HU218082B - Ciklodextrint mukoadhezívként, továbbá egy gyógyászati hatóanyagot tartalmazó emulziók és eljárás ezek előállítására - Google Patents
Ciklodextrint mukoadhezívként, továbbá egy gyógyászati hatóanyagot tartalmazó emulziók és eljárás ezek előállítására Download PDFInfo
- Publication number
- HU218082B HU218082B HU9603188A HU9603188A HU218082B HU 218082 B HU218082 B HU 218082B HU 9603188 A HU9603188 A HU 9603188A HU 9603188 A HU9603188 A HU 9603188A HU 218082 B HU218082 B HU 218082B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- cyclodextrin
- composition
- acid
- itraconazole
- weight
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B82—NANOTECHNOLOGY
- B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
- B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
- A61K47/40—Cyclodextrins; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
- A61K47/6949—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes
- A61K47/6951—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes using cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0034—Urogenital system, e.g. vagina, uterus, cervix, penis, scrotum, urethra, bladder; Personal lubricants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/02—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for disorders of the vagina
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nanotechnology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Adhesives Or Adhesive Processes (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
Abstract
A találmány tárgyát ciklodextrinnek vagy származékának mukoadhézívanyagként való alkalmazása képezi emulzióban vagy vizes oldatban, ahola ciklodextrint vagy származékát a készítmény össztömegére számítva10– 70 tömeg% mennyiségben alkalmazzák. ŕ
Description
A leírás terjedelme 6 oldal
HU 218 082 Β
A találmány tárgyát hatásos és jól alkalmazható, vaginális célra szolgáló készítmény képezi, amely készítménynek megfelelő az adhéziója a hüvely nyálkahártyájához, és ezzel a termék kiválasztódását megakadályozza. Egy vaginális készítmény előnyösen megfelelő mukoadhezív tulajdonsággal kell rendelkezzék. A vaginális fertőzések kezelésére szolgáló eddig ismert gélek, habok, krémek, kúpok és tabletták a hüvelybe történő bevitelt követően nagyon gyorsan szétesnek, és nem kielégítő a hüvelyfalhoz való biotapadásuk. Ennek következtében kellemetlen folyás tapasztalható gyakran a beadagolást követően, a termékek hatásossága pedig korlátozott. A találmány ezt a problémát olyan mukoadhezív emulzióval oldja meg, amely 10-70 tömeg% ciklodextrint tartalmaz.
Találmányunk tárgyát képezi különösen ciklodextrinnek vagy származékainak emulzióban vagy vizes oldatban mukoadhezív anyagként történő alkalmazása, ahol a ciklodextrint vagy származékát a készítmény össztömegére számítva 10-70 tömeg% mennyiségben alkalmazzuk. A találmány szerinti mukoadhezív készítmény alkalmazható a nyálkahártyákon, például az orrban, szájban, különösen a hüvelyben. A készítmény előnyösen tartalmaz hatóanyagot, például antibakteriális, antivírusos szert, fogamzásgátló szert, különösen gombaölő szert. A készítményben alkalmazható gombaölő szerek például a mikonazol, a klotrimazol, a ketokonazol, a terkonazol, az ekonazol, a butokonazol, a flukonazol, és előnyösen az itrakonazol.
Találmányunk tárgyát képezi mukoadhezív emulzió is, amely itrakonazolt és ciklodextrint vagy ennek származékát tartalmazza a készítmény össztömegére számítva 10-70 tömeg% mennyiségben. A találmány szerinti készítmény adott esetben a ciklodextrin mellett más mukoadhezív tulajdonságú komponenst is tartalmazhat.
Az itrakonazol széles spektrumú gombaölő vegyület, ismertetésre került az US-PS 4 267 179 helyen.
Az itrakonazolt tartalmazó találmány szerinti készítmények a kedvező mukoadhezív tulajdonságuk mellett további előnnyel rendelkeznek abban a vonatkozásban, hogy hüvelyi fertőzések esetén gyorsabb a gyógyulás, és kisebb a visszaesés esélye a kereskedelemben hozzáférhető gombaölő készítményekhez képest. A találmány szerinti itrakonazolt tartalmazó készítmények emellett kiváló fizikai-kémiai stabilitásúak.
Az itrakonazol generikus neve a 4-<4-<4-<4-{[2(2,4-diklór-fenil)-2-( IH-1,2,4-triazol-1 -il-metil)-1,3dioxolán-4-il]-metoxi} -fenil> -1 -piperazinil > -fenil> 2,4-dihidro-2-( 1 -metil-propil)-377-1,2,4-triazol-3-onnak. Az itrakonazol kifejezést a találmányunk értelmében használjuk a bázisalakra, a gyógyászatilag elfogadható sóra és a sztereokémiái izomerekre és tautomerekre is. Az előnyös itrakonazol vegyület a bázisalak (±)-(cisz)alakja. A savaddíciós alakot előállíthatjuk a bázisalakú vegyületnek megfelelő savval történő reagáltatásával. Megfelelő savak például a szervetlen savak, így a hidrogén-halogenidek, például a hidrogén-klorid és a hidrogén-bromid, a kénsav, a salétromsav, a foszforsav stb., és a szerves savak, így például az ecetsav, a propánsav, a hidroxi-ecetsav, a 2-hidroxi-propánsav, a 2-oxo-propánsav, az etán-disav, a propán-disav, a bután-disav, a (Z)bután-disav, az (E)-bután-disav, a 2-hidroxi-bután-disav, a 2,3-dihidroxi-bután-disav, a 2-hidroxi-l,2,3-propán-trikarbonsav, a metánszulfonsav, az etánszulfonsav, a benzolszulfonsav, a 4-metil-benzolszulfonsav, a ciklohexánszulfaminsav, a 2-hidroxi-benzoesav, a 4-amino-2-hidroxi-benzoesav stb. A savaddíciós sók a szolvátokat is magukban foglalják. A szolvátok szintén találmányunk oltalmi körébe tartoznak. A szolvátok például lehetnek hidrátok, alkoholátok stb.
A hatóanyag savaddíciós sóját képezhetjük a vizes fázisban való oldékonyság növelésének céljából.
A találmány szerinti készítmények ciklodextrint vagy ennek származékát tartalmazzák. Megfelelő ciklodextrinszármazékok az α-, β- és γ-ciklodextrinek vagy ezek éterei és vegyes éterei, ahol a ciklodextrinmolekula anhidroglükóz egységeiben egy vagy több hidroxilcsoportot 1-6 szénatomos alkilcsoport, különösen metil-, etil- vagy izopropilcsoport, hidroxi-(l-6 szénatomos alkilj-csoport, különösen hidroxi-etil-, hidroxi-propis- vagy hidroxi-butil-csoport; karboxi-(l-6 szénatomos alkilj-csoport, különösen karboxi-metil- vagy karboxi-etil-csoport; (1-6 szénatomos alkil)-karbonil-csoport, különösen acetilcsoport; (1-6 szénatomos alkiljoxi-karbonil-(l-6 szénatomos alkil)- vagy karboxi(1 -6 szénatomos alkil)-oxi-(l -6 szénatomos alkilj-csoport, különösen karboxi-metoxi-propil- vagy karboxietoxi-propil-csoport; (1-6 szénatomos alkilj-karboniloxi-(l-6 szénatomos alkilj-csoport, különösen 2-acetil oxi-propil-csoport helyettesít. Különösen említésre méltó komplexáló és/vagy szolubilizáló szerek a β-CD, a 2,6-dimetil^-CD, a 2-(hidroxi-etil)^-CD, a 2-(hidroxi-etil)-y-CD, a 2-(hidroxi-propil)-y-CD és a (2-karboxi-metoxi)-propil-0-CD, különösen a 2-(hidroxi-proρίη-β-cD.
A vegyes éterek olyan ciklodextrinszármazékok, ahol a ciklodextrinnek legalább két hidroxilcsoportja különböző csoporttal, így például hidroxi-propil- vagy hidroxi-etil-csoporttal éterezett.
Az átlagos moláris szubsztitúció (M. S.) az anhidroglükóz molekulaegységekre számított átlagos alkoxicsoport mólok számát jelenti. Az M. S. értéket különböző analitikai módszerekkel, így magmágneses rezonanciával (NMR), tömegspektrográfiával (M. S.) és infravörös spektroszkópiával (IR) határozhatjuk meg. Az alkalmazott módszertől függően egy adott ciklodextrinszármazékra vonatkozóan kis eltérések lehetségesek. Találmányunk szerint a ciklodextrin-hidroxi-alkil-származékok M. S.-értéke tömespektrometriás úton meghatározva 0,125-10, különösen 0,3-3 vagy 0,3-1,5. Az M. S.-érték előnyösen mintegy 0,3 - mintegy 0,8, különösen mintegy 0,35 - mintegy 0,5, főként mintegy 0,4. Az NMR vagy IR spektroszkópiás úton meghatározott M. S. értékek előnyösen 0,3-1, különösen 0,55-0,75 közöttiek.
Az átlagos szubsztitúciós fok (D. S.) az anhidroglükóz egységekre vonatkoztatott helyettesített hidroxilcsoportok átlagos száma. A D. S. értéket meghatározhatjuk különböző analitikai módszerekkel, így magmágneses rezonanciával (NMR), tömegspektrográfiával
HU 218 082 Β (MS) és infravörös spektroszkópiával (IR). Az alkalmazott módszertől függően egy adott ciklodextrinmolekulánál kis eltérések tapasztalhatók ebben az értékben. A találmány szerint alkalmazott ciklodextrinszármazékok D. S.-értéke tömegspektrográfiás úton meghatározva 0,125-3, különösen 0,2-2 vagy 0,2-1,5. A D. S. érték előnyösen mintegy 0,2 - mintegy 0,7, különösen mintegy 0,35 - mintegy 0,5, és főként mintegy 0,4. Az NMR vagy IR spektroszkópiás úton meghatározott D. S. érték 0,3-1, különösen 0,55-0,75.
A helyettesítetlen β- vagy γ-ciklodextrin mennyisége az összes ciklodextrin mennyiségére számítva előnyösen legfeljebb 5%, különösen legfeljebb 1,5%. Különösen értékes ciklodextrinszármazék a véletlenszerűen metilezett β-ciklodextrin. A találmány szerinti készítményekben alkalmazott β- és γ-ciklodextrin-hidroxi-alkil-származékok különösen részben helyettesített ciklodextrinszármazékok, ahol az átlagos alkilezési fok anhidroglükóz egységek különböző helyzetében lévő hidroxilcsoportokon mintegy 0%-20% a 3-helyzetben, 2%-70% a 2-helyzetben és mintegy 5%-90% a 6-helyzetben.
Különösen előnyös ciklodextrinszármazékok találmányunk szerint a részlegesen helyettesített β-ciklodextrin éterek vagy vegyes éterek, amelyek hidroxi-propil-, hidroxi-etil- és különösen 2-hidroxi-propil- és/vagy 2(1-hidroxi-propil) szubsztituenst tartalmaznak. Legelőnyösebb ciklodextrinszármazék a találmányunk értelmében a hidroxi-propil^-ciklodextrin, amelynek M. S. értéke 0,35-0,50, és legfeljebb 1,5% helyettesítetlen βciklodextrint tartalmaz. Az M. S. értékek NMR vagy IR spektroszkópiás úton meghatározva előnyösen 0,55 és 0,75 lehet.
A helyettesített ciklodextrineket az US-PS 3 459 731, az EP-A 0 149 197, az EP-A 0 197 571, az US-PS 4 535 152, a WO-90/12035 és a GB-PS
189 245 szerint állíthatjuk elő. A találmány szerinti készítményekben alkalmazható ciklodextrinekre, ezek előállítására, tisztítására és analízisére vonatkozó adatok találhatók még a következő helyeken: Szejtli József: „Cyclodextrin Technology”, Kluwer Academic Publishers (1988) a Cyclodextrins in Pharmaceuticals című fejezetben; M. L. Bender és munkatársai: „Cyclodextrin Chemistry”, Springer-Verlag, Berlin (1978); M. L. Wolfrom: „Advances in Carbohydrate Chemistry” Vol. 12, Academic Press, New York (1957) a The Schardinger Dextrins by Dexter French című fejezetben a 189-260. oldalakon; J. Szejtli: „Cyclodextrins and their Inclusions Complexes”, Akadémiai Kiadó, Budapest, (1982); I. Tabushi: Acc. Chem. Research, 1982,
15., 66-72. oldalak; W. Sanger: Angewandte Chemie,
92., 343-361. oldalak (1981); A. P. Croft és R. A. Bartsch: Tetrehedron, 39., 1417-1474. oldalak (1983); Irie és munkatársai: Pharmaceutical Research, 5., 713-716. oldalak (1988); Pitha és munkatársai: Int. J. Pharm. 29., 73., (1986); DE-PS 3 118 218; DE-PS
317 064; EP-A 94 157; US-PS 4 659 696 és US-PS
383 992.
A ciklodextrin és származékai ismert, szolubilizációt és/vagy stabilitást növelő szerek. Különösen a találmány szerinti itrakonazolt tartalmazó készítményekben a ciklodextrin előnyösen befolyásolja a gombaölő szernek a készítmény vizes fázisában való szolubilizálhatóságát. Meglepő módon a készítmény össztömegére számítva 10 tömeg%-nál nagyobb mennyiségű ciklodextrint vagy ciklodextrinszármazékot tartalmazó készítmények kiváló mukoadhezív tulajdonságúak.
A továbbiakban az emulzióban lévő komponensek mennyiségét a készítmény össztömegére számítva tömeg%-ban adjuk meg. A megadott arányértékek szintén tömeg/tömeg arányokat jelentenek.
A hatóanyag koncentrációja 0,1-20%, előnyösen 0.5-10%, különösen előnyösen 1-5%, és rendkívül előnyösen 1-2%. A készítményben a ciklodextrin mennyisége 10 - mintegy 70%, előnyösen 25-60%, különösen 40-50%. A hatóanyagnak, különösen az itrakonazolnak a ciklodextrinhez viszonyított aránya mintegy 1:700-1:2, előnyösen 70:120-1:10, különösen í: 50-1:25.
A találmány szerinti emulziók tartalmaznak vizes fázist és olajos fázist. A készítmény lehet „olaj a vízben” (O/W) típusú emulzió, ahol az olajfázis a belső, illetve diszpergált fázis, míg a vizes fázis a külső, azaz folyamatos fázis. Az O/W emulziók előnye, hogy a hatóanyag, különösen az itrakonazol a vizes fázisban van oldva, így a külső fázisban van, és ez közvetlenül kerül érintkezésbe a nyálkahártyamembránnal. Ez utóbbi a hatóanyag hatásosságát növeli, és így kisebb számú adagolásra van szükség.
A készítmény lehet „víz az olajban” (W/O) típusú emulzió is, ahol a vizes fázis a belső, illetve diszpergált fázis, míg az olajos fázis a külső, azaz folyamatos fázis. A W/O emulzió előnye, hogy nagyon jó szétterülési tulajdonságokat mutat és optimális mukoadhezív tulajdonságú, így különösen felhasználóbarát. Az emulzió olajos fázisa előnyösen ásványi olajat, különösen paraffinolajat tartalmaz.
A készítmények szokásos formákban, így krémekként, kapszulákként, pesszáriumokként, zselatinkapszulákként, bevont tamponokként, közvetlenül a hüvelybe kanülön vagy kézzel, vagy mechanikai nyomással (például spray-hab) bevezetésre kerülő készítményekként alkalmazhatók.
A találmány szerinti készítmény a hatóanyag és a ciklodextrin mellett további adalékanyagokat, így emulgeálószereket, pufferanyagokat, savakat vagy bázisokat, stabilizálószereket, sűrítőszereket, konzerválószereket stb. tartalmazhat.
Megfelelő emulgeálószerek például az anionos, kationos vagy különösen előnyösen nemionos emulgeálószerek, így például a szukróz-észterek, a glükóz-észterek; a polietoxilezett zsírsav-észterek; a polietoxilezett zsíralkohol-éterek; a glicerin-észterek, például a glicerin-monosztearát; a szorbitán-észterek, például a szorbitánmonopalmitát (=Span 40®), a szorbitán-monosztearát (=Span 60®); a szorbitán-észterek polioxi-etilén-származékai, például a poliszorbát 40 (=Tween 40®), a poliszorbát 60 (=Tween 60®), a cetil-dimetikon-kopoliol stb. Előnyösen cetil-dimetikon-kopoliolt használunk 0,5-10%, előnyösen mintegy 2% mennyiségben.
HU 218 082 Β
A pufferrendszer megfelelő mennyiségű savnak, így foszforsavnak, borostyánkősavnak, borkősavnak, tejsavnak, citromsavnak és bázisnak, különösen nátrium-hidroxidnak vagy dinátrium-hidrogén-foszfátnak az elegye. A pufferrendszer a készítmény pH-értékét előnyösen 1-4, különösen előnyösen 2-3 értéken tartja. A készítmény pH-értékét sav, így hidrogén-klorid vagy bázis, így nátrium-hidroxid stb. adagolásával rögzíthetjük is. Az olyan találmány szerinti készítmények, amelyeknek pH-értéke 3 alatti, jól elviselhetők a hüvely nyálkahártyamembránja számára. Ez nem várt az eddig ismert vaginális készítmények pH-értékének a figyelembevételével, amelyek általában gyengén savasak (pH=mintegy 4) voltak. A készítmény alacsony pH-értéke kedvezően befolyásolja a készítmény antimikrobás hatását is.
Megfelelő stabilizálószerek, amelyek a készítmény fizikai-kémiai stabilitását biztosítják, például a szervetlen sók, így például a nátrium-klorid stb., az 1,2-propándiol, a glicerin stb. Előnyös a nátrium-klorid és az 1,2propán-diol, amelyeket 0,5-5% mennyiségben alkalmazunk, a nátrium-klorid mennyisége előnyösen mintegy 1 %, és az 1,2-propán-diol előnyös mennyisége 3%.
A találmány szerinti készítmények viszkozitását sűrítőszerekkel, például liofób szerekkel, így például 1oktadekanollal, 1-hexadekanollal, glicerin-monosztearáttal, kamaubaviasszal, méhviasszal, trihidroxi-sztearáttal stb. vagy lipofil szerekkel, így például cellulózszármazékokkal, például nátrium-karboxi-metil-cellulózzal, polietilén-glikollal, kitinnel és származékaival, például kitozánnal; poloxamerekkel, agyagokkal; természetes gumikkal; keményítőszármazékokkal stb. növelhetjük meg. Előnyösen trihidroxi-sztearátot használunk 0,05-5%, előnyösen mintegy 0,5% mennyiségben.
Előnyösek azok a készítmények, amelyek a következő komponenseket tartalmazzák:
0,1-5% itrakonazol;
10-70% ciklodextrin;
0,05-5% sűrítőszer;
0,5-10% emulgeátor;
0,5-10% stabilizálószer.
Különösen előnyös készítmények azok, amelyek a készítmény össztömegére számítva a következő mennyiségű komponenseket tartalmazzák:
a) 0,5-3% itrakonazol;
b) 30-70% ciklodextrin;
c) 0,1-1% sűrítőszer;
d) 1-5% emulgeátor;
e) 1-4% stabilizátor;
f) pufferanyag, amely lehet sav vagy bázis, és a készítmény pH-értékét 1-3 értéken tartja;
g) 0,5-50% dermatológiai szempontból elfogadható olaj; és
h) víz.
Különösen előnyös készítmények, amelyek a készítmény össztömegére számítva a következő mennyiségű komponenseket tartalmazzák:
a) 1% itrakonazol;
b) mintegy 43% hidroxi-propil-p-ciklodextrin;
c) 0,5% trihidroxi-sztearát;
d) 2% cetil-dimetikon-kopoliol;
e) 1 % nátrium-klorid és 3% 1,2-propán-diol;
f) mintegy 0,4% hidrogén-klorid és olyan mennyiségű nátrium-hidroxid, hogy a készítmény pHértéke mintegy 2,7;
g) 20% paraffinolaj és
h) víz.
Másik különösen előnyös készítmény a készítmény össztömegére számítva a következő mennyiségű komponenseket tartalmazza:
a) 2% itrakonazol;
b) mintegy 50% hidroxi-propil-P-ciklodextrin;
c) 0,5% trihidroxi-sztearát;
d) 2% cetil-dimetikon-kopoliol;
e) 1% nátrium-klorid és 3% 1,2-propán-diol;
f) mintegy 0,9% hidrogén-klorid és olyan mennyiségű nátrium-hidroxid, hogy a készítmény pHértéke mintegy 2,2;
g) 12,5% paraffinolaj és
h) víz.
A találmány szerinti gyógyászati készítmények előállításához a hatóanyagnak és a ciklodextrinnek a hatásos mennyiségét vízzel és az emulzió olajos fázisával elegyítjük. Egy előnyös változat szerint a találmány szerinti készítmény előállítása a következő lépéseket foglalja magában:
1. előállítjuk a hatóanyagot és a ciklodextrint tartalmazó vizes fázist;
2. a savat, a bázist, illetve a pufferanyagokat hozzáadjuk az 1. fázishoz, míg a kívánt pH-értéket elérjük;
3. az olajos fázist 80-85 °C hőmérsékleten történő keverés közben előállítjuk;
4. a 3. fázist lehűtjük 40 °C alatti hőmérsékletre, és hozzáadjuk az emulgeátort;
5. a 2. és 4. fázisokat keverés közben összekeverjük.
Az így kapott készítményt adott esetben ismert módon homogenizáljuk.
Az előzőekben ismertetett eljárást lefolytathatjuk inért légkörben, például nitrogénben vagy oxigénmentes argonban. Előnyösen a hatóanyagot mikronizált formában használjuk. A mikronizált formákat előállíthatjuk ismert módon, például megfelelő őrlőberendezésekben történő őrléssel, majd megfelelő méretű szitán történő szitálással.
Találmányunk tárgyát képezi az előzőekben ismertetett készítménynek a nyálkahártyamembránok, különösen a hüvely nyálkahártyamembránja fertőzéseinek megelőzésére, csökkentésére vagy kezelésére való alkalmazása.
Találmányunk tárgyát képezi a nyálkahártyamembrán rendellenességeinek és fertőzéseinek a kezelésére, csökkentésére vagy megelőzésére szolgáló eljárás is, különösen a hüvely fertőzései esetén meleg vérű állatoknál, különösen embereknél, amelynek során a meleg vérű állatnak vaginálisan az előzőekben definiált készítményt adagoljuk a fertőzés megelőzéséhez, csökkentéséhez vagy kezeléséhez szükséges hatásos mennyiségben.
A találmány szerinti készítmény hatásos mennyiségét adagolhatjuk mintegy 1-3 napon át naponta egy4
HU 218 082 Β szer. A hatásos mennyiség a kezelt beteg által adott választól és/vagy az orvos előírásaitól függően csökkenthető vagy növelhető. A megadott hatásos mennyiség csak iránymutató, és nem korlátozza találmányunk oltalmi körét.
A következő példákkal találmányunkat mutatjuk be bárminemű korlátozás nélkül.
1. példa
FI (krém)
Komponens Mennyiség, mg/g krém itrakonazol 10 hidrogén-klorid p. a. 4,4 hidroxi-propil-p-CD 436
1,2-propán-diol 30 nátrium-hidroxid q. s. pH=2,7 nátrium-klorid 10 paraffinolaj 200 cetil-dimetikon-kopoliol 20 trihidroxi-sztearát 5 tisztított víz q. s. ad 1 g
Eljárás:
1. 10 mg itrakonazolt és 4,4 mg hidrogén-kloridot feloldottunk 30 mg 1,2-propán-diolban keverés közben, 35-40 °C hőmérsékleten;
| 2. 436 mg hidroxi-propil-P-CD-t feloldottunk 284,6 mg | |
| tisztított vízben keverés közben; | |
| 3. az 1. és 2. fázisokat keverés közben összekevertük; | |
| 4. 10 mg nátrium-kloridot feloldottunk a 3. fázisban | |
| keverés közben; | |
| 5. pH=2,7 érték eléréséig tömény nátrium-hidroxid- | |
| oldatot adtunk; | |
| 6. 200 mg paraffinolajat és 5 mg trihidroxi-sztearátot | |
| keverés közben (25 fordulat/perc), 80-85 °C hőmér- | |
| sékleten 30 percen át összekevertünk; | |
| 7. a 6. fázist keverés közben 40 °C alatti hőmérséklet- | |
| re hűtöttük le, és keverés közben beadagoltunk | |
| 20 mg cetil-dimetikon-kopoliolt; | |
| 8. az 5. és 7. fázist keverés közben 30 percen át össze- | |
| kevertük. | |
| Hasonló módon állítottuk elő a következő összeté- | |
| telű készítményeket: | |
| F2 (krém) | |
| Komponens | Mennyiség, mg/g krém |
| itrakonazol | 20 |
| hidrogén-klorid p. a. | 8,9 |
| hidroxi-propil-p-CD | 500 |
| 1,2-propán-diol | 30 |
| nátrium-hidroxid | q. s. pH=2,2 |
| nátrium-klorid | 10 |
| paraffinolaj | 125 |
| cetil-dimetikon-kopoliol | 20 |
| trihidroxi-sztearát | 5 |
| tisztított víz | q. s. ad 1 g |
| F3 (krém) | |
| Komponens | Mennyiség, mg/g krém |
| itrakonazol | 25 |
| hidrogén-klorid p. a. | 11,1 |
| hidroxi-propil-p-CD | 530 |
| 1,2-propán-diol | 35 |
Komponens Mennyiség, mg/g krém nátrium-hidroxid q. s. pH=2 paraffinolaj 45 cetil-dimetikon-kopoliol 15 trihidroxi-sztearát 5 tisztított víz q. s. lg
2. példa
Hat nőstény új-zélandi fehér nyúlnak intravaginálisan 0,05 g F3 jelű krémet adagoltunk kg testtömeg mennyiségben. Az állatokat naponta vizsgáltuk 4 héten át az egészségkárosító tünetek, abnormális viselkedés vagy szokatlan jelek, kellemetlen klinikai hatások, irritáló, toxikus vagy farmakológiai reakciók megjelenése szempontjából.
Következtetések
A találmány szerinti krém nem okozott klinikai tüneteket vagy viselkedést. A 4 hét alatt az állatoknál hüvelyi folyás nem volt tapasztalható.
3. példa
A vizsgálati oldat:
benzoesav 2 mg hidroxi-propil-p-CD 250 mg tömény HC1 q. s. pH=3,04 tisztított víz q. s. ad 1 g
Három nőstény albínó nyúlnak intravaginálisan
0,25 g vizsgálati oldatot adagoltunk kg testtömegre vonatkoztatva öt egymást követő napon át. A készítmény kiáramlása nem volt tapasztalható egy állatnál sem az ötnapos vizsgálat alatt.
Claims (10)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Ciklodextrinnek vagy származékának mukoadhezív anyagként való alkalmazása emulzióban vagy vizes oldatban, azzal jellemezve, hogy a ciklodextrint vagy származékát a készítmény össztömegére számítva 10-70 tömeg% mennyiségben alkalmazzuk.
- 2. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás, azzal jellemezve, hogy a ciklodextrin mennyisége a készítmény össztömegére számítva 30-60 tömeg%.
- 3. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás, azzal jellemezve, hogy a készítmény hatóanyagot is tartalmaz.
- 4. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás, azzal jellemezve, hogy a készítmény vaginális készítmény.
- 5. Mukoadhezív emulzió, amely tartalmaz itrakonazolt és ciklodextrint vagy ennek származékát a készítmény össztömegére számítva 10-70 tömeg% mennyiségben.
- 6. Az 5. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy az emulzió „víz az olajban” típusú emulzió.
- 7. Az 5. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy pH-értéke 1-4.
- 8. Az 5. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy az itrakonazolnak a ciklodextrinhez viszonyított tömegaránya 1:700-1:2.
- 9. Az 5. igénypont szerinti készítmény, amely tartalmaz:HU 218 082 Β0,1-5% itrakonazolt; 10-70% ciklodextrint; 0,05-5% sűrítőszert; 0,5-10% emulgeátort és 0,5-10% stabilizálószert.
- 10. Eljárás az 5-9. igénypontok bármelyike szerinti készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy az itra· konazolnak a hatásos mennyiségét és a készítmény össztömegére számított 10-70% ciklodextrint vagy szár5 mazékát vízzel és olajos fázissal alaposan elkeverjük.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP94201402 | 1994-05-18 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9603188D0 HU9603188D0 (en) | 1997-01-28 |
| HUT76326A HUT76326A (en) | 1997-08-28 |
| HU218082B true HU218082B (hu) | 2000-05-28 |
Family
ID=8216883
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9603188A HU218082B (hu) | 1994-05-18 | 1995-05-10 | Ciklodextrint mukoadhezívként, továbbá egy gyógyászati hatóanyagot tartalmazó emulziók és eljárás ezek előállítására |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5814330A (hu) |
| EP (1) | EP0759741B1 (hu) |
| JP (1) | JP3862748B2 (hu) |
| KR (1) | KR100369703B1 (hu) |
| CN (1) | CN1091590C (hu) |
| AP (1) | AP731A (hu) |
| AT (1) | ATE174790T1 (hu) |
| AU (1) | AU680767B2 (hu) |
| BG (1) | BG62754B1 (hu) |
| BR (1) | BR9507873A (hu) |
| CZ (1) | CZ285606B6 (hu) |
| DE (1) | DE69506857T2 (hu) |
| DK (1) | DK0759741T3 (hu) |
| EE (1) | EE03304B1 (hu) |
| ES (1) | ES2127529T3 (hu) |
| FI (1) | FI964589A (hu) |
| HK (1) | HK1010688A1 (hu) |
| HU (1) | HU218082B (hu) |
| IL (1) | IL113742A (hu) |
| MY (1) | MY113846A (hu) |
| NO (1) | NO309507B1 (hu) |
| NZ (1) | NZ285761A (hu) |
| OA (1) | OA10321A (hu) |
| PL (1) | PL179619B1 (hu) |
| RO (1) | RO117145B1 (hu) |
| RU (1) | RU2164418C2 (hu) |
| SK (1) | SK282623B6 (hu) |
| TW (1) | TW438601B (hu) |
| WO (1) | WO1995031178A1 (hu) |
| ZA (1) | ZA954023B (hu) |
Families Citing this family (49)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE69626681T2 (de) * | 1995-11-28 | 2004-02-12 | The Johns Hopkins University School Of Medicine | Konditionell-replizierende virale vektoren und ihre verwendung. |
| KR100388834B1 (ko) * | 1996-10-24 | 2003-06-25 | 더 프록터 앤드 갬블 캄파니 | 체취 감소 방법 및 조성물 |
| US6416779B1 (en) * | 1997-06-11 | 2002-07-09 | Umd, Inc. | Device and method for intravaginal or transvaginal treatment of fungal, bacterial, viral or parasitic infections |
| KR19990001564A (ko) * | 1997-06-16 | 1999-01-15 | 유충식 | 용해도를 개선한 아졸계 항진균제 및 이를 함유하는 제제 |
| CN1153570C (zh) | 1997-12-31 | 2004-06-16 | 中外制药株式会社 | 制备依曲康唑口服制剂的方法及组合物 |
| US6683100B2 (en) | 1999-01-19 | 2004-01-27 | Novartis Ag | Organic compounds |
| US6194181B1 (en) | 1998-02-19 | 2001-02-27 | Novartis Ag | Fermentative preparation process for and crystal forms of cytostatics |
| NZ330726A (en) * | 1998-06-18 | 2000-10-27 | Dec Res | Intra-vaginal delivery unit or composition containing a cyclodextrin which improves absorbtion of 17-beta oestradiol or oestradiol benzoate |
| GB9920167D0 (en) * | 1999-08-25 | 1999-10-27 | Avery Dennison Corp | Pressure sensitive adhesive compositions |
| WO2001034213A1 (en) * | 1999-11-09 | 2001-05-17 | The Procter & Gamble Company | Cyclodextrin compositions for odor, insect and dust mite contol |
| US6835717B2 (en) * | 2000-03-08 | 2004-12-28 | The Johns Hopkins University School Of Medicine | β-cyclodextrin compositions, and use to prevent transmission of sexually transmitted diseases |
| KR100388605B1 (ko) * | 2000-06-13 | 2003-06-25 | 코오롱제약주식회사 | 용해도 및 용해속도가 향상된 이트라코나졸의 액상 조성물 및 이를 이용한 이트라코나졸 제제와 그 제조방법 |
| US20020013331A1 (en) | 2000-06-26 | 2002-01-31 | Williams Robert O. | Methods and compositions for treating pain of the mucous membrane |
| US7544348B2 (en) | 2001-02-15 | 2009-06-09 | Access Pharmaceuticals, Inc. | Liquid formulations for the prevention and treatment of mucosal diseases and disorders |
| WO2002064113A1 (en) | 2001-02-15 | 2002-08-22 | Access Pharmaceuticals, Inc. | Liquid formulations for the prevention and treatment of mucosal diseases and disorders |
| PT2060259E (pt) | 2001-11-01 | 2010-04-26 | Spectrum Pharmaceuticals Inc | Composições médicas para o tratamento intravesical do cancro da bexiga |
| US8563592B2 (en) | 2001-11-01 | 2013-10-22 | Spectrum Pharmaceuticals, Inc. | Bladder cancer treatment and methods |
| CN100384865C (zh) * | 2001-11-02 | 2008-04-30 | 嵌入治疗公司 | 用于rna干扰的治疗用途的方法及组合物 |
| US20030144362A1 (en) * | 2002-01-28 | 2003-07-31 | Utterberg David S. | High viscosity antibacterials for cannulae |
| US20050042240A1 (en) * | 2002-01-28 | 2005-02-24 | Utterberg David S. | High viscosity antibacterials |
| US6899890B2 (en) * | 2002-03-20 | 2005-05-31 | Kv Pharmaceutical Company | Bioadhesive drug delivery system |
| US6824763B2 (en) | 2002-05-30 | 2004-11-30 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Anti-fungal powder having enhanced excipient properties |
| US7977532B2 (en) | 2002-09-05 | 2011-07-12 | The Procter & Gamble Company | Tampon with clean appearance post use |
| US20060140990A1 (en) * | 2003-09-19 | 2006-06-29 | Drugtech Corporation | Composition for topical treatment of mixed vaginal infections |
| BRPI0414500A (pt) | 2003-09-19 | 2006-11-07 | Drugtech Corp | formulação farmacêutica composição para tratar uma infecção vaginal, e, métodos para tratar uma infecção vaginal, para estabilizar uma formulação de clindamicina, para tratar ou prevenir uma recorrência de uma infecção vaginal em uma paciente e para tratar condições vaginais |
| US20060024372A1 (en) * | 2004-07-29 | 2006-02-02 | Utterberg David S | High viscosity antibacterials |
| US9028852B2 (en) | 2004-09-07 | 2015-05-12 | 3M Innovative Properties Company | Cationic antiseptic compositions and methods of use |
| US20060275230A1 (en) | 2004-12-10 | 2006-12-07 | Frank Kochinke | Compositions and methods for treating conditions of the nail unit |
| KR20070095921A (ko) | 2004-12-10 | 2007-10-01 | 탈리마 테라퓨틱스 인코포레이티드 | 조갑 단위의 상태를 치료하기 위한 조성물 및 방법 |
| US20070110805A1 (en) * | 2005-05-09 | 2007-05-17 | Levinson R S | Modified-release pharmaceutical compositions |
| US8679545B2 (en) * | 2005-11-12 | 2014-03-25 | The Regents Of The University Of California | Topical corticosteroids for the treatment of inflammatory diseases of the gastrointestinal tract |
| US8497258B2 (en) | 2005-11-12 | 2013-07-30 | The Regents Of The University Of California | Viscous budesonide for the treatment of inflammatory diseases of the gastrointestinal tract |
| US8324192B2 (en) | 2005-11-12 | 2012-12-04 | The Regents Of The University Of California | Viscous budesonide for the treatment of inflammatory diseases of the gastrointestinal tract |
| US20070154516A1 (en) * | 2006-01-05 | 2007-07-05 | Drugtech Corporation | Drug delivery system |
| EA200870153A1 (ru) * | 2006-01-05 | 2008-12-30 | Драгтек Корпорейшн | Композиция и способ ее использования |
| US20090123551A1 (en) * | 2007-11-13 | 2009-05-14 | Meritage Pharma, Inc. | Gastrointestinal delivery systems |
| WO2009064460A2 (en) | 2007-11-13 | 2009-05-22 | Meritage Pharma, Inc. | Gastrointestinal delivery systems |
| US20090131386A1 (en) * | 2007-11-13 | 2009-05-21 | Meritage Pharma, Inc. | Compositions for the treatment of inflammation of the gastrointestinal tract |
| US20100216754A1 (en) * | 2007-11-13 | 2010-08-26 | Meritage Pharma, Inc. | Compositions for the treatment of inflammation of the gastrointestinal tract |
| US20090264392A1 (en) * | 2008-04-21 | 2009-10-22 | Meritage Pharma, Inc. | Treating eosinophilic esophagitis |
| US11969501B2 (en) | 2008-04-21 | 2024-04-30 | Dompé Farmaceutici S.P.A. | Auris formulations for treating otic diseases and conditions |
| MX2010011545A (es) | 2008-04-21 | 2011-04-11 | Otonomy Inc | Formulaciones para tratar enfermedades y afecciones del oido. |
| AU2009274229B2 (en) | 2008-07-21 | 2013-08-22 | Otonomy, Inc. | Controlled-release otic structure modulating and innate immune system modulating compositions and methods for the treatment of otic disorders |
| US8784870B2 (en) * | 2008-07-21 | 2014-07-22 | Otonomy, Inc. | Controlled release compositions for modulating free-radical induced damage and methods of use thereof |
| EP3834819A1 (en) | 2008-08-20 | 2021-06-16 | The Regents of the University of California | Corticosteroids for the treatment of inflammatory diseases of the gastrointestinal tract |
| US9498612B2 (en) | 2013-03-14 | 2016-11-22 | Hallux, Inc. | Method of treating infections, diseases or disorders of nail unit |
| CA2993645A1 (en) | 2015-07-28 | 2017-02-02 | Otonomy, Inc. | Trkb or trkc agonist compositions and methods for the treatment of otic conditions |
| CN109689027A (zh) | 2016-06-29 | 2019-04-26 | 奥德纳米有限公司 | 甘油三酯耳用制剂及其用途 |
| WO2019154895A1 (en) | 2018-02-08 | 2019-08-15 | Strekin Ag | Gel formulation for preventing or treating hearing loss |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8506792D0 (en) * | 1985-03-15 | 1985-04-17 | Janssen Pharmaceutica Nv | Derivatives of y-cyclodextrin |
| DE68906942T3 (de) * | 1988-03-29 | 1999-05-12 | Univ Florida | Pharmazeutische Zusammensetzungen für die parenterale Anwendung. |
| US5055303A (en) * | 1989-01-31 | 1991-10-08 | Kv Pharmaceutical Company | Solid controlled release bioadherent emulsions |
| IT1250421B (it) * | 1991-05-30 | 1995-04-07 | Recordati Chem Pharm | Composizione farmaceutica a rilascio controllato con proprieta' bio-adesive. |
| AU661754B2 (en) * | 1992-02-12 | 1995-08-03 | Janssen - Cilag - S.p.a. | Liposomal itraconazole formulations |
| US5324718A (en) * | 1992-07-14 | 1994-06-28 | Thorsteinn Loftsson | Cyclodextrin/drug complexation |
| FR2719999B1 (fr) * | 1994-05-17 | 1996-08-02 | Georges Serge Grimberg | Composition pharmaceutique à base de gomme de guar et d'un antiacide neutralisant, à laquelle peut être ajoutée une série de principes actifs thérapeutiques. |
-
1995
- 1995-04-14 TW TW084103651A patent/TW438601B/zh not_active IP Right Cessation
- 1995-05-10 AT AT95919433T patent/ATE174790T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-05-10 EP EP95919433A patent/EP0759741B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-10 NZ NZ285761A patent/NZ285761A/en unknown
- 1995-05-10 JP JP52933695A patent/JP3862748B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-10 DE DE69506857T patent/DE69506857T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-10 PL PL95317257A patent/PL179619B1/pl unknown
- 1995-05-10 ES ES95919433T patent/ES2127529T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-10 CZ CZ963369A patent/CZ285606B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-05-10 WO PCT/EP1995/001760 patent/WO1995031178A1/en active IP Right Grant
- 1995-05-10 RO RO96-02162A patent/RO117145B1/ro unknown
- 1995-05-10 EE EE9600212A patent/EE03304B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-05-10 SK SK1469-96A patent/SK282623B6/sk unknown
- 1995-05-10 BR BR9507873A patent/BR9507873A/pt not_active IP Right Cessation
- 1995-05-10 US US08/732,262 patent/US5814330A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-10 AU AU25264/95A patent/AU680767B2/en not_active Expired
- 1995-05-10 HU HU9603188A patent/HU218082B/hu not_active IP Right Cessation
- 1995-05-10 KR KR1019960706024A patent/KR100369703B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1995-05-10 AP APAP/P/1996/000873A patent/AP731A/en active
- 1995-05-10 RU RU96123916/14A patent/RU2164418C2/ru active
- 1995-05-10 DK DK95919433T patent/DK0759741T3/da active
- 1995-05-10 CN CN95193083A patent/CN1091590C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-16 IL IL11374295A patent/IL113742A/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-05-17 ZA ZA954023A patent/ZA954023B/xx unknown
- 1995-05-18 MY MYPI95001311A patent/MY113846A/en unknown
-
1996
- 1996-11-04 BG BG100955A patent/BG62754B1/bg unknown
- 1996-11-08 OA OA60920A patent/OA10321A/en unknown
- 1996-11-15 FI FI964589A patent/FI964589A/fi not_active Application Discontinuation
- 1996-11-15 NO NO964853A patent/NO309507B1/no unknown
-
1998
- 1998-10-27 HK HK98111557A patent/HK1010688A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU218082B (hu) | Ciklodextrint mukoadhezívként, továbbá egy gyógyászati hatóanyagot tartalmazó emulziók és eljárás ezek előállítására | |
| EP1303541B1 (en) | Compositions containing metronidazole | |
| AU565966B2 (en) | Pharmaceutical compositions containing drugs which are instable or sparingly soluble in water and methods for their preparation | |
| AU2002340458B2 (en) | Aqueous compositions containing metronidazole | |
| JP2000513029A (ja) | ボリコナゾールを含有する薬剤製剤 | |
| JPH09502989A (ja) | 抗菌・抗カビ剤の経口製剤 | |
| WO2001001955A1 (en) | Nasal formulation of an antifungal | |
| CA2189863C (en) | Mucoadhesive emulsions containing cyclodextrin | |
| MXPA96005659A (en) | Mucoadhesive emulsions containing ciclodextr | |
| BR112015016331B1 (pt) | Formulação farmacêutica estabilizada e método de estabilização de uma composição compreendendo voriconazol |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |