TW438601B - New mucoadhesive emulsion compositions and a process for the preparation thereof - Google Patents

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五、發明説明Γ(ί) 經濟部中央標隼局員工消費合作社印裝 要發展有效且容易操作之陰道用組合物需要组合物對陰 道枯膜具有令人滿意之勒附性’以·防止產品排出β因此陰 道用組合物最好應展現適當粘膜附著性質◊目前用於治療陰道 疾病所使用之凝膠、泡沫劑、乳霜、栓劑及蔡片在塞入陰 道内之後即迅速崩解，對陰道壁沒有充份之生物粘附性。 因此經常在投藥後發生令人不適之溢流現象，而且限制了 此等產品之有效性。本發明製成一種粘膜附著性乳液來解決此 問題，乳液中包含10至70重量％環糊精。 特定言之，本發明係有關環糊精或其衍生物於乳液或水 溶液中作爲粘膜附著劑之用途，該環糊精或其衍生物之用量佔 組合物總重量之10至70重量％。該粘膜附著性組合物可施用於 例如：鼻、口及特别指陰道等之粘膜。组合物中最好包含 禁物，如，例如：抗每菌劑、抗病毒劑、避孕劑、或特定 言之抗眞菌劑。該组合物中可包含之抗眞菌劑爲例如：邁 康咕（raiconazo_le)、克黴哎（clotrimazole)、奇康咬 (ketoconazole)、特康咬（terconazole)、依康咬 (econazole)、布康咬（butoconazole)、弗康咬 (fluconazo 丨 e)及較佳者，衣特康咬（itraconazole)。 本發明另一方面係有關粘膜附著性乳液，其包含佔组合物總 重量10至70重量％之衣特康唑與環糊精或其衍生物。該组 合物中除了環糊精外，尚可視需要包含其他具有粘膜附著性質 之组成份。 衣特康唑爲一種廣效性抗眞菌化合物，且揭示於此-4,267，179中。 本纸張尺度適用中國國家標準{ CNS ) A4規格（210x297公釐} (諳先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) J-9 §4386 〇 Α7 Β7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ------ Τ'ΐ. -χΓ五、發明説明（g-) 本發明之衣特康唑組合物除了具有有利之粘膜附著性質外， w與市售抗眞菌組合物商品比較時，尚展現對陰道疾病治 療率較高且復發率較低之優點^此外，本衣特康咬組合物 具有優越之生理化學安定性。 衣特康唑爲4-C4-〔4-〔4-(〔2-(2, 4-二氣苯基）-2, 4-三唑-1-基甲基>4, 3_二氧戍環基 〕甲氧基〕苯基〕-卜六氫oft畊基〕苯基〕_2, 4_二氫_ 2 (1甲基丙基）-3H-1，2, 4-三峰-3-嗣之俗名。本文。 所使用"衣特康咕·-詞包括游離驗型、醫藥上可接受之加 成鹽、其立體化學異構型及其互變異構型。較佳衣特康唑 化合物爲游離鹼型之（土）_順式型。酸加成型之製法可由 游離鹼型與適當酸反應β適當酸包括例如：無機酸如：氫 自酸’例如：鹽酸或氫溴酸；硫酸；硝酸；磷酸，等等； 或有機酸如，例如：乙酸、丙酸、難基乙酸' 羥基两酸 、2-氧丙酸、乙二酸、两二酸、丁二酸、（ζ)_丁烯二酸、 (Ε)_丁烯二酸、2-羥基丁二酸、2, 3-二羥基丁二酸、2_ 羥基-1，2, 3-丙垸三羧酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、 朽甲基掌磺睃、環己胺磺酸、2-羥基苯甲酸、4-胺基-2-拽基苯甲酸’等等酸類。上文所採用.，加成里„ —詞亦包括 溶劑化物。此等溶劑化物亦包括在本發明範圍内。此等溶 劑化，實例爲例如、醇鹽，等等。可利用蔡物形成加成里 ，以提高其在水相中之溶解度。 本组合物包括環糊精或其衍生物。適當環糊精衍生物爲 α_、召-、7 _環糊精或醚及其混合醚，其中環糊精之無 本紙張尺細令 JI ! I f n (. 批衣 __ I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 I妹

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rj U A7 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 五、發明説明（3 )水葡萄糖單位之一個或多個羥基經下列基明取代 燒基’特定f之甲基、乙基或異丙基；經基[ ，特定言之m乙基、羥丙基或羥丁基；竣基c ' ，特定言之羧甲基或竣乙基；C! _ 6垸璁基1特定言之 乙酿基；C i _ 6境氧默基c i — 6院基或後基c 1 6院 氡基Cl - 6垸基，特定言之羧甲氧丙基或羧乙氧丙基二 Cl - 6垸羰氧基Cl - 6烷基，特定言之2、乙酿^丙基。 尤其値得注意之複合劑與/或溶解劑爲占-CD、2 6 一甲 基+ CD、2-經乙基fCD、2-經乙基巧、cd、，㈠里:基 1-CD及（2-羧甲氧基）两基_CD，且特定言之2羥 基->8 -CD。 "混合鰱"一詞係指環糊精衍生物，其中至少二個環糊精 經基挺不同基團如，例如：經丙基與羥乙基謎化。 採用平均莫耳取代度（M.S.)來測定每莫耳無水葡萄糖之 垸氧基單位平均莫耳數。M‘S.値可利用各種分析技術測定 ’如：核磁共振（NMR)、質譜（MS)、及紅外光譜（ir)。特 定環糊精衍生物所得到之數値可能隨所採用之技術而有些 微差異。根據本發明組合物所採用之環糊精羥烷基衍生物 經質譜所測得之M.S.在0.125至10之範園内，特定言之0.3 至3，或0.3至1_5。較佳M.S.範園約0.3至約0.8，特定言 之約〇·35至約0.5，最特别指約0.4。由腿R或IR測得之M.S 値較佳範圍爲0.3至1，特定言之0.55至0.75。 平均取代度（D.S.)係指每個無水葡萄糖單位之經取代m 基平均數。D.S.値可依各種分析技術測定如：核磁共振 境基垸基 (锖先閲讀背面之注意事項f%寫本頁) 裝 訂 -線 本紙張尺度適用中國國家樓準（CNS }A4規格（2丨0乂297公釐） A7 A7 經濟部中央標準局員4消費合作社印製 _ B7_______ 五、發明説明（4 ) (ΝΜβ)、質譜（MS)及紅外光譜（IR)。某特定環糊精衍生物 所得到之數値可能隨所採用之技術而稍有差異。根據本發 明組合物所使用環糊精衍生物經MS測得之D.S.範園在 0.125至3，特定言之0.2至2或0.2至1.5。較佳D.S.範園在 约0.2至约0.7，特定言之約0.35至約0.5，最特别指約0.4 。由NMR或IR測得之較佳D.S.値範圍在0.3至1，特定言之 0.55至0.75。 未經取代之)δ -或7 -環糊精之較佳用量低於環糊精總含 量之5%，特定言之低於1.5%。特别有利之環糊精衍生物爲 隨機甲基化之厶-環糊精。更特定言之，根據本發明組合 物所使用厶-與7 -環糊精辣烷基衍生物爲部份取代之環糊 精衍生物，其中無水葡萄糖單位之不同位置上m基之平均 烷化程度爲3位置之约〇%至20%，2位置之2%至70%，及6位 置之約5%至90¾。 本發明組合物所使用之最佳環糊精衍生物爲彼等具有躍 两基、羥乙基及特定言之2-羥丙基與/或2- ( 1-羥丙基） 取代基之部份取代之/5-環糊精醚或混合醚。本發明組合 物所使用之最佳環糊精衍生物爲M.S,範園在0.35至0.50且 未經取代之>8 -環糊精含量低於1.5%之經丙基-厶-環糊精 。由NMR或IR測得之M.S.値較佳範園在〇·55至0.75。 經取代之環糊精可根據US-3,459,731、ΕΡ-Α-0,149,197 、ΕΡ-Α-0,197,571 、 US-4,535，152 、 WO-90/12035及GB- 2,189,245中所述之製程製備。其他説明根據本發明組合 柺所使用之環糊精且指示環糊精之製法、純化法與分析法 本紙張尺度通用中國國家標準（CNS > A4規格（210X297公釐） 裝 訂 線 (請先閱讀背面之注意事項ί填寫本頁) 經濟部中央標隼局—工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（5 ) 之文獻包括下列："環糊精技術"（Cyclodextrin Technology)，J.西耶特里（J0zsef Szejtli)著，庫威爾 學院出版社（Kluwer Academic Publishers) (1988),述 於11 醫禁用環糊精"（Cyclodextrins in Pharmaceuticals) 一章中；"環糊精化學"（Cyclodextrin Chemistry), M.L. 班德（Bender)等人著，柏林史普林出版社（Springer-VeIlag，BerliIl)(1978);"高級碳水化合物化學" (Advances in Carbohydrate Chemistry), Vol. 12, M. L.沃夫隆著（M. L. Wolfrom)，紐約學院出版社（Academic Press，New York) (157)，述於D.法蘭奇（French)著之 沙丁格環糊精"（The Schardinger Dextrine)— 章中 p, 189-260; K環糊精及其内含複合物"（Cyclodextrins and their Inclusions Complexes), J.西耶特里（Szejtli)著 ，匈牙利布達佩斯飢德學院（Akademiai Kiado,

Budapest, Hungary)(1982); I.塔布希（Tabushi), Acc. Chem. Research, 1982，垃，pp.66_72; W.曾格（Sanger) ,Angewandte Chemie, 92, p. 343-361 (1981); A. P. 克洛夫特（Croft)與R. A.巴奇（Bartsch)，Tetrahedron, 扭，p, 1417-1474 (1983);伊里（Irie)等人， Pharmaceutical Research, ρ· 713-716 (1988);皮塔 (Pitha)等人，Int‘ J. Pharm.亞，73, (1986); DE 3,118,218; DE-3,317,064; EP-A-94, 157; US-4,659,696 ;及邶-4,383,992。 環糊精與其衍生物爲已知之溶解性與/或安定性加強劑 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4規格（210X297公釐} (請先閱讀背面之注意事項/%寫本頁) »'5°

五、發明説明（在） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 。特别對本發明衣特康咬組合物而言，環糊精對抗眞菌劑 於組合物水相中之溶解度有有利之影響。已意外地發現， 環糊精或其衍生物之含量佔調配物總重量之10重量％以上 之組合物具有適用之粘膜附著性質。 下文中，乳液之各成份含量以根據調配物總重量之重量 百分比表示。同樣地，比例之定義亦爲重量對重量比。 特定言之，镔物之濃度範園在0.1¾至20¾，0.5至10%較 佳，1¾至5¾更佳，特定言之1%至本組合物中環糊精含. 量範圍在10¾至約70%，25%至60¾較佳，特定言之40%至50¾ 。通常藥物（特定言之衣特康唑）與環糊精之比例範圍在 約1:700至1 : 2，7 : 120至1:10較佳，特定言之1 : 50至1 ：25 〇 本發明之乳液由水相與油相組成。組合物可呈含油水性 (o/ff)乳液，其中油相被視爲内相或勻散相，而水相則視 爲外相或連續相。該〇/^乳液之優點爲使蔡物（特定言之 衣特康唑 > 溶於水相，亦即外相，因此可與粘膜直接接觸 。此點可加強禁效，並降低每單位時間所需施用次數。 或者β组合物可呈含水油性（ff/Ο)乳液，其中水相被視 爲内相或勻散相，而油相則視爲外相或連續相。乳液 之優點爲展現有利之塗佈性質及最佳之粘膜附著性質，因此成 爲本發明特别有利'於使用者之實施例。乳液之油相最好包 含礦物油，更特定言之包含石蠟油。 組合物可呈習用之產品形式施用，如：乳霜、膠囊、子 宮托、明膠囊、包衣棉塞、利用導管施用裝置經由人工或 -8 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > Α4規格（210X297公釐） I . ί 1 .裝 訂 桃 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印策 ^4386〇1 ^ A7 -~~~~·_ _______B7________ 五、發明説明（7 ) 機械壓力（喷灑型）之方式直接送入陰道内之製品’等等 〇 除了藥物與環糊精組成份外，本組合物可另包含各種淹 加物如：乳化劍、缓衝劍系統、酸或驗、安定剩、增拥刻 、防腐劑、等等。合適乳化劑爲例如：陰離子性、陽離子 性、或更佳者非離子性乳化劑，如，例如：蔗糖酯；葡萄 糖酯；聚氧乙基化脂肪酯；聚氧乙基化脂肪醇醚；甘油酯 ’例如：甘油單硬脂酸酯；山梨糖醇酐酯，例如：山祟糖 醇肝單棕摘酸酷（=Span 40®)，山梨糖醇叶單硬腐酸能 (=Span 60®);山梨糖醇酐醋之聚氧乙烯衍生物，例如： 聚山梨酸醋40 (=Tween 40®)、聚山梨酸酯60 (=Tween )、鯨蠟基二甲基衆矽氧烷共聚醇，等等。鯨蠟基二 甲基聚矽氧烷共聚醇之用量最好爲〇5至1〇%，用量约2¾較 佳。 緩衝劑系統包括適量酸（如：磷酸、琥珀酸、酒石酸、 乳酸、或檸檬酸）與鹼（特定言之氫氧化鈉或磷酸氫二鈉 )之混合物。較佳者，該緩衝劑系統使調配物之pH保持1 至4之間，2至3之間更佳。或者，可添加酸（如：鹽酸 )或檢（如：氫氧化鈉，等等）來固定组合物之pH。陰道 粘膜對pH小於3之本發明组合物之耐受性良好。由一般陰 道組合物僅呈微酸性（pH約4)之pH觀點而言，此點頗令人 意外。此外，組合物之低pH對組合物之抗細菌效果有正面 的影響。可確保組合物之生理化學安定性之合適安定劑爲 例如：無機鹽，例如：氣化鈉’等等，1, 丙二酵、甘 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（2丨0X29?公釐） (#先閲讀背面之.江意事項/松寫本寅) -裝· 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印策 A7 B7五、發明説明（8 ) 油，等等。較佳者，氣化鈉與1，2-丙二醇之用量分别爲 0.5至5%，最好使用約1%氣化鈉及3% 1，2-丙二醇。 該調配物之粘度可藉由添加增稠劑來提高，如，例如： 疏液性劑如，例如：卜十八烷醇、卜十六垸醇、甘油單硬 脂酸酯、卡努巴蝶（carnuba wax)、蜂蝶、三錢基硬脂酸 酷，等等；或親液性劑如，例如：纖維素衍生物，例如： 羧甲基纖維素鈉；聚乙二醇；幾丁質及其衍生物；脱乙醯 殼多醣；poloxamers ;粘土；天然膠；澱粉衍生物；等等 。三羥基硬脂酸醋之用量最好爲0.05至5%，約0.5¾較佳。 較佳組合物爲彼等其中： 衣特康唑含量爲0.1至50%; 環糊猜含量爲10至70% ; 增稠劑含量爲0.05至5% ; 乳化劑含量爲0.5至10¾ ;及 安定劑含量爲0.5至10%。 更佳組合物包含（佔組合物總重量之重量％: 更佳組合物包含（佔組合物總重量之重量％: (a) 0.5至3%衣特康唑； (b) 30至70%環糊精； (c) 0.1至1%增稠劑； (d) l至5%乳化劑； (e) l至4%安定劑； (f) 缓衝劑、酸或驗，使組合物之pH保持在1至3之間； (g) 0.5至50¾皮膚學上可接受之油；及 ---------枯衣------，玎------^ (請先聞讀背面之注意事項；填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員Η消費合作社印製 暇43 86 Ο 1 Α7 Β7五、發明説明（9 ) ⑻水。 特别佳組合物包含（約佔组合物總重量之重量比）： (a) l%衣特康唑； (b) 約43%羥丙基-乃-環糊精； (c )0.5%三羥基硬脂酸酯； (d) 2%鯨蠟基二甲基聚矽氧烷共聚醇； (e) U氣化鈉及3% 1, 2-丙二醇； (f) 約0.4%鹽酸及足量氫氧化鈉，以保持組合物之pH在 約 pH=2.7。 (g) 20%石蠟油；及 ⑷水 另一種特别佳組合物包含（約佔組合物總重量之重量比 )·· (a) 2%衣特康唑； (b) 約50%羥丙基-環糊精； (c) 0.5%三羥基硬脂酸酯； (d) 2%鯨蠟基二甲基衆矽氧烷共聚醇； (e) l%氣化鈉及3% 1，2-丙二醇； (f) 約10%鹽酸及足量氫氧化鈉，使組合物之pH保持在約 pH=2.2 ； (g) 12.5%石蠟油；及 (h) 水。 製備本發明醫藥組合物時，由有效量藥物及環糊精與水 及乳液之油相组合成均勻混合物。製備該組合物之較佳方 訂 . 線 (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α*4規格（210X29?公釐）

I43S A7 B7 經濟部中央標準局貞工消費合作社印裝 五、發明説明（10) 式包括下列步驟： ⑴製備含蔡物及環糊精之水相； (2)添加酸，鹼或緩衝劑物質至⑴相中，直到達所需pH爲 止； ⑶油相於80至85eC之間攪拌製備； ⑷取⑶相冷卻至40eC以下，添加乳化劑； ⑸攪拌混合⑵相與⑷相。 所得組合物可視需要使用相關技藝上已知之製程均質化 〇 上述製程可視需要於惰性大氣下進行，例如：氮氣或無 氧之氬氣。宜使用微粉化之禁物形式。微粉化形式可依相 關技藝上已知之微粉化技術製備，例如：於適當研磨機中 研磨，經適當篩網過篩。 本發明另一方面係有關如上述定義之組合物於預防、減 輕或治癒粘膜，特定言之陰道粘膜之疾病上之用途。 本發明亦有關爲溫血動物，特定言之人類預防、減輊或 治癒粘膜病變及其相關疾病，特定言之陰道感染之方法， 其包括爲該溫血動物經陰道投與有效量如上述定義之组合 物來預防，減輕或治癔疾病。 通常該組合物之有效劑量係指每天一次歷時約1至3天 之治療，該有效劑量則可根據接受治療之個禮及/或根據開 列本發明組合物處方之醫師之評估來降低或提高。因此上 述有效劑量僅爲參考標準，並無意以任何程度限制本發明 範圍或用途。 I. 裝 訂 線 (請先閲讀背面之注^^項T填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210'乂297公着） 1^4386 Ο 1 A7 B7 五、發明说明（11 ) 下列實例説明本發明範固之所有方面，並未加以設限 會例1 : F1 (乳霜） AM. 衣特康唑 鹽酸P.a· 嬅丙基_CD 1，2-丙二醇 氫氧化鈉 氣化鈉 石壤油 鯨蠟基二甲基矽氧烷共聚醇 三羥基硬脂酸酯 纯水 用量，毫夂/克乳霜 10 4.4 436 30 適量，至pH=2.7 10 200 20 5 適量加至1克 經濟部中央標準局—工消費合作社印裝 製程： ⑴取10毫克衣特康唑與4.4毫克鹽酸於35-40Ϊ；下攪拌溶 於30毫克1，2-丙二酵中； ⑵取436毫克鲽丙基-召-CD攪拌溶於284.6毫克純水中； ⑶取⑴相與⑵相攪拌混合； ⑷取10毫克氣化鈉攪拌溶於⑶相中； ⑸添加濃氫氧化鈉至pH=2.7 ; ⑹取200毫克石蠟油與5毫克三羥基硬脂酸酯，於80-85 •C下攪拌混合30分鐘（25rpm); ⑺取⑹相攪拌冷卻至40eC以下，並攪拌添加20毫克鯨蠟 基二甲基衆矽氧烷共聚醇； 13 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（21〇><297公釐） i I I I I I 裝 ^ n I 線 (請先閲讀背面之注意事項1填寫本頁) 143 86 Ο 1 Α7 Β7 五、發明説明（12 ) ⑻隨後取⑸相與⑺相攪拌混合30分鐘。 依類似方法製備： 經濟部中央標準局舅工消費合作社印製 F2 (乳霜） 成份 用量，毫克/克乳霜 衣特康唑 20 鹽酸P .a. 8.9 羥丙基-/8 _ CD 500 1, 2-丙二醇 30 氫氧化鈉 適量至ρΗ=2.2 氣化鈉 10 石壤油 125 鯨蠟基二甲基聚矽氧垸共聚醇 20 三羥基硬脂酸酯 5 純水 適量加至1克 F3 (乳霜） 成份 用量，毫克/克乳霜 衣特康唑 25 鹽酸p.a. 11.1 辣丙基--CD 530 1，2-丙二醇 35 氫氧化Μ 適量加至pH二2 石蠟油 45 鯨蠟基二甲基二矽氧烷共聚醇 15 三羥基硬脂酸酯 5 裝 訂 . 線 (請先鬩讀背面之注意事項i蜞寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210><297公釐） %, 五 A7 B7發明説明（13 ) 純水 實例2 爲六隻雌性紐西蘭白兔經陰道内投與每公斤體重0,05克 乳霜。在四週内，每天檢視所有動物之健康狀況虛弱之臨 床徵兆、異常行爲或不尋常外觀、棘手之臨床影響及出現 刺激、中毒及藥物反應。 結論: 適量加至1克 受檢測之乳霜對臨床外觀及行爲上沒有影響 ，所有受試動物之陰道均無溢流現象。 實例3 在4週内 試驗溶液 苯甲酸 羥丙基-β - CD 濃HC1 純水 2毫克 250毫克 適量加至pH=3.04 適量加至1克 取3隻雌性白兔（Albino rabbit)，在連續5天内，經 陰道投與每公斤體重0.25克試驗溶液。在這5天内，任何 試驗動物均未出現排出調配物之現象。 * 裝 訂 線 (請先聞讀背面之注意事項ί填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2丨0Χ297公釐）

Claims (1)

1. 々、申請專利範圜 ’^ 專利申請案第84103651號 ROC Patent Appln. No.84103651 修正之申請年利轉圍中文本一附件一 Amended Claims in Chinese — Enel. I (民國86年1月7日送呈) (Submitted on January 7 , 1997) 1 一種粘膜附著性乳液組合物，其包含衣特康嚷（ itraconazole)以及佔组合物總重量之10至70¾之環糊精或 其衍生物。 2·根據申請專利範圍第i項之组合物，其中乳液爲含水油 性乳液。 工根據申請專利範圍第1項之组合物，其中pf[在1至4之 間0 4根據申請專利範圍第1項之组合物，其中依特康咕與環 糊精之重量：重量比爲1 l 700至1 : 2。 »·. 5.根據申請專利範圍第1項之組合物，其中 衣特康唑之含量爲0.1至5% ; 環糊猜之含量，爲10至; 增稠劑之含量爲0.05至5% ; 乳化劑之含量爲0.5至10% ;及 安定劑之含量爲0.5至10%。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 一種製備根據申請專利範圍第1至5項中任一項之組 合物之方法，其特徵在於由醫療有效量之衣特康唑及環 糊精或其衍生物，與水及油相均句混合。 本紙張尺度適用中國圉家椟隼（CNS ) ( 210X297公釐） 丨公告本 修正XV 1 !Λ 5 1_ 取叫叫η 申請曰期 7 1 ,f 一’ * -Ιμ-^Λ— 案 號 類 別 la1 K 气人。 (以上各欄由本局填註） 經 II靈專利説明書 —發明 、Α 名稱 中 文 新穎之粘膜附著性乳液組合物及其製法 新型 英 文 New mucoadhesive emulsion compositions and a process for the preparation thereof 姓 名 1·派彼得（Peter Puttetnan) 2·法馬克(Marc Karel Jozef Francois) 3.史瑞克(Eric Carolus Leonarda Snoeclcx) 國 籍 1.-3.皆比利時 _發明I 創作 J.比利時史雪南區衛特街2A號. Wettersestraat 2Ar B-9260-Schellebelle, Belgium 住 、居所 幺比利時卡爾摩區法克斯街64號 Foxemaatstraat 64, 2920 Kalmthout, Belgium 3.比利時比爾斯市皮爾街23號 Peerdekensstraat 23, 2340 Beerse# Belgium 姓 名 (名稱） 比商健生祭品公司 Janseen Pharinaceutica N.V* 國 籍 比利時 三、申請人 住、居所 (事務所) 比利時國B-2340比爾斯市f河街3〇號 Tumhoutseweg 30. B-2340-Beerse, Belgium 代表人 姓名 汪狄克 Dirk Wante 本紙張巾_家鮮（CNS )八4職（2似297公釐） 央 標 準 局 負 工 消 費 合 社 印 製 專利申請案第84103651號 ROC Patent Appln. No,84103651 修正之中文説明書第UJ,4及8頁一附件二 Amended Pages 1,2,3,4 and 8 of the Chinese Specification - Enel. It (民S86年1月7日送呈） (Submitted on January 1997) C4 438601 (84103651)

   五、發明説明Γ(ί) 經濟部中央標隼局員工消費合作社印裝 要發展有效且容易操作之陰道用組合物需要组合物對陰 道枯膜具有令人滿意之勒附性’以·防止產品排出β因此陰 道用組合物最好應展現適當粘膜附著性質◊目前用於治療陰道 疾病所使用之凝膠、泡沫劑、乳霜、栓劑及蔡片在塞入陰 道内之後即迅速崩解，對陰道壁沒有充份之生物粘附性。 因此經常在投藥後發生令人不適之溢流現象，而且限制了 此等產品之有效性。本發明製成一種粘膜附著性乳液來解決此 問題，乳液中包含10至70重量％環糊精。 特定言之，本發明係有關環糊精或其衍生物於乳液或水 溶液中作爲粘膜附著劑之用途，該環糊精或其衍生物之用量佔 組合物總重量之10至70重量％。該粘膜附著性組合物可施用於 例如：鼻、口及特别指陰道等之粘膜。组合物中最好包含 禁物，如，例如：抗每菌劑、抗病毒劑、避孕劑、或特定 言之抗眞菌劑。該组合物中可包含之抗眞菌劑爲例如：邁 康咕（raiconazo_le)、克黴哎（clotrimazole)、奇康咬 (ketoconazole)、特康咬（terconazole)、依康咬 (econazole)、布康咬（butoconazole)、弗康咬 (fluconazo 丨 e)及較佳者，衣特康咬（itraconazole)。 本發明另一方面係有關粘膜附著性乳液，其包含佔组合物總 重量10至70重量％之衣特康唑與環糊精或其衍生物。該组 合物中除了環糊精外，尚可視需要包含其他具有粘膜附著性質 之组成份。 衣特康唑爲一種廣效性抗眞菌化合物，且揭示於此-4,267，179中。 本纸張尺度適用中國國家標準{ CNS ) A4規格（210x297公釐} (諳先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) J-9

   五、發明説明（在） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 。特别對本發明衣特康咬組合物而言，環糊精對抗眞菌劑 於組合物水相中之溶解度有有利之影響。已意外地發現， 環糊精或其衍生物之含量佔調配物總重量之10重量％以上 之組合物具有適用之粘膜附著性質。 下文中，乳液之各成份含量以根據調配物總重量之重量 百分比表示。同樣地，比例之定義亦爲重量對重量比。 特定言之，镔物之濃度範園在0.1¾至20¾，0.5至10%較 佳，1¾至5¾更佳，特定言之1%至本組合物中環糊精含. 量範圍在10¾至約70%，25%至60¾較佳，特定言之40%至50¾ 。通常藥物（特定言之衣特康唑）與環糊精之比例範圍在 約1:700至1 : 2，7 : 120至1:10較佳，特定言之1 : 50至1 ：25 〇 本發明之乳液由水相與油相組成。組合物可呈含油水性 (o/ff)乳液，其中油相被視爲内相或勻散相，而水相則視 爲外相或連續相。該〇/^乳液之優點爲使蔡物（特定言之 衣特康唑 > 溶於水相，亦即外相，因此可與粘膜直接接觸 。此點可加強禁效，並降低每單位時間所需施用次數。 或者β组合物可呈含水油性（ff/Ο)乳液，其中水相被視 爲内相或勻散相，而油相則視爲外相或連續相。乳液 之優點爲展現有利之塗佈性質及最佳之粘膜附著性質，因此成 爲本發明特别有利'於使用者之實施例。乳液之油相最好包 含礦物油，更特定言之包含石蠟油。 組合物可呈習用之產品形式施用，如：乳霜、膠囊、子 宮托、明膠囊、包衣棉塞、利用導管施用裝置經由人工或 -8 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > Α4規格（210X297公釐） I . ί 1 .裝 訂 桃 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -— 四、中文發明摘要(爹8月4名稱：新^之粘膜附著性乳液組合物及其製法 ）本發明係有關環糊精或其衍生物在乳液或水溶液中作爲枯 膜附著劑之用途，該環糊精或其衍生物之用量佔组合物總重 量之10至70重量％。 I ^^1 ^^1 HI n· ί ^^^1 i , I * :1 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁各搁) 英文發明摘要（發明之^稱：New mucoadhesive emulsion compositions and a process for the preparation thereof The present invention relates to the use of a cyclodextrin or a derivative thereof as a mucoadhesive in an emulsion or aqueous solution, said cyclodextrin or derivative thereof being used in an amount from 10% to 70% by weight based on the total weight of the composition. 訂 線 經濟部中央標率局員工消费合作社印製 本紙浪尺度適用中國國家操準（CNS ) A4規相 ( 2丨OX297公釐） 々、申請專利範圜 ’^ 專利申請案第84103651號 ROC Patent Appln. No.84103651 修正之申請年利轉圍中文本一附件一 Amended Claims in Chinese — Enel. I (民國86年1月7日送呈) (Submitted on January 7 , 1997) 1 一種粘膜附著性乳液組合物，其包含衣特康嚷（ itraconazole)以及佔组合物總重量之10至70¾之環糊精或 其衍生物。 2·根據申請專利範圍第i項之组合物，其中乳液爲含水油 性乳液。 工根據申請專利範圍第1項之组合物，其中pf[在1至4之 間0 4根據申請專利範圍第1項之组合物，其中依特康咕與環 糊精之重量：重量比爲1 l 700至1 : 2。 »·. 5.根據申請專利範圍第1項之組合物，其中 衣特康唑之含量爲0.1至5% ; 環糊猜之含量，爲10至; 增稠劑之含量爲0.05至5% ; 乳化劑之含量爲0.5至10% ;及 安定劑之含量爲0.5至10%。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 一種製備根據申請專利範圍第1至5項中任一項之組 合物之方法，其特徵在於由醫療有效量之衣特康唑及環 糊精或其衍生物，與水及油相均句混合。 本紙張尺度適用中國圉家椟隼（CNS ) ( 210X297公釐）