JP2000513030A - タキキニンアンタゴニストとしての第四級アンモニウム化合物 - Google Patents

タキキニンアンタゴニストとしての第四級アンモニウム化合物

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Abstract

(57)【要約】 本発明は、Rが、それぞれベンゾまたはC3-C7シクロアルキルが場合により融合しており、ベンゾまたはC3-C7シクロアルキルが融合した部位を含め、C1-C4アルキル、フルオロ(C1-C4)アルキル、C1-C4アルコキシ、フルオロ(C1-C4)アルコキシ、フェノキシ、C2-C4アルカノイル、ハロ、C1-C4アルコキシカルボニル、C3-C7シクロアルキル、-S(O)m(C1-C4アルキル)、シアノ、-NR2R3、-S(O)mNR2R3、-NR4(C1-C4アルカノイル)および-CONR2R3からそれぞれ独立に選択される１から３個の置換基で場合により置換されているような、フェニル、C3-C7シクロアルキルまたはヘテロアリールであるか、あるいはRが2,3-ジヒドロベンゾ［b］フラニルまたはクロマニルであり：R1が、HまたはC1-C6アルキルであり；Wが、直接の結合、メチレンまたはエチレンであり；Xが、分枝していないC2-C4アルキレンであり；Yが、C1-C4アルキル、フルオロ(C1-C4)アルキル、C1-C4アルコキシ、フルオロ(C1-C4)アルコキシ、ハロおよびシアノからそれぞれ独立に選択される１から３個の置換基でそれぞれ場合により置換されているような、フェニル、ナフチル、ベンジル、ピリジル、チエニルまたはC3-C7シクロアルキルであり；Arが、C1-C4アルキル、フルオロ(C1-C4)アルキル、C1-C4アルコキシ、フルオロ(C1-C4)アルコキシ、ハロおよびシアノからそれぞれ独立に選択される１から３個の置換基でそれぞれ場合により置換されているような、フェニル、ナフチル、ベンジル、チエニル、ベンゾ［b］チエニルまたはインドリルであるか、あるいはArが、1,3-ベンゾジオキソラン-4または5-イルあるいは1,4-ベンゾジオキサン-5または6-イルであり；ZAは薬学的に許容可能な陰イオンであり；ただし、Wが直接の結合であってRが場合により融合され場合により置換されたヘテロアリールである場合には、前記ヘテロアリールは環炭素原子によりカルボニル基に結合されているという条件付きである；式(I)の化合物を提供する。本化合物は、タキキニンアンタゴニストである。

Description

【発明の詳細な説明】 タキキニンアンタゴニストとしての第四級アンモニウム化合物 本発明は、第四級アンモニウム化合物に関する。さらに詳しくは、本発明は1- (2-アシルイミダゾール-1-イルアルキル)キヌクリジニウム塩に関し、そのよう な塩の製造方法、そのような塩を調製するのに用いる中間体、そのような塩を含 む組成物、およびそのような塩の使用に関する。 本化合物は、NKA(ニューロキニンA)、NKB（ニューロキニンB）およびサブスタ ンスPを含むタキキニンのアンタゴニストであり、ヒトニューロキニン-1(NK1)、 ニューロキニン-2（NK2）およびニューロキニン-3（NK3）受容体に作用する。 これらの化合物は、NK1およびNK2の二重受容体アンタゴニストとして特に有用 であり、それゆえ、関節炎、乾癬、喘息または炎症性腸疾患といった炎症性疾患 、不安、鬱病、痴呆または精神病といった中枢神経系（CNS）疾患、機能性腸疾 患、過敏性腸症候群、腸-結節反射、便失禁、大腸炎またはクローン病といった 胃腸(GI)疾患、Helicobacter pyloriまたは別のウレアーゼ陽性グラム陰性菌を 原因とする疾患、失禁、不能症、反射亢進または膀胱炎といった尿生殖器疾患、 慢性閉塞性気道疾患といった肺疾患、湿疹、接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎、じ んま疹、湿疹様皮膚炎または鼻炎といったアレルギー、ウルシかぶれなどに対す る過敏性疾患、癌または、線維芽細胞増殖に関わる疾患といった増殖疾患、血管 新生、アンギナまたはレーノー病といった血管痙攣性疾患、アテローム性動脈硬 化症、硬皮症または好酸球性筋膜炎といった線維化症または膠原病、肩手症候群 といった反射性交感神経性ジストロフィー、アルコール中毒症といった耽溺性疾 患、ストレス関連身体疾患、糖尿病性ニューロパシー、神経痛、カウザルギー、 疼痛性ニューロパシー、火傷、疱疹性神経痛または疱疹後神経痛といった末梢性 ニューロパシー、アルツハイマー病または多発性硬化症といった神経病理学的疾 患、全身性エリテマトーデスといった免疫増強または免疫抑制に関連する疾患、 結合組織炎といったリウマチ病、嘔吐、咳、急性または慢性疼痛、片頭痛、増殖 性網膜症といった眼疾患、インフルエンザまたは風邪を治療するのに用い得る。 EP-A-680962およびEP-A-0739891は、NKAの非ペプチドアンタゴニストである ようなヘテロ環式化合物を開示しており、それらは喘息などの疾患の治療に有用 である。EP-A-0591040は、タキキニンアンタゴニスト活性を持った第四級化合物 を開示する。 本発明は、以下の式： 〔式中、Rは、それぞれ場合によりベンゾまたはC3-C7シクロアルキルが融合し ており、ベンゾまたはC3-C7シクロアルキルが融合した部位を含め、C1-C4アルキ ル、フルオロ(C1-C4)アルキル、C1-C4アルコキシ、フルオロ(C1-C4)アルコキシ 、フェノキシ、C2-C4アルカノイル、ハロ、C1-C4アルコキシカルボニル、C3-C7 シクロアルキル、-S(O)m(C1-C4アルキル)、シアノ、-NR2R3、-S(O)mNR2R3、-NR4 (C1-C4アルカノイル)および-CONR2R3からそれぞれ独立に選択される１から３個 の置換基で場合により置換されているような、フェニル、C3-C7シクロアルキル またはヘテロアリールである、あるいはRは2,3-ジヒドロベンゾ［b］フラニルま たはクロマニルであり； R1は、HまたはC1-C6アルキルであり； R2およびR3は、HおよびC1-C6アルキルからそれぞれ独立に選択されるか、ある いはひとまとめにしてC4-C6アルキレンを表すかのいずれかであり； R4は、HまたはC1-C6アルキルであり； Wは、直接の結合、メチレンまたはエチレンであり； Xは、分枝していないC2-C4アルキレンであり； Yは、C1-C4アルキル、フルオロ(C1-C4)アルキル、C1-C4アルコキシ、フルオロ (C1-C4)アルコキシ、ハロおよびシアノからそれぞれ独立に選択される１から３ 個の置換基でそれぞれ場合により置換されているような、フェニル、ナフチル、 ベンジル、ピリジル、チエニルまたはC3-C7シクロアルキルであり； Arは、C1-C4アルキル、フルオロ(C1-C4)アルキル、C1-C4アルコキシ、フルオ ロ (C1-C4)アルコキシ、ハロおよびシアノからそれぞれ独立に選択される１から３ 個の置換基でそれぞれ場合により置換されているような、フェニル、ナフチル、 ベンジル、チエニル、ベンゾ［b］チエニルまたはインドリルであるか、あるい はArは、1,3-ベンゾジオキソラン-4または5-イルあるいは1,4-ベンゾジオキサン -5または6-イルであり； mは、0，１または２であり； ZAは、薬学的に許容可能な陰イオンであり；そして Rの定義で用いた“ヘテロアリール”とは、チエニルあるいは、１から４個の 窒素ヘテロ原子または、１あるいは２個の窒素ヘテロ原子および１個の酸素また は硫黄ヘテロ原子、のいずれかを含む5-あるいは6-員環ヘテロアリール基を意味 するが、 ただし、Wが直接の結合であってRが場合により融合されそして場合により置換 されたヘテロアリールである場合には、前記ヘテロアリールは環炭素原子により カルボニル基に結合されているという条件付きである〕 の化合物を提供する。 上の定義において、“ハロ”とはフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意 味し、そして３個またはそれ以上の炭素原子を有するアルキルおよびアルコキシ 、４個の炭素原子を有するアルカノイル基および２個またはそれ以上の炭素原子 を有するアルキレン基は、（はっきりと述べられている箇所以外では）分枝して いない鎖でも、あるいは分枝している鎖であり得る。 ZAは、塩化物、臭化物、ニトロ化物、メタンスルホン酸塩、パラ-トルエンス ルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、硫酸水素塩または硫酸塩といった薬学的に 許容可能な陰イオンである。 好ましくは、ZAは塩化物またはメタンスルホン酸塩である。 最も好ましくは、ZAはメタンスルホン酸塩である。 式(I)の化合物には１個またはそれ以上の不斉炭素原子が含まれており、それ ゆえ２個またはそれ以上の立体異性体が存在する。本発明は、式(I)の化合物の 個々の立体異性体およびそれらの混合物を含む。 ジアステレオ異性体の分離は、例えば、式(I)の化合物の立体異性体混合物ま た はそれらの適切な塩または誘導体の分別結晶化、クロマトグラフィーまたはH.P. L.C.などの通常の手法により達成され得る。式(I)の化合物の個々のエナンチオ マーも、対応する光学的に純粋な中間体から、あるいは、適切なキラル支持体を 用いた、対応するラセミ体のH.P.L.C.によるかまたは対応するラセミ体と適切な 光学的に活性な酸との反応によって形成されたジアステレオ異性体の分別結晶化 などによる分割によって調製し得る。 好ましくは、Rは、場合によりベンゾまたはC3-C7シクロアルキルが融合ており 、ベンゾまたはC3-C7シクロアルキルが融合した部位を含め、C1-C4アルキル、フ ルオロ(C1-C4)アルキル、C1-C4アルコキシ、フルオロ(C1-C4)アルコキシ、フェ ノキシおよびハロからそれぞれ独立に選択される1、2または３個の置換基で場合 により置換されているようなフェニルであるか、あるいはRは2,3-ジヒドロベン ゾ［b］フラニルである。 より好ましくは、Rは、場合によりベンゾまたはC3-C7シクロアルキルが融合し ており、ベンゾまたはC3-C7シクロアルキルが融合した部位を含め、メチル、エ チル、トリフルオロメチル、メトキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメトキシ 、フェキシ、フルオロおよびクロロからそれぞれ独立に選択される1、２または ３個の置換基で場合により置換されているようなフェニルであるか、あるいはR は2,3-ジヒドロベンゾ［b］フラニルである。 さらにより好ましくは、Rは、メチル、エチル、トリフルオロメチル、メトキ シ、イソプロポキシ、トリフルオロメトキシ、フェノキシ、フルオロおよびクロ ロからそれぞれ独立に選択される1、2または３個の置換基で場合により置換され ているような、フェニル、ナフチルまたはテトラヒドロナフチルであるか、ある いはRは2,3-ジヒドロベンゾ［b］フラニルである。 さらになお好ましくは、Rは、フェニル、3,5-ジメチルフェニル、2,3-ジメチ ルフェニル、2-トリフルオロメトキシフェニル、2-メトキシ-3-メチルフェニル 、2,3-ジヒドロベンゾ［b］フラン-7-イル、ナフト-2-イル、4-フルオロ-3-トリ フルオロメチルフェニル、1,2,3,4-テトラヒドロナフト-5-イル、1,2,3,4-テト ラヒドロナフト-6-イル、5-クロロ-2-メトキシフェニル、2-メトキシフェニル、 2-トリフルオロメチルフェニル、2-イソプロポキシフェニル、2-エチルフェニル 、2- フェノキシフェニルまたは3,5-ビス（トリフルオロメチル）フェニルである。 最も好ましくは、Rは、2,3-ジメチルフェニル、ナフト-2-イル、1,2,3,4-テト ラヒドロナフト-5-イルまたは2-メトキシフェニルである。 好ましくは、R1はHである。 好ましくは、Wは直接の結合またはメチレンである。 最も好ましくは、Wは直接の結合である。 好ましくは、Xは1,2-エチレンである。 好ましくは、Yは、1、２または３個のC1-C4アルキル置換基でそれぞれ場合に より置換されているような、フェニル、ナフチルまたはシクロヘキシルである。 より好ましくは、Yはフェニル、3,5-ジメチルフェニル、シクロヘキシルまた はナフト-2-イルである。 最も好ましくは、Yはフェニルである。 好ましくは、Arは、1、２または３個のハロ置換基で場合により置換されてい るフェニルである。 より好ましくは、Arは、１または２個のクロロ置換基で置換されているフェニ ルである。 最も好ましくは、Arは3,4-ジクロロフェニルである。 式(I)の化合物の好ましい例は、以下の式： 〔式中、 1）R-W-は3,5-ジメチルフェニル、Yはフェニルであり、ZAはCH3SO3 -である； 2）R-W-は2,3-ジメチルフェニル、Yはフェニルであり、ZAはCH3SO3 -である； 3)R-W-は2-トリフルオロメトキシフェニル、Yはフェニルであり、ZAはCH3SO3 - である； 4）R-W-は2-メトキシ3-メチルフェニル、Yはフェニルであり、ZAはCH3SO3 -で ある； 5）R-W-は2,3-ジヒドロベンゾ［b］フラン-7-イル、Yはフェニルであり、ZAは CH3SO3 -である； 6）R-W-はナフト-2-イル、Yはフェニルであり、ZAはCH3SO3 -である； 7）R-W-は4-フルオロ-3-トリフルオロメチルフェニル、Yはフェニルであり、ZA はCH3SO3 -である； 8）R-W-は1,2,3,4-テトラヒドロナフト-5-イル、Yはフェニルであり、ZAはCH3 SO3 -である； 9）R-W-は1,2,3,4-テトラヒドロナフト-6-イル、Yはフェニルであり、ZAはCH3 SO3 -である； 10）R-W-は5-クロロ-2-メトキシフェニル、Yはフェニルであり、ZAはCH3SO3 - である； 11）R-W-は2-メトキシフェニル、Yはフェニルであり、ZAはCH3SO3 -である； 12）R-W-は2-トリフルオロメチルフェニル、Yはフェニルであり、ZAはCH3SO3 -で ある； 13）R-W-は2-イソプロポキシフェニル、Yはフェニルであり、ZAはCH3SO3 -であ る； 14）R-W-は2-エチルフェニル、Yはフェニルであり、ZAはCH3SO3 -である； 15）R-W-は2-フェノキシフェニル、Yはフェニルであり、ZAはCH3SO3 -である； 16）R-W-はベンジル、Yはフェニルであり、ZAはCH3SO3 -である； 17）R-W-は3,5-ビス（トリフルオロメチル）フェニル、Yはフェニルであり、ZA はCl-である； 18）R-W-は2-メトキシフェニル、Yはシクロヘキシルであり、ZAはCH3SO3 -であ る； 19）R-W-は4-フルオロ-3-トリフルオロメチルフェニル、Yはシクロヘキシルで あり、ZAはCH3SO3 -である； 20）R-W-は2-メトキシフェニル、Yは3,5-ジメチルフェニルであり、ZAはCH3SO3 - である；あるいは、 21）R-W-は2-メトキシフェニル、Yはナフト-2-イルであり、ZAはCH3SO3 -であ る；あるいは、代わりとなるそれらすべての薬学的に許容可能な塩（ZA）である 〕の化合物である。 式(I)の化合物の特に好ましい例は、4-フェニル-1-(3(S)-[3,4-ジクロロフェ ニル]-4-［2-(1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ナフトイル)-イミダゾール-1-イル］ブ チル)キヌクリジニウムメタンスルホン酸塩および4-フェニル-1-(3(R)-［3,4-ジ クロロフェニル］-4-［2-(1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ナフトイル)イミダゾール-1 -イル］ブチル)キヌクリジニウムメタンスルホン酸塩である。 式(I)のすべての化合物は、以下の式： 〔式中、R、R1、Ar、WおよびXは、式(I)の化合物について以前に定義した通り であり、Zは、薬学的に許容可能な陰イオン（ZA）を形成することができる適切 な脱離基であり、Z1は以下の式の化合物を持った適切な脱離基である〕の化合物 を、次の式： 〔式中、Yは式(I)の化合物について以前に定義した通りである〕の化合物と反 応させることによって調製することができ、前記過程の後に、（a）Z1が適切な 脱離基である場合、薬学的に許容可能な陰イオン（ZA）との交換、あるいは(b) 場合により、ZAが薬学的に許容可能な陰イオンである場合、別の薬学的に許容可 能な陰イオンとの交換、のいずれかを行う。 Zの好ましい例は、C1-C4アルカンスルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキ シ、パラ-トルエンスルホニルオキシ、クロロ、ブロモおよびヨードである。 Z1の例は、トリフルオロメタンスルホニルオキシである。 好ましくは、式(II)の化合物中の脱離基は、例えば、メタンスルホニルオキシ /メタンスルホン酸塩などの薬学的に許容可能な陰イオン（Z/ZA）を形成し、そ れゆえ、この過程の終わりに陰イオン交換が必要ない。 例えば、単離した化合物または粗混合物を塩化水素水溶液で処理することによ りメタンスルホン酸塩を塩化物に交換し得るなど、仕上げの過程で薬学的に許容 可能な陰イオン（ZA）を交換することが可能である。 化合物(II)および(III)の反応は、一般的には、アセトニトリルなどの適切な 溶媒中、高温で、好ましくはその還流温度で行う。 式(II)の出発物質は、図式１に示すように調製し得る。図式１ 式中、R、R1、Ar、W、X、ZおよびZ1は、式(II)の化合物について以前に定義し た通りであり、LおよびL1は、クロロ、ブロモ、ヨード、メタンスルホニルオキ シ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシおよびパ ラ-トルエンスルホニルオキシなどの適切な脱離基である。 図式１に示すあらゆる段階を行うのに適切な反応条件、試薬および溶媒は、本 明細書中の調製を参照した当業者には十分に理解されるだろう。 反応順序の最終段階を考慮し、通常の条件を用いて式(XV)の化合物を式(II)の 化合物に変換し得る。例えば、塩化メタンスルホニル、トリエチルアミンおよび ジクロロメタンで処理することにより、式(XV)のアルコールを、Zがメタンスル ホニルオキシである式(II)の化合物に変換することができ、Z1がトリフルオロメ タンスルホニルオキシである式(II)の化合物は、式(XV)のアルコールを、場合に より適切な酸受容体の存在下、ジクロロメタンなどの適切な溶媒中、無水トリフ ルオロメタンスルホン酸で処理することにより調製し得る。 式(XII)の化合物も、図式２に示すように調製し得る。図式２ 式中、R1およびArは、式(XII)の化合物について以前に定義した通りであり、L2 およびL3は、LおよびL1について以前に定義したようなものなどの適切な脱離基 である。 図式２に示すあらゆる段階を行うのに適切な反応条件、試薬および溶媒は、本 明細書中の調製を参照した当業者には十分に理解されるだろう。 式(XV)の化合物も、図式３に示すように調製し得る。図式３ 式中、R、R1、Ar、WおよびXは、式(XV)の化合物について以前に定義した通り であり、L4およびL5は、LおよびL1について以前に定義したようなものなどの適 切な脱離基であり、そしてPは適切な保護基である。 適切な保護基(P)の例は、その除去の方法と併せて、出版物“Protective Grou ps in Organic Synthesis”、T.W．Greene and P.G.M．Wuts，Second Edition， Wiley-Interscience中に見出し得る。Pの好ましい例は、Amberlyst 15（商標） イオン交換樹脂または塩化水素ガスで飽和させたメタノールを用いて容易に除去 し得る、テトラヒドロピラン-2-イルである。 図式３に示すあらゆる段階を行うのに適切な反応条件、試薬および溶媒は、本 明細書中の調製を参照した当業者には十分に理解されるだろう。 式(XXXI)の化合物も、式(XXIX)の化合物を以下の式： 〔式中、RおよびWは、場合により、炭酸カリウムなどの追加の酸受容体の存在 下、式(XXXI)の化合物について以前に定義した通りである〕 の化合物と反応させることにより調製し得る。 式(XXXII)の化合物は、図式４に示すように調製し得る。図式４ 式中、RおよびWは、式(XXXII)の化合物について以前に定義した通りである。 式(III)の化合物は、Chem．Ber，108，3475(1975)に記載されているのと同様 の方法により調製し得る。 あるいは、Yが、式(I)の化合物についてＹの定義を以前に定義した通りに場合 により置換されたシクロヘキシルである、式(III)の化合物は、以下の式： 〔式中、Yは上のYの定義に関して以前に定義したように場合により置換された フェニルである〕 の化合物の触媒的水素化により調製し得る。還元は、ロジウム-オン-アルミナな どの適切な触媒を用い、酢酸などの適切な溶媒中、水素雰囲気下で行い得る。 式(IIIA)の化合物は、Chem.Ber.，108 ，3475(1975)およびJ.Org．Chem.，22 ， 1484(1957)に記載のものと同様の方法により調製し得る。 式(III)の化合物も、図式５に示すように調製し得る。図式５ 式中、Yは式(III)の化合物について以前に定義した通りである。 図式５に示すあらゆる段階を行うのに適切な反応条件、試薬および溶媒は、本 明細書中の調製を参照した当業者には十分に理解されるだろう。 上の反応および先行する方法中で用いる新規の出発物質の調製の全ては決まり 切ったものであり、目的の生成物を単離するための手順と同様にその実行または 調製に適した試薬および反応条件は、先行文献および本明細書中の実施例および 調製を参照した当業者には十分に理解されるだろう。 式(I)の化合物のヒトNK1受容体に対する親和性は、全細胞を用いたMcLean，S ． et al.，J．Pharm．Exp．Ther.，267，472-9(1993)に記載されている方法を修飾 したものを用いて、ヒトNK1受容体を発現しているヒトIM9細胞株から調製した膜 に対する、［3H］-サブスタンスP結合を阻害する能力を求めることにより、in v itroで決定し得る。 式(I)の化合物のヒトNK2受容体に対する親和性は、クローン化されたヒトNK2 受容体を発現しているチャイニーズハムスター卵巣細胞から調製した膜に対する 結合を、［3H］-NKA（ニューロキニンA）と競合する能力を求めることにより、i n vitroで決定し得る。この方法では、IM9細胞をかわりに用いる以前の方法につ いて説明したように、洗ったチャイニーズハムスター卵巣細胞の膜を調製する。 膜を［3H］-NKAと、および幅広い濃度の試験化合物とインキュベートする(90分 、25℃)。非特異的結合を10μＭ NKA存在下で求める。 式(I)の化合物のNK1受容体アンタゴニスト活性は、脱上皮化したモルモット気 管ストリップにおけるサブスタンスPの収縮効果に拮抗する能力を試験すること により、in vitroで求め得る。組織は、気絶および放血により屠殺したモルモッ ト（350-600g）から調製し得る。摘出した気管は、結合組織を取り除き、気管筋 帯と反対方向に縦に開く。それから、気管の内表面を綿棒でこすることにより、 上皮層を除き得る。およそ４個の軟骨帯幅のストリップを切り離し、37℃のKreb s溶液（組成：NaCl 118mM，KCl 4.6mM，NaHCO3 25mM，KH2PO4 1.4mM，MgSO4 1.2 mM，CaCl2 2.5mM，グルコース11mM）を含み、95％ O2/5％ CO2で満たした器官恒 温槽内で、1gの張力下、マウントする。この組織内で見出されるNK2受容体集団 に対するサブスタンスPのありうる作用は、Krebs緩衝溶液中において選択的なNK2 受容体アンタゴニスト±SR-48,968（1μＭ）を含めることにより、防ぎ得る。 さらに、インドメタシン（3μＭ）を加えて内在性プロスタノイドの影響を除く 。アゴニストであるサブスタンスPの累加的な添加に応答した組織の張力変化を 、等尺性に記録する。式(I)の化合物の有効性は、化合物を組織と30分間インキ ュベートした後、標準的なSchild解析を用いて、サブスタンスP用量反応曲線に 引き起こされた移動の規模により評価し得る。 脱上皮化したモルモット気管ストリップ調製物は、選択的NK2受容体アゴニス ト［β-Ala8］NKA(4-10)を収縮剤として用いることにより、in vitroで式(I)の 化合 物のNK2受容体アンタゴニスト活性を評価するのにも用い得る。そのような研究 用に、ストリップを調製し、そして上記のように、以下の組成：NaCl 118mM，KC l 4.6mM，NaHCO3 25mM，KH2PO4 1.4mM，MgSO4 1.2mM，CaCl2 2.5mM，グルコース 11mM，インドメタシン３μＭのKrebs溶液を用い、器官恒温槽内にマウントする 。化合物の有効性は、化合物を組織と30分間インキュベートした後、標準的なSc hild解析を用いて、［β-Ala8］NKA(4-10)用量反応曲線に引き起こされた移動の 規模により評価し得る。 式(I)の化合物は、Maggi et al ，Br．J．Pharmacol.，101，996-1000(1990)の 方法を用い、モルモット回腸における選択的NK3受容体アゴニストであるセンク チドの収縮効果に拮抗する能力を試験することにより、NK3受容体アンタゴニス トについてin vitroで試験し得る。 ヒトに用いるために、式(I)の化合物は単独で投与し得るが、一般的には、意 図する投与経路および標準的な薬剤慣行を考慮して選択した薬剤キャリアーとの 混合物にして投与されるだろう。 それらは、例えば、スターチまたは乳糖といった賦形剤を含む錠剤の形で、あ るいは単独でまたは賦形剤との混合物にするかのいずれかでカプセル剤またはオ ビュール剤にして、あるいは香味剤または着色剤を含むエリキシール剤、液剤ま たは懸濁剤の形で、経口であるいは舌下に投与し得る。 それらは、例えば、静脈内、筋肉内または皮下内など、非経口で注入し得る。 非経口投与用には、溶液を血液と等張にするために例えば、十分な塩またはグル コースなどの他の物質を含み得るような、滅菌した水性液剤の形で、それらはも っともよく用いられる。 ヒト患者への経口および非経口投与については、式(I)の化合物の一日毎の投 薬量は、0.01から20mg/kg（単回または分割投与で）だろう。 従って、化合物の錠剤またはカプセル剤には、適正になるように１回に１個ま たは２個またはそれ以上の投与するために、１mgから1.0ｇの活性化合物が含ま れるだろう。少なくとも医師は、個々の患者に最も適切であろう実際の投薬量を 決定するだろうが、それは個々の患者の年齢、体重および応答とともに変化し得 る。上の投薬量は、平均的な場合の典型例である。もちろん、より高いまたはよ り低い投薬量幅が正当である個々の場合がある可能性があり、それらは本発明の 範囲内である。 式(I)の化合物は、鼻腔内にまたは吸入によっても投与することができ、乾燥 粉末吸入器またはエアロゾルスプレー調製物の形で、加圧した容器または噴霧器 から、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラ フルオロエタン、1,1,1,2-テトラフルオロエタン（HFA 134A[商標]）または1,1, 1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン（HFA 227EA[商標]）といったハイドロフル オロアルカン、二酸化炭素または他の適切な気体などの適切な高圧ガスを用いて 、簡便に送達される。加圧したエアロゾルの場合、投薬単位は計量した量を噴出 するためのバルブを用意することにより決定し得る。加圧した容器または噴霧器 には、例えば溶媒としてエタノールと高圧ガスの混合物を用い、活性化合物の液 剤または懸濁剤が含まれてもよく、トリオレイン酸ソルビタンなどの潤滑剤がさ らに含まれ得る。吸入器または注入器内で用いるためのカプセル剤およびカート リッジ（例えばゼラチンでできている）は、式(I)の化合物と、乳糖またはスタ ーチといった適切な粉末基剤の粉末混合物を含むように製剤化され得る。 エアロゾル製剤は、エアロゾルのそれぞれの計量した用量または“パフ”が、 患者に送達するために20μｇから1000μｇの式(I)の化合物を含むように準備す ることが好ましい。エアロゾルによる総合的な一日用量は、20μｇから20mgまで の範囲内にあり、単回用量または、より一般的には一日を通して分割する用量で 投与し得る。 あるいは、式(I)の化合物は、坐剤または膣坐剤の形で投与し得るか、ローシ ョン剤、液剤、クリーム剤、軟膏または散布剤の形で局所に塗り得る。例えば、 ポリエチレングリコールまたは液体パラフィンの水性乳剤を含むクリーム剤に混 合し得るか、あるいは必要であり得る安定化剤および保存剤とともに白ロウまた は白色軟パラフィン基剤を含む軟膏中に、重量で１から10％の濃度で混合し得る 。式(I)の化合物は、皮膚パッチを用いることにより、経皮的に投与することも 可能である。 治療を指すものには、治癒的な、待機的なあるいは予防的な治療が含まれると いうことが認識されるべきである。 従って、本発明はさらに以下のものを提供する： (i)薬学的に許容可能な希釈剤またはキャリアーとともに式(I)の化合物を含む薬 剤組成物； (ii)薬剤として使用するための、式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な 組成物； (iii)タキキニン受容体またはタキキニン受容体の組み合わせに対するアンタゴ ニスト効果を生み出すことによる疾患の治療用の薬剤の製造のための、式(I)の 化合物またはその薬学的に許容可能な組成物の使用； (iv)アンタゴニスト効果がヒトNK1およびNK2タキキニン受容体に対する、（iii ）におけるのと同様の使用； (v)疾患が、関節炎、乾癬、喘息または炎症性腸疾患といった炎症性疾患、不安 、鬱病、痴呆または精神病といった中枢神経系（CNS）疾患、機能性腸疾患、過 敏性腸症候群、腸-結節反射、便失禁、大腸炎またはクローン病といった胃腸（G I）疾患、Helicobacter pyloriまたは別のウレアーゼ陽性グラム陰性菌を原因と する疾患、失禁、反射亢進または膀胱炎といった尿生殖器疾患、慢性閉塞性気道 疾患といった肺疾患、湿疹、接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎または鼻炎といった アレルギー、ウルシかぶれなどの過敏性疾患、糖尿病性ニューロパシー、神経痛 、カウザルギー、疼痛性ニューロパシー、火傷、疱疹性神経痛または疱疹後神経 痛といった末梢性ニューロパシー、嘔吐、咳、片頭痛、または急性あるいは慢性 疼痛である、(iii)または(iv)におけるのと同様の使用； (vi)タキキニン受容体またはタキキニン受容体の組み合わせに対するアンタゴニ スト効果を生み出すことにより疾患を治療されるべきヒトの治療方法であって、 効果的な量の式(I)の化合物で、またはその薬学的に許容可能な組成物で治療す ることを含む、前記ヒトの治療方法； (vii)アンタゴニスト効果がヒトNK1およびNK2タキキニン受容体に対する、（vi ）におけるのと同様の方法； (viii)疾患が、関節炎、乾癬、喘息または炎症性腸疾患といった炎症性疾患、不 安、鬱病、痴呆または精神病といった中枢神経系（CNS）疾患、機能性腸疾患、 過敏性腸症候群、腸-結節反射、便失禁、大腸炎またはクローン病といった胃腸( GI) 疾患、HelIcobacter pyloriまたは別のウレアーゼ陽性グラム陰性菌を原因とす る疾患、失禁、反射亢進または膀胱炎といった尿生殖器疾患、慢性閉塞性気道疾 患といった肺疾患、湿疹、接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎または鼻炎といったア レルギー、ウルシかぶれなどの過敏性疾患、糖尿病性ニューロパシー、神経痛、 カウザルギー、疼痛性ニューロパシー、火傷、疱疹性神経痛または疱疹後神経痛 といった末梢性ニューロパシー、嘔吐、咳、片頭痛、または急性あるいは慢性疼 痛である、(vi)または(vii)におけるのと同様の方法；および、 (ix)式(II)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XXIII)、(XXX)または(XXXI) の化合物。 以下の実施例は、式(I)の化合物の調製を説明するものである。実施例１ ４−フェニル−１−（３−［３，４−ジクロロフェニル］−４−［２−（３ ，５−ジメチルベンゾイル）イミダゾル−１−イル］ブチル）−キヌクリジニウ ムメタンスルホネート １−メタンスルホニルオキシ−３−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［２ −（３，５−ジメチルベンゾイル）イミダゾル−１−イル］−ブタン（０．７１ ｇ）（製造例７４参照）および４−フェニルキヌクリジン（０．３２ｇ）（Ｊ． Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２２，１４８４．（１９５７）参照）をアセトニトリル（ １０ｍｌ）に溶解して、混合物を還流下で４時間加熱した。溶剤を減圧除去し、 得られた残留物をジクロロメタンに溶解した後溶剤を減圧除去した。残留物を、 ジクロロメタン：メタノールの容量比を９５：５から８５：１５に変える溶剤勾 配により溶離させてシリカゲルによるクロマトグラフィーを行い、生成物を白色 フォームとして得た。ついでこれをジエチルエーテルと磨砕して濾過し、室温で 減圧乾燥して４−フェニル−１−（３−［３，４−ジクロロフェニル］−４−［ ２−（３，５−ジメチルベンゾイル）イミダゾル−１−イル］ブチル）キヌクリ ジニウムメタンスルホネート（０．７１ｇ）を白色固体として得た。 実測値：Ｃ，６１．５３；Ｈ，６．１７；Ｎ，６．０３。Ｃ36Ｈ41Ｃｌ2Ｎ3Ｏ4 ＳはＣ，６１．７０；Ｈ，６．１８；Ｎ，５．９９％を必要とする。 実施例２−１６ 一般式： を有する下表に示す実施例の化合物（表１）を、出発物質として適当なメシレー ト（製造例７５−８４および８６−９０参照）および４−フェニルキヌクリジン を用いて、実施例１と同様の方法により調製した。 実施例１７ ４−フェニル−１−（３−［３，４−ジクロロフェニル］−４−｛２−［３，５ −ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］イミダゾル−１−イル｝ブチル）キ ヌクリジニウムクロリド １−メタンスルホニルオキシ−３−（３，４−ジクロロフェニル）−４−｛２ −［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］イミダゾル−１−イル｝ ブタン（０．７ｇ）（製造例８５参照）および４−フェニルキヌクリジン（０． ３２ｇ）（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２２，１４８４，（１９５７）参照）をア セトニトリル（１０ｍｌ）に溶解して、混合物を還流下で１８時間加熱した。溶 剤を減圧除去し、得られた残留物をジクロロメタンに溶解して２Ｎ塩酸水溶液で ２回洗った。ついで有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶剤を減圧除去して 残留物を得、それをジクロロメタン：メタノールの容量比を９５：５から９０： １０に変える溶剤勾配により溶離させてシリカゲルによるクロマトグラフィーを 行い、４−フェニル−1−（３−［３，４−ジクロロフェニル］−４−｛２−［ ３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］イミダゾル−１−イル｝ブチ ル）キヌクリシニウムクロリド（０．３７ｇ）を白色フォームとして得た。 実測値：Ｃ，５６．３４；Ｈ，４．５３；Ｎ，５．５５。Ｃ35Ｈ32Ｃｌ3Ｆ6Ｎ3 Ｏ．１．００モルＨ2ＯはＣ，５６．１２；Ｈ，１．５８；Ｎ，５．６１％を必 要とする。 実施例１８ ４−フェニル−１−（３（Ｓ）−［３，４−ジクロロフェニル］−４−［２−（ １，２，３，４−テトラヒドロ−５−ナフトイル）イミダゾル−１−イル］ブチ ル）キヌクリジニウムメタンスルホネート １−メタンスルホニルオキシ−３（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４ −［２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ナフトイル）イミダゾル−１− イル］ブタン（０．８２ｇ）（製造例１０５参照）および４−フェニルキヌクリ ジン（０．３５ｇ）（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２２，１４８４，（１９５７） 参照）をアセトニトリル（１０ｍｌ）に溶解して、混合物を還流下で４時間加熱 した後一夜間室温に放置した。溶剤を減圧除去して、残留物を、ジクロロメタン ：メタノールの容量比を９：１から８：２に変える溶剤勾配により溶離させてシ リカゲルによるクロマトグラフィーを行い、生成物を白色フォームとして得た。 これをジクロロメタンに溶解し、濾過して、濾液から溶剤を除去して４−フェニ ル−１−（３（Ｓ）−［３，４−ジクロロフェニル］−４−［２−（１，２，３ ，４−テトラヒドロ−５−ナフトイル）イミダゾル−１−イル］ブチル）キヌク リジニウムメタンスルホネート（０．７ｇ）を白芭粉末として得た。 実測値：Ｃ，６３．８１；Ｈ，６．２０；Ｎ，５．９９。Ｃ38Ｈ43Ｃｌ2Ｎ3Ｏ4 はＣ，６４．４０；Ｈ，６．１２；Ｎ，５．９３％を必要とする。 実施例１９ ４−フェニル−１−（３（Ｒ）−［３，４−ジクロロフェニル］−４−［２−（ １，２，３，４−テトラヒドロ−５−ナフトイル）イミダゾル−１−イル］ブチ ル）キヌクリジニウムメタンスルホネート この化合物は、１−メタンスルホニルオキシ−３（Ｒ）−（３，４−ジクロロ フェニル）−４−［２−（１，２，３，４−テトラヒドロ１−５−ナフトイル） イミダゾル−１−イル］ブタン（製造例１０６参照）および４−フェニルキヌク リジン（０．３６ｇ）（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２２，１４８４（１９５７） 参照）を出発物質として用いて実施例１８と類似の方法で調製した。 実測値：Ｃ，６２．６９；Ｈ，６．０７；Ｎ，５．８７。Ｃ38Ｈ43Ｃｌ2Ｎ3Ｏ4 Ｓ，１．００モルＨ2ＯはＣ，６２．８０；Ｈ，６．２５；Ｎ，５．７８％を必 要とする。実施例２０ ４−シクロヘキシル−１−（３−［３，４−ジクロロフェニル］−４−［２−（ ２−メトキシベンゾイル）イミダゾル−１−イル］ブチル）キヌクリジニウムメ タンスルホネート １−メタンスルホニルオキシ−３−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［２ −（２−メトキシベンゾイル）イミダゾル−１−イル］ブタン（０．５９ｇ）（ 製造例８４参照）および４−シクロヘキシルキヌクリジン（０．２７ｇ）（製造 例１参照）をアセトニトリル（８ｍｌ）に溶解して還流下で３．５時間加熱した 。溶剤を減圧除去して、得られた残留物をジクロロメタンに溶解して溶剤を減圧 除去した。残留物を、ジクロロメタン：メタノールの容量比を９５：５から８５ ：１５に変える溶剤勾配により溶離させてシリカゲルによるクロマトグラフィー を行い、４−シクロヘキシル−１−（３−［３，４−ジクロロフェニル］−４− ［２−（２−メトキシベンゾイル）イミダゾル−１−イル」ブチル）キヌクリジ ニウムメタンスルホネート（０．６９ｇ）を白色フォームとして得た。 実測値：Ｃ，５６．７６；Ｈ，６．３１；Ｎ，５．６３。Ｃ35Ｈ45Ｃｌ2Ｎ3Ｏ5 Ｓ，０．５モルＣＨ2Ｃｌ2，０．５モルＨ2ＯはＣ，５６．６４；Ｈ，６．３８ ；Ｎ，５．６６％を必要とする。実施例２１ ４−シクロヘキシル−１−（３−［３，４−ジクロロフェル］−４−［２−（３ −トリフルオロメチル−４−フルオロベンゾイル）イミダゾル−１−イル］ブチ ル）キヌクリジニウムメタンスルホネート １−メタンスルホニルオキシ−３−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［２ −（３−トリフルオロメチル−４−フルオロベンゾイル）イミダゾル−１−イル ］ブタン（０．７７ｇ）（製造例８０参照）および４−シクロヘキシルキヌクリ ジン（０．３１ｇ）（製造例１参照）をアセトニトリル（１０ｍｌ）に溶解して 還流下で５時間加熱した。溶剤を減圧除去して、得られた残留物をジクロロメタ ンに溶解して溶剤を減圧除去した。残留物を、ジクロロメタン；メタノールの容 量比を９５：５から８０：２０に変える溶剤勾配により溶離させてシリカゲルに よるクロマトグラフィーを行い、４−シクロヘキシル−1−（３−［３，４−ジ クロロフェニル］−４−［２−（３−トリフルオロメチル−４−フルオロベンゾ イル）イミダゾル−１−イル］ブチル）キヌクリジニウムメタンスルホネート（ ０．６９ｇ）を白色フォームとして得た。 実測値：Ｃ，５６．１４；Ｈ，５．６２；Ｎ，５．７０。Ｃ35Ｈ41Ｃｌ2Ｆ4Ｎ3 Ｏ4ＳはＣ，５６．３０，Ｈ，５．５３；Ｎ，５．６３％を必要とする。 実施例２２ ４−（３，５−ジメチルフェニル）−１−（３−［３，４−ジクロロフェニル］ −４−［２−（２−メトキシベンゾイル）イミダゾル−１−イル］ブチル）キヌ クリジニウムメタンスルホネート １−メタンスルホニルオキシ−３−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［２ −（２−メトキシベンゾイル）イミダゾル−１−イル］ブタン（０．５５ｇ）（ 製造例８４参照）および４−（３，５−ジメチルフェニル）キヌクリジン（０． ２８ｇ）（製造例１２参照）をアセトニトリル（１０ｍｌ）に溶解して還流下で ２．５時間加熱した。溶剤を減圧除去し、得られた残留物をジクロロメタンに溶 解して溶剤を減圧除去した。残留物を、ジクロロメタン：メタノールの容量比を ９５：５から９０：１０に変える溶剤勾配により溶離させてシリカゲルによるク ロマトグラフィーを行い、４−（３，５−ジメチルフェニル）−１−（３−［３ ，４−ジクロロフェニル］−４−［２−（２−メトキシベンゾイル）イミダゾル −１−イル］ブチル）キヌクリジニウムメタンスルホネート（０．６９ｇ）を白 色フォームとして得た。 実施例２３ ４−（２−ナフチル）−１−（３−［３，４−ジクロロフェニル］−４−［２− （２−メトキシベンゾイル）イミダゾル−１−イル］ブチル）キヌクリジニウム メタンスルホネート １−メタンスルホニルオキシ−３−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［２ −（２−メトキシベンゾイル）イミダゾル−１−イル］ブタン（０．５５ｇ）（ 製造例８４参照）および４−（２−ナフチル）キヌクリジン（０．３１ｇ）（製 造例７参照）をアセトニトリル（１０ｍｌ）に溶解して還流下で２．５時間加熱 した。溶剤を減圧除去し、得られた残留物をジクロロメタンに溶解して溶剤を減 圧除去した。残留物を、ジクロロメタン：メタノールの容量比を９５：５から８ ５：１５に変える溶剤勾配により溶離させてシリカゲルによるクロマトグラフィ ーを行い、４−（２−ナフチル）−１−（３−［３，４−ジクロロフェニル］− ４−［２−（２−メトキシベンゾイル）イミダゾル−１−イル］ブチル）キヌク リジニウムメタンスルホネート（０．６５ｇ）を白色フォームとして得た。 下記の製造例は、前記実施例の化合物の合成に用いられるある種の出発物質の 製造例を示す。製造例１ ４−シクロヘキシルキヌクリジン ４−フェニルキヌクリジン（５ｇ）（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２２，１４８ ４，（１９５７）参照）を氷酢酸（２５ｍｌ）に溶解し、５％ｗ／ｗロジウムを 担持したアルミナ（２ｇ）を加えて、混合物を３４５ｋＰａ（５０ｐｓｉ）で５ 日間水素化した。混合物をＡｒｂａｃｅｌ濾過助剤の短かいカラムで濾過してパ ッドをメタノールで洗った。濾液を集めて溶剤を減圧除去して残留物を得、それ を水に溶解した。０．８８アンモニア水溶液を加えてｐＨを＞１０に調節した。 水性混合物を酢酸エチル（×３）で抽出し、有機層を合わせて食塩水で洗い、無 水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶剤を減圧除去して、４−シクロヘキシルキヌクリ ジン（４．７ｇ）を淡紅色の固体として得た。 製造例２ エチル２−（１−ベンジルピペリジン−４−イリデン）−２−シアノアセテート Ｎ−ベンジルピペリジン−４−オン（２５ｇ）、エチルシアノアセテーート（ １６．４ｇ）、氷酢酸（６ｍｌ）および酢酸アンモニウム（２．５４ｇ）を一緒 にトルエン（２００ｍｌ）中で、Ｄｅａｎ ａｎｄ Ｓｔａｒｋ装置を用いて水 を除去しながら９０分間加熱した。混合物を冷却し、さらにトルエン（１００ｍ ｌ）を加えて、溶液を逐次水（１００ｍｌ）および食塩水（１００ｍｌ）で洗う とその時点で紅色油状物が沈殿した。相を分離させて油状物をジクロロメタンに 溶解した。トルエン溶液とジクロロメタン溶液を合わせ、溶剤を減圧除去して残 留物を得た。残留物をジクロロメタンに溶解して逐次水および重炭酸ナトリウム 飽和水溶液で洗った後溶剤を減圧除去した。該粗製物は、容量比が９８：２のジ クロロメタン メタノールで溶離させてシリカゲルによるクロマトグラフィーを 行い、標記化合物（３０．８ｇ）を油状物として得た。 製造例３ エチル２−シアノ−２−（１−ベンジル−４−（２−ナフチル）ピペリジン−４ −イル）エタノエート ２−ブロモナフタレン（２６ｇ）を無水ジエチルエーテル（１００ｍｌ）に溶 解し、この溶液の１／５を、窒素雰囲気中で激しく撹拌されているマグネシウム 削り屑（３．３ｇ）と２−３個のヨウ素結晶との混合物に加えた。自発的還流を 維持させるのは難しいことが分かったので、グリニャール試薬の生成を開始させ るために穏やかな加熱を行った。残りの２−ブロモナフタレン溶液を４回に分け て加えて、各添加後に還流を鎮静させ、最後に混合物を、２つの暗色有機相が形 成するまで１時間還流下で加熱した。混合物を氷浴中で冷却し、無水テトラヒド ロフラン（５０ｍｌ）の添加に続いてエチル２−（１−ベンシルピペリジン−４ −イリデン）−２−シアノアセテート（１２ｇ）（製造例２参照）のテトラヒド ロフラン（１００ｍｌ）溶液を滴下した。この単一相混合物を０℃で３０分間撹 拌した後室温で一夜間放置した。ついで混合物を塩化アンモニウム飽和水溶液（ ４５０ｍｌ）中に注入してジエチルエーテルで２回抽出した。有機抽出物を合わ せて溶剤を減圧除去して残留物を得、それをジクロロメタン：ジエチルエーテル の容量比を４．０から４：１に変える溶剤勾配により溶離させてシリカゲルによ るクロマトグラフィーを行い、標記化合物（５．９ｇ）を油状物として得た。 製造例４ エチル２−（１−ベンジル−４−（２−ナフチル）ピペリジン−４−イル）エタ ノエート 水酸化カリウム（１０ｇ）の水（３０ｍｌ）溶液をエチル２−シアノ−２−（ １−ベンジル−４−（２−ナフチル）ピペリジン−４−イル）エタノエート（５ ． ９ｇ）（製造例３参照）のエタノール（４０ｍｌ）溶液に加えて懸濁液を生成さ せ、それを室温で一夜間撹拌した後、透明溶液が生成するまで蒸気浴で加熱した 。溶液を２つのマイクロ波容器に分けテ、６９０ｋＰａ（１００ｐｓｉ）／１０ ０％出力で５時間マイクロ波加熱を行った。次いで溶液を合わせて溶剤を減圧除 去し、残留物をトルエンと４回共沸させて残留水分を除いた。残留物をエタノー ル（２５０ｍｌ）に溶解し、氷浴中で冷却して、沈殿物が生成するまで溶液を塩 化水素ガスで飽和させた。混合物を３日間室温に放置して、濾過し、濾液から溶 剤を減圧除去して残留物を得、それをジクロロメタン：メタノールの容量比を９ ８：２から９６：４に変える溶剤勾配により溶離させてシリカゲルによるクロマ トグラフィーを行い、標記化合物の塩酸塩を得た。該塩酸塩をジクロロメタンと 炭酸ナトリウム飽和水溶液との間に分配させて、有機相を分離し、無水硫酸ナト リウムで乾燥し、溶剤を減圧除去して標記化合物（３．６ｇ）を油状物として得 た。 製造例５ ４−（２−ナフチル）−４−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−ベンジルピペリジ ン エチル２−（１−ベンジル−４−（２−ナフチル）ピペリジン−４−イル）エ タノエート（５．８ｇ）（製造例４参照）を無水ジエチルエーテル（１００ｍｌ ）に溶解し、水浴中で冷却して水素化アルミニウムリチウム（０．５７ｇ）を少 しずつ加えた。混合物を室温で３０分間撹拌した後、水（０．８ｍｌ）を注意し ながら加えてから２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．８ｍｌ）及びさらに水（１ ．６ｍｌ）を加えた。混合物を２０分間撹拌後、生じた粒状沈殿を濾過して除い た。濾液から溶剤を減圧除去して固体を得、それをジクロロメタンに溶解し,、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶剤を再度減圧除去して、４−（２−ナフチル） −４−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−ベンジルピペリジン（２．２ｇ）を白色 固体として得た。 粒状沈殿をジクロロメタンと磨砕して濾過した。濾液を水で洗い、無水硫酸ナ トリウムで乾燥し、溶剤を減圧除去して、４−（２−ナフチル）−４−（２−ヒ ドロキシエチル）−Ｎ--・べンジルピベリジンの第２生成物（２．７ｇ）を白色 固体として得た。 製造例６ ４−（２−ナフチル）−Ｎ−ベンジルキヌクリニウム４−メチルフェニルスルホ ネート ４−（２−ナフチル）−４−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−ベンジルピペリ ジン（４．９ｇ）（製造例５参照）をピリジン（３０ｍｌ）に溶解して氷浴中で 冷却した後４−メチルフェニルスルホニルクロリド（３．０ｇ）を加えた。混合 物を０℃に１６時間放置した後溶剤を減圧除去した。残留物を１０％ｗ／ｗ炭酸 カリウム水溶液（１２０ｍｌ）中に懸濁させて、トルエン（２×１３０ｍｌ）で 抽出した。有機相を合わせて１０％ｗ／ｗ炭酸カリウム水溶液で洗い、無水炭酸 カリウムで１０分間乾燥して濾過した。濾液を合わせ、その容量を減圧下で〜６ ０ｍｌに減少させて懸濁液を生成させた。次いでこれを９０℃に６時間加熱し、 一夜間室温に放置して、得られた沈殿を濾過した。沈殿を逐次トルエンおよびジ エチルエーテルで洗い、乾燥して、４−（２−ナフチル）−Ｎ−ベンシルキヌク リニウム４−メチルフェニルスルホネート（３．５ｇ）を白色固体として得た。 製造例７ ４−（２−ナフチル）キヌクリジン ４−（２−ナフチル）−Ｎ−ベンジルキヌクリニウム４−メチルフェニルスル ホネート（３．５ｇ）（製造例６参照）をメタノール（３５ｍｌ）に溶解し、１ ０％ｗ／ｗ−パラジウムを担持した炭素（０．５ｇ）を添加して混合物を３４５ ｋＰａ（５０ｐｓｉ）で４０時間水素化した。次いで混合物をＡｒｂａｃｅｌ（ 商 標）フィルターの短いカラムで濾過し、溶剤を濾液から減圧除去して残留物を得 た。これをジエチルエーテルと１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液との間に分配させた 。２相を分離して、水相をジエチルエーテルで２回抽出した。有機相を合わせて 溶剤を減圧除去した。得られた残留物を酢酸エチルに溶解して、溶液を逐次０． ８８アンモニア水溶液及び食塩水で洗った後無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶 剤を再び減圧除去して４−（２−ナフチル）キヌクリジン（１．５６ｇ）を固体 として得た。 製造例８ エチル２−シアノ−２−（１−ベンジル−４−（３．５−ジメチルフェニル）ピ ペリジン−４−イル）エタノエート １，３−ジメチル−５−ブロモベンゼン（１５．６ｇ）を無水ジエチルエーテ ル（６０ｍｌ）に溶解して、窒素雰囲気中で激しく撹拌されているマグネシウム 削り屑（２．２ｇ）と２−３個のヨウ素結晶との混合物に添加した。穏やかに加 熱してグリニャール試薬の生成を開始させ、いったん自発的還流がおさまると混 合物をさらに３０分間還流下で加熱した。混合物を氷浴中で冷却して２０分間に わたりエチル２−（１−ベンジルピペジン−４−イリデン）−２−シアノアセテ ート（８．０ｇ）（製造例２参照）の無水テトラヒドロフラン（８０ｍｌ）溶液 を添加した。混合物を０℃で１５分間撹拌した後室温に３日間放置した。ついで 混合物を塩化アンモニウム飽和水溶液（３００ｍｌ）中に注入してジエチルエー テルで２回抽出した。有機抽出物を合わせ、溶剤を減圧除去して残留物を得、こ れを、ジクロロメタン：ジエチルエーテルの容量比を３：０から３：１に変える 溶剤勾配により溶離させてシリカゲルによるクロマトグラフィーを行い、標記化 合物（４．７ｇ）を油状物として得た。 製造例９ エチル２−（１−ベンジル−４−（３，５−ジメチルフェニル）ピペリジン−４ −イル）エタノエート 水酸化カリウム（３．４ｇ）の水（２０ｍｌ）溶液を、エチル２−シアノ−２ −（１−ベンジル−４−（３，５−ジメチルフェニル）ピペリジン−４−イル） エタノエート（４．７ｇ）（製造例８参照）のエタノール（２４ｍｌ）溶液に加 えて、混合物を３４５ｋＰａ（１００ｐｓｉ）／１００％出力で３．５時間マイ クロ波加熱を行った。溶剤を減圧除去して、残留物をトルエンと共沸させて残留 水分を除いた。残留物をエタノール（１００ｍｌ）に溶解し、氷浴中で冷却して 溶液を塩化水素ガスで飽和させた。混合物を一夜間室温に放置した後溶液を塩化 水素ガスで再飽和させて、さらに２４時間放置した。溶液を濾過して溶剤を濾液 から減圧除去して、残留物を得、それを炭酸ナトリウム飽和水溶液に溶解してジ クロロメタンで２回抽出した。有機相を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶剤を減圧除去して、残留物を得、これを、ジクロロメタン：メタノールの容量 比を９７：３から９０：１０に変える溶剤勾配により溶離させてシリカゲルによ るクロマトグラフィーを行い、標記化合物（２．０ｇ）を油状物として得た。 製造例１０ ４−（３，５−ジメチルフェニル）−４−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−ベン ジルピペリジン エチル２−（１−ベンジル−４−（３，５−ジメチルフェニル）ピペリジン− ４−イル）エタノエート（２．０ｇ）（製造例９参照）を無水ジエチルエーテル （５０ｍｌ）に溶解し、氷浴中で冷却して水素化アルミニウムリチウム（０．２ １ｇ）を少しずつ添加した。混合物を室温で４５分間撹拌して、水（０．３ｍｌ ）を注意しながら加えた後２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．３ｍｌ）およびさ らに水（０．６ｍｌ）を添加した。混合物を２０分間撹拌し、生成した粒状沈殿 を濾過して除きジエチルエーテルで洗った。溶剤を濾液から減圧除去して固体を 得、それをジクロロメタンに溶解し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、再び溶剤 を減圧除去して、４−（３，５−ジメチルフェニル）−４−（２−ヒドロキシエ チル）−Ｎ−ベンジルピペリジン（１．６７ｇ）を油状物として得た。 製造例１１ ４−（３，５−ジメチルフェニル）−Ｎ−ベンジルキヌクリニウム４−メチルフ ェニルスルホネート ４−（３，５−ジメチルフェニル）−４−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−ベ ンジルピペリジン（１．６ｇ）（製造例１０参照）をピリジン（１０ｍｌ）に溶 解し、氷浴中で冷却して、４−メチルフェニルスルホニルクロリド（１．０ｇ） を１０分間にわたり４回に分けて添加した。混合物を０℃に１６時間放置後溶剤 を減圧除去した。残留物を１０％ｗ／ｗ炭酸カリウム水溶液（３０ｍｌ）中に懸 濁させて、トルエン（５０ｍｌ）で抽出した。有機相を１０％ｗ／ｗ炭酸カリウ ム水溶液で洗い、無水炭酸カリウムで乾燥して濾過した。濾液を集め、減圧でそ の容量を〜１２ｍｌに減少させて、懸濁液を得、それをさらに９０℃で３時間加 熱し、室温に冷却して、容量を〜５ｍｌに減少させると、その時点で溶液から生 成物が沈殿し始めた。ジエチルエーテル（３０ｍｌ）を加えて、沈殿を濾過し、 ジエチルエーテルで洗い、乾燥して、４−（３，５−ジメチルフェニル）−Ｎ− ベンジルキヌクリニウム４−メチルフェニルスルホネート（１．５９ｇ）を白色 固体として得た。 製造例１２ ４−（３，５−ジメチルフェニル）キヌクリジン ４−（３，５−ジメチルフェニル）−Ｎ−ベンジルキヌクリニウム４−メチル フェニルスルホネート（１．４ｇ）（製造例１１参照）をメタノール（１４ｍｌ ）に溶解し、１０％ｗ／ｗパラジウムを担持した炭素（０．２ｇ）を添加して、 混合物を３４５ｋＰａ（５０ｐｓｉ）で４０時間水素化した。ついで混合物をＡ ｒｂａｃｅｌ（商標）濾過助剤の短いカラムで濾過し、溶剤を減圧除去して、残 留物を得た。これをジエチルエーテルと１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液との間に分 配させた。２相を分離させて、水相をジエチルエーテルで２回抽出した。有機相 を合わせて溶剤を減圧除去した。得られた残留物を酢酸エチルに溶解して、溶液 を食塩水で洗った後無水硫酸ナトリウムで乾燥した。再び溶剤を減圧除去して、 ４−（３，５−ジメチルフェニル）キヌクリジン（０．５９ｇ）を白色固体とし て得た。 製造例１３ ２−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（１，３−ジオキソラン−２−イル） プロパンニトリル 水素化ナトリウム（鉱油中６０％ｗ／ｗ分散液）（４．７３ｇ）を窒素雰囲気 下でテトラヒドロフラン（７０ｍｌ）中に懸濁させて、混合物を氷浴中で冷却し た。３，４−ジクロロフェニルアセトニトリル（２０ｇ）のテトラヒドロフラン （８０ｍｌ）溶液を３５分間にわたり滴下し、混合物を室温に温めて１６時間撹 拌した。２−ブロモメチル−１．３−ジオキソラン（１９．７１ｇ）およびテト ラ−ｎ−ブチルアンモニウムヨージド（２ｇ）を加えて、得られた混合物を還流 下で４時間加熱した。混合物を冷却して、酢酸エチルと水との間に分配させた。 有機層を分離して、食塩水で洗った。有機溶剤を減圧除去して褐色油状物を得、 それを、溶離液として容量比８０：２０の酢酸エチル：ヘキサンを用いてシリカ ゲルによるクロマトグラフィーを行い、生成物を橙色のモビル油（ｍｏｂｉｌｅ ｏｉｌ）として得た。次いでこの油をメタノールに溶解し、氷中で冷却して生 成した沈殿を濾過し、メタノールで洗い、減圧乾燥して、２−（３．４−ジクロ ロフェニル）−３−（１，３−ジオキソラン−２−イル）プロパンニトリル（１ ５．８ｇ）を白色固体として得た。 製造例１４ ２−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（１，３−ジオキソラン−２−イル） プロパン−１−アール ２−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（１，３−ジオキソラン−２−イル ）プロパンニトリル（６４ｇ）（製造例１３参照）を無水トルエン（５００ｍｌ ）中に懸濁させて、窒素雰囲気中で−７０℃に冷却した。ついで５０分間にわた り水素化ジイソブチルアルミニウム（１．５Ｍトルエン溶液を２００ｍｌ）を添 加すると、その時点で透明溶液が得られた。混合物をさらに３０分間−７０℃で 撹拌した後徐々に−２０℃に温めた。注意しながら水（２４ｍｌ）を加えた（発 熱反応）後混合物を１５％（重量単位）クエン酸水溶液（１８００ｍｌ）中に注 入した。トルエン（１００ｍｌ）を加えて、混合物を１時間激しく撹拌した。得 ら、れたエマルションをＡｒｂａｃｅｌ（商標）濾過肋剤の短いカラムで濾過す ると、分離して２つの透明な相を生じた。有機相を食塩水で洗い、無水硫酸ナト リウムで乾燥し、溶剤を減圧除去して、２−（３，４−ジクロロフェニル）−３ −（１，３−ジオキソラン−２−イル）プロパン−１−アールを黄色油状物（５ ３．５ｇ）として得た。 製造例１５ ２−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（１，３−ジオキソラン−２−イル） プロパン−１−オール 水素化ホウ素ナトリウム（５ｇ）を２部分に分け、４０分間にわたり、氷冷さ れた、２−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（１，３−ジオキソラン−２− イル）プロパン−１−アール（５３．５ｇ）（製造例１４参照）のエタノール（ ３００ｍｌ）溶液に添加した。混合物をさらに３０分間撹拌した後溶剤を減圧除 去して、残留物を得た。これを水（２００ｍｌ）中に懸濁させ、０℃に冷却して 、混合物を氷酢酸で酸性（ｐＨ＜６）にした。ジクロロメタンを加え、水相に固 体の炭酸ナトリウムを加えて塩基性（ｐＨ＞８）にした。さらにジクロロメタン （２００ｍｌ）を加えて有機相と水相を分離させた。水相をさらにジクロロメタ ン（２００ｍｌ）で抽出した。有機相を合わせ、食塩水で洗い、無水硫酸ナトリ ウムで乾燥し、溶剤を減圧除去して、２−（３，４−ジクロロフェニル）−３− （１，３−ジオキソラン−２−イル）プロパン−１−オール（５４．６ｇ）を黄 色の油状物として得た。 製造例１６ １−メタンスルホニルオキシ−２−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（１， ３−ジオキソラン−２−イル）プロパン 氷冷された、２（３，４−ジクロロフェニル）−３−（１，３−ジオキソラン −２−イル）プロパン−１−オール（１２ｇ）（製造例１５参照）およびトリエ チルアミン（５．７ｇ）のジクロロメタン（１００ｍｌ）溶液に、メタンスルホ ニルクロリド（５．５ｇ）を１０分間にわたり添加した。混合物を３０分間撹拌 後さらにジクロロメタン（５０ｍｌ）を加えた。次いで溶液を逐次水（３×５０ ｍｌ）および食塩水（５０ｍｌ）で洗った後無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶 剤を減圧除去して、１−メタンスルニルオキシ−２−（３，４−ジクロロフェニ ル）−３−（１，３−ジオキソラン−２−イル）プロパンを黄色油状物（１５． ６ｇ）として生成させ、それを放置すると固体になった。 製造例１７ １−（イミダゾル−１−イル）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（１ ，３−ジオキソラン−２−イル）プロパン １−メタンスルホニルオキシ−２−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（１ ，３−ジオキソラン−２−イル）プロパン（１５．５ｇ）（製造例１６参照）お よびイミダゾール（９ｇ）を無水アセトニトリル（１００ｍｌ）に溶解して、混 合物を還流下で９０時間加熱した。溶剤を減圧除去し、残留物をジクロロメタン （１００ｍｌ）に溶解し、再び溶剤を減圧除去した。残留物をジクロロメタン（ ３００ｍｌ）に溶解し、十分な量の炭酸ナトリウム水溶液で洗って、水相を確実 にｐＨ１４に到達させた。２相を分離させ、水相をジクロロメタン（１００ｍｌ ）で抽出した。ついで有機相を合わせ、溶剤を減圧除去して、残留物を得、それ を、ジクロロメタンメタノールの容量比を９９：１から９５：５に変える溶剤勾 配により溶離させてシリカゲルによるクロマトグラフィーを行い、１−（イミダ ゾル−１−イル）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（１，３−ジオキ ソラン−２−イル）プロパン（１１．１ｇ）を橙色の油状物として得た。 製造例１８ ３−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（イミダゾル−１−イル）ブタン−１ −アール 氷冷された、１−（イミダゾル−１−イル）−２−（３，４−ジクロロフェニ ル）−３−（１，３−ジオキソラン−２−イル）プロパン（１１ｇ）（製造例１ ７参照）のテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）溶液に５Ｎ塩酸水溶液（１００ｍ ｌ）を加えた。混合物を徐々に室温に温めた後２４時間放置した。テトラヒドロ フランを減圧除去して、酸性相をジクロロメタン（２×１００ｍｌ）で抽出した 。有機相を合わせて、食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶剤を減 圧除去して粗製物を得、それを、ジクロロメタン：メタノールの容量比を９７． ５：２．５から９５：５に変える溶剤勾配により溶離させてシリカゲルによるク ロマトグラフィーを行い、３−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（イミダゾ ル−１−イル）ブタン−１−アール（４．４ｇ）を粘稠油状物として得た。 製造例１９ ３−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（イミダゾル−１−イル）ブタン−１ −オール 水素化ホウ素ナトリウム（０．５２ｇ）を３部分に分け、５分間にわたり、氷 冷された、３−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（イミダゾル−１−イル） ブタン−１−アール（３．３ｇ）（製造例１８参照）のエタノール（２５ｍｌ） 溶液に添加した。混合物をさらに１時間撹拌した後溶剤を減圧除去して残留物を 得た。ついで残留物を水（５０ｍｌ）中に懸濁させ、０℃に冷却して、混合物を 先ず２Ｎ塩酸水溶液で酸性（ｐＨ１）にした後固体炭酸ナトリウムを加えて塩基 性（ｐＨ１４）にしてから酢酸エチル（３×２００ｍｌ）で抽出した。有機相を 合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶剤を減圧除去して、３−（３，４− ジクロロフェニル）−４−（イミダゾル−１−イル）ブタン−１−オール（２． ８４ｇ）をクリーム状固体として得た。 製造例２０ ４−シアノ−（３，４−ジクロロフェニル）ブト−１−エン ３，４−ジクロロフェニルアセトニトリル（８０ｇ）を窒素雰囲気中で無水テト ラヒドロフラン（８００ｍｌ）に溶解し、−７０℃に冷却して、リチウムジ−イ ソプロピルアミド（１．５Ｍシクロヘキサン溶液を３２０ｍｌ）を加えた。混合 物を−７０℃で３０分間撹拌し、アリルブロミド（６３ｇ）を１５分間にわたり 添加して混合物をさらに３０分間撹拌した。ついで２Ｎ塩酸水溶液（６００ｍｌ ）を加えて、混合物をジエチルエーテルで２回抽出した。有機抽出物を合わせて 、溶剤を減圧除去した。得られた残留物をジクロロメタンに溶解し、無水硫酸ナ トウムで乾燥し、溶剤を減圧除去して、赤色のモビル油を得た。これを容量比が ４：１のヘキサン：ジクロロメタンで溶離させてシリカゲルによるクロマトグラ フィーを行い、４−シアノ−４−（３，４−ジクロロフェニル）ブト−１−エン （９４．８ｇ）を油状物として得た。 製造例２１ ４−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ホルミルブト−１−エン ４−シアノ−４−（３，４−ジクロロフェニル）ブト−１−エン（１３ｇ）（ 製造例２０参照）を窒素雰囲気中で無水トルエン（１００ｍｌ）に溶解して−７ ０℃に冷却した。該溶液に３０分間にわたり水素化ジイソブチルアルミニウム（ １．５Ｍトルエン溶液を５０ｍｌ）を添加して、混合物を−７０℃でさらに３０ 分間撹拌した後徐々に−１０℃に温めた。水（６ｍｌ）を注意しながら加えた（ 発熱反応）後混合物を１５％（重量単位）クエン酸水溶液（５００ｍｌ）中に注 入してからさらにトルエン（３００ｍｌ）を加えて混合物を３０分間激しく撹拌 した。２相に分離させ、有機相を食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶剤を減圧除去して、４−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ホルミルブト− １−エンを油状物（１４ｇ）として得た。 製造例２２ ４−（３，４−ジクロロフェニル）−５−ヒドロキシペント−１−エン 水素化ホウ素ナトリウム（２．２ｇ）を４部分に分け、１０分間にわたり、氷 冷された、４−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ホルミルブト−１−エン（ １３ｇ）（製造例２１参照）のエタノール（１００ｍｌ）溶液に添加した。混合 物をさらに３０分間撹拌してから溶剤を減圧除去して、残留物を得た。これを水 （５０ｍｌ）中に懸濁させ０℃に冷却して混合物を２Ｎ塩酸水溶液で酸性にした （ｐＨ＜６）。混合物をジクロロメタンで３回抽出し、有機相を合わせて、溶剤 を減圧除去した。次いでジクロロメタン（２００ｍｌ）を加えて混合物を撹拌し 、濾過し、濾液から溶剤を減圧除去して、油状物を得た。これを、ジクロロメタ ンで溶離させてシリカゲルによるクロマトグラフィーを行い、４−（３，４−ジ クロロフェニル）−５−ヒドロキシペント−１−エン（７ｇ）を橙色の油状物と して得た。 製造例２３ ４−（３，４−ジクロロフェニル）−５−（メタンスルホニルオキシ）ペント− １−エン 氷冷された、４−（３，４−ジクロロフェニル）−５−ヒドロキシペント−１ エン（４．３ｇ）（製造例２２参照）およびトリエチルアミン（２．５ｇ）のジ クロロメタン（５０ｍｌ）溶液に３０分間にわたりメタンスルホニルクロリド（ ２．３ｇ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液を添加した。混合物をさらに３０ 分間撹拌後逐次水（３×２５ｍｌ）及び食塩水（２５ｍｌ）で洗ってから無水硫 酸ナトリウムで乾燥した。溶剤を減圧除去して、４−（３，４−ジクロロフェニ ル）−５−（メタンスルホニルオキシ）ペント−１−エン（５．４ｇ）を油状物 として得た。 製造例２４ ４−（３，４−ジクロロフェニル）−５−（イミダゾル−１−イル）ペント−１ −エン（及び塩酸塩） ４−（３，４−ジクロロフェニル）−５−（メタンスルホニルオキシ）ペント −１−エン（５．４ｇ）（製造例２３参照）およびイミダゾール（３．６ｇ）を 無水アセトニトリル（４０ｍｌ）に溶解して、混合物を還流下で１００時間加熱 した。溶剤を減圧除去し、残留物をジクロロメタンに溶解して、溶剤を減圧除去 した。残留物をジクロロメタン（１００ｍ）に溶解して、炭酸ナトリウム水溶液 で十分に洗って、水相を確実にｐＨ１４に到達させた。２相を分離させ、水相を ジクロロメタン（１００ｍｌ）で抽出した。有機相を合わせ、溶剤を減圧除去し て残留物を得、それを、ジクロロメタン：メタノールの容量比を１００：０から ９８：２に変える溶剤勾配により溶離させてシリカゲルによるクロマトグラフィ ーを行い、４−（３，４−ジクロロフェニル）−５−（イミダゾル−１−イル） ペント−１−エン（３．４５ｇ）を橙色の油状物として得た。 塩酸塩は、遊離塩基をジクロロメタンに溶解し、該溶液を塩化水素ガスで処理 し、溶剤を減圧除去して、４−（３，４−ジクロロフェニル）−５−（イミダゾ ル−１−イル）ペント−１−エン塩酸塩をフォームとして生成させることによっ て調製した。製造例２５ （製造例１８の別法） ３−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（イミダゾル−１−イル）ブタン−１ −アール ４−（３，４−ジクロロフェニル）−５−（イミダゾル−１−イル）ペント− １−エン塩酸塩（３．６ｇ）（製造例２４参照）をアセトニトリル（５０ｍｌ） と水（２０ｍｌ）との混合物に溶解して四酸化オスミウム（０．０５Ｍトルエン 溶液を４ｍｌ）を添加した。混合物を３０分間撹拌し、過ヨウ素酸ナトリウム（ ５．３ｇ）を加えて撹拌を２時間続けた。さらにアセトニトリル（２０ｍｌ）を 加えて撹拌を１６時間続けた後有機溶剤を減圧除去して、水性懸濁液を得た。こ れに固体の炭酸ナトリウムを加えて塩基性（ｐＨ＞７）にした。ついで混合物を ジクロロメタンで抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶剤を減圧除 去して暗色油状物を得、これを、ジクロロメタン：メタノールの容量比を９８： ２から９２．５：７．５に変える溶剤勾配により溶離させてシリカゲルによるク ロマトグラフィーを行い、３−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（イミダゾ ル−１−イル）ブタン−１−アール（２．２８ｇ）を無色の粘稠油状物として得 た。 製造例２６ ２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（テトラヒドロピラン−２−イルオキ シ）ブタンニトリル 窒素雰囲気中で０℃において、水素化ナトリウム（鉱油中６０％ｗ／ｗ分散液 ）（１９．２４ｇ）と無水テトラヒドロフラン（４５０ｍｌ）との混合物に、３ ，４−ジクロロフェニルアセトニトリル（８９．５ｇ）の無水テトラヒドロフラ ン（４５０ｍｌ）溶液を４０分間にわたり滴下した。さらに３０分後、２−（２ −ブロモエトキシ）テトラヒドロピラン（１００ｇ）の無水テトラヒドロフラン （１００ｍｌ）溶液を加えた。混合物を室温に温めた後１４時間撹拌した。３０ ％ｗ／ｗ塩化アンモニウム水溶液（５００ｍｌ）を加えて、混合物をジエチルエ ーテル（２×４００ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を合わせて、水（２×４００ ｍｌ）で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥して、溶剤を減圧除去した。残留物 を、ジエチルエーテル：ヘキサンの容量比を１：９から１：１に変える溶剤勾配 のより溶離させてシリカゲルによるクロマトグラフィーを行い、２−（３，４− ジクロロフェニル）−４−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−ブタンニ トリル（５１ｇ）を油状物かつジアステレオマー混合物として得た。 製造例２７ ２−（３．４−ジクロロフェニル）−４−（テトラヒドロピラン−２−イルオキ シ）ブタン−１−アール 窒素雰囲気中で、２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（テトラヒドロピ ラン−２−イルオキシ）ブタンニトリル（２０．２ｇ）（製造例２６参照）を無 水トルエン（３００ｍｌ）に溶解して−７８℃に冷却した。ついで水素化ジイソ ブチルアルミニウム（１．０Ｍトルエン溶液を８５．６ｍｌ）を滴下した。混合 物を−７８℃で１．５時間撹拌後徐々に−４０℃に温めた。水（１００ｍｌ）及 び塩化アンモニウム飽和水溶液（５０ｍｌ）を注意しながら添加して（発熱反応 ）混合物を１０℃に温めた後さらに水（１００ｍｌ）および塩化アンモニウム飽 和水溶液（５０ｍｌ）を加えた。ロッシェル塩（酒石酸カリウムナトリウム四水 和物）の１０％ｗ／ｗ水溶液（４００ｍｌ）を加えて混合物をジエチルエーテル で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶剤を減圧除去して、粗製 物を得た。これを、容量比が９８：２のジクロロメタン：メタノールで溶離させ てシリカゲルによるクロマトグラフィーを行い、２−（３，４−ジクロロフェニ ル）−４−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）ブタン−１−アール（１７ ．０２ｇ）を黄色油状物かつジアステレオマー混合物として得た。 製造例２８ ２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（テトラヒドロピラン−２−イルオキ シ）ブタン−１−オール 水素化ホウ素ナトリウム（２．０３ｇ）を少しずつ２−（３，４−ジクロロフ ェニル）−４−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）ブタン−１−アール（ １７．０２ｇ）（製造例２７参照）の２−プロパノール（２５０ｍｌ）溶液に加 えた。混合物を室温で一夜間撹拌して、氷酢酸（４ｍｌ）を注意しながら添加し た後水（２ｍｌ）を加えた。溶剤を減圧除去して残留物を得、これをジクロロメ タンに溶解して逐次水、重炭酸ナトリウム希薄水溶液及び食塩水で洗った。溶液 を無水硫酸ナトリウムで乾燥して溶剤を減圧除去した。該粗製物を容量比が１： １の酢酸エチル：ヘキサンで溶離させてシリカゲルによるクロマトグラフィーを 行い、２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（テトラヒドロピラン−２−イ ルオキシ）ブタン−１−オール（１４．７ｇ）を無色の油状物かつジアステレオ マー混合物として得た。 製造例２９ １−メタンスルホニルオキシ−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（テト ラヒドロピラン−２−イルオキシ）ブタン 氷冷された、２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（テトラヒドロピラン −２−イルオキシ）ブタン−１−オール（８．１３ｇ）（製造例２８参照）およ びトリエチルアミン（５．３２ｍｌ）のジクロロメタン（１００ｍｌ）溶液に、 メタンスルホニルクロリド（２．４ｍｌ）を窒素雰囲気中で滴下した。混合物を ０℃で１０分間さらに室温で９０分間撹拌してから２回水洗した。有機相を分離 させ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶剤を減圧除去して粗製物を得た。これを 、容量比が９５：５のジクロロメタン：ジエチルエーテルで溶離させてシリカゲ ルによるクロマトグラフィーを行い、１−メタンスルホニルオキシ−２−（３， ４−ジクロロフェニル）−４−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）ブタン （８．８５ｇ）を黄色の油状物かつジアステレオマー混合物として得た。 製造例３０ １−（イミダゾール−１−イル）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（ テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）ブタン １−メタンスルホニルオキシ−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（テ トラヒドロピラン−２−イルオキシ）ブタン（１０ｇ）（製造例２９参照）、イ ミダゾール（２．０７ｇ）及び炭酸カリウム（７．６５ｇ）を無水アセトニトリ ル（５０ｍｌ）に溶解しそして窒素雰囲気下で３日間加熱還流した。その後有機 溶媒を減圧留去し、得られた水溶性懸濁液をジクロロメタン及び水で分配した。 有機層を分離し、水、ブラインの順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥しそし て溶媒を減圧留去した。粗生成物をシリカゲルを用いてジクロロメタン：メタノ ール、容量比で９５：５で、溶出するクロマトグラフを行い、１−（イミダゾー ル−１−イル）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（テトラヒドロピラ ン−２−イルオキシ）ブタン（３ｇ）を油状のジアステレオマーの混合物として 得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）（２種類のジアステレオマーの混合物）：δ＝７．３ ５（１Ｈ，ｄ），７．１８−７．２８（２Ｈ，ｍ），６．９９（１Ｈ，ｓ），６ ．８８（１Ｈ，ｍ）６．６９（１Ｈ，ｓ），４．４９（０．５Ｈ，ｔ），４．４ ０（０．５Ｈ，ｔ），４．００−４．２５（２Ｈ，ｍ），３．１０−３．８５（ ５Ｈ，ｍ），１．４５−２．１０（８Ｈ，ｍ）ｐｐｍ．製造例３１ ３−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［２−（３，５−ジメチルベンゾイル ）イミダゾール−１−イル］ブチル３，５−ジメチルベンゾエート ３，５−ジメチルベンゾイルクロリド（１．３３ｇ）を３−（３，４−ジクロ ロフェニル）−４−（イミダゾール−１−イル）ブタン−１−オール（０．７５ ｇ）（製造例１９参照）及びトリエチルアミン（１．１ｇ）の無水アセトニトリ ル（１５ｍｌ）懸濁液に滴下し、溶液を室温で１２０時間撹拌した。そして混合 液を水（３０ｍｌ）及びジクロロメタン（５０ｍｌ）と混合し、有機層を分離し そして水、ブラインの順に洗浄した。溶媒を減圧留去し残渣をシリカゲルを用い てジクロロメタン：メタノール、容量比での混合率を１００：０から９９：１へ 変化させることにより溶出するクロマトグラフを行い、３−（３，４−ジクロロ フェニル）−４−［２−（３，５−ジメチルベンゾイル）イミダゾール−１−イ ル］ブチル３，５−ジメチルベンゾエート（０．９４ｇ）を黄色泡状で得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝７．６９（２Ｈ，ｓ），７．４９（２Ｈ，ｓ） ，７．１０−７．２７（５Ｈ，ｍ），６．９２（１Ｈ，ｄｄ），６．８１（１Ｈ ，ｓ），４．７６（１Ｈ，ｄｄ），４．５１（１Ｈ，ｄｄ），４．１０−４．３ ０（２Ｈ，ｍ），３．３２（１Ｈ，ｍ），２．３５（６Ｈ，ｓ），２．２９（６ Ｈ， ｓ），２．１９（２Ｈ，ｍ）ｐｐｍ． 製造例３２ ２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン−７−オイックアシッド Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（３８ｍｌ）をヘキサン （３００ｍｌ）に溶解し、氷浴で冷却しそしてｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍの ヘキサン溶液１００ｍｌ）を加えた。混合液を０℃で１５分間撹拌しその後２， ３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン（３０ｇ）を３０分間かけて滴下した。混合液 を３０分間かけて室温に温め、室温でさらに４時間撹拌し、過剰量の固体二酸化 炭素上に注ぎ、そして３日間放置して溶媒を留去させた。残渣を酢酸エチル（１ Ｌ）及び４Ｎ塩化水素水溶液（２４０ｍｌ）で分配し、層を分離しそして水層を 酢酸エチル（５００ｍｌ）で抽出した。有機抽出液を混合し、無水硫酸ナトリウ ムで乾燥しそして溶媒を減圧留去した。そして残渣をジエチルエーテルで粉砕し ２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン−７−オイックアシッド（２１ｇ）を白色 固体として得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝７．７５（１Ｈ，ｄ），７．３１（１Ｈ，ｄ） ，６．８８（１Ｈ．ｔ），４．６９（２Ｈ，ｔ），３．２０（２Ｈ，ｔ）ｐｐｍ ．製造例３３ １，２，３，４−テトラヒドロ−５−ナフトエ酸 容量比１０％パラジウム／炭素（１０ｇ）を１−ナフトエ酸（３３．４ｇ）の 氷酢酸（１５０ｍｌ）溶液に加え、そして混合物を８５℃、３４５ｋＰａ（５０ ｐｓｉ）で４日間水素化した。温かい混合物をＡｒｂａｃｅｌ（登録商標）濾過 助剤の短いカラムで濾過しそして濾剤を氷酢酸（１５０ｍｌ）で洗浄した。水（ １．５Ｌ）を濾液に加えそして得られた沈殿を濾過し、そして水で洗浄した。沈 殿をジクロロメタンに溶解し、無水硫酸ナトリウムで乾燥しそして溶媒を減圧留 去し油状物を得、それを酢酸エチルから再結晶して１，２，３，４−テトラヒド ロ−５−ナフトエ酸（２．９４ｇ）を白色固体として得た（融点１４８−１５０ ℃）。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝７．８５（１Ｈ，ｄ），７．２８（１Ｈ，ｄ） ，７．１６（１Ｈ，ｍ），３．１５（２Ｈ，ｂｒ．ｓ），２．８４（２Ｈ，ｂｒ ．ｓ），１．７２−１．９０（４Ｈ，ｍ）ｐｐｍ．製造例３４ １，２，３，４−テトラヒドロ−６−ナフトエ酸 １，２，３，４−テトラヒドロ−６−ナフトアルデヒド（２．０ｇ）を０．５ Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１２５ｍｌ）に懸濁し、強く撹拌しそして容量比７ ０％のｔ−ブチルヒドロペルオキシド水溶液（１０．３ｍｌ）を加えた。混合液 を約７０℃で４時間加熱しそして室温に３日間放置した。追加量の容量比７０％ ｔ−ブチルヒドロペルオキシド水溶液（１０ｍｌ）を加え、そして混合液をさら に２４時間約７０℃に加熱した。混合液を冷却し、ジエチルエーテル（１００ｍ ｌ）を加えそして層を分離した。水層を２Ｎ塩化水素水溶液でｐＨ１に酸性化し 、そしてジエチルエーテル（１００ｍｌ ２回）で抽出した。有機層を合わせ、 無水硫酸ナトリウムで乾燥しそして溶媒を減圧留去し残渣を得た、それをシリカ ゲルを用いてジエチルエーテル：ペンタン、容量比での混合率を１：１から１： ０へ変化させることにより溶出するクロマトグラフを行い、１，２，３，４−テ トラヒドロ−６−ナフトエ酸（０．６２ｇ）を白色固体として得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝７．７８−７．８６（２Ｈ，ｍ），７．１４（ １Ｈ，ｄ），２．７８−２．８７（４Ｈ，ｂｒ．ｓ），１．７９−１．８８（４ Ｈ，ｂｒ．ｓ）ｐｐｍ．製造例３５ ２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン−７−オイルクロリド ２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン−７−オイックアシッド（３ｇ）（製造 例３２参照）を無水ジクロロメタン（３０ｍｌ）に懸濁しそしてオキサリルクロ リド（３．５ｇ）を加え、続いてジメチルホルムアミド（３滴）を加えた。混合 物を室温で２．５時間撹拌し、その後溶媒を減圧留去し、得られた残渣をジクロ ロメタンに溶解しそして溶媒を減圧留去した。残渣を再びジクロロメタンに溶解 しそして溶媒を減圧留去し、２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン−７−オイル クロリド（３．３ｇ）を桃色固体として得た。 製造例３６ １，２，３，４−テトラヒドロ−５−ナフトイルクロリド 本化合物は製造例３５において用いられた方法と同様の方法で出発物質として １，２，３，４−テトラヒドロ−５−ナフトエ酸（製造例３３参照）を用いて調 製した。製造例３７ １，２，３，４−テトラヒドロ−６−ナフトイルクロリド 本化合物は製造例３５において用いられた方法と同様の方法で出発物質として １，２，３，４−テトラヒドロ−６−ナフトエ酸（製造例３４参照）を用いて調 製した。 製造例３８−４６ 以下に表で示す製造例（表２）による一般式： の化合物は製造例３１の方法と同様の方法により３−（３，４−ジクロロフェニ ル）−４−（イミダゾール−１−イル）ブタン−１−オール（製造例１９参照） 及び適切な酸塩化物を出発物質として使用して調製された。 脚注 (a) シリカゲルを用いて酢酸エチル：ペンタン、容量比での混合率を１：２か ら１：０へ変化させることにより溶出するクロマトグラフを行った。 (b) シリカゲルを用いてジエチルエーテルで溶出するクロマトグラフを行った 。 (c) シリカゲルを用いて酢酸エチル：ペンタン、容量比での混合率を１：２か ら２：１へ変化させることにより溶出するクロマトグラフを行った。 製造例４７ ３−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［２−（３，５−ジメチルベンゾイル ）イミダゾール−１−イル］ブタン−１−オール ３−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［２−（３，５−ジメチルベンゾイ ル）イミダゾール−１−イル］ブチル３．５−ジメチルベンゾエート（０．９３ ｇ）（製造例３１参照）をメタノール（１０ｍｌ）に溶解しそして２Ｎ水酸化ナ トリウム水溶液（２ｍｌ）を加えた。濃ガム状物質が形成された、追加量のメタ ノール（５０ｍｌ）を加え、得られた懸濁液を室温で一晩撹拌した。メタノール を減圧留去しそして残渣をジクロロメタン（５０ｍｌ）及び水（１０ｍｌ）で分 配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄後、溶媒を減圧留去して粗生成物を得 たそれをシリカゲルを用いてジクロロメタン：メタノール、容量比での混合率を ９９：１から９５：５へ変化させることにより溶出するクロマトグラフを行い、 ３−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［２−（３，５−ジメチルベンゾイル ）イミダゾール−１−イル］ブタン−１−オール（０．６７ｇ）を白色泡状で得 た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝７．７０（２Ｈ，ｓ），７．１０−７．３２（ ４Ｈ，ｍ），６．８９（１Ｈ，ｄ），６．７２（１Ｈ，ｓ），４．８３（１Ｈ， ｄｄ），４．４０（１Ｈ，ｄｄ），３．７０−３．８０（１Ｈ，ｍ），３．５０ −３．６２（１Ｈ，ｍ），３．２８−３．４０（１Ｈ，ｍ），２．４０（６Ｈ， ｓ），１．８５−２．０７（３Ｈ，ｍ）ｐｐｍ．製造例４８−５３ 以下に表で示す製造例（表３）による一般式： の化合物は製造例４７の方法と同様の方法により適切な出発物質を使用して調製 された（製造例３８−４１、４４及び４６を参照）。 製造例54 ３−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［２−（２−ナフトイル）イミダゾー ル−１−イル］−ブタン−１−オール ３−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［２−（２−ナフトイル）イミダゾ ール−１−イル］ブチル２−ナフトエート（１．２５ｇ）（製造例４２参照）を １，４−ジオキサン（１５ｍｌ）に溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（４ｍ ｌ）を加えそして混合物を室温で一晩撹拌した。その後ジオキサンを減圧留去し 残渣を酢酸エチルと水で分配した。有機層を分離し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶 液、水そしてブラインの順に洗浄しそして有機溶媒を減圧留去して粗生成物を得 たそれをシリカゲルを用いてジクロロメタン：メタノール、容量比での混合率を ９９：１から９５：５へ変化させることにより溶出するクロマトグラフを行い、 ３−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［２−（２−ナフトイル）イミダゾー ル−１−イル］ブタン−１−オール（０．８ｇ）をガム状物質で得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝８．８２（１Ｈ，ｓ），８．１６（１Ｈ，ｄ） ，７．９９（１Ｈ，ｄ），７．８９（２Ｈ，ｔ），７．５０−７．６３（２Ｈ， ｍ），７．２６（１Ｈ，ｄ），７．１６（１Ｈ，ｄ），６．９０（１Ｈ，ｄｄ） ，６．７６（１Ｈ，ｓ），４．９０（１Ｈ，ｄｄ），４．４３（１Ｈ，ｄｄ）３ ．６９−３．８３（１Ｈ，ｍ），３．５１−３．６８（１Ｈ，ｍ），３．３２− ３． ４５（１Ｈ，ｍ），１．８６−２．０８（３Ｈ，ｍ）ｐｐｍ． 製造例５５−５６ 以下に表で示す製造例（表４）による一般式：の化合物は製造例５４の方法と同様の方法により適切な出発物質を使用して調製 された（製造例４３及び４５を参照）。 脚注 (a) シリカゲルを用いてジエチルエーテル：酢酸エチル、容量比での混合率を １：０から０：１へ変化させることにより溶出するクロマトグラフを行った。 製造例５７ １−［２−（２−メトキシベンゾイル）イミダゾール−１−イル］−２−（３， ４−ジクロロフェニル）−４−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）ブタン １−（イミダゾール−１−イル）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４− （テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）ブタン（０．８６ｇ）（製造例３０参 照）及びトリエチルアミン（１．３ｍｌ）を、窒素雰囲気下でアセトニトリル（ １５ｍｌ）に溶解し、溶液を氷浴で冷却しそして塩化２−メトキシベンゾイル（ １．４ｍｌ）を滴下した。混合物をゆっくりと室温に温めその後２日間撹拌した 。アセトニトリルを減圧留去し残渣をジクロロメタン（２０ｍｌ）に溶解しそし て水、ブラインの順で洗浄した。そして有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥しそ して溶媒を減圧留去し残渣を得た、それをシリカゲルを用いて容量比での混合率 ９７：３のジクロロメタン：メタノールにより溶出するクロマトグラフを行い、 １−［２−（２−メトキシベンゾイル）イミダゾール−１−イル］−２−（３， ４−ジクロロフェニル）−４−（テトラヒドロビラン−２−イルオキシ）ブタン （１．１ｇ）を油状でジアステレオマーの混合物として得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）（２種のジアステレオマーの混合物）：δ＝６．７６ −７．５２（９Ｈ，ｍ），４．１０−４．９０（３Ｈ，ｍ），３．１１−３．９ ０（８Ｈ，ｍ），１．４５−２．２５（６Ｈ，ｍ），１．２６（１Ｈ，ｔ），１ ．０６（１Ｈ，ｔ）ｐｐｍ． 製造例５８−６２ 以下に表で示す製造例（表５）による一般式：の化合物は製造例５７の方法と同様の方法により適切な出発物質を使用して調製 された。 製造例６３ １−エトキシメチルイミダゾール イミダゾール（２０ｇ）をテトラヒドロフラン（７００ｍｌ）に窒素雰囲気下 で溶解し、−７０℃に冷却した後ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍヘキサン溶液を １１７．５ｍｌ）を１５分間かけて滴下した。混合物を−２０℃に暖め、そして ３０分間−２０℃で撹拌しその後クロロメチルエチルエーテル（３０．５ｇ）を 滴下した。混合物を室温に温めそしてさらに１時間撹拌した。溶媒を減圧留去し 得られた残渣をジクロロメタンで粉砕しＡｒｂａｃｅｌ（登録商標）濾過助剤の 小さな濾紙を使用して濾過した。濾液から溶媒を減圧留去し流動性の油状物を得 た、それを減圧下（０．７ｍｉｌｌｉｂａｒｓ，０．５３ｍｍＨｇ）で蒸留し１ −エトキシメチルイミダゾール（２０．８ｇ）を油状で得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝７．６１（１Ｈ，ｓ），７．０９（２Ｈ，ｄ） ，５．２９（２Ｈ，ｓ），３．４９（２Ｈ，ｑ），１．２１（３Ｈ，ｔ）ｐｐｍ ．製造例６４ １−エトキシメチル−２−フェナセチルイミダゾール １−エトキシメチルイミダゾール（１１．９８ｇ）（製造例６３参照）をテトラ ヒドロフラン（４００ｍｌ）に窒素雰囲気下で溶解し、−７０℃に冷却しそして ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍヘキサン溶液を４０ｍｌ）を５分間かけて滴下し た。混合物を−７０℃で１時間撹拌しクロロトリメチルシラン（１０．８３ｇ） を滴下した。混合物を−７０℃で１時間撹拌した後室温に温めそしてさらに３時 間撹拌した。塩化フェナセチル（１４．６８ｇ）を加え、１８時間連続的に撹拌 した後溶媒を減圧留去した。得られた残渣をジクロロメタンに溶解し、そして水 、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及びブラインでこの順に洗浄し、そして無水硫 酸ナトリウムで乾燥させた。有機層から溶媒を溶媒を減圧留去した。粗生成物を シリカゲルを用いて容量比での混合率９５：５のジクロロメタン：メタノールに より溶出するクロマトグラフを行い、１−エトキシメチル−２−フェナセチルイ ミダゾール（８．２３ｇ）を油状で得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝７．１９−７．３９（７Ｈ，ｍ），５．７２（ ２Ｈ，ｓ），４．４３（２Ｈ，ｓ），３．４８（２Ｈ，ｑ），１．１４（３Ｈ， ｔ）ｐｐｍ．製造例６５ ２−フェナセチルイミダゾール １−エトキシメチル−２−フェニルアセチルイミダゾール（８．２３ｇ）（製 造例６４参照）をエタノール（２００ｍｌ）に溶解し、２Ｎ塩化水素水溶液（２ ００ｍｌ）を加えそして得られた懸濁液を３０分間加熱還流した。追加量のエタ ノール（５０ｍｌ）を加え残った不溶性物質を溶解しそして混合物をさらに６時 間加熱還流し、その後一晩室温に放置した。有機溶媒を減圧留去し得られた水溶 性懸濁液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えることによりｐＨ９の塩基性と した。そして混合液をジクロロメタンで（３回）抽出した。有機抽出液を合わせ 、無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を減圧留去して２−フェナセチルイミダゾー ル（６．２９ｇ）を黄色固体として得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝７．１９−７．３９（７Ｈ，ｍ），４．４０（ ２Ｈ，ｓ）ｐｐｍ．製造例６６ １−［２−フェナセチルイミダゾール−１−イル］−２−（３，４−ジクロロフ ェニル）−４−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）ブタン １−メタンスルホニルオキシ−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（テ トラヒドロピラン−２−イルオキシ）ブタン（０．５７ｇ）（製造例２９参照） 及び２−フェナセチルイミダゾール（０．２７ｇ）（製造例６５参照）をアセト ニトリル（２０ｍｌ）に溶解した。炭酸カリウム（０．４１ｇ）を加えそして混 合物を、窒素雰囲気下で、１８時間加熱還流した。混合物を冷却し、溶媒を減圧 留去しそして残渣をジクロロメタン及び水で分配した。有機層を分離し、ブライ ンで洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥させそして溶媒を減圧留去した。そして得 られた残渣をシリカゲルを用いて容量比での混合率９９：１のジクロロメタン： メタノールにより溶出するクロマトグラフを行い、１−［２−フェナセチルイミ ダゾール−１−イル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（テトラヒド ロピラン−２−イルオキシ）ブタン（０．２３ｇ）を油状でジアステレオマーの 混合物として得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）（２種類のジアステレオマーの混合物）：δ＝７． ２２−７．３８（６Ｈ，ｍ），７．０５−７．１２（２Ｈ，ｍ），６．７１−６ ．８４（２Ｈ，ｍ），４．６４−４．７６（１Ｈ，ｍ），４．２８−４．５０（ ４Ｈ，ｍ），３．１０−３．７９（５Ｈ，ｍ），１．４２−２．０５（８Ｈ，ｍ ）ｐｐｍ． 製造例６７ ３−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［２−（２−メトキシベンゾイル）イ ミダゾール−１−イル］ブタン−１−オール １−［２−（２−メトキシベンゾイル）イミダゾール−１−イル］−２−（３ ，４−ジクロロフェニル）−４−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）ブタ ン（１．１ｇ）（製造例５７参照）をメタノール（２０ｍｌ）に溶解し、Ａｍｂ ｅｒｌｙｓｔ １５（登録商標）イオン交換樹脂（０．１１ｇ）を加えそして混 合物を室温で５日間撹拌した。Ａｒｂａｃｅｌ（登録商標）濾過助剤の短いカラ ムで濾過することにより樹脂を除きそして濾液から溶媒を減圧留去し残渣を得た 。これをシリカゲルを用いて容量比での混合率９７：３のジクロロメタン：メタ ノールにより溶出するクロマトグラフを行い、３−（３，４−ジクロロフェニル ）−４−［２−（２−メトキシベンゾイル）イミダゾール−１−イル］ブタン− １−オール（０．３１ｇ）を白色泡状で得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝７．１９−７．４８（４Ｈ，ｍ），６．９１ −７．０６＝（４Ｈ，ｍ），６．６７（１Ｈ，ｓ），４．９３（１Ｈ，ｄｄ）， ４．３６（１Ｈ，ｄｄ），３．５２−３．８０（２Ｈ，ｍ），３．８０（３Ｈ， ｓ），３．３０−３．４１（１Ｈ，ｍ），１．９０−２．０３（２Ｈ，ｍ），１ ．７２（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）ｐｐｍ． 製造例６８ ３−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［２−［３，５−ビス（トリフルオロ メチル）ベンゾイル］イミダゾール−１−イル］ブタン−１−オール ３−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［２−［３，５−ビス（トリフルオ ロメチル）ベンゾイル］イミダゾール−１−イル］ブタン−１−オールは製造例 ６７の化合物と同様の方法で出発物質として製造例５８の化合物を使用して調製 された。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝８．７６（２Ｈ，ｓ），８．０８（１Ｈ，ｓ） ，７．３０（１Ｈ，ｄ），７．１９（２Ｈ，ｄ），６．８５−６．９２（２Ｈ， ｍ），４．８８（１Ｈ，ｄｄ），４．５０（１Ｈ，ｄｄ），３．７１−３．８１ （１Ｈ，ｍ），３．５１−３．６３（１Ｈ，ｍ），３．３０−３．４２（１Ｈ， ｍ），１．９０−２．１０（２Ｈ，ｍ），１．７１（１Ｈ，ｔ）ｐｐｍ．製造例６９ ３−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［２−（２−トリフルオロメチルベン ゾイル）イミダゾール−１−イル］ブタン−１−オール １−［２−（２−（トリフルオロメチルベンゾイル）イミダゾール−１−イル ］−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（テトラヒドロピラン−２−イル オキシ）ブタン（０．６８ｇ）（製造例５９参照）を、あらかじめ塩化水素ガス で飽和させたメタノール（１５ｍｌ）に溶解し、そして４時間放置した。その後 溶媒を減圧留去し得られた残渣をジクロロメタン及び飽和炭酸水素ナトリウム水 溶液（水層のｐＨは８−９に維持された）で分配した。有機層を分離しそして水 層をジクロロメタンで（２回）抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム で乾燥しそして溶媒を減圧留去し、３−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［ ２−（２−トリフルオロメチルベンゾイル）イミダゾール−１−イル］ブタン− １−オール（０．４１ｇ）を白色泡状で得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝７．７７（１Ｈ，ｄ），７．５４−７．６９（ ２Ｈ，ｍ），７．４７（１Ｈ，ｍ），７．３２（１Ｈ，ｄ），７．２２（１Ｈ， ｄ），７．０７（１Ｈ，ｓ），６．９１（１Ｈ，ｄｄ），６．７４（１Ｈ，ｓ） ，４．９８（１Ｈ，ｄｄ），４．４２（１Ｈ，ｄｄ），３．７０−３．８１（１ Ｈ，ｍ），３．５２−３．６７（１Ｈ，ｍ），３．２８−３．４１（１Ｈ，ｍ） ，１． ９０−２．０９（２Ｈ，ｍ），１．７７（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）ｐｐｍ． 製造例７０−７３ 以下に表で示す製造例（表６）による一般式： の化合物は製造例６９の方法と同様の方法により適切なテトラヒドロピラニル保 護化された出発物質を使用して調製された（製造例６０−６２及び６６参照）。 脚注 （ａ） 生成物はシリカゲルを用いてジクロロメタン：メタノール、容量比での 混合率９８：２の溶媒を用いて溶出するクロマトグラフを行うことにより精製さ れた。製造例７４ １−メタンスルホニルオキシ−３−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［２− （３，５−ジメチルベンゾイル）イミダゾール−１−イル］ブタン ３−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［２−（３，５−ジメチルベンゾイ ル）イミダゾール−１−イル］ブタン−１−オール（０．６３ｇ）（製造例４７ 参照）及びトリエチルアミン（０．２０ｇ）をジクロロメタン（１２ｍｌ）に溶 解し、氷浴で冷却しそして塩化メタンスルホニル（０．１９ｇ）を加えた。混合 物を３０分間撹拌し、ジクロロメタン（３５ｍｌ）を加えそして溶液を水（３０ ｍｌ ２回）、ブライン（３０ｍｌ）の順で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリ ウムで乾燥しそして溶媒を減圧留去した。残渣をアセトニトリルに溶解しそして 溶媒を減圧留去し１−メタンスルホニルオキシ−３−（３，４−ジクロロフェニ ル）−４−［２−（３，５−ジメチルベンゾイル）イミダゾール−１−イル］ブ タン（０．７２ｇ）を油状で得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝７．６８（２Ｈ，ｓ），７．１０−７．３２（ ４Ｈ，ｍ），６．９１（１Ｈ，ｄｄ），６．８３（１Ｈ，ｓ），４．７３（１Ｈ ，ｄｄ），４．５３（１Ｈ，ｄｄ），４．１５−４，２４（１Ｈ，ｍ），４．０ ０−４．１０（１Ｈ，ｍ），３．２６−３．３６（１Ｈ，ｍ），２．９２（３Ｈ ，ｓ），２．４０（６Ｈ，ｓ），２．０５−２．２８（２Ｈ，ｍ）ｐｐｍ．製造例７５−９０ 以下に表で示す製造例（表７）による一般式：の化合物は製造例７４の方法と同様の方法により適切なアルコールを出発物質と して使用して調製された（製造例４８−５６及び６７−７３参照）。 製造例９１ ４−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−５−ヒドロキシペント−１−エン ４−（Ｓ）−ベンジル−３−（２（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）ペン ト−４−エン１−オイル）オキサゾリジン−２−オン（３０．３２ｇ）（参照Ｂ ｉｏｏｒｇａｎｉｃ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅ ｔｔｅｒｓ，３，３１９，（１９９３））を無水テトラヒドロフラン（４００ｍ ｌ）に溶解し、氷浴で冷却しそして水素化アルミニウムリチウム（５．７ｇ）を 注意深く２回に分けて加えた（発熱反応）。混合物を０℃で２０分間撹拌しその 後室温で１時間撹拌しそして０℃に冷却した。水（６ｍｌ）を注意深く加え続い て２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（６ｍｌ）及びさらに水（１２ｍｌ）を加えた。 混合物を強く４０分間撹拌しそして生じた沈殿を濾過で除きジエチルエーテルで 洗浄した。濾液を回収しそして有機層と水層に分離した。有機層から溶媒を減圧 留去し黄色油状物を得た、それをシリカゲルを用いてジクロロメタン：ヘキサン 、容量比での混合率を４：１から４：０へ変化させることにより溶出するクロマ トグラフを行い、４−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−５−ヒドロキシ ペント−１−エン（１１．７４ｇ）を油状で得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝７．２４−７．４５（２Ｈ，ｍ），７．０６（ １Ｈ，ｄｄ），５．６１−５．７５（１Ｈ，ｍ），４．９６−５．１０（２Ｈ， ｍ），３．７０−３．９０（２Ｈ，ｍ），２．８０−２，９１（１Ｈ，ｍ），２ ．３０−２．５５（２Ｈ，ｍ），１．３２（１Ｈ，ｔ）ｐｐｍ．製造例９２ ４（Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニル）−５−ヒドロキシペント−１−エン 本化合物は製造例９１の化合物を調製するために使用されたのと同様の方法で 適切な出発物質を使用して調製された（参照Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ａｎｄ Ｍ ｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ，３，３１９（１９９ ３））。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝７．２４−７．４５（２Ｈ，ｍ），７．０６（ １Ｈ，ｄｄ），５．６１−５．７５（１Ｈ，ｍ），４．９６−５．１０（２Ｈ， ｍ），３．７０−３．９０（２Ｈ，ｍ），２．８０−２，９１（１Ｈ，ｍ），２ ．３０−２．５５（２Ｈ，ｍ），１．３２（１Ｈ，ｔ）ｐｐｍ． 製造例９３ ４（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−５−（メタンスルホニルオキシ）ペ ント−１−エン 塩化メタンスルホニル（３．５５ｇ）を氷冷した４（Ｓ）−（３，４−ジクロ ロフェニル）−５−ヒドロキシペント−１−エン（６．０ｇ）（製造例９１参照 ）及びトリエチルアミン（３．４８ｇ）のジクロロメタン（１００ｍｌ）溶液に 滴下し、そして混合液を室温で１時間撹拌した。その後溶媒を減圧留去し残渣を ジエチルエーテル及び水で分配した。２層を分離しそして水層をジエチルエーテ ルでさらに抽出した。そして有機層を合わせそして水、希クエン酸水溶液、ブラ イン、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及びブラインでこの順に洗浄しその後無水 硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去し４（Ｓ）−（３，４−ジクロロ フェニル）−５−（メタンスルホニルオキシ）ペント−１−エン（８．２５ｇ） を油状で得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝７．４２（１Ｈ，ｄ），７．３０（１Ｈ，ｓ） ，７．０４（１Ｈ，ｄｄ），５．５６−５．７２（１Ｈ，ｍ），５．０１−５． １０（２Ｈ，ｍ），４．２２−４．３９（２Ｈ，ｍ），３．０５−３．１５（１ Ｈ，ｍ），２．８８（３Ｈ，ｓ），２．３３−２．６０（２Ｈ，ｍ）ｐｐｍ． 製造例９４ ４（Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニル）−５−（メタンスルホニルオキシ）ペ ント−１−エン 本化合物は製造例９３の化合物を調製するために使用されたのと同様の方法で ４（Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニル）−５−ヒドロキシペント−１−エン（ 製造例９２参照）を出発物質として使用して調製された。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝７．４２（１Ｈ，ｄ），７．３０（１Ｈ，ｓ） ，７．０４（１Ｈ，ｄｄ），５．５６−５．７２（１Ｈ，ｍ），５．０１−５． １０（２Ｈ，ｍ），４．２２−４．３９（２Ｈ，ｍ），３．０５−３．１５（１ Ｈ，ｍ），２．８８（３Ｈ，ｓ），２．３３−２．６０（２Ｈ，ｍ）ｐｐｍ． 製造例９５ ４（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−５−（イミダゾール−１−イル）ペ ント−１−エン ４（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−５−（メタンスルホニルオキシ） ペント−１-エン（８．２５ｇ）（製造例９３参照）及びイミダゾール（５．３ ｇ）を無水アセトニトリル（８０ｍｌ）に溶解しそして混合液を６日間加熱環流 した。溶媒を減圧留去し得られた残渣をジエチルエーテル及び飽和炭酸水素ナト リウム水溶液（水層はｐＨ＞７に維持された）で分配した。層を分離しそして水 層をジエチルエーテルで抽出した。そして合わせた有機層を水で洗浄し、無水硫 酸ナトリウムで乾燥しそして溶媒を減圧留去した、得られた残渣をシリカゲルを 用いてジクロロメタン：メタノール、容量比での混合率を９８：２から９５：５ へ変化させることにより溶出するクロマトグラフを行い、４−（Ｓ）−（３，４ −ジクロロフェニル）−５−（イミダゾール−１−イル）ペント−１−エン（４ ．７８ｇ）を油状で得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝７．３５（１Ｈ，ｄ），７．１５−７．３０ （２Ｈ，ｍ），６．９９（１Ｈ，ｓ），６．８４（１Ｈ，ｄ），６．６９（１Ｈ ，ｓ），５．５５−５．７０（１Ｈ，ｍ），５．０７（２Ｈ，ｄ），３．９５− ４．２２（２Ｈ，ｍ），２．９５−３．１０（１Ｈ，ｍ），２．３２−２．４５ （２Ｈ，ｍ）ｐｐｍ． 製造例９６ ４（Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニル）−５−（イミダゾール−１−イル）ペ ント−１−エン 本化合物は製造例９５の化合物を調製するために使用されたのと同様の方法で ４（Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニル）−５−（メタンスルホニルオキシ）ペ ント−１−エン（製造例９４参照）を出発物質として使用して調製された。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝７．３５（１Ｈ，ｄ），７．１５−７．３０（ ２Ｈ，ｍ），６．９９（１Ｈ，ｓ），６．８４（１Ｈ，ｄ），６．６９（１Ｈ， ｓ），５．５５−５．７０（１Ｈ，ｍ），５．０７（２Ｈ，ｄ），３．９５−４ ．２２（２Ｈ，ｍ），２．９５−３．１０（１Ｈ，ｍ），２．３２−２．４５（ ２Ｈ，ｍ）ｐｐｍ．製造例９７ ３（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（イミダゾール−１−イル）ブ タン−１−アール ４（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−５−（イミダゾール−１−イル） ペント−１−エン（４．７５ｇ）（製造例９５参照）をアセトニトリル（７５ｍ ｌ）、水（１３ｍｌ）及び１Ｎ塩化水素溶液（１７ｍｌ）の混合液に溶解した。 四酸化オスミウム（０．０５Ｍトルエン溶液で３．４ｍｌ）を加えそして混合物 を２０分間撹拌した。その後過ヨウ素酸ナトリウム（５．３ｇ）及び追加量のア セトニトリル（３０ｍｌ）を加え一晩撹拌し続けた。水（ｃａ．１００ｍｌ）を 加えそしてアセトニトリルを減圧留去し水性懸濁液を得、それに固体炭酸ナトリ ウムを加えてｐＨ＞７に塩基性化した。そして混合液を酢酸エチルで（３回）抽 出し、そして有機層を合わせ水、ブラインの順で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾 燥させた。溶媒を減圧留去し３（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（ イミダゾール−１−イル）ブタン−１−アール（４．３ｇ）を油状で得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝９．７０（１Ｈ，ｓ），７．３８（１Ｈ，ｄ） ，７．２０−７．３０（２Ｈ，ｍ），７．０１（１Ｈ，ｓ），６．８９（１Ｈ， ｄｄ），６．７１（１Ｈ，ｓ），４．００−４．２２（２Ｈ，ｍ），３．６０（ １Ｈ，ｍ），２．７２−２．９２（２Ｈ，ｍ）ｐｐｍ．製造例９８ ３（Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（イミダゾール−１−イル）ブ タン−１−アール 本化合物は製造例９７の化合物を調製するために使用されたのと同様の方法で ４（Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニル）−５−（イミダゾール−１−イル）ペ ント−１−エン（製造例９６参照）を出発物質として使用して調製された。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝９．７０（１Ｈ，ｓ），７．３８（１Ｈ，ｄ） ，７．２０−７．３０（２Ｈ，ｍ），７．０１（１Ｈ，ｓ），６．８９（１Ｈ， ｄｄ），６．７１（１Ｈ，ｓ），４．００−４．２２（２Ｈ，ｍ），３．６０（ １Ｈ，ｍ），２．７２−２．９２（２Ｈ，ｍ）ｐｐｍ．製造例９９ ３（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（イミダゾール−１−イル）ブ タン−１−オール 水素化ホウ素ナトリウム（０．６８ｇ）を氷冷した３（Ｓ）−（３，４−ジクロ ロフェニル）−４−（イミダゾール−１−イル）ブタン−１−アール（４．３ｇ ）（製造例９７）のエタノール（４０ｍｌ）溶液に注意深く加え、そして混合液 を室温で１時間撹拌した後溶媒を減圧留去し残渣を得た。残渣を水（３０ｍｌ） に懸濁し、氷浴で冷却しそして混合液をまず２Ｎ塩化水素水溶液でｐＨ１に酸性 化しその後２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えることによりｐＨ１４に塩基性化 した。得られた懸濁液を濾過しそして残渣を水で洗浄後、乾燥させそしてアセト ニトリルから再結晶化して３（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（イ ミダゾール−１−イル）ブタン−１−オール（１．３７ｇ）をクリーム状固体と して得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝７．３５（１Ｈ，ｄ），７．１５−７．３０（ ２Ｈ，ｍ），６．９５（１Ｈ，ｓ），６．８９（１Ｈ，ｄ），６．７０（１Ｈ， ｓ），４．００−４．２５（２Ｈ，ｍ），３．６０−３．７０（１Ｈ，ｍ），３ ．４０−３．５０（１Ｈ，ｍ），３．１５−３．３０（１Ｈ，ｍ），２．１０（ １Ｈ，ｂｒ．ｓ），１．７５−２．００（２Ｈ，ｍ）ｐｐｍ．製造例１００ ３（Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（イミダゾール−１−イル）ブ タン−１−オール 本化合物は製造例９９の化合物を調製するために使用されたのと同様の方法で ３（Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（イミダゾール−１−イル）ブ タン−１−アール（製造例９８参照）を出発物質として使用して調製された。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝７．３５（１Ｈ，ｄ），７．１５−７．３０（ ２Ｈ，ｍ），６．９５（１Ｈ，ｓ），６．８９（１Ｈ，ｄ），６．７０（１Ｈ， ｓ），４．００−４．２５（２Ｈ，ｍ），３．６０−３．７０（１Ｈ，ｍ），３ ．４０−３．５０（１Ｈ，ｍ），３．１５−３．３０（１Ｈ，ｍ），２．１０（ １Ｈ，ｂｒ．ｓ），１．７５−２．００（２Ｈ，ｍ）ｐｐｍ．製造例１０１ ３（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［２−（１，２，３，４−テト ラヒドロ−５−ナフトイル）イミダゾール−１−イル］ブチル１，２，３，４， −テトラヒドロ−５−ナフトエート １，２，３，４−テトラヒドロ−５−ナフトイルクロリド（１．７０ｇ）（製 造例３６参照）を３（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（イミダゾー ル−１−イル）ブタン−１−オール（０．９０ｇ）（製造例９９参照）及びトリ エチルアミン（１．４５ｇ）の無水アセトニトリル懸濁液（１５ｍｌ）に滴下し 、そして溶液を室温で４日間撹拌した。その後溶媒を減圧留去し残渣を得、それ を酢酸エチル及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で分配した。層を分離しそして 水層を酢酸エチルでさらに抽出した。有機層を合わせ、水、ブラインの順で洗浄 し、無水硫酸ナトリウムで乾燥しそして溶媒を減圧留去し残渣を得、それをシリ カゲルを用いてペンタン：酢酸エチル、容量比での混合率を２：１から０：１へ 変化させることにより溶出するクロマトグラフを行い、３（Ｓ）−（３，４−ジ クロロフェニル）−４−［２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ナフトイ ル）イミダゾール−１−イル］ブチル１，２，３，４，−テトラヒドロ−５−ナ フトエート（１．３８ｇ）をガム状物質で得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝７．５０（１Ｈ，ｄ），６．９５−７．３８ （１０Ｈ，ｍ），４．８３（１Ｈ，ｄｄ），４．６３（１Ｈ，ｍ），４．３０− ４．３５（１Ｈ，ｍ），４．０８−４．１６（１Ｈ，ｍ），３．３０−３．４０ （１Ｈ，ｍ），３．００（２Ｈ，ｂｒ．ｓ），２．６３−２．８４（６Ｈ，ｍ） ，２．１０−２．２５（２Ｈ，ｍ），１．６７−１．８３（８Ｈ，ｍ）ｐｐｍ． 製造例１０２ ３（Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［２−（１，２，３，４−テト ラヒドロ−５−ナフトイル）イミダゾール−１−イル］ブチル１，２，３，４− テトラヒドロ−５−ナフトエート 本化合物は製造例１０１の化合物を調製するために使用されたのと同様の方法 で３（Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（イミダゾール−１−イル） ブタン−１−オール（製造例１００参照）を出発物質として使用して調製された 。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝７．５０（１Ｈ，ｄ），６．９５−７．３８（ １０Ｈ，ｍ），４．８３（１Ｈ，ｄｄ），４．６３（１Ｈ，ｍ），４．３０−４ ．３５（１Ｈ，ｍ），４．０８−４．１６（１Ｈ，ｍ），３．３０−３．４０（ １Ｈ，ｍ），３．００（２Ｈ，ｂｒ．ｓ），２．６３−２．８４（６Ｈ，ｍ）， ２．１０−２．２５（２Ｈ，ｍ），１．６７−１．８３（８Ｈ，ｍ）ｐｐｍ．製造例１０３ ３（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［２−（１，２，３，４−テト ラヒドロ−５−ナフトイル）イミダゾール−１−イル］ブタン１−オール ３（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［２−（１，２，３，４−テ トラヒドロ−５−ナフトイル）イミダゾール−１−イル］ブチル１，２，３，４ −テトラヒドロ−５−ナフトエート（１．３８ｇ）（製造例１０１参照）をメタ ノール（４０ｍｌ）に溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（５ｍｌ）を加えそ して得られた混合液を室温で一晩撹拌した。そしてメタノールを減圧留去し残渣 を酢酸エチル及び水で分配した。有機層を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶 液、ブラインの順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥しそして溶媒を減圧留去 し３（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［２−（１，２，３，４−テ トラヒドロ−５−ナフトイル）イミダゾール−１−イル］ブタン−１−オール（ ０．８２ｇ）をガム状物質で得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝７．１０−７．３５（５Ｈ，ｍ），７．０６（ １Ｈ，ｓ），６．９２（１Ｈ，ｄｄ），６．７４（１Ｈ，ｓ），４．９０（１Ｈ ，ｄｄ），４．５０（１Ｈ，ｄｄ），３．７０−３．８２（１Ｈ，ｍ），３．５ ３−３．６４（１Ｈ，ｍ），３．３０−３．４２（１Ｈ，ｍ），２．７０−２． ８６（４Ｈ，ｍ），１．７０−２．０４（６Ｈ，ｍ）ｐｐｍ．製造例１０４ ３（Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［２−（１，２，３，４−テト ラヒドロ−５−ナフトイル）イミダゾール−１−イル］ブタン−１オール 本化合物は製造例１０３の化合物を調製するために使用されたのと同様の方法 で３（Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［２−（１，２，３，４−テ トラヒドロ−５−ナフトイル）イミダゾール−１−イル］ブチル１，２，３，４ −テトラヒドロ−５−ナフトエート（製造例１０２参照）を出発物質として使用 して調製された。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝７．１０−７．３５（５Ｈ，ｍ），７．０６（ １Ｈ，ｓ），６．９２（１Ｈ，ｄｄ），６．７４（１Ｈ，ｓ），４．９０（１Ｈ ，ｄｄ），４．５０（１Ｈ，ｄｄ），３．７０−３．８２（１Ｈ，ｍ），３．５ ３−３．６４（１Ｈ，ｍ），３．３０−３．４２（１Ｈ，ｍ），２．７０−２． ８６（４Ｈ，ｍ），１．７０−２．０４（６Ｈ，ｍ）ｐｐｍ．製造例１０５ １−メタンスルホニルオキシ−３（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４− ［２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ナフトイル）イミダゾール−１− イル］ブタン ３（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［２−（１，２，３，４−テ トラヒドロ−５−ナフトイル）イミダゾール−１−イル］ブタン１−オール（０ ．６８ｇ）（製造例１０３参照）及びトリエチルアミン（０．２２ｇ）をジクロ ロメタン（１５ｍｌ）に溶解し、溶液を氷浴で冷却しそして塩化メタンスルホニ ル（０．２２ｇ）を加えた。混合物を４時間撹拌しそして溶媒を減圧留去し残渣 を得た、それを酢酸エチル及び水で分配した。有機層を分離しそして飽和炭酸水 素ナトリウム水溶液で洗浄しその後無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧 留去して１−メタンスルホニルオキシ−３（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル ）−４−［２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ナフトイル）イミダゾー ル−１−イル］ブタン（０．８２ｇ）を油状で得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝７．３７（１Ｈ，ｄ），７．０５−７．３１（ ５Ｈ，ｍ），６．９９（１Ｈ，ｄｄ），６．８４（１Ｈ，ｓ），４．８０（１Ｈ ，ｄｄ），４．６５（１Ｈ，ｄｄ），４．０５−４．３０（２Ｈ，ｍ），３．３ ０−３．４０（１Ｈ，ｍ），２．９７（３Ｈ，ｓ），２．６５−２．８５（４ Ｈ，ｍ），２．１０−２．３０（２Ｈ，ｍ），１．７０−１．８５（４Ｈ，ｍ） ｐｐｍ． 製造例１０６ １−メタンスルホニルオキシ−３（Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４− ［２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ナフトイル）イミダゾール−１− イル］ブタン 本化合物は製造例１０５の化合物を調製するために使用されたのと同様の方法 で３（Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［２−（１，２，３，４−テ トラヒドロ−５−ナフトイル）イミダゾール−１−イル］ブタン−１−オール（ 製造例１０４参照）を出発物質として使用して調製された。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝７．３７（１Ｈ，ｄ），７．０５−７．３１（ ５Ｈ，ｍ），６．９９（１Ｈ，ｄｄ），６．８４（１Ｈ，ｓ），４．８０（１Ｈ ，ｄｄ），４．６５（１Ｈ，ｄｄ），４．０５−４．３０（２Ｈ，ｍ），３．３ ０−３．４０（１Ｈ，ｍ），２．９７（３Ｈ，ｓ），２．６５−２．８５（４Ｈ ，ｍ），２．１０−２．３０（２Ｈ，ｍ），１．７０−１．８５（４Ｈ，ｍ）ｐ ｐｍ．薬理データ 実施例中の以下の化合物のヒトＮＫ1及びＮＫ2受容体に対する親和性を英文明 細書２４頁８行目から２２行目に記載の方法で決定し、そして結果を以下の表に 示す。 これらのデータは化合物がＮＫ1及びＮＫ2受容体の両方に対するアンタゴニスト であることを示す。
【手続補正書】 【提出日】平成１１年１２月２１日（１９９９．１２．２１） 【補正内容】 (1)請求の範囲を次の通り補正する。 『１． 以下の式： 〔式中、 Rは、それぞれベンゾまたはC3-C7シクロアルキルが場合により融合しており、 ベンゾまたはC3-C7シクロアルキルが融合した部位を含め、C1-C4アルキル、フル オロ(C1-C4)アルキル、C1-C4アルコキシ、フルオロ(C1-C4)アルコキシ、フェノ キシ、C2-C4アルカノイル、ハロ、C1-C4アルコキシカルボニル、C3-C7シクロア ルキル、-S(O)m(C1-C4アルキル)、シアノ、-NR2R3、-S(O)mNR2R3、-NR4(C1-C4ア ルカノイル）および-CONR2R3からそれぞれ独立に選択される１から３個の置換基 で場合により置換されているような、フェニル、C3-C7シクロアルキルまたはヘ テロアリールであるか、あるいはRは2,3-ジヒドロベンゾ［b］フラニルまたはク ロマニルであり； R1は、HまたはC1-C6アルキルであり； R2およびR3は、HおよびC1-C6アルキルからそれぞれ独立に選択されるか、ある いはひとまとめにしてC4-C6アルキレンを表すかのいずれかであり； R4は、HまたはC1-C6アルキルであり； Wは、直接の結合、メチレンまたはエチレンであり； Xは、分枝していないC2-C4アルキレンであり； Yは、C1-C4アルキル、フルオロ(C1-C4)アルキル、C1-C4アルコキシ、フルオロ (C1-C4)アルコキシ、ハロおよびシアノからそれぞれ独立に選択される１から３ 個の置換基でそれぞれ場合により置換されているような、フェニル、ナフチル、 ベンジル、ピリジル、チエニルまたはC3-C7シクロアルキルであり； Arは、C1-C4アルキル、フルオロ(C1-C4)アルキル、C1-C4アルコキシ、フルオ ロ (C1-C4)アルコキシ、ハロおよびシアノからそれぞれ独立に選択される１から３ 個の置換基でそれぞれ場合により置換されているような、フェニル、ナフチル、 ベンジル、チエニル、ベンゾ［b］チエニルまたはインドリルであるか、あるい はArは、1,3-ベンゾジオキソラン-4または5-イルあるいは1,4-ベンゾジオキサン -5または6-イルであり； ｍは、０、１または２であり； ZAは、薬学的に許容可能な陰イオンであり；そして Rの定義で用いた“ヘテロアリール”とは、チエニルあるいは、１から４個の 窒素ヘテロ原子または、１あるいは２個の窒素ヘテロ原子および１個の酸素また は硫黄ヘテロ原子、のいずれかを含む5-あるいは6-員環ヘテロアリール基を意味 するが、 ただし、Wが直接の結合であってRが場合により融合され場合により置換された ヘテロアリールである場合には、前記ヘテロアリールは環炭素原子によりカルボ ニル基に結合されているという条件付きである〕、 を有する化合物。 ２． Rが、ベンゾまたはC3-C7シクロアルキルが場合により融合しており、ベ ンゾまたはC3-C7シクロアルキルが融合した部位を含め、C1-C4アルキル、フルオ ロ(C1-C4)アルキル、C1-C4アルコキシ、フルオロ(C1-C4)アルコキシ、フェノキ シおよびハロからそれぞれ独立に選択される1、2または３個の置換基で場合によ り置換されているようなフェニルであるか、あるいはRが2,3-ジヒドロベンゾ［b ］フラニルである、請求項１に記載の化合物。 ３． Rが、ベンゾまたはC3-C7シクロアルキルが場合により融合しており、ベ ンゾまたはC3-C7シクロアルキルが融合した部位を含め、メチル、エチル、トリ フルオロメチル、メトキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメトキシ、フェノキ シ、フルオロおよびクロロからそれぞれ独立に選択される1、2または３個の置換 基で場合により置換されているようなフェニルであるか、あるいはRが2,3-ジヒ ドロベンゾ［b］フラニルである、請求項１または２に記載の化合物。 ４． Rが、メチル、エチル、トリフルオロメチル、メトキシ、イソプロポキ シ、トリフルオロメトキシ、フェノキシ、フルオロおよびクロロからそれぞれ独 立に選択される1、2または３個の置換基で場合により置換されているような、フ ェニル、ナフチルまたはテトラヒドロナフチルであるか、あるいはRが2,3-ジヒ ドロベンゾ［b］フラニルである、請求項１、２または３に記載の化合物。 ５． Rが、フェニル、3,5-ジメチルフェニル、2,3-ジメチルフェニル、2-ト リフルオロメトキシフェニル、2-メトキシ-3-メチルフェニル、2,3-ジヒドロベ ンゾ［b］フラン-7-イル、ナフト-2-イル、4-フルオロ-3-トリフルオロメチルフ ェニル、1,2,3,4-テトラヒドロナフト-5-イル、1,2,3,4-テトラヒドロナフト-6- イル、5-クロロ-2-メトキシフェニル、2-メトキシフェニル、2-トリフルオロメ チルフェニル、2-イソプロポキシフェニル、2-エチルフェニル、2-フェノキシフ ェニルまたは3,5-ビス（トリフルオロメチル）フェニルである、請求項１〜４の いずれか１項に記載の化合物。 ６． Rが、2,3-ジメチルフェニル、ナフト-2-イル、1,2,3,4-テトラヒドロナ フト-5-イルまたは2-メトキシフェニルである、請求項１〜５のいずれか１項に 記載の化合物。 ７． R1がHである、請求項1〜6のいずれか１項に記載の化合物。 ８． Wが直接の結合またはメチレンである、請求項１〜７のいずれか１項に 記載の化合物。 ９． Wが直接の結合である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。 １０． Xが1,2-エチレンである、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合 物。 １１． Yが、1、2または３個のC1-C4アルキル置換基でそれぞれ場合により置 換されているような、フェニル、ナフチルまたはシクロヘキシルである、請求項 １〜１０のいずれか１項に記載の化合物。 １２． Yが、フェニル、3,5-ジメチルフェニル、シクロヘキシルまたはナフ ト-2-イルである、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。 １３． Yがフェニルである、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物 。 １４． Arが、１、２または３個のハロ置換基で場合により置換されているフ ェニルである、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。 １５． Arが、１または２個のクロロ置換基で置換されているフェニルである 、 請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。 １６． Arが3,4-ジクロロフェニルである、請求項１〜１５のいずれか１項に 記載の化合物。 １７． ZAが、塩化物、臭化物、ニトロ化物、メタンスルホン酸塩、パラ-ト ルエンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、硫酸水素塩または硫酸塩である、 請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物。 １８． ZAが塩化物またはメタンスルホン酸塩である、請求項１〜１７のいず れか１項に記載の化合物。 １９． ZAがメタンスルホン酸塩である、請求項１〜１８のいずれか１項に記 載の化合物。 ２０． R1がHであり、Xが-CH2CH2-であり、Arが3,4-ジクロロフェニルであっ て、かつ、 R-W-が3,5-ジメチルフェニル、Yがフェニルであり、ZAがCH3SO3 -であるか； R-W-が2,3-ジメチルフェニル、Yがフェニルであり、ZAがCH3SO3 -であるか； R-W-が2-トリフルオロメトキシフェニル、Yがフェニルであり、ZAがCH3SO3 -で あるか； R-W-が2-メトキシ3-メチルフェニル、Yがフェニルであり、ZAがCH3SO3 -である か； R-W-が2,3-ジヒドロベンゾ[b]フラン-7-イル、Yがフェニルであり、ZAがCH3SO3 - であるか； R-W-がナフト-2-イル、Yがフェニルであり、ZAがCH3SO3 -であるか； R-W-が4-フルオロ-3-トリフルオロメチルフェニル、Ｙがフェニルであり、ZA がCH3SO3 -であるか； R-W-が1,2,3,4-テトラヒドロナフト-5-イル、Yがフェニルであり、ZAがCH3SO3 - であるか； R-W-が1,2,3,4-テトラヒドロナフト-6-イル、Yがフェニルであり、ZAがCH3SO3 - であるか； R-W-が5-クロロ-2-メトキシフェニル、Yがフェニルであり、ZAがCH3SO3 -であ るか； R-W-が2-メトキシフェニル、Yがフェニルであり、ZAがCH3SO3 -であるか； R-W-が2-トリフルオロメチルフェニル、Yがフェニルであり、ZAがCH3SO3 -であ るか； R-W-が2-イソプロポキシフェニル、Yがフェニルであり、ZAがCH3SO3 -であるか ； R-W-が2-エチルフェニル、Yがフェニルであり、ZAがCH3SO3 -であるか； R-W-が2-フェノキシフェニル、Yがフェニルであり、ZAがCH3SO3 -であるか； R-W-がベンジル、Yがフェニルであり、ZAがCH3SO3 -であるか； R-W-が3,5-ビス（トリフルオロメチル）フェニル、Yがフェニルであり、ZAがC l-であるか； R-W-が2-メトキシフェニル、Yがシクロヘキシルであり、ZAがCH3SO3 -であるか ； R-W-が4-フルオロ-3-トリフルオロメチルフェニル、Yがシクロヘキシルであり 、ZAがCH3SO3 -であるか； R-W-が2-メトキシフェニル、Yが3,5-ジメチルフェニルであり、ZAがCH3SO3 -で あるか；あるいは、 R-W-が2-メトキシフェニル、Yがナフト-2-イルであり、ZAがCH3SO3 -であるか ； もしくは、ZAがそれらすべてに関して代わりとなる薬学的に許容可能な陰イオ ンである、請求項１に記載の化合物。 ２１． 4-フェニル-1-（3(S)-［3,4-ジクロロフェニル］-4-［2-(1,2,3,4-テ トラヒドロ-5-ナフトイル)-イミダゾール-1-イル］ブチル）キヌクリジニウムメ タンスルホン酸塩または4-フェニル-1-(3(R)-［3,4-ジクロロフェニル］-4-[2-( 1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ナフトイル)イミダゾール-1-イル]ブチル)キヌクリジ ニウムメタンスルホン酸塩である、請求項１に記載の化合物。 ２２． 以下の式： 〔式中、R、R1、Ar、WおよびXは、式(I)の化合物について以前に定義した通 りであり、Zは、薬学的に許容可能な陰イオン（ZA）を形成することができる脱 離基であり、Z1は脱離基である〕 の化合物を、以下の式： 〔式中、Yは式(I)の化合物について以前に定義した通りである〕 の化合物と反応させることを含む、R、R1、W、X，Y、ArおよびZAが請求項１にお いて定義する通りである、請求項１に記載の式(I)の化合物を調製する方法であ って、(a)Z1が脱離基である場合、薬学的に許容可能な陰イオン（ZA）との交換 、あるいは（b）場合により、ZAが薬学的に許容可能な陰イオンである場合、別 の薬学的に許容可能な陰イオンとの交換、のいずれかを後に行う、前記方法。 ２３． Zが、C1-C4アルカンスルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシ、 パラ-トルエンスルホニルオキシ、クロロ、ブロモおよびヨードであり、Z1がト リフルオロメタンスルホニルオキシである、請求項２２に記載の過程。 ２４． Zがメタンスルホニルオキシであり、ZAがメタンスルホン酸塩である 、請求項２２に記載の過程。 ２５． 薬学的に許容可能な希釈剤または担体とともに、請求項１〜２１のい ずれか１項に記載の式(I)の化合物を含む、薬剤組成物。 ２６． 薬剤として使用するための、それぞれ請求項１〜２１または２５のい ずれか１項に記載の、式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な組成物。 ２７． タキキニン受容体またはタキキニン受容体の組み合わせに対するアン タゴニスト効果を生み出すことによる疾患の治療用の薬剤の製造のための、それ ぞれ請求項１〜２１または２５のいずれか１項に記載の、式(I)の化合物または その薬学的に許容可能な組成物の使用。 ２８． アンタゴニスト効果がヒトNK1およびNK2タキキニン受容体に対するも のである、請求項２７に記載の使用。 ２９． 疾患が、関節炎、乾癬、喘息または炎症性腸疾患といった炎症性疾患 、不安、鬱病、痴呆または精神病といった中枢神経系（CNS）疾患、機能性腸疾 患、 過敏性腸症候群、腸-結節反射、便失禁、大腸炎またはクローン病といった胃腸( GI)疾患、Helicobacter pyloriまたは別のウレアーゼ陽性グラム陰性菌を原因と する疾患、失禁、反射冗進または膀胱炎といった尿生殖器疾患、慢性閉塞性気道 疾患といった肺疾患、湿疹、接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎または鼻炎といった アレルギー、ウルシかぶれなどの過敏性疾患、糖尿病性ニューロパシー、神経痛 、カウザルギー、疼痛性ニューロパシー、火傷、疱疹性神経痛または疱疹後神経 痛といった末梢性ニューロパシー、嘔吐、咳、片頭痛、または急性あるいは慢性 疼痛である、請求項２７または２８に記載の使用。 ３０． 以下の式： 〔式中、R、R1、W、XおよびArは請求項１で定義したとおりであり、Ｚは薬学 的に許容可能な陰イオン（ZA）を形成することができる脱離基であり、Z1は脱離 基であり、そしてＰは保護基であり、 ただし、式（XXIII）の化合物については、R1がHであって“C1-C3アルキレン ”がCH2である場合には、Arは2-クロロフェニルまたは2,4-ジクロロフェニルで はない〕 の化合物。』 (2)明細書第２６頁第９行の「の化合物。」を『の化合物；ただし、式（XXIII） の化合物については、R1がＨであって“C1-C3アルキレン”がCH2である場合には 、Arは2-クロロフェニルまたは2,4-ジクロロフェニルではない。』と補正する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 25/00 Ａ６１Ｐ 25/00 29/00 29/00 43/00 １１１ 43/00 １１１ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ， ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，Ｌ Ｓ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ， ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，Ｅ Ｅ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ， ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，Ｍ Ｎ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ， ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ (72)発明者 アルカー，デーヴィッド イギリス国 ケント シーティー13・９エ ヌジェイ，サンドウィッチ，ラムズゲー ト・ロード，ファイザー・セントラル・リ サーチ (72)発明者 バーンズ，クリストファー・ジョン オーストラリア連邦ニュー・サウス・ウェ ールズ 2006，シドニー，ビルディング エフ11，ザ・ユニバーシティ・オブ・シド ニー，スクール・オブ・ケミストリー

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １． 以下の式： 〔式中、 Rは、それぞれベンゾまたはC3-C7シクロアルキルが場合により融合しており、 ベンゾまたはC3-C7シクロアルキルが融合した部位を含め、C1-C4アルキル、フル オロ(C1-C4)アルキル、C1-C4アルコキシ、フルオロ(C1-C4)アルコキシ、フェノ キシ、C2-C4アルカノイル、ハロ、C1-C4アルコキシカルボニル、C3-C7シクロア ルキル、-S(O)m(C1-C4アルキル)、シアノ、-NR2R3、-S(O)mNR2R3、-NR4(C1-C4ア ルカノイル)および-CONR2R3からそれぞれ独立に選択される１から３個の置換基 で場合により置換されているような、フェニル、C3-C7シクロアルキルまたはヘ テロアリールであるか、あるいはRは2,3-ジヒドロベンゾ［b］フラニルまたはク ロマニルであり； R1は、HまたはC1-C6アルキルであり； R2およびR3は、HおよびC1-C6アルキルからそれぞれ独立に選択されるか、ある いはひとまとめにしてC4-C6アルキレンを表すかのいずれかであり； R4は、HまたはC1-C6アルキルであり； Wは、直接の結合、メチレンまたはエチレンであり； Xは、分枝していないC2-C4アルキレンであり； Yは、C1-C4アルキル、フルオロ(C1-C4)アルキル、C1-C4アルコキシ、フルオロ (C1-C4)アルコキシ、ハロおよびシアノからそれぞれ独立に選択される１から３ 個の置換基でそれぞれ場合により置換されているような、フェニル、ナフチル、 ベンジル、ピリジル、チエニルまたはC3-C7シクロアルキルであり； Arは、C1-C4アルキル、フルオロ(C1-C4)アルキル、C1-C4アルコキシ、フルオ ロ (C1-C4)アルコキシ、ハロおよびシアノからそれぞれ独立に選択される１から３ 個の置換基でそれぞれ場合により置換されているような、フェニル、ナフチル、 ベンジル、チエニル、ベンゾ［b］チエニルまたはインドリルであるか、あるい はArは、1,3-ベンゾジオキソラン-4または5-イルあるいは1,4-ベンゾジオキサン -5または6-イルであり； mは、０、１または２であり； ZAは、薬学的に許容可能な陰イオンであり；そして Rの定義で用いた“ヘテロアリール”とは、チエニルあるいは、１から４個の 窒素ヘテロ原子または、１あるいは２個の窒素ヘテロ原子および１個の酸素また は硫黄ヘテロ原子、のいずれかを含む5-あるいは6-員環ヘテロアリール基を意味 するが、 ただし、Wが直接の結合であってRが場合により融合され場合により置換された ヘテロアリールである場合には、前記ヘテロアリールは環炭素原子によりカルボ ニル基に結合されているという条件付きである〕、 を有する化合物。 ２． Rが、ベンゾまたはC3-C7シクロアルキルが場合により融合しており、ベ ンゾまたはC3-C7シクロアルキルが融合した部位を含め、C1-C4アルキル、フルオ ロ(C1-C4)アルキル、C1-C4アルコキシ、フルオロ(C1-C4)アルコキシ、フェノキ シおよびハロからそれぞれ独立に選択される1、2または３個の置換基で場合によ り置換されているようなフェニルであるか、あるいはRが2,3-ジヒドロベンゾ［b ］フラニルである、請求項１に記載の化合物。 ３． Rが、ベンゾまたはC3-C7シクロアルキルが場合により融合しており、ベ ンゾまたはC3-C7シクロアルキルが融合した部位を含め、メチル、エチル、トリ フルオロメチル、メトキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメトキシ、フェノキ シ、フルオロおよびクロロからそれぞれ独立に選択される1、２または３個の置 換基で場合により置換されているようなフェニルであるか、あるいはRが2,3-ジ ヒドロベンゾ［b］フラニルである、請求項１または２に記載の化合物。 ４． Rが、メチル、エチル、トリフルオロメチル、メトキシ、イソプロポキ シ、トリフルオロメトキシ、フェノキシ、フルオロおよびクロロからそれぞれ独 立に選択される1、２または３個の置換基で場合により置換されているような、 フェニル、ナフチルまたはテトラヒドロナフチルであるか、あるいはRが2,3-ジ ヒドロベンゾ［b］フラニルである、請求項１、２または３に記載の化合物。 ５． Rが、フェニル、3,5-ジメチルフェニル、2,3-ジメチルフェニル、2-ト リフルオロメトキシフェニル、2-メトキシ-3-メチルフェニル、2,3-ジヒドロベ ンゾ［b］フラン-7-イル、ナフト-2-イル、4-フルオロ-3-トリフルオロメチルフ ェニル、1,2,3,4-テトラヒドロナフト-5-イル、1,2,3,4-テトラヒドロナフト-6- イル、5-クロロ-2-メトキシフェニル、2-メトキシフェニル、2-トリフルオロメ チルフェニル、2-イソプロポキシフェニル、2-エチルフェニル、2-フェノキシフ ェニルまたは3,5-ビス（トリフルオロメチル）フェニルである、請求項１〜４の いずれか１項に記載の化合物。 ６． Rが、2,3-ジメチルフェニル、ナフト-2-イル、1,2,3,4-テトラヒドロナ フト-5-イルまたは2-メトキシフェニルである、請求項１〜５のいずれか１項に 記載の化合物。 ７． R1がHである、請求項1〜6のいずれか１項に記載の化合物。 ８． Wが直接の結合またはメチレンである、請求項１〜７のいずれか１項に 記載の化合物。 ９． Wが直接の結合である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。 １０． Xが1,2-エチレンである、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合 物。 １１． Yが、1、２または３個のC1-C4アルキル置換基でそれぞれ場合により 置換されているような、フェニル、ナフチルまたはシクロヘキシルである、請求 項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。 １２． Yが、フェニル、3,5-ジメチルフェニル、シクロヘキシルまたはナフ ト-2-イルである、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。 １３． Yがフェニルである、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物 。 １４． Arが、1、２または３個のハロ置換基で場合により置換されているフ ェニルである、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。 １５． Arが、１または２個のクロロ置換基で置換されているフェニルである 、 請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。 １６． Arが3,4-ジクロロフェニルである、請求項１〜１５のいずれか１項に 記載の化合物。 １７． ZAが、塩化物、臭化物、ニトロ化物、メタンスルホン酸塩、パラ-ト ルエンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、硫酸水素塩または硫酸塩である、 請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物。 １８． ZAが塩化物またはメタンスルホン酸塩である、請求項１〜１７のいず れか１項に記載の化合物。 １９． ZAがメタンスルホン酸塩である、請求項１〜１８のいずれか１項に記 載の化合物。 ２０． R1がHであり、Xが-CH2CH2-であり、Arが3,4-ジクロロフェニルであっ て、かつ、 R-W-が3,5-ジメチルフェニル、Yがフェニルであり、ZAがCH3SO3 -であるか； R-W-が2,3-ジメチルフェニル、Yがフェニルであり、ZAがCH3SO3 -であるか； R-W-が2-トリフルオロメトキシフェニル、Yがフェニルであり、ZAがCH3SO3 -で あるか； R-W-が2-メトキシ3-メチルフェニル、Yがフェニルであり、ZAがCH3SO3 -である か； R-W-が2,3-ジヒドロベンゾ[b]フラン-7-イル、Yがフェニルであり、ZAがCH3SO3 - であるか； R-W-がナフト-2-イル、Yがフェニルであり、ZAがCH3SO3 -であるか； R-W-が4-フルオロ-3-トリフルオロメチルフェニル、Yがフェニルであり、ZAが CH3SO3 -であるか； R-W-が1,2,3,4-テトラヒドロナフト-5-イル、Yがフェニルであり、ZAがCH3SO3 - であるか； R-W-が1,2,3,4-テトラヒドロナフト-6-イル、Yがフェニルであり、ZAがCH3SO3 - であるか； R-W-が5-クロロ-2-メトキシフェニル、Yがフェニルであり、ZAがCH3SO3 -であ るか； R-W-が2-メトキシフェニル、Yがフェニルであり、ZAがCH3SO3 -であるか； R-W-が2-トリフルオロメチルフェニル、Yがフェニルであり、ZAがCH3SO3 -であ るか； R-W-が2-イソプロポキシフェニル、Yがフェニルであり、ZAがCH3SO3 -であるか ; R-W-が2-エチルフェニル、Yがフェニルであり、ZAがCH3SO3 -であるか； R-W-が2-フェノキシフェニル、Yがフェニルであり、ZAがCH3SO3 -であるか； R-W-がベンジル、Yがフェニルであり、ZAがCH3SO3 -であるか； R-W-が3,5-ビス（トリフルオロメチル）フェニル、Yがフェニルであり、ZAがC l-であるか； R-W-が2-メトキシフェニル、Yがシクロヘキシルであり、ZAがCH3SO3 -であるか ; R-W-が4-フルオロ-3-トリフルオロメチルフェニル、Yがシクロヘキシルであり 、ZAがCH3SO3 -であるか； R-W-が2-メトキシフェニル、Yが3,5-ジメチルフェニルであり、ZAがCH3SO3 -で あるか；あるいは、 R-W-が2-メトキシフェニル、Yがナフト-2-イルであり、ZAがCH3SO3 -であるか ； もしくは、ZAがそれらすべてに関して代わりとなる薬学的に許容可能な陰イオ ンである、請求項１に記載の化合物。 ２１． 4-フェニル-1-（3(S)-［3,4-ジクロロフェニル］-4-［2-(1,2,3,4-テ トラヒドロ-5-ナフトイル)-イミダゾール-1-イル］ブチル）キヌクリジニウムメ タンスルホン酸塩または4-フェニル-1-(3(R)-［3,4-ジクロロフェニル］-4-[2-( 1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ナフトイル)イミダゾール-1-イル]ブチル)キヌクリジ ニウムメタンスルホン酸塩である、請求項１に記載の化合物。 ２２． 以下の式： 〔式中、R、R1、Ar、WおよびXは、式(I)の化合物について以前に定義した通 りであり、Zは、薬学的に許容可能な陰イオン（ZA）を形成することができる脱 離基であり、Z1は脱離基である〕 の化合物を、以下の式： 〔式中、Yは式(I)の化合物について以前に定義した通りである〕 の化合物と反応させることを含む、R、R1、W、X、Y、ArおよびZAが請求項１にお いて定義する通りである、請求項１に記載の式(I)の化合物を調製する方法であ って、（a）Z1が脱離基である場合、薬学的に許容可能な陰イオン（ZA）との交 換、あるいは（b）場合により、ZAが薬学的に許容可能な陰イオンである場合、 別の薬学的に許容可能な陰イオンとの交換、のいずれかを後に行う、前記方法。 ２３． Zが、C1-C4アルカンスルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシ、 パラ-トルエンスルホニルオキシ、クロロ、ブロモおよびヨードであり、Z1がト リフルオロメタンスルホニルオキシである、請求項２２に記載の過程。 ２４． Zがメタンスルホニルオキシであり、ZAがメタンスルホン酸塩である 、請求項２２に記載の過程。 ２５． 薬学的に許容可能な希釈剤または担体とともに、請求項１〜２１のい ずれか１項に記載の式(I)の化合物を含む、薬剤組成物。 ２６． 薬剤として使用するための、それぞれ請求項１〜２１または２５のい ずれか１項に記載の、式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な組成物。 ２７． タキキニン受容体またはタキキニン受容体の組み合わせに対するアン タゴニスト効果を生み出すことによる疾患の治療用の薬剤の製造のための、それ ぞれ請求項１〜２１または２５のいずれか１項に記載の、式(I)の化合物または その薬学的に許容可能な組成物の使用。 ２８． アンタゴニスト効果がヒトNK1およびNK2タキキニン受容体に対するも のである、請求項２７に記載の使用。 ２９． 疾患が、関節炎、乾癬、喘息または炎症性腸疾患といった炎症性疾患 、不安、鬱病、痴呆または精神病といった中枢神経系（CNS）疾患、機能性腸疾 患、 過敏性腸症候群、腸-結節反射、便失禁、大腸炎またはクローン病といった胃腸( GI)疾患、Helicobacter pyloriまたは別のウレアーゼ陽性グラム陰性菌を原因と する疾患、失禁、反射亢進または膀胱炎といった尿生殖器疾患、慢性閉塞性気道 疾患といった肺疾患、湿疹、接触皮膚炎、アトピ一ー性皮膚炎または鼻炎といっ たアレルギー、ウルシかぶれなどの過敏性疾患、糖尿病性ニューロパシー、神経 痛、カウザルギー、疼痛性ニューロパシー、火傷、疱疹性神経痛または疱疹後神 経痛といった末梢性ニューロパシー、嘔吐、咳、片頭痛、または急性あるいは慢 性疼痛である、請求項２７または２８に記載の使用。 ３０． タキキニン受容体またはタキキニン受容体の組み合わせに対するアン タゴニスト効果を生み出すことにより疾患を治療されるべきヒトの治療方法であ って、それぞれ請求項１〜２１または２５のいずれか１項に記載の、効果的な量 の式(I)の化合物で、またはその薬学的に許容可能な組成物で治療することを含 む、前記ヒトの治療方法。 ３１． アンタゴニスト効果がヒトNK1およびNK2タキキニン受容体に対する、 請求項３０に記載の方法。 ３２． 疾患が、関節炎、乾癬、喘息または炎症性腸疾患といった炎症性疾患 、不安、鬱病、痴呆または精神病といった中枢神経系（CNS）疾患、機能性腸疾 患、過敏性腸症候群、腸-結節反射、便失禁、大腸炎またはクローン病といった 胃腸(GI)疾患、Helicobacter pyloriまたは別のウレアーゼ陽性グラム陰性菌を 原因とする疾患、失禁、反射亢進または膀胱炎といった尿生殖器疾患、慢性閉塞 性気道疾患といった肺疾患、湿疹、接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎または鼻炎と いったアレルギー、ウルシかぶれなどの過敏性疾患、糖尿病性ニューロパシー、 神経痛、カウザルギー、疼痛性ニューロパシー、火傷、疱疹性神経痛または疱疹 後神経痛といった末梢性ニューロパシー、嘔吐、咳、片頭痛、または急性あるい は慢性疼痛である、請求項３０または３１に記載の方法。 ３３． 以下の式： 〔式中、R、R1、W、XおよびArは請求項１で定義したとおりであり、Zは薬学的 に許容可能な陰イオン（ZA）を形成することができる脱離基であり、Z1は脱離基 であり、そしてPは保護基である〕 の化合物。
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