/에테르로 처리하였다. 용매를 증발시키고 고진공하에서 건조시켜 황색 발포체로서 표제 화합물(0.09g, 60%)을 수득하였다. MS: m/e=305.3(M+H+).
중간체의 제조 방법
실시예 234
1-(3,4-디클로로-페닐)-1H-이미다졸-4-카복실산
3,4-디클로로아닐린(24.3g, 150mmol), 트리에틸 오르토포메이트(24.0g, 162mmol), 에틸 니트로아세테이트(20.0g, 150mmol) 및 아세트산(1㎖)의 혼합물을 1시간동안 환류하였다. 추가로 트리에틸 오르토포메이트(300㎖, 1.8 mol), 철 분말(25.1g, 450mmol) 및 아세트산(300㎖, 5.2 mol)을 첨가한 후, 혼합물을 5시간동안 환류하였다. 이 시간동안 추가의 철 분말(25.1g, 450mmol)을 3번에 첨가하였다. 혼합물을 60℃로 냉각하고 AcOEt(1
Figure 112003027899776-pct00050
)를 첨가하였다. 10분동안 환류후, 침전물을 여과하고 여액을 농축하였다. 잔류 아세트산을 톨루엔(500ml)과 공비방식으로 함께 증발시켜 제거하였다. 결정질 잔사를 디옥산(300㎖)에 용해시키고, 2N NaOH 용액(300㎖) 및 목탄(약 10g)을 첨가하였다. 혼합물을 2시간동안 환류하고 여과하고 5℃로 냉각하고 침전이 완료될 때까지 HCl 용액(37%)을 첨가하였다. 여과하고 건조시켜 담갈색 결정질 물질로서 표제 화합물(25.8g, 67%)을 수득하였다. 융점: >235℃ 분해(H2O), MS: m/e=255[(M-H)-]
하기 실시예 235 내지 262의 화합물은 상기 실시예 234에 기재된 일반적 절차에 따라 제조되었다:
실시예 235
1-(4-클로로-3-메틸-페닐)-1H-이미다졸-4-카복실산
4-클로로-3-메틸아닐린을 트리에틸 오르토포메이트, 에틸 니트로아세테이트 및 아세트산과 반응시키고 트리에틸 오르토포메이트, 철 및 아세트산으로 처리한 후, 알칼리 가수분해를 수행하여 회백색 결정질 물질로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/e=236(M+), 융점: 231~236℃(H2O/디옥산)
실시예 236
1-인단-5-일-1H-이미다졸-4-카복실산
5-아미노인단을 트리에틸 오르토포메이트, 에틸 니트로아세테이트 및 아세트산과 반응시키고 트리에틸 오르토포메이트, 철 및 아세트산으로 처리한 후, 알칼리 가수분해를 수행하여 회백색 결정질 물질로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/e=227[(M-H)-], 융점: 243~251℃(H2O/디옥산)
실시예 237
1-(3,4-디메틸-페닐)-1H-이미다졸-4-카복실산
3,4-디메틸아닐린을 트리에틸 오르토포메이트, 에틸 니트로아세테이트 및 아세트산과 반응시키고 트리에틸 오르토포메이트, 철 및 아세트산으로 처리한 후, 알칼리 가수분해를 수행하여 회백색 결정질 물질로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/e=216(M+), 융점: >250℃(H2O/디옥산)
실시예 238
1-p-톨릴-1H-이미다졸-4-카복실산
p-톨루이딘을 트리에틸 오르토포메이트, 에틸 니트로아세테이트 및 아세트산과 반응시키고 트리에틸 오르토포메이트, 철 및 아세트산으로 처리한 후, 알칼리 가수분해를 수행하여 장미색 결정질 물질로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/e=202(M+), 융점: >250℃(DMF),
실시예 239
1-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-1H-이미다졸-4-카복실산
4-플루오로-3-메틸아닐린을 트리에틸 오르토포메이트, 에틸 니트로아세테이트 및 아세트산과 반응시키고 트리에틸 오르토포메이트, 철 및 아세트산으로 처리한 후, 알칼리 가수분해를 수행하여 회백색 결정질 물질로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/e=219[(M-H)-], 융점: 192~198℃(H2O/디옥산)
실시예 240
1-(4-메틸설파닐-페닐)-1H-이미다졸-4-카복실산
4-(메틸티오)아닐린을 트리에틸 오르토포메이트, 에틸 니트로아세테이트 및 아세트산과 반응시키고 트리에틸 오르토포메이트, 철 및 아세트산으로 처리한 후, 알칼리 가수분해를 수행하여 적색 결정질 물질로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/e=233[(M-H)-], 융점: 233~245℃(H2O/디옥산)
실시예 241
1-(3-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸-4-카복실산
3-(트리플루오로메틸)아닐린을 트리에틸 오르토포메이트, 에틸 니트로아세테이트 및 아세트산과 반응시키고 트리에틸 오르토포메이트, 철 및 아세트산으로 처리한 후, 알칼리 가수분해를 수행하여 밝은 오렌지색 결정질 물질로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/e=256 M+, 융점: 233~245℃(H2O/DMF)
실시예 242
1-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸-4-카복실산
4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)아닐린을 트리에틸 오르토포메이트, 에틸 니트로아세테이트 및 아세트산과 반응시키고 트리에틸 오르토포메이트, 철 및 아세트산으로 처리한 후, 알칼리 가수분해를 수행하여 회백색 결정질 물질로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/e=274 M+, 융점: 188~193℃(H2O/디옥산),
실시예 243
1-(3-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸-4-카복실산
3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)아닐린을 트리에틸 오르토포메이트, 에틸 니트로아세테이트 및 아세트산과 반응시키고 트리에틸 오르토포메이트, 철 및 아세트산으로 처리한 후, 알칼리 가수분해를 수행하여 회백색 결정질 물질로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/e=274 M+, 융점: >250℃(H2O/디옥산)
실시예 244
1-(4-메틸-3-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸-4-카복실산
4-메틸-3(트리플루오로메틸)아닐린을 트리에틸 오르토포메이트, 에틸 니트로아세테이트 및 아세트산과 반응시키고 트리에틸 오르토포메이트, 철 및 아세트산으로 처리한 후, 알칼리 가수분해를 수행하여 회백색 결정질 물질로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/e=269[(M-H)-] 융점: >233℃ 분해(H2O/디옥산)
실시예 245
1-(4-클로로-3-메톡시-페닐)-1H-이미다졸-4-카복실산
4-클로로-3-메톡시 아닐린을 트리에틸 오르토포메이트, 에틸 니트로아세테이트 및 아세트산과 반응시키고 트리에틸 오르토포메이트, 철 및 아세트산으로 처리한 후, 알칼리 가수분해를 수행하여 담적색 결정질 물질로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/e=252(M+), 융점: 232~236℃(H2O/디옥산)
실시예 246
1-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)-1H-이미다졸-4-카복실산
4-플루오로-3-메톡시 아닐린을 트리에틸 오르토포메이트, 에틸 니트로아세테이트 및 아세트산과 반응시키고 트리에틸 오르토포메이트, 철 및 아세트산으로 처리한 후, 알칼리 가수분해를 수행하여 담갈색 결정질 물질로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/e=236(M+), 융점: >182℃ 분해(H2O/디옥산)
실시예 247
1-(4-클로로-페닐)-1H-이미다졸-4-카복실산
4-클로로아닐린을 트리에틸 오르토포메이트, 에틸 니트로아세테이트 및 아세트산과 반응시키고 트리에틸 오르토포메이트, 철 및 아세트산으로 처리한 후, 알칼리 가수분해를 수행하여 장미색 결정질 물질로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/e=222(M+), 융점: >250℃(DMF/H2O)
실시예 248
1-벤조[1,3]디옥솔-5-일-1H-이미다졸-4-카복실산
3,4-메틸렌디옥시아닐린을 트리에틸 오르토포메이트, 에틸 니트로아세테이트 및 아세트산과 반응시키고 트리에틸 오르토포메이트, 철 및 아세트산으로 처리한 후, 알칼리 가수분해를 수행하여 회색 결정질 물질로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/e=232(M+), 융점: >250℃(H2O/디옥산)
실시예 249
1-(3-플루오로-4-메틸-페닐)-1H-이미다졸-4-카복실산
3-플루오로-4-메틸아닐린을 트리에틸 오르토포메이트, 에틸 니트로아세테이트 및 아세트산과 반응시키고 트리에틸 오르토포메이트, 철 및 아세트산으로 처리한 후, 알칼리 가수분해를 수행하여 회백색 결정질 물질로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/e=220(M+), 융점: >250℃(H2O/디옥산)
실시예 250
1-(3-클로로-4-메톡시-페닐)-1H-이미다졸-4-카복실산
3-클로로-4-메톡시아닐린을 트리에틸 오르토포메이트, 에틸 니트로아세테이트 및 아세트산과 반응시키고 트리에틸 오르토포메이트, 철 및 아세트산으로 처리한 후, 알칼리 가수분해를 수행하여 백색 결정질 물질로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/e=252(M+), 융점: 224~226℃(H2O/디옥산)
실시예 251
1-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-1H-이미다졸-4-카복실산
4-클로로-2-플루오로아닐린을 트리에틸 오르토포메이트, 에틸 니트로아세테이트 및 아세트산과 반응시키고 트리에틸 오르토포메이트, 철 및 아세트산으로 처리한 후, 알칼리 가수분해를 수행하여 담황색 결정질 물질로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/e=239[(M-H)-], 융점: 234~238℃(H2O/디옥산)
실시예 252
1-(4-브로모-페닐)-1H-이미다졸-4-카복실산
4-브로모아닐린을 트리에틸 오르토포메이트, 에틸 니트로아세테이트 및 아세트산과 반응시키고 트리에틸 오르토포메이트, 철 및 아세트산으로 처리한 후, 알칼리 가수분해를 수행하여 담황색 결정질 물질로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/e=266(M+), 융점: >250℃(H2O/디옥산)
실시예 253
1-(4-디플루오로메톡시-페닐)-1H-이미다졸-4-카복실산
4-디플루오로메톡시아닐린을 트리에틸 오르토포메이트, 에틸 니트로아세테이트 및 아세트산과 반응시키고 트리에틸 오르토포메이트, 철 및 아세트산으로 처리한 후, 알칼리 가수분해를 수행하여 백색 결정질 물질로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/e=253[(M-H)-], 융점: 218~225℃(H2O/디옥산)
실시예 254
1-(4-벤질옥시-페닐)-1H-이미다졸-4-카복실산
4-벤질옥시아닐린을 트리에틸 오르토포메이트, 에틸 니트로아세테이트 및 아세트산과 반응시키고 트리에틸 오르토포메이트, 철 및 아세트산으로 처리한 후, 알칼리 가수분해를 수행하여 회백색 결정질 물질로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/e=293[(M-H)-], 융점: 238~243℃ 분해(H2O/디옥산)
실시예 255
1-(3-메톡시-4-메틸-페닐)-1H-이미다졸-4-카복실산
3-메톡시-4-메틸아닐린을 트리에틸 오르토포메이트, 에틸 니트로아세테이트 및 아세트산과 반응시키고 트리에틸 오르토포메이트, 철 및 아세트산으로 처리한 후, 알칼리 가수분해를 수행하여 장미색 결정질 물질로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/e=232(M+), 융점: 226~230℃(H2O/디옥산)
실시예 256
1-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸-4-카복실산
4-(트리플루오로메틸)아닐린을 트리에틸 오르토포메이트, 에틸 니트로아세테이트 및 아세트산과 반응시키고 트리에틸 오르토포메이트, 철 및 아세트산으로 처리한 후, 알칼리 가수분해를 수행하여 담황색 결정질 물질로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/e=256(M+), 융점: >250℃(H2O/디옥산)
실시예 257
1-(1,3-디하이드로-이소벤조푸란-5-일)-1H-이미다졸-4-카복실산
1,3-디하이드로-5-이소벤조푸란아민(문헌[T. Y. Shen et al., J. Med. Chem., 1978, 21, 965]에 따라 제조됨)을 트리에틸 오르토포메이트, 에틸 니트로아세테이트 및 아세트산과 반응시키고 트리에틸 오르토포메이트, 철 및 아세트산으로 처리한 후, 알칼리 가수분해를 수행하여 담갈색 결정질 물질로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/e=230(M+), 융점: 245~247℃(DMF/H2O)
실시예 258
1-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)-1H-이미다졸-4-카복실산
4-플루오로-3-메톡시아닐린을 트리에틸 오르토포메이트, 에틸 니트로아세테이트 및 아세트산과 반응시키고 트리에틸 오르토포메이트, 철 및 아세트산으로 처리한 후, 알칼리 가수분해를 수행하여 담갈색 결정질 물질로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/e=236(M+), 융점: >182℃ 분해(H2O/디옥산)
실시예 259
1-페닐-1H-이미다졸-4-카복실산
아닐린을 트리에틸 오르토포메이트, 에틸 니트로아세테이트 및 아세트산과 반응시키고 트리에틸 오르토포메이트, 철 및 아세트산으로 처리한 후, 알칼리 가수분해를 수행하여 백색 결정질 물질로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/e=188(M+), 융점: 220~221℃(DMF/H2O)
실시예 260
1-(4-메톡시-페닐)-1H-이미다졸-4-카복실산
p-아니시딘(anisidine)을 트리에틸 오르토포메이트, 에틸 니트로아세테이트 및 아세트산과 반응시키고 트리에틸 오르토포메이트, 철 및 아세트산으로 처리한 후, 알칼리 가수분해를 수행하여 담갈색 결정질 물질로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/e=218(M+), 융점: >240℃ 분해(H2O/디옥산)
실시예 261
1-(3-메톡시-페닐)-1H-이미다졸-4-카복실산
m-아니시딘을 트리에틸 오르토포메이트, 에틸 니트로아세테이트 및 아세트산과 반응시키고 트리에틸 오르토포메이트, 철 및 아세트산으로 처리한 후, 알칼리 가수분해를 수행하여 담적색 결정질 물질로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/e=218(M+), 융점: 196~201℃(H2O/디옥산)
실시예 262
1-(4-메톡시-3-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸-4-카복실산
4-메톡시-3-(트리플루오로메틸)아닐린을 트리에틸 오르토포메이트, 에틸 니트로아세테이트 및 아세트산과 반응시키고 트리에틸 오르토포메이트, 철 및 아세트산으로 처리한 후, 알칼리 가수분해를 수행하여 담갈색 결정질 물질로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/e=286(M+), 융점: >141℃ 분해(H2O/디옥산)
실시예 263
1-(3,4-디클로로-페닐)-5-메틸-1H-이미다졸-4-카복실산 에틸 에스테르 및 3-(3,4-디클로로-페닐)-5-메틸-3H-이미다졸-4-카복실산 에틸 에스테르
CH2Cl2(86㎖)중 3,4-디클로로페닐보론산(8.22g, 43.1mmol), 에틸 4-메틸-5-이미다졸카복실레이트(6.64g, 43.1mmol) 및 아세트산 구리(II)(7.83g, 43.1mmol)의 현탁액을 20℃에서 48시간동안 교반하였다. 모든 고체를 여과하고 유기상을 AcOEt(500㎖)로 희석하고 포화 자이그네테(Seignette) 염 수용액과 함께 교반하였다. 여과 및 증발후 잔사를 크로마토그래피(실리카, 구배 헥산 내지 AcOEt로 용리시킴)하여 3-(3,4-디클로로-페닐)-5-메틸-3H-이미다졸-4-카복실산 에틸 에스테르 2.8g(22%)[융점: 135~136℃(AcOEt/헥산), MS: m/e=298(M+)], 및 1-(3,4-디클로로-페닐)-5-메틸-1H-이미다졸-4-카복실산 에틸 에스테르 1.0g(8%)[융점: 163~164℃(AcOEt/헥산), MS: m/e=298(M+)]을 수득하였다.
실시예 264
[1-(3,4-디클로로-페닐)-1H-이미다졸-4-일]-메탄올
1-(3,4-디클로로-페닐)-1H-이미다졸-4-카복실산(20.0g, 77.8mmol)을 1M BH3 THF 착물(100㎖)로 처리하고 2시간동안 환류하였다. 혼합물을 5℃로 냉각하고 MeOH(20㎖)를 서서히 첨가하였다. 모든 휘발성 물질을 증발시킨 후, 잔사를 2N HCl 용액(100㎖)에 넣고 2시간동안 환류하였다. 여과후, 고온 수성상을 2N NaOH 용액으로 pH 10까지 서서히 처리하였다. 냉각시 표제 화합물이 백색 물질로서 결정화되었다.(12.2g, 65%). 융점: 146~147℃(H2O), MS: m/e =242(M+).
하기 실시예 265 내지 292의 화합물은 상기 실시예 264에 기재된 일반적 절차에 따라 제조되었다:
실시예 265
[1-(4-클로로-3-메틸-페닐)-1H-이미다졸-4-일]-메탄올
1-(4-클로로-3-메틸-페닐)-1H-이미다졸-4-카복실산을 BH3 THF 착물과 반응시키고 가수분해성 후처리를 수행하여 담갈색 결정질 물질로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/e=222(M+), 융점: 126~133℃(H2O)
실시예 266
(1-인단-5-일-1H-이미다졸-4-일)-메탄올
1-인단-5-일-1H-이미다졸-4-카복실산을 BH3 THF 착물과 반응시키고 가수분해 성 후처리를 수행하여 담갈색 결정질 물질로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/e=214(M+), 융점: 128~133℃(H2O)
실시예 267
[1-(3,4-디메틸-페닐)-1H-이미다졸-4-일]-메탄올
1-(3,4-디메틸-페닐)-1H-이미다졸-4-카복실산을 BH3 THF 착물과 반응시키고 가수분해성 후처리를 수행하여 회백색 물질로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/e=202(M+), 융점: 110~116℃(H2O)
실시예 268
(1-p-톨릴-1H-이미다졸-4-일)-메탄올
1-p-톨릴-1H-이미다졸-4-카복실산을 BH3 THF 착물과 반응시키고 가수분해성 후처리를 수행하여 회백색 결정질 물질로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/e=188(M+), 융점: 101~102℃(H2O)
실시예 269
[1-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-1H-이미다졸-4-일]-메탄올
1-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-1H-이미다졸-4-카복실산을 BH3 THF 착물과 반응시키고 가수분해성 후처리를 수행하여 회백색 결정질 물질로서 표제 화합물을 수득 하였다. MS: m/e=206(M+), 융점: 138~144℃(H2O)
실시예 270
[1-(4-메틸설파닐-페닐)-1H-이미다졸-4-일]-메탄올
1-(4-메틸설파닐-페닐)-1H-이미다졸-4-카복실산을 BH3 THF 착물과 반응시키고 가수분해성 후처리를 수행하여 담갈색 결정질 물질로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/e=220(M+), 융점: 108~114℃(H2O)
실시예 271
[1-(3-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸-4-일]-메탄올
1-(3-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸-4-카복실산을 BH3 THF 착물과 반응시키고 가수분해성 후처리를 수행하여 백색 결정질 물질로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/e=242(M+), 융점: 96~100℃(H2O)
실시예 272
[1-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸-4-일]-메탄올
1-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐) 1H-이미다졸-4-카복실산을 BH3 THF 착물과 반응시키고 가수분해성 후처리를 수행하여 백색 결정질 물질로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/e=260(M+), 융점: 142~146℃(H2O)
실시예 273
[1-(3-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸-4-일]-메탄올
1-(3-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸-4-카복실산을 BH3 THF 착물과 반응시키고 가수분해성 후처리를 수행하여 백색 결정질 물질로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/e=260(M+), 융점: 142~144℃(H2O)
실시예 274
[1-(4-메틸-3-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸-4-일]-메탄올
1-(4-메틸-3-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸-4-카복실산을 BH3 THF 착물과 반응시키고 가수분해성 후처리를 수행하여 백색 결정질 물질로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/e=257(M+H+), 융점: 116~119℃(H2O)
실시예 275
[1-(4-클로로-3-메톡시-페닐)-1H-이미다졸-4-일]-메탄올
1-(4-클로로-3-메톡시-페닐)-1H-이미다졸-4-카복실산을 BH3 THF 착물과 반응시키고 가수분해성 후처리를 수행하여 백색 결정질 물질로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/e=238(M+), 융점: 116~119℃(H2O)
실시예 276
[1-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)-1H-이미다졸-4-일]-메탄올
1-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)-1H-이미다졸-4-카복실산을 BH3 THF 착물과 반 응시키고 가수분해성 후처리를 수행하여 회백색 결정질 물질로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/e=222(M+), 융점: 174~177℃(H2O)
실시예 277
[1-(4-클로로-페닐)-1H-이미다졸-4-일]-메탄올
1-(4-클로로-페닐)-1H-이미다졸-4-카복실산을 BH3 THF 착물과 반응시키고 가수분해성 후처리를 수행하여 백색 결정질 물질로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/e=208(M+), 융점: 115~116℃(AcOEt)
실시예 278
(1-벤조[1,3]디옥솔-5-일-1H-이미다졸-4-일)-메탄올
1-벤조[1,3]디옥솔-5-일-1H-이미다졸-4-카복실산을 BH3 THF 착물과 반응시키고 가수분해성 후처리를 수행하여 백색 결정질 물질로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/e=218(M+), 융점: 150~157℃(H2O)
실시예 279
[1-(3-플루오로-4-메틸-페닐)-1H-이미다졸-4-일]-메탄올
1-(3-플루오로-4-메틸-페닐)-1H-이미다졸-4-카복실산을 BH3 THF 착물과 반응시키고 가수분해성 후처리를 수행하여 담황색 결정질 물질로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/e=206(M+), 융점: 115~122℃(H2O)
실시예 280
[1-(3-클로로-4-메톡시-페닐)-1H-이미다졸-4-일]-메탄올
1-(3-클로로-4-메톡시-페닐)-1H-이미다졸-4-카복실산을 BH3 THF 착물과 반응시키고 가수분해성 후처리를 수행하여 회백색 결정질 물질로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/e=238(M+), 융점: 133~138℃(H2O)
실시예 281
[1-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-1H-이미다졸-4-일]-메탄올
1-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-1H-이미다졸-4-카복실산을 BH3 THF 착물과 반응시키고 가수분해성 후처리를 수행하여 회백색 결정질 물질로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/e=226(M+), 융점: 120~130℃(H2O)
실시예 282
[1-(4-브로모-페닐)-1H-이미다졸-4-일]-메탄올
1-(4-브로모-페닐)-1H-이미다졸-4-카복실산을 BH3 THF 착물과 반응시키고 가수분해성 후처리를 수행하여 담황색 결정질 물질로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/e=252(M+), 융점: 132~139℃(H2O)
실시예 283
[1-(4-디플루오로메톡시-페닐)-1H-이미다졸-4-일]-메탄올
1-(4-디플루오로메톡시-페닐)-1H-이미다졸-4-카복실산을 BH3 THF 착물과 반응시키고 가수분해성 후처리를 수행하여 담갈색 결정질 물질로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/e=240(M+), 융점: 66~72℃(H2O)
실시예 284
[1-(4-벤질옥시-페닐)-1H-이미다졸-4-일]-메탄올
1-(4-벤질옥시-페닐)-1H-이미다졸-4-카복실산을 BH3 THF 착물과 반응시키고 가수분해성 후처리를 수행하여 백색 결정질 물질로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/e=280(M+), 융점: 151~152℃(AcOEt)
실시예 285
[1-(3-메톡시-4-메틸-페닐)-1H-이미다졸-4-일]-메탄올
1-(3-메톡시-4-메틸-페닐)-1H-이미다졸-4-카복실산을 BH3 THF 착물과 반응시키고 가수분해성 후처리를 수행하여 백색 결정질 물질로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/e=218(M+), 융점: 141~147℃(H2O)
실시예 286
[1-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸-4-일]-메탄올
1-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸-4-카복실산을 BH3 THF 착물과 반응시키고 가수분해성 후처리를 수행하여 회백색 결정질 물질로서 표제 화합물을 수 득하였다. MS: m/e=242(M+), 융점: 153~156℃(H2O)
실시예 287
[1-(1,3-디하이드로-이소벤조푸란-5-일)-1H-이미다졸-4-일]-메탄올
1-(1,3-디하이드로-이소벤조푸란-5-일)-1H-이미다졸-4-카복실산을 BH3 THF 착물과 반응시키고 가수분해성 후처리를 수행하여 회백색 결정질 물질로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/e=216(M+), 융점: 161~165℃(AcOEt)
실시예 288
[1-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-1H-이미다졸-4-일]-메탄올
1-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)-1H-이미다졸-4-카복실산을 BH3 THF 착물과 반응시키고 가수분해성 후처리를 수행하여 백색 결정질 물질로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/e=222(M+), 융점: 112~120℃(CH2Cl2/iPr2O)
실시예 289
(1-페닐-1H-이미다졸-4-일)-메탄올
1-페닐-1H-이미다졸-4-카복실산을 BH3 THF 착물과 반응시키고 가수분해성 후처리를 수행하여 백색 결정질 물질로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/e=174(M+), 융점: 116~118℃(H2O)
실시예 290
[1-(4-메톡시-페닐)-1H-이미다졸-4-일]-메탄올
1-(4-메톡시-페닐)-1H-이미다졸-4-카복실산을 BH3 THF 착물과 반응시키고 가수분해성 후처리를 수행하여 백색 결정질 물질로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/e=204(M+), 융점: 107~109℃(AcOEt)
실시예 291
[1-(3-메톡시-페닐)-1H-이미다졸-4-일]-메탄올
1-(3-메톡시-페닐)-1H-이미다졸-4-카복실산을 BH3 THF 착물과 반응시키고 가수분해성 후처리를 수행하여 백색 결정질 물질로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/e=204(M+), 융점: 80~85℃(AcOEt/헥산)
실시예 292
[1-(4-메톡시-3-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸-4-일]-메탄올
1-(4-메톡시-3-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸-4-카복실산을 BH3 THF 착물과 반응시키고 가수분해성 후처리를 수행하여 회백색 결정질 물질로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/e=272(M+), 융점: 147~150℃(H2O)
실시예 293
[1-(3-클로로-4-메틸-페닐)-1H-이미다졸-4-일]-메탄올
상기 실시예 234에 기재된 절차에 따라, 3-클로로-4-메틸아닐린(21.5g, 150mmol)을 트리에틸 오르토포메이트, 에틸 니트로아세테이트 및 아세트산과 반응 시키고 트리에틸 오르토포메이트, 철 및 아세트산으로 처리한 후, 알칼리 가수분해를 수행하였다. 단리된 산(10.0g)을 상기 실시예 264에 기재된 절차에 따라 BH3 THF 착물과 반응시킨 후, 가수분해성 후처리를 수행하여 백색 결정질 고체로서 표제 화합물(5.2g, 16%)을 수득하였다. 융점: 126~133℃(AcOEt/헥산), MS: m/e=222(M+)
하기 실시예 294 내지 297의 화합물은 상기 실시예 293에 기재된 일반적 절차에 따라 제조되었다:
실시예 294
[1-(4-클로로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸-4-일]-메탄올
3-트리플루오로메틸-4-클로로아닐린을 트리에틸 오르토포메이트, 에틸 니트로아세테이트 및 아세트산과 반응시키고 트리에틸 오르토포메이트, 철 및 아세트산으로 처리한 후, 알칼리 가수분해를 수행하였다. 단리된 산을 BH3 THF 착물로 직접 환원시키고 가수분해성 후처리를 수행하여 백색 결정질 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. 융점: 148~153℃(AcOEt/iPr2O), MS: m/e=276(M+)
실시예 295
[1-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-1H-이미다졸-4-일]-메탄올
3-클로로-4-플루오로아닐린을 트리에틸 오르토포메이트, 에틸 니트로아세테이트 및 아세트산과 반응시키고 트리에틸 오르토포메이트, 철 및 아세트산으로 처 리한 후, 알칼리 가수분해를 수해하였다. 단리된 산을 BH3 THF 착물로 직접 환원시키고 가수분해성 후처리를 수행하여 회백색 결정질 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. 융점: 130~135℃(H2O), MS: m/e=226(M+)
실시예 296
(1-비페닐-4-일-1H-이미다졸-4-일)-메탄올
4-페닐아닐린을 트리에틸 오르토포메이트, 에틸 니트로아세테이트 및 아세트산과 반응시키고 트리에틸 오르토포메이트, 철 및 아세트산으로 처리한 후, 알칼리 가수분해를 수행하였다. 단리된 산을 BH3 THF 착물로 직접 환원시키고 가수분해성 후처리를 수행하여 황색 결정질 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. 융점: 173~177℃(CH2Cl2/iPr2O), MS: m/e=250(M+)
실시예 297
[1-(4-이소프로필-3-메틸-페닐)-1H-이미다졸-4-일]-메탄올
4-이소프로필-3-메틸아닐린을 트리에틸 오르토포메이트, 에틸 니트로아세테이트 및 아세트산과 반응시키고 트리에틸 오르토포메이트, 철 및 아세트산으로 처리한 후, 알칼리성 가수분해를 수행하였다. 단리된 산을 BH3 THF 착물로 직접 환원시키고 가수분해성 후처리를 수행하여 황색 결정질 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. 융점: 98~102℃(CH2Cl2/iPr2O), MS: m/e=230(M+)
실시예 298
[1-(3,4-디클로로-페닐)-5-메틸-1H-이미다졸-4-일]-메탄올
THF(27㎖)중 1-(3,4-디클로로-페닐)-5-메틸-1H-이미다졸-4-카복실산 에틸 에스테르(0.82g, 2.7mmol)의 용액에 수소화 리튬 알루미늄(0.21g, 5.4mmol)을 나누어 첨가하고 온도를 10℃ 미만으로 유지하였다. 혼합물을 얼음욕에서 2시간동안 교반한 후, 포화 자이그네테 염 수용액 1ml를 서서히 첨가하였다. AcOEt(100㎖)으로 희석한 후, 혼합물을 여과하고 농축하고 크로마토그래피[실리카, 구배 CH2Cl2 내지 80%로 용리시킴(CH2Cl2/MeOH=9:1)]하였다. 백색 결정질 고체로서 표제 화합물(0.46g, 66%)을 수득하였다. 융점: 174~175℃(CH2Cl2/iPr2O), MS: m/e=256(M+)
실시예 299
4-클로로메틸-1-(3,4-디클로로-페닐)-1H-이미다졸
얼음욕에서 티오닐 클로라이드(39.5㎖, 과량)를 [1-(3,4-디클로로-페닐)-1H-이미다졸-4-일]-메탄올(9.6g, 39.5mmol)에 서서히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 24시간동안 교반하였다. 증발시킨 후, 오일상 잔사를 에테르로 연화시키고 회백색 고체로서 표제 화합물의 염산염 10.12g(86%)을 수득하였다. 유리 염기를 수득하기 위하여, 이 염을 수성 NaOH(2N)로 조심스럽게 중화하고 AcOEt로 추출하였다. 유기상을 건조(Na2SO4)시키고 농축하여 회백색 고체로서 표제 화합물 8.43g(95%)을 수득 하였다. 융점: 146~147℃ 분해(AcOEt/헥산), MS: m/e=260(M+)
실시예 300
1H-이미다졸, 1-[[1-(3,4-디클로로페닐)-1H-이미다졸-4-일]메틸]-2-니트로-
4-클로로메틸-1-(3,4-디클로로-페닐)-1H-이미다졸(2.0g, 7.5mmol)을 DMF(25㎖)에 용해시키고 2-니트로이미다졸(1.0g, 8.8mmol) 및 탄산 세슘(1.43g, 4.4mmol)을 첨가하고 생성된 혼합물을 70℃에서 3시간동안 교반하였다. 용매를 증발시킨 후, 잔사를 AcOEt에 용해시키고 H2O로 세척하였다. 유기상을 건조(Na2SO4)시키고 농축하고 크로마토그래피[실리카, 구배 CH2Cl2 내지 50%로 용리시킴(CH2Cl 2/MeOH=9:1)]하여 회백색 고체로서 표제 화합물 2.48g(98%)을 수득하였다. 융점: 130~131℃(CH2Cl2/iPr2O), MS: m/e=291[(M-NO2)+].
실시예 301
1H-이미다졸, 1-[[1-(4-클로로-3-메틸페닐)-1H-이미다졸-4-일]메틸]-2-니트로-
상기 실시예 299에 기재된 절차에 따라, [1-(4-클로로-3-메틸-페닐)-1H-이미다졸-4-일]-메탄올을 티오닐 클로라이드와 반응시켜 수득된 4-클로로메틸-1-(4-클로로-3-메틸-페닐)-1H-이미다졸은 추가로 그의 염산염으로서 직접 반응하였다. 따라서, 상기 실시예 300에 기재된 바와 같이, 4-클로로메틸-1-(4-클로로-3-메틸-페닐)-1H-이미다졸 염산염을 2-니트로이미다졸(1.2당량) 및 탄산 세슘(1.2당량)과 반응시키고 증발 및 추출성 후처리를 수행하여 조질의 생성물을 수득하고, 이를 크로 마토그래피로 정제하였다. 융점: 147~148℃(CH2Cl2/헥산), MS: m/e=271[(M-NO2 )+].
하기 실시예 302 및 303의 화합물은 상기 실시예 301에 기재된 일반적 절차에 따라 제조되었다:
실시예 302
1H-이미다졸, 1-[[1-(4-메틸페닐)-1H-이미다졸-4-일]메틸]-2-니트로-
(1-p-톨릴-1H-이미다졸-4-일)-메탄올을 먼저 티오닐 클로라이드로 처리하고, 이어서 2-니트로이미다졸 및 탄산 세슘으로 처리하였다. 증발, 추출성 후처리 및 크로마토그래피후, 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. 융점: 147~148℃(CH2Cl2/iPr2O), MS: m/e=237[(M-NO2)+].
실시예 303
1H-이미다졸, 2-니트로-1-[(1-페닐-1H-이미다졸-4-일)메틸]-
[(1-페닐-1H-이미다졸-4-일)-메탄올을 먼저 티오닐 클로라이드로 처리하고, 이어서 2-니트로이미다졸 및 탄산 세슘으로 처리하였다. 증발, 추출성 후처리 및 크로마토그래피후, 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. 융점: 126~127℃(CH2Cl2/iPr2O), MS: m/e=223[(M-NO2)+].
실시예 304
1-(3,4-디클로로-페닐)-1H-이미다졸-4-카복실산 아미드
카보닐디이미다졸(0.49g,3mmol)을 DMF(10㎖)중 1-(3,4-디클로로-페닐)-1H-이 미다졸-4-카복실산(0.64g, 2.5mmol)의 교반 현탁액에 첨가하였다. 60℃에서 1시간후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 수성 암모니아(25%, 20㎖)를 첨가하고 12시간동안 교반을 계속하였다. 이어서, H2O(100㎖)를 첨가하고 침전된 생성물을 여과하였다. EtOH로부터 재결정하여 회백색 결정으로서 표제 화합물을 수득하였다. 융점: 244~245℃(EtOH), MS: m/e=255(M+).
실시예 305
1-(3,4-디클로로페닐)-1H-이미다졸-4-메탄아민 푸마레이트(1:1)
1-(3,4-디클로로-페닐)-1H-이미다졸-4-카복실산 아미드(4.32g, 16.9mmol)를 1M BH3 THF 착물(100㎖)로 처리하고 6시간동안 환류하였다. 혼합물을 5℃로 냉각하고 MeOH(50㎖)를 서서히 첨가하였다. 모든 휘발성 물질을 증발시킨 후, 잔사를 6N HCl 용액(30㎖)에 넣고 15분동안 환류하였다. 반응 혼합물을 여과하고 6N NaOH(30㎖)로 서서히 처리하고 AcOEt(3x200㎖)로 추출하였다. 유기상을 건조(Na2SO4)시키고 농축하고 수득된 조질의 생성물을 크로마토그래피[실리카,(CH2Cl2/MeOH/수성 NH4OH=90:10:1)로 용리시킴]하여 담갈색 반고체 덩어리로서 표제 화합물의 유리 염기(2.62g, 64%)를 수득하였다. 동몰량의 푸마르산으로 처리하여 백색 결정질 물질로서 표제 화합물을 단리하였다. 융점: 176~177℃(MeOH/Et2O), MS: m/e=241(M+).
실시예 306
N-[1-(3,4-디클로로-페닐)-1H-이미다졸-4-일-메틸]-아세트아미드
THF(30㎖)중 1-(3,4-디클로로페닐)-1H-이미다졸-4-메탄아민(0.20g, 0.83mmol)의 용액에 트리에틸아민(0.079g, 0.78mmol) 및 아세틸 클로라이드(0.082mg, 1.0mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간동안 교반하였다. 용매를 증발시킨 후, 잔사를 AcOEt에 용해시키고 H2O로 세척하였다. 유기상을 건조(Na2SO4)시키고 농축하고 수득된 조질의 생성물을 크로마토그래피[실리카, 구배 CH2Cl2 내지 100%로 용리시킴(CH2Cl2/MeOH=9:1)]하였다. 회백색 결정질 물질로서 표제 화합물(0.17g, 74%)을 수득하였다. 융점: 177~180℃(MeOH/CH2Cl2), MS: m/e=284(M+H+).
실시예 307
N-[1-(3,4-디클로로-페닐)-1H-이미다졸-4-일-메틸]-티오아세트아미드
1,2-디메톡시에탄(11㎖)중 N-[1-(3,4-디클로로-페닐)-1H-이미다졸-4-일메틸]-아세트아미드(1.1g, 3.7mmol)의 현탁액에 로손(Lawesson) 시약(0.82g, 2.0mmol)를 첨가하고 혼합물을 90분동안 환류하였다. 포화 NaHCO3 용액(50㎖)을 첨가하고 CH2Cl2(3x100㎖)로 추출한 후, 합한 유기상을 건조(Na2SO4)시키고 농축하고 수득된 조질의 생성물을 크로마토그래피[실리카, 구배 CH2Cl2 내지 100%로 용리시킴(CH2Cl2/MeOH=9:1)]하였다. 갈색 결정질 물 질로서 표제 화합물을 수득하였다. (0.75g, 68%). 융점: 166~170℃(MeOH/CH2Cl2), MS: m/e=299(M+).
실시예 308
1-[1-(3,4-디클로로-페닐)-1H-이미다졸-4-일-메틸]-1H-이미다졸-2-카브알데하이드
4-클로로메틸-1-(3,4-디클로로-페닐)-1H-이미다졸(1.31g, 5.0mmol)을 DMF(10㎖)에 용해시키고, 2-이미다졸카복스알데하이드(0.48g, 5.0mmol) 및 탄산 세슘(0.82g, 2.5mmol)을 첨가하고 생성된 혼합물을 60℃에서 12시간동안 교반하였다. 용매를 증발시킨 후, 잔사를 AcOEt에 용해시키고 H2O로 세척하였다. 유기상을 건조(Na2SO4)시키고 농축하고 크로마토그래피[실리카, 구배 CH2Cl2 내지 100%로 용리시킴(CH2Cl2/MeOH=9:1)]하여 회백색 고체로서 표제 화합물 0.98g(61%)을 수득하였다. 융점: 130~131℃(CH2Cl2/iPr2O), MS: m/e=320(M+).
실시예 309
1-(3,4-디클로로-페닐)-3-메틸-1H-피라졸 및 1-(3,4-디클로로-페닐)-5-메틸-1H-피라졸
EtOH(50㎖) 및 H2O(50㎖)중 3,4-디클로로페닐하이드라진(4.27g, 20.0mmol)의 용액을 3-옥소부티르알데하이드 디메틸 아세탈(2.64g, 20.0mmol)로 처리하고 1시간동안 환류하였다. 알코올을 진공제거하고 수성 잔사를 AcOEt(2x150㎖)로 추출하였 다. 유기상을 건조(Na2SO4)시키고 여과하고 증발시켰다. 잔류 오일을 크로마토그래피[실리카, 구배 헥산 내지 10%로 용리시킴(헥산/AcOEt=1:1)]하여 회백색 결정으로서 1-(3,4-디클로로-페닐)-3-메틸-1H-피라졸 3.01g(66%)[융점: 57~58℃(AcOEt/헥산), MS: m/e=226(M+)] 및 백색 결정으로서 1-(3,4-디클로로-페닐)-5-메틸-1H-피라졸 1.32g(29%)[융점: 46~47℃(헥산), MS: m/e=226(M+)]을 수득하였다.
실시예 310
4-클로로메틸-1-(3,4-디클로로-페닐)-1H-피라졸
1-(3,4-디클로로-페닐)-1H-피라졸-4-카복실산(3.0g, 12mmol)(US 5,064,851)을 1M BH3 THF 착물(50㎖)로 처리하고 90분동안 환류하였다. 혼합물을 5℃로 냉각하고 MeOH(50㎖)를 서서히 첨가하였다. 휘발성 물질을 증발시킨 후, 잔사를 25% HCl 용액(50㎖)에 넣고 15분동안 환류하였다. 여과후, 수성상을 얼음욕에서 냉각하고 28% NaOH 용액(50㎖)으로 서서히 처리하였다. 담황색 물질로서 표제 화합물을 결정화하였다. (2.6g, 86%). 융점: 66~67℃(H2O), MS: m/e=260(M+).
실시예 311
1-(3,4-디클로로-페닐)-1H-이미다졸-4-카브알데하이드
THF(270㎖) 및 H2O(30㎖)의 혼합물중 [1-(3,4-디클로로-페닐)-1H-이미다졸-4-일]-메탄올(10.8g, 44.3mmol)의 용액을 산화 망간(IV)(5g, 57.5mmol)으로 처리하고 혼합물을 4시간동안 환류하였다. 산화 망간(IV)(1.5g) 두 번째 분할량을 첨가 하고 1.5시간동안 환류를 계속하였다. 혼합물을 셀라이트(Celite)로 여과하고 잔사를 MeOH로 희석하였다. 톨루엔을 여액에 첨가하고 공비시켜 H2O를 제거하였다. 갈색 잔사를 CH2Cl2에 넣고 정치시켜 백색 결정이 형성되었다. 여과하여 1-(3,4-디클로로-페닐)-1H-이미다졸-4-카브알데하이드(2.5g, 25%)를 수득하였다. MS: m/e=240.0(M+).
실시예 312
1-[1-(3,4-디클로로-페닐)-1H-이미다졸-4-일]-에탄올
에테르중 요오드화 메틸 마그네슘(3M, 13,7㎖, 41.1mmol) 및 에테르(40ml)의 용액에 1-(3,4-디클로로-페닐)-1H-이미다졸-4-카브알데하이드(2.58g, 10.7mmol)를 나누어 첨가하였다. 이어서, THF(50㎖)를 서서히 첨가하고 1시간동안 환류교반을 계속하였다. 수성 염화 암모늄(포화, 30㎖)를 첨가한 후, 혼합물을 AcOEt로 첨가하였다. 유기상을 건조(Na2SO4)시키고 증발시켜 담갈색 고체로서 1-[1-(3,4-디클로로-페닐)-1H-이미다졸-4-일]-에탄올(2.56g, 93%)을 수득하였다. MS: m/e=257.0(M+H+).
실시예 313
1-(3,4-디클로로-페닐)-1H-이미다졸-4-카복실산 메틸 에스테르
1-(3,4-디클로로-페닐)-1H-이미다졸-4-카복실산(7.0g, 27mmol), 메탄올(150㎖) 및 진한 황산(25㎖)의 혼합물을 3시간동안 환류하였다. 이어서, 용액을 약 80 ㎖로 농축하고 H2O중 탄산 나트륨(60g)의 용액(500㎖)을 0℃에서 첨가하였다. CH2Cl2로 추출하고 유기상을 건조시키고 용매를 증발시켜 갈색 잔사를 수득하고, 이를 에테르로 연화시켜 담갈색 고체로서 표제 화합물(6.0g, 81%)을 수득하였다. MS: m/e=269.9(M+).
실시예 314
2-[1-(3,4-디클로로-페닐)-1H-이미다졸-4-일]-프로판-2-올
상기 실시예 312와 유사하게, 1-(3,4-디클로로-페닐)-1H-이미다졸-4-카복실산 메틸 에스테르(1.5g, 5.53mmol)를 과량의 요오드화 메틸 마그네슘으로 처리하였다. 추출성 후처리를 수행하여 표제 화합물(1.3g, 86%)을 수득하였다. MS: m/e=270.1(M+).
실시예 315
1H-이미다졸, 2-[(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸]-4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-
1H-이미다졸, 4-요오도-2-[(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸]-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-(0.080g, 0.191mmol)을 톨루엔(4㎖) 및 MeOH(0.8㎖)에 용해시키고 2N Na2CO3(0.2㎖), 3-(트리플루오로메틸)페닐보론산(0.049g, 0.248mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0.0114g, 0.0095mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 아르곤하에서 150시간동안 환류한 후, 실온으로 냉각하고 건조(Na2SO4)시켰다. 여과 및 용매를 증발시킨 후, 잔사를 크로마토그래피(실리카, CH2Cl2/MeOH=95:5로 용리시킴)하여 갈색 오일로서 표제 화합물(0.036g, 43%)을 수득하였다. MS: m/e=437.4(M+H+).
하기 실시예 316 내지 319의 화합물을 상기 실시예 315에 기재된 일반적 절차에 따라 제조되었다:
실시예 316
1H-이미다졸, 4-(4-플루오로-3-메틸페닐)-2-[(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸]-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-
1H-이미다졸, 4-요오도-2-[(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸]-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]- 및 4-플루오로-3-메틸페닐보론산으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS: m/e=400.2(M+)
실시예 317
1H-이미다졸, 4-(3,4-디플루오로페닐)-2-[(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸]-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-
1H-이미다졸, 4-요오도-2-[(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸]-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]- 및 3,4-디플루오로페닐보론산으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS: m/e=404.2(M+)
실시예 318
1H-이미다졸, 2-[(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸)-4-[4-(메틸티오)페닐]-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-
1H-이미다졸, 4-요오도-2-[(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸]-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]- 및 4-메틸티오페닐보론산으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS: m/e=414.2(M+)
실시예 319
1H-이미다졸, 4-(4-플루오로-3-메틸페닐)-2-(1H-이미다졸-1-일메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-
1H-이미다졸, 2-(1H-이미다졸-1-일메틸)-4-요오도-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]- 및 4-플루오로-3-메틸페닐보론산으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS: m/e=387.3(M+H+)
실시예 320
1H-이미다졸, 4-요오도-2-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸]-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-
[4-요오도-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-2-일]-메탄올(1.0g, 2.8mmol) 및 테트라브로모메탄(1.3g, 4.0mmol)을 THF(10.0㎖)에 용해시키고 0℃로 냉각하였다. 트리페닐포스핀(1.07g, 3.95mmol)을 30분에 걸쳐 나누어 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간동안 교반하여 백색 현탁액을 생성하였다. 두 번째 플라스크에서, 수소화 나트륨(0.615g, 14.1mmol, 광유중 55%)을 DMF(20㎖)에 현탁시키고 0℃로 냉각하였다. 2-메틸이미다졸(1.16g, 14.1mmol)을 나누어 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 30분동안 교반하고 0℃로 냉각하고 상기 현탁액으로 처리하였다. 실온에서 2시간동안 교반후, 반응 혼합물을 포화 NaHCO3(50㎖)으로 반응을 중지시켰다. 수성층을 AcOEt으로 3회 추출하였다. 합한 추출물을 Na2SO4로 건조시키고 여과하고 용매를 진공제거하였다. 잔사를 크로마토그래피(실리카, CH2Cl2/MeOH 97:3으로 용리시킴)하여 갈색 오일로서 표제 화합물(0.835g, 71%)을 수득하였다. MS: m/e=419.0(M+H+).
하기 실시예 321의 화합물은 상기 실시예 320에 기재된 일반적 절차에 따라 제조되었다:
실시예 321
1H-이미다졸, 2-(1H-이미다졸-1-일메틸)-4-요오도-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-
[4-요오도-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-2-일]-메탄올 및 이미다졸로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS: m/e=405.3(M+H+)
실시예 322
[4-요오도-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-2-일]-메탄올
4-요오도-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-2-카브알데하이드(4.6g, 13.1mmol)을 아르곤하에서 에탄올(50㎖)에 용해시켰다. 수소화 붕소 나트륨(0.514g, 13.1mmol)를 첨가하고 혼합물을 실온에서 45분동안 교반하였다. H2O(200㎖)를 첨가하였다. 수성층을 AcOEt로 3회 추출하였다. 합한 추출물을 Na2SO4로 건조시키고 여과하고 용매를 진공제거하였다. 조질의 잔사를 헥산에 넣고 실온에서 교반하였다. 여과하여 백색 고체로서 [4-요오도-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-2-일]-메탄올(4.0g, 87%)을 수득하였다. MS: m/e=354.0(M+).
실시예 323
4-요오도-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-2-카브알데하이드
무수 THF(110㎖)중 4,5-디요오도-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸(8.86g, 19.68mmol)의 용액을 아르곤하에서 -78℃로 냉각하고 n-부틸리튬(13.5㎖, 21.65mmol, 헥산중 1.6M)을 적가처리하였다. -78℃에서 10분동안 및 -45℃에서 30분동안 교반후, 반응 혼합물을 -78℃로 냉각하고 DMF(10㎖)로 1회 처리하였다. 혼합물을 실온으로 승온시키고 포화 NH4Cl(150㎖)을 첨가하였다. 수성층을 AcOEt로 2회 추출하였다. 합한 추출물을 Na2SO4로 건조시키고 여과하고 용매를 진공제거하였다. 잔사를 크로마토그래피(실리카, 헥산/AcOEt=98:2으로 용리시킴) 하여 담황색 오일로서 표제 화합물(5.18g, 75%)을 수득하였다. MS: m/e 352.1(M+).
실시예 324
4,5-디요오도-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸
4,5-디요오도이미다졸(문헌[D. S. Carver, S. D. Lindell, 및 E. A. Saville-Stones, Tetrahedron, 1997, 53, 42, 14481-14496]에 따라 제조됨)(10.1g,31.6mmol)을 실온에서 무수 DMF(45㎖)중 수소화 나트륨(1.38g, 31.6mmol, 광유중 55%)의 현탁액에 나누어 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 90분동안 교반한 후, 0℃로 냉각하고 DMF(10㎖)중 2-(트리메틸실릴)-에톡시메틸클로라이드(6.81㎖, 34.7mmol)의 용액으로 서서히 처리하였다. 0℃에서 2시간동안 교반후, 반응 혼합물을 H2O(200㎖) 및 AcOEt(50㎖)의 혼합물에 부었다. 혼합물을 여과하고 모액을 AcOEt로 3회 추출하였다. 합한 추출액을 Na2SO4로 건조하고 여과하고 용매를 진공제거하였다. 잔사를 크로마토그래피(실리카, 헥산/AcOEt=9:1로 용리시킴)하여 미황색 오일로서 표제 화합물(9.44g, 66.4%)을 수득하였다. MS: m/e=450.0(M+).
실시예 325
3-클로로메틸-5-(3,4-디클로로-페닐)-피리딘 염산염(1:1)
티오닐 클로라이드(4.9㎖)중 [5-(3,4-디클로로-페닐)-피리딘-3-일]-메탄올(470mg, 1.9mmol)의 용액을 20℃에서 15시간동안 교반하였다. 티오닐 클로라이드를 증발시키고 고진공하에서 50℃에서 2시간동안 건조시켜 담황색 고체로서 표제 화합물(558mg, 98%)을 수득하였다. MS: m/e=271.0(M+).
하기 실시예 326 내지 328의 화합물은 상기 실시예 325의 일반적 절차에 따라 제조되었다:
실시예 326
2-클로로메틸-3-(3,4-디클로로-페닐)-피리딘 염산염(1:1)
[4-(3,4-디클로로-페닐)-피리딘-2-일]-메탄올을 티오닐 클로라이드와 20℃에서 15시간동안 반응시켜 담갈색 발포체로서 표제 화합물(수율 99%)을 수득하였다. MS: m/e=271.0(M+)
실시예 327
4-클로로메틸-2-(3,4-디클로로-페닐)-피리딘 염산염(1:1)
[2-(3,4-디클로로-페닐)-피리딘-4-일]-메탄올을 티오닐 클로라이드와 20℃에서 1시간동안 반응시켜 담갈색 발포체로서 표제 화합물(수율 100%)을 수득하였다. MS: m/e=271.0(M+)
실시예 328
3-클로로메틸-5-(3,4-디메틸-페닐)-2-메틸-피리딘 염산염(1:1)
[5-(3,4-디메틸-페닐)-2-메틸-피리딘-3-일]-메탄올 염산염(1:1)을 티오닐 클로라이드와 20℃에서 1시간동안, 이어서 2시간동안 환류시켜 황색 고체로서 표제 화합물(수율 98%)을 수득하였다. MS: m/e=245.1(M+)
실시예 329
[5-(3,4-디클로로-페닐)-피리딘-3-일]-메탄올
THF(20㎖)중 LiAIH4(161mg, 4.2mmol)의 현탁액에 0℃에서 THF(20㎖)중 5-(3,4-디클로로-페닐)-니코틴산 메틸 에스테르(2.0g, 7.0mmol)를 적가하고 이 온도에서 2시간 더 교반하였다. THF/H2O(9:1)를 조심스럽게 첨가하여 반응을 중지시킨 후, Na2SO4로 직접 건조시키고 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔사를 크로마토그래피[실리카, CH2Cl2/(MeOH중 2M NH3)=97:3으로 용리시킴]하여 오렌지색 고체로서 표제 화합물(480mg, 27%)을 수득하였다. MS: m/e=254.0(M+H+).
하기 실시예 330 내지 332의 화합물은 상기 실시예 329에 기재된 일반적 절차에 따라 제조되었다:
실시예 330
[2-(3,4-디클로로-페닐)-피리딘-4-일]-메탄올
2-(3,4-디클로로-페닐)-이소니코틴산 메틸 에스테르를 THF중 수소화 리튬 알루미늄과 20℃에서 1시간동안 반응시킨 후, 크로마토그래피[실리카, CH2Cl2/(MeOH중 2M NH3) 19:1로 용리시킴]하여 담황색 고체로서 표제 화합물(수율 53%)을 수득하였다. MS: m/e=252.0([M-H]-)
실시예 331
[4-(3,4-디클로로-페닐)-피리딘-2-일]-메탄올
4-(3,4-디클로로-페닐)-피리딘-2-카복실산 메틸 에스테르를 THF중 1M 수소화 리튬 알루미늄/THF 용액과 20℃에서 1시간동안 반응시킨 후, 크로마토그래피로 정제하여 담갈색 오일로서 표제 화합물(수율 94%)을 수득하였다. MS: m/e=252.0([M-H]-)
실시예 332
[5-(3,4-디메틸-페닐)-2-메틸-피리딘-3-일]-메탄올 염산염(1:1)
5-(3,4-디메틸-페닐)-2-메틸-니코틴산 에틸 에스테르를 EtOH(5㎖)중 수소화 붕소 나트륨(5당량)와 20℃에서 23시간동안 교반하여 반응시키고 크로마토그래피로 정제하여 베이지색 고체로서 표제 화합물(수율 58%)을 수득하였다. MS: m/e=227.2(M+)
실시예 333
5-(3,4-디클로로-페닐)-니코틴산 메틸 에스테르
톨루엔(50㎖)중 5-브로모피리딘-3-카복실산 메틸 에스테르(2g, 9.3mmol)의 용액에 테트라키스-(트리페닐포스핀)-팔라듐(0)(320mg, 0.28mmol), 및 이어서 LiCl(785mg, 18.5mmol)을 첨가하고 혼합물을 20℃에서 30분동안 교반하였다. 이어서, 3,4-디클로로페닐 보론산(THF/H2O 9:1중 50중량%)(3.7g, 3.3㎖, 9.7mmol) 및 2N 수성 K2CO3(11.3㎖, 2.5당량)을 첨가하고 혼합물을 교반하며 아르곤 대기하에서 100℃에서 23시간동안 가열하였다. 냉각후, H2O(25㎖)를 첨가하고 수성상을 분리하고 AcOEt로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 NaCl 용액으로 세척하고 Na2SO4으로 건조시키고 여과하고 용매를 증발시키고 생성물을 고진공하에서 50℃에서 2시간동안 건조시켜 베이지색 고체로서 표제 화합물(2.48g, 95%)을 수득하였다. MS: m/e=281.0(M+H+).
하기 실시예 334 내지 336의 화합물은 상기 실시예 333에 기재된 일반적 절차에 따라 제조되었다:
실시예 334
4-(3,4-디클로로-페닐)-피리딘-2-카복실산 메틸 에스테르
4-브로모-피리딘-2-카복실산 메틸 에스테르를 3,4-디클로로페닐 보론산과 반응시켜 담황색 고체로서 표제 화합물(수율 10%)을 수득하였다. MS: m/e=281.0(M+)
실시예 335
2-(3,4-디클로로-페닐)-이소니코틴산 메틸 에스테르
2-요오도-이소니코틴산 메틸 에스테르를 3,4-디클로로페닐 보론산과 반응시켜 담갈색 고체로서 표제 화합물(수율 59%)을 수득하였다. MS: m/e=281.0(M+)
실시예 336
6-(3,4-디클로로-페닐)-피리딘 2-카복실산 메틸 에스테르
6-브로모-피리딘-2-카복실산 메틸 에스테르를 3,4-디클로로페닐 보론산과 반응시켜 담황색 고체로서 표제 화합물(수율 7%)을 수득하였다. MS: m/e=282.0(M+)
실시예 337
2-요오도-이소니코틴산 메틸 에스테르
부탄-2-온(150㎖)중 2-클로로-피리딘-4-카복실산(5g, 31.7mmol)의 용액을 요오드화 나트륨과 함께 6시간동안 환류가열하여 2-요오도-이소니코틴산(7.3g, 수율 92.4%)을 수득한 후, 추출성 수성 후처리를 수행하였다. 이 물질을 THF(50㎖)에 용해시키고 신선한 에테르성 디아조메탄 용액(44㎖, 0.55 mol/l)으로 에스테르화하였다. 용매를 증발시키고 실리카겔 패드를 통해 여과[CH2Cl2/(MeOH중 2M NH3 )=19:1로 용리시킴]한 후, 흑황색 오일로서 표제 화합물(2.3g, 44%)을 수득하였다. MS: m/e=263.0(M+).
실시예 338
3-브로모-5-(2-메틸-이미다졸-1-일메틸)-피리딘
THF(40㎖)중 수소화 나트륨(0.54g, 12.3mmol)의 교반 현탁액에 20℃에서 2-메틸이미다졸을 45분에 걸쳐 나누어 첨가하였다. 이어서, 에탄올(8㎖)중 3-브로모-5-(클로로메틸)-피리딘(1g, 4.1mmol)을 첨가하고 이 혼합물을 아르곤 대기하에서 1시간동안 환류가열하였다. 냉각하고 용매를 증발시킨 후, 잔사를 MeOH에 현탁시키고 여과하고 실리카겔에 흡수시켰다. CH2Cl2/(MeOH중 2M NH3)=98:2를 이용하여 크로마토그래피로 용리시켜 황색 오일로서 표제 화합물(0.56g, 53%)을 수득하였다. MS: m/e=251.0(M+).
실시예 339
3-브로모-5-(클로로메틸)-피리딘
티오닐 클로라이드(41㎖, 344mmol)의 0℃ 냉각 용액에(5-브로모-피리딘-3-일)-메탄올(10g, 44.5mmol)을 조심스럽게 나누어 첨가하였다(고도의 발열성 반응). 첨가후, 혼합물을 1시간동안 환류가열하여 반응을 완결시켰다. 냉각후, 에테르(50㎖)를 첨가하고 혼합물을 4℃로 냉각하였다. 침전된 고체를 여과해내고 차가운 에테르로 세척한 후, 50℃의 진공하에서 2시간동안 건조시켜 담황색 고체로서 표제 화합물(9.1g, 84%)을 수득하였다. MS: m/e=206.9(M+).
실시예 340
(5-브로모-피리딘-3-일)-메탄올 염산염(1:1)
5-브로모 니코틴산 에틸 에스테르(25g, 108mmol)를 에탄올(500㎖)에 용해시키고 새로운 수소화 붕소 나트륨(25g, 660mmol)를 20℃에서 30분에 걸쳐 나누어 첨가하여 처리하였다. 아르곤 대기하에서 하룻밤 교반을 계속하였다. 이어서, 1N HCl(50㎖)을 서서히(20분에 걸쳐) 첨가한 후, 2N NaOH(25㎖) 및 H2O(75㎖)를 첨가하고, 이 혼합물을 주위 온도에서 2시간동안 교반하였다. 알코올을 증발시킨 후, 수성상을 디클로로메탄(4x150㎖)으로 추출하고 합한 추출물을 염수로 세척한 후, Na2SO4로 건조시키고 여과하고 증발시켰다. 생성된 황색 오일을 소량의 에탄올에 용해시키고 4℃에서 0.93M HCl/EtOH(62㎖, 1.2당량)로 1시간동안 처리한 후, 용매를 제거하고 고진공하에서 50℃에서 16시간동안 건조시켜 담황색 고체로서 표제 화 합물(10.9g, 44%)을 수득하였다. MS: m/e=186.9(M+).
실시예 341
5-(3,4-디메틸-페닐)-2-메틸-니코틴산 에틸 에스테르
3,4-디메틸-페닐 아세트산(문헌[A. J. Liepa; Atist. J. Chem., 1981, 34(12), 2647-55]에 따라 제조됨)으로부터 제조된 [3-디메틸아미노-2-(3,4-디메틸-페닐)알릴리딘]-디메틸-암모늄 테트라플루오로보레이트(1:1)로부터 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 342
2-(4-클로로-3-트리플루오로메틸-페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란
문헌[Y. Masuda, M. Murata, S. Watanabe, J. Org. Chem., 1997, 62, 6458-9]에 공지된 방법을 변형하여 표제 화합물을 제조하였다. KOAc(3.4g, 34.7mmol), PdCl2(PPh3)2(234mg, 0.34mmol) 및 비스(피나콜라토)디보론(3.2g, 12.7mmol)을 포함하는 플라스크에 디옥산중 5-브로모-2-클로로-벤조트리플루오라이드(3g, 11.5mmol)의 용액을 첨가하였다. 이 혼합물을 아르곤 대기하에서 100℃에서 3시간동안 가열하였다. 냉각후, AcOEt를 첨가하고, 이어서 유기 혼합물을 포화 NaCl 용액으로 세척한 후, Na2SO4로 건조시키고 용매를 증발시켰다. 잔사를 크로마토그래피(실리카, 헥산/AcOEt=9:1로 용리시킴)하여 담갈색 고체로서 표제 화합물(2.35g, 66%)을 수득하였다. MS: m/e=306.1(M+).
하기 실시예 343 내지 347의 화합물은 상기 실시예 342에 기재된 일반적 절차에 따라 제조되었다:
실시예 343
2-(3-클로로-4-메틸-페닐)-4,4,5,5-테트라메틸[1,3,2]-디옥사보롤란
출발물질로서 2-클로로-4-요오도-톨루엔을 사용하여 담황색 반고체로서 표제 화합물(수율 30%)을 수득하였다. MS: m/e=252.1(M+)
실시예 344
2-(4-클로로-3-메틸-페닐)-4,4,5,5-테트라메틸[1,3,2]-디옥사보롤란
5-브로모-2-클로로-톨루엔을 사용하여 무색 액체로서 표제 화합물(수율 16%)을 수득하였다. MS: m/e=252.1(M+)
실시예 345
5-(4,4,5,5-테트라메틸[1,3,2]-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디하이드로-벤조푸란
2,3-디하이드로-5-요오도벤조[b]푸란을 사용하여 담황색 오일로서 표제 화합물(수율 51%)을 수득하였다. MS: m/e=246.1(M+)
실시예 346
2-인단-5-일-4,4,5,5-테트라메틸[1,3,2]-디옥사보롤란
인단-5-올을 -70 내지 20℃에서 CH2Cl2중 트리플루오로-메탄설폰산 무수물, DMAP 및 트리에틸아민으로 처리하여 수득한 트리플루오로-메탄설폰산 인단-5-일 에 스테르를 사용하여 담황색 오일로서 표제 화합물(수율 96%)을 수득하였다. MS: m/e=244.1(M+)
실시예 347
2-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란
5-브로모-2-플루오로-벤조트리플루오라이드를 사용하여 무색 오일로서 표제 화합물(수율 76%)을 수득하였다. MS: m/e=290.1(M+)
실시예 348
[1-(3-트리플루오로메틸설파닐-페닐)-1H-이미다졸-4-일]-메탄올
상기 실시예 293에 기재된 일반적 절차에 따라, 3-(트리플루오로메틸티오)아닐린을 트리에틸 오르토포메이트, 에틸 니트로아세테이트 및 아세트산과 반응시킨 후, 트리에틸 오르토포메이트, 철 및 아세트산으로 처리하고, 이어서 알칼리성 가수분해를 수행하였다. 단리된 산을 상기 실시예 264에 따라 BH3 THF 착물과 반응시켜 직접 환원시킨 후, 가수분해성 후처리를 수행하여 담갈색 결정질 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. 융점: 73~75℃(H2O), MS: m/e=274(M+).
실시예 349
{1-[3-(1,1-디플루오로-에틸)-페닐]-1H-이미다졸-4-일}-메탄올
상기 실시예 293에 기재된 일반적 절차에 따라, 3-(1,1-디플루오로-에틸)-아닐린(문헌[R. O. Neri, J. G. Topliss, Ger. Offen.(1972)], DE 2130452, 19721221 CAN 78:124310] 참조)을 트리에틸 오르토포메이트, 에틸 니트로아세테이트 및 아세트산과 반응시킨 후, 트리에틸 오르토포메이트, 철 및 아세트산으로 처리하고, 이어서 알칼리성 가수분해를 수행하였다. 단리된 산을 상기 실시예 264에 따라 BH3 THF 착물과 반응시켜 직접 환원시킨 후, 가수분해성 후처리를 수행하여 백색 결정질 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. 융점: 104~108℃(H2O), MS: m/e=238(M+).
실시예 350
{1-[3-(1,1-디플루오로-에틸)-4-플루오로-페닐]-1H-이미다졸-4-일}-메탄올
상기 실시예 293에 기재된 일반적 절차에 따라, 3-(1,1-디플루오로-에틸)-4-플루오로페닐아민을 트리에틸 오르토포메이트, 에틸 니트로아세테이트 및 아세트산과 반응시킨 후, 트리에틸 오르토포메이트, 철 및 아세트산으로 처리하고, 이어서 알칼리성 가수분해를 수행하였다. 단리된 산을 상기 실시예 264에 따라 BH3 THF 착물과 반응시켜 직접 환원시킨 후, 가수분해성 후처리를 수행하여 백색 결정질 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/e=257(M+H+).
실시예 351
3-(1,1-디플루오로-에틸)-4-플루오로-페닐아민
메탄올(200㎖)중 2-(1,1-디플루오로-에틸)-1-플루오로-4-니트로-벤젠(10.4g, 50.6mmol)의 용액에 탄소상 팔라듐(10%, 4g)을 첨가하고 생성된 혼합물을 20℃에서 2시간동안 수소화하였다. 촉매를 여과한 후, 용매를 증발시켜 황색 반고체 덩어리 로서 표제 화합물(8.5g, 96%)을 수득하였다. MS: m/e=175(M+).
실시예 352
2-(1,1-디플루오로-에틸)-1-플루오로-4-니트로-벤젠
디에틸아미노설퍼 트리플루오라이드(15.5㎖, 118mmol)중 1-(2-플루오로-5-니트로-페닐)-에탄온(10.8g, 59.0mmol)의 용액을 50℃에서 6시간동안 교반하였다. 혼합물을 얼음욕에서 냉각하고 얼음냉각 2N NaOH 수용액(100㎖)에 서서히 첨가하였다. CH2Cl2로 추출한 후, 유기상을 건조(Na2SO4)시키고 농축하였다. 크로마토그래피(실리카, AcOEt/헥산=1:4로 용리시킴)후, 흑갈색 오일로서 표제 화합물(9.8g, 81%)을 수득하였다. MS: m/e=205(M+).
실시예 353
1-(3-이소프로필-페닐)-1H-이미다졸-4-카복실산
상기 실시예 234에 기재된 일반적 절차에 따라, 3-이소프로필아닐린을 트리에틸 오르토포메이트, 에틸 니트로아세테이트 및 아세트산과 반응시킨 후, 트리에틸 오르토포메이트, 철 및 아세트산으로 처리하고, 이어서 알칼리성 가수분해를 수행하였다. 담갈색 결정질 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. 융점: >122℃ 분해(H2O/디옥산), MS: m/e=231(M+H+).
실시예 354
[1-(3-이소프로필-페닐)-1H-이미다졸-4-일]-메탄올
상기 실시예 264에 기재된 일반적 절차에 따라, 1-(3-이소프로필-페닐)-1H-이미다졸-4-카복실산을 BH3 THF 착물과 반응시킨 후, 가수분해성 후처리를 수행하였다. 담갈색 결정질 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. 융점: 76~77℃(H2O), MS: m/e=216(M+).
실시예 355
1-나프탈렌-2-일-1H-이미다졸-4-카복실산 메틸 에스테르
CH2Cl2(20㎖)중 2-나프틸보론산(1.4g, 8mmol), 1H-이미다졸-4-카복실산 메틸 에스테르(1.0g, 8mmol) 및 아세트산 제 2 구리(1.4g, 8mmol)의 현탁액을 20℃에서 24시간동안 교반하였다. AcOEt(100㎖) 및 포화 자이그네테 염 수용액(50㎖)을 첨가하고 생성된 혼합물을 2시간동안 교반하였다. 분리후, 유기상을 건조(Na2SO4)시키고 농축하고 크로마토그래피(실리카, CH2Cl2/MeOH 99:1로 용리시킴)하여 백색 결정질 물질로서 표제 화합물(0.49g, 24%)을 수득하였다. 융점: 143~144℃(AcOEt), MS: m/e=252(M+).
실시예 356
(1-나프탈렌-2-일-1H-이미다졸-4-일)-메탄올
상기 실시예 298에 기재된 일반적 절차에 따라, 1-나프탈렌-2-일-1H-이미다졸-4-카복실산 메틸 에스테르를 수소화 리튬 알루미늄과 반응시킨 후, 가수분해성 후처리 및 크로마토그래피를 수행하였다. 담갈색 검으로서 표제 화합물을 수득하 였다. MS: m/e=225(M+).
실시예 357
[1-(3-브로모-4-플루오로-페닐)-1H-이미다졸-4-일]-메탄올
상기 실시예 293에 기재된 일반적 절차에 따라, 3-브로모-4-플루오로아닐린(문헌[K. S. Y. Lau et al., J. Org. Chem., 1981, 46, 2280-6] 참조)을 트리에틸 오르토포메이트, 에틸 니트로아세테이트 및 아세트산과 반응시킨 후, 트리에틸 오르토포메이트, 철 및 아세트산으로 처리하고, 이어서 알칼리성 가수분해를 수행하였다. 단리된 산을 상기 실시예 264에 따라 BH3 THF 착물과 반응시켜 직접 환원시킨 후, 가수분해성 후처리를 수행하여 백색 결정질 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. 융점: 151~152℃(H2O), MS: m/e=270(M+).
실시예 358
1-(3-브로모-페닐)-1H-이미다졸-4-카복실산
상기 실시예 234에 기재된 일반적 절차에 따라, 3-브로모아닐린을 트리에틸 오르토포메이트, 에틸 니트로아세테이트 및 아세트산과 반응시킨 후, 트리에틸 오르토포메이트, 철 및 아세트산으로 처리하고, 이어서 알칼리성 가수분해를 수행하였다. 담갈색 결정질 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. 융점: 205~207℃(H2O/디옥산), MS: m/e=267(M-H-).
실시예 359
[1-(3-브로모-페닐)-1H-이미다졸-4-일]-메탄올
상기 실시예 264에 기재된 일반적 절차에 따라, 1-(3-브로모-페닐)-1H-이미다졸-4-카복실산을 BH3 THF 착물과 반응시킨 후, 가수분해성 후처리를 수행하였다. 회백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/e=253(M+H+).
실시예 360
[1-(3-비닐-페닐)-1H-이미다졸-4-일]-메탄올
아르곤 대기하에서, DMF(90㎖)중 [1-(3-브로모-페닐)-1H-이미다졸-4-일]-메탄올(3.0g, 12mmol)의 용액을 PdCl2(PPh3)2(0.87g, 0.1mmol) 및 비닐트리부틸스태네이트(4.1g, 13mmol)로 연속하여 처리하였다. 생성된 혼합물을 60℃에서 8시간동안 가열하였다. 용매를 증발시킨 후, 잔사를 AcOEt(60㎖) 및 10% KF 수용액과 30분동안 교반하였다. 유기상을 분리하고 수성상을 AcOEt로 3회 추출하였다. 합한 유기상을 건조(Na2SO4)하고 농축하고 크로마토그래피[실리카, 구배 CH2Cl2 내지 40%로 용리시킴(CH2Cl2/MeOH=9:1)]하여 무색 오일로서 표제 화합물(1.2g, 51%)을 수득하였다. MS: m/e=201(M+H+).
실시예 361
[1-(3-사이클로프로필-페닐)-1H-이미다졸-4-일]-메탄올
아르곤 대기하에서, 톨루엔(20㎖)중 [1-(3-비닐-페닐)-1H-이미다졸-4-일]-메탄올(0.10g, 0.5mmol)의 혼합물을 디에틸아연(헥산중 1.1M 용액 3.8㎖, 4.2mmol) 및 디요오도메탄(6.6g, 25mmol)으로 연속하여 처리하였다. 생성된 혼합물을 20℃에서 12시간동안 교반하였다. 침전물을 여과하고 AcOEt 및 포화 NH4Cl 수용액과 30분동안 교반하였다. 유기상을 분리하고 건조(Na2SO4)하고 농축하여 황색 오일로서 표제 화합물(0.10g, 93%)을 수득하였다. MS: m/e=215(M+H+).
실시예 362
2-디플루오로메틸-1-플루오로-4-니트로-벤젠
CH2Cl2(50㎖)중 2-플루오로-5-니트로벤즈알데하이드(1.7g, 10mmol)의 용액을 디에틸아미노설퍼 트리플루오라이드(1.8㎖, 14mmol)로 처리하고 20℃에서 72시간동안 교반하였다. 이어서, 포화 NaHCO3 수용액(200㎖)을 첨가하고 혼합물을 1시간동안 교반하였다. 유기상을 분리하고 건조(Na2SO4)시키고 크로마토그래피[실리카, 구배 헥산 내지 100%로 용리시킴(헥산/AcOEt=3:1)]하여 무색 오일로서 표제 화합물(1.4g, 74%)을 수득하였다. MS: m/e=191(M+).
실시예 363
3-디플루오로메틸-4-플루오로아닐린 염산염(1:1)
아세트산(500㎖)중 분말 철(88.0g, 1.58 mol)의 혼합물에 120℃에서 2-디플루오로메틸-1-플루오로-4-니트로-벤젠(25.0g, 131mmol)을 서서히 첨가하였다. 첨가 완료후, 15분동안 교반을 계속하고, 반응 혼합물을 20℃로 냉각하고 여과하고 증발시켰다. 잔사를 AcOEt(1리터)와 교반하고 여과하고 증발시키고 크로마토그래 피[실리카, 구배 헥산 내지 100%로 용리시킴(헥산/AcOEt=2:1)]하여 흑갈색 오일로서 표제 화합물의 유리 염기(15.11g, 72%)를 수득하였다. 분석용 시료를 HCl로 처리하고 백색 염산염으로서 결정화하였다. 융점: >240℃ 분해(MeOH/Et2O), MS: m/e=161(M+).
실시예 364
1-(3-디플루오로메틸-4-플루오로-페닐)-1H-이미다졸-4-카복실산
상기 실시예 234에 기재된 일반적 절차에 따라, 3-디플루오로메틸-4-플루오로아닐린을 트리에틸 오르토포메이트, 에틸 니트로아세테이트 및 아세트산으로 처리한 후, 트리에틸 오르토포메이트, 철 및 아세트산으로 처리하고, 이어서 알칼리성 가수분해를 수행하였다. 담갈색 결정질 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. 융점: >247℃ 분해(H2O/디옥산), MS: m/e=255(M-H-).
실시예 365
[1-(3-디플루오로메틸-4-플루오로-페닐)-1H-이미다졸-4-일]-메탄올
상기 실시예 264에 기재된 일반적 절차에 따라, 1-(3-디플루오로메틸-4-플루오로-페닐)-1H-이미다졸-4-카복실산을 BH3 THF 착물과 반응시킨 후, 가수분해성 후처리를 수행하였다. 회백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. 융점: 133~134℃(H2O), MS: m/e=242(M+).
실시예 366
1-(3-메틸설파닐-페닐)-1H-이미다졸-4-카복실산
상기 실시예 234에 기재된 일반적 절차에 따라, 3-(메틸티오)아닐린을 트리에틸 오르토포메이트, 에틸 니트로아세테이트 및 아세트산과 반응시킨 후, 트리에틸 오르토포메이트, 철 및 아세트산으로 처리하고, 이어서 알칼리성 가수분해를 수행하였다. 회색 결정질 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. 융점: 190~192℃(H2O/디옥산), MS: m/e=234(M+).
실시예 367
[1-(3-메틸설파닐-페닐)-1H-이미다졸-4-일]-메탄올
상기 실시예 264에 기재된 일반적 절차에 따라, 1-(3-메틸설파닐-페닐)-1H-이미다졸-4-카복실산을 BH3 THF 착물과 반응시킨 후, 가수분해성 후처리를 수행하였다. 회백색 고체로서 표제 화합물을 수행하였다. 융점: >120℃ 분해(H2O), MS: m/e=221(M+H+).
실시예 368
1-(3-트리플루오로메톡시-페닐)-1H-이미다졸-4-카복실산
상기 실시예 234에 기재된 일반적 절차에 따라, 3-(트리플루오로메톡시)아닐린을 트리에틸 오르토포메이트, 에틸 니트로아세테이트 및 아세트산과 반응시킨 후, 트리에틸 오르토포메이트, 철 및 아세트산으로 처리하고, 이어서 알칼리성 가수분해를 수행하였다. 회색 결정질 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. 융점: 173~175℃(H2O/디옥산), MS:m/e=273(M+H+).
실시예 369
[1-(3-트리플루오로메톡시-페닐)-1H-이미다졸-4-일]-메탄올
상기 실시예 264에 기재된 일반적 절차에 따라, 1-(3-트리플루오로메톡시-페닐)-1H-이미다졸-4-카복실산을 BH3 THF 착물과 반응시킨 후, 가수분해성 후처리를 수행하였다. 회백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/e=258(M+).
실시예 370
[1-(3-클로로-페닐)-1H-이미다졸-4-일]-메탄올
상기 실시예 293에 기재된 일반적 절차에 따라, 3-클로로아닐린을 트리에틸 오르토포메이트, 에틸 니트로아세테이트 및 아세트산과 반응시킨 후, 트리에틸 오르토포메이트, 철 및 아세트산으로 처리하고, 이어서 알칼리성 가수분해를 수해하였다. 단리된 산을 상기 실시예 264에 따라 BH3 THF 착물과 반응시켜 직접 환원시킨 후, 가수분해성 후처리를 수행하여 회백색 결정질 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. 융점: 78~79℃(H2O), MS: m/e=209(M+H+).
실시예 371
1-(3-요오도-페닐)-1H-이미다졸-4-카복실산
상기 실시예 234에 기재된 일반적 절차에 따라, 3-요오도아닐린을 트리에틸 오르토포메이트, 에틸 니트로아세테이트 및 아세트산과 반응시킨 후, 트리에틸 오 르토포메이트, 철 및 아세트산으로 처리하고, 이어서 알칼리성 가수분해를 수행하였다. 회백색 결정질 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. 융점: 229~230 C(H2O/디옥산), MS: m/e=313(M-H-).
실시예 372
[1-(3-요오도-페닐)-1H-이미다졸-4-일]-메탄올
상기 실시예 264에 기재된 일반적 절차에 따라, 1-(3-요오도-페닐)-1H-이미다졸-4-카복실산을 BH3 THF 착물과 반응시킨 후, 가수분해성 후처리를 수행하였다. 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다. MS: m/e=301(M+H+).
실시예 373
1-(3-플루오로-5-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸-4-카복실산
상기 실시예 234에 기재된 일반적 절차에 따라, 3-플루오로-5-트리플루오로메틸아닐린을 트리에틸 오르토포메이트, 에틸 니트로아세테이트 및 아세트산과 반응시킨 후, 트리에틸 오르토포메이트, 철 및 아세트산으로 처리하고, 이어서 알칼리성 가수분해를 수행하였다. 백색 결정질 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. 융점: >250℃(H2O/디옥산), MS: m/e=273(M-H-).
실시예 374
[1-(3-플루오로-5-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸-4-일]-메탄올
상기 실시예 264에 기재된 일반적 절차에 따라, 1-(3-플루오로-5-트리플루오 로메틸-페닐)-1H-이미다졸-4-카복실산을 BH3 THF 착물과 반응시킨 후, 가수분해성 후처리를 수행하였다. 백색 결정질 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. 융점: 144~145℃(H2O), MS: m/e=261(M+H+).
실시예 375
[1-(3-메톡시-5-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸-4-일]-메탄올
상기 실시예 293에 기재된 일반적 절차에 따라, 3-메톡시-5-트리플루오로메틸아닐린을 트리에틸 오르토포메이트, 에틸 니트로아세테이트 및 아세트산과 반응시킨 후, 트리에틸 오르토포메이트, 철 및 아세트산으로 처리하고, 이어서 알칼리성 가수분해를 수행하였다. 단리된 산을 상기 실시예 264에 따라 BH3 THF 착물 과 반응시켜 직접 환원시킨 후, 가수분해성 후처리를 수행하여 담갈색 결정질 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. 융점: 133~134℃(H2O), MS: m/e=272(M+)
실시예 376
[1-(3-t-부틸-페닐)-1H-이미다졸-4-일]-메탄올
상기 실시예 293에 기재된 일반적 절차에 따라, 3-t-부틸아닐린을 트리에틸 오르토포메이트, 에틸 니트로아세테이트 및 아세트산과 반응시킨 후, 트리에틸 오르토포메이트, 철 및 아세트산으로 처리하고, 이어서 알칼리성 가수분해를 수행하였다. 단리된 산을 상기 실시예 264에 따라 BH3 THF 착물 과 반응시켜 직접 환원시킨 후, 가수분해성 후처리를 수행하여 무색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/e=230(M+).
실시예 377
1-(3-클로로-4-트리플루오로메톡시-페닐)-1H-이미다졸-4-카복실산
상기 실시예 234에 기재된 일반적 절차에 따라, 3-클로로-5-(트리플루오로메톡시)아닐린을 트리에틸 오르토포메이트, 에틸 니트로아세테이트 및 아세트산과 반응시킨 후, 트리에틸 오르토포메이트, 철 및 아세트산으로 처리하고, 이어서 알칼리성 가수분해를 수행하였다. 담갈색 결정질 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. 융점: 230~231℃(H2O/디옥산), MS: m/e=305(M-H-).
실시예 378
[1-(3-클로로-4-트리플루오로메톡시-페닐)-1H-이미다졸-4-일]-메탄올
상기 실시예 264에 기재된 일반적 절차에 따라, 1-(3-클로로-4-트리플루오로메톡시-페닐)-1H-이미다졸-4-카복실산을 BH3 THF 착물과 반응시킨 후, 가수분해성 후처리를 수행하였다. 백색 결정질 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. 융점: 115~116℃(H2O), MS: m/e=292(M+).
실시예 379
1-(3-디플루오로메톡시-페닐)-1H-이미다졸-4-카복실산
상기 실시예 234에 기재된 일반적 절차에 따라, 3-(디플루오로메톡시)아닐린을 트리에틸 오르토포메이트, 에틸 니트로아세테이트 및 아세트산과 반응시킨 후, 트리에틸 오르토포메이트, 철 및 아세트산으로 처리하고, 이어서 알칼리성 가수분해를 수행하였다. 담갈색 결정질 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. 융점: 190~191℃(H2O/디옥산), MS: m/e=253(M-H-).
실시예 380
[1-(3-디플루오로메톡시-페닐)-1H-이미다졸-4-일]-메탄올
상기 실시예 264에 기재된 일반적 절차에 따라, 1-(3-디플루오로메톡시-페닐)-1H-이미다졸-4-카복실산을 BH3 THF 착물과 반응시킨 후, 가수분해성 후처리를 수행하였다. 백색 결정질 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/e=240(M+).
실시예 381
[1-(3-디플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸-4-일]-메탄올
상기 실시예 293에 기재된 일반적 절차에 따라, 3-디플루오로메틸아닐린(G.E. Wright et al., J. Med. Chem., 1995, 38, 49-57)을 트리에틸 오르토포메이트, 에틸 니트로아세테이트 및 아세트산과 반응시킨 후, 트리에틸 오르토포메이트, 철 및 아세트산으로 처리하고, 이어서 알칼리성 가수분해를 수행하였다. 단리된 산을 상기 실시예 264에 따라 BH3 THF 착물 과 반응시켜 직접 환원시킨 후, 가수분해성 후처리를 수행하여 담갈색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/e=225(M+H+).
실시예 382
[1-(3-브로모-5-플루오로-페닐)-1H-이미다졸-4-일]-메탄올
상기 실시예 293에 기재된 일반적 절차에 따라, 3-브로모-5-플루오로아닐린(K. Yoshiizumi et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 1998, 8, 3397-3402)을 트리에틸 오르토포메이트, 에틸 니트로아세테이트 및 아세트산과 반응시킨 후, 트리에틸 오르토포메이트, 철 및 아세트산으로 처리하고, 이어서 알칼리성 가수분해를 수행하였다. 단리된 산을 상기 실시예 264에 따라 BH3 THF 착물 과 반응시켜 직접 환원시킨 후, 가수분해성 후처리를 수행하여 담갈색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. 융점: 134~138℃(AcOEt/헥산), MS: m/e=271(M+H+).
실시예 383
[1-(2,2-디플루오로-벤조[1,3]디옥솔-5-일)-1H-이미다졸-4-일]-메탄올
상기 실시예 293에 기재된 일반적 절차에 따라, 2,2-디플루오로-벤조[1,3]디옥솔-5-일아민을 트리에틸 오르토포메이트, 에틸 니트로아세테이트 및 아세트산과 반응시킨 후, 트리에틸 오르토포메이트, 철 및 아세트산으로 처리하고, 이어서 알칼리성 가수분해를 수행하였다. 단리된 산을 상기 실시예 264에 따라 BH3 THF 착물 과 반응시켜 직접 환원시킨 후, 가수분해성 후처리를 수행하여 담갈색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. 융점: 163~164℃(H2O), MS: m/e=254(M+).
실시예 384
1-퀴놀린-2-일-1H-이미다졸-4-카복실산 에틸 에스테르
2-아미노퀴놀린(10.0g, 69mmol), 트리에틸 오르토포메이트(140㎖, 과량), 에틸 니트로아세테이트(9.2g, 69mmol) 및 아세트산(1㎖)의 혼합물을 3시간동안 환류하였다. 아세트산(140㎖) 및 철 분말(11.6g, 208mmol)을 첨가하고 혼합물을 5시간동안 환류하였다. 이 시간동안 추가로 3회 철 분말(각각 11.6g, 208mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃로 냉각하고 AcOEt(500㎖)를 첨가하였다. 10분동안 환류한 후, 침전물을 여과하고 여액을 농축하였다. 잔류 아세트산을 톨루엔(500ml)과 함께 증발시켜 공비방식으로 제거하였다. 크로마토그래피(실리카, 구배 헥산 내지 AcOEt로 용리시킴)하여 회백색 결정질 물질로서 표제 화합물을 수득하였다.(12.2g, 66%). 융점: 129~130℃(AcOEt/헥산), MS: m/e=268(M+H+).
실시예 385
(1-퀴놀린-2-일-1H-이미다졸-4-일)-메탄올
상기 실시예 298에 기재된 일반적 절차에 따라, 1-퀴놀린-2-일-1H-이미다졸-4-카복실산 에틸 에스테르를 수소화 리튬 알루미늄과 반응시킨 후, 가수분해성 후처리 및 크로마토그래피를 수행하였다. 회백색 결정질 물질로서 표제 화합물을 수득하였다. 융점: 136~137℃(EtOH), MS: m/e=225(M+).
실시예 386
[1-(3-클로로-4-트리플루오로메틸설파닐-페닐)-1H-이미다졸-4-일]-메탄올
상기 실시예 293에 기재된 일반적 절차에 따라, 3-클로로-4-(트리플루오로메 틸티오)아닐린을 트리에틸 오르토포메이트, 에틸 니트로아세테이트 및 아세트산과 반응시킨 후, 트리에틸 오르토포메이트, 철 및 아세트산으로 처리하고, 이어서 알칼리성 가수분해를 수행하였다. 단리된 산을 상기 실시예 264에 따라 BH3 THF 착물 과 반응시켜 직접 환원시킨 후, 가수분해성 후처리를 수행하여 담갈색 결정질 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. 융점: 105~106℃(H2O), MS: m/e=308(M+).
실시예 387
1-퀴놀린-3-일-1H-이미다졸-4-카복실산 에틸 에스테르
상기 실시예 384에 기재된 일반적 절차에 따라, 2-아미노퀴놀린을 트리에틸 오르토포메이트, 에틸 니트로아세테이트 및 아세트산과 반응시킨 후, 트리에틸 오르토포메이트, 철 및 아세트산. 후처리 및 크로마토그래피후, 베이지색 결정질 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. 융점: 170~171℃(AcOEt/헥산), MS: m/e=267(M+).
실시예 388
(1-퀴놀린-3-일-1H-이미다졸-4-일)-메탄올
톨루엔(100㎖)중 1-퀴놀린-3-일-1H-이미다졸-4-카복실산 에틸 에스테르(5.0g, 18.7mmol)의 현탁액을 -78℃로 냉각하였다. 온도를 -70℃ 미만으로 유지하며 수소화 디이소부틸알루미늄(THF중 1M 용액 19㎖, 19mmol)을 적가하였다. 혼합물을 이 온도에서 2시간동안 교반한 후, 반응 혼합물을 서서히 0℃에 이 르도록 하였다. 포화 자이그네테 염 수용액(10㎖)을 첨가한 후, 1시간동안 교반을 계속하였다. 혼합물을 AcOEt(100㎖)로 희석하고 여과하고 농축하고 크로마토그래피[실리카, 구배 CH2Cl2 내지 80%로 용리시킴(CH2Cl2/MeOH/수성 NH4OH=90:10:1)]]하였다. 담갈색 결정질 고체로서 표제 화합물(1.20g, 28%)을 수득하였다. 융점: 142~145℃(AcOEt), MS: m/e=226(M+H+).
실시예 389
1-(5-클로로-피리딘-2-일)-1H-이미다졸-4-카복실산 에틸 에스테르
상기 실시예 384에 기재된 일반적 절차에 따라, 2-아미노-5-클로로피리딘을 트리에틸 오르토포메이트, 에틸 니트로아세테이트 및 아세트산과 반응시킨 후, 트리에틸 오르토포메이트, 철 및 아세트산. 후처리 및 크로마토그래피후, 베이지색 결정질 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. 융점: 163~164℃(AcOEt), MS: m/e=252(M+H+).
실시예 390
[1-(5-클로로-피리딘-2-일)-1H-이미다졸-4-일]-메탄올
상기 실시예 388에 기재된 일반적 절차에 따라, 1-(5-클로로-피리딘-2-일)-1H-이미다졸-4-카복실산 에틸 에스테르를 수소화 디이소부틸 알루미늄과 반응시켰다. 가수분해성 후처리 및 크로마토그래피후, 담갈색 결정질 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. 융점: 82~87℃(AcOEt/Et2O), MS: m/e=210(M+H+).
실시예 391
1-이소퀴놀린-3-일-1H-이미다졸-4-카복실산 에틸 에스테르
상기 실시예 384에 기재된 일반적 절차에 따라, 3-아미노퀴놀린을 트리에틸 오르토포메이트, 에틸 니트로아세테이트 및 아세트산과 반응시킨 후, 트리에틸 오르토포메이트, 철 및 아세트산으로 처리하였다. 후처리 및 크로마토그래피후, 베이지색 결정질 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. 융점: 161~162℃(AcOEt), MS: m/e=268(M+H+).
실시예 392
(1-이소퀴놀린-3-일-1H-이미다졸-4-일)-메탄올
상기 실시예 298에 기재된 일반적 절차에 따라, 1-이소퀴놀린-3-일-1H-이미다졸-4-카복실산 에틸 에스테르를 수소화 리튬 알루미늄과 반응시킨 후, 가수분해성 후처리 및 크로마토그래피를 수행하였다. 회백색 왁스상 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/e=226(M+H+).
실시예 393
[1-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-1H-이미다졸-4-일]-메탄올
상기 실시예 293에 기재된 일반적 절차에 따라, 4-(트리플루오로메톡시)아닐린을 트리에틸 오르토포메이트, 에틸 니트로아세테이트 및 아세트산과 반응시킨 후, 트리에틸 오르토포메이트, 철 및 아세트산으로 처리하고, 이어서 알칼리성 가수분해를 수행하였다. 단리된 산을 상기 실시예 264에 따라 BH3 THF 착물 과 반응 시켜 직접 환원시킨 후, 가수분해성 후처리를 수행하여 백색 결정질 물질로서 표제 화합물을 수득하였다. 융점: 105~106℃(Et2O), MS: m/e=258(M+).
실시예 394
1-(4-트리플루오로메틸설파닐-페닐)-1H-이미다졸-4-카복실산
상기 실시예 234에 기재된 일반적 절차에 따라, 4-(트리플루오로메틸티오)아닐린을 트리에틸 오르토포메이트, 에틸 니트로아세테이트 및 아세트산과 반응시킨 후, 트리에틸 오르토포메이트, 철 및 아세트산으로 처리하고, 이어서 알칼리성 가수분해를 수행하였다. 담갈색 결정질 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. 융점: 247~248℃(H2O/디옥산), MS: m/e=288(M+).
실시예 395
[1-(4-트리플루오로메틸설파닐-페닐)-1H-이미다졸-4-일]-메탄올
상기 실시예 264에 기재된 일반적 절차에 따라, 1-(4-트리플루오로메틸설파닐-페닐)-1H-이미다졸-4-카복실산을 BH3 THF 착물과 반응시킨 후, 가수분해성 후처리를 수행하였다. 회백색 결정질 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. 융점: 145~147℃(H2O), MS: m/e=275(M+H+).
실시예 396
1-퀴놀린-6-일-1H-이미다졸-4-카복실산 에틸 에스테르
상기 실시예 384에 기재된 일반적 절차에 따라, 6-아미노퀴놀린을 트리에틸 오르토포메이트, 에틸 니트로아세테이트 및 아세트산과 반응시킨 후, 트리에틸 오르토포메이트, 철 및 아세트산으로 처리하였다. 후처리 및 크로마토그래피후, 갈색 결정질 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. 융점: 90~94℃(AcOEt/헥산), MS: m/e=268(M+H+).
실시예 397
(1-퀴놀린-6-일-1H-이미다졸-4-일)-메탄올
상기 실시예 388에 기재된 일반적 절차에 따라, 1-퀴놀린-6-일-1H-이미다졸-4-카복실산 에틸 에스테르를 수소화 디이소부틸 알루미늄과 반응시켰다. 가수분해성 후처리 및 크로마토그래피후, 담갈색 결정질 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. 융점: 183~187℃(AcOEt/헥산), MS: m/e=226(M+H+).
실시예 398
1-퀴놀린-8-일-1H-이미다졸-4-카복실산 에틸 에스테르
상기 실시예 384에 기재된 일반적 절차에 따라, 8-아미노퀴놀린을 트리에틸 오르토포메이트, 에틸 니트로아세테이트 및 아세트산과 반응시킨 후, 트리에틸 오르토포메이트, 철 및 아세트산으로 처리하였다. 후처리 및 크로마토그래피후, 담갈색 결정질 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. 융점: >92℃ 분해(AcOEt/헥산), MS: m/e=267(M+).
실시예 399
(1-퀴놀린-8-일-1H-이미다졸-4-일)-메탄올
상기 실시예 388에 기재된 일반적 절차에 따라, 1-퀴놀린-8-일-1H-이미다졸-4-카복실산 에틸 에스테르를 수소화 디이소부틸 알루미늄과 반응시켰다. 가수분해성 후처리 및 크로마토그래피후, 담갈색 결정질 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. 융점: 168~170℃(Et2O), MS: m/e=225(M+).
실시예 400
1H-이미다졸, 1-[[1-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-1H-이미다졸-4-일]메틸]-2-니트로-
상기 실시예 301에 기재된 일반적 절차에 따라,(1-벤조[1,3]디옥솔-5-일-1H-이미다졸-4-일)-메탄올을 먼저 티오닐 클로라이드로 처리하고, 이어서 2-니트로이미다졸 및 탄산 세슘으로 처리하였다. 증발, 추출성 후처리 및 크로마토그래피후, 담갈색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. 융점: >156℃ 분해(CH2Cl2/iPr2 O), MS: m/e=314(M+H+).
실시예 401
2-(3-디플루오로메틸-4-플루오로-페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란
상기 실시예 342에 따라, 출발 물질로서 4-브로모-2-디플루오로메틸-1-플루오로-벤젠 및 비스(피나콜라토)디보론을 사용하여 무색 오일로서 표제 화합물(수율 54%)을 수득하였다. MS: m/e=272(M+).
실시예 402
2-[3-(1,1-디플루오로-에틸)-페닐]-4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란
상기 실시예 342에 따라, 출발물질로서 1-브로모-3-(1,1-디플루오로-에틸)-벤젠 및 비스(피나콜라토)디보론을 사용하여 무색 오일로서 표제 화합물(수율 60%)을 수득하였다. MS: m/e=268(M+).
실시예 403
2-(3-플루오로-5-트리플루오로메틸-페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란
상기 실시예 342에 따라, 출발물질로서 3-브로모-5-플루오로벤조트리플루오라이드 및 비스(피나콜라토)디보론을 사용하여 무색 오일로서 표제 화합물(수율 48%)을 수득하였다. MS: m/e=290(M+).
실시예 404
2-[3-(1,1-디플루오로-에틸)-4-플루오로-페닐]-4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란
상기 실시예 342에 따라, 출발물질로서 4-브로모-2-(1,1-디플루오로-에틸)- 1-플루오로-벤젠 및 비스(피나콜라토)디보론을 사용하여 오렌지색 오일로서 표제 화합물(수율 28%)을 수득하였다. MS: m/e=286.2(M+).
실시예 405
4-브로모-2-디플루오로메틸-1-플루오로-벤젠
5-브로모-2-플루오로벤즈알데하이드(2g, 9.85mmol)를 CH2Cl2(50㎖)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 아르곤 대기하에 두고 0℃로 냉각하였다. 디에틸아미노설퍼 트리플루오라이드(2.04㎖, 14.78mmol)를 적가하였다. 혼합물을 실온으로 승온되도록 하고 하룻밤 교반하였다. 이어서, 포화 NaHCO3 수용액으로 반응을 중지시켰다. 층을 분리하고 수성층을 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4 로 건조시키고 용매를 증발시켰다. 갈색 오일을 크로마토그래피(실리카, 헥산/AcOEt로 용리시킴)하여 무색 오일로서 표제 화합물(1.55g, 70%)을 수득하였다. MS: m/e=226.0(M+H+).
실시예 406
1-브로모-3-(1,1-디플루오로-에틸)-벤젠
상기 실시예 405에 따라(순수 디에틸아미노설퍼 트리플루오라이드), 출발물질로서 3-브로모아세토페논을 사용하여 무색 오일로서 표제 화합물(수율 15%)을 수득하였다. MS: m/e=220.0(M+).
실시예 407
1-(2-플루오로-5-니트로-페닐)-에탄온
문헌[M. Q. Zhang, A. Haemers, D. Vanden Berghe, S. R. Pattyn, W. Bollaert, J. Heterocyclic Chem., 1991, 28, 673-683]의 방법에 출발물질로서 2'-플루오로아세토페논을 사용하여 따라 표제 화합물을 제조하였다. 반응물은 담황색 고체이었다. (85%). MS: m/e=205.0(M+).
실시예 408
4-브로모-2-(1,1-디플루오로-에틸)-1-플루오로-벤젠
문헌[A. Takahashi, T. Agatsuma, M. Matsuda, T. Ohta, T. Nunozawa, T. Endo, S. Nozoe, Chem. Pharm. Bull., 1992, 40, 3185-3188]의 방법에 따라, 출발물질로서 3-(1,1-디플루오로-에틸)-4-플루오로-페닐아민을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 반응물은 흑적색 액체(수율 46%)이었다.
1H-NMR(400 MHz) δ=1.99(t, J=11.75Hz, 3H), 7.02(t, J=6.0Hz, 1H), 7.50-7.55(m, 1H), 7.65-7.69(m, 1H).
실시예 409
2-사이클로프로필-1H-이미다졸
MeOH(40㎖)중 사이클로프로판카복스이미드산 에틸 에스테르(32.9g , 291mmol)의 용액에 아미노아세트알데하이드 디메틸아세탈(34.5㎖, 320mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 2일동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고 진한 HCl 및 물을 첨가하고 혼합물을 다시 농축하였다. 잔사를 물에 용해시키고 Na2CO3을 첨가하여 pH를 8로 조정하고 혼합물을 농축하였다. 갈색 잔사를 EtOH에 현탁시키고 여과하였다. 여액을 농축하여 표제 화합물 30.6g(283mmol, 97%)을 수득하였다. MS: m/e=107.1(M-H).
실시예 410
사이클로프로판카복스이미드산 에틸 에스테르 염산염
일정한 HCl 기체 흐름을 EtOH(17.2㎖)중 사이클로프로판카보니트릴(25g, 373mmol)의 용액에 서서히 통과시켰다. 15시간후, 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고 디에틸에테르를 적가하였다. 침전물을 여과하여 무색 결정질 물질로서 표제 화합물(32.9g, 220mmol, 59%)을 수득하였다. MS: m/e=112.2(M-H).
실시예 411
5-브로모-1-메틸-2-(2-메틸-이미다졸-1-일메틸)-1H-이미다졸
(5-브로모-1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-메탄올(1.0g, 5.24mmol) 및 테트라브로모메탄(2.48g, 7.33mmol)을 THF(10.0㎖)에 용해시키고 0℃로 냉각하였다. 트리페닐포스핀(1.98g, 7.33mmol)을 30분에 걸쳐 나누어 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간동안 교반하여 백색 현탁액을 생성하였다. 두 번째 플라스크에서 NaH(1.05g, 26.18mmol, 광유중 60%)을 DMF(20㎖)에 현탁시키고 0℃로 냉각하였다. 2-메틸이미다졸(2.15g, 26.2mmol)을 나누어 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 30분동안 교반하고 0℃로 냉각하고 상기 현탁액으로 처리하였다. 실온에서 2시간동안 교반한 후, 반응 혼합물을 NaHCO3 포화 수용액(50㎖)으로 반응을 중지시켰다. 수성층을 AcOEt로 3회 추출하였다. 합한 추출물을 Na2SO4로 건조시키고 여과하고 용매를 진공제거하였다. 잔사를 크로마토그래피(실리카, CH2Cl2/MeOH=95:5로 용리시킴)하여 갈색 고체로서 표제 화합물(0.7g, 52%)을 수득하였다. MS: m/e=255.0(M+).
실시예 412
(5-브로모-1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-메탄올
1-메틸이미다졸-2-메탄올(3.15g, 28mmol)(문헌[R. J. Sundberg; P. V. Nguyen; Med. Chem. Res. 7, 2, 1997, 123-136] 참조)을 THF(75㎖)에 -20℃에서 현탁시키고 N-브로모석신이미드(4.9g, 27mmol)로 30분동안 서서히 처리하였다. 반응 혼합물을 서서히 실온으로 승온시키고 NaHCO3 포화 수용액(50㎖)으로 반응을 중지시켰다. 수성층을 AcOEt로 3회 추출하였다. 합한 추출물을 포화 NaHCO3 수용액으로 세척하고 Na2SO4로 건조시키고 여과하고 용매를 진공제거하였다. 잔사를 크로마토그래피(실리카, 먼저 AcOEt/헥산 1:1로, 이어서 CH2Cl2/MeOH 95:05로 용리시킴)하여 백색 고체로서 표제 화합물(2.11g, 67%)을 수득하였다. MS: m/e=191.2(M+).
제형예 A
정제 제형(습식 과립화)
성분 mg/정
5mg 25mg 100mg 500mg
1. 화학식 I의 화합물 5 25 100 500
2. 무수 락토스 DTG 125 105 30 150
3. Sta-Rx 1500 6 6 6 30
4. 미세결정질 셀룰로스 30 30 30 150
5. 스테아르산 마그네슘 1 1 1 1
합계 167 167 167 831

제조공정
1. 항목 1, 2, 3 및 4의 성분을 혼합하고 정제수로 과립화한다.
2. 과립을 50℃에서 건조시킨다.
3. 과립을 적당한 제분 장치에 통과시킨다.
4. 항목 5의 성분을 첨가하고 3분동안 혼합하고 적당한 압축기에서 압축한다.
제형예 B
캡슐 제형
성분 mg/캡슐
5mg 25mg 100mg 500mg
1. 화학식 I의 화합물 5 25 100 500
2. 함수 락토스 159 123 148 ---
3. 옥수수 전분 25 35 40 70
4. 활석 10 15 10 25
5. 스테아르산 마그네슘 1 2 2 5
합계 200 200 300 600

제조공정
1. 항목 1, 2 및 3의 성분을 적당한 혼합기에서 30분동안 혼합한다.
2. 항목 4 및 5의 성분을 첨가하고 3분동안 혼합한다.
3. 적당한 캡슐에 충전한다.

Claims (31)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 산 부가염:
    화학식 I
    Figure 112006007076965-pct00078
    상기 식에서,
    A는 페닐, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일 또는 피페리딘-1-일이고;
    R1 및 R2는 서로 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C7 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C2-C7 알케닐, 트리플루오로메틸, -O-트리플루오로메틸, -S-트리플루오로메틸, S-C1-C7 알킬, C1-C7 알콕시, -CHF2, -C(C1-C7 알킬)F2, -OCHF2, 페닐, 니트로, 벤질옥시, 하이드록시 및 아미노로 구성된 군에서 선택되거나, 또는 R1 및 R2가 이들이 결합된 인접 위치의 탄소원자와 함께 -CH=CH-CH=CH-, -CH=CH-CH=N-, -(CH2)3-, -O-CH2-O-, -O-CF2-O-, -CH2-O-CH2- 또는 -CH2CH2-O-이고;
    R3은 수소, C1-C7 알킬, C3-C6 사이클로알킬, 페닐, S-C1-C7 알킬, 아미노, C1-C7 알킬-아미노, -NHC(O)-C1-C7 알킬 및 하이드록시-C1-C7 알킬로 구성된 군에서 선택되고;
    R4 및 R5는 서로 독립적으로 수소 또는 C1-C7 알킬이거나, 또는 R4 및 R5가 이들이 결합된 탄소원자와 함께 -(CH2)4-이고;
    R6 및 R6'는 서로 독립적으로 수소 또는 C1-C7 알킬이고;
    X는 -N< 또는
    Figure 112006007076965-pct00079
    이고;
    Y는 =N-, -NH-, -N=CH- 또는 -CH=이고;
    Z는 -CR7=, -N=, -NR7-, -N=CR7-, =CH-N=C(R7)- 또는 =N-CH=CH-이고;
    R7은 수소, -CH2OH 또는 C1-C7 알킬이고;
    n은 0, 1 또는 2이고;
    m은 0 또는 1이고;
    점선은 결합일 수 있다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 I-1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 산 부가염:
    화학식 I-1
    Figure 112005042210929-pct00053
    상기 식에서,
    R1 및 R2는 서로 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C7 알킬, 트리플루오로메틸, S-C1-C7 알킬, C1-C7 알콕시, -OCHF2, 페닐, 니트로, 벤질옥시, 하이드록시 및 아미노로 구성된 군에서 선택되거나, 또는 R1 및 R2가 이들이 결합된 탄소원자와 함께 -(CH2)3-, -O-CH2-O-, -CH2-O-CH2- 또는 -CH2CH2-O-이고;
    R3은 수소, C1-C7 알킬, 페닐, S-C1-C7 알킬, 아미노, C1-C7 알킬-아미노, -NHC(O)-C1-C7 알킬 및 하이드록시-C1-C7 알킬로 구성된 군에서 선택되고;
    R4 및 R5는 서로 독립적으로 수소 또는 C1-C7 알킬이거나, 또는 R4 및 R5가 이들이 결합된 탄소원자와 함께 -(CH2)4-이고;
    R6 및 R6'는 서로 독립적으로 수소 또는 C1-C7 알킬이고;
    X는 -N< 또는
    Figure 112005042210929-pct00054
    이고;
    Y는 =N-, -NH-, -N=CH- 또는 -CH=이고;
    Z는 -CR7=, -N=, -NH-, -N=CR7-, =CH-N=C(R7)- 또는 =N-CH=CH-이고;
    R7은 수소 또는 C1-C7 알킬이고;
    n은 0, 1 또는 2이고;
    m은 0 또는 1이고;
    점선은 결합일 수 있다.
  3. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 Ia의 화합물:
    화학식 Ia
    Figure 112003027944036-pct00055
    상기 식에서,
    A 및 R1 내지 R7은 제 1 항에서 정의된 바와 같거나, 또는
    A는 페닐이고, R1 내지 R7은 제 2 항에서 정의된 바와 같다.
  4. 제 3 항에 있어서,
    A가 페닐이고; R1 및 R2가 서로 독립적으로 C1-C7 알킬, -CHF2, -C(C1-C7 알킬)F2, CF3 및 할로겐으로 구성된 군에서 선택되거나, 또는 R1 및 R2가 함께 -(CH2)3-이고; R3이 C1-C7 알킬 또는 아미노이고; R4, R5, R6 및 R6'가 수소인 화학식 Ia의 화합물.
  5. 제 4 항에 있어서,
    1H-이미다졸, 1-[[1-(4-클로로-3-메틸페닐)-1H-이미다졸-4-일]메틸]-2-에틸-;
    1H-이미다졸, 1-[[1-(4-클로로-3-메틸페닐)-1H-이미다졸-4-일]메틸]-2-메틸-;
    1H-이미다졸, 1-[[1-(2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일)-1H-이미다졸-4-일]메틸]-2-메틸-;
    1H-이미다졸, 1-[[1-[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-이미다졸-4-일]메틸]-2-메틸;
    1-[1-(4-클로로-3-메틸-페닐)-1H-이미다졸-4-일-메틸]-1H-이미다졸-2-일-아민;
    1H-이미다졸, 1-[[1-[3-(1,1-디플루오로에틸)페닐]-1H-이미다졸-4-일]메틸]-2-메틸-;
    1H-이미다졸, 1-[[1-(3-디플루오로메틸-4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-4-일]메틸]-2-메틸-; 및
    1H-이미다졸, 1-[[1-[3-(1,1-디플루오로에틸)-4-플루오로페닐]-1H-이미다졸-4-일]메틸]-2-메틸-로 구성된 군에서 선택된 화학식 Ia의 화합물.
  6. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 Ib의 화합물:
    화학식 Ib
    Figure 112003027944036-pct00056
    상기 식에서,
    A 및 R1 내지 R6'는 제 1 항에서 정의된 바와 같거나, 또는
    A는 페닐이고, R1 내지 R6'는 제 2 항에서 정의된 바와 같다.
  7. 제 6 항에 있어서,
    A가 페닐이고; R1 및 R2가 할로겐이고; R3이 C1-C7 알킬 또는 수소이고; R4, R5, R6 및 R6'가 수소인 화학식 Ib의 화합물.
  8. 제 7 항에 있어서,
    1-(3,4-디클로로-페닐)-3-(2-메틸-이미다졸-1-일-메틸)-1H-피라졸인 화학식 Ib의 화합물.
  9. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 Ic의 화합물:
    화학식 Ic
    Figure 112003027944036-pct00057
    상기 식에서,
    A 및 R1 내지 R6'는 제 1 항에서 정의된 바와 같거나, 또는
    A는 페닐이고, R1 내지 R6'는 제 2 항에서 정의된 바와 같다.
  10. 제 9 항에 있어서,
    A가 페닐이고; R1 및 R2가 할로겐이고; R3이 C1-C7 알킬 또는 수소이고; R4, R5, R6 및 R6'가 수소인 화학식 Ic의 화합물.
  11. 제 10 항에 있어서,
    1-(3,4-디클로로-페닐)-4-이미다졸-1-일-메틸-1H-피라졸; 또는
    1-(3,4-디클로로-페닐)-4-(2-메틸-이미다졸-1-일-메틸)-1H-피라졸인 화학식 Ic의 화합물.
  12. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 Id의 화합물:
    화학식 Id
    Figure 112003027944036-pct00058
    상기 식에서,
    A 및 R1 내지 R7은 제 1 항에서 정의된 바와 같거나, 또는
    A는 페닐이고, R1 내지 R7은 제 2 항에서 정의된 바와 같다.
  13. 제 12 항에 있어서,
    A가 페닐이고; R1 및 R2가 할로겐, 수소, CF3 또는 C1-C7 알킬이고; R3이 C1-C7 알킬 또는 수소이고; R4, R5, R6 및 R6'가 수소인 화학식 Id의 화합물.
  14. 제 13 항에 있어서,
    1H-이미다졸, 2-메틸-1-[[4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-이미다졸-2-일]메틸]-;
    1H-이미다졸, 1-[[4-(4-플루오로-3-메틸페닐)-1H-이미다졸-2-일]메틸]-2-메틸-;
    1H-이미다졸, 1-[[4-(3,4-디플루오로페닐)-1H-이미다졸-2-일]메틸]-2-메틸-; 및
    1H-이미다졸, 4-(4-플루오로-3-메틸페닐)-2-(1H-이미다졸-1-일-메틸)-로 구성된 군 에서 선택된 화합물.
  15. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 Ie의 화합물:
    화학식 Ie
    Figure 112003027944036-pct00059
    상기 식에서,
    A 및 R1 내지 R7은 제 1 항에서 정의된 바와 같거나, 또는
    A는 페닐이고, R1 내지 R7은 제 2 항에서 정의된 바와 같다.
  16. 제 15 항에 있어서,
    A가 페닐이고; R1 및 R2가 C1-C7 알킬, 할로겐 또는 CF3이고; R3이 C1-C7 알킬 또는 수소이고; R4, R5, R6 및 R6'가 수소인 화학식 Ie의 화합물.
  17. 제 16 항에 있어서,
    3-(3,4-디메틸-페닐)-5-(2-메틸-이미다졸-1-일-메틸)-피리딘;
    3-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-5-(2-메틸-이미다졸-1-일-메틸)-피리딘;
    3-(4-클로로-3-메틸-페닐)-5-(2-메틸-이미다졸-1-일-메틸)-피리딘;
    3-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-5-(2-메틸-이미다졸-1-일-메틸)-피리딘; 및
    3-(4-클로로-3-트리플루오로메틸-페닐)-5-(2-메틸-이미다졸-1-일-메틸)-피리딘으로 구성된 군에서 선택된 화학식 Ie의 화합물.
  18. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 If의 화합물:
    화학식 If
    Figure 112003027944036-pct00060
    상기 식에서,
    A 및 R1 내지 R6'는 제 1 항에서 정의된 바와 같거나, 또는
    A는 페닐이고, R1 내지 R6'는 제 2 항에서 정의된 바와 같다.
  19. 제 18 항에 있어서,
    A가 페닐이고; R1 및 R2가 할로겐이고; R3이 C1-C7 알킬이고; R4, R5, R6 및 R6'가 수소인 화학식 If의 화합물.
  20. 제 19 항에 있어서,
    4-(3,4-디클로로-페닐)-2-(2-메틸-이미다졸-1-일-메틸)-피리딘인 화학식 If의 화합물.
  21. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 Ig의 화합물:
    화학식 Ig
    Figure 112003027944036-pct00061
    상기 식에서,
    A 및 R1 내지 R6'는 제 1 항에서 정의된 바와 같거나, 또는
    A는 페닐이고, R1 내지 R6'는 제 2 항에서 정의된 바와 같다.
  22. 제 21 항에 있어서,
    A가 페닐이고; R1 및 R2가 할로겐이고; R3이 C1-C7 알킬이고; R4, R5, R6 및 R6'가 수소인 화학식 Ig의 화합물.
  23. 제 22 항에 있어서,
    2-(3,4-디클로로-페닐)-4-(2-메틸-이미다졸-1-일-메틸)-피리딘인 화학식 Ig의 화합물.
  24. 제 1 항 내지 제 23 항중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 불활성 담체를 포함하는, 발작 및 뇌손상에 의해 야기되는 급성 신경변성, 알츠하이머병(Alzheimer's disease), 파킨슨병(Parkinson's disease), 헌팅톤병(Huntington's disease), 근위축성측삭경화증(amyotrophic lateral sclerosis, ALS), 및 박테리아 또는 바이러스 감염성 신경변성으로 구성된 군에서 선택된 만성 신경변성, 우울증, 만성 통증 및 급성 통증으로 구성된 군에서 선택된, NMDA 수용체 아형 특이적 차단제의 치료학적 적응증에 기초한 질환의 치료를 위한 약제.
  25. 삭제
  26. a) 하기 화학식 II, III 또는 IV의 화합물을 하기 화학식 V의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 Ia, Ib 또는 Ic의 화합물을 수득하거나; 또는
    b) 하기 화학식 VI의 화합물의 N-보호기를 절단하여 하기 화학식 Id의 화합물을 수득하거나; 또는
    c) 하기 화학식 VIII, IX 또는 X의 화합물을 하기 화학식 V의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 Ie, If 또는 Ig의 화합물을 수득하고, 필요시
    수득된 화학식 I의 화합물을 이의 약학적으로 허용되는 염으로 전환시킴을 포함하는, 제 1 항에서 정의된 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법:
    화학식 II
    Figure 112005042210929-pct00062
    화학식 III
    Figure 112005042210929-pct00063
    화학식 IV
    Figure 112005042210929-pct00064
    화학식 V
    Figure 112005042210929-pct00065
    화학식 Ia
    Figure 112005042210929-pct00066
    화학식 Ib
    Figure 112005042210929-pct00067
    화학식 Ic
    Figure 112005042210929-pct00068
    화학식 VI
    Figure 112005042210929-pct00069
    화학식 Id
    Figure 112005042210929-pct00070
    화학식 VIII
    Figure 112005042210929-pct00071
    화학식 IX
    Figure 112005042210929-pct00072
    화학식 X
    Figure 112005042210929-pct00073
    화학식 Ie
    Figure 112005042210929-pct00074
    화학식 If
    Figure 112005042210929-pct00075
    화학식 Ig
    Figure 112005042210929-pct00076
    상기 식들에서,
    A는 페닐, 피리딘-2-일 또는 피리딘-3-일이고;
    R1 내지 R7은 앞에서 정의된 바와 같고;
    hal은 Br 또는 Cl이고;
    P는 N-보호기이다.
  27. 제 1 항 내지 제 23 항중 어느 한 항에 있어서,
    제 26 항에 따른 제조 방법으로 제조된 화학식 I의 화합물.
  28. 삭제
  29. 삭제
  30. 삭제
  31. 제 26 항에 있어서,
    N-보호기가 2-(트리메틸실릴)-에톡시메틸기인 방법.
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