PL189557B1 - Nowe sole 1-(2-acyloimidazol-1-iloalkilo)chinuklidyniowe, sposób ich wytwarzania, środek farmaceutyczny, zastosowanie tych soli i nowe zwiazki wyjściowe - Google Patents

Nowe sole 1-(2-acyloimidazol-1-iloalkilo)chinuklidyniowe, sposób ich wytwarzania, środek farmaceutyczny, zastosowanie tych soli i nowe zwiazki wyjściowe

Info

Publication number
PL189557B1
PL189557B1 PL98337713A PL33771398A PL189557B1 PL 189557 B1 PL189557 B1 PL 189557B1 PL 98337713 A PL98337713 A PL 98337713A PL 33771398 A PL33771398 A PL 33771398A PL 189557 B1 PL189557 B1 PL 189557B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
compound
phenyl
ch3so3
alkyl
dichlorophenyl
Prior art date
Application number
PL98337713A
Other languages
English (en)
Other versions
PL337713A1 (en
Inventor
Sandra Marina Monaghan
David Alker
Christopher John Burns
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of PL337713A1 publication Critical patent/PL337713A1/xx
Publication of PL189557B1 publication Critical patent/PL189557B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/06—Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)

Abstract

1 . N o w e s o le 1- ( 2 - a c y lo i m id a z o l- 1- ilo a lk ilo )c h in u k lid y n io w e o o g ó ln y m w z o rz e (I) w k tó ry m R o z n a c z a fe n y l , C 3- C 7-c y k lo a lk il lu b h e te ro a ry l, p rz y c z y m k a z d y z n ic h j e s t e w e n tu a ln ie s k o n d e n s o w a n y z p ie r s c ie n ie m b e n z e n o w y m lu b C 3- C7-c y k lo a lk ile m i e w e n tu a ln ie p o d s ta w io n y , ta k z e w s k o n d e n s o w a n y m p ie r s c ie n iu b e n z e n o w y m lu b C 3- C7-c y k lo a lk ilu , 1-3 p o d s ta w n ik a m i n ie z a le z n ie w y b ra n y m i z g r u p y o b e jm u ja c e j C 1 - C 4-a lk il, flu - o r o ( C 1 - C 4 )a lk il, C1-C 4-a ik o k s y l, f lu o r o ( C 1- C 4)a lk o k s y l, fe n o k s y l, C 2-C4- a lk a n o il, a to m c h lo r o w c a , C 1-C 4-a lk o k s y k a rb o n y l, C 1 -C 4 c y k lo a lk il, -S (O )m( C 1 -C 4-alk il), g ru p e cy ja n o w a , -N R 2R 3, -S (O )m N R 2R 3, -N R 4( C 1 -C 4-a lk a n o il) i C O N R 2 R 3, a lb o R o z n a - c z a 2 ,3 - d ih y d r o b e n z o [ b ] f u r a n y l lu b c h ro m a n y l, R 1 o z n a c z a a to m w o d o r u lu b C 1-C 6-a lk il, R2 i R 3 n ie z a le z n ie o z n a c z a ja a to m w o d o ru lu b C1-C 6-a lk il, a lb o ra z e m o z n a c z a ja C 4- C 6-a lk ile n , R 4 o z n a c z a H lu b C 1-C 6-a lk il, W o z n a c z a w ia z a n ie b e z p o s re d n ie , m e ty le n lu b e ty le n , X o z n a c z a n ie r o z g a le z io n y C 2-C 4-a lk ile n , Y o z n a c z a fe n y l, n a fty l, b e n z y l, p iry d y l, tie n y l lu b C 3-C 7- c y k lo a lk il, p r z y c z y m k a z d y z n ic h j e s t e w e n tu a ln ie p o d s ta w io n y 1-3 p o d s ta w n ik a m i n ie z a le z n ie w y b ra n y m i z g ru p y o b e jm u ja c e j C 1 -C 4 - a lk il, f lu o r o ( C 1-C 4) a lk il, C 1-C 4- - a lk o k s y l, f lu o r o ( C 1 -C 4) a lk o k s y l, a to m c h lo r o w c a i g ru p e c y ja n o w a , A r o z n a c z a fe n y l, n a fty l, b e n z y l, tie n y l, b e n z o [ b ]tie n y l lu b in d o lil, p r z y c z y m k a z d y z n ic h j e s t e w e n tu a ln ie p o d - s ta w io n y 1-3 p o d s ta w n ik a m i n ie z a le z n ie w y b ra n y m i z g ru p y o b e jm u ja c e j C 1-C 4- a lk il, f lu o r o ( C 1 -C 4 )a lk il. C 1 -C 4 -a lk o k s y l, flu o r o ( C 1 -C 4) a lk o k s y l a to m c h lo r o w c a i g ru p e c y ja n o w a , a lb o A r o z n a c z a 1 .3 - b e n z o d io k s o la n - 4 - y l lu b 1 .3 -b e n - z o d io k s o la n - 5 - y l, a lb o 1 .4 -b e n z o d io k s a n -5 -y l lu b 1,4 -b e n z o d io k s a n -6 -y l PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku są nowe sole 1-(2-acyloimidazol-1-iloalkilo) chinuklidyniowe, sposób ich wytwarzania, środek farmaceutyczny, zastosowanie tych soli i nowe związki wyjściowe stosowane do wytwarzania tych soli.
Związki te są antagonistami tachykinin, w tym NKA (neurokininy A), NKB (neurokininy B) i substancji P, działającymi na ludzkie receptory neurokininy-1(NI<1), neurokininy-2(NK.2) i neurokininy-3(NK3).
Związki te są szczególnie użyteczne jako podwójni antagoniści receptorów NK1 i NK2, a zatem można je stosować w leczeniu chorób zapalnych, takich jak zapalenie stawów, łuszczyca, astma lub zapalenie jelit, zaburzeń ośrodkowego układu nerwowego (OUN), takich jak lęk, depresja, otępienie lub psychoza, zaburzeń żołądkowe-jelitowych, takich jak choroba czynnościowa jelit, zespół nadwrażliwości jelita grubego, refluks zołądkowo-przełykowy, nietrzymanie stolca, zapalenie okrężnicy lub choroba Crohna, chorób wywoływanych przez Helicobacter pylon lub inne ureazo-dodatnie Gram-ujemne bakterie, zaburzeń przewodu moczowo-płciowego, takich jak nietrzymanie, impotencja, hiperrefleksja lub zapalenie pęcherza, zaburzeń płucnych, takich jak przewlekła niedrożność dróg oddechowych, alergii, takich jak egzema, kontaktowe zapalenie skóry, atopowe zapalenie skóry, pokrzywka, egzematyczne zapalenie skóry lub zapalenie śluzówki nosa, nadwrażliwości, takiej jak nadwrażliwość na sumaka jadowitego, zaburzeń proliferacyjnych, takich jak rak lub zaburzenia związane z proliferacją fibroblastów, chorób związanych ze skurczem naczyń, takich jak angiogeneza, dusznica lub choroba Reynauda, zwłóknień lub kolagenoz, takich jak miażdżyca tętnic, twardzina skóry lub eozynochłonna motylica, dystrofii odruchu współczulnego, takiej jak zespół barkowo-ręczny, uzaleznień, takich jak alkoholizm, zaburzeń somatycznych związanych ze stresem, neurpatii obwodowej, takiej jak neuropatia cukrzycowa, nerwoból, ból piekący, neuropatia bolesna, oparzenie, nerwoból opryszczkowy lub ból poopryszczkowy, zaburzeń neuropatologicznych, takich jak choroba Alzheimera lub stwardnienie rozsiane, zaburzeń związanych z wzmocnieniem lub stłumieniem odporności, takich jak toczeń rumieniowaty, chorób reumatycznych, takich jak gościec mięśniowo-ścięgnisty, wymiotów, kaszlu, bólów ostrych lub przewlekłych, migreny, chorób oczu, takich jak retynopatia proliferacyjna, grypy lub przeziębienia.
W EP-A-680962 i EP-A-0739891 ujawniono hetrocykliczne związki będące niepeptydowymi antagonistami NKA, użyteczne w leczeniu takich chorób jak astma. W EP-A0591040 ujawniono czwartorzędowe związki działające jako antagoniści tachykinin.
Wynalazek dotyczy nowych soli 1-(2-acyloimidazol-1-iloalkilo)chinuklidyniowych o ogólnym wzorze:
(I) w którym
R oznacza fenyl, C3-C7-cykloalkil lub heteroaryl, przy czym każdy z nich jest ewentualnie skondensowany z pierścieniem benzenowym lub C3-C7-cykloalkilem i ewentualnie podstawiony, także w skondensowanym pierścieniu benzenowym lub C3-C7-cykloalkilu, 1-3 podstawnikami niezaleznie wybranymi z grupy obejmującej C1-C4-alkil, nuoro(C1-C4)alkil, C1-C4-alkoksyl, fluoro(C1-C4)alkoksyl, fenoksyl, C2-C4-alkanoil, atom chlorowca, C)-C4-alko189 557 ksykarbonyl, C3-C7-cykloalkil. -S (O)m(Ci-C4-alkil), grupę cyjanową, -NR2R3, -S(O)mNR2R3, -NR4 (C1-C4-alkanoil) i -CONR2R3, albo R oznacza 2,3-dihydrobenzo[b]fUranyl lub chromanyl;
R1 oznacza atom wodoru lub C1-C6-alkil;
R2 i r3 niezaleznie oznaczają atom wodoru lub CrCć-alkil, albo razem oznaczają C4-C6-alkilen;
R4 oznacza atom wodoru lub Ci-C6-alkil;
W oznacza wiązanie bezpośrednie, metylen lub etylen;
X oznacza nierozgałęziony C2-C4-alkilen;
Y oznacoa fenyl , naftyl, beyzyl, piiydyk tieyyl iun CtyC yCy-^lo-dkil, przy czym każdy z nich jest ewentualnie podstawiony 1-3 podstawnikami niezaleznie wybranymi z grupy obejmującej Ci-C4-alkil, fluoro (C1-C4) alkil, Ci-C4-alkoksyl, fluoro(Ci-C4)alkoksyl, atom chlo-rowca i grupę cyjanową;
Ar oznacza fenyl, naftyl, benzyl, tienyl, benzo[b]tinnfl lub indolil, przy czym każdy z nich jest ewentualnie podstawiony 1-3 podstawnikami niezaleznie wybranymi z grupy obejmującej Ci-C4-alkil, fluoro(Ci-C4)alkil, Ci-C4-alkoksyl, fluoro(Ci-C4)alkoksyl, atom chlorowca i grupę cyjanową; albo Ar oznacza l^-benzodioksolan^-yi lub ljS-benzodioksolan-5-yl, albo 1,4-bnnaodioksan-5-yl lub lA-benzodioksan-ó-yl;
m oznacza 0, 1 lub 2;
ZA oznacza farmaceutyczne dopuszczalny anion;
„heteroaryl”, użyty w definicji R, oznacza ^ρ^ albo 5- lub ó-członową pierścieniową grupę heteroarylową zawierającą jako hetroatomy 1-4 atomów azotu albo 1 lub 2 atomy azotu i 1 atom tlenu lub siarki, z tym ze gdy W oznacza wiązanie bezpośrednie, a R oznacza ewentualnie skondensowany i ewentualnie podstawiony heteroaiyd, to ten hntnroeryi jest połączony przez atom węgla w pierścieniu z grupą karbonylową.
W powyzszych definicjach „atom chlorowca” oznacza atom fluoru, chloru, bromu lub jodu, a grupy alkilowe i aikoksflown o trzech lub większej liczbie atomów węgla, grupy alkaaoilowe o czterech atomach węgla i grupy aikilenown o dwóch lub większej liczbie atomów węgla (z wyjątkiem przypadków inaczej określonych) mogą być grupami o łańcuchu aierozgałęzionym lub rozgałęzionym.
ZA oznacza farmaceutyczne dopuszczalny anion, taki jak chlorkowy, bromkowy, azotanowy, mntanosulfoniαaowy, p-toiueposulfomαnowf, bnnznnosulfoniaaowy wodorosiarczanowy lub siarczanowy.
Korzystnie ZA oznacza anion chlorkowy lub mntanosulfomanowy
Najkorzystniej ZA oznacza anion metanosulfonianowy.
Związek o wzorze (I) zawiera jeden lub większą liczbę asymetrycznych atomów węgla, a zatem istnieje w dwóch lub w większej liczbie postaci stnreoizomnrycznych. Zakresem wynalazku objęte są poszczególne stnrnoiaomnrf związków o wzorze (I) i ich mieszaniny.
Rozdzielenia eiαstnrnoiaomerów można dokonać znanymi sposobami, np. drogą krystalizacji frakcyjnej, chromatografii lub HPLC mieszaniny stnrnoizomnrów związku o wzorze (I) lub odpowiedniej soli lub pochodnej tego związku. Konkretny eaαacjomnr związku o wzorze (I) można także wyżwamyt^w z odpawiedniend oe^tyiopty czyntegf związku ązśuepniego, albo przez rozdzielenie, pp. metodą HPLC, odpowiedniego racnmαtu z użyciem odpowiedniego nośnika chinlnego, albo drogą krystalizacji frakcyjnej diast^-izomerycznych soli powstałych w reakcji odpowiedniego racematu z odpowiednim optycznie czynnym kwasem.
Korzystnie R oznacza fenyl ewentualnie skondensowany z pierścieniem benzenowym lub C3-C7-cykioalkilem i ewentualnie podstawiony, także w skondensowanym pierścieniu benzenowym lub C3-C7-cykloalkiiu, 1,2 lub 3 podstawnikami piezalnanin wybranymi z grupy obejmującej C1-C4-alkil, fiuo)o(Cl-C4)-aikii, Cl-C4-aikoksyl, fiuoro(Cl-C4)αikoksyl, fenoksyl i atom chlorowca, albo R oznacza 2,3-dihfdrobenao[b]furanyl.
Korzystniej R oznacza fenyl ewentualnie skondensowany z pierścieniem benzenowym lub C3-C7-cykioalkilem i ewentualnie podstawiony, także w skondensowanym pierścieniu benzenowym lub C3-C7-cfkloaikiiu, 1,2 lub 3 podstawnikami niezaleznie wybranymi z grupy
189 557 obejmującej metyl, etyl, trifluorometyl, metoksyl, izopropoksyl, trifluorometoksyl, fenoksyl, atom fluoru i atom chloru, albo R oznacza 2,3-dihydrobenzo[b]furanyl.
Jeszcze korzystniej R oznacza fenyl, naftyl lub tetrahydronaftyl, przy czym każdy z nich jest ewentualnie podstawiony 1, 2 lub 3 podstawnikami niezaleznie wybranymi z grupy obejmującej metyl, etyl, trifluorometyl, metoksyl, izopropoksyl, trifluorometoksyl, fenoksyl, atom fluoru i atom chloru, albo R oznacza 2,3-dihydrobenzo[b]furanyl.
Wyjątkowo korzystnie R oznacza fenyl, 3,5-dimetylofenyl, 2,3-dimetylofenyl, 2-trifluorometoksyfenyl, 2-metoksy-3-metylofenyl, 2,3-dihydro-benzo[b]furan-7-yl, naft-2-yl, 4-fluoro-3-trifluorometylofenyl, 1,2,3,4-tetrahydronaft-5-yl, 1,2,3,4-tetrahydronaft-6-yl, 5-chloro-2-metoksyfenyl, 2-metoksyfenyl, 2-trifluorometylofenyl, 2-izopropoksyfenyl, 2-etylofenyl, 2-fenoksyfenyl lub 3,5-bis(trifluorometylo)fenyl.
Najkorzystniej R oznacza 2,3-dimetylofenyl, naft-2-yl, 1,2,3,4-tetrahydronaft-5-yl lub 2-metoksyfenyl.
R r korzystnie oznacza atom wodoru.
W korzystnie oznacza wiązanie bezpośrednie lub metylen.
Najkorzystniej W oznacza wiązanie bezpośrednie.
X korzystnie oznacza 1,2-etylen.
Y korzystnie oznacza fenyl, naftyl lub cykloheksyl, każdy ewentualnie podstawiony 1, 2 lub 3 podstawnikami C1-C4-alkilowymi.
Korzystniej Y oznacza fenyl, 3,5-dimetylofenyl, cykloheksyl lub naft-2-yl.
Najkorzystniej Y oznacza fenyl.
Ar korzystnie oznacza fenyl ewentualnie podstawiony 1, 2 lub 3 atomami chlorowca.
Korzystniej Ar oznacza fenyl podstawiony 1 lub 2 atomami chloru.
Najkorzystniej Ar oznacza 3,4-dichlorofenyl.
Korzystnymi przykładami związków o wzorze (I) są związki o ogólnym wzorze:
w którym
1) R-W- oznacza 3,5-dimetylofenyl, Y oznacza fenyl, a ZA oznacza CH3SO3';
2) R-W- oznacza 2,3-dimetylofenyl, Y oznacza fenyl, a ZA oznacza CH3SO3';
3) R-W- oznacza 2-trifluorometoksyfenyl, Y oznacza fenyl, a ZA oznacza CH3SO3’;
4) R-W- oznacza 2-metoksy-3-metylofenyl, Y oznacza fenyl, a ZA oznacza CH3SO3';
5) R-W- oznacza 2,3-dihydrobenzo[b]furan-7-yl, Y oznacza fenyl, a ZA oznacza CH3SO3';
6) R-W- oznacza naft-2-yl, Y oznacza fenyl, a ZA oznacza CH3SO3’;
7) R-W- oznacza 4-fluoro-3-trifluorometylofenyl, Y oznacza fenyl, a ZA oznacza CH3SO3-;
8) R-W- oznacza 1,2,3,4-tetr^ah\d^io)r^ćift-5-yl, Y oznacza fenyl, a ZK oznacza CH3SO3’;
9) R-W- oznacza 1,2,3,4-tetrahydronaft-6-yl, Y oznacza fenyl, a ZA oznacza CH3SO3’;
10) R-W- oznacza 5-chloro-2-metoksyfenyl, Y oznacza fenyl, a ZA oznacza CH3SO3';
11) R-W- oznacza 2-metoksyfenyl, Y oznacza fenyl, a ZA oznacza CH3SO3’;
12) R-W- oznacza 2-trifluorometylofenyl, Y oznacza fenyl, a ZA oznacza CH3SO3’;
13) R-W- oznacza 2-izopropoksyfenyl, Y oznacza fenyl, a ZA oznacza CH3SO3’;
14) R-W- oznacza 2-etylofenyl, Y oznacza fenyl, a ZA oznacza CH3SO3’;
15) R-W- oznacza 2-fenoksyfenyl, Y oznacza fenyl, a ZA oznacza CH3SO3';
16) R-W- oznacza benzyl, Y oznacza fenyl, a ZA oznacza CH3SO3';
17) R-W- oznacza 3,5-bis(trifluorometylo)fenyl, Y oznacza fenyl, a ZA oznacza Cl’;
18) R-W- oznacza 2-metoksyfenyl, Y oznacza cykloheksyl, a ZA oznacza CH3SO3’;
189 557
19) R-W- oznacza 4-fluoro-3-trifluorometylofenyl, Y oznacza cykloheksyl, a ZA oznacza CH3SO3-;
20) R-W- oznacza 2-metoksyfenyl, Y oznacza 3,5-dimetylofenyl, a ZA oznacza CH3SO3- albo
21) R-W- oznacza 2-metoksyfenyl, Y oznacza naft-2-yl, a Z a oznacza CH3SO3';
albo inne farmaceutycznie dopuszczalne sole któregokolwiek z tych związków (zawierające anion ZA).
Szczególnie korzystnymi przykładami związków o wzorze (I) są metanosulfonian 4-fenylo-1 -(3(S)-[3,4-dichlorofenylo]-4-[2-( 1,2,3,4-tetriaiydro-5-natfoilo)imidazol-1 ilo]butylo)chiniudidyniowy i metanosulfonian 4-fenylo-1-(3(R)-[3,4-dichlorofenylo]-4-[2-(1,2,3,4-tetrahy dro-5-na ffo Πο) jm icdozol-1 -ilo]butylo)chinuklidyniowy.
Zgodny z wynalazkiem sposób wytwarzania związków o ogólnym wzorze (I) polega na tym, ze związek o ogólnym wzorze:
X.
Ν'- 'N—CH,-C—X—(Z lub Z ) l=J I
Ar (II) w którym R, R1, Ar, W i X mają znaczenie podane powyżej dla związku o wzorze (I), Z oznacza odpowiednią grupę odszczepiającą się, zdolną do tworzenia farmaceutycznie dopuszczalnego anionu (Z©, a Z1 oznacza odpowiednią grupę odszczepiającą się, poddaje się reakcji ze związkiem o ogólnym wzorze:
(III) w którym Y ma znaczenie podane powyżej dla związku o wzorze (I), po czym ewentualnie (a) gdy Z1 stanowi grupę odszczepiającą się, wymienia się ją na farmaceutycznie dopuszczalny anion (ZA) , albo (b) ewentualnie gdy ZA stanowi farmaceutycznie dopuszczalny anion, wymienia się go na inny farmaceutycznie dopuszczalny anion.
Korzystnymi przykładami Z są CrC4-alkanosulfonyloksyl, benzenosulfonyloksyl, p-toluenosulfonyloksyl, atom chloru, atom bromu i atom jodu.
Przykładem Z1 jest trifluorometanosulfonyloksyl.
Korzystnie grupa odszczepiającą się w związku o wzorze (II) tworzy farmaceutycznie dopuszczalny anion (Z/ZA), np. metanosulfonyloksyl/metanosulfonian, toteż nie ma potrzeby wymiany anionów na końcu procesu.
Farmaceutycznie dopuszczalne aniony (ZA) można wymienić w procedurze obróbki, w której np. anion metanosulfonianowy można wymienić na chlorkowy, przez podziałanie na wyodrębniony związek lub surową mieszaninę roztworem kwasu solnego.
Reakcję związków (II) i (III) prowadzi się w odpowiednim rozpuszczalniku, np. acetonitrylu, w podwyższonej temperaturze, korzystnie w temperaturze wrzenia tego rozpuszczalnika w warunkach powrotu skroplin.
Wynalazek dotyczy również środka farmaceutycznego zawierającego substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalny rozcieńczalnik lub nośnik, a cechą tego środka jest to, ze jako substancję czynną zawiera związek o ogólnym wzorze (I).
Wynalazek dotyczy związku o ogólnym wzorze (I) lub farmaceutycznie dopuszczalnego środka zawierającego ten związek do stosowania jako lek.
Wynalazek dotyczy także zastosowania związku o ogólnym wzorze (I) lub farmaceutycznie dopuszczalnego środka zawierającego ten związek do wytwarzania leku do leczenia chorób przez działanie antagonistyczne na receptory tachykinin lub na kombinację receptorów tachykinin.
189 557
W szczególności wynalazek dotyczy wyżej wskazanego zastosowania, gdy działanie antagonistyczne jest wywierane na ludzkie receptory tachykinin NK1 i NK2;
Konkretnie wynalazek dotyczy zastosowania, w którym chorobę stanowi choroba zapalna, taka jak zapalenie stawów, łuszczyca, astma lub zapalenie jelit, zaburzenia ośrodkowego układu nerwowego (OUN) , takie jak lęk, depresja, otępienie lub psychoza, zaburzenia zołądkowo-jelitowe, takie jak choroba czynnościowa jelit, zespół nadwrażliwości jelita grubego, refluks żołądkowo-przełykowy, nietrzymanie stolca, zapalenie okręznicy lub choroba Crohna, choroby wywoływane przez Helicobacter pylori lub inne ureazo-dodatnie Gram-ujemne bakterie, zaburzenia przewodu moczowo-płciowego, takie jak nietrzymanie, hiperrefleksja lub zapalenie pęcherza, zaburzenia płucne, takie jak przewlekła niedrożność dróg oddechowych, alergia, taka jak egzema, kontaktowe zapalenie skóry, atopowe zapalenie skóry lub zapalenie śluzówki nosa, nadwrażliwość, taka jak nadwrażliwość na sumaka jadowitego, neuropatia obwodowa, taka jak neuropatia cukrzycowa, nerwoból, ból piekący, neuropatia bolesna, oparzenie, nerwoból opryszczkowy lz.b kol yoopryszczkowy, wymioty, kasóe 1, migrena, ból ostry lub przewlekły; oraz
Ponadto wynalazek dotyczy związków wyjściowych o ogólnych wzorach (II), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV), (XXIII), (XXX) i (XXXI), przy czym w przypadku związku o wzorze (XXłII) gdy R oznacza atom wodoru, a „C1-C6-alkilen” stanowi CH2, to wówczas Ar nie oznacza 2-chlorofenzlu lub 2,4-dichloroienylu.
Związki wyjściowe o wzorze (II) można wytworzyć w sposób przedstawiony na schemacie 1.
Schemat 1 (IV)
ArCH2CN
1)
2) ▼
NC—CH1
Ar
Zasada (np. wodorek sodu) L-(C,-C3alkilen) -( J o
(C,-C3alkilen)—( J (Ewentualnie, gdy r) oznacza Cj 1) Zasada (np. wodorek sodu) „ 2) L,-(C,-C6alkilen) (V) (VI)
C6 alkil)
R1
NC—C1
Ar
(VII)
Redukcja (np wodorek diizobutyloglinowy)
189 557 1 / Ί
OHC-C-(C,-C3alkilen) -( J
Ar CT (VIII)
Redukcja (np borowodorek sodu) ▼
R1 1 /%
HO—CH—C-(C,-C3alkilen) -( J (IX)
Ar 0^
CH3SO2C1, akceptor kwasu (np. NEt3)
CH3SO2O-CH—CAr
(X)
Imidazol, ewentualnie dodatkowy akceptor kwasu (np. K2CO3) n N-CH,—C2 i
Ar (C.-C3alkilen)
(XI) wodny roztwór kwasu mineralnego (np. 5N HCl)
R1
N^N-CH,—C-(C.-C.alkilen) —CHO \ —/ 1 '-' Ar (ΧΠ)
Redukcja (np NaBH4)
Nx N\=J
-CH,—C-X-OH 2 i
Ar (XIII)
R-W-C0C1, akceptor kwasu (np trietyloamina)
189 557
R—W
.0
N N-CH,—C Χ-0—C-W-R (XIV)
R—W
i
Ar wodny roztwór wodorotlenku sodu z metanolem lub 1,4-dioksanem
Nx 'N-CH—C Χ-ΟΗ (XV) i
Ar
Przekształcenie grupy funkcyjnej
R— W^O
N N—CH,-C—X—(Z lub Z )
I-1 2 I
Ar (Π) gdzie R, R1, Ar, W, X, Z i Z1 mają znaczenie podane powyżej dla związku o wzorze (II), a L i L1 oznaczają odpowiednie grupy odszczepiające się, np. atom chloru, atom bromu, atom jodu, metanosulfonyloksyl, trifluorometanosulfonyloksyl, benzenosulfonyloksyl i p-toluenosulfonyloksyl.
Odpowiednie warunki reakcji, reagenty i rozpuszczalniki dla przeprowadzenia każdego z etapów pokazanych na schemacie 1 są dobrze znane fachowcom i podano je w ponizszych przepisach.
W ostatnim etapie sekwencji reakcji, związek o wzorze (XV) można przeprowadzić w związek o wzorze (II) w znanych warunkach. Przykładowo alkohol o wzorze (XV) można przeprowadzić w związek o wzorze (II), w którym Z oznacza metanosulfonyloksyl, przez podziałanie chlorkiem metanosulfonylu, trietyloaminą i dichlorometanem, a związek o wzorze (II), w którym Z1 oznacza trifluorometanosulfonyloksyl, można wytworzyć przez podziałanie na alkohol o wzorze (XV) bezwodnikiem trifluorometanosulfonowym, ewentualnie w obecności odpowiedniego akceptora kwasu, w odpowiednim rozpuszczalniku, np. w dichlorometanie.
189 557
Związki o wzorze (XII) można również wytworzyć w sposób przedstawiony na schemacie 2.
Schemat 2
ArCl H12CN 1) Zasada (np. diizopropyloamidek litu) (IV)
1 r 2) L2-(C,-C3alkilen)-CH=CH2 (XVI)
NC—CH—(C,-C3alkilen) —CH=CH2 (XVII)
Ar (Ewentualnie, gdy rJ oznacza Cj-Cgalkil)
1) Zasada (np. wodorek sodu)
2) L3-(C,-C6alkil) (XVIII)
R1
I
NC—C-(C,-C3alkilen) —CH=CH2 (XIX)
Ar
Redukcja (np. wodorek diizobutyloglinowy)
R1
OHC—ę-(C,-C3alkilen) — CH=CH2 (XX)
Ar | Redukcja (np. NaBH^)
R1
I
HO—CH2—C-(C,-C3alkilen) —CH=CH2 (XXI)
Ar
CH3SO2C1, akceptor kwasu (np. NEt3) ▼
R1
I
CH3SO2O-CH2—ę-(C,-C3alkilen) —CH=CH2 (XXII)
Ar
Imidazol, ewentualnie dodatkowy akceptor kwasu (np. K2CO3)
189 557
N N-CH2—C-(C,-C3alkilen) — CH=CH2
At (XXIII)
1) Wytwarzanie chlorowodorku
2) OsO4 (katalityczny), NalO4
R < i
Nx N—CH,—CAr
-(C,-C3alkilen) —CHO
XII)
2 3 gdzie R i Az mają znaczenie podane powyżej dla związku a wzorze (XII), a Li L oznaczają odpowiednie grupy adszczepiające się, np. takie jak podano powyżej dla L i l1
Warunki reakcji, reagenty i rozpuszczalniki odpowiednie dla przeprowadzenia każdego z etapów pokazanych na schemacie 2 są dobrze znane fachowcom i podano je w ponizszych przepisach.
Związki a wzorze (XV) można również wytworzyć w sposób przedstawiony na schemacie 3.
Schemat 3
ArCH2CN (iv)
1) Zasada (np. wodorek sodu)
2) L4-X-O-P (XXIV) ▼
NC—CH—X—O-P (XXV) i
Ar (Ewentualnie, gdy rJ oznacza Cj-C^alkil) 1) Zasada (np. wodorek sodu) { 2) L6-(C,-C6 alkil)
R1
I
NC—C—X—O-P (XXVI)
Ar
Redukcja (np. wodorek diizobutyloglinowy)
189 557
R1
OHC—Ć—X—O—P (XXVII) i
Ar
Redukcja (np. borowodorek sodu)
HO—CH—ę X—O-P (XXVIII)
Ar | MeSO2Cl, akceptor kwasu (np. NEt3)
Rl
I
MeSO2O-CH—C X—O-P (XXIX)
Ar
Imidazol, ewentualnie dodatkowy akceptor kwasu (np. K^CO^
NX N-CH,—C X—O P (XXX)
Ar
R-W-C0C1, akceptor kwasu (np. trietyloamina)
R—W
Nx N-CH,—C-Χ-Ο—P (XXXI)
Odbiezpieczanie
(XV)
Ar gdzie R, R1, Ar, W i X mają znaczenie podane powyżej dla związku o wzorze (XV), L4 i L5 oznaczają odpowiednie grupy odszczepiające się, np. takie jak podano dla L i L1, a P oznacza odpowiednią grupę zabezpieczającą.
189 557
Przykłady odpowiednich grup zabezpieczających (P), wraz ze sposobami ich usuwania, można znaleźć w publikacji „Protective Groups in Organie Synthesis”, T.W. Greene i P.G.M. Wuts, wydanie drugie, Wllen-Interscience. Korzystnym przykładem P jest tetrahyarapiran-2-yl, który można usunąć z użyciem żywicy jonowymiennej Amberlyst 15 (znak towarowy) lub metanolu nasyconego gazowym chlorowodorem.
Warunki reakcji, reagenty i rozpuszczalniki odpowiednie dla przeprowadzenia każdego z etapów pokazanych na schemacie 3 są dobrze znane fachowcom i podano je w poniższych przepisach.
Związki a wzorze (XXXI) można również wytworzyć w reakcji związku a wzorze (XXIX) ze związkiem a wzorze:
R—W. ,0
Nx NH (XXXII) w którym R i W mają znaczenie podane powyżej dla związku a wzorze (XXXI), ewentualnie w obecności dodatkowego akceptora kwasu, np. węglanu potasu.
Związki a wzorze (XXXII) można wytworzyć w sposób przedstawiony na schemacie 4.
Schemat 4
Nx NH \=J
1) Zasada (np n-butylolit)
2) CICHjOCjHj ▼
N^NCHjOCjH.
W 225
1) Zasada (np n-butylolit)
2) (CH3)3SiC1
3) R-W-COC1
R-W O
Ν^ΝΟΗ,ΟΟ,Η, \=J 225
Wodny roztwór kwasu solnego w etanolu ▼
w (XXXII) gdzie R i W mają znaczenie podane powyżej dla związku a wzorze (XXXII).
Związki a wzorze (III) można wytworzyć sposobem podobnym do opisanego w Chem
Ber, 108,3475 (1975).
189 557
Alternatywnie, związki o wzorze (III), w którym Y oznacza ewentualnie podstawiony cykloheksyl, tak jak podano dla Y we wzorze (I), można wytworzyć przez katalityczne uwodornienie związku o wzorze:
(III A) w którym Y oznacza ewentualnie podstawiony fenyl, tak jak podano powyżej w definicji Y Redukcję można przeprowadzić w atmosferze wodoru, z użyciem odpowiedniego katalizatora, np. rodu na tlenku glinu, w odpowiednim rozpuszczalniku, np. kwasie octowym.
Związki o wzorze (IIIA) można wytworzyć sposobem podobnym do opisanego w Chem Ber, 108, 3475 (1975) i J. Org. Chem. 22, 1484 (1957).
Związki o wzorze (III) można również wytworzyć w sposób przedstawiony na schemacie 5.
Schemat 5
NC
(ΧΧΧΠ1)
Y-MgBr, reakcja Grignarda CN
(XXXIV)
1) wodny roztwór wodorotlenku potasu, etanol, mikrofale
2) ponowna estryfikacja CH2C02Et
N (XXXV) |LiAlH4
Toluen, ogrzewanie
189 557
gdzie Y ma znaczenie podane powyżej dla związku o wzorze (III).
Warunki reakcji, reagenty i rozpuszczalniki odpowiednie dla przeprowadzenia każdego z etapów pokazanych na schemacie 5 są dobrze znane fachowcom i podano je w ponizszych przepisach.
Wszystkie powyższe reakcje i przepisy dotyczące wytwarzania nowych związków wyjściowych stosowanych w opisanych sposobach są znane, a właściwe reagenty i warunki reakcji, jak również sposoby wyodrębniania żądanych produktów są dobrze znane fachowcom jako sposoby opisane w literaturze, a także podano je w ponizszych przykładach i przepisach.
Powinowactwo związków o wzorze (I) do ludzkich receptorów NK1 można określić in vitro przez określenie ich zdolności do hamowania wiązania [3H] -substancji P z błonami wypreparowanymi z ludzkiej linii komórek IM9 eksprymujących ludzkie receptory NK1, z zastosowaniem modyfikacji metody opisanej w publikacji S. McLean i in., J Pharm Exp Ther, 267, 472-9 (1993), w której użyto całych komórek.
Powinowactwo związków o wzorze (I) do ludzkich receptorów NK2 można określić in vitro przez określenie ich zdolności do konkurowania z [3H]-NKA (neurokininą A) w wiązaniu się z błonami wypreparowanymi z komórek jajnika chomika chińskiego, eksprymujących sklonowany ludzki receptor NK2. W metodzie tej przemyte błony komórek jajnika chomika chińskiego preparuje się w sposób opisany dla poprzedniej metody, w której stosuje się komórki IM9. Błony inkubuje się (90 minut, 25°C) z [3h]-NKA i z badanym związkiem w różnych stężeniach. Niespecyficzne wiązanie określa się w obecności 10 μΜ NKA.
Metodami opisanymi powyżej określono powinowactwo niektórych związków z przykładów w stosunku do ludzkich receptorów NK1 i NK2. Wyniki podano w tabeli 1.
Ta b e l a 1 Dane farmakologiczne
Związek z przykładu nr Wiązanie NK1 (IC50) Wiązanie NK2 (IC50)
2 0,6 nM 4 nM
5 8 nM 11 nM
6 9 nM 96 nM
18 123 nM 3 nM
19 2 nM 24 nM
Dane te wykazują, że związki te są podwójnymi antagonistami receptorów NKi 1 NK2
Antagonistyczną aktywność związków o wzorze (I) wobec receptorów NK1 można określić in vitro przez badanie ich zdolności do przeciwdziałania działaniu skurczowemu substancji P w próbie z paskami tchawicy świnki morskiej pozbawionych nabłonka. Tkanki można wypreparować ze świnek morskich (350-600 g) uśmierconych przez ogłuszenie i wykrwawienie. Wyciętą tchawicę oczyszcza się z tkanki łącznej i otwiera wzdłuznie, po przeciwnej stronie pasma mięśni tchawicy. Warstwę nabłonkową można następnie usunąć przez pociera189 557 nie wewnętrznej powierzchni tchawicy kłaczkiem waty. Wycina się paski o szerokości w przybliżeniu 4 pasm chrząstki i zawiesza pod obciążeniem 1 G w kąpieli do narządów, zawierającej roztwór Krebsa (skład: NaCl 118 mM, KCl 4,6 mM, NaHCOj 25 mM, KH2PO4 1,4 mM, MgSC4 1,2 mM, CaCl2 2,5 mM, glukoza 11 mM), w 37°C i nasyconej gazem 95% C2/5% CO2. Potencjalnemu działaniu substancji P na populację receptorów NK2 znajdującą się w tkance można zapobiegać przez wprowadzenie selektywnego antagonisty receptora NK2 ±SR-48,968 (1μΜ) do roztworu buforowego Krebsa. Dodatkowo, w celu usunięcia wpływu endogenicznych prostanoidów dodaje się indometacyny (3 μΜΊ). Zmiany naprężenia tkanki w odpowiedzi na kumulacyjne dodawanie agonistycznej substancji P rejestruje się metodą izometryczną. Skuteczność działania związków o wzorze (I) można ocenić na podstawie wielkości przesunięcia wywoływanego w krzywej odpowiedzi na dawkę substancji P, z zastosowaniem standardowej analizy Schilda, po 3C minutowej inkubacji związku w tkance.
Preparaty w postaci pasków tchawicy świnki morskiej pozbawionych nabłonka można również zastosować do oceny antagonistycznej aktywności związków o wzorze (I) wobec receptorów NK2 in vitro, z użyciem selektywnego agonisty receptorów NK2, [3-Ala8]NKA(4.10), jako środka powodującego skurcz. Do takich badań paski preparuje się i zawiesza w kąpieli do narządów w sposób opisany powyżej, stosując roztwór Krebsa o następującym składzie: NaCl 118 mM, KCl 4,6 mM, NaHCOj 25 mM, KH2PO4 1,4 mM, MgSO4 1,2 mM, CaCl2 2,5 mM, glukoza 11 mM, indometacyna 3 μΜΊ. Skuteczność działania związków można ocenić na podstawie wielkości przesunięcia wywoływanego w krzywej odpowiedzi na dawkę [P-A^NKA^-io), z zastosowaniem standardowej analizy Schilda, po 3C minutowej inkubacji związku w tkance.
Antagonistyczną aktywność związków o wzorze (I) w stosunku do receptorów NK3 in vitro, można określić przez badanie ich zdolności do przeciwdziałania skurczowemu działaniu selektywnego agonisty receptorów NK2 senktydu na jelito kręte świnki morskiej, z zastosowaniem metody opisanej w publikacji Maggi i 1n., Br. J Pharmacol, 1C1, 996-1C0C (199C).
W przypadku stosowania u ludzi, można podawać same związki o wzorze (I), ale zazwyczaj podaje się je w mieszaninie z farmaceutycznym nośnikiem, wybranym z uwzględnieniem zamierzonego sposobu podawania i przyjętej praktyki farmaceutycznej.
Przykładowo związki te można podawać doustnie lub podjęzykowo, w postaci tabletek zwierających takie zarobki jak skrobia lub laktoza, albo kapsułek lub owulek zawierających same związki lub związki w mieszaninie z zarobkami, albo w postaci eliksirów, roztworów lub zawiesin zawierających środki smakowo-zapachowe lub barwiące.
Można je wstrzykiwać pozajelitowo, np. dożylnie, domięśniowo lub podskórnie. W celu podawania pozajelitowego związki te najlepiej stosuje się w postaci jałowych roztworów wodnych, ewentualnie zawierających inne substancje, np. wystarczającą ilość soli lub glukozy dla nadania roztworom izotoniczności z krwią.
Przy doustnym i pozajelitowym podawaniu ludziom poziom dziennej dawki związków o wzorze (I) wynosi C,C1-2C mg/kg (w dawce pojedynczej lub dawkach podzielonych).
Tak więc tabletki lub kapsułki związków zawierają od 1 mg do 1,C g substancji czynnej do podawania pojedynczo, po dwie lub po kilka jednocześnie, jak uznaje się to za właściwe. W każdym przypadku lekarz będzie określał właściwe dawkowanie, najbardziej odpowiednie dla poszczególnych pacjentów i zmieniające się w zalezności od wieku, wagi i reakcji poszczególnego pacjenta na lek. Powyższe dawki mają charakter przykładowy dla przeciętnych przypadków. Mogą być oczywiście indywidualne przypadki, w których potrzebny jest wyższy lub nizszy zakres dawek i takie dawkowanie może być właściwe w przypadku środków według wynalazku.
Związki o wzorze (I) można również podawać donosowo lub przez inhalację i dogodnie podaje się je z użyciem inhalatorów do podawania suchego proszku, albo w postaci aerozolowego sprayu z ciśnieniowego pojemnika lub rozpylacza, z użyciem odpowiedniego propelenta, np. dichlorodifluorometanu, trichlorofluorometanu, dichlorotetrafluoroetanu, fluorowodoroalkanu, takiego jak 1,1,1,2-tetrafluoroetan (HFA 134A [znak towarowy] lub 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropan (HFA 227EA [znak towarowy], ditlenek węgla i inne odpowiednie gazy. W przypadku aerozolu pod ciśnieniem, jednostkowa dawka może być ustalana za pomocą zaworu zapewniającego podawanie odmierzonej ilości leku. Ciśnieniowy pojemnik lub rozpylacz może zawierać roztwór lub zawiesinę substancji czynnej, np. wytworzone z użyciem jako rozpuszczalnika mieszaniny etanolu i propelenta, ewentualnie dodatkowo zawierającej środek smarujący, np. trioleinian sorbitanu.
189 557
Kapsułki i naboje (wykonane np. z żelatyny) przeznaczone do inhalatorów lub insuflatorów mogą być wykonane tak, aby zawierały sproszkowaną mieszaninę związku o wzorze (I) i odpowiedniego sproszkowanego podłoża, takiego jak laktoza lub skrobia.
Preparaty aerozolowe korzystnie są przygotowane tak, że każda odmierzona dawka lub „dmuch” aerozolu zawiera od 20 pg do 1000 pg związku o wzorze (I) podawanego pacjentom. Całkowita dzienna dawka w aerozolu wynosi od 20 pg do 20 mg i może być podawana w dawce pojedynczej lub zazwyczaj jest podzielona na mniejsze dawki podawane w ciągu całego dnia.
Alternatywnie, związki o wzorze (I) można podawać w postaci czopków lub pesariów, albo można podawać miejscowo, w postaci płynu, roztworu, kremu, maści lub zasypki. Przykładowo mogą one wchodzić w skład kremu zawierającego wodną emulsję poliglikoli etylenowych lub ciekłej parafiny, albo w stężeniu 1-10% wagowych mogą wchodzić w skład maści, zawierającej jako podstawę biały wosk lub białą miękką parafinę, razem ze stabilizatorami i konserwantami, jakie mogą być potrzebne. Związki o wzorze (I) można również podawać przezskórnie, z użyciem plastrów na skórę.
Należy rozumieć, że określenie leczenie odnosi się do leczenia prowadzącego do wyleczenia, leczenia paliatywnego i leczenia zapobiegawczego.
Poniższe przykłady ilustrują wytwarzanie związków o wzorze (I).
Przykład 1
Metanosulfonian 4-fenylo-1-(3 - [3,4-dichlorofenylo] -4- [2-(3,5 -dimetylobenzoilo)imidazol-1 -ilo]butylo)chinuklidyniowy
-Metanosulfonyloksy-3 -(3,4-dichlorofenylo)-4- [2-(3,5 -dimetylobezoilo)imidazol-1 ilo]butan (0,71 g) (patrz przepis 74) i 4-fenylochinuklidynę (0,32 g) (patrz J. Org Chem, 22, 1484 (1957)) rozpuszczono w acetonitrylu (10 ml) i mieszaninę ogrzewano przez 4 godziny w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a otrzymaną pozostałość rozpuszczono w dichlorometanie, po czym usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym, z elucją gradientów© przy użyciu układu rozpuszczalników 95:5 do 85:15 (objętościowo) dichlorometan.metanol i otrzymano produkt w postaci białej piany. Produkt ten utarto z eterem dietylowym, przesączono i wysuszono w temperaturze pokojowej pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano metanosulfonian 4-fenylo-1-(3-[3,4-dichlorofenylo]-4-[2-(3,5-dimetylobenzoilo)imidazol-1-ilo]butylo)chinuklidyniowy (0,71 g) w postaci białej substancji stałej.
*H-NMR(CDCl3): δ=7,62 (2H, s), 7,16-7,41 (10H, m), 7,11 (1H, s), 4,66-4,86 (2H, m), 3,523,81 (7H, m), 3,32-3,47 (1H, m), 2,91-3,08 (1H, m) 2,82 (3H, s), 2,22-2,50 (14H, m) ppm.
Stwierdzono: C 61,53; H 6,17; N 6,03; C36H41Cl2NsO4S; obliczono C 61,70; H 6,18; N 5,99%.
Przykłady 2-16
Związki z następujących stabelaryzowanych przykładów (tabela 2), o ogólnym wzorze:
189 557 wftwo)aopo sposobem podobnym do opisanego w p)aykłaeain 1, z użyciem jako związków wyjściowych odpowiednich mes^^ów (patrz przepisy 75-84 i 86-90) i 4-fepfiochinuśdiefny.
Tabela 2
Przy- kład nr Związek wyjściowy Przepis nr R-W- Dane analityczne
2 75 Me Me JL 1 H-NMR (CDCl3) δ = 7,03-7,41 (13H, m), 4,80-4,97 (2H, m), 3,59-3,84 (7H, m), 3,383,50 (1H, m), 2,97-3,10 (1H, m), 2,84 (3H, s), 2,40-2,59 (2H, m), 2,23-2,34 (9H, m), 2,09 (3H, s) ppm Stwierdzono C, 61,70, H, 6,01, N, 6,00 C35H41 Cl2N3O4S, 1,00 myl H2O obliczony C, 61,70, H, 6,18, N, 6,00%
3 76 CFjO 1H-NMR (CDCl3) δ = 7,21-7,59 (13H, m), 7,11 (1H, s), 4,89 (1H, dd), 4,75 (1H, dd), 3,55-3,85 (7H, m), 3,30-3,42 (1H, m), 2,993.11 (1H, m), 2,84 (3H, s), 2,21-2,62 (8H, m) ppm Stwierdzono C, 55,35, H, 4,86, N 5,48 C 35 H36O 2 F 3N 3 O 5 S, 0,4 mola CH2 Cl 2. obliczono C, 55,03, H, 4,93, N, 5,43%.
4 77 Me K Me ó 1 H-NMR (CDC 13) δ = 7,21 -7,46 (1 OH, m), 7,01-7,16 (3H, m), 4,72-4,92 (2H, m), 3,523,85 (1OH, m), 3,32-3,49 (1H, m), 3,00-3,12 (1H, m), 2,82 (3H, s), 2,42-2,56 (2H, m), 2,20-2,38 (9H, m) ppm Stwierdzono C, 59,25, H, 5,86, N, 5,67, C 36H41 Cl 2N 3 O 5 S, 0,5 mol H 2 O, 0,3 mola CH2CI2 obliczono C, 59,29, H, 5,84, N, 5,71 %
5 78 s b 1H-NMR (CDCl3) δ = 7,60 (1H, d), 7,217,42 (10H, m), 7,09 (1H,s), 6,89 (1H, t), 4,82 (1H, dd), 4,57-4,71 (3H, m), 3,58-3,84 (7H, m), 3,41-3,52 (1H, m), 3,22 (2H, t), 3,02-3,14 (1H, m), 2,81 (3H, s), 2,20-2,55 (8H, m) ppm Stwierdzono C, 60,32, H, 5,66, N, 5,88, C36H39CI2N3O5S, 0,3 mola CH2 Cl2 obliczono C, 60,38; H, 5,53, N, 5,82%
6 79 z? 1 H-NMR (CDCl3) δ = 8,79 (1H, s), 8,11 (1H, d), 8,00 (1H, d), 7,89 (2H, t), 7,51-7,64 (2H, m), 7,48 (1H, s), 7,19-7,40 (9H, m), 4,71-4,90 (2H, m), 3,59-3,80 (7H, m), 3,033,51 (1H, m), 2,99-3,09 (1H, m), 2,88 (3H, s), 2,42-2,55 (2H, m), 2,22-2,38 (6H, m) ppm Stwierdzony C, 64,08, H, 5,68, N, 5,90, C38H39Cl2N3O4S, 0,5 mola H2O obliczony C, 63,95, H, 5,65, N, 5,89%
7 80 CF 1 H-NMR (CDCI3)· δ = 8,41-8,52 (2H, m), 7,51 (1H, s), 7,11-7,42 (10H, m), 1 4,72-4,89 (2H, m), 3,60-3,89 (7H, m), 3,31-3,46 (1H, m), 2,97-3,09 (1H, m), 2,85 (3H, s), 2,42-2,59 (2H, m), 2,21- 2,39 (6 H, m) ppm Stwierdzono C, 56,15; H, 4,88, N, 5,77, C 35 H 35 Cl 2 F 4N 3 O4 S, 0,5 mola H2O obliczono C, 56,08, H, 4,84, N, 5,61%
189 557 c d tabeli 2
8 81 1 H-NMR (CDCI3): δ = 7,05-7,44 (13H, m), 4,80-4,94 (2H, m), 3,61-3,89 (7H, m), 3,383,71 (1H, m), 3,01-3,12 (1H, m), 2,76-2,91 (5H, m), 2,22-2,69 (10H, m), 1,63-1,86 (4H, m) ppm. Stwierdzono: C, 64,11; H, 6,30; N, 6,00, C3gH43Cl2N3O4S: obliczono C, 64,40; H, 6,12; N, 5,93%.
9 82 1 H-NMR (CDCI3): δ= 7,78-7,86 (2H, m), 7,21-7,40 (9H, m), 7,11-7,16 (2H, m), 4,80 (1H, dd), 4,68 (1H, dd), 3,60-3,85 (7H, m), 3,37-3,49 (1H, m), 3,02-3,11 (1H, m), 2,792,90 (7H, m), 2,40-2,51 (2H, m), 2,22-2,36 (6H, m), 1,82 (4H, br, s) ppm. Stwierdzono: C, 63,90; H, 6,25; N, 6,05, C38H43Cl2N3O4S, 0,25 mola H2O: obliczono C, 63,99; H, 6,15; N, 5,89%.
10 83 Me 1 H-NMR (CDCl3): δ= 7,24-7,46 (11H, m), 7,08 (1H, s), 6,91 (1H, d), 4,89 (1H, dd), 4,72 (1H, dd), 3,64-3,88 (10H, m), 3,15-3,46 (1H, m), 3,07-3,17 (1H, m), 2,88 (3H, s), 2,46-2,56 (2H, m), 2,26-2,40 (6H, m) ppm.
U 84 Me bo 1H NMR (CDCl3): δ = 6,94-7,49 (14H, m), 4,90 (1H, dd), 4,70 (1H, dd), 3,61-3,84 (10H, m), 3,36-3,49 (1H, m), 3,09-3,20 (1H, m), 2,82 (3H, s), 2,22-2,59 (8H, m) ppm. Stwierdzono: C, 58,80; H, 5,68; N, 5,88, C35H39O2N3O5S, 0,5 mola H2O: obliczono C, 58,87; H, 5,38; N, 6,06%.
12 86 oo 1H-NMR (CDCl3): δ = 7,72 (1H, d), 7,557,66 (2H, m), 7,20-7,49 (10H, m), 7,09 (1H, s), 4,94 (1H, dd), 4,72 (1H, dd), 3,60-3,85 (7H, m), 3,30-3,42 (1H, m), 3,05-3,18 (1H, m), 2,86 (3H, s), 2,36-2,59 (2H, m), 2,21-2,32 (6H, m) ppm. Stwierdzono: C, 57,41; H, 5,13, N, 5,79, C35H36CI2F3N3O4S, 0,5 mola H2O: obliczono C, 57,46; H, 5,10; N, 5,74%.
13 87 Me^Me “iO 1 H-NMR (CDCl3): δ = 7,20-7,46 (10H, m), 6,91-7,10 (4H, m), 4,83 (1H, dd), 4,43-4,68 (2H, m), 3,66-3,90 (7H, m), 3,32-3,48 (1H, m), 3,15-3,31 (1H, m), 2,42-2,58 (2H, m), 2,22-2,36 (6H, m), 1,11-1,21 (6H, m) ppm. Stwierdzono. C, 61,88; H, 5,97; N, 6,11, C37H43O2N3O5S, 0,25 mola H2O: obliczono C, 61,96; H, 6,11; N, 5,86%.
189 557 c d tabeli 2
14 88 b 0 bl-NMR (CDCl3): δ = 7,15-7,41 (13H, m), 7,06 (1H, s), 4,80-4,91 (2H, m), 3,59-3,86 (7H, m), 3,34-3,49 (1H, m), 3,00-3,12 (1H, m), 2,83 (3H, s), 2,40-2,66 (4H, m), 2,21-2,35 (6H, m), 1,15 (3H, t) ppm. Stwierdzono: C, 62,45; H, 6,11; N, 6,13, C36H41CI2N3O4S, 0,2 mola CH2Cl2: obliczono C, 62,14; H, 5,96; N, 6,01 %.
15 89 1H-NMR (CDCl3): δ = 6,83-7,53 (19H, m),
9 4,79 (1H, dd), 4,55 (1H, dd), 3,43-3,72 (7H, m), 3,03-3,30 (2H, m), 2,81 (3H, s), 2,09-2,49 (8H, m) ppm. Stwierdzono: C, 63,02; H, 5,55; N, 5,72, C40H41Cl2N3O5S, 0,25 mola
99 CH2O2: obliczono C, 62,95; H, 5,45; N, 5,47%.
16 90 1 H-NMR (CDCl3): δ = 7,08-7,40 (15H, m), 4,74 (1H, dd), 4,61 (1H, dd), 4,46(1H, d), 4,29 (1H, d), 3,48-3,71 (7H, m), 3,14-3,28 (1H, m), 2,88-3,04 (1H, m), 2,79 (3H, s), 2,15-2,39 (8H, m) ppm. Stwierdzono: C, 61,41; H, 5,68; N, 6,19, C35H3pCl2N3O4S, 0,2 mola CH2O2: obliczono C, 61,66; H, 5,79; N, 6,13%.
Przykład 17
Chlorek 4-ienylo-1-(3 -[3,4-dichlorofenylo] -4- {2-[3,5 -bis(trilluorometylo)benz.oiloj imidazol-1 -ilo]butylo)chinuklidyniowy
1-Metanosulfonyloksy-3-(3,4-dichlorofenylo)-4-{2-[3,5-bis(trifluorOmetylo)benzoilo] imidazol-1-ilo]butan (0,7g (patrz przepis 85) i 4-fenylochinuklidynę (0,32 g) (patrz J Org Chem, 22, 1484 (1957)) rozpuszczono w acetonitrylu (10 ml) i mieszaninę ogrzewano 18 godzin w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a otrzymaną pozostałość rozpuszczono w dichlorometanie i roztwór przemyto dwukrotnie 2N wodnym roztworem kwasu solnego. Fazę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskaną pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym, z elucją gradientową przy użyciu układu rozpuszczalników 95:5 do 90:10 (objętościowo) dichlorometan:metanol, w wyniku czego otrzymano chlorek 4-fenylo-1-(3-[3,4-dichlorofenylo]-4-{2-[3,5-bis(trifluorometylo)benzoilo]imidazol-1-ilo]butylo)chinuklidyniowy w postaci białej piany.
'H-NMR(CDCl3): δ=8,69 (2H, s), 8,04 (1H, s), 7,54 (1H, s), 7,14-7,41 (9H, m), 4,764,96 (2H, m), 3,70-3,98 (7H, m), 3,80-3,93 (1H, m), 3,10-3,21 (1H, m), 2,49-2,62 (2H, m), 2,23-2,40 (6H, m) ppm.
189 557
Stwierdzono: C 56,34; H 4,53; N 5,55. C35H32Cl3F6N3O 1,00 mol H3O: obliczono C 56,12; H 4,58; N 5,61%.
Przykład 18
Metanaoklfanian 4-fennlo-1-(3(S)-[3,4-dichlorofenylo]-4-[2-(1,2,3,4-tetrahnaro-5-naftoilofimidazol-1 -ila]butnla)chinkklianniawn
1-Metanosulfonyloksy-3(S)-(3,4-aichlorofenylo)-4-[2-(1,2,3,4-tetrahndro-5-naftoilo)imidazal-1-ilg]bktan (0,82 g) (patrz przepis 105) i 4-fennlayhinukliannę (0,352 g) (patrz J. Org Chem, 22, 1484 (1957)) rozpuszczono w acetonitrylu (10 mi) i mieszaninę ogrzewano 4 godziny w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin, po czym pozostawiono ją na noc w temperaturze pokojowej. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym, z eiucją gradientową przy użyciu ukła-du rozpuszczalników 9:1 do 8:2 (objętościowo) aichlorometan:metanol i otrzymano produkt w postaci białej piany. Produkt ten rozpuszczono w dichlorometanie, przesączono i usunięto rozpuszczalnik z przesączu, w wyniku czego otrzymano metanosulfonian 4-fennlo---(3(S)-[3,4-diyhloraίenylo]-4-[2-(1,2,3,4-tetrahydro-5-naftoilo)imidazΌl-1-ilo]bktylo)yhinkklidnniozn (0,7 g) w postaci białego proszku.
’H-NMR(CDCl3): δ=7,05-7,44 (13H, m), 4,80-4,94 (2H, m), 3,61-3,89 (7H, m), 3,38-3,71 (1H, m), 3,01-3,12 (1H, m), 2,76-2,91 (5H, m), 2,22-2,69 (10H, m), 1,63-1,86 (4H, m) ppm.
Stwierdzono: C 63,81; H 6,20; N 5,99. C38H43CI2N3O4: obliczono C 64,40; H 6,12; N 5,93%.
Przykład 19
Metanooklfonian 4-fennlo-1-(3(R)-[3,4-dichlorofenylo]-4-[2-(1,2,3,4-tetrahndro-5-naftoilo)imiaazol-1 -ilo]bktylo)chmkklianniown
Związek ten wytworzono w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 18, z użyciem jako związków wyjściowych 1-metanosulfonnlokon-3(R)-(3,4-dichlorofenylo)-4-[2-(1,2,3,4-tetrahnaro-5-naftoilo)imidazol-1-ilo]butank (patrz przepis 106) i 4-fennlochinukliannn (0,36 g) (patrz J Org. Chem., 22, 1484(1957)).
l-NMR/CDCl;,): δ=7,05-7,44 (13H, m), 4,80-4,94 (2H, m), 3,61-3,89 (7H, m), 3,38-3,71 (1H, m), 3,01-3,12 (1H, m), 2,76-2,91 (5H, m), 2,22-2,69 (10H, m), 1,63-1,86 (4H, m) ppm.
Stwierdzono: C 62,69; H 6,07; N 5,87. C38H43CI2N3O4S. 1,00 mol H2O: obliczono C 62,80; H 6,25; N 5,78%.
189 557
Przykład 20
Metanosulfonian 4-cykloheksylo-r-(3-[3.4-dlchlorofenylo]-4-[2-(2-metoksybenzo-llo)imidazol-1 -ilo]butylo)chinuklidyniowy
r-Metanosulfonyloksy-3-(3,4-dichlorofenylo)-4-[2-(2-metoksybenzoilo)imidazol-1-ilo]butan (0,59 g (patrz przepis 84) i 4-cykloheksylochinuklidynę (0,27 g) (patrz przepis 1) rozpuszczono w acetonitrylu (8 ml) i mieszaninę ogrzewano 3,5 godziny w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a otrzymaną pozostałość rozpuszczono w dichlorometanie i usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym, z elucją gradientową przy użyciu układu rozpuszczalników 95:5 do 85:15 (objętościowo) dichlorometan:metanol, w wyniku czego otrzymano metanosulfonian 4-cykloheksylo-1-(3-[3,4-dichlorofenylo]-4-[2-(2-metoksybenzoilo)imidazol-1-ilo]butylo)chinuklidyniowy (0,69 g) w postaci białej piany.
’H-NMR(CDCh): δ=7,21-7,49 (6H, m), 6,94-7,08 (3H, m), 4,87 (1H, dd), 4,71 (1H, dd), 3,77 (3H, s), 3,33-3,70 (8H, m), 2,91-3,06 (1H, m), 2,83 (3H, s), 2,30-2,49 (2H, m), 1,60-1,89 (11H, m), 0,80-1,28 (6H, m) ppm.
Stwierdzono: C 56,76; H 6,31; N 5,63. C35H,5Cl2N3O5S. 0,5 mola CH2Ch. 0,5 mola H2O: obliczono C 56,64; H 6,38; N 5,66%.
Przykład 21
Metanosulfonian 4-c ykl ohe k sy lo-1-(3 - [3 4-di c h lo ro fenyl o ] -4- [2-(3 - tai fl norometylo] -4- I1uorobenzoilo)imidazol-r-ilo]butylo)chinuklldynlowy
1-Metanosulfonyloksy-3-(3,4-dichlorofenylo)-4-[:2-(3-trifluorometylo]-4-fluorobenzoilo)imidazol-1-ilo]butan (0,77 g (patrz przepis 80) i 4-cykloheksylochinuklidynę (0,31 g) (patrz przepis 1) rozpuszczono w acetonitrylu (10 ml) i mieszaninę ogrzewano 5 godzin w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a otrzymaną pozostałość rozpuszczono w dichlorometanie i usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym, z elucją gradientową przy użyciu układu rozpuszczalników 95:5 do 80:20 (objętościowo) dichlorometan:metanol, w wyniku czego otrzymano metanosulfonian 4-cyk. loheksylo-1-(3-[3,4-dichlorofenylo]-4-[2-(3-trifluorometylo]-4-fluorobenzoilo)imidazol-1-ilo]butylo)chinuklidyniowy (0,69 g) w postaci białej piany.
‘H-NMR(CDCh): δ=8,42-8,50 (2H, m), 7,55 (1H, s), 7,22-7,32 (3H, m), 7,11-7,20 (2H, m), 4,80-4,85 (2H, m), 3,44-3,76 (8H, m), 2,90-2,98 (1H, m), 2,85 (3H, s), 2,30-2,50 (2H, m), l, 75-1,81 (6H, m), 1,61-1,72 (5H, m), 1,02-1,27 (4H, m), 0,81-0,95 (2H, m) ppm.
189 557
Stwierdzono: C 56,14; H 5,62; N 5,70. C35H4iCl2F4NaO4S: obliczono C 56,30; H 5,53; N 5,63%
Przykład 22
Metanosulfonian 4-(3,5-dimetylofenylo)-1-(3-[3,4-dichlorofenylo] -4-[2-(2-metoksybenzoilo)imidazol-1-ilo]butylo)chinuklidyniowy
-Metanosulfonyloksy-3-(3,4-dichlorofenylo)-4- [2-(2-metoksybenzoilo) imidazol- 1-ilo] butan (0,55 g) (patrz przepis 84) i 4-(3,5-dimetylofenylo)ch'inuklidynę (0,28 g) (patrz przepis 12) rozpuszczono w acetonitrylu (10 ml) i mieszaninę ogrzewano 2,5 godziny w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymaną pozostałość rozpuszczono w dichlorometanie i usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym, z elucją gradientową przy użyciu układu rozpuszczalników 95:5 do 90:10 (objętościowo) dichlorometan:metanol, w wyniku czego otrzymano metanosulfonian 4-(3,5-dimetylofenylo)-1-(3-[3,4-dichlorofenylo]-4-[2-(2-metoksybeinzoilo)imidazol-1-ilo]bu1ylo)chinHidyniowy (0,69 g) w postaci białej piany.
1H-NMR(CDCh): δ=7,28-7,48 (5H, m), 7,23 (1H, d), 6,92-7,07 (3H, m) 6,88 (1H, s), 6,82 (2H, s), 4,89 (1H, dd), 4,71 (1H, dd), 3,53-3,80 (10H, m), 3,34-3,47 (1H, m), 3,01-3,12 (1H, m), 2,82 (3H, s), 2,42-2,51 (2H, m), 2,20-2,34 (12H, m) ppm.
Przykład 23
Metanosulfonian 4-(2-naftylo)-1-(3-[3,4-dichlorofenylo] -4-[2-(2-metoksybenz.oilo)imidazol-1 -ilo]butylo)chinuklidyniowy
1-Metanosulfonyloksy-3-(3,4-dichlorofenylo)-4-[2-(j^-^me(^(d<s^^'beir/.oilo)imidazol-1-ilo]butan (0,55 g) (patrz przepis 84) i 4-(2-naftylo)chinuklidynę (0,31 g) (patrz przepis 7) rozpuszczono w acetonitrylu (10 ml) i mieszaninę ogrzewano 2,5 godziny w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymaną pozostałość rozpuszczono w dichlorometanie i usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym, z elucją gradientową przy użyciu układu rozpuszczalników 95:5 do 85:15 (objętościowo) dichlorometan:metanol, w wyniku czego otrzymano metanosulfonian 4-(2-naftylo)-1-(3-[3,4-dichlorofenylo]-4-[2-(2-metoksybenzoilo)imida:ol-1-ilo]butylo)chinuklidymowy (0,65 g) w postaci białej piany.
’H-NMR(CdDCl3): δ=7,71-7,86 (3H, m), 7,62 (1H, s), 7,23-7,51 (8H, m), 7,17 (1H, s), 6,92-7,07 (3H, m), 4,89 (1H, dd), 4,70 (1H, dd), 3,61-3,86 (10H, m), 3,34-3,66 (1H, m), 3,033,16 (1H, m), 2,84 (3H, s), 2,30-2,55 (8H, m) ppm.
189 557
Następujące przepisy ilustrują wytwarzanie pewnych związków wyjściowych, stosowanych w syntezie związków w poprzednich przykładach.
Przepis 1
4-Cykloheksylochinuklidyna
4-Fenylochinuklidynę (5 g) (patrz J Org Chem, 22, 1484 (1957)) rozpuszczono w lodowatym kwasie octowym (25 ml), dodano 5% wag. rodu na tlenku glinu (2 g) i mieszaninę uwodorniano przez 5 dni pod ciśnieniem 345 kPa (50 funtów/cal2). Mieszaninę przesączono przez krótką kolumnę z pomocniczym materiałem filtracyjnym Arbacel (znak towarowy) i wkład filtracyjny przemyto metanolem. Przesącz zebrano i usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem, a uzyskaną pozostałość rozpuszczono w wodzie. Odczyn roztworu doprowadzono do pH >10 dodawszy wody amoniakalnej (0,88). Wodną mieszaninę wyekstrahowano octanem etylu (x3) i połączone warstwy organiczne przemyto solanką, wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano 4-cykloheksylochinuklidynę (4,7 g) w postaci bladoróżowej substancji stałej.
’H-NMR(CDCl3): δ=2,75-2,96 (6H, m), 1,60-1,85 (5H, m), 1,06-1,45 (9H, m), 1,801,98 (3H, m) ppm.
Przepis 2
2-(1-Benzylopiperydyn-4-ylideno)-2-cyjanooctan etylu
N-Benzylopiperydyn-4-on (25 g), cyjanooctan etylu (16,4 g), lodowaty kwas octowy (6 ml) i octan amonu (2,54 g) ogrzewano w toluenie (200 ml) przez 90 minut z usuwaniem wody za pomocą nasadki Deana i Starka. Mieszaninę ochłodzono, dodano więcej toluenu (100 ml) i roztwór przemyto kolejno wodą (100 ml) i solanką (100 ml). W tym momencie wytrącił się czerwony oleisty produkt. Fazy rozdzielono i oleisty produkt rozpuszczono w dichlorometanie. Roztwory toluenowe i dichlorometanowe połączono ze sobą i usunięto rozpuszczalniki pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskaną pozostałość rozpuszczono w dichlorometanie i roztwór przemyto kolejno wodą i nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu, po czym usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt poddano chromatografii na żelu krzemionkowym, z elucją gradientów© przy użyciu układu rozpuszczalników 98:2 (objętościowo) dichlorometan:metanol, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy (30,8 g) w postaci oleju.
1H-NMR(CDCla): δ=7,24-7,34 (5H, m), 4,22-4,32 (2H, q), 3,54 (2H, s), 3,12-3,16 (2H, m), 2,79 (2H, d), 2,66 (2H, d), 2,56 (2H, d), 1,32 (3H, t) ppm.
Przepis 3
2-cyj ano-2-( 1 -benzylo-4-(2-naftylo)piperydyn-4-ylo)octan etylu
CO2Et
189 557
2-BiOmanaftalen (26 g) rozpuszczono w bezwodnym eterze dietylowym (100 ml) i 1/5 tego roztworu dodano w atmosferze azotu do intensywnie mieszanej mieszaniny opiłków magnezu (3,3 g) i 2-3 kryształków jodu. Dla zainicjowania tworzenia się odczynnika Grignarda zastosowano łagodne ogrzewanie, gdyz trudno było utrzymać samorzutne wrzenie. Resztę roztworu 2-bromonaftalenu dodano w 4 porcjach, zezwalając na osłabienie wrzenia po każdym dodaniu, po czym ostatecznie mieszaninę ogrzewano przez 1 godzinę w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin, przy czym powstały dwie ciemne fazy organiczne. Mieszaninę ochłodzono w łaźni z lodem i dodano bezwodnego tetzahnazofUzanu (50 mi), po czym wkroplono roztwór 2-(1-benznlopipernann-4-nlideno)-2-cnjanooctank etylu (12 g) (patrz przepis 2) w tetrahnazofkranie (100 ml). Jednofazową mieszaninę mieszano w 0°C przez 30 minut i pozostawiono na noc w temperaturze pokojowej. Mieszaninę tę następnie wlano do nasyconego wodnego roztworu chlorku amonu (450 ml) i całość dwukrotnie wyekstrahowano eterem aietylownm. Ekstrakty organiczne połączono i usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem, a uzyskaną pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym, z elucją gradientową przy użyciu układu rozpuszczalników 4:0 do 4:1 (objętościowo) dichlorometan:metanol, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy (5,9 g) w postaci oleju.
’H-NMR(CDCi3): δ=7,72-7,90 (4H, m), 7,46-7,57 (3H, m), 7,20-7,38 (5H, m), 3,85 (2H, q), 3,71 (1H, s), 3,37 (2H, s), 2,60-2,80 (4H, m), 2,15-2,40 (4H, m), 0,80 (3H, t) ppm.
Przepis 4
2-( 1 -Benzylo-4-(2-nfttyk))piperydyn-4-γio)octan etylu
Do roztworu 2-cnjano-2-(1-benznlo-4-(2-naftyio)pipezndnn-4-nlo)octanu etylu (5,9 g) (patrz przepis 3) w etanolu (40 ml) dodano roztworu wodorotlenku potasu (10 g) w wodzie (30 ml) i powstałą zawiesinę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc, a następnie ogrzewano w łaźni wodnej do uzyskania klarownego roztworu. Roztwór rozdzielono do dwóch naczyń w urządzeniu mikrofalowym i poddawano działaniu mikrofal pod ciśnieniem 690 kPa (100 fkntów/yal-)/100% mocy przez 5 godzin. Następnie połączono roztwory, rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość 4 razy azeotropowano z toluenem dla usunięcia resztek wody. Pozostałość rozpuszczono w etanolu (250 ml), roztwór ochłodzono w łaźni z iodem i nasycono gazowym chlorowodorem, przy czym wytrącił się osad. Mieszaninę pozostawiono w temperaturze pokojowej na 3 dni, odsączono i z przesączu usunięta rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskaną pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym, z eiucją gradientową przy użyciu układu rozpuszczalników 98:2 do 96:4 (objętościowo) dichlorometan:metanol i otrzymano chlorowodorek związku tytułowego. Chiorowgaorek rozdzielono pomiędzy dichlorometan i nasycony wodny roztwór węglanu sodu, oddzielono fazę organiczną, wysuszona ją nad bezwodnym siarczanem sodu i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy (3,6 g) w postaci oleju.
1H-NMR(CDCb): δ=7,70-7,85 (4H, m), 7,40-7,52 (3H, m), 7,20-7,32 (5H, m), 3,78 (2H, q), 3,41 (2H, s), 2,58-2,70 (4H, m), 2,30-2,50 (4H, m), 2,10-2,20 (2H, m), 0,84 (3H, t) ppm.
Przepis 5
4-(2-Naftylo)-4-(2-hnaroksnetyio)-N-benznlopipezndnna
•OH
189 557
2-(1-Benzylo-4-(2-naftylo)piperydyn-4-ylo)octan etylu (5,8 g) (patrz przepis 4) rozpuszczono w bezwodnym eterze dietylowym (100 ml), roztwór ochłodzono w łaźni z lodem i porcjami dodano wodorku litowo-glinowego (0,57 g). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut, ostrożnie dodano 0,8 ml wody, po czym dodano 2N wodnego roztworu wodorotlenku sodu (0,8 ml) i więcej wody (1,6 ml). Mieszaninę mieszano przez 20 minut, powstały ziarnisty osad odsączono i z przesączu usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskaną substancję stałą rozpuszczono w dichlorometanie, roztwór wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i ponownie usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano 4-(2-naftylo)-4-(2-hydroksyetylo)-N-benzylopiperydynę (2,2 g) w postaci białej substancji stałej.
Ziarnisty osad utarto z dichlorometanem i przesączono uzyskaną mieszaninę. Przesącz przemyto wodą, wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano drugą porcję 4-(2-naftylo)-4-(2-hydroksyetylo)-N-benzylopiperydyny (2,7 g) w postaci białej substancji stałej.
‘H-NMR(CDCl3): δ=7,75-7,86 (3H, m), 7,70 (1H, s), 7,43-7,50 (3H, m), 7,20-7,35 (5H, m), 3,35-3,45 (4H, m), 2,60-2,70 (2H, m), 2,25-2,40 (4H, m), 1,92-2,04 (4H, m), 0,90 (1H, br.s) ppm.
Przepis 6
4-Metylofenylosulfonian 4-(2-naftylo)-N-benzylochinuklidyniowy
Ph
4-(2-Naftylo)-4-(2-hydrOksyetylo)-N-benzylopiperydynę (4,9 g) (patrz przepis 5) rozpuszczono w pirydynie (30 ml) i roztwór ochłodzono w łaźni z lodem, po czym dodano chlorku 4-metylofenylosulfonylu (3,0 g). Mieszaninę pozostawiono w 0°C na 16 godzin, po czym usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość przeprowadzono w zawiesinę w 10% wag. wodnym roztworze węglanu potasu (120 ml) i wyekstrahowano ją toluenem (2 x 130 ml). Połączone fazy organiczne przemyto 10% wag. wodnym roztworem węglanu potasu, wysuszono przez 10 minut nad bezwodnym węglanem potasu i następnie przesączono. Przesącz zebrano i pod zmniejszonym ciśnieniem zmniejszono jego objętość do około 60 ml z wytworzeniem zawiesiny. Zawiesinę tę ogrzewano w 90°C przez 6 godzin, pozostawiono w temperaturze pokojowej na noc i wytrącony osad odsączono. Osad przemyto kolejno toluenem i eterem dietylowym i wysuszono, w wyniku czego otrzymano 4-metylofenylosulfonian 4-(2-naftylo)-N-benzylochinuklidyniow;y (3,5 g) w postaci białej substancji stałej.
'H-NMR(CDC13): δ=7,90 (2H, d), 7,78 (3H, m), 7,30-7,65 (9H, m), 7,16 (2H, d), 4,89 (2H, s), 3,80-3,95 (6H, m), 2,31 (3H, s), 2,13-2,29 (6H, m) ppm.
Przepis 7
4-(2-Naftylo)chinuklidyna
N
189 557
4-Metylofenylosulfonian 4-(2-naftylo)-N-benzylochinuklidyniowy (3,5 g) (patrz przepis 6) rozpuszczono w metanolu (35 ml), dodano 1C% wag. palladu na węglu (C,5 g) i mieszaninę uwodorniano przez 4C godzin pod ciśnieniem 345 kPa (5C funtów/cał2)· Mieszaninę następnie przesączono przez krótką kolumnę Arbacel (znak towarowy) z pomocniczym środkiem filtracyjnym i z przesączu usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem, a uzyskaną pozostałość rozdzielono pomiędzy eter dietylowy i 1N wodny roztwór wodorotlenku sodu. Obie fazy rozdzielono i fazę wodną dwukrotnie wyekstrahowano eterem dietylowym. Połączono fazy organiczne i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość rozpuszczono w octanie etylu i roztwór przemyto kolejno wodą amoniakalną (C,88) i solanką, po czym wysuszono go nad bezwodnym siarczanem sodu. Ponownie usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano 4-(2-naftylo) chinuklidynę (1,56 g) w postaci substancji stałej.
'H-NMR(CDCl3): ó=7,8C (3H, d), 7,63 (1H, s), 7,4C-7,52 (3H, m), 3,CC-3,15 (6H, m), 1,82-1,96 (6H, m) ppm.
Przepis 8
2-Cyjano-2-( 1 -benzylo-4-(3,5-dimetylolenylo)piperydyn-4-ylo)octan etylu
1,3-Dimetylo-5-bromobenzen (15,6 g) rozpuszczono w bezwodnym eterze dietylowym (6C ml) i roztwór ten w atmosferze azotu dodano do intensywnie mieszanej mieszaniny opiłków magnezu (2,2 g) i 2-3 kryształków jodu. Dla zainicjowania tworzenia się odczynnika Grignarda zastosowano łagodne ogrzewanie i po zmniejszeniu się samorzutnego wrzenia mieszaninę ogrzewano przez kolejne 3C minut w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin. Mieszaninę ochłodzono w łaźni z lodem i w ciągu 2C minut dodano roztworu 2-(l-benzylopiperydyn-4-ylideno)-2-cyjanooctanu etylu (8 g) (patrz przepis 2) w bezwodnym tetrahydrofuranie (8C ml). Mieszaninę mieszano w C°C przez 15 minut i pozostawiono na 3 dni w temperaturze pokojowej. Mieszaninę tę następnie wlano do nasyconego wodnego roztworu chlorku amonu (3CC ml) i całość dwukrotnie wyekstrahowano eterem dietylowym. Ekstrakty organiczne połączono i usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem, a uzyskaną pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym, z elucją gradientową przy użyciu układu rozpuszczalników 3:C do 3:1 (objętościowo) dichlorometan:metanol, w wyniku czego otrzymano tytułowy związek (4,7 g) w postaci oleju.
’H-NMR(CDCl3): ó=7,2C-7,35 (5H, m), 6,91 (3H, s), 3,94 (2H, q), 3,61 (1H, s), 3,4C (2H, s), 2,4C-2,7G (4H, m), 2,3C (6H, s), 2,1C-2,22 (4H, m), 1,CC (3H, t) ppm.
Przepis 9
2-(1-Benzylo-4-(3,5-dimetylofenylo)piperydyn-4-ylo)octan etylu
Do roztworu 2-cyjano-2-(1-benzylo-4-(3,5-dimetylofenylo)piperydyn-4-ylo)octanu etylu (4,7 g) (patrz przepis 8) w etanolu (24 ml) dodano roztworu wodorotlenku potasu (3,4 g)
189 557 w wodzie (20 ml) i mieszaninę poddano działaniu mikrofal pod ciśnieniem 345 kPa (100 funtów/cal2)/100% mocy w ciągu 2,5 godziny. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość azettropowano z toluenem dla usunięcia resztek wody. Pozostałość rozpuszczono w etanolu (100 ml), roztwór chłodaopo w łaźni z lodem i nasycono gazowym chlorowodorem. Mieszaninę pozostawiono na noc w temperaturze pokojowej, po czym ponownie nasycono ją gazowym chlorowodorem i pozostawiono na dalsze 24 godziny. Roztwór przesączono i z przesączu usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem, a uzyskaną pozostałość rozpuszczono w nasyconym wodnym roztworze' węglanu sodu i roztwór ten wyekstrahowano dwukrotnie dichlorometanem. Fazy organiczne połączono, wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a uzyskaną pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym, z elucją gradientową przy użyciu układu rozpuszczalników 97:3 do 90:10 (objętościowo) dichlorometep:metanol, w wyniku czego otrzymano tytułowy związek (2,0 g) w postaci oleju.
'H-NMR(CDCl3): δ=7,20-7,35 (5H, m), 6,90 (2H, s), 6,82 (1H, s), 3,80-3,90 (2H, q), 3,43 (2H, s), 2,50-2,63 (4H, m), 2,20-2,40 (10H, m), 1,92-2,08 (2H, m), 0,95-1,03 (3H, t) ppm.
Przepis 10
4-(3,5-Dimntylofepflo)-4-(2-hydroksfetylo)-N-bepzyiopiperfdyna
2-(1-Bnpaflo-4-(3,5-dimetyiofepflo)piperydfP-4-flo)-octap etylu (2 g) (patrz przepis 9) rozpuszczono w bezwodnym eterze dietylowym (50 ml), roztwór ochłodzono w łaźni z lodem i porcjami dodano wodorku litowo-glipowngo (0,21 g). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 45 minut, ostrożnie dodano 0,3 ml wody, po czym dodano 2N wodnego roztworu wOdorotlenku sodu (0,3 ml) i więcej wody (0,6 ml). Mieszaninę mieszano przez 20 minut, powstały ziarnisty osad odsączono i przemyto eterem dietylowym. Z przesączu usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem, a otrzymaną substancję stałą rozpuszczono w dichlorometanie, roztwór wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i ponownie usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano 4-(3,5-dimetylofepfio)-4-(2-hfdroksyetylo)-N-bnnayiopipnrydfnę (1,67 g) w postaci oleju.
'H-NMR(CDCb): δ=7,20-7,35 (5H, m), 6,90 (2H, s), 6,83 (1H, s), 3,32-3,43 (4H, m), 2,54-2,64 (2H, m), 2,13-2,37 (11H, m), 1,80-1,90 (4H, m) ppm.
Przepis 11
4-Metyiofnpflosuifopiap 4-(3,5-dimetylofepfio)-N-benzylochinuklidypiowf
4-(3,5-DimetylofePflo)-4-(2-hydroksfetylo)-N-bnpzylopipnrfdfpę (1,6 g) (patrz przepis 10) rozpuszczono w pirydynie (10 ml), roztwór ochłodzono w łaźni z lodem i w ciągu 10 minut w 4 porcjach dodano chlorku 4-metfiofepflosulfopflu (1,0 g). Mieszaninę pozostawiono
189 557 w 0°C na 16 godzin, po czym usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość przeprowadzono w zawiesinę w 10% wag. wodnym roztworze węglanu potasu (30 ml) i wyekstrahowano ją toluenem (50 ml). Fazę organiczną przemyto 10% wag. wodnym roztworem węglanu potasu, wysuszono nad bezwodnym węglanem potasu i następnie przesączono. Przesącz zebrano i pod zmniejszonym ciśnieniem zmniejszono jego objętość do około 12 ml i uzyskaną zawiesinę ogrzewano w 90°C przez 3 godziny, pozostawiono do ochłodzenia się do temperatury pokojowej i objętość zmniejszono do około 5 ml, przy czym z roztworu zaczął wytrącać się osad. Dodano eteru dietylowego (30 ml), osad odsączono, przemyto eterem dietylowym i wysuszono, w wyniku czego otrzymano 4-metyIo-fenzlosuIfoman 4-(3,5-dimetylofenylo)-N-benzylochinuklidyniowz (1,59 g) w postaci białej substancji stałej.
1H-NMR(CDCl3): δ=7,96 (2H, d), 7,58 (2H, d), 7,30-7,40 (3H, m), 7,16 (2H, d), 6,96 (1H, s), 6,75 (2H, s), 4,86 (2H, d), 3,72-3,82 (6H, m), 2,34 (3H, s), 2,25 (6H, s), 2,05-2,12 (6H, m) ppm.
Przepis 12
4-(3,5-Dimetylofenzlo)chinuklidzna
4-Metzlofenylosulfonian 4-(3,5-dimetzlofenylo)-N-benzylochinuklidzniowy (1,4 g) (patrz przepis 11) rozpuszczono w metanolu (14 ml), dodano 10% wag. palladu na węglu (0,2 g) i mieszaninę uwodorniano 40 godzin pod ciśnieniem 345 kPa (50 funtów/cal2). Mieszaninę następnie przesączono przez krótką kolumnę Arbacel (znak towarowy) z pomocniczym środkiem filtracyjnym i z przesączu usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem, a uzyskaną pozostałość rozdzielono pomiędzy eter dietylowy i 1N wodny roztwór wodorotlenku sodu. Obie fazy rozdzielono i fazę wodną dwukrotnie wyekstrahowano eterem dietylowym. Połączono fazy organiczne i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość rozpuszczono w octanie etylu i roztwór przemyto solanką, po czym wysuszono go nad bezwodnym siarczanem sodu. Ponownie usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano 4-(3,5-dimetylofenylo)chinuklidznę (0,59 g) w postaci substancji stałej.
rH-NMR(CDCh): δ=6,89 (2H, s), 6,83 (1H, s), 2,95-3,05 (6H, m), 2,33 (6H, s), 1,701,81 (6H, m) ppm.
Przepis 13
2-(3,4-Dichlorofenylo)-3-(1,3-dioksolan-2-zlo)zropanomtryl
W atmosferze azotu wytworzono zawiesinę wodorku sodu (60% wag. dyspersja w oleju mineralnym) (4,73 g) w tetrahydrofuranie (70 ml) i mieszaninę tę ochłodzono w łaźni z lodem. W ciągu ponad 35 minut wkroplono roztwór 3,4-dichIorofenzloacetonitrylu (20 g) w tetrahydrofuranie (80 ml), pozwolono by mieszanina ogrzała się do temperatury pokojowej i poddawano ją mieszaniu przez 16 godzin. Dodano 2-bromometylo-1,3-dioksolanu (19,71 g) i jodku tetra-n-butyloamoniowego (2 g) i otrzymaną mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 4 godziny. Mieszaninę ochłodzono i rozdzielo189 557 no pomiędzy octan etylu i wodę. Warstwę organiczną oddzielono i przemyto solanką. Rozpuszczalniki organiczne usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a uzyskany brązowy olej poddano chromatografii na żelu krzemionkowym, z użyciem jako eluentu mieszaniny 80:20 (objętościowo) octan etylu:heksan, w wyniku czego otrzymano produkt w postaci pomarańczowego ruchliwego oleju. Olej ten następnie rozpuszczono w metanolu i roztwór wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano 2-(3,4-dichlorofenylo)-3-(1,3-dioksolan-2-ylo)propanonitryl (15,8 g) w postaci białej substancji stałej.
’H-NMR(CDCl3): δ=7,40-7,50 (2H, m), 7,20-7,25 (1H, dd), 4,95 (1H, dd), 3,82-4,05 (5H, m), 2,30-2,40 (1H, m), 2,05-2,15 (1H, m) ppm.
Przepis 14
2-(3,4-Dichlorofenylo)-3 -(1,3-dioksolan-2-yio)propan-1 -al
W atmosferze azotu wytworzono zawiesinę 2-(3,4-110010^00)40)-3-(1,3-20^(^111-2-ylo) propanonitrylu (64 g) (patrz przepis 13) w bezwodnym toluenie (500 ml) i oziębiono ją do -70°C. W ciągu ponad 50 minut dodano wodorku diizobutyloglinu (200 ml 1,5 M roztworu w toluenie), przy czym powstał klarowny roztwór. Mieszaninę mieszano w -70°C przez kolejne 30 minut, po czym pozwolono by powoli ogrzała się do -20°C. Ostrożnie dodano 24 ml wody (reakcja egzotermiczna), a następnie wlano tę mieszaninę do 15% (wag.) wodnego roztworu kwasu cytrynowego (1800 ml). Dodano toluenu (100 ml) i mieszaninę mieszano intensywnie przez 1 godzinę. Powstałą emulsję przesączono przez krótką kolumnę Arbacel (znak towarowy) z pomocniczym środkiem filtracyjnym i uzyskane dwie klarowne fazy rozdzielono. Fazę organiczną przemyto solanką, wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano 2-(3,4-dlchiorofenylo)-3-(1,3-dioksoian-2-ylo)propan-1-al w postaci żółtego oleju (53,5 g).
^^-NMR(CDCl3): δ=9,90 (1H, s), 7,10-7,50 (3H, m), 4,89 (1H, t), 3,70-4,00 (5H, m), 1,45-1,55 (1H, m), 2,20-2,10 (1H, m) ppm.
Przepis 15
2-(3,4-Dichlorofenylo)-3-(1,3-dioksoian-2-yio)propan-1-ol
Do ochłodzonego lodem roztworu 2-(3,4-dichlorofenylo)-3-(1,3-dioksolan-2-yio)propan-1-alu (53,5 g) (patrz przepis 14) w etanolu (300 ml) dodano w dwóch porcjach, w ciągu ponad 40 minut, borowodorku sodu (5 g). Mieszaninę mieszano przez 30 minut, po czym rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i uzyskaną pozostałość przeprowadzono w zawiesinę w wodzie (200 ml). Zawiesinę ochłodzono do 0°C i zakwaszono (pH<6) lodowatym kwasem octowym. Dodano dichlorometanu i fazę wodną zalkalizowano (pH>8) dodawszy stałego węglanu sodu. Następnie dodano więcej dichlorometanu (200 ml) i rozdzielono fazy organiczne i wodne. Fazę wodną dalej wyekstrahowano dichlorometanem (200 ml). Fazy organiczne połączono, przemyto solanką, wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano 2-(3,4-dlchlorofenylo)-3-(1,3-dioksoian-2-ylo)propan-1-ol (54,6 g) w postaci żółtego oleju.
^H-NMR(CDCl3): δ=7,30-7,45 (2H, m), 7,09 (1H, dd), 4,79 (1H, t), 3,70-4,00 (6H, m), 2,97-3,08 (1H, m), 1,96-2,09 (3H, m) ppm.
189 557
Przepis 16
1-Metanosulfonnloksn-2-(3,4-dlchiorofennlo)-3-(1,3-aioksolan-2-nlo)propan
Do ochłodzonego iodem roztworu 2-(3,4-dichlorofenylo)-3-(1,3-aioksolan-2-nio)propan-1-olu (12 g) (patrz przepis 15) i trietyloaminn (5,7 g) w dichlorometanie (100 mi) dodano w ciągu ponad 10 minut chlorku metanasuifonniu (5,5 g). Mieszaninę mieszano przez 30 minut, po czym dodano więcej dichlorometanu (50 mi). Roztwór następnie przemyto kolejno wodą (3 x 50 mi) i solanką (50 ml), po czym go wysuszano nad bezwodnym siarczanem sodu. Po usunięciu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymano 1 -mettmosklfonnloksn-2-(3,4-diyhlorofennlo)-3-(1,3-aiokoolan-2-nio)pzopan w postaci żółtego oleju (15,6 g) zestalającego się podczas przechowywania.
*H-NMR(CDCł3): δ=7,41 (1H, d), 7,34 (1H, d), 7,10 (1H, dd), 4,75 (1H, t), 4,26-4,43 (2H, m), 3,90-4,00 (2H, m), 3,80-3,87 (2H, m), 3,30 (1H, m), 2,90 (3H, s), 2,00-2,10 (2H, m) ppm.
Przepis 17
1-(hmidazoł-1-ilo)-2-(3,4-dlchlozofennlo)-3-(1,3-dioksglan-2-nlo)propan
-Metanooulfonnloksn-2-(3,4-aichlorofennlo)-3 -(1,3-aioksolan-2-nlo)propan (15,5 g) (patrz przepis 16) i imidazol (9 g) rozpuszczono w bezwodnym acetonk^^ (100 ml) i mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 90 godzin. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość rozpuszczono w dichlorometanie (100 ml) i ponownie usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w dichlorometanie (300 ml) i roztwór przemyto wystarczającą ilością wodnego roztworu węglanu sodu dla uzyskania fazy wodnej o pH 14. Obie fazy rozdzielono i fazę wodną wyekstrahowano dichlorometanem (100 ml). Następnie fazy organiczne połączono i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a uzyskaną pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym, z elucją gradientową przy użyciu układu rozpuszczalników 99:1 do 95:5 (objętościowo) aichlorometan:metanol, w wyniku czego otrzymano 1-(imldazgl-1-ilo)-2-(3,4-dichlorofennlo)-3-(1,3-aioksolan-2-nig) propan (11,1 g) w postaci pomarańczowego oleju.
'H-NMR(CDCi3): δ=6,95-7,40 (4H, m), 6,85 (1H, dd), 6,69 (1H, s), 4,69 (1H, m), 4,15-4,25 (1H, m), 3,70-4,10 (5H, m), 3,15-3,25 (1H, m), 1,90-2,10 (2H, m) ppm.
Przepis 18
3-(3.4-Dichlorolenylo)-4-(iImiclazol---ik)) butan-1-ai
ci ci
189 557
Do ochłodzonego lodem roztworu 1-(imidazol-1-ilo)-2-(3,4-dichlorofenylo)-3-(1,3-dioksolan-2-ylo)propanu (11 g) (patrz przepis 17) w tetrahydrofuranie (100 ml) dodano 5N wodnego roztworu kwasu solnego (100 ml). Pozwolono by mieszanina powoli ogrzała się do temperatury pokojowej i pozostawiono ją na 24 godziny. Usunięto tetrahydrofiiran pod zmniejszonym ciśnieniem i kwaśną fazę wyekstrahowano dichlorometanem (2 x 100 ml). Fazy organiczne połączono, przemyto solanką i wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i uzyskany surowy produkt poddano chromatografii na żelu krzemionkowym, z elucją gradientową przy użyciu układu rozpuszczalników 97,5:2,5 do 95:5 (objętościowo) dichlorometan:metanol, w wyniku czego otrzymano 3-(3,4-dichlorofenylo)-4-(imidazol-1-ilo)butan-1-al (4,4 g) w postaci lepkiego oleju.
‘H-NMR(CDCh): δ=9,70 (1H, s), 7,38 (1H, d), 7,20-7,30 (2H, m) 7,01 (1H, s), 6,89 (1H, dd), 6,71 (1H, s), 4,00-4,22 (2H, m), 3,60 (1H, m), 2,72-2,92 (2H,m) ppm.
Przepis 19
3-(3,4-Dichlorofenylo)-4-(imidazol-1 -ilo) butan-1 -ol
Do ochłodzonego lodem roztworu 3-(3,4-dichlorofenylo)-4-(imidazol-1-ilo)butan-1-alu (3,3 g) (patrz przepis 18) w etanolu (25 ml) dodano w trzech porcjach, w ciągu ponad 5 minut, borowodorku sodu (0,52 g). Mieszaninę mieszano przez kolejną godzinę, po czym rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a uzyskaną pozostałość przeprowadzono w zawiesinę w wodzie (50 ml). Zawiesinę ochłodzono do 0°C i najpierw zakwaszono do pH 1 z użyciem 2N wodnego roztworu kwasu solnego, a następnie zalkalizowano do pH 14 dodawszy stałego węglanu sodu, po czym mieszaninę wyekstrahowano octanem etylu (3 x 200 ml). Fazy organiczne połączono, wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano 3-(3,4-dichlorofenylo)-4-(imidazol-1-ilo)butan-1-ol (2,84 g) w postaci kremowej substancji stałej.
‘H-NMR(CDCl3): δ=7,35 (1H, d), 7,15-7,30 (2H, m) 6,95 (1H, s), 6,89 (1H, d), 6,70 (1H, s), 4,00-4,25 (2H, m), 3,60-3,70 (1H, m), 3,40-3,50 (1H, m), 3,15-3,30 (1H, m), 2,10 (1H, br.s), 1,75-2,00 (2H, m) ppm.
P r z e p i s 20
4-Cyj ano-4(3,4-dichlorofenylo)but-1 -en ci ci
Cl
Cl
W atmosferze azotu rozpuszczono 3,4-dichlorofenylo-acetonitryl (80 g) w bezwodnym tetrahydrofuranie (800 ml), roztwór oziębiono do -70°C i dodano diizopropyloamidku litu (320 ml 1,5 M roztwór w cykloheksanie). Mieszaninę mieszano w -70°C przez 30 minut, dodano w ciągu ponad 15 minut bromku allilu (63 g) i mieszaninę mieszano przez kolejne 30 minut. Następnie dodano 2N wodnego roztworu kwasu solnego (600 ml) i mieszaninę dwukrotnie wyekstrahowano eterem dietylowym. Ekstrakty organiczne połączono i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość rozpuszczono w dichlorometanie, roztwór wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskany czerwony ruchliwy olej poddano chromatografii na żelu krzemionkowym, z elucją mieszaniną 4:1 (objętościowo) heksan:dichlorometan, w wyniku czego otrzymano 4-cyjano-4-(3,4-dichlorofenylo)but-1-en (94,8 g) w postaci oleju.
189 557 ‘H-NMR(CDCh): δ=7,40-7,51 (2H, m), 7,14-7,21 (1H, m), 5,70-5,95 (1H, m), 5,135,27 (2H, m), 3,84 (1H, t), 2,56-2,70 (2H, m) ppm.
Przepis 21
4-(3,4-Dichlorofenylo)-4-formzlobut-1 -en
W atmosferze azotu rozpuszczono 4-czjano-4-(3,4-dichlorofenzlo)but-1-en (13 g) (patrz przepis 20) w bezwodnym toluenie (100 ml) i roztwór oziębiono do -70°C. W ciągu ponad 30 minut do roztworu dodano wodorku diizobutyloglinu (50 ml 1,5M roztworu w toluenie), przez kolejne 30 minut mieszaninę mieszano w -70°C i następnie pozwolono by mieszanina powoli ogrzała się do -10°C. Ostrożnie dodano 6 ml wody (reakcja egzotermiczna), a następnie wlano tę mieszaninę do 15% (wag.) wodnego roztworu kwasu cytrynowego (500 ml), po czym dodano więcej toluenu (300 ml) i mieszaninę intensywnie mieszano przez 30 minut. Dwie fazy rozdzielono, fazę organiczną przemyto solanką, wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano 4-(3,4-dichlorofenylo)-4-formyloSut-1-en w postaci oleju (14 g).
'H-NMR(CDCl3): δ=9,68 (1H, s), 7,48 (1H, d), 7,31 (1H, s), 7,03 (1H, d), 5,61-5,77 (1H, m), 4,94-5,13 (2H, m), 3,56-3,65 (1H, m), 2,77-2,91 (1H, m), 2,40-2,54 (1H, m) ppm.
Przepis 22
4-(3,4-Dichlorofenzlo)-5-hydroksypent-1-en
Do ochłodzonego lodem roztworu 4-(3,4-dichlorofenylo)-4-formylobut-1-enu (13 g) (patrz przepis 21) w etanolu (100 ml) dodano w czterech porcjach, w ciągu ponad 10 minut, borowodorek sodu (2,2 g). Mieszaninę mieszano przez kolejne 30 minut, po czym rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a uzyskaną pozostałość przeprowadzono w zawiesinę w wodzie (50 ml). Zawiesinę ochłodzono do 0°C i zakwaszono (pH<6) 2N wodnym roztworem kwasu solnego. Mieszaninę trzykrotnie wyekstrahowano dichlorometanem, fazy organiczne połączono i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Następnie dodano dichlorometanu (200 ml), mieszaninę wymieszano i z przesączu usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskany olej poddano chromatografii na żelu krzemionkowym z elucją dichlorometanem, w wyniku czego otrzymano 4-(3,4-dichlorofenylo)-5-hzdrokszpent-1-en (7 g) w postaci pomarańczowego oleju.
'H-NMR(CDCl3): δ=7,24-7,45 (2H, m), 7,06 (1H, dd), 5,61-5,75 (1H, m), 4,96-5,10 (2H, m), 3,70-3,90 (2H, m), 2,80-2,91 (1H, m), 2,30-2,55 (2H, m), 1,32 (1H, t) ppm.
Przepis 23
4-(3,4-Dichlorofenylo)-5-(metanosulfonyloksy)pent-1-en
HO
MeO,S>
Cl
Cl
Cl
Cl
189 557
Do ochłodzonego lodem roztworu 4-(3,4-dichlorofenylo)-5-hydroksypent-1-enu (4,3 g) (patrz przepis 22) i trietyloaminy (2,5 g) w dichlorometanie (50 ml) dodano w ciągu ponad 10 minut roztwór chlorku metanosulfonylu (2,3 g) w dichlorometanie (10 ml). Mieszaninę mieszano przez kolejne 30 minut, przemyto kolejno wodą (3 x 25 ml) i solanką (25 ml), po czym ją wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Po usunięciu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymano 4-(3,4-dichlorofenylo)-5-(metanosulfonyloksy)pent-1-en w postaci oleju (5,4 g).
‘H-NMR(CDCh): δ=7,42 (1H, d), 7,30 (1H, s), 7,04 (1H, dd), 5,56-5,72 (1H, m), 5,01-5,10 (2H, m), 4,22-4,39 (2H, m), 3,05-3,15 (1H, m), 2,88 (3H, s), 2,33-2,60 (2H, m) ppm.
Przepis 24
4-(3,4-Dichlorofenylo)-5-(imidazol-1-ilo)pent-1-en (i jego chlorowodorek)
MeO2S X
Ol u
Y Cl T Cl
Cl Cl
4-(3,4-Dichloroffnylo)-5-(metanosulfonyloksy)pent-1 -en (5,4 g) (patrz przepis 23)
i imidazol (3,6 g) rozpuszczono w bezwodnym acetonitrylu (40 ml) i mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 100 godzin. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość rozpuszczono w dichlorometanie i ponownie usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w dichlorometanie (100 ml) i roztwór przemyto wystarczającą ilością wodnego roztworu węglanu sodu dla uzyskania fazy wodnej o pH 14. Obie fazy rozdzielono i fazę wodną wyekstrahowano dichlorometanem (100 ml). Następnie fazy organiczne połączono i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskaną pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym, z elucją gradientową przy użyciu układu rozpuszczalników 100:0 do 98:2 (objętościowo) dichlorometan:metanol, w wyniku czego otrzymano 4-(3,4-dichlorofenylo)-5-(imidazol-1-ilo)pent-1-en (3,45 g) w postaci pomarańczowego oleju.
'H-NMR(CDCb): δ=7,35 (1H, d), 7,15-7,30 (2H, m), 6,99 (1H, s), 6,84 (1H, d), 6,69 (1H, s), 5,55-5,70 (1H, m), 5,07 (2H, d), 3,95-4,22 (2H, m), 2,95-3,10 (1H, m), 2,32-2,45 (2H, m) ppm.
Chlorowodorek wytworzono przez rozpuszczenie wolnej zasady w dichlorometanie, podziałanie na roztwór gazowym chlorowodorem i usunięcie rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano chlorowodorek 4-(3,4-dichlorofenylo)-5-(imidazol-1-ilo)pent-1-enu w postaci piany.
Przepis 25 (Metoda alternatywna do przepisu 18)
3-(3,4-Dichlorofenylo)-4-(imidazol-1 -ilo)butan-1 -al
Chlorowodorek 4-(3,4-dichlorofenylo)-5-(imidazol-1-ilo)-pent-1-enu (3,6 g) (patrz przepis 24) rozpuszczono w mieszaninie acetonitrylu (50 ml) i wody (20 ml) i dodano czterotlenku osmu (4 ml 0,05 M roztworu w toluenie). Mieszaninę mieszano przez 30 minut, dodano nadjodanu sodu (5,3 g) i mieszanie kontynuowano przez 2 godziny. Dodano więcej acetonitrylu (20 ml), mieszanie kontynuowano przez 16 godzin, po czym rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano wodną zawiesinę. Zawiesinę zalkalizowano do pH>7 dodawszy stałego węglanu sodu. Mieszaninę następnie wyekstrahowano dichlorometanem, fazę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i rozpuszczalnik usunię38
189 557 to pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskany ciemny olej poddano chromatografii na żelu krzemionkowym, z elucją gradientową przy użyciu układu rozpuszczalników 98:2 do 92,5:7,5 (objętościowo) dichlorometan:metanol, w wyniku czego otrzymano 3-(3,4-dichlorofenylo)-4-(imidazol-1-ilo)butan-1-al (2,28 g) w postaci bezbarwnego, lepkiego oleju.
*H-NMR(CDC13): 5=9,7C (1H, s), 7,38 (1H, d), 7,2C-7,3C (2H, m), 7,C1 (1H, s), 6,89 (1H, dd), 6,71 (1H, s), 4,CC-4,22 (2H, m), 3,6C (1H, m), 2,72-2,92 (2H, m) ppm.
Przepis 26
2-(3,4-Dichlorofenylo)-4-(tetrahydropiran-2-yloksy)butanonitryl
W atmosferze azotu i w C°C do mieszaniny wodorku sodu (6C% wag. dyspersja w oleju mineralnym) (19,24 g) i bezwodnego tetrahydrofuranu (45C ml) w ciągu ponad 4C minut wkroplono roztwór 3,4-dichlorofenyloacetonitrylu (89,5 g) w bezwodnym tetrahydrofuranie (45C ml). Po dalszych 3C minutach dodano 2-(2-bromoetoksy)tetrahydropiranu (1CC g) w bezwodnym tetrahydrofuranie (1CC ml). Pozwolono by mieszanina ogrzała się do temperatury pokojowej i mieszano ją przez 14 godzin. Dodano 3C% wag. roztwór chlorku amonu (5CC ml) i mieszaninę wyekstrahowano eterem dietylowym (2 x 4CC ml). Połączone ekstrakty organiczne przemyto wodą (2 x 4CC ml), wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym, z elucją gradientową. przy użyciu układu rozpuszczalników 1:9 do 1:1 (objętościowo) eter dietylowy:heksan, w wyniku czego otrzymano 2-(3,4-dichlorofenylo)-4-(tetrahydropiran-2-yloksy)butanonitryl (51 g) w postaci oleju i mieszaniny diastereoizomerów.
1H-NMR(CDCl3) (mieszanina 2 diastereoizomerów): Ó=7,25-7,5C (2H, m), 7,2C-7,25 (1H, m), 4,5C-4,6C (1H, m), 4,CC-4,1C (1H, m), 2,8C-2,95 (2H, m), 2,4C-2,65 (2H, m), 2,C52,3C (2H, m), 1,5C-1,9C (óH, m) ppm.
Przepis 27
2-(3,4-Dichlorofenylo)-4-(tetrahydropiran-2-yloksy)butan- 1-al
W atmosferze azotu rozpuszczono 2-(3,4-dichlorofenylo)-4-(tetrahydropiran-2-yloksy)butanonitryl (2C,2 g) (patrz przepis 26) w bezwodnym toluenie (3CC ml) i roztwór oziębiono do -78°C. Następnie wkroplono wodorek diizobutyloglinu (85,6 ml 1,C M roztworu w toluenie), mieszaninę mieszano w -78°C przez 1,5 godziny i następnie pozwolono by mieszanina powoli ogrzała się do -4C°C. Ostrożnie dodano 1CC ml wody i nasyconego wodnego roztworu chlorku amonu (5C ml) (reakcja egzotermiczna) i pozwolono by mieszanina ogrzała się do W^C, po czym dodano więcej wody (1CC ml) i nasyconego wodnego roztworu chlorku amonu (5C) ml). Dodano 1C% wag. wodnego roztworu soli Rochelle'a (tetrahydratu winianu potasowo-sodowego) (4CC ml) i mieszaninę wyekstrahowano eterem dietylowym. Fazę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskany surowy produkt poddano chromatografii na żelu krzemionkowym, z elucją mieszaniną 98:2 (objętościowo) dichłorometan:metanol, w wyniku czego otrzymano 2-(3,4-dichlorofenylo)-4-(tetrahydropiran-2-ylo-ksy)butan-1-al (17,C2 g) w postaci żółtego oleju i mieszaniny diastereoizomerów.
189 557
1H-NMR(CDCl3) (mieszanina dwóch diaoteregizomerów): δ= 9,70 (1H, s), 7,44 (1H, d), 7,32 (1H, m), 7,06 (1H, m), 4,55 (0,5H, t), 4,46 (0,5H, t), 3,20-3,90 (6H, m), 2,35-2,50 (1H, m), 1,45-2,00 (óH, m) ppm.
Przepis 28
2-(3,4-Dlchlorofennlo)-4-(tetrahnaropizan-2-nlgksy)-butan-1 -ol
Do roztworu 2-(3,4-dichiozofennio)-4-(tetzahndropiran-2-nlgksn)bktan-1-alk (17,02 g) (patrz przepis 27) w 2-pzopanolk (250 ml) dodano porcjami borowodorku sodu (2,03 g). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc i ostrożnie dodano lodowatego kwasu octowego (4 ml), po czym dodano 2 ml wody. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a uzyskaną pozostałość rozpuszczono w dichlorometanie i powstały roztwór przemyto kolejno wodą, rozcieńczonym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i solanką. Roztwór wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt poddano chromatografii na żelu krzemionkowym, z eiucją mieszaniną 1:1 (objętościowo) octan etnlu:heksan, w wyniku czego otrzymana 2-(3,4-dlchlorofennlo)-4-(tetzahndropizan-2-nloksn)bktan-1-oi (14,7 g) w postaci bezbarwnego oleju i mieszaniny aiaotezeoizomerów.
’Η-nMr (CDCI3) (mieszanina dwóch diaoteregizomerów): δ=7,30-7,40 (2H, m), 7,09 (1H, d), 4,55 (0,5H, t), 4,46 (0,5H, t), 3,24-3,82 (6H, m), 2,90-3,00 (1H, m), 1,45-2,10 (9H, m) ppm.
Przepis 29
1-Metanosklfonnigksn-2-(3,4-dichlorofennlo)-4-(tetzahnaropiran-2-nlgksn)bktan
Do ochłodzonego lodem roztworu 2-(3,4-alchlozoίennlo)-4-(tetrahydropiran-2-yloksn)butan-1-oiu (8,13 g) (patrz przepis 28) i trietyloaminy (5,32 g) w dichlorometanie (100 mi) dodano w atmosferze azotu chlorku metanosulfonniu (2,4 ml). Mieszaninę mieszano przez 10 minut w temperaturze 0°C, a następnie 90 minut w temperaturze pokojowej, po czym przemyto ją dwukrotnie wodą. Fazę organiczną oddzielono, wysuszano nad bezwodnym siarczanem sodu i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskany .surown produkt poddano chromatografii na żelu krzemionkowym, z eiucją mieszaniną 95:5 (objętościowo) alchlorometan:etez dietnlowy, w wyniku czego otrzymano 1-metanosulfanyloksy-2-(3,4-dichlorofennlo)-4-(tetzahnaropiran-2-nloksn)bktan (8,85 g) w postaci żółtego oleju i mieszaniny diastereoizomezów.
1H-NMR(CDCi3) (mieszanina dwóch aiaotezeoizomerów): δ=7,42 (1H, d), 7,32 (1H, dd), 7,09 (1H, m), 4,30-4,50 (3H, m), 3,20-3,80 (5H, m), 2,89 (3H, s), 2,05-2,15 (1H, m), 1,50-1,95 (7H, m) ppm.
Przepis 30
-(Imidazol-1 -ilo)-2-(3,4-dichlorofennlo)-4-(tetrahnaropizan-2-nloksn)bktan
MeOjS-s^.
Cl
Cl
Cl
Cl
189 557
-Metαnosulfonzloksy-2-(3,4-dich^lorofenylo)-4-(tetrahzdropiran-2-zloksy)butan (10 g) (patrz przepis 29), imidazol (2,07 g) i węglan potasu (7,65 g) rozpuszczono w bezwodnym acetonitrylu (50 ml) i w atmosferze azotu mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 3 dni. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i powstałą wodną zawiesinę rozdzielono pomiędzy dichlorometan i wodę. Fazę organiczną oddzielono, przemyto kolejno wodą i solanką, wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt poddano chromatografii na żelu krzemionkowym, z elucją mieszaniną 95:5 (objętościowo) dichlorometan:metanol, w wyniku czego otrzymano 1-(imidazol-1-ilo)-2-(3,4-dichlorofenylo)-4-(tetrahzdroziran-2-zloksz)butan (3 g) w postaci oleju i mieszaniny diastereoizomerów.
Ή-NMR (CDCI3) (mieszanina dwóch diastereoizomerów): δ=7,35 (1H, d), 7,18-7,28 (2H, m), 6,99 (1H, s), 6,88 (1H, m), 6,69 (1H, s), 4,49 (0,5H, t), 4,40 (0,5H, t), 4,00-4,25 (2H, m), 3,10-3,85 (5H, m), 1,45-2,10 (8H, m) ppm.
Przepis 31
3,5-Dimetylobenzoesan 3-(3,4-dichlorofenylo)-4-[2-(3,5-dimetyloSenzoiIo)imidazol-1-ilojbutylu
Do zawiesiny 3-(3,4-dichIorofenzlo)-4-(imidazol-1-ilo)-butan-1-oIu (0,75 g) (patrz preparat 19) i Metyloaminy (1,1 g) w bezwodnym acetonitrylu (15 ml) wkroplono chlorek 3,5-dimetyloSenzoiIu (1,33 g) i roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 120 godzin. Następnie mieszaninę zmieszano z wodą (30 ml) i dichlorometanem (50 ml), fazę organiczną oddzielono i przemyto kolejno wodą i solanką. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a uzyskaną pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym, z elucją gradientową przy użyciu układu rozpuszczalników 100:0 do 99:1 (objętościowo) dichlorometan:metanol, w wyniku czego otrzymano 3,5-dimetylobenzoesan 3-(3,4-dichlorofenylo)-4-[2-(3,5-dimetylobenzoilo)imidazol-1-ilo]butylu (0,94 g) w postaci żółtej piany.
'H-NMR(CDCl3): δ=7,69 (2H, s), 7,49 (2H, s), 7,10-7,27 (5H, m), 6,92 (1H, dd), 6,81 (1H, s), 4,76 (1H, dd), 4,51 (1H, dd), 4,10-4,30 (2H, m), 3,32 (1H, m), 2,35 (6H, s), 2,29 (6H, s), 2,19 (2H, m) ppm.
Przepis 32
Kwas 2,3-dihydrobenzo [b] f^rano^-karboksylowy o oh
N,N,N',N'-Tetrametyloetylenodiaminę (38 ml) rozpuszczono w heksanie (300 ml), roztwór ochłodzono w łaźni z lodem i dodano n-butylolitu (100 ml 2,5 M roztworu w heksanie). Mieszaninę mieszano w 0°C przez 15 minut, po czym wkroplono w ciągu ponad 30 minut 2,3-dihzdrobenzo[b]furan (30 g). Pozwolono by mieszanina ogrzała się do temperatury pokojowej w ciągu ponad 30 minut, mieszano ją w temperaturze pokojowej przez kolejne 4 godziny, wylano ją na nadmiar stałego ditlenku węgla i pozostawiono na 3 dni, podczas których rozpuszczalnik uległ odparowaniu. Pozostałość rozdzielono pomiędzy octan etylu (1 1) i 4N wodny roztwór kwasu solnego (240 ml), warstwy rozdzielono i warstwę wodną wyekstrahowano octanem etylu (500 ml). Ekstrakty organiczne połączono, wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość utarto
189 557 z eterem dietylowym, w wyniku czego otrzymano kwas 2,3-dlhydrobenzo[b]-Urano-7-karboksylowy w postaci białej substancji stałej (21 g).
'H-NMR(CDCl3): δ=7,75 (1H, d), 7,31 (1H, d), 6,88 (1H, d), 4,69 (2H, t), 3,29 (2H, t) ppm. Przepis 33
Kwas r,2,3,4-tetrahydrll-5-nal'taler)llkarboksykl\vy
COOH
OH
Do roztworu kwasu 1-naftalenokarboksylowego (33,4 g) w lodowatym kwasie octowym dodano 10% wag. pallad na węglu (10 g) i mieszaninę uwodorniano w 85°C przez 4 dni pod ciśnieniem 345 kPa (50 funtów/car). Ciepłą mieszaninę przesączono przez krótką kolumnę Arbacel (znak towarowy) z pomocniczym środkiem filtracyjnym i wkład filtrujący przemyto lodowatym kwasem octowym (150 ml). Do przesączu dodano wody (1,5 l), wytrącony osad odsączono i przemyto wodą. Osad rozpuszczono w dichlorometanie, roztwór wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a uzyskany olej poddano krystalizacji z octanu etylu, w wyniku czego otrzymano kwas 1,2,3,4-tetrahydro-5-naftalenokarboksylowy (2,94 g) w postaci białej substancji stałej (temperatura topnienia 148-150°C).
'H-NMR(CDCl3): δ=7,85 (1H, d), 7,28 (1H, d), 7,16 (1H, m), 3,15 (2H, br.s), 2,84 (2H, br.s), 1,72-1,90 (4H, m) ppm.
Przepis 34
Kwas 1,2,3,4-tetrahydro-6-nffitalenokarboksylowy
HO.
1,2,3,4-Tetrahydro-6-naftalenoaldehyd (2,0 g) przeprowadzono w zawiesinę w 0,5 M wodnym roztworze wodorotlenku sodu (125 ml), mieszano ją intensywnie i dodano 70% wag. roztworu wodoronadtlenku t-butylu w wodzie (10,3 ml). Mieszaninę ogrzewano w około 70°C przez 4 godziny i pozostawiono w temperaturze pokojowej na 3 dni. Dodano więcej 70%) wag. roztworu wodoronadtlenku t-butylu w wodzie (10 ml) i mieszaninę ogrzewano w około 70°C przez kolejne 24 godziny. Mieszaninę ochłodzono, dodano eteru dietylowego (100 ml) i rozdzielono fazy. Fazę wodną zakwaszono do pH 1 z użyciem 2N wodnego roztworu kwasu solnego i wyekstrahowano ją eterem dietylowym (2 x 100 ml). Fazy organiczne połączono, wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskaną pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym, z elucją gradientową przy użyciu układu rozpuszczalników 1:1 do 1:0 (objętościowo) eter dietylowy:pentan, w wyniku czego otrzymano kwas r,2,3,4-tetrahydro-6-naftalenokarboksylowy (0,62 g) w postaci białej substancji stałej.
‘H-NMR(CDCh): δ=7,78-7,86 (2H, m), 7,14 (1H, d), 2,78-2,87 (4H, br.s), 1,79-1,88 (4H, br.s) ppm.
Przepis 35
Chlorek 2,3-dihydrobenzo[b]furano-7-oilu o oh o^ei
Kwas 2,3-dihydrobenzo[b]furano-7-karboksylowy (3 g) (patrz przepis 32) przeprowadzono w zawiesinę w bezwodnym dichlorometanie (30 ml) i dodano chlorku oksalilu (3,5 g), po czym dodano dimetyloformamidu (3 krople). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 2,5 godziny, rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskaną
189 557 pozostałość rozpuszczono w dichlorometanie i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość ponownie rozpuszczono w dichlorometanie i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano chlorek 2,3-dihydrobenzo [b] furano-7-oilu w postaci różowej substancji stałej (3,3 g).
Przepis 36
Chlorek 1,2,3,4-tetrahydro-5-naftoilu o 0H o C1
Związek ten wytworzono w sposób analogiczny do opisanego w przepisie 35, z użyciem jako związku wyjściowego kwasu l,2,3,4-tetrahydro-5-naftalenokarboksylowego (patrz przepis 33).
Przepis 37
Chlorek 1,2,3,4-tetrahydro-6-naftoilu
O OH
O Cl
Związek ten wytworzono w sposób analogiczny do opisanego w przepisie 35, z użyciem jako związku wyjściowego kwasu l,2,3,4-tetrahydro-6-naftalenokarboksylowego (patrz przepis 34).
Przepisy 38-46
Związki z poniższych stabelaryzowanych przepisów (tabela 3), o ogólnym wzorze:
wytworzono sposobem podobnym do opisanego w przepisie 31, z użyciem jako związków wyjściowych 3-(3,4-dichlorofenylo)-4-(imidazol-l-ilo)butan-l-olu (patrz przepis 19) i odpowiedniego chlorku kwasowego.
Tabela 3
Przepis nr Chlorek kwasowy Związek wyjściowy R-W- Dane analityczne
38 chlorek 2,3-dimetylobenzoilu Me Me 1 ιά 1 H-NMR (CDC13): 8 = 7,47 (lH,d), 7,33 (lH,d), 7,22-7,29 (3H, m), 6,967,15 (5H,m), 6,82 (1H, s), 4,83 (1H, dd), 4,64 (1H, dd), 4,27-4,36 (1H, m), 4,09-4,20 (1H, m), 3,323,44 (1H, m), 2,41 (3H, s), 2,31 (6H,s), 2,15-2,25 (2H, m), 2,15 (3H, s) ppm.
189 557 c d.tabeli 3
39 chlorek trifluorometoksybenzoilu lH-NMR(CDCl3): δ = 7,82 (1H,d), 7,20-7,65 (9H,m), 7,10 (1H,s), 6,93 (1H, dd), 6,79 (1H, s), 4,86 (1H, dd), 4,53 (1H, dd), 4,30-4,42 (1H, m), 4,124,28 (1H,m), 3,28-3,42 (1H, m), 2,10-2,30 (2H, m) ppm.
40 chlorek 2-metoksy-3metylobenzoilu Me Me ’ιδ 1H-NMR (CDCl3): δ = 7,48 (1H, d), 7,24-7,36 (4H, m), 7,18 (1H, d), 6,95-7,09 (4H, m), 6,80 (1H, s), 4,86 (1H, dd), 4,56 (1H, dd), 4,27-4,36 (1H, m), 4,104,22 (1H, m), 3,76 (3H, s), 3,66 (3H,s), 3,31-3,43 (1H, m), 2,30 (3H, s), 2,28 (3H, s), 2,08-2,18 (2H, m) ppm.
41 Patrz przepis 35 1H-NMR (CDCl3): δ = 7,58 (1H, d), 7,50 (1H,d), 7,20-7,36 (4H, m), 7,08 (1H, s), 6,98 (1H, d), 6,726,90 (3H,m), 4,50-4,81 (6H, m), 4,27-4,38 (1H, m), 4,03-4,15 (lH,m), 3,353,49 (1H, m), 3,05-3,28 (4H, m), 2,04-2,23 (2H, m) ppm.
42 (odno- śnik (a)) chlorek 2-naftoilu © 1H-NMR (CDCl3): δ = 8,82 (1H, s), 8,46 (1H,s), 8,15 (1H, d), 7,74-7,99 (8H, m), 7,43-7,64 (4H, m), 7,26 (1H, s), 7,17(1H,s), 6,98(1 H, d), 6,86(1 H, s), 4,89 (1H, dd), 4,58 (1H, dd), 4,39-4,48 (1H, m), 4,25-4,3 0 (1H, m), 3,423,52 (1H, m), 2,20-2,38 (2H, m) ppm.
189 557
c.d tabeli 3
43 (odno- śnik (b)) chlorek trifluorometylo-4fluorobenzoilu 1H-NMR (CDCl3): δ = 8,49-8,62 (2H, m), 8,20 (1H, d), 8,04-8,09 (1H, m), 7,12-7,32 (5H, m), 6,90 (1H, d), 6,82 (1H,s), 4,81 (1H, dd), 4,26-4,51 (3H, m), 3,29-3,40 (1H, m), 2,20-2,29 (2H, m) ppm.
44 (odno- śnik (a)) Patrz przepis 36 Si 1 H-NMR (CDCl3): δ = 7,50 (1H, d), 6,95-7,38 (10H, m), 4,83 (lH,dd), 4,63 (1H,m), 4,30-4,35 (1H, m), 4,08-4,16 (1H, m), 3,30-3,40 (1H, m), 3,00 (2H, br, s), 2,63-2,84 (6H, m), 2,10-2,25 (2H, m), 1,67-1,83 (8H, m) ppm.
45 (odno- śnik (c)) Patrz przepis 37 .i? 1H-NMR (CDCl3): δ = 7,79-7,88 (2H, m), 7,527,62 (2H, m), 7,01-7,34 (5H, m), 6,90 (1H, dd), 6,79 (1H, s), 4,76 (1H, dd), 4,51 (1H, dd), 4,10-4,32 (2H, m), 3,27-3,40 (1H, m), 2,68-2,91 (8H,m), 2,112,26 (2H,m), 1,72-1,91 (8H, m) ppm.
46 chlorek 2-metoksy-5chlorobenzoilu Me XX 1H-NMR (CDCl3):6 = 7,62 (1H, s), 7,32-7,43 (4H, m), 7,24 (1H, s), 7,07 (1H, s) , 7,02 (1H, dd), 6,90 (2H, t) , 6,77 (1H, s), 4,87 (1H, dd), 4,49 (1H, dd), 4,304,35 (1H, m), 4,11-4,20 (1H, m), 3,86 (3H, s), 3,72 (3H, s), 3,32-3,41 (1H,m), 2,10-2,25 (2H, m) ppm.
Uwagi
a) poddano chromatografii na żelu krzemionkowym, z eiucją gradientową przy użyciu układu rozpuszczalników 12 do 1 0 (objętościowo) octan etylu-pentan
b) poddano chromatografii na żelu krzemionkowym, z elucją eterem dietylowym
c) poddano chromatografii na żeiu krzemionkowym, z eiucją gradientową przy użyciu układu rozpuszczalników 12 do 2 -(objętośylowo) octan etylu pentan
189 557
Przepis 47
3-(3,4-Dichloroffnylo)-4-[2-(3,5-dlmftylobenzoilo)imldazol-1-llo]butan-1-ol
3,5-Dimftylobfnzoesan 3-(3,4-dichlorofenylo)-4-[2-(3,5-dimetylobenzoilo)imidazol-1-ilo]butylu (0,93 g) (patrz przepis 31) rozpuszczono w metanolu (10 ml) i dodano 2N wodnego roztworu wodorotlenku sodu (2 ml). Do powstałej gęstej żywicy dodano więcej metanolu (50 ml) i zawiesinę mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Następnie usunięto metanol pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość rozdzielono pomiędzy dichlorometan (50 ml) i wodę (10 ml). Fazę organiczną oddzielono, przemyto solanką i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt poddano chromatografii na żelu krzemionkowym, z elucją gradientową przy użyciu układu rozpuszczalników 99:1 do 95:5 (objętościowo) dichlorometan: metanol, w wyniku czego otrzymano 3-(3,4-dlchloroffnylo)-4-[2-(3,5-dimftylobenzoilo)imidazol-1-ilo]butan-1-ol (0,67 g) w postaci białej piany.
1d-NMR(CDCl3): δ=7,70 (2H, s), 7,10-7,32 (4H, m), 6,89 (1H, d), 6,72 (1H, s), 4,83 (1H, dd), 4,40 (1H, dd), 3,70-3,80 (1H, m), 3,50-3,62 (1H, m), 3,28-3,40 (1H, m), 2,40 (6H, s), 1,85-2,07 (3H, m) ppm.
Przepisy 48-53
Związki z poniższych stabelaryzowanych przepisów (tabela 4), o ogólnym wzorze:
wytworzono sposobem podobnym do opisanego w przepisie 47, z użyciem odpowiednich związków wyjściowych (patrz przepisy 38-41, 44 i 46).
Tabela 4
Prze pis nr Związek wyjściowy Przepis nr R-W- Dane analityczne
48 38 Me Me 1 1H-NMR (CDCl3): δ = 7,31 (1H, d), 7,10-7,28 (4H, m), 7,06 (1H, s), 6,92 (1H, dd), 6,75 (1H, s), 4,90 (1H, dd), 4,50 (1H, dd), 4,70-4,81 (1H, m), 3,50-3,64 (1H, m), 3,30-3,43 (1H, m), 2,29 (3H, s), 2,18 (3H, s),1,90-2,05 (2H, m), 1,80 (1H, t)ppm.
49 39 bo 1 H-NMR (CDCl3): δ = 7,20-7,64 (6H, m), 7,09 (1H, s), 6,91 (1H, d), 6,72 (1H, s), 4,96 (1H, dd), 4,39 (1H, dd), 3,69-3,83 (1H, m), 3,51-3,67 (1H, m), 3,28-3,41 (1H, m), 1,872,08 (2H, m), 1,74 (1H, t) ppm.
189 557 c d tabeli 4
50 40 Me Me ó iH-NMR (CDCI3): δ = 7,18-7,37 (4H, m), 7,05-7,10 (2H, m), 6,93 (1H, dd), 6,72 (1H, s), 4,92 (1H, dd), 4,42 (1H, dd), 3,75 (1H, m), 3,70 (3H, s), 3,50-3,62 (1H, m), 3,31-3,45 (1H, m), 2,32 (3H, s), 1,86-2,02 (3H, m) ppm.
51 41 b δ 1 H-NMR (CDCI3): δ = 7,64 (1H, d), 7,11-7,38 (3H, m), 7,06 (1H, s), 6,85-6,96 (2H, m), 6,67 (1H, s), 4,89 (1H, dd), 4,60-4,75 (2H, m), 4,35 (1H, dd), 3,63-3,75 (1H, m), 3,49-3,61 (1H, m), 3,18-3,41 (3H, m), 1,84-2,06 (2H, m), 1,72 (lH,t)ppm.
52 44 bi 1 H-NMR (CDCI3): δ = 7,10-7,35 (5H, m), 7,06 (1H, s), 6,92 (1H, dd), 6,74 (1H, s), 4,90 (1H, dd), 4,50 (1H, dd), 3,70-3,82 (1H, m), 3,53-3,64 (1H, m), 3,30-3,42 (1H, m), 2,702,86 (4H, m), 1,70-2,04 (6H, m) ppm.
53 46 Me δ % 1 H-NMR (CDCI3): δ = 7,30-7,42 (3H, m), 7,19 (1H, s), 7,03 (1H, s), 6,92 (2H, t), 6,69 (1H, s), 4,91 (1H, dd), 4,35 (1H, dd), 3,50-3,80 (4H, m), 3,50-3,63 (1H, m), 3,29-3,40 (1H, m), 1,89-2,01 (2H, m), 1,72 (1H, t) ppm.
Przepis 54
-(3,4-Dichlorofenylo)-4-[2-(2-naftoilo)imidazol-1 -ilo]butan-1 -ol
2-Naftoesan 3-(3,4-dichlorofenylo)-4-[2-(2-naftoilo)imidazol-l-ilo]butylu (1,25 g) (patrz przepis 42) rozpuszczono w 1,4-dioksanie (15 ml), dodano IN wodnego roztworu wodorotlenku sodu (4 ml) i mieszaninę mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Następnie usunięto dioksan pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość rozdzielono pomiędzy octan etylu i wodę. Fazę organiczną oddzielono, przemyto kolejno IN wodnym roztworem wodorotlenku sodu, wodą i solanką i usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt poddano chromatografii na zelu krzemionkowym, z elucją gradientową przy użyciu układu rozpuszczalników 99:1 do 95:5 (objętościowo) dichlorometan:metanol, w wyniku czego otrzymano 3-(3,4-dichlorofenyl°)-4-[2-(2-naftoilo)imidazol-l-ilo]butan-l-ol (0,8 g) w postaci żywicy.
^H-NMR(CDC13): δ=8,82 (1H, s), 8,16 (1H, d), 7,99 (1H, d), 7,89 (2H, t), 7,50-7,63 (2H, m), 7,26 (1H, d), 7,16 (1H, d), 6,90 (1H, dd) 6,76 (1H, s), 4,90 (1H, dd), 4,43 (1H, dd), 3,69-3,83 (1H, m), 3,51-3,68 (1H, m), 3,32-3,45 (1H, m), 1,86-2,08 (3H, m)ppm.
189 557
Przepisy 55-56
Związki z ponizszych stabelaryzowanych przepisów (tabela 5), o ogólnym wzorze:
wytworzono sposobem podobnym do opisanego w przepisie 54, z użyciem odpowiednich związków wyjściowych (patrz przepisy 43 i 45).
Tabela 5
Przepis nr Związek wyjściowy Przepis nr R Dane analityczne
55 (odnośnik (a)) 43 JY 1H-NMR (CDCl3): δ = 8,49-8,62 (2H, m), 7,23-7,32 (2H, m), 7,11 (2H, s), 6,86 (1H, d), 6,8C (1H, s), 4,85 (1H, dd), 4,47 (1H, dd), 3,7C-3,81 (1H, m), 3,52-3,63 (1H, m), 3,293,39 (1H, m), 1,89-2,G9 (2H, m), 1,71 (1H, br, s) ppm.
56 45 +9 1H-NMR (CDCl3): δ = 7,81-7,91 (2H, m), 7,C5-7,32 (4H, m), 6,88 (1H, dd), 6,71 (1H, s), 4,85 (1H, dd), 4,37 (1H, dd), 3,69-3,8C (1H, m), 3,51-3,66 (1H, m), 3^7-3,42 (1H, m), 2,7C-2,92 (4H, m), 1,76-2,G5 (6H, m) ppm.
Uwaga
a) poddano chromatografii na żelu krzemionkowym, z elucją gradientową przy użyciu układu rozpuszczalników 1 ΰ do C 1 (objętościowo) eter dietylowy.octan etylu
Przepis 57
1-[2-(2-Metoksybenzoilo)imidazol-1-ilo)-2-(3,4-dichlorofenylo)-4-(tetrahydropiran-2-yloksy)butan
W atmosferze azotu 1-(imidayOl-1-ilo)-2-(3,4-dicliloiofenylo)-4-(te'traltydr()pirari-2-yloksy)butan (C,86 g) (patrz przepis 3C) i trietyloaminę (1,3 ml) rozpuszczono w acetonitrylu (15 ml), roztwór ochłodzono w łaźni z lodem i wkroplono chlorek 2-metoksybenzoilu (1,4 ml). Pozwolono by mieszanina ogrzała się do temperatury pokojowej i mieszano ją przez 2 dni. Acetonitryl usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość rozpuszczono w dichlorometanie (2C ml) i roztwór przemyto kolejno wodą i solanką. Fazę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskaną pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym, z elucją gradientową przy użyciu układu rozpuszczalników 97:3 (objętościowo) dichlorometan:metanol, w wyniku czego otrzymano 1-[2-(2-metoksybenzo48
189 557 ilo(imidazol-1-ilo)-2-(3,4-dichlorofenylo)-4-(tetrahydropiran-2-yloksy)butan (1,1 g) w postaci ole ju i mieszaniny diastereoiz.omerów.
1H-NMR(CDCl3) (mieszanina dwóch diastereoizomerów): δ=6,76-7,52 (9H, m), 4,10 4,90 (3H, m), 3,11-3,90 (8H, m), 1,45-2,25 (6H, m), 1,26 (1H, t), 1,06 (1H, t) ppm.
Przepisy 58-62
Związki z poniższych stabelaryzowanych przepisów (tabela 6), o ogólnym wzorze:
wytworzono sposobem podobnym do opisanego w przepisie 57, z użyciem odpowiednich związków wyjściowych.
Tabela 6
Prze pis nr Chlorek kwasowy Związek wyjściowy R-W- Dane analityczne
58 chlorek 3,5bis(trifluorometylo)benzoilu Λ 1H-NMR (CDCI3) (mieszanina dwóch diasteroizomerów): δ = 8,71 (2H, d), 8,06 (1H, s), 7,13-7,32 (3H, m), 6,98 (1H, d), 6,856,95 (1H, m), 4,40-4,80 (3H, m), 3,60-3,85 (2H, m), 3,20-3,50 (3H, m), 1,43-2,18 (8H, m) ppm.
59 chlorek-2- trifluorome- tylobenzoilu 1H-NMR (CDO3) (mieszanina dwóch diasteroizomerów): δ = 7,75 (1H, dd), 7,60 (2H, m), 7,43 (2H, m), 7,24 (1H, t), 7,09 (1H, s), 6,97 (1H, m), 6,86 (1H, d), 4,804,90 (1H, m), 4,40-4,64 (2H, m), 3,55-3,83 (2H, m), 3,20-3,50 (3H, m), 1,90-2,18 (2H, m), 1,43-1,86 (6H, m) ppm.
60 chlorek-2- izopropoksy- benzoilu Me^Me 1H-NMR (CDO3) (mieszanina dwóch dia- steroizomerów): δ = 6,75-7,58 (9H, m), 4,38-4,91 (4H, m), 3,20-3,80 (5H, m), 1,152,13 (14H, m) ppm.
61 chlorek-2- etylobenzo- ilu 1H-NMR (CDO3) (mieszanina dwóch diasteroizomerów): δ = 6,87-7,43 (9H, m), 4,40-4,83 (3H, m), 3,20-3,82 (5H, m), 2,622,75 (2H, m), 1,10-2,10 (11 H, m) ppm
62 chlorek-2- fenoksyben- zoilu 9 4 1H-NMR (CDO3) (mieszanina dwóch diasteroizomerów): δ = 6,90-7,52 (12H, m), 6,84 (1H, d), 6,67 (1H, d), 4,69-4,80 (1H, m), 4,29-4,48 (2H, m), 3,12-3,79 (5H, m), 1,-41-2,08 (8H, m) ppm.
189 557
Przepis 63
-Etoksymetyloimidazol
\=J
W atmosferze azotu rozpuszczono imidazol (20 g) w tntrehydrofUrαnie (700 ml), roztwór oziębiono do -70°C i w ciągu ponad 15 minut wkroplono n-butylolitu (117,5 ml 2,5 M roztworu w heksanie). Pozwolono by mieszanina ogrzała się do -20°C i mieszano ją w tej temperaturze przez 30 minut, po czym wkroplono eter chiorometyiowo-ntylowf (30,5 g). Pozwolono by mieszanina ogrzała się do temperatury pokojowej i mieszano ją przez kolejną godzinę. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a uzyskaną pozostałość roztarto z dichlorometanem i przesączono przez krótki wkład pomocniczego środka pomocniczego Arbacel (znak towarowy). Rozpuszczalnik usunięto z przesączu pod zmniejszonym ciśnieniem i uzyskany ruchliwy olej przedestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem (70 Pa, 0,53 mm Hg), w wyniku czego otrzymano 1-etoksymntyloimideaol (20,8 g) w postaci oleju.
iH-NMR(CDCla): δ=7,61 (1H, s), 7,09 (2H, d), 5,29 (2H, s), 3,49 (2H, q), 1,21 (3H, t) ppm.
Przepis 64
I-Etoksymetyio-2-fenαcntyioimidαaol
W atmosferze azotu rozpuszczono 1-etoksymntyloimidaaol (11,98 g) (patrz przepis 63) w tetrαhfdrofurapin (400 ml), roztwór oziębiono do -70°C i w ciągu ponad 5 minut wkroplono a-butyl-Iit (40 ml 2,5 M roztworu w heksanie). Mieszaninę mieszano w -70°C przez 1 godzinę i wkroplono chlorotrimetylosiiaa (10,83 g). W temperaturze -70°C mieszaninę mieszano przez 1 godzinę, po czym pozwolono by ogrzała się do temperatury pokojowej i mieszano ją przez kolejne 3 godziny. Dodano chlorku fenacetylu (14,68 g) i mieszanie kontynuowano przez 18 godzin, po czym rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskaną pozostałość rozpuszczono w dichlorometanie i roztwór przemyto kolejno wodą, nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i solanką, po czym roztwór wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Z fazy organicznej usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt poddano chromatografii na żelu krzemionkowym, z elucją mieszaniną 95:5 (objętościowo) dichlorometap:mntanoi, w wyniku czego otrzymano 1^^^^^ tflo-2-fepαcetfloimidaaol (8,23 g) w postaci oleju.
*H-NMR(CDCi3): δ=7,19-7,39 (7H, m), 5,72 (2H, s), 4,43 (2H, s), 3,48 (2H, q), 1,14 (3H, t) ppm.
Przepis 65
2-Fnnacetfloimidezoi
1-Etoksfmetflo-2-fenacntyloimidazol (8,23 g) (patrz przepis 64) rozpuszczono w etanolu (200 ml), dodano 2N wodnego roztworu kwasu solnego (200 mi) i powstałą zawiesinę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 30 minut. W celu rozpuszczenia substancji pozostałej w zawiesinie dodano więcej etanolu (50 ml) i mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez kolejne 6 godzin, po czym pozostawiono ją na noc w temperaturze pokojowej. Rozpuszczalnik organiczny usuaię50
189 557 to pod zmniejszonym ciśnieniem i uzyskaną zawiesinę wodną zaikalizowano do pH 9 nasyconym wodnym roztworem wodorosiarczanu sodu. Mieszaninę następnie wyekstrahowano (trzykrotnie) dichlorometanem. Organiczne ekstrakty połączono, wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano 2-fenayetnloimidazoi (6,29 g) w postaci żółtej substancji stałej.
*H-NMR(CDCl3): δ=7,19-7,39 (7H, m), 4,40 (2H, s) ppm.
Przepis 66
1-[2-Fenacetyloimiaazol-1-ilo]-2-(3,4-dlchlorofennio)-4-(tetrahnaropiran-2-nloksn)bktan
1-metanosulfonnloksn-2-(3,4-aichlorofennlo)-4-(tetrahnazopizan-2-nloksn) butan (0,57 g) (patrz przepis 29) i 2-fenacetnloimlaazol (0,27 g) (patrz przepis 65) rozpuszczono w acetonitrylu (20 ml). Dodano węglanu potasu (0,41 g) i w atmosferze azotu mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 18 godzin. Mieszaninę ochłodzono, rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość rozdzielono pomiędzy dichlorometan i wodę. Fazę organiczną oddzielono, przemyto solanką, wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskaną pozostałość poddano chromatografii na żeiu krzemionkowym, z elucją mieszaniną 99:1 (objętościowo) dichiorometan:metanol, w wyniku czego otrzymano 1-[2-fenacetnloimidazol- 1-llg]-2-(3,4-alchlozofennlo)-4-(tetrahnaroplzan-2-nioksn)bktan (0,23 g) w postaci oleju i mieszaniny diastereoizomerów.
‘H-nMr^D^) (mieszanina dwóch aiastereoizomerów): δ=7,22-7,38 (6H, m), 7,057,12 (2H, m), 6,71-6,84 (2H, m), 4,64-4,76 (1H, m), 4,28-4,50 (4H, m), 3,10-3,79 (5H, m), 1,42-2,05 (8H, m) ppm.
Przepis 67
3-(3,4-Dichlorofenylo)-4-[2-(2-metoksnbenzoilo)imiaazol-1-ilo] butan-1-oi
1-[2-(2-metoksybenzoilo)imidazol-1-ilo]-2-(3,4-aiyhlozofennlo)-4-(tetzahnaropiran-2-yloksy) butan (1,1 g) (patrz przepis 57) rozpuszczono w metanolu (20 ml), dodano żywicy jonowymiennej (0,11 g) Amberlyst 15 (znak towarowy) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 5 dni. Żywicę usunięto drogą filtracji przez krótką kolumnę z pomocniczym materiałem filtrującym Arbacel (znak towarowy) i z przesączu usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskaną pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym, z eiucją mieszaniną 97:3 (objętościowo) dlchlgzometan:metanoi, w wyniku czego otrzymano 3-(3,4-aiyhiorofennlo)-4-[2-(2-metokoybenzoilo)imidazoi-1-ilo]bktan-1-ol (0,31 g) w postaci białej piany.
189 557 ’H-NMR(CDCl3): δ=7,19-7,48 (4H, m), 6,91-7,06 (4H, m), 6,67 (1H, s), 4,93 (1H, dd), 4,36 (1H, dd), 3,52-3,80 (2H, m), 3,80 (3H, s), 3,30-3,41 (1H, m), 1,90-2,03 (2H, m), 1,72 (1H, br s) ppm.
Przepis 68
-(3,4-Dichlorofenylo)-4- [2- [3,5-bls(trifluorometylo)-benzoiio] imidazol-1 -ilo]butan-1 -ol
3-(3,4-Dichlorofenylo)-4-[2-[3,5-bis(trifluorometylo)-benzoilo)imidazol-1-ilo]butan-1-oi wy tworzono w sposób analogiczny do opisanego w przepisie 67, z użyciem jako związku wyjściowego związku otrzymanego zgodnie z przepisem 58.
'H-NMR^DCh): δ=8,76 (2H, s), 8,08 (1H, s), 7,30 (1H, d), 7,19 (2H, d), 6,85-6,92 (2H, m), 4,88 (1H, dd), 4,50 (1H, dd), 3,71-3,81 (1H, m), 3,51-3,63 (1H, m), 3,30-3,42 (1H, m), 1,90-2,10 (2H, m), 1,71 (1H, t) ppm.
Przepis 69
3-(3,4-Dichiorofenylo)-4- [ 2-(2-trifluoromet.y lobenxo iio)-’mi dazol-1 -ilo]butan-1 -ol
1-[2-(2-Trifiuorometylobenzoiio)lmldazol-1-ilo]-2-(3,4-dlchlorofenylo)-4-(tetrahydropiran-2-yloksy)butan (0,68 g) (patrz przepis 59) rozpuszczono w metanolu (15 ml) uprzednio nasyconym gazowym chlorowodorem i roztwór pozostawiono na 4 godziny. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a uzyskaną pozostałość rozdzielono pomiędzy dichlorometan i nasycony wodny roztwór wodorowęglanu sodu (odczyn warstwy wodnej utrzymywano na poziomie pH 8-9). Fazę organiczną oddzielono, a fazę wodną wyekstrahowano (dwukrotnie) dichlorometanem. Fazy organiczne połączono, wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano 3-(3,4-dichlorofenylo)-4-[2-(2-tri-fluorometylobenzoilo)imidazol- 1-ilo] butan-1-ol (0,41 g) w postaci białej piany.
’H-NMR(CDCl3): δ=7,77 (1H, d), 7,54-7,69 (2H, m), 7,47 (1H, m), 7,32 (1H, d), 7,22 (1H, d), 7,07 (1H, s), 6,91 (1H, dd), 6,74 (1H, s), 4,98 (1H, dd), 4,42 (1H, dd), 3,70-3,81 (1H, m), 3,52-3,67 (1H, m), 3,28-3,41 (1H, m), 1,90-2,09 (2H, m), 1,77 (1H, br.s) ppm.
Przepisy 70-73
Związki z ponizszych stabelaryzowanych przepisów (tabela 7), o ogólnym wzorze:
wytworzono sposobem podobnym do opisanego w przepisie 69, z użyciem odpowiednich, zabezpieczonych tetrahydropiranylowych związków wyjściowych (patrz przepisy 60-62 i 66).
189 557
Tabela 7
Przepis nr Związek wyjściowy Przepis nr R-W- Dane analityczne
70 (odnośnik (a)) 60 Me .Me T 1H-NMR (CDCl3): δ = 7,31-7,46 (3H, m), 7,24 (1H, d), 6,91-7,04 (4H, m), 6,85 (1H, s), 4,95 (1H, dd), 4,55 (1H, q), 4,30 (1H, dd), 3,71-3,83 (1H, m), 3,52-3,66(1H, m), 3,31-3,44 (1H, m), 1,90-2,05 (2H, m), 1,22 (6H, d) ppm.
71 (odnośnik (a)) 61 1H-NMR (CDCl3): δ = 7,19-7,47 (6H, m), 7,09 (1H, s), 6,91 (1H, dd), 6,76 (1H, s), 4,91 (1H, dd), 4,51(lH,dd), 3,71-3,84 (1H, m), 3,52-3,66 (1H, m), 3,30-3,44 (1H, m), 2,70 (2H, q, 1,902,09 (2H, m), 1,86 (1H, br, s), 1,24 (3H, t) ppm.
72 62 9 ”30 1H-NMR (CDCl3): δ = 6,90-7,59 (12H, m), 6,79 (1H, dd), 6,56 (1H, s), 4,86 (1H, dd), 4,17 (1H, dd), 3,62-3,76 (1H, m), 3,48-3,59 (1H, m), 3,15-3,27 (1H, m), 1,82-1,95 (2H, m), 1,76 (1H, br, t) ppm.
73 66 1H-NMR (CDCl3): δ = 7,22-7,38 (6H, m), 7,04-7,10 (2H, m), 6,76 (1H, dd), 6,64 (1H, s), 4,81 (1H, dd), 4,40 (2H, dd), 4,21 (1H, dd), 3,60-3,70 (1H, m), 3,44-3,55 (1H, m), 3,10-3,21 (1H, m), 1,80-1,91 (2H, m), 1,67 (1H, t) ppm.
Uwaga
a) Produkt oczyszczono chromatograficznie na żelu krzemionkowym, z elucją mieszaniną 98.2 (objętościowo) dichlorometanmetanol
Przepis 74
1-Metαnosulfonzloksy-3-(3,4-dichlorofenzlo)-4-[2-(3,5-dimetylobenzoilo)ilyidazol-1-ilo]butan
3-(3,4-Dichlorofenylo)-4-[2-(3,5-dimetylobenzoilo)imidazol-1-ilo]butan-1-ol (0,63 g) (patrz przepis 47) i Metyloaminę (0,20 g) rozpuszczono w dichlorometanie (12 ml), roztwór ochłodzono w łaźni z lodem i dodano chlorku metanosulfonylu (0,19 g). Mieszaninę mieszano
189 557 przez 3C minut, dodano dichlorometanu (35 ml) i roztwór przemyto kolejno wodą (2 x 3C ml) i solanką (3C ml). Fazę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w acetonitrylu i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano 1-metanosulfonyloksy-3-(3,4-dichlorofenylo)-4-[2-(3,5-dimetylobenzoilo)imidazol-1-ilo]butan (C,72 g) w postaci oleju.
’H-NMR(CDCl3): δ=7,68 (2H, s), 7,1C-7,32 (4H, m), 6,91 (1H, dd), 6,83 (1H, s), 4,73 (1H, dd), 4,53 (1H, dd), 4,15-4,24 (1H, m), 4,CC-4,1C (1H, m), 3,26-3,36 (1H, m), 2,92 (3H, s), 2,4C (6H, s), 2,C5-2,28 (2H, m) ppm.
Przepisy 75-9C
Związki z ponizszych stabelaryzowanych przepisów (tabela 8), o ogólnym wzorze:
wytworzono sposobem podobnym do opisanego w przepisie 74, z użyciem odpowiednich związków wyjściowych typu alkoholi (patrz przepisy 48-56 i 67-73).
Tabela 8
Prze pis nr Związek wyjściowy Przepis nr R Dane analityczne
75 48 Me Me JL X) 1 H-NMR (CDCty): δ = 7,38 (1H, d), 7,217,29 (2H, m), 7,15 (2H, d), 7/C9 (1H, s), 6,98 (1H, d), 6,84 (1H, s), 4,82 (1H, dd), 4,65 (1H, dd), 4,2C-4,28 (1H, m), 4,G2-4,11 (1H, m), 3,3C-3,43 (1H, m), 2,96 (3H, s), 2,31 (3H, s), 2,C8-2,28 (2H, m), 2,19 (3H, s) ppm.
76 49 ©o 1 H-NMR (CDCl3): δ = 7,5G-7,6G (2H, m), 7,31-7,44 (3H, m), 7,26 (1H, dd), 7,1C (1H, s), 6,95 (1H, dd), 6,79 (1H, s), 4,89 (1H, dd), 4,48 (1H, dd), 4,2G-4,28 (1H, m), 4,C3-4,11 (1H, m), 3,28-3,39 (1H, m), 2,G5-2,3G (2H, m), 1,98 (3H, s)ppm.
77 5C Me Me Y 1 H-NMR (CDCl3): δ = 7,17-7,41 (4H, m), 6,96-7,11 (3H, m), 6,8C (1H, s), 4,86 (1H, dd), 4,52 (1H, dd), 4,2C-4,29 (1H, m), 4^24,11 (1H, m), 3,7C (3H, s), 3,3C-3,44 (1H, m), 2,95 (3H, s), 2,31 (3H, s), 2,G5-2,29 (2H, m) ppm.
189 557 c d tabeli 8
78 51 Sb 1H-NMR (CDCl3): δ = 7,64 (1H, d), 7,207,39 (3H, m), 7,09 (1H, s), 6,86-6,99 (2H, m), 6,72 (1H, s), 4,63-4,85 (3H, m), 4,45 (1H, dd), 4,12-4,23 (1H, m), 4,00-4,09 (1H, m), 3,20-3,40 (3H, m), 2,93 (3H, s), 2,02-2,18 (2H, m) ppm.
79 54 1H-NMR (CDCl3): δ = 8,81 (1H, s), 8,14 (1H, d), 8,00 (1H, d), 7,89 (2H, t), 7,50-7,64 (2H, m), 7,18-7,31 (3H, m), 6,95 (1H, d), 6,86 (1H, s), 4,82 (1H, dd), 4,56 (1H, dd), 4,024,29 (2H, m), 3,31-3,43 (1H, m), 2,94 (3H, s), 2,06-2,32 (2H, m) ppm.
80 55 & 1 H-NMR (CDCl3): δ = 8,44-8,58 (2H, m), 7,25-7,35 (2H, m), 7,17 (2H, s), 6,90 (2H, m), 4,75 (1H, dd), 4,59 (1H, dd), 4,21-4,30 (1H, m), 4,03-4,11 (1H, m), 3,27-3,39 (1H, m), 2,98 (3H, s), 2,08-2,33 (2H, m) ppm.
81 52 Sb 1H-NMR (CDCl3):5 = 7,37 (1H, d), 7,057,31 (5H, m), 6,99 (1H, dd), 6,84 (1H, s), 4,80 (1H, dd), 4,65 (1H, dd), 4,05-4,30 (2H, m), 3,30-3,40 (1H, m), 2,97 (3H, s), 2,65-2,85 (4H, m), 2,10-2,30 (2H, m), 1,70-1,85 (4H, m) ppm.
82 56 x9 1H-NMR (CDCl3): δ = 7,79-7,89 (2H, m), 7,10-7,35 (4H, m), 6,91 (1H, dd), 6,81 (1H, s), 4,72 (1H, dd), 4,51 (1H, dd), 4,17-4,27 (1H, m), 4,00-4,10 (1H, m), 3,06-3,39 (1H, m), 2,79-2,99 (7H, m), 2,03-2,29 (2H, m), 1,75-1,87 (4H, m) ppm.
83 53 Me Sa 1H-NMR (CDCl3): δ = 7,31-7,42 (3H, m), 7,21 (1H, d), 7,07 (1H, s), 6,99 (1H, dd), 6.91 (1H, d), 6,75 (1H, s), 4,83 (1H, dd), 4,48 (1H, dd), 4,16-4,28 (1H, m), 4,02-4,11 (1H, m), 3,75 (3H, s), 3,28-3,39 (1H, m), 2.92 (3H, s), 2,02-2,28 (2H, m) ppm.
84 67 Me bo 1H-NMR (CDCl3): δ = 7,35-7,50 (3H, m), 7,24 (1H, d), 6,95-7,07 (4H, m), 6,72 (1H, s), 4,89 (1H, dd), 4,49 (1H, dd), 4,19-4,28 (1H, m), 4,05-4,14 (1H, m), 3,79 (3H, s), 3,30-3,41 (1H, m), 2,94 (3H, s), 2,06-2,29 (2H, m), ppm.
189 557 c d tabeli 8
85 68 CF 14-0^^ (CDCI3): δ = 8,79 (2H, s), 8,07 (1H, s), 7,32 (1H, d), 7,20 (2H, d), 6,91 (2H, d), 4,80 (1H, dd), 4,61 (1H, dd), 4,20-4,29 (1H, m), 4,04-4,12 (1H, m), 3,27-3,40 (1H, m), 2,93 (3H, s), 2,08-2,30 (2H, m) ppm.
cf3
86 69 X 5 -H-NmR (CDCi3): δ = 7,76 (1H, d), 7,587,68 (2H, m), 7,49 (1H, d), 7,39 (1H, d), 7,26 (1H, d), 7,10 (1H, s), 6,95 (1H, dd), 6,80 (1H, s), 4,91 (1H, dd), 4,50 (1H, dd), 4,22-4,30 (1H, m), 4,05-4,15 (1H, m), 3,303,41 (1H, m), 2,98 (3H, s), 2,07-2,30 (2H, m) ppm.
87 70 Me Me X 0 1H-NMR (CDCI3): δ = 7,32-7,46 (3H, m), 7,24 (1H, s), 6,92-7,07 (4H, m), 6,71 (1H, s), 4,87 (1H, dd), 4,40-4,56 (2H, m), 4,184,27 (1H, m), 4,044,11 (1H, m), 3,30-3,42 (1H, m), 2,94 (3H, s), 2,07-2,27 (2H, m), 1,21 (6H, d) ppm.
88 71 J 1H-NMR (CDCi3): δ = 7,21-7,45 (6H, m), 7,08 (1H, s), 7,96 (1H, dd), 6,85 (1H, s), 4,82 (1H, dd), 4,63 (1H, dd), 4,20-4,30 (1H, m), 4,03-4,11 (1H, m), 3,30-3,42 (1H, m), 2,94 (3H, s), 2,68 (2H, c), 2,06-2,31 (2H, m), 1,21 (3H, t) ppm.
89 72 9 1H-NMR (CDCI3): δ = 6,90-7,59 (12H, m), 6,83 (1H, dd), 6,63 (1H, s), 4,80 (1H, dd), 3,96-4,32 (3H, m), 3,15-3,25 (1H, m), 2,90 (3H, s), 2,00-2,21 (2H, m) ppm.
90 73 α 2 -H-NmR (CDCI3): δ = 7,22-7,37 (6H, m), 7,10 (2H, dd), 6,81 (1H, dd), 6,70 (1H, s), 4,76 (1H, dd), 4,25-4,50 (3H, m), 4,10-4,18 (1H, m), 3,91-4,03 (1H, m), 3,10-3,21 (1H, m), 2,89 (3H, s), 1,94-2,15 (2H, m) ppm.
Przepis 91
4(S)-(3,4-Dichlozofennlo)-5-hnaroksnpent-1-en
ci
189 557
4(S)-Benaylo-3-(2(S)-(3,4-dichiorofepfio)pnpt-4-ep-1-oilo)oksαzolidyp-2-op (30,32 g) (Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 3, 319, (1993)) rozpuszczono w bezwodnym tetrahfdrofUrepin (400 mi), roztwór ochłodzono w łaźni z lodem i ostrożnie dodano w dwóch porcjach (reakcja egzotermiczna) wodorku litowo-glinowego (5,7 g). Mieszaninę mieszano w 0°C przez 20 minut i następnie w temperaturze pokojowej mieszano przez 1 godzinę, po czym ochłodzono ją do 0°C. Ostrożnie dodano 6 ml wody, a następnie 2N wodnego roztworu wodorotlenku sodu (6 mi) i więcej wody (12 mi). Mieszaninę intensywnie mieszano przez 40 minut, powstały osad odsączono i przemyto eterem dietylowym. Przesącz zebrano i rozdzielono fazy organiczną i wodną. Z fazy organicznej usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem, a uzyskany żółty oiej poddano chromatografii na żelu krzemionkowym, z elucją gradientową przy użyciu układu rozpuszczalników 4:1 do 4:0 (objętościowo) dichIoromntep:heksap, w wyniku czego otrzymano 4(S)-(3,4-dichlorofenylo)-5-hfdroksypnnt-1-en (11,74 g) w postaci oleju.
‘H-NMR(CDCl3): δ=7,24-7,45 (2H, m), 7,06 (1H, dd), 5,61-5,75 (1H, m), 4,96-5,10 (2H, m), 3,70-3,90 (2H, m), 2,80-2,91 (1H, m), 2,30-2,55 (2H, m), 1,32 (1H, t) ppm.
Przepis 92
4(R)-(3,4-Dichlorofenylo)-5-hydroksypent-1-en
ci
Związek ten wytworzono sposobem analogicznym do zastosowanego dla otrzymania związku z przepisu 91, z użyciem odpowiedniego związku wyjściowego (patrz (Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 3, 319, (1993)).
iH-NMR(CDCi3): 6=7,24-7,45 (2H, m), 7,06 (1H, dd), 5,61-5,75 (1H, m), 4,96-5,10 (2H, m), 3,70-3,90 (2H, m), 2,80-2,91 (1H, m), 2,30-2,55 (2H, m), 1,32 (1H, t) ppm.
Przepis 93
4(S)-(3,4-DichIorofnnylo)-5-(metαnosulfonfIoksf)pent-1-nn
Do ochłodaopego lodem roztworu 4(S)-(3,4-dichlorofenflo)-5-hydroksypent-1-enu (6,0 g) (patrz przepis 91) i trietyloeminf (3,48 g) w dichlorometanie (100 ml) wkroplono chlorek metαnosuIfonflu (3,55 g) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość rozdzielono pomiędzy eter dietfIowf i wodę. Obie fazy rozdzielono i warstwę wodną wyekstrahowano eterem dietyiowym. Feay organiczne połączono i przemyto kolejno wodą, rozcieńczonym wodnym roztworem kwasu cytrynowego, solanką, nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i solanką, po czym roztwór organiczny wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Po usunięciu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymano 4(S)-(3,4-dichlorofenylo)-5-(metanosuIfonfloksf)pent-1-en (8,25 g) w postaci oleju.
*H-NMR(CDCI3): δ=7,42 (1H, d), 7,30 (1H, s), 7,04 (1H, dd), 5,56-5,72 (1H, m), 5,015,10 (2H, m), 4,22-4,39 (2H, m), 3,05-3,15 (1H, m), 2,88 (3H, s), 2,33-2,60 (2H, m) ppm.
189 557
Przepis 94
4(R)-(3,4-Dichloroienylo)-5-(me‘tanosulfonyloksy)pent-1-en
ci ci ci ci
Związek ten wytworzono sposobem analogicznym do zastosowanego dla otrzymania związku z przepisu 93, z użyciem jako związku wyjściowego 4(R)-(3,4-dichlorofenylo)-5-hydroksy-pent-1-enu (patrz przepis 92).
'H-NMR(CDCl3): δ=7,42 (1H, d), 7,30 (1H, s), 7,04 (1H, dd), 5,56-5,72 (1H, m), 5,015,10 (2H, m), 4,22-4,39 (2H, m), 3,05-3,15 (1H, m), 2,88 (3H, s), 2,33-2,60 (2H, m) ppm.
Przepis 95
4(S)-(3,4-Dichlorofenylo)-5-(imidazol-1 -ilo)pent-1 -en
4(S)-(3,4-Dlchiorofenylo)-5-(metanosuifonyioksy)pent-1-en (8,25 g) patrz przepis 93) i imidazol (5,3 g) rozpuszczono w bezwodnym acetonitrylu (80 ml) i mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 6 dni. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a uzyskaną pozostałość rozdzielono pomiędzy eter dietylowy i wodny nasycony roztwór wodorowęglanu sodu (odczyn fazy wodnej utrzymywano na poziomie pH >7). Fazy rozdzielono i fazę wodną wyekstrahowano eterem dietylowym. Połączone ekstrakty organiczne przemyto wodą, wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskaną pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym, z elucją gradientową przy użyciu układu rozpuszczalników 98:2 do 95:5 (objętościowo) dichlorometan:metanol, w wyniku czego otrzymano 4(S)-(3,4-dichlo-roferylo)-5-(imidazol-1-ilo)-pent-1-en (4,78 g) w postaci oleju.
‘H-NMR(CDC13): δ=7,35 (1H, d), 7,15-7,30 (2H, m), 6,99 (1H, s), 6,84 (1H, d), 6,69 (1H, s), 5,55-5,70 (1H, m), 5,07 (2H, d), 3,95-4,22 (2H, m), 2,95-3,10 (1H, m), 2,32-2,45 (2H, m) ppm.
Przepis 96
4(R)-(3,4-Dichioroferyio)-5-(imidazol-1 -ilo)pent-1 -en
Związek ten wytworzono sposobem analogicznym do zastosowanego dla otrzymania związku z przepisu 95, z użyciem jako związku wyjściowego 4(R)-(3,4-dichlorofenylo)-5-(metanosulfonyioksy)pert-1-eru (patrz przepis 94).
*H-NMR(CDCl3): δ=7,35 (1H, d), 7,15-7,30 (2H, m), 6,99 (1H, s), 6,84 (1H, d), 6,69 (1H, s), 5,55-5,70 (1H, m), 5,07 (2H, d), 3,95-4,22 (2H, m), 2,95-3,10 (1H, m), 2,32-2,45 (2H, m) ppm.
189 557
Przepis 97
3(S)-(3,4-Dichlorofenylo)-4-(imidazol-1-llo) butan-1-al
4(S)-(3,4-DicblozofennIo)-5-(imidazol-1-ilo)pent-1-en (4,75 g) (patrz przepis 95) rozpuszczono w mieszaninie acetonitrnlu (75 mi), wody (13 mi) i 1N wodnego roztworu kwasu solnego (17 mi). Dodano czterotienku osmu (3,4 mi 0,05 M roztworu w toluenie) i mieszaninę mieszano przez 20 minut. Następnie dodano nadjadanu sodu (5,3 g) razem z dodatkową ilością acetonitrnlu (30 mi) i mieszanie kontynuowano przez noc. Dodano wody (około 100 mi) i acetanltryi usunięto pad zmniejszonym ciśnieniem, a powstałą wodną zawiesinę zaikalizowano do pH >7 dodawszy stałego węglanu sodu. Mieszaninę następnie wyekstrahowano octanem etylu (trzykrotnie), połączone ekstrakty organiczne przemyto kolejno wodą i solanką, wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano 3 (S)-(3,4-aiyhlorofennlo)-4-(imldazol-1-iio)bktan-1-ai (4,3 g) w postaci oleju.
‘H-NMR(CDCi3): δ=9,70 (1H, s), 7,38 (1H, d), 7,20-7,30 (2H, m), 7,01 (1H, s), 6,89 (1H, dd), 6,71 (1H, s), 4,00-4,22 (2H, m), 3,60 (1H, m), 2,72-2,92 (2H, m) ppm.
Przepis 98 (R)-(3,4-Dichlorofennlo)-4-(imidazol-1 -ilo)butan-1 -ai
Związek ten wytworzono sposobem analogicznym do zastosowanego dla otrzymania związku z przepisu 97, z użyciem jako związku wyjściowego 4(R)-(3.4-dlchlorotenylo)-5-(imidazol-1-ilo)pent-1-enk (patrz przepis 96).
lH-NMR(CDCi3): δ=9,70 (1H, s), 7,38 (1H, d), 7,20-7,30 (2H, m), 7,01 (1H, s), 6,89 (1H, dd), 6,71 (1H, s), 4,00-4,22 (2H, m), 3,60 (1H, m), 2,72-2,92 (2H, m) ppm.
Przepis 99 (S)-(3,4-Dichlorofennlo)-4-(imidazol- 1 -iio)butan-1 -ol
Do ochłodzonego lodem roztworu 3(S)-(3,4-aiyhiorofennlo)-4-(imiaazol-1-lio)bktan-1-aik (4,3 g) (patrz przepis 97) w etanolu (40 mi) ostrożnie dodano borowodorku sodu (0,68 g) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę, po czym rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość przeprowadzono w zawiesinę w wodzie (30 mi). Zawiesinę ochłodzono w łaźni z lodem i najpierw zakwaszono ją do pH 1 z użyciem 2N wodnego roztworu kwasu solnego, a następnie zaikalizowano do pH 14 dodawszy 2N wodnego roztworu wodorotlenku sodu. Powstałą zawiesinę przesączono, pozostałość przemyto wodą, wnsuszano i poddano krystalizacji z acetonitrylu, w wyniku czego otrzymano 3(S)-(3,4-dichlorofennlo)-4-(imldazol-1-ilo)bktan---ol (1,37 g) w postaci kremowej substancji stałej.
189 557 ‘H-NMR(CDCl3): δ=7,35 (1H, d), 7,15-7,30 (2H, m), 6,95 (1H, s), 6,89 (1H, d), 6,70 (1H, s), 4,00-4,25 (2H, m), 3,60-3,70 (1H, m), 3,40-3,50 (1H, m), 3,15-3,30 (1H, m), 2,10 (1H, br.s), 1,75-2,00 (2H, m) ppm.
Przepis 100 (R)-(3,4-Dichlorofenylo)-4-(imidazol-1 -ilo)butan-1 -ol n^N^^0H 0=7 Λ
ci
Cl
Cl
Związek ten wytworzono sposobem analogicznym do zastosowanego dla otrzymania związku z przepisu 99, z użyciem jako związku wyjściowego 3(R)-(3,4-dichlorofenylo)-4-(imidazol-1-ilo)butan-1-alu (patrz przepis 98).
'H-NMR(CDCl3): δ=7,35 (1H, d), 7,15-7,30 (2H, m), 6,95 (1H, s), 6,89 (1H, d), 6,70 (1H, s), 4,00-4,25 (2H, m), 3,60-3,70 (1H, m), 3,40-3,50 (1H, m), 3,15-3,30 (1H, m), 2,10 (1H, br.s), 1,75-2,00 (2H, m) ppm.
Przepis 101
1,2,3,4-Tetrahydro-5-naftoesan 3(S)-(3,4-dichlorofenylo)-4-[2-( 1,2,3,4-tetrahydro-5-naftoilo)imidazol-1-ilo]butylu
Do zawiesiny 3(S)-(3,4-dichlorofenylo)-4-(imidazol-1-ilo)butan-1-olu (0,90 g) (patrz przepis 99) i trietyloaminy (1,45 g) w bezwodnym acetonitrylu (15 ml) wkroplono chlorek
1,2,3,4-tetrahydro-5-naftoilu (1,70 g) (patrz przepis 36) i roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 4 dni. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a uzyskaną pozostałość rozdzielono pomiędzy octan etylu i nasycony wodny roztwór wodorowęglanu sodu. Fazy rozdzielono i fazę wodną wyekstrahowano octanem etylu. Fazy organiczne połączono, przemyto kolejno wodą i solanką, wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskaną pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym, z elucją gradientową przy użyciu układu rozpuszczalników 2:1 do 0:1 (objętościowo) pentan:octan etylu, w wyniku czego otrzymano 1,2,3,4-tetrahydro-5-naftoesan 3(S)-(3,4-dichlorofenylo)-4-[2-(1,2,3,4-tetrahydro-5-naftoilo)-imidazol-r-llo]butylu (1,38 g) w postaci żywicy.
H-NMR(CDCb): δ=7,50 (1H, d), 6,95-7,38 (10H, m), 4,83 (1H, dd), 4,63 (1H, m), 4,30-4,35 (1H, m), 4,08-4,16 (1H, m), 3,30-3,40 (1H, m), 3,00 (2H, br.s) 2,63-2,84 (6H, m), 2,10-2,25 (2H, m), 1,67-1,83 (8h, m) ppm.
Przepis 102
1,2,3,4-Tetrahydro-5-naftoesan 3(R)-(3,4-dichlorofenylo)-4-[2-(1,2,3,4-tetrahydro-5-naftoilo)imidazol-1 -ilo]butylu
189 557
Związek ten wytworzono sposobem analogicznym do zastosowanego dla otrzymania związku z przepisu 101, z użyciem jako związku wyjściowego 3(R)-(3,4-dichlorofenzlo)-4-(imidazol-1-ilo)butan-1-olu (patrz przepis 100).
‘H-NMR(CDCb): δ=7,50 (1H, d), 6,95-7,38 (10H, m), 4,83 (1H, dd), 4,63 (1H, m), 4,30-4,35 (1H, m), 4,08-4,16 (1H, m), 3,30-3,40 (1H, m), 3,00 (2H, br.s) 2,63-2,84 (6H, m), 2,10-2,25 (2H, m), 1,67-1,83 (8H, m) ppm.
Przepis 103
3(S)-(3,4-Dichlorofenzlo)-4-[2-( 1,2,3,4-tetrahydro-5-naftoilo)imidazol-1-ilo]butan-1-ol
H^^-Tetrahydro^-naftoesan 3(S)-(3,4-dichlorofenylo)-4-[2-(1,2,3,4-tetrahydro-5-naftoilo)imidazol-1-ilo]butylu (1,38 g) (patrz przepis 101) rozpuszczono w metanolu (40 ml), dodano 1N wodnego roztworu wodorotlenku sodu (5 ml) i powstałą mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Następnie usunięto metanol pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość rozdzielono pomiędzy octan etylu i wodę. Fazę organiczną oddzielono, przemyto kolejno nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i solanką, wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano 3(S)-(3,4-dichlorofenzlo)-4-[2-(1,2,3,4-tetrαhzdro-5-nαfitoilo)imidαzol-1-ilo]butan-1-ol (0,82 g) w postaci żywicy.
’H-NMR(CDCl3): δ=7,10-7,35 (5H, m), 7,06 (1H, s), 6,92 (1H, dd), 6,74 (1H, s), 4,90 (1H, dd), 4,50 (1H, dd), 3,70-3,82 (1H, m), 3,53-3,64 (1H, m) 3,30-3,42 (1H, m), 2,70-2,86 (4H, m), 1,70-2,04 (6H, m) ppm.
Przepis 104 (R)-(3,4-Dichlorofenylo)-4- [2-( 1, 2,3,4-tetrahy dro-5 - nafto i 1 o) i mi dazol-1 -ilo]butan-1 -ol
Związek ten wytworzono sposobem analogicznym do zastosowanego dla otrzymania związku z przepisu 103, z użyciem jako związku wyjściowego H^^-tetrahydro^-naftoesanu 3 (R)-(3,4-dichlorofenylo)-4-[2-(1,2,3,4-tetrahzdro-5-nαftoilo)imidazol-1-ilo]butzlu (patrz przepis 102).
’H-NMR(CDCl3): δ=7,10-7,35 (5H, m), 7,06 (1H, s), 6,92 (1H, dd), 6,74 (1H, s), 4,90 (1H, dd), 4,50 (1H, dd), 3,70-3,82 (1H, m), 3,53-3,64 (1H, m) 3,30-3,42 (1H, m), 2,70-2,86 (4H, m), 1,70-2,04 (6H, m) ppm.
189 557
Przepis 1C5
1-Metanosulfbnyloksy-3(S)-(3,4-diehlorofenylo)-4-[2-(1,2,3,4-tetrahydro-5-nafto-ilo)imidazol-1-ilo]butan
3(S)-3,4-Diehlorofenylo)-4-[2-(1,2,3,4-tetrahydro-5-naftoilo)imidazol-1-ilo]butan-1-ol ^,68 g) (patrz przepis 1C3) i trietyloaminę (C,22 g) rozpuszczono w dichlorometanie (15 ml), roztwór ochłodzono w łaźni z lodem i dodano chlorku metanosulfonylu (C,22 g). Mieszaninę mieszano przez 4 godziny i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a uzyskaną pozostałość rozdzielono pomiędzy octan etylu i wodę. Fazę organiczną oddzielono, przemyto nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu, wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku otrzymano 1-metanosulfonyloksy-3(S)-(3,4-dichlorofenylo)-4-[2-(1,2,3,4-tetrahydro-5-naftoilo)imidazol-1-ilolbutan (C,82 g) w postaci oleju.
AH-NMR(CDCh): δ=7,37 (1H, d), 7,C5-7,31 (5H, m), 6,99 (1H, dd), 6,84 (1H, s), 4,8C (1H, dd), 4,65 (1H, dd), 4,C5-4,3C (2H, m), 3,3G-3,4C (1H, m), 2,97 (3H, s), 2,65-2,85 (4H, m), 2,1C-2,3C (2H, m), 1,7C-1,85 (4h, m) ppm.
Przepis 1C6
1-Metanosulfonyloksy-3(R)-(3,4-dichlorofenylo)-4-[2-(1,2,3,4-tetrahydro-5-naftoilo)imidazol-1-ilo]butan
Związek ten wytworzono sposobem analogicznym do zastosowanego dla otrzymania związku z przepisu W5, z użyciem jako związku wyjściowego 3(R)-(3,4-dichlorofenylo)-4-[2-(1,2,3,4-tetrahydro-5-naftoilo)imidazol-1-ilo]butan-1-olu (patrz przepis 1C4).
1H-NMR(CDCh): δ=7,37 (1H, d), 7,C5-7,31 (5H, m), 6,99 (1H, dd), 6,84 (1H, s), 4,8C (1H, dd), 4,65 (1H, dd), 4,G5-4,3G (2H, m), 3,3C-3,4C (1H, m), 2,97 (3H, s), 2,65-2,85 (4H, m), 2,1C-2,3C (2H, m), 1,7C-1,85 (4H, m) ppm.
189 557
Departament Wydawnictw UP RP Nakład 50 egz
Cena 6,00 zł

Claims (31)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Nowe s ole l-(2-aayloimidazzl-l-iloalkilo)chinnklidyniowe o ogólnnm wzzrzz:
    r—w cn— 'S©'
    I © -c—X—N
    Ar (I) w którym:
    R oznacza fenyl, C3-C7-ynklaalkil lub heteraaryl, przy czym każdy z nich jest ewentualnie skondensowany z pierścieniem benzenawym lub C3-C7-ynklaalkilem i ewentualnie padstawiany, także w skandensawanym pierścieniu benzenawym lub C3-C7-cykloalkilu, 1-3 padstawnikami niezaleznie wybranymi z grupy abejmującej C--C4-alkil, fluaraCCi-C^aikil, C1-C4-alkaksyl, flkara(Cl-C4)alkakonl, fenaksyl, C2-C4-alkanail, atam yhiarawya, Ci-Ci-alkakonkazbanni, Cg^-cyklaalkik -S(O)m(Ci-C4-alkil), grupę cyjanową, -NR-R3, -S(O)mNR-R3, -NR4(C--C4-alkanail) i -CONR“R3, alba R aznacza 2,3-alhndI'gbenzo[b]iuranyl lub chromami;
    Ri aznacza atam wadaru lub C--Cć-alkil;
    R- i r3 niezaleznie aznaczają atam wadaru lub Ci-Cć-alkil, alba razem aznaczają C4-C6-alkilen·
    Ri aznacza H lub Ci-Cć-alkil;
    W aznacza wiązanie bezpaśzednie, metylen lub etylen;
    X aznacza nierazgałęziany C2-C4-alkiien;
    Y aznacza fenyl, naftyl, benzyl, plrydnl, tienyl lub C3-C7-cyklaalkil, przy czym każdy z nich jest ewentualnie padstawiany 1-3 padstawnikami niezaleznie wybranymi z grupy obejmującej C1-C4-alkil, fluarg(Ci-C4)alkli, Ci-C4-alkaksni, flkaza(Ci-C4)alkakoni, atam chlarawca i grupę cyjanawą;
    Ar aznacza fenyl, naftyl, benzyl, tienyl, benza[b]tienyl lub indalil, przy czym każdy z nich jest ewentualnie padstawiany 1-3 padstawnikami niezaleznie wybranymi z grupy abejmującej CrC4-alkil, fluara(Ci-C4)alkil, Ci-C4-alkaksnl, fluara (C1-C4) alkoksyl, atam chiazawca i grupę cyjanawą; alba Ar aznacza 1, 3-benzaaiaksalan-4-nl lub 1,3-benzadlaksaian-5-ni, alba 1,4-benzaaiakoan-5-nl lub 1,4-benzaalakoan-6-ni;
    m aznacza 0, 1 lub 2;
    ZA aznacza farmaceutycznie aapuszczalnn anian;
    „heteraarnl”, użyty w definicji R, aznacza tienyl alba 5- lub 6-człanawą pierścieniawą grupę heteraarylową zawierającą jaka hetraatamy 1-4 atamów azatu alba 1 lub 2 atamy azatu i 1 atam tlenu lub siarki, z tym ze gdy W aznacza wiązanie bezpaśrednie, a R aznacza ewentualnie skandensawany i ewentualnie paastawiann heteraarnl, ta ten hetezaarni jest pałączany przez atam węgla w pierścieniu z grupą kazbgnnlawą.
  2. 2. Związek według zastrz. 1, w którym R aznacza fenyl ewentualnie okandenoawann z pierścieniem benzenawym lub C3-C7-cykioalkilem i ewentualnie podstawiony, także w skondensowanym pierścieniu benzenowym lub C3-C7-cnkiaalkiiu, 1, 2 lub 3 padstawnikami niezaleznie wybranymi z grupy obejmującej C1-C4-alkll, fiuara(C1-C4)alkil, C1-C4-alkaksni, fiuaza(Ci-C4)aikakoni, fenaksyl i atam chlorowca, alba R aznacza 2,3-dlhydrobenzo[b]iuranyl.
  3. 3. Związek według zastrz. 1, w którym R oznacza fenyl ewentualnie skondensowany z pierścieniem benzenowym lub C3-C7-cykioalkilem i ewentualnie podstawiony, także w skondensowanym pierścieniu benzenowym lub C3-C7-ynklaalkilk, 1,2 lub 3 podstawnikami niezaleznie
    189 557 wybranymi z grupy obejmującej metyl, etyl, trifluorometyl, metoksyl, izopropoksyl, trifluorometoksyl, fenoksyl, atom fluoru i atom chloru, albo R oznacza 2.3-dihydrobenzo['bJfuranyl.
  4. 4. Związek według zastrz 1, w którym R oznacza fenyl, naftyl lub tetrahydronaftyl, przy czym każdy z nich jest ewentualnie podstawiony 1, 2 lub 3 podstawnikami niezależnie wybranymi z grupy obejmującej metyl, etyl, trifluorometyl, metoksyl, izopropoksyl, trifluorometoksyl, fenoksyl, atom fluoru i atom chloru, albo R oznacza 2,3-dihydrobenzo[b]-iuranyl.
  5. 5. Związek według zastrz. 1, w którym R oznacza fenyl, 3,5-dimetylofenyl, 2,3-dimetylofenyl, 2-trifluorometoksyfenyl, 2-metoksy-3-metylofenyl, 2,3-dihydrobenzo[b]furan-7-yl, naft-2-yl, 4-fluoro-3-tritluorometylofenyl, 1,2,3,4-tetrahydronaft-5-yl, 1,2,3,4-tetrahydronaft-6-yl, 5-chloro-2-metoksyfenyl, 2-metoksyfenyl, 2-trifluorometylofenyl, 2-izopropoksy-fenyl, 2-etylofenyl, 2-fenoksyfenyl lub 3,5-bis(trifluorometylo)fenyl.
  6. 6. Związek według zastrz. 1, w którym R oznacza 2,3-dimetylofenyl, naft-2-yl, 1,2,3,4-tetrahydronaft-5-yl lub 2-metoksyfenyl.
  7. 7. Związek według zastrz. 1, w którym R1 oznacza atom wodoru.
  8. 8. Związek według zastrz. 1, w którym W oznacza wiązanie bezpośrednie lub metylen.
  9. 9. Związek według zastrz. 1, w którym W oznacza wiązanie bezpośrednie.
  10. 10. Związek według zastrz. 1, w którym X oznacza 1,2-etylen.
  11. 11. Związek według zastrz. 1, w którym Y oznacza fenyl, naftyl lub cykloheksyl, przy czym każdy z nich jest ewentualnie podstawiony 1, 2 lub 3 podstawnikami C1-C4-alkilowymi.
  12. 12. Związek według zastrz. 1, w którym Y oznacza fenyl, 3,5-dimetylofenyl, cykloheksyl lub naft-2-yl.
  13. 13. Związek według zastrz. 1, w którym Y oznacza fenyl.
  14. 14. Związek według zastrz. 1, w którym Ar oznacza fenyl ewentualnie podstawiony 1, 2 lub 3 atomami chlorowca.
  15. 15. Związek według zastrz. 1, w którym Ar oznacza fenyl podstawiony 1 lub 2 atomami chloru.
  16. 16. Związek według zastrz. 1, w którym Ar oznacza 3,4-dichlorofenyl.
  17. 17. Związek według zastrz. 1, w którym R1 oznacza atom wodoru, W oznacza wiązanie bezpośrednie, X oznacza 1,2-etylen, Y oznacza fenyl, 3,5-dimetylofenyl, cykloheksyl, naft-2-yl, a Ar oznacza fenyl podstawiony 1, 2 lub 3 atomami chlorowca.
  18. 18. Związek według zastrz. 1, w którym ZA oznacza anion chlorkowy, bromkowy, azotanowy, metanosulfonianowy, p-toluenosulionianowy··, benzenosulfonianowy, wodorosiarczanowy lub siarczanowy.
  19. 19. Związek według zastrz. 1, w którym ZA oznacza anion chlorkowy lub metanosulfonianowy.
  20. 20. Związek według zastrz. 1, w którym ZA oznacza anion metanosulfonianowy.
  21. 21. Związek według zastrz. 1, w którym R1 oznacza atom wodoru, X oznacza -CH2CH2-, a Ar oznacza 3,4-dichlorofenyl, oraz
    R-W- oznacza 3,5-dimetylofenyl, Y oznacza fenyl, a ZAoznacza CH3SO3';
    R-W- oznacza 2,3-dimetylofenyl, Y oznacza fenyl, a ZAoznacza CH3SO3';
    R-W- oznacza 2-trifluorometoksyfenyl, Y oznacza fenyl, a ZA oznacza CH3SO3';
    R-W- oznacza 2-metoksy-3-metylofenyl, Y oznacza fenyl, a ZA oznacza ClhSOd;
    R-W- oznacza 2,3-dihydrobenzo [b]furan-7-yl, Y oznacza fenyl, a ZA oznacza CH3SO3';
    R-W- oznacza naft-2-yl, Y oznacza fenyl, a ZA oznacza CH3SO3';
    R-W- oznacza 4-fluoro-3-trifluorometylofenyl, Y oznacza fenyl, a ZA oznacza CH3SO3;
    R-W- oznacza 1,2,3,4-tetrahydronaft-5-yl, Y oznacza fenyl, a ZA oznacza CH3SO3;
    R-W- oznacza 1,2,3,4-tetrahydronaft-6-yl, Y oznacza fenyl, a ZA oznacza CH3SO3·;
    R-W- oznacza 5-chloro-2-metoksyfenyl, Y oznacza fenyl, a ZA oznacza CH3SO3;
    R-W- oznacza 2-metoksyfenyl, Y oznacza fenyl, a ZA oznacza CH3SO3';
    R-W- oznacza 2-trifluorometylofenyl, Y oznacza fenyl, a ZA oznacza CH3SO3';
    R-W- oznacza 2-izopropoksyfenyl, Y oznacza fenyl, a ZA oznacza CH3SO3;
    R-W- oznacza 2-etylofenyl, Y oznacza fenyl, a ZA oznacza CH3SO3';
    R-W- oznacza 2-fenoksyfenyl, Y oznacza fenyl, a ZA oznacza CH3SO3’;
    R-W- oznacza benzyl, Y oznacza fenyl, a ZA oznacza CH3SO3;
    R-W- oznacza 3,5-bis(trifluorometylo)fenyl, Y oznacza fenyl, a ZA oznacza Cl;
    189 557
    R-W- oznacza 2-metoksyfenyl, Y oznacza cykloheksyl, a ZA oznacza CH3SO3';
    R-W- oznacza 4-fluoro-3-trifluorometylofenyl, Y oznacza cykloheksyl, a Za oznacza CH3SO3';
    R-W- oznacza 2-metoksyfenyl, Y oznacza 3,5-dimetylofenyl, a ZA oznacza CH3SO3'; lub
    R-W- oznacza 2-metoksyfenyl, Y oznacza naft-2-yl, a ZA oznacza CH3SO3';
    albo ZA oznacza alternatywny farmaceutycznie dopuszczalny anion w którymkolwiek z tych związków:
  22. 22. Związek według zastrz. 1, który stanowi metanosulfonian 4-fenylo-1-(3(S)-|3,4-dichlorofenylo]-4-[2-(1,2,3,4-tetrahydro-5-naftoilo)imidazol-1-ilo]butylo)chinuklidyniowy lub metanosulfonian 4-fcnyio-1 -(3(R)-[3,4-dichlorofenylo]-4-[2-( 1 ,:2,3,4-tetrahydro-5-nafoilo)imidazol-1 -ilo]butylo)chinuklidyniowy.
  23. 23. Sposób wytwarzania związku o ogólnym wzorze (I), w którym R, R1, W, X, Y, Ar i ZA mają znaczenie podane w zastrz. 1, znamienny tym, że związek o ogólnym wzorze:
    R-w .0
    N^N—CH , C—X—(Z lub Z1) 1 I
    Ar (II) w którym R, R1 Ar, W i X mają znaczenie podane powyżej dla związku o wzorze (I) w tym zastrzezeniu, Z oznacza grupę odszczepiającą się, zdolną do tworzenia farmaceutycznie dopuszczalnego anionu (ZA), a Zr oznacza grupę odszczepiającą się, poddaje się reakcji ze związkiem o ogólnym wzorze:
    (III) w którym Y ma znaczenie podane powyżej dla związku o wzorze (I), po czym ewentualnie (a) gdy Z1 stanowi grupę odszczepiającą się, wymienia się ją na farmaceutycznie dopuszczalny anion (ZA), albo (b) ewentualnie gdy ZA stanowi farmaceutycznie dopuszczalny anion, wymienia się go na inny farmaceutycznie dopuszczalny anion.
  24. 24. Sposób według zastrz. 23, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze II, w którym Z oznacza Cd-Cą-alkanosullonyloksyl, benzenosulfonyloksyl, p-toluenosulfonyloksyl, atom chloru, atom bromu lub atom jodu, a Z1 oznacza trifluorometanosulfonyloksyl.
  25. 25. Sposób według zastrz. 23, znamienny tym, ze stosuje się związek o wzorze II, w którym Z oznacza metanosulfonyloksyl, a ZA oznacza anion metanosulfonianowy.
  26. 26. Środek farmaceutyczny zawierający substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalny rozcieńczalnik lub nośnik, znamienny tym, ze jako substancję czynną zawiera związek o wzorze (I) określony w zastrz. 1.
  27. 27. Związek o ogólnym wzorze (I) lub farmaceutycznie dopuszczalny środek zawierający ten związek, określone odpowiednio w zastrz. 1 i 26, do stosowania jako lek.
  28. 28. Zastosowanie związku o ogólnym wzorze (I) lub farmaceutycznie dopuszczalnego środka zawierającego ten związek, określonych odpowiednio w zastrz. 1 i 26, do wytwarzania leku do leczenia chorób przez wywoływanie antagonistycznego działania na receptor tachykinin lub na kombinację receptorów tachykinin.
  29. 29. Zastosowanie według zastrz. 28, w którym antagonistyczne działanie jest wywierane na ludzkie receptory tachykinin NK1 i NK2.
  30. 30. Zastosowanie według zastrz. 28 albo 29, w którym chorobami są choroby zapalne, takie jak zapalenie stawów, łuszczyca, astma lub zapalenie jelit, zaburzenia ośrodkowego układu nerwowego (OUN), takie jak lęk, depresja, otępienie lub psychoza, zaburzenia zołądkowo-jelitowe, takie jak choroba czynnościowa jelit, zespół nadwrażliwości jelita grubego, refluks zołądkowo-przełykowy, nietrzymanie stolca, zapalenie okrężnicy lub choroba Crohna, choroby wywoływane przez Helicobacter pylori lub inne ureazo-dodatnie Gramujemne bakterie, zaburzenia przewodu moczowo-płciowego, takie jak nietrzymanie, hiperrefleksja lub zapalenie pęcherza, zaburzenia płucne, takie jak przewlekła niedrożność dróg
    189 557 oddechowych, alergia, taka jak egzema, kontaktowe zapalenie skóry, atopowe zapalenie skóry lub zapalenie śluzówki nosa, nadwrażliwość, taka jak nadwrażliwość na sumaka jadowitego, neurpatia obwodowa, taka jak neuropatia cukrzycowa, nerwoból, ból piekący, neuropatia bolesna, oparzenie, nerwoból opryszczkowy lub ból poopryszczkowy, wymioty, kaszel, migrena, ból ostry lub przewlekły.
  31. 31. Nowe związki pośrednie o ogólnych wzorach:
    R-WY° R1
    N^N—CH,-C—X-(ZlubZ') (U)
    Ar
    I
    N^N-CH—C-(C,-C3alkilen) -< J (XI)
    Ar
    R1
    Ν' N-CH — C-(C,-C3alkilen) —CHO (XII)
    Ar
    Nr N-CH,—C—Χ-ΟΗ
    W R—W. /O
    Ar (XIII) n N—ch,—c—x-o—C-W-R Ar (XIV)
    R—W, /O
    X.
    N N-CH,—C Χ-ΟΗ \ —/ 1 ' ' Ar (XV)
    N N-CHj—C-(C,-C3alkilen) — CIUCH, (XXIII)
    Ar
    N N-CH,—C X—O-P
    W r—/O
    Ar
    N N-CH,—C Χ-Ο—P
    Ar (XXX) i (XXXI), w których to wzorach R, R1, W, X i Ar mają znaczenie podane w zastrz. 1, Z oznacza grupę odszczepiającą się, zdolną do tworzenia farmaceutycznie dopuszczalnego anionu (ZA),
    189 557
    Z1 oznacza grupę odszczepiającą się, a P oznacza grupę zabezpieczającą, przy czym w przypadku związku o wzorze (XXIII) gdy R1 oznacza atom wodoru, a „C1-C6-alkilen” stanowi CH2, to wówczas Ar nie oznacza 2-chlorofenylu lub 2,4-dichlorofenylu.
PL98337713A 1997-06-18 1998-06-05 Nowe sole 1-(2-acyloimidazol-1-iloalkilo)chinuklidyniowe, sposób ich wytwarzania, środek farmaceutyczny, zastosowanie tych soli i nowe zwiazki wyjściowe PL189557B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9712882.1A GB9712882D0 (en) 1997-06-18 1997-06-18 Quaternary ammonium compounds
PCT/EP1998/003500 WO1998057972A1 (en) 1997-06-18 1998-06-05 Quaternary ammonium compounds as tachykinin antagonists

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL337713A1 PL337713A1 (en) 2000-08-28
PL189557B1 true PL189557B1 (pl) 2005-08-31

Family

ID=10814535

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL98337713A PL189557B1 (pl) 1997-06-18 1998-06-05 Nowe sole 1-(2-acyloimidazol-1-iloalkilo)chinuklidyniowe, sposób ich wytwarzania, środek farmaceutyczny, zastosowanie tych soli i nowe zwiazki wyjściowe

Country Status (43)

Country Link
US (2) US6207678B1 (pl)
EP (1) EP0994876B1 (pl)
JP (1) JP3280993B2 (pl)
KR (1) KR100345389B1 (pl)
CN (1) CN1199971C (pl)
AP (1) AP947A (pl)
AR (1) AR012249A1 (pl)
AT (1) ATE275564T1 (pl)
AU (1) AU726027B2 (pl)
BG (1) BG63341B1 (pl)
BR (1) BR9810619A (pl)
CA (1) CA2291975C (pl)
CO (1) CO4940478A1 (pl)
DE (1) DE69826129T2 (pl)
DZ (1) DZ2524A1 (pl)
EA (1) EA002424B1 (pl)
ES (1) ES2227856T3 (pl)
GB (1) GB9712882D0 (pl)
HN (1) HN1998000087A (pl)
HR (1) HRP980337B1 (pl)
HU (1) HUP0003962A3 (pl)
ID (1) ID23410A (pl)
IL (2) IL155621A0 (pl)
IS (1) IS5269A (pl)
MA (1) MA26509A1 (pl)
MY (1) MY136376A (pl)
NO (1) NO995782L (pl)
NZ (1) NZ501286A (pl)
OA (1) OA11235A (pl)
PA (1) PA8452501A1 (pl)
PE (1) PE80099A1 (pl)
PL (1) PL189557B1 (pl)
PT (1) PT994876E (pl)
SI (1) SI0994876T1 (pl)
SK (1) SK283346B6 (pl)
TN (1) TNSN98089A1 (pl)
TR (1) TR199903135T2 (pl)
TW (1) TW479055B (pl)
UA (1) UA62966C2 (pl)
UY (1) UY25045A1 (pl)
WO (1) WO1998057972A1 (pl)
YU (1) YU64699A (pl)
ZA (1) ZA985239B (pl)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100591027B1 (ko) * 1997-12-26 2006-06-22 아스텔라스세이야쿠 가부시키가이샤 서방성 의약 조성물
JP4546589B2 (ja) * 1998-04-23 2010-09-15 武田薬品工業株式会社 ナフタレン誘導体
DE60129562T2 (de) * 2000-06-12 2008-04-17 The University Of Rochester Methode zur Behandlung von Hitzewallungen durch Verwendung eines Tachykinin-Rezeptor-Antagonisten
WO2002046156A2 (en) * 2000-12-06 2002-06-13 Sepracor, Inc. 4,4-disubstituted piperidines for use as dopamine, serotonin and norepinephrine ligands
US20060205724A1 (en) * 2002-05-29 2006-09-14 The Regents Of The University Of California Antagonizing nk-1 receptors inhibits consumption of substances of abuse
WO2004091597A2 (en) * 2003-04-15 2004-10-28 Pharmacia & Upjohn Company Llc Method of treating irritable bowel syndrome (ibs)
JP2007536270A (ja) * 2004-05-07 2007-12-13 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ イミダゾール誘導体のスケールアップ可能な合成
WO2008090114A1 (en) 2007-01-24 2008-07-31 Glaxo Group Limited Pharmaceutical compositions comprising 2-methoxy-5- (5-trifluoromethyl-tetrazol-i-yl-benzyl) - (2s-phenyl-piperidin-3s-yl-)

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3991201A (en) 1974-06-27 1976-11-09 Janssen Pharmaceutica N.V. 1-(β-Aryl-β-R-ethyl)imidazoles as antimicrobial agents
US5583134A (en) * 1992-09-30 1996-12-10 Sanofi 1-azoniabicyclo[2.2.2] octanes and pharmaceutical compositions in which they are present
FR2696178B1 (fr) 1992-09-30 1994-12-30 Sanofi Elf Amides basiques quaternaires, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques en contenant.

Also Published As

Publication number Publication date
CN1260795A (zh) 2000-07-19
CO4940478A1 (es) 2000-07-24
IL155621A0 (en) 2003-11-23
SI0994876T1 (en) 2005-02-28
IL133079A (en) 2004-06-01
EA002424B1 (ru) 2002-04-25
BG103919A (en) 2001-07-31
CA2291975C (en) 2004-02-10
PT994876E (pt) 2005-01-31
TW479055B (en) 2002-03-11
EA199900986A1 (ru) 2000-06-26
IL133079A0 (en) 2001-03-19
UA62966C2 (en) 2004-01-15
IS5269A (is) 1999-11-23
KR20010013909A (ko) 2001-02-26
KR100345389B1 (ko) 2002-07-24
JP3280993B2 (ja) 2002-05-13
AP947A (en) 2001-03-08
DZ2524A1 (fr) 2003-02-01
JP2000513030A (ja) 2000-10-03
ZA985239B (en) 1999-12-17
PA8452501A1 (es) 2000-05-24
HN1998000087A (es) 1998-10-22
MY136376A (en) 2008-09-30
MA26509A1 (fr) 2004-12-20
UY25045A1 (es) 2000-09-29
GB9712882D0 (en) 1997-08-20
BR9810619A (pt) 2000-09-12
DE69826129D1 (de) 2004-10-14
CA2291975A1 (en) 1998-12-23
SK174499A3 (en) 2001-05-10
TR199903135T2 (xx) 2000-04-21
PE80099A1 (es) 1999-08-25
ID23410A (id) 2000-04-20
NZ501286A (en) 2000-07-28
HUP0003962A2 (hu) 2001-04-28
PL337713A1 (en) 2000-08-28
CN1199971C (zh) 2005-05-04
US6380396B1 (en) 2002-04-30
AU726027B2 (en) 2000-10-26
DE69826129T2 (de) 2005-09-22
ES2227856T3 (es) 2005-04-01
HRP980337B1 (en) 2003-02-28
AR012249A1 (es) 2000-09-27
WO1998057972A1 (en) 1998-12-23
EP0994876A1 (en) 2000-04-26
AP9801262A0 (en) 1998-06-30
US6207678B1 (en) 2001-03-27
ATE275564T1 (de) 2004-09-15
AU8215398A (en) 1999-01-04
SK283346B6 (sk) 2003-06-03
HUP0003962A3 (en) 2001-12-28
HRP980337A2 (en) 1999-02-28
YU64699A (sh) 2002-06-19
EP0994876B1 (en) 2004-09-08
OA11235A (en) 2003-07-09
NO995782D0 (no) 1999-11-25
BG63341B1 (bg) 2001-10-31
TNSN98089A1 (fr) 2005-03-15
NO995782L (no) 2000-02-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5656639A (en) Heterocyclic compounds, method of preparing them and pharmaceutical compositions in which they are present
JP2500280B2 (ja) イミダゾ―ル、トリアゾ―ル及びテトラゾ―ル誘導体
US5567726A (en) Imidazole, Triazole and tetrazole derivatives
RU2150468C1 (ru) Производные (азетидин-1-илалкил)лактамов, фармацевтическая композиция на их основе и способ лечения человека, при котором заболевание лечат посредством продуцирования антагонистического действия на тахикинин, действующий в человеческом nк1-, nк2- и nк3-рецепторе или в их сочетании
RU2158264C2 (ru) 3-азетидинилалкилпиперидины или пирролидины в качестве антагонистов тахикинина, способы их получения, промежуточные соединения, фармацевтическая композиция на их основе и способ лечения
PL189557B1 (pl) Nowe sole 1-(2-acyloimidazol-1-iloalkilo)chinuklidyniowe, sposób ich wytwarzania, środek farmaceutyczny, zastosowanie tych soli i nowe zwiazki wyjściowe
US5981529A (en) Substituted indolylpropyl-piperazine derivatives as 5-HT1D α agonists
JP3437819B2 (ja) 掻痒症の治療用の新規な４−アリールピペリジン誘導体
CA2236303A1 (en) Azetidine, pyrrolidine and piperidine derivatives
AU707750B2 (en) Substituted 1-indolylpropyl-4-phenethylpiperazine derivatives
CZ453499A3 (cs) Kvarterní amonné sloučeniny jako antagonisty tachykininu
MXPA99012096A (en) Quaternary ammonium compounds as tachykinin antagonists
US5925638A (en) Substituted 1-indolylpropyl-4-benzylpiperazine derivatives
US5994374A (en) Substituted 1-indolylpropyl-4-benzyl-tetrahydropyridine derivatives
IE920973A1 (en) Imidazoles
MXPA99005176A (en) Piperidones as tachykinin antagonists
JPH07179337A (ja) アルキルーフェノキシアルキルアミン誘導体を有効成分とする抗血栓剤

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20060605