UA62966C2 - Quaternary ammonuim compounds as tachykinin antagonists - Google Patents
Quaternary ammonuim compounds as tachykinin antagonists Download PDFInfo
- Publication number
- UA62966C2 UA62966C2 UA99126551A UA99126551A UA62966C2 UA 62966 C2 UA62966 C2 UA 62966C2 UA 99126551 A UA99126551 A UA 99126551A UA 99126551 A UA99126551 A UA 99126551A UA 62966 C2 UA62966 C2 UA 62966C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- phenyl
- dichlorophenyl
- disease
- compound
- group
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 140
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 title abstract description 7
- 102000003141 Tachykinin Human genes 0.000 title abstract description 4
- 108060008037 tachykinin Proteins 0.000 title abstract description 4
- -1 2,3-dihydrobenzo[b]furanyl Chemical group 0.000 claims abstract description 99
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 69
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims abstract description 18
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims abstract description 16
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 16
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 13
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims abstract description 9
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 8
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 7
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims abstract description 5
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 claims abstract description 3
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims abstract description 3
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 142
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 41
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 38
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 27
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 claims description 14
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 claims description 14
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 14
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 13
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 12
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 102000007124 Tachykinin Receptors Human genes 0.000 claims description 12
- 108010072901 Tachykinin Receptors Proteins 0.000 claims description 12
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 11
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 11
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 claims description 11
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 10
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 claims description 10
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 claims description 10
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 10
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims description 9
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 9
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 9
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 8
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 claims description 8
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 claims description 7
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 6
- 125000004189 3,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(Cl)C([H])=C1* 0.000 claims description 5
- 208000000187 Abnormal Reflex Diseases 0.000 claims description 5
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims description 5
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 claims description 5
- 208000001387 Causalgia Diseases 0.000 claims description 5
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 claims description 5
- 208000023890 Complex Regional Pain Syndromes Diseases 0.000 claims description 5
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 claims description 5
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 claims description 5
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 claims description 5
- 206010012442 Dermatitis contact Diseases 0.000 claims description 5
- 208000032131 Diabetic Neuropathies Diseases 0.000 claims description 5
- 208000034347 Faecal incontinence Diseases 0.000 claims description 5
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 claims description 5
- 206010021639 Incontinence Diseases 0.000 claims description 5
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 claims description 5
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 5
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 claims description 5
- 241000208225 Rhus Species 0.000 claims description 5
- 235000014220 Rhus chinensis Nutrition 0.000 claims description 5
- 108010046334 Urease Proteins 0.000 claims description 5
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 claims description 5
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims description 5
- 208000005298 acute pain Diseases 0.000 claims description 5
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 claims description 5
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 claims description 5
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 claims description 5
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 claims description 5
- 208000014439 complex regional pain syndrome type 2 Diseases 0.000 claims description 5
- 208000010247 contact dermatitis Diseases 0.000 claims description 5
- 201000003146 cystitis Diseases 0.000 claims description 5
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims description 5
- 208000021302 gastroesophageal reflux disease Diseases 0.000 claims description 5
- 206010020745 hyperreflexia Diseases 0.000 claims description 5
- 230000035859 hyperreflexia Effects 0.000 claims description 5
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 claims description 5
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 claims description 5
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 claims description 5
- 208000005877 painful neuropathy Diseases 0.000 claims description 5
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 claims description 5
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 5
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 claims description 5
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 claims description 4
- 206010036376 Postherpetic Neuralgia Diseases 0.000 claims description 4
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 claims description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 4
- OVFCSRJZUQAXOA-UHFFFAOYSA-N 1-azoniabicyclo[2.2.2]octane;methanesulfonate Chemical compound CS([O-])(=O)=O.C1CC2CC[NH+]1CC2 OVFCSRJZUQAXOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 claims description 3
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 claims description 3
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 3
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims description 3
- 125000005948 methanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005951 trifluoromethanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims description 3
- 125000004201 2,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(Cl)C([H])=C1Cl 0.000 claims description 2
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 claims description 2
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 claims description 2
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 2
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000001712 tetrahydronaphthyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M toluene-4-sulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 208000023783 Genitourinary tract disease Diseases 0.000 claims 2
- GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N methyloxidanyl Chemical compound [O]C GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 241000588653 Neisseria Species 0.000 claims 1
- SZMUSGRLLRWRIV-UHFFFAOYSA-N [4-methoxy-3-propan-2-yloxy-2-(trifluoromethoxy)phenyl] hypofluorite Chemical compound COC1=C(C(=C(OF)C=C1)OC(F)(F)F)OC(C)C SZMUSGRLLRWRIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JFSPBVWPKOEZCB-UHFFFAOYSA-N fenfuram Chemical compound O1C=CC(C(=O)NC=2C=CC=CC=2)=C1C JFSPBVWPKOEZCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 abstract description 7
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 abstract description 4
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 7
- 125000002861 (C1-C4) alkanoyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000003016 chromanyl group Chemical group O1C(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 243
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 157
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 113
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 111
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 105
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 96
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 74
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 72
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 41
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 38
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 37
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 36
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 36
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 36
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 36
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 32
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 32
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 26
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 24
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 24
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 22
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 21
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N n-pentane Natural products CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 19
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 19
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- SBYHFKPVCBCYGV-UHFFFAOYSA-O 1-azoniabicyclo[2.2.2]octane Chemical class C1CC2CC[NH+]1CC2 SBYHFKPVCBCYGV-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 15
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 15
- 239000001273 butane Substances 0.000 description 15
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 15
- IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N n-butane Chemical compound CCCC IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 14
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 13
- 125000002962 imidazol-1-yl group Chemical group [*]N1C([H])=NC([H])=C1[H] 0.000 description 13
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 13
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 12
- YWAKXRMUMFPDSH-UHFFFAOYSA-N pentene Chemical compound CCCC=C YWAKXRMUMFPDSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 11
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 11
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 10
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 10
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 10
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 9
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 9
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 9
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 9
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 8
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 8
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 7
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 7
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 7
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 7
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 7
- CSKNWIPXDBBWRW-UHFFFAOYSA-N 4-phenyl-1-azabicyclo[2.2.2]octane Chemical compound C1CN(CC2)CCC21C1=CC=CC=C1 CSKNWIPXDBBWRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 6
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 6
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 6
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N Butyraldehyde Chemical compound CCCC=O ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102100024304 Protachykinin-1 Human genes 0.000 description 5
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 5
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 5
- 108010030017 midkine receptors Proteins 0.000 description 5
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 5
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 5
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 4
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 4
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 4
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- QDZOEBFLNHCSSF-PFFBOGFISA-N (2S)-2-[[(2R)-2-[[(2S)-1-[(2S)-6-amino-2-[[(2S)-1-[(2R)-2-amino-5-carbamimidamidopentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]hexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-N-[(2R)-1-[[(2S)-1-[[(2R)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-amino-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]pentanediamide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](N)CCCNC(N)=N)C1=CC=CC=C1 QDZOEBFLNHCSSF-PFFBOGFISA-N 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VAJJXKGFPILYBO-UHFFFAOYSA-N 1-(ethoxymethyl)imidazole Chemical compound CCOCN1C=CN=C1 VAJJXKGFPILYBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IXSFWGCECYLHOQ-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(3,4-dichlorophenyl)-3-(1,3-dioxolan-2-yl)propyl]imidazole Chemical compound C1=C(Cl)C(Cl)=CC=C1C(CN1C=NC=C1)CC1OCCO1 IXSFWGCECYLHOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LNETULKMXZVUST-UHFFFAOYSA-N 1-naphthoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O)=CC=CC2=C1 LNETULKMXZVUST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QWZNCAFWRZZJMA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dichlorophenyl)acetonitrile Chemical compound ClC1=CC=C(CC#N)C=C1Cl QWZNCAFWRZZJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QZIDOAWUDGWIEG-UHFFFAOYSA-N 4-(3,5-dimethylphenyl)-1-azabicyclo[2.2.2]octane Chemical compound CC1=CC(C)=CC(C23CCN(CC2)CC3)=C1 QZIDOAWUDGWIEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NZFGRMZVCZOLHP-UHFFFAOYSA-N 4-cyclohexyl-1-azabicyclo[2.2.2]octane Chemical compound C1CCCCC1C1(CC2)CCN2CC1 NZFGRMZVCZOLHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KZSVZOKXUCJNQG-UHFFFAOYSA-N 4-naphthalen-2-yl-1-azabicyclo[2.2.2]octane Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C34CCN(CC4)CC3)=CC=C21 KZSVZOKXUCJNQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 3
- 101800003906 Substance P Proteins 0.000 description 3
- JFZPZRKPHAIYSR-UHFFFAOYSA-N [2-(3,4-dichlorophenyl)-4-(oxan-2-yloxy)butyl] methanesulfonate Chemical compound C=1C=C(Cl)C(Cl)=CC=1C(COS(=O)(=O)C)CCOC1CCCCO1 JFZPZRKPHAIYSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 3
- HSTSIRUENGPGSB-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(1-benzylpiperidin-4-ylidene)-2-cyanoacetate Chemical compound C1CC(=C(C#N)C(=O)OCC)CCN1CC1=CC=CC=C1 HSTSIRUENGPGSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 3
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 3
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CCYHEJQECARKEI-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(3,4-dichlorophenyl)-4-(oxan-2-yloxy)butyl]imidazole Chemical compound C1=C(Cl)C(Cl)=CC=C1C(CN1C=NC=C1)CCOC1OCCCC1 CCYHEJQECARKEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BZLBBZLOMXKMTA-UHFFFAOYSA-N 1-azoniabicyclo[2.2.2]octane;chloride Chemical compound Cl.C1CC2CCN1CC2 BZLBBZLOMXKMTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IVDYAKBSKRWQON-UHFFFAOYSA-N 2-(1-benzyl-4-naphthalen-2-ylpiperidin-4-yl)ethanol Chemical compound C1CC(CCO)(C=2C=C3C=CC=CC3=CC=2)CCN1CC1=CC=CC=C1 IVDYAKBSKRWQON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DUMUVYVMODGYSZ-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dichlorophenyl)-3-(1,3-dioxolan-2-yl)propanenitrile Chemical compound C1=C(Cl)C(Cl)=CC=C1C(C#N)CC1OCCO1 DUMUVYVMODGYSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WXVZYZNZRCAPET-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dichlorophenyl)pent-4-en-1-ol Chemical compound C=CCC(CO)C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 WXVZYZNZRCAPET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSJSCVZFFGVJBC-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dichlorophenyl)pent-4-enal Chemical compound ClC1=CC=C(C(CC=C)C=O)C=C1Cl OSJSCVZFFGVJBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MGBNNXFLAFERSO-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dichlorophenyl)pent-4-enenitrile Chemical compound ClC1=CC=C(C(CC=C)C#N)C=C1Cl MGBNNXFLAFERSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MLOZAEZJPURSGZ-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dichlorophenyl)pent-4-enyl methanesulfonate Chemical compound CS(=O)(=O)OCC(CC=C)C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 MLOZAEZJPURSGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- APSMUYYLXZULMS-UHFFFAOYSA-N 2-bromonaphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC(Br)=CC=C21 APSMUYYLXZULMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LQIIEHBULBHJKX-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropylalumane Chemical compound CC(C)C[AlH2] LQIIEHBULBHJKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMVOQQDNEYOJOK-UHFFFAOYSA-M 3,5-dimethylbenzoate Chemical compound CC1=CC(C)=CC(C([O-])=O)=C1 UMVOQQDNEYOJOK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- OKEWUEXXOOVSQE-UHFFFAOYSA-N 3-(3,4-dichlorophenyl)-4-imidazol-1-ylbutan-1-ol Chemical compound C=1C=C(Cl)C(Cl)=CC=1C(CCO)CN1C=CN=C1 OKEWUEXXOOVSQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WJBMONNMVOFXKB-UHFFFAOYSA-N 3-(3,4-dichlorophenyl)-4-imidazol-1-ylbutanal Chemical compound C1=C(Cl)C(Cl)=CC=C1C(CC=O)CN1C=NC=C1 WJBMONNMVOFXKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WXIAUXKXOZCTGZ-UHFFFAOYSA-N 5,6,7,8-tetrahydronaphthalene-1-carbonyl chloride Chemical compound C1CCCC2=C1C=CC=C2C(=O)Cl WXIAUXKXOZCTGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GCFQXKYHWFWGSB-UHFFFAOYSA-N 5,6,7,8-tetrahydronaphthalene-1-carboxylic acid Chemical compound C1CCCC2=C1C=CC=C2C(=O)O GCFQXKYHWFWGSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 101001046529 Homo sapiens Mevalonate kinase Proteins 0.000 description 2
- 101000990990 Homo sapiens Midkine Proteins 0.000 description 2
- 101000831616 Homo sapiens Protachykinin-1 Proteins 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- HEAUFJZALFKPBA-YRVBCFNBSA-N Neurokinin A Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(N)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)C(C)O)C1=CC=CC=C1 HEAUFJZALFKPBA-YRVBCFNBSA-N 0.000 description 2
- 101800000399 Neurokinin A Proteins 0.000 description 2
- 102400000097 Neurokinin A Human genes 0.000 description 2
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- MMEQBDJXMAUMTP-UHFFFAOYSA-N [2-(3,4-dichlorophenyl)-3-(1,3-dioxolan-2-yl)propyl] methanesulfonate Chemical compound C=1C=C(Cl)C(Cl)=CC=1C(COS(=O)(=O)C)CC1OCCO1 MMEQBDJXMAUMTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- 239000000956 alloy Substances 0.000 description 2
- 229910045601 alloy Inorganic materials 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 2
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 2
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001595 contractor effect Effects 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- FCZCIXQGZOUIDN-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-diethoxyphosphinothioyloxyacetate Chemical compound CCOC(=O)COP(=S)(OCC)OCC FCZCIXQGZOUIDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 2
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 102000053521 human MDK Human genes 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 2
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- JNODQFNWMXFMEV-UHFFFAOYSA-N latrepirdine Chemical compound C1N(C)CCC2=C1C1=CC(C)=CC=C1N2CCC1=CC=C(C)N=C1 JNODQFNWMXFMEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 238000000238 one-dimensional nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 229910000489 osmium tetroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012285 osmium tetroxide Substances 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 125000004482 piperidin-4-yl group Chemical group N1CCC(CC1)* 0.000 description 2
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 2
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N tert‐butyl hydroperoxide Chemical compound CC(C)(C)OO CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 2
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HMHYXLVEFVGOPM-QKUYTOGTSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[2-[[(2s)-1-[[(2s)-1-amino-4-methylsulfanyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]-methylamino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-3-(3-carboxypropanoylamino)-4-oxobutan Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(N)=O)N(C)C(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CCC(O)=O)C1=CC=CC=C1 HMHYXLVEFVGOPM-QKUYTOGTSA-N 0.000 description 1
- YFMFNYKEUDLDTL-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropane Chemical compound FC(F)(F)C(F)C(F)(F)F YFMFNYKEUDLDTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGUZGTVOIAKKC-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2-tetrafluoroethane Chemical compound FCC(F)(F)F LVGUZGTVOIAKKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-1,1,2,2-tetrafluoroethane Chemical compound FC(F)(Cl)C(F)(F)Cl DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMFRTSBQRLSJHC-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3,5-dimethylbenzene Chemical compound CC1=CC(C)=CC(Br)=C1 LMFRTSBQRLSJHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPGAGWUHUPCDRN-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dichlorophenyl)-3-(1,3-dioxolan-2-yl)propanal Chemical compound C1=C(Cl)C(Cl)=CC=C1C(C=O)CC1OCCO1 WPGAGWUHUPCDRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKIIJIDEWWXQEA-UHFFFAOYSA-N 2-(bromomethyl)-1,3-dioxolane Chemical compound BrCC1OCCO1 CKIIJIDEWWXQEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRMLQQMPWJJNFR-UHFFFAOYSA-N 2-cyclohexyl-1-azabicyclo[2.2.2]octane Chemical compound C1(CCCCC1)C1N2CCC(C1)CC2 KRMLQQMPWJJNFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZNHSEZOLFEFGB-UHFFFAOYSA-N 2-methoxybenzoyl chloride Chemical compound COC1=CC=CC=C1C(Cl)=O RZNHSEZOLFEFGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMZCDNSFRSVYKQ-UHFFFAOYSA-N 2-phenylacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)CC1=CC=CC=C1 VMZCDNSFRSVYKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZJIOBDJEKDUUCI-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethylbenzoyl chloride Chemical compound CC1=CC(C)=CC(C(Cl)=O)=C1 ZJIOBDJEKDUUCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFOVEDJTASPCIR-UHFFFAOYSA-N 3-[(4-methyl-5-pyridin-4-yl-1,2,4-triazol-3-yl)methylamino]-n-[[2-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]benzamide Chemical compound N=1N=C(C=2C=CN=CC=2)N(C)C=1CNC(C=1)=CC=CC=1C(=O)NCC1=CC=CC=C1C(F)(F)F WFOVEDJTASPCIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DOFKUHJXLCSYBS-UHFFFAOYSA-N 3-benzylpiperidin-4-one Chemical compound O=C1CCNCC1CC1=CC=CC=C1 DOFKUHJXLCSYBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPMKMQHJHDHPBE-RUZDIDTESA-N 4-[[(2r)-1-(1-benzothiophene-3-carbonyl)-2-methylazetidine-2-carbonyl]-[(3-chlorophenyl)methyl]amino]butanoic acid Chemical compound O=C([C@@]1(N(CC1)C(=O)C=1C2=CC=CC=C2SC=1)C)N(CCCC(O)=O)CC1=CC=CC(Cl)=C1 MPMKMQHJHDHPBE-RUZDIDTESA-N 0.000 description 1
- JKTORXLUQLQJCM-UHFFFAOYSA-N 4-phosphonobutylphosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)CCCCP(O)(O)=O JKTORXLUQLQJCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 6-phosphonohexylphosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)CCCCCCP(O)(O)=O WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 101150026868 CHS1 gene Proteins 0.000 description 1
- 235000003913 Coccoloba uvifera Nutrition 0.000 description 1
- 208000027932 Collagen disease Diseases 0.000 description 1
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 1
- 239000004338 Dichlorodifluoromethane Substances 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 206010015719 Exsanguination Diseases 0.000 description 1
- 208000001640 Fibromyalgia Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 101000939500 Homo sapiens UBX domain-containing protein 11 Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- NHXYSAFTNPANFK-HDMCBQFHSA-N Neurokinin B Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(N)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C1=CC=CC=C1 NHXYSAFTNPANFK-HDMCBQFHSA-N 0.000 description 1
- 102000046798 Neurokinin B Human genes 0.000 description 1
- 101800002813 Neurokinin-B Proteins 0.000 description 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 1
- 235000008753 Papaver somniferum Nutrition 0.000 description 1
- 244000046052 Phaseolus vulgaris Species 0.000 description 1
- 235000010627 Phaseolus vulgaris Nutrition 0.000 description 1
- 101100154700 Pseudomonas aeruginosa (strain ATCC 15692 / DSM 22644 / CIP 104116 / JCM 14847 / LMG 12228 / 1C / PRS 101 / PAO1) tsi5 gene Proteins 0.000 description 1
- 240000008976 Pterocarpus marsupium Species 0.000 description 1
- 208000003782 Raynaud disease Diseases 0.000 description 1
- 208000012322 Raynaud phenomenon Diseases 0.000 description 1
- 206010038934 Retinopathy proliferative Diseases 0.000 description 1
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 description 1
- YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N Rosiglitazone Chemical compound C=1C=CC=NC=1N(C)CCOC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N Sorbitan trioleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N 0.000 description 1
- 239000004147 Sorbitan trioleate Substances 0.000 description 1
- 102100029645 UBX domain-containing protein 11 Human genes 0.000 description 1
- 208000025609 Urogenital disease Diseases 0.000 description 1
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 description 1
- 241000145297 Vanni Species 0.000 description 1
- 241000700647 Variola virus Species 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 201000007930 alcohol dependence Diseases 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940037003 alum Drugs 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- OHJIKEHZGKPYTB-UHFFFAOYSA-N butyl 3,5-dimethylbenzoate Chemical compound C1=C(C=C(C=C1C(=O)OCCCC)C)C OHJIKEHZGKPYTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZJRWDIJRKKXMNW-UHFFFAOYSA-N carbonic acid;cobalt Chemical compound [Co].OC(O)=O ZJRWDIJRKKXMNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- FCYRSDMGOLYDHL-UHFFFAOYSA-N chloromethoxyethane Chemical compound CCOCCl FCYRSDMGOLYDHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001916 chloryl Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000622 chloryl group Chemical group O=Cl(=O)[*] 0.000 description 1
- 229910000001 cobalt(II) carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 239000007933 dermal patch Substances 0.000 description 1
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 description 1
- 229940042935 dichlorodifluoromethane Drugs 0.000 description 1
- 125000004188 dichlorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940087091 dichlorotetrafluoroethane Drugs 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 229940112141 dry powder inhaler Drugs 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 230000002327 eosinophilic effect Effects 0.000 description 1
- 210000005081 epithelial layer Anatomy 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- VVAMSQBQGJYQJP-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[1-benzyl-4-(3,5-dimethylphenyl)piperidin-4-yl]acetate Chemical compound C1CC(CC(=O)OCC)(C=2C=C(C)C=C(C)C=2)CCN1CC1=CC=CC=C1 VVAMSQBQGJYQJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZIUSEGSNTOUIPT-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-cyanoacetate Chemical compound CCOC(=O)CC#N ZIUSEGSNTOUIPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QVDYYQXUNAQSNI-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;pentane Chemical compound CCCCC.CCOC(C)=O QVDYYQXUNAQSNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006275 fascioliasis Diseases 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 125000006332 fluoro benzoyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000005828 hydrofluoroalkanes Chemical class 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 1
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 description 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 239000010445 mica Substances 0.000 description 1
- 229910052618 mica group Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Al]O[Al]=O TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 208000027232 peripheral nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZOPRCCTKLAGPN-ZFJVMAEJSA-L potassium;sodium;(2r,3r)-2,3-dihydroxybutanedioate;tetrahydrate Chemical compound O.O.O.O.[Na+].[K+].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O VZOPRCCTKLAGPN-ZFJVMAEJSA-L 0.000 description 1
- 230000003334 potential effect Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- 229940127293 prostanoid Drugs 0.000 description 1
- 150000003814 prostanoids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 108010016070 senktide Proteins 0.000 description 1
- KSAVQLQVUXSOCR-UHFFFAOYSA-M sodium lauroyl sarcosinate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCC(=O)N(C)CC([O-])=O KSAVQLQVUXSOCR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008279 sol Substances 0.000 description 1
- 230000000392 somatic effect Effects 0.000 description 1
- 235000019337 sorbitan trioleate Nutrition 0.000 description 1
- 229960000391 sorbitan trioleate Drugs 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- ADNPLDHMAVUMIW-CUZNLEPHSA-N substance P Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N)C1=CC=CC=C1 ADNPLDHMAVUMIW-CUZNLEPHSA-N 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 230000002889 sympathetic effect Effects 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M tetrabutylazanium;iodide Chemical compound [I-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004187 tetrahydropyran-2-yl group Chemical group [H]C1([H])OC([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940029284 trichlorofluoromethane Drugs 0.000 description 1
- 230000002455 vasospastic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 229940045860 white wax Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/06—Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/04—Antipruritics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
- C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Virology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
Description
Цей винахід стосується сполук четвертинного амонію. Більш конкретно, даний винахід стосується солей 1-(2-ацилімідазол-1-ілалкил)хінуклідинія, способів їх одержання, проміжних сполук, які використовуються в їх одержанні, композицій, що містять такі солі, і застосування таких солей,
Ці сполуки є антагоністами тахікінінів, які включають МКА (нейрокінін А), МКВ (нейрокінін В) і речовину
Р, що діють на людські рецептори нейрокініну-1 (МКі), нейрокініну-2 (МК») і нейрокініну-З (МК).
Зазначені сполуки особливо корисні як подвійні антагоністи рецепторів МК: і МК», і, отже, можуть використовуватися для лікування запальних захворювань, таких як артрит, псоріаз, астма або запальні захворювання кишечнику, розлади центральної нервової системи (ЦНС), такі як неспокій, депресія, деменція або психоз, шлунково-кишкові (ШК) розлади, такі як функціональне кишкове захворювання, хворобливо чутливий кишковий синдром, шлунково-есофагеальний зворотний потік, нетримання дефекації, коліт або хвороба Крона, захворювання, які викликаються Неїїсобасіег руїогі або іншою уреаза-позитивною грам-негативною бактерією, захворювання урогенітального тракту, такі як нетримання, імпотенція, гіперрефлексія або цистит, легеневі захворювання, такі як хронічна обструктивна хвороба дихальних шляхів, алергічні захворювання, такі, як екзема, контактний дерматит, атопічний дерматит, кропивниця, екзематоїдний дерматит або риніт, гіперчутливість, наприклад, до сумаху, що укорінюється, проліферативні захворювання, такі як рак або захворювання, що включає проліферацію фібробластів, вазоспастичні захворювання, такі як ангіогенез, стенокардія або захворювання Рейнауда, фіброзні або колагенові захворювання, такі як атеросклероз, склеродермія або еозинофільний фасціолез, зворотні симпатичні дистрофії, такі як синдром плечі/руки, адикції, такі як алкоголізм, зумовлені стресом соматичні захворювання, периферійні невропатії, такі як діабетична невропатія, невралгія, каузалгія, больова невропатія, опік, герпетична невралгія або пост-герпетична невралгія, невропатологічні захворювання, такі як хвороба Альцгеймера або розсіяний склероз, захворювання, які стосуються активізації або пригнічення імунітету, такі як системний червоний вовчак, ревматичні захворювання, такі як фіброзит, блювання, кашель, гострий або хронічний біль, мігрень, офтальмічні захворювання, такі як проліферативна ретинопатія, грип або застуда.
ЕР-А-680962 і ЕР-А-0739891 розкривають гетероциклічні сполуки, які є непептидними антагоністами
МКА, і те, що вони є корисними при лікуванні захворювань, таких як астма. ЕР-А-0591040 розкриває четвертинні сполуки, які мають антагоністичну активність відносно до тахікініну.
Даний винахід стосується сполуки формули: -М. но ї в: н-сни-у-к(А-я
А о де
К являє собою феніл, Сз-С7циклоалкіл або гетероарил, кожен з яких є необов'язково конденсованим з бензольним циклом або з Сз-С7циклоалкілом і необов'язково заміщеним, включаючи бензольний або Сз-
С7циклоалкільний конденсований фрАгмент, 1-3 замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з Сі-
Слалкілу, фтор(С1і-Са)алкілу, Сі-Сгалкокси групи, фтор (С1і-С4) алкокси групи, фенокси групи, Со-
Салканоїлу, галогену, Сі-Слалкоксикарбонілу, Сз-Суциклоалкілу, -5(О)т(С1-Саалкілу), ціано-групи, -МВ2ВУ, - 5(О)тМВгВЯ, МАХСі-Саалканоїлу) і -СОМВ2ВЗ, або ЕР. являє собою 2,3-дигідробензо|(р|фураніл або хроманіл;
В' являє собою Н або Сі-Свалкіл;
В2 і З кожен незалежно вибраний з Н і Сі-Свалкілу, або, взяті разом, являють собою Са4-Свалкілен;
В: являє собою Н або Сі-Свалкіл;
УМ являє собою прямий зв'язок, метилен або етилен;
Х являє собою нерозгалужений Со-Саалкілен;
М являє собою феніл, нафтил, бензил, піридил, тієнія або Сз-СУциклоалкіл, кожен з яких є необов'язково заміщеним 1-3 замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з Сі-Слалкілу, фтор(С1-
Са)алкілу, Сі-Слалкокси групи, фтор(С1-С4)алкокси групи, галогену і ціано-групи;
Аг являє собою феніл, нафтил, бензил, тієніл, бензо|б|гіоніл або індоліл, кожен з яких є необов'язково заміщеним 1-3 замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з Сі-Слалкілу, фтор(С1і-Са)алкілу, Сі-
Слалкокси групи, фтор(С1і-Са)алкокси групи, галогену і ціано-групи, або Аг являє собою 1,3-бензодіоксолан-4 або 5-іл, або 1,4-бензодіоксан-5 або 6-іл; т дорівнює 0, 1 або 2; 77 є фармацевтично прийнятним аніоном; і "еетероарил", що використовується у визначенні ЕК, означає тієніл або 5-, або б-членну циклічну гетероарильну групу, що містить або від 1 до 4 гетероатомів азоту, або 1 чи 2 гетероатоми азоту і 1 гетероатом кисню, або сірки, за умови, що, якщо УМ являє собою прямий зв'язок, а К є необов'язково конденсованим і необов'язково заміщеним гетероарилом, то зазначений гетероарил зв'язаний з карбонільною групою через вуглецевий атом циклу.
У наведених вище визначеннях "галоген" означає фтор, хлор, бром або йод, і алкільні та алкокси групи, що мають три або більше атомів вуглецю, алканоїльні групи, що мають чотири атоми вуглецю, і алкіленові групи, що мають два або більше атомів вуглецю (за винятком спеціально застережених випадків), можуть бути розгалуженими і нерозгалуженими. 77 є фармацевтично прийнятним аніоном, таким як хлорид, бромід, нітрат, метансульфонат, пара- толуолсульфонат, бензо-лсульфонат, гідросульфат або сульфат.
Більш прийнятно, 27 є хлоридом або метансульфонатом.
Найбільш прийнятно, 727 е метансульфонатом.
Сполука формули (І) містить один чи кілька асиметричних атомів вуглецю і, отже, існує в двох або більше стереоізоме-рних формах. Цей винахід включає індивідуальні стереоїзомери сполук формули (Ії) та їх суміші.
Поділ діастереоїзомерів може досягатись за допомогою підхожих способів, наприклад, шляхом фракційної кристалізації, хроматографії або ВЕРХ стереізомеричної суміші сполук формули (І) або підхожих солей, або їх похідних. Індивідуальний енантіомер сполуки формули (І) може бути також одержаний з відповідної оптично чистої проміжної сполуки або шляхом поділу відповідного рацемату, наприклад, за допомогою ВЕРХ з підхожим хіральним носієм, або шляхом фракційної кристалізації діастереоїзомерних солей, одержаних в результаті реакції відповідного рацемату з підхожою оптично активною кислотою.
Більш прийнятно, КЕ являє собою феніл, що є необов'язково сполученим з бензольним циклом або з Сз-
С7циклоалкілом, і необов'язково заміщеним, включаючи фрагмент, сполучений з бензольним циклом чи з
Сз-С7циклоалкілом, 1, 2 або З замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з С1і-Сзалкілу, фтор(С1-
Са)алкілу, Сі-Слалкокси групи, фтор(С1-Са)алкокси групи, фенокси групи і галогену, або К являє собою 2,3- дигідробензо|р|фураніл.
Ще більш прийнятно, К являє собою феніл, який є необов'язково конденсованим з бензольним циклом або з Сз-С7циклоалкілом, і необов'язково заміщеним, включаючи зазначений конденсований фрагмент, бензольного циклу або Сз-С7циклоалкіла, 1, 2 або 3 замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з метилу, етилу, трифторметилу, метокси групи, ізопропокси групи, три-фторметокси групи, фенокси групи, фтору і хлору, або ЕК являє собою 2, З-дигідробензо|р|фураніл.
Ще більш прийнятно, ЕК являє собою феніл, нафтил або тет-рАгідронафтил, кожен з яких необов'язково заміщений 1, 2 або 3 замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з метилу, етилу, трифторметилу, метокси групи, ізопропокси групи/ трифторметокси групи, фенокси групи, фтору і хлору, або К являє собою 2,3-дигідробензо|б|фураніл.
Ще більш прийнятно, БК являє собою феніл, 3,5-диметилфеніл, 2,3-диметилфеніл, 2- трифторметоксифеніл, 2-метокси-З-метилфеніл, 2,3-дигідробензо|Б|Іфуран-7-іл, нафт-2-ил, 4-фтор-3- трифторметилфеніл, 1,2,3,4-тетрагідронафт-5-ил, 1,2,3,4-тетрагідронафт-б-ил, 5-хлор-2-метоксифеніл, 2- метоксифеніл, 2-трифторметилфеніл, 2-ізопропоксифеніл, 2-етилфеніл, 2-феноксифеніл або 3,5-біс (трифторметил) феніл.
Найбільш прийнятно К являє собою 2,3-диметилфеніл, нафт-2-ил, 1,2,3,4-тетрагідронафт-5-ил або 2- метоксифеніл.
Більш прийнятно, Е! являє собою Н.
Більш прийнятно, М/ являє собою прямий зв'язок або метилен.
Найбільш прийнятно, М/ являє собою прямий зв'язок.
Більш прийнятно, Х являє собою 1,2-етилен.
Більш прийнятно, М являє собою феніл, нафтил або цикло-гексил, кожен з яких є необов'язково заміщеним 1,2 або З Сі-Саалкільними замісниками.
Ще більш прийнятно, У являє собою феніл, З,5-диметилфеніл, циклогексил або нафт-2-ил.
Ще більш прийнятно, У являє собою феніл.
Більш прийнятно, Аг являє собою феніл, необов'язково заміщений 1, 2 або З атомами галогену.
Ще більш прийнятно, Аг являє собою феніл, заміщений 1 або 2 атомами хлору.
Найбільш прийнятно, Аг являє собою 3,4-дихлорфеніл.
Більш прийнятні приклади сполук формули (І) являють собою сполуки формули:
ВМ. шо
Х Те керевт А у : сі ї де 1) А-М/ - являє собою 3,5-диметилфеніл, У являє собою феніл, і 27 являє собою СНзбОз; 2) В-М/ - являє собою 2, З-диметилфеніл, У являє собою феніл, і 27 являє собою СНзбО»з;
З) В-М/ - являє собою 2-трифторметоксифеєніл, У являє собою феніл, і 27 являє собою СНзбО»з; 4) В-М/ - являє собою 2-метокси-З-метилфеніл, У являє собою феніл, і 27 являє собою СНзбОз"; 5) В-МУ/ - являє собою 2,3-дигідробензо|р|фуран-7-іл, У являє собою феніл, і 27 являє собою СНз5Оз7; 6) В-Му/ - являє собою нафт-2-ил, У являє собою феніл, і 27 являє собою СНз5Оз"; 7) В-Му/ - являє собою 4-фтор-3-трифторметилфеніл, У являє собою феніл, і 27 являє собою СНзбО»з; 8) В-МУ/ - являє собою 1,2,3,4-тетрагідронафт-5-ил, У являє собою феніл, і 27 являє собою СНзбОз7; 9) В-Му/ - являє собою 1,2,3,4-тетрагідронафт-б-ил, У являє собою феніл, і 27 являє собою СНзбОз"; 10) А-Му/ - являє собою 5-хлор-2-метоксифеніл, У являє собою, феніл, і 27 являє собою СНзбО»з; 11) А-Му/ - являє собою 2-метоксифеніл, У являє собою феніл, і 27 являє собою СНзбО»з; 12) В-Му/ - являє собою 2-трифторметилфеніл, У являє собою феніл, і 27 являє собою СНзбОз7; 13) А-Му/ - являє собою 2-ізопропоксифеніл, У являє собою феніл, і 27 являє собою СНзбО»з; 14) В-Му/ - являє собою 2-етилфеніл, У являє собою феніл, і 2" являє собою СНзбОз7; 15) В-Му/ - являє собою 2-феноксифеніл, У являє собою феніл, і 27 являє собою СНзбО»; 16) В-Му/ - являє собою бензил, У являє собою феніл, і 27 являє собою СНзбО»; 17) В-Му/ - являє собою 3,5-біс(трифторметил)феніл, У являє собою феніл, і 27 являє собою СГ;
18) В-Му/ - являє собою 2-метоксифеніл, У являє собою циклогексил, і 27 являє собою СНзбО»з; 19) АЛМУ - являє собою 4-фтор-З-трифторметилфеніл, М являє собою циклогексил, і 27 являє собою
СНзбО»з; 20) В-М/ - являє собою 2-метоксифеніл, У являє собою 3,5-диметилфеніл, і 27 являє собою СНзбОз7; або 21) В-МУу - являє собою 2-метоксифеніл, У являє собою нафт-2-ил, і 2-4 являє собою СНзбО»з; або альтернативну фармацевтично прийнятну сіль будь-якої з (27) зазначених сполук.
Особливо прийнятними прикладами сполук формули (І) є 4-феніл-1-(3(5)-(З3,4-дихлорфеніл|)-4-(2- (1,2,3,4-тетрагідро-5-нафтоїл)імідазол-1-іл|бутил)хінуклідиній метансульфонат і 4-феніл-1-(З(Н)-(3,4- дихлорфеніл|-4-(2-(1,2,3,4-тетрагідро-5-нафтоїл)імідазол-1-іл|бутил)хінуклідиній метансульфонат.
Всі сполуки формули (І) можуть бути одержані шляхом взаємодії сполуки формули:
Ще Ї
МУ уететкте або їх)
Аг ав де Е, В, Аг, МУ і Х такі, як визначено раніше для сполуки формули (І), 7 є підхожою групою, що відходить, здатною до утворення фармацевтично прийнятного аніону (27), і 72! є зручною групою, що відходить, з СПОЛУКОЮ формули: 9 Сол
ПИ ПО ИН ПО де У такий, як визначено раніше для сполуки формули (І), зазначений спосіб супроводжується також або (а), де 2! є групою, що відходить, яка замінюється на фармацевтично прийнятний аніон (27), або (Б), необов'язково, де 77 є фармацевтично прийнятним аніоном, який замінюються на інший фармацевтично прийнятний аніон.
Більш прийнятними прикладами 7 є Сі-С-алкансульфонілок-си група, бензолсульфонілокси група, пара-толуолсульфонілокси, група, хлор, бром і йод.
Прикладом 7! є трифторметансульфонілокси група.
Більш прийнятно, група, що відходить, в сполуці формули (ІІ) утворює фармацевтично прийнятний аніон (2/2У), наприклад, метансульфонілокси/метансульфонат, і, отже, заміна аніона в кінці процесу не є необхідною.
Можливий обмін фармацевтично прийнятних аніонів (ге 27) в робочій методиці, наприклад, метансульфонат може бути замінено на хлорид шляхом обробки виділеної сполуки або неочищеної суміші водним розчином соляної кислоти.
Реакцію сполук (Ії) ії (І) зазвичай проводять в підхожому розчиннику, наприклад, ацетонітрилі, за підвищених температур, більш прийнятно при температурі його кипіння із зворотним холодильником.
Вихідні сполуки формули (Ії) можуть бути одержані відповідно до схеми 1.
Схема 1
АН пм) 1) Основа (наприклад, гідрид натрію) 2 Іо гбаляіленр В м
Ге) о ш--ен-- (Себуелкіленр-- З мі і, о
Необов'язково, якщо В' являє собою Сі1-С, алкіл) 1роснова (наприклад, гідрид натрію) 2) 14с, с, алкіл) «т о нот еевитон сло
Аг нн (наприклад, гідридом діізобутилалюмінію ги (в) оно-с с бубуенкілен- З сл о
Аг нн (наприклад, боргідридом натрію
І:
Лк о ностеню (Сусаякіленн-х В ах в)
Ак сн,бО,сакцептор кислоти (наприклад, Меєз)
ГУ о снів, ОНИ --0---(Субалкілені--Х В, (9 о
Ах
Імідазол, необов'язково додатковий акцептор кислоти (наприклад, КоСОз)
Гм дк | . о
МИ Тр снр--6--(бусдлкілен)--Х З св шт | о
Аг водний розчин мінеральної кислоти (наприк- пад, ЗМ НСІ1) кЕ ра | І
С М тенету тиск лен) оно б)
Аг
Відновлення (наприклад, Мавн;) в
Фе руське ск)
Ак
КУ СОСіЬакцептор кислоти (наприклад, трие- тиламін)
А-М шо « в) й | ЇЇ
Н рт -90-2-5 -й їх)
Аг водний розчин гідроксиду натрію з метанолом або 1,4-діоксаном
ВАМ ло
І: М
Х (хм)
М тн сну ох ОН
Хі
Ат ше функціональної групи ще к
МУ сн-сни--с-Х-- (або 5) с - їі г де В, В, Аг, УМ, Х, 7 і 2 такі, як визначено раніше для сполуки формули (Ії), а І. і І являють собою зручні групи, що відходять, наприклад, хлор, бром, йод, метансульфонілокси, трифторметансульфонілокси, бензолсульфонілокси і пара-толуолсульфонілокси групу.
Підхожі умови реакцій, реагенти і розчинники для будь-якої з стадій, показаних на схемі 1 будуть ясними фахівцям у цій галузі з способів одержання, наведених в даному документі.
Що стосується останньої стадії в послідовності реакцій, сполуку формули (ХМ) може бути перетворено на сполуку формули (Ії) з використанням традиційних умов. Наприклад, спирт формули (ХМ) може бути перетворено на сполуку формули (Ії), в якій 7 є метансульфонілокси групою, шляхом обробки метан- сульфонілхлоридом, триєтиламіном і дихлорметаном, а сполука формули (І), в якій 7! є трифторметансульфонілокси групою, може бути одержана шляхом обробки спирту формули (ХМ) три- фторметансульфоновим ангідридом, необов'язково в присутності підхожого акцептору кислоти, і в підхожому розчиннику, наприклад, у дихлорметані. Сполуки формули (ХІЇ) можуть бути також одержані відповідно до схеми 2:
Схема 2
АГНІСМ Фо їрОснова (наприклад, діізопропіламід літію) 2) 1сгбллкілені СНеСН, ОМ) мо-сН (СеСдлкіленСНеСН, їкмю
Ах
Необов'язково, якщо В являє собою Сі-Сб алкіл) 1)Основа (наприклад, гідрид натрію) 2) 134с,С,алкіл) (КУН) в хіх)
Моно (Субудлкілец СНеСН, шк і - (наприклад, гідридом діізобутилалюмінію) є
ОНе---0---(СуСдлкілен-снесн, їх
Аг ри (наприклад, Мавн,;) «т но--ону--6--бкорикізню сно, (хх
Аг
СНО СІ, акцептор кислоти (наприклад, Меїз)
І: М ввдею ванн» )-снасн, (ХХІ) й
Імідазол, необов'язково додатковий акцептор кислоти (наприклад, К2СО»з) є нн оон. бро р--снесн, (ХХІ
Хл/
Ах утворення солі хлористоводневої кислоти 2) 050,ікаталітич.), МаїОї в' ро | й м бмА-снА-0-(буОСглкілен)-сНО (ху ж
Аг де В і Аг такі, як визначено раніше для сполуки формули (ХІЇ), а І? і ІЗ являють собою підхожі групи, що відходять, наприклад, як раніше визначено для / і.
Підхожі умови реакцій, реагенти і розчинники для виконання будь-якої з стадій, показаних на схемі 2 будуть ясними фахівцям у цій галузі з способів одержання, наведених в даному документі.
Сполуки формули (ХМ) можуть бути також одержані згідно з схемою 3.
Схема З
Ан (й
ЧОснова (наприклад, гідрид натрію) гу веж ОР хх мо-сн--х-0-Р ом) .
Необов'язково, якщо В! являє собою Сі-С; алкіл) 1Т)Основа (наприклад, гідрид натрію) 2)14С,есбралкіл) в
Ко-2 0 ОМ
Є
Відновлення (наприклад, гідридом діізобутилалюмі- нію) є оне-2--Х-0--в сосУіу і ит (наприклад, Ммавнуі) в
Но-еН,-6--Х--оР ом) і
Ме5О,Сі акцептор кислоти (наприклад, Месз)
ІМ мевоуо-- СН 0-х боих) й
Імідазол, необов'язково додатковий акцептої кислоти іІнаприклад, КоСОз) д!
Круто оо) -- Ах в-й-СОС1, акцептор кислоти (наприклад, три» тиламіні - хо и;
М КА си-с-Х--0--в ог)
Х/
Аг
Вилучення захисної групи -кмк о шк; я Монро М -- Ат де Р, В", Аг, МУ і Х такі, як визначено раніше для сполуки формули (ХМ), І" і І5 являють собою підхожі групи, що відходять, наприклад, як раніше визначено для | і 1, а Р є підхожою захисною групою.
Приклади підхожих захисних груп (Р) разом з способами їх вилучення можна знайти в публікації "Ргоїесіїме Сгоимирз5 іп Огдапіс Зупіпевів", Т.МУ. сгеепе і Р.О.М. Му/ці5, Зесопа Еайіоп, Уміеу-Іпіегзіепсе. Більш прийнятним прикладом Р є тетрагідропіран-2-іл, який може бути вилучено за допомогою іонообмінної смоли
Атрегіувзі 15 (товарний знак), або за допомогою метанолу, насиченого газоподібним хлористим воднем.
Підхожі умови реакцій, реагенти і розчинники для виконання будь-якої з стадій, показаних на схемі З будуть ясним фахівцям у цій галузі з способів одержання, наведених в даному документі.
Сполуки формули (ХХХІ) можуть бути також одержані шляхом взаємодії сполуки формули (ХХІХ) з сполукою формули:
К-ЖМ 0
Т (ХХХІ)
КМТ де К і УМ такі, як визначено раніше для сполуки формули (ХХХІ), необов'язково в присутності додаткового акцептору кислоти, наприклад, карбонату калію.
Сполуки формули (ХХХІЇ) можуть бути одержані за схемою 4.
Схема 4
МУ нн 4рОснова (наприклад, н-бутиллітій) 2 сісн,ос,Н, д
М" ксн,ос,н, 1рОснова (наприклад, н-бутиллітій) 2рненвіс зу кУсосі ще й
М Мснос,Н,
Водний розчин хлористоводневої кисло- ти/гетанол ща
С
(ХХХ) де К і УМ такі, як визначено раніше для сполуки формули (ХХХІЇ).
Сполуки формули (Ії) можуть бути одержані у спосіб, подібно описаний в Спет., Вег., 108, 3475 (1975).
Альтернативно сполуки формули (ІІ), де М є необов'язково заміщеним циклогексилом, як раніше визначено у визначенні М для сполуки формули (І), можуть бути одержані шляхом каталітичного гідрування сполуки формули:
Щ де М є необов'язково заміщеним фенілом, як раніше визначено в наведеному вище визначенні У.
Відновлення може проводитись в атмосфері водню з використанням підхожого каталізатора, наприклад, родію-на-окису алюмінію і в підхожому розчиннику, наприклад, в оцтовій кислоті.
Сполуки формули (ША) можуть бути одержані за допомогою способів, подібних описаним в Спет, Вег.,
108, 3475 (1975) і 9. Од. Спет., 22, 1484 (1957).
Сполуки формули (Ії) можуть бути також одержані відповідно до схеми 5.
Схема 5
Ге со хі!
Ен умов реакція Грипьяра сн т. СО, (ХХХМ) 1
СН,РА 1рводний розчин гідроксиду калію, етанол, мік- рохвильове нагрівання 2)ре-етерифікація т. сно
Ї он
МАН, т. снинон ї
СН,РА шини піридин т. сненю--воу-0 св, о (ХХХМІ)
СНР я нагрівання х
Ф) ого У ев ще ХХХІ)
СНоРЬ яти гідрування (наприклад, паладій-на- вугіллі) ї
Ф
(шо де У такий, як визначено раніше для сполуки формули (1).
Підхожі умови реакцій, реагенти і розчинники для будь-якої з стадій, показаних на схемі 5, будуть ясними фахівцям у цій галузі з способів одержання, наведених в даному документі.
Всі наведені вище реакції і способи одержання нових вихідних речовин, які використовуються в способах, що передують, є узвичаєними, і відповідні реагенти та умови реакцій для їх проведення або одержання, також як і способи виділення цільових продуктів будуть ясними фахівцям у цій галузі з літературних джерел, прикладів і способів одержанні, наведених у даному документі.
Спорідненість сполук формули (І) до рецептора МКі людини може визначатись іп мійго шляхом визначення їх здатності інгібувати зв'язування ІЗНІ-речовини Р з мембранами, одержаними з клітинної лінії людини ІМУ, що експресує рецептор МКі людини, за допомогою модифікації способу, описаного в Мс/ еап, 5, еї аї, У. Рнагт. Ехр, ТНег., 267, 472-9 (1993), в якому використовують цілі клітини.
Спорідненість сполук формули (І) до рецептора МК» людини може визначатись іп міго шляхом визначення їх здатності конкурувати з (-НІ-МКА (нейрокініном А) за зв'язування з мембранами, одержаними з клітин яєчника китайського хом'яка, що експресують клонований рецептор МК» людини. В цьому способі промиті мембрани клітин яєчника китайського хом'яка одержують так, як описано в попередньому способі, де замість цих клітин використовуються клітини ІМО. Мембрани інкубують (90хвил., 252С) з ІЗНІ|-МКА і з тестованою сполукою в різних концентраціях. Неспецифічне зв'язування визначають в присутності 10мкМ
МКА.
Антагоністична активність сполук формули (І) відносно до рецептора МКі людини може визначатись іп мійго шляхом тестування їх здатності виявляти антагоністичну активність відносно до скорочувальних ефектів речовини Р в деепіталізованих смужках трахеї морських свинок. Тканини можуть бути одержані з морських свинок (350-600г), яких умертвляють шляхом оглушення і знекровлювання. Ампутовану трахею очищають від з'єднувальної тканини і поздовжньо розрізають по боку, протилежному смузі трахейного м'язу. Потім вилучають епітеліальний шар, протираючи внутрішню поверхню трахеї ватним тампоном.
Розрізають на смушки завширшки приблизно 4 хрящеві кільця і встановлюють під натягом в 1 г у бані для органів, що містить розчин Кребса (склад: масі 118мМ, КСІ 4,6мМ, МансСоз 25мМ, КНгРОх 1,4мМ, Мд5ЗО4 1,2мМ, Сасі» 2,5мМ, глюкоза 11мММ) при 37 "С в атмосфері 9595 О2/5956 СО». Потенційну дію речовини Р на популяцію рецептора МК», виявлену в цій тканині, може бути відвернено шляхом включення селективного антагоніста рецептора МКо-5-48 968 (1мкМ) в буферний розчин Кребса. Крім того, для усунення впливу ендогенних простаноїдів додають індометацин (ЗмкМ). Зміну розтягу тканини у відповідь на кумулятивне додання агоніста речовини Р записували ізометрично. Ефективність сполук формули (І) може бути оцінено за величиною одержаного зсуву в кривій дозі речовини Р-відповідь, за допомогою стандартного аналізу
Шильда, через 30 хвилин після інкубації сполуки з тканиною.
Деепіталізований препарат з смужок трахеї морських свинок може також використовуватись для оцінки іп міго антагоністичної активності сполук формули (І) відносно до рецептора МК» шляхом використання селективного агоніста (В-Аіаз|ЇМКА(ало) рецептора МКо в якості контрактильного агента. Для таких досліджень смужки готують і встановлюють в бані для органів так, як описано вище, використовуючи розчин
Кребса такого складу: Масі 118мМ, КСІ 4,6мМ, Мансоз 25мМ, КНеРОх 1,4мММ, Мо5ох 1,2мМ, Сасі» 2,5мМ, глюкоза 11мМ, ін-дометацин ЗмкМ. Ефективність цих сполук може оцінюватись за величиною одержаного зсуву в кривій дозі ІВ-АІаз|МКАца-1о) відповідь, за допомогою стандартного аналізу Шильда, через 30 хвилин після інкубації сполуки з тканиною.
Сполуки формули (І) можуть тестуватись іп міго на антагоністичну активність щодо рецептора МКз шляхом тестування їх здатності виявляти антагоністичну активність відносно до скорочувальних ефектів селективного Агоніста рецептора МКз сенктиду у клубовій кишці морських свинок за допомогою способу
Маоді еї аї., Вг. У. Рнаптасої., 101, 996-1000 (1990).
При застосуванні людиною сполуки формули (І) можуть вводитись індивідуально, але як правило їх вводять в суміші з фармацевтичним носієм, вибраним згідно з передбачуваним способом введення і стандартною фармацевтичною практикою.
Наприклад, вони можуть вводитись перорально або під'язично у вигляді таблеток, що містять такі ексципієнти, як крохмаль або лактоза, або в капсулах, або в шариках, або індивідуально, або в суміші з ексципіентами, або у вигляді еліксирів, розчинів чи суспензій, що містять ароматизатори або барвники.
Вони можуть вводитись парентерально шляхом ін'єкції наприклад, внутрішньовенно, внутрішньом'язово або підшкірно. Для парентерального введення їх краще використовувати у вигляді стерильного водного розчину, який може містити інші речовини, наприклад, кількість солей або глюкози, достатню для того, щоб зробити розчин ізотонічним щодо крові.
При пероральному і парентеральному введенні людям, рівень щоденної дози сполук формули (1) становить від 0,01 до 20мг/кг (в одиничних або поділених дозах).
Таким чином таблетки або капсули сполук містять від 1мг до 1,0г активної сполуки для однократного, дворазового і багаторазового введення за прийом, як призначено. Лікар в будь-якому випадку визначає актуальне дозування, що найбільш підходить для індивідуального пацієнта і варіює залежно від віку, ваги і сприйнятливості конкретного пацієнта. Наведені вище дозування являють собою зразок середнього випадку. Звичайно, можуть існувати індивідуальні випадки, коли застосовуються більш високі або більш низькі дози, і вони знаходяться в сфері цього винаходу.
Сполуки формули (І) можуть також вводитись через ніс або шляхом інгаляції, і їх зручно наносити у вигляді сухого порошку-інгалятора або у вигляді аерозольного спрею з контейнера під тиском або розпилювача, з використанням підхожого пропеланту, наприклад, дихлордифторметану, трихлорфтормета- ну, дихлортетрафторетану, гідрофторалкану, такого як 1,1,1,2-тетрафторетан (НЕА 134А Гговарний знакі|) або 1,1,1,2,3,3,3-гептафторпропану (НЕА 227ЕА Гговарний знакі), діоксиду вуглецю або іншого підхожого газу, У випадку аерозолю, що перебуває під тиском, дозувальну одиницю може бути визначено за допомогою клапана для нанесення відміряної кількості. Контейнер під тиском або розпилювач може містити розчин чи суспензію активної сполуки, наприклад, з використанням суміші етанолу і пропеланту в якості розчинника, що може додатково містити змащувальний агент, наприклад, триолеат сорбітану. Капсули і картриджі (зроблені, наприклад, з желатина), що застосовуються в інгаляторі або інжекторі, можуть містити порошкову суміш сполуки формули (І) і підхожу порошкову основу, таку як лактозу або крохмаль.
Аерозольні суміші більш прийнятно готують так, що кожна відміряна доза або порція аерозолю містить від 20 до 100О0мкг сполуки формули (І) для передачі пацієнту. Повна денна доза, при застосуванні аерозолю, знаходиться в інтервалі від 20мкг до 20мг, вона може вводитись як однократна доза, або, частіше, її поділяють на кілька доз, які приймаються впродовж дня.
Альтернативно, сполуки формули (І) можуть вводитись у вигляді супозиторіїв або песаріїв, або вони можуть застосовуватися зовнішньо у вигляді лосьйонів, розчинів, кремів, мазей або присипок. Наприклад, вони можуть бути включені у крем, який складається з водної емульсії поліетиленгліколів, або з рідкого парафіну, або вони можуть бути включені в концентрації від 1 до 1Омас.95 у мазь, що складається з білого воску або білої м'якої парафінової основи, і з потрібних стабілізаторів і консервантів. Сполуки формули (1) можуть також вводитись через шкіру за допомогою шкірного пластиру.
Слід зазначити, що лікування включає зцілювальне лікування, паліативне і профілактику.
Таким чином, даний винахід далі представляє: () фармацевтичну композицію, яка включає сполуку формули (І) разом з фармацевтично прийнятним розріджувачем або носієм; (І) сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятну композицію для застосування в якості лікарського засобу; (ІП) застосування сполуки формули (І), або її фармацевтично прийнятної композиції у виробництві лікарського засобу для лікування захворювання шляхом продукування антагоністичного ефекту на тахікініновий рецептор, або на комбінацію тахікінінових рецепторів; (ІМ) застосування за пунктом (ІІ), де антагоністичний ефект справляється на МКі і МК» тахікінінові рецептори людини; (М) застосування за пунктом (ІІ) або (ІМ), де захворювання являє собою запальне захворювання, таке як артрит, псоріаз, астма або запальне захворювання кишечнику, розлад центральної нервової системи (ЦНО), такий як неспокій, депресія, деменція або психоз, шлунково-кишковий (ШК) розлад, такий як функціональне кишкове захворювання, хворобливо чутливий кишковий синдром, шлунково-есофагеальний зворотний потік, нетримання дефекації, коліт або хвороба Крона, захворювання, що викликається
Неїїсобасіег руїогі або іншою уреаза-позитивною грам-негативною бактерією, захворювання урогенітального тракту, таке як нетримання, гіперрефлексія або цистит, легеневе захворювання, таке як хронічна обструктивна хвороба дихальних шляхів, алергічні захворювання, такі, як екзема, контактний дерматит, атонічний дерматит або риніт, гіперчутливість, наприклад, до сумаху, що укорінюється, периферійну невропатію, таку, як діабетична невропатія, невралгія, каузалгія, больова невропатія, опік, герпетична невралгія або пост-герпетична невралгія, блювання, кашель, мігрень, або гострий, або хронічний біль; (МІ) спосіб лікування захворювання людини шляхом продукування антагоністичного ефекту на тахікініновий рецептор або на комбінацію тахікінінових рецепторів, що включає лікування названої людини ефективною кількістю сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятною композицією; (МІЇ) спосіб за пунктом (МІ), де антагоністичний ефект справляється на МК! та МК» тахікінінові рецептори людини; (МІ) спосіб за пунктом (МІ) або (МІЇ), де захворювання являє собою запальне захворювання, таке як артрит, псоріаз, астма або запальне захворювання кишечнику, розлад центральної нервової системи (ЦНО), такий як неспокій, депресія, деменція або психоз, шлунково-кишковий (ЩК) розлад, такий як функціональне кишкове захворювання, хворобливо чутливий кишковий синдром, шлунково-есофагеальний зворотний потік, нетримання дефекації, коліт або хвороба Крона, захворювання, що викликається
Неїїсобасіег руїогі або іншою уреаза-позитивною грам-негативною бактерією, захворювання урогенітального тракту, таке як нетримання, гіперрефлексія або цистит, легеневе захворювання, таке як хронічна обструктивна хвороба дихальних шляхів, алергічне захворювання, таке, як екзема, контактний дерматит, атопічний дерматит або риніт, гіперчутливість, наприклад, до сумаху, що укорінюється, периферійну невропатію, таку, як діабетична невропатія, невралгія, каузалгія, больова невропатія, опік, герпетична невралгія або пост-герпетична невралгія, блювання, кашель, мігрень, або гострий, чи хронічний біль; і (ІХ) сполука формули (ІІ), (ХІ), (ХІІ), (ХП), (ХІМ), (ХМ), (ХХІ), (ХХХ) або (ХХХІ): за умови, що для сполуки формули (ХХІЇ), коли ЕК! є Н, а "Сі-Сзалкілен" є СН», тоді Аг не є 2-хлорфенілом або 2,4-дихлорфенілом.
Наведені далі приклади ілюструють одержання сполук формули (1):
ПРИКЛАД 1 4-Феніл-1-(3-І3,4-дихлорфеніл/|-4-(2-(3,5-диметилбензоїл)імідазол-1-іл|буяйл)хінуклідиній метансульфонат -В. ох а оди лк Є
А ве а а а а 1-Метансульфонілокси-3-(3,4-дихлорфеніл)-4-(2-(3,5-диметилбензоїл)імідазол-1-іл|брутан (0,71г) (див. одержання 74) і 4-фенілхінуклідин (0,32г) (див, у. Огуд. Спет., 22, 1484, (1957)) розчиняють в ацетонітрилі (10 мл) і суміш нагрівають із зворотним холодильником протягом 4 годин. Розчинник вилучають за пониженого тиску і одержаний залишок розчиняють в дихлорметані, після чого розчинник вилучають за пониженого тиску. Залишок піддають хроматографії на силікагелі, елююючи градієнтом суміші розчинників дихлорметан:метанол від 95:5 до 85:15 (об./06.), з одержанням продукту у вигляді білої піни. Потім його розтирають з діетиловим ефіром, фільтрують і висушують при кімнатній температурі за пониженого тиску, одержуючи 4-феніл-1-(3-І(3,4-дихлорфеніл/|-4-(2-(3,5-диметил-бензоїл)імідазол-1-іл|бутил)хінуклідиній метансульфонат (0,7 1г) у вигляді твердої речовини білого кольору.
ІН-ЯМР (СОСІв): 6 7,62 (2Н, с), 7,16-7,41 (ТОН, м), 7,11 (1Н, с), 4,66-4,86 (2Н, М), 3,52-3,81 (7Н, м), 3,32- 3,47 (1Н, м), 2,91-3,08 (1Н, м), 2,82 (ЗН, с), 2,22-2,50 (14Н, м) м. ч.
Знайдено: С, 61,53; Н, 6,17; М, 6,03.
Для СзвНа Сі2МзО45 розраховано: С, 61,70; Н, 6,18; М, 5,99965.
ПРИКЛАДИ 2-16
Сполуки, названі нижче в таблиці прикладів (таблиця 1), які мають загальну формулу: о ж
М У чі сі ай одержують у спосіб, подібний до способу прикладу ІІ використовуючи відповідний мезилат (див. одержання 75-84 і 86-90) і 4-фенілхінуклідин в якості вихідних речовин.
Таблиця 1 ж способу во при- одержання Аналітичні дані кладу вихідної речовини
ЗВ-ЯМРО (Ссрс1з): 5 твоз-ти (1ЗН, м), 4,80-4,97 (НН, м), 3,59-3,84 /7Н, м), з,38-3,50 (1Н, м), 2,97-3,10 (18, м), м 2,84 (ЗН, с), 7,40-2,59 сн, ; 15 Гя і м), 2,23-2,34 (98, м), 2,09
М (ЗН, с) м.ч.
Знайдено: С, 61,70; Н, 6,01
М, 6,00. Для СзеНасС12М:О5. 1,00 моль Но2О розраховако: с. 61,70; Н, 6,18; М, 6,005. ! в способу
В опри- одержання Аналітичні дані кладу вихідної речовини
Н-яЯМЕ о (СоС1з): 5 7,21-7,59 (13Н, м), 7,11 (1Н, с), 4,89 (ІН, дл), 4,75 (1Н, ни 3,55-3,85 (7Н, м), 3,30-3,52 (18, м), 2,99-3,11 (1Н, м), то 2,84 (ЗН, с), 2,21-2,62 (8Н,Ї ше 16 ро м) м.ч.
Знайдено: С, 55,35; НН, 4,86;
М, 5,48. Для СзвНавєС12зйзО55. 0,4 моль сНс1; розраховано: с, 55,03; Н, 4,93; М, 5,438.
ЗН-ЯМРО (СОС13): 6 7,21-7,46 (108, м), 7,01-7,16 (ЗН, м), 4,72-4,92 (2Н, м), 3,52-3,85
ПОН, м), 3,32-3,49 (18, м), 3,00-3,12 (1Н, м), 2,82 (ЗН,
Ту т с), 2,42-2,56 (2Н, м), 2,20-1 17 ю 2,38 (9Н, м) м.ч.
Знайдеко: С, 59,25; Н, ває)
М, 5,657. Для СзвНа1С12К3055. 0,5 моль НО. 0,3 моль СНоС1» розг раховано: С, 59,29; НН, 5,84;
М, 5,715,
ЗНАЯМРО (СОС13): 8 7,60 (18, д), 7,21-7,42 (1СН, м), 7,09 (1Н, с), 6,89 (1Н, т), 4,82
ІП1Н, дд), 4,57-4,71 (ЗН, м), 3,58-3,84 (7Н, м), 3,41-3,52 (1Н, мі, 3,22 (2Н, т), 3,02- 78 й 3,14 (1Н, м), 2,81 (ЗН, с), 2,24-2,55 (ВН, м), м.ч.
Знайдено: С, 60,32; НН, везе;
М, 5,88. Для СзвНзеС12КзО55. 0,3 моль СН»,С12 розраховано: С, 60,38; Н, 5,53; М, 5,823. !
Ж способу в при- | одержання в-й- Аналітичні дані кладу вихідної речовини й 1н-ямРО (сОс1з): 5 8,79 (1Н, с), 8,11 (1Н, д), 8,00 (1Н, д), 7,89 (28, т), 7,51-7,64 (2Н, м), 7,48 (1П, с), 7,19- 7,40 (9Н, м), 8,71-4,90 (2Н,
І м), 3,59-3,80 (7Н, м), 3,03-
С 3,51 (18, м), 2,99-3,09 (1Н, с м), 2,88 (3Н, с), 2,42-2,55 (2Н, м), 2,22-2,38 (6Н, м)
Мм.ч,
Знайдено: С, 64,08; Н, 5,68;
М, 5,90. Для СзеНзеС12М3045. 0,51 моль Но розраховано: с, 63,95; Н, 5,65; М, 5,895, 1Н-ЯМРО (СОС13): 8 8,41-8,52 (2Н, м), 7,51 (1Н, с), 7,11- 7,42 (10Н, м), 4,72-2,89 (2Н, м), 3,60-3,85 (7Н, м), 3,31- 3,46 (18, м), 2,97-3,05 сін,
Що м), 2,85 (ЗН, с), 2,42-2,59 7 80 Су (2Н, м), 2,21-2,39 (68, З м.,ч.
Знайдено; С, 56,15; Н, 4,88;
М, 5,77. Для СзеНзус1;БМз08, 0,5 моль НО розраховано; с, 56,08; Н, 4,84; М, 5,615.
ІЙ
ІН-ЯМР о (СсоС13): 5 7,05-7,44 (1ЗН, м), 4,80-4,94 (2Е, М), 3,61-3,89 (7Н, м), 3,38-3,71 (1Н, м), 3,01-3,12 (1Н, м), 2,76-2,91 (58, м), 2,22-2,59 в1 ро (ТОН, м), 1,63-1,86 (4Н, Ш
Мм.ч.
Знайдено; С, 64,11; Н, 6,30
М, 6,00. Для СзаНізС12М3045 роз- раховано: С, 64,40; Н, ві,
М, 5,938. пн нтстьннне т шо способу ;
Ж при" | одержання Аналітичні дані кладу | вихідної рачовини 18-ЯМР (СОС13): 6 7,78-7,86 (ФН, м), 7,21-7,40 (он, мі, 7,11-7,16 (2Н, м), 4,80 (тн, дд), 4,68 (1Н, дд), З,60-3,85Д (7Н, м), 3,37-3,49 (1Н, м), 3,02-3,11 (18, м), 2,79-2, 90
І й (тн, м), 2,20-2,51 (2Н, м),
З 82 2,22-2,36 (68, м), 1,82 (45, шир. с.) м.ч. ! Знайдено: С, 63,90; Н, 6,25; і М, 6,05. Для СзвНазС12М3045. 0,25 моль НО розраховано: С, 63,99; Н, 6,15; М, 5,895, ! з-ЯМРО (СОС13): 5 тиа4-т, 46 (118, м), 7,08 (18, с), 6,91 м (1Н, д), 4,89 (1Н, дд), гт2 10) в д (ІН, дд), 3,64-3,88 (10Н, м), 3,15-3,46 (1Н, м), 3,07-3,17 9 (ІН, м), 2,88 (ЗН, с, ге 2,56 (2Н, м), 2,26-2,40 (6Н, м) м.ч.
ТНАЯМРО (СОС13): 6 в,84-7,49 (14Н, м), 4,90 (ІН, дд), 4,70 (1Н, дд), 3,61-3,84 (10Н, но 3,36-3,49 (1Н, м), 3,09-3,201 ї (18, м), 2,82 (ЗН, с), 2,22- 11 ва ро 2,59 (ВН, м) м.ч.
Знайдено: С, 58,80; НН, 5,68;
М, 5,88. Для Сз5НзеС12М:О55. 0,5 моль но розраховано: с, 58,97; Н, 5,38; М, 6,065, по я Па ВОЛО ши
Ш способу во при- одержання Аналітичні дані кладу вихідної речовини 1ІН-ЯМРО(СОС13): 5 7,72 (1Н, я), 7,55-7,66 (2Н, м), 7,20-7,49 (ОН, м), 7,09 (18, с), 4,94 (ін, дд), 4,72 (18, дл), 3,60-3,85 (7Н, м), 3г30-3,42І те (ін, м), 3,05-3,18 (18, м), 12 86 ро 2,865 (ЗН, є), 2,36-2,59 (28, м), 2,21-2,32 (бН, мі м.ч.
І
Й
Знайдено: С, 57,41; НН, 5,13;
М, 5,79. Для Сохнзосіз тако. 0,5 моль БЕ2О розраховано: С, й 57,46; Н, 5,10; М, 5,745. ! ще ід-яМР о (сОс1і3): б тідост ав! (10Н, м), 6,91-7,10 (ЯН, м), 4,83 (1Н, дд), 4,43-4,68 (2Н, м), 3,66-3,90 (7Н, м), 3,32- 3,48 (18, м), 3,15-3,31 (18, те м), 7,42-2,58 (28, м), 2,22- 87 2,36 (6Н, м), 1,11-1,21 се, ! ро м) м.ч.
І
Знайдено: С, 61,88; Н, 5,97;
М, 6,11. Для синистаьовв. 0,25 моль Н»О зозраховако: С, 61,96; В, 6,11; М, 5,865. 1ін-ЯМРО (сСос13): 8 7,15-7,41 (ізн, м), 7,06 (1Н, с), 1,80 4,91 (28, м), 3,59-3,86 (7Н, м), 3,34-3,49 (18, м), 3,00- 3,12 (1Н, м), 2,83 (ЗН, с), в. 2,40-2,66 (4Н, м), 2,21-2,35 щи ве ре (бН, м), 1,15 (ЗН, т) м.ч.
І
Знайдено: С, 62,45; Н, ви
М, 6,13. Для СзеНя1с12М3045. о, 2 моль СНоС1» розраховано: С, 62,14; Н, 5,96; М, 6,015.
ПОПОВ ПИ ПО ро ом ен ит ВН ТЕ) , В способу
В при- одержання Аналітичні дані кладу вихідної речовини ! "Н-ЯМРО (сос13): 5 6,83-7,53 (19Н, м), 4,79 (18, дд), 4,55 (1н, дд), 3,43-3,72 (7Н, м), 3,03-3,30 (28, м), 2,81 (ЗК, с), 2,09-2,49 І8Н, м) м.ч. 1 ро! Знайдено: С, 63,02; НН, вих,
М, 5,72. Для СаоНа1С1243055. 0,25 моль СН»С1» оозраховано: с, 62,95; Н, 5,45; М, 5,475.
ЗН-ЯМРО (СОС13): б тиов-т, о (ІБН, м), 4,74 (1Н, дд), 4,614 (18, дді, 41,46 (1Н, д), 4,29 (1Н, д), 3,48-3,71 (7Н, м), 3,14-3,28 (18, м), 2,88-3,04 16 (18, м), 2,79 (ЗН, с), 2,15- то 2,39 (ВН, м) м.ч.
Знайдено: С, 61,41; Н, 5,66;
М, 6,19. Для Сі5НзеС12к3045, 0,2 моль СНоС1» розраховано: с, 61,66; Н, 5,79; М, 6,135. ! шини нн НН І ЛОВ ОВО
ПРИКЛАД 17 4-Феніл-1-(3-І3,4-дихлорфеніл/|-4-(2-ІЗ,5-біс(трифторметил)бензохліімідазол-1-ілібутил)хінуклідиній хлорид
Й хе о ск о ск о, ,Ме М,
Ми Ву в
Хан! нан КО а а а а а 1-Метансульфонілокси-3-(3,4-дихлорфеніл)-4-(2-І(3,5-біс-(трифторметил)бензоїлі|імідазол-1-іл)бутан (0,7г) (див. одержання 85) і 4-фенілхінуклідин (0,32г) (див. у. Огд. Спет., 22, 1484, (1957)) розчиняють в ацетонітрилі (1Омл) і суміш нагрівають із зворотним холодильником протягом 18 годин. Розчинник вилучають за пониженого тиску, одержаний залишок розчиняють в дихлорметані і двічі промивають 2М водним розчином хлористоводневої кислоти. Потім органічну фазу сушать над безводним сульфатом натрію і розчинник вилучають за пониженого тиску, одержуючи залишок, який піддають хроматографії на силікагелі, елююючи градієнтом суміші розчинників дихлорметан:метанол від 95:5 до 90:10 (об./0б.), з одержанням 4-феніл-1-(3-І3,4-дихлорфеніл/|-4-(2-ІЗ,5-біс(трифторме-тил)бензоїліімідазол-1- ілібутил)хінуклідиній хлориду (0,37г) у вигляді білої піни.
ІН-ЯМР (СОСІз): 6 8,69 (2Н, с), 8,04 (1Н, с), 7,54 (1Н, с), 7,14-7,41 (9Н, м), 4,76-4,96 (2Н, м), 3,70-3,98 (7Н, м), 3,80-3,93 (1Н, м), 3,10-3,21 (1Н, м), 2,49-2,62 (2Н, м), 2,23-2,40 (6Н, м) м.ч.
Знайдено: С, 56,34; Н, 4,53; М, 5,55.
Для Сз5Нз2СізЕеєМзО. 1,00 моль НгО розраховано: С, 56,12; Н, 4,58; М, 5,61905.
ПРИКЛАД 18 4-Феніл-і-(3(5)-ІЗ,4-дихлорфеніл|-4-(2-(1,2,3,4-тетрагідро-5-нафтоїл)імідазол-1-іл|бутил)хінуклідиній меяансульфонаш (9 о (5) Мк. к- ск У ка мебо; а а а а 1-Метансульфонілокси-3(5)-ІЗ,4-дихлорфеніл|-4-(2-(1,2,3,4-тетрагідро-5-нафтоїл)імідазол-1-іл|бутан (0,82г) (див. одержання 105) і 4-фенілхінуклідин (0,35г) (див, 9. Огд. Спет., 22, 1484, (1957)) розчиняють в ацетонітрилі (1Омл), суміш нагрівають із зворотним холодильником протягом 4 годин і потім залишають стояти при кімнатній температурі протягом ночі. Розчинник вилучають за пониженого тиску і залишок піддають хроматографії на силікагелі, елююючи градієнтом суміші розчинників дихлорметан: метанол від 9:1 до 8:2 (об./об.), з одержанням продукту у вигляді білої піни. Його розчиняють в дихлорметані, фільтрують, з фільтрату вилучають розчинник, одержуючи 4-феніл-1-(3(5)-(З,4-дихлорфеніл|-4-(2-(1,2,3,4-тетрагідро-5- нафтоїл)імідазол-1-іл|бутил)хінукліди-ній метансульфонат (0,7г) у вигляді білого порошку.
ІН-ЯМР (СОС): 6 7,05-7,44 (1З3Н, м), 4,80-4,94 (2Н, м), 3,61-3,89 (7Н, м), 3,38-3,71 (1Н, м), 3,01-3,12 (1Н, м), 2,76-2,91 (5Н, м), 2,22-2,69 (1ОН, м), 1,63-1,86 (4Н, м) м. ч.
Знайдено: С, 63,81; Н, 6,20; М, 5,99.
Для СзаНазСі2МзО4 розраховано: С, 64,40; Н, 6,12; М, 5,9390.
ПРИКЛАД 19 4-Феніл-і-(3(Р)-ІЗ,4-дихлорфеніл|-4-(2-(1,2,3,4-тетрагідро-5-нафтоїл)імідазол-1-іл|бутил)хінуклідиній метансульфонат о. о (в о ,Ме ; (Що ФІ
С я ----3 СТ меБо; о Фу а а
Зазначену сполуку одержують у спосіб, подібний до способу прикладу 18, використовуючи 1- метансульфонілокси-3(Н)-(3,4-дихлорфеніл)-4-(2-(1,2,3,4-тетрагідро-5-нафтоїл)іміда-зол-1-іл|бутан (див. одержання 106) і 4-фенілхінуклідин (0,36г) (дмв. 9. Огуд. Спет., 22, 1484, (1957)) в якості вихідних речовин.
ІН-ЯМР (СОС): 6 7,05-7,44 (1З3Н, м), 4,80-4,94 (2Н, м), 3,61-3,89 (7Н, м), 3,38-3,71 (1Н, м), 3,01-3,12 (1Н, м), 2,76-2,91 (5Н, м), 2,22-2,69 (1ОН, м), 1,63-1,86 (4Н, м) м. ч.
Знайдено: С, 62,69; Н, 6,07; М, 5,87. Для СзаНизСіІ2М3зО45. 1,00 моль НгО розраховано: С, 62,80; Н, 6,25;
М, 5,789.
ПРИКЛАД 20 4-Циклогексил-1-(3-ІЗ3,4-дихлорфеніл|-4-(2-(2-метоксибензохл)імідазол-1-іл|бутил)хінуклідиній метансульфанат
Ме Ме о о
Кк м пове я о чат) о 9 ---» гі а а а а 1-Метансульфонілокси-3-(3,4-дихлорфеніл)-4-(2-(2-меток-сибензоїл)імідазол-1-іл|Дбутан (0,59г) (див. одержання 84) і 4-циклогексилхінуклідин (0,27г) (див. одержання 1) розчиняють в ацетонітрилі (8 мл) і нагрівають із зворотним холодильником протягом 3,5 годин. Розчинник вилучають за пониженого тиску і одержаний залишок розчиняють в дихлорметані, після чого розчинник вилучають за пониженого тиску.
Залишок піддають хроматографії на силікагел, елююючи градієнтом суміші розчинників дихлорметан:метанол від 95:5 до 85:15 (об./06.), з одержанням 4-циклогексил-1-(3-І3,4-дихлорфеніл|-4-(2- (2-метокси-бензоїл)імідазол-1-іл|бутил)хінуклідиній метансульфонату (0,69г) у вигляді білої піни. 1ІН-ЯМР (СОСІз): 6 7,21-7,49 (ВН, м), 6,94-7,08 (ЗН, м), 4,87 (1Н, дд), 4,71 (1Н, дд), 3,77 (ЗН, с), 3,33-3,70 (ВН, м), 2,91-3,06 (1Н, м), 2,83 (ЗН, с), 2,30-2,49 (2Н, м), 1,60-1,89 (11Н, м), 0,80-1,28 (6Н, м) м.ч.
Знайдено: С, 56,76; Н, 6,31; М, 5,63. Для Сз5На5СіІ2МзО55. 0,5 моль СНеосі». 0,5 моль Н2гО розраховано: С, 56,64; Н, 6,38; М, 5,6690.
ПРИКЛАД 21 4-Циклогексил-1-(3-І3,4-дихлорфенхл/|-4-(2-(З-трифторметил-4-фторбензохл)імідазол-1- іл|Ібутил)хінуклідиній метансульфонат
І й Ба і: ак овен м М
ЩО о то Ма Ме5о, а а а а 1-Метансульфонілокси-3-(3,4-дихлорфеніл)-4-(2-(З-три-фтор-метил-4-фторбензоїл)імідазол-1-іл|бутан (0,77г) (див, одержання 80) і 4-циклогексилхінуклідин (0,31г) (див. одержання 1) розчиняють в ацетонітрилі (10 мл) і нагрівають із зворотним холодильником протягом 5 годин. Розчинник вилучають за пониженого тиску і одержаний залишок розчиняють в дихлорметані, після чого розчинник вилучають за пониженого тиску. Залишок піддають хроматографії на силікагелі елююючи градієнтом суміші розчинників дихлорметан:метанол від 95:5 до 80:20 (0об./06.), з одержанням 4-циклогексил-і-(3-(З3,4-дихлорфеніл|-4-(2-(3- трифторметил-4-фторбензоїл)імідазол-1-іл|Ібутил)хінуклідиній метансульфонату (0,69г) у вигляді білої піни.
ІН-ЯМР (СОСІз): 5 8,42-8,50 (2Н, м), 7,55 (1Н, с), 7,22-7,32 (ЗН, м), 7,11-7,20 (2Н, м), 4,80-4,85 (2Н, м), 3,34-3,76 (8Н, м), 2,90-2,98 (1Н, м), 2,85 (ЗН, с), 2,30-2,50 (2Н, м), 1,75-1,81 (6Н, м), 1,61-1,72 (5Н, м), 1,02- 1,27 (АН, м), 0,81-0,95 (2Н, м) м.ч.
Знайдено: С, 56,14; Н, 5,62; М, 5,70. Для Сз5НаїСі»/РаМзО45 розраховано: С, 56,30; Н, 5,53; М, 5,6390.
ПРИКЛАД 22 4-(3,5-Димегталфеніл)-1-(3-ІЗ,4-дихлорфеніл/|-4-(2-(2-метокси-бензоїл)імідазол-1-іл|бутил)хінуклідиній метансульфонат
Ме ме Ме ь о йти авг ях їй " й кт а" То ав! МеЗоу са а а а 1-Метансульфонілокси-3-(3,4-дихлорфеніл)-4-І(2-(2-метокси-бензоїл)імідазол-1-іл|брутан (0,55г) (див. одержання 84) і 4-(3,5-диметилфеніл)хінуклідин (0,28г) (див. Одержання 12) розчиняють в ацетонітрилі (1ТОмл) і нагрівають із зворотним холодильником протягом 2,5 годин. Розчинник вилучають за пониженого тиску, одержаний залишок розчиняють в дихлор-метані і розчинник вилучають за пониженого тиску.
Залишок піддають хроматографії на силікагел, елююючи градієнтом суміші розчинників дихлорметан:метанол від 95:5 до 90:10 (06б./06.), з одержанням 4-(3,5-диметилфеніл)-1-(3-(3,4- дихлорфеніл/|-4-(2-(2-метоксибензоїл)імідазол-1-іл|бутил) хінуклідиній метансульфонату (0,69г) у вигляді білої піни.
ІН-ЯМР (СОСІв): 6 7,28-7,48 (5Н, м), 7,23 (1Н, д), 6,92-7,07 (ЗН, м), 6,88 (1Н, с), 6,82 (2Н, с), 4,89 (1Н, дд), 4,71 (1Н, дд), 3,53-3,80 (1ОН, м), 3,34-3,47 (1Н, м), 3,01-3,12 (1Н, м), 2,82 (ЗН, с), 2,42-2,51 (2Н, м), 2,20-2,34 (12Н, м) мч.
ПРИКЛАД 23 4-(2-Нафтил)-1-(3-ІЗ,4-дихлорфеніл/|-4-(2-(2-метокси-бензоїл)імідазол-1-іл|бутил)хінуклідиній метансульфонат
Ме Ме о г) мїтя о ве. я НК чан! обо --- 6- - у чі Мево; в. в. а а 1-Метансульфонілокси-3-(3,4-дихлорфеніл)-4-І(2-(2-метокси-бензоїл)імідазол-1-іл|брутан (0,55г) (див. одержання 84) і 4-(2-нафтил)хінуклідин (0,31г) (див. одержання 7) розчиняють в ацетонітрилі (1Омл) і нагрівають із зворотним холодильником протягом 2,5 годин. Розчинник вилучають за пониженого тиску, одержаний залишок розчиняють в дихлорметані і розчинник вилучають за пониженого тиску. Залишок піддають хроматографії на силікагелі, елююючи градієнтом суміші розчинників дихлорметан:метанол від 95:5 до 85:15 (об./об.), з одержанням 4-(2-нафтил)-1-(3-ІЗ,4-дихлорфеніл|-4-(2-(2-метоксибензоїл)імідазол-1- іл|Ібутил)хінуклідиній метансульфонату (0,65г) у вигляді білої піни.
ІН-ЯМР (СОСІв): 6 7,71-7,86 (ЗН, м), 7,62 (1Н, с), 7,23-7,51 (8Н, м), 7,71 (1Н, с), 6,92-7,07 (ЗН, м), 4,89
(ІН, дд), 4,70 (1Н, дд), 3,61-3,86 (1ОН, м), 3,34-3,66 (1Н, м), 3,03-3,16 (1Н, м), 2,84 (ЗН, с), 2,30-2,55 (8Н, м)
М.ч.
Наведені далі способи одержання описують одержання деяких вихідних речовин, які використовуються в синтезі сполук попередніх прикладів.
Одержання 1 Циклогексилхінуклідин нн й к М 4-Фенілхінуклідин (5г) (див, у. Огд. Спет., 22, 1464, (1957)) розчиняють у крижаній оцтовій кислоті (25мл), додають 595 (мас.) родій на окису алюмінію (2г) і суміш гідрують протягом 5 днів при 345кПа (50 фунтів/кв, дюйм) . Суміш фільтрують через коротку колонку з фільтром Агбасеї (товарний знак) і підкладку промивають метанолом. Фільтрат збирають і розчинник вилучають за пониженого тиску, одержуючи залишок, який розчиняють у воді. рН доводять до 210 шляхом додання 0,88 водного розчину аміаку. Водну суміш екстрагують етилацетатом (х3), органічні шари об'єднують, промивають насиченим розчином солі, сушать над безводним сульфатом натрію і розчинник вилучають за пониженого тиску, одержуючи 4- циклогексилхінуклідин (4,7г) у вигляді твердої речовини блідо-рожевого кольору. 1ІН-ЯМР (СОСІз): 6 2,75-2,96 (6Н, м), 1,60-1,85 (5Н, м), 1,06-1,45 (9Н, м), 1,80-1,98 (ЗН, м) м.ч.
Одержання 2
Етил 2-(1-бензилпіперидин-4-ілідвн)-2-ціаноацетат "е со о о У
Кк М я н-
М-бензилпіперидин-4-он (25г), етилціаноацетат (16,4г), крижану оцтову кислоту (бмл) і ацетат амонію (2,54г) нагрівають разом в толуолі (200мл), вилучаючи воду за допомогою приладу Діна і Старка, протягом 90 хвилин. Суміш охолоджують, додають додаткову кількість толуолу (10О0мл) і розчин послідовно промивають водою (100мл) та насиченим розчином солі (100мл), при цьому випадає в осад червоний маслянистий продукт. Фази поділяють і маслянистий продукт розчиняють в дихлорметані. Толуольний і дихлорметановий розчини об'єднують і розчинники вилучають за пониженого тиску, одержуючи залишок.
Залишок розчиняють у дихлормеєтані і промивають послідовно водою та насиченим водним розчином гідрокарбонату натрію, потім вилучають розчинник за пониженого тиску. Неочищений продукт піддають хроматографії на силікагел, елююючи сумішшю дихлорметан:метанол 98:22 (о0об./06.), з одержанням зазначеної в заголовку сполуки (30,8г) у вигляді масла. 1ІН-ЯМР (СОС): 5 7,24-7,34 (5Н, м), 4,22-4,32 (2Н, кв), 3,54 (2Н, с), 3,12-3,16 (2Н, м), 2,79 (2Н, д), 2,66 (2Н, д), 2,56 (2Н, д), 1,32 (ЗН, т) м.ч.
Одержання З
Етил 2-ціано-2-(і-бензил-4-(2-нафтил)піперидин-4-іл)-2-етаноат чи ОА у. со
М М щі що 2-Бромнафталін (26г) розчиняють в безводному діетиловому ефірі (100мл) і 1/5 частину цього розчину додають при енергічному перемішуванні до суміші магнієвої стружки (3,3г) і 2-3 кристаликів йоду в атмосфері азоту. Для ініціації утворення реагенту Гриньяра застосовують слабке нанрівання, оскільки виявилося важким підтримувати спонтанне кипіння із зворотним холодильником. Залишок розчину 2- бромнафталіну додають за 4 прийоми, дозволяючи затихнути кипінню після додання кожної порції, і потім суміш нагрівають при температурі кипіння із зворотним холодильником протягом 1 години, після чого утворюються дві темні органічні фази. Суміш охолоджують на бані з льодом і додають безводний тетрагідрофуран (5бмл), потім краплями додають розчин етил 2-(1-бензилпіперидин-4-іліден)-2- ціаноацетату (12г) (див. одержання 2) в тетрагідрофурані (100мл). Однофазну суміш перемішують при 0"7С протягом 30 хвилин, потім залишають стояти при кімнатній температурі протягом ночі. Потім суміш виливають у насичений водний розчин хлориду амонію (45Омл) і екстрагують двічі діетиловим ефіром.
Органічні екстракти об'єднують і розчинник вилучають за пониженого тиску, одержуючи залишок, який піддають хроматографії на силікагелі елююючи сумішшю розчинників дихлорметан:діетиловий ефір градієнтом від 4:0 до 4:1 (об. /06.), з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (5,9г) у вигляді масла.
ІН-ЯМР (СОСв): 6 7,72-7,90 (4Н, м), 7,46-7,57 (ЗН, м), 7,20-7,38 (5Н, м), 3,85 (2Н, кв), 3,71 (1Н, с), 3,37 (2Н, с), 2,60-2,80 (АН, м), 2,15-2,40 (4Н, м), 0,80 (ЗН, т) м.ч.
Одержання 4 Етил 2-(1-бензил-4-(2-нафтил)піперидин-4-іл)-3-етаноат шо со
Кк М що що
Розчин гідроксиду калію (10г) у воді (ЗОмл) додають до розчину етил 2-ціано-2-(1-бензил-4-(2- нафтил)піперидин-4-іл)-2-етаноату (5,9г) (див. одержання 3) в етанолі (40мл), що приводить до утворення суспензії, яку перемішують при кімнатній температурі протягом ночі і потім нагрівають на паровій бані до утворення прозорого розчину. Цей розчин розподіляють між двома посудинами для мікрохвильового нагрівання і піддають мікрохвильовому нагріванню при тиску 69О0кПа (100 фунтів/кв. дюйм)/100905 енерговіддачі протягом 5 годин. Потім розчини об'єднують, розчинник вилучають за пониженого тиску і залишок піддають 4-кратній азеотропній перегонці з толуолом для вилучення залишків води. Залишок розчиняють в етанолі (250мл), охолоджують на бані зі льодом і розчин насичують газоподібним хлористим воднем, на цій стадії утворюється осад. Суміш залишають стояти при кімнатній температурі протягом З днів, фільтрують і з фільтрату вилучають розчинник за пониженого тиску, одержуючи залишок, який піддають хроматографії на силікагелі, елююючи градієнтом суміші розчинників дихлорметан:метанол від 98:22 до 96:44 (о06./06.), з одержанням гідрохлориду, зазначеної у заголовку сполуки. Потім сіль хлористоводневої кислоти розподіляють між дихлорметаном і насиченим водним розчином карбонату натрію, органічну фазу відділяють, сушать над безводним сульфатом натрію і розчинник вилучають за пониженого тиску, одержуючи зазначену у заголовку сполуку (3,6г) у вигляді масла.
ІН-ЯМР (СОСІз): б 7,70-7,85 (4Н, м), 7,40-7,52 (ЗН, м), 7,20-7,32 (5Н, м), 3,78 (2Н, кв), 3,41 (2Н, с), 2,58- 2,70 (АН, м), 2,30-2,50 (4Н, м), 2,10-2,20 (2Н, м), 0,84 (ЗН, т) м. ч.
Одержання 5 4-(2-Нафтил)-4-(2-гідроксіетил)-М-бензилпіперидин о со, ій Іху що що
Етил. 2-(1-бензил-4-(2-нафтил)піперидин-4-іл)-2-етаноат 5,8г) (див. одержання. 4) розчиняють в безводному діетиловому ефірі (100мл), охолоджують на бані з льодом і порціями додають алюмогідрид літію (0,57г). Суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 30 хвилин, потім обережно додають воду (0,д8мл), 2М водний розчин гідроксиду натрію (0,вмл) і ще воду (1,б6мл). Суміш перемішують протягом хвилин і одержаний гранулярний осад вилучають шляхом фільтрування. Розчинник вилучають з фільтрату за пониженого тиску, одержуючи тверду речовину, яку розчиняють в дихлорметані, сушать над безводним сульфатом натрію і розчинник знову вилучають за пониженого тиску, одержуючи 4-(2-нафтил)-4- (2-гідроксіетил)-М-бензилпіперидин (2,2г) у вигляді твердої речовини білого кольору. Гранулярний осад розтирають з дихлорметаном і фільтрують. Фільтрат промивають водою, сушать над безводним сульфатом натрію, і розчинник вилучають за пониженого тиску, одержуючи другу порцію 4-(2-нафтил)-4-(2- гідроксіетил)-М-бензил-піперидину (2,7г) у вигляді твердої речовини білого кольору.
ІН-ЯМР (СОСІв): б 7,75-7,86 (ЗН, м), 7,70 (1Н, с), 7,43-7,50 (ЗН, м), 7,20-7,35 (5Н, м), 3,35-3,45 (АН, м), 2,60-2,70 (2Н, м), 2,25-2,40 (4Н, м), 1,92-2,04 (АН, м), 0,90 (1Н, шир. с) м.ч.
Одержання 6 4-(2-нафтил)-М-бензилхінуклідиній 4-метилфенілсульфонат "є
М ій о що що 4-(2-нафтил)-4-(2-гідроксіетил)-М-бензилпіперидин (4,9г) (див, одержання 5) розчиняють в піридині (ЗОмл), охолоджують на бані з льодом і додають 4-метилфенілсульфонілхлорид (3,0г). Перед вилученням розчинника за пониженого тиску суміш залишають при 0"7С протягом 16 годин. Залишок суспендують в 1090 (мас.) водному розчині карбонату калію (120мл) і екстрагують толуолом (2х130мл) . Об'єднані органічні фази промивають 1095 (мас.) водним розчином карбонату калію, сушать над безводним карбонатом калію протягом 10 хвилин і фільтрують. Фільтрат збирають і за пониженого тиску зменшують об'єм до «бОмл, одержуючи суспензію. Потім її нагрівають при 90 "С протягом б годин, залишають стояти при кімнатній температурі протягом ночі і одержаний осад відфільтровують. Осад послідовно промивають толуолом і діетиловим ефіром і висушують, одержуючи 4-(2-нафтил)-М-бензилхінуклідиній 4-метилфенілсульфонат (3,5г) у вигляді твердої речовини білого кольору.
ІН-ЯМР (СОСІв): 6 7,90 (2Н, д), 7,78 (ЗН, м), 7,30-7,65 (9Н, м), 7,16 (2Н, д), 4,89 (2Н, с), 3,80-3,95 (6Н, м), 2,31 (ЗН, с), 2,13-2,29 (6Н, м) м.ч.
Одержання 7
4-(2-нафтил)хінуклідин
Ме к ОО х що 4-(2-нафтил)-М-бензилхінуклідиній 4-метилфенілсульфонат (3,5г) (див. одержання 6) розчиняють в метанолі (З5мл), додають 1095 (мас.) паладій на вугіллі (0,5г) і суміш гідрують протягом 40 годин при 345кПа (50 фунтів/кв. дюйм) . Суміш фільтрують через коротку колонку з фільтром Аграсе! (товарний знак) і розчинник вилучають з фільтрату за пониженого тиску, одержуючи залишок. Його розподіляють між діетиловим ефіром та ІМ водним розчином гідроксиду натрію. Дві фази поділяють і водну фазу екстрагують двічі діетиловим ефіром. Органічні фази об'єднують і розчинник вилучають за пониженого тиску.
Одержаний залишок розчиняють в етилацетаті і розчин послідовно промивають 0,88 водним розчином аміаку і насиченим розчином солі, після чого сушать над безводним сульфатом натрію. Потім розчинник знову вилучають за пониженого тиску, одержуючи 4-(2-нафтил)хінуклідин (1,56бг) у вигляді твердої речовини.
ІН-ЯМР (СОСІз): 6 7,80 (ЗН, д), 7,63 (1Н, с), 7,40-7,52 (ЗН, м), 3,00-3,15 (ВН, м), 1,82-1,96 (6Н, м), м.ч.
Одержання 8
Етил 2-ціано-2-(1 "бензил-4-(3,5-диметилфеніл)піперидин-4-іл)етаноат с.
МС исФЕ ск 7. Ме со
Кк " щ т 1,3-Диметил-5-бромбензол (15,6г) розчиняють в безводному діетиловому ефірі (бОмл) і додають при енергійному перемішуванні до суміші магнієвої стружки (2,2г) і 2-3 кристаликів йоду в атмосфері азоту. Для ініціації утворення реагенту Гриньяра застосовують слабке нагрівання, і коли спонтанне кипіння затихає, суміш нагрівають при температурі кипіння із зворотним холодильником протягом додатково 30 хвилин.
Суміш охолоджують на бані з льодом і додають розчин етил 2-(1-бензилпіперидин-4-іліден)-2-ціаноацетату (8,0г) (див, одержання 2) в безводному тетрагідрофурані (ЗОмл) протягом 20 хвилин. Суміш перемішують при 0"С протягом 15 хвилин, потім залишають стояти при кімнатній температурі протягом З днів. Потім суміш виливають у насичений водний розчин хлориду амонію (З0Омл) і екстрагують двічі діетиловим ефіром. Органічні екстракти об'єднують і розчинник вилучають за пониженого тиску, одержуючи залишок, який піддають хроматографії на силікагелі, елююючи сумішшю розчинників дихлорметан:діетиловий ефір градієнтом від 3:0 до 3:1 (0об./06.), з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (4,7г) у вигляді масла.
ІН-ЯМР (СОС): 6 7,20-7,35 (5Н, м), 6,91 (ЗН, С), 3,94 (2Н, кв), 3,61 (1Н, с), 3,40 (2Н, с), 2,40-2,70 (4Н, м), 2,30 (ВН, с), 2,10-2,22 (АН, м), 1,00 (ЗН, т) м.ч.
Одержання 9
Етил 2-(1 "бензил-4-(3,5-диметилфеніл)піперидин-4-іл)етаноат
Ме е що се
М ш ще
Розчин гідроксиду калію (3,4г) у воді (20мл) додають до розчину етил 2-ціано-2-(1-бензил-4-(3,5- диметилфеніл)пі-перидин-4-іллуетаноату (4,7г) (див. одержання 8) в етанолі (24мл) і суміш піддають мікрохвильовому нагріванню при тиску 345кПа (100 фунтів/кв, дюйм)/10095 енерговіддачі протягом 2,5 годин. Розчинник вилучають за пониженого тиску і залишок піддають азеотропній перегонці з толуолом для вилучення залишків води. Залишок розчиняють в етанолі (100мл), охолоджують на бані з льодом і розчин насичують газоподібним хлористим воднем. Суміш залишають стояти при кімнатній температурі протягом ночі, потім проводять повторне насичення розчину газоподібним хлористим воднем і залишають стояти протягом ще 24 годин. Розчин фільтрують і з фільтрату вилучають розчинник за пониженого тиску, одержуючи залишок, який розчиняють в насиченому водному розчині карбонату натрію і екстрагують двічі дихлорметаном. Органічні фази об'єднують, сушать над безводним сульфатом натрію і розчинник вилучають за пониженого тиску, одержуючи залишок, який піддають хроматографії на силікагелі, елююючи сумішшю розчинників дихлорметан:метанол градієнтом від 97:3 до 90:10 (о6./06.)? одержуючи зазначену у заголовку сполуку (2,0г) у вигляді масла.
ІН-ЯМР (СОСІв): 6 7,20-7,35 (5Н, м), 6,90 (2Н, с), 6,82 (1Н, с), 3,80-3,90 (2Н, кв), 3,43 (2Н, с), 2,50-2,63 (АН, м), 2,20-2,40 (ТОН, м), 1,92-2,08 (2Н, м), 0,95-1,03 (ЗН, т) м. ч.
Одержання 10
4-(3,5-Диметилфеніл)-4-(2-гідроксіетил)-М-бензилпіперидин
Ме Ме
М н що що
Етил 2-(1-бензил-4-(3,5-диметилфеніл)піперидин-4-іл)ета-ноат (2,0г) (див. одержання 9) розчиняють в безводному діетиловому ефірі (50мл), охолоджують на бані з льодом і порціями додають алюмогідрид літію (0,21г). Суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 45 хвилин, потім обережно додають воду (0,Змл), 2М водний розчин гідроксиду натрію (0,Змл) і ще воду (0,бмл). Суміш перемішують протягом 20 хвилин, одержаний гранулярний осад вилучають шляхом фільтрування і промивають діетиловим ефіром.
Розчинник вилучають з фільтрату за пониженого тиску, одержуючи тверду речовину, яку розчиняють в дихлорметані, сушать над безводним сульфатом натрію), і розчинник знову вилучають за пониженого тиску, одержуючи 4-(3,5-диметилфеніл)-4-(2-гідроксіетил)-М-бензилпіперидин (1,67г) у вигляді масла.
ІН-ЯМР (СОСІв): б 7,20-7,35 (5Н, м), 6,90 (2Н, с), 6,83 (1Н, с), 3,32-3,43 (4Н, м), 2,54-2,64 (2Н, м), 2,13- 2,37 (11Н, м), 1,80-1,90 (4Н, м) м.ч.
Одержання 11 4-(3,5-Диметилфеніл)-М-бензилхінукліній 4-метилфенілсульфонат
Ме Ме. Ме
Ме "ох
М М 80; що ще 4-(3,5-диметилфеніл)-4-(2-гідроксіетил)-М-бензилліпери-дин (1,6г) (див, одержання 10) розчиняють в піридині (ЛОмл), охолоджують на бані з льодом і додають 4-метилфенілсу-льфонілхлорид (1,0г) 4-ма порціями протягом 10 хвилин. Перед вилученням розчинника за пониженого тиску суміш залишають при 0"С протягом 16 годин. Залишок суспендують в 1095 (мас.) водному розчині карбонату калію (ЗОмл) і екстрагують толуолом (50мл) . Органічну фазу промивають 1095 (мас.) водним розчином карбонату калію, сушать над безводним карбонатом калію і фільтрують. Фільтрат збирають і за пониженого тиску зменшують об'єм до «12мл, одержуючи суспензію, яку потім нагрівають при 90"С протягом З годин, залишають охолоджуватися до кімнатної температури і зменшують об'єм до «5мл, при цьому продукт починає осаджуватися з розчину. Додають діетиловий ефір (ЗОмл), осад відфільтровують, промивають діетиловим ефіром і висушують, одержуючи 4-(3,5-диметилфеніл)-М-бензилхінукліній 4-метилфенілсульфонат (1,59г) у вигляді твердої речовини білого кольору. 1ІН-ЯМР (СОСІ»з): 5 7,96 (2Н, д), 7,58 (2Н, д), 7,30-7,40 (ЗН, м), 7,16 (2Н, д), 6,96 (1Н, с), 6,75 (2Н, с), 4,86 (2Н, д), 3,72-3,82 (6Н, м), 2,34 (ЗН, с), 2,25 (6Н, с), 2,05-2,12 (6Н, м) м.ч.
Одержання 12 4-(3,5-Диметилфеніл)хінуклідин
Ме Ме Ме ме : Ме к ІФ М н- 4-(3,5-диметилфеніл)-М-бензилхінукліній 4-метилфенілсу-льфонат (1,47) (див. одержання 11) розчиняють в метанолі (14мл), додають 1095 (мас.) паладій-на-вугіллі (0,2г) і суміш гідрують протягом 40 годин при 345кПа (50 фунтів/кв. дюйм). Суміш фільтрують через коротку колонку з фільтром Аграсеї (товарний знак) і розчинник вилучають за пониженого тиску, одержуючи залишок. Його розподіляють між діетиловим ефіром і ІМ водним розчином гідроксиду натрію. Дві фази поділяють і водну фазу екстрагують двічі діетиловим ефіром. Органічні фази об'єднують і розчинник вилучають за пониженого тиску.
Одержаний залишок розчиняють в етилацетаті і розчин промивають насиченим розчином солі, після чого сушать над безводним сульфатом натрію. Потім розчинник знову вилучають за пониженого тиску, одержуючи 4-(3,5-диметилфеніл)хінуклідин (0,59г) у вигляді твердої речовини білого кольору.
ІН-ЯМР (СОСІз): 6 6,89 (2Н, с), 6,83 (1Н, с), 2,95-3,05 (6Н, м), 2,33 (6Н, с), 1,70-1,81 (6Н, м) м.ч.
Одержання 13 2-(3,4-Дихлорфеніл)-3-(1,3-діоксолан-2-іл)пропавнітрил кс Ме о птн тентів Я; сі с с сі
Гідрид натрію (6095 (мас.) дисперсія в мінеральному маслі)) (4,73г) суспендують в тетрагідрофурані (7Омл) в атмосфері азоту і суміш охолоджують на бані з льодом. Розчин 3,4-дихлорфенілацетонітрилу (20г) в тетрагідрофурані (ЗВОмл) додають краплями протягом 35 хвилин, суміші дають нагрітися до кімнатної температури і залишають перемішуватись протягом 16 годин. Додають 2-бромметил-1,3-діоксолан (19,71г) і тетра-н-бутиламоній йодид (2г) і одержану суміш нагрівають при температурі кипіння із зворотним холодильником протягом 4 годин. Суміш охолоджують і розподіляють між етилацетатом і водою.
Органічний шар відділяють і промивають насиченим розчином солі. Органічні розчинники вилучають за пониженого тиску, одержуючи коричневе масло, яке піддають хроматографії на силікагелі, використовуючи в якості елюенту суміш етилацетат:гексан 80:20 (об. /06.), з одержанням продукту у вигляді оранжевого рухомого масла. Це масло потім розчиняють в метанолі, охолоджують на льоду і осад, що утворився, відфільтровують, промивають метанолом і сушать за пониженого тиску, одержуючи 2-(3,4-дихлорфеніл)-3- (1,3-діоксолан-2-іл)пропаннітрил (15,8г) у вигляді твердої речовини білого кольору. "Н-ЯМР (СОСІз): 6 7,40-7,50 (2Н, м), 7,20-7,25 (1Н, дд), 4,95 (1Н, дд), 3,82-4,05 (5Н, м), 2,30-2,40 (1Н, м), 2,05-2,15 (1Н, м) м.ч.
Одержання 14 2-(3,4-Дихлорфеніл)-3-(1,3-діоксолан-2-іл)пропан-1-аль о
М о 9 до р нн ай сі а с СІ 2-(3,4-Дихлорфеніл)-3-(1,3-діоксолан-2-іл)упропаннітрил (64г) (див. одержання 13) суспендують в безводному толуолі (500мл) і охолоджують до -707С в атмосфері азоту. Потім протягом 50 хвилин додають діізобутилалюміний гідрид (200мл 1,5 М розчин в толуолі), по закінченні цього часу розчин стає прозорим.
Суміш перемішують при -70"С протягом додаткових 30 хвилин і потім залишають повільно нагріватися до 2070. Потім обережно (екзотермічна реакція) додають воду (24мл), після чого виливають суміш в 1595 (мас.) водний розчин лимонної кислоти (1300мл) . Додають толуол (100мл) і суміш енергійно перемішують протягом 1 години. Одержану емульсію фільтрують через коротку колонку з фільтром Агбасеї! (товарний знаю), одержуючи дві прозорі фази, які поділяють. Органічну фазу промивають насиченим розчином солі, сушать над безводним сульфатом натрію і розчинник вилучають за пониженого тиску, одержуючи 2-(3,4- дихлорфеніл)-3-(1,3-діоксолан-2-іл)/пропан-1-аль у вигляді жовтого масла (53,5Гг),
ІН-ЯМР (СОСІв): 6 9,90 (ІН, с), 7,10-7,50 (ЗН, м), 4,89 (1Н, т), 3,70-4,00 (5Н, м), 1,45-1,55 (1Н, м), 2,20- 2,10 (1Н, м) м.ч.
Одержання 15 2-(3,4-Дихлорфеніл)-3-(1 »З-діоксолан-2-ілупропан-1 -бл о о но н В; ши яв, о сі а сі са
До охолодженого на льоду розчину 2-(3,4-дихлорфеніл)-3-(1,3-діоксолан-2-іл)упропан-1-алю (53,5г) (див. одержання 14) в етанолі (З0О0мл) додають двома порціями боргідрид натрію (5г) протягом 40 хвилин. Суміш перемішують протягом ще 30 хвилин, потім вилучають розчинник за пониженого тиску, одержуючи залишок.
Його суспендують у воді (200мл), охолоджують до 0"С і суміш підкислюють (рН«еб) крижаною оцтовою кислотою. Додають дихлорметан і водну фазу підлуговують (рН»8) шляхом додання твердого карбонату натрію. Додають додаткову кількість дихлорметану (200мл) і поділяють органічну і водну фази. Водну фазу додатково екстрагують дихлорметаном (200мл) . Органічні фази об'єднують, промивають насиченим розчином солі, сушать над безводним сульфатом натрію і розчинник вилучають за пониженого тиску, одержуючи 2-(3,4-дихлорфеніл)-3-(1,3-діоксолан-2-іл)упропан-1-ол (54,6бг) у вигляді жовтого масла.
ІН-ЯМР (СОСІв): б 7,30-7,45 (2Н, м), 7,09 (1Н, дд), 4,79 (1Н, т), 3,70-4,00 (6Н, м), 2,97-3,08 (1Н, м), 1,96- 2,09 (ЗН, м) м.ч.
Одержання 16 1-Метансульфонілокси-2-(3,4-дихлорфеніл)-3-(1,3-діоксолан-2-іл)упропан о Мов». о в яв, са та сі с
До охолодженого на льоду розчину 2-(3,4-дихлорфеніл)-3-(1,3-діоксолан-2-іл)упропан-1-олу (12г) (див. одержання 15) і триетиламіну (5,7) в дихлорметані (100мл) додають метансульфонілхлорид (5,5г) протягом хвилин. Суміш перемішують протягом 30 хвилин, після чого додатково додають дихлорметан (50мл).
Потім розчин послідовно промивають водою (З3х5Омл) і насиченим розчином солі (50мл), після чого сушать над безводним сульфатом натрію. Вилучають розчинник за пониженого тиску, одержуючи 1- метансульфонілокси-2-(3,4-дихлорфеніл)-3-(1,3-діоксолан-2-іл)упропан у вигляді жовтого масла (15,6бг), яке стає твердим при стоянні. "Н-ЯМР (СОСІв): 6 7,41 (1Н, д), 7,34 (1Н, д), 7,10 (1Н, дд), 4,75 (1Н, т), 4,26-4,43 (2Н, м), 3,90-4,00 (2Н, м),
З,80-3,87 (2Н, м), 3,30 (1Н, м), 2,90 (ЗН, с), 2,00-2,10 (2Н, м) м.ч.
Одержання 17 1-(Імідазол-1-іл)-2-(3,4-дихлорфеніл)-3-(1,3-діоксолан-2-іл)упропан о Ге)
Ме, у бу Я; пенні с ві! с а 1-Метансульфонілокси-2-(3,4-дихлорфеніл)-3-(1,3-діоксо-лан-2-іл)пропан (15,5г) (див. одержання 16) і імідазол (9г) розчиняють в безводному ацетонітрилі (100мл) і суміш нагрівають при температурі кипіння із зворотним холодильником протягом 90 годин. Розчинник вилучають за пониженого тиску, залишок розчиняють в дихлорметані (100мл) і розчинник знову вилучають за пониженого тиску. Залишок розчиняють в дихлорметані (З00мл) і промивають достатньою кількістю водного розчину карбонату натрію так, щоб рн водної фази гарантовано досягав 14. Дві фази поділяють і водну фазу екстрагують дихлорметаном (100мл) . Потім органічні фази об'єднують і розчинник вилучають за пониженого тиску, одержуючи залишок, який піддають хроматографії на силікагелі, елююючи сумішшю розчинників дихлорметан:метанол градієнтом від 99:11 до 95:5 (об./06.), з одержанням 1-(імідазол-1-іл)-2-(3,4-дихлорфе-ніл)-3-(1,3-діоксолан-2-іл)упропану (11,1г) у вигляді оранжевого масла.
ІН-ЯМР (СОСІЗз): 6 6,95-7,40 (АН, м), 6,85 (1Н, дд), 6,69 (1Н, с), 4,69 (1Н, м), 4,15-4,25 (1Н, м), 3,70-4,10 (5Н, м), 3,15-3,25 (1Н, м), 1,90-2,10 (2Н, м) м.ч.
Одержання 18 3-(3,4-Дихлорфеніл)-4-(імідазол-1-іл)бутан-1-аль о а й МД:
М н хі г у а сі а а 5М водний розчин хлористоводневої кислоти (100мл) додають до охолодженого на льоду розчину 1- (імідазол-1-іл)-2-(3,4-дихлорфеніл)-3-(1,3-діоксолан-2-іл)упропану (11) (див. одержання 17) в тетрагідрофурані (100мл). Суміші дають повільно нагрітися до кімнатної температури і потім залишають стояти на 24 години. Тетрагідрофуран вилучають за пониженого тиску і кислу фазу екстрагують дихлорметаном (2х100мл) . Органічні фази об'єднують, промивають насиченим розчином солі і сушать над безводним сульфатом натрію. Розчинник вилучають за пониженого тиску, одержуючи неочищений продукт, який піддають хроматографії на силікагелі елююючи сумішшю розчинників дихлорметан:метанол градієнтом від 97,5:2,5 до 95:5 (об./06.), з одержанням 3-(3,4-дихлорфеніл)-4-(імідазол-1-іл)бутан-1-алю (4,Аг) у вигляді в'язкого масла.
ІН-ЯМР (СОСІв): 6 9,70 (1Н, с), 7,38 (1Н, д), 7,20-7,30 (2Н, м), 7,01 (1Н, с), 6,89 (1Н, дд), 6,71 (1Н, с), 4,00-4,22 (2Н, м), 3,60 (1Н, м), 2,72-2,92 (2Н, м) м.ч.
Одержання 19 3-(3,4-Дихлорфеніл)-4-(імідазол-і-іл)убутан-1-ол о ж-н он он Кк що н чі
Ку в, а с
До охолодженого на льоду розчину 3-(3,4-дихлорфеніл)-4-(імідазол-1-іл)бутан-і-алю (3,3г) (див. одержання 18) в етанолі (25мл) додають трьома порціями боргідрид натрію (0,52г) протягом 5 хвилин.
Суміш перемішують протягом ще години, потім вилучають розчинник за пониженого тиску, одержуючи залишок. Залишок потім суспендують у воді (5Омл), охолоджують до 0"С і суміш підкислюють до рН1 2М водним розчином хлористоводневої кислоти і потім підлуговують до рНІ4 шляхом додання твердого карбонату натрію, після чого екстрагують етилацетатом (3х200мл) . Органічні фази об'єднують, сушать над безводним сульфатом натрію і розчинник вилучають за пониженого тиску, одержуючи 3-(3,4-дихлорфеніл- 4-(імідазол-1-іл)бутан-1-ол (2,84г) у вигляді кремової твердої речовини. 1ІН-ЯМР (СОСІв): 6 7,35 (1Н, д), 7,15-7,30 (2Н, м), 6,95 (1Н, с), 6,89 (1Н, д), 6,70 (1Н, с), 4,00-4,25 (2Н, м),
З,60-3,70 (1Н, м), 3,40-3,50 (1Н, м), 3,15-3,30 (1Н, м), 2,10 (ІН, шир. С), 1,75-2,00 (2Н, м) м.ч.
Одержання 20 4-ціано-4-(3,4-дихлорфеніл)бут-1-ен не нс ря ---- '«- 5 а а с са 3,4-Дихлорфенілацетонітрил (80г) розчиняють в безводному тетрагідрофурані (80Омл) в атмосфері азоту, охолоджують до -70"С і додають літій дізопропіламід (320мл 1,5М розчину в циклогексані). Суміш перемішують при -70"С протягом 30 хвилин, протягом 15 хвилин додають алілбромід (63г) і суміш перемішують протягом ще 30 хвилин. Потім додають 2М водний розчин хлористоводневої кислоти (б0Омл) і суміш екстрагують двічі діетиловим ефіром. Органічні екстракти об'єднують і розчинник вилучають за пониженого тиску. Одержаний залишок розчиняють в дихлорметані, сушать над безводним сульфатом натрію і розчинник вилучають за пониженого тиску, одержуючи червоне рухоме масло. Його піддають хроматографії на силікагелі, елююючи сумішшю розчинників гексан: дихлорметан 4:1 (об./06.), з одержанням 4-ціано-4-(3,4-дихлорфеніл)бут-1-ену (94,8г) у вигляді масла.
ІН-ЯМР (СОСІв): б 7,40-7,51 (2Н, м), 7,14-7,21 (1Н, м), 5,70-5,95 (1Н, м), 5,13-5,27 (2Н, м), 3,84 (1Н, т), 2,56-2,70 (2Н, м) м.ч.
Одержання 21 4-(3,4-Дихлорфеніл)-4-формілбут-1-ен о не р " - --2-- - «« - лк с а сі са 4-Ціано-4-(3,4-дихлорфеніл)бут-1-ен (13г) (див. одержання 20) розчиняють в безводному толуолі (10О0мл) і охолоджують до -70"С в атмосфері азоту. До розчину протягом 30 хвилин додають діїізобутилалюміний гідрид (5Омл 1,5М розчину в толуолі), суміш перемішують при -707"С протягом ще 30 хвилин і потім залишають повільно нагріватися до -10"С. Обережно додають воду (бмл) (екзотермічна реакція), потім виливають суміш в 1595 (мас.) водний розчин лимонної кислоти (500мл), потім додатково додають толуол (З0Омл) і суміш енергійно перемішують протягом 30 хвилин. Дві фази поділяють, органічну фазу промивають насиченим розчином солі, сушать над безводним сульфатом натрію і розчинник вилучають за пониженого тиску, одержуючи 4-(3,4-дихлорфеніл)-4-формілбут-1-ен у вигляді масла (14г).
ІН-ЯМР (СОСІв): 6 9,68 (1Н, с), 7,48 (1Н, д), 7,31 (1Н, с), 7,03 (1Н, д), 5,61-5,77 (1Н, м), 4,94-5,13 (2Н, м),
З3,56-3,65 (1Н, м), 2,77-2,91 (1Н, м), 2,40-2,54 (1Н, м) м.ч.
Одержання 22 о 4-(3,4-Дихлорфеніл)-5-гідроксипент-і-ен
Кк - но с плн а сі а с
До охолодженого на льоду розчину 4-(3,4-дихлорфеніл)-4-формілбут-1-ену (13г) (див. одержання 21) в етанолі (100мл) додають чотирма порціями боргідрид натрію (2,2г) протягом 10 хвилин. Суміш перемішують протягом ще 30 хвилин, потім вилучають розчинник за пониженого тиску, одержуючи залишок. Залишок суспендують у воді (5бмл), охолоджують до 0"С і суміш підкислюють (рНеб) 2М водним розчином хлористоводневої кислоти. Суміш екстрагують три рази дихлорметаном, органічні фази об'єднують і вилучають розчинник за пониженого тиску. Додають дихлорметан (200мл), суміш перемішують, фільтрують і розчинник вилучають з фільтрату за пониженого тиску, одержуючи масло. Його піддають хроматографії на силікагелі, елююючи дихлорметаном, з одержанням 4-(3,4-дихлорфеніл)-5-гідроксипент-1-ену (7г) у вигляді оранжевого масла. 1ІН-ЯМР (СОСІв): б 7,24-7,А45 (2Н, м), 7,06 (1Н, дд), 5,61-5,75 (1Н, м), 4,96-5,10 (2Н, м), 3,70-3,90 (2Н, м), 2,80-2,91 (1Н, м), 2,30-2,55 (2Н, м), 1,32 (1Н, т) м.ч.
Одержання 23 4-(3,4-Дихлорфеніл)-5-(метансульфонілокси)пент-1-ен -Е Мов ду й но р и В, сі с
До охолодженого на льоду розчину 4-(3,4-дихлорфеніл)-5-гідроксипент-1-ену (4,3г) (див. одержання 22) і триетиламіну (2,5г) в дихлорметані (5О0мл) додають розчин метансульфонілхлориду (2,3г) в дихлорметані протягом 10 хвилин. Суміш перемішують протягом ще 30 хвилин, потім послідовно промивають водою (3х25мл) і насиченим розчином солі (25мл), після чого сушать над безводним сульфатом натрію.
Вилучають розчинник за пониженого тиску, одержуючи 4-(3,4-дихлорфеніл)-5-(метансульфонілокси)пент-1- ен (5,4г), у вигляді масла,
ІН-ЯМР (СОСІв): 6 7,42 (1Н, д), 7,30 (1Н, с), 7,04 (1Н, дд), 5,56-5,72 (1Н, м), 5,01-5,10 (2Н, м), 4,22-4,39 (2Н, м), 3,05-3,15 (1Н, м), 2,88 (ЗН, с), 2,33-2,60 (2Н, м) м.ч.
Одержання 24 4-(3,4-Дихлорфеніл)-5-(імідазол-і-іл)пент-1-ен (і сіль хлористоводневої кислоти)
Ме р акт й
Кз)
Пенн 4 а с а с 4-(3,4-Дихлорфеніл)-5-(метансульфонілокси)пент-1-ен (5,4г) (див. одержання 23) та імідазол (3,бг) розчиняють в безводному ацетонітрилі (40мл) і суміш нагрівають при температурі кипіння із зворотним холодильником протягом 100 годин. Розчинник вилучають за пониженого тиску, залишок розчиняють в дихлорметані і розчинник вилучають за пониженого тиску. Залишок розчиняють в дихлорметані (100мл) і промивають кількістю водного розчину карбонату натрію, достатньою для того, щоб значення рН водної фази гарантовано сягало 14. Дві фази поділяють і водну фазу екстрагують дихлорметаном (100мл).
Органічні фази об'єднують і розчинник вилучають за пониженого тиску, одержуючи залишок, який піддають хроматографії на силікагелі, елююючи сумішшю розчинників дихлорметан:метанол градієнтом від 100:0 до 98:2 (об./06.), з одержанням 4-(3,4-дихлорфеніл)-5-(імідазол-1-іл)упент-1-ену (3,45г) у вигляді оранжевого масла.
ІН-ЯМР (СОСІв): 6 7,35 (1Н, д), 7,15-7,30 (2Н, м), 6,99 (1Н, с), 6,84 (1Н, д), 6,69 (1Н, с), 5,55-5,70 (1Н, м), 5,07 (2Н, д), 3,95-4,22 (2Н, м), 2,95-3,10 (1Н, м), 2,32-2,45 (2Н, м) м.ч.
Сіль хлористоводневої кислоти одержують шляхом розчинення вільної основи в дихлорметані, обробки розчину газоподібним хлористим воднем і вилучення розчинника за пониженого тиску з одержанням гідрохлориду 4-(3,4-дихлорфеніл)-5-(імідазол-1-іл)упент-1-ену у вигляді піни.
Одержання 25 (спосіб, альтернативний одержанню 18) 3-(3,4-Дихлорфеніл)-4-(імідазол-1-іл)бутан-таль ра - чн о хі Хі і ла нн чу а са с ві
Гідрохлорид 4-(3,4-дихлорфеніл)-5-(імідазол-1-ілупент-1-ену (3,6г) (див. одержання 24) розчиняють в суміші ацетонітрилу (5Омл) і води (20мл) і додають тетраоксид осмію (4мл 0,05М розчину в толуолі). Суміш перемішують протягом 30 хвилин, додають періодат натрію (5,3г) і продовжують перемішування протягом 2 годин. Додають додаткову порцію ацетонітрилу (20мл) і продовжують перемішування протягом 16 годин, потім вилучають органічний розчинник за пониженого тиску, одержуючи водну суспензію. її підлуговують до рН»7 шляхом додання твердого карбонату натрію. Потім суміш екстрагують дихлорметаном, органічну фазу сушать над безводним сульфатом натрію і розчинник вилучають за пониженого тиску, одержуючи темне масло, яке піддають хроматографії на силікагелі елююючи сумішшю розчинників дихлорметан:метанол градієнтом від 98:2 до 92,5:7,5 (06б./06.), з одержанням 3-(3,4-дихлорфеніл)-4- (імідазол-1-іл)бутан-1-алю (2,28г) у вигляді безбарвного в'язкого масла. 1ІН-ЯМР (СОСІв): 5 9,70 (1Н, с), 7,38 (1Н, д), 7,20-7,30 (2Н, м), 7,01 (1Н, с), 6,89 (1Н, дд), 6,71 (1Н, с), 4,00-4,22 (2Н, м), 3,60 (1Н, м), 2,72-2,92 (2Н, м) м.ч.
Одержання 26 2-(3,4-Дихлорфеніл)-4-(тетрагідрофуран-2-ілокси)буфаннітрил чо Ме о. 0 шк Ів а а а аа
До суміші гідриду натрію (6095 (мас.) дисперсія в мінеральному маслі) (19,24г) і безводного тетрагідрофурану (450мл) при 0"С в атмосфері азоту додають краплями розчин /3,4- дихлорфенілацетонітрилу (89,5г) в безводному тетрагідрофурані (450мл) протягом 40 хвилин. Ще через 30 хвилин додають розчин 2-(2-брометокси)тетрагідрофурану (100г) в безводному тетрагідрофурані (100мл) .
Суміш залишають нагріватися до кімнатної температури і потім перемішують протягом 14 годин. Додають 3095 (мас.) водний розчин хлориду амонію (500мл) і суміш екстрагують діетиловим ефіром (2х400мл).
Органічні екстракти об'єднують, промивають водою (2х400мл), сушать над безводним сульфатом магнію і розчинник вилучають за пониженого тиску. Залишок піддають хроматографії на силікагелі, елююючи сумішшю розчинників діетиловий ефір;гексан градієнтом від 1:9 до 1:1 (об./об.)з одержанням 2-(3,4- дихлорфеніл)-4-(тетрагідрофуран-2-ілокси)бутаннітрилу (51г) у вигляді масла, як суміш діастереомерів.
ІН-ЯМР (СОСІз) (суміш двох діастереомерів): 5 7,25-7,50 (2Н, м), 7,20-7,25 (1Н, м), 4,50-4,60 (1Н, м), 4,00-4,10 (1Н, м), 2,80-2,95 (2Н, м), 2,40-2,65 (2Н, м), 2,05-2,30 (2Н, м), 1,50-1,90 (6Н, м) м.ч.
Одержання 27 2-(3,4-Дихлорфеніл)-4-(тетрагідрофуран-2-ілокси)бутан-1-аль о іо о о Е о о.
Од. Іо
Го сі сі а
2-(3,4-Дихлорфеніл)-4-(тетрагідрофуран-2-ілокси)бутанні-трил (20,2г) (див. одержання 26) розчиняють у безводному толуолі (З0О0мл) і охолоджують до -78"С в атмосфері азоту, Потім краплями додають діїіззобутилалюміний гідрид (85,6мл 1,0М розчину в толуолі). Суміш перемішують при -787"С протягом 1,5 годин, після чого суміші дають повільно нагрітися до -40"С. Обережно (екзотермічна реакція) додають воду (100мл) і насичений водний розчин хлориду амонію (5Омл), суміш залишають нагріватися до 10"С, після чого додають ще воду (100мл) і насичений водний розчин хлориду амонію (5Омл) . Додають 1095 (мабс.) водний розчин солі Коспеїе (тетрагідрат тартрату калію, натрію) (400мл) і суміш екстрагують діетиловим ефіром. Органічну фазу сушать над безводним сульфатом натрію і розчинник вилучають за пониженого тиску, одержуючи неочи-щений продукт. Його піддають хроматографії на силікагелі, елююючи сумішшю розчинників дихлорметан:метанол 98:2 (об6./06.), з одержанням 2-(3,4-дихлорфеніл)-4-(тетрагідрофу-ран-2- ілокси)бутан-1-алю (17,02г) у вигляді жовтого масла, як суміш діастереомерів.
ІН-ЯМР (СОСІз) (суміш двох діастереомерів): 5 9,70 (1Н, с), 7,44 (1Н, д), 7,32 (1Н, м), 7,06 (1Н, м), 4,55 (0,5 Н, т), 4,46 (0,5 Н, т), 3,20-3,90 (ВН, м), 2,35-2,50 (1Н, м), 1,45-2,00 (6Н, м) м.ч.
Одержання 28 о 2-(3,4-Дихлорфеніл)-4-(тетрагідрофуран-2-ілокси)бутан-і-ол н "о но то новотттативнтнни щі сі сі а а
Боргідрид натрію (2,03г) додають порціями до розчину 2-(3,4-дихлорфеніл)-4-(тетрагідрофуран-2- ілокси)бутан-1-алю (17,02г) (див, одержання 27) в 2-пропанолі (250мл) . Суміш перемішують при кімнатній температурі протягом ночі і обережно додають крижану оцтову кислоту (4мл), потім додають воду (2мл).
Розчинник вилучають за пониженого тиску, одержуючи залишок, який розчиняють в дихлорметані і послідовно промивають водою, розбавленим водним розчином гідрокарбонату натрію і насиченим розчином солі. Розчин сушать над безводним сульфатом натрію і розчинник вилучають за пониженого тиску. Неочищений продукт піддають хроматографії на силікагелі елююючи сумішшю розчинників етилацетат:гексан 1:1 (об//06.), з одержанням 2-(3,4-дихлорфеніл)-4-(тетрагідрофуран-2-ілокси)бутан-1-олу (14,7г) у вигляді безбарвного масла, як суміш діастереомерів.
ІН-ЯМР (СОСІз) (суміш двох діастереомерів): 6 7,30-7,40 (2Н, м), 7,09 (1Н, д), 4,55 (0,5 Н, т), 4,46 (0,5 Н, т), 3,24-3,82 (6Н, м), 2,90-3,0 (1Н, м), 1,45-2,10 (9Н, м) м.ч.
Одержання 29 1-Метансульфонілокси-2-(3,4-дихлорфеніл)-4-(тетрагідрофуран-2-ілокси)бутан о Ге) мед о о оо ро -- 2 Я - '- -» в, й, а а
Метансульфонілхлорид (2,4мл) додають краплями до охолодженого на льоду розчину 2-(3,4- дихлорфеніл)-4-(тетрагідро-фуран-2-ілокси)бутан-1-олу (8,13г) (див. одержання 28) і триетиламіну (5,32мл) в дихлорметані (10Омл) в атмосфері азоту. Суміш перемішують протягом 10 хвилин при 0"С і потім 90 хвилин при кімнатній температурі, після чого двічі промивають водою. Органічну фазу відділяють, сушать над безводним сульфатом натрію і вилучають розчинник за пониженого тиску, одержуючи неочищений продукт. Його піддають хроматографії на силікагелі, елююючи сумішшю розчинників дихлорметан:діетиловий ефір 95:5 (об./06.), з одержанням 1-метансульфонілокси-2-(3,4-дихлорфеніл)-4- (тетрагідропіран-2-ілокси)бутану (8,85г) у вигляді жовтого масла, як суміш діастереомерів.
ІН-ЯМР (СОСІз) (суміш двох діастереомерів): 6 7,42 (1Н, д), 7,32 (1Н, дд), 7,09 (1Н, м), 4,30-4,50 (ЗН, м), 3,20-3,80 (5Н, м), 2,89 (ЗН, с), 2,05-2,15 (1Н, м), 1,50-1,95 (7Н, м) м.ч.
Одержання 30 1-«Імідазол-1-іл)-2-(3,4-дихлорфеніл)-4-(-гетрагідропіран-2-ілокси)бутан
Ме о о Як о о
Ге! к
ІФ вра й а с а а 1-Метансульфонілокси-2-(3,4-дихлорфеніл)-4-(тетрагідропіран-2-ілокси)бутан (10г) (див, одержання 29), імідазол (2,07г) і карбонат калію (7,65г) розчиняють в безводному ацетонітрилі (5Омл) і нагрівають із зворотним холодильником в атмосфері азоту протягом З днів. Потім органічний розчинник вилучають за пониженого тиску і одержану водну суспензію поділяють між дихлорметаном і водою. Органічну фазу відділяють, промивають послідовно водою і насиченим розчином солі, сушать над безводним сульфатом натрію і розчинник вилучають за пониженого тиску. Неочищений продукт піддають хроматографії на силікагелі, елююючи сумішшю розчинників дихлорметан:метанол 95:5 (0о6./об,), з одержанням 1-(імідазол-1- іл)-2-(3,4-дихлорфеніл)-4-(тетрагідропіран-2-ілокси)бутану (Зг) у вигляді масла, як суміш діастереомерів. 1ІН-ЯМР (СОСІз) (суміш двох діастереомерів): 5 7,35 (1Н, д), 7,18-7,28 (2Н, м), 6,99 (1Н, с), 6,88 (1Н, м), 6,69 (ТН, с), 4,49 (0,5 Н, т), 4,40 (0,5 Н, т), 4,00-4,25 (2Н, м), 3,10-3,85 (5Н, м), 1,45-2,10 (ВН, м) мч.
Одержання 31 3-(3,4-Дихлорфеніл)-4-І(2-(3,5-диметилбензоїл)імідазол-1-іл|бутил 3,5-диметилбензоат
-о- мак сн ак о т хг! о а с а с 3,5-Диметилбензоїлхлорид (1,33г) додають краплями до суспензії 3-(3,4-дихлорфеніл)-4-(імідазол-1- іл)бутан-1-олу (0,75г) (див. одержання 19) і триетиламіну (1,1г) в безводному ацетонітрилі (15мл) і розчин перемішують при кімнатній температурі протягом 120 годин. Потім суміш змішують з водою (ЗОмл) і дихлорметаном (5Омл), органічну фазу відділяють і промивають послідовно водою і насиченим розчином солі. Розчинник вилучають за пониженого тиску, одержуючи залишок, що піддають хроматографії на силікагелі, елююючи сумішшю розчинників дихлорметан:метанол градієнтом від 100:0 до 99:1 (об./о6.), з одержанням 3-(3,4-дихлорфеніл)-4-(2-(3,5-диметилбензоїл)імідазол-1-іл|брсутил 3,5-диметилбензоату (0,94г) у вигляді жовтої піни.
ІН-ЯМР (СОСІз): б 7,69 (2Н, с), 7,49 (2Н, с), 7,10-7,27 (5Н, м), 6,92 (1Н, дд), 6,81 (1Н, с), 4,76 (1Н, дд), 4,51 (1Н, дд), 4,10-4,30 (2Н, м), 3,32 (1Н, м), 2,35 (6Н, с), 2,29 (6Н, с), 2,19 (2Н, м) м.ч.
Одержання 32 2,3-ДигідробензоГ(бБ|фуран-7-оєва кислота о он
М,М,М',М'-Тетраметилетилендіамін (Здмл) розчиняють в гексані (З00мл), охолоджують на бані з льодом і додають н-бутиллітій (100мл 2,5М розчину в гексані). Суміш перемішують при 0"С протягом 15 хвилин, потім краплями додають 2,3-дигідробензо|р|фуран (30г) протягом 30 хвилин. Суміш залишають нагріватися до кімнатної температури протягом 30 хвилин, перемішують при кімнатній температурі протягом ще 4 годин, виливають в надлишкову кількість твердого діоксиду вуглецю і залишають стояти протягом З днів, за цей час розчинник випаровується. Залишок розподіляють між етилацетатом (Тл) і 4М водним розчином хлористоводневої кислоти (240мл), шари поділяють і водний шар екстрАгують етилацетатом (500мл).
Органічні екстракти об'єднують, сушать над безводним сульфатом натрію і розчинник вилучають за пониженого тиску. Залишок потім розтирають з діетиловим ефіром, одержуючи 2,3-дигідробензо|рБ|фуран-7- оєву кислоту у вигляді твердої речовини білого кольору (21г). 1ІН-ЯМР (СОС): 6 7,75 (1Н, д), 7,31 (1Н, д), 6,88 (1Н, т), 4,69 (2Н, т), 3,20 (2Н, т) м.ч.
Одержання 33 1,2,3,4-Тетрагідро-5-нафтоєва кислота сон о он 1095 (мас.) паладій-на-вугіллі (10г) додають до розчину 1-нафтоєвої кислоти (33,4г) у крижаній оцтовій кислоті (15Омл) і суміш гідрують при 345кПа (50 фунтів/кв. дюйм) і 857"С протягом 4 днів. Теплу суміш фільтрують через коротку колонку з фільтром Агбрасе! (товарний знак) і підкладку промивають крижаною оцтовою кислотою (150мл). До фільтрату додають воду (1,5л) і одержаний осад відфільтровують і промивають водою. Осад розчиняють в дихлорметані, розчин сушать над безводним сульфатом натрію і розчинник вилучають за пониженого тиску, одержуючи масло, яке кристалізують з етилацетату, одержуючи 1,2,3,4-тетрагідро-5-нафтоєву кислоту (2,94г) у вигляді твердої речовини білого кольору (т. пл. 148-150),
ІН-ЯМР (СОСв): 6 7,85 (1Н, д), 7,28 (1Н, д), 7,16 (1Н, м), 3,15 (2Н, шир. с), 2,84 (2Н, шир. с), 1,72-1,90 (4Н, м) м. ч.
Одержання 34 1,2,3,4-Тетрагідро-б6-нафтоєва кислота 9 Ж--- ж 5 о о 1,2,3,4-Тетрагідро-б6-нафтальдегід (2,0г) суспендують в 0,5М водному розчині гідроксиду натрію (125мл), інтенсивно перемішують і додають 7095 (мас.) розчин гідропероксиду третинного бутилу у воді (10,Змл). Суміш нагрівають приблизно при 70"С протягом 4 годин і потім залишають стояти при кімнатній температурі на З дня. Додають додаткову кількість 7095 (мас.) розчину гідропероксиду третинного бутилу у воді (1Омл) і суміш нагрівають приблизно при 707С протягом ще 24 годин. Суміш охолоджують, додають діетиловий ефір (100мл) і фази поділяють. Водну фазу підкислюють до рН ої з 2М водним розчином хлористоводневої кислоти і екстрагують діетиловим ефіром (2х10Омл) . Органічні фази об'єднують, сушать над безводним сульфатом натрію і розчинник вилучають при пониженому тиску, одержуючи залишок, який піддають хроматографії на силікагелі, елююючи сумішшю розчинників діетиловий ефір:пентан градієнтом від 1:11 до 1:0 (об./06.), з одержанням 1,2,3,4-тетрагідро-бЄ-нафтоевої кислоти (0,62г) у вигляді твердої речовини білого кольору.
ІН-ЯМР (СОС): 6 7,78-7,86 (2Н, м), 7,14 (1Н, д), 2,78-2,87 (4Н, шир. с), 1,79-1,88 (4Н, шир. с) м.ч.
Одержання 35 2,3-ДигідробензоГ(бБ|фуран-7-оїл хлорид у й --Нну ; о о7 сок пра 2,3-Дигідробензо|бБ|Іфуран-7-оеву кислоту (Зг) (див. одержання 32) суспендують в безводному дихлорметані (ЗОмл) і додають оксаліл хлорид (3,5г), потім додають диметилформамід (3 краплі). Суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 2,5 годин, розчинник вилучають за пониженого тиску, одержаний залишок розчиняють в дихлорметані і розчинник вилучають за пониженого тиску. Залишок знову розчиняють в дихлорметані і розчинник вилучають за пониженого тиску, одержуючи 2,3- дигідробензо|р|фуран-7-оїл хлорид у вигляді твердої речовини рожевого кольору (3,3г).
Одержання 36 1,2,3,4-Тетрагідро-5-нафтої.л хлорид : й оо
Зазначену сполуку одержують у спосіб, подібний одержанню 35, використовуючи в якості вихідної речовини 1,2,3,4-тетрагідро-5-нафтоєву кислоту (див. одержання 33).
Одержання 37 1,2,3,4-Тетрагіддро-б-нафтоїл хлорид : ; ог я
Зазначену сполуку одержують у спосіб, подібний до одержання 35, використовуючи в якості вхідної речовини 1,2,3,4-тетрагідро-б-нафтоєву кислоту (див. одержання 34).
Одержання 38-46
Сполуки одержань, поданих в наведеній далі таблиці (таблиця 2), які мають загальну формулу: во о. МВ фі т щем дев о а а одержують у спосіб, подібний до одержання 31, використовуючи 3-(3,4-дихлорфеніл)-4-(імідазол-1- іл)бутан-1-ол (див. одержання 19) і відповідний хлорангідрид кислоти в якості вихідної речовини.
Таблиця 2 шо спо- Хлорангідрид собу як вихідна Аналітичні дані речовина 1ІН-ЯМР (СОС1з) 6 7,47 (18, д), 7,33 (1Н, д), 7,22-7,29
ІЗН, м), 6,96-7,15 (5Н, м), 2,3-диметил- - 6,82 (ІН, с), 4,83 (1Н, - ме. дд), 4,64 (1Н, дді, 4,27- 38 бензоти хлоТ во 4,36 (18, м), 4,09-4,20 рид (1Н, м), 3,32-3,44 (1Н, м), 2,41 ІЗ3Н, с), 2,31 (6Н, с), 2,15-2,25 (2Н, м), 2,151 «3, с) м.ч. іН-ЯМР (СОС1з) 5 7,82 ан, д), 7,20-7,65 (9Н, м), тв (18, с), 6,93 (ІН, дд), 2-трифторме- 39 токсибензоїл то ів Ля Ти ваш ів хлорил 4,42 (18, м), 4,12-4,28 (1Н, м), 3,28-3,42 (1Н, м), 2,10-2,30 (2Н, м) м.ч. пишне а А А М ПО ОО ОННННИНЯ
Шо спо- Хлорангідрид собу як вихідна в-и- | Аналітичні дані речовина "НАЯМР (СОС1з3) б 7,48 1Н, д), 7,24-7,36 (4Н, м), 7,18 (1Н, д), 6,95-7,09 (4Н, м), 8- с3- ж 6,80 (18, с), 4,86 (1Н, їз тсмотокомті Ве дді, 4,56 (1Н, дд), 4,21- 2,36 (1Н, м), 4,10-4,22 хлорид (18, м), 3,76 (ЗН, с, 3,66 (3Н, с), 3,31-3,43 (1Н, м), 2,30 (ЗН, с), 2,28 (ЗН, с), 2,08-2,18 (21, м) м.ч. : ЗН-ЯМРО (СОС13) 8 7,58 т д), 7,50 (13, д), 7,20-7,361 (45, м), 7,08 (18, с), 6,98 . (18, д), 6,72-6,90 (ЗН, м), " | Тквння зв ре 4,50-4,8- (вН, м), 4,27-
І 4,38. (18, м), 4,03-4,15 і1ч, м), 3,35-3,49 (1Н, м 3,05-3,28. (4Н, м), 2,04- 2,23 (2Н, м) м.ч. 1Н-ЯМР (СРС15з) 85 8,82 (1Н, с), 8,46 (1П, с), 8,15 (1Н, д), 7,74-7,99 (ВН, м), 42 1,43-7,64 (4Н, м), т,26 щ 2- тоїл 11, с), 7,17 (1Н, с), 6,98 прис крик и ін, д), 6,86 (1Н, с!, 4,89) 2 І1Н, дд), 4,58 (1Н, дд), й | 4,39-4,48 (18, м), 4,25- 4,30 (Ш, м), 3,42-3,52 (ІН, м;, 2,20-2,38 (2Н, м) м.ч. 1ІН-ЯМР (СОС13) 5 8,49-8,62 (2Н, м), 8,20 (18, д), 43 | З-трифторме- ; 8,04-8,09 (18, м), 7,12- (при- тил-4- ій 7,32 (5Н, м), 5,90 (1Н, д), мітка | фторбензоїл 6,82 (18, с), 4,81 (1Н,
Ов) хлорид дд), 3,26-4,51. (ЗН, м), 3,29-3,40 (18, м), 2,20- 2,29 (2Н, м) м.ч. пен пн анна нення в спо-- Хлорангідрид собу як вихідна Аналітичні дані речовика
Н-ЯМР (срсіз) 6 7,50 тн
Ід), 6,95-7,38 (108, м), 44 4,83 (18, дд), 4,63 (1Н, (при- Див. одер- м), 4,30-4,35 СН, м), мітка хання 36 4,08-4,16 (18, м), 8,30- (8 3,40 (18, м), 3,00 (2Н, шир. с), 2,53-2,84 (6Н, м), 2,10-2,25 (2Н, м), 1,67- 1,83 (8Н, м) м.ч.
ТІН-ЯМРО (СсорС1з) 6 7,19-7,88І (28, м), 7,52-7,62 (2Н, м), 7,01-7,34 (5Н, м), 6,901 45 (1Н, дд), 6,79 (18, 5, (при-) Див. одер- 4,76 (1Н, дд), 4,51 пн, мітка жання 37 дд), 4,10-4,32 (2Н, м), іс)) 3,27-3,40. (18, м), 2, 68 2,31 (ВН, м), 2,11-2,26 (2я, м), 1,72-1,91 (ВН, ю
Мм,.ч,
ІН-ЯМРО (СоСіз) 8 7,62 пи : с), 7,32-7,43 (4Н, м), 1,25 (ІН, с), 7,07 (1н, с), 7,021 :8- що (18, дд), 6,90 (2Н, т), с лорид МОХ лю, «уяв ан, дю, 4,307 а 14,35 (1Н, м), ги11-1,29 (ІН, м), 3,86 (ЗН, с), 3,721 (ЗН, с), 3,32-3,41 (1П, М), 2,10-2,25 (2Н, м) м.ч. Й нон Півні ні інн ній біібннй оліфа ванні ни нні анікнасаавсваві
Примітки (а) хр рафу і і, елююючи сумішшю розчинників етилацетат:пентан градієнтом від 1:2 до 1:0 (об./об.) (р) хроматографують на силікагелі, елююючи діетиловим ефіром (с) хроматографують на силікагелі, елююючи сумішшю розчинників етилацетат:петан градієнтом від 1:2 до 2:1 (об./об.)
Одержання 47 3-(3,4-Дихлорфвніл)-4-(2-(3,5-диметилбензоіл)імідазол-1-іл|бутан-1-ол
-р- д і о. с он ак
Хі о шенні а сі а сі 3-(3,4-Дихлорфеніл)-4-(2-(3,5-диметилбензоїл)імідазол-1-іл|рюутил 3,5-диметилбензоат (0,93г) (див. одержання 31) розчиняють в метанолі (ТОмл) і додають 2М водний розчин гідроксиду натрію (2мл).
Утворюється густа смола, додають додатково метанол (5О0мл) і одержану суспензію перемішують при кімнатній температурі протягом ночі. Потім метанол вилучають за пониженого тиску і залишок розподіляють між дихлорметаном (50мл) і водою (1Омл). Органічну фазу відділяють, промивають насиченим розчином солі і розчинник вилучають за пониженого тиску, одержуючи неочищений продукт, який піддають хроматографії на силікагелі, елююючи сумішшю розчинників дих-лорметан:метанол градієнтом від 99:1 до 95:5 (об./06.), з одержанням 3-(3,4-дихлорфеніл)-4-(2-(3,5-диметилбензоїл)імі-дазол-1-іл|-бутан-1-ол (0,67г) у вигляді білої піни.
ІН-ЯМР (СОСІзв): 6 7,70 (2Н, с), 7,10-7,32 (4Н, м), 6,89 (1Н, д), 6,72 (1Н, с), 4,83 (1Н, дд), 4,40 (1Н, дд), 3,70-3,80 (1Н, м), 3,50-3,62 (1Н, м), 3,28-3,40 (1Н, м), 2,40 (6Н, с), 1,85-2,07 (ЗН, м) м.ч.
Одержання 48-53 сполуки одержань, поданих в наведеній далі таблиці (таблиця 3), які мають загальну формулу: о . це он
Мак: чні са а одержують у спосіб, подібний до одержання 47, використовуючи відповідні вхідні речовини (див. одержання 38-41, 44 і 46).
Таблиця З
Ж спо Шо способу собу вихідної Аналітичні дакі речовини на нн
Ш спо В способу собу ивідної Аналітичні дані речовини 1Н-ЯМР (СсосС13) 6 7,31 пні д), 7,10-7,28 (сн, ме 7,06 (1Н, с), 6,92 (1Н, гч дді, 6,75 (18, с), 4,90 48 58 ме. (18, дл), 6,50 (1Н, пд), й 4,70-4,81 (1Н, м), 3,50-й 3,64 пн, м), 3,30-3,43 й (ІН, м), 2,29 (ЗН, с), 2,18 (зн, с), 1,30-2,05 (2Н, м), 1,80 (18, т) м.ч.
ТІН-ЯМР (Ссос13) 6 туготь в (БН, м), 7,09 (ІН, с), 6,91 (ІН, д), 6,72 ан, сво. с), 4,96 (1Н, дд), 4,39 39 о (11, дд), 3,69-3,83 ав,
Кк м), 3,51-3,57 (1Н, м), 3,28-3,41 (1чЧ, м), звто 2,08 (2Н, м), 1,74 (1Н, т
Ї м.ч. І з1д-ЯМР (СрС13) 8 7,18-7,37 (4Н, м), 7,05-7,10 сн, м), 6,93 (18, дд), 6,72 ї К (ІН, с), 4,92 (1Н, дд), 40 "б 4,42 1Н, дд), 3,75 (1Н, м), 3,70 (ЗН, с), 3,50- 3,62 (1Н, м), 3,31-3,45
СОН, м), 2,32 (3Я, с), (1,86-2,02 (ЗН, м) м.ч. 1НАЯМР (сО0сС7з3) 6 7,64 п. д), 7,11-7,38. (38, м), 7,05 (1Н, с), 6,85-6,96 2Н, м), 6,67 (18, с), 4,83 (ІН, дд), 4,60-4,75 що що щ0» СН, мі, 4,35 (18, дді, 3,63-3,75 (18, м), 3,49- 3,61 (1Н, м), 3,18-3,41 (ЗН, м), 1,84-2,06 щ-
І м), 1,72,(1Н, т) мч. шоспо В способу ! собу мнілної Аналітичні дані ! речовини 1ІНАЯМРО (СоСіз) 8 7,10-7, 35 (5Н, м), 7,06 (1Н, с), 6,92 (18, дд), 6,74. (18, сі, 4,90 (1Н, дд), 4,501 52 (ІН, дд), 3,70-3,82. (1Н, м), 3,53-3,64 ан, м), 3,30-3,42 (1Н, м), 2,70- 2,86 (АН, м), 1,70-2,04 (бН, м) м.ч. ін-ямРо(сосіз) 5 7,30-7,42 (ЗН, м), 7,19 (ІН, с), м 7,03 115, с), 6,92 св, ї т), 6,69 (1, с), 4,91) 53 46 ХХ (1Н, дд), 4,35 (1Н, дд), а 3,50-3,80 (4Н, м), 3,50- 3,63 (1Н, м), 3,29-3,40 (ІН, м), 1,89-2,01 (2Н, м), 1,72 (1Н, т) м.ч.
Одержання 54 3-(3,4-Дихлорфеніл)-4-І(2-(2-нафтоїл)імідазол-1-іл|бруоран-1-ол
Й о ен 7 он й Хі ся! б0000я-Зль а с с Ч 3-(3,4-Дихлорфеніл)-4-(2-(2-нафтоїл)імідазол-1-іл|бутил 2-нафтоат (1,25г) (див. одержання 42) розчиняють в 1,4-діоксані (15мл), додають ІМ водний розчин гідроксиду натрію (4мл) і суміш перемішують при кімнатній температурі протягом ночі. Потім діоксан вилучають за пониженого тиску і залишок розподіляють між етилацетатом і водою. Органічну фазу відділяють, промивають послідовно ІМ водним розчином гідроксиду натрію, водою і насиченим розчином солі, розчинник вилучають за пониженого тиску, одержуючи неочищений продукт, який піддають хроматографії на силікагелі елююючи сумішшю розчинників дихлорметан:метанол градієнтом від 99:1 до 95:5 (об./06.), з одержанням 3-(3,4-дихлорфеніл)- 4-(2-(2-нафто-тл)імідазол-1-іл|бутан-1-ол (0,8г) у вигляді смоли, 1ІН-ЯМР (СОСІ»з): 5 8,82 (1Н, с), 8,16 (1Н, д), 7,99 (1Н, т), 7,89 (2Н, т), 7,50-7,63 (2Н, м), 7,26 (1Н, д), 7,16 (ТН, д), 6/90 (1Н, дд), 6,76 (1Н, с), 4,90 (1Н, дд), 4,43 (1Н, дд), 3,69-3,83 (1Н, м), 3,51-3,68 (1Н, м), 3,32-3,45 (1Н, м), 1,86-2,08 (ЗН, м) м.ч.
Одержання 55-56
Сполуки одержань, поданих в наведеній далі таблиці (таблиця 4), які мають загальну формулу:
БО
А оп сі сі одержують у спосіб, подібний до одержання 54, використовуючи відповідні вихідні речовини (див. одержання 43 і 45),
Таблиця 4
Ж способу бобу. вихідної Аналітичні дані Й речовини !
ТНАЯМР (СОС1з) б дня (2Н, м), 7,23-7,32 (2Н, м), 7,11 (2Н, с), ство. св, (СН, д), 6,80 (18, с), (примі - 13 ду 4,85 (18, дд), 4,47 З тка дд), 3,70-3,81 (1Н, м), (а)) 3,52-3,63 (1Н, м), 3,29- 3,39 (1Н, м), 1,89-2,09 (2Н, мі, 1,71 (1Н, шир. с; мМм,ч. "Н-ЯМР о (сСоС1з) 8 7,81-7,91 (2н, м), 7,05-7,32 ан, м), 6,898 (1Н, дд), 6,71
То ОН, с), 4,85 (18, дд, 56 45 4,37 (1Н, дд), 3,69-3, 80
Ім, ОН, м), 3,51-3,66 (1Н, м), 3,07-3,42. (18, м), вето-я во сн, м), Щ 1 Н / М)| м.ч.
Примітки (а) хроматографують на силікагелі, елююючи сумішшю розчинників діетиловий ефір'етилацетат градієнтом від 1:0 до 0:1 (об./об.).
Одержання 57 1 Че-(2-метоксибензохл)імідазол-1 -Іл|-2-(3,4-дихлорфеніл)-4-(тетрагідропіран-2-ілокси)бутан і
І мак "о яти оо. ах, ; о рута иа с а 1-(Імідазол-1-іл)-2-(3,4-дихлорфеніл)-4-(тетрагідропіран-2-ілокси)бутан (0,86г) (див. одержання 30) і триетиламін (1,3мл) розчиняють в ацетонітрилі (15мл) в атмосфері азоту, розчин охолоджують на бані з льодом і додають краплями 2-метоксибензоїлхлорид (1,4мл). Суміші дають повільно нагрітися до кімнатної температури і потім перемішують протягом 2 днів. Ацетонітрил вилучають за пониженого тиску, залишок розчиняють в дихлорметані (20мл) і промивають послідовно водою і насиченим розчином солі. Потім органічну фазу сушать над безводним сульфатом натрію і розчинник вилучають за пониженого тиску, одержуючи залишок, який піддають хроматографії на силікагелі, елююючи сумішшю розчинників дих- лорметан:метанол 97:3, з одержанням /1-(2-(2-метоксибензо-їл)імідазол-1-іл|-2-(3,4-дихлорфеніл)-4- (тетрагідропіран-2-ілокси)бутан (1,1г) у вигляді масла, як суміш діастереомерів.
ІН-ЯМР (СОСІз) (суміш двох діастереомерів): б 6,76-7,52 (9Н, м), 4,10-4,90 (ЗН, м), 3,11-3,90 (8Н, м), 1,45-2,25 (6Н, м), 1,26 (1Н, т), 1,06 (1Н, т) м.ч.
Одержання 58-62
Сполуки одержань, поданих в наведеній далі таблиці (таблиця 5), які мають загальну формулу:
ос,
З учити її М хе) са а одержують у спосіб, подібний до одержання 57, використовуючи відповідні вихідні речовини.
Таблиця 5
Хлорангід» в спо- рид як ви- Аналітичні дані собу хідна ре- човина 1Н-ЯМРО (СОС13) (суміш пвох д-астереомерів): 6 8,71 3,5- (2Н, д), 8,06 (18, с), біс(три- " 7,13-7,32 (ЗН, м), 6,98 5В фторме- (пн, д), 6б,85-6,95 ак, тил)бензої у, се, м), 4,40-4,80 (З3Н, м), л хлорид 3,60-3,85 (28, м), Зк ог 3,50 (ЗН, м), 1,43-2,18 (8Н, м; м.ч. ї
І Хлорангід-
Шо спе- рид як ви- Аналітичні дані собу хідна ре- човина
ТНАЯМРО (СОС1з) (суміш двох діастереомерів): 807,75 ! (ан, дд), 7,60 (2Н, м), я. ї 7,43 (2Н, м), 7,24 (1Н,
М й ке ті, 7,09 (18, с), 6,97
Бо тривооонех ро (ІН, м), 6,86 (18, д), ло мк 4,80-4,90 (ІН, м), 4,40-
Р і 4,64 (2Н, м), 3,55-3,83 (2Н, м), 23,20-3,50 (зп, м), 1,90-2,18 (2Н, м), 1,43-1,86 (6Н, м) м.ч. "| 18-ЯКР (СОС13) (суміш двох 2- Мем діастереомерів): 6 6,75- ізопропок- не 7,58 (9Н, м), 4,38-4,91 сибензоїл З (41Н, м), 23,20-3,80 (5Н, хлорид м), 1,15-2,13 (14н, м)
Мм.ч.
ІН-ЯМРО (СОС13) (суміш пох 2- ш діастереомерів); 0 б, 81- етилбензо- ро траз сн, м), яса ВЗ їл хлорид (ЗН, м), 3,20-3,82 (5Н, м), 2,62-2,75 (2гн, м), 1,10-2,10 (11Єє, м) м.ч.
ІН-ЯМР (СОС13) (суміш двох 2- ( діастереомерів): 6 6, 30-
Феноксибе- я 7,52 (128, м), 6,84 ве нзсіл хло- д), 6,67 (1Н, д), 4,69- ро 4,80 (18, м), 4,29-4,48 рид (2Н, м), 3,12-3,79 (5Н, м), 1,41-2,08 (ВН, м) м.ч.
Одержання 63 1-Етоксиметилімідазол ре роя
М сн птн От ов й шо ї
Імідазол (20г) розчиняють в тетрагідрофурані (/0Омл) в атмосфері азоту, охолоджують до -70"С і краплями додають н-бутиллітій (117,5мл 2,5 М розчину в гексані) протягом 15 хвилин. Суміш залишають нагріватися до -207"С і перемішують при -20 "С протягом 30 хвилин, після чого краплями додають хлорметилетиловий ефір (30,5г), Суміш залишають нагріватися до кімнатної температури і перемішують ще годину. Розчинник вилучають за пониженого тиску, одержуючи залишок, який розтирають з дихлорметаном і фільтрують крізь коротку прокладку фільтру Агбрасеї! (товарний знак). Розчинник вилучають з фільтрату за пониженого тиску, одержуючи рухоме масло, яке переганяють за пониженого тиску (0,7 мілібар, 0,53тт
Нд), одержуючи 1-етоксиметилімідазол (20, 8г) у вигляді масла,
ІН-ЯМР (СОСІз): 6 7,61 (1Н, с), 7,09 (2Н, д), 5,29 (2Н, с), 3,49 (2Н, кв), 1,21 (ЗН, т) м.ч.
Одержання 64 1-Етоксиметил-2-фенацетилімідазол
І
Со чи -
КАЛ ОБОХ М/ ок 1-Етоксиметилімідазол (11,98г) (див. одержання 63) розчиняють в тетрагідрофурані (400мл) в атмосфері азоту, охолоджують до -70"С і краплями додають н-бутиллітій (40мл 2,5М розчину в гексані) протягом 5 хвилин. Суміш перемішують при -70 "С 1 годину і краплями додають хлортриметилсилан (10,83) . Суміш перемішують при -707С 1 годину, після чого суміші дають нагрітися до кімнатної температури і перемішують ще З години. Додають фенацетилхлорид (14,68г) і продовжують перемішування протягом 18 годин, після чого вилучають розчинник за пониженого тиску. Одержаний залишок розчиняють в дихлорметані і послідовно промивають водою, насиченим водним розчином гідрокарбонату натрію і насиченим розчином солі, потім сушать над безводним сульфатом натрію. Розчинник вилучають з органічної фази за пониженого тиску. Неочищений продукт піддають хроматографії на силікагелі, елююючи сумішшю розчинників дихлорметан:метанол 95:5 (0б./06.), з одержанням /1-етокси-метил-2- фенацетилімідазолу (8,23г) у вигляді масла.
ІН-ЯМР (СОСІз): 6 7,19-7,39 (7Н, м), 5,72 (2Н, с), 4,43 (2Н, с), 3,48 (2Н, кв), 1,14 (ЗН, т) м.ч.
Одержання 65 2-Фенацетилімідазол о о, пп внаниннавнк о я. у 1-Етоксиметил-2-фенацетилімідазол (8,23г) (див. одержання 64) розчиняють в етанолі (200мл), додають 2М водний розчин хлористоводневої кислоти (200мл) і одержану суспензію нагрівають при температурі кипіння із зворотним холодильником протягом 30 хвилин. Для розчинення решти суспендованої речовини додають додаткову кількість етанолу (5О0мл) і суміш нагрівають із зворотним холодильником ще б годин, після чого її залишають стояти при кімнатній температурі протягом ночі.
Органічний розчинник вилучають при пониженому тиску і одержану водну суспензію підлуговують до рН 9 шляхом додання насиченого водного розчину гідрокарбонату натрію. Потім суміш екстрагують (три рази) дихлорметаном. Органічні екстракти об'єднують, сушать над безводним сульфатом натрію і розчинник вилучають за пониженого тиску, одержуючи 2-фенацетилімідазол (6,29г) у вигляді твердої речовини жовтого кольору.
ІН-ЯМР (СОС): 6 7,19-7,39 (7Н, м), 4,40 (2Н, с) м.ч.
Одержання 66 1-(2-Фенацетилімідазол-1-іл|-2-(3,4-дихлорфеніл)-4-(тетрагідропіран-2-ілокси)бутан ме. у то
З. у а о
Ж ци оо й І --- т - у о. с ові 1-Метансульфонілокси-2-(3,4-дихлорфеніл)-4-(тетрагідро-піран-2-ілокси)бутан (0,57г) (див. одержання 29) і 2-фенацетилімідазол (0,27г) (див. одержання 65) розчиняють в ацетонітрилі (20мл) . Додають карбонат калію (0,41г) і суміш нагрівають при температурі кипіння із зворотним холодильником в атмосфері азоту протягом 18 годин. Суміш охолоджують, розчинник вилучають за пониженого тиску і залишок розподіляють між дихлорметаном і водою. Органічну фазу відділяють, промивають насиченим розчином солі, сушать над безводним сульфатом натрію і розчинник вилучають за пониженого тиску. Потім одержаний залишок піддають хроматографії на силікагелі, елююючи сумішшю розчинників дихлорметан:метанол 99:1 (об,/о6.), з одержанням 1-(2-фенацетилімідазол-1-іл|-2-(3,4-дихлорфеніл)-4-(тетрагідропіран-2-ілокси)бутану у виді масла, як суміш діастереомерів (0,23г).
ІН-ЯМР (СОСІз) (суміш двох діастереомерів): 5 7,22-7,38 6Н, м), 7,05-7,12 (2Н, м), 6,71-6,84 (2Н, м), 4,64-4,761Н, м), 4,28-4,50 (АН, м), 3,10-3,79 (5Н, м), 1,42-2,05 8Н, м) м.ч.
Одержання 67 3-(3,4-Дихлорфаніл)-4-(2-(2-метоксибензоїл)імідазол-1іл|бутан-1-ол е Ме ще ій о о
Кк о. в кит он ях - а , а й І ій 1-(2-(2-Метоксибензоїл)імідазол-1-іл|-2-(3,4-дихлорфе-ніл)-4-(тетрагідрофуран-2-ілокси)бутан 1 (див. одержання 57) розчиняють в метанолі (20мл), додають іонообмінну смолу Атбрепузі 15 (товарний знак) (0,11г) і суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 5 днів. Смолу вилучають фільтруванням через коротку колонку з фільтром Аграсе! (товарний знак) і розчинник вилучають з фільтрату за пониженого тиску, одержуючи залишок. Його піддають хроматографії на силікагелі, елююючи сумішшю розчинників дихлорметан; метанол 97:3 (об./06.), з одержанням 3-(3,4-дихлорфеніл)-4-(2-(2- метоксибензоїл)імідазол-1-іл|бутан-1-олу (0,31г) у вигляді білої піни.
ІН-ЯМР (СОСІз): 6 7,19-7,48 (4Н, м), 6,91-7,06 (4Н, м), 6,67 (1Н, с), 4,93 (1Н, дд), 4,36 (1Н, дд), 3,52-3,80 (2Н, м), 3,80 (ЗН, с), 3,30-3,41 (1Н, м), 1,90-2,03 (2Н, м), 1,72 (1Н, шир, с) м.ч.
Одержання 68 3-(3,4-Дихлорфеніл)-4-(2-ІЗ,5-бісстрифторметил)бензоїлі|імідазол-1-іл|бутан-1-ол ку ЇХ 0 зх о о. - он що І у ня гої сі а а 3-(3,4-Дихлорфеніл)-4-(2-ІЗ,5-біс(трифторметил)бензоїлі|імідазол-1-іл|рутан-ії-ол одержують у спосіб, подібний до одержання 67, використовуючи сполуку одержання 58 в якості вихідної речовини.
ІН-ЯМР (СОСІз): 5 8,76 (2Н, с), 8,08 (1Н, с), 7,30 (1Н, д), 7,19 (2Н, д), 6,85-6,92 (2Н, м), 4,88 (1Н, дд), 4,50 (1Н, дд), 3,71-3,81 (1Н, м), 3,51-3,63 (1Н, м), 3,30-3,42 (1Н, м), 1,90-2,10 (2Н, м), 1,71 (1Н, т) м.ч.
Одержання 69 3-(3,4-Дихлорфеніл)-4-(2-(2--рифторметилбензоїл)імідазол-1-іл|бутан-1-ол о ве о | і В о. о уж он ро - сі с а С 1-2-(2-Трифторметилбензоїл|імідазол-1-іл|-2-(3,4-дих-лорфеніл)-4-(тетрагідропіран-2-ілокси)бутан (0,68г) (див. одержання 59) розчиняють в метанолі (15мл), який попередньо було насичено газоподібним хлористим воднем і залишають стояти на 4 години. Розчинник вилучають за пониженого тиску, одержуючи залишок, який розподіляють між дихлорметаном і насиченим водним розчином гідрокарбонату натрію (рн водного шару підтримують при 8-9). Органічну фазу відділяють і водну фазу екстрагують (двічі) дихлорметаном. Органічні фази об'єднують, висушують над безводним сульфатом натрію і розчинник вилучають за пониженого тиску, одержуючи 3-(3,4-ди-хлорфеніл)-4-(2-(2--рифторметилбензоїл)імідазол-1- іл|бутан-1-ол (0,41г) у вигляді білої піни.
ІЄН-ЯМР (СОСІв): 6 7,77 (1Н, д), 7,54-7,69 (2Н, м), 7,47 (1Н, м), 7,32 (1Н, д), 7,22 (1Н, д), 7,07 (1Н, с), 6,91 (ІН, дд), 6,74 (1Н, с), 4,98 (ІН, дд), 4,42 (1Н, дд), 3,70-3,811Н, м), 3,52-3,67 (1Н, м), 3,28-3,41 (1Н, м), 1,90- 2,09 (2Н, м), 1,77 (1 Н, шир. с) м.ч.
Одержання 70-73
Сполуки одержань, поданих в наведеній далі таблиці (таблиця 6), які мають загальну формулу: о. м нм А Я са с одержують у спосіб, подібний до одержання 69, використовуючи відповідні тетрагідропіраніл-захищені вихідні речовини (див. одержання 60-62 і 66).
Таблиця 6
Шо оспо Ж способу собу одержання Аналітичні дані вихідної речовини 1Н-ЯМРО (СОС13): 8 7,31-7,46 (ЗН, м), 7,24 (18, д), 6,91- . 7,04 (4Н, м), 6,85 (1Н, с, (пси- тр 4,95 (1Н, дд), 4,55 і1Н, міка во кв), 4,30 (18, дд), 3,71- (83) ре 3,83 (1Н, м), 3,52-3,66 (1Н, м), 3,31-3,44 (1Н, м), 1,90- 2,05 (2Н, м), 1,22 (6Я, д)
М.ч,.
Ш спо ЖШ способу собу одержання Аналітичні дані вихідної речовики
І-ЯМРО (СОС13): 5 7,19-7,47 (6Н, м), 7,09 (18, с), 6,91) т (ІН, дд), 6,76 (1Н, с), щи . в. (1, дя), 4,51 (1Н, дп), мів 1 ро 3,71-3,84 (18, м), 3,52-3,66 (а) (14, м), 3,30-3,44 (1Н, ще 2,70 (2Н, кв), 1,950-2,09 (2Н, м), 1,86 (1Н, шир. с), 1,24 (ЗН, т) м.ч. ! іІН-ЯМРО (СОС13): 5 6,90-7,59Д те (12Н, м), 6,79 (1Н, пд),
Ї 6,56 (1Н, с), 4,86 (1Н, дд), 12 62 4,17 (18, дип), дети 9. (11, м), 3,48-3,59 (1Н, м),
Во 3,15-3,27 (1Н, м), 1,82-1,95 (2Н, м), 1,76 (1Н, шир. т) м.ч.
ІНАЯМРО (СОрС13): 58 зи22-т, зв (6Н, м), 7,04-7,10 (2Н, м), 6,76 (ЗН, дд), 5,64 (1Н, щи 4,81. (18, дл), 4,40 (2Н, з «вв тр дя), 5,21 (1Н, дд), 3,60- 3,70 (1Е, м), 3,44-3,55 (1Н,
І м), 3,10-3,21 (1Н, м), те вог 1,91 (2Н, м), 1,67 (1Н, т) м.ч.
Примітки (а) Продукт очищають шляхом хроматографії на силікагелі, елююючи сумішшю дихлорметан:метанол 98:2 (об./о06.)
Одержання 74 1-Метансульфонілокси-3-(3,4-дихлорфеніл)-4-І(2-(3,5-диметилбензоїл)імідазол-і-іл|бутан о о. он ен ово се с а а 3-(3,4-Дихлорфеніл)-4-(2-(3,5-диметилбензоїл)імідазод-1-іл|рутан-1-ол (0,63г) (див. одержання 47) і триетиламін (0,20г) розчиняють в дихлорметані (12мл), охолоджують на бані з льодом і додають метансульфонілхлорид (0,19г). Суміш перемішують протягом 30 хвилин, додають дихлорметан (З5мл) і розчин послідовно промивають водою (2х3Омл) і насиченим розчином солі (ЗОмл). Органічну фазу сушать над безводним сульфатом натрію і розчинник вилучають за пониженого тиску. Залишок розчиняють в ацетонітрилі і розчинник вилучають за пониженого тиску, одержуючи 1-метансульфонілокси-3-(3,4- дихлорфеніл)-4-(2-(3,5-диметилбензоїл)імідазол-1-іл|бутан (0,72г) у вигляді масла. 1ІН-ЯМР (СОСІЗз): 6 7,68 (2Н, с), 7,10-7,32 (4Н, м), 6,91 (1Н, дд), 6,83 (1Н, с), 4,73 (1Н, дд), 4,53 (1Н, дд), 4,15-4,24 (1Н, м), 4,00-4,10 (1Н, м), 3,26-3,36 (1Н, м), 2,92 (ЗН, с), 2,40 (6Н, с), 2,05-2,28 (2Н, м) мч.
Одержання 75-90
Сполуки одержань, поданих в наведеній далі таблиці (таблица 6), які мають загальну формулу: о М-В
Ве Оу Ме к Го вх
Маг! о го с
СІ одержують у спосіб, подібний до одержання 74, використовуючи відповідні спирти в якості вихідних речовин (див, одержання 48-56 і 67-73).
Таблиця 7
Ж оспо- | В4 способу собу одеркання Акалітичні дані одар- вихідної жання речовини 1Н-ЯМР (СОС13): 6 7,38 (1Н, до, 7,21-7,29 (2Н, м), 7,15 (2Н, д), 7,09. (1н, сі, 6,98 (1Н, д), 6,84 не (ІН, с), 4,82 (1, дд), п 4,65 (18, дд), 4,20-4,28 2 (ІН, м), 4,02-4,11 (18, м), 3,30-3,43 (18, м), 2,96 (ЗН, с), 2,31 (ЗН, сі, 2,08-2,28. (28, м), 2,19 (ЗН, с) м.ч.
В оспо- | М способу собу одержання Аналітичні дані одер- вихідної жання речовини "Н-ЯМРО (СОС1з3): 6 7,50-7,60 (2Н, м), 7,31-7,44 (ЗЕ, м), 7,26 (1Н, дд), тав! сто (1н, с), 6,95 (1Н, пли 6 19 ро 6,79 (1, с), 4,89 (1Н, дд), 4,48 (1Н, дд), 4,20- 4,28 (1Н, м), 4,03-4,11 (1, м), 3,28-3,39 с м), 2,05-2,30 (28, м), 1,98 (ЗН, с) м.ч. зН-ЯМРО(СоСіз): 6 7,17-7,21 (44, м), 6,96-7,11. (ЗН, м), 6,80 (18, с), 4,86 ро (ІН, дд), 4,52 (1, ді) 1,20-4,29 (18, м), 4,02- 4,11 (11Н, м), 3,70 сн; с), 3,30-3,44 (18, м), 2,95 (ЗН, с), 2,31 (ЗБ, с), 2,05-2,29 (2Н, м) м.ч. 1Д-ЯМР (СОС153): 8 7,64 (1Н, дя), 7,20-7,39 (38, М), 7,09 (1Н, с), 5,86-6,99 ! (2Н, м), 6,72 (1Н, с; ; 78 5: о. 4,63-4,85 (ЗИ, м), 45
Й ) (18, дщ), 4,12-4,23. (1, м), 4,00-4,09. (15, м), 3,20-3,40 (ЗН, м), 2,93 (ЗН, с), 2,02-2,18 (2Н, зо
Мм.ч, 1ІН-ЯМР О(СОС15): 8 8,81 ав с), 8,14 (18, д), 8,90. (й, д), 7,89 (28, т), 7,50-7,64 (2Н, м), ще 7,31 (ЗН, м), 6,95 (1Н, 79 54 йо л), 6,86 (15, с), 4,82 (1Н, дд), 4,96 (1Ч, дд), 4,02-4,29 (2Н, м), 3,31- 3,43 (1Н, м), 2,94 (ЗН,
Й | с), 2,06-2,32 (28, м) м.ч.
ВШ оспо- | Ш способу собу одержання Аналітичні дані одер- вихідної жання рачовини 1Д-ЯМР (СОС1з): 5 ще (2н, м), 7,25-7,35. (2Н, м), 7,17 (2Н, с), 6, 30
Що (2Н, м), 4,75 (18, дд),
Су 4,59 (18, дд), 1,21-2,30) (1н, м), 4,03-4,11. (1Н, м), 3,27-3,39 (1Н, м), 2,98. (ЗН, с), 2,08-2,33 (ОН, м) м.ч.
ТНАЯМР (СОС13): 6 7,37. (18, ді, 7,05-7,31 (5нН, м), 6,99 (-Н, дд), 6,84. (1Н, с), 4,80 (1Н, дд), 4,651 81 52 ре (ін, дд), 4,05-4,30 (2Н, м), 3,30-3,40 (1, м), 2,97. (ЗН, с), 2,65-2,85 (4н, м), 2,10-2,30. (2Н, м), 1,70-1,85 (4Н, м) м.ч. !
ЗН-ЯМРО (СОС13): 6 7,73-7,89 (2, м), 7,10-7,35 (4Н, м), 6,91 (1Н, дд), 6,81 (ІН, с), 4,72 (18, дд), 56 йо 4,51. (1Н, дд), 4,17-4,27 (сн, м), 4,00-4,10 (1Н,
Ім), 3,06-3,39 (15, м), 261972,89 (тн, м), 2,03- 2,29 (2Н, м), 1,75-1,87 (4Н, м) м.ч. 1 "Н-ЯМРО(СрС13): 8 7,31-7,42 (ЗН, м), 7,21 (1Н, д), 7,07 (18, с), 6,99 с ж дд), 6,91 (1Н, ді, бе! 83 53 » (18, с), 4,83 (Б, дд), ро 2,48 (18, дд), 2,16-4,28 а (й, м), 4,02-4,11. (1Б, м), 3,75 138, с), 3,28-Й 3,395 (18, м), 2,92 (ЗЕ, с), 2,02-2,28 (2Н, м) м.ч. нн нн кино шо спо- | Ш способу собу одерж ання Аналітичні дані одер- вихідної хання речовини 1Н-ЯМРО(СОС1з): 5 7,35-7,50 (ЗН, м), 7,21 (1Н, д),
Й 6б,95-7,05 (4Н, м), 6,72
Ї (ІН, с), 4,89 (18, дл), 84 67 4,49 (18, дл), 4,19-4,28
Во (1Н, м), 4,05-4,14. (18, м), 3,79 (ЗН, с), 3,30- 3,41 (18, м), 2,34 (38,
І с), 2,06-2,29 (2Н, м) м.ч. і 1Н-ЯМР (СОС1з): 5 8,79 (ОН, с), 8,07. (Б, с), 7,32 я (1Н, ді, 7,20 (2Н, д), 6,91 (2Н, д), 4,80 (1Е, 85 68 дд), 4,61 (1Н, дд), 4,20- рака 4,29 (1Н, м), 4,04-4,12 (ІН, м), 3,27-3,40 (1Н, м), 2,93 (ЗН, с), 2,08- 2,30 (2Н, м) м.ч. 1'Н-ЯМР (СсОС13): 5 7,76 (1Н, д), 7,58-7,68 (2Н, м), 7,49 (1Н, дл), 7,39 (18, д), 7,26 (ІН, д), 7,10 (18, с), 6,95 (18, дл, ве 69 ро 6,80 (18, с), 4,91 (1Н, дд), 4,50 (1Н, дл), 4,22- 4,30 (18, м), 4,05-4,15 (1Н, м), 3,30-3,41. (1Н, м), 2,98 (ЗН, с), 2,07- 2,30 (2Н, м) м.ч. 1Н-ЯМРО(СОС15): 8 7,32-7,46 (ЗН, м), 7,24 (1Н, с), 6,92-7,07 (4, м, 6,71 ! мети (1Н, с), 4,87 (1Н, дд), 8. то у 4,40-4,56 (2Н, м), 4,18- ! йо 4,27. (ІН, м), 4,04-4,11 (1Н, м), 3,30-3,42 (18, м), 2,94. (ЗН, с), 2,01- ! 2,27 (2Н, м), 1,21 (6Н, д) м.ч.
Е спо- | Ж способу собу одержання Аналітичні дані І одер- вихідної жання / речовини 1НАЯМР (СОС13): 6 тлу (БН, м), 7,08 (1Н, с), 7,96 (1Н, дд), 6,85 (1Н, к с), 4,82 (1Н, дд), пе борт Ж у алі пою 3,30-3,42 (18, м), 2,94 (ЗН, с), 2,68 (ОН, кв), 2,06-2,31 (?2Н, м), 1,21) (ЗН, т) м.ч.
Й ЧН-ЯМРО (СОС13): 8 6,807, 59) о (12Н, м), 6,83 (1Н, дд),
К 6,53 (13, сі, 4,80 (1Н,й 72 5 ле дд), 3,96-4,32 (ЗН, м), ро 3,15-3,25 (18, м), 2,90) ї (ЗН, с), 2,00-2,21 (2Н, м) м.ч.
ЗН-ЯМРО (СОС13): б 1у2е-ті (бН, м), 7,10 (2Н, дп), 6,81 (18, дд), 6,70 (18, с), 4,76 (1Н, дд), 4,25- 173 ; , ко 4,10-4,7 меш м), 3,10-3,21.. (1Н, м), 2,89 (ЗН, с), 1,34-2,15 (2Н, м) м.ч,
Одержання 91 4(5)-(3,4-Дихлорфеніл)-5-гідроксипент-і-ен о
ХК бл я ко І Ра
А
РЕ сі а а о 4(5)-Бензил-3-(2(5)-(3,4-дихлорфеніл)пент-4-ен-1-оїл)ок-сазолідин-2-он (30,32г) (див. Віоогдапіс і
Меадісіпа! Спетівзігу Іейцег5, З, 319, (1993)) розчиняють в безводному тетрагідрофурані (40Омл), охолоджують на бані з льодом і обережно додають літій алюміній гідрид (5,77) двома порціями (екзотермічна реакція). Суміш перемішують при 0"С протягом 20 хвилин і потім перемішують 1 годину при кімнатній температурі, після чого охолоджують до 0"С. Обережно додають воду (бмл), потім 2М водний розчин гідроксиду натрію (бмл) і ще воду (12мл). Суміш інтенсивно перемішують протягом 40 хвилин, одержаний залишок вилучають шляхом фільтрування і промивають діетиловим ефіром. Фільтрат збирають і поділяють органічну і водну фази. З органічної фази потім вилучають розчинник за пониженого тиску, одержуючи жовте масло, яке піддають хроматографії на силікагелі, елююючи сумішшю розчинників дихлорметан':гексан градієнтом від 4:1 до 4:0 (об./06б.), з одержанням 4(5)-(3,4-дихлорфеніл)-5-гідрокси- пент-1-ену (11,74г) у вигляді масла. 1ІН-ЯМР (СОСІв): б 7,24-7,А45 (2Н, м), 7,06 (1Н, дд), 5,61-5,75 (1Н, м), 4,96-5,10 (2Н, м), 3,70-3,90 (2Н, м), 2,80-2,91 (1Н, м), 2,30-2,55 (2Н, м), 1,32 (1Н, т) м.ч.
Одержання 92 4(2)8,4-Дихпорфвніл)-5-гідроксипент-і-ен о
М, Дт нон
МА в. ги а сі а а
Зазначену сполуку одержують у спосіб, подібний до того, що застосовується при одержанні сполуки одержання 91, використовуючи відповідну вихідну речовину, (див. Віоогдапіс і Медісіпа! Спетівігу Генегв, З, 319, (1993)). 1ІН-ЯМР (СОСІв): б 7,24-7,А45 (2Н, м), 7,06 (1Н, дд), 5,61-5,75 (1Н, м), 4,96-5,10 (2Н, м), 3,70-3,90 (2Н, м), 2,80-2,91 (1Н, м), 2,30-2,55 (2Н, м), 1,32 (1Н, т) м.ч.
Одержання 93 4(5)-(3,4-Дихлорфеніл)-5-(метансульфонілокси)пент-1-єн (Є ж Ме, (; - но . о - 565 ть сі сі сі а
Метансульфонілхлорид (3,55г) додають краплями до охолодженого на льоду розчину 4(5)-(3,4- дихлорфеніл)-5-гідрокси-пент-1-ену (6,0г) (див. одержання 91) і триетиламіну (3,48г) в дихлорметані (100мл)
і суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 71 години. Потім розчинник вилучають за пониженого тиску і залишок розподіляють між діетиловим ефіром і водою. Дві фази поділяють і водний шар додатково екстрагують діетиловим ефіром. Потім органічні фази об'єднують і послідовно промивають водою, розбавленим водним розчином лимонної кислоти, насиченим розчином солі, насиченим водним розчином гідрокарбонату натрію і насиченим розчином солі, після чого сушать над безводним сульфатом натрію. Вилучають розчинник при пониженому тиску, одержуючи /-4(5)-(3,4-дихлорфеніл)-5- (метансульфонілокси)пент-1-ен (8,25г) у вигляді масла.
ІН-ЯМР (СОС): 6 7,42 (1Н, д), 7,30 (1Н, с), 7,04 (1Н, дд), 5,56-5,72 (1Н, м), 5,01-5,10 (2Н, м), 4,22-4,39 (2Н, м), 3,05-3,15 (1Н, м), 2,88 (ЗН, с), 2,33-2,60 (2Н, м) мч.
Одержання 94 4(Н)-(3,4-Дихлорфеніл)-5-(метансульфонілокси)пент-1-ен
Ме, вия винну а а с а
Зазначену сполуку одержують у спосіб, подібний до того, що застосовується при одержанні сполуки одержання 93, використовуючи 4(К)-(3,4-дихлорфеніл)-5-гідроксипент-1-ен (див. одержання 92) в якості вихідної речовини.
ІН-ЯМР (СОС): 5 7,42 (1Н, д), 7,30 (1Н, с), 7,04 (1Н, дд), 5,56-5,72 (1Н, м), 5,01-5,10 (2Н, м), 4,22-4,39 (2Н, М), 3,05-3,15 (1Н, м), 2,88 (ЗН, с), 2,33-2,60 (2Н, м) м.ч.
Одержання 95 4(5)-(3,4-Дихлорфвніл)-5-(імідазол-1-іл)упент-1-ен
Меов у і - мив (С 2 прю а сі
СІ сі 4(5)-(3,4-Дихлорфеніл)-5-(метансульфонілокси)пент-1-ен (8,25г) (див, одержання 93) і імідазол (5,3г) розчиняють в ацетонітрилі (дОмл) і суміш нагрівають із зворотним холодильником протягом 6 днів.
Розчинник вилучають за пониженого тиску, одержуючи залишок, який розподіляють між діетиловим ефіром і насиченим водним розчином гідрокарбонату натрію (рН водної фази підтримують 27), Дві фази поділяють і водну фазу екстрагують діетиловим ефіром. Потім об'єднані органічні екстракти промивають водою, сушать над безводним сульфатом натрію і вилучають розчинник за пониженого тиску, одержуючи залишок, який піддають хроматографії на силікагелі, елююючи сумішшю розчинників дихлорметан:метанол градієнтом від 98:22 до 95:5 (об./06б.), з одержанням 4(5)-(3,4-дихлорфеніл)-5-(імідазол-1-іл)упент-1-ену (4,78г) у вигляді масла. 1ІН-ЯМР (СОСІв): 6 7,35 (1Н, д), 7,15-7,30 (2Н, м), 6,99 (1Н, с), 6,84 (1Н, д), 6,69 (1Н, с), 5,55-5,70 (1Н, м), 5,07 (2Н, д), 3,95-4,22 (2Н, м), 2,95-3,10 (1Н, м), 2,32-2,45 (2Н, м) м.ч.
Одержання 96 4(Н)-(3,4-Дихлорфеніл)-5-(імідазол-і-ілупент-1-ен мк, у фею і пн о. а а а св
Зазначену сполуку одержують у спосіб, подібний до того, що застосовується при одержанні сполуки одержання 95, використовуючи 4(К)-(3,4-дихлорфеніл)-5-(метансульфонілокси)пент-1-ен (див. одержання 94) в якості вихідної речовини.
ІН-ЯМР (СОСІв): 6 7,35 (1Н, д), 7,15-7,30 (2Н, м), 6,99 (1Н, с), 6,84 (1Н, д), 6,69 (1Н, с), 5,55-5,70 (1Н, м), 5,07 (2Н, д), 3,95-4,22 (2Н, м), 2,95-3,10 (1Н, м), 2,32-2,45 (2Н, м) м.д.
Одержання 97 3(5)-(3,4-Дихлорфеніл)-4-(імідазол-1-іл)бутан-1-аль (в о й й как:
М хі в Мі н а а с сі 4(5)-(3,4-Дихлорфеніл)-5-(імідазол-1-іл)улент-1-ен (4,75г) (див. одержання 95) розчиняють в суміші ацетонітрилу (/5мл), води (1Змл) і ІМ водного розчину хлористоводневої кислоти (17мл). Додають тетраоксид осмію (3,4мл 0,05М розчину в толуолі) і суміш перемішують протягом 20 хвилин. Потім додають періодат натрію (5,3г) разом з додатковою кількістю ацетонітрилу (ЗОмл) і продовжують перемішування протягом ночі. Додають воду (приблизно 100мл) і ацетонітрил вилучають за пониженого тиску, одержуючи водну суспензію, яку підлуговують до рН»7 шляхом додання твердого карбонату натрію. Потім суміш екстрагують (три рази) етилацетатом і об'єднані органічні екстракти промивають послідовно водою і насиченим розчином солі, після чого сушать над безводним сульфатом натрію. Вилучають розчинник за пониженого тиску, одержуючи 3(5)-(3,4-дихлорфеніл)-4-(імідазол-1-іл)бутан-1-аль (4,3г) у вигляді масла. 1ІН-ЯМР (СОСІв): 5 9,70 (1Н, с), 7,38 (1Н, д), 7,20-7,30 (2Н, м), 7,01 (1Н, с), 6,89 (1Н, дд), 6,71 (1Н, с), 4,00-4,22 (2Н, м), 3,60 (1Н, м), 2,72-2,95 (2Н, м) м.ч.
Одержання 98
З(8)-(3,4-Дихлорфеніл)-4-(імідазол-1-іл)бутан-1-аль дея ками
К- М-і Я в ее а а
Зазначену сполуку одержують у спосіб, подібний до того, що застосовується при одержанні сполуки одержання 97, використовуючи 4(К)-(3,4-дихлорфеніл)-5-(імідазол-1-ілупент-1-ен (див, одержання 96) в якості вихідної речовини.
ІН-ЯМР (СОСІв): 6 9,70 (1Н, с), 7,38 (1Н, д), 7,20-7,30 (2Н, м), 7,01 (1Н, с), 6,89 (1Н, дд), 6,71 (1Н, с), 4,00-4,22 (2Н, м), 3,60 (1Н, м), 2,72-2,95 (2Н, м) м.ч.
Одержання 99 3(5)-(3,4-Дихлорфеніл)-4-(імідазол-1-іл)бутан-1-ол рда о ща (р он
М и ду с а а с
Боргідрид натрію (0,68г) обережно додають до охолодженого на льоду розчину 3(5)-(3,4-дихлорфеніл)- 4-(імідазол-1-іл)бутан-1-алю (4 3г) (див. одержання 97) в етанолі (40мл) і суміш перемішують при кімнатній температурі протягом однієї години, після чого вилучають розчинник при пониженому тиску, одержуючи залишок. Залишок суспендують у воді (ЗОмл), охолоджують на бані з льодом і суміш підкислюють до рнН1 2М водним розчином хлористоводневої кислоти, і потім підлуговують до рН 14 шляхом додання 2М водного розчину гідроксиду натрію. Одержану суспензію фільтрують і залишок промивають водою, сушать і потім кристалізують з ацетонітрилу, одержуючи 3(5)-(3,4-дихлорфеніл)-4-(Імідазол-1-іл)бутан-1-ол (1,37г) у вигляді кремової твердої речовини. 1ІН-ЯМР (СОСІз): 6 7,35 (ІН, д), 7,15-7,30 (2Н, м), 6,95 (1Н, с), 6,89 (1Н, д), 6,70 (1Н, с), 4,00-4,25 (2Н, м),
З,60-3,70 (1Н, м), 3,40-3,50 (1Н, м), 3,15-3,30 (1Н, м), 2,10 (ІН, шир. с), 1,75-2,00 (2Н, м) м.ч.
Одержання 100
З(8)-(3,4-Дихлорфеніл)-4-(імідазол-і-іл)бутан-1-ол ден о їж ме вв
С Ті є ї і сі і с а с
Зазначену сполуку одержують у спосіб, подібний до того, що застосовується при одержанні сполуки одержання 99, використовуючи 3(К)-(3,4-дихлорфеніл)-4-(імідазол-1-іл)бутан-1-аль (див. одержання 98) в якості вихідної речовини. 1ІН-ЯМР (СОСІв): 6 7,35 (1Н, д), 7,15-7,30 (2Н, м), 6,95 (1Н, с), 6,89 (1Н, д), 6,70 (1Н, с), 4,00-4,25 (2Н, м),
З,60-3,70 (1Н, м), 3,40-3,50 (1Н, м), 3,15-3,30 (1Н, м), 2,10 (1Н, шир. 3.), 1,75-2,00 (2Н, м) м.ч.
Одержання 101 3(5)-(3,4-Дихлорфеніл)-4-(2-(1,2,3,4-тетрагідро-5-нафтоїл)імідазол-1-іл|бутил1,2,3,4-театрагідро-5- нафтоат
І зо й он ; х в о а с сі с 1,2,3,4-Тетрагідро-5-нафтоїл хлорид (1,70г) (див. одержання 36) додають краплями до суспензії З(5)- (3,4-дихлорфеніл)-4-(імідазол-1-іл)бутан-1-олу (0,90г) (див. одержання 99) і триетиламіну (1,45г) в безводному ацетонітрилі (15мл) і розчин перемішують при кімнатній температурі протягом 4 днів. Потім вилучають розчинник за пониженого тиску, одержуючи залишок, який розподіляють між етилацетатом і насиченим водним розчином гідрокарбонату натрію. Фази поділяють і водну фазу додатково екстрагують етилацетатом. Органічні фази об'єднують, промивають послідовно водою і насиченим розчином солі, сушать над безводним сульфатом натрію і розчинник вилучають за пониженого тиску, одержуючи залишок, який піддають хроматографії на силікагелі, елююючи сумішшю розчинників пентан'етилацетат градієнтом від 2:1 до 0:1 (об./06.), з одержанням 3(5)-(3,4-дихлорфеніл)-4-(2-(1,2,3,4-тетрагідро-5-нафтоїл)імідазол-1- іл|бутил 1,2,3,4-тетрагідро-5-нафтоату (1,38г) у вигляді смоли.
ТН-ЯМР (СОСІз): 6 7,50 (1Н, д), 6,95-7,38 (ТОН, м), 4,83 (1Н, дд), 4,63 (1Н, м), 4,30-4,35 (1Н, м), 4,08-4,16
(ІН, м), 3,30-3,40 (1Н, м), 3,00 (2Н, шир. с), 2,63-2,84 (6Н, м), 2,10-2,25 (2Н, м), 1,67-1,83 (8Н, м) м.ч.
Одержання 102
З(8)-(3,4-Дихлорфеніл)-4-(2-(1,2,3,4-тетрагідро-5-нафтоїл)імідазол-1-іл|бутил 1,2,3,4-тетрагідро-5- нафтоат
І деци уон вини
М і Кк і ч-і хв! о 00 а а
Зазначену сполуку одержують у спосіб, подібний до того, що застосовується при одержанні сполуки одержання 101, використовуючи 3(К)-(3,4-дихлорфеніл)-4-(імідазол-1-іл)бутан-1-ол (див. одержання 100) в якості вихідної речовини.
ІН-ЯМР (СОСІзв): 6 7,50 (ІН, д), 6,95-7,38 (1ОН, м), 4,83 (1Н, дд), 4,63 (1Н, м), 4,30-4,35 (1Н, м), 4,08-4,16 (ІН, М), 3,30-3,40 (1Н, м), 3,00 (2Н, шир. с), 2,63-2,84 (6Н, м), 2,10-2,25 (2Н, м), 1,67-1,83 (ВН, м) м.ч.
Одержання 103 3(3)-(3,4-Дихлорфеніл)-4-(2-(1,2,3,4-тетрагідро-5-нафтоїл)імідазол-1-іл|бутан-1-ол в) о бек (8) он ке 7 гг М сні а са а сі 3(5)-(3,4-Дихлорфеніл)-4-(2-(1,2,3,4-тетрагідро-5-нафто-їл)-імідазол-1-іл|бутил 1,2,3,4-тетрагідро-5- нафтоат (1,38г) (див, одержання 101) розчиняють в метанолі (40мл), додають 1М водний розчин гідроксиду натрію (5Хмл) і одержану суміш перемішують при кімнатній температурі протягом ночі. Потім метанол вилучають за пониженого тиску і залишок розподіляють між етилацетатом і водою. Органічну фазу відділяють, промивають послідовно насиченим водним розчином і гідрокарбонату натрію і насиченим розчином солі, сушать над безводним сульфатом натрію і розчинник вилучають за пониженого тиску, одержуючи /3(5)-(3,4-дихлорфеніл)-4-(2-(1,2,3,4-тетрагідро-5-нафтоїл)імідазол-1-іл|рутан-і-ол (0,82г) у вигляді смоли.
ІН-ЯМР (СОСІз): 6 7,10-7,35 (5Н, м), 7,06 (1Н, с), 6,92 (1Н, дд), 6,74 (1Н, с), 4,90 (1Н, дд), 4,50 (1Н, дд),
З,70-3,82 (1Н, м), 3,53-3,64 (1Н, м), 3,20-3,42 (1Н, м), 2,70-2,86 (АН, м), 1,70-2,04 (6Н, м) м.д.
Одержання 104
З(8)-(3,4-Дихлорфеніл)-4-(2-(1,2,3,4-тетрагідро-5-нафтоїл)імідазол-1-іл|бутан-1-ол
І
- й мови 7 ей
М сі Е о чи! їі
С у і са а с
Зазначену сполуку одержують у спосіб, подібний до того, що застосовується при одержанні сполуки одержання 103, використовуючи З(К)-(3,4-дихлорфеніл)-4-(2-(1,2,3,4-тетрагідро-5-нафтоїл)імідазол-1- іл|бутил 1,2,3,4-тетрагідро-5-нафтоат (див. одержання 102) в якості вихідної речовини.
ІН-ЯМР (СОСІз): 6 7,10-7,35 (5Н, м), 7,06 (1Н, с), 6,92 (1Н, дд), 6,74 (1Н, с), 4,90 (1Н, дд), 4,50 (1Н, дд),
З,70-3,82 (1Н, м), 3,53-3,64 (1Н, м), 3,30-3,42 (1Н, м), 2,70-2,86 (АН, м), 1,70-2,04 (6Н, м) м.ч.
Одержання 105 1-Метансульфонілокси-3(5)-(3,4-дихлорфеніл)-4-(2-(1,2,3,4-тетрагідро-5-нафтоїл)імідазол-1-іл| бутан о 8 о. Ме х 5) он н с оо щі по а а а а 3(5)-(3,4-Дихлорфеніл)-4-(2-(1,2,3,4-тетрагідро-5-нафто-їл)імідазол-1-іл|бутан-1-ол (0,68г) (див. одержання 103) і триетиламін (0,22г) розчиняють в дихлорметані (15мл), розчин охолоджують на бані з льодом і додають метансульфонілхлорид (0,22г). Суміш перемішують протягом 4 годин, після чого розчинник вилучають за пониженого тиску, одержуючи залишок, який розподіляють між етилацетатом і водою. Органічну фазу відділяють і промивають насиченим водним розчином гідрокарбонату натрію, потім сушать над безводним сульфатом натрію. Розчинник вилучають за пониженого тиску, одержуючи 1- метансульфонілокси-3(5)-(3,4-дихлорфеніл)-4-(2-(1,2,3,4-тетрагідро-5-нафтоїл)імідазол-1-іл|бутан (0,82г). у вигляді масла. 1ІН-ЯМР (СОСІз): 6 7,37 (1Н, д), 7,05-7,31 (5Н, м), 6,99 (1Н, дд), 6,84 (1Н, с), 4,80 (1Н, дд), 4,65 (1Н, дд), 4,05-4,30 (2Н, м), 3,30-3,40 (1Н, м), 2,97 (ЗН, с), 2,65-2,85 (4Н, м), 2,10-2,30 (2Н, м), 1,70-1,85 (4Н, м) м.ч.
Одержання 106 1-Метансульфонілокси-3-(Н)-(3,4-дихлорфеніл)-4-(2-(1,2,3,4-тетрагідро-5-нафтоїл)імідазол-1-іл|бутан о о (в он Що) о. ,Ме
С ---Нть ам ої Со
ОХ, ОХ, с с
Зазначену сполуку одержують у спосіб, подібний до того, що застосовується при одержанні сполуки одержання 105, використовуючи З3(К)-(3,4-дихлорфеніл)-4-(2-(1,2,3,4-тетрагідро-5-нафтоїл)імідазол-1- іл|бутан-1-ол (див, одержання 104) в якості вихідної речовини, 1ІН-ЯМР (СОСІз): 6 7,37 (1Н, д), 7,05-7,31 (5Н, м), 6,99 (1Н, дд), 6,84 (1Н, с), 4,80 (1Н, дд), 4,65 (1Н, дд), 4,05-4,30 (2Н, м), 3,30-3,40 (1Н, м), 2,97 (ЗН, с), 2,65-2,85 (4Н, м), 2,10-2,30 (2Н, м), 1,70-1,85 (4Н, м) м.ч.
Фармакологічні дані
Спорідненість сполук поданих далі прикладів до людських рецепторів МКі і МК» визначали за допомогою методів, описаних на сторінках 24-26 цього опису, і результати подані в таблиці, наведеній нижче.
Ш МК МК»
Приклад2 | овнМ | «м (
Приклад5 | вним | нм
Прикладб | нм | 96мМ
Наведені дані демонструють, що ці сполуки є подвійними антагоністами рецепторів МК: та МК».
Claims (33)
1. Сполука формули: МО ! Її є, і» пи в і ПИШИ й з (1) де К являє собою феніл, Сз-Ст7циклоалкіл або гетероарил, кожен з яких є необов'язково конденсованим з бензольним циклом або з Сз-С7циклоалкілом і необов'язково заміщеним, включаючи бензольний або Сз- С7циклоалкільний конденсований фрагмент, 1-3 замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з С1і-Слзалкілу, фтор(С1-Са)алкілу, Сі-Слалкоксигрупи, фтор(С1-С4)алкоксигрупи, феноксигрупи, Со-Слзалканоїлу, галогену, С1- Салкоксикарбонілу, Сз-Стциклоалкілу, -«Б(О)т(С1-Сзалкілу), ціаногрупи, -МВ2АЗ, -5(О)пічВ2АЗ, -МА(Ст1- Салканоїлу) і -СОМРЕ2ВУ, або Є. являє собою 2,3-дигідробензо|р|фураніл або хроманіл; В' являє собою Н або Сі-Свалкіл; В2 і ЕЗ кожен незалежно вибраний з Н і Сі-Свалкілу, або, взяті разом, являють собою С.4-Свалкілен; В: являє собою Н або Сі-Свалкіл; УМ являє собою прямий зв'язок, метилен або етилен; Х являє собою нерозгалужений Сг2-Саалкілен; М являє собою феніл, нафтил, бензил, піридил, тієніл або Сз-С7 циклоалкіл, кожен з яких є необов'язково заміщеним 1-3 замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з С1-Са алкілу, фтор (С1і-Са)алкілу, Сі- Слалкоксигрупи, фтор(С1-Са)алкоксигрупи, галогену і ціаногрупи; Аг являє собою феніл, нафтил, бензил, тієніл, бензої|р|гієніл або індоліл, кожен з яких є необов'язково заміще- ним 1-3 замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з С1-Са алкілу, фтор(С1-Са)алкілу, С1і1-Са алкоксигрупи, фтор(С1-Са)алкоксигрупи, галогену і ціаногрупи, або Аг являє собою 1,3-бензодіоксолан-4 або 5-іл, або 1,4- бензодіоксан-5 або 6-іл; т дорівнює 0, 1 або 2; 77 є фармацевтично прийнятним аніоном; і "гетероарил", у визначенні Е, означає тієніл або 5- або 6-членну циклічну гетероарильну групу, що містить або від 1 до 4 гетероатомів азоту, або 1 чи 2 гетероатоми азоту і 1 гетероатом кисню чи сірки, за умови, що, якщо УУ являє собою прямий зв'язок, а Є є необов'язково конденсованим і необов'язково заміщеним гетероарилом, то зазначений гетероарил зв'язаний з карбонільною групою через вуглецевий атом циклу.
2. Сполука за п. 1, де К являє собою феніл, що є необов'язково конденсованим з бензольним циклом або з Сз- С7циклоалкілом, і необов'язково заміщеним, включаючи конденсований бензольний або Сз-СУ7циклоалкільний фрагмент, 1, 2 або З замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з С1-Са алкілу, фтор(С1і-Са)алкілу, С1-Са4 алкоксигрупи, фтор (С1-Са)алкоксигрупи, феноксигрупи і галогену, або ЕК являє собою 2,3- дигідробензо|(р|фураніл.
3. Сполука за п. 1 або 2, де К являє собою феніл, який є необов'язково конденсованим з бензольним циклом або з Сз-С7 циклоалкілом, і необов'язково заміщеним, включаючи бензольний або з Сз-С7 циклоалкільний конденсований фрагмент, 1, 2 або З замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з метилу, етилу, трифторметилу, метоксигрупи, ізопропоксигрупи, трифторметоксигрупи, феноксигрупи, фтору і хлору, або В являє собою 2,3-дигідробензо|р|фураніл.
4. Сполука за п. 1, 2 або 3, КЕ являє собою феніл, нафтил або тетрагідронафтил, кожен з яких необов'язково заміщений 1, 2 або З замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з метилу, етилу, трифторметилу, метоксигрупи, ізопропоксигрупи, трифторметоксигрупи, феноксигрупи, фтору і хлору, або ЕК являє собою 2,3- дигідробензо|(р|фураніл.
5. Сполука за будь-яким з пунктів 1-4, де Е являє собою феніл, 3,5-диметилфеніл, 2,3-диметилфеніл, 2- трифторме-токсифеніл, 2-метокси-З-метилфеніл, 2,3-дигідробензо|р|фуран-7-іл, нафт-2-ил, 4-фтор-3- трифторметилфеніл, 1,2,3,4-тетрагідронафт-5-ил, 1,2,3,4-тетрагідронафт-б-ил, 5-хлор-2-метоксифеніл, 2- метоксифеніл, 2-трифторметилфеніл, 2-ізопропоксифеніл, 2-етилфеніл, 2-феноксифеніл або 3,5-біс(трифтор- метил)феніл.
6. Сполука за будь-яким з пунктів 1-5, де К являє собою 2,3-диметилфеніл, нафт-2-ил, 1,2,3,4-тетрагідронафт- Б5-ил або 2-метоксифеніл.
7. Сполука за будь-яким з пунктів 1-6, де В! являє собою Н.
8. Сполука за будь-яким з пунктів 1-7, де М/ являє собою прямий зв'язок або метилен.
9. Сполука за будь-яким з пунктів 1-8, де М/ являє собою прямий зв'язок.
10. Сполука за будь-яким з пунктів 1-9, де Х являє собою 1,2-етилен.
11. Сполука за будь-яким з пунктів 1-10, де М являє собою феніл, нафтил або циклогексил, кожен з яких є нео- бов'язково заміщеним 1,2 або 3 С1-Са алкільними замісниками.
12. Сполука за будь-яким з пунктів 1-11, де М являє собою феніл, 3,5-диметилфеніл, циклогексил або нафт-2-
ил.
13. Сполука за будь-яким з пунктів 1-12, де М являє собою феніл.
14. Сполука за будь-яким з пунктів 1-13, де Аг являє собою феніл, необов'язково заміщений 1, 2 або З галогеновими замісниками.
15. Сполука за будь-яким з пунктів 1-14, де Аг являє собою феніл, заміщений 1 або 2 замісниками, які є хлором.
16. Сполука за будь-яким з пунктів 1-15, де Аг являє собою 3,4-дихлорфеніл.
17. Сполука за будь-яким з пунктів 1-16, де 77 являє собою хлорид, бромід, нітрат, метансульфонат, паратолуолсульфонат, бензолсульфонат, гідросульфат або сульфат.
18. Сполука за будь-яким з пунктів 1-17, де 27 являє собою хлорид або метансульфонат.
19, Сполука за будь-яким з пунктів 1-18, де 27 являє собою метансульфонат.
20. Сполука за пунктом 1, де Е' являє собою Н, Х являє собою -СНеСнНег-, а Аг являє собою 3,4-дихлорфеніл, і де А-М - являє собою 3,5-диметилфеніл, У являє собою феніл, і 77 являє собою СНз5О»; А - являє собою 2,3-диметилфеніл, У являє собою феніл, і 77 являє собою СНз5О»; А-М - являє собою 2-трифторметоксифеніл, У являє собою феніл, і 27 являє собою СНз5Оз; А-М - являє собою 2-метокси-3-метилфеніл, У являє собою феніл, і 77 являє собою СНзб5О»з; В-Му/ - являє собою 2,3-дигідробензо|(б|фуран-7-іл, Х являє собою феніл, і 27 являє собою СНз5бО»з; В-М - являє собою нафт-2-ил, У являє собою феніл, і 77 являє собою СНзбОз; В-М/ -- являє собою 4-фтор-3-трифторметилфеніл, У являє собою феніл, і 27 являє собою СНз5О»з; ВА-М - являє собою 1,2,3,4-тетрагідронафт-5-ил, М являє собою феніл, і 77 являє собою СНз5О»; ВА-М - являє собою 1,2,3,4-тетрагідронафт-б-ил, М являє собою феніл, і 77 являє собою СНз5О»; А-М - являє собою 5-хлор-2-метоксифеніл, У являє собою феніл, і 277? являє собою СНз5Оз; А-М - являє собою 2-метоксифеніл, У являє собою феніл, і 77 являє собою СНзб5О»з; А-М - являє собою 2-трифторметилфеніл, У являє собою феніл, і 27 являє собою СНзбОз; А-М - являє собою 2-ізопропоксифеніл, У являє собою феніл, і 77 являє собою СНз5О»з; ВА-М - являє собою 2-етилфеніл, У являє собою феніл, і 27 являє собою СНзбО»з; В-М - являє собою 2-феноксифеніл, У являє собою феніл, і 77 являє собою СНзбО»з; В-М - являє собою бензил, У являє собою феніл, і 77 являє собою СНз5О»; ВА-М - являє собою 3,5-біс(трифторметил)феніл, М являє собою феніл, і 27 являє собою СГ; А-М - являє собою 2-метоксифеніл, У являє собою циклогексил, і 27 являє собою СНз5Оз; А-МУ/ - являє собою 4-фтор-З-трифторметилфеніл, У являє собою циклогексил, і 27 являє собою СНз5О»; А - являє собою 2-метоксифеніл, У являє собою 3,5-диметилфеніл, і 77 являє собою СНз5О»з або А-М - являє собою 2-метоксифеніл, У являє собою нафт-2-ил, і 2" являє собою СНз5О»з; або де в будь-якій з зазначених сполук 27 являє альтернативний фармацевтично прийнятний аніон.
21. Сполука за п. 1, яка являє собою 4-феніл-1-(3(5)-ІЗ,4-дихлорфеніл|-4-(2-(1,2,3,4-тетрагідро-5- нафтоїл)імідазол-1-іл|бутил) хінуклідиній метансульфонат і 4-феніл-1-(3(А)-ІЗ,4-дихлорфеніл/|-4-(2-(1,2,3,4- тетрагідро-5-нафтоїл)імідазол-1-іл|бутил)хінуклідиній метансульфонат.
22. Спосіб одержання сполуки формули (І) за п. 1, де Б, Е!, МУ, Х, У, Аг та 27 такі, як визначено у п. 1, який включає взаємодію сполуки формули: що й ій не реаре або їз В, В", Аг, УМ і Х такі, як визначено раніше для сполуки формули (І), де 72 є підхожою групою, що відходить, здатною до утворення фармацевтично прийнятного аніону (27) і 7! є групою, що відходить, з сполукою формули: г- з (11) де У такий, як визначено раніше для сполуки формули (І), зазначений спосіб супроводжується також або (а), де 72! є групою, що відходить, яка заміною на фармацевтичне прийнятний аніон (27), або (Б), необов'язково, де 77 є фармацевтично прийнятним аніоном, заміною на інший фармацевтично прийнятний аніон.
23. Спосіб за п. 22, де 7 являє собою С1-Са4 алкансульфонілокси групу, бензолсульфонілокси групу, пара- толуолсульфонілоксигрупу, хлор, бром або йод, і 2! є трифторметансульфонілоксигрупою.
24. Спосіб за п. 22, де 7 являє собою метансульфонілокси групу, а 27 є метансульфонатом.
25. Фармацевтична композиція, яка включає сполуку формули (І) за будь-яким з пунктів від 1 до 21, разом з фармацевтично прийнятним розріджувачем або носієм.
26. Сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна композиція за будь-яким з пунктів 1-21 і 25, відповідно, для застосування в якості лікарського засобу.
27. Сполука за п.п. 1-21 і 25 як активний агент для лікування захворювань, при яких показаний антагоністичний ефект відносно тахікінінового рецептора або комбінації тахікінінових рецепторів.
28. Сполука за п. 27, де антагоністичний ефект справляється на МКі та МК» тахікінінові рецептори людини.
29. Сполука за п. 27 або 28, де захворювання являє собою запальне захворювання, таке як артрит, псоріаз, астма або запальне захворювання кишечнику, розлад центральної нервової системи (ЦНС), такий як неспокій, депресія, деменція або психоз, шлунково-кишковий (ШК) розлад, такий як функціональне кишкове захворювання, хворобливо чутливий кишковий синдром, шлунково-есофагеальний зворотний потік, нетримання дефекації, коліт або хвороба Крона, захворювання, що викликається Неїїсобасіег руїогі або іншою уреаза-позитивною грам-негативною бактерією, захворювання урогенітального тракту, таке як нетримання, гіперрефлексія або цистит, легеневе захворювання, таке як хронічна обструктивна хвороба дихальних шляхів, алергічне захворювання, таке, як екзема, контактний дерматит, атопічний дерматит або риніт, гіперчутливість,
наприклад, до сумаху, що укорінюється, периферійну невропатію, таку, як діабетична невропатія, невралгія, каузалгія, больова невропатія, опік, герпетична невралгія або пост-герпетична невралгія, блювання, кашель, мігрень або гострий чи хронічний біль.
30. Спосіб лікування захворювання людини шляхом продукування антагоністичного ефекту на тахікініновий рецептор або на комбінацію тахікінінових рецепторів, який включає лікування людини ефективною кількістю сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятною композицією за пунктами 1-21 і 25, відповідно.
31. Спосіб за п. 30, де антагоністичний ефект справляється на МК! та МК» тахікінінові рецептори людини.
32. Спосіб за п. 30 або 31, де захворювання являє собою запальне захворювання, таке як артрит, псоріаз, астма або запальне захворювання кишечнику, розлад центральної нервової системи (ЦНС), такий як неспокій, депресія, деменція або психоз, шлунково-кишковий (ШК) розлад, такий як функціональне кишкове захворювання, хворобливо чутливий кишковий синдром, шлунково-есофагеальний зворотний потік, нетримання дефекації, коліт або хвороба Крона, захворювання, що викликається Неїїсобрасіег руїогі або іншою уреаза-позитивною грам-негативною бактерією, захворювання урогенітального тракту, таке як нетримання, гіперрефлексія або цистит, легеневе захворювання, таке як хронічна обструктивна хвороба дихальних шляхів, алергічне захворювання, таке, як екзема, контактний дерматит, атопічний дерматит або риніт, гіперчутливість, наприклад, до сумаху, що укорінюється, периферійну невропатію, таку, як діабетична невропатія, невралгія, каузалгія, больова невропатія, опік, герпетична невралгія або пост-герпетична невралгія, блювання, кашель, мігрень або гострий чи хронічний біль.
33. Сполука формули: -М ів) Й С 1 МУ скм-снуинто--х-- и або 7) Аг з (ПІ) Ї о Ек М ХХ М-- снНА-0-(С.-С,алкілен - З М | о Аг з (ХІ) «к« рульч М 7 отн- тет пен)-Я-снНО Аг (ХІІ) в Ж МУ сМ--сн-с-х-онН Аг (хИВ в-М (в! 4 С Ї й М М-сн,.- 0 -х-90-2-УМ-8 Аг (ХІМ) к-М (е) « С М ск-сн.-с-х-он Аг ; (ХМ) в! М Мотенит в тбуолкіле )--снесн, г А (ХХІ)
в дк Ка Мстените хто Аг (ХХХ) або к-М ю що Х Ї 7 нти и Аг (ХХХІ)
де К, Кі, МУ, Х і Аг такі, як визначено в п. 1, 2 є групою, що відходить, здатною до утворення фармацевтично прийнятного аніона (27), 2! є групою, що відходить, і Р є захисною групою: за умови, що для сполуки формули (ХХІ), коли В! є Н, а Сі-Сзалкілен є СнНаь, тоді Аг не є 2-хлорфенілом або 2,4-дихлорфенілом.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GBGB9712882.1A GB9712882D0 (en) | 1997-06-18 | 1997-06-18 | Quaternary ammonium compounds |
PCT/EP1998/003500 WO1998057972A1 (en) | 1997-06-18 | 1998-06-05 | Quaternary ammonium compounds as tachykinin antagonists |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
UA62966C2 true UA62966C2 (en) | 2004-01-15 |
Family
ID=10814535
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
UA99126551A UA62966C2 (en) | 1997-06-18 | 1998-05-06 | Quaternary ammonuim compounds as tachykinin antagonists |
Country Status (43)
Families Citing this family (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR100591027B1 (ko) * | 1997-12-26 | 2006-06-22 | 아스텔라스세이야쿠 가부시키가이샤 | 서방성 의약 조성물 |
JP4546589B2 (ja) * | 1998-04-23 | 2010-09-15 | 武田薬品工業株式会社 | ナフタレン誘導体 |
DE60129562T2 (de) * | 2000-06-12 | 2008-04-17 | The University Of Rochester | Methode zur Behandlung von Hitzewallungen durch Verwendung eines Tachykinin-Rezeptor-Antagonisten |
WO2002046156A2 (en) * | 2000-12-06 | 2002-06-13 | Sepracor, Inc. | 4,4-disubstituted piperidines for use as dopamine, serotonin and norepinephrine ligands |
US20060205724A1 (en) * | 2002-05-29 | 2006-09-14 | The Regents Of The University Of California | Antagonizing nk-1 receptors inhibits consumption of substances of abuse |
WO2004091597A2 (en) * | 2003-04-15 | 2004-10-28 | Pharmacia & Upjohn Company Llc | Method of treating irritable bowel syndrome (ibs) |
JP2007536270A (ja) * | 2004-05-07 | 2007-12-13 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | イミダゾール誘導体のスケールアップ可能な合成 |
WO2008090114A1 (en) | 2007-01-24 | 2008-07-31 | Glaxo Group Limited | Pharmaceutical compositions comprising 2-methoxy-5- (5-trifluoromethyl-tetrazol-i-yl-benzyl) - (2s-phenyl-piperidin-3s-yl-) |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3991201A (en) | 1974-06-27 | 1976-11-09 | Janssen Pharmaceutica N.V. | 1-(β-Aryl-β-R-ethyl)imidazoles as antimicrobial agents |
US5583134A (en) * | 1992-09-30 | 1996-12-10 | Sanofi | 1-azoniabicyclo[2.2.2] octanes and pharmaceutical compositions in which they are present |
FR2696178B1 (fr) | 1992-09-30 | 1994-12-30 | Sanofi Elf | Amides basiques quaternaires, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques en contenant. |
-
1997
- 1997-06-18 GB GBGB9712882.1A patent/GB9712882D0/en active Pending
-
1998
- 1998-05-06 UA UA99126551A patent/UA62966C2/uk unknown
- 1998-05-19 TW TW087107720A patent/TW479055B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-06-04 PA PA19988452501A patent/PA8452501A1/es unknown
- 1998-06-04 HN HN1998000087A patent/HN1998000087A/es unknown
- 1998-06-05 SI SI9830692T patent/SI0994876T1/xx unknown
- 1998-06-05 PT PT98932148T patent/PT994876E/pt unknown
- 1998-06-05 AU AU82153/98A patent/AU726027B2/en not_active Ceased
- 1998-06-05 YU YU64699A patent/YU64699A/sh unknown
- 1998-06-05 CA CA002291975A patent/CA2291975C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-06-05 IL IL15562198A patent/IL155621A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-06-05 ID IDW991633A patent/ID23410A/id unknown
- 1998-06-05 PL PL98337713A patent/PL189557B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1998-06-05 EP EP98932148A patent/EP0994876B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-05 TR TR1999/03135T patent/TR199903135T2/xx unknown
- 1998-06-05 WO PCT/EP1998/003500 patent/WO1998057972A1/en not_active Application Discontinuation
- 1998-06-05 DE DE69826129T patent/DE69826129T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1998-06-05 KR KR1019997011931A patent/KR100345389B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-06-05 US US09/380,370 patent/US6207678B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-06-05 BR BR9810619-8A patent/BR9810619A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-06-05 EA EA199900986A patent/EA002424B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-06-05 SK SK1744-99A patent/SK283346B6/sk unknown
- 1998-06-05 CN CNB988063425A patent/CN1199971C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-06-05 NZ NZ501286A patent/NZ501286A/xx unknown
- 1998-06-05 AT AT98932148T patent/ATE275564T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-06-05 HU HU0003962A patent/HUP0003962A3/hu unknown
- 1998-06-05 IL IL13307998A patent/IL133079A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-06-05 ES ES98932148T patent/ES2227856T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-05 JP JP50368799A patent/JP3280993B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1998-06-08 PE PE1998000468A patent/PE80099A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-06-11 AP APAP/P/1998/001262A patent/AP947A/en active
- 1998-06-15 UY UY25045A patent/UY25045A1/es unknown
- 1998-06-16 MY MYPI98002689A patent/MY136376A/en unknown
- 1998-06-16 AR ARP980102853A patent/AR012249A1/es active IP Right Grant
- 1998-06-17 ZA ZA9805239A patent/ZA985239B/xx unknown
- 1998-06-17 TN TNTNSN98089A patent/TNSN98089A1/fr unknown
- 1998-06-17 MA MA25118A patent/MA26509A1/fr unknown
- 1998-06-17 DZ DZ980134A patent/DZ2524A1/xx active
- 1998-06-18 HR HR980337A patent/HRP980337B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-06-18 CO CO98034807A patent/CO4940478A1/es unknown
-
1999
- 1999-11-23 IS IS5269A patent/IS5269A/is unknown
- 1999-11-23 BG BG103919A patent/BG63341B1/bg unknown
- 1999-11-25 NO NO995782A patent/NO995782L/no not_active Application Discontinuation
- 1999-12-15 OA OA9900281A patent/OA11235A/en unknown
-
2000
- 2000-12-11 US US09/734,266 patent/US6380396B1/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2150468C1 (ru) | Производные (азетидин-1-илалкил)лактамов, фармацевтическая композиция на их основе и способ лечения человека, при котором заболевание лечат посредством продуцирования антагонистического действия на тахикинин, действующий в человеческом nк1-, nк2- и nк3-рецепторе или в их сочетании | |
JP4031814B2 (ja) | ピペリジニルカルボニル−ピロリジンおよびメラノコルチンアゴニストとしてのそれらの使用 | |
WO1997019942A1 (en) | 5-azabicyclo(3.1.0)hexylalkyl-2-piperidones and -glutarimides as neurokinin receptor antagonists | |
US20050176772A1 (en) | Pharmaceutically active compounds | |
DK168291B1 (da) | N-substituerede diphenylpiperidiner, fremgangsmåde til fremstilling deraf, lægemiddel indeholdende forbindelserne samt anvendelse af forbindelserne samt anvendelse af forbindelserne til fremstilling af et lægemiddel til anvendelse til forebyggelse eller behandling af fedme | |
KR19990077027A (ko) | 타키키닌 길항제로서의 3-아제티디닐알킬피페리딘 또는 3-아제티디닐알킬피롤리딘 | |
WO2007068739A1 (en) | 4-amino-benzamide derivatives as 5-ht4 receptor agonists for the treatment of gastrointestinal, neurological and cardiovascular disorders | |
UA62966C2 (en) | Quaternary ammonuim compounds as tachykinin antagonists | |
JP3437819B2 (ja) | 掻痒症の治療用の新規な4−アリールピペリジン誘導体 | |
EP3218363B1 (en) | Sulfonyl piperidine derivatives and their use for treating prokineticin mediated gastrointestinal disorders | |
JP3091844B2 (ja) | 複素環式化合物 | |
JP2003012666A (ja) | 4−アリールピペリジン誘導体の製造方法 | |
CN106604917B (zh) | 作为醛固酮合酶抑制剂的新型二氢喹啉吡唑基化合物 | |
KR100218626B1 (ko) | 타키키닌 길항물질로서의 (아제티딘-1-일알킬)락탐 | |
MXPA99012096A (en) | Quaternary ammonium compounds as tachykinin antagonists | |
MXPA00005228A (en) | 4-arylpiperidine derivatives for the treatment of pruritus |