CZ285606B6 - Použití cyklodextrinu, mukoadhesivní emulze a způsob její výroby - Google Patents
Použití cyklodextrinu, mukoadhesivní emulze a způsob její výroby Download PDFInfo
- Publication number
- CZ285606B6 CZ285606B6 CZ963369A CZ336996A CZ285606B6 CZ 285606 B6 CZ285606 B6 CZ 285606B6 CZ 963369 A CZ963369 A CZ 963369A CZ 336996 A CZ336996 A CZ 336996A CZ 285606 B6 CZ285606 B6 CZ 285606B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- cyclodextrin
- acid
- composition
- emulsion
- itraconazole
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B82—NANOTECHNOLOGY
- B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
- B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
- A61K47/40—Cyclodextrins; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
- A61K47/6949—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes
- A61K47/6951—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes using cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0034—Urogenital system, e.g. vagina, uterus, cervix, penis, scrotum, urethra, bladder; Personal lubricants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/02—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for disorders of the vagina
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nanotechnology (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
- Adhesives Or Adhesive Processes (AREA)
Abstract
Použití cyklodextrinu nebo jeho derivátu jako mukoadhesiva v emulzi nebo vodném roztoku, přičemž cyklodextrinu nebo jeho derivátu se používá v množství v rozmezí od 10 do 70 .sup. .n.% hmotnostních vztaženo na celkovou hmotnost prostředku. Mukoadhesivní emulze, která obsahuje itrakonazol a cyklodextrin nebo jeho derivát v množství v rozmezí od 10 do 70 % hmotnostních vztaženo na celkovou hmotnost prostředku. Způsob výroby této emulze, při němž se terapeuticky účinné množství itrakonazolu a cyklodextrin nebo jeho derivát homogenně smísí s vodou a olejovou fází.ŕ
Description
Vynález se týká použití cyklodextrinu a mukoadhezivní emulze.
Dosavadní stav techniky
Účinné prostředky pro vaginální aplikaci, s nimiž se dobře manipuluje, vyžadují dostatečnou adhezi k vaginální sliznici zabraňující vylučování produktu z pochvy ven. Vaginální prostředky by tedy přednostně měly vykazovat vhodné mukoadhezivní vlastnosti. Gely, pěny, krémy, čípky a tablety, kterých se v současné době používá při léčení onemocnění vagíny, se po vložení do vaginální dutiny velmi rychle rozpadají a mají nedostatečnou přilnavost k vaginálním stěnám. Po podání takových prostředků dochází proto k nepříjemnému úniku prostředku, čímž se také účinnost prostředku snižuje. Úkolem tohoto vynálezu bylo vyřešit tento problém vyvinutím vhodné mukoadhezivní emulze.
Podstata vynálezu
Vynález je založen na použití cyklodextrinu nebo jeho derivátu jako mukoadheziva v emulzi nebo vodném roztoku. Cyklodextrinu nebo jeho derivátu se používá v množství 10 až 70 % hmotnostních, vztaženo na celkovou hmotnost prostředku. Mukoadhezivní prostředky podle vynálezu je možno aplikovat na různé sliznice, jako například na sliznici nosu, úst ale zejména na sliznici pochvy. Prostředky podle vynálezu obsahují přednostně léčivo, jako například antibakteriální, antivirální léčivo nebo antikoncepční činidlo. Nejčastěji budou prostředky podle vynálezu obsahovat antifungální činidlo. Jako příklady antifungálních činidel, které je možno včlenit do prostředků podle vynálezu, lze například uvést mikonazol, klotrimazol, ketokonazol, terkonazol, ekonazol, butokonazol, flukonazol a přednostně itrakonazol.
Dalším aspektem tohoto vynálezu jsou mukoadhezivní emulze, jejich podstata spočívá v tom, že obsahují itrakonazol a cyklodextrin nebo jeho derivát v množství v rozmezí od 10 do 70% hmotnostních, vztaženo na celkovou hmotnost prostředku. Prostředky podle vynálezu mohou popřípadě obsahovat kromě cyklodextrinu ještě další složky s mukoadhezivními vlastnostmi.
Itrakonazol je širokospektrální antifungální sloučenina, která byla publikována US 4 267 179. Kromě výhodných mukoadhezivních vlastností vykazují prostředky na bázi intrakonazolu podle vynálezu další výhodu v tom, že se pomocí nich vyléčí onemocnění pochvy rychleji a po vyléčení dochází méně často k recidivám ve srovnání s obchodně dostupnými antifungálními prostředky. Kromě toho vykazují itrakonazolové prostředky vynikající fyzikálně chemickou stálost.
Itrakonazol je generické označení pro 4—[4—[4—[4—[[2-(2,4-dichlorfenyl)-2-(lH-l,2,4-triazoll-ylmethyl)-l,3-dioxolan-4-yl]methoxy]fenyl]-l-piperazinyl]fenyl]-2,4-dihydro-2-(lmethylpropyl)-3H-l,2,4-triazol-3-on. Označení itrakonazol (itraconazole) se používá v tomto popisu pro volnou bázi, farmaceuticky vhodné soli, stereochemicky isomemí formy a také pro tautomemí formy výše uvedené sloučeniny. Přednostní itrakonazolovou sloučeninou je (±)-cisforma volné báze. Adiční soli s kyselinami je možno získat reakcí volné báze s vhodnými kyselinami. Jako příklady vhodných kyselin je možno uvést anorganické kyseliny, jako jsou halogenovodíkové kyseliny, tj. kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková a podobné kyseliny, kyselinu sírovou, kyselinu dusičnou, kyselinu fosforečnou apod. nebo organické
-1 CZ 285606 B6 kyseliny, jako je například kyselina octová, kyselina propanová, kyselina hydroxyoctová, kyselina 2-hydroxypropanová, kyselina 2-oxopropanová, kyselina ethandiová, kyselina propandiová, kyselina butandiová, kyselina (Z)-butendiová, kyselina (E)-butendiová, kyselina 2-hydroxybutandiová, kyselina 2,3-dihydroxybutandiová, kyselina 2-hydroxy-l,2,3-propantrikarboxylová, kyselina methansulfonová, kyselina ethansulfonová, kyselina benzensulfonová, kyselina 4-methylbenzensulfonová, kyselina cyklohexanamidosulfonová, kyselina 2-hydroxybenzoová, kyselina 4-amino-2-hydroxybenzoová a podobné kyseliny. Do rozsahu významu pojmu farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami také spadají solváty, například hydráty, alkoholáty apod.
Adiční soli itrakonazolu jsou vhodné pro zvýšení rozpustnosti účinné látky ve vodné fázi.
Prostředky podle vynálezu obsahují cyklodextrin nebo jeho derivát. Jako vhodné deriváty cyklodextrinu je možno uvést α-, β- a gamma-cyklodextrin nebo jejich ethery a směsné ethery, v nichž je jedna nebo více hydroxyskupin anhydroglukózových jednotek cyklodextrinu substituováno alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, zejména methylskupinou, ethylskupinou nebo isopropylskupinou; hydroxyalkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, zejména hydroxyethylskupinou, hydroxypropylskupinou nebo hydroxybutylskupinou; karboxyalkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, zejména karboxymethylskupinou nebo karboxyethylskupinou; alkylkarbonylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, zejména acetylskupinou; alkoxykarbonylalkylskupinou nebo karboxyalkyloxyalkylskupinou, kde všechny alkylové a alkoxylové zbytky obsahují vždy 1 až 6 atomů uhlíku, zejména karboxymethoxypropylskupinou nebo karboxyethoxypropylskupinou; alkylkarbonyloxyalkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v každém z alkylových zbytků, zejména 2-acetyloxypropylskupinou. Jako pozoruhodná komplexotvomá činidla a/nebo solubilizátoiy je možno uvést zejména β-cyklodextrin, 2,6dimethyl-β-cyklodextrin, 2-hydroxyethyl-β-cyklodextrin, 2-hydroxyethyl-gamma-cyklodextrin, 2-hydroxypropyl-gamma-cyklodextrin a (2-karboxymethoxy)propyl-β-cyklodextrin, zvláště pak 2-hydroxypropyl-β-cyklodextrin.
Pod označením směsné ethery se rozumějí deriváty cyklodextrinu, v nichž jsou přinejmenším dvě cyklodextrinové hydroxyskupiny etherifikovány různými skupinami, jako například hydroxypropylskupinou a hydroxyethylskupinou.
Jako měřítka průměrného počtu mol alkoxylových jednotek v 1 mol anhydroglukózy se používá průměrné molámí substituce (M.S.). Hodnotu M.S. je možno stanovit různými analytickými technikami, jako například nukleární magnetickou resonancí (NMR), hmotnostní spektrometrií (MS) a infračervenou spektroskopií (IR). V závislosti na použité technice se mohou naměřené hodnoty pro každý cyklodextrinový derivát mírně lišit. Hodnota M.S. u hydroxyalkylderivátů cyklodextrinu používaných v prostředcích podle tohoto vynálezu naměřená hmotnostní spektrometrií leží v rozmezí od 0,125 do 10, zvláště pak od 0,3 do 3 a zejména od 0,3 do 1,5. Přednostní rozmezí hodnoty M.S. je asi 0,3 až asi 0,8 a zejména asi 0,35 až asi 0,5 a nejvýhodněji asi 0,4. Hodnoty průměrné molámí substituce stanovené NMR nebo IR leží přednostně v rozmezí od 0,3 do 1, zvláště pak od 0,55 do 0,75.
Pod pojmem průměrný stupeň substituce (D.S.) se rozumí průměrný počet substituovaných hydroxyskupin vjednotce anhydroglukózy. Hodnotu D.S. je možno stanovit různými analytickými technikami, jako například nukleární magnetickou resonancí (NMR), hmotnostní spektrometrií (MS) a infračervenou spektroskopií (IR). V závislosti na použité technice se mohou naměřené hodnoty pro každý cyklodextrinový derivát mírně lišit. V derivátech cyklodextrinu, které přicházejí v úvahu pro použití v prostředcích podle tohoto vynálezu leží hodnota D.S. (určená prostřednictvím hmotnostní spektroskopií) v rozmezí od 0,125 do 3, zejména od 0,2 do 2 nebo od 0,2 do 1,5. Přednostní hodnota D.S. leží v rozmezí od asi 0,2 do asi 0,7, zvláště pak od asi 0,35 do asi 0,5 a nej výhodněji je asi 0,4. Hodnoty průměrného stupně
-2CZ 285606 B6 substituce stanovené NMR nebo IR leží přednostně v rozmezí od 0,3 do 1, zvláště pak od 0,55 do 0,75.
Přednostně je množství nesubstituováného (3- nebo gamma-cyklodextrinu nižší než 5 %, zejména nižší než 1,5%, vztaženo na celý obsah cyklodextrinu. Dalším obzvláště zajímavým derivátem cyklodextrinu je statisticky methylovaný β-cyklodextrin.
V prostředcích podle tohoto vynálezu se jako hydroxyalkylderivátů β- a gamma-cyklodextrinu používá zejména zčásti substituovaných derivátů cyklodextrinu, v nichž je průměrný stupeň alkylace hydroxylových skupin v různých polohách anhydroglukózových jednotek: asi 0 až 20 % v poloze 3, asi 2 až 70 % v poloze 2 a asi 5 až 90 % v poloze 6.
Největší přednost se z derivátů cyklodextrinu při použití podle vynálezu dává zčásti substituovaným etherům β-cyklodextrinu nebo směsným etherům obsahujícím hydroxypropylové, hydroxyethylové a zejména 2-hydroxypropylové a/nebo 2-(l-hydroxypropylové) substituenty.
Derivátem cyklodextrinu, kterému se při použití v prostředcích podle tohoto vynálezu dává největší přednost, je hydroxypropyl-[3-cyk!odextrin s hodnotou M.S. v rozmezí od 0,35 do 0,50, který obsahuje méně než 1,5 % nesubstituovaného β-cyklodextrinu. Hodnoty průměrné molámí substituce stanovené NMR nebo IR leží přednostně v rozmezí od 0,55 do 0,75.
Substituované cyklodextriny je možno připravit způsoby popsanými v US 3 459 731, EP-A 0 149 197, EP-A 0 197 571, US 4 535 152, WO 90/12035 a GB 2 189 245. Jako další citace obsahující popis cyklodextrinů pro použití v prostředcích podle tohoto vynálezu a zároveň také informace, kterých lze použít jako vodítka při jejich přípravě, purifikaci a analýze, je možno uvést: Cyclodextrin Technology, József Szejtli, Kluwer Academie Publishers (1988) kapitola Cyclodextrins in Pharmaceuticals; Cyclodextrin Chemistry, M. L. Bender et al., SpringerVerlag, Berlín (1978); Advances in Carbohydrate Chemistry, sv. 12 vyd. M. L. Wolfrom, Academie Press, New York (157), kapitola The Schardinger Dextrins, Dexter French str. 189 až 260; Cyclodextrins and their Inclusions Complexes, J. Szejtli, Akademiai Kiado, Budapešť, Maďarsko (1982); I. Tabushi, Acc. Chem. Research, 1982, 15, str. 66 až 72; W. Sanger, Angewandte Chemie, 92, str. 343 až 361 (1981); A. P. Croft aR. A. Bartsch, Tetrahedron, 39, str. 1417 až 1474 (1983); Irie et al. Pharmaceutical Research, 5, str. 713 až 716, (1988); Pitha et al. Int. J. Pharm. 29, 73, (1986); DE 3118218; DE 3 317 064; EP-A-94 157; US 4 659 696 a US 4 383 992.
O cyklodextrinu ajeho derivátech je známo, že zvyšují rozpustnost a/nebo stálost farmaceutických činidel. V případě prostředků na bázi itrakonazolu podle tohoto vynálezu má cyklodextrin příznivý účinek na rozpustnost antifungální přísady ve vodné fázi tohoto prostředku. S překvapením se zjistilo, že prostředky obsahující více než 10% hmotnostních, vztaženo na celkovou hmotnost prostředku, cyklodextrinu nebo jeho derivátu, vykazují užitečné mukoadhezivní vlastnosti.
Množství jednotlivých přísad v emulzích podle vynálezu jsou dále vyjádřena v procentech hmotnostních, vztažených na celkovou hmotnost prostředku. Podobně i uváděné poměry jsou poměry hmotnostní.
Koncentrace léčiva může ležet zejména v rozmezí od 0,1 do 20 %, přednostně od 0,5 do 10%, zvláště výhodně od 1 do 5 %, zejména pak od 1 do 2 % hmotnostních. Množství cyklodextrinu v prostředcích podle vynálezu může ležet v rozmezí od 10 do asi 70%, přednostně od 25 do 60 % a zejména od 40 do 50 % hmotnostních. Poměr léčiva, tj. itrakonazolu k cyklodextrinu, může ležet v rozmezí od asi 1:700 do 1:2, přednostně od 7:120 do 1:10 a zejména od 1:50 do 1:25.
Emulze podle vynálezu se skládají z vodné fáze a olejové fáze. Prostředky podle vynálezu mohou mít formu emulze typu olej ve vodě, v níž je olejová fáze považována za vnitřní či dispergovanou fázi, zatímco vodná fáze je považována za vnější či spojitou fázi. Emulze typu olej ve vodě podle vynálezu mají výhodu v tom, že léčivo, zejména itrakonazol, je rozpuštěno ve vodné, tedy vnější fázi, která je v přímém styku se sliznicí. To má za následek zvýšení účinnosti léčiva, které může vést k možnosti snížení četnosti aplikací léčiva za časovou jednotku.
Alternativně mohou mít prostředky podle vynálezu podobu emulzí typu voda v oleji, v nichž je vodná fáze považována za vnitřní či dispergovanou fázi, zatímco olejová fáze je považována za vnější či spojitou fázi. Emulze typu voda voleji mají výhodu vtom, že vykazují dobré rozprostírací vlastnosti a optimální mukoadhezivní vlastnosti, takže takové prostředky jsou zvláště přátelské k uživateli. Olejová fáze emulzí přednostně obsahuje minerální olej, zejména parafínový olej.
Prostředky podle vynálezu je možno aplikovat ve formě konvenčních výrobků, jako jsou krémy, kapsle, pesary, želatinové kapsle, potažené tampony, přípravky pro přímé zavádění do pochvy prostřednictvím zařízení s kanylou, které pracují za manuálního nebo mechanického tlaku (sprejová pěna) apod.
Kromě léčiva a cyklodextrinu budou prostředky podle vynálezu obsahovat různé přísady, jako jsou emulgátory, pufry, kyseliny nebo báze, stabilizační činidla, zahušťovadla, konzervační činidla apod.
Jako vhodné emulgátory je například možno uvést aniontové, kationtové a zvláště pak neiontové emulgátory, jako například estery sacharózy, estery glukózy, polyoxyethylované estery alifatických kyselin, ethery polyoxyethylovaných alifatických alkoholů, estery glycerolu, jako je například glycerolmonostearát, estery sorbitanu, jako je například sorbitan monopalmitát (Spán 40(R)), sorbitan monostearát (Spán 60w), polyoxyethylenové deriváty esterů sorbitanu, například polysorbate 40 (Tween 40(R)), polysorbate 60 (Tween 60(R)), cetyldimethikonkopolyol apod. Přednostně se používá cetyldimethikonkopolyolu v množství od 0,5 do 10%, přednostně v množství asi 2 %.
Pufrovací systémy jsou tvořeny směsmi vhodných množství kyseliny, jako je kyselina fosforečná, kyselina jantarová, kyselina vinná, kyselina mléčná nebo kyselina citrónová a báze, zejména hydroxidu sodného nebo hydrogenfosforečnanu sodného. Takové pufrovací systémy přednostně udržují hodnotu pH prostředku v rozmezí od 1 do 4, s výhodou od 2 do 3. Alternativně je možno hodnotu pH prostředku nastavit přídavkem kyseliny, jako kyseliny chlorovodíkové, nebo báze, jako hydroxidu sodného apod. Prostředky podle vynálezu s hodnotou pH nižší než 3 jsou dobře tolerovány sliznicemi pochvy. To je zcela zřejmě překvapující s ohledem na skutečnost, že hodnota pH vaginálních přípravků známých z dosavadního stavu techniky je pouze mírně kyselá (pH asi 4). Nízká hodnota pH prostředku podle vynálezu bude mít prospěšný vliv na antimikrobiální vlastnosti prostředku.
Jako vhodná stabilizační činidla, zajišťující fyzikálně chemickou stálost prostředku podle vynálezu, zahrnují například anorganické soli, například chlorid sodný apod., 1,2-propandiol, glycerol apod. Chloridu sodného a 1,2-propandiolu se přednostně používá vždy v množství od 0,5 do 5 %. Přednostní množství chloridu sodného je 1 % a 1,2-propandiolu 3 %.
Viskozitu prostředku podle vynálezu je možno zvýšit přídavkem zahušťovadel, například lyofobních činidel, jako je například 1-oktadekanol, 1-hexadekanol, monostearát glycerolu, karbaubský vosk, včelí vosk, trihydroxystearát, apod. nebo lyofílních činidel, jako jsou například deriváty celulózy, například karboxymethylcelulóza, polyethylenglykol, glykol, chitin a jeho deriváty, například chitosan, poloxamery, jíly, přírodní pryskyřice, deriváty škrobu apod.
-4CZ 285606 B6
Trihydroxystearátu se přednostně používá v množství od 0,05 do 5 %, přednostně v množství asi 0,5 %.
Jako přednostní prostředky podle vynálezu je možno uvést prostředky, které obsahují:
itrakonazol v množství cyklodextrin v množství zahušťovadlo v množství emulgátor v množství stabilizátor v množství od 0,1 do 5 %, od 10 do 70%, od 0,05 do 5 %, od 0,5 do 10 % a od 0,5 do 10%.
Zvláště výhodné prostředky obsahují dále uvedené složky v dále uvedených množstvích (procenta jsou hmotnostní a jsou vztažena na celý prostředek):
(a) 0,5 až 3 % itrakonazolu (b) 30 až 70 % cyklodextrinu (c) 0,1 až 1 % zahušťovacího činidla (d) 1 až 5 % emulgátoru (e) 1 až 4 % stabilizátoru (f) pufr, kyselinu nebo bázi pro udržení hodnoty pH prostředku v rozmezí od 1 do 3 (g) 0,5 až 50 % dermatologicky vhodného oleje a (h) vodu.
Ještě výhodnější prostředky obsahují dále uvedené složky v dále uvedených množstvích (procenta jsou hmotnostní a jsou vztažena na celý prostředek):
(a) 1 % itrakonazolu (b) asi 43 % hydroxypropyl-p-cyklodextrinu (c) 0,5 % trihydroxystearátu (d) 2 % cetyldimethikonkopolyolu (e) 1 % chloridu sodného a 3 % 1,2-propandiolu (f) asi 0,4 % kyseliny chlorovodíkové a dostatečné množství hydroxidu sodného pro udržení pH prostředku na asi 2,7 (g) 20 % parafínového oleje a (h) vodu.
Jiné výhodnější prostředky obsahují dále uvedené složky v dále uvedených množstvích (procenta jsou hmotnostní a jsou vztažena na celý prostředek):
(a) 2 % itrakonazolu (b) asi 50 % hydroxypropyl-(3-cyklodextrinu (c) 0,5 % trihydroxystearátu (d) 2 % cetyldimethikonkopolyolu (e) 1 % chloridu sodného a 3 % 1,2-propandiolu (f) asi 0,9 % kyseliny chlorovodíkové a dostatečné množství hydroxidu sodného pro udržení pH prostředku na asi 2,2 (g) 12,5 % parafínového oleje a (h) vodu.
Při výrobě farmaceutických prostředků podle tohoto vynálezu se homogenně promísí účinné množství léčiva s cyklodextrinem a vodou, jakož i olejovou fázi emulze. V přednostním provedení zahrnuje příprava takových prostředků následující stupně:
-5CZ 285606 B6
1) připraví se vodná fáze obsahující léčivo a cyklodextrin;
2) kfázi ze stupně 1) se přidává kyselina, báze nebo složky pufru tak dlouho, dokud se nedosáhne požadované hodnoty pH;
3) připraví se olejová fáze mícháním při teplotě v rozmezí od 80 do 85 °C;
4) fáze ze stupně 3) se ochladí na teplotu pod 40 °C a přidají se k ní emulgátory;
5) za míchání se smísí fáze ze stupně 2) s fází ze stupně 3).
Takto získané prostředky je popřípadě možno homogenizovat za použití technik dobře známých v tomto oboru.
Výše uvedený postup se popřípadě může provádět pod atmosférou inertního plynu, například dusíku nebo argonu, který neobsahuje kyslík. Může být výhodné používat léčiva v mikronizovaných formách. Mikronizované formy je možno připravit mikronizačními technikami dobře známými v tomto oboru, například mletím ve vhodných mlýnech a proséváním vhodnými síty.
Mukoadhezivní emulze podle tohoto vynálezu se může použít pro prevenci, potlačování nebo léčení chorob sliznic, zejména vaginálních infekcí, jako je infekce poševní sliznice u teplokrevných živočichů, zejména člověka.
Předpokládá se, že účinná dávka prostředku podle vynálezu bude dodána, jestliže se prostředek bude aplikovat jednou denně po dobu asi 1 až 3 dnů. Je zřejmé, že tuto účinnou dávkuje možno snížit nebo zvýšit v závislosti na odpovědi léčeného subjektu a/nebo v závislosti na hodnocení ošetřujícího lékaře předepisujícího prostředek podle vynálezu. Výše uvedené dávkování slouží proto pouze jako vodítko a není jím v žádném směru omezen rozsah tohoto vynálezu.
Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Prostředek F1 (krém)
| Složka | Množství (mg/g) |
| Itrakonazol kyselina chlorovodíková p.a. hydroxypropyl-p-cyklodextrin 1,2-propandiol hydroxid sodný chlorid sodný parafinový olej cetyldimethikonkopolyol trihydroxystearát purifikovaná voda | 10 4,4 436 30 q.s. pH 2,7 10 200 20 5 q.s. ad 1 g |
-6CZ 285606 B6
Postup:
1) 10 mg itrakonazolu a 4,4 mg kyseliny chlorovodíkové se za míchání při 35 až 40 °C rozpustí v 30 mg 1,2 propandiolu;
2) 436 mg hydroxypropyl-P-cyklodextrinu se za míchání rozpustí ve 284,6 mg purifikované vody,
3) za míchání se promísí fáze ze stupně 1) a 2);
4) ve fázi ze stupně 3) se za míchání rozpustí 10 mg chloridu sodného;
5) přidá se koncentrovaný hydroxid sodný do pH 2,7;
6) za míchání (25 min’1) se při teplotě 80 až 85 °C po dobu 30 minut míchá 200 mg parafinového oleje s 5 mg trihydroxystearátu;
7) fáze ze stupně 6) se ochladí za míchání na teplotu pod 40 °C a za míchání se k ní přidá 20 mg cetyldimethikonkopolyolu;
8) promísí se fáze ze stupně 5) a 7) 30minutovým mícháním.
Podobným způsobem se také připraví:
Prostředek F2 (krém)
Složka Množství (mg/g)
Itrakonazol20 kyselina chlorovodíková p.a.8,9 hydroxypropyl-P-cyklodextrin500
1,2-propandiol30 hydroxid sodný q.s. pH 2,2 chlorid sodný10 parafinový olej125 cetyldimethikonkopolyol20 trihydroxystearát5 purifikovaná voda q.s. ad1 g
Prostředek F3 (krém)
Složka
Množství (mg/g)
Itrakonazol 25 kyselina chlorovodíková p.a. 11,1 hydroxypropyl-P-cyklodextrin 530
1,2-propandiol 35 hydroxid sodný q.s. pH 2,0 parafinový olej 45 cetyldimethikonkopolyol 15 trihydroxystearát 5 purifikovaná voda q.s. ad 1 g
-7CZ 285606 B6
Příklad 2
Šesti samicím novozélandského bílého králíka se intravaginálně podá krém F3 v množství 0,05 g/kg tělesné hmotnosti. Všechna zvířata se po dobu 4 týdnů každý den vyšetřují na klinické příznaky zhoršeného zdraví, abnormálního chování nebo neobvyklého vzhledu či výskytu neobvyklých klinických účinků a projevů dráždivě, toxické a farmakologické odpovědi.
Závěry:
Zkoušený krém nemá za následek ovlivnění klinického vzhledu a chování. U žádného ze zkoušených zvířat není pozorován během 4 týdnů únik prostředku z vaginy.
Příklad 3
Zkušební roztok:
kyselina benzoová hydroxypropyl-P-cyklodextrin koncentrovaná kyselina chlorovodíková purifikovaná voda mg
250 mg
q.s. pH 3,04 q.s. ad 1 g
Třem samicím albínského králíka se v průběhu 5 po době jdoucích dnů intravaginálně podává 0,25 g zkoušeného roztoku na 1 kg tělesné hmotnosti. U žádného ze zkušebních zvířat není v průběhu těchto 5 dnů pozorováno vypuzování prostředku.
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (9)
1. Použití cyklodextrinu nebo jeho derivátu jako mukoadheziva v emulzi nebo vodném roztoku, přičemž cyklodextrinu nebo jeho derivátu se používá v množství v rozmezí od 10 do 70 % hmotnostních vztaženo na celkovou hmotnost prostředku.
2. Použití podle nároku 1, kde množství cyklodextrinu leží v rozmezí od 30 do 60% hmotnostních vztaženo na celkovou hmotnost prostředku.
3. Použití podle nároku 1, kde prostředek dále obsahuje léčivo.
4. Použití podle nároku 1, kde prostředkem je vaginální prostředek.
5. Mukoadhezivní emulze, vyznačující se tím, že obsahuje itrakonazol a cyklodextrin nebo jeho derivát v množství v rozmezí od 10 do 70 % hmotnostních vztaženo na celkovou hmotnost prostředku.
6. Mukoadhezivní emulze podle nároku 5, vyznačující se tím, že emulzí je emulze typu voda v oleji.
-8CZ 285606 B6
7. Mukoadhezivní emulze podle nároku 5, vyznačující se tím, v rozmezí od 1 do 4.
8. Mukoadhezivní emulze podle nároku 5, vyznačující se tím, poměr itrakonazolu k cyklodextrinu leží v rozmezí od 1:700 do 1:2.
9. Mukoadhezivní emulze podle nároku 5, vyznačující se tím, itrakonazol cyklodextrin zahušťovadlo emulgátor stabilizátor v množství od 0,1 v množství od 10 v množství od 0,05 v množství od 0,5 v množství od 0,5 do 5%, do 70 %, do 5%, do 10% a do 10%.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP94201402 | 1994-05-18 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ336996A3 CZ336996A3 (en) | 1997-02-12 |
| CZ285606B6 true CZ285606B6 (cs) | 1999-09-15 |
Family
ID=8216883
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ963369A CZ285606B6 (cs) | 1994-05-18 | 1995-05-10 | Použití cyklodextrinu, mukoadhesivní emulze a způsob její výroby |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5814330A (cs) |
| EP (1) | EP0759741B1 (cs) |
| JP (1) | JP3862748B2 (cs) |
| KR (1) | KR100369703B1 (cs) |
| CN (1) | CN1091590C (cs) |
| AP (1) | AP731A (cs) |
| AT (1) | ATE174790T1 (cs) |
| AU (1) | AU680767B2 (cs) |
| BG (1) | BG62754B1 (cs) |
| BR (1) | BR9507873A (cs) |
| CZ (1) | CZ285606B6 (cs) |
| DE (1) | DE69506857T2 (cs) |
| DK (1) | DK0759741T3 (cs) |
| EE (1) | EE03304B1 (cs) |
| ES (1) | ES2127529T3 (cs) |
| FI (1) | FI964589A (cs) |
| HK (1) | HK1010688A1 (cs) |
| HU (1) | HU218082B (cs) |
| IL (1) | IL113742A (cs) |
| MY (1) | MY113846A (cs) |
| NO (1) | NO309507B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ285761A (cs) |
| OA (1) | OA10321A (cs) |
| PL (1) | PL179619B1 (cs) |
| RO (1) | RO117145B1 (cs) |
| RU (1) | RU2164418C2 (cs) |
| SK (1) | SK282623B6 (cs) |
| TW (1) | TW438601B (cs) |
| WO (1) | WO1995031178A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA954023B (cs) |
Families Citing this family (49)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2236868C (en) * | 1995-11-28 | 2014-01-21 | The Johns Hopkins University School Of Medicine | Conditionally replicating viral vectors and their use |
| IL129569A (en) * | 1996-10-24 | 2004-06-01 | Procter & Gamble | A water preparation absorbs odor and a process for its production |
| US6416779B1 (en) * | 1997-06-11 | 2002-07-09 | Umd, Inc. | Device and method for intravaginal or transvaginal treatment of fungal, bacterial, viral or parasitic infections |
| KR19990001564A (ko) | 1997-06-16 | 1999-01-15 | 유충식 | 용해도를 개선한 아졸계 항진균제 및 이를 함유하는 제제 |
| CN1153570C (zh) | 1997-12-31 | 2004-06-16 | 中外制药株式会社 | 制备依曲康唑口服制剂的方法及组合物 |
| US6683100B2 (en) | 1999-01-19 | 2004-01-27 | Novartis Ag | Organic compounds |
| US6194181B1 (en) | 1998-02-19 | 2001-02-27 | Novartis Ag | Fermentative preparation process for and crystal forms of cytostatics |
| NZ330726A (en) * | 1998-06-18 | 2000-10-27 | Dec Res | Intra-vaginal delivery unit or composition containing a cyclodextrin which improves absorbtion of 17-beta oestradiol or oestradiol benzoate |
| GB9920167D0 (en) * | 1999-08-25 | 1999-10-27 | Avery Dennison Corp | Pressure sensitive adhesive compositions |
| AU1911400A (en) * | 1999-11-09 | 2001-06-06 | Procter & Gamble Company, The | Cyclodextrin compositions for odor, insect and dust mite contol |
| US6835717B2 (en) * | 2000-03-08 | 2004-12-28 | The Johns Hopkins University School Of Medicine | β-cyclodextrin compositions, and use to prevent transmission of sexually transmitted diseases |
| KR100388605B1 (ko) * | 2000-06-13 | 2003-06-25 | 코오롱제약주식회사 | 용해도 및 용해속도가 향상된 이트라코나졸의 액상 조성물 및 이를 이용한 이트라코나졸 제제와 그 제조방법 |
| US20020013331A1 (en) | 2000-06-26 | 2002-01-31 | Williams Robert O. | Methods and compositions for treating pain of the mucous membrane |
| US7544348B2 (en) | 2001-02-15 | 2009-06-09 | Access Pharmaceuticals, Inc. | Liquid formulations for the prevention and treatment of mucosal diseases and disorders |
| ES2437846T3 (es) | 2001-02-15 | 2014-01-14 | Access Pharmaceuticals, Inc. | Formulaciones líquidas para la prevención y el tratamiento de enfermedades y trastornos de la mucosa |
| US8563592B2 (en) | 2001-11-01 | 2013-10-22 | Spectrum Pharmaceuticals, Inc. | Bladder cancer treatment and methods |
| WO2003037314A2 (en) * | 2001-11-01 | 2003-05-08 | Spectrum Pharmaceuticals, Inc. | Medical compositions for intravesical treatment of bladder cancer |
| CN100384865C (zh) * | 2001-11-02 | 2008-04-30 | 嵌入治疗公司 | 用于rna干扰的治疗用途的方法及组合物 |
| US20030144362A1 (en) * | 2002-01-28 | 2003-07-31 | Utterberg David S. | High viscosity antibacterials for cannulae |
| US20050042240A1 (en) * | 2002-01-28 | 2005-02-24 | Utterberg David S. | High viscosity antibacterials |
| US6899890B2 (en) * | 2002-03-20 | 2005-05-31 | Kv Pharmaceutical Company | Bioadhesive drug delivery system |
| US6824763B2 (en) | 2002-05-30 | 2004-11-30 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Anti-fungal powder having enhanced excipient properties |
| US7977532B2 (en) | 2002-09-05 | 2011-07-12 | The Procter & Gamble Company | Tampon with clean appearance post use |
| CA2540129A1 (en) | 2003-09-19 | 2005-03-31 | Drugtech Corporation | Pharmaceutical delivery system |
| US20060140990A1 (en) * | 2003-09-19 | 2006-06-29 | Drugtech Corporation | Composition for topical treatment of mixed vaginal infections |
| US20060024372A1 (en) * | 2004-07-29 | 2006-02-02 | Utterberg David S | High viscosity antibacterials |
| US9028852B2 (en) | 2004-09-07 | 2015-05-12 | 3M Innovative Properties Company | Cationic antiseptic compositions and methods of use |
| RU2007125978A (ru) | 2004-12-10 | 2009-01-20 | Талима Терапьютикс, Инк. (Us) | Композиции и способы для лечения заболеваний ногтей |
| US20060275230A1 (en) | 2004-12-10 | 2006-12-07 | Frank Kochinke | Compositions and methods for treating conditions of the nail unit |
| CA2605341A1 (en) * | 2005-05-09 | 2006-11-16 | Drugtech Corporation | Modified-release pharmaceutical compositions |
| US8497258B2 (en) | 2005-11-12 | 2013-07-30 | The Regents Of The University Of California | Viscous budesonide for the treatment of inflammatory diseases of the gastrointestinal tract |
| US8679545B2 (en) | 2005-11-12 | 2014-03-25 | The Regents Of The University Of California | Topical corticosteroids for the treatment of inflammatory diseases of the gastrointestinal tract |
| US8324192B2 (en) | 2005-11-12 | 2012-12-04 | The Regents Of The University Of California | Viscous budesonide for the treatment of inflammatory diseases of the gastrointestinal tract |
| AU2006332520A1 (en) * | 2006-01-05 | 2007-07-12 | Drugtech Corporation | Drug delivery system for bioadhesion to a vulvovaginal surface |
| US20070224226A1 (en) * | 2006-01-05 | 2007-09-27 | Drugtech Corporation | Composition and method of use thereof |
| ES2781949T3 (es) | 2007-11-13 | 2020-09-09 | Meritage Pharma Inc | Composiciones para el tratamiento de la inflamación gastrointestinal |
| US20090123551A1 (en) * | 2007-11-13 | 2009-05-14 | Meritage Pharma, Inc. | Gastrointestinal delivery systems |
| US20090123390A1 (en) * | 2007-11-13 | 2009-05-14 | Meritage Pharma, Inc. | Compositions for the treatment of gastrointestinal inflammation |
| US20100216754A1 (en) * | 2007-11-13 | 2010-08-26 | Meritage Pharma, Inc. | Compositions for the treatment of inflammation of the gastrointestinal tract |
| US20090264392A1 (en) * | 2008-04-21 | 2009-10-22 | Meritage Pharma, Inc. | Treating eosinophilic esophagitis |
| CA2721927C (en) | 2008-04-21 | 2014-01-28 | Otonomy, Inc. | Auris formulations for treating otic diseases and conditions |
| US11969501B2 (en) | 2008-04-21 | 2024-04-30 | Dompé Farmaceutici S.P.A. | Auris formulations for treating otic diseases and conditions |
| US10092580B2 (en) | 2008-07-21 | 2018-10-09 | Otonomy, Inc. | Controlled-release otic structure modulating and innate immune system modulating compositions and methods for the treatment of otic disorders |
| US8784870B2 (en) * | 2008-07-21 | 2014-07-22 | Otonomy, Inc. | Controlled release compositions for modulating free-radical induced damage and methods of use thereof |
| CA2734763C (en) | 2008-08-20 | 2016-06-28 | Ranjan Dohil | Corticosteroids for the treatment of inflammatory diseases of the gastrointestinal tract |
| EP2968886A1 (en) | 2013-03-14 | 2016-01-20 | Hallux, Inc. | Method of treating infections, diseases or disorders of nail unit |
| JP7023461B2 (ja) | 2015-07-28 | 2022-02-22 | オトノミ―，インク． | 耳の疾病の処置のためのｔｒｋｂ又はｔｒｋｃアゴニスト組成物及び方法 |
| US10821185B2 (en) | 2016-06-29 | 2020-11-03 | Otonomy Inc. | Triglyceride otic formulations and uses thereof |
| WO2019154895A1 (en) | 2018-02-08 | 2019-08-15 | Strekin Ag | Gel formulation for preventing or treating hearing loss |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8506792D0 (en) * | 1985-03-15 | 1985-04-17 | Janssen Pharmaceutica Nv | Derivatives of y-cyclodextrin |
| ES2058503T5 (es) * | 1988-03-29 | 1999-04-16 | Univ Florida | Formulaciones farmaceuticas para uso parenteral. |
| US5055303A (en) * | 1989-01-31 | 1991-10-08 | Kv Pharmaceutical Company | Solid controlled release bioadherent emulsions |
| IT1250421B (it) * | 1991-05-30 | 1995-04-07 | Recordati Chem Pharm | Composizione farmaceutica a rilascio controllato con proprieta' bio-adesive. |
| ES2091019T3 (es) * | 1992-02-12 | 1996-10-16 | Janssen Cilag S P A | Formulaciones liposomicas de itraconazol. |
| US5324718A (en) * | 1992-07-14 | 1994-06-28 | Thorsteinn Loftsson | Cyclodextrin/drug complexation |
| FR2719999B1 (fr) * | 1994-05-17 | 1996-08-02 | Georges Serge Grimberg | Composition pharmaceutique à base de gomme de guar et d'un antiacide neutralisant, à laquelle peut être ajoutée une série de principes actifs thérapeutiques. |
-
1995
- 1995-04-14 TW TW084103651A patent/TW438601B/zh not_active IP Right Cessation
- 1995-05-10 US US08/732,262 patent/US5814330A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-10 NZ NZ285761A patent/NZ285761A/en unknown
- 1995-05-10 RO RO96-02162A patent/RO117145B1/ro unknown
- 1995-05-10 EE EE9600212A patent/EE03304B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-05-10 EP EP95919433A patent/EP0759741B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-10 DK DK95919433T patent/DK0759741T3/da active
- 1995-05-10 CN CN95193083A patent/CN1091590C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-10 AT AT95919433T patent/ATE174790T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-05-10 AP APAP/P/1996/000873A patent/AP731A/en active
- 1995-05-10 HU HU9603188A patent/HU218082B/hu not_active IP Right Cessation
- 1995-05-10 WO PCT/EP1995/001760 patent/WO1995031178A1/en active IP Right Grant
- 1995-05-10 AU AU25264/95A patent/AU680767B2/en not_active Expired
- 1995-05-10 CZ CZ963369A patent/CZ285606B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-05-10 BR BR9507873A patent/BR9507873A/pt not_active IP Right Cessation
- 1995-05-10 KR KR1019960706024A patent/KR100369703B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1995-05-10 DE DE69506857T patent/DE69506857T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-10 RU RU96123916/14A patent/RU2164418C2/ru active
- 1995-05-10 ES ES95919433T patent/ES2127529T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-10 PL PL95317257A patent/PL179619B1/pl unknown
- 1995-05-10 JP JP52933695A patent/JP3862748B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-10 SK SK1469-96A patent/SK282623B6/sk unknown
- 1995-05-16 IL IL11374295A patent/IL113742A/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-05-17 ZA ZA954023A patent/ZA954023B/xx unknown
- 1995-05-18 MY MYPI95001311A patent/MY113846A/en unknown
-
1996
- 1996-11-04 BG BG100955A patent/BG62754B1/bg unknown
- 1996-11-08 OA OA60920A patent/OA10321A/en unknown
- 1996-11-15 FI FI964589A patent/FI964589A/fi not_active Application Discontinuation
- 1996-11-15 NO NO964853A patent/NO309507B1/no unknown
-
1998
- 1998-10-27 HK HK98111557A patent/HK1010688A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ285606B6 (cs) | Použití cyklodextrinu, mukoadhesivní emulze a způsob její výroby | |
| FI86140B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av en farmaceutisk beredning som innehaoller ett i vatten svaorloesligt eller i vatten instabilt laekemedel. | |
| EP1501496B1 (en) | Formulations containing amiodarone and sulfoalkyl ether cyclodextrin | |
| EP1303541B1 (en) | Compositions containing metronidazole | |
| JP3034048B2 (ja) | 抗菌・抗カビ剤の経口製剤 | |
| JP2002511073A (ja) | シクロデキストリンを含有する医薬組成物 | |
| JP2000513029A (ja) | ボリコナゾールを含有する薬剤製剤 | |
| EP0931545A2 (en) | Droloxifene pharmaceutical compositions | |
| WO2001001955A1 (en) | Nasal formulation of an antifungal | |
| CA2189863C (en) | Mucoadhesive emulsions containing cyclodextrin | |
| BR112015016331B1 (pt) | Formulação farmacêutica estabilizada e método de estabilização de uma composição compreendendo voriconazol | |
| MXPA96005659A (en) | Mucoadhesive emulsions containing ciclodextr | |
| US5744484A (en) | Lubeluzole intravenous solutions |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20080510 |