KR100369703B1 - 사이클로덱스트린을함유한점막점착성유제 - Google Patents

사이클로덱스트린을함유한점막점착성유제 Download PDF

Info

Publication number
KR100369703B1
KR100369703B1 KR1019960706024A KR19960706024A KR100369703B1 KR 100369703 B1 KR100369703 B1 KR 100369703B1 KR 1019960706024 A KR1019960706024 A KR 1019960706024A KR 19960706024 A KR19960706024 A KR 19960706024A KR 100369703 B1 KR100369703 B1 KR 100369703B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
composition
cyclodextrin
amount
acid
weight
Prior art date
Application number
KR1019960706024A
Other languages
English (en)
Other versions
KR970702719A (ko
Inventor
피터 푸테만
마르크 카렐 조제프 프랑소와즈
에릭 카롤루스 레오나르다 스노엑크스
Original Assignee
얀센 파마슈티카 엔.브이.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 얀센 파마슈티카 엔.브이. filed Critical 얀센 파마슈티카 엔.브이.
Publication of KR970702719A publication Critical patent/KR970702719A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100369703B1 publication Critical patent/KR100369703B1/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/40—Cyclodextrins; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A61K47/6949—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes
    • A61K47/6951—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes using cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0034—Urogenital system, e.g. vagina, uterus, cervix, penis, scrotum, urethra, bladder; Personal lubricants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/02—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for disorders of the vagina

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Adhesives Or Adhesive Processes (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)

Abstract

본 발명은, 사이클로덱스트린 또는 그 유도체를, 총 조성물 중량의 10% 내지 70중량%의 양으로, 유제 또는 수용액의 점막점착제로 사용하는 것에 관한 것이다.

Description

사이클로덱스트린을 함유한 점막점착성 유제{Mucoadhesive emulsions containing cyclodextrin}
그러므로, 질용 조성물은, 바람직하게는, 적절한 점막점착성을 나타내어야한다. 질의 고통을 치료하기 위해, 현재, 사용중인 젤(gel), 폼(foam), 크림(cream), 좌약(suppository) 및 정제(tablet)는 질강(vagiual cavity)에 삽입된 후 급속히 분해하며, 질벽에 대한 생점착성이 불충분하다. 따라서, 종종, 투약 후 불쾌한 누액을 경험하게 하며, 그리고, 제품의 효능은 제한된다. 본 발명은 10% 내지 70중량%의 사이클로덱스트린을 함유한 점막점착성 유제를 공급함으로써, 이러한 문제점을 해결한다.
효능이 있으며 용이하게 다룰 수 있는 질용(for vaginal use) 조성물의 개발은 제품의 누설을 방지하기 위해 질 점막에 만족스럽게 부착되기를 요구한다.
특히, 본 발명은 총 조성물 중량의 10 내지 70중량%에 해당하는 양의 사이클로덱스트린 또는 그 유도체를 유제 또는 수용액의 점막점착제로 사용하는 것에 관한 것이다. 본 발명의 대상인 점막점착성 조성물은, 예를 들어, 코, 입 및, 특히, 질 점막에 적용될 수 있다. 바람직하게는, 조성물은, 예를 들어, 항균제, 항바이러스제, 피임제 또는, 특히, 항진균제와 같은 약물을 함유한다. 본 발명의 대상인 조성물에 함유될 수 있는 항진균제는, 예를 들어, 미코나졸(miconazole), 클로트리마졸(clotrimazole), 케토코나졸(ketoconazole), 테르코나졸(terconazole), 에코나졸(econazole), 부토코나졸(butoconazole), 플루코나졸(fluconazole), 및, 바람직하게, 이트라코나졸(itracouazole)이 있다.
본 발명의 다른 목적은, 이트라코나졸과 총 조성물 중량의 10 내지 70중량%에 해당하는 양의 사이클로덱스트린 또는 그 유도체를 함유한 점막점착성 유제에 관한 것이다. 임의로, 본 발명의 대상인 조성물은, 사이클로덱스트린이외에, 점막 점착성이 있는 다른 성분을 함유할 수 있다.
이트라코나졸은 광범위한 항진균성 화합물이며, 미국특허 제4,267,179호에 발표되어 있다.
본 발명의 이트라코나졸 조성물은 뛰어난 점막점착성뿐만 아니라, 시판 중인 항진균 조성물에 비해, 질의 질병에 대해 치유 속도가 높고 재발 속도가 낮은 장점을 나타낸다. 또한, 본 발명의 이트라코나졸 조성물은 매우 우수한 물리화학적 안정성을 나타낸다.
이트라코나졸의 일반명은 4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-디클로로페닐)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)-1,3-디옥솔란-4-일]메톡시]페닐]-1피페라지닐]페닐]-2,4-디히드로-2-(1-메틸프로필)-3H-1,2,4-트리아졸-3-온이다. 여기서 사용된 "이트라코나졸"이란 용어는 유리염기 형태, 약제학적으로 허용되는 부가염, 그것의 입체화학적이성체 형태 및 그것의 호변이성체 형태를 포함한다. 바람직한 이트라코나졸 화합물은 유리염기의 (±)-(시스)형이다.
산 부가형은 그 염기형을 적절한 산과 반응시켜 얻는다. 적적한 산에는, 예를 들어, 염산 또는 브롬산과 같은 할로겐화 수소산; 황산; 질산; 인산과 기타 무기산, 또는, 아세트산, 프로파노산, 히드록시아세트산, 2-히드록시프로파노산, 2-옥소프로파노산, 에탄디오산, 프로판디오산, 부탄디오산, (Z)-부텐디오산, (E)-부텐디오산, 2-히드록시 부탄디오산, 2,3-디히드록시부탄디오산, 2-히드록시-1,2,3-프로판트리카르복실산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, 4-메틸벤젠술폰산, 사이클로헥산술팜산, 2-히드록시벤조산, 4-아미노-2-히드록시벤조산과 기타 유기산이 포함된다. 위에서 언급한 용어, 부가염은 또한 용제화물(solvate)을 포함한다. 언급한 용제화물도 본 발명의 범위에 포함되는 것을 의미한다. 용제화물의 예로는, 수화물, 알코올레이트(alcoholate)가 있다. 약제의 부가염을 제조하는 것은 수상에서 그것의 용해도를 높이기 위해 채택되어질 수 있다.
본 발명의 조성물은 사이클로덱스트린 또는 그 유도체를 함유한다. 적절한 사이클로덱스트린 유도체는 사이클로덱스트린의 무수글루코즈 유니트의 1개 또는 그 이상의 히드록시 그룹이 C1-6알킬, 특히, 메틸, 에틸 또는 이소프로필; 히드록시 C1-6알킬, 특히, 히드록시에틸, 히드록시프로필 또는 히드록시부틸; 카르복시 C1-6알킬, 특히, 카르복시메틸 또는 카르복시에틸; C1-6알킬-카르보닐, 특히, 아세틸; C1-6알킬옥시카르보닐 C1-6알킬 내지 카르복시 C1-6알킬-옥시 C1-6알킬, 특히, 카르복시메톡시프로필 또는 카르복시에톡시프로필; C1-6알킬카르보닐옥시-C1-6알킬, 특히, 2-아세틸옥시프로필로 치환된 α-, β-, γ-사비클로덱스트린 또는 그것의 에테르 및 혼합 에테르이다. 특히, 특기할 만한 착화제(complexant) 및/또는 가용화제(solubilizer)는 β-CD, 2,6-디메틸-β-CD, 2-히드록시에틸-β-CD, 2-히드록시에틸-γ-CD, 2-히드록시 프로필-γ-CD 및 (2-카르복시메톡시)프로필-β-CD, 특히, 2-히드록시프로필-β-CD이다.
혼합 에테르라는 용어는 2개이상의 사이클로덱스트린 히드록시 그룹이 상이한 그룹, 예를 들어, 히드록시프로필 및 히드록시에틸 그룹으로 에테르화된 사이클로덱스트린 유도체를 나타낸다.
평균 몰 치환도(average molar substitution)는 1몰의 무수글루코즈당 알콕시 유니트의 평균 몰 수를 나타낸다. 평균 물 치환도는 핵자기공명(NMR), 질량분석법(MS) 및 적외선 분광법(IR)과 같은 다양한 분석기술로 구한다. 사용하는 분석기술에 따라, 주어진 사이클로덱스트린 유도체의 평균 몰 치환도값은 조금씩 달라질 수 있다. 본 발명에 의한 조성물에 사용되는 사이클로덱스트린 히드록시알킬 유도체의 경우, 질량분석법으로 구한 평균 물 치환도는 0.125 내지 10, 특히, 0.3 내지 3, 또는 0.3 내지 1.5 범위이다. 바람직한 평균 몰 치환도값의 범위는 약 0.3 내지 0.8, 특히, 약 0.35 내지 0.5, 가장 바람직하게는 약 0.4이다. 핵자기공명 또는 적외선 분광법으로 구한 평균 몰 치환도값의 범위는, 바람직하게는, 0.3 내지 1, 특히, 0.55 내지 0.75이다.
평균 치환도(average substitution degree)는 무수글루코즈 1 유니트당 치환된 히드록실의 평균 수를 나타낸다. 평균 치환도는 핵자기공명, 질량분석법 내지 적외선 분광법과 같은 다양한 분석기술로 구한다. 사용하는 분석기술에 따라, 주어진 사이클로덱스트린 유도체의 평균 치환도값은 조금씩 달라질 수 있다. 본 발명에 의한 조성물에 사용되는 사이클로덱스트린 유도체의 경우, 질량분석법으로 구한 평균치환도는 0.125 내지 3, 특히, 0.2 내지 2, 또는, 0.2 내지 1.5 범위이다. 바람직한 평균 치환도값의 범위는 약 0.2 내지 0.7, 특히, 약 0.35 내지 0.5, 가장 바람직하게는 약 0.4이다. 핵자기공명 또는 적외선 분광법으로 구한 평균 치환도값의 범위는, 바람직하게는, 0.3 내지 1, 특히, 0.55 내지 0.75이다.
바람직한 비치환 β- 또는 γ-사이클로덱스트린의 양은 총 사이클로덱스트린 함량의 5%미만, 특히, 1.5%미만이다. 특히 관심을 끄는 사이클로덱스트린 유도체는 불규칙하게 메틸화된 β-사이클로덱스트린이다. 더욱 관심을 끄는, 본 발명의 조성물에 사용되는 β- 및 γ-사이클로덱스트린 히드록시알킬 유도체는 무수글루코즈 유니트의 다른 위치에 있는 히드록실 그룹의 평균 알킬화도(average degree of alkylation)가, 3번 위치에는 약 0% 내지 20%, 2번 위치에는 약 2% 내지 70%, 6번 위치에는 약 5% 내지 90%인, 부분적으로 치환된 사이클로덱스트린 유도체이다.
본 발명에서 사용하는 가장 바람직한 사이클로덱스트린 유도체는 히드록시프로필, 히드록시에틸, 특히, 2-히드록시프로필 및/또는 2-(1-히드록시프로필)을 치환체로 가진, 부분적으로 치환된 β-사이클로덱스트린 에테르 또는 혼합 에테르이다. 본 발명에 의한 조성물에 사용되는, 가장 바람직한 사이클로덱스트린 유도체는, 평균 몰 치환도가 0.35 내지 0.50이고 비치환 β-사이클로덱스트린 함유량이 1.5% 미만인 히드록시프로필-β-사이클로덱스트린이다. NMR 또는 IR에 의해 측정된 평균 몰 치환도는 바람직하게는 0.55 내지 0.75의 범위이다.
미국특허 제3,459,731호, EP-A 제0,149,197호, 제0,197,571호, 미국특허 제 4,535,152호, WO-90/12035호 및 영국특허 제2,189,245호에 기술된 방법에 따라, 치환된 사이클로덱스트린을 제조할 수 있다. 본 발명의 조성물에 사용되는 사이클로덱스트린의 제조, 정제 및 분석에 대한 지침에 관한 다른 참조 문헌은 아래와 같다: 1988년, Kluwer Academic Publishers에서 출판된,Szejtlt의 "Cyclodextrin Technology"의 'Cyclodextrins in Pharmaceuticals'라는 장; 1978년, 베를린의 Springer-Verlag에서 출판된, M.L. Bender 등의 "Cyclodextrin Chemistry"; M.L. Wolfrom가 편집하고, 뉴욕(157)의 Academic Press에서 출판된, "Advances in Carbohydrate Chemistry" 제 12권 중, Dexter French가 저술한 'The Schardinger Dextrins'라는 장의 189-260 페이지; 1982년, 헝가리, 부다페스트의 Akademiai Kiado에서 출판된, J. Szejtli의 "Cyclodextrins and their Inclusions Complexes"; 1982년, 잡지 "Acc. Chem. Resemrch" 제 15권, 66-72페이지에 실린 I. Tabushi의 글; 1981년, 잡지 "Angewandte Chemie" 제 92권, 343-361페이지에 실린 W. Sanger의 글; 1983년, 잡지 "Tetrahedron" 제 39권, 1417-1474페이지에 실린 A.P. Croft와 R.A. Bartsch의 글; 1988년, 잡지 "Pharmaceutical Research" 제 5 권, 713-716페이지에 실릴 Irie 등의 글; 1986년, 잡지 "Int. J. Pharm." 제 29권, 73페이지에 실린 Pitha 등의 글; 독일특허 제3,118,218호; 제3,317,064호; EP-A 제94,157호; 미국특허 제4,659,696호; 및 제4,383,992호.
사이클로덱스트린 및 그 유도체는 용해성 및/또는 안정성 증강제로 알려져 있다. 특히, 본 발명의 이트라코나졸 조성물의 경우, 사이클로덱스트린이 조성물의 수상 중에서 항진균제의 용해성을 증강시키는 데 우수한 효과가 있다. 예기치 않게, 총 제제 중량의 10중량%이상의 사이클로덱스트린 내지 그 유도체를 함유한 조성물이 유용한 점막점착성을 나타내는 것으로 판명되었다.
이후, 유제의 각 성분의 양은 총 제제 중량에 대한 그것의 중량%로 표현된다. 유사하게, 비(ratio)도 중량-대-중량 비로 정의하고자 한다.
특별히, 약제의 농도는 0.1 내지 20%, 바람직하게는, 0.5 내지 10%, 더욱 바람직하게는, 1 내지 5%, 특히, 1 내지 2%의 범위일 수 있다. 조성물 중 사이클로덱스트린의 양은 10 내지 약 70%, 바람직하게는, 25 내지 60%, 특히, 40 내지 50%의 범위이다. 일반적으로, 약제, 특히, 이트라코나졸 대 사이클로덱스트린의 비는 약 1:700 내지 1:2, 바람직하게는, 7:120 내지 1:10, 특히, 1:50 내지 1:25사이의 범위이다.
본 발명의 유제는 수상(aqueous phase) 및 유상(oil phase)으로 구성되어 있다. 조성물은 유상이 내부 또는 분산상이고 수상이 외부 또는 연속상인 수중유(oil in water:O/W) 유제의 형태를 취할 수 있다. O/W 유제는, 약제, 특히, 이트라코나졸이, 점막과 직접 접촉하는 외부의 수상속에 용해되어 있는 장점이 있다. 이것은 약제의 효능을 증강시키고 시간 단위당 투약 횟수를 감소시킬 것이다.
한편, 조성물은 수상이 내부 내지 분산상이고 유상이 외부 내지 연속상인 유중수(water in oil:W/O) 유제의 형태를 취할 수 있다. W/O 유제는, 우수한 확전성(spreading property) 및 최적 점막점착성을 나타내며, 따라서, 본 발명의 구체예를 사용자 친화적으로 해준다. 바람직하게는, 유제의 유상은 광유 및, 보다 바람직하게는, 파라핀유를 함유한다.
조성물은 크림, 캡슐, 자궁전(pessary), 젤라틴 캡슐, 코팅된 탐폰(tampon), 수동, 또는, 분사 폼(spray foam)과 같은 기계적 압력에 의해 환상 다통형(cannular) 공급 기구에 의해 질속에 직접 삽입하는 용도의 제조 및 기타와 같은 종래의 제품의 형태에 적용될 수 있다.
본 발명의 조성물은, 약제 및 사이클로덱스트린 성분외에, 유화제, 완충계, 산 또는 염기, 안정화제, 점증제(thickening agent), 보존제와 기타 다양한 첨가제를 함유한다. 적합한 유화제의 예로는, 양이온성, 음이온성 또는, 보다 바람직하게는 비이온성 유화제, 예를 들어, 수크로즈 에스테르; 글루코즈 에스테르; 폴리옥시에틸화 지방 에스테르; 폴리옥시에틸화 지방 알코올 에테르; 글리세롤 모노스테아레이트와 같은 글리세롤 에스테르, 솔비탄 모노팔미테이트(= Span 40?), 솔비탄 모노스테아레이트(= Span 60?)와 같은 솔비탄 에스테르; 폴리솔베이트 40(=Tween 40?), 폴리솔베이트 60(=Tween 60?), 세틸 디메티콘 코폴리올과 같은 솔비탄 에스테르의 폴리옥시에틸렌 유도체 등이 있다. 바람직하게는 세틸 디메티콘 코폴리올이 0.5 내지 10%, 보다 바람직하게는, 약 2%의 양으로 사용된다.
완충계는 적절한 양의 인산, 숙신산, 타르타르산, 락트산, 또는 시트르산과같은 산과, 특히 수산화 나트륨 내지, 인산 수소 이나트륨과 같은 염기의 혼합물을 함유한다. 바람직하게는, 언급한 완충계는 제제의 pH를 1과 4사이, 보다 바람직하게는, 2와 3사이로 유지해 준다. 또 한편으로, 염산과 같은 산 또는 수산화 나트륨과 같은 염기 등을 첨가하여 조성물의 pH를 고정할 수 있다. 3이하의 pH를 가진 본 발명의 조성물에 대해 질의 점막이 잘 견디었다. 이것은, 통상 약 pH 4정도의 약한 산성을 나타내는 인공 질용 조성물의 관점에서는, 분명히 기대되지 않은 것이다. 또한, 낮은 pH는 그 조성물의 항미생물 효과에 유리한 영향을 미칠 것이다.
조성물의 물리화학적 안정성을 확보해 주는 적합한 안정화제의 예로는, 무기염, 예를 들어, 염화나트륨 등, 1,2-프로판디올, 글리세린 및 기타가 있다. 바람직하게는, 염화나트륨 및 1,2-프로판디올이 각각 0.5 내지 5%, 보다 바람직하게는 약 1%의 염화나트륨 및 3%의 1,2-프로판디올이 사용된다.
본 발명의 제제의 점도는 1-옥타데카놀, 1-헥사데카놀, 글리세롤 모노스테아레이트, 카르누바 왁스, 밀랍, 트리히드록시 스테아레이트 및 기타의 소액제(lyophobic agent) ; 또는 셀룰로즈 유도체, 예를 들어, 카르복시메틸셀룰로즈 나트륨과 같은 친액제(lyophilic agent) , 폴리에틸렌 글리콜; 키틴 및 키토산과 같은 그 유도체, 폴록사머(poloxamer); 점토; 천연 검 (gum); 전분 유도체; 및 기타와 같은 점증제를 사용하여 점도를 증가시킨다. 바람직하게는, 0.05 내지 5%, 보다 바람직하게는, 약 0.5% 양의 트리히드록시 스테아레이트가 사용된다.
바람직한 조성은 다음과 같다:
이트라코나졸의 양은 0.1 내지 5%이고;
사이클로덱스트린의 양은 10 내지 70%이고;
점증제의 양은 0.05 내지 5%이고;
유화제의 양은 0.5 내지 10%이고;
그리고, 안정화제의 양은 0.5 내지 10%이다.
더욱 바람직한 조성물은, 총 조성물 중량에 기초한 중량으로, 다음을 함유한다.
(a) 0.5 내지 3%의 이트라코나졸;
(b) 30 내지 70%의 사이클로덱스트린;
(c) 0.1 내지 1%의 점증제;
(d) 1 내지 5%의 유화제;
(e) 1 내지 4%의 안정화제;
(f) 조성물의 pH를 1과 3사이에 유지하기 위한 완충제, 산 또는 염기;
(g) 0.5 내지 50%의, 피부병학적으로 허용되는, 오일(oil);
(h) 그리고, 물.
특히 바람직한 조성물은, 총 조성물 중량에 기초한 중량으로, 대략적으로 다음을 함유한다.
(a) 1%의 이트라코나졸;
(b) 약 43%의 히드록시프로필-β-사이클로덱스트린;
(c) 0.5%의 트리히드록시스테아레이트;
(d) 2%의 세틸 디메티콘 코폴리올;
(e) 1%의 염화나트륨 및 3%의 1,2-프로판디올;
(f) 조성물의 pH를 약 2.7에 유지하기 위해, 약 0.4%의 염산 및 충분한 양의 수산화 나트륨;
(g) 20%의 파라핀유;
(h) 그리고, 물.
또 다른, 특히 바람직한 조성물은, 총 조성물 중량에 기초한 중량으로, 대략적으로 다음을 함유한다.
(a) 2%의 이트라코나졸;
(b) 약 50%의 히드록시프로필-β-사이클로덱스트린;
(c) 0.5%의 트리히드록시스테아레이트;
(d) 2%의 세틸 디메티콘 코폴리올;
(e) 1%의 염화나트륨 및 3%의 1,2-프로판디올;
(f) 조성물의 pH를 약 2.2에 유지하기 위해, 약 0.9%의 염산 및 충분한 양의 수산화 나트륨;
(g) 12.5%의 파라핀유;
(h) 그리고, 물.
본 발명의 약제 조성물을 제조하기 위해, 유효 양의 약제와 사이클로덱스트린이, 유제의 수상 및 유상과 긴밀한 혼합물로 배합된다. 바람직한 모드(mode)로써, 본 발명의 조성물은 다음의 단계들에 따라 제조된다:
(1) 약제와 사이클로덱스트린을 함유한 수상을 제조한다;
(2) 산, 염기 또는 완충물질을, 원하는 pH에 도달할 때까지, (1)상에 가한다;
(3) 80℃와 85℃사이의 온도에서 교반하여 유상을 제조한다;
(4) (3)상을 40℃이하로 냉각하고, 유화제를 첨가한다;
(5) (2)상과 (4)상을 교반하면서 혼합한다.
임의적으로, 이렇게 얻어진 조성물을, 당해 기술 분야에서 공지된 절차에 의해 균질화할 수 있다.
임의적으로, 상기 절차는, 질소 또는 무산소 아르곤과 같은 불활성 분위기하에시 수행되어진다. 미소체(micronized form)의 약제를 사용하는 것이 유리한 면이있음 수 있다. 미소체는 공지된 바와 같이, 적절한 분쇄기에서 분쇄하고, 적절한체(sieve)를 사용하여 분급하는 미소화 기술로 제조할 수 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 점막, 특히, 질 점막의 고통을 예방, 완화, 또는 치유하기 위한, 위에서 정의한, 조성물의 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명은, 위에서 정의한 조성물을, 고통을 예방, 완화, 또는 치유하는 데 효과적인 양으로, 소위, 온혈동물의 질을 통하여 투약하는 것을 포함하는, 특히, 온혈 동물, 특히, 인간의 질의 감염에 관련된 질 점막의 질환과 고통을 예방, 완화 또는 치유하는 방법에 관한 것이다.
일반적으로, 본 발명에 의한 조성물의 유효 투여량은 약 1일 내지 3일 동안 1일 1회 처리하는 것이다. 소위, 효과적인 투약 유량은, 처리받는 환자의 반응과 본 발명의 조성물을 처방하는 외과의사의 평가에 따라, 낮춰지거나 증가될 수 있는것을 명백하다. 그러므로, 위에서 언급한 효과적인 투약 용량은 단지 지침에 불과할 뿐, 범위 또는 본 발명의 사용을 제한하고자 하는 의도는 아니다.
아래의 실시예들은, 모든 면에서의, 본 발명의 범위을 표현하고자 함이지, 그 범위를 제한하고자 하는 것은 아니다.
절차:
(1) 10 mg의 이트라코나졸과 4.4 mg의 염산을 30 mg의 1,2-프로판디올에, 35 내지 40℃에서 교반하면서, 용해시킨다;
(2) 436 mg의 히드록시프로필-β-CD를 284.6 mg의 정체된 물에, 교반하면서, 용해시킨다;
(3) 그 후, (1)상 및 (2)상을, 교반하면서, 혼합한다;
(4) 10 mg의 염화 나트륨을 (3)상에, 교반하면서, 용해시킨다;
(5) 농축 수산화 나트륨을, pH=2.7이 될 때까지, 가한다;
(6) 200 mg의 파라핀유 및 25 mg의 트리히드록시스테아레이트를, 80 내지 85℃에서, 30분동안, 25rpm으로 교반하면서, 혼합한다;
(7) (6)상을 교반하면서 40℃이하로 냉각하고, 20mg의 세틸 디메티콘 코폴리올을, 교반하면서, 혼합한다;
(8) 그 후, (5)상 및 (7)상을 교반하면서 30분동안 혼합한다.
위에서 제조한 방법과 유사하게 다음 제제를 제조한다.
실시예 2
뉴질랜드 화이트종 암토끼 6마리의 질내부에 체중 1kg당 0.05g의 F3 크림을 투약하였다. 모든 동물을 4주동안, 매일, 건강 쇠퇴, 비정상적 행동 내지 이상한 외관, 나쁜 임상적 징후의 발현, 자극성의 현시, 독성 및 약물학적 반응과 같은 임상적 징후를 관찰하였다.
결론:
연구 대상 크림은 임상적 외관과 행동에는 효과를 발생시키지 않았다. 4주기간동안 전체 실험 동물에서 질의 누액은 관찰되지 않았다.
알비노(Albino)종 암토끼 3마리의 질내부에 체중 1kg당 0.25g의 실험 용액을, 5일 연속 투약하였다. 5일의 실험기간동안 전체 실험 동물에서 제제의 구축(expulsion)은 관찰되지

Claims (10)

  1. 점막점착제로서 사이클로덱스트린 또는 그의 유도체를 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 10 내지 70 중량%의 양으로 포함하는 유제 또는 수용액 형태의 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 사이클로덱스트린의 양이 조성물의 총 중량의 30 내지 60중량% 범위인 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 약제를 추가로 함유하는 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 질용 제제인 조성물.
  5. 이트라코나졸, 및 조성물 총 중량의 10 내지 70중량%의 양으로 사이클로덱스트린 또는 그 유도체를 함유한 점막점착성 유제.
  6. 제5항에 있어서, 유제가 유중수 유제인 조성물.
  7. 제5항에 있어서, pH가 1 내지 4인 조성물.
  8. 제5항에 있어서, 이트라코나졸 대 사이클로덱스트린의 중량 대 중량비가 1 : 700 내지 1 : 2의 범위인 조성물.
  9. 제5항에 있어서,
    이트라코나졸의 양은 0.1 내지 5%이고;
    사이클로덱스트린의 양은 10 내지 70%이고;
    점증제의 양은 0.05 내지 5%이고;
    유화제의 양은 0.5 내지 10%이고;
    안정화제의 양은 0.5 내지 10%인 조성물.
  10. 치료학적 유효량의 이트라코나졸 및 사이클로덱스트린 또는 그의 유도체를 수상 및 유상과 긴밀히 혼합시킴을 특징으로 하여, 제5항 내지 제9항 중의 어느 한 항에서 청구한 조성물을 제조하는 방법.
KR1019960706024A 1994-05-18 1995-05-10 사이클로덱스트린을함유한점막점착성유제 KR100369703B1 (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP94201402 1994-05-18
EP94201402,8 1994-05-18

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR970702719A KR970702719A (ko) 1997-06-10
KR100369703B1 true KR100369703B1 (ko) 2003-04-16

Family

ID=8216883

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019960706024A KR100369703B1 (ko) 1994-05-18 1995-05-10 사이클로덱스트린을함유한점막점착성유제

Country Status (30)

Country Link
US (1) US5814330A (ko)
EP (1) EP0759741B1 (ko)
JP (1) JP3862748B2 (ko)
KR (1) KR100369703B1 (ko)
CN (1) CN1091590C (ko)
AP (1) AP731A (ko)
AT (1) ATE174790T1 (ko)
AU (1) AU680767B2 (ko)
BG (1) BG62754B1 (ko)
BR (1) BR9507873A (ko)
CZ (1) CZ285606B6 (ko)
DE (1) DE69506857T2 (ko)
DK (1) DK0759741T3 (ko)
EE (1) EE03304B1 (ko)
ES (1) ES2127529T3 (ko)
FI (1) FI964589A0 (ko)
HK (1) HK1010688A1 (ko)
HU (1) HU218082B (ko)
IL (1) IL113742A (ko)
MY (1) MY113846A (ko)
NO (1) NO309507B1 (ko)
NZ (1) NZ285761A (ko)
OA (1) OA10321A (ko)
PL (1) PL179619B1 (ko)
RO (1) RO117145B1 (ko)
RU (1) RU2164418C2 (ko)
SK (1) SK282623B6 (ko)
TW (1) TW438601B (ko)
WO (1) WO1995031178A1 (ko)
ZA (1) ZA954023B (ko)

Families Citing this family (49)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2000503527A (ja) * 1995-11-28 2000-03-28 ザ ジョンズ ホプキンズ ユニヴァーシティ スクール オヴ メディシン 条件付き複製ウイルスベクターおよびその用途
JP2002505661A (ja) * 1996-10-24 2002-02-19 ザ、プロクター、エンド、ギャンブル、カンパニー 体臭軽減方法及び組成物
US6416779B1 (en) * 1997-06-11 2002-07-09 Umd, Inc. Device and method for intravaginal or transvaginal treatment of fungal, bacterial, viral or parasitic infections
KR19990001564A (ko) * 1997-06-16 1999-01-15 유충식 용해도를 개선한 아졸계 항진균제 및 이를 함유하는 제제
ES2185238T3 (es) 1997-12-31 2003-04-16 Choongwae Pharma Corp Preparado oral de itraconazol y su procedimiento de preparacion.
US6683100B2 (en) 1999-01-19 2004-01-27 Novartis Ag Organic compounds
US6194181B1 (en) 1998-02-19 2001-02-27 Novartis Ag Fermentative preparation process for and crystal forms of cytostatics
NZ330726A (en) * 1998-06-18 2000-10-27 Dec Res Intra-vaginal delivery unit or composition containing a cyclodextrin which improves absorbtion of 17-beta oestradiol or oestradiol benzoate
GB9920167D0 (en) * 1999-08-25 1999-10-27 Avery Dennison Corp Pressure sensitive adhesive compositions
AU1911400A (en) * 1999-11-09 2001-06-06 Procter & Gamble Company, The Cyclodextrin compositions for odor, insect and dust mite contol
US6835717B2 (en) * 2000-03-08 2004-12-28 The Johns Hopkins University School Of Medicine β-cyclodextrin compositions, and use to prevent transmission of sexually transmitted diseases
KR100388605B1 (ko) * 2000-06-13 2003-06-25 코오롱제약주식회사 용해도 및 용해속도가 향상된 이트라코나졸의 액상 조성물 및 이를 이용한 이트라코나졸 제제와 그 제조방법
US20020013331A1 (en) 2000-06-26 2002-01-31 Williams Robert O. Methods and compositions for treating pain of the mucous membrane
EP1997478B1 (en) 2001-02-15 2013-09-04 Access Pharmaceuticals, Inc. Liquid formulations for the prevention and treatment of mucosal diseases and disorders
US7544348B2 (en) 2001-02-15 2009-06-09 Access Pharmaceuticals, Inc. Liquid formulations for the prevention and treatment of mucosal diseases and disorders
US8563592B2 (en) 2001-11-01 2013-10-22 Spectrum Pharmaceuticals, Inc. Bladder cancer treatment and methods
CA2789114C (en) * 2001-11-01 2014-03-25 Spectrum Pharmaceuticals, Inc. Medical compositions for intravesical treatment of bladder cancer
CN101259289B (zh) * 2001-11-02 2012-05-30 嵌入治疗公司 用于rna干扰的治疗用途的方法及组合物
US20050042240A1 (en) * 2002-01-28 2005-02-24 Utterberg David S. High viscosity antibacterials
US20030144362A1 (en) * 2002-01-28 2003-07-31 Utterberg David S. High viscosity antibacterials for cannulae
US6899890B2 (en) * 2002-03-20 2005-05-31 Kv Pharmaceutical Company Bioadhesive drug delivery system
US6824763B2 (en) 2002-05-30 2004-11-30 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Anti-fungal powder having enhanced excipient properties
US7977532B2 (en) 2002-09-05 2011-07-12 The Procter & Gamble Company Tampon with clean appearance post use
US20060140990A1 (en) * 2003-09-19 2006-06-29 Drugtech Corporation Composition for topical treatment of mixed vaginal infections
SG146638A1 (en) 2003-09-19 2008-10-30 Drugtech Corp Pharmaceutical delivery system
US20060024372A1 (en) * 2004-07-29 2006-02-02 Utterberg David S High viscosity antibacterials
US9028852B2 (en) * 2004-09-07 2015-05-12 3M Innovative Properties Company Cationic antiseptic compositions and methods of use
AU2005314426A1 (en) 2004-12-10 2006-06-15 Talima Therapeutics, Inc. Compositions and methods for treating conditions of the nail unit
US20060275230A1 (en) 2004-12-10 2006-12-07 Frank Kochinke Compositions and methods for treating conditions of the nail unit
MX2007013631A (es) * 2005-05-09 2008-01-24 Drugtech Corp Composiciones farmaceuticas de liberacion modificada.
US8679545B2 (en) 2005-11-12 2014-03-25 The Regents Of The University Of California Topical corticosteroids for the treatment of inflammatory diseases of the gastrointestinal tract
US8497258B2 (en) 2005-11-12 2013-07-30 The Regents Of The University Of California Viscous budesonide for the treatment of inflammatory diseases of the gastrointestinal tract
US8324192B2 (en) 2005-11-12 2012-12-04 The Regents Of The University Of California Viscous budesonide for the treatment of inflammatory diseases of the gastrointestinal tract
CA2635986A1 (en) * 2006-01-05 2007-07-12 Drugtech Corporation Composition and method of use thereof
BRPI0620907A2 (pt) * 2006-01-05 2011-11-29 Drugtech Corp composição farmacêutica, sistema de distribuição de droga vaginal e uso da composição farmacêutica
US20090123551A1 (en) * 2007-11-13 2009-05-14 Meritage Pharma, Inc. Gastrointestinal delivery systems
US20090123390A1 (en) * 2007-11-13 2009-05-14 Meritage Pharma, Inc. Compositions for the treatment of gastrointestinal inflammation
US20100216754A1 (en) * 2007-11-13 2010-08-26 Meritage Pharma, Inc. Compositions for the treatment of inflammation of the gastrointestinal tract
CA2704946C (en) 2007-11-13 2013-09-24 Meritage Pharma, Inc. Compositions for the treatment of inflammation of the gastrointestinal tract
US11969501B2 (en) 2008-04-21 2024-04-30 Dompé Farmaceutici S.P.A. Auris formulations for treating otic diseases and conditions
RU2499592C2 (ru) 2008-04-21 2013-11-27 Отономи, Инк. Фармацевтическая композиция для лечения ушных заболеваний
US20090264392A1 (en) * 2008-04-21 2009-10-22 Meritage Pharma, Inc. Treating eosinophilic esophagitis
US8784870B2 (en) * 2008-07-21 2014-07-22 Otonomy, Inc. Controlled release compositions for modulating free-radical induced damage and methods of use thereof
WO2010011605A2 (en) 2008-07-21 2010-01-28 Otonomy, Inc. Controlled-release otic structure modulating and innate immune system modulating compositions and methods for the treatment of otic disorders
HUE051538T2 (hu) 2008-08-20 2021-03-01 Univ California Kortikoszteroidok a gyomor-bél traktus gyulladásos betegségeinek kezelésére
AU2014241396A1 (en) 2013-03-14 2015-09-17 Hallux, Inc. Method of treating infections, diseases or disorders of nail unit
AU2016298307A1 (en) 2015-07-28 2018-02-15 Otonomy, Inc. TrkB or TrkC agonist compositions and methods for the treatment of OTIC conditions
JP7033789B2 (ja) 2016-06-29 2022-03-11 オトノミー，インク． トリグリセリド耳用製剤とその使用
WO2019154895A1 (en) 2018-02-08 2019-08-15 Strekin Ag Gel formulation for preventing or treating hearing loss

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8506792D0 (en) * 1985-03-15 1985-04-17 Janssen Pharmaceutica Nv Derivatives of y-cyclodextrin
EP0335545B2 (en) * 1988-03-29 1998-09-23 University Of Florida Pharmaceutical formulations for parenteral use
US5055303A (en) * 1989-01-31 1991-10-08 Kv Pharmaceutical Company Solid controlled release bioadherent emulsions
IT1250421B (it) * 1991-05-30 1995-04-07 Recordati Chem Pharm Composizione farmaceutica a rilascio controllato con proprieta' bio-adesive.
AU661754B2 (en) * 1992-02-12 1995-08-03 Janssen - Cilag - S.p.a. Liposomal itraconazole formulations
US5324718A (en) * 1992-07-14 1994-06-28 Thorsteinn Loftsson Cyclodextrin/drug complexation
FR2719999B1 (fr) * 1994-05-17 1996-08-02 Georges Serge Grimberg Composition pharmaceutique à base de gomme de guar et d'un antiacide neutralisant, à laquelle peut être ajoutée une série de principes actifs thérapeutiques.

Also Published As

Publication number Publication date
ES2127529T3 (es) 1999-04-16
CZ285606B6 (cs) 1999-09-15
SK146996A3 (en) 1997-05-07
HU218082B (hu) 2000-05-28
NO309507B1 (no) 2001-02-12
NO964853L (no) 1996-11-15
NZ285761A (en) 1997-05-26
DE69506857T2 (de) 1999-08-05
JPH10500121A (ja) 1998-01-06
NO964853D0 (no) 1996-11-15
US5814330A (en) 1998-09-29
IL113742A0 (en) 1995-08-31
BG62754B1 (bg) 2000-07-31
FI964589A (fi) 1996-11-15
AP9600873A0 (en) 1996-10-31
EP0759741B1 (en) 1998-12-23
PL179619B1 (pl) 2000-10-31
HK1010688A1 (en) 1999-06-25
EE03304B1 (et) 2000-12-15
RO117145B1 (ro) 2001-11-30
HU9603188D0 (en) 1997-01-28
TW438601B (en) 2001-06-07
CN1091590C (zh) 2002-10-02
JP3862748B2 (ja) 2006-12-27
BG100955A (en) 1998-04-30
EP0759741A1 (en) 1997-03-05
FI964589A0 (fi) 1996-11-15
PL317257A1 (en) 1997-04-01
OA10321A (en) 1997-10-07
AU680767B2 (en) 1997-08-07
DK0759741T3 (da) 1999-08-23
CN1148335A (zh) 1997-04-23
CZ336996A3 (en) 1997-02-12
KR970702719A (ko) 1997-06-10
DE69506857D1 (de) 1999-02-04
IL113742A (en) 1999-09-22
ATE174790T1 (de) 1999-01-15
MY113846A (en) 2002-06-29
AU2526495A (en) 1995-12-05
HUT76326A (en) 1997-08-28
ZA954023B (en) 1996-11-18
BR9507873A (pt) 1997-09-23
SK282623B6 (sk) 2002-10-08
RU2164418C2 (ru) 2001-03-27
AP731A (en) 1999-02-08
WO1995031178A1 (en) 1995-11-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100369703B1 (ko) 사이클로덱스트린을함유한점막점착성유제
JP3034048B2 (ja) 抗菌・抗カビ剤の経口製剤
EP1303541B1 (en) Compositions containing metronidazole
US6194395B1 (en) Cyclodextrin cladribine formulations
ZA200405059B (en) Aqueous compositions containing metronidazole
WO2001001955A1 (en) Nasal formulation of an antifungal
JP4454900B2 (ja) 医薬錯体
CA2189863C (en) Mucoadhesive emulsions containing cyclodextrin
MXPA96005659A (en) Mucoadhesive emulsions containing ciclodextr
US5744484A (en) Lubeluzole intravenous solutions

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20070110

Year of fee payment: 5

LAPS Lapse due to unpaid annual fee