BG63341B1 - Кватернерни амониеви съединения като антагонисти на тахикинин - Google Patents

Кватернерни амониеви съединения като антагонисти на тахикинин Download PDF

Info

Publication number
BG63341B1
BG63341B1 BG103919A BG10391999A BG63341B1 BG 63341 B1 BG63341 B1 BG 63341B1 BG 103919 A BG103919 A BG 103919A BG 10391999 A BG10391999 A BG 10391999A BG 63341 B1 BG63341 B1 BG 63341B1
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
phenyl
compound
alkyl
dichlorophenyl
synthesis
Prior art date
Application number
BG103919A
Other languages
English (en)
Other versions
BG103919A (bg
Inventor
Sandra MONAGHAN
David Alker
Christopher Burns
Original Assignee
Pfizer Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Inc. filed Critical Pfizer Inc.
Publication of BG103919A publication Critical patent/BG103919A/bg
Publication of BG63341B1 publication Critical patent/BG63341B1/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/06—Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)

Abstract

Съединенията са антагонисти на тахикинин. Те иматобща формула@@в която R е фенил, С3-С7 циклоалкилили хетероарил, всеки от които е бензо- или С3-С7циклоалкил-кондензиран и евентуално заместен, включително в кондензираната бензо- или С3-С7 циклоалкилова част с 1 до 3 заместителя, всеки от които еизбран независимо един от друг от групата на: С1-С4 алкил, флуор (С1-С4)алкил, С1-С4 алкокси, флуор(С1-С4)алкокси, фенокси, С2-С4 алканоил, хало, С1-С4 алкоксикарбонил, С3-С7 циклоалкил, -S(O)m(C1-C4 алкил), циано, -NR2R3, -S(O)mNR2R3, -NR4(C1-C4 алканоил) и -СОNR2R3, или R e 2,3-дихидробензо[b]фуранил или хроманил; R1 е Н или С1-С6 алкил; W е директна връзка, метилен или етилен, Х е неразклоненС2-С4 алкилен; Y е фенил, нафтил, бензил, пиридил, тиенил или С3-С7 циклоалкил, всеки от които евентуално е заместен с 1 до 3 заместителя, избрани независимо един от друг от групата на: С1-С4 алкил, флуор(С1-С4)алкил, С1-С4 алкокси, флуор(С1-С4)алкокси, хало и циано; Ar е фенил, нафтил, бензил, тиенил, бензо[b]тиенил или индолил, всеки от които е заместен с 1 до 3 заместителя, избрани независимо един от друг от групата на: С1-С4 алкил, флуор(С1-С4)алкил, С1-С4 алкокси, флуор(С1-С4)алкокси, хало и циано, или Аr е 1,3-бензодиоксолан-4 или 5-ил или 1,4-бензодиоксан-5 или 6-ил; ZA е фармацевтично приемлив анион, при условие, че, когато W е директна връзка и R евентуално е кондензиран и евентуално заместен хетероарил, посоченият хетероарил е свързан към карбонилната група чрез пръстенен въгл

Description

(54) КВАТЕРНЕРНИ АМОНИЕВИ СЪЕДИНЕНИЯ КАТО АНТАГОНИСТИ НА ТАХИКИНИН
Област на техниката
Изобретението се до кватернерни амониеви съединения, по-специално до 1-(2-ацилимидазол-илалкил)хинуклидинови соли и до метод за тяхното получаване, до междинни съединения, използвани при получаването им, до състави, които ги съдържат, и до използването на тези соли.
Съединенията съгласно изобретението са антагонисти на тахикинини, включително NKA (неврокинин A), NKB (неврокинин В) и субстанция Р, като действат на рецепторите на човешки неврокинин-1 (NK,), неврокинин-2 (NK2) и неврокинин-3 (NK3).
Посочените съединения са особено полезни двойни антагонисти на рецепторите NK, и NK2 и следователно могат да бъдат използвани за лечение на възпалителни заболявания, като артрит, псориазис, астма, колит, смущения в централната нервна система (ЦНС), като страх, депресия, деменция или психоза, стомашно-чревни смущения, като функционално заболяване на червата, синдром на възбудими черва, гастро-езофагиален рефлукс, незадържане на фекалии, колит или болест на Crohn, заболяване, предизвикано от Helicobacter pylori или други уреазо- положителни грам-отрицателни бактерии, смущения в уро-гениталния тракт, като незадържане на урина, импотентност, хиперрефлексия или цистит, белодробни смущения, като хронично обструктивно заболяване на дихателните пътища, алергия, като екзема, контактен дерматит, атопичен дерматит, уртикария, екзематоиден дерматид или ринит, свръхчувствителност, например към вкореняващ се брашлян, пролиферативни смущения, като рак или смущения, включващи фибробластна пролиферация, спазъм на съдовете като ангиогенезис, стенокардия или болест на Рейно, фиброза или колагеноза, като атеросклероза, склеродерма или еозинофилна фасциолиаза, рефлукс-симпатикова дистрофия, като синдром рамо/ръка, заболявания, свързани с привикване, като алкохолизъм, свързани със стрес соматични смущения, периферна невропатия, като диабетна невропатия, невралгия, каузалгия, болкова невропатия, изгаряне, хер песна невралгия или постхерпесна невралгия, неврологични смущения като болест на Алцхаймер или множествена склероза, смущения, свързани с имунна активация или супресия като системен лупус еритематозис, ревматична болест като фиброзит, повръщане, кашлица, остра или хронична болка, мигрена, офталмични заболявания, като пролиферативна ретинопатия, инфлуенция или настинка.
Патентите ЕР-А-0680962 и ЕР-А-0739891 се отнасят до хетероциклични съединения, които са непептидни антагонисти на NKA и които се използват за лечение на болести, като астма. ЕР-А-0591040 се отнася да кватернерни съединения с антагонистична активност към тахикинин.
Техническа същност на изобретението
Изобретението се отнася до съединения с формула
в която R е фенил, С3-С7 циклоалкил или хетероарил, всеки от които е в даден случай бензо- или С3-С7 циклоалкил-кондензиран и евентуално заместен, включително в кондензираната бензо- или С3-С7 циклоалкилова част, с от 1 до 3 заместителя, всеки от които е независимо избран от групата на С,-С4 алкил, флуоро(С,-С4)алкил, С,-С4 алкокси, флуор(С,-С4)алкокси, фенокси, С2-С4 алканоил, хало, СрС, алкоксикарбонил, С3-С7 циклоалкил, -S(O)m(Ct-C4 алкил) пиано, -NR2R3, -StOlmNR^, -NR4(C,-C4 алканоил) и -CONR2R3, или R е 2,3-дихидробензо[Ь]фуранил или хроманил;
R, е Н или Cj-C6 алкил;
R2 и R3 за независими един от друг и са избрани от Н и С\-С6 алкил или взети заедно са С4-С6 алкилен;
R4 е Н или С,-С6 алкил;
W е директна връзка, метилен или етилен;
X е неразклонен С2-С4 алкилен;
Y е фенил, нафтил, бензил, пиридил, тиенил или С3-С7 циклоалкил, всеки от които в даден случай е заместен с от 1 до 3 заместите ля, независимо избрани от С^-С^алкил, флуоро(С,-С4)- алкил, С,-С4 алкокси, флуор (С,С4) алкокси, хало и циано;
Аг е фенил, нафтил, бензил, тиенил, бензо [Ь] тиенил или индолил, всеки от които в даден случаи е заместен с от 1 до 3 заместителя, всеки независимо избран от С,-С4 алкил, фулорСС^Сралкил, С]-С4 алкокси, флуоро(С(С4)алкокси, хало и циано, или Аг е 1,3-бензодиоксолан-4 или 5-ил или 1,4-бензодиоксан-5 или 6-ил;
m има стойност 0, 1 или 2;
ZA е фармацевтично приемлив анион;
и “хетероарил”, използван в дефиницията за R, означава тиенил или 5- или 6-атомен хетероарилов пръстен, съдържащ или от 1 до 4 азотни хетероатома, или 1 или 2 азотни хетероатома и 1 кислороден или серен хетероатом, при условие, че когато W е директна връзка и R е евентуално кондензиран и евентуално заместен хетероарил, посоченият хетероарил е свързан към карбонилната група чрез пръстенен въглероден атом.
В посочените дефиниции “хало” означава флуор, хлор, бром или йод, а алкил и алкокси групите с три или повече въглеродни атоми, алканоиловите групи, съдържащите четири въглеродни атома, и алкиленовите групи, съдържащи два или повече въглеродни атома (освен, когато е заявено друго), могат да бъдат неразклонена или разклонена верига.
ZA е фармацевтично приемлив анион, като хлориден, бромиден, нитратен, метансулфонатен, пара-толуенсулфонатен, бензенсулфонатен, хидрогенсулфатен или сулфатен.
За предпочитане ZA е хлорид или метансулфонат.
Най-много се предпочита ZA да е метансулфонат.
Съединението с формула I съдържа един или повече асиметрични въглеродни атоми и следователно съществува в две или повече стереоизомерни форми.
Настоящото изобретение включва отделните стереоизомери на съединенията с формула I и техни смеси.
Разделянето на диастереоизомери може да стане по конвенционалните методи, например чрез фракционна кристализация, хроматография или високоефективна течна хроматография (H.P.L.C) на стереоизомерна смес на съединение с формула I или негова подходяща сол, или производно. Отделен енантиомер на съединение с формула I може да бъде получен също от съответното оптично чисто междинно съединение, например чрез H.P.L.C. на съответния рацемат с използване на подходящ хирален носител или чрез фракционна кристализация на диастереоизомерните соли, получени чрез взаимодействие на съответния рацемат с подходяща оптично активна киселина.
За предпочитане R е фенил, който евентуално е бензо- или С3-С7 циклоалкил-кондензиран и евентуално заместен, включително в кондензираната бензо- или С3-С7 циклоалкилова част, с 1,2 или 3 заместителя, всеки от които е избран независимо от С,-С4 алкил, флуоро(С1-С4)алкил, СГС4 алкокси, флуоро(С1С4)алкокси, фенокси и хало, или R е 2,3-дихидробензо [Ь] фуранил.
В повече предпочитания вариант R е фенил, който евентуално е бензо- или С3-С7 циклоалкил-кондензиран и евентуално заместен, включително в кондензираната бензо- или С3С, циклоалкилова част, с 1,2 или 3 заместителя, всеки от които е избран независимо от метил, етил, трифлуорометил, метокси, изопропокси, трифлуорометокси, фенокси, флуоро и хлоро, или R е 2,3-дихидробензо[Ь] фуранил.
Най-добрият вариант е, когато R е фенил, нафтил или тетрахидрофуранил, всеки от които е заместен евентуално с 1, 2 или 3 заместителя, всеки от които е избран независимо от метил, етил, трифлуорометил, метокси, изопропокси, трифлуорометокси, фенокси, флуоро и хлоро, или R е 2,3-дихидробензо[Ь] фуранил.
В оптималния случай R е фенил, 3,5-диметилфенил,2,3-диметилфенил,2-трифлуорометоксифенил, 2-метокси-З-метилфенил, 2,3-дихидробензо[Ь]фуран-7-ил, нафт-2-ил, 4-флуор-Зтрифлуорметилфенил, 1,2,3,4-тетрахидронафт5-ил, 1,2,3,4-тетрахидронафт-6-ил, 5-хлоро-2метоксифенил, 2-метоксифенил, 2-трифлуорометилфенил, 2-изопропоксифенил, 2-етилфенил, 2-феноксифенил или 3,5-бис (трифлуорометил) фенил.
Най-много се предпочита вариант, в който R е 2,3-диметилфенил, нафт-2-ил, 1,2,3,4тетрахидронафт-5-или 2-метоксифенил.
За предпочитане R, е Н.
За предпочитане W е директна връзка или метален.
Най-много се предпочита W да е директ на връзка.
За предпочитане X е 1,2-етилен.
За предпочитане Y е фенил, нафтил или циклохексил, всеки от които е заместен евентуално с 1,2 или 3 С,-С4 алкилови заместителя.
Повече се предпочита Y да е фенил, 3,5диметилфенил, циклохексил или нафт-2-ил.
Най-много се предпочита Y да е фенил.
За предпочитане Аг е фенил, евентуално заместен с 1,2 или 3 халогенни заместителя.
Повече се предпочита Аг да е фенил, заместен с 1 или 2 хлорни заместителя.
Най-много се предпочита Аг да е 3,4дихлорфенил.
Предпочитани примери на съединения с формула I са съединения с формула
в която:
1) R-W- е 3,5-диметилфенил, Y е фенил и ZA е CHjSO,·;
2) R-W- е 2,3-диметилфенил, Y е фенил hZ* CH3SO3-;
3) R-W- е 2 трифлуорометоксифенил, Y е фенил и ZA е CH3SO3’;
4) R-W- е 2-метокси-З-метилфенил, Y е фенил и ZA е CH3SO3·,
5) R-W- е 2,3-дихидробензо[Ь]фуран-7ил, Y е фенил и ZA е CH3SO3‘;
6) R-W- е нафт-2-ил, Y е фенил и ZA е CH3SO3-;
7) R-W- е 4-флуор-З-трифлуорметилфенил, Y е фенил и ZA Y е фенил и ZA е CH3SO3';
8) R-W-e 1,2,3,4-тетрахидронафт-5-ил,
Y е фенил и ZA е CH3SO3 _;
9) R-W-e 1,2,3,4-тетрахидронафт-6-ил,
Y е фенил и ZA е CH3SO3';
10) R-W- е 5-хлоро-2-метоксифенил, Y е фенил и ZA е CH3SO3';
11) R-W-e 2-метоксифенил, Y е фенил и ZA е CHjSOj-;
12) R-W е 2-трифлуорометилфенил, Y е фенил и ZA е CH3SO3’;
13) R-W- е 2-изопропоксифенил, Y е фенил и ZA е CH3SO3·;
14) R-W- е 2-етилфенил, Y е фенил и ZA е CHjSOj-;
15) R-W- е 2-феноксифенил, Y е фенил и ZA е CH3SO3-;
16) R-W- е бензил, Y е фенил и ZA е CH3SO3·;
17) R-W- е 3,5-бис (трифлуорометил) фе10 нил, Y е фенил и ZA е С1_;
18) R-W- е 2-метоксифенил, Y е циклохексил и ZA е CH3SO3’;
19) R-W- е 4-флуор -3-трифлуорметилфенил, Y е циклохексил и ZA е CH3SO3 ·,
20) R-W- е 2-метоксифенил, Y е 3,5-диметилфенил и ZA е CH3SO3’;
или
21) R-W- е 2-метоксифенил, Y е нафт-2ил и ZA е CH3SO3·;
или алтернативна фармацевтично приемлива сол на всяко от тях (по отношение на ZA).
Особено предпочитани примери на съединенията с формула I са 4-фенил-1-(3(8)25 [3,4-дихлорофенил] -4- [2- (1,2,3,4-тетрахидро-5нафтоил) имидазол-1-ил] бутил) хинуклидин метансулфонат и 4-фенил-1 - (3- (R) - [3,4-дихлорфенил] -4- [2- (1,2,3,4-тетрахидро-5-нафтоил) имидазол- 1-ил] бутил) хинуклидин метансул30 фонат.
Всички съединения с формула I могат да бъдат получени чрез взаимодействие на съединение с формула
R-W О
I
N^ N-CH2-C-X-(Z или Z,)
I I 1
1==4 Аг (П) в която R, Rp Ar, W и X са дефинирани, както по-горе за съединение с формула I, Z е подходяща отцепваща се група, годна да образува фармацевтично приемлив анион (ZA), и Z, е подходяща отцепваща се група, със съединение с формула (Ш) ( в която Υ е дефинирано, както по-горе за съединение с формула I, споменатият про цес е последван или от а) замяна с фармацевтично приемлив анион (ZA), когато Т, е подходяща отцепваща се група, или от Ь) , евентуално замяна с друг фармацевтично приемлив анион, когато ZA е фармацевтично приемлив 5 анион.
Предпочитани примери са Z са С1-С4 алкансулфонилокси, бензенсулфонилокси, паратолуенсулфонилокси, хлор, бром и йод.
Пример за Zj е трифлуорометансулфонилокси.
За предпочитане отцепващата група в съединението с формула II образува фармацевтично приемлив анион CL/TE), например метансулфонилокси/метансулфонат и следователно в края на процеса не е необходима замяна на аниона.
Възможно е фармацевтично приемливите аниони (по отношение на ZA) да бъдат заменени в допълнителна процедура например метансулфонат може да бъде заменен от хлорид чрез третиране на изолираното съединение или суровата смес с воден разтвор на солна киселина.
Взаимодействието на съединенията с формула II и III се извършва предимно в подходящ разтворител, например ацетонитрил, при повишена температура, за предпочитане при температурата на кипене на разтворителя.
Изходните вещества с формула II могат да бъдат получени, както е показано на схема 1.
Схема 1
ArCH2CN(IV)
1) База (например натриев хидрид)
2) L-(CrC3 алкилен)—ζ J (V)
NC—СН—(Ci-Сз алкилен)—ζ]
Аг (Евентуален, когато Rj е Cj-C6 алкил)
1) База (например натриев хидрид)
2) Lj-(Cj-C§ алкил)
NC—С—(Cj-Сз алкилен
Аг
(VH)
Редукция (например диизобутилалуминиев хидрид)
Ri
ОНС-С-(С!-Сз алкилен)—( J (VII)
Аг 0
Редукция (например натриев борохидрид)
Ri
HO-CH2—C— (Cj-C3 алкилен)—( 1<
Ar°
CH3SO2C1, киселинен akcenmop (например NEt3)
CH3SO2O — CH2—C— (CrC3 алкилен
Ar
(X)
Имидазол, евентуално допълнителен киселинен аксешпор (например К2СО3)
N^N-CHj—С-(СгСз алкилен)—( J (XI) \=/ аг 0 воден разтвор на минерална киселина (например 5N НС1) ΐ1
N—СН2—С—(СрСз алкилен)—СНО
- Аг (хи)
Редукция (например NaBH4)
Ri n^n-ch2—с-х-он \ / I
Аг (XIII)
R-W-C0C1, киселинен akcenmop (например триетиламин)
воден разтвор на натриев хидроксид с метанол или 1,4-диоксан
(XV)
Превръщане на функционалната група
(И) като R , Rp Ar, W, X, Z и Z, са дефинирани, както по-горе за съединение са формула II, и L и L. са подходящи отцепващи се групи, 1 90 например хлор, бром, йод, метансулфонилокси, трифлуорометансулфонилокси, бензенсулфонилокси и паратолуенсулфонилокси.
Подходящите реакционни условия, реагенти и разтворители за провеждане за всеки 9S от етапите, показани на схема 1, са разбираеми за специалиста в областта.
По отношение на последния етап от реакцията съединението с формула XV може да бъде превърнато в съединение с формула II, □ А като се използват конвенционални условия.
Схема 2
Например алкохол с формула XV може да бъде превърнат в съединение с формула II, в която Ζ е метансулфонилокси, чрез третиране с метансулфонилхлорид, триетиламин и дихлорометан, и съединение с формула II, в която Zt е трифлуорометансулфонилокси, може да бъде получено чрез третиране на алкохол с формула XV с трифлуорометансулфонов анхидрид, евентуално в присъствието на подходящ киселинен аксептор и в подходящ разтворител, например дихлорометан.
Съединенията с формула XII могат да бъдат получени по схема 2.
ArCH2CN (IV)
1) База (например литиев диизопропиламид)
2) МСгСз алкилен)-СН=СН2 (XVI)
NC-CH—(Cj-Сз алкилен)-СН=СН2 Аг (XVII) (Евентуално, когато Rj е СГС3 алкил)
1) База (например натриев хидрид)
2) Ьз-(С1-Сб алкил) (ХУШ)
NC—C—(Cj-Сз алкилен)-СН=СН2 (XIX)
Ar
Редукция (например диизобутилалуминиев хидрид) Ri
Редукция (например NaBH^
Υ1
НО-СН2—С—(Cj-Сз алкилен)—СН=СН2 (XXI)
Аг
CH3SO2C1, киселинен аксептор (например NEt3)
CH3SO2O-CH2—C-(Cj-C3 алкилен)—CH=CH2
Ar (XXII)
Имидазол, евентуално допълнителен киселинен аксептор (например К2СО3)
R1
I
N N-CH2—С—(С]-С3 алкилен)—СН=СН2 (ΧΧΠΙ)
Аг
1) Образуване на хидрохлоридна сол
2) OsO4 (каталитичен), NaIO4
Ν^Ί
V1
N-CH2—с—(Cj-Сз алкилен)—СНО
Аг (XII) като Rj и Аг са дефинирани, както погоре за съединение с формула X22, и Ц и Ц са подходящи отцепващи се групи, например, както е дефинирано по-горе за L и L,.
Подходящите реакционни условия, реа- 5 генти и разтворители за провеждане за всеки от етапите, показани на схема 2, са ясни за специалиста в областта.
Съединенията с формула XV могат да бъдат получени също по схема 3.
Схема 3
ArCH2CN (IV)
1) База (например натриев хидрид)
2) L4-X-O-P (XXIV)
(XXV) (Евентуално, когато Rj е Q-C^ алкил)
1) База (например натриев хидрид)
2) Lj^Cj-C^ алкил)
(XXVI)
Редукция (например диизобутилалуминиев хидрид)
ОНС-С-Х-О-Р (XXVII)
I
Аг
Редукция (например NaBH4)
ОН-СН2-С-Х-О-Р (XXVIII)
I
Аг
MeSOjCl, киселинен akcenmop (например NEt3)
MeSOaO-Cfy-C-X-O-P
Ar (XXIX)
Имидазол, евентуално допълнителен киселинен akcenmop (например К2СО3)
(XXX)
R-W-COC1, киселинен akcenmop (например триетиламин)
(XXXI)
Освобождаване от защита
(XV) като R, Rp Ar W и X са дефинирани, както по-горе за съединение с формула XV, Ц и Ls са подходящи отцепващи се групи, например, както е дефинирано за L и L,, и Р е подходяща защитна група.
Примери за подходящи защитни групи Р наред с методи за тяхното отстраняване са описани в “Protectiv Groups in Organic Synthesis”, J.W. Greene и P.G.M. Wuts, Second Edition, Wiley-Interscience. Предпочитан пример за P е тетрахидропиран-2-ил, който може да бъде отстранен с използване на йонообменна смола Amberlyst 15 (търговска марка) или метанол, наситен с хлороводород (газ).
Подходящите реакционни условия, реагенти и разтворители за провеждане за всеки от етапите от схема 3, са ясни за специалиста в областта.
Съединенията с формула XXXI могат да бъдат получени също чрез взаимодействие на съединение с формула XXIX със съединение с формула
И
(XXXII) в която R и W са дефинирани, както погоре за съединение с формула XXXI, евентуално в присъствието на допълнителен киселинен аксептор, например калиев карбонат.
Съединенията с формула XXXII могат 5 да бъдат получени по схема 4.
Схема IV
N^NH
1) База (например н-бушиллитий)
2) CICHzOCjHj
N^NCH2OC2H5
1) База (например н-бутиллитий)
2) (CHjJjSiCl
3) R-W-C0C1
R-W О
N /ИСНзОСгН;
Воден разтвор на солна киселина / етанол
(XXXII) като R и W са дефинирани, както погоре за съединение с формула XXXII.
Съединенията с формула III могат да бъдат получени по метод, аналогичен на описания в Chem.Ber., 108, 3475 (1975).
Алтернативно съединенията с формула III, в която Y е циклохексил, евентуално заместен, както е определено по-горе в дефиницията за Y - съединение с формула I, могат да бъдат получени чрез каталитично хидрогени45 ране на съединение с формула
<Ш А) в която Y е фенил, заместен евентуално, както е определено по-горе в дефиницията за
Y. Редукцията може да бъде извършена във водородна атмосфера с използване на подходящ катализатор, например родий върху алуминиев оксид, и в подходящ разтворител, например оцетна киселина. 5
Съединенията с формула ША могат да бъдат получени по методи, аналогични на описания в Chem.Ber., 108. 3475 (1975) и J.Org.Chem.,22, 1484(1975).
Съединенията с формула III могат да бъдат получени също по схема 5.
Y-MgBr, гринярова реа кция
1) воден разтвор на калиев хидроксид, етанол, микровълново третиране
2) реестерификация
(XXXV)
LiAlHi
Y^xCHjCHjOH ο
CH2Ph (XXXVI) р-толуенсулфонилхлорид, пиридин
Толуен, загряване
Y
CH2Ph
Каталитично хидрогениране (например паладий върху Въглен)
като Y е дефиниран, както πο-rope за съединение с формула III.
Подходящите реакционни условия, реагенти и разтворители за провеждане за всеки от етапите, показани на схема 3, са ясни за специалиста в областта.
Всичките описани по-горе реакции и подготовката на нови изходни вещества, използвани в предшестващите методи, са конвенционални и подходящите реагенти и реакционни условия за тяхното изпълнение или подготовка, както и методите за изолиране на желаните продукти, са известни на специалиста в областта.
Афинитетът на съединенията с формула 1 към човешкия NK, рецептор може да бъде оценен in vitro определяне на неговата склонност да инхибира свързването на [3Н] -субстанция Р към мембрани, получени от човешка клетъчна линия IM9, експресираща човешкия NK, рецептор, като се прилага модификация на метода, описан в McLean, S. et al., J.Pharm. Exp. Ther., 267, 472-9 (1993), при който са използвани цели клетки.
Афинитетът на съединенията с формула I към човешкия NK2 рецептор може да бьде оценен in vitro чрез определяне на тяхната способност да се конкурират с [Ή] -NKA (неврокинин А) при свързване към мембрани, препарирани от овариални клетки на китайски хамстер, експресиращи клониран човешки NKj рецептор. При този метод измити клетъчни мембрани от овариални клетки на китайски хамстер се получават, както е описано в известния метод, като вместо тях са използвани клетки IM9. Мембраните са инкубирани (90 min, 25°С) с (3Н] -NKA и с поредица от концентрации от изпитваното съединение. Неспецифичното свързване е определено в присъствието на 10 μΜ ΝΚΑ.
Антагонистичната активност към NKt рецептора на съединенията с формула I може да бъде определена in vitro чрез изпитване на тяхната способност да антагонизират контрактиалното действие на субстанция Р в деепителизиарни ивици от трахеята на морско свинче. Тъканите могат да бъдат получени от морски свинчета (350-600 g), които са умъртвени чрез зашеметяване и източване на кръвта. Извадената трахея е почистена от съединителната тъкан и отворена надлъжно, противоположно на трахиалната мускулна връзка. След това епителният слой може да бъде отстранен чрез триене на вътрешната повърхност на трахеята с памучен тампон. Изрязани са ивици с ширина приблизително 4 прешлена и са подложени на I g опън в органова баня, съдържаща разтвор на Krebs (състав: NaCI 118 mM, КС1 4.6 тМ, NaHCO3 25 тМ, КН2РО4 1.4 тМ, MgSO4 1.2 тМ, СаС12 2.5 тМ, глюкоза 11 тМ) при 37°С и обгазени с 95% 02/5%С02. Потенциалното действие на субстанция Р върху популацията на NK2 рецетрора, открита в тази тъкан, може да бъде предотвратено чрез включване на селективния NK2 рецепторен антагонист ± SR48,968 (1 μΜ) в буферния разтвор на Krebs. Допълнително се прибавя индометацин (3 μΜ) за отстраняване на влиянието на ендогенни простаноиди. Изменението на напрежението на тъканта в отговор на кумулативното прибавяне на агониста субстанция Р е записано изометрично. Силата на действието на съединенията с формула I може да бъде оценена чрез стойността на предизвиканото отместване в кривата доза субстанция Р - отговор, като се използва стандартният анализ на Schild след 30-минутно инкубиране на съединението с тъканта.
Деепителизираният ивичен препарат от трахея на морско свинче може да бъде използван също така и за оценка на антагонистичната активност на съединенията с формула I към NK2 рецептора in vitro чрез използване на селективния агонист на NK2 рецептора [βAla’] ΝΚΑ(410) като контрактилно средство. За такива изследвания са препарирани ивици и поставени в органова баня, както е описано по-горе, с използване на разтвор на Krebs със следния състав: NaCI 118 mM, КС1 4.6 тМ, NaHCO3 25 тМ, КН2РО4 1.4 тМ, MgSO4 1.2 тМ, СаС12 2.5 тМ, глюкоза 11 тМ, индометацин 3 μΜ. Силата на действието на съединенията с формула I може да бъде оценена чрез стойността на предизвиканото отместване на кривата доза [β-Ala8] ΝΚΑ(4_10)_ отговор, като се използва стандартният анализ на Schild 30- минутно инкубиране на съединението с тъканта.
Съединенията с форма I могат да бъдат тествани по отношение на антагонистичната активност към NKj рецептора in vitro чрез изпитване на тяхната способност да антагонизират контрактилното действие на селективния агонист сенктид на NK3 рецептора в илеума на морско свинче, като се използва методът на Maggi etal., Br.J.Pharmacol., 101, 996-1000 (1990).
За хуманни цели съединенията с формула I могат да бъдат прилагани самостоятелно, но обикновено се прилагат като смес с фармацевтичен носител, избран от гледна точка на предвидения начин на прилагане и на стандартната фармацевтична практика.
Например, те могат да бъдат прилагани перорално или сублингвално под формата на таблети, съдържащи такива ексципиенти, като нишесте или лактоза, или на капсули, или самостоятелно, или под формата на смес с ексципиенти, или във вид или еликсири, разтвори или суспензии, съдържащи подобряващи вкуса или оцветяващи средства.
Те могат да бъдат инжектирани парентерално, например интравенозно, мускулно или подкожно. За парентералното им прилагане най-добре е да бъдат използвани под формата на стерилен воден разтвор, който може да съдържа други вещества, например достатъчно соли или глюкоза, които да направят разтвора изтоничен за кръвта.
При оралното им и парентерално прилагане на хора дневната доза на съединенията с формула I е от 0,01 до 20 mg/kg (като единична или разделена доза).
Така таблетите или капсулите на съединенията ще съдържат от 1 mg до 1.0 g от активното съединение за прилагане еднократно или на два или повече пъти, по предписание. При всеки случай лекарят определя оптималната доза, която ще е най-подходяща за отделния пациент, в зависимост с възрастта, теглото и реакцията на определения пациент. Посочените дози са примерни за средния случай. Може да има отделни случаи, при които са необходими по-големи или по-малки дози, като те попадат също в обхвата на изобретението.
Съединенията с формула I могат да бъдат прилагани също така интраназално или чрез инхалация и се доставят по подходящ начин под формата на инхалатор със сух прах или под формата на аерозолен спрей във флакон под налягане или небулизатор при използване на подходящ пропелент, например дихлородифлуорометан, трихлорофлуорометан, дихлоротетрафлуороетан, хидрофлуороалкан като 1,1,1,2-тетрафлуороетан (HFA 134А [търговска марка] или 1,1,1,2,3,3-хептафлуоропропан (HFA 227ЕА [търговска марка], въглероден диоксид или друг подходящ газ. В случая на аерозол под налягане дозиращото устройство може да бъде снабдено с клапан, за да се подават отмерени количества. Контейнерът под налягане или небулизаторът могат да съдържат разтвор или суспензия от активното съединение, например като се използва смес от етанол и пропелант като разтворител, която може допълнително да съдържа мазилно средство, например сорбитан триолеат. Капсули и патрони (направени например от желатин) , които да се използват в инхалатора или инсуфлатора, могат да бъдат произведени така, че да съдържат прахова смес на съединение с формула I и подходяща прахообразна основа, като лактоза или нишесте.
Аерозолните състави за предпочитане са съчетани така, че всяка метрична доза “пуф” от аерозола съдържа от 20 pg до 1000 pg от съединение с формула I, което да бъде въведено в пациента. Общата дневна доза при аерозола е от 20 pg до 20 mg, които могат да бъдат приложени като еднократна доза, а по-обичайно - на разделени дози през деня.
Алтернативно, съединенията с формула I могат да бъдат прилагани под формата на ректални или вагинални супозитории или могат да бъдат нанасяни повърхностно под формата на лосион, разтвор, крем, мехлем или пудра. Например те могат да бъдат включени в крем, състоящ се от водна емулсия на полиетиленгликоли или течен парафин, или могат да бъдат включени в концентрация от 1 до 10% тегл. в мехлем, състоящ се от основа бял восък или бял мек парафин заедно с необходимите стабилизатори и консерванти. Съединенията с формула I могат да бъдат прилагани също така и трансдермално чрез използване на пластири.
Съгласно изобретението “лечение” включва лечебно, палиативно или профилактично третиране.
Изобретението се отнася до:
i) фармацевтичен състав, съдържащ съединение с формула I и фармацевтично приемлив разредител или носител;
ii) съединение с формула I или фармацевтично приемлив състав, който го съдържа, за използване като лекарствено средство;
iii) използване на съединение с формула I или фармацевтично приемлив състав, който го съдържа, за производство на лекарствени средства за лечение на заболявания чрез предизвикване на антагонистичен ефект върху тахикиновия рецептор или върху комбинация от тахикинови рецептори;
iv) използване, както е посочено в подточка (iii), като антагонистичният ефект е насочен върху човешки NK, и NK^ тахикинови рецептори;
ν) използване, както е посочено в подточки (iii) или (iv), като болестта е възпалително заболяване, като артрит, псориазис, астма, възпаление на червата, смущения в централната нервна система (ЦНС) като страх, депресия, деменция или психоза, стомашночревни смущения, като функционално заболяване на червата, синдром на възбудими черва, гастро-езофагиален рефлукс, незадържане на фекалии, колит или болест на Крон, заболяване, предизвикано от Helicobacter pylori или друга уреазо-положителна Gram-отрицателна бактерия, смущение в уро-гениталния тракт като незадържане на урина, хиперрефлексия или цистит, белодробно смущение, като хронично обструктивно заболяване на дихателните пътища, алергия, като екзема, контактен дерматит, атопичен дерматит или ринит, свръхчувствителност например към вкореняващ се брашлян, периферна невропатия като диабетна невропатия, невралгия, каузалгия, блоков невропатия, изгаряне, херпесна невралгия или постхерпесна невралгия, повръщане, кашлица, мигрена или остри или хронични болки;
(vi) метод за лечение на хора чрез предизвикване на антагонистичен ефект върху тахикиновия рецептор или върху комбинация от тахикинови рецептори, който се състои в лечение с ефективно количество от съединение с формула I или с фармацевтично приемлив състав, който го съдържа;
(vii) метод, както е посочено в подточ ka (vi), като антагонистичният ефект е върху човешки NK, и NK2 тахикинови рецептори;
(viii) метод, както посочено в подточка (vi) или (vii), като болестта е възпалително заболяване като артрит, псориазис, астма, възпаление на червата, смущения в централната нервна система (ЦНС) като страх, депресия, деменция или психоза, стомашно-чревни смущения като функционално заболяване на червата, синдром на възбудими черва, гастро-езофагиален рефлукс, незадържане на фекалии, колит или болест на Сгопп, заболяване, предизвикано от Heliocobacter pylori или друга уреазо-положителна грам-отрицателна бактерия, смущение в уро-гениталния тракт като незадържане на урина, хиперрефлексия или цистит, белодробно смущение, като хронично обструктивно заболяване на дихателните пътища, алергия като екзема, контактен дерматит, атопичен дерматит или ринит, свръхчувствителност, например към вкореняващ се брашлян, периферна невропатия като диабетна невропатия, невралгия, каузалгия, болкова невропатия, изгаряне, херпесна невралгия или пост5 херпесна невралгия, повръщане, кашлица, мигрена или остра или хорнична болка; и (ix) съединение с формула II, XI, XII, XIII, XIV, XV, XXIII, XXX или XXXI;
при условие, че при съединения с фор10 мула XXIII, когато R, еН и С(-С3 алкилоивят радикал е СН2, Аг не може да бъде 2-хлорфенил или 2,4-дихлорфенил.
Следващите примери поясняват получаването на съединенията с формула I
Примери за изпълнение на изобретението
Пример I. 4-фенил-1-(3-(3,4-дихлорфенил] -4- [2- (3,5-диметилбензоил) имидазол-1 20 ил] бутил) хинуклидин метансулфонат
-метансулфонилокси-3- (3,4-дихлорфенил)-4- [2-(3,5-диметилбензоил)имидазал-1-ил] -бутан (0.71 g) (съгласно синтез 74) и 4-фенилхинуклидин (0,32 g) (виж J.Org.Chem., 22, 1484, (1957)) се разтварят в ацетонитрил (10 ml) и сместа се загрява на обратен хладник в продължение на 4 h. Разтворителят се отстранява при понижено налягане и полученият остатък се разтваря в дихлорометан преди отстраняване на разтворителя при понижено налягане. Остатъкът се хроматографира върху силикагел, елуиран с градиент на разтворителя 95:5, който се променя до 85:15 обема дихлорметан: метанол, при което се получава съединението под формата на бяла пяна. Впоследствие пяната се разпрашава с диетилетер, филтрува се и се изсушава при стайна температура и при понижено налягане до получаване на 4-фенил-1-(3- [3,4-дихлорофенил] -4- [2- (3,5-диметилбензоил) имидазол1-ил1 бутил) хинуклидин метансулфонат (0.71 g) под формата на бяло твърдо вещество.
Ή-NMR (CDC13): δ = 7.62 (2H,s), 7.167.41 (10Н,т), 7.11 (lH,s), 4.66-4.86 (2Н,т), ’
3.52-3.81 (7Н,т), 3.32-3.47 (1Н,т), 2.91-3.08 ' (1Н,т), 2.82 (3H,s), 2.22-2.50 (14Н, т)ррт.
Получено: С, 61.53; Н, 6.17; N, 6.03.
35 C^Cl^C^S изисква С, 61.70; Н,6.18; Ν, 5.99%. Примери от 2 до 16.
Съединенията от следващите примери съгласно таблица 1 с обща формула
са получени по метод, аналогичен на този от пример 1 с използване на подходящия мезилат (виж синтез от 75 до 84 и от 86 до 90) и 4-фенилхинуклидин като изходни вещества.
ТАБЛИЦА!
Пример No. Изходно В-во синтез No. R-W- Аналитични данни
2 75 Me Ϋ YNMR (CDC13): δ = 7.037.41 (13Η, m), 4.80-4.97 (2Η, т), 3.59-3.84 (7Н, т), 3.383.50 (1Н, т), 2.97-3.10 (1Н. т), 2.84 (ЗН, s), 2.40-2.59 (2Н, т), 2.23-2.34 (9Н, т), 2.09 (ЗН, s) ppm. Получено: С, 61.70; Н, 6.01; N, 6.00. C36H41C12N3O4S. 1.00 mol Н2О изисква С,61.70;Н,6.18; N,6.00%.
3 76 TO *H-NMR (CDC13): δ= 7.217.59 (13Н, т), 7.11 (1Н, s), 4.89 (1Н, dd), 4.75 (1Н, dd), 3.55-3.85 (7H, m), 3.30-3.42 (1H, m), 2.99-3.11 (1H, m), 2.84 (3H, s), 2.21-2.62 (8H, m) ppm. Получено: C, 55.35; H, 4.86; N, 5.48. C35H36C12F3N3O5S. 0.4 mol CH2C12, изисква C, 55.03; H, 4.93; N, 5.43%.
4 77 Me Me ^-NMR (CDC13): δ = 7.217.46 (10H, m), 7.01-7.16 (3H, m), 4.72-4.92 (2H, m), 3.52- 3.85 (10H, m), 3.32-3.49 (1H, m), 3.00-3.12 (1H, m), 2.82 (3H, s), 2.42-2.56 (2H, m), 2.20-2.38 (9H, m) ppm. Получено: C, 59.25; H, 5.86; N, 5.67. СзбНгцСуадБ. 0.5 mol H2O. 0.3 mol CH2C12 изисква C, 59.29; H, 5.84; N, 5.71%.
5 78 ^-NMR (CDC13): δ = 7.60 (1H, d), 7.21-7.42 (10H, m), 7.09 (1H, s), 6.89 (1H, t), 4.82 (1H, dd), 4.57-4.71 (3H, m), 3.58-3.84 (7H, m), 3.41-3.52 (1H, m), 3.22 (2H, t), 3.023.14 (1H, m), 2.81 (3H, s), 2.20-2.55 (8H, m) ppm. Получено: C, 60.32; H, 5.66; N, 5.88. C36H39C12N3O5S. 0.3 mol CH2Q2 изисква C, 60.38; H, 5.53; N, 5.82%.
6 79 1 ^-NMR (CDC13): δ = 8.79 (1H, s), 8.11 (1H, d), 8.00 (1H, d), 7.89 (2H. t), 7.51- 7.64 (2H, m), 7.48 (1H, s),
7.19-7.40 (9Η, m), 4.71-4.90 (2Н, m), 3.59-3.80 (7Н, m), 3.03-3.51 (1Н, m), 2.99-3.09 (1H, m), 2.88 (3H, s), 2.422.55 (2H, m), 2.22-2.38 (6H, m) ppm. Получено: C, 64.08; H, 5.68; N, 5.90. C38H39C12N3O4S. 0.5 mol H2O изисква C, 63.95; H, 5.65; N, 5.89%.
7 80 Λ' ^-NMR (CDC13): δ = 8.418.52 (2H, m), 7.51 (1H, s), 7.11-7.42 (10H, m), 4.72-4.89 (2H, m), 3.60-3.89 (7H, m), 3.31-3.46 (1H, m), 2.97-3.09 (1H, m), 2.85 (3H, s), 2.422.59 (2H, m), 2.21-2.39 (6H, m) ppm. Получено: C, 56.15; H, 4.88; N, 5.77. C35H35a2F4N3O4S. 0.5 mol H2O изисква C, 56-08; H, 4.84; N, 5.61%.
8 81 ‘Н-NMR (CDC13): δ = 7.05- 7.44 (13H, m), 4.80-4.94 (2H, m), 3.61-3.89 (7H, m), 3.38- 3.71 (1H, m), 3.01-3.12 (1H, m), 2.76-2.91 (5H, m), 2.22- 2.69 (10H, m), 1.63-1.86 (4H,m) ppm. Получено: C,
64.11; H, 6.30; N. 6.00. C38H43CI2N3O4S изисква C, 64.40; H, 6.12;N,5.93%.
9 82 Ν ^-NMR (CDCI3): δ = 7.787.86 (2H, m), 7.21-7.40 (9H, m), 7.11-7.16 (2H, m), 4.80 (IH, dd), 4.68 (IH, dd), 3.603.85 (7H, m), 3.37-3.49 (IH, m), 3.02-3.11 (IH, m), 2.792.90 (7H, m), 2.40-2.51 (2H, m), 2.22-2.36 (6H, m), 1.82 (4H, br. s) ppm. Получено: C, 63.90; H, 6.25; N, 6.05. C38H43C12N3O4S. 0.25 mol H2O изисква C, 63.99; H, 6.15; N, 5.89%.
10 83 Me A, lH-NMR (CDC13): δ = 7.247.46 (11H, m), 7.08 (IH, s), 6.91 (IH, d), 4.89 (IH, dd), 4.72 (IH, dd), 3.64-3.88 (10H, m), 3.15-3.46 (IH, m), 3.073.17 (IH, m), 2.88 (3H, s), 2.46-2.56 (2H, m), 2.26-2.40 (6H, m) ppm.
11 84 Me A Ή-NMR (CDC13): δ = 6.94- 7.49 (14H, m), 4.90 (IH, dd), 4.70 (IH, dd), 3.61-3.84 (10H, m), 3.36-3.49 (IH, m), 3.09-
3.20 (1Н, m), 2.82 (ЗН, s), 2.22-2.59 (8H, m) ppm. Получено: C, 58.80; H, 5.68; N, 5.88. C35H39C12N3O5S. 0.5 mol H2O изисква C, 58.87; H, 5.38; N, 6.06%.
12 86 70 ^-NMR (CDC13): δ = 7.72 (1H, d), 7.55-7.66 (2H, m), 7.20-7.49 (10H, m), 7.09 (1H, s), 4.94 (1H, dd), 4.72 (1H, dd), 3.60-3.85 (7H, m), 3.303.42 (1H, m), 3.05-3.18 (1H, m), 2.86 (3H, s), 2.36-2.59 (2H, m), 2.21-2.32 (6H, m) ppm. Получено: C, 57.41; H, 5.13; N, 5.79. C35H36C12F3N3O4S. 0.5 mol H2O изисква C, 57.46; H, 5.10; N, 5.74%.
13 87 Ме^^Ме Ό *H-NMR (CDC13): δ = 7.207.46 (10H, m), 6.91-7.10 (4H, m), 4.83 (1H, dd), 4.43-4.68 (2H, m), 3.66-3.90 (7H, m), 3.32-3.48 (1H, m), 3.15-3.31 (1H, m), 2.42-2.58 (2H, m), 2.22-2.36 (6H, m), 1.11-1.21 (6H, m) ppm. Получено: C, 61.88; H, 5.97; N, 6.11.
C^HoCy^OsS. 0.25 mol H2O изисква C, 61.96; H, 6.11; N, 5.86%.
14 88 ’Ό ^-NMR (CDC13): δ = 7.157.41 (13H, m), 7.06 (1H, s), 4.80-4.91 (2H, m), 3.59-3.86 (7H, m), 3.34-3.49 (1H, m), 3.00-3.12 (1H, m), 2.83 (3H, s), 2.40-2.66 (4H, m), 2.212.35 (6H, m), 1.15 (3H, t) ppm. Получено: C, 62.45; H, 6.11; N, 6.13. C36H41C12O4S. 0.2 mol СН2С1г изисква C, 62.14; H, 5.96; N, 6.01%.
15 89 % !H-NMR (CDCI3): δ = 6.837.53 (19H, m), 4.79 (1H, dd), 4.55 (1H, dd), 3.43-3.72 (7H, m), 3.03-3.30 (2H, m), 2.81 (3H, s), 2.09-2.49 (8H, m) ppm. Получено: C, 63.02; H, 5.55; N, 5.72. C4QH41CI2N3O5S. 0.25 mol CH2CI2 изисква C, 62.95; H, 5.45; N, 5.47%.
16 90 ^-NMR (CDCI3): δ = 7.087.40 (15H, m), 4.74 (1H, dd), 4.61 (1H, dd), 4.46 (1H, d), 4.29 (1H, d), 3.48-3.71 (7H,
m), 3.14-3.28 (1H, m), 2.883.04 (1H, m), 2.79 (3H, s), 2.15-2.39 (8H, m) ppm. Получено: C, 61.41; H, 5.68; N, 6.19. C35H39Q2N3O4S. 0.2 mol СН2С12 изисква C, 61.66; H, 5.79; N, 6.13%.
Пример 17. 4-фенил-1-(3-[3,4-дихлорфенил] -4-{2- [3,5-бис (трифлуорметил) -бензо ил] имидазол-1 -ил}бутил) хинулкидинхлорид
-метансулфонилокси-3- (3,4-дихлорфенил) -4-{2- [3,5-бис (трифлуорметил) бензоил] имидазол-1-ил}бутан (0.7 g) (виж синтез 85) и 4фенилхинуклидин (0.32 g) (виж. J.Frg.Chem., 22, 1484 (1957)) се разтварят в ацетонитрил (10 ml) и сместа се загрява на обратен хладник в продължение на 18 h. Разтворителят се отстранява при понижено налягане и полученият остатък се разтваря в дихлорметан и се измива двукратно с 2N воден разтвор на солна киселина. Органичната фаза след това се изсушава над безводен натриев сулфат и разтворителят се отстранява при понижено налягане, давайки остатък, който се хроматографира върху силикагел, елуиран с градиент на разтворителя 95:5, който се променя до 90:10 обема дихлорометан: 15 метанол, при което се получава 4-фенил-1-(3[3,4-дихлорфенил] -4-{2- [3,5-бис (трифлуорметил) бензоил] имидазол-1 -ил}бутил) хинуклидинхлорид (0,37 g) под формата на бяла пяна.
Ή-NMR (CDC13): δ = 8.69 (2H,s), 8.04 20 (lH,s), 7.54 (lH,s), 7.14-7.41 (9H,m), 4.76-4.96 (2H,m), 3.70-3.98 (7H,m), 3.80-3.93 (lH,m), 3.103.21 (lH,m),2.49-2.62 (2H,m), 2.23-2.40 (6H,m)ppm. Получено: C, 56.34; H, 4.53; N, 5.55.
C3jH32Cl3F6N3O. 1.00 mol H2O изисква C, 56.12; 25 H, 4.58; N, 5.61%.
Пример 18. 4-фенил-1-(3(8)-[3,4-дихлорфенил] -4- [2-(1,2,3,4-тетрахидро-5-нафтоил) имидазол- 1 -ил] бутил) хинуклидин метансулфонат
-метансулфонилокси-3 (S) - (3,4-дихидрофенил)-4- [2-(1,2,3,4-тетрахидро-5-нафтоил) имидазол-1-ил] бутан (0.82 g) (виж синтез 105) и 4-фенилхинуклидин (0.35 g) (виж J.Org.Chem., 22,1484, (1957)) се разтварят в ацетонитрил (10 ml) и сместа се загрява на обратен хладник в продължение на 4 h, след което се оставя да престои една нощ при стайна температура. Разтворителят се отстранява при понижено налягане и остатъкът се хроматографира върху силикагел, елуиран с градиент на разтворителя 9:1, който се променя до 8:2 обема дихлорметан:метанол, при което се получава съединението под формата на бяла пяна. Последната се разтваря в дихлорметан, филтрува се и разтворителят се отстранява от филтрата, при което се получава 4-фенил-1(3 (S) - [3,4-дихлорфенил] -4- [2-(1,2,3,4-тетрахидро-5-нафтоил) имидазол-1 -ил] бутил) хинуклидин метансулфонат (0.7 g) под формата на бял прах.
Ή-NMR (CDCl,): δ = 7.05-7.44 (13H,m), 4.80-4.94 (2H,m), 3.61-3.89 (7H,m), 3.38-3.71 (1Н,ш), 3.01-3.12 (lH,m), 2.76-2.91 (5H,m), 2.22-2.69 (10H,m), 1.63-1.86(4H,m)ppm.
Получено: C, 63.81; H,6.20; N, 5.99. C3gH43Cl2N3O4 изисква C, 64.40; H, 6.12; N, 5.93%.
Пример 19. 4-фенил-1-(3^)-[3,4-дихлорфенил] -4- [2- (1,2,3,4-тетрахидро-5-нафтоил) имидазол- 1 -ил] бутил) хинуклидин метансулфонат
Това съединение се получава по вачин, аналогичен по този от пример 18, с използване на 1-метансулфонилокси-3(Ю-(3,4-дихлорофенил)-4- [2-(1,2,3,4-тетрахидро-5-нафтоил) имидазол-1-ил]-бутан (виж синтез 106) и 4 (1Н,т), 3.01-3.12 (1Н,т), 2.76-2.91 (5,т), 2.222.69 (10Н,т), 1.63-1.86 (4Н,т) ррт.
Получено: С, 62.69; Н, 6.07; N,5.87. C3gH43Cl2N3O4S. 1.00 mol Н2О изисква С, 62.80; 15 н, 6.25; N, 5.78%.
фенилхинуклидин (0.36 g) (виж J.Org.Chem., 22,1484 (1957)) като изходни вещества.
H-NMR(CDC13): δ = 7.05-7.44 (13H,m),
-метансулфонилокси-3- (3,4-дихлорфенил) -4- [2- (2-метоксибензоил) имидазол-1 -или] бутан (0.59 g) (виж синтез 84) и 4-циклохексилхинуклидин (0.27 g) (виж синтез 1) се разтварят в ацетонитрил (8 ml) и се загряват на обратен хладник в продължение на 3,5 h. Разтворителят се отстранява при понижено налягане и полученият остатък се разтваря в дихлорметан и разтворителят се отстранява при понижено налягане. Остатъкът се хроматографира върху силикагел, елуиран с градиент на разтворителя 95:5, който се променя до 85:15 обема дихлорметан:метанол, при което се получава 4-циклохексил-ΙΟ- [3,4-дихлорфенил] -4- [2- (2-метоксибензоил)
Пример 20. 4-циклохексил-1-(3-(3,4-дихлорфенил] -4- [2-(2-метоксибензоил)-имидазол1-ил] бутил) хинуклидин метансулфонат
имидазол-1-ил] бутил) хинуклидин метансулфонат (0.69 g) под формата на бяла пяна.
H-NMR(CDC13): δ = 7.21-7.49 (6H,m), 6.94-7.08 (3H,m), 4.87 (lH,dd), 4.71 (lH,dd), 3.77 (3H,s), 3,33-3.70 (8H,m), 2.91-3.06 (lH.m), 2.83 (3H,s), 2.30-2.49 (2H,m), (1.60-1.89 (llH,m), 0.80-1.28 (6H,m)ppm.
Получено: C, 56.76; H, 6.31; N, 5.63. C35H45C12N3O5S. 0.5 mol CH2Cl2.0.5 mol H2O изисква C, 56.64; H, 6.38; N, 5.66%.
Пример 21.4-циклохексил-1 - (3- [3,4-дихлорфенил] -4- [2- (3 -трифпуорметал-4-фпуорбензоил) имидазол- 1 -ил] бутил) хинуклидин метансулфонат
Q С1
-метансулфонилокси-3- (3,4-дихлорофенил) -4- [2- (З-трифлуорметил-4-флуорбензоил) имидазол-1-ил] бутан (0.77 g) (виж синтез 80) и4-циклохексилхинуклидин (0.31 g) (виж синтез 1) се разтварят в ацетонитрил (10 ml) и се загряват на обратен хладник в продължение на 5 h. Разтворителят се отстранява при понижено налягане, полученият остатък се разтваря в дихлорметан и разтворителят се отстранява при понижено налягане. Остатъкът се хроматографира върху силикагел, елуиран с градиент на разтворителя 95:5, който се променя до 80:20 обема дихлорметан: метанол, при което се получава 4-циклохексил-1-(3-(3,4-дихлорофенил) -4- [2- (З-трифлуорметил-4-флуор бензоил) -имидазол-1 -ил ] бутил) хину клидин метансулфонат (0.69 g) под формата на бяла пяна.
‘H-NMR(CDClj): δ = 8.42-8.50 (2H,m), 5 7.55 (1 H,s), 7.22-7.32 (3H,m), 7.11-7.20 (2H,m),
4.80-4.85 (2H,m), 3.34-3.76 (8H,m), 2.90-2.98 (lH,m), 2.85 (3H,s), 2.30-2.50 (2H,m), 1.751.81 (6H,m), 1.61-1.72 (5H,m), 1.02-1.27 (4H,m), 0.81-0.95 (2H,m)ppm.
Получено: C, 56.14; H, 5.62; N, 5.70.
C35H41C12F4N3O4S изисква C, 56.30; H, 5.53; N, 5.63%.
Пример 22. 4-(3,5-диметилфенил)-1-(3[3,4-дихлорфенил] -4- [2- (2-метоксибензоил) ими15 дазол-1 -ил] бутил) хинуклидин метансулфонат
-метансулфонилокси-3- (3,4-дихлорфенил) -4- [2- (2-метоксибензоил) имидазол-1 -ил] бутан (0.55 g) (виж синтез 84) и 4-(3,5-диметилфенил) хинуклидин (0.28 g) (виж синтез 12) се разтварят в ацетонитрил (10 ml) и се загряват на обратен хладник в продължение на 2.5 h. Разтворителят се отстранява при понижено налягане, полученият остатък се разтваря в дихлорметан и разтворителят се отстранява при понижено налягане. Остатъкът се хроматографира върху силикагел, елуиран с градиент на разтворителя 95:5, който се променя до 90:10 обема дихлорметан:метанол, при което се получава 4-(3,5-диметилфенил) -1 - (3- [3,4-дихлорфенил] -4- [2- (2-метоксибензоил) -имидазол-1 -ил] бутил) хинуклидин метансулфонат (0.69 g) род 3θ формата на бяла пяна.
’H-NMR(CDC13): δ = 7.28-7.48 (5H,m), 7.23 (lH,d), 6.92-7.07 (3H,m), 6.88 (lH,s), 6.82 (2H,s), 4.89 (lH,dd), 4.71 (lH,dd), 3.53-3.80 (10H,m), 3.34-3.47 (lH,m), 3.01-3.12 (lH,m), 35 2.82 (3H,s), 2.42-2.51 (2H,m), 2.202.34 (12H,m) ppm.
Пример 23. 4-(2-нафтил)-1-(3-(3,4-дихлорфенил] -4- [2- (2-метоксибензоил) имидазол-1 ил] бутил) хинуклидин метансулфонат
Cl Cl
-метансулфонилокси-3- (3,4-дихлорфенил) -4- [2- (2-метоксибензоил) имидазол-1 -ил) бутан (0.55 g) (виж синтез 84) и 4-(2-нафтил) хинуклидин (0.31 g) (виж синтез 7) се разтварят в ацетонитрил (10 ml) и се загряват на обратен хладник в продължение на 2.5 h. Разтворителят се отстранява при понижено налягане и полученият остатък се разтваря в дихлорметан и разтворителят се отстранява при понижено налягане. Остатъкът се хроматографира върху силикагел, елуиран с градиент на разтворителя 95:5, който се променя до 85:15 обема дихлорметан:метанол, при което се получава 4- (2-нафтил) -1 - (3- [3,4-дихлорфенил] -4- [2(2-метоксибензоил) имидазол-1 -ил] бутил) -хинуклидин метансулфонат (0.65 g) под формата на бяла пяна.
Ή-NMR(CDC13): δ = 7.71-7.86 (3H,m), 7.62 (1H,S), 7.23-7.51 (8H,m), 7.17 (1 H,s), 6.927.07 (3H,m), 4.89 (lH,dd), 4.70 (lH,dd), 3.613.86 (10H,m),3.34-3.66 (lH,m), 3.03-3.16 (lH,m), 2.84 (3H,s), 2.30-2.55 (8H, m)ppm.
Следващите синтези илюстрират получаването на някои изходни вещества, използвани при получаването на съединенията от предшестващите примери.
Синтез 1.
4-циклохексилхинуклидин
Разтваря се 4-фенилхинуклидин (5 g) (виж J.Org. Chem, 22,1484, (1957)) в ледена оцетна киселина (25 ml), прибавя се 5% тегло/ тегло родий върху алуминиев оксид (2 g) и сместа се хидрогенира в продължение на 5 дни при 345 kPa (50 psi). Сместа се филтрува през къса колона на филтруващо устройство Arbacel (търговска марка) и слоят се промива с метанол. Филтратът се събира и разтворителят се отстранява при понижено налягане, давайки остатък, който се разтваря във вода. РН се довежда до > 10 чрез прибавяне на 0.88 воден разтвор на амоняк. Водната смес се екстрахира с етилацетат (хЗ) и органичните слоеве се смесват, измиват се с луга, изсушават се над безводен натриев сулфат и разтворителят се отстранява при понижено налягане, като се получава 4-циклохексилхинуклидин (4.7 g) под формата на бледорозово твърдо вещество.
Ή-NMR (CDC13): δ = 2.75-2.96 (6H),m), 1.60.1.85 (5H,m), 1.06-1.45 (9H,m), 1.80-1.98 (3H,m) ppm.
Синтез 2.
Етил-2- (1 -бензилпиперидин-4-илвден) -2цианоацетат
Загряват се заедно N-бензилпиперидин4-он (25 g), етилцианоацетат (16.4 g), ледена оцетна киселина (6 ml) и амониев ацетат (2.54 g) в толуен (200 ml), като водата се отстранява с използване на апарат на Dean и Stark в продължение на 90 min. Сместа се охлажда, прибавя се допълнително количество толуен (100 ml) и разтворът се измива последователно с вода (100 ml) и луга (100 ml), в който момент се утаява червен маслообразен продукт. Фазите се разделят и маслообразният продукт се разтваря в дихлорметан. Толуеновият и дихлорметановият разтвор се смесват и разтворителите се отстраняват при понижено налягане, давайки остатък. Остатъкът се разтваря в дихлорметан и се измива последователно с вода и наситен воден разтвор на кисел натриев карбонат преди отстраняване на разтворителя при понижено налягане. Суровият продукт се хроматографира върху силикагел, елуиран с 98:2 обема дихлорметан:метанол, при което се получава съединението, посочено в заглавието (30.8 g), под формата на масло.
*H-NMR(CDC13): δ = 7.24-7.34 (5H,m), 4.22-4.32(2H,q), 3.54 (2H, s), 3.12-3.16 (2H,m), 2.79 (2H,d), 2.66 (2H,d), 1.32 (3H, t) ppm.
Синтез 3
Етил-2-циано-2- (1 -бензил-4- (2-нафтил) пиперидин-4-ил) етаноат
Разтваря се 2-бромонафтален (26 g) в безводен диетилетер (100 ml) и 1/5 от този разтвор се прибавя към енергично разбърквана смес от магнезиеви стружки (3,3 g) и 2-3 йодни кристалчета в азотна атмосфера. Прилага се леко загряване, за да предизвика образуването на гринярдовия реагент, тъй като се оказва трудно да се поддържа спонтанно кипене. Оставащият 2-бромонафталенов разтвор се прибавя на 4 части, като след всяко прибавяне се дава възможност кипенето да затихне и накрая сместа се загрява на обратен хладник в продължение на 1 h, след което време се образуват две тъмни органични фази. Сместа се охлажда на ледена баня и се добавя безводен тетрахидрофуран (50 ml), последван от прибавяне на капки на разтвор на етил-2-(1бензилпиперидин-4-илиден)-2-цианоацетат (12 g) (виж синтез 2) в тетрахидрофуран (100 ml). Еднофазовата смес се разбърква при 0°С в продъл
Ιθ жение на 30 min, преди да бъде оставена да престои една нощ при стайна температура. След това сместа се излива в наситен воден разтвор на амониев хлорид (450 ml) и се екстрахира двукратно с диетилетер. Органичните екстрак15 ти се смесват и разтворителят се отстранява при понижено налягане, давайки остатък, който се хроматографира върху силикагел, елуиран при градиент на разтворителя 4:0, който се променя до 4:1 обема дихлорометан:диетиле2θ тер, при което се получава съединението, посочено в заглавието (5,9 g) под формата на масло.
Ή-NMR (CDC13): δ = 7.72-7.90 (4Н, m), 7.46-7.57 (ЗН, m), 7.20-7.38 (5Н, m), 3.85 (2Н, 25 q), 3,71 (1Н, s), 3,37 (2H, s), 2.60-2.80 (4H, m), 2.15-2.40 (4Н, m), 0.80 (ЗН, t) ppm.
Синтез 4
Етил-2- (1 -бензил-4- (2-нафтил) пиперидин-4-ил)етанот
Разтвор на калиев хидроксид (10 g) във вода (30 ml) се прибавя към разтвор на етил-2ииано-2- (1 -бензил-4- (2-нафтил) пипервдин-4-ил) еганоат (5,9 g) (виж синтез 3) в етанол (40 ml), което води до образуване на суспензия, която се разбърква една нощ при стайна температура и след това се загрява на парна баня, докато се получи бистър разтвор. Разтворът се разделя между два микровълнови съда и се подлага на микровълнова обработка при 690 kPa (100 psi)/100 % мощност в продължение на 5 h. Разтворите тогава се смесват, разтворителят се отстранява при понижено налягане и остатъкът се превръща в азеотропна смес, чети40 рикратно смесване с толуен, за да се отдели всяка остатъчна вода. Остатъкът се разтваря в етанол (250 ml), охлажда се на ледена баня и разтворът се насища с хлороводороден газ, на който етап се образува утайка. Сместа се оставя да престои при стайна температура в продължение на 3 дни, филтрува се и разтворителят се отстранява от филтрата при понижено налягане, давайки остатък, който се хроматографира върху силикагел, елуиран с градиент на разтворителя 98:2, който се променя до 96:4 обема дихлорометан:метанол, при което се получава хидрохлоридът на съединението, посочено в заглавието. Хидрохлоридната сол се разделя между дихлорометан и наситен воден разтвор на натриев карбонат, органичната фаза се отделя, изсушава се над безводен натриев сулфат и разтворителят се отстранява при понижено налягане, като се получава съединението, посочено в заглавието (3,6 g) под формата на масло.
Ή-NMR (CDC13): δ = 7,70-7,85 (4Н, m), 7,40-7,52 (ЗН, m), 7,20-7,32 (5Н, m), 3,78 (2Н, q), 3,41 (2Н, s), 2,58-2,70 (4Н, m), 2,30-2,50 (4Н, m), 2,10-2,20 (2Н, m), 0,84 (ЗН, t) ppm.
Синтез 5
4- (2-нафтил) -4- (2-хидроксиетил) -N-бензилпиперидин
Разтваря се етил-2-(1-бензил-4-(2-нафтил) пиперидин-4-ил)етаноат (5,8 g) (виж синтез 4) в безводен диетилетер (100 ml), охлажда се на ледена баня и на порции се прибавя литиевоалуминиев хидрид (0,57 g). Сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 30 min, след това се прибавя внимателно вода (0,8 ml), последвана от 2 N воден разтвор на натриев хидроксид (0,8 mi) и пак вода (1,6 ml). Сместа се разбърква 20 min и получената гранулирана утайка се отделя чрез филтруване. Разтворителят се отстранява от филтрата при понижено налягане, като се получава твърд остатък, който се разтваря в дихлорометан, изсушава се над безводен натриев сулфат и разтворителят отново се отстранява при понижено налягане до получаване на 4(2-нафтил) -4- (2-хидроксиетил) -N-бензилпипе ридин (2,2 g) под формата на бяло твърдо вещество.
Гранулираната утайка се разпрашава с 20 дихлорометан и се филтрува. Филтратът се измива с вода, изсушава се над безводен натриев сулфат и разтворителят се отстранява при понижено налягане за получаване на втора порция 4- (2-нафгил) -4- (2-хидроксиетил) -N-бен25 зилпиперидин (2,7 g) под формата на бяло твърдо вещество.
Ή-NMR (CDClj): δ = 7,75-7,86 (3H,m), 7,70 (1Н, s), 7,43-7,50 (ЗН, m), 7,20-7,35 (5Н, m), 3,35-3,45 (4Н, m), 2,60-2,70 (2Н, m), 2,2530 2,40 (4Н, m), 1,92-2,04 (4Н, m), 0,90 (IH, br. s) ppm.
Синтез 6
4- (2-нафтил) -N-бензилхину клидин-4-метилфенилсулфонат
Разтваря се 4-(2-нафтил)-4-(2-хидроксиетил)-Н-бензилпиперидин (4,9 g) (виж синтез 5) в пиридин (30 ml) и се охлажда на ледена баня преди прибавянето на 4-метилфенилсулфонилхлорид (3,0 g). Сместа се оставя при 0°С в продължение на 16 h преди отстранява не на разтворителя при понижено налягане. Остатъкът се суспендира в 10 % тегло/тегло воден разтвор на калиев карбонат (120 ml) и се екстрахира с толуен (2 χ 130 ml). Смесените органични фази се измиват с 10 % тегло/ тегло воден разтвор на калиев карбонат, из сушават се над безводен калиев карбонат в продължение на 10 min и се филтруват. Филтратът се събира и обемът му се намалява до - 60 ml при понижено налягане до получаване на суспензия. След това суспензията се загрява при 90°С в продължение на 6 h, оставя се да престои една нощ при стайна температура и получената утайка се филтрува. Утайката се измива последователно с толуен и диетилетер и се изсушавало получаване на 4-(2-нафтил)-N-бензилхинуклидин 4-метилфенилсулфонат (3,5 g) под формата на бяло твърдо вещество.
Η-NMR (CDC13): δ = 7,90 (2Н, d), 7,78 (ЗН, m), 7,30-7,65 (9Н, m), 7,16 (2Н, d), 4,89 (2Н, s), 3,80-3,95 (6Н, т), 2,31 (ЗН, s), 2,132,29 (6Н, т) ррт.
Синтез 7
4- (2-нафтил) хинуклидин
Разтваря се 4-(2-нафтил)-N-бензилхинуклидин 4-метилфенилсулфонат (3,5 g) (виж синтез 6) се разтваря в метанол (35 ml), 10 % тегло/тегло паладий върху въглен (0,5 g), прибавя се и сместа се хидрогенира в продължение на 40 h при 345 kPa (50 psi). Сместа след това се филтрува през къса колона на филтруващо устройство Arbacel (търговска марка) и разтворителят се отстранява от филтрата при понижено налягане давайки остатък. Последният се разделя между диетилетер и 1 N воден разтвор на натриев хидроксид. Двете фази се разделят и водната фаза се екстрахира двукратно с диетилетер. Органичните фази понижено налягане. Полученият остатък се разтваря в етилацетат и разтворът се измива последователно с 0,88 воден разтвор на амоняк и луга, преди да бъде изсушена над безводен натриев сулфат. Разтворителят се отстранява отново при понижено налягане до получаване на 4-(2-нафтил) хинуклидин (1,56 g) под формата на твърдо вещество.
‘Η-NMR (CDClj): δ = 7,80 (ЗН, d), 7,63 (1Н, s), 7,40-7,52 (ЗН, m), 3,00-3,15 (6Н, m), 1.82-1,96 (6Н, m) ppm.
Синтез 8
Етил-2-циано-2- (1 -бензил-4- (3,5-диметил фенил) пиперидин-4-ил) етаноат се смесват и разтворителят се отстранява при
Разтваря се 1,3-диметил-5-бромобензен (15,6 g) в безводен диетилетер (60 ml) и се прибавя към енергично разбърквана смес от магнезиеви стружки (2,2 g) и 2-3 йодни кристалчета в азотна атмосфера. Прилага се леко загряване, за да се предизвика образуването на гриняровия реагент и след като спонтанното кипене стихне, сместа се загрява на обратен хладник в продължение на още 30 min.
Сместа се охлажда на ледена баня и за 20 min 45 се прибавя разтвор на етил-2-(1-бензилпиперидин-4-илиден)-2-цианоацетат (8,0 g) (виж синтез 2) в безводен тетрахидрофуран (80 ml).
Сместа се разбърква при 0°С в продължение на 15 min, преди да се остави да престои при 50 стайна температура в продължение на 3 дни.
След това сместа се излива в наситен воден разтвор на амониев хлорид (300 ml) и се ек страхира двукратно с диетилетер. Органичните екстракти се смесват и разтворителят се отстранява при понижено налягане давайки остатък, който се хроматографира върху силикагел, елуиран с градиент на разтворителя 3:0, който се 5 променя до 3:1 обема дихлорометан:диетилетер, при което се получава съединението, посочено в заглавието (4,7 g), под формата на масло.
H-NMR (CDC13): δ = 7,20-7,35 (5Н, m), 6,91 (ЗН, s), 3,94 (2Н, q), 3,61 (1Н, s), 3,40 (2Н, s), 2,40-2,70 (4Н, т), 2,30 (6Н, s), 2,102,22 (4Н, т), 1,00 (ЗН, t) ppm.
Синтез 9
Етил-2-(1-бензил-4-(3,5-диметилфенил) пиперидин-4-ил) етаноат
Разтвор на калиев хидроксид (3,4 g) във вода (20 ml) се прибавя към разтвор на етил-
2-циано-2- (1 -бензил-4- (3,5-диметилфенил) пипе- 20 ридин-4-ил)етаноат (4,7 g) (виж синтез 8) в етанол (24 ml) и сместа се подлага на микровълнова обработка при 345 kPa (100 psi)/100 % мощност в продължение на 2,5 h. Разтворителят се отстранява при понижено налягане и остатъ- 25 кът се превръща в азеотропна смес с толуен за отстраняване на всяка остатъчна вода. Остатъкът се разтваря в етанол (100 ml), охлажда се на ледена баня и разтворът се насища с хлороводороден газ. Сместа се оставя да прес- 30 той една нощ при стайна температура преди повторното насищане на разтвора с хлороводороден газ и престояване в продължение на още 24 h. Разтворът се филтрува и разтворителят се отстранява от филтрата при пониже- 35 но налягане, давайки остатък, който се раз- тваря в наситен воден разтвор на натриев карбонат и се екстрахира двукратно с дихлорометан. Органичните фази се смесват, изсушават се над безводен натриев сулфат и разтворителят се отстранява при понижено налягане, давайки остатък, който се хроматографира вър- х. ху силикагел, елуиран с градиент на разтвори- ь теля 97:3, който се променя до 90:10 обема дихлорометан:метанол, при което се получава съединението, посочено в заглавието (2,0 g), · под формата на масло.
H-NMR (CDC13): 5 = 7,20-7,35 (5Н, ш), -
6,90 (2Н, s), 6,82 <1Н, s), 3,80-3,90 (2Н, q), ~ 3,43 (2Н, s), 2,50-2,63 (4Н, т), 2,20-2,40 (10Н, т), 1,92-2,08 (2Н, т), 0,95-1,03 (ЗН, t) ppm.
Синтез 10
4- (3,5-диметилфенил) -4- (2-хидроксиетил) -N-бензилпиперидин
Етил-2- (1 -бензил-4- (3,5-диметилфенил) пиперидин-4-ил) етаноат (2,0 g) (виж синтез 9) се разтваря в безводен диетилетер (50 ml), охлажда се на ледена баня и на порции се прибавя литиевоалуминиев хидрид (0,21 g). Сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 45 min, внимателно се при бавя вода (0,3 ml), последвана от 2 N воден разтвор на натриев хидроксид (0,3 ml) и още вода (0,6 ml). Сместа се разбърква в продължение на 20 min и получената гранулирана 50 утайка се отделя посредством филтруване и се измива с диетилетер. Разтворителят се отстранява от филтрата при понижено налягане, ка то се получава твърдо вещество, което се разтваря в дихлорометан, изсушава се над безводен натриев сулфат и разтворителят отново се отстранява при понижено налягане до получаване на 4-(3,5-диметилфенил)-4-(2-хцдроксиетшО-И-бензилпиперидин (1,67 g) под формата на масло.
Ή-NMR (CDClj): 6 = 7,20-7,35 (5Н, т),
6.90 (2Н, s), 6,83 (1Н, s), 3,32-3,43 (4Н, т), 2,54-2,64 (2Н, т), 2,13-2,37 (11Н, т), 1,80-
1.90 (4Н, т) ррт.
Синтез 11
4- (3,5-диметилфенил) -N-бензилхинуклидин 4-метилфенилсулфонат
Разтваря се 4-(3,5-диметилфенил)-4-(2хидроксиетил)-^бензилпиперидин (1,6 g) (виж синтез 10) в пиридин (10 ml), охлажда се на ледена баня и 4-метилфенилсулфонилхлорид (1,0 g) се прибавя на 4 части за 10 min. Сместа се оставя при 0°С в продължение на 16 h преди отстраняване на разтворителя при понижено налягане. Остатъкът се суспендира в 10 % тегло/тегло воден разтвор на калиев карбонат (30 ml) и се екстрахира с толуен (50 ml). Органичната фаза се измива с 10 % тегло/тегло воден разтвор на калиев карбонат, изсушава се над безводен калиев карбонат и се филтрува. Филтратът се събира и обемът му се намалява до - 12 ml при понижено налягане до получаване на суспензия, която след това се загрява при 90°С в продължение на 3 h, оставя се да се охлади до стайна температура и обемът му се намалява до - 5 ml, в който момент продуктът започва да се утаява в разтвора.
Прибавя се диетилетер (30 ml), утайката се отделя чрез филтруване, измива се с диетилетер и се изсушава до получаване на 4-(3,5диметилфенил)^-бензилхинуклидин 4-метилфе25 нилсулфонат (1,59 g) под формата на бяло твърдо вещество.
Ή-NMR (CDC13): 5 = 7,96 (2Н, d), 7,58 (2Н, d), 7,30-7,40 (ЗН, ш), 7,16 (2Н, d), 6,96 (1Н, s), 6,75 (2Н, s), 4,86 (2Н, d), 3,72-3,82 (6Н, ш), 2,34 (ЗН, s), 2,25 (6Н, s), 2,05-2,12 (6Н, т) ррт.
Синтез 12
4- (3,5-диметилфенил) хинуклидин
Разтваря се 4-(3,5-диметилфенил)-N-бензилхинуклидин 4-метилфенилсулфонат (1,4 g) (виж синтез 11) в метанол (14 ml), прибавя се 10 % тегло/тегло паладий върху въглен (Q,2 g) и сместа се хидрогенира в продължение на 40 h при 345 kPa (50 psi). След това сместа се филтрува през къса колона на филтруващо устройство Arbacel (търговска марка) и разтворителят се отстранява при понижено налягане, давайки остатък. Последният се разделя между диетилетер и 1N воден разтвор на натриев хидроксид. Двете фази се разделят и водната фаза се екстрахира двукратно с диетилетер. Органичните фази се смесват и разтворителят се отстранява при понижено налягане. Получе50 ният остатък се разтваря в етилацетат и разт' ворът се измива с луга, преди да се изсуши над безводен натриев сулфат. Разтворителят се отстранява отново при понижено налягане, давайки 4-(3,5-диметилфенил)хинуклидин (0,59 g) под формата на бяло твърдо вещество.
Ή-NMR (CDC1,): δ = 6,89 (2Н, s), 6,83 (1Н, s), 2,95-3,05 (6Н, т), 2,33 (6Н, s), 1,701,81 (6Н, т) ррт.
Синтез 13
2- (3,4-дихлорфенил) -3- (1,3-диоксолан-2ил) пропаннитрил
Натриев хидрид (60 % тегло/тегло дисперсия в минерално масло) (4,73 g) се суспендира в тетрахидрофуран (70 ml) в азотна атмосфера и сместа се охлажда на ледена баня. На капки за 35 min се прибавя разтвор на 3,4-дихлорфенилацетонитрил (20 g) в тетрахидрофуран (80 ml), сместа се оставя да се затопли до стайна температура и се оставя на разбъркване в продължение на 16 h. Прибавят се 2-бромометил-1,3-диоксолан (19,71 g) итетра-н-бутиламониев йодид (2 g) и получената смес се загрява при кипене в продължение на 4 h. Сместа се охлажда и се разделя между етилацетат и вода. Органичният слой се отделя и се измива с луга. Органичните разтворители се отстраняват при понижено налягане до получаване на кафяво масло, което се хро матографира върху силикагел с използване на 80:20 обема етилацетат:хексан като елуент до получаване на съединението под формата на оранжево подвижно масло. Маслото след това се разтваря в метанол, охлажда се в лед и образуваната утайка се филтрува, измива се с метанол и се изсушава при понижено налягане до получаване на 2-(3,4-дихлорфенил)-3(1,3-диоксолан-2-ил)пропаннитрил (15,8 g) под формата на бяло твърдо вещество.
Ή-NMR (CDC13): δ = 7,40-7,50 (2Н, m), 7,20-7,25 (1Н, dd), 4,95 (1H, dd), 3,82-4,05 (5H, m), 2,30-2,40 (1H, m), 2,05-2,15 (1H, m) ppm.
Синтез 14
2- (3,4-дихлорфенил) -3-(1,3-диоксолан-2ил)пропан-1-ал
Суспендира се 2-(3,4-дихлорфенил)-3(1,3-диоксолан-2-ил) пропаннитрил (64 g) (виж синтез 13) в безводен толуен (500 ml) и се охлажда до -70°С в азотна атмосфера. След това за 50 min се прибавя диизобутилалуминиев хидрид (200 ml от 1,5 М разтвор в толуен), за което време се получава бистър разтвор. Сместа се разбърква при -70°С в продължение на още 30 min и тогава се оставя да се затопли бавно до -20°С. Внимателно се прибавя вода (24 ml) (екзотермична реакция), преди сместа да се излее в 15 % (тегловни) воден разтвор на лимонена киселина (1800 ml). Прибавя се толуен (100 ml) и сместа се разбърква енергично в продължение на 1 h. Получената емулсия се филтрува през къса колона на филтруващо устройство Arbacel (търговска марка), при което 40 се получават две бистри фази, които се разделят. Органичната фаза се измива с луга, изсушава се над безводен натриев сулфат и разтворителят се отстранява при понижено налягане, като се получава 2-(3,4-дихлорфенил)-3-(1,345 диоксолан-2-ил) пропан-1-ал под формата на жълто масло (53,5 g).
Ή-NMR (CDC13): δ = 9,90 (lH,s),7,107,50 (ЗН, m), 4,89 (1H, t), 3,70-4,00 (5H, m), 1,45-1,55 (1H, m), 2,20-2,10 (1H, m) ppm.
Синтез 15
2- (3,4-дихлорфенил) -3-(1,3-диоксалан-2ил)пропан-1-ол ганичната и водната фаза се разделят. Понататък водната фаза се екстрахира с дихлорметан (200 ml). Органичните фази се смесват, измиват се с луга, изсушават се над безводен натриев сулфат и разтворителят се отстранява
Натриев борохидрид (5 g) се прибавя на две части за 40 min към охладен в лед разтвор на 2-(3,4-дихлорфенил)-3-(1,3-диоксолан-2-ил) пропан-1-ал (53,5 g) (виж синтез 14) в етанол (300 ml). Сместа се разбърква в продължение на още 30 min, преди разтворителят да бъде отстранен при понижено налягане, като се получава остатък. Той се суспендира във вода (200 ml), охлажда се до 0°С и сместа се подкислява (pH < 6) с ледена оцетна киселина. Прибавя се дихлорметан и водната фаза се алкализира (pH > 8) чрез прибавяне на твърд натриев карбонат. Прибавя се допълнително количество дихлорметан (200 ml) и ор при понижено налягане, като се получава 2(3,4-дихлорфенил) -3- (1,3-диоксолан-2-ил) про пан- 1 -ол (54,6 g) под формата на жълто масло. Ή-NMR (CDClj): δ = 7,30-7,45 (2Н, m), 7,09 (1Н, dd), 4,79 (1H, t), 3,70-4,00 (6H, m), 2,97-3,08 (1H, m), 1,96-2,09 (3H, m) ppm.
Синтез 16
-метансулфонилокси-2- (3,4-дихлорфенил) -3-(1,3-диоксолан-2-ил) пропан
MeO2S
Метансулфонилхлорид (5,5 g) се прибавя за 10 min към охладен в лед разтвор на 2(3,4-дихлорфенил) -3- (1,3-диоксолан-2-ил) пропан- 1-ол (12 g) (виж синтез 15) и триетиламин (5,7 g) в дихлорметан (100 ml). Сместа се разбърква в продължение на 30 min, преди допълнително да се прибави дихлорметан (50 ml). След това разтворът се измива последователно с вода (3 х 50 ml) и луга (50 ml), преди да се изсуши над безводен натриев сулфат. Отстраняването на разтворителя при понижено наля гане дава 1 -метансулфонилокси-2- (3,4-дихлорфенил) -3-(1,3-диоксолан-2-ил) пропан под формата на жълто масло (15,6 g), което при престояване се втвърдява.
Ή-NMR (CDClj): δ = 7,41 (1Н, d), 7,34 (1H, d), 7,10 (1H, dd), 4,75 (lH,t), 4,26-4,43 (2H, m), 3,90-4,00 (2H, m), 3,80-3,87 (2H, m), 3,30 (1H, m), 2,90 (3H, s), 2,00-2,10 (2H, m) ppm.
Синтез 17
- (имидазол-1 -ил) -2- (3,4-дихлорфенил) -
3-(1,3-диоксолан-2-ил) пропан
MeO2S
Разтварят се 1 -метансулфонилокси-2(3,4-дихлорфенил) -3- (1,3-диоксолан-2-ил) пропан (15,5 g) (виж синтез 16) и имидазол (9 g) в безводен ацетонитрил (100 ml) и сместа се загрява при кипене в продължение на 90 h. Разтворителят се отстранява при понижено налягане, остатъкът се разтваря в дихлорметан (100 ml) и разтворителят отново се отстранява при понижено налягане. Остатъкът се разтваря в дихлорметан (300 ml) и се измива с достатъчно количество воден разтвор на натриев карбонат, за да е сигурно, че водната фаза е достигнала pH 14. Двете фази се разделят и водната фаза се екстрахира с дихлорметан (100 ml). Органичните фази тогава се смесват и разтворителят се отстранява при понижено налягане, давайки остатък, който се хроматографира върху силикагел, елуиран с градиент на разтворителя 99:1, който се про5 меня до 95:5 обема дихлорметан:метанол, при което се получава 1-(имидазол-1-ил)-2-(3,4дихлорфенил) -3- (1,3-диоксолан-2-ил) пропан (11,1 g) под формата на оранжево масло.
Ή-NMR (CDC13): δ = 6,95-7,40 (4Н, m), 10 6,85 (1Н, dd), 6,69 (1H, s), 4,69 (1H, m), 4,154,25 (1H, m), 3,70-4,10 (5H, m), 3,15-3,25 (1H, m), 1,90-2,10 (2H, m) ppm.
Синтез 18
3- (3,4-дихлорфенил) -4- (имидазол-1 -ил) бутан-1-ал
5N воден разтвор на солна киселина (100 ml) се прибавя към охладен в лед разтвор на 1(имидазол-1 -ил) -2- (3,4-дихлорфенил) -3- (1,3-диоксолан-2-ил) пропан (11 g) (виж синтез 17) в тетрахидроферан (100 ml). Сместа се оставя да се затопли бавно до стайна температура и тогава се оставя да престои в продължение на 24 h. Тетрахидрофуранът се отстранява при понижено налягане и киселинната фаза се екстрахира с дихлорметан (2 х 100 ml). Органичните фази се смесват, измиват се с луга и се изсушават над безводен натриев сулфат. Разтворителят се отстранява при понижено налягане, като се получава суровият продукт, който се хроматографира върху силикагел, елуи2$ ран с градиент на разтворителя 97,5:2,5, който се променя до 95:5 обема дихлорметан:метанол, при което се получава 3-(3,4-дихлорфенил)-4-(имидазол-1-ил) бутан-1-ал (4,4 g) под формата на вискозно масло.
Ή-NMR (CDClj): δ = 9,70 (1Н, s), 7,38 30 (1H, d), 7,20-7,30 (2H, m), 7,01 (1H, s), 6,89 (1H, dd), 6,71 (1H, s), 4,00-4,22 (2H, m), 3,60 (1H, m), 2,72-2,92 (2H, m) ppm.
Синтез 19
3- (3,4-дихлорфенил) -4- (имидазол-1 -ил) бутан-1-ол
Натриев борохидрид (0,52 g) се прибавя на три части за 5 min към охладен в лед разтвор на 3-(3,4-дихлорфенил)-4-(имидазол 1-ил)бутан- 1-ал (3,3 g) (виж синтез 18) в етанол (25 ml). Сместа се разбърква в продължение на още 1 h, преди разтворителят да бъде отстранен при понижено налягане, давайки остатък. След това остатъкът се суспендира във вода (50 ml), охлажда се до 0°С и сместа пър во се подкислява до pH 1 с 2N воден разтвор на солна киселина и тогава се алкализира до pH 14 чрез прибавяне на твърд натриев карбонат, преди да се екстрахира с етилацетат (3 х 200 ml). Органичните фази се смесват, изсушават се над безводен натриев сулфат и разтворителят се отстранява при понижено налягане до получаване на 3-(3,4-дихлорфенил)-4(имидазол-1-ил) бутан-1-ол (2,84 g) под фор35 мата на кремаво твърдо вещество.
Ή-NMR (CDC13): δ = 7,35 (1Н, d),7,15-
7,30 (2H, m), 6,95 (1H, s), 6,89 (1H, d), 6,70 (1H, s), 4,00-4,25 (2H, m), 3,60-3,70 (1H, m),
3,40-3,50 (1H, m), 3,15-3,30 (1H, m), 2,10 (1H, br. s), 1,75-2,00 (2H, m) ppm.
Синтез 20
4-циано-4- (3,4-дихлорфенил) бут-1 -ен
Разтваря се 3,4-дихлорфенилацетонитрил (80 g) в безводен тетрахидрофуран (800 ml) в азотна атмосфера, охлажда се до -70°С, и се прибавя литиев диизопропиламид (320 ml от 1,5 М разтвор в циклохексан). Сместа се разбърква при -70°С в продължение на 30 min, за 15 min се прибавя алилбромид (63 g) и сместа се разбърква още 30 min. Тогава се прибавя 2N воден разтвор на солна киселина (600 ml) и сместа се екстрахира двукратно с диетилетер. Органичните екстракти се смесват и разтворителят се отстранява при понижено налягане. Полученият остатък се разтваря в дих лорметан, изсушава се над безводен натриев сулфат и разтворителят се отстранява при по15 нижено налягане, като се получава червено подвижно масло. Маслото се хроматографира върху силикагел, елуиран с 4:1 обема хексан:дихлорметан, при което се получава 4-циано-4-(3,4-дихлорфенил)бут-1-ен (94,8 g) под 2θ формата на масло.
Ή-NMR (CDC13): δ = 7,40-7,51 (2Н, m), 7,14-7,21 (1Н, m), 5,70-5,95 (1H, m), 5,13-5,27 (2H, m), 3,84 (1H, t), 2,56-2,70 (2H, m) ppm.
Синтез 21
4- (3,4-дихлорфенил) -4-формилбут-1 -ен
Разтваря се 4-циано-4-(3,4-дихлорфенил)бут-1-ен (13 g) (виж синтез 20) в безводен толуен (100 ml) и се охлажда до -70°С в азотна атмосфера. Към разтвора за 30 min се прибавя диизобутилалуминиев хидрид (50 ml от 1,5 М разтвор в толуен), сместа се разбърква при -70°С още 30 min и след това се оставя да се затопли бавно до -10°С. Прибавя се внимателно (екзотермична реакция) вода (6 ml), преди сместа да се излее в 15 % (тегловни) воден разтвор на лимонена киселина (500 ml), следва допълнително прибавяне на толуен (300 ml) и енергично разбъркване на сместа в продълже ние на 30 min. Двете фази се разделят, органичната фаза се измива с луга, изсушава се над безводен натриев сулфат и разтворителят се отстранява при понижено налягане, като се получава 4- (3,4-дихлорфенил) -4-формилбут-1 ен под формата на масло (14 g).
Ή-NMR (CDC13): δ = 9,68 (1Н, s), 7,48 (1H, d), 7,31 (1H, s), 7,03 (1H, d), 5,61-5,77 (1H, m), 4,94-5,13 (2H, m), 3,56-3,65 (1H, m), 2,77-2,91 (1H, m), 2,40-2,54 (1H, m) ppm.
Синтез 22
4- (3,4-дихлорфенил) -5-хидроксипент-1 -ен
Натриев борохидрид (2,2 g) се прибавя на четири части за 10 min към охладен в лед разтвор на4-(3,4-дихлорфенил)-4-формилбут-1-ен (13 g) (виж синтез 21) в етанол (100 ml). Сместа се разбърква в продължение на още 30 min, преди разтворителят да бъде отстранен при понижено налягане, давайки остатък. Последният се суспендира във вода (50 ml), охлажда се до 0°С и сместа се подкислява (pH < 6) с 2N воден разтвор на солна киселина. Сместа се екстрахира трикратно с дихлорметан, органичните фази се смесват и разтворителят се отстранява при понижено налягане. След това се прибавя дихлорметан (200 ml), сместа се разбърква и се филтрува и разтворителят се отстранява от филтрата при понижено налягане, като се получава масло. Последното се хроматографира върху силикагел, елуиран с 5 дихлорметан, при което се получава 4-(3,4дихлорфенил)-5-хидроксипент-1-ен (7 g) под формата на оранжево масло.
Ή-NMR (CDClj): δ = 7,24-7,45 (2Н, m), 7,06 (1Н, dd), 5,61-5,75 (1H, m), 4,96-5,10 (2H, 10 m). 3,70-3,90 (2H, m), 2,80-2,91 (1H, m), 2,302,55 (2H, m), 1,32 (1H, t) ppm.
Синтез 23
4- (3,4-дихлорфенил) -5- (метансулфонилокси)пент-1-ен
Cl
Разтвор на метансулфонилхлорид (2,3 g) в дихлорметан (10 ml) се прибавя за 10 min към охладен в лед разтвор на 4-(3,4-дихлорфенил) -5-хидроксипент-1-ен (4,3 g) (виж синтез 22) и триетиламин (2,5 g) в дихлорметан (50 ml). Сместа се разбърква в продължение на още 30 min преди да бъде измита последователно с вода (3 х 25 ml) и луга (25 ml) и тогава се изсушава над безводен натриев сулфат. Отстраняването на разтворителя при по нижено налягане дава (4-(3,4-дихлорфенил)2$ 5-(метансулфонилокси)пент-1-ен (5,4 g) под формата на масло.
Ή-NMR (CDC13): δ = 7,42 (1Н, d), 7,30 (1H, s), 7,04 (1H, dd), 5,56-5,72 (1H, m), 5,015,10 (2H, m), 4;22-4,39 (2H, m), 3,05-3,15 (1H, m), 2,88 (3H, s), 2,33-2,60 (2H, m) ppm.
Синтез 24
4- (3,4-дихлорфенил) -5- (имидазол-1 -ил) пент-1-ен (и хидрохлоридна сол)
MeC^S
Разтварят се 4-(3,4-дихлорфенил)-5-(метансулфонилокси)пент-1-ен (5,4 g) (виж синтез 23) и имидазол (3,6 g) в безводен ацетонитрил (40 ml) и сместа се загрява на обратен хладник в продължение на 100 h. Разтворителят се отстранява при понижено налягане, остатъкът се разтваря в дихлорметан и разтворителят се отстранява при понижено налягане. Остатъкът се разтваря в дихлорметан (100 ml) и се измива с достатъчно количество воден разтвор на натриев карбонат, за да е сигурно, че водната фаза е достигнала pH 14. Двете фази се разделят и вод ната фаза се екстрахира с дихлорметан (100 ml). Органичните фази се смесват и разтворителят се отстранява при понижено налягане, давайки остатък, който се хроматографира върху силикагел, елуиран при градиент на разтворителя 100:0, който се променя до 98:2 обема дихлорметан:метанол, при което се получава 4-(3,4дихлорфенил) -5- (имидазол-1 -ил)пент-1-ен (3,45 g) под формата на оранжево масло.
Ή-NMR (CDClj): δ = 7,35 (1Н, d), 7,15-
7,30 (2H, m), 6,99 (1H, s), 6,84 (1H, d), 6,69 (1H, s), 5,55-5,70 (1H, m), 5,07 (2H, d), 3,95-4,22 (2H,
m), 2,95-3,10 (1H, m), 2,32-2,45 (2H, m) ppm.
Хидрохлоридната сол се получава чрез разтваряне на свободната база в дихлорметан, третиране на разтвора с хлороводороден газ и отстраняване на разтворителя при понижено налягане, като се получава 4-(3,4-дихлорфе нил) -5- (имидазол-1 -ил) пент-1 -ен хидрохлорид под формата на пяна.
Синтез 25 (Алтернативен метод за синтез 18)
3- (3,4-дихлорфенил) -4- (имидазол-1 -ил) бутан-1-ал
Разтваря се 4-(3,4-дихлорфенил)-5-(имидазол- 1 -ил) пент-1 -ен хидрохлорид (3,6 g) (виж 15 синтез 24) в смес ацетонитрил (50 ml) и вода (20 ml) и се прибавя осмиев тетроксид (4 ml от 0,05 М разтвор в толуен). Сместа се разбърква в продължение на 30 min, прибавя се натриев перйодат (5,3 g) и разбъркването про- 20 дължава 2 h. Прибавя се допълнителна порция ацетонитрил (20 ml) и разбъркването продължава 16 h, преди да бъде отстранен органичният разтворител при понижено налягане, при което се получава водна суспензия. Пое- 25 ледната се алкализира до pH > 7 чрез прибавяне на твърд натриев карбонат. Тогава сместа се екстрахира с дихлорметан, органичната фаза се изсушава над безводен натриев сул фат и разтворителят се отстранява при понижено налягане, като се получава тъмно масло, което се хроматографира върху силикагел, елуиран с градиент на разтворителя 98:2, който се променя до 92,5:7,5 обема дихлорметан:метанол, при което се получава 3-(3,4-дихлорфенил)-4-(имидазол-1-ил) бутан-1-ал (2,28 g) под формата на безцветно вискозно масло.
Ή-NMR (CDC13): δ = 9,70 (1Н, s), 7,38 (1H, d), 7,20-7,30 (2H, m), 7,01 (1H, s), 6,89 (1H, dd), 6,71 (1H, s), 4,00-4,22 (2H, m) 3,60 (1H, m), 2,72-2,92 (2H, m) ppm.
Синтез 26
2- (3,4-дихлорфенил) -4- (тетрахидропиран-2-илокси) бутаннитрил
С1
Към смес на натриев хидрид (60 % тегло/ тегло дисперсия в минерално масло) (19,24 g) и безводен тетрахидрофуран (450 ml) при 0°С в азотна атмосфера на капки за 40 min се при- 4θ бавя разтвор на 3,4-дихлорфенилацетонитрил (89,5 g) в безводен тетрахидрофуран (450 ml). След още 30 min се добавя разтвор на 2-(2бромоетокси)тетрахидропиран (100 g) в безводен тетрахидрофуран (100 ml). Сместа се 45 оставя да се затопли до стайна температура и тогава се разбърква в продължение на 14 h. Прибавя се 30 % тегло/тегло воден разтвор на амониев хлорид (500 ml) и сместа се екстрахира с диетилетер (2 х 400 ml). Органич- 5θ ните екстракти се смесват, измиват се с вода ( 2 х 400 ml), изцеушават се над безводен маг незиев сулфат и разтворителят се отстранява при понижено налягане. Остатъкът се хроматографира върху силикагел, елуиран с градиент на разтворителя 1:9, който се променя до 1:1 обема диетилетер:хексан, при което се получава 2- (3,4-дихлорфенил) -4- (тетрахидропиран-2-илокси) -бутаннитрил (51 g) под формата на масло като смес от диастереомери.
Ή-NMR (CDClj) (смес от 2 диастереомера): δ = 7,25-7,50 (2Н, т), 7,20-7,25 (1Н, т), 4,50-4,60 (1Н, т), 4,00-4,10 (1Н, т), 2,802,95 (2Н, т), 2,40-2,65 (2Н, т), 2,05-2,30 (2Н, т), 1,50-1,90 (6Н, т) ррт.
Синтез 27
2- (3,4-дихлорфенил) -4- (тетрахидропиран-2-илокси)бутан-1 -ал
Разтваря се 2- (3,4-дихлорфенил) -4- (тет- j θ рахидропиран-2-илокси)бутан-нитрил (20,2 g) (виж синтез 26) в безводен толуен (300 ml) и се охлажда до -78°С в азотна атмосфера. След това на капки се прибавя диизобутилалуминиев хидрид (85,6 ml от 1,0 М разтвор в толуен). Сместа се разбърква при -78°С в продължение на 1,5 h и се оставя да се затопли бавно до 40°С. Внимателно се прибавят вода (100 ml) и наситен воден разтвор на амониев хлорид (50 ml) (екзотермична реакция) и сместа се оставя да 20 се затопли до 10°С преди следващото прибавяне на вода (100 ml) и наситен воден разтвор на амониев хлорид (50 ml). Прибавя се 10 % тегло/тегло воден разтвор на сол Rochelle (калиевонатриев тартарат тетрахидрат) (400 ml) 25 и сместа се екстрахира с диетилетер. Органич ната фаза се изсушава над безводен натриев сулфат и разтворителят се отстранява при понижено налягане, при което се получава суровият продукт. Последният се хроматографира върху силикагел, елуиран с 98:2 обема дихлорметан:метанол, като дава 2-(3,4-дихлорфенил) -4- (тетрахидропиран-2-илокси) бутан-1 -ал (17,02 g) под формата на жълто масло като смес от диастереомери.
Ή-NMR (CDClj) (смес от два диастереомера): δ = 9,70 (1Н, s), 7,44 (1Н, d), 7,32 (1Н, т), 7,06 (1Н, т), 4,55 (0,5Н, t), 4,46 (0,5Н, t), 3,20-3,90 (6Н, т), 2,35-2,50 (1Н, т), 1,45-2,00 (6Н, т) ррт.
Синтез 28
2- (3,4-дихлорфенил) -4- (тетрахидропиран-2-илокси)бутан-1-ол
Натриев борохидрид (2,03 g) се прибавя на порции към разтвор на 2-(3,4-дихлорфенил) 4-(тетрахидропиран-2-илокси)бутан-1-ал (17,02 g) (виж синтез 27) в 2-пропанол (250 ml). Сместа се разбърква една нощ при стайна температура и внимателно се прибавя ледена оцетна киселина (4 ml), след което се прибавя вода (2 ml). Разтворителят се отстранява при понижено налягане, давайки остатък, който се разтваря в дихлорметан и се измива последователно с вода, разреден воден разтвор на кисел натриев карбонат и луга. Разтворът се изсушава над безводен натриев сулфат и разтворителят се отстранява при понижено налягане. Суровият продукт се хроматографира върху силикагел, елуиран с 1:1 обема етилацетат:хексан, при което се получава 2-(3,4-дихлорфенил)-4-(тетрахидропиран-2-илокси)бутан-1-ол (14,7 g) под формата на безцветно масло като смес от диастереомери.
Ή-NMR (CDC13) (смес от два диастереомера): δ = 7,30-7,40 (2Н, т), 7,09 (1Н, d), 45 4,55 (0,5Н, t), 4,46 (0,5Н, t), 3,24-3,82 (6Н, т), 2,90-3,00 (1Н, т), 1,45-2,10 (9Н, т) ррт.
Синтез 29
-метансулфонилокси-2- (3,4-дихлорфенил) -4- (тетрахидропиран-2-илокси)бутан
MeO2S
Метансулфонилхлорид (2,4 ml) се прибавя на капки в азотна атмосфера към охладен в лед разтвор на 2-(3,4-дихлорфенил)-4-(тетрахидропиран-2-илокси)бутан-1-ол (8,13 g) (виж синтез 28) и триетиламин (5,32 ml) в дихлорметан (100 ml). Сместа се разбърква в продължение на 10 min при 0°С и след това 90 min при стайна температура, преди да бъде измита двукратно с вода. Органичната фаза се отделя, изсушава се над безводен натриев сулфат и разтворителят се отстранява при понижено налягане, като се получава суровият продукт. Последният се хроматографира върху силикагел, елуиран с 95:5 обема дихлорметан:диетилетер, 1θ при което се получава 1-метансулфонилокси-2(3,4-дихлорфенил) -4- (тетрахидропиран-2-илокси)бутан (8,85 g) под формата на жълто масло като смес от диастереомери.
Ή-NMR (CDClj) (смес от два диастерео15 мера): δ = 7,42 (1Н, d), 7,32 (1Н, dd), 7,09 (1Н, т), 4,30-4,50 (ЗН, т), 3,20-3,80 (5Н, т), 2,89 (ЗН, s), 2,05-2,15 (1Н, т), 1,50-1,95 (7Н, т) ррт.
Синтез 30
2θ 1 -(имидазол-1-ил) -2-(3,4-дихлорфенил) -4(тетрахидропиран-2-илокси) бутан
Разтварят се 1-метансулфонилокси-2-(3,4дихлорфенил) -4- (тетрахидропиран-2-илокси) бутан (10 g) (виж синтез 29), имидазол (2,07 g) и калиев карбонат (7,65 g) в безводен ацетонитрил (50 ml) и се загряват на обратен хладник в азотна атмосфера в продължение на 3 дни. След това органичният разтворител се отстранява при понижено налягане и получената водна суспензия се разделя между дихлорметан и вода. Органичната фаза се отделя, измива се последователно с вода и луга, изсушава се над безводен натриев сулфат и разтворителят се отстранява при понижено налягане. Суровият продукт се хроматографира върху силикагел, елуиран с 95:5 обема дихлорметан:мета30 нол, при което се получава 1 - (имидазол-1 -ил) 2-(3,4-дихлорфенил)-4-(тетрахидропиран-2илокси) бутан (3 g) под формата на масло като смес от диастереомери.
Ή-NMR (CDClj) (смес от два диастерео35 мера): δ = 7,35 (1Н, d), 7,18-7,28 (2Н, т),
6,99 (1Н, s), 6,88 (1Н, т), 6,69 (1Н, s), 4,49 (0,5Н, t), 4,40 (0,5Н, t), 4,00-4,25 (2Н, т), 3,10-3,85 (5Н, т), 1,45-2,10 (8Н, т) ррт. Синтез 31
3- (3,4-дихлорфенил) -4- [2- (3,5-диметилбензоил) имидазол-1 -ил] бутил 3,5-диметилбензоат
Прибавя се 3,5-диметилбензоилхлорид (1,33 g) на капки към суспензия от 3-(3,4дихлорфенил) -4- (имидазол-1 -ил) бутан-1 -ол (0,75 g) (виж синтез 19) и триетиламин (1,1 g) в безводен ацетонитрил (15 ml) и разтворът се разбърква при стайна температура в продължение на 120 h. След това сместа се смесва с вода (30 ml) и дихлорметан (50 ml), органичната фаза се отделя и се измива последователно с вода и луга. Разтворителят се отстранява при понижено налягане, давайки остатък, който се хроматографира върху силикагел, елуиран с градиент на разтворителя 100:0, който се променя до 99:1 обема дихлорметан:метанол, при което се получава 3-(3,4-дихлорфенил) -4- [2- (3,5-диметилбензоил) имидазол-1 ил}бутил 3,5-диметилбензоат (0,94 g) под формата на жълта пяна.
Ή-NMR (CDC13): δ = 7,69 (2Н, s), 7,49 (2Н, s), 7,10-7,27 (5Н, ш), 6,92 (IH, dd), 6,81 (IH, s), 4,76 (IH, dd), 4,51 (IH, dd), 4,10-
4,30 (2Н, т), 3,32 (1Н, т), 2,35 (6Н, s), 2,29 (6Н, s), 2,19 (2Н, т) ррт.
Синтез 32
2,3-дихидробензо [Ь] фуран-7-ова киселина
Разтваря се Ν,Ν,Ν’Ν’-тетраметилетилендиамин (38 ml) в хексан (300 ml), охлажда се на ледена баня и се прибавя н-бутиллитий (100 ml от 2,5 М разтвор в хексан). Сместа се разбърква при 0°С в продължение на 15 min преди на капки за 30 min да се прибави 2,3-дихидробензо {Ь]фуран (30 g). Сместа се оставя да се затопли до стайна температура за 30 min, разбърква се при стайна температура в продължение на още 4 h, излива се върху излишък от твърд въглероден диоксид и оставя се да престои в продължение на 3 дни, за което време разтворителят се е изпарил. Остатъкът се раз деля между етилацетат (1 L) и 4 N воден разтвор на солна киселина (240 ml), слоевете се разделят и водният слой се екстрахира с етилацетат (500 ml). Органичните екстракти се смес5 ват, изсушават се над безводен натриев сулфат и разтворителят се отстранява при понижено налягане. Остатъкът след това се разпрашава с диетилетер, при което се получава
2,3-дихидробензо [Ь] фуран-7-ова киселина под 10 формата на бяло твърдо вещество (21 g).
Ή-NMR (CDClj): δ = 7,75 (IH, d), 7,31 (IH, d), 6,88 (IH, t), 4,69 (2H, t), 3,20 (2H, t) ppm.
Синтез 33
1,2,3,4-тетрахидро-5-нафтенова киселина
Прибавя се 10 % тегло/тегло паладий върху въглен (10 g) към разтвор на 1-нафтенова киселина (33,4 g) в ледена оцетна киселина (150 ml) и сместа се хидрогенира при 345 kPa (50 psi) и 85°С в продължение на 4 дни. Топлата смес се филтрува през къса колона на филтруващо устройство Arbacel (търговска марка) и слоят се измива с ледена оцетна киселина (150 ml). Към филтрата се прибавя вода (1,5 L) и получената утайка се филтрува и 3® измива с вода. Утайката се разтваря в дихлорметан, разтворът се изсушава над безводен натриев сулфат и разтворителят се отстранява при понижено налягане, като се получава масло, което в етилацетат изкристализира, давайки 1,2,3,4-тетрахидро-5-нафтенова киселина (2,94 g) под формата на бяло твърдо вещество (температура на топене 148 - 150°С).
Ή-NMR (CDClj): δ = 7,85 (IH, d), 7,28 (IH, d), 7,16 (IH, m), 3,15 (2H, br. s), 2,84 40 (2H, br. s), 1,72-1,90 (4H, m) ppm.
Синтез 34
1,2,3,4-тетрахидро-б-нафтенова киселина
Суспендира се 1,2,3,4-тетрахидро-6-нафталдехид (2,0 g) в 0,5М воден разтвор на натриев хидроксид (125 ml) се разбърква енергично и се прибавя 70 % тегло/тегло разтвор на третичен бутилхидропероксид във вода (10,3 ml). Сместа се загрява при около 70“С в продължение на 4 h и тогава се оставя да престои при стайна температура в продължение на 3 дни. Прибавя се допълнително количество от 70 % тегло/тегло разтвор на третичен бутилхидропероксид във вода (10 ml) и сместа се загрява при около 70°С в продължение на още 24 h. Сместа се охлажда, прибавя се диетилетер (100 ml) и фазите се разделят. Водната фаза се подкислява до pH 1 с 2N воден разтвор на солна киселина и се екстрахира с диетилетер (2 х 100 ml). Органичните фази се смесват, изсушават се над безводен натриев сулфат и разтворителят се отстранява при понижено налягане, давайки остатък, който се хроматографира върху силикагел, елуиран с градиент на разтворителя 1:1, който се променя до 1:0 обема диетилетер:пентан, при което се получава 1,2,3,4-тетрахидро-6-нафтенова киселина (0,62 g) под формата на бяло твърдо вещество.
Ή-NMR (CDC13): δ = 7,78-7,86 (2Н, m), 7,14 (1Н, d), 2,78-2,87 (4H, br. s), 1,79-1,88 (4H, br. s) ppm.
Синтез 35
2,3-дихидробензо [b] фуран-7-оилхлорид
Суспендира се 2,3-дихидробензо [Ь]фуран-7-ова киселина (3 g) (виж Синтез 32) в безводен дихлорметан (30 ml) и се прибавя оксалилхлорид (3,5 g), последван от диметилформамид (3 капки). Сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 2,5 h, след което разтворителят се отстранява при понижено налягане, полученият остатък се разтваря в дихлорометан и разтворителят се отстранява при понижено налягане. Остатъкът отново се разтваря в дихлорометан и разтво рителят се отстранява при понижено налягане, като се получава 2,3-дихидробензо [Ь] фуран-7-оилхлорид под формата на розово твърдо вещество (3,3 g).
Синтез 36
1,2,3,4-тетрахидро-5-нафтоилхлорид
Това съединение се получава по аналогичен метод на този от Синтез 35 с използване на 1,2,3,4-тетрахидро-5-нафтоена киселина (виж Синтез 33) като изходно вещество.
Синтез 37
1,2,3,4-тетрахидро-6-нафтоилхлорид
Това съединение се получава по метод, аналогичен на този от Синтез 35 с използване на 1,2,3,4-тетрахидро-6-нафтоена киселина (виж Синтез 34) като изходно вещество.
Синтези 38-46
Съединенията от следващите синтези са посочени в таблица 2, имат обща формула
Синтезите се осъществяват по начин, аналогичен на Синтез 31 с използване на 3(3,4-дихлорофенил) -4- (имидазол-1 -ил) бутан-1 ол (виж Синтез 19) и подходящия кисел хлорид като изходно вещество.
ТАБЛИЦА2
синтез No. Кисел.. хлорид като изходно ' вещество R-W- Аналитични данни
38 2,3-диметилбензоилхлорид Ме ’H-NMR (CDa3): δ = 7.47 (1Н, d), 7.33 (1H, d), 7.227.29 (3H, m), 6.96-7.15 (5H, m), 6.82 (1H, s), 4.83 (1H, dd), 4.64 (1H, dd), 4.27-4.36 (1H, m), 4.09-4.20 (1H, m), 3.32-3.44 (1H, m), 2.41 (3H, s), 2.31 (6H, s), 2.15-2.25 (2H,m), 2.15 (3H,s) ppm.
39 2-трифлуорометоксибензоилхлорид ТО *H-NMR (CDC13): δ = 7.82 (1H, d), 7.20-7.65 (9H, m), 7.10 (1H, s), 6.93 (1H, dd), 6.79 (1H, s), 4.86 (1H, dd), 4.53 (1H, dd), 4.30-4.42 (1H, m), 4.12-4.28 (1H, m), 3.283.42 (1H, m), 2.10-2.30 (2H, m) ppm.
40 2-метокси-З- метилбензоилхлорид Ме Ме ’H-NMR (CDCI3): δ = 7.48 (1H, d), 7.24-7.36 (4H, m), 7.18 (1H, d), 6.95-7.09 (4H, m), 6.80 (1H, s), 4.86 (1H, dd), 4.56 (1H, dd), 4.27-4.36 (1H, m), 4.10-4.22 (1H, m), 3.76 (3H, s), 3.66 (3H, s), 3.31-3.43 (1H, m), 2.30 (3H, s), 2.28 (3H, s), 2.08-2.18 (2H, m) ppm.
41 Виж синтез No. 35 *H-NMR (CDCI3): δ = 7.58 (1H, d), 7.50 (1H, d), 7.207.36 (4H, m), 7.08 (1H, s), 6.98 (1H, d), 6.72-6.90 (3H, m), 4.50-4.81 (6H, m), 4.274.38 (1H, m), 4.03-4.15 (1H, m). 3.35-3.49 (1H, m), 3.053.28 (4H, m), 2.04-2.23 (2H, m) ppm.
42 (забележка (a)) 2-нафтоилхлорид л? JH-NMR (CDC13): δ = 8.82 (1Н, s), 8.46 (1H, s), 8.15 (1H, d), 7.74-7.99 (8H, m), 7.43-7.64 (4H, m), 7.26 (1H, s), 7.17 (1H, s), 6.98 (1H, d), 6.86 (1H, s), 4.89 (1H, dd), 4.58 (1H, dd), 4.39-4.48 (1H, m), 4.25-4.30 (1H, m), 3.423.52 (1H, m), 2.20-2.38 (2H, m) ppm.
43 (забележка (b)) 3-трифлуорометил-4флуоробензоилхлорид 77' 'H-NMR (CDCI3): δ = 8.498.62 (2H, m), 8.20 (1H, d), 8.04-8.09 (1H, m), 7.12-7.32 (5H, m), 6.90 (1H, d), 6.82 (1H, s), 4.81 (1H, dd), 4.264.51 (3H, m), 3.29-3.40 (1H, m), 2.20-2.29 (2H, m) ppm.
44 (забележка (a)) Виж синтез No. 36 с *H-NMR (CDQ3): δ = 7.50 (1H, d), 6.95.7.38 (10H, m), 4.83 (1H, dd), 4.63 (1H, m), 4.30-4.35 (1H, m), 4.08-4.16 (1H, m), 3.30-3.40 (1H, m), 3.00 (2H, br. s), 2.63-2.84 (6H, m), 2.10-2.25 (2H, m), 1.67-1.83 (8H, m) ppm.
45 (забележка (с)) Виж синтез No. 37 7? *H-NMR (CDCI3): δ = 7.797.88 (2H, m), 7.52-7.62 (2H, m), 7.01-7.34 (5H, m), 6.90 (1H, dd), 6.79 (1H, s), 4.76 (1H, dd). 4.51 (1H, dd), 4.10- 4.32 (2H, m), 3.27-3.40 (1H, m), 2.68-2.91 (8H, m), 2.11- 2.26 (2H, m), 1.72-1.91 (8H, m) ppm.
2-метокси-5хлоробензоилхлорид ‘Η-NMR (CDC13): δ = 7.62
Ме I
(1Н, s), 7.32-7.43 (4Н, т),
7.24 (1Н, s), 7.07 (1Н, s),
7.02 (1Н, dd), 6.90 (2Н, t),
6.77 (1Н, s), 4.87 (1Н, dd),
4.49 (1Н, dd), 4.30-4.35 (1Н,
т), 4.11-4.20 (1Н, т), 3.86 (ЗН, s), 3.72 (ЗН, s), 3.323.41 (1Н, т), 2.10-2.25 (2Н,
т) ррт.
Забележки (a) хроматографиране върху силикагел, елуиран с градиент на разтворителя 1:2, който се променя до 1:0 обема етилацетат:пентан (b) хроматографиране върху силикагел, 20 елуиран с диетилетер (с) хроматографиране върху силикагел, елуиран с градиент на разтворителя 1:2, който се променя до 2:1 обема етилацетат:пентан.
Синтез 47
3- (3,4-дихлорфенил) -4- [2- (3,5-диметилбензоил) имидазол-1 -ил] бутан-1 -ол
Разтваря се 3-(3,4-дихлорфенил)-4-[2(3,5-диметилбензоил) имидазол-1 -ил] бутил-3,5диметилбензоат (0,93 g) (виж Синтез 31) в метанол (10 ml) и се прибавя 2N воден разтвор на натриев хидроксид (2 ml). Получава се плътно каучукоподобно вещество, прибавя се допълнително метанол (50 ml) и получената суспензия се разбърква една нощ при стайна температура. След това метанолът се отстранява при понижено налягане и остатъкът се разделя между дихлорометан (50 ml) и вода (10 ml). Органичната фаза се отделя, измива се с луга и разтворителят се отстранява при 45 понижено налягане, като се получава суровият продукт, който се хроматографира върху силикагел, елуиран с градиент на разтворителя 99:1, променящ се до 95:5 обема дихлорометан:метанол, давайки 3-(3,4-дихлорфенил)- 50 4- [2- (3,5-диметилбензоил) имидазол-1 -ил] бутан1-ол (0,67 g) под формата на бяла пяна.
Ή-NMR (CDC13): δ = 7,70 (2Н, s), 7,107,32 (4Н, m), 6,89 (1Н, d), 6,72 (1H, s), 4,83 35 (1H, dd), 4,40 (1H, dd), 3,70-3,80 (1H, m), 3,50-3,62 (1H, m), 3,28-3,40 (1H, m), 2,40 (6H, s), 1,85-2,07 (3H, m), ppm.
Синтези 48-53
Съединенията c поместената по-долу об40 ща формула, получени чрез синтези 28-53, са посочени в таблица 3
Синтезите са осъществени по метод, аналогичен на Синтез 47 с използване на подходящите изходни вещества (виж Синтези 38-41, 44 и 46).
1АБДИЦАЗ
Син( тез No. Изходно ’ вещество Синтез No. R-W- Аналитични данни
48 38 Ме JH-NMR (CDCI3): δ = 7.31 (1Н, d), 7.10-7.28 (4H, m), 7.06 (1H, s), 6.92 (1H, dd), 6.75 (1H, s), 4.90 (1H, dd), 4.50 (1H, dd), 4.70-4.81 (1H, m), 3.50-3.64 (1H, m), 3.303.43 (1H, m), 2.29 (3H, s), 2.18 (3H, s), 1.90-2.05 (2H, m), 1.80 (1H, t) ppm.
49 39 ТО 'Η-NMR (CDCI3): δ = 7.207.64 (6H, m), 7.09 (1H, s), 6.91 (1H, d), 6.72 (1H, s), 4.96 (1H, dd), 4.39 (1H, dd), 3.69-3.83 (1H, m), 3.51-3.67 (1H, m), 3.28-3.41 (1H, m), 1.87-2.08 (2H, m), 1.74 (1H, t) ppm.
50 40 Ме Ме *H-NMR (CDCI3): δ = 7.187.37 (4H, m), 7.05-7.10 (2H, m), 6.93 (1H, dd), 6.72 (1H, s), 4.92 (1H, dd), 4.42 (1H, dd), 3.75 (1H, m), 3.70 (3H, s), 3.50-3.62 (1H, m), 3.313.45 (1H, m), 2.32 (3H, s), 1.86-2.02 (3H, m) ppm.
51 41 JH-NMR (CDCI3): δ = 7.64 (1H, d), 7.11-7.38 (3H, m), 7.06 (1H, s), 6.85-6.96 (2H, m), 6.67 (1H, s), 4.89 (1H, dd), 4.60-4.75 (2H, m), 4.35 (1H, dd), 3.63-3.75 (1H, m), 3.49-3.61 (1H, m), 3.18-3.41 (3H, m), 1.84-2.06 (2H, m), 1.72 (1H, t) ppm.
52 44 ^-NMR (CDC13): δ = 7.10- 7.35 (5Н, m), 7.06 (1H, s), 6.92 (1H, dd), 6.74 (1H, s),
4.90 (1H. dd), 4.50 (1H, dd), 3.70- 3.82 (1H, m), 3.53-3.64 (1H, m), 3.30-3.42 (1H, m), 2.70- 2.86 (4H, m), 1.70-2.04 (6H, m) ppm.
53 46 Ме Д, ^-NMR (CDC13): δ = 7.30- 7.42 (ЗН, m), 7.19 (1H, s), 7.03 (1H, s), 6.92 (2H, t), 6.69 (1H, s), 4.91 (1H, dd), 4.35 (1H, dd), 3.50-3.80 (4H, m), 3.50-3.63 (1H, m), 3.29- 3.40 (1H, m), 1.89-2.01 (2H, m), 1.72 (1H, t) ppm.
Синтез 54
3- (3,4-дихлорфенил) -4- [2- (2-нафтоил) имидазол-1 -ил ] бутан-1 -ол
Разтваря се 3-(3,4-дихлорфенил)-4-12-(2нафтоил) имидазол-1-ил]бутил-2-нафтоат (1,25 g) (виж синтез 42) в 1,4-диоксане (15 ml), прибавя се 1N воден разтвор на натриев хвдроксид (4 ml) и сместа се разбърква една нощ при стайна температура. След това диоксанът се отстранява при понижено налягане и остатъкът се разделя между етилацетат и вода. Органичната фаза се отделя, измива се последователно с 1N воден разтвор на натриев хидроксид, вода и луга и разтворителят се отстранява при понижено налягане, като се получава суровият продукт, който се хроматографира върху силикагел, елуиран с градиент на разтворителя 99:1, променящ се до 95:5 обема дихлорометан:метанол, давайки 3-(3,4дихлорфенил) -4- [2- (2-нафтоил) имидазол-1 ил] бутан-1-ол (0,8 g) под формата на гума.
Ή-NMR (CDC13): δ = 8,82 (1Н, s), 8,16 (1H, d), 7,99 (1H, d), 7,89 (2H, t), 7,50-7,63 (2H, m), 7,26 (1H, d), 7,16 (1H, d), 6,90 (1H, dd), 6,76 (1H, s), 4,90 (1H, dd), 4,43 (1H, dd), 3,69-3,83 (1H, m), 3,51-3,68 (1H, m), 3,323,45 (1H, m), 1,86-2,08 (3H, m) ppm.
Синтези 55-56.
Съединенията от дадените в таблица 4 синтези са с обща формула
и са получени по метод, аналогичен на този от синтез 54, с използване на подходящо изходно вещество (виж синтези 43 и 45).
ТАБЛИЦА 4
Син- тез Изходно вещество Синтез R Аналитични данни
55 (забележка (а)) 43 СР, ^-NMR (CDQ3): δ = 8.498.62 (2Н, т), 7.23-7.32 (2Н, т), 7.11 (2Н, s), 6.86 (1Н, d), 6.80 (1Н, s), 4.85 (ΙΗ, dd), 4.47 (1Н, dd), 3.70-3.81 (1H, m). 3.52-3.63 (1H, m), 3.29-3.39 (1H, m), 1.89-2.09 2H, m), 1.71 (1H, br. s) ppm.
56 45 'Η-NMR (CDCI3): δ = 7.817.91 (2H, m), 7.05-7.32 (4H, m), 6.88 (1H, dd), 6.71 (1H, s), 4.85 (1H, dd), 4.37 (1H, dd), 3.69-3.80 (1H, m), 3.513.66 (1H, m), 3.07-3.42 (1H, m), 2.70-2.92 (4H, m), 1.762.05 (6H, m) ppm.
Забележка
а) (върху силикагел, елуиран с градиент на разтворителя 1:0, който се променя до 0:1 обема диетилетер:етилацетат.
Синтез 57
- [2- (2-метоксибензоил) имидазол-1 -ил] 2-(3,4-дихлорфенил)-4-(тетрахидропиран-2илокси)бутан
Разтварят се 1 - (имидазол-1-ил)-2-(3,4дихлорфенил) -4- (тетрахидропиран-2-илокси) бутан (0,86 g) (виж синтез 30) и триетиламин (1,3 ml) в ацетонитрил (15 ml) в азотна атмосфера, разтворът се охлажда на ледена баня и на капки се прибавя 2-метоксибензоилхлорид (1,4 ml). Сместа се оставя да се затопли до стайна температура бавно и тогава се разбърква в продължение на 2 дни. Ацетонитрилът се отстранява при понижено налягане и остатъкът се разтваря в дихлорометан (20 ml) и се измива последователно с вода и луга. Органичната фаза след това се изсушава над безводен натриев сулфат и разтворителят се отстранява при понижено налягане, давайки остатък, който се хроматографира върху силикагел, елуиран с 97:3 обема дихлорометан:метанол, давайки 1-[2-(2-метоксибензоил) имидазол- 1 -ил] -2- (3,4-дихлорфенил) -4- (тетрахидропиран-2-илокси)бутан (1,1 g) под формата на масло като смес от диастереомери.
Ή-NMR (CDClj) (смес от два диастереомера): δ = 6,76-7,52 (9Н, ш), 4,10-4,90 (ЗН, т), 3,11-3,90 (8Н, т), 1,45-2,25 (6Н, т), 1,26 5 (1Н, t), 1,06 (1Н, t) ррт.
Синтези 58-62
Съединенията от дадените в таблица 5 синтези са с обща формула
С1 и са получени по метод, аналогичен на този от синтез 57, с използване на подходя20 щите изходни вещества.
ТАБЛИЦА 5
Синтез No. Кисел хлорид, Изходно Вещество R-W- Аналитични данни
58 3,5-бис(трифлуорометил)бензоилхлорид CF3 XH-NMR (CDC13) (смес от два диастереомера): δ = 8.71 (2Н, d), 8.06(1Н, s), 7.13-7.32 (ЗН, т), 6.98 (1Н, d) 6.85-6.95 (1Н, т), 4.40-4.80 (ЗН, т), 3.603.85 (2Н, т), 3.20-3.50 (ЗН, т), 1.43-2.18 (8Н,т)ррт.
59 2трифлуорсметилбензоилхлорид X) *H-NMR (CDC13) (смес от два диастереомера): δ = 7.75 (IH, dd), 7.60 (2Н, т), 7.43 (2Н, т), 7.24 (IH, t), 7.09 (IH, s), 6.97 (1Н, т), 6.86 (IH, d), 4.804.90 (1Н, т), 4.40-4.64 (2Н, т), 3.55-3.83 (2Н, т), 3.20-3.50 (ЗН, т), 1.902.18 (2Н, т), 1.43-1.86 (6Н, т) ррт.
60 2-изопропоксибензоилхлорид Ме^Ме ^-NMR (CDCl3) (смес от два диастереомера): δ = 6.75-7.58 (9Н, т), 4.38-4.91 (4Н, т), 3.203.80 (5Н, т), 1.15-2.13 (14Н,т) ррт.
61 2-етилбензоилхлорид ‘70 ^-NMR (CDCI3) (смес от два диастереомера): δ = 6.87-7.43 (9Н, т) 4.404.83 (ЗН, т), 3.20-3.82 (5Н, т), 2.62-2.75 (2Н, т), 1.10-2.10 (11Н, т) ррт.
62 2-феноксибензоилхлорид Q ‘Η-NMR (CDC13) (смес от два диастереомера): δ = 6.90-7.52 (12Н, т) 6.84 (IH, d), 6.67 (IH, d), 4.69-4.80 (1Н, т), 4.29-
4.48 (2Н, т), 3.12-3.79 (5Н, т), 1.41-2.08 (8Н, т) ррт.
Синтез 63
-етоксиметилимидазол
N^N-V \=/
OEt
Имидазол (20 g) се разтваря в тетрахидрофуран (700 ml) в азотна атмосфера, охлажда се до -70°С и на капки за 15 min се прибавя п-бутиллитий (117,5 mi от 2,5 М разтвор в хексан) . Сместа се оставя да се затопли до -20°С и се разбърква при -20®С в продължение на 30 min, преди да се прибави на капки хлорометилетилетер (30,5 g), Сместа се оставя да се затопли до стайна температура и се разбърква в продължение на още един час. Разтворителят се отстранява при понижено налягане, давайки остатък, който се разпрашава с дихлорометан и се филтрува през къса колона на филтруващо устройство Arbacel (търговска марка). Разтворителят се отстранява от филтрата при понижено налягане, като се получава подвижно масло, което се дестилира при понижено наля50 гане (0,7 mbar, 0,53 mmHg), давайки 1 -етоксиметилимидазол (20,8 g) под формата на масло.
Ή-NMR (¢003):8 = 7,61 (1Н, s), 7,09 (2Н, d), 5,29 (2Н, s), 3,49 (2Н, q), 1,21 (ЗН, t) ppm.
Синтез 64
-етоксиметил-2-фенацетилимидазол
Разтваря се 1-етоксиметилимидазол (11,98 g) (виж синтез 63) в тетрахидрофуран (400 ml) в азотна атмосфера, охлажда се до -70°С и на капки, за 5 min се прибавя п-бутиллитий (40 ml от 2,5 М разтвор в хексан). Сместа се разбърква при -70°С в продължение на 1 h и на капки се прибавя хлоротриметилсилан (10,83 g). Сместа се разбърква при -70°С в продължение на 1 h, преди да се остави да се затопли до стайна температура, и се разбърква още 3 h. Прибавя се фенацетилхлорид (14,68 g) и разбъркването продължава 18 h, преди разтворителят да бъде отстранен при понижено налягане. Полученият остатък се разтваря в дихлорометан и се измива последователно с вода, наситен воден разтвор на кисел натриев карбонат и луга, след което се изсушава над безводен натриев сулфат. Разтворителят се отстранява от органичната фаза при понижено налягане. Суровият продукт се хроматографира върху силикагел, елуиран с 95:5 обема дихлорометан:метанол, при което се получава 1-етоксиметил-2-фенацетилимидазол (8,23 g) под формата на масло.
Ή-NMR (CDClj): 5=7,19-7,39 (7Н, ш), 5,72 (2Н, s), 4,43 (2Н, s), 3,48 (2Н, q), 1,14 (ЗН, t) ppm.
Синтез 65
2-фенацетилимидазол
Разтваря се 1 -етоксиметил-2-фенилацетилимидазол (8,23 g) (виж синтез 64) в етанол (200 ml), прибавя се 2N воден разтвор на солна киселина (200 ml) и получената суспензия се загрява на обратен хладник в продължение на 30 min. Прибавя се допълнително количество етанол (50 ml) за разтваряне на остатъчното суспендирано вещество и сместа се загрява на обратен хладник в продължение на още 6 h, преди да се остави да престои една нощ при стайна температура. Органичният разтворител се отстранява при понижено налягане и получената водна суспензия се алкализира до pH 9 чрез прибавяне на наситен воден разтвор на кисел натриев карбонат. След това сместа се екстрахира (трикратно) с дихлорометан. Органичните екстракти се смесват, изсушават се над безводен натриев сулфат и разтворителят се отстранява при понижено налягане, като се получава 2-фенацетилимидазол (6,29 g) под формата на жълто твърдо вещество.
Ή-NMR (CDC13): δ = 7,19-7,39 (7Н, m), 4,40 (2Н, s) ppm.
Синтез 66
- [2-фенацетилимидазол-1 -ил] -2- (3,4-дихлорфенил) -4- (тетрахидропиран-2-илокси) бутан
Разтварят се 1-метансулфонилокси-2(3,4-дихлорфенил) -4- (тетрахидропиран-2-илокси) бутан (0,57 g) (виж синтез 29) и 2-фенацетилимидазол (0,27 g) (виж синтез 65) в ацетонитрил (20 ml). Прибавя се калиев карбонат (0,41 g) и сместа се загрява на обратен хладник в азотна атмосфера в продължение на 18 h. Сместа се охлажда, разтворителят се отстранява при понижено налягане и остатъкът се разделя между дихлорометан и вода. Органичната фаза се отделя, измива се с луга, изсушава се над безводен натриев сулфат и разтворителят се отстранява при понижено налягане. Полученият остатък след това се хроматографира върху силикагел, елуиран с 99:1 обема дихлорометан:метанол, при което се получава 1 - [2-фенацетил имидазол-1 -ил] -2- (3,4-дихлорфенил) -4- (тетрахидропиран-2-илокси) бутан 5 (0,23 g) под формата на масло като смес от диастереомери.
Ή-NMR (CDC13) (смес от два диастереомера): 5 = 7,22-7,38 (6Н, т), 7,05-7,12 (2Н, т), 6,71-6,84 (2Н, т), 4,64-4,76 (1Н, т), 4,2810 4,50 (4Н, т), 3,10-3,79 (5Н, т), 1,42-2,05 (8Н, т) ррт.
Синтез 67
3- (3,4-дихлорфенил) -4- [2- (2-метоксибензоил) имидазал-1 -ил] бутан-1 -ол
Разтваря се 1-[2-(2-метоксибензоил)имидазол-1 -ил] -2- (3,4-дихлорфенил) -4- (тетрахидропиран-2-илокси) бутан (1,1 g) (виж синтез 57) в метанол (20 ml), прибавя се йонообменна смола Amberlyst 15 (търговска марка) (0,11 g) и сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 5 дни. Смолата се отстранява чрез филтруване през къса колона на филтруващо устройство Arbacel (търговска марка) и разтворителят се отстранява от филтрата при понижено налягане, давайки остатък. Последният се хроматографира върху силикагел, елуи ран с 97:3 обема дихлорметан:метанол, при което се получава 3-(3,4-дихлорфенил)-4-[2-(2метоксибензоил) имидазол-1-ил] бутан-1-ол (0,31 g) под формата на бяла пяна.
Ή-NMR (CDC13): 5 = 7,19-7,48 (4Н, ш), 6,91-7,06 (4Н, т), 6,67 (1Н, s), 4,93 (1Н, dd), 4,36 (1Н, dd), 3,52-3,80 (2Н, т), 3,80 (ЗН, s), 3,30-3,41 (1Н, т), 1,90-2,03 (2Н, т), 1,72 (1Н, br.s) ррт.
Синтез 68
3- (3,4-дихлорфенил) -4- [2- [3,5-бис (трифлуорметил) бензоил] -имидазол- 1-ил] -бутан-1 -ол
Получава се 3-(3,4-дихлорфенил)-4-[2[3,5-бис (трифлуорметил) бензоил] -имидазол-1 ил] бутан-1-ол по начин, аналогичен на този за съединението от синтез 67, като за изходно вещество се използва съединението от синтез 58.
Ή-NMR (CDC13): 5 = 8,76 (2Н, s), 8,08 (1Н, s), 7,30 (1Н, d), 7,19 (2Н, d), 6,85-6,92 (2H, m), 4,88 (1H, dd), 4,50 (1H, dd), 3,713,81 (1H, m), 3,51-3,63 (1H, m), 3,30-3,42 (1H, m), 1,90-2,10 (2H, m), 1,71 (1H, t) ppm.
Синтез 69
3- (3,4-дихлорфенил) -4- [2- (2-трифлуорметилбензоил) имидазол-1 -ил ] бутан-1 -ол
Разтваря се 1- [2-(2-трифлуорметилбензоил) имидазол-1 -ил] -2- (3,4-дихлорфенил) -4(тетрахидропиран-2-илокси) бутан (0,68 g) (виж синтез 59) в метанол (15 ml), предварително наситен с хлороводороден газ, и се оставя да престои в продължение на 4 h. Разтворителят след това се отстранява при понижено налягане, давайки остатък, който се разделя между _ дихлорметан и наситен воден разтвор на кисел натриев карбонат (pH на водния слой се поддържа 8-9). Органичната фаза се отделя и водната фаза се екстрахира (двукратно) с дихлорметан. Тогава органичните фази се смесват, изсушават се над безводен натриев сулфат и разтворителят се отстранява при понижено налягане, като се получава 3-(3,4-дихлорфенил) -4- [2- (2-трифлуорметил-бензоил) имидазол-1-ил] бутан-1-ол (0,41 g) под формата на бяла пяна.
Ή-NMR (CDC13): δ = 7,77 (1Н, d),7,547,69 (2H, m), 7,47 (1H, m), 7,32 (1H, d), 7,22 (1Н, d), 7,07 (1Н, s), 6,91 (1Н, dd), 6,74 (1Н, 20 s), 4,98 (1Н, dd), 4,42 (1Н, dd), 3,70-3,81 (1Н, т), 3,52-3,67 (1Н, т), 3,28-3,41 (1Н, т), 1,902,09 (2Н, т), 1,77 (1Н, br.s) ppm.
Синтези 70-73
Съединенията от дадените в таблица 6 синтези са с обща формула
и са получени по метод, аналогичен на този от синтез 69 с използване на подходящите защитени с тетрахидропиранил изходни вещества (виж синтези 60-62 и 66).
ТАБЛИЦА6
Синтез No. Изходно /вещество Синтез No. R-W- Аналитични данни
70 (забележка (а)) 60 Ме^ ,Ме О ^-NMR (CDC13): δ = 7.31 -7.46 (ЗН, т), 7.24 (1Н, d), 6.91-7.04 (4Н, т), 6.85(1Н, s), 4.95 (1Н, dd), 4.55 (1Н, q), 4.30( 1Н, dd), 3.71-3.83
(1Н, m), 3.52-3.66(1Н, т), 3.31-3.44 (1Н, т), 1.902.05(2Н, т), 1.22 (6Н, d) ppm.
71 (забеле жка (а)) 61 ^-NMR (CDC13): δ = 7.19- 7.47 (6Η, т), 7.09 (1Н, s), 6.91 (1H, dd), 6.76 (1H s), 4.91 (1H, dd), 4.51 (1H, dd), 3.71-3.84 (1H, m), 3.52-3.66
(1H, m), 3.30-3.44 (1H, m), 2.70 (2H, q), 1.90-2.09 (2H, m), 1.86 (1H, br. s), 1.24 (3H, t) ppm.
72 62 % XH-NMR (CDCI3): δ = 6.907.59 (12H, m), 6.79 (1H, dd), 6.56 (1H, s), 4.86 (1H, dd), 4.17(1H, dd), 3.62-3.76 (1H, m), 3.48-3.59 (1H, m), 3.15-3.27 (1H, m), 1.82-1.95 (2H, m), 1.76 (1H, br. t) ppm.
73 66 !H-NMR (CDCI3): δ = 7.227.38 (6H, m), 7.04-7.10 (2H, m), 6.76 (1H, dd), 6.64 (1H, s), 4.81 (1H, dd), 4.40 (2H, dd), 4.21 (1H, dd), 3.60-3.70 (1H, m), 3.44-3.55 (1H, m), 3.10-3.21 (1H, m), 1.80-1.91 (2H, m),1.67(lH, t) ppm.
Забележка Синтез 74 (а) Съединението е пречистено чрез хро- 1-метансулфонилокси-3-(3,4-дихлорфематография върху силикагел, елуиран с 98:2 нил)-4-[2-(3,5-диметилбензоил) имидазол-1-ил] обема дихлорметан:метанол. бутан
Разтварят се 3-(3,4-дихлорфенил)-4- [2(3,5-диметилбензоил) имидазол-1 -ил] бутан-1 -ол (0,63 g) (виж синтез 47) и триетиламин (0,20 g) в дихлорметан (12 ml), охлаждат се на ледена баня и се прибавя метансулфонилхлорид (0,19 g). Сместа се разбърква в продължение на 30 min, добавя се дихлорметан (35 ml) и разтворът се измива последователно с вода (2 х 30 ml) и луга (30 ml). Органичната фаза се изсушава над безводен натриев сулфат и разтворителят се отстранява при понижено налягане. Остатъкът се разтваря в ацетонитрил и разтворителят се отстранява при понижено налягане, като се получава 1-метансулфонилокси-З-(3,4-дихлорфенил) -4- [2- (3,5-диметилбензоил) имидазол1-ил]-бутан (0,72 g) под формата на масло.
‘Η-NMR (CDClj): δ = 7,68 (2Н, s),7,107,32 (4Н, m), 6,91 (1Н, dd), 6,83 (1H, s), 4,73 (1H, dd), 4,53 (1H, dd), 4,15-4,24 (1H, m), 4,00-4,10 (1H, m), 3,26-3,36 (1H, m), 2,92 (3H, 15 s), 2,40 (6H, s), 2,05-2,28 (2H, m) ppm.
Синтези 75-90
Съединенията от дадените в таблица 7 синтези са с обща формула
и са получени по метод, аналогичен на този от синтез 74, като за изходно вещество се използва подходящият алкохол (виж синтези 48-56 и 67-73).
ТАБЛИЦА 7
Син- тез No. Изходно вещество Синтез No. R Аналитични данни
75 48 Ме 'Η-NMR (CDC13): δ = 7.38 (1Н, d), 7.21-7.29 (2H, m), 7.15 (2H, d), 7.09 (1H, s), 6.98 (1H, d), 6.84 (1H, s), 4.82 (1H, dd), 4.65 (1H, dd), 4.20-4.28 (1H, m), 4.02-4.11 (1H, m), 3.30-3.43 (1H, m), 2.96 (3H, s), 2.31 (3H, s), 2.08-2.28 (2H, m), 2.19 (3H, s) ppm.
76 49 ;о ’Η-NMR (CDQ3): δ - 7.507.60 (2H, m), 7.31-7.44 (ЗН, m), 7.26 (1H, dd), 7.10 (1H, s), 6.95 (1H, dd), 6.79 (1H, s),
4.89 (1H, dd), 4.48 (1H, dd), 4.20-4.28 (1H, m), 4.03-4.11 (1H, m), 3.28-3.39 (1H, m), 2.05-2.30 (2H, m), 1.98 (3H, s) ppm.
77 50 Me Me ж 'Η-NMR (CDC13): δ = 7.177.41 (4H, m), 6.96-7.11 (3H, m), 6.80 (1H, s), 4.86 (1H, dd), 4.52 (1H, dd), 4.20-4.29 (1H, m), 4.02-4.11 (1H, m), 3.70 (3H, s), 3.30-3.44 (1H, m), 2.95 (3H, s), 2.31 (3H, s), 2.05-2.29 (2H, m) ppm.
78 51 ’Η-NMR (CDC13): δ = 7.64 (1H, d), 7.20-7.39 (3H, m), 7.09 (1H, s), 6.86-6.99 (2H, m), 6.72 (1H, s), 4.63-4.85 (3H, m), 4.45 (1H, dd), 4.124.23 (1H, m), 4.00-4.09 (1H, m), 3.20-3.40 (3H, m), 2.93 (3H, s), 2.02-2.18 (2H,m) ppm.
79 54 ,r? ’Η-NMR (CDC13): δ = 8.81 (1H, s), 8.14 (1H, d), 8.00 (1H, d), 7.89 (2H, t), 7.507.64 (2H, m), 7.18-7.31 (3H, m), 6.95 (1H, d), 6.86 (1H, s), 4.82 (1H, dd), 4.56 (1H, dd), 4.02-4.29 (2H, m), 3.31-3.43
(1Н, m), 2.94 (ЗН, s), 2.06- 2.32 (2H, m) ppm.
80 55 ‘H-NMR (CDCI3): δ = 8.448.58 (2H, m), 7.25-7.35 (2H, m), 7.17 (2H, s), 6.90 (2H, m), 4.75 (1H, dd), 4.59 (1H, dd), 4.21-4.30 (1H, m), 4.034.11 (1H, m), 3.27-3.39 (1H, m), 2.98 (3H, s), 2.08-2.33 (2H, m) ppm.
81 52 £ ’H-NMR (CDCI3): δ = 7.37 (1H, d), 7.05-7.31 (5H, m), 6.99 (1H, dd), 6.84 (1H, s), 4.80 (1H, dd), 4.65 (1H, dd), 4.05-4.30 (2H, m), 3.30-3.40 (1H, m), 2.97 (3H, s), 2.652.85 (4H, m), 2.10-2.30 (2H, m), 1.70-1.85 (4H, m) ppm.
82 56 /9 'Η-NMR (CDQ3): δ = 7.79- 7.89 (2H, m), 7.10-7.35 (4H, m), 6.91 (1H, dd), 6.81 (1H, s), 4.72 (1H, dd), 4.51 (1H. dd), 4.17-4.27 (1H, m), 4.004.10 (1H, m), 3.06-3.39 (1H, m), 2.79-2.99 (7H, m), 2.03- 2.29 (2H, m), 1.75-1.87 (4H, m) ppm.
83 53 Me ^-NMR (CDCI3): δ = 7.31- 7.42 (ЗН, m), 7.21 (1H, d), 7.07 (1H, s), 6.99 (1H, dd). 6.91 (1H, d), 6.75 (1H, s), 4.83 (1H, dd), 4.48 (1H, dd), 4.16-4.28 (1H, m), 4.02-4.11 (1H, m), 3.75 (3H, s), 3.28- 3.39 (1H, m), 2.92 (3H, s), 2.02-2.28 (2H, m) ppm.
84 67 Me ’Η-NMR (CDQ3): δ = 7.357.50 (ЗН, m), 7.24 (1H, d), 6.95-7.07 (4H, m), 6.72 (1H, s), 4.89 (1H, dd), 4.49 (1H, dd), 4.19-4.28 (1H, m), 4.054.14 (1H, m), 3.79 (3H, s), 3.30-3.41 (1H, m), 2.94 (3H, s), 2.06-2.29 (2H, m), ppm.
85 68 A. ^-NMR (CDQ3): δ = 8.79 (2H, s), 8.07 (1H, s), 7.32 (1H, d), 7.20 (2H, d), 6.91 (2H, d), 4.80 (1H, dd), 4.61 (1H, dd), 4.20-4.29 (1H, m), 4.04-4.12 (1H, m), 3.27-3.40 (1H, m), 2.93 (3H, s), 2.082.30 (2H, m) ppm.
86 69 'Ό Ή-NMR (CDQ3): δ = 7.76 (1H, d), 7.58-7.68 (2H, m), 7.49 (1H, d), 7.39 (lH,d),
7.26 (1H, d), 7.10 (1H, s), 6.95 (1H, dd), 6.80 (1H, s), 4.91 (1H, dd), 4.50 (1H, dd), 4.22-4.30 (1H, m), 4.05-4.15 (Ш, m), 3,30-3.41 (1H, m), 2.98 (3H, s), 2.07-2.30 (2H, m) ppm.
87 70 A s lH-NMR (CDC13): δ = 7.327.46 (ЗН, m), 7.24 (1H, s), 6.92-7.07 (4H, m), 6.71 (1H. s), 4.87 (1H, dd), 4.40-4.56 (2H, m), 4.18-4.27 (1H, m), 4.04-4.11 (1H, m), 3.30-3.42 (1H, m), 2.94 (3H, s), 2.072.27 (2H, m), 1.21 (6H, d) ppm,
88 71 ’H-NMR (CDC13): δ = 7.21- 7.45 (6Н, m), 7.08 (1Н, s), 7.96 (1H, dd), 6.85 (1H, s), 4.82 (1H, dd), 4.63 (1H, dd), 4.20-4.30 (1H, m), 4.03-4.11 (1H, m), 3.30-3.42 (1H, m), 2.94 (3H, s), 2.68 (2H, q), 2.06-2.31 (2H, m), 1.21 (3H, t) Ppm.
89 72 JO ^-NMR (CDQ3): δ = 6.90-7.59 (12H, m), 6.83 (1H, dd), 6.63 (1H, s), 4.80 (1H, dd), 3.96-4.32 (3H, m), 3.153.25 (1H, m), 2.90 (3H, s), 2.00-2.21 (2H, m) ppm.
90 73 ^-NMR (CDC13): δ = 7.227.37 (6H, m), 7.10 (2H, dd), 6.81 (1H, dd), 6.70 (1H, s), 4.76 (1H, dd), 4.25-4.50 (3H, m), 4.10-4.18 (1H, m), 3.914.03 (1H, m), 3.10-3.21 (1H, m), 2.89 (3H, s), 1.94-2.15 (2H, m) ppm.
Синтез 91 35 (S) - (3,4-дихлорфенил) -5-хидроксипент-
Разтварясе 4(5)-бензил-3-(2(8)-(3,4-дих- 45 лорфенил) пент-4-ен-1 -оил) -оксазолидин-2-он (30,32 g) (виж Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 3, 319, (1993)) в безводен тетрахидрофуран (400 ml), охлажда се на ледена баня и на две части внимателно се прибавя 50 литиевоалуминиев хидрид (5,7 g) (екзотермична реакция). Сместа се разбърква при 0°С в продължение на 20 min и след това 1 h при стайна температура преди да бъде охладена до 0°С. Внимателно се прибавя вода (6 ml), последвана от 2N воден разтвор на натриев хидроксид (6 ml) и отново вода (12 ml). Сместа се разбърква енергично в продължение на 40 min и получената утайка се отделя чрез филтруване и се измива с диетилетер. Филтра тът се събира и органичната и водната фаза се разделят. Разтворителят след това се отстранява от органичната фаза при понижено налягане, като се получава жълто масло, което се хроматографира върху силикагел, елуиран 5 с градиент на разтворителя 4:1, който се променя до 4:0 обема дихлорметан:хексан, като се получава 4 (S) - (3,4-дихлорфенил) -5-хидрокси пент-1-ен (11,74 g) под формата на масло.
Ή-NMR (CDC13): δ = 7,24-7,45 (2Н, m), 7,06 (lH,dd), 5,61-5,75 (1Н, m), 4,96-5,10 (2H, m), 3,70-3,90 (2H, m), 2,80-2,91 (1H, m), 2,302,55 (2H, m), 1,32 (1H, t) ppm.
Синтез 92
4(И)-(3,4-дихлорфенил)-5-хидроксипент-1-ен
Това съединение се получава по метод, аналогичен на приложения за получаване на съединението от синтез 91 с използване на под- 20 ходящо изходно вещество (виж Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 3, 319 (1993)).
Ή-NMR (CDClj): δ = 7,24-7,45 (2H, m),
7.06 (1Н, dd), 5,61-5,75 (1Н, т), 4,96-5,10 (2Н, т). 3,70-3,90 (2Н, т), 2,80-2,91 (1Н, т), 2,302.55 (2Н, т), 1,32 (1Н, t) ррт.
Синтез 93 (S) - (3,4-дихлорфенил) -5- (метансулфонилокси)пент-1 -ен
Метансулфонилхлорид (3,55 g) се прибавя на капки към охладен в лед разтвор на 4 (S) - (3,4-дихлорфенил) -5-хидроксипент-1 -ен (6,0 g) (виж синтез 91) и триетиламин (3,48 g) в дихлорметан (100 ml) и сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 1 h. Разтворителят след това се отстранява при понижено налягане и остатъкът се разделя между диетилетер и вода. Двете фази се разделят и водният слой допълнително се екстрахира с диетилетер. Тогава органичните фази се смесват и се измиват последователно с вода, разреден воден разтвор на лимонена киселина, лу40 га, наситен воден разтвор на кисел натриев карбонат и луга, след което се изсушават над безводен натриев сулфат. Отстраняването на разтворителя при понижено налягане дава 4(S)(3.4-дихлорфенил) -5- (метансулфонилокси) пент1-ен (8,25 g) под формата на масло.
Ή-NMR (CDCL,): δ = 7,42 (1Н, d), 7,30 (1Н,s), 7,04 (1Н, dd), 5,56-5,72 (1Н, m),5,015,10 (2Н, т), 4,22-4,39 (2Н, т), 3,05-3,15 (1Н, т), 2,88 (ЗН, s), 2,33-2,60 (2Н, т) ррт.
Синтез 94 (R) - (3,4-дихлорфенил) -5- (метансулфонилокси) пент-1 -ен
MeOjS
Това съединение се получава по метод, аналогичен на приложения за получаване на съединението от синтез 93 с използване на 4(R)(3,4-дихлорфенил) -5-хидроксипент-1 -ен (виж синтез 92) като изходно вещество. 5
Ή-NMR (CDCL,): 5 = 7,42 (1Н, d), 7,30 (1Н, s), 7,04 (1Н, dd), 5,56-5,72 (1Н, т), 5,015,10 (2Н, т), 4,22-4,39 (2Н, т), 3,05-3,15 (1Н, т), 2,88 (ЗН, s), 2,33-2,60 (2Н, т) ррт.
Синтез 95 (S) - (3,4-дихлорфенил) -5- (имидазол-1 ил)пент-1-ен
Разтварят се 4(S)-(3,4-дихлорфенил)-5(метансулфонилокси)пент-1-ен (8,25 g) (виж синтез 93) и имидазол (5,3 g) в безводен ацетонитрил (80 ml) и сместа се загрява на обратен хладник в продължение на 6 дни. Разтворителят се отстранява при понижено налягане, давайки остатък, който се разделя между диетилетер и воден наситен разтвор на кисел натриев карбонат (pH на водната фаза се поддържа >7). Фазите се разделят и водната фаза се екстрахира с диетилетер. Смесените органични екстракти след това се измиват с вода, изсушават се над безводен натриев сулфат и разтворителят се отстранява при понижено налягане, давайки остатък, който се хроматографира върху силикагел, елуиран с градиент на разтворителя 98:2, който се променя до 95:5 обема дихлорметан:метанол, при което се получава 4 (S) - (3,4-дихлорфенил) -5- (имидазол-1 20 ил)пент-1-ен (4,78 g) под формата на масло.
Ή-NMR (CDClj): 5 = 7,35 (1Н, d),7,15-
7,30 (2Н, т), 6,99 (1Н, s), 6,84 (1Н, d), 6,69 (1Н, s), 5,55-5,70 (1Н, т), 5,07 (2Н, d), 3,954,22 (2Н, т), 2,95-3,10 (1Н, т), 2,32-2,45 (2Н, 25 т) ррщ.
Синтез 96 (R) - (3,4-дихлорфенил) -5- (имидазол-1 ил)пент-1-ен
Това съединение се получава по метод, аналогичен на приложения за получаване на съединението от синтез 95 с използване на 4(R)(3,4-дихлорфенил) -5- (метансулфонилокси) пент1 -ен (виж синтез 94) като изходно вещество.
Ή-NMR (CDC13): 5 = 7,35 (lH,d),7,15-
7,30 (2Н, ш), 6,99 (1Н, s), 6,84 (1Н, d), 6,69 (1Н, s), 5,55-5,70 (1Н, ш), 5,07 (2Н, d), 3,954,22 (2Н, ш), 2,95-3,10 (1Н, т), 2,32-2,45 (2Н, т) ррт.
Синтез 97 (S) - (3,4-дихлорфенил) -4- (имидазол-1 ил)бутан-1-ал
Разтваря се 4 (S)-(3,4-дихлорфенил)-5(имидазол-1-ил)пент-1-ен (4,75 g) (виж синтез 95) в смес от ацетонитрил (75 ml), вода (13 ml) и 1N воден разтвор на солна киселина (17 ml). Прибавя се осмиев тетроксид (3,4 ml от 0,05 М разтвор в толуен) и сместа се разбърква в продължение на 20 min. След това се прибавя натриев перйодат (5,3 g) заедно с допълнително количество ацетонитрил (30 ml) и разбъркването продължава една нощ. Прибавя се вода (около 100 ml) и ацетонитрилът се отстранява при понижено налягане, като се получава водна суспензия, която се алкализира до рН>7 чрез прибавяне на твърд натриев карбонат. След това сместа се екстрахира (трикратно) c етилацетат и смесените органични екстракти се измиват последователно с вода и луга, преди да бъдат изсушени над безводен натриев сулфат. Отстраняването на разт5 ворителя при понижено налягане дава 3(S)(3,4-дихлорфенил) -4- (имидазол-1 -ил) бутан-1 ал (4,3 g) под формата на масло.
Ή-NMR (CDCI3): δ = 9,70 (1Н, s), 7,38 (1H, d), 7,20-7,30 (2H, m), 7,01 (1H, s), 6,89 10 (1H, dd), 6,71 (1H, s), 4,00-4,22 (2H, m), 3,60 (1H, m), 2,72-2,92 (2H, m) ppm.
Синтез 98 (R) - (3,4-дихлорфенил) -4- (имидазол-1 ил)бутан-1-ал
Това съединение се получава по метод, аналогичен на приложения за получаване на съединението от синтез 97, с използване на 4 (R)-(3,4-дихлорфенил) -5- (имидазол-1ил) пент-1 -ен (виж синтез 96) като изходно вещество.
Ή-NMR (CDC13): δ = 9,70 (1Н, s), 7,38 (1Н, d), 7,20-7,30 (2Н, т), 7,01 (1Н, s), 6,89 25 (1Н, dd), 6,71 (1Н, s), 4,00-4,22 (2Н, т), 3,60 (1Н, т), 2,72-2,92 (2Н, т) ррт.
Синтез 99 (S) - (3,4-дихлорфенил) -4- (имидазол-1 ил)бутан-1-ол
Натриев борохидрид (0,68 g) се прибавя внимателно към охладен в лед разтвор на 3 (S) - (3,4-дихлорфенил) -4- (имидазол-1 -ил) бутан-1-ал (4,3 g) (виж синтез 97) в етанол (40 ml) и сместа се разбърква при стайна температура в продължение на един час, преди разтворителят да бъде отстранен при понижено налягане, давайки остатък. Остатъкът се суспендира във вода (30 ml), охлажда се на ледена баня и сместа първо се подкислява до pH 1 с 2N воден разтвор на солна киселина и след това се алкализира до pH 14 чрез прибавяне на 2N воден разтвор на натриев хидроксид. 50 Получената суспензия се филтрува и остатъкът се измива с вода, изсушава се и след това се прекристализира в ацетонитрил, при което се получава 3 (S) - (3,4-дихлорфенил) -4- (имидазол-1-ил) бутан-1-ол (1,37 g) под формата на кремаво твърдо вещество.
Ή-NMR (CDC13): δ = 7,35 (1Н, d), 7,157,30 (2H, m), 6,95 (1H, s), 6,89 (1H, d), 6,70 45 (1H, s), 4,00-4,25 (2H, m), 3,60-3,70 (1H, m), 3,40-3,50 (1H, m), 3,15-3,30 (1H, m), 2,10 (1H, br. s), 1,75-2,00 (2H, m) ppm.
Синтез 100 (R) - (3,4-дихлорфенил) -4- (имидазол-1 ил)бутан-1-ол
Това съединение се получава по метод, аналогичен на приложения за получаване на съединението от синтез 99 с използване на 3 (R) (3,4-дихлорфенил) -4- (имидазол-1 -ил) бутан-1 ал (виж синтез 98) като изходно вещество.
Ή-NMR (CDC13): δ = 7,35 (lH,d),7,15-
7,30 (2Н, m), 6,95 (IH, s), 6,89 (IH, d), 6,70 (1Н, s), 4,00-4,25 (2Н, т), 3,60-3,70 (1Н, т), 10 3,40-3,50 (1Н, т), 3,15-3,30 (1Н, т), 2,10 (1Н, br. s), 1,75-2,00 (2Н, т) ррт.
Синтез 101 (S) - (3,4-дихлорфенил) -4-(2-(1,2,3,4-тетрахидро-5-нафтоил) имидазол-1 -ил] бутил-1,2,
3,4-тетрахидро-5-нафтоат
Прибавя се 1,2,3,4-тетрахидро-5-нафтоилхлорид (1,70 g) (виж синтез 36) на капки към суспензия от 3(8)-(3,4-дихлорфенил)-4(имидазол-1-ил) бутан-1-ол (0,90 g) (виж синтез 99) и триетиламин (1,45 g) в безводен ацетонитрил (15 ml) и разтворът се разбърква при стайна температура в продължение на 4 дни. Разтворителят след това се отстранява при понижено налягане, давайки остатък, който се разделя между етилацетат и наситен воден разтвор на кисел натриев карбонат. Фазите се разделят и водната фаза допълнително се екстрахира с етилацетат. Органичните фази се смесват, измиват се последователно с вода и луга, изсушават се над безводен натриев сулфат и разтворителят се отстранява при понижено налягане, давайки остатък, който се хроматографира върху силикагел, елуиран с градиент на разтворителя 2:1, който се променя до 0:1 обема пентан:етилацетат, при което се получава 3 (S)- (3,4-дихлорфенил)-4- [2- (1,2,3,4-тетрахид30 ро-5-нафтоил)имидазол-1-ил] бутил 1,2,3,4-тетрахидро-5-нафтоат (1,38 g) под формата на гума.
Ή-NMR (CDClj): 5 = 7,50 (lH,d), 6,957,38 (10Н, m), 4,83 (IH, dd), 4,63 (IH, m), 35 4,30-4,35 (IH, m), 4,08-4,16 (IH, m), 3,303,40 (IH, m), 3,00 (2H, br. s), 2,63-2,84 (6H, m), 2,10-2,25 (2H, m), 1,67-1,83 (8H, m) ppm.
Синтез 102 (R) - (3,4-дихлорфенил) -4-(2-(1,2,3,440 тетрахидро-5-нафтоил) имидазол-1 -ил] бутил
1,2,3,4-тетрахидро-5-нафтоат
Това съединение се получава по метод, аналогичен на приложения за получаване на съединението от синтез 101 с използване на 3 (R) - (3,4-дихлорфенил) -4- (имидазол-1 -ил) бутан-1-ол (виж синтез 100) като изходно вещество.
Ή-NMR (CDC13): 5 = 7,50 (1Н, d), 6,95
7,38 (10Н, ш), 4,83 (1Н, dd), 4,63 (1Н, ш), 4,30-4,35 (1Н, т), 4,08-4,16 (1Н, т), 3,303,40 (1Н, т), 3,00 (2Н, br. s), 2,63-2,84 (6Н, т), 2,10-2,25 (2Н, т), 1,67-1,83 (8Н, т) ррт.
Синтез 103 (S) - (3,4-дихлорфенил) -4- [2- (1,2,3,4-тетрахидро-5-нафтоил) имидазол-1 -ил] бутан-1 ~ол
С1
С1
Разтваря се 3 (8)-(3,4-дихлорфенил)-4- [2(1,2,3,4-тетрахидро-5-нафтоил) имидазол-1 ил]бутил 1,2,3,4-тетрахидро-5-нафтоат (1,38 g) (виж синтез 101) в метанол (40 ml), прибавя се 1N воден разтвор на натриев хидроксид (5 ml) и получената смес се разбърква една нощ при стайна температура. След това метанолът се отстранява при понижено налягане и остатъкът се разделя между етилацетат и вода. Органичната фаза се отделя, измива се последователно с наситен воден разтвор на кисел натриев карбонат и луга, изсушава се над безводен при понижено налягане, като се получава 3 (S) 20 (3,4-дихлорфенил) -4- [2- (1,2,3,4-тетрахидро-5нафтоил) имидазол-1-ил] бутан-1-ол (0,82 g) под формата на гума.
Ή-NMR (CDC13): δ = 7,10-7,35 (5Н, m), 7,06 (1Н, s), 6,92 (1H, dd), 6,74 (1H, s), 4,90 25 (1H, dd), 4,50 (1H, dd), 3,70-3,82 (1H, m), 3,53-3,64 (1H, m), 3,30-3,42 (1H, m), 2,702,86 (4H, m), 1,70-2,04 (6H, m) ppm.
Синтез 104 (R) - (3,4-дихлорфенил) -4- [2-(1,2,3,4-тет30 рахидро-5-нафтоил) имидазол-1 -ил] бутан-1 -ол натриев сулфат и разтворителят се отстранява
Това съединение се получава по метод, аналогичен на приложения за получаване на съединението от синтез 103, с използване на 3 (R) - (3,4-дихлорфенил) -4- [2- (1,2,3,4-тетрахидро-5-нафтоил) имидазол- 1-ил] бутил 1,2,3,4-тетрахидро-5-нафтоат (виж синтез 102) като изходно вещество.
Ή-NMR (CDC13): 5 = 7,10-7,35 (5Н, ш),
7,06 (1Н, s), 6,92 (1Н, dd), 6,74 (1Н, s), 4,90 (1Н, dd), 4,50 (1Н, dd), 3,70-3,82 (1Н, ш), 3,53-3,64 (1Н, ш), 3,30-3,42 (1Н, т), 2,702,86 (4Н, т), 1,70-2,04 (6Н, т) ррт.
Синтез 105
-метансулфонилокси-3 (S) - (3,4-дихлор50 фенил) -4- [2-(1,2,3,4-тетрахидро-5-нафтоил) имидазол-1-ил] бутан
Разтварят се 3 (S) - (3,4-дихлорфенил)-4[2- (1,2,3,4-тетрахидро-5-нафтоил) имидазол-1 ил] бутан-1-ол (0,68 g) (виж синтез 103) и триетиламин (0,22g) вдихлорметан (15 ml), разтворът се охлажда на ледена баня и се прибавя метансулфонилхлорид (0,22 g). Сместа се разбърква в продължение на 4 h преди отстраняване на разтворителя при понижено налягане, като се получава остатък, който се разделя между етилацетат и вода. Органичната фаза се отделя и се измива с наситен воден разтвор на кисел натриев карбонат, преди да бъде изсушена над безводен натриев сулфат. Разтворителят се отстранява при понижено налягане, като се получава 1-метансулфонилокси3(5)-(3,4-дихлорфенил)-4- [2- (1,2,3,4-тетрахид15 ро-5-нафтоил) имидазол-1 -ил] бутан (0,82 g) под формата на масло.
Ή-NMR (CDC13): δ = 7,37 (lH,d),7,05-
7,31 (5Н, m), 6,99 (1Н, dd), 6,84 (1H, s), 4,80 (1H, dd), 4,65 (1H, dd), 4,05-4,30 (2H, m), 20 3,30-3,40 (1H, m), 2,97 (3H, s), 2,65-2,85 (4H, m), 2,10-2,30 (2H, m), 1,70-1,85 (4H, m) ppm.
Синтез 106
-метансулфонилокси-3 (R) - (3,4-дихлорфенил) -4- [2- (1,2,3,4-тетрахидро-5-нафтоил) 25 имидазол-1 -ил] бутан
Това съединение се получава по метод, аналогичен на приложения за получаване на съединението от синтез 105 с използване на 3 (R) - (3,4-дихлорфенил) -4- [2- (1,2,3,4-тетрахидро-5-нафтоил) имидазол-1 -ил] бутан-1 -ол (виж синтез 104) като изходно вещество.
Ή-NMR (CDClj): δ = 7,37 (1Н, d),7,05-
7,31 (5H, m), 6,99 (1H, dd), 6,84 (1H, s), 4,80 (1H, dd), 4,65 (1H, dd), 4,05-4,30 (2H, m),
3,30-3,40 (1H, m), 2,97 (3H, s), 2,65-2,85 (4H, m), 2,10-2,30 (2H, m), 1,70-1,85 (4H, m) ppm.
Фармакологични данни
Афинитетът на следващите съединения от примерите към човешките NK, и NK2 рецептори се определя по методите, описани погоре в описанието, и резултатите са представени в следващата таблица.
Пример No. NKl-сбързване (1С50) NK2 -свързване (1С50)
Пример 2 0.6 пМ 4пМ
Пример 5 8пМ 11 пМ
Пример 6 9 пМ 96 пМ
Пример 18 123 пМ ЗпМ
Пример 19 2 пМ 24 пМ
Тези данни показват, че съединенията са двойни антагонисти за NK, и NK2 рецепторите. 15

Claims (33)

  1. Патентни претенции .ZA в която R е фенил, С3-С7 циклоалкил или хетероарил, всеки от които в даден случай е бензо- или С3-С7 циклоалкил-кондензиран и евентуално заместен, включително в кондензи- 30 раната бензо- или С3-С7 циклоалкилова част с от 1 до 3 заместителя, всеки от които е независим и е избран от Ct-Ct алкил, флуор(С,С4)алкил, С]-С4 алкокси, флуор(С,-С4)алкокси, фенокси, С2-С4 алканоил, хало, C(-C4 ал- 35 коксикарбонил, С3-С7 циклоалкил, -δίΟ)/^С4 алкил), циано, -NR2R3, -S(O)mNR2R3, NR4(CI-C4 алканоил) и -CONR2R3, или R е 2,3дихидробензо [Ь] фуранил или хроманил;
    R, е Н или С,-С6 алкил; 40
    R2 и R3 са независими един от друг и са избрани от Н и С,-С6 алкил или взети заедно са С4-С6 алкилен;
    R4 е Н или С,-С6 алкил;
    W е директна връзка, метилен или ети- 45 лен;
    X е неразклонен С2-С4 алкилен;
    Y е фенил, нафтил, бензил, пиридил, тиенил или С3-С7 циклоалкил, всеки от които е заместен в даден случай с от 1 до 3 заместите- 50 ля, като всеки от тях е независим и е избран от Cj-C4 алкил, флуоро(С,-С4)алкил, С,-С4 ал кокси, флуороЦ^-Сралкокси, хало и циано;
    Аг е фенил, нафтил, бензил, тиенил, бензо [Ь] тиенил или индолил, всеки от които е заместен в даден случай с от 1 до 3 заместителя, всеки независимо избран от C,-C4 алкил, флуор (С]-С4)алкил, С(-С4 алкокси, флуорСС^ С4)алкокси, хало и циано, или Аг е 1,3-бензодиоксолан-4 или 5-ил или 1,4-бензодиоксан-5 или 6-ил;
    m е 0, 1 или 2;
    ZA е фармацевтично приемлив анион;
    и “хетероарил”, използван в дефиницията за R, означава тиенил или 5- или 6-атомен хетероарилов пръстен, съдържащ или от 1 до 4 азотни хетероатома, или 1 или 2 азотни хетероатома и 1 кислороден или серен хетероатом, при условие, че когато W е директна връзка и R е евентуално кондензиран и евентуално заместен хетероарил, посоченият хетероарил е свързан към карбонилната група чрез въглероден атом в ядрото.
  2. 2. Съединение съгласно претенция 1, в което R е фенил, който в даден случай е бензо- или С3-С7 циклоалкил-кондензиран и евентуално заместен, включително в кондензираната бензо- или С3-С7 циклоалкилова част с 1, 2 или 3 заместителя, всеки от които е независим и е избран от С,-С4 алкил, флуор(С,-С4)алкил, С(-С4 алкокси, флуорСС^Сралкокси, фенокси и хало, или R е 2,3-дихидробензо[Ь] фуранил.
  3. 3. Съединение съгласно претенциите 1 и 2, в което R е фенил, който в даден случай е бензо- или С3-С7 циклоалкил-кондензиран и евентуално заместен, включително в кондензираната бензо- или С3-С7 циклоалкилова част с 1, 2 или 3 заместителя, всеки от които е независим и е избран от метил, етил, трифлуорметил, метокси, изопропокси, трифлуорметокси, фенокси, флуоро и хлоро, или R е 2,3-дихидробензо [Ь] фуранил.
  4. 4. Съединение съгласно претенции 1, 2 или 3, в което R е фенил, нафтил или тетрахидронафтил, всеки от които в даден случай е заместен с 1, 2 или 3 заместителя, всеки от които е независим и е избран от метил, етил, трифлуорметил, метокси, изопропокси, трифлуорметокси, фенокси, флуор и хлор, или R е 2,3-дихидробензо [Ь] фуранил.
  5. 5. Съединение съгласно всяка от претенциите от 1 до 4, в което R е фенил, 3,5-диметилфенил, 2,3-диметилфенил, 2-трифлуорметоксифенил, 2-метокси-З-метилфенил, 2,3-дихидробензо [Ь]фуран-7-ил, нафг-2-ил, 4-флуор-З-трифлуорметилфенил, 1,2,3,4-тетрахидронафг-5-ил,
    1,2,3,4-тетрахидронафт-6-ил, 5-хлор-2-метоксифенил, 2-метоксифенил, 2-трифлуорметилфенил, 2-изопропоксифенил, 2-етилфенил, 2-феноксифенил или 3,5-бис(трифлуорметил)фенил.
  6. 6. Съединение съгласно всяка от претенциите от 1 до 5, в което R е 2,3-диметилфенил, нафт-2-ил, 1,2,3,4-тетрахидронафт-5-ил или 2-метоксифенил.
  7. 7. Съединение съгласно всяка от претенциите от 1 до 6, в което R, е Н.
  8. 8. Съединение съгласно всяка от претенциите от 1 до 7, в което W е директна връзка или метилен.
  9. 9. Съединение съгласно всяка от претенциите от 1 до 8, в което W е директна връзка.
  10. 10. Съединение съгласно всяка от претенциите от 1 до 9, в което X е 1,2-етилен.
  11. 11. Съединение съгласно всяка от претенциите от 1 до 10, в което Y е фенил, нафтил или циклохексил, всеки от които в даден случай е заместен с 1, 2 или 3 С(-С4 алкилови заместителя.
  12. 12. Съединение съгласно всяка от претенциите от 1 до 11, в което Y е фенил, 3,5диметилфенил, циклохексил или нафт-2-ил.
  13. 13. Съединение съгласно всяка от претенциите от 1 до 12, в което Y е фенил.
  14. 14. Съединение съгласно всяка от претенциите от 1 до 13, в което Аг е фенил, евентуално заместен с 1, 2 или 3 халогенни заместителя.
  15. 15. Съединение съгласно всяка от претенциите от 1 до 14, в което Аг е фенил, заместен с 1 или 2 хлорни заместителя.
  16. 16. Съединение съгласно всяка от претенциите от 1 до 15, в което Аг е 3,4-дихлор фенил.
  17. 17. Съединение съгласно всяка от претенциите от 1 до 16, в което ZA е хлорид, бромид, нитрат, метансулфонат, параталуенсулфонат, бензенсулфонат, хидрогенсулфат или сулфат.
  18. 18. Съединение съгласно всяка от претенциите от 1 до 17, в което ZA е хлорид или метансулфонат.
  19. 19. Съединение съгласно всяка от претенциите от 1 до 18, в което ZA е метансулфонат.
  20. 20. Съединение съгласно претенция 1, в което R, е Η, X е -СН2СН2- и Аг е 3,4-дихлорфенил и в което
    R-W- е 3,5-диметилфенил, Y е фенил и ZA е CH3SO3·;
    R-W- е 2,3-диметилфенил, Y е фенил и ZA е CHjSO/;
    R-W- е 2-трифлуорметоксифенил, Y е фенил и ZA е CHjSOj';
    R-W- е 2-метокси-З-метилфенил, Y е фенил и ZA е CHjSOj·;
    R-W- е 2,3-дихидробензо [Ь]фуран-7-ил,
    Y е фенил и ZA е CH3SO3';
    R-W- е нафт-2-ил, Y е фенил и ZA е CH3SO3·;
    R-W- е 4-флуор-З-трифлуорметилфенил,
    Y е фенил и ZA е CH3SO3’;
    R-W- е 1,2,3,4-тетрахидронафт-5-ил, Y е фенил и ZA е CH3SO3';
    R-W- е 1,2,3,4-тетрахидронафт-6-ил, Y е фенил и ZA е CH3SO3‘;
    R-W- е 5-хлор-2-метоксифенил, Y е фенил и ZA е CH3SO3‘;
    R-W- е 2-метоксифенил, Y е фенил и ZA е CHjSOj-;
    R-W- е 2-трифлуорметилфенил, Y е фенил и ZA е CH3SO3·;
    R-W- е 2-изопропоксифенил, Y е фенил и ZA е CHjSOj-;
    R-W- е 2-етилфенил, Y е фенил и ZA е CHjSOj-;
    R-W- е 2-феноксифенил, Y е фенил и ZA е CHjSOj-;
    R-W- е бензил, Y е фенил и ZA е CH3SO3;
    R-W- е 3,5-бис(трифлуорметил)фенил, Y е фенил и ZA е СГ;
    R-W- е 2-метоксифенил, Y е циклохексил и ZA е CHjSOj-;
    R-W- е 4-флуор-З-трифлуорметилфенил,
    Y е циклохексил и ZA е CH3SO3-;
    R-W- е 2-метоксифенил, Y е 3,5-диметилфенил и ZA е CH3SO3-;
    или R-W- е 2-метоксифенил, Y е нафт-2ил и ZA е CHjSO/:
    или в което ZA е алтернативен фармацевтично приемлив анион по отношение на всяко от тях.
  21. 21. Съединение съгласно претенция 1, в което 4-фенил-1 - (3 (S) - [3,4-дихлорфенил] -4- [2(1,2,3,4-тетрахидро-5-нафтоил) -имидазол-1 ил] бутил) хинуклидин метансулфонат или 4-фенил- 1 - (3 (R) - [3,4-дихлорфенил] -4- [2- (1,2,3,4тетрахидро-5-нафтоил) имидазол-1 -ил] бутил) хинуклидин метансулфонат.
  22. 22. Метод за получаване на съединение с формула I съгласно претенция 1, като R, R,, W, X, Y, Аг и ZA имат значенията, посочени в претенция 1, характеризиращ се с това, че включва взаимодействие на съединение с формула
    R-W О
    X
    N^ N-CH2-C-X-(Z или Zj)
    Аг (П) в която R, Rp Аг, W и X имат значенията, посочени за съединение с формула I, Z е отцепваща се група, годна да образува фармацевтично приемлив анион (ZA), и Z, е отцепваща се група, със съединение с формула (Ш) в която Y има значенията, посочени погоре за съединение с формула I, посоченият процес е последван или от а) замяна с фармацевтично приемлив анион (ZA), когато Z, е отцепваща се група, или от Ь), евентуално замяна с друг фармацевтично приемлив анион, когато ZA е фармацевтично приемлив анион.
  23. 23. Метод съгласно претенция 22, характеризиращ се с това, че Z е С1-С4 алкансулфонилокси, бензенсулфонилокси, паратолуенсулфонилокси, хлоро, бромо или йодо и Z, е трифлуорметансулфонилокси.
  24. 24. Метод съгласно претенция 22, характеризиращ се с това, че Z е метансулфонилокси и Z* е метансулфонат.
  25. 25. Фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че съдържа съединение с формула I съгласно всяка от претенциите от 1 до
    21 заедно с фармацевтично приемлив разредител или носител.
  26. 26. Приложение на съединение с формула I или фармацевтично приемлив състав, който го съдържа, съгласно всяка от претенциите от 1 до 21 и 25, съответно, като лекарствено средство.
  27. 27. Приложение на съединение с формула I или фармацевтично приемлив състав, който го съдържа, съгласно всяка от претенциите от 1 до 21 и 25, съответно, за производство на лекарствено средство, предизвикващо антагонистичен ефект върху тахикининовия рецептор или върху комбинация от тахикининови рецептори.
  28. 28. Приложение съгласно претенция 27, характеризиращо се с това, че антагонистичният ефект е насочен срещу човешки и NK2 тахикининови рецептори.
  29. 29. Приложение съгласно претенция 27 1пи 28, характеризиращо се с това, че заболяването е възпалително заболяване, като артрит, псориазис, астма, възпаление на червата, смущения в централната нервна система (ЦНС) като страх, депресия, деменция или психоза, стомашно-чревни смущения като функционално заболяване на червата, синдром на възбудими черва, гастро-езофагиален рефлукс, незадържане на фекалии, колит или болест на Crohn, заболяване, предизвикано от Helicobacter pylori или друга уреазо-положителна грамотрицателна бактерия, смущение в уро-гениталния тракт като незадържане на урина, хиперрефлексия или цистит, белодробно смущение като хронично обструктивно заболяване на дихателните пътища, алергия като екзема, контактен дерматит, атопичен дерматит или ринит, свръхчувствителност, например към вкореняващ се брашлян, периферна невропатия като диабетна невропатия, невралгия, каузалгия, болкова невропатия, изгаряне, херпесна невралгия или постхерпесна невралгия, повръщане, кашлица, мигрена или остра или хронична болка.
  30. 30. Метод за лечение на хора чрез предизвикване на антагонистичен ефект върху тахикининовия рецептор или върху комбинация от тахикининови рецептори, характеризиращ се с това, че се състои в лечение с ефективно количество от съединение с формула I или с фармацевтично приемлив състав, който го съдържа, съгласно всяка от претенциите от 1 до
    21 и 25, съответно.
  31. 31. Метод съгласно претенция 30, по който антагонистичният ефект е насочен срещу човешки NK! и NK2 тахикининови рецептори.
  32. 32. Метод съгласно претенции 30 или 5 31, характеризиращ се с това, че заболяването е възпалително заболяване като артрит, псориазис, астма, възпаление на червата, смущения в централната нервна система (ЦНС) като страх, депресия, деменция или психоза, сто- 10 машно-чревни смущения като функционално заболяване на червата, синдром на възбудими черва, гастро-езофагиален рефлукс, незадържане на фекалии, колит или болест на Сгопп, заболяване, предизвикано от Helicobacter pylori 15 или друга уреазо-положителна грамотрицателна бактерия, смущение в уро-гениталния тракт, като незадържане на урина, хиперрефлексия или цистит, белодробно смущение, като хронично обструктивно заболяване на дихателните пътища, алергия като екзема, контактен дерматит, атопичен дерматит или ринит, свръхчувствителност, например към вкореняващ се брашлян, периферна невропатия като диабетна невропатия, невралгия, каузалгия, болкова невропатия, изгаряне, херпесна невралгия или постхерпесна невралгия, повръщане, кашлица, мигрена или остра или хронична болка.
  33. 33. Съединение с формула
    О
    N-СН2-С-X-(Z или ZJ
    Аг (П);
    N N-CH2—С-(С,-С3 алкилен)—( 1 (XI);
    \=J Ar О J
    N^1 ?
    N—СН2—С-(СГС3 алкилен)—СНО
    Аг (XII);
    N^1 \=/
    V1 n-ch2—с-х
    I 1 I
    Аг
    -он (ХШ);
    ?
    n—сн2-с—х—о—c-w-r (XIV);
    (XV);
    Rt
    N^N-CH2—С-(С1-С3 алкилен)—СН=СН2 (XXIII);
    Аг
    R1
    N^N-CH.-C-X-O-P \ / I '—J Ar (XXX); или (XXXI), в което R, Rp W, X и Ar имат значенията, посочени в претенция 1, Z е отцепваща се група, годна да образува фармацевтично приемлив анион (ΖΑ), Z, е отцепваща се група и Р е защитна група, при условие, че при съединения с формула XXIII, когато R1 е Н и СГС3 алкиловият радикал е СН2, Аг не е 2-хлорфенил или 2,4-дихлорфенил.
BG103919A 1997-06-18 1999-11-23 Кватернерни амониеви съединения като антагонисти на тахикинин BG63341B1 (bg)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9712882.1A GB9712882D0 (en) 1997-06-18 1997-06-18 Quaternary ammonium compounds
PCT/EP1998/003500 WO1998057972A1 (en) 1997-06-18 1998-06-05 Quaternary ammonium compounds as tachykinin antagonists

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BG103919A BG103919A (bg) 2001-07-31
BG63341B1 true BG63341B1 (bg) 2001-10-31

Family

ID=10814535

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG103919A BG63341B1 (bg) 1997-06-18 1999-11-23 Кватернерни амониеви съединения като антагонисти на тахикинин

Country Status (43)

Country Link
US (2) US6207678B1 (bg)
EP (1) EP0994876B1 (bg)
JP (1) JP3280993B2 (bg)
KR (1) KR100345389B1 (bg)
CN (1) CN1199971C (bg)
AP (1) AP947A (bg)
AR (1) AR012249A1 (bg)
AT (1) ATE275564T1 (bg)
AU (1) AU726027B2 (bg)
BG (1) BG63341B1 (bg)
BR (1) BR9810619A (bg)
CA (1) CA2291975C (bg)
CO (1) CO4940478A1 (bg)
DE (1) DE69826129T2 (bg)
DZ (1) DZ2524A1 (bg)
EA (1) EA002424B1 (bg)
ES (1) ES2227856T3 (bg)
GB (1) GB9712882D0 (bg)
HN (1) HN1998000087A (bg)
HR (1) HRP980337B1 (bg)
HU (1) HUP0003962A3 (bg)
ID (1) ID23410A (bg)
IL (2) IL155621A0 (bg)
IS (1) IS5269A (bg)
MA (1) MA26509A1 (bg)
MY (1) MY136376A (bg)
NO (1) NO995782L (bg)
NZ (1) NZ501286A (bg)
OA (1) OA11235A (bg)
PA (1) PA8452501A1 (bg)
PE (1) PE80099A1 (bg)
PL (1) PL189557B1 (bg)
PT (1) PT994876E (bg)
SI (1) SI0994876T1 (bg)
SK (1) SK283346B6 (bg)
TN (1) TNSN98089A1 (bg)
TR (1) TR199903135T2 (bg)
TW (1) TW479055B (bg)
UA (1) UA62966C2 (bg)
UY (1) UY25045A1 (bg)
WO (1) WO1998057972A1 (bg)
YU (1) YU64699A (bg)
ZA (1) ZA985239B (bg)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100591027B1 (ko) * 1997-12-26 2006-06-22 아스텔라스세이야쿠 가부시키가이샤 서방성 의약 조성물
JP4546589B2 (ja) * 1998-04-23 2010-09-15 武田薬品工業株式会社 ナフタレン誘導体
DE60129562T2 (de) * 2000-06-12 2008-04-17 The University Of Rochester Methode zur Behandlung von Hitzewallungen durch Verwendung eines Tachykinin-Rezeptor-Antagonisten
WO2002046156A2 (en) * 2000-12-06 2002-06-13 Sepracor, Inc. 4,4-disubstituted piperidines for use as dopamine, serotonin and norepinephrine ligands
US20060205724A1 (en) * 2002-05-29 2006-09-14 The Regents Of The University Of California Antagonizing nk-1 receptors inhibits consumption of substances of abuse
WO2004091597A2 (en) * 2003-04-15 2004-10-28 Pharmacia & Upjohn Company Llc Method of treating irritable bowel syndrome (ibs)
JP2007536270A (ja) * 2004-05-07 2007-12-13 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ イミダゾール誘導体のスケールアップ可能な合成
WO2008090114A1 (en) 2007-01-24 2008-07-31 Glaxo Group Limited Pharmaceutical compositions comprising 2-methoxy-5- (5-trifluoromethyl-tetrazol-i-yl-benzyl) - (2s-phenyl-piperidin-3s-yl-)

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3991201A (en) 1974-06-27 1976-11-09 Janssen Pharmaceutica N.V. 1-(β-Aryl-β-R-ethyl)imidazoles as antimicrobial agents
US5583134A (en) * 1992-09-30 1996-12-10 Sanofi 1-azoniabicyclo[2.2.2] octanes and pharmaceutical compositions in which they are present
FR2696178B1 (fr) 1992-09-30 1994-12-30 Sanofi Elf Amides basiques quaternaires, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques en contenant.

Also Published As

Publication number Publication date
CN1260795A (zh) 2000-07-19
CO4940478A1 (es) 2000-07-24
IL155621A0 (en) 2003-11-23
SI0994876T1 (en) 2005-02-28
IL133079A (en) 2004-06-01
EA002424B1 (ru) 2002-04-25
BG103919A (bg) 2001-07-31
CA2291975C (en) 2004-02-10
PT994876E (pt) 2005-01-31
TW479055B (en) 2002-03-11
EA199900986A1 (ru) 2000-06-26
IL133079A0 (en) 2001-03-19
UA62966C2 (en) 2004-01-15
IS5269A (is) 1999-11-23
KR20010013909A (ko) 2001-02-26
KR100345389B1 (ko) 2002-07-24
JP3280993B2 (ja) 2002-05-13
AP947A (en) 2001-03-08
DZ2524A1 (fr) 2003-02-01
JP2000513030A (ja) 2000-10-03
ZA985239B (en) 1999-12-17
PA8452501A1 (es) 2000-05-24
HN1998000087A (es) 1998-10-22
MY136376A (en) 2008-09-30
MA26509A1 (fr) 2004-12-20
UY25045A1 (es) 2000-09-29
GB9712882D0 (en) 1997-08-20
BR9810619A (pt) 2000-09-12
DE69826129D1 (de) 2004-10-14
CA2291975A1 (en) 1998-12-23
SK174499A3 (en) 2001-05-10
TR199903135T2 (xx) 2000-04-21
PE80099A1 (es) 1999-08-25
ID23410A (id) 2000-04-20
NZ501286A (en) 2000-07-28
HUP0003962A2 (hu) 2001-04-28
PL337713A1 (en) 2000-08-28
CN1199971C (zh) 2005-05-04
US6380396B1 (en) 2002-04-30
AU726027B2 (en) 2000-10-26
DE69826129T2 (de) 2005-09-22
ES2227856T3 (es) 2005-04-01
HRP980337B1 (en) 2003-02-28
AR012249A1 (es) 2000-09-27
WO1998057972A1 (en) 1998-12-23
EP0994876A1 (en) 2000-04-26
AP9801262A0 (en) 1998-06-30
US6207678B1 (en) 2001-03-27
ATE275564T1 (de) 2004-09-15
AU8215398A (en) 1999-01-04
SK283346B6 (sk) 2003-06-03
PL189557B1 (pl) 2005-08-31
HUP0003962A3 (en) 2001-12-28
HRP980337A2 (en) 1999-02-28
YU64699A (sh) 2002-06-19
EP0994876B1 (en) 2004-09-08
OA11235A (en) 2003-07-09
NO995782D0 (no) 1999-11-25
TNSN98089A1 (fr) 2005-03-15
NO995782L (no) 2000-02-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2150468C1 (ru) Производные (азетидин-1-илалкил)лактамов, фармацевтическая композиция на их основе и способ лечения человека, при котором заболевание лечат посредством продуцирования антагонистического действия на тахикинин, действующий в человеческом nк1-, nк2- и nк3-рецепторе или в их сочетании
US5656639A (en) Heterocyclic compounds, method of preparing them and pharmaceutical compositions in which they are present
US5807857A (en) Piperazine, piperidine and tetrahydropyridine derivative of indol-3-alkyl as 5-HT1D-α agonists
RU2158264C2 (ru) 3-азетидинилалкилпиперидины или пирролидины в качестве антагонистов тахикинина, способы их получения, промежуточные соединения, фармацевтическая композиция на их основе и способ лечения
BG63341B1 (bg) Кватернерни амониеви съединения като антагонисти на тахикинин
US5849746A (en) Substituted 1,4-piperazine-heteroaryl derivatives as 5-HT1D receptor agonists
US5981529A (en) Substituted indolylpropyl-piperazine derivatives as 5-HT1D α agonists
US5977116A (en) Piperazine, piperidine and tetrahydropyridine derivatives
EP1028956A1 (en) Imidazoylalkyl substituted with a five, six or seven membered heterocyclic ring containing one nitrogen atom
US5925638A (en) Substituted 1-indolylpropyl-4-benzylpiperazine derivatives
AU707750B2 (en) Substituted 1-indolylpropyl-4-phenethylpiperazine derivatives
CZ453499A3 (cs) Kvarterní amonné sloučeniny jako antagonisty tachykininu
MXPA99012096A (en) Quaternary ammonium compounds as tachykinin antagonists
EP1641756B1 (en) 4-arylsulphonylpiperidine derivatives for antagonism of the 5-ht2a receptor
US5994374A (en) Substituted 1-indolylpropyl-4-benzyl-tetrahydropyridine derivatives
IE920973A1 (en) Imidazoles
JPH07179337A (ja) アルキルーフェノキシアルキルアミン誘導体を有効成分とする抗血栓剤